CN110548546A - 一种铱/线型膦-亚磷酰胺体系催化亚胺不对称氢化方法 - Google Patents

一种铱/线型膦-亚磷酰胺体系催化亚胺不对称氢化方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种铱/线型膦‑亚磷酰胺体系催化亚胺不对称氢化方法，该方法以手性线型膦‑亚磷酰胺配体与金属铱前驱体反应原位制备配合物为催化剂，亚胺不对称加氢制备手性胺。本发明配体制备简单，催化剂用量低，操作简便，且可实现连续操作，适于大规模制备手性胺，产物的对映体过量值达70％以上，可满足作为农药中间体的要求。本发明对于精异丙甲草胺中间体的合成得到较好的结果，具有很好的工业实用性。

Description

一种铱/线型膦-亚磷酰胺体系催化亚胺不对称氢化方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种铱/线型膦-亚磷酰胺体系催化亚胺不对称氢化制备手性胺方法。
背景技术
在不对称合成反应中，不对称催化是获得手性化合物最有效也是最有经济价值的方法之一。手性胺化合物是重要的有机合成中间体，可用于制备具有生物活性的各种天然及非天然化合物。近年来，通过亚胺的不对称催化氢化反应制备手性胺化合物取得了很大成功[(a)H.-U.Blaser,F.Spinder in Handbook of Homogeneous Hydrogenation(Eds.:J.G.de Vries,C.J.Elsevier),Wiley-VCH,Weinheim,2007,pp.1193；(b)C.Claver,E.Fernandez in Morden Reduction Methods(Eds.:P.Anderson,I.Munslow),Wiley-VCH,Weinheim,2008,pp.237；(c)H.-U.Blaser,F.Spinder in Comprehensive AsymmetricCatalysis(Eds.:E.Jacobsen,A.Pfaltz,H.Yamamoto),Springer,Berlin,1999,pp.247.]但是这些催化体系存在着诸如反应活性低、底物范围窄、反应条件苛刻等问题，特别对于如何通过不对称催化得到精异丙甲草胺的合成路线，国内外一些有机化学家做了许多不同的尝试，设计并合成了一些不对称催化的催化剂。发现通过不对称氢化(2-甲基-6-乙基苯胺)-亚胺制备精异丙甲草胺中间体是一条可行有效的方法路线。
1975年，Levi等报道一种亚胺的氢化方法，但其对映体过量值(ee值)仅为22％(Levi A.,Modena G.,Scorrano G.J.Chem.Soc.Commun.1975,1,6-7)。1999年，Hans-PeterJalett等利用二茂铁双膦配体催化不对称氢化，将其ee值提高到了76％(Jalett H.P.,Spindler F.,Hanreich R.G.US5886225[P],1999)，并实现了产业化。该方法是采用{(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基茂铁基]}乙基-二-(3,5-二甲基苯基)膦为配体与铱配合物原位组成催化剂前体，在酸和四丁基碘化铵存在下，于50℃和80大气压氢气压力下，催化2-甲基-6-乙基-N-亚甲基苯胺不对称氢化，得到最高为76％ee的手性胺。但是，该反应所使用的配体合成困难，氢化体系要用大量的酸对设备要求高。因此，发展高活性、高立体选择性、低成本制备手性胺的催化剂，具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种铱/线型膦-亚磷酰胺体系催化亚胺不对称氢化方法。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种铱/线型膦-亚磷酰胺体系催化亚胺不对称氢化方法，该方法采用手性催化剂Ir-L，亚胺不对称氢化制备手性胺；
所述手性催化剂Ir-L由铱-环辛二烯络合物和手性线型膦-亚磷酰胺配体在溶剂中原位配位生成。
一种铱/线型膦-亚磷酰胺体系催化亚胺不对称氢化方法，该方法具体为：
(1)加入铱-环辛二烯络合物及手性线型膦-亚磷酰胺配体在溶剂中室温搅拌2～5h原位配位生成手性催化剂Ir-L；
(2)在氮气保护下，加入溶于溶剂的底物亚胺，再加入手性催化剂Ir-L，将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入氢气至20-100bar，20-100℃下反应1-24小时，慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物手性胺；
所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯；
所述的底物亚胺为：
R1为C1～C10烷基如CH3、CH3CH2等，C3～C12环烷基如环戊基、环己基等，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C1～C10烷基如甲氧甲基、乙氧甲基等，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C3～C10环烷基如2-四氢呋喃基、4-四氢呋喃基等；或芳基等C6-C30内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团如苯基、4-甲氧基苯基等；或酯基如COOCH3、COOCH2CH3等
R2为H，C1-C40内的烷基或芳基；
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
本发明所涉及的亚胺和制得的手性胺具有以下结构：
式中：
R1为C1～C10烷基如CH3、CH3CH2等，C3～C12环烷基如环戊基、环己基等，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C1～C10烷基如甲氧甲基、乙氧甲基等，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C3～C10环烷基如2-四氢呋喃基、4-四氢呋喃基等；或芳基等C6-C30内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团如苯基、4-甲氧基苯基等；或酯基如COOCH3、COOCH2CH3等
R2为H，C1-C40内的烷基或芳基；
Ar为苯基、2-取代、3-取代、4-取代、2,6-二取代、2,4,6-三取代的芳基等C6-C30内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团如2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲基-6-乙基苯基、噻吩等。
本发明所涉及的手性线型膦-亚磷酰胺配体的结构通式如下：
其中：R1、R2均为苯基、取代苯基、苄基或C1-C10脂肪基团；R3为卤素、氢或C1-C10脂肪基团；X为苯基、取代苯基、环己基、取代环己基或C1-C10脂肪基团。
所述铱-环辛二烯络合物为：[Ir(COD)Cl]2、Ir(COD)2BF4或Ir(COD)2BARF。
所述反应体系中所述铱浓度为0.0001-0.01mol/l，所述配体与铱的摩尔比为1-5：1。
所述亚胺底物和催化剂的摩尔比为100-500000：1。
本发明所涉及手性线型膦-亚磷酰胺配体合成方法如下述反应方程式所示：
所述的手性线型膦-亚磷酰胺配体按照以下方法制备而得：
(1)将(S)-苯甘氨醇、三乙胺溶于二氯甲烷，冷却至零度，往其中滴加含二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷，(S)-苯甘氨醇、三乙胺与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1.1～5：1.1～5；室温搅拌过夜，分层，水层用二氯甲烷萃取，总有机相用饱和氯化铵和饱和盐水洗涤，干燥；抽滤，脱溶得白色固体I；
(2)在氮气下，将白色固体I和三乙胺加入四口瓶中，再加入脱水二氯甲烷，冷却至零下40度，往其中滴加二氯亚砜，完后搅拌过夜，升至零度，加入水猝灭反应，分层，有机相用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，干燥，抽滤，旋干得黑色液体；固体I、三乙胺与二氯亚砜的质量比为1:2～10:1.4～5；
向上述黑色液体中加入乙腈，再冷却至零度，往其中加入三水合三氯化钌，分批加入高点酸钠，完后加入水，溶液逐渐由黑色变成黄色，搅拌过夜；固体I、三水合三氯化钌与高点酸钠摩尔比为：1:0.05～0.5:2.5～10；旋掉乙腈，加入二氯甲烷萃取，有机相用饱和硫代硫酸钠和饱和盐水洗涤，干燥，抽滤，旋干，用正己烷重结晶得白色固体II；
(3)在休朗克瓶中氮气保护下加入上述白色固体II，用四氢呋喃溶解，冷却至零下78度，往其中滴加0.5M二苯磷酸钾溶液，固体II与二苯基磷酸钾的摩尔比为1:1.5；完后升至零下60度反应1小时，再缓慢升至室温搅拌过夜，冷却至零度，加入饱和氯化铵猝灭反应，再用二氯甲烷萃取，总有机相干燥，抽滤，旋干，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/10)分离得白色固体III；
(4)在休朗克瓶中氮气保护下加入氢化铝锂及四氢呋喃，往其中滴加入含白色固体III的四氢呋喃溶液，完后加入回流4小时，冷却至零度，加入10％氢氧化钾水溶液猝灭，然后用二氯甲烷(100ml×3)萃取，总有机相用饱和盐水洗涤，干燥，抽滤，旋干，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/10)分离得4.8g白色固体IV；固体III与氢化铝锂的摩尔比为1:2～5；
(5)在休朗克瓶中氮气保护下加入(S)-1,1'-联-2-萘酚,再加入三氯化磷及吡咯烷酮，加入回流5小时，旋掉三氯化磷，加入甲苯，冷却至零度，往其中滴加含白色固体IV的甲苯溶液及三乙胺；(S)-1,1'-联-2-萘酚、三氯化磷、吡咯烷酮、固体IV与三乙胺的摩尔比为1:5～20:0.01～0.1:1:2～10；完后搅拌过夜，加入水猝灭，分层，有机相干燥，抽滤，旋干，柱层析(洗脱剂为三乙胺/石油醚＝1/10)分离得白色固体,即为手性线型膦-亚磷酰胺配体Ia，。
本发明的有益效果是：与其它合成手性胺方法相比，本方法用于亚胺还原氢化的手性线型膦-亚磷酰胺配体合成简单、价格低廉、适宜公斤级生产，而且铱/线型膦-亚磷酰胺配体体系催化活性高、对映选择性高，产物的对映体过量值(ee值)达70％以上，还原胺化反应操作简单、条件温和、原子经济性高，适合工业化生产，并且本发明对于精异丙甲草胺中间体的合成时2-乙基-6-甲基苯胺/催化剂(S/C)为500000具有较好的结果，达到95％收率，74％对映选择性，具有很好的工业实用性。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。核磁共振是通过Bruker核磁共振仪测定，高效液相色谱(HPLC)是通过Agilent 1100系列高效液相色谱测定。GC分析条件如下色谱柱：SE-54，进样口温度：250度，检测器温度：250度，柱温:初始温度50度保持2分钟、然后10度/分钟升至250度，再保持5分钟。
实施例1
本发明所涉及手性线型膦-亚磷酰胺配体合成方法如下述反应方程式所示：
其中，(S,S)-Ia:R1＝Ph、R2＝CH3、R3＝H、X＝Ph；(S,S)-Ib:R1＝PhCH2、R2＝CH3、R3＝H、X＝Ph etc。
1制备配体(S,S)-Ia
向500ml单口瓶中，加入13.7g(S)-苯甘氨醇、15ml三乙胺及300ml二氯甲烷，冷却至零度，往其中滴加含23.9g二碳酸二叔丁酯的80ml二氯甲烷溶液，完后室温搅拌过夜，分层，水层用100ml二氯甲烷萃取，总有机相用饱和氯化铵和饱和盐水洗涤，干燥。抽滤，脱溶得22.5g白色固体I。
核磁共振谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.26-7.38(m,5H),5.25(s,1H),4.78(s,1H),3.84(s,2H),2.17(s,1H),1.43(s,9H)ppm。
经推测，I结构式如下：
在氮气下，17.7g上述白色固体I和50ml三乙胺加入500ml四口瓶中，再加入200ml脱水二氯甲烷，冷却至零下40度，往其中滴加15ml二氯亚砜，完后搅拌过夜，升至零度，加入水猝灭反应，分层，有机相用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，干燥，抽滤，旋干得黑色液体。
向上述黑色液体中加入200ml乙腈，再冷却至零度，往其中加入0.2g三水合三氯化钌，分批加入40g高点酸钠，完后加入200ml水，溶液逐渐由黑色变成黄色，搅拌过夜。旋掉乙腈，加入200ml二氯甲烷萃取，有机相用饱和硫代硫酸钠和饱和盐水洗涤，干燥，抽滤，旋干，用正己烷重结晶得18.0g白色固体II。
核磁共振谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.38-7.42(m,5H),5.29(s,1H),4.86-4.89(m,1H),4.40-4.41(m,1H),1.43(s,9H)ppm。
经检测，II结构式如下：
500ml休朗克瓶中氮气保护下加入上述15g白色固体II，用80ml四氢呋喃溶解，冷却至零下78度，往其中滴加120ml(0.5M)二苯磷酸钾溶液，完后升至零下60度反应1小时，再缓慢升至室温搅拌过夜，冷却至零度，加入饱和氯化铵猝灭反应，再用二氯甲烷(100ml×3)萃取，总有机相干燥，抽滤，旋干，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/10)分离得14.0g白色固体III。
核磁共振谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.23-7.43(m,15H),5.02(s,1H),4.70(s,1H),2.53(m,2H),1.39(s,9H)ppm；31P NMR(162MHz，CDCl3):δ-23.46ppm。
经检测，III结构式如下：
250ml休朗克瓶中氮气保护下加入3.8g氢化铝锂及50ml四氢呋喃，往其中滴加入含8.1g白色固体III的100ml四氢呋喃溶液，完后加入回流4小时，冷却至零度，加入10％氢氧化钾水溶液猝灭，然后用二氯甲烷(100ml×3)萃取，总有机相用饱和盐水洗涤，干燥，抽滤，旋干，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/10)分离得4.8g白色固体IV。
核磁共振谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.23-7.50(m,15H),3.97(m,1H),2.72(s,3H),2.52(m,1H),,2.41(m,1H),1.92(s,2H)ppm；31P NMR(162MHz，CDCl3):δ-22.01ppm。
经检测，IV结构式如下：
100ml的休朗克瓶中氮气保护下加入3.0g(S)-1,1'-联-2-萘酚,再加入50ml三氯化磷及0.1ml吡咯烷酮，加入回流5小时，旋掉三氯化磷，加入50ml甲苯，冷却至零度，往其中滴加含3.0g白色固体IV的20ml甲苯溶液及10ml三乙胺。完后搅拌过夜，加入水猝灭，分层，有机相干燥，抽滤，旋干，柱层析(洗脱剂为三乙胺/石油醚＝1/10)分离得3.6g白色固体Ia。
配体的核磁共振谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.99-7.91(m,27H),5.42(m,1H),1.92(m,2H),1.87(s,3H)ppm；31P NMR(162MHz，CDCl3):δ-18.0,144.86ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ147.9,138.0,131.3,130.7,129.8,129.4,128.5,128.2,127.7,126.9,126.8,126.6,126.4,56.7,30.1,21.6ppm。
经检测，配体(S,S)-Ia的结构式如下：
2制备配体(S,S)-Ib
(S,S)-Ib按照(S,S)-Ia的合成方法。
配体的核磁共振谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.99-7.91(m,27H),5.42(m,1H),1.92(m,2H),1.87(s,3H),1.53(d,2H)ppm；31P NMR(162MHz，CDCl3):δ-17.0,144.45ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ147.3,138.0,132.3,130.7,129.5,129.0,128.5,128.2,127.7,126.9,126.3,126.0,125.5,56.8,30.1,21.6,20.3ppm。
经检测，配体Ib的结构式如下：
3催化剂Ir-I的制备
加入0.6717g金属前躯体[Ir(COD)Cl]2及1.690g配体I在2L二氯乙烷中室温搅拌2h原位配位生成催化剂(10-3mol/l)。
实施例2
氢化反应在200ml高压釜中进行。先将反应釜用氮气置换三次，然后往反应釜中注入52g亚胺(由2-甲基-6-乙基苯胺与甲氧基丙酮生成)，再注入0.5ml原位配位好的催化剂Ir-Ia(S/C＝3×105)。再用氢气置换三次，通氢气加压至50bar，升温至80℃反应3h，降温，泄压，开釜，GC分析反应转化率大于99％，减压蒸馏得50g(S)-NAA，收率95％，HPLC分析ee值为80％。
液相和核磁数据如下：
HPLC(OJ-H,n-hexane/i-PrOH＝98/2,1.0ml/min,254nm,40℃):tR(minor)＝3.9min,tR(major)＝4.3min.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.02(dd,J＝7.6,15.2Hz,2H),6.89(t,J＝7.6Hz,1H),3.36-3.40(m,6H),2.67(q,J＝7.6Hz,2H),2.31(s,3H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H),δ＝1.20(d,J＝5.6Hz,3H)ppm。
经检测，产物为(S)-2-乙基-N-(1-甲氧基-2-丙基)-6-甲基苯胺，结构式如下：
实施例3
其它条件与实例2相同，反应催化剂Ir-Ia改成Ir-Ib，GC分析反应转化率大于99％，HPLC分析ee值为75％。
实施例4
其它条件与实例2相同，反应压力为80bar，GC分析反应转化率大于99％，HPLC分析ee值为77％。
实施例5
其它条件与实例2相同，反应压力为60bar，GC分析反应转化率大于99％，HPLC分析ee值为78％。
实施例6
其它条件与实例2相同，反应温度为100℃，GC分析反应转化率大于99％，HPLC分析ee值76％。
实施例7
其它条件与实例2相同，底物与催化剂的摩尔比例(S/C＝5×105),GC分析反应转化率99％，HPLC分析ee值为74％。
实施例8
其它条件与实例2相同，改成配体Ib，GC分析反应转化率99％，HPLC分析ee值为75％。
实施例9
将实施例2中的底物改为2-(2,6-二甲基苯基亚氨基)丙酸甲酯，其余同实施例2，反应得产物2-(2,6-二甲基苯基氨基)丙酸甲酯。96％yield.86％ee。
液相和核磁数据如下：
HPLC(chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝99/1,1.0ml/min,254nm,40℃):tR(minor)＝6.9min,tR(major)＝7.7min.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.97(d,J＝7.6Hz,2H),6.81(t,J＝7.6Hz,1H),4.00(q,J＝7.2Hz,1H),3.68(s,3H),2.31(s,6H)，1.38(d,J＝7.2Hz,3H)。
经检测，产物为2-(2,6-二甲基苯基氨基)丙酸甲酯，结构式如下：

Claims (8)

1.一种铱/线型膦-亚磷酰胺体系催化亚胺的不对称氢化方法，其特征在于：该方法采用手性催化剂Ir-L，亚胺不对称氢化制备手性胺；所述手性催化剂Ir-L由铱-环辛二烯络合物和手性线型膦-亚磷酰胺配体在溶剂中原位配位生成。
2.根据权利要求1所述的一种铱/线型膦-亚磷酰胺体系催化亚胺的不对称氢化方法，其特征在于：该方法具体为：
(1)加入铱-环辛二烯络合物及手性线型膦-亚磷酰胺配体在溶剂中室温搅拌2～5h原位配位生成手性催化剂Ir-L；
(2)在氮气保护下，加入溶于溶剂的底物亚胺，再加入手性催化剂Ir-L，将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入氢气至20-100bar，20-100℃下反应1-24小时，慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物手性胺；
所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯；
所述的底物亚胺为：
其中：R1为C1～C10烷基，或C3～C12环烷基，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C1～C10烷基，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C3～C10环烷基；或C6-C30内的含或不含N、S、O、P及其他官能团的芳香基团；或酯基；
R2为H，C1-C40内的烷基或芳基。
3.根据权利要求1或2所述的一种铱/线型膦-亚磷酰胺体系催化亚胺的不对称氢化方法，其特征在于；亚胺和制得的手性胺具有以下结构：
式中：
R1为C1～C10烷基，C3～C12环烷基，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C1～C10烷基，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C3～C10环烷基；或C6-C30内的含或不含N、S、O、P及其他官能团的芳香基团；或酯基；
R2为H，C1-C40内的烷基或芳基；
Ar为苯基、2-取代、3-取代、4-取代、2,6-二取代、2,4,6-三取代的芳基及其他C6-C30内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团。
4.根据权利要求1或2所述的一种铱/线型膦-亚磷酰胺体系催化亚胺的不对称氢化方法，其特征在于：所述的手性线型膦-亚磷酰胺配体的结构通式如下：
其中：R1、R2均为苯基、取代苯基、苄基或C1-C10脂肪基团；R3为卤素、氢或C1-C10脂肪基团；X为苯基、取代苯基、环己基、取代环己基或C1-C10脂肪基团。
5.根据权利要求1或2所述的一种铱/线型膦-亚磷酰胺体系催化亚胺的不对称氢化方法，其特征在于：所述铱-环辛二烯络合物为：[Ir(COD)Cl]2、Ir(COD)2BF4或Ir(COD)2BARF。
6.根据权利要求2所述的一种铱/线型膦-亚磷酰胺体系催化亚胺的不对称氢化方法，其特征在于：所述反应体系中所述铱浓度为0.0001-0.01mol/l，所述配体与铱的摩尔比为1-5：1。
7.根据权利要求2所述的一种铱/线型膦-亚磷酰胺体系催化亚胺的不对称氢化方法，其特征在于：所述亚胺底物和手性催化剂Ir-L的摩尔比为100-500000：1。
8.根据权利要求4所述的一种铱/线型膦-亚磷酰胺体系催化亚胺的不对称氢化方法，其特征在于：所述的手性线型膦-亚磷酰胺配体按照以下方法制备而得：
(1)将(S)-苯甘氨醇、三乙胺溶于二氯甲烷，冷却至零度，往其中滴加含二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷，(S)-苯甘氨醇、三乙胺与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1.1～5：1.1～5；室温搅拌过夜，分层，水层用二氯甲烷萃取，总有机相用饱和氯化铵和饱和盐水洗涤，干燥；抽滤，脱溶得白色固体I；
(2)在氮气下，将白色固体I和三乙胺加入四口瓶中，再加入脱水二氯甲烷，冷却至零下40度，往其中滴加二氯亚砜，完后搅拌过夜，升至零度，加入水猝灭反应，分层，有机相用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，干燥，抽滤，旋干得黑色液体；固体I、三乙胺与二氯亚砜的质量比为1:2～10:1.4～5；
向上述黑色液体中加入乙腈，再冷却至零度，往其中加入三水合三氯化钌，分批加入高点酸钠，完后加入水，溶液逐渐由黑色变成黄色，搅拌过夜；固体I、三水合三氯化钌与高点酸钠摩尔比为：1:0.05～0.5:2.5～10；旋掉乙腈，加入二氯甲烷萃取，有机相用饱和硫代硫酸钠和饱和盐水洗涤，干燥，抽滤，旋干，用正己烷重结晶得白色固体II；
(3)在休朗克瓶中氮气保护下加入上述白色固体II，用四氢呋喃溶解，冷却至零下78度，往其中滴加0.5M二苯磷酸钾溶液，固体II与二苯基磷酸钾的摩尔比为1:1.5；完后升至零下60度反应1小时，再缓慢升至室温搅拌过夜，冷却至零度，加入饱和氯化铵猝灭反应，再用二氯甲烷萃取，总有机相干燥，抽滤，旋干，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/10)分离得白色固体III；
(4)在休朗克瓶中氮气保护下加入氢化铝锂及四氢呋喃，往其中滴加入含白色固体III的四氢呋喃溶液，完后加入回流4小时，冷却至零度，加入10％氢氧化钾水溶液猝灭，然后用二氯甲烷(100ml×3)萃取，总有机相用饱和盐水洗涤，干燥，抽滤，旋干，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/10)分离得4.8g白色固体IV；固体III与氢化铝锂的摩尔比为1:2～5；
(5)在休朗克瓶中氮气保护下加入(S)-1,1'-联-2-萘酚,再加入三氯化磷及吡咯烷酮，加入回流5小时，旋掉三氯化磷，加入甲苯，冷却至零度，往其中滴加含白色固体IV的甲苯溶液及三乙胺；(S)-1,1'-联-2-萘酚、三氯化磷、吡咯烷酮、固体IV与三乙胺的摩尔比为1:5～20:0.01～0.1:1:2～10；完后搅拌过夜，加入水猝灭，分层，有机相干燥，抽滤，旋干，柱层析(洗脱剂为三乙胺/石油醚＝1/10)分离得白色固体,即为手性线型膦-亚磷酰胺配体Ia。
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