CN102153589A - 一种亚胺的不对称加氢催化剂及其合成方法和应用 - Google Patents

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Abstract

一种手性氢化H8-BINOL双膦化合物，结构如下式(I)所示，其中，R1、R2均为卤素、H或C1-C10脂肪基团；R3为H或C1-C10脂肪基团；R4为卤素、氨基、硝基、H、C1-C10脂肪基团或C1-C10芳香基团；X为苯基、取代苯基、环己基、取代环己基、C6-C30内的芳香基团、C6-C30内含一个或多个N、S、O的杂环芳香基团。本发明还提供一种含有所述化合物的不对称催化加氢反应的催化剂，该催化剂在亚胺不对称氢化反应中可以得到90％以上对应体，转化数大于100000以上的效率。

Description

一种亚胺的不对称加氢催化剂及其合成方法和应用
发明领域
本发明属于手性农药或医药的不对称催化领域，具体涉及一种用于不对称氢化反应的催化剂，及其制备方法和应用。
背景技术
在不对称合成反应中，不对称催化是获得手性化合物最有效也是最有经济价值的方法之一。它可以由少量的手性催化剂得到大量新的光学活性物质，既避免了用一般合成方法得到的外消旋体的繁琐拆分，又不像化学计量不对称合成那样需要大量手性试剂。亚胺不对称加氢氢化是不对称合成中的核心技术，是合成光学纯手性药物、农药、食品添加剂和香料的最有效方法之一，而手性配体的设计合成是实现这一核心技术的关键因素。目前有效的用于亚胺的不对称氢化反应的手性催化剂主要是铱和铑催化剂体系，手性配体包括双膦和氮-膦配体。但大多数这些手性配体或者合成困难，或者催化活性和立体选择性不高，因此难以在工业上得到应用。目前最成功的催化剂体系是由JosiPhos类二茂铁双膦配体和铱金属化合物形成的催化剂体系，已成功应用于年产10,000吨以上的手性除草剂异丙甲草胺的工业生产中。US622118、US5886225、US6008393、US5859300、WO9702232、US6527293、US5563308、US5466844描述氢化亚胺的方法，以二茂铁为母体的手性二膦配体合成的铱催化剂，反应混合物中加入卤化物并含有酸，催化剂活性可以提高数十倍或更高，同时可降低或避免催化剂的失活。在温度高于50℃，反应旋光产率只能达到88％。USA4994615描述了不对称氢化前手性N-芳基酮亚胺的方法，其中使用具有手性二膦配体的铱催化剂。US5011995描述了使用相同催化剂对前手性N-芳基酮亚胺进行不对称氢化的方法。USA5112999公开了多核铱化合物以及铱的复合盐，其含有二膦配位体，作为氢化亚胺的催化剂。在相对大的批量或工艺规模下，根据所使用催化剂前体，基质和二膦配位体，所述催化剂趋向不同程度的失活。还有在升高的温度下，反应底物不能完全转化。中国专利CN101857612报道了一类手性双膦配体和铱复合的催化剂，该催化剂对碳氮双健亚胺有一定的加氢活性，但由于对碳氮双健(亚胺)加氢活性最高为10000的转化数，所以难以工业应用。因此，所述氢化方法在工业应用中，从经济可行性来讲催化剂产率太低。因此目前研究的重点在于开发新型高效催化剂体系。
发明内容
本发明的目的在于：提供一种新型手性氢化双膦化合物。
本发明的另一个目的在于：提供一种用于不对称催化加氢反应的催化剂，含有以上述化合物为配体的配合物，具有更高的加氢活性。
本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：
提供一种手性氢化H8-BINOL双膦化合物，结构如下式(I)所示：
Figure BDA0000048250010000021
其中，R1、R2均为卤素、H或C1-C10脂肪基团；R3为H或C1-C10脂肪基团；R4为卤素、氨基、硝基、H、C1-C10脂肪基团或C1-C10芳香基团；X为苯基、取代苯基、环己基、取代环己基、C6-C30内的芳香基团、C6-C30内含一个或多个N、S、O的杂环芳香基团。
优选的所述手性氢化H8-BINOL双膦化合物中，所述X可以选自以下结构中的任意一种：
所述的手性氢化H8-BINOL双膦化合物的合成路线及方法如下：
Figure BDA0000048250010000023
从上述合成路线可以看出，所述的手性氢化H8-BINOL双膦化合物是从手性衍生苯乙胺(R)-III出发，经多步反应合成的。首先将伯胺的邻位直接锂化和膦酰化合成衍生1-(2-二取代基膦)苯乙胺；然后衍生1-(2-二取代基膦)苯乙胺与氯代手性含膦氢化H8-BINOL缩合，得到具有不同手性中心的手性氢化H8-BINOL双膦化合物(R，R)-I；具体合成步骤如下：
(1)、按手性衍生苯乙胺(R)-III∶n-BuLi(正丁基锂)∶ClSiMe3(三甲基氯硅烷)∶n-BuLi∶ClPX2(二取代基氯化膦)＝1∶1～3∶1～3∶3～6∶1～5的摩尔比，将手性衍生苯乙胺(R)-III溶于乙醚中，于0℃下连续加入n-BuLi和ClSiMe3，0.5～10小时后，往反应液中加入n-BuLi，继续反应2～10小时，在冷却条件下加入ClPX2的溶液中，反应液0～50℃反应过夜，加入2M的HCl终止反应，柱层析得到膦-胺化合物(R)-IV；其中，化合物III中R3为H或C1-C10脂肪基团；R4为卤素、氨基、硝基、H、C1-C10脂肪基团或C1-C10芳香基团；化合物ClPX2中的X为苯基、取代苯基、环己基、取代环己基、C6-C30内的芳香基团、C6-C30内含一个或多个N、S、O的杂环芳香基团；本反应过程如下：
Figure BDA0000048250010000031
(2)按衍生手性BINOL(R)-V∶铑碳/铂碳∶乙醇＝1∶0.01～0.2∶1～10的重量比，将BINOL(R)-V、加氢催化剂铑碳/铂碳和乙醇加入到高压釜中，氢气置换几次，然后升温到10～100℃，氢气压力升到5～40大气压，反应不再吸氢后，降温过滤减压脱去溶剂，得到衍生氢化H8-BINOL，记作(R)-VI；其中，化合物V的R1、R2均为卤素、H或C1-C10脂肪基团；本反应过程如下：
Figure BDA0000048250010000032
(3)按步骤(2)得到的化合物(R)-VI∶PCl3(三氯化磷)∶NMP(2-甲基吡咯烷酮)＝1∶5～10∶0.001～0.01的摩尔比，将化合物(R)-VI与PCl3置于一反应瓶中，加入2-甲基吡咯烷酮，加热回流反应至化合物(R)-VI完全溶解，减压脱去溶剂，残留物正己烷重结晶，得到所需的氯代氢化含膦H8-BINOL记作(R)-VII；本反应过程如下：
Figure BDA0000048250010000033
(4)按步骤(1)得到的化合物(R)-IV∶步骤(3)得到的化合物(R)-VII∶Et3N(三乙胺)＝1∶1～2∶3～5的摩尔比，将化合物(R)-VII溶于甲苯中，于0～50℃加入化合物(R)-IV和三乙胺溶于甲苯形成的溶液，将反应液升至0～95℃搅拌反应1～30小时，过滤，脱去溶剂得到所述的手性氢化H8-BINOL双膦化合物(R，R)-I；本反应过程如下：
本发明还提供一种用于不对称催化加氢反应的催化剂，含有一种配合物，所述配合物是所述的手性氢化H8-BINOL双膦化合物作为配体，与铱-环辛二烯络合物按0.5～5∶1的摩尔比形成的铱金属配合物。
所述的铱(Ir)-环辛二烯络合物为铱的无机或有机化合物与环辛二烯反应形成的配合物，选自[IrCl(COD)]2、[IrBr(COD)]2或[Ir(COD)2]BF4中的任意一种。
所述的配合物[IrCl(COD)]2、[IrBr(COD)]2和[Ir(COD)2]BF4都是现有的化合物，可参考相关文献方法制备(Blaser h u，et al China 1999，53，275)。
所述的用于不对称催化加氢反应的催化剂，优选进一步含有含卤素的添加剂，所述的含卤素的添加剂与铱金属配合物的摩尔比为0.001～10∶1。
所述的含卤素的添加剂优选卤族元素的碱金属盐、含卤素的C1-C60的季铵盐、或含卤素的C1-C60的芳香烃或脂肪烃。
所述的卤素优选氯、溴或碘元素。
所述的含卤素的添加剂进一步优选碘苯、四丁基碘化胺或其他含碘的C1-C60季铵盐。
本发明还提供所述催化剂在以下不对称催化加氢反应中的应用：
(1)N-烷基、N-芳基亚胺或N-芳香杂环亚胺的催化不对称氢化；
(2)N-酰基腙、磺酰亚胺或膦酰亚胺的催化不对称氢化；或
(3)芳香或非芳香氮杂环的催化不对称氢化。
所述的不对称催化加氢反应温度为-20～150℃。
所述的不对称催化加氢反应压力为5～150大气压。
所述的不对称氢化反应中，反应底物和催化剂的摩尔比优选50～500000∶1。
所述的不对称氢化反应中还可以使用有机酸或无机酸添加剂，加入量为底物重量的0.001～60％。
所述的有机酸或无机酸添加剂优选乙酸、氯乙酸、丙酸、三氟乙酸、硫酸、磷酸或甲磺酸中的一种或两种以上的混合物。
所述的不对称氢化反应中N-芳基或N-芳香杂环亚胺优选结构如下：
Figure BDA0000048250010000051
本发明还提供所述催化剂在制备手性除草剂(S)-异丙甲草胺中的应用，是用所述催化剂催化N-芳基亚胺优选N-(2′-甲基-6′-乙基苯基)-N-(1-甲氧基甲基)乙亚胺，得到手性氢化产物(S)-N-(2′-甲基-6′-乙基苯基)-N-(1-甲氧基甲基)乙胺((S)-NAA)，再将该手性氢化产物作为前体，合成手性除草剂(S)-异丙甲草胺。
所述的手性除草剂(S)-异丙甲草胺的合成方法如下：
Figure BDA0000048250010000052
(1)按摩尔比EMA-亚胺∶(R，R)-I∶[IrCl(COD)]2∶添加剂∶溶剂＝1∶0.000001～0.0000005∶0.000001～0.000005∶0.1～0.0001∶1～10的比例，将EMA-亚胺、添加剂和溶剂加入循环加氢反应器中，高纯氢气置换几次，然后压入(R，R)-I的催化剂溶液，保持反应温度-20～100℃，压力5～150大气压，时间1～30小时，得到(S)-NAA，转化率大于99％，手性S体含量大于90％。
Figure BDA0000048250010000053
(2)在缚酸剂吡啶、三乙胺等的存在下，将(S)-NAA和氯乙酰氯混合，在-20～100℃下酰化反应生成(S)-异丙甲草胺。
Figure BDA0000048250010000061
本发明提供的含有手性氢化H8-BINOL双膦化合物与铱-环辛二烯络合物的催化剂，特别是进一步含有含卤素的添加剂的催化体系，在亚胺不对称加氢反应中表现出优异特性，可以得到90％以上对应体，转化数大于100000。所述配体化合物结构新颖，性质稳定，与现有手性工业应用的双膦配体(R)-(S)-xyliphos相比，合成方法简单，价格便宜，与铱金属形成的催化剂在亚胺双键的催化不对称氢化反应中活性高，立体选择性高。
以下提供本发明的具体实施方式，可以说明本发明涉及的手性配体及催化剂的制备方法及其在亚胺不对称氢化和(S)-异丙甲草胺合成中的应用，但不对本发明的权利要求构成限制。
具体实施例
实施例一.化合物(R，R)-IA(结构通式中R1，R2，R3，R4均为H，X为苯基)的制备
1)在300ml三口瓶中加入3.48克(R)-1-苯乙胺和20ml乙醚，于室温下慢慢加入17.96ml浓度为3.2mol/l的n-BuLi己烷溶液。加毕，0℃继续搅拌反应15分钟，然后加入3.99ml三甲基氯硅烷。反应1-2小时后，慢慢加入53.7ml浓度为1.6mol/l的n-BuLi己烷溶液，在5小时内，将反应混合物室温缓慢升至室温。反应1小时后，将反应夜冷却至-20℃，慢慢加入5.16ml二苯基氯化膦和20ml乙醚形成的溶液。升至室温搅拌反应过夜。加入60ml饱和NaHCO3水溶液，加毕，继续搅拌反应10分钟。分液，水层用75ml乙醚抽提两次，合并醚层，200ml水洗，无水Na2SO4干燥。过滤，减压除去溶剂，残留物柱层析得粘稠状液体，正己烷重结晶得白色晶体7.4克膦-胺化合物(R)-IV，收率75％。[α]D 13＝-56.7(c 0.53，CHCl3)；1HNMR(CDCl3)：
Figure BDA0000048250010000062
(d，J＝6.8Hz，3H)
Figure BDA0000048250010000063
1.38
Figure BDA0000048250010000064
s，4.90
Figure BDA0000048250010000066
m，1H6.83-7.59(m，14H)；31P NMR(CDCl3)-16.3；13C NMR δ24.3，47.5，124.8，126.5，128.1，128.3，129.0，132.8，133.2，133.4，136.1，136.2，136.5，136.6，151.3，151.5.HRMS(m/z)calcd for C20H20NP+H：306.1412，found：306.1406。
2)在200ml的三口瓶中加入20克BINOL((R)-V)，溶剂乙醇100ml，0.2克铑碳，通氢气10大气压加氢，加氢完毕后，过滤催化剂，蒸掉乙醇得到21克手性氢化H8-BINOL(R)-VI。
3)将步骤2)得到的21克(R)-VI和150克PCl3及催化量2-甲基吡咯烷酮，反应回流至固体消失(约10分钟)。减压脱去大部分PCl3，残留的少量PCl3用甲苯共沸减压除去。脱去甲苯后，残留物用正己烷重结晶得白色氯代手性含膦氢化H8-BINOL 24克(R)-VII。
4)在200ml三口瓶中加入7.2克步骤3)得到的(R)-VII和60ml无水甲苯，于0℃下慢慢滴加7.1克步骤1)得到的化合物(R)-IV和6.06克三乙胺溶于20ml甲苯形成的溶液。加毕，将反应液升至室温继续搅拌反应过夜。过滤，甲苯洗。残留物溶于CH2Cl2中，水洗，无水Na2SO4干燥。脱去溶剂，得白色粉末状的手性氢化H8-BINOL双膦化合物9.52克，记为化合物(R，R)-IA。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.41(d，J＝6.8Hz，3H)，1.53-1.56(m，2H)，1.75-1.81(m，6H)，2.23-2.27(m，
Figure BDA0000048250010000071
)，2.63-2.82(m，2H)，3.31-3.34(m，
Figure BDA0000048250010000072
)，5.38(m，
Figure BDA0000048250010000073
)，6.87(m，
Figure BDA0000048250010000074
)；31P NMR(CDCl3)
Figure BDA0000048250010000075
-16.92，145.33；13C NMR δ22.5，22.7，22.8，23.0，26.1，27.7，48.3，118.5，119.5，125.8，127.2，128.5，128.6，128.8，129.1，129.5，133.2，133.7，133.9，134.0，134.2，137.7，137.8，145.0，148.5，150.6。
实施例二化合物(R，R)-IB(结构通式中R1，R2，R4均为H，R3为-CH3，X为苯基)的制备
1)使用实施例一步骤1)得到的膦-胺化合物(R)-IV(1.22g，4mmol)和甲酸乙酯(1.45ml)，在30～60℃温度下，搅拌反应过夜，旋转蒸发除去溶剂，真空干燥得到粗产品，泡沫固体，无需纯化直接进行下一步反应。
2)在氩气保护下，在100ml三颈烧瓶中加入LiAlH4(0.27g)和THF(10ml)，将上述粗产品溶于10ml THF缓慢滴加到三颈烧瓶中，反应剧烈放热。滴加完毕，将反应液回流5-10小时，停止回流，将反应液冷却到0-10℃，小心滴加10％KOH水溶液猝灭反应。用砂心漏斗抽滤，滤饼用四氢呋喃洗涤。滤液用无水Na2SO4干燥。减压脱去溶剂，残余物柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯/三乙胺：10/1/1)，脱去溶剂，正己烷重结晶，得到甲基化的膦-胺化合物(R)-IVB白色固体，收率52％；1HNMR(400MHz，CDCl3)：[α]D 23＝-57.1(c 0.48，CHCl3)；1HNMR(CDCl3)：1.19-1.22(d，J＝12Hz，3H)
Figure BDA0000048250010000077
2.14
Figure BDA0000048250010000078
s，4.46-4.51
Figure BDA00000482500100000710
m，
Figure BDA00000482500100000711
6.84-7.53(m，14H)；31P NMR(CDCl3)
Figure BDA00000482500100000712
-16.5；13C NMR δ23.2，34.2，56.6，125.8，125.9，126.9，128.5，128.6，128.7，129.4，133.4，133.8，134.0，134.2，135.2，136.7，136.8，137.0，137.1，149.8，150.0；HRMS(m/z)calcd for C21H22NP：319.1490，found：319.1492。
3)在200ml的三口瓶中加入20克BINOL((R)-V)，溶剂乙醇100ml，0.2克铑碳，通氢气10大气压加氢，加氢完毕后，过滤催化剂，蒸掉乙醇得到21克手性氢化(R)H8--BINOL((R)-VI)。
4)将步骤3)得到的(R)-VI)和150克PCl3及催化量2-甲基吡咯烷酮，反应回流至固体消失(约10分钟)。减压脱去大部分PCl3，残留的少量PCl3用甲苯共沸减压除去。脱去甲苯后，残留物用正己烷重结晶得白色氯代手性含膦氢化H8-BINOL 24克((R)-VII)。
5)在200ml三口瓶中加入7.2克步骤4)得到的化合物(R)-VII和60ml无水甲苯，于0℃下慢慢滴加7.1克步骤2)得到的化合物(R)-IVB和6.06克三乙胺溶于20ml甲苯形成的溶液。加毕，将反应液升至室温继续搅拌反应过夜。过滤，甲苯洗。残留物溶于CH2Cl2中，水洗，无水Na2SO4干燥。脱去溶剂，得白色粉末状的甲基化氢化H8-BINOL双膦化合物10.2克，记作化合物(R，R)-IB。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.52-1.60(m，5H)，1.73-1.78(m，6H)，1.85(m，2H)，2.16-2.24(m，
Figure BDA0000048250010000081
)，2.73-2.80(m，6H)，5.30(m，
Figure BDA0000048250010000082
)，6.77-7.73(m，
Figure BDA0000048250010000083
；31P NMR(CDCl3)
Figure BDA0000048250010000084
Figure BDA0000048250010000085
-17.7，141.0；13C NMR δ21.9，22.5，22.7，27.6，29.1，30.3，56.9，118.4，118.8，126.7，128.1，128.4，128.5，129.0，132.6，133.8，134.0，134.2，137.2，137.8，148.9。
实施例三.结构如下的化合物(R，R)-IC(结构通式中R1，R2，R3，R4均为H，X为环己基)的制备
Figure BDA0000048250010000086
1)在200ml三口瓶中加入2.78克(R)-1-苯乙胺和25ml乙醚，于室温下慢慢加入14.35ml浓度为3.2mol/l的n-BuLi己烷溶液。加毕，0℃继续搅拌反应15分钟，然后加入3.19ml三甲基氯硅烷。反应1-2小时后，慢慢加入42.9ml浓度为1.6mol/l的n-BuLi己烷溶液，在5小时内，将反应混合物室温缓慢升至室温。反应1小时后，将反应夜冷却至-20℃，慢慢加入5.6ml二环己基氯化膦和20ml乙醚形成的溶液。升至室温搅拌反应过夜。加入48ml饱和NaHCO3水溶液，加毕，继续搅拌反应10-30分钟。分液，水层用60ml乙醚抽提两次，合并醚层，100ml水洗，无水Na2SO4干燥。过滤，减压除去溶剂，残留物柱层析得粘稠状液体，正己烷重结晶得白色晶体膦-胺化合物(R)-IV，收率58％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：
Figure BDA0000048250010000087
1.49(d，J＝8.0Hz，3H)；2.15(s，3H)；2.30(s，6H)；5.20(m，1H)，6.91-7.60(m，22H)；31P NMR(CDCl3)
Figure BDA0000048250010000088
Figure BDA0000048250010000089
-17.25，48.58；13C NMR
Figure BDA00000482500100000810
22.3；22.7；59.9；126.8；126.9；128.4；128.5；128.6；128.8；129.1；131.8；132.0；132.7；132.9；133.8；134.0；137.6；150.2；150.5。
2)在200ml三口瓶中加入6.5克氯代手性含膦氢化H8-BINOL(R)-VII(按实施例一步骤4)制备)和60ml无水甲苯，于0℃下慢慢滴加5.3克步骤1)得到的化合物(R)-IV和5.45克三乙胺溶于18ml甲苯形成的溶液。加毕，将反应液升至室温继续搅拌反应过夜。过滤，甲苯洗。残留物溶于CH2Cl2中，水洗，无水Na2SO4干燥。脱去溶剂，得白色粉末状的手性氢化H8-BINOL双膦配体7.31克，记作化合物(R，R)-IC。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.24-2.27(m，25H)，2.28-2.33(m，2H)，2.64-2.80(m，2H)，3.27-3.31(m，4H)，5.36-5.38(m，1H)，6.73-7.88(m，8H).31P NMR(CDCl3，162MHz)：-17.18，146.67.13C NMR(CDCl3，100MHz)：.22.5，22.7，22.8，23.0，26.1，26.3，26.5，26.8(d，J＝9Hz)，27.5(d，J＝10Hz)，27.7(d，J＝9Hz)，29.3(d，J＝8Hz)，30.1(d，J＝16Hz)，30.3(d，J＝10Hz)，30.7，34.7(d，J＝9Hz)，35.9(d，J＝10Hz)，48.3，119.1，122.5，128.2，131.7，132.9，134.0，134.6，136.7，137.1，145.6，148.1，150.3。
实施例四.结构如下的化合物(R，R)-ID(结构通式中R1，R2，R3均为H，，R4为环己基，X为苯基)的制备
Figure BDA0000048250010000091
1)在200ml三口瓶中加入3.2克(R)-1-环己基苯乙胺和20ml乙醚，于室温下慢慢加入11.96ml浓度为3.2mol/l的n-BuLi己烷溶液。加毕，0℃继续搅拌反应15分钟，然后加入2.66ml三甲基氯硅烷。反应1小时后，慢慢加入35.8ml浓度为1.6mol/l的n-BuLi己烷溶液，在5小时内，将反应混合物室温缓慢升至室温。反应1小时后，将反应夜冷却至-20℃，慢慢加入3.44ml二苯基氯化膦和20ml乙醚形成的溶液。升至室温搅拌反应过夜。加入40ml饱和NaHCO3水溶液，加毕，继续搅拌反应10分钟。分液，水层用80ml乙醚抽提两次，合并醚层，100ml水洗，无水Na2SO4干燥。过滤，减压除去溶剂，残留物柱层析得粘稠状液体，正己烷重结晶得白色晶体膦-胺化合物(R)-IV，收率55％。1HNMR(400MHz，
Figure BDA0000048250010000092
)：
Figure BDA0000048250010000093
1.48(d，J＝8.8Hz，3H)；2.31(s，3H)；5.27(m，1H)，6.92-7.86(m，20H)；31P NMR(CDCl3)
Figure BDA0000048250010000094
-15.84，51.98；13C NMR
Figure BDA0000048250010000095
22.5；34.7；59.8；126.2；127.8；128.5；128.6；128.7；128.8；128.9；129.1；131.2；132.1；132.3；133.6；133.8；133.9；134.2；141.7；142.0；147.6。
2)在200ml三口瓶中加入8.5克氯代手性含膦氢化H8-BINOL(R)-VII(按实施例一的步骤4)制备)和80ml无水甲苯，于0℃下慢慢滴加7.5克步骤1)制备的手性膦-胺化合物(R)-IV和7.23克三乙胺溶于30ml甲苯形成的溶液。加毕，将反应液升至室温继续搅拌反应过夜。过滤，甲苯洗。残留物溶于CH2Cl2中，水洗，无水Na2SO4干燥。脱去溶剂，得白色粉末状的手性氢化H8-BINOL双膦化合物8.47克，记作化合物(R，R)-ID。[α]D 24＝-87(c 1.02，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)：1.33-1.35(d，J＝6.8Hz，3H)，3.68-3.75(m，1H)，5.37-5.45(m，1H)，6.71-7.92(m，
Figure BDA0000048250010000101
)；31P NMR(CDCl3)
Figure BDA0000048250010000102
Figure BDA0000048250010000103
-18.0，152.7；13C NMR δ25.6，48.4，122.5，124.7，125.9，126.0，126.9，127.0，128.2，128.3，128.5，128.6，128.7，129.6，133.6，133.8，133.9，134.0，134.1，136.8，147.4，149.4，150.8。
实施例五.结构如下的化合物(R，R)-IE(结构通式中R2，R3，R4均为H，R1为甲基，X为苯基)的制备
1)在200ml的三口瓶中加入22克甲基BINOL((R)-V)，溶剂乙醇100ml，0.2克铑碳，通氢气10大气压加氢，加氢完毕后，过滤催化剂，蒸掉乙醇得到22克手性氢化(R)H8--BINOL((R)-VI)。
2)将19克步骤1)得到的手性氢化甲基H8-BINOL((R)-VI)和150克PCl3及催化量2-甲基吡咯烷酮，反应回流至固体消失(约10分钟)。减压脱去大部分PCl3，残留的少量PCl3用甲苯共沸减压除去。脱去甲苯后，残留物用正己烷重结晶得白色氯代手性含膦氢化甲基H8-BINOL 24克((R)-VII)。
3)在200ml三口瓶中加入7.65克氯代手性含膦氢化甲基H8-BINOL((R)-VII)和60ml无水甲苯，于0℃下慢慢滴加7.35克手性膦-胺化合物(R)-IV(按实施例一的步骤4)制备)和6.12克三乙胺溶于20ml甲苯形成的溶液。加毕，将反应液升至室温继续搅拌反应过夜。过滤，甲苯洗。残留物溶于CH2Cl2中，水洗，无水Na2SO4干燥。脱去溶剂，得白色粉末状的氢化甲基H8-BINOL双膦化合物10.6克，记作化合物(R，R)-IE。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.33-1.35(m，3H)，2.43-2.45(m，6H)，3.66-3.68(m，1H)，5.31-5.35(m，
Figure BDA0000048250010000105
)，6.92-7.83(m，24H 31P NMR(CDCl3)
Figure BDA0000048250010000107
-16.8，151.6；13C NMR δ17.4，22.5，22.7，27.6，29.1，30.3，56.9，118.4，118.8，126.7，128.7，128.9，128.5，129.0，132.6，133.8，133.5，134.0，134.2，148.6，150.1。
实施例六.(S)-N-(2′-甲基-6′-乙基-苯基)-N-(1-甲氧基甲基)乙胺的制备
将10.4mg实施例1制备的(R，R)-IA化合物作为配体，和24mg四丁基碘化胺相继加入到含5.28mg[Ir(COD)Cl]2的10ml二氯乙烷(脱气)溶液中并搅拌15分钟。另外，将410g(2mol)N-(2′-甲基-6′-乙基-苯基)N-(1-甲氧基甲基)亚乙胺溶于700ml二氯乙烷(脱气)。将亚胺溶液与催化剂溶液相继转移到惰性气体保护的高压釜中，用氢气在常压和10巴各置换三次。然后，施加80巴的氢压并将高压釜加热到50℃。反应18小时后停止反应并将反应溶液冷却至室温。解除氢压，在加压下将反应溶液从高压釜中排出。转化率为100％。然后在旋转蒸发器中除去二氯乙烷。在高真空(0.1毫巴)下蒸馏，得到401g(S)-N-(2′-甲基-6′-乙基-苯基)-N-(1-甲氧基甲基)乙胺(产率97％)。旋光产率为93.5％(S)。
实施例七.(S)-N-(2′-甲基-6′-乙基-苯基)-N-(1-甲氧基甲基)乙胺的制备
将11.2mg实施例二制备的化合物(R，R)-IB作为配体，和24mg四丁基碘化胺相继加入到含5.28mg[Ir(COD)Cl]2的10ml二氯乙烷(脱气)溶液中并搅拌15分钟。另外，将410g(2mol)N-(2′-甲基-6′-乙基-苯基)-N-(1-甲氧基甲基)亚乙胺溶于700ml二氯乙烷(脱气)。将亚胺溶液与催化剂溶液相继转移到惰性气体保护的高压釜中，用氢气在常压和10巴各置换三次。然后，施加80巴的氢压并将高压釜加热到50℃。反应18小时后停止反应并将反应溶液冷却至室温。解除氢压，在加压下将反应溶液从高压釜中排出。转化率为100％。然后在旋转蒸发器中除去二氯乙烷。在高真空(0.1毫巴)下蒸馏，得到403g(S)-N-(2′-甲基-6′-乙基-苯基)-N-(1-甲氧基甲基)乙胺(产率98％)。旋光产率为92％(S)。
实施例八.(S)-N-(2′-甲基-6′-乙基-苯基-1′-基)-1-(甲氧基甲基)乙胺的制备
将12.1mg实施例三制备的化合物(R，R)-IC作为配体，和26mg四丁基碘化胺相继加入到含5.58mg[Ir(COD)Cl]2的10ml二氯乙烷(脱气)溶液中并搅拌15分钟。另外，将410g(2mol)N-(2′-甲基-6′-乙基-苯基)-N-(1-甲氧基甲基)亚乙胺溶于700ml二氯乙烷(脱气)。将亚胺溶液与催化剂溶液相继转移到惰性气体保护的高压釜中，用氢气在常压和10巴各置换三次。然后，施加80巴的氢压并将高压釜加热到50℃。反应18小时后停止反应并将反应溶液冷却至室温。解除氢压，在加压下将反应溶液从高压釜中排出。转化率为100％。然后在旋转蒸发器中除去二氯乙烷。在高真空(0.1毫巴)下蒸馏，得到400g(S)-N-(2′-甲基-6′-乙基-苯基)-N-(1-甲氧基甲基)乙胺(产率97％)。旋光产率为91％(S)。
实施例九.(S)-N-(2′-甲基-6′-乙基-苯基-1′-基)-1-(甲氧基甲基)乙胺的制备
将12.8mg实施例四制备的化合物(R，R)-ID作为配体，和28mg碘苯相继加入到含6.56mg[Ir(COD)Cl]2的10ml二氯乙烷(脱气)溶液中并搅拌15分钟。另外，将410g(2mol)N-(2′-甲基-6′-乙基-苯基)-N-(1-甲氧基甲基)亚乙胺溶于700ml二氯乙烷(脱气)。将亚胺溶液与催化剂溶液相继转移到惰性气体保护的高压釜中，用氢气在常压和10巴各置换三次。然后，施加80巴的氢压并将高压釜加热到50℃。反应18小时后停止反应并将反应溶液冷却至室温。解除氢压，在加压下将反应溶液从高压釜中排出。转化率为100％。然后在旋转蒸发器中除去二氯乙烷。在高真空(0.1毫巴)下蒸馏，得到406g(S)-N-(2′-甲基-6′-乙基-苯基)-N-(1-甲氧基甲基)乙胺(产率98％)。旋光产率为90％(S)。
实施例十.(S)-N-(2′-甲基-6′-乙基-苯基-1′-基)-1-(甲氧基甲基)乙胺的制备
将13.2mg实施例五制备的化合物(R，R)-IE作为配体，和28mg碘苯相继加入到含6.56mg[Ir(COD)Cl]2的10ml二氯乙烷(脱气)溶液中并搅拌15分钟。另外，将410g(2mol)N-(2′-甲基-6′-乙基-苯基)-N-(1-甲氧基甲基)亚乙胺溶于700ml二氯乙烷(脱气)。将亚胺溶液与催化剂溶液相继转移到惰性气体保护的高压釜中，用氢气在常压和10巴各置换三次。然后，施加80巴的氢压并将高压釜加热到50℃。反应18小时后停止反应并将反应溶液冷却至室温。解除氢压，在加压下将反应溶液从高压釜中排出。转化率为100％。然后在旋转蒸发器中除去二氯乙烷。在高真空(0.1毫巴)下蒸馏，得到406g(S)-N-(2′-甲基-6′-乙基-苯基)-N-(1-甲氧基甲基)乙胺(产率98％)。旋光产率为93％(S)。
实施例十一.(S)-N-(2′-甲基-6′-乙基-苯基-1′-基)-1-(甲氧基甲基)乙胺的制备
同实施例六的方法，只是反应体系中多加入40克醋酸。最终得到406g(S)-N-(2′-甲基-6′-乙基-苯基)-N-(1-甲氧基甲基)乙胺(产率98％)。旋光产率为92.5％(S)。
实施例十二.(S)-2-氯-N-(2′-乙基-6′-甲基苯基)-N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-乙酰胺的制备
在搅拌和氮气保护下，于15～20℃，用时30分钟将538g(5.79mol)吡啶加到1000g(4.83mol)(S)-N-(2′-乙基-6′-甲基苯基)-N-(1-甲氧基甲基)乙胺(有效体93％)和1800ml甲苯的混合溶液中。然后，用冰盐浴冷至15～20℃下，1.5小时滴加656g(5.8lmol)氯乙酰氯。滴加完成后，将所得悬浮液在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物倾入2000ml水中，每次用200ml甲苯萃取两次进行处理。合并有机相，用400ml 1N盐酸洗涤一次，用400ml饱和氯化钠溶液洗涤两次，用500ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥并过滤，真空除去溶剂。得到(S)-2-氯-N-(2′-乙基-6′-甲基苯基)-N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-乙酰胺((S)-异丙甲草胺)的粗产品，有效体含量92％，收率96％。

Claims (17)

1.一种手性氢化H8-BINOL双膦化合物，结构如下式(I)所示：
其中，R1、R2均为卤素、H或C1-C10脂肪基团；R3为H或C1-C10脂肪基团；R4为卤素、氨基、硝基、H、C1-C10脂肪基团或C1-C10芳香基团；X为苯基、取代苯基、环己基、取代环己基、C6-C30内的芳香基团、C6-C30内含一个或多个N、S、O的杂环芳香基团。
2.权利要求1所述的手性氢化H8-BINOL双膦化合物，其特征在于：所述的X选自以下结构中的任意一种：
Figure FDA0000048250000000012
3.权利要求1所述的手性氢化H8-BINOL双膦化合物的制备方法，是首先将伯胺的邻位直接锂化和膦酰化合成衍生1-(2-二取代基膦)苯乙胺；然后衍生1-(2-二取代基膦)苯乙胺与氯代手性含膦氢化H8-BINOL缩合，得到具有不同手性中心的手性氢化H8-BINOL双膦化合物(R，R)-I；具体合成步骤如下：
(1)、按手性衍生苯乙胺(R)-III∶n-BuLi∶ClSiMe3∶n-BuLi∶ClPX2＝1∶1～3∶1～3∶3～6∶1～5的摩尔比，将手性衍生苯乙胺(R)-III溶于乙醚中，于0℃下连续加入n-BuLi和ClSiMe3，0.5～10小时后，往反应液中加入n-BuLi，继续反应2～10小时，在冷却条件下加入ClPX2的溶液中，反应液0～50℃反应过夜，加入2M的HCl终止反应，柱层析得到膦-胺化合物(R)-IV；其中，化合物III中R3为H或C1-C10脂肪基团；R4为卤素、氨基、硝基、H、C1-C10脂肪基团或C1-Ci0芳香基团；化合物ClPX2中的X为苯基、取代苯基、环己基、取代环己基、C6-C30内的芳香基团、C6-C30内含一个或多个N、S、O的杂环芳香基团；本反应过程如下：
Figure FDA0000048250000000013
(2)按衍生手性BINOL(R)-V∶铑碳/铂碳∶乙醇＝1∶0.01～0.2∶1～10的重量比，将BINOL(R)-V、加氢催化剂铑碳/铂碳和乙醇加入到高压釜中，氢气置换几次，然后升温到10～100℃，氢气压力升到5～40大气压，反应不再吸氢后，降温过滤减压脱去溶剂，得到衍生氢化H8-BINOL，记作(R)-VI；其中，化合物V的R1、R2均为卤素、H或C1-C10脂肪基团；本反应过程如下：
Figure FDA0000048250000000021
(3)按步骤(2)得到的化合物(R)-VI∶PCl3∶2-甲基吡咯烷酮＝1∶5～10∶0.001～0.01的摩尔比，将化合物(R)-VI与PCl3置于一反应瓶中，加入2-甲基吡咯烷酮，加热回流反应至化合物(R)-VI完全溶解，减压脱去溶剂，残留物正己烷重结晶，得到所需的氯代氢化含膦H8-BINOL记作(R)-VII；本反应过程如下：
Figure FDA0000048250000000022
(4)按步骤(1)得到的化合物(R)-IV∶步骤(3)得到的化合物(R)-VII∶三乙胺＝1∶1～2∶3～5的摩尔比，将化合物(R)-VII溶于甲苯中，于0～50℃加入化合物(R)-IV和三乙胺溶于甲苯形成的溶液，将反应液升至0～95℃搅拌反应1～30小时，过滤，脱去溶剂得到所述的手性氢化H8-BINOL双膦化合物(R，R)-I；本反应过程如下：
Figure FDA0000048250000000023
4.一种用于不对称催化加氢反应的催化剂，其特征在于：含有一种配合物，所述配合物是权利要求1所述的化合物作为配体，与铱-环辛二烯络合物按0.5～5∶1的摩尔比形成的铱金属配合物。
5.权利要求4所述的催化剂，其特征在于：所述铱-环辛二烯络合物是[IrCl(COD)]2、[IrBr(COD)]2或[Ir(COD)2]BF4中的任意一种。
6.权利要求4所述的催化剂，其特征在于：进一步含有含卤素的添加剂，所述的含卤素的添加剂与铱金属配合物的摩尔比为0.001～10∶1。
7.权利要求6所述的催化剂，其特征在于：所述的含卤素的添加剂选自卤族元素的碱金属盐、含卤素的C1-C60的季铵盐、或含卤素的C1-C60的芳香烃或脂肪烃。
8.权利要求7所述的催化剂，其特征在于：所述的卤素为氯、溴或碘元素。
9.权利要求7所述的催化剂，其特征在于：所述的含卤素的添加剂为碘苯、四丁基碘化胺或其他含碘的C1-C60季铵盐。
10.权利要求4所述的催化剂在以下不对称催化加氢反应中的应用：
(1)N-烷基、N-芳基亚胺或N-芳香杂环亚胺的催化不对称氢化；
(2)N-酰基腙、磺酰亚胺或膦酰亚胺的催化不对称氢化；或
(3)芳香或非芳香氮杂环的催化不对称氢化。
11.权利要求10所述的应用，其特征在于：所述的不对称催化加氢反应温度为-20～150℃。
12.权利要求10所述的应用，其特征在于：所述的不对称催化加氢反应压力为5～150大气压。
13.权利要求10所述的应用，其特征在于：所述的不对称氢化反应中，反应底物和催化剂的摩尔比为500～5000000∶1。
14.权利要求10所述的应用，其特征在于：所述的不对称氢化反应中还含有有机酸或无机酸添加剂，加入量为底物重量的0.001-60％。
15.权利要求14所述的应用，其特征在于：所述的有机酸或无机酸添加剂选自乙酸、氯乙酸、丙酸、三氟乙酸、硫酸、磷酸或甲磺酸中的一种或两种以上的混合物。
16.权利要求10所述的应用，其特征在于：所述的N-芳基或N-芳香杂环亚胺结构如下：
Figure FDA0000048250000000041
17.权利要求4所述的催化剂在制备手性除草剂(S)-异丙甲草胺中的应用，其特征在于：用所述催化剂催化N-芳基亚胺优选N-(2′-甲基-6′-乙基苯基)-N-(1-甲氧基甲基)乙亚胺，得到手性氢化产物(S)-N-(2′-甲基-6′-乙基苯基)-N-(1-甲氧基甲基)乙胺，再将该手性氢化产物作为前体，合成手性除草剂(S)-异丙甲草胺。
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