CN103804432A - 基于二茂铁的双功能化胺-硫脲有机催化剂及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明为基于二茂铁的双功能化胺-硫脲有机催化剂及其制备方法和应用，公开了结构通式如(I)所示的化合物，其中，R为C1-C6的烷基，或R₂为-(CH₂)_n-,n为4-6；R’为C1-C6的烷基，苯基，-(CH₂)_n-,n为2-6；Ar为芳基或取代芳基。本发明的双功能化胺-硫脲有机催化剂可用于不对称Michael加成反应和不对称Henry反应，具有高的催化活性和对映选择性。

Description

基于二茂铁的双功能化胺 - 硫脲有机催化剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种基于二茂铁的双功能化胺-硫脲有机催化剂及其制备方法和在不对称催化反应中的应用，属于有机合成技术领域。

背景技术

目前，不对称有机催化得到了极为迅猛的发展，已与金属催化和生物催化一起成为了不对称催化的三大支柱，而且已发展了成千上万的有机催化剂，并应用于各种各样的催化不对称反应，这些有机催化剂大多衍生于为数不多的核心结构，如：氨基酸、1,2-二胺、β-氨基醇、联萘骨架和金鸡纳生物碱。据发明人所知，在金属不对称催化中作为配体“优势骨架”的二茂铁一直未被作为有机催化剂的骨架。

自从Takemoto的先驱性工作，在同一分子中将Lewis/Brøsted官能团结合到手性骨架上的双功能化胺-硫脲已成为不对称有机催化中最有用的催化剂之一。经典的双功能化胺-硫脲有：衍生于1,2-二胺的催化剂A、衍生于金鸡纳生物碱的催化剂B和衍生于联萘二胺的催化剂C。这些催化剂成功的关键是它们能够以同一分子中两个不同官能团同时并独立地活化亲核和亲电底物以及在良好的手性环境中控制不对称诱导。

发明内容

本发明目的在于提供一种基于二茂铁的双功能化胺-硫脲有机催化剂及其制备方法，并成功将其应用于催化不对称反应。

本发明实现过程如下：

结构通式如(I)所示的化合物，

其中， R为C1-C6的烷基，或R₂为-(CH₂)_n-, n为4-6；R’为C1-C6的烷基，苯基，-(CH₂)_n-, n为2-6；Ar为芳基或取代芳基，

所述取代涉及以下取代基：C1-C6的烷氧基、卤素基、-CF₃、硝基、C1-C6的烷基。

化合物（I）的制备方法，技术路线如下：

用t-BuLi或s-BuLi将胺锂化，与对甲苯磺酰叠氮反应得叠氮化物，再将叠氮化物还原成胺，最后与异硫氰酸酯ArNCS反应得化合物(I)。

化合物（I）中，当R’为-(CH₂)_n-， n为2-6时，化合物的结构通式为，

。

更优选为：

，

其制备方法为：

用t-BuLi或s-BuLi将胺5锂化，与对甲苯磺酰叠氮反应得叠氮化物6，再将叠氮化物6还原成胺，最后与异硫氰酸酯ArNCS反应得到化合物。

化合物（I）中，当R’为-(CH₂)_n-， n为2-6时，化合物的结构式如下所示，

。

更优选为：

，

其制备方法为：

用t-BuLi或s-BuLi将胺8锂化，与对甲苯磺酰叠氮反应得叠氮化物9，再将叠氮化物9还原成胺，最后与异硫氰酸酯ArNCS反应得到化合物。

化合物（I）中，R为甲基；R’为甲基和苯基；Ar为3,5-双三氟甲基苯基。上述化合物可应用在催化不对称Michael加成反应和不对称Henry反应。

本发明机理如下所示是用t-BuLi或s-BuLi将相应的胺锂化，与对甲苯磺酰叠氮反应，再将叠氮化物还原成胺，最后与异硫氰酸酯反应得双功能化胺-硫脲有机催化剂。

本发明的双功能化胺-硫脲有机催化剂可用于催化不对称反应，如：不对称Michael加成反应，不对称Henry反应等，并且具有高的催化活性和对映选择性。

具体实施方式

本发明的双功能化胺-硫脲有机催化剂(I)的制备方法为：用t-BuLi或s-BuLi将胺2锂化，与对甲苯磺酰叠氮反应得叠氮化物3，再将3还原成胺，最后与异硫氰酸酯ArNCS反应得新型双功能化胺-硫脲有机催化剂(I)。

本发明用t-BuLi或s-BuLi将胺5锂化，与对甲苯磺酰叠氮反应得叠氮化物6，再将叠氮化物6还原成胺，最后与异硫氰酸酯ArNCS反应得到双功能化胺-硫脲有机催化剂。

本发明用t-BuLi或s-BuLi将胺8锂化，与对甲苯磺酰叠氮反应得叠氮化物9，再将叠氮化物9还原成胺，最后与异硫氰酸酯ArNCS反应得双功能化胺-硫脲。

本发明的双功能化胺-硫脲有机催化剂可用于催化高对映选择性的不对称Michael加成反应。

实施例1

(R _C,S _Fc)-1-(3,5-双-三氟甲基)-3-[2-(1-二甲氨基乙基)-二茂铁基]-硫脲(催化剂a)的制备

向(R)-Ugi′s胺（6.0 g, 23.3 mmol）中注入20 mL干燥的叔丁基甲基醚TBME，置于冰水浴中，N₂保护下缓慢滴加1.3M的t-BuLi (21.5 mL, 28.0 mmol), 滴加完毕后升至室温反应2 小时，然后将反应液置于-78ºC低温反应器中，在-78ºC下逐滴滴加溶于20 mL TBME的对甲苯磺酰叠氮（5.52 g, 28.0 mmol），在-78ºC下反应5 小时后，升至0℃，搅拌10 分钟加入溶于250 mL H₂O的Na₄P₂O₇·10H₂O (11.6 g, 26.0 mmol)，在室温下搅拌反应过夜。二氯甲烷萃取（3×80 mL），有机层用无水MgSO₄干燥，旋干溶剂，硅胶柱分离得到二茂铁类叠氮化合物 25.7 g，产率82%，红棕色油状物。

在氢化反应釜中加入22.77 g（9.3 mmol）二茂铁类叠氮化合物，并用60 mL甲醇溶解，再加入10% Pd/C (0.36 g)，然后在1 bar氢气压下常温搅拌4 小时，过滤旋干溶剂并用硅胶柱分离，最后可得黄棕色油状胺类化合物 32.39 g，产率93%。

取31.36 g (5 mmol) 胺类化合物溶于20 mL干燥的CH₂Cl₂中，向其中加入溶于20 mLCH₂Cl₂的3,5-双三氟甲基异硫氰酸酯（1.49 g，5.5 mmol）溶液，室温下搅拌反应4 小时，旋干溶剂并用乙酸乙酯和石油醚重结晶，最后可得到(R _C,S _Fc)-1-(3,5-双-三氟甲基)-3-[2-(1-二甲氨基乙基)-二茂铁基]-硫脲 (催化剂 a) 2.34 g，产率86%，黄色固体；m.p.: 196.1-198ºC；[α]

= −82.1 (c = 1 in CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.99 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.23 (s, 5H), 4.19 (s, 1H), 4.14 – 4.17 (m, 1H), 4.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.21 (s, 6H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃): δ 184.50, 141.97, 131.89, 131.56, 127.22, 124.51, 123.19, 121.80, 117.94, 92.09, 88.75, 70.31, 64.95, 64.20, 55.81, 39.18, 7.99; HRMS (ESI) Calcd for C₂₃H₂₃F₆FeN₃S+H (M+H)⁺: 544.0944, Found: 544.0951。

实施例 2

催化剂a在硝基乙烯类与乙酰丙酮的不对称Michael加成反应中的应用

在小试管中加入0.01 mmol 催化剂a，0.1 mmol 的硝基乙烯类底物，0.2 mmol的乙酰丙酮以及1 mL 干燥的甲苯，常温下搅拌反应60小时，TLC板检测反应完毕，减压脱去溶剂，经硅胶柱层析分离得到目标产物，高效液相色谱（HPLC）分析产物的光学选择性，结果见表1。

Claims (10)

1.结构通式如(I)所示的化合物，

其中， R为C1-C6的烷基，或R₂为-(CH₂)_n-, n为4-6；R’为C1-C6的烷基，苯基，-(CH₂)_n-, n为2-6；Ar为芳基或取代芳基，

所述取代涉及以下取代基：C1-C6的烷氧基、卤素基、-CF₃、硝基、C1-C6的烷基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：当R’为-(CH₂)_n-， n为2-6时，化合物的结构通式为，

。

3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于化合物的结构通式为，

。

4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：当R’为-(CH₂)_n-， n为2-6时，化合物的结构式如下所示，

。

5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于化合物的结构通式为，

。

6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R为甲基；R’为甲基和苯基；Ar为3,5-双三氟甲基苯基。

7.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：

用t-BuLi或s-BuLi将胺锂化，与对甲苯磺酰叠氮反应得叠氮化物，再将叠氮化物还原成胺，最后与异硫氰酸酯ArNCS反应得化合物(I)。

8.权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于：

用t-BuLi或s-BuLi将胺5锂化，与对甲苯磺酰叠氮反应得叠氮化物6，再将叠氮化物6还原成胺，最后与异硫氰酸酯ArNCS反应得到化合物。

9.权利要求5所述化合物的制备方法，其特征在于：

用t-BuLi或s-BuLi将胺8锂化，与对甲苯磺酰叠氮反应得叠氮化物9，再将叠氮化物9还原成胺，最后与异硫氰酸酯ArNCS反应得到化合物。

10.权利要求1至5任意之一所述的化合物在催化不对称Michael加成反应和不对称Henry反应中的应用。