CN115025814B - 一种通用手性催化剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及不对称催化技术领域，提供一种通用手性催化剂，其结构为如式I所示的含有咪唑啉酮骨架及膦配体的双官能手性化合物，既可以单独作为手性小分子催化剂，也可以通过与金属的配位单独实现不对称金属催化，或者在同一个反应体系中通过组合实现小分子与金属的共同催化，具有优异的应用价值。尤其是提出的含有咪唑啉酮骨架及膦配体的双官能手性化合物，与现有的手性咪唑啉酮类催化剂具有不同的结构及更多、更丰富的催化功能。
Description
技术领域
本发明涉及不对称催化技术领域，具体而言，涉及一种通用手性催化剂及其制备方法。
背景技术
手性合成与不对称催化是合成手性物质的主要方法，不对称催化可实现手性放大和手性增值，是获得手性化合物最为高效的方法。不对称催化包括生物催化、不对称金属催化及有机小分子催化，各有优缺点，酶催化虽然高效专一，但对反应环境要求苛刻；金属催化对化学键的活化范围较广，可以活化惰性化学键，但其对官能团的容忍性相对较差，对配体及反应底物的结构非常敏感；而有机小分子催化对官能团的容忍性较好，但其活化、催化模式相对有限。
近年来，将过渡金属与有机小分子相结合，极大地促进了不对称催化领域的发展，根据催化模式的不同,有机小分子和金属联合催化主要分为协同催化、接力催化和连续催化等三种类型(李楠,刘伟军,龚流柱.化学进展,2010,22,1362-1379)。随着有机小分子催化的快速发展以及人们对金属催化理解的深入,有机小分子和金属联合催化逐渐成为热点。
在不对称催化过程中，一是反应活性的调控，二是立体选择性的控制。手性配体一方面可以通过活化或者去活化来影响金属中心对底物的活化能力，并使配合物溶解于有机溶剂，另一方面通过自身的手性环境来控制或者影响反应的立体选择性，由于金属种类繁多、活性多种多样，易被配体调控，可催化完成各种不同要求的化学转换。自上世纪60年代以来的半个多世纪里,不对称金属催化得到了迅猛发展，过渡金属催化长期占据着主要地位，并成为有机合成方法学的前沿研究方向和均相催化的重要分支。
金属催化的不对称反应的选择性和效率取决于手性配体及中心金属。发展新型、高效的手性配体一直是金属催化不对称反应研究的关键。化学工作者们发展了一系列易于合成和修饰的手性配体,应用于交叉偶联、不对称催化氢化、不对称烯丙基化、不对称环化等反应，并获得了优良的对映选择性。(Jian-Hua Xie,Qi-Lin Zhou,etal.Chem.Rev.2011,111,1713–1760； Heng Wang,Xumu Zhang,et al.Chem.Rev.2021,121,13,7530–7567；Qiang Cheng,Shu-Li You,et al.Chem.Rev.2019,119,3,1855–1969；谢建华,周其林.化学学报.2012,70,1427—1438；李浩,丁昌华,许斌,侯雪龙.化学学报.2014,72,765—770)。而其中手性膦配体起着重要的作用，含膦配体高频次地出现在金属催化的不对称催化研究中。Noyori发现的BINAP因其高效性以及经济性，迅速成为最常用的含膦配体之一，成为金属催化不对称反应的一个标志。迄今为止，虽有大量含膦配体合成、报道出来,但只有少数手性膦配体得到广泛应用(Mikael Berthod,Marc Lemaire,etal.Chem.Rev. 2005,105,1801-1836；Piet W.N.M.van Leeuwen,Montserrat Dieguez,etal.Chem.Rev.2011,111,2077–2118)。与此同时，化学工作者没有局限于单纯的膦配体，他们在已有研究的基础上发展了氮膦、氧膦等含杂原子的膦配体，含杂原子的膦配体在烯丙基化学、不对称催化氢化、自由基化学等领域发挥了重要作用(赵文献,杨代月,张玉华.有机化学.2016,36, 2301—2316)。
2021年诺贝尔化学奖授予List与MacMillan，以表彰他们在手性有机小分子催化方面的开创工作。这表明有机小分子催化经过长期的发展趋于成熟，已经成为一个区别于酶催化和金属催化的研究领域。手性有机小分子催化最早可以追溯到20世纪初，但长期未受关注与重视，直到2000年， List和Barbas等报道了L-脯氨酸催化的不对称Aldol反应，MacMillan课题组报道了手性咪唑啉酮催化的不对称Diels-Alder反应，之后有机小分子催化的不对称反应引起了广泛的关注，很快成为不对称合成领域的一个研究热点；大多有机小分子催化剂具有廉价、高效、环保等特质，这些特质引起了化学工作者广泛的关注和研究。发展了烯胺机理、亚胺离子机理、手性双功能催化以及Bronsted酸、碱催化等小分子催化模式，有力推动了有机小分子不对称催化的发展(Santanu Mukherjee,Benjamin List,et al. Chem.Rev.2007,107,5471-5569；Albert Moyano,Ramon Rios.Chem.Rev.2011,111,4703–4832)，但凡事皆有两面性，上述催化模式均要求反应底物是官能化的分子，故有机小分子催化难以实现惰性化学键或分子体系的活化，而过渡金属可以活化多种化学键，在手性配体的辅助下，有望实现多种不对称催化反应。
以咪唑啉酮催化剂为例，代表性的应用案例以及催化原理如下：
2000年，Macmillan课题组报道了一种手性咪唑啉酮的合成，并将其作为催化剂应用于α,β-不饱和醛参与的不对称的Diels-Alder反应(Kateri A. Ahrendt,ChristopherJ.Borths,and David W.C.MacMillan.J.Am.Chem.Soc.2000,122,17,4243-4244)。
其中，手性咪唑啉酮结构中的仲胺与不饱和醛缩合，形成具有手性中心的亚胺中间体，由于咪唑啉酮结构中手性苄基的影响，环戊二烯从位阻较小的一面靠近，并进行[3+2]环化反应，因而所得产物具有选择性。该催化模式的核心在于醛/酮与咪唑啉酮类催化剂形成亚胺/烯胺中间体，此步骤成败与否决定反应能否具有期望的选择性。
随后，Macmillan小组成功将这类催化剂应用于不对称1,3-偶极环加成以及不对称Friedel-Crafts反应(Wendy S.Jen,John J.M.Wiener,David W.C.MacMillan.J.Am.Chem.Soc.2000,122,40,9874-9875；Nick A.Paras,David W.C.MacMillan.J.Am.Chem.Soc.2001,123,18,4370-4371)。
2006年，MacMillan课题组报道了咪唑啉酮催化的α,β-不饱和环酮的不对称转移氢化反应(Jamison B.Tuttle,Ste′phane G.Ouellet,David W.C.MacMillan.J.Am.Chem.Soc.2006,128,12662-1266)。作者以汉斯酯作为氢源，在咪唑啉酮催化下最高以81％的收率和96％的ee值得到目标饱和环酮。
2009年，MacMillan课题组报道了光促进的咪唑啉酮催化的不对称α- 三氟甲基化反应(David A.Nagib,Mark E.Scott,David W.C.MacMillan.J. Am.Chem.Soc.2009,131,10875–10877)。最高以79％的收率以及99％的ee 值得到三氟甲基化产物。
综上，咪唑啉酮类催化剂在不对称催化领域之中被广泛应用，是一类非常重要的有机小分子催化剂。由于该类化合物只含有一个仲胺催化中心，通常难以与(中心)金属配位形成手性金属催化剂而参与不对称金属催化的反应。
发明内容
已有研究表明，叔膦基团不但可以作为金属配体参与不对称反应(LouisS.Hegedus,Jeff Cross.J.Org.Chem.2004,69,8492-8495)，也可作为单独催化不对称反应(Wei Yang,Li W.Xu,et al.Chem.Asian J.2013,8,1182–1190)。因而发明人创新性地在手性咪唑啉骨架的合适位置引入额外可配位的代表性膦配体基团，形成具有特定功能的新化合物，通过N-P双齿配体与金属配位形成不对称金属催化剂，同时叔膦基团不但可以作为配体，也可作为单独的叔膦催化剂催化不对称反应，这是MacMillan咪唑啉酮手性小分子催化剂所不具备的分子结构与催化功能，与此同时新化合物仍然保留了咪唑啉酮手性小分子催化剂的全部特征，因此，新化合物既可单独作为手性小分子催化剂，又可单独与金属配位实现不对称金属催化，或者在同一个反应体系中通过手性小分子与金属的组合共同催化实现更多、更丰富的不对称催化反应，有望成为一种跨界的“通用”手性催化剂与手性配体(Figure 1)。因此创造性地设计并合成这样一类“通用”的手性催化剂，具有潜在的理论与应用价值。
本发明的第一目的在于提出一种“通用手性催化”的新概念：即单一手性分子既可以单独作为手性小分子催化剂，也可以通过与金属的配位单独实现不对称金属催化，或者在同一个反应体系中通过组合实现小分子与金属的共同催化。
本发明的第二个目的是基于“通用手性催化”的新概念下设计了一类新型的含有咪唑啉酮骨架及膦配体的双官能手性化合物(后文简称双官能手性化合物)，该双官能手性化合物与现有的手性咪唑啉酮类催化剂具有不同的结构及更多、更丰富的催化功能。
本发明的第三个目的在于提供上述(手性)双官能手性化合物的制备方法，该制备方法具有原料廉价易得、合成过程简单、反应条件温和、合成路线短、成本低等优势。
本发明的第四目的在于提供上述(手性)双官能手性化合物在不对称催化领域的应用。
在本方法中，以氨基酸甲酯盐酸盐与伯胺R2NH2进行酰胺化反应，而后与2-二苯基膦苯甲醛进行脱水反应，生成一对手性差向异构体化合物。其为含有咪唑啉酮骨架及膦配位基团的双官能手性化合物，其结构可用结构式I来示意，为表达方便，分别用噁唑啉手性中心的(S)与(R)手性构型来代表不同的异构体，(S)-I,(R)-I,二者为一对手性差向异构体。
(光学及立体构型仅用于示意，仅示意某一个手性异构体或者某一个手性中心，不完全代表目标分子的实际绝对构型)
其中，R，R1，R2，R3，R4，R5，R6为：氢原子；C1～C30取代或未取代烷基及环状烷基；C5～C50的取代或未取代的芳基、C5～C50的取代或未取代的并芳基、C5～C50的取代或未取代的稠芳基；以及取代或未取代的芳杂环基、取代或未取代的并杂环基或取代或未取代的稠杂环基；卤素，羟基，烷氧基，酰氧基，巯基，硫醚基，硝基，羰基，羧基，酯基，取代或未取代的氨基，亚胺基，氰基，膦酸根，膦，酰胺基，磺酰基，烷氧羰基，芳氧羰基，烷胺羰基，芳胺羰基中的任意一种；
R7，R8为：C1～C30取代或未取代烷基及环状烷基；C5～C50的取代或未取代的芳基、C5～C50的取代或未取代的并芳基、C5～C50的取代或未取代的稠芳基、C5～C50的取代或未取代的芳氧基中的任意一种。
R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8取代基团各自可相同或者不同。
需要说明的是，式(S)-I，(R)-I所示的所有可能的手性异构体：包括但不限于由各种取代基或者中心原子(如膦、硫、硅)不同而产生的潜在手性中心及所有可能的手性异构体。
(光学及立体构型仅用于示意，仅示意某一个手性异构体或者某一个手性中心，不完全代表目标分子的实际绝对构型)
如当R2为甲基(Me)时，其结构如下所示所有可能的手性异构体：
(光学及立体构型仅用于示意，仅示意某一个手性异构体或者某一个手性中心，不完全代表目标分子的实际绝对构型)
除此之外，其特征的部分特定位置含有特定取代基的所有可能的手性异构体如下所示。
(光学及立体构型仅用于示意，仅示意某一个手性异构体或者某一个手性中心，不完全代表目标分子的实际绝对构型)
另外，具有特定季碳中心、如下所示的手性化合物：
为了实现上述目的，本发明采用的制备方法为：
步骤一：以氨基酸甲酯盐酸盐IV为原料，在溶剂S1中，在T1温度，P 压力条件下，与伯胺R2NH2使进行酰胺化反应生成化合物III。氨基酸甲酯盐酸盐IV与伯胺R2NH2用量摩尔比通常为1∶1-1∶10，IV的质量与溶剂S2体积的质量(g)/体积(ml)比(m/v)通常为1∶1-1∶20。
步骤二：以化合物III为原料，在溶剂S2中，T2温度，催化剂I作用下，与2-二苯基膦苯甲醛II通过共沸或者干燥剂/脱水剂脱水反应生成一对手性差向异构体化合物(S)-I和(R)-I。投料比例如下：III与II用量摩尔比通常为1:1-1:5，催化剂(Cat)与III用量摩尔比通常为1:1-1:100，III与干燥剂 /脱水剂用量质量比通常为1:1-1:5，III的质量与溶剂S2体积的质量(g)/ 体积(ml)比(m/v)通常为1:1-1:20。
当式IV化合物为不同构型的手性体时，式III化合物为对应的手性体化合物。
进一步地，所述溶剂S1为醇类溶剂中的一种或多种；所述溶剂S2均为醇类溶剂、芳烃溶剂、烷烃溶剂、醚类溶剂中的一种或多种。
具体地，所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、环己醇、乙二醇、丁二醇、己二醇、甘油等中的一种或多种；所述烷烃溶剂包括如：正己烷、环己烷、庚烷、石油醚等C4-C20的烷烃溶剂中的一种或多种；芳烃溶剂包括苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、溴苯等中的一种或多种；醚类溶剂包括甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二噁烷中的一种或多种。
进一步地，所选伯胺R2NH2包括甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、叔丁胺、苯胺、取代苯胺、1-萘胺、取代1-萘胺、2-萘胺、取代2-萘胺中的一种或多种。
进一步地，步骤(2)所述催化剂包括Bronsted酸或Lewis酸中的一种或多种。
具体地，所述Bronsted酸包括甲酸，乙酸，三氟乙酸，三氟甲磺酸，对甲苯磺酸，取代苯磺酸等中的一种或多种；所述Lewis酸包括三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸镱、三氯化铁、氯化钴、四氯化钛等金属盐中的一种或多种。
进一步地，步骤(1)中，IV所示的氨基酸甲酯盐酸盐与伯胺R2NH2的摩尔比为1:1-1:10；IV所示的氨基酸甲酯盐酸盐的质量与溶剂S2体积的料液比(g/ml)为1:1-1:20。
进一步地，步骤(2)中，式III所示化合物与式II所示化合物的摩尔比为1:1-1:5；催化剂I与式III所示化合物的摩尔比为1:1-1:10，式III所示化合物的质量与溶剂S2体积的料液比(g/ml)为1:1-1:20。
本发明的技术方案至少具有如下优点和有益效果：
(1)提出一种“通用手性催化”的新概念：即单一手性分子既可以单独作为手性小分子催化剂，也可以通过与金属的配位单独实现不对称金属催化，或者在同一个反应体系中通过组合实现小分子与金属的共同催化。具有潜在的理论及应用价值。
(2)在此理念下设计了一类新型的含有咪唑啉酮骨架及膦配体的双官能手性化合物(后文简称双官能手性化合物)，该双官能手性化合物与现有的手性咪唑啉酮类催化剂具有不同的结构及更多、更丰富的催化功能，本发明的新型双官能化合物显著区别于咪唑啉酮的特征在于：在合适的位置引入额外可配位的官能基团，从而具有特定功能的新化合物，通过双齿配体与金属配位形成不对称金属催化剂，这是MacMillan咪唑啉酮手性小分子催化剂所不具备的分子结构与催化功能，新化合物同时仍然保留了咪唑啉酮手性小分子催化剂的全部特征，既可单独作为手性小分子催化剂，又可通过金属配位实现不对称金属催化，或者组合共同催化实现更多、更丰富的不对称催化反应，有望成为一种跨界的“通用”手性催化剂与手性配体。
(3)本发明的新型的含有咪唑啉酮骨架及配位基团的双官能化合物及手性异构体的制备方法，具有原料廉价易得、合成过程简单、反应条件温和、合成路线短、成本低等优势。
附图说明
图1为本发明实施例265提供的(S)-Ii单晶结构示意图；
图2为本发明通用手性催化剂与手性配体的技术构思示意图；
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
一种式I化合物的制备方法，合成路线为：
制备过程为：
步骤一：向反应器中投入L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(IVa)2.15g(10mmol)，投入10ml甲胺乙醇溶液(30wt％)，充分搅拌，在压力P为5个大气压下，于70℃反应7h。反应完毕减压蒸馏除去溶剂，得L-苯丙甲酰胺(IIIa)1.52g (9.27mmol)。
步骤二：向反应器中投入L-苯丙甲酰胺(IIIa)0.20g(1.1mmol)，2-二苯基膦苯甲醛(II)0.29g(1mmol)，对甲苯磺酸0.017g(0.1mmol,10mol％)，溶于甲苯10ml，充入氮气保护，共沸脱水，反应48h。反应完毕，减压蒸馏除去溶剂，柱层析纯化[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝4:1]，得到一对差向异构体：(S)-Ia和(R)-Ia。
(R)-Ia表征数据为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.48–6.98(m,17H), 6.97–6.61(m,2H),6.14–5.95(m,1H),3.75(d,J＝9.5Hz,1H),3.00(dd,J＝14.0,3.9Hz,1H),2.87(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),2.21(s,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ173.66,144.40(d,J＝20.8Hz),138.73,136.57(d,J＝17.6Hz),133.83(dd,J＝30.5,19.8Hz),130.27,129.95,129.52,129.39,129.24(t,J ＝6.7Hz),128.58,126.58,60.19,38.07,27.13,14.53.HRMScalculated for C29H27N2OP[M+H]+:451.1861,measured:451.1931.
(S)-Ia表征数据为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.47–7.34(m,6H), 7.34–7.27(m,2H),7.24–7.12(m,8H),6.86(ddd,J＝7.8,4.3,1.3Hz,1H),5.65(t,J＝7.1Hz,1H),3.81(td,J＝7.4,3.5Hz,1H),3.13(t,J＝7.4Hz,1H), 2.86(dd,J＝13.5,3.7Hz,1H),2.70(dd,J＝13.6,7.7Hz,1H),2.16(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.64,144.13,143.92,138.55,137.01–135.63(m),134.70–132.53(m),130.31,129.83,129.67–128.92(m),128.40,127.18 (d,J＝5.2Hz),126.59,74.62(d,J＝27.3Hz),60.13,38.33,27.00.HRMScalculated for C29H27N2OP[M+H]+:451.1861,measured:451.1938.
实施例2
将实施例1中的原料L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(IVa)改为其D型手性异构体D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(IVb)，其他条件相同。柱层析纯化得到得到一对差向异构体：(S)-Ib和(R)-Ib。
实施例3～实施例13
将实施例1，步骤一中的溶剂S1换为甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、环己醇、乙二醇、丁二醇、己二醇、甘油，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例14～实施例15
将实施例1，步骤一中的压力P，改为1大气压、10大气压，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例16～实施例17
将实施例1，步骤一中温度T1改为60℃、80℃，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例18～实施例27
将实施例1，步骤一中的甲胺换为乙胺、丙胺、异丙胺、叔丁胺、苯胺、取代苯胺、1-萘胺、取代1-萘胺、2-萘胺、取代2-萘胺，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例28～实施例33
将实施例1，步骤二中的对甲苯磺酸换为甲酸，乙酸，三氟乙酸，三氟甲磺酸，对甲苯磺酸，对硝基苯甲酸，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例34～实施例38
将实施例1，步骤二中的对甲苯磺酸换为三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸镱、三氯化铁、氯化钴、四氯化钛，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例39～实施例50
将实施例1，步骤二中的溶剂S2换为正己烷、环己烷、庚烷、石油醚、苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、溴苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二恶烷，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例51
基于实施例1，步骤二中共沸脱水改为干燥剂脱水，具体操作如下：
步骤二：向反应器中投入L-苯丙甲酰胺(IIIa)0.20g(1.1mmol)，2- 二苯基膦苯甲醛(II)0.29g(1mmol)，对甲苯磺酸0.017g(0.1mmol)，无水硫酸钠1.42g(10mmol)，无水甲醇10ml，充入氮气保护，于回流温度下反应48h。反应完毕，过滤除去不溶物，滤液减压蒸馏除去溶剂，柱层析纯化[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝4:1]，柱层析纯化得到一对差向异构体：(S)-Ia和(R)-Ia。
实施例52
将实施例51中的原料L-苯丙甲酰胺(IIIa)改为其D型手性异构体D- 苯丙甲酰胺(IIIb)，其他条件相同。柱层析纯化得到得到一对差向异构体：(S)-Ib和(R)-Ib。
实施例53～实施例63
将实施例51，步骤二中的溶剂S2换为甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、环己醇、乙二醇、丁二醇、己二醇、甘油，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例64～实施例66
将实施例51，步骤二中的无水硫酸钠换为无水硫酸镁、吸水分子筛、吸水树脂，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例67
基于实施例1，将实施例1中步骤一中所述的L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐改为L-缬氨酸甲酯盐酸盐，合成路线如下：
制备过程为：
步骤一：向反应器中投入L-缬氨酸甲酯盐酸盐(IVc)1.67g(10mmol)，投入10ml甲胺乙醇溶液(30wt％)，充分搅拌，在压力P为5个大气压下，于70℃反应7h。反应完毕减压蒸馏除去溶剂，得L-缬氨甲酰胺(IIIc)1.52g (9.27mmol)。
步骤二：向反应器中投入L-缬氨甲酰胺(IIIc)0.14g(1.1mmol)，2- 二苯基膦苯甲醛(II)0.29g(1mmol)，对甲苯磺酸0.017g(0.1mmol,10mol％)，溶于甲苯10ml，充入氮气保护，共沸脱水，反应48h。反应完毕，减压蒸馏除去溶剂，柱层析纯化[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝4:1]，得到一对差向异构体：(S)-Ic和(R)-Ic。
(R)-Ic表征数据为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.48(td,J＝7.6,1.3 Hz,1H),7.41(td,J＝4.0,3.5,2.1Hz,6H),7.38–7.31(m,2H),7.24(ddq,J＝7.9,6.2,2.1Hz,4H),6.93(ddd,J＝7.8,4.3,1.3Hz,1H),5.95(dd,J＝7.2,1.8 Hz,1H),3.50(dd,J＝3.8,1.9Hz,1H),2.24(s,3H),0.85(d,J＝6.9Hz,3H),0.76(d,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ174.60,144.38, 139.58–134.86(m),134.38–133.23(m),130.29,129.70–129.24(m),129.13(dd,J＝13.2,6.9Hz),127.32(d,J＝5.4Hz),75.72,63.38,31.28,26.66,19.56,17.13.HRMS calculated for C25H27N2OP[M+H]+:403.1939,measured: 403.2011.
实施例68
将实施例67中的原料L-缬氨酸甲酯盐酸盐(IVc)改为其D型手性异构体D-缬氨酸甲酯盐酸盐(IVd)，其他条件相同。柱层析纯化得到得到一对差向异构体：(S)-Id和(R)-Id。
实施例69～实施例79
将实施例67，步骤一中的溶剂S1换为甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、环己醇、乙二醇、丁二醇、己二醇、甘油，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例80～实施例81
将实施例67，步骤一中的压力P，改为1大气压、10大气压，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例82～实施例83
将实施例67，步骤一中温度T1改为60℃、80℃，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例84～实施例93
将实施例67，步骤一中的甲胺换为乙胺、丙胺、异丙胺、叔丁胺、苯胺、取代苯胺、1-萘胺、取代1-萘胺、2-萘胺、取代2-萘胺，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例94～实施例99
将实施例67，步骤二中的对甲苯磺酸换为甲酸，乙酸，三氟乙酸，三氟甲磺酸，对甲苯磺酸，对硝基苯甲酸，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例100～实施例104
将实施例67，步骤二中的对甲苯磺酸换为三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸镱、三氯化铁、氯化钴、四氯化钛，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例105～实施例116
将实施例67，步骤二中的溶剂S2换为正己烷、环己烷、庚烷、石油醚、苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、溴苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二恶烷，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例117
基于实施例67，步骤二中共沸脱水改为干燥剂脱水，具体操作如下：
步骤二：向反应器中投入L-缬氨甲酰胺(IIIc)0.14g(1.1mmol)，2- 二苯基膦苯甲醛(II)0.29g(1mmol)，对甲苯磺酸0.017g(0.1mmol)，无水硫酸钠1.42g(10mmol)，无水甲醇10ml，充入氮气保护，于回流温度下反应48h。反应完毕，过滤除去不溶物，滤液减压蒸馏除去溶剂，柱层析纯化[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝4:1]，柱层析纯化得到一对差向异构体：(S)-Ic和(R)-Ic。
实施例118
将实施例117中的原料L-缬氨甲酰胺(IIIc)改为其D型手性异构体 D-缬氨甲酰胺(IIId)，其他条件相同。柱层析纯化得到得到一对差向异构体：(S)-Id和(R)-Id。
实施例119～实施例129
将实施例117，步骤二中的溶剂S2换为甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、环己醇、乙二醇、丁二醇、己二醇、甘油，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例130～实施例132
将实施例117，步骤二中的无水硫酸钠换为无水硫酸镁、吸水分子筛、吸水树脂，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例133
基于实施例1，将实施例1中步骤一中所述的L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐改为L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐，合成路线如下：
制备过程为：
步骤一：向反应器中投入L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐(IVe)2.01g(10mmol)，投入10ml甲胺乙醇溶液(30wt％)，充分搅拌，在压力P为5个大气压下，于70℃反应7h。反应完毕减压蒸馏除去溶剂，得L-苯甘氨甲酰胺(IIIe) 1.52g(9.27mmol)。
步骤二：向反应器中投入L-苯甘氨甲酰胺(IIIe)0.18g(1.1mmol)， 2-二苯基膦苯甲醛(II)0.29g(1mmol)，对甲苯磺酸0.017g(0.1mmol, 10mol％)，溶于甲苯10ml，充入氮气保护，共沸脱水，反应48h。反应完毕，减压蒸馏除去溶剂，柱层析纯化[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝4:1]，得到一对差向异构体：(S)-Ie和(R)-Ie。
实施例134
将实施例133中的原料L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐(IVe)改为其D型手性异构体D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐(IVf)，其他条件相同。柱层析纯化得到得到一对差向异构体：(S)-If和(R)-If。
实施例135～实施例145
将实施例133，步骤一中的溶剂S1换为甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、环己醇、乙二醇、丁二醇、己二醇、甘油，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例146～实施例147
将实施例133，步骤一中的压力P，改为1大气压、10大气压，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例148～实施例149
将实施例133，步骤一中温度T1改为60℃、80℃，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例150～实施例159
将实施例133，步骤一中的甲胺换为乙胺、丙胺、异丙胺、叔丁胺、苯胺、取代苯胺、1-萘胺、取代1-萘胺、2-萘胺、取代2-萘胺，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例160～实施例165
将实施例133，步骤二中的对甲苯磺酸换为甲酸，乙酸，三氟乙酸，三氟甲磺酸，对甲苯磺酸，对硝基苯甲酸，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例166～实施例170
将实施例133，步骤二中的对甲苯磺酸换为三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸镱、三氯化铁、氯化钴、四氯化钛，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例171～实施例182
将实施例133，步骤二中的溶剂S2换为正己烷、环己烷、庚烷、石油醚、苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、溴苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二恶烷，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例183
基于实施例133，步骤二中共沸脱水改为干燥剂脱水，具体操作如下：
步骤二：向反应器中投入L-苯甘氨甲酰胺(IIIe)0.18g(1.1mmol)， 2-二苯基膦苯甲醛(II)0.29g(1mmol)，对甲苯磺酸0.017g(0.1mmol)，无水硫酸钠1.42g(10mmol)，无水甲醇10ml，充入氮气保护，于回流温度下反应48h。反应完毕，过滤除去不溶物，滤液减压蒸馏除去溶剂，柱层析纯化[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝4:1]，柱层析纯化得到一对差向异构体：(S)-Ie和(R)-Ie。
实施例184
将实施例183中的原料L-苯甘氨甲酰胺(IIIe)改为其D型手性异构体D-苯甘氨甲酰胺(IIIf)，其他条件相同。柱层析纯化得到得到一对差向异构体：(S)-If和(R)-If。
实施例185～实施例195
将实施例183，步骤二中的溶剂S2换为甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、环己醇、乙二醇、丁二醇、己二醇、甘油，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例196～实施例198
将实施例183，步骤二中的无水硫酸钠换为无水硫酸镁、吸水分子筛、吸水树脂，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例199
基于实施例1，将实施例1中步骤一中所述的L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐改为L-丙氨酸甲酯盐酸盐，合成路线如下：
制备过程为：
步骤一：向反应器中投入L-丙氨酸甲酯盐酸盐(IVg)1.39g(10mmol)，投入10ml甲胺乙醇溶液(30wt％)，充分搅拌，在压力P为5个大气压下，于70℃反应7h。反应完毕减压蒸馏除去溶剂，得L-丙氨甲酰胺(IIIg)1.52g (9.27mmol)。
步骤二：向反应器中投入L-丙氨甲酰胺(IIIg)0.11g(1.1mmol)，2- 二苯基膦苯甲醛(II)0.29g(1mmol)，对甲苯磺酸0.017g(0.1mmol,10mol％)，溶于甲苯10ml，充入氮气保护，共沸脱水，反应48h。反应完毕，减压蒸馏除去溶剂，柱层析纯化[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝4:1]，得到一对差向异构体：(S)-Ig和(R)-Ig。
实施例200
将实施例199中的原料L-丙氨酸甲酯盐酸盐(IVg)改为其D型手性异构体D-丙氨酸甲酯盐酸盐(IVh)，其他条件相同。柱层析纯化得到得到一对差向异构体：(S)-Ih和(R)-Ih。
实施例201～实施例211
将实施例199，步骤一中的溶剂S1换为甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、环己醇、乙二醇、丁二醇、己二醇、甘油，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例212～实施例213
将实施例199，步骤一中的压力P，改为1大气压、10大气压，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例214～实施例215
将实施例199，步骤一中温度T1改为60℃、80℃，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例216～实施例225
将实施例199，步骤一中的甲胺换为乙胺、丙胺、异丙胺、叔丁胺、苯胺、取代苯胺、1-萘胺、取代1-萘胺、2-萘胺、取代2-萘胺，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例226～实施例231
将实施例199，步骤二中的对甲苯磺酸换为甲酸，乙酸，三氟乙酸，三氟甲磺酸，对甲苯磺酸，对硝基苯甲酸，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例232～实施例236
将实施例199，步骤二中的对甲苯磺酸换为三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸镱、三氯化铁、氯化钴、四氯化钛，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例237～实施例248
将实施例199，步骤二中的溶剂S2换为正己烷、环己烷、庚烷、石油醚、苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、溴苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二恶烷，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例249
基于实施例199，步骤二中共沸脱水改为干燥剂脱水，具体操作如下：
步骤二：向反应器中投入L-丙氨甲酰胺(IIIg)0.11g(1.1mmol)，2- 二苯基膦苯甲醛(II)0.29g(1mmol)，对甲苯磺酸0.017g(0.1mmol)，无水硫酸钠1.42g(10mmol)，无水甲醇10ml，充入氮气保护，于回流温度下反应48h。反应完毕，过滤除去不溶物，滤液减压蒸馏除去溶剂，柱层析纯化[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝4:1]，柱层析纯化得到一对差向异构体：(S)-Ig和(R)-Ig。
实施例250
将实施例249中的原料L-丙氨甲酰胺(IIIg)改为其D型手性异构体 D-丙氨甲酰胺(IIIh)，其他条件相同。柱层析纯化得到得到一对差向异构体：(S)-Ih和(R)-Ih。
实施例251～实施例261
将实施例249，步骤二中的溶剂S2换为甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、环己醇、乙二醇、丁二醇、己二醇、甘油，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例262～实施例264
将实施例249，步骤二中的无水硫酸钠换为无水硫酸镁、吸水分子筛、吸水树脂，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例265
基于实施例1，将实施例1中步骤一中所述的L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐改为L-5-(3,4-二甲氧基苄基)-5-甲基吡咯烷-2,4-二酮，合成路线如下：
步骤一：向反应器中投入L-2-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙酸盐酸盐(Vi)2.76g(10mmol)，加入30ml四氢呋喃，搅拌使体系悬浊。一次性加入2.96g(10mmol)三光气，升温至回流温度，反应10h，体系逐渐由悬浊变为澄清。反应完毕减压蒸馏除去溶剂，柱层析纯化[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝4:1]得5-(3,4-二甲氧基苄基)-5-甲基吡咯烷-2,4-二酮 (IVi)。
步骤二：向反应器中投入L-5-(3,4-二甲氧基苄基)-5-甲基吡咯烷-2,4-二酮(IVi)1.06g(4mmol)，加入20ml二氯甲烷，充分搅拌溶解，冰浴降至 0℃，逐滴加入三乙胺2.55g(24mmol)，滴加完毕后一次性加入甲胺盐酸盐 1.35g(20mmol)，在1个大气压下，25℃反应12h。反应完毕后过滤除去不溶物，滤液以20ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，收集有机相，减压蒸馏除去溶剂，得L-2-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-N,2-二甲基丙酰胺(IIIi)0.99g(3.92mmol)。
步骤三：向反应器中投入L-2-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-N,2-二甲基丙酰胺(IIIi)0.28g(1.1mmol)，2-二苯基膦苯甲醛(II)0.29g(1mmol)，对甲苯磺酸0.017g(0.1mmol)，溶于甲苯10ml，充入氮气保护，回流分水，反应48h。反应完毕，减压蒸馏除去溶剂，柱层析纯化[洗脱剂：V(石油醚) /V(乙酸乙酯)＝4:1]，得到一对差向异构体(S)-Ii和(R)-Ii。
(S)-Ii表征数据如下：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.41–7.38(m, 6H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),7.23–7.16(m,4H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),6.85 (t,J＝7.6Hz,2H),6.74(s,1H),6.64(s,1H),6.12(s,1H),6.06(s,1H),3.76(s,3H),3.59(s,3H),3.05(d,J＝13.6Hz,1H),2.57(d,J＝13.6Hz,1H),2.28(s, 1H),2.12(s,3H),1.20–1.15(m,3H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ176.40,149.04,148.38,143.97(d,J＝21.3Hz),136.84(d,J＝17.0Hz),133.98 (d,J＝20.5Hz),133.74(d,J＝19.6Hz),130.13,129.79,129.65,129.58–128.71(m),122.88,114.73,112.21,63.51,55.98(d,J＝23.6Hz),43.03,27.23,24.60,21.23,14.55.HRMS calculated for C32H33N2O3P[M+H]+:525.2307,measured:525.2294.
实施例266
将实施例265中的原料L-2-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙酸盐酸盐(Vi)改为其D型手性异构体D-2-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙酸盐酸盐(Vj)，其他条件相同。柱层析纯化得到得到一对差向异构体：(S)-Ij 和(R)-Ij。
实施例267～实施例277
将实施例265，步骤二中的溶剂S1换为苯、氯苯、甲苯、氯仿、1,2- 二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、二甲醚、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙腈，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例278～实施例280
将实施例265，步骤二中的压力P，改为2大气压、5大气压、10大气压，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例281～实施例284
将实施例265，步骤二中温度T1改为40℃、50℃、60℃、70℃，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例285～实施例294
将实施例265，步骤二中的甲胺换为乙胺、丙胺、异丙胺、叔丁胺、苯胺、取代苯胺、1-萘胺、取代1-萘胺、2-萘胺、取代2-萘胺，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例295～实施例300
将实施例265，步骤三中的对甲苯磺酸换为甲酸，乙酸，三氟乙酸，三氟甲磺酸，对甲苯磺酸，对硝基苯甲酸，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例301～实施例305
将实施例265，步骤三中的对甲苯磺酸换为三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸镱、三氯化铁、氯化钴、四氯化钛，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例306～实施例317
将实施例265，步骤三中的溶剂S2换为正己烷、环己烷、庚烷、石油醚、苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、溴苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二恶烷，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例318
基于实施例265，步骤三中共沸脱水改为干燥剂脱水，具体操作如下：
步骤二：向反应器中投入L-2-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-N,2-二甲基丙酰胺(IIIi)0.28g(1.1mmol)，2-二苯基膦苯甲醛(II)0.29g(1mmol)，对甲苯磺酸0.017g(0.1mmol)，无水硫酸钠1.42g(10mmol)，无水甲醇10ml，充入氮气保护，于回流温度下反应48h。反应完毕，过滤除去不溶物，滤液减压蒸馏除去溶剂，柱层析纯化[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝4:1]，柱层析纯化得到一对差向异构体：(S)-Ii和(R)-Ii。
实施例319
将实施例318中的原料L-2-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-N,2-二甲基丙酰胺(IIIi)改为其D型手性异构体D-2-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-N,2-二甲基丙酰胺(IIIj)，其他条件相同。柱层析纯化得到得到一对差向异构体：(S)-Ij 和(R)-Ij。
实施例320～实施例330
将实施例265，步骤三中的溶剂S2换为甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、环己醇、乙二醇、丁二醇、己二醇、甘油，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
实施例331～实施例333
将实施例265，步骤三中的无水硫酸钠换为无水硫酸镁、吸水分子筛、吸水树脂，其他条件相同，柱层析纯化得到相同咪唑啉酮产物。
Claims (9)
1.一种通用手性催化剂，其特征在于，单一手性分子既可以单独作为手性小分子催化剂，也可以单独作为手性配体、通过与金属的配位实现不对称金属催化，或者在同一个反应体系中通过不同的组合方式实现小分子与金属的共同催化；所述催化剂为含有咪唑啉酮骨架及膦配位基团的双官能手性化合物，其结构通式如式I所示，其包括(S)与(R)手性构型异构体，分别为(S)-I与(R)-I，具体如下式所示：
其中，R，R1，R2，R3，R4，R5，R6为：氢原子；C1～C30取代或未取代烷基及环状烷基；C5～C50的取代或未取代的芳基及芳杂环基、C5～C50的取代或未取代的并芳基及并杂环基、C5～C50的取代或未取代的稠芳基及稠杂环基；卤素，羟基，烷氧基，酰氧基，巯基，硫醚基，硝基，羰基，羧基，酯基，取代或未取代的氨基，亚胺基，氰基，膦酸根，膦，酰胺基，磺酰基，烷氧羰基，芳氧羰基，烷胺羰基，芳胺羰基中的任意一种；
R7，R8为：C1～C30取代或未取代烷基及环状烷基；C5～C50的取代或未取代的芳基、C5～C50的取代或未取代的并芳基、C5～C50的取代或未取代的稠芳基、C5～C50的取代或未取代的芳氧基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的催化剂，其特征在于，式I所示化合物为含有咪唑啉酮骨架及膦或含杂原子的膦配体的双官能手性化合物。
3.一种权利要求1-2任一项所述的催化剂的制备方法，其特征在于，反应式为：
。
4.根据权利要求3所述的催化剂的制备方法，其特征在于，反应步骤具体如下：
(1).以IV所示的氨基酸甲酯盐酸盐为原料，与伯胺R2NH2，在溶剂S1、温度T1及压力P条件下，进行酰胺化反应生成式III所示化合物；
(2).以式III所示化合物为原料，与式II所示化合物2-二苯基膦苯甲醛，在溶剂S2、温度T2及催化剂I作用下，进行脱水反应，即得手性构型异构体(S)-I与(R)-I。
5.根据权利要求4所述的催化剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，IV所示的氨基酸甲酯盐酸盐与伯胺R2NH2的摩尔比为1:1-1:10；IV所示的氨基酸甲酯盐酸盐的质量与溶剂S1体积的料液比为1:1-1:20g/ml。
6.根据权利要求4所述的催化剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，式III所示化合物与式II所示化合物的摩尔比为1:1-1:5；催化剂I与式III所示化合物的摩尔比为1:1-1:10，式III所示化合物的质量与溶剂S2体积的料液比为1:1-1:20g/ml。
7.根据权利要求4所述的催化剂的制备方法，其特征在于，所述溶剂S1为醇类溶剂中的一种或多种；所述溶剂S2为醇类溶剂、芳烃溶剂、烷烃溶剂、醚类溶剂中的一种或多种。
8.根据权利要求4所述的催化剂的制备方法，其特征在于，所选伯胺R2NH2包括甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、叔丁胺、苯胺、取代苯胺、1-萘胺、取代1-萘胺、2-萘胺、取代2-萘胺中的一种或多种。
9.根据权利要求4所述的催化剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述催化剂包括Bronsted酸或Lewis酸中的一种或多种。
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