CN110551036A - 一种铱/手性亚磷酸酯-吡啶催化亚胺不对称氢化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种铱/手性亚磷酸酯‑吡啶催化亚胺不对称氢化方法，该方法以手性亚磷酸酯‑吡啶(P,N)配体与金属铱前驱体反应原位制备配合物为催化剂，亚胺不对称加氢制备手性胺。本发明配体制备简单，催化剂用量低，操作简便，且可实现连续操作，适于大规模制备手性胺，产物的对映体过量值达85％以上，并且本发明对于精异丙甲草胺中间体的合成时2‑乙基‑6‑甲基苯胺/催化剂(S/C)为500000具有较好的结果，达到95％收率，91％对映选择性，具有很好的工业实用性。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种铱/手性亚磷酸酯-吡啶催化亚胺不对称氢化方法。
背景技术
手性胺化合物是重要的有机合成中间体，可用于制备具有生物活性的各种天然及非天然化合物。近年来，通过亚胺的不对称催化氢化反应制备手性胺化合物取得了很大成功[(a)H.-U.Blaser,F.Spinder in Handbook of Homogeneous Hydrogenation(Eds.:J.G.de Vries,C.J.Elsevier),Wiley-VCH,Weinheim,2007,pp.1193；(b)C.Claver,E.Fernandez in Morden Reduction Methods(Eds.:P.Anderson,I.Munslow),Wiley-VCH,Weinheim,2008,pp.237；(c)H.-U.Blaser,F.Spinder in Comprehensive AsymmetricCatalysis(Eds.:E.Jacobsen,A.Pfaltz,H.Yamamoto),Springer,Berlin,1999,pp.247.]但是这些催化体系存在着诸如反应活性低、底物范围窄、反应条件苛刻等问题，特别对于如何通过不对称催化得到精异丙甲草胺的合成路线，国内外一些有机化学家做了许多不同的尝试，设计并合成了一些不对称催化的催化剂。发现通过不对称氢化(2-甲基-6-乙基苯胺)-亚胺制备精异丙甲草胺中间体是一条可行有效的方法路线。
1975年，Levi等报道一种亚胺的氢化方法，但其对映体过量值(ee值)仅为22％(Levi A.,Modena G.,Scorrano G.J.Chem.Soc.Commun.1975,1,6-7)。1999年，Hans-PeterJalett等利用二茂铁双膦配体催化不对称氢化，将其ee值提高到了76％(Jalett H.P.,Spindler F.,Hanreich R.G.US5886225[P],1999)，并实现了产业化。该方法是采用{(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基茂铁基]}乙基-二-(3,5-二甲基苯基)膦为配体与铱配合物原位组成催化剂前体，在酸和四丁基碘化铵存在下，于50℃和80大气压氢气压力下，催化2-甲基-6-乙基-N-亚甲基苯胺不对称氢化，得到最高为76％ee的手性胺。但是，该反应所使用的配体合成困难，氢化体系要用大量的酸对设备要求高。因此，发展高活性、高立体选择性、低成本制备手性胺的催化剂，具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种铱/手性亚磷酸酯-吡啶催化亚胺不对称氢化方法。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种铱/手性亚磷酸酯-吡啶催化亚胺不对称氢化方法，该方法采用手性催化剂Ir-L，亚胺不对称氢化制备手性胺；
所述手性催化剂Ir-L由铱-环辛二烯络合物和手性亚磷酸酯-吡啶配体在溶剂中原位配位生成。
一种铱/手性亚磷酸酯-吡啶催化亚胺不对称氢化方法，该方法具体为：
(1)加入铱-环辛二烯络合物及手性亚磷酸酯-吡啶配体，在溶剂中室温搅拌2～5h，原位配位生成手性催化剂Ir-L；
(2)在氮气保护下，加入溶于溶剂的底物亚胺，再加入手性催化剂Ir-L；将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入氢气至20-100bar，20-100℃下反应1-24小时，慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物手性胺。
所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯；
所述的底物亚胺为：
R1为C1～C10烷基如CH3、CH3CH2等，C3～C12环烷基如环戊基、环己基等，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C1～C10烷基如甲氧甲基、乙氧甲基等，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C3～C10环烷基如2-四氢呋喃基、4-四氢呋喃基等；或芳基等C6-C30内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团如苯基、4-甲氧基苯基等；或酯基如COOCH3、COOCH2CH3等
R2为H，C1-C40内的烷基或芳基；
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
本发明所涉及的亚胺和制得的手性胺具有以下结构：
式中：
R1为C1～C10烷基如CH3、CH3CH2等，C3～C12环烷基如环戊基、环己基等，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C1～C10烷基如甲氧甲基、乙氧甲基等，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C3～C10环烷基如2-四氢呋喃基、4-四氢呋喃基等；或芳基等C6-C30内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团如苯基、4-甲氧基苯基等；或酯基如COOCH3、COOCH2CH3等
R2为H，C1-C40内的烷基或芳基；
Ar为苯基、2-取代、3-取代、4-取代、2,6-二取代、2,4,6-三取代的芳基等C6-C30内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团如2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲基-6-乙基苯基、噻吩等。
本发明所涉及的手性亚磷酸酯-吡啶(P,N)配体的结构通式如下：
其中：R为芳香化合物如苯基或取代苯基、为氢、烷基或环烷基或卤素中的一种。
所述铱-环辛二烯络合物为：[Ir(COD)Cl]2、Ir(COD)2BF4或Ir(COD)2BARF。
所述反应体系中所述铱浓度为0.0001-0.01mol/l，所述配体与铱的摩尔比为1-5：1。
所述亚胺底物和催化剂的摩尔比为100-500000：1
本发明所涉及的手性亚磷酸酯-吡啶配体合成方法如下述反应方程式所示：
所述的手性亚磷酸酯-吡啶配体的合成方法如下：
(1)向单口瓶中，加入吡啶甲酸，(S)-NOBIN和THF，室温搅拌10～20min充分溶解后，再加入脱水剂DMTMM；室温继续搅拌并用TLC跟踪至原料NOBIN基本消失；吡啶甲酸、(S)-NOBIN与脱水剂DMTMM的摩尔比为：1.2～10:1:1.2～10；加入20ml水，搅拌10min分离水层并用乙醚萃取三次，每次20ml，合并有机层，依次用5ml饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水和5％的稀盐酸溶液洗后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后的粗产品用25g硅胶柱层析得酰胺白色固体，
(2)在氮气下，将上述酰胺白色固体和(S)-MonoPhos加入到干燥过的Schlenk瓶中，加入甲苯，加热慢慢溶清，回流几个小时后有白色沉淀出现，所述酰胺白色固体与(S)-MonoPhos摩尔比为：1:1～5；24h后TLC显示酰胺基本消失，冷却至室温；抽滤并用2ml甲苯洗滤饼两次，真空干燥，得白色固体，即手性亚磷酸酯-吡啶配体。
本发明的有益效果是：与其它合成手性胺方法相比，本方法用于亚胺还原氢化的手性手性亚磷酸酯-吡啶(P,N)配体配体合成简单、价格低廉、适宜公斤级生产，而且铱/手性亚磷酸酯-吡啶体系催化活性高、对映选择性高，产物的对映体过量值(ee值)达85％以上，还原胺化反应操作简单、条件温和、原子经济性高，适合工业化生产，并且本发明对于精异丙甲草胺中间体的合成时2-乙基-6-甲基苯胺/催化剂(S/C)为500000具有较好的结果，达到95％收率，91％对映选择性，具有很好的工业实用性。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。核磁共振是通过Bruker核磁共振仪测定，高效液相色谱(HPLC)是通过Agilent1100系列高效液相色谱测定。GC分析条件如下色谱柱：SE-54，进样口温度：250度，检测器温度：250度，柱温:初始温度50度保持2分钟、然后10度/分钟升至250度，再保持5分钟。
实施例1
本发明所涉及的配体合成方法如下述反应方程式所示：
其中，(S,S)-Ia:R＝H；(R,S)-Ib:R＝H；(S,S)-Ic:R2＝Me；(S,S)-Id:R＝Cl etc。
1制备配体(S,S)-Ia
向100ml单口瓶中，加入0.74g吡啶甲酸，1.43g(S)-NOBIN和25ml THF，室温搅拌10min充分溶解后，再加入1.52g脱水剂DMTMM。室温继续搅拌并用TLC跟踪至原料NOBIN基本消失。加入20ml水，搅拌10min分离水层并用乙醚萃取三次，每次20ml，合并有机层，依次用5ml饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水和5％的稀盐酸溶液洗后，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩后的粗产品用25g硅胶柱层析得1.75g酰胺白色固体，收率90％。
在氮气下，390.4mg上述酰胺白色固体和467.2mg(S)-MonoPhos加入到干燥过的50ml Schlenk瓶中，加入15ml甲苯，加热慢慢溶清，回流几个小时后有白色沉淀出现，24h后TLC显示酰胺基本消失，冷却至室温。抽滤并用2ml甲苯洗滤饼两次，真空干燥，得白色固体667.2mg，产率95％。
配体的核磁共振谱数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.86(s,1H),8.88-8.92(m,1H),8.30-8.36(m,2H),7.86-8.18(m,9H),7.79(d,J＝9.2Hz,1H),7.30-7.47(m,10H),7.00-7.10(m,4H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H)ppm；31P NMR(162MHz，DMSO-d6):δ144.86ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ147.9,138.0,131.3,130.7,129.8,129.4,128.5,128.2,127.7,126.9,126.8,126.6,126.4,125.9,125.9,125.4,125.0,124.7,121.2ppm。
经检测，配体(S,S)-Ia的结构式如下：
2制备配体(R,S)-Ib
(R,S)-Ib按照(S,S)-Ia的合成方法。
配体的核磁共振谱数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.97(s,1H),8.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.90-8.37(m,10H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.25-7.59(m,11H),7.04-7.15(m,4H),6.21(d,J＝8.8Hz,1H)ppm；31P NMR(162MHz，DMSO-d6):δ144.83ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ161.1,148.4,148.0,147.8,146.6,146.0,138.3,134.8,132.8,131.8,131.6,131.4,131.2,131.1,130.9,130.6,129.7,129.5,128.6,128.4,128.3,127.9,127.1,126.8,126.6,125.9,125.8,125.7,125.5,125.2,124.7,121.8,121.7,121.3,121.1,119.9,119.6ppm。
经检测，配体Ib的结构式如下：
3制备配体(S,S)-Ic
(S,S)-Ic按照(S,S)-Ia的合成方法。
配体的核磁共振谱数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.20(s,1H),9.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.75-8.16(m,8H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.11-7.50(m,14H),6.92(d,J＝7.6Hz1H),6.38(d,J＝8.4Hz,1H),1.90(s,3H)ppm；31P NMR(162MHz，DMSO-d6):δ146.61ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ161.9,156.5,148.7,148.5,148.4,147.4,146.9,137.3,135.5,133.8,133.4,132.8,132.2,131.5,131.4,131.2,130.8,130.7,130.2,129.7,128.4,128.3,128.2,127.6,127.0,126.8,126.7,126.3,125.9,125.6,125.1,124.9,124.8,124.3,122.4,121.7,121.6,121.5,121.4,119.9,119.4,118.7,23.7ppm。
经检测，配体的结构式如下：
4催化剂Ir-I的制备
加入0.6717g金属前躯体[Ir(COD)Cl]2及1.690g配体I在2L二氯乙烷中室温搅拌2h原位配位生成催化剂(10-3mol/l)。
实施例2
氢化反应在200ml高压釜中进行。先将反应釜用氮气置换三次，然后往反应釜中注入52g亚胺(由2-甲基-6-乙基苯胺与甲氧基丙酮生成)，再注入0.5ml原位配位好的催化剂Ir-Ia(S/C＝5×105)。再用氢气置换三次，通氢气加压至50bar，升温至80℃反应3h，降温，泄压，开釜，GC分析反应转化率大于99％，减压蒸馏得50g(S)-NAA，收率95％，HPLC分析ee值为91％。
液相和核磁共振谱数据如下：
HPLC(OJ-H,n-hexane/i-PrOH＝98/2,1.0ml/min,254nm,40℃):tR(minor)＝3.9min,tR(major)＝4.3min.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.02(dd,J＝7.6,15.2Hz,2H),6.89(t,J＝7.6Hz,1H),3.36-3.40(m,6H),2.67(q,J＝7.6Hz,2H),2.31(s,3H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H),δ＝1.20(d,J＝5.6Hz,3H)ppm。
经推测，产物为(S)-2-乙基-N-(1-甲氧基-2-丙基)-6-甲基苯胺，结构式如下：
实施例3
其它条件与实例2相同，反应催化剂Ir-Ia改成Ir-Ib，GC分析反应转化率大于99％，HPLC分析ee值为85％。
实施例4
其它条件与实例2相同，反应催化剂Ir-Ia改成Ir-Ic，GC分析反应转化率大于99％，HPLC分析ee值为75％。
实施例5
其它条件与实例2相同，反应压力为80bar，GC分析反应转化率大于99％，HPLC分析ee值为90％。
实施例6
其它条件与实例2相同，反应压力为60bar，GC分析反应转化率大于99％，HPLC分析ee值为91％。
实施例7
其它条件与实例2相同，反应温度为100℃，GC分析反应转化率大于99％，HPLC分析ee值88％。
实施例8
其它条件与实例2相同，底物与催化剂的摩尔比例(S/C＝106),GC分析反应转化率90％，HPLC分析ee值为89％。
实施例9
其它条件与实例2相同，改成配体Ib，GC分析反应转化率15％，HPLC分析ee值为10％。
实施例10
其它条件与实例2相同，改成配体Ic，GC分析反应转化率99％，HPLC分析ee值为94％。
实施例11
将实施例2中的底物改为2-(2,6-二甲基苯基亚氨基)丙酸甲酯，其余同实施例2，反应得产物2-(2,6-二甲基苯基氨基)丙酸甲酯。96％yield.86％ee。
液相和核磁共振谱数据如下：
HPLC(chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝99/1,1.0ml/min,254nm,40℃):tR(minor)＝6.9min,tR(major)＝7.7min.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.97(d,J＝7.6Hz,2H),6.81(t,J＝7.6Hz,1H),4.00(q,J＝7.2Hz,1H),3.68(s,3H),2.31(s,6H)，1.38(d,J＝7.2Hz,3H)。
经推测，产物为2-(2,6-二甲基苯基氨基)丙酸甲酯，结构式如下：
Claims (8)
1.一种铱/手性亚磷酸酯-吡啶催化亚胺不对称氢化方法，其特征在于：该方法采用手性催化剂Ir-L，亚胺不对称氢化制备手性胺；所述手性催化剂Ir-L由铱-环辛二烯络合物和手性亚磷酸酯-吡啶配体在溶剂中原位配位生成。
2.根据权利要求1所述的一种铱/手性亚磷酸酯-吡啶催化亚胺不对称氢化方法，其特征在于：该方法具体为：
(1)加入铱-环辛二烯络合物及手性亚磷酸酯-吡啶配体，在溶剂中室温搅拌2～5h，原位配位生成手性催化剂Ir-L；
(2)在氮气保护下，加入溶于溶剂的底物亚胺，再加入手性催化剂Ir-L；将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入氢气至20-100bar，20-100℃下反应1-24小时，慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物手性胺。
所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯；
所述的底物亚胺为：
R1为C1～C10烷基，C3～C12环烷基，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C1～C10烷基，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C3～C10环烷基；或C6-C30内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团；或酯基；
R2为H，C1-C40内的烷基或芳基。
3.根据权利要求1或2所述的一种铱/手性亚磷酸酯-吡啶催化亚胺不对称氢化方法，其特征在于；亚胺和制得的手性胺具有以下结构：
式中：
R1为C1～C10烷基；，C3～C12环烷基；，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C1～C10烷基；，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C3～C10环烷基；；或；C6-C30内的含或不含N、S、O、P官能团的芳香基团；或酯基；
R2为H，C1-C40内的烷基或芳基；
Ar为苯基、2-取代、3-取代、4-取代、2,6-二取代、2,4,6-三取代的芳基及其他C6-C30内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团。
4.根据权利要求1或2所述的一种铱/手性亚磷酸酯-吡啶催化亚胺不对称氢化方法，其特征在于：所述的手性亚磷酸酯-吡啶配体的结构通式如下：
其中：R为芳香化合物如苯基或C1-C5烷基取代的苯基、烷基、氢或卤素中的一种。
5.根据权利要求1或2所述的一种铱/手性亚磷酸酯-吡啶催化亚胺不对称氢化方法，其特征在于：所述铱-环辛二烯络合物为：[Ir(COD)Cl]2、Ir(COD)2BF4或Ir(COD)2BARF。
6.根据权利要求2所述的一种铱/手性亚磷酸酯-吡啶催化亚胺不对称氢化方法，其特征在于：所述反应体系中所述铱浓度为0.0001-0.01mol/l，所述手性亚磷酸酯-吡啶配体与铱的摩尔比为1-5：1。
7.根据权利要求2所述的一种铱/手性亚磷酸酯-吡啶催化亚胺不对称氢化方法，其特征在于：所述亚胺底物和手性催化剂催化剂Ir-L的摩尔比为100-500000：1。
8.根据权利要求4所述的一种铱/手性亚磷酸酯-吡啶催化亚胺不对称氢化方法，其特征在于：所述的手性亚磷酸酯-吡啶配体的制备方法如下：
(1)向单口瓶中，加入吡啶甲酸，(S)-NOBIN和THF，室温搅拌10～20min充分溶解后，再加入脱水剂DMTMM；室温继续搅拌并用TLC跟踪至原料NOBIN基本消失；吡啶甲酸、(S)-NOBIN与脱水剂DMTMM的摩尔比为：1.2～10:1:1.2～10；加入20ml水，搅拌10min分离水层并用乙醚萃取三次，每次20ml，合并有机层，依次用5ml饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水和5％的稀盐酸溶液洗后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后的粗产品用25g硅胶柱层析得酰胺白色固体，
(2)在氮气下，将上述酰胺白色固体和(S)-MonoPhos加入到干燥过的Schlenk瓶中，加入甲苯，加热慢慢溶清，回流几个小时后有白色沉淀出现，所述酰胺白色固体与(S)-MonoPhos摩尔比为：1:1～5；24h后TLC显示酰胺基本消失，冷却至室温；抽滤并用2ml甲苯洗滤饼两次，真空干燥，得白色固体，即手性亚磷酸酯-吡啶配体。
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| GR01 | Patent grant | ||
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