CN1768944A - 一种以膦－亚磷酰胺酯为配体的催化剂及制法和应用 - Google Patents
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Abstract
一种以膦－亚磷酰胺酯为配体的催化剂，为手性二茂铁骨架的膦－亚磷酰胺酯配体金属络合物，金属是铑、钌、铱、铂、或钯；该催化剂中配体与金属前体的摩尔比为1.1∶1－2.2∶1。本发明的配体是从手性二茂铁胺出发，经多步反应合成了中间体，该中间体与亚磷酸酯氯化物缩合，得到具有不同手性中心的膦－亚膦酰胺酯配体。本发明的配体结构新颖，性质稳定，合成方法简单，与金属形成的催化剂底物适用性广，在对α－脱氢氨基酸、β－脱氢氨基酸、衣康酸及其β－取代的衣康酸类化合物、烯酰胺、烯醇酯和β－酮酯等的催化不对称氢化反中都显示出很高的催化活性(TON高达10000)和立体选择性(ee高达99％以上)。
Description
技术领域
本发明涉及一种催化剂，具体地说涉及一种基于手性二茂铁骨架的膦-亚磷酰胺酯配体与金属化合物形成的催化剂。
本发明还涉及上述催化剂的制备方法。
本发明还涉及上述催化剂在不对称氢化反应中的应用。
背景技术
催化不对称氢化是不对称合成中的核心技术，是合成光学纯手性药物、农药、食品添加剂和香料的最有效方法之一，而手性配体的设计合成是实现这一核心技术的关键因素。在配体设计当中，最重要的原则是对称性设计，目前开发的大多手性双齿膦配体都具有C2-对称结构或两个近乎等价的磷配位原子。这种对称性的存在可以最大程度地减少反应过渡态的数量，从而保证催化剂高的对映选择活性。但是近来的研究表明，两个等价的磷配位原子在配体-中心金属-底物形成的活性过渡态中实际上处于一种非等价的状态，这种非对称性结构的形成是保证对称的双齿配体获得高对映选择性的根源。基于这样一种反应模式，一些非对称的双齿配体被合成并在不对称催化反应获得高的对映选择性，Josiphos型二茂铁双齿膦配体就是其中最典型的一个例子。这类配体获得高活性和高对映选择性的原因在于它的非对称性结构使得配体-中心金属-底物形成的活性过渡态进一步去对称，从而使其处于一种最优化的状态。不对称性已成为配体设计中的一个新的重要原则。而由膦配位基团和亚磷酰胺酯配位基团构建而成的手性双齿配体具有强的不对称性，因此按照不对称的活性中间体反应模式，膦-亚磷酰胺酯配体在不对称催化氢化反应中应该具有很好的对映选择活性。但到目前为止，除了QUNIPHOS在催化α-乙酰氨基丙烯酸甲酯和衣糠酸二甲酯的不对称催化反应中获得较好的对映选择性外，还没有其它的膦-亚磷酰胺酯配体在不对称催化氢化反应中应用的报道。
Org.Lett.2002，4(14)，2421-2424；WO 2002026750，Bophoz类二茂铁膦-氨基膦配体合成比较简单，配体的化学性质稳定，在空气中能稳定存放，但Rh络合物只对α-脱氢氨基酸具有好的对映选择性(e.e＝99％)，对衣康酸类衍生物只有在较高的氢气压力下才能获得较高对映活性，但对烯酰胺类、β-脱氢氨基酸类、烯醇酯类等底物的活性和对映选择性较差或极差。
目前，开发这类强不对称的双齿配体的主要工作是寻找合适的手性骨架。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于手性二茂铁骨架的膦-亚磷酰胺酯配体的催化剂。
本发明的又一目的在于提供上述催化剂的制备方法。
为实现上述目的，本发明提供的催化剂是手性二茂铁骨架的膦-亚磷酰胺酯配体金属络合物，其中的金属是铑(Rh)、钌(Ru)、铱(Ir)、铂(Pt)、钯(Pd)；该催化剂中配体与金属前体的摩尔比为1.1∶1-2.2∶1；该配体的结构如式1或式2所示：
(R，S，R)-DicpPhos I (S，R，R)-DicpPhos V
(R，S，S)-DicpPhos II (S，R，S)-DicpPhos VI
(S，S，R)-DicpPhos III (R，R，R)-DicpPhos VII
(S，S，S)-DicpPhos IV (R，R，S)-DicpPhos VIII
式1 式2
其中：R1、R2基团为：氢、烷基和环烷基等C2～C40内的含或不含N、S、O、P等一种或多种官能团的脂肪基团；苄基等C7-C60在内的含或不含N、S、O、P等一种或多种官能团的芳香基团与脂肪基的组合基团；芳基等C6-C60内的含或不含N、S、O、P等一种或多种官能团的芳香基团。
Ar为C6-C60内的含或不含N、S、O、P等一种或多种官能团的芳香基团。
X基团为：手性或非手性的含或不含N、S、O、P等一种或多种官能团的脂肪基团；含或不含N、S、O、P等一种或多种官能团的芳香基团；手性或非手性的含或不含N、S、O、P等一种或多种官能团的联苯和联萘类芳香基团；手性或非手性的螺环基团。主要包括：
其中： R1不为H；
R＝H，Me，Ph R1，R2为H，烷基，烷氧基
R1，R2为H，烷基，烷氧基， Ar为芳基 A1，A2，A3，A4为氢，烷基，芳基；
三烷基硅基等 Y为含或不含官能团的烷基和环
烷基
本发明提供的制备上述催化剂的方法，其主要步骤是：
a)按摩尔比中间体PPFNHR{N-甲基-1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙胺}∶氯代亚磷酸酯∶NEt3(三乙胺)＝1∶1-2∶2-3，将氯代亚磷酸酯溶于无水甲苯，于0-5℃加入PPFNHR和NEt3溶于甲苯形成的溶液，将反应液升至18-25℃搅拌反应10-30小时，过滤，脱去溶剂得到所需的配体DicpPhos；
上述配体DicpPhos(I-VIII)的合成路线如下：
式3或式6 式4或式5 (R，S，R)-DicpPhos I (S，R，R)-DicpPhos V
(R，S，S)-DicpPhos II (S，R，S)-UicpPhos VI
(S，S，R)-DicpPhos III (R，R，R)-DicpPhos VII
(S，S，S)-DicpPhos IV (R，R，S)-DicpPhos VIII
b)按摩尔比金属前体∶配体＝1∶1，将膦-亚磷酰胺酯溶于二氯甲烷中，于-20℃下滴加金属前体与二氯甲烷形成的溶液。脱去溶剂，乙醚洗，干燥，得棕色固体。
所述的金属前体为铑(Rh)、钌(Ru)、铱(Ir)、钯(Pd)和/或铂(Pt)等的金属络合物。
中间体PPFNHR的结构如式3、式4、式5或式6所示：
式3 式4 式5 式6
式中：R1、R2基团为：氢；C2～C40的烷基和环烷基含或不含N、S、O、P等一种或多种官能团的脂肪基团；C7-C60的苄基的含或不含N、S、O、P等一种或多种官能团的芳香基团与脂肪基的组合基团；C6-C60的芳基的含或不含N、S、O、P等一种或多种官能团的芳香基团；
Ar为C6-C60内的含或不含N、S、O、P等一种或多种官能团的芳香基团；
本发明制备上述中间体PPFNHR的方法如下：
A、式3或式6所示中间体PPFNHR的制备方法，其合成路线如下：
IX 1 式3或式6
制备步骤为：
a)将n-BuLi(正丁基锂)加入到反应物IX的乙醚溶液中，反应物与n-BuLi的摩尔比为1∶1-1.2，室温搅拌下反应1-5小时后，加入ClPAr2(二芳基氯化膦)乙醚溶液，反应物与ClPAr2的摩尔比为1∶1-2，回流反应1-4小时后用Na2CO3终止反应，反应液用乙醚抽提，水洗，无水Na2SO4干燥。除去溶剂，残留物用乙醇重结晶得橙红色固体1。
b)将步骤a得到的固体和Ac2O(乙酸酐)按摩尔比1∶2-5混合，于100℃搅拌下反应1-4小时，反应混合物倾入K2CO3水溶液中，乙醚抽提，分别用HCl水溶液、水、K2CO3水溶液和水洗，无水K2CO3干燥。脱去溶剂后所得的固体和伯胺或氨气按摩尔比1∶5-10加入到甲醇或乙腈中，于80℃反应过夜，CH2Cl2(二氯甲烷)抽提，脱去溶剂，残留物柱层析得到式3或式6所示的PPFNHR。
B、式4或式5所示中间体PPFNHR的制备方法，其合成路线如下：
制备步骤为：
a)将n-BuLi加入到反应物IX的乙醚溶液中，反应物IX与n-BuLi的摩尔比为1∶1-1.3，室温搅拌下反应1-2小时后，加入ClSiMe3(三甲基氯硅烷)乙醚溶液，ClSiMe3与IX的摩尔比为1-1.5∶1，回流反应2-4小时后用水终止反应，反应液用H3PO4水溶液抽提，抽提液用Na2CO3水溶液中和后，CHCl3(三氯甲烷)抽提，无水Na2SO4干燥。除去溶剂，残留物用柱层析纯化，得到油状产物2。
b)将步骤a得到的油状产物物2溶于乙醚后，加入n-BuLi，n-BuLi与产物2的摩尔比为1-1.5∶1，室温搅拌下反应2-5小时后，加入ClPAr2乙醚溶液，产物2与ClPAr2的摩尔比为1∶1-2.0，回流反应3-5小时后用NaOH终止反应，反应液用乙醚抽提，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。除去溶剂，残留物用柱层析纯化，得到残留物3。
c)将步骤b得到的残留物3和Ac2O按摩尔比1∶2-5混合，于80-100℃搅拌下反应1-3小时，反应混合物倾入K2CO3水溶液中，乙醚抽提，分别用HCl水溶液、K2CO3水溶液和饱和食盐水洗，无水K2CO3干燥。除去溶剂，残留物用柱层析纯化所得的粘稠状物和伯胺或氨气按1∶5-10加入到甲醇或乙腈中，于80-100℃反应过夜，乙醚抽提，脱去溶剂，残留物用柱层析纯化后异丙醇重结晶得棕红色固体4。
d)将步骤c得到的固体4和TBAF(四丁基氟化铵)的四氢呋喃溶液混合，固体4和TBAF的摩尔比为1∶15-20，加热回流反应2-3小时后，减压脱去大部分挥发性组分，乙醚抽提，水洗，无水Na2SO4干燥。脱去溶剂，残留物用柱层析纯化后得到式4或式5所示的中间体PPFNHR。
本发明提供的手性膦-亚磷酰胺酯配体具有合成路线简洁、在空气中稳定等特点，其金属Rh、Ru、Ir、Pd、Pt配合物对C＝C、C＝O、C＝N键的加氢反应有极高的催化活性和光学选择性。应用该手性配体和金属前体原位形成的手性催化剂，通过不对称催化氢化的方法，可制备出手性醇、手性胺、手性酸和手性氨基酸等多种类型的手性产品以及用于合成手性医药、农药等的关键手性中间体，在医药、农药、香料、食品饲料添加剂等行业具有重要的应用价值。
本发明提供的手性配体对空气和湿度稳定，易于操作和保存；配体合成工艺路线简单，合成过程中无须高温、高压等剧烈的操作条件；合成用的手性源可以通过不对称合成或拆分的方法大量获得。
本发明提供的手性膦-亚磷酰胺酯配体与金属前体原位形成的Rh、Ru、Ir、Pd及Pt金属络合物对C＝C键、C＝N键、C＝O键的氢化具有很高的催化活性和光学选择性。反应在1-100atm，-20～200℃的温度进行，溶剂可用质子性的醇类溶剂，也可以用CH2Cl2、CH2ClCH2Cl(1，2-二氯乙烷)、CH3Cl、CCl4、四氢呋喃、苯、甲苯和乙酸乙酯等非质子性溶剂。
本发明提供的手性配体与Rh、Ru、Ir、Pd、Pt金属化合物形成的催化剂适用范围广，可以应用于多类C＝C双键，C＝N双键、C＝O双键的不对称氢化反应。其中配体与[Rh(COD)2]BF4(双环辛二烯铑配合物四氟硼酸盐)、[Ir(COD)Cl]2(双氯化环辛二烯铱)和Ru金属前体在原位条件下形成的催化剂主要用于以下几类底物催化不对称氢化反应：
(1)α-脱氢氨基酸的催化不对称氢化反应；
(2)β-脱氢氨基酸的催化不对称氢化反应；
(3)衣康酸酯及其β-取代的衣康酸酯类化合物的催化不对称氢化反应；
(4)α-非环状及环状烯酰胺的催化不对称氢化反应；
(5)α-非环状及环状烯醇酯的催化不对称氢化反应；
(6)α-乙酰氧基-β-取代丙烯酸酯的催化不对称氢化反应；
(7)苯或取代苯甲酰基乙酸酯类的催化不对称氢化；
(8)苯或取代苯甲酰基甲酸酯类的催化不对称氢化；
(9)取代或非取代芳香酮类化合物的催化不对称氢化；
(10)N-烷基和N-芳基亚胺的催化不对称氢化；
(11)N-酰基腙、磺酰亚胺和膦酰亚胺的催化不对称氢化；
(12)芳香和非芳香氮杂环的催化不对称氢化。
配体与铑金属化合物、钌金属化合物、铱金属化合物形成的催化剂对C＝C双键、C＝N双键、C＝O双键的不对称氢化反应均可以高达99％以上的对映选择性；催化剂活性高，TON可以高达10000。
本发明提供的手性配体与Rh、Ru、Ir、Pd、Pt等的金属前体形成的催化剂性质稳定，对空气和湿度具有很好的忍耐力，其参与的不对称氢化反应条件温和，可以在室温下反应；氢气的压力适用范围广，从常压到高压均不影响催化剂的活性和立体选择性，反应时间为0.1～24小时，配体与金属铑化合物的摩尔比为1.1∶1～2.2∶1，反应底物与催化剂的比为100～10,000。
具体实施方式
本发明的技术特征已在发明内容部分作了较充分的说明，下面的实施例是用来对本发明作进一步的描述，而不应理解为是对本发明的限定。
一、配体的合成
实施例1
在250ml三口瓶中加入7.2克(R)-1-(二甲胺基)乙基二茂铁和40ml乙醚，于室温下慢慢加入16.1ml浓度为2.15mol/l的n-BuLi己烷溶液。加毕，室温继续搅拌反应1.5小时。将反应混合物升温至微沸状态，慢慢加入12.4克ClPPh2(二苯基氯化膦)和20ml乙醚形成的溶液。加毕，继续回流搅拌反应4小时。将反应夜冷却至0℃，慢慢加入40ml饱和NaHCO3(碳酸氢钠)水溶液，加毕，继续搅拌反应10分钟。分液，水层用50ml乙醚抽提两次，合并醚层，50ml水洗，无水Na2SO4干燥。过滤，减压除去溶剂，残留物用乙醇二次重结晶得橙红色晶体(R，S)-PPFA(1){(R)-N，N-二甲基-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙胺}6.9克，收率55.9％。
将5.8克(R，S)-PPFA(1)和6.0ml乙酸酐置于10ml休郎克管中，于100℃密闭反应4小时。冷却，剧烈搅拌下将反应混合物迅速倒入一19.2克K2CO3溶于64ml水形成的溶液中。30ml乙醚抽提两次，分别用5％HCl水溶液、水、5％K2CO3水溶液和水洗，无水K2CO3干燥。过滤，脱去溶剂，得金黄色酯化产品5.58克。取3.19克该酯化产品，将其溶于40ml饱和氨气甲醇溶液后转移至一100ml高压釜中，于80℃油浴加热反应过夜。冷却，CH2Cl2萃取，水洗，无水Na2SO4干燥。过滤，脱去溶剂，残留物柱层析纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯/三乙胺：先用18/1/1冲，再用1/1/0.1冲)得针状晶体(R，S)-PPFNH2{(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙胺}1.77克。
在100ml的三口瓶中加入10克(R)-BINOL[(R)-1，1’-联萘-2，2’-二酚]和75克PCl3及催化量2-甲基吡咯烷酮，反应回流至固体消失(约10分钟)。减压脱去大部分PCl3，残留的少量PCl3用甲苯共沸减压除去。脱去甲苯后，残留物用正己烷重结晶得白色氯代亚磷酸酯11.9克。
在一100ml三口瓶中加入3.51克氯代亚磷酸酯和30ml无水甲苯，于0℃下慢慢滴加4.13克(R，S)-PPFNH2和3.03克三乙胺溶于20ml甲苯形成的溶液。加毕，将反应液升至室温继续搅拌反应过夜。过滤，甲苯洗。残留物溶于CH2Cl2中，水洗，无水Na2SO4干燥。脱去溶剂，得黄色粉末状固体(R，S，R)-DicpPhos{(S)-N-[O，O-(R)-(1，1’-联萘-2，2’-二基)亚磷酰基]-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙胺}7.0克。
实施例2
将10.0g(S)-1-(二甲胺基)乙基二茂铁溶于60ml无水乙醚中，室温加入21.8ml浓度为2.05mol/l的n-BuLi己烷溶液，约30分钟加完。室温继续搅拌反应1小时后，升温至回流状态，在1.5小时内加入6.4g三甲基氯硅烷和25ml乙醚形成的溶液，加毕，继续回流反应3小时，室温搅拌反应过夜。将反应液冷至5℃，加入50ml水。分出有机相，用8.5％的H3PO4水溶液抽提。合并水相，用10％的Na2CO3水溶液中和至弱碱性，CHCl3抽提，无水Na2SO4干燥。减压脱去溶剂，残留物用柱层析纯化(硅胶、三乙胺预处理，石油醚/乙酸乙酯/三乙胺：30/1/0.5)。脱去溶剂得红色粘稠状物7.8克(S，R)-2[(S)-N，N-二甲基-1-[(R)-2-(三甲基硅基)二茂铁基]乙胺]。
取2.94g上述(S，R)-2溶于30ml乙醚中，室温加入6.6ml浓度为2.05mol/l的n-BuLi己烷溶液，约30分钟加完。加毕，室温继续搅拌反应5小时，将溶液升温至回流状态，在45分钟内加入4.0g二苯基氯化膦和5.0ml乙醚形成的溶液，加毕，继续回流反应4.5小时。将反应液冷至0℃，加入20g浓度为30％的NaOH水溶液终止反应，溶液用乙醚抽提，合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。减压脱去溶剂，残留物用柱层析纯化(硅胶、石油醚/乙酸乙酯：8/1)得(S，R，S)-3{(S)-N，N-二甲基-1-[(R)-2-(三甲基硅基)-(S)-5-(二苯基膦基)二茂铁基]乙胺}粗产品1.79g。
取1.0g上述(S，R，S)-3粗产品与2.0ml乙酸酐混合，置于100℃油浴中反应3小时。冷却，倒入预先配好的15％的K2CO3水溶液中，剧烈搅拌反应10分钟后，乙醚抽提，合并醚层，分别用5％HCl、5％K2CO3水溶液和饱和食盐水洗，无水K2CO3干燥。脱去乙醚，柱层析纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯：30/1)，得一粘稠状物。将该粘稠状物用50ml乙腈溶解，加入10ml浓氨水，将混合物置于一高压釜中，于70-80℃密闭反应8小时。减压脱去挥发性组分后，残留物用乙醚抽提，无水Na2SO4干燥。减压脱去乙醚，残留物用柱层析纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯：10/1-4/1)，得橙黄色粘稠状物0.59g。将该粘稠状物用异丙醇重结晶得(S，R，S)-4{(S)-1-[(R)-2-(三甲基硅基)-(S)-5-(二苯基膦基)二茂铁基]乙胺}棕红色晶体0.38g。
将121.0mg(S，R，S)-4溶于5ml浓度为1.0mol/l的四丁基氟化铵(TBAF)四氢呋喃溶液中，加热回流反应至原料基本消失(TLC检测，约3小时)。冷却，减压脱去大部分挥发性组分后，乙醚提取，水洗，无水Na2SO4干燥。过滤，脱去溶剂，残留物用柱层析(硅胶、三乙胺预处理，石油醚/乙酸乙酯/三乙胺：2/1/0.1-1/2/0.1)纯化，得94mg橙黄色固体(S，S)-PPFNH2{(S)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙胺}，收率91.0％。
在一10ml三口瓶中加入351毫克氯代亚磷酸酯和3ml无水甲苯，于0℃下慢慢滴加413毫克(S，S)-PPFNH2、303毫克三乙胺和2ml甲苯形成的溶液。加毕，将反应液升至室温继续搅拌反应过夜。过滤，甲苯洗，残留物溶于CH2Cl2中，水洗，无水Na2SO4干燥。脱去溶剂，得黄色粉末状固体(S，S，R)-DicpPhos{(S)-N-[O，O-(S)-(1，1’-联萘-2，2’-二基)亚磷酰基]-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙胺}640毫克。
二、催化不对称氢化反应
实施例3
在氮气保护下，将2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4(双环辛二烯铑配合物四氟硼酸盐)，上述制备(R，S，R)-DicpPhos(0.011mmol)和溶剂二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反应器中，反应30分钟后，加入底物2-乙酰氨基丙烯酸甲酯(0.5mmol)与1.5ml CH2Cl2形成的溶液，氢气置换3次后，维持常压反应30分钟后终止反应，用短硅胶柱过滤，将过滤所得滤液浓缩后，用GC进行含量及光学纯度测定，得S-乙酰氨基丙酸甲酯收率100％(以2-乙酰氨基丙烯酸甲酯计)，对映体过量为99％ee以上。
实施例4
在氮气保护下，将2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制备(R，S，R)-DicpPhos(0.011mmol)和溶剂二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反应器中，反应30分钟后，加入底物2-乙酰氨基肉桂酸甲酯(0.5mmol)与1.5ml CH2Cl2形成的溶液，氢气置换3次后，维持常压反应30分钟后终止反应，用短硅胶柱过滤，将过滤所得滤液浓缩后，用GC进行含量及光学纯度测定，得S-乙酰氨基苯丙酸甲酯收率100％(以2-乙酰氨基肉桂酸甲酯计)，对映体过量为99％ee以上。
实施例5
在氮气保护下，将2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制备(R，S，R)-DicpPhos(0.011mmol)和溶剂二氯甲烷(1.5ml)置于一100ml的反应器中，反应30分钟后，加入底物2-乙酰氨基肉桂酸甲酯(50mmol)与25mlCH2Cl2形成的溶液，氢气置换3次后，维持常压反应120分钟后终止反应，用短硅胶柱过滤，将过滤所得滤液浓缩后，用GC进行含量及光学纯度测定，得S-乙酰氨基苯丙酸甲酯收率100％(以2-乙酰氨基肉桂酸甲酯计)，对映体过量为99％ee以上。
实施例6
在氮气保护下，将2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制备(R，S，R)-DicpPhos(0.011mmol)和溶剂二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反应器中，反应30分钟后，加入底物多巴的前体(0.5mmol)，氢气置换3次后，维持常压反应30分钟后终止反应，用短硅胶柱过滤，将过滤所得滤液浓缩后，用GC进行含量及光学纯度测定，得L-多巴收率100％(以多巴的前体计)，对映体过量为98％ee。
实施例7
在氮气保护下，将2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制备(R，S，R)-DicpPhos(0.0055mmol)和溶剂二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反应器中，反应30分钟后，加入底物衣康酸二甲酯(0.5mmol)与1.5ml CH2Cl2形成的溶液，氢气置换3次后，维持常压反应30分钟后终止反应，用短硅胶柱过滤，将过滤所得滤液浓缩后，用GC进行含量及光学纯度测定，得(R)-2-甲基丁二酸二甲酯100％(以衣康酸二甲酯计)，对映体过量为99％ee以上。
实施例8
在氮气保护下，将2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制备(R，S，R)-DicpPhos(0.0055mmol)和溶剂二氯甲烷(1.5ml)置于一100ml的反应器中，反应30分钟后，加入底物衣康酸二甲酯(50mmol)与25ml CH2Cl2形成的溶液，氢气置换3次后，维持常压反应3小时后终止反应，用短硅胶柱过滤，将过滤所得滤液浓缩后，用GC进行含量及光学纯度测定，得(R)-2-甲基丁二酸二甲酯100％(以衣康酸二甲酯计)，对映体过量为99％ee以上。
实施例9
在氮气保护下，将2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制备(R，S，R)-DicpPhos(0.0055mmol)和溶剂二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反应器中，反应30分钟后，加入底物β-苯基衣康酸二甲酯(0.5mmol)与1.5ml CH2Cl2形成的溶液，氢气置换3次后，维持1公斤压力反应3小时后终止反应，用短硅胶柱过滤，将过滤所得滤液浓缩后，用GC进行含量及光学纯度测定，得(R)-2-苯甲基丁二酸二甲酯100％(以苯基衣康酸二甲酯计)，对映体过量为99％ee以上。
实施例10
在氮气保护下，将2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制备(R，S，R)-DicpPhos(0.0055mmol)和溶剂二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反应器中，反应30分钟后，加入底物3-乙酰氨基-2-丁烯酸甲酯(0.5mmol)与1.5mlCH2Cl2形成的溶液，氢气置换3次后，维持1公斤压力反应12小时后终止反应，用短硅胶柱过滤，将过滤所得滤液浓缩后，用GC进行含量及光学纯度测定，得(S)-3-乙酰氨基-2-丁酸甲酯100％(以3-乙酰氨基-2-丁烯酸甲酯计)，对映体过量为98％ee以上。
实施例11
在氮气保护下，将2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制备(R，S，R)-DiepPhos(0.0055mmol)和溶剂二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反应器中，反应30分钟后，加入底物3-乙酰氨基-3-苯基-2-丙烯酸甲酯(0.5mmol)与1.5mlCH2Cl2形成的溶液，氢气置换3次后，维持1公斤压力反应12小时后终止反应，用短硅胶柱过滤，将过滤所得滤液浓缩后，用GC进行含量及光学纯度测定，得(S)-3-乙酰氨基-3-苯基-2-丙酸甲酯100％(以3-乙酰氨基-3-苯基-2-丙烯酸甲酯计)，对映体过量为99％ee以上。
实施例12
在氮气保护下，将2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制备(R，S，R)-DicpPhos(0.0055mmol)和溶剂二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反应器中，反应30分钟后，加入底物α-乙酰氨基苯乙烯(0.5mmol)与1.5mlCH2Cl2形成的溶液，氢气置换3次后，维持1公斤压力反应1小时后终止反应，用短硅胶柱过滤，将过滤所得滤液浓缩后，用GC进行含量及光学纯度测定，得(S)-1-乙酰氨基苯乙烷100％(以α-乙酰氨基苯乙烯计)，对映体过量为99％ee以上。
实施例13
在氮气保护下，将2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制备(R，S，R)-DicpPhos(0.0055mmol)和溶剂二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反应器中，反应30分钟后，加入底物α-乙酰氨基苯乙烯(25mmol)和10ml溶剂形成的溶液，氢气置换3次后，维持1公斤压力反应6小时后终止反应，用短硅胶柱过滤，将过滤所得滤液浓缩后，用GC进行含量及光学纯度测定，得(S)-1-乙酰氨基苯乙烷100％(以α-乙酰氨基苯乙烯计)，对映体过量为99％ee以上。
实施例14
在氮气保护下，将2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制备(R，S，R)-DicpPhos(0.0055mmol)和溶剂二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反应器中，反应30分钟后，加入底物2-乙酰氧基-2-丙烯酸甲酯(0.5mmol)与1.5ml CH2Cl2形成的溶液，氢气置换3次后，维持1公斤压力反应1小时后终止反应，用短硅胶柱过滤，将过滤所得滤液浓缩后，用GC进行含量及光学纯度测定，得(S)-2-乙酰氧基-2-丙酸甲酯100％(以2-乙酰氧基-2-丙烯酸甲酯计)，对映体过量为96％ee以上。
实施例15
在氮气保护下，将2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制备(R，S，R)-DicpPhos(0.0055mmol)和溶剂二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反应器中，反应30分钟后，加入底物α-乙酰氧基苯乙烯(0.5mmol)与1.5mlCH2Cl2形成的溶液，氢气置换3次后，维持1公斤压力反应1小时后终止反应，用短硅胶柱过滤，将过滤所得滤液浓缩后，用GC进行含量及光学纯度测定，得(S)-α-乙酰氧基苯乙烷100％(以α-乙酰氧基苯乙烯计)，对映体过量为90％ee以上。
实施例16
在氮气保护下，0.005mmol[Ir(COD)2]BF4(二环辛二烯铱配合物四氟硼酸盐)，上述制备(R，S，R)-DicpPhos(0.0055mmol)和溶剂二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反应器中，反应30分钟后，加入底物苯丙甲亚胺(0.5mmol)和2ml二氯甲烷形成的溶液，氢气置换3次后，维持60公斤压力反应6小时后终止反应。用短硅胶柱过滤，将过滤所得滤液浓缩后，用GC进行含量及光学纯度测定，得苯丙甲胺收率100％(以苯丙甲亚胺计)，对映体过量为90％ee以上。
实施例17
在氮气保护下，0.005mmol水芹烯氯化钌，上述制备(R，S，R)-DicpPhos(0.0055mmol)和溶剂甲醇(1.5ml)置于一10ml的反应器中，反应30分钟后，加入底物苯甲酰乙酸乙酯(0.5mmol)和2ml甲醇形成的溶液，氢气置换3次后，维持60公斤压力反应6小时后终止反应。用短硅胶柱过滤，将过滤所得滤液浓缩后，用GC进行含量及光学纯度测定，得S-3-羟基-3-苯基-丙酸乙酯收率100％(以苯甲酰乙酸乙酯计)，对映体过量为90％ee以上。
三、本发明配体与金属前体形成的催化剂的相关实施例
实施例18
在氮气保护下，将(R，S，R)-DicpPhos(364mg，0.5mmol)溶于2毫升CH2Cl2中，于-20℃下慢慢滴加203ml[Rh(COD)2]BF4(0.5mmol)溶于2毫升CH2Cl2形成的溶液，室温反应三小时后，脱去溶剂，残留的固体物用二氯甲烷/乙醚混合液重结晶，得到棕黄色固体413毫克。
四、比较例
按实施例7，使用BoPhoz膦-胺基膦配体制成的Rh催化剂催化的衣康酸二甲酯的不对称氢化，只能在较高的压力(300psi)下，得到94％ee。按实施例10和11，使用BoPhoz膦-胺基膦配体制成Rh催化剂催化的β-脱氢氨基酸的不对称氢化，仅得小于30％ee。按实施例12，使用BoPhoz膦-胺基膦配体制成Rh催化剂催化的α-乙酰氨基苯乙烯的不对称氢化，仅得62％ee。
Claims (7)
1.一种以膦-亚磷酰胺酯为配体的催化剂，为手性二茂铁骨架的膦-亚磷酰胺酯配体金属络合物，金属是铑、钌、铱、铂、或钯；该催化剂中配体与金属前体的摩尔比为1.1∶1-2.2∶1；
其中的膦-亚磷酰胺酯配体的结构如式1或式2所示：
(R，S，R)-DicpPhos I (S，R，R)-DicpPhos V
(R，S，S)-DicpPhos II (S，R，S)-DicpPhos VI
(S，S，R)-DicpPhos III (R，R，R)-DicpPhos VII
(S，S，S)-DicpPhos IV (R，R，S)-DicpPhos VIII
式1 式2
式中：R1、R2基团为：氢；烷基和环烷基的C2～C40内的含或不含N、S、O、P一种或多种官能团的脂肪基团；苄基的C7-C60在内的含或不含N、S、O、P一种或多种官能团的芳香基团与脂肪基的组合基团；芳基的C6-C60内的含或不含N、S、O、P一种或多种官能团的芳香基团；
Ar为C6-C60内的含或不含N、S、O、P一种或多种官能团的芳香基团；
X基团为：手性或非手性的含或不含N、S、O、P一种或多种官能团的脂肪基团；含或不含N、S、O、P一种或多种官能团的芳香基团；手性或非手性的含或不含N、S、O、P一种或多种官能团的联苯和联萘类芳香基团；包括：
其中： R1不为H；
R＝H，Me，Ph R1，R2为H，烷基，烷氧基
R1，R2为H，烷基，烷氧基， Ar为芳基 A1，A2，A3，A4为氢，烷基，芳基；三烷基硅基等 Y为含或不含官能团的烷基和环烷基
2.制备权利要求1催化剂的方法，其主要步骤是：
a)按摩尔比{N-单取代-1-[2-(二芳基膦基)二茂铁基]乙胺}∶氯代亚磷酸酯∶三乙胺＝1∶1-2∶2-3，将氯代亚磷酸酯溶于无水甲苯，于0-5℃加入{N-单取代-1-[2-(二芳基膦基)二茂铁基]乙胺}和三乙胺溶于甲苯形成的溶液，将反应液升至18-25℃搅拌反应10-30小时，过滤，脱去溶剂得到所需的配体；
所述的配体结构如式3、式4、式5或式6所示：
式3 式4 式5 式6
式中：R1、R2基团为：氢；C2～C40的烷基和环烷基含或不含N、S、O、P一种或多种官能团的脂肪基团；C7-C60的苄基的含或不含N、S、O、P一种或多种官能团的芳香基团与脂肪基的组合基团；C6-C60的芳基的含或不含N、S、O、P一种或多种官能团的芳香基团；
Ar为C6-C60内的含或不含N、S、O、P一种或多种官能团的芳香基团；
b)按摩尔比金属前体∶配体＝1∶1，将膦-亚磷酰胺酯溶于二氯甲烷中，于-20℃下滴加金属前体与二氯甲烷形成的溶液；脱去溶剂，乙醚洗，干燥，得棕色固体；
所述的金属前体为铑、钌、铱、钯和/或铂的金属络合物。
3.权利要求2的方法，其特征在于，步骤a中式3和式6所示的配体制备方法如下：
a)将正丁基锂加入到反应物的乙醚溶液中，反应物与正丁基锂的摩尔比为1∶1-1.2，室温搅拌下反应1-5小时，加入二芳基氯化膦的乙醚溶液，反应物与二芳基氯化膦的摩尔比为1∶1-2，回流反应1-4小时后用Na2CO3终止反应，反应液用乙醚抽提，除去溶剂得固体产物1；
b)将步骤a得到的固体产物1和乙酸酐按摩尔比1∶2-5混合，于80-100℃搅拌下反应1-4小时，反应混合物倾入K2CO3水溶液中，乙醚抽提，脱去溶剂后所得的固体和伯胺或氨气按摩尔比1∶5-10加入到甲醇或乙腈中，于60-80℃反应10-24小时，二氯甲烷抽提，脱去溶剂得到式3和式4的配体。
4.权利要求2的方法，其特征在于，步骤a中式4和式5所示的配体制备方法如下：
c)将正丁基锂加入到反应物的乙醚溶液中，反应物与正丁基锂的摩尔比为1∶1-1.3，室温搅拌下反应1-2小时后，加入三甲基氯硅烷的乙醚溶液，三甲基氯硅烷与反应物的摩尔比为1-1.5∶1，回流反应2-4小时后用水终止反应，反应液用H3PO4水溶液抽提，抽提液用Na2CO3水溶液中和后，三氯甲烷抽提，除去溶剂，得到油状产物2；
d)将步骤c得到的油状物2溶于乙醚后，加入正丁基锂，正丁基锂与油状物2的摩尔比为1-1.5∶1，室温搅拌下反应2-5小时后，加入二芳基氯化磷的乙醚溶液，油状物2与二芳基氯化磷的摩尔比为1∶1-2.0，回流反应3-5小时后用NaOH终止反应，反应液用乙醚抽提，除去溶剂，得到残留物3；
e)将步骤d得到的残留物3和乙酸酐按摩尔比1∶2-5混合，于80-100℃搅拌下反应1-3小时，反应混合物倾入K2CO3水溶液中，乙醚抽提，除去溶剂，所得的产物和伯胺或氨气按1∶5-10加入到甲醇或乙腈中，于80-100℃反应10-24小时，乙醚抽提，脱去溶剂，得棕红色固体4；
f)将步骤e得到的固体4和四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液混合，固体4和四丁基氟化铵的摩尔比为1∶15-20，加热回流反应2-3小时，乙醚抽提，脱去溶剂得式5和式6所示的配体。
5.权利要求2的方法，其特征在于，步骤a中的氯代亚磷酸酯制备方法是：按摩尔比二醇或二酚∶三氯化磷∶1-甲基-2-吡咯烷酮＝1∶10-15∶0.001-0.003混合，反应回流至固体消失，减压脱去三氯化磷得白色氯代亚磷酸酯。
6.权利要求5的方法，其特征在于，二酚为2，2’-联萘二酚、3，3’位取代的2，2’-联萘二酚、2，2’-联苯二酚、取代的2，2’-联苯二酚、取代的2，2’-联苯二酚、手性或非手性的螺环二酚或二醇以及手性或非手性的含或不含N、O、S、P一种或多种官能团的脂肪二醇。
7.权利要求1的催化剂在下列C＝C、C＝O、C＝N键中不对称氢化反应中的应用：
(1)α-脱氢氨基酸的催化不对称氢化反应；
(2)β-脱氢氨基酸的催化不对称氢化反应；
(3)衣康酸酯及其β-取代的衣康酸酯类化合物的催化不对称氢化反应；
(4)α-非环状及环状烯酰胺的催化不对称氢化反应；
(5)α-非环状及环状烯醇酯的催化不对称氢化反应；
(6)α-乙酰氧基-β-取代丙烯酸酯的催化不对称氢化反应；
(7)苯或取代苯甲酰基乙酸酯类的催化不对称氢化；
(8)苯或取代苯甲酰基甲酸酯类的催化不对称氢化；
(9)取代或非取代芳香酮类化合物的催化不对称氢化；
(10)N-烷基和N-芳基亚胺的催化不对称氢化；
(11)N-酰基腙、磺酰亚胺和膦酰亚胺的催化不对称氢化；
(12)芳香和非芳香氮杂环的催化不对称氢化。
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