CN115197145B - 手性螺环铵盐化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种手性螺环铵盐化合物及其制备方法和应用，具体地，所述的化合物具有如下的结构式I的光学纯或消旋化合物。本发明还提供了该化合物的合成方法，所述方法可以高产率的合成该类手性螺环铵盐化合物。该类化合物作为潜在的手性相转移催化剂在不对称合成方面具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种具有螺双二氢茚骨架的手性螺环铵盐化合物。
背景技术
近几十年来，手性季铵盐催化剂由于其特有的结构和性质，已经被广泛应用于手性中心的构建、天然产物和药物分子的催化合成中。其中，金鸡纳碱和联萘骨架的季铵盐在许多不对称催化反应中展现出了十分高效的催化活性[(a)Novacek,J.；Waser,M.Eur.J.Org.Chem.2013,2013,637-648.(b)Shirakawa,S.；Maruoka,K.Angew.Chem.,Int.Ed.2013,52,4312-4348.(c)Jew,S.；Park,H.Chem.Commun.2009,7090-7103.]；近年来发展的氨基酸衍生的手性季铵盐催化剂也在各种不对称加成反应中具有独特的催化效果(Wang,H.；Zheng,C.；Zhao,G.Chin.J.Chem.2019,37,1111-1119.)。但是，目前高效的手性季铵盐催化剂的种类仍然很少，并且在很多不对称反应中，其活性及对映选择性并不理想。目前为止，仍需要发展新型高效的手性季铵盐催化剂，去解决实际存在的很多问题。
手性螺环化合物是与手性联萘化合物相似的C2-对称的轴手性化合物，但其又比联萘化合物更加的刚性、有更小的二面角，在不对称催化中有更大的潜力诱导产生更好的手性诱导效果(Ding,K.；Han,Z.；Wang,Z.Chem.Asian J.,2009,4,32-41)。目前，手性螺环化合物作为手性配体、有机小分子催化剂被广泛应用于不对称合成中，并取得了巨大的进展[(a)Rahman,A.；Lin,X.Org.Biomol.Chem.,2018,16,4753-4777.(b)Xu,C.；Hu,W.Chem.J.Chinese.U.2020,41,2153-2173.]。然而，手性螺环骨架的季铵盐化合物的制备方法仍未见报道，而该类化合物作为潜在的手性相转移催化剂在不对称合成方面具有广阔的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够用于不对称催化oxy-Cope重排反应的手性螺环骨架的季铵盐化合物。
本发明的第一方面，提供了一种手性螺环铵盐化合物，所述的化合物具有通式I所示的结构：
其中，R1、R2各自独立地选自下组：取代或未取代的C1～C10的烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的1-萘基、取代或未取代的2-萘基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的苄基，其中，所述的R1、R2可以相同或不同；
或所述的R1、R2与相连的N+共同构成6-20元环状结构(包括饱和或部分不饱和杂环)
R3、R4为一个或多个位于对应苯环上的取代基，其各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6苄氧基、取代或未取代的C1-C6硅基、取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代的C1-C6烯基、取代或未取代的C1-C6炔基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的1-萘基、取代或未取代的2-萘基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的苄基；其中，所述的R3、R4可以相同或不同；
R5、R6、R7、R8各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1～C10的烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的1-萘基、取代或未取代的2-萘基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的苄基；或C1～C10烷氧基；或R5～R6、R6～R7、R7～R8并为C3～C7脂肪环；其中，所述的R5、R6、R7、R8可以相同或不同；
或一个或多个R5、R6、R7或R8共同形成与其相连的碳碳键并联的选自下组的环状结构：取代或未取代的苯环、取代或未取代的萘环、取代或未取代的5-10元杂芳环、取代或未取代的5-10元饱和或部分不饱和碳环、取代或未取代的5-10元饱和或部分不饱和杂环；
X各自独立地选自下组：氯离子、溴离子、碘离子、三氟甲磺酸根离子、对甲苯磺酸根离子、磷酸根离子、硼酸根离子；
除非特别说明，所述的取代指被选自下组的取代基取代：C1～C10的烷基、C1-C6烷氧基、苯基、硝基、卤素。
在另一优选例中，所述的杂芳基选自下组：呋喃基、噻吩基或吡啶基。
在另一优选例中，所述的式I化合物选自下组：
在另一优选例中，所述的R5、R6、R7、R8各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1～C4的烷基。
在另一优选例中，所述的R3、R4为一个或多个位于对应苯环上的取代基，其各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1-C6烯基、取代或未取代的C1-C6炔基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的1-萘基、取代或未取代的2-萘基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的苄基。
在另一优选例中，所述的R1、R2各自独立地选自下组：取代或未取代的C1～C6的烷基，或所述的R1、R2与相连的N+共同构成6-20元环状结构(包括饱和或部分不饱和杂环)。
在另一优选例中，所述的化合物选自下组：
本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：
(2)在惰性溶剂中，用式I-2化合物与氯化亚砜反应，得到式I-3化合物；
(3)在惰性溶剂中，在氮气气氛下，用式I-3化合物与R1R2NH反应，得到式I-4化合物；
且当Y不为H时，所述的方法还包括步骤：
(4)在惰性溶剂中，在氮气气氛下，用钯催化剂催化偶联试剂与I-4进行反应，得到式I化合物；
其中，Y为一个或多个位于对应苯基上的基团，且所述的Y选自下组：H或卤素；LG选自Cl、Br、I、OTs、Oms；其余各基团的定义如本发明第一方面中所述。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、氯仿、甲醇、二甲基亚砜、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、石油醚、乙酸乙酯，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(2)在70-90℃下进行。
在另一优选例中，所述的步骤(2)的反应时间为5-40h。
在另一优选例中，所述的步骤(3)在60-80℃下进行。
在另一优选例中，所述的步骤(3)的反应时间为8-16h。
在另一优选例中，所述的步骤(4)在60-80℃下进行。
在另一优选例中，所述的步骤(4)的反应时间为5-10h。
在另一优选例中，所述的方法包括步骤：
(1a)在惰性溶剂中，用式I-1化合物与氢化铝锂反应，得到式I-2化合物；其中，所述的Y为H。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、氯仿、甲醇、二甲基亚砜、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、石油醚、乙酸乙酯，或其组合。
在另一优选例中，所述的溶剂为乙醚。
在另一优选例中，所述的步骤(1a)在30-40℃下进行。
在另一优选例中，所述的步骤(1a)的反应时间为18-32h。
在另一优选例中，所述的方法包括步骤：
(1b)在惰性溶剂中，用式I-1化合物与氯化亚砜和甲醇先后进行反应，然后与二异丁基氢化铝反应，得到式I-2化合物；其中，所述的Y为卤素(优选为I)。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、氯仿、甲醇、二甲基亚砜、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、石油醚、乙酸乙酯，或其组合。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂为甲醇。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂为甲苯。
在另一优选例中，所述的步骤(1b)先在70-90℃下进行，后在-70-(-85)℃下进行。
在另一优选例中，所述的步骤(1b)的反应时间为15-25h。
在另一优选例中，当所述的Y为卤素(优选为I)时，所述的方法还包括步骤：
(iv)在惰性溶剂中，在钯催化剂和碱存在下，用式I-8化合物与碘试剂进行反应，得到式I-1化合物；较佳地，所述的溶剂为DMF，所述的碘试剂为碘/醋酸碘苯。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、氯仿、甲醇、二甲基亚砜、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、石油醚、乙酸乙酯，或其组合。
在另一优选例中，所述的碱为醋酸钠。
在另一优选例中，所述的钯催化剂为醋酸钯。
在另一优选例中，所述的步骤(iv)在90-110℃下进行。
在另一优选例中，所述的步骤(iv)的反应时间为24-48h。
在另一优选例中，所述的方法还包括步骤：
(i)在惰性溶剂中，用式I-5化合物与三氟甲磺酸酐反应，得到式I-6化合物；较佳地，所述的溶剂为DCM；所述的反应在吡啶存在下进行；
(ii)在惰性溶剂中，在钯催化剂存在下，用式I-6化合物与一氧化碳反应，得到式I-7化合物；较佳地，所述的钯催化剂为醋酸钯；所述的配体为dppp；更佳地，所述的惰性溶剂为DMSO、MeOH和Et3N的混合溶剂；
(iii)在惰性溶剂中，在碱存在下(优选氢氧化钠)，用式I-7化合物反应得到式I-8化合物；较佳地，所述的溶剂为甲醇。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、氯仿、甲醇、二甲基亚砜、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、石油醚、乙酸乙酯，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(i)在0-40℃下进行。
在另一优选例中，所述的步骤(i)的反应时间为6-18h。
在另一优选例中，所述的步骤(ii)在90-100℃下进行。
在另一优选例中，所述的步骤(ii)的反应时间为24-48h。
在另一优选例中，所述的步骤(iii)在90-110℃下进行。
在另一优选例中，所述的步骤(iii)的反应时间为8-12h。
本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物的用途，其用于催化oxy-Cope重排反应。
在另一优选例中，所述的化合物用于催化1,5-己二烯-3-醇类化合物对映选择性[3,3]-sigma重排从而获得手性δ,ε-不饱和羰基化合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，制备得到了一类能够用于不对称催化oxy-Cope重排反应的手性螺环骨架的季铵盐化合物。所述的季铵盐化合物制备方法简单，手性诱导效果好，能够用于常见的手性铵盐相转移催化剂无法催化的oxy-Cope重排反应。基于上述发现，发明人完成了本发明。
新型手性螺环铵盐化合物
本发明的目的在于提供一类新型手性螺环铵盐化合物。相对于文献报道的手性铵盐相转移催化剂，这类手性螺环铵盐化合物具有更加刚性的骨架、有更小的二面角，在不对称催化中有更大的潜力诱导产生更好的手性诱导效果。本发明提供的手性螺环铵盐化合物，是具有式I的化合物或所述化合物的对映体、消旋体。
其中，R1、R2各自独立地选自下组：取代或未取代的C1～C10的烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的1-萘基、取代或未取代的2-萘基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的苄基，其中，所述的R1、R2可以相同或不同；
或所述的R1、R2与相连的N+共同构成6-20元环状结构(包括饱和或部分不饱和杂环)
R3、R4为一个或多个位于对应苯环上的取代基，其各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6苄氧基、取代或未取代的C1-C6硅基、取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代的C1-C6烯基、取代或未取代的C1-C6炔基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的1-萘基、取代或未取代的2-萘基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的苄基；其中，所述的R3、R4可以相同或不同；
R5、R6、R7、R8各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1～C10的烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的1-萘基、取代或未取代的2-萘基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的苄基；或C1～C10烷氧基；或R5～R6、R6～R7、R7～R8并为C3～C7脂肪环；其中，所述的R5、R6、R7、R8可以相同或不同；
或一个或多个R5、R6、R7或R8共同形成与其相连的碳碳键并联的选自下组的环状结构：取代或未取代的苯环、取代或未取代的萘环、取代或未取代的5-10元杂芳环、取代或未取代的5-10元饱和或部分不饱和碳环、取代或未取代的5-10元饱和或部分不饱和杂环；
X各自独立地选自下组：氯离子、溴离子、碘离子、三氟甲磺酸根离子、对甲苯磺酸根离子、磷酸根离子、硼酸根离子；
优选的手性螺环铵盐化合物选自如下化合物及其对映体或消旋体：
手性螺环铵盐化合物的制备
本发明还提供了一种手性螺环铵盐化合物的制备方法，其特征在于：以消旋或旋光活性的1，1'-螺双二氢化茚-7，7'-二酚为起始原料，经过下述反应式制备得到：
其中：R1、R2、R3、R4、X如本发明第一方面所定义,LG选自Cl、Br、I、OTs、OMs。
化合物1在有机溶剂中与三氟甲磺酸酐室温下反应12小时制备得到化合物2；在一氧化碳氛围下，钯催化下，化合物2在有机溶剂中反应24-48小时制备得到化合物3。化合物3在碱性条件下水解得到化合物4。
在氮气氛围下,化合物4用氢化铝锂还原，得到化合物6A；化合物6A在有机溶剂中与氯化亚砜反应得到化合7A；在氮气氛围下,钯催化下，化合物4在有机溶剂中与原位合成的碘试剂反应36小时制备得到化合物5；化合物5与氯化亚砜反应后，直接与甲醇反应，随后用二异丁基氢化铝还原得到化合物6B；化合物6A在有机溶剂中与氯化亚砜反应得到化合7B。
在氮气氛围下,化合物7与二级胺反应制备得到化合物IA-IG；在氮气氛围下,钯催化下，化合物IA-IG在有机溶剂中与偶联试剂反应5-10小时，制备得到化合物IH-IQ。
在上述合成方法中，所述的有机溶剂可为二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、氯仿、甲醇、二甲基亚砜、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、石油醚、乙酸乙酯中的一种或其中几种的混合溶剂。
上述方法中各个步骤条件温和，且中间体7A和7B适合大量制备，因此该方法预期还可以用于制备在7A和7B基础上侧链进行进一步修饰的化合物。
不对称催化oxy-Cope重排反应
本发明的手性螺环铵盐化合物可以用于不对称催化oxy-Cope重排反应，其特征是经过下述反应式：
其中，R为C1-C6烷基或C6-C10芳基，R1，R2分别独立选自C1-C6烷基、苯基、取代苯基，所述的苯基上的取代基为烷基、芳基，R1、R2可以相同也可以不同；R3，R4独立选自H、C1-C6烷基；R3～R4并为C3～C7脂肪环，R3、R4可以相同也可以不同。
在本发明的一个优选实施方式下，所述的方法包括：在有机溶剂中，用具有通式I的化合物作为手性催化剂，在碱存在下，用1,5-己二烯-3-醇类化合物为反应试剂进行oxy-Cope重排反应，就可以获得高对映选择性的手性δ,ε-不饱和羰基化合物，在最优选的条件下，该方法可以达到90％收率，ee值92％。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1：螺环化合物2的合成
在250mL烧瓶中先后加入磁子、化合物1(8.0g,31.7mmol),吡啶(11.2mL,139.5mmol)，二氯甲烷(160mL),冷却至0℃，在此温度下，缓慢加入三氟甲磺酸酐(13.1mL,70.0mmol)，加入完毕后，移至室温，在室温下反应12小时。反应结束后，除去体系溶剂。随后，体系中加入乙酸乙酯(130mL),先后用5％盐酸溶液、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤一次。无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，经柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷)，得到目标产物2，白色固体(95％，15.5g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32-7.26(m,4H),7.13(dd,J＝6.5,1.5Hz,2H),3.17-3.05(m,4H),2.42-2.28(m,4H)。
实施例2：螺环化合物3的合成
在氮气氛围下，在250mL三口烧瓶中先后加入磁子，化合物2(5.2g,10.0mmol),醋酸钯(0.23g,1.0mmol)，1,3-双(二苯基膦)丙烷(0.43g,1.0mmol)，二甲基亚砜(90mL),甲醇(30mL),三乙胺(24mL)，加入完毕后，撤去氮气，改用一氧化碳向反应体系鼓泡半小时，在一氧化碳氛围下，70℃下搅拌至反应完全(薄层色谱点板监测反应)。反应完成后，冷却至室温，减压浓缩，除去体系中溶剂。经柱层析分离(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝8：1)，得到目标产物3，白色固体(72％，2.4g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(d,J＝7.0Hz,2H),7.22(t,J＝7.5Hz,2H),3.16(m,6H),3.13-3.00(m,4H),2.62-2.52(m,2H),2.33-2.27(m,2H)。
实施例3：螺环化合物4的合成
在100mL烧瓶中先后加入磁子，化合物3(4.3g,12.8mmol),甲醇(25mL),30％氢氧化钠水溶液(25mL),搅拌回流10小时后，冷却至室温。加水稀释，用6M的盐酸水溶液调节体系pH至5～6，用乙酸乙酯萃取(3х40mL),合并有机相，有机相用水和饱和氯化钠各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩，经柱层析分离(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，得到目标产物4,白色固体(93％,3.7g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝7.5Hz,2H),7.39(d,J＝7.0Hz,2H),7.13(t,J＝7.5Hz,2H),3.13-2.97(m,4H),2.53-2.44(m,2H),2.28-2.22(m,2H)。
实施例4：螺环化合物5的合成
在100mL封管中，先后加入磁子、化合物4(1.32g,4.3mmol),醋酸钯(0.19g,0.86mmol),碘(2.72g,10.75mmol),醋酸碘苯(3.46g,10.75mmol),醋酸钠(1.17g,8.6mmol),N,N-二甲基甲酰胺(40mL),向体系中氮气鼓泡半小时。体系在100℃下反应36小时。冷却至室温，减压浓缩，用饱和亚硫酸钠(30mL)淬灭。用2N的盐酸溶液(30mL)酸化至酸性,二氯甲烷萃取(3х30mL)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经柱层析分离(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，得到目标产物5，白色固体(70％,1.69g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝7.5Hz,2H),6.98(d,J＝8.0Hz,2H),3.04-2.87(m,4H),2.48-2.39(m,2H),2.25-2.19(m,2H)。
实施例5：螺环化合物6A的合成
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在100mL三口烧瓶中先后加入磁子、氢化铝锂(0.5g,13.2mmol),体系置换成氮气氛围，加入乙醚(12mL)，随后冷却至0℃。在此温度下，向体系中缓慢加入化合物4(0.4g,1.3mmol)的乙醚(24mL)溶液。加料完毕后，0℃下继续搅拌半小时。然后在加热回流条件下反应24小时。反应完毕后，冷却至室温，先后向反应体系中缓慢加入水(1mL),50％氢氧化钠水溶液(2mL),水(2mL),乙酸乙酯(20mL)。用装有少量硅藻土的沙星漏斗过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤(2х10mL),合并有机相。有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经柱层析分离(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得到目标产物6A，白色固体(83％，0.3g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝7.5Hz,2H),7.28-7.23(m,2H),7.22(d,J＝7.5Hz,2H),4.23(d,J＝12.0Hz,2H),4.17(d,J＝12.0Hz,2H),3.06-2.98(m,4H),2.60(br,2H),2.36-2.29(m,2H),2.06-1.96(m,2H)。
实施例6：螺环化合物6B的合成
在100mL两口瓶中，先后加入磁子、化合物5(0.56g,1.0mmol),体系置换成氮气氛围，加入氯化亚砜(10mL)溶解,反应移至80℃下反应8小时。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩，加入甲醇(5mL),继续在80℃下反应4小时。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，经柱层析分离(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝30:1),得到中间产物，白色固体(85％,0.5g)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,2H),3.25(s,6H),3.04-2.91(m,4H),2.66-2.57(m,2H),2.26-2.19(m,2H)。
在50mL三口瓶中先后加入磁子、上述中间产物(0.56g,0.85mmol),反应置换成氮气氛围，加入甲苯(10mL)溶解，冷却至-78℃。加入二异丁基氢化铝(1.5M甲苯溶液,3.8mL),在此温度下继续搅拌3小时后，移至室温下反应5小时。反应结束后，用饱和氯化铵溶液淬灭(20mL),乙酸乙酯萃取(3х20mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经柱层析分离(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝4:1),得到目标产物6B，白色固体(90％,0.41g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝6.5Hz,2H),6.95(d,J＝6.5Hz,2H),4.41(d,J＝10.0Hz,2H),4.23(d,J＝10.0Hz,2H),3.10(br,2H),3.03-2.91(m,4H),2.33-2.27(m,2H),2.06-1.98(m,2H)。
实施例7：螺环化合物7A的合成
在25mL的烧瓶中，先后加入磁子、化合物6A(0.3g,1.07mmol),吡啶(87μL,1.07mmol),氯仿(10mL)。在0℃下，向体系中缓慢加入氯化亚砜(0.78mL,10.7mmol)的氯仿溶液(8mL),继续搅拌半小时。然后加热回流条件下搅拌5小时。反应完成后，冷却至室温。向反应体系中缓慢加水(20mL)淬灭。分液后，水相用氯仿萃取(3х10mL),合并有机相。有机相分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。经柱层析分离(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，得到目标产物7A,白色固体(80％,0.27g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.29-7.23(m,6H),4.16(d,J＝12.0Hz,2H),4.13(d,J＝12.0Hz,2H),3.08-3.03(m,4H),2.38-2.29(m,2H),2.29-2.22(m,2H)。
实施例8：螺环化合物7B的合成
具体操作参考实例7
7B，白色固体,0.44g,收率：78％,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.0Hz,2H),6.98(d,J＝8.0Hz,2H),4.29(d,J＝11.5Hz,2H),4.24(d,J＝11.5Hz,2H),3.08-2.93(m,4H),2.39-2.27(m,4H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ149.4,144.8,140.1,135.9,127.4,101.6,63.9,47.7,38.9,30.4。
实施例9：螺环化合物IA的合成
在10mL Schlenk管中先后加入磁子、碳酸钾(14mg,0.1mmol),化合物7A(16mg,0.05mmol),体系置换成氮气氛围，加入二正丁基胺(8mg,0.06mmol),乙腈(0.5mL)，在70℃条件下反应12小时。反应结束后，加水(2mL)稀释，二氯甲烷萃取(3х5mL),合并有机相。有机相先后用50％氢氧化钠、10％氢溴酸、饱和溴化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，经柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到相应的目标产物IA,白色固体，18mg,收率：82％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40-7.34(m,4H),7.32-7.28(m,2H),4.67(d,J＝13.5Hz,2H),4.21(d,J＝13.5Hz,2H),3.28(td,J＝13.5,5.0Hz,2H),3.14-3.05(m,2H),2.96-2.85(m,4H),2.32-2.26(m,2H),2.18-2.11(m,2H),1.94-1.84(m,2H),1.84-1.76(m,2H),1.45-1.36(m,4H),1.00(t,J＝7.5Hz,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ150.9,144.7,131.7,128.2,127.8,121.7,61.2,58.3,57.1,38.9,30.2,24.8,19.8,13.7；HRMS(ESI)calcd for C27H36BrN,(M-Br)+374.2842,found374.2846.
实施例10：螺环化合物IB的合成
具体操作参考实例9
白色固体，15mg,收率：80％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝7.0Hz,2H),7.39(d,J＝7.5Hz,2H),7.32(t,J＝7.5Hz,2H),4.59(d,J＝13.0Hz,2H),4.28(d,J＝12.5Hz,2H),3.25(s,6H),3.15-3.06(m,2H),2.94-2.87(m,2H),2.35-2.29(m,2H),1.94-1.85(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ150.7,144.6,132.5,128.3,127.8,122.3,61.4,61.2,50.2,38.9,30.3；HRMS(ESI)calcd for C21H24BrN(M-Br)+290.1903,found 290.1908.
实施例11：螺环化合物IC的合成
具体操作参考实例9
白色固体，15mg,收率：76％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝7.5Hz,2H),7.38(d,J＝7.5Hz,2H),7.29(t,J＝7.5Hz,2H),5.31(d,J＝12.5Hz,2H),4.26-4.14(m,6H),3.88-3.80(m,2H),3.48-3.42(m,2H),3.14-3.00(m,2H),2.92-2.85(m,2H),2.34-2.28(m,2H),1.94-1.85(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ151.1,144.8,132.3,128.4,127.9,121.3,61.2,60.7,57.9,56.5,39.0,30.3；HRMS(ESI)calcd for C23H26NOBr,(M-Br)+332.2009,found 332.2013.
实施例12：螺环化合物ID的合成
具体操作参考实例9
白色固体，11mg,收率：39％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.61-7.56(m,4H),7.45-7.42(m,8H),4.79(d,J＝13.5Hz,4H),3.87(d,J＝13.5Hz,4H),3.11-3.02(m,4H),2.98-2.91(m,4H),2.17-2.11(m,4H),2.09-1.96(m,4H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ151.1,144.8,134.2,128.4,127.5,120.7,61.8,60.6,38.8,29.8；HRMS(ESI)calcd for C38H36BrN,(M-Br)+506.2842,found 506.2845.
实施例13：螺环化合物IE的合成
具体操作参考实例9
白色固体，25mg,收率：71％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝9.0Hz,2H),7.14(d,J＝9.0Hz,2H),4.93(d,J＝14.0Hz,2H),4.61(d,J＝14.0Hz,2H),3.85(td,J＝13.0,4.0Hz,2H),3.05-2.95(m,4H),2.95-2.87(m,2H),2.19-2.12(m,4H),2.01-1.92(m,4H),1.66-1.50(m,2H),1.47-1.38(m,2H),1.01(t,J＝7.5Hz,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ152.9,145.5,140.1,130.1,123.7,102.6,64.4,62.6,57.7,39.1,29.8,24.0,20.0,13.7.HRMS(ESI)calcd for C27H34BrI2N，(M-Br)+626.0775,found 626.0796.
实施例14：螺环化合物IF的合成
具体操作参考实例9
白色固体，25mg,收率：79％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),4.68-4.59(m,4H),3.43(s,6H),3.08-2.99(m,2H),2.96-2.89(m,2H),2.25-2.19(m,2H),2.00-1.95(m,2H)；HRMS(ESI)calcd for C21H26BrI2N，(M-Br)+541.9836,found 541.9833.
实施例15：螺环化合物IG的合成
具体操作参考实例9
淡黄色固体，15mg,收率：44％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.74-7.68(m,3H),7.53-7.49(m,3H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),5.51(d,J＝12.5Hz,1H),5.15(d,J＝14.0Hz,1H),4.80(d,J＝14.0Hz,1H),4.58(d,J＝13.5Hz,1H),4.36(d,J＝13.5Hz,1H),3.98(d,J＝12.5Hz,1H),3.34(s,3H),3.10-2.91(m,4H),2.26-2.19(m,2H),2.09-2.00(m,2H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ152.7,145.0,144.9.141.1,140.1,134.1,131.1,130.1,129.8,129.5,126.3,125.2,124.0,103.0,102.2,66.3,65.8,64.3,59.7,47.2,39.5,38.6,29.9,29.7；HRMS(ESI)calcd for C27H26BrI2N,(M-Br)+618.0149,found618.0184.
实施例16：螺环化合物IH的合成
在10mL Schlenk管中先后加入磁子、化合物IE(35mg,0.05mmol),四三苯基膦钯(6mg,0.005mmol),苯硼酸(30mg,0.25mmol),体系置换成氮气氛围，加入甲苯(0.3mL)，碳酸钾(2M,0.2mL),在70℃条件下反应5～10小时。反应结束后，加水(2mL)稀释，二氯甲烷萃取(3х5mL),合并有机相。有机相先后用50％氢氧化钠、10％氢溴酸、饱和溴化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，经柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到相应的目标产物IH。白色固体，15mg,收率：48％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49-7.35(m,12H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),4.64(d,J＝13.5Hz,2H),4.56(d,J＝13.5Hz,2H),3.18-3.04(m,4H),2.45-2.27(m,6H),1.94-1.86(m,2H),1.29-1.25(m,2H),1.22-1.11(m,2H),0.94-0.85(m,2H),0.69(t,J＝7.0Hz,6H),0.61-0.56(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ152.8,144.4,144.2,140.3,130.7,130.4,128.2,118.6,63.1,57.0,55.3,39.4,30.1,23.2,19.7,13.4；HRMS(ESI)calcd for C39H44BrN,(M-Br)+526.3468,found 526.3509.
实施例17：螺环化合物II的合成
具体操作参考实例16
淡黄色固体，5mg,收率：15％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝6.0Hz,2H),7.29(d,J＝6.0Hz,2H),7.27(d,J＝7.5Hz,4H),6.99(d,J＝7.5Hz,4H),4.65(d,J＝11.5Hz,2H),4.47(d,J＝11.5Hz,2H),3.16-3.08(m,2H),3.07-3.01(m,2H),2.43-2.34(m,4H),2.28-2.20(m,2H),2.05(s,6H),2.04-1.97(m,6H),1.19-1.11(m,2H),0.98-0.92(m,2H),0.72(t,J＝6.0Hz,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ159.5,152.8,144.3,143.7,132.6,131.5,130.8,128.0,118.7,63.1,57.1,55.7,55.2,39.3,29.5,22.8,19.7,13.5；HRMS(ESI)calcd forC41H48BrNO2,(M-Br)+586.3680,found 586.3691.
实施例18：螺环化合物IJ的合成
具体操作参考实例16
黄色固体，4mg,收率：10％，1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.37(d,J＝8.5Hz,4H),7.68(d,J＝8.5Hz,4H),7.62(d,J＝7.5Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),4.53(d,J＝12.0Hz,2H),4.45(d,J＝12.0Hz,2H),3.29-3.22(m,2H),3.10-3.04(m,2H),2.52-2.47(m,2H),2.46-2.38(m,2H),2.28-2.21(m,2H),2.21-2.16(m,2H),2.05-1.94(m,4H),1.15-1.08(m,2H),0.98-0.92(m,2H),0.70(t,J＝7.0Hz,6H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ152.9,147.5,146.7,145.3,142.4,131.1,130.6,127.9,118.5,62.9,57.3,54.8,38.7,29.5,22.8,19.1,12.1；HRMS(ESI)calcd for C39H42BrN3O4,(M-Br)+616.3170,found 616.31717.
实施例19：螺环化合物IK的合成
具体操作参考实例16
淡黄色固体，13mg,收率：40％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝9.0Hz,2H),7.29(d,J＝9.0Hz,2H),7.02(br,2H),6.95(br,4H),4.71(d,J＝13.5Hz,2H),4.47(d,J＝13.5Hz,2H),3.18-3.10(m,2H),3.10-3.01(m,2H),2.41-2.33(m,6H),2.33(s,12H),2.28-2.20(m,2H),1.98-1.90(m,2H),1.16-1.08(m,2H),0.97-0.87(m,2H),0.72(t,J＝7.0Hz,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ152.7,144.7,144.0,140.2,130.5,129.7,128.1,118.5,63.0,56.9,55.1,39.4,30.1,23.1,21.4,19.6,13.3；HRMS(ESI)calcd for C43H52BrN,(M-Br)+582.4094,found582.4101.
实施例20：螺环化合物IL的合成
具体操作参考实例16
淡黄色固体，14mg,收率：32％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.85-7.83(m,2H),7.66-7.49(m,14H),7.48-7.35(m,14H),4.81(d,J＝12.5Hz,2H),4.56(d,J＝13.0Hz,2H),3.22-3.13(m,2H),3.11-3.03(m,2H),2.49-2.40(m,4H),2.28-2.02(m,4H),2.03-1.99(m,4H),1.88-1.79(m,2H),1.68-1.59(m,2H),0.45(t,J＝7.0Hz,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ152.8,144.6,144.2,141.3,130.8,130.2,129.9,129.2,128.4,128.3,127.7,127.1,125.5,118.3,63.1,56.9,54.9,39.3,30.1,22.8,19.6,13.3；HRMS(ESI)calcd forC63H60BrN,(M-Br)+830.4720,found830.4757.
实施例21：螺环化合物IM的合成
具体操作参考实例16
淡黄色固体，8mg,收率：24％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.88-7.83(m,2H),7.70-7.64(m,2H),7.57-7.44(m,10H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),4.78-4.62(m,4H),3.22-3.07(m,4H),2.49-2.35(m,6H),2.03-1.98(m,1H),1.89-1.81(m,2H),1.65-1.59(m,1H),1.18-0.98(m,4H),0.78-0.72(m,2H),0.55-0.28(m,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ152.9,144.4,132.5,132.23,132.16,132.1,132.0,131.1,129.3,128.6,128.5,128.2,127.9,127.1,126.9,118.7,63.1,60.5,57.0,39.4,30.1,22.9,19.4,13.0；HRMS(ESI)calcd for C47H48BrN,(M-Br)+626.3781,found 626.3786.
实施例22：螺环化合物IN的合成
具体操作参考实例16
黄色固体，12mg,收率：45％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.51-7.44(m,6H),7.42-7.37(m,2H),7.33-7.28(m,6H),4.50(d,J＝13.5Hz,2H),4.46(d,J＝13.5Hz,2H),3.19-3.11(m,2H),3.08-3.01(m,2H),2.45-2.39(m,2H),2.37(s,6H),2.25-2.12(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ152.3,145.2,143.7,139.3,131.2,130.2,129.7,128.5,128.0,119.3,62.9,58.0,51.4,39.5,30.1；HRMS(ESI)calcd for C33H32BrN,(M-Br)+442.2529,found 442.2549.
实施例23：螺环化合物IO的合成
具体操作参考实例16
淡黄色固体，10mg,收率：34％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.52-7.48(m,3H),7.45-7.41(m,2H),7.39-7.33(m,3H),7.32-7.26(m,2H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.17-7.12(m,2H),7.06-7.01(m,3H),7.98-6.94(m,2H),6.92-6.85(m,1H),5.23(d,J＝13.5Hz,1H),4.60(d,J＝13.5Hz,1H),4.20(d,J＝12.5Hz,1H),4.13(d,J＝13.0Hz,1H),3.47(d,J＝12.5Hz,2H),3.23-3.11(m,2H),3.10-3.02(m,2H),2.46-2.40(m,2H),2.33(s,3H),2.30-2.21(m,1H),2.17-2.09(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ152.5,145.6,144.8,143.60,143.56,139.3,139.2,133.0,131.5,130.34,130.32,129.9,128.8,128.5,127.9,127.4,126.3,120.0,118.8,65.4,63.0,59.1,51.7,46.3,40.2,38.8,30.2,30.1；HRMS(ESI)calcd forC39H36BrN,(M-Br)+518.2842,found 518.2855.
实施例24：螺环化合物IP的合成
在10mL Schlenk管中先后加入磁子、化合物IE(35mg,0.05mmol),二(三苯基膦)氯化钯(4mg,0.005mmol),碘化亚铜(1mg,0.005mmol),体系置换成氮气氛围，先后加入苯乙炔(5mg,0.05mmol),三乙胺(0.2mL),四氢呋喃(0.3mL)，在60℃条件下反应12小时。反应结束后，加水(2mL)稀释，二氯甲烷萃取(3х5mL),合并有机相。有机相先后用11％氢溴酸、饱和溴化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，经柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到相应的目标产物IP。淡黄色固体，16mg,收率：50％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝7.5Hz,2H),7.52-7.48(m,4H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.41-7.36(m,6H),4.89(s,4H),3.73-3.65(m,2H),3.19-3.02(m,6H),2.32-2.26(m,2H),2.20-2.12(m,2H),1.56-1.43(m,4H),1.34-1.23(m,4H),0.87(t,J＝7.5Hz,6H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ151.7,146.0,132.9,131.4,129.3,128.9,128.1,124.8,122.4,122.1,94.9,88.0,62.5,57.7,57.5,38.9,30.4,24.4,20.1,13.6；HRMS(ESI)calcd for C43H44BrN,(M-Br)+574.3468,found574.3473.
实施例25：螺环化合物IQ的合成
具体操作参考实例24
淡黄色固体，17mg,收率：61％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74-7.70(m,4H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝7.5Hz,2H),7.41-7.36(m,6H),4.86(d,J＝13.5Hz,2H),4.58(d,J＝13.5Hz,2H),3.38(s,6H),3.17-3.10(m,2H),3.01-2.94(m,2H),2.35-2.29(m,2H),2.05-1.97(m,4H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ151.1,145.0,133.5,132.2,129.4,128.8,128.0,125.7,122.8,121.8,95.9,86.7,62.4,59.9,52.5,38.8,30.3；HRMS(ESI)calcd forC37H32BrN,(M-Br)+490.2529,found490.2542.
实施例26：手性螺环铵盐化合物不对称催化oxy-Cope重排反应
向反应管中依次加入催化剂(0.005mmol),氢氧化钾(0.5mg,0.01mmol),四氢呋喃(1.0mL),1,5-己二烯-3-醇类化合物(28mg,0.1mmol),在-20℃下反应3小时后，加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取(3х2mL),合并有机相。无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，经柱层析分离(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，得到相应的目标产物。无色液体，24mg,收率：88％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84-7.80(m,2H),7.48-7.43(m,1H),7.38-7.32(m,2H),7.22-7.14(m,4H),7.12-7.07(m,1H),5.01-4.95(m,1H),3.37-3.29(m,1H),3.26-3.14(m,2H),2.39-2.31(m,1H),2.28-2.20(m,1H),1.54(s,3H),1.45(s,3H)；使用高效液相色谱分析原料和目标产物的光学纯度，所得实验结果见下表：
| Entry | 催化剂 | 原料产率(％) | 原料ee(％) | 产物产率(％) | 产物ee(％) |
| 1 | 无 | 98 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | C-1 | 80 | 0 | 18 | 0 |
| 3 | C-2 | 85 | 0 | 10 | 0 |
| 4 | M | 40 | 0 | 55 | 0 |
| 5 | S | 50 | 0 | 42 | 0 |
| 6 | IA | 0 | - | 98 | 0 |
| 7 | IH | 10 | 50 | 88 | 31 |
从表可知，目前最常用的手性铵盐相转移金鸡纳碱类催化剂C1/C2、联萘类催化剂M、酒石酸类的催化剂S，在oxy-Cope重排反应中都没有手性诱导效果，而手性螺环铵盐类化合物在此反应中表现出了较高的手性诱导效果，足以证明该类催化剂在不对称催化方面具有广阔的应用前景。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (8)
1.一种手性螺环铵盐化合物，其特征在于，所述的化合物具有通式I所示的结构：
所述的式I化合物选自下组：
其中，R1、R2各自独立地选自下组：未取代的C1～C10的烷基；
或所述的R1、R2与相连的N+共同构成6元环状结构；
R3、R4为一个或多个位于对应苯环上的取代基，其各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的苯基；其中，所述的R3、R4相同或不同；
R5、R6、R7、R8各自独立地选自下组：H；
X各自独立地选自下组：氯离子、溴离子、碘离子、三氟甲磺酸根离子、对甲苯磺酸根离子、磷酸根离子、硼酸根离子；
所述的取代指被选自下组的取代基取代：C1～C10的烷基、C1-C6烷氧基、硝基、卤素。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自下组：
3.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(2)在惰性溶剂中，用式I-2化合物与氯化亚砜反应，得到式I-3化合物；
(3)在惰性溶剂中，在氮气气氛下，用式I-3化合物与R1R2NH反应，得到式I-4化合物；
且当Y不为H时，所述的方法还包括步骤：
(4)在惰性溶剂中，在氮气气氛下，用钯催化剂催化偶联试剂与I-4进行反应，得到式I化合物；
其中，Y为一个或多个位于对应苯基上的基团，且所述的Y选自下组：H或卤素；LG选自Cl；其余各基团的定义如权利要求1中所述。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(1a)在惰性溶剂中，用式I-1化合物与氢化铝锂反应，得到式I-2化合物；其中，所述的Y为H。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(1b)在惰性溶剂中，用式I-1化合物与氯化亚砜和甲醇先后进行反应，然后与二异丁基氢化铝反应，得到式I-2化合物；其中，所述的Y为卤素。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，当所述的Y为碘时，所述的方法还包括步骤：
(iv)在惰性溶剂中，在钯催化剂和碱存在下，用式I-8化合物与碘试剂进行反应，得到式I-1化合物。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的方法还包括步骤：
(i)在惰性溶剂中，用式I-5化合物与三氟甲磺酸酐反应，得到式I-6化合物；
(ii)在惰性溶剂中，在钯催化剂存在下，用式I-6化合物与一氧化碳反应，得到式I-7化合物；
(iii)在惰性溶剂中，在碱存在下，用式I-7化合物反应得到式I-8化合物。
8.如权利要求1所述的化合物的用途，其特征在于，用于催化oxy-Cope重排反应。
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