CN111171037A - 手性螺3,2’-吡咯烷氧化吲哚骨架化合物、制备方法及用途、中间体及制备方法 - Google Patents

手性螺3,2’-吡咯烷氧化吲哚骨架化合物、制备方法及用途、中间体及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种手性螺[3,2’]吡咯烷氧化吲哚骨架化合物，该手性螺[3,2’]吡咯烷氧化吲哚骨架化合物具有良好的抗炎、抗菌和抗肿瘤的生物活性；同时，该骨架化合物还含有脯氨酰胺骨架结构且易于修饰，是潜在的手性配体及手性催化剂。本发明还提供了上述手性螺[3,2’]吡咯烷氧化吲哚骨架化合物的制备方法，该方法能够同时满足合成路线短、原料便宜易得、实用性强、反应收率高等要求，具有很好的推广应用前景。本发明还提供了制备上述手性螺[3,2’]吡咯烷氧化吲哚骨架化合物的中间体以及本发明的手性螺[3,2’]吡咯烷氧化吲哚骨架化合物的用途。

Description

手性螺3,2’-吡咯烷氧化吲哚骨架化合物、制备方法及用途、 中间体及制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工的领域，具体而言，涉及一种手性螺3,2’-吡咯烷氧化吲哚骨架化合物、制备方法及用途、中间体及制备方法。
背景技术
在21世纪初期，药物化学领域发现拥有吡咯烷螺环氧化吲哚骨架结构的化合物(如下式a～式e所示)拥有良好的抗炎、抗菌和抗肿瘤的生物活性(New J.Chem.,2018,42,20024)。
Figure RE-GDA0002438145720000011
式a～式e含吡咯烷螺环氧化吲哚骨架生理活性化合物
吡咯烷螺环氧化吲哚骨架分为两种类型：螺[3,3’]吡咯环氧化吲哚以及螺[3,2’]吡咯环氧化吲哚。近十年来，药物化学家广泛测试了含螺[3,3’]吡咯环氧化吲哚骨架化合物的生理活性，发现了一系列具有该骨架结构的药物分子(R.R.Kumar,J.Med.Chem.2008,51,5731-5735；A.S.Girgis,et al.,Eur. J.Med.Chem.2009,44,91-100；M.A.Ali,et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett. 2010,20,7064-7066)。这些发现，使得有机化学家对构建含螺[3,2’]吡咯环氧化吲哚骨架分子(如下式A～式G所示)，特别是手性螺[3,2’]吡咯环氧化吲哚骨架分子产生了浓厚兴趣，并取得许多有价值的研究成果。
Figure RE-GDA0002438145720000021
式A～式G含螺[3,2’]吡咯环氧化吲哚骨架生理活性物质
现有技术中，构建螺[3,2’]吡咯环氧化吲哚骨架的方案主要有三种，分别是：Method A：1,3偶环加成反应；Method B：靛红亚胺的亲核加成； Method C：3-氨基氧化吲哚与双亲电试剂的反应。这三种方案的具体反应过程如下：
Method A：1,3偶环加成反应是现有技术中报道最多的，构建手性结构中心比较可靠的方法(Mingxia Ma.et.al.Chem Commun,2015,51,15510.)，其反应过程如下所示：
Figure RE-GDA0002438145720000031
Method A的这种方法虽然能较方便地构建螺[3,2’]吡咯环氧化吲哚骨架，但是无论对偶极子，还是对缺电子双键而言都有着无法避免的局限性，上述 R1基团必需为能够稳定偶极子的基团，如：芳基，羧基，酯基，三氟甲基等，EWG必须为吸电子基团，如：硝基，酯基，氰基等。从而使得吡咯烷上不得不引入不必要的基团，限制了这种方法构建多样化螺[3,2’]吡咯环氧化吲哚骨架的能力。
Method B：靛红亚胺的亲核加成方法是现有技术中研究较多的一种构建螺[3,2’]吡咯环氧化吲哚骨架的方法。Lindsley课题组在Bioorg.Med.Chem. Lett.[2013,23,1860-1864]与专利US9073935中均公开了吡咯烷上无取代基的螺[3,2’]吡咯环氧化吲哚的合成方案(Method B1)，但是该路线较长，总收率也较低，且没有手性螺[3,2’]吡咯环氧化吲哚目标产物的合成；Diao Chen等在Chem.Commun.,2013,49,1327公开了手性源的方法合成手性螺 [3,2’]吡咯环氧化吲哚的方案(Method B2)，但是，该方法对底物的限制较大，在靛红亚胺的酰胺氮上必须有空间位阻非常大的三苯甲基作为取代基，大量实验表明该位点结构对其生理活性影响较大，从而限制了该方法的应用。
Figure RE-GDA0002438145720000041
Method C：采用3-氨基氧化吲哚与双亲电试剂的反应来构建螺[3,2’]吡咯环氧化吲哚结构在现有技术中也有部分研究，如M.J.Kornet等在J.Med. Chem.[1976,53,892-898]中公开了通过1,3-二溴丙烷与3-氨基氧化吲哚发生双亲核反应来合成目标产物，这一反应的缺点是第一步选择性取代反应难以控制，可形成季铵盐或发生分子间的亲核取代反应，第二步需要强碱，对反应的对映选择性难以控制(Method C1)；王立新等在申请号为CN201810169851.7的发明专利中公开了由3-氨基氧化吲哚盐酸盐与α,β-不饱和醛酮的双亲核反应生成螺环亚胺，经还原得到螺[3,2’]吡咯环氧化吲哚结构(Method C2)，这种方法由于3-氨基氧化吲哚反应活性太高，目前还未能实现手性控制及手性合成。
Figure RE-GDA0002438145720000051
综上，无论是Method A、Method B还是Method C，均存在其方法自身特有的缺陷，难以同时满足合成路线短、原料便宜易得、实用性强、反应收率高等要求，尤其是在合成手性螺[3,2’]吡咯环氧化吲哚的方法，更是难以满足上述要求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种手性螺[3,2’]吡咯烷氧化吲哚骨架化合物，该手性螺[3,2’]吡咯烷氧化吲哚骨架化合物具有良好的抗炎、抗菌和抗肿瘤的生物活性；同时，该骨架化合物还含有脯氨酰胺骨架结构且易于修饰，是潜在的手性配体及手性催化剂。
本发明的另一目的在于提供上述手性螺[3,2’]吡咯烷氧化吲哚骨架化合物的制备方法，该方法能够同时满足合成路线短、原料便宜易得、实用性强、反应收率高等要求，具有很好的推广应用前景。
本发明的其他目的在于提供制备上述手性螺[3,2’]吡咯烷氧化吲哚骨架化合物的中间体以及本发明的手性螺[3,2’]吡咯烷氧化吲哚骨架化合物的用途。
为此，发明人提供了下述发明方案：
首先，发明人提供了式(4)所示的手性螺[3,2’]吡咯烷氧化吲哚骨架化合物，
Figure RE-GDA0002438145720000061
式(1)中：R1选自如下任一基团：氢原子；卤代或未取代的C1-C20烷基；C2-C20烯基；C2-C20炔基；取代或未取代的C4-C26芳基；取代的C1-C10烷基，所述取代的C1-C10烷基是指C1-C10烷基被选自下列基团的取代基取代：取代或未取代的C4-C30芳基；酰基；磺酰基；烷氧羰基；芳氧羰基；烷胺羰基；芳胺羰基；
具体的：上述取代的C4-C26芳基、取代的C4-C30芳基均是指芳基被下述至少一种基团取代：卤素；羟基；烷氧基；酰氧基；氨基；酰胺基；硝基；巯基；硫醚；氰基；羰基；羧基；酯基；酰胺基。
式(1)中：R2和R3各自独立的选自如下任一基团：氢原子；C1-C20的饱和或不饱和烃基；C6-C20芳基；卤素；羟基；烷氧基；巯基；硫醚；硝基；羰基；酯基；氨基；酰胺基；稠环；并环；芳杂环。
发明人还提供了式(1)所示的3-酮亚胺基氧化吲哚衍生物，该3-酮亚胺基氧化吲哚衍生物为二芳基甲酮或取代的二芳基甲酮保护的3-酮亚胺基氧化吲哚，
Figure RE-GDA0002438145720000071
式中：
R1、R2、R3与式(4)中R1、R2、R3相同；
R4和R5各自独立的选自如下任一基团：氢原子；C1-C20的饱和或不饱和烃基；C6-C20芳基；卤素；羟基；烷氧基；巯基；硫醚；硝基；羰基；酯基；氨基；酰胺基；稠环；并环；芳杂环；
作为优选的，R4和R5各自独立的选自C6-C20芳基；进一步优选的，R4和R5均为苯基。
除此之外，本发明还提供了式(4)所示的手性螺[3,2’]吡咯烷氧化吲哚骨架化合物的制备方法，包括如下步骤：
Figure RE-GDA0002438145720000081
步骤一，不对称Michael加成反应：采用式(1)所示3-酮亚胺基氧化吲哚衍生物在手性催化剂的作用下与丙烯醛发生不对称Michael加成反应，生成式(2)所示的手性化合物；
步骤二，去保护基：手性化合物(2)进行水解反应去保护基，得到式 (3)所示的手性螺环亚胺化合物；
步骤三，还原反应：手性螺环亚胺化合物(3)进行还原反应后得到式 (1)所示的手性螺[3,2’]吡咯烷氧化吲哚骨架化合物。
本发明的步骤一选择式(1)所示的(取代)二芳基甲酮保护的3-酮亚胺基氧化吲哚作为起始底物是本发明的关键技术之一。首先，起始底物的选择，是取得高对映选择(ee)的关键，起始底物的反应活性太低，会使得反应不易进行，起始底物的反应活性太高，则反应的对映选择性差，本发明设计并选择式(1)所示的(取代)二芳基甲酮保护的3-酮亚胺基氧化吲哚作为起始底物，其反应活性以及空间位阻均恰到好处，保证了在催化剂的作用下不对称Michael加成反应的高效、高选择性进行；另外，本发明中更为关键的是底物(1)的保护基，该保护基可以选自二芳基甲酮及其类似物，(并/稠)二芳基甲酮(如芴酮)，杂原子取代的二芳基甲酮或联结的二芳基甲酮，这类保护基的优势表现为：反应活性适中，对手性催化剂的适应性强，二芳基甲酮较大的空间位阻有利于手性控制；而且，本发明的起始底物(1)易于制备、较为稳定、且底物的适应性强。
本发明的步骤二在水解反应去保护基的同时，关环形成式(3)所示的手性螺环亚胺化合物，该手性螺环亚胺化合物在3位上具有螺环手性中心，还具有亚胺官能团，是一种结构特殊的手性活性中间体，可作为一类新型的手性合成子参与众多的不对称反应，构建丰富的手性氧化吲哚衍生物；此外，上述步骤二形成的手性螺环亚胺化合物(3)很容易进行脱保护和关环，使得其脱保护和关环过程可以在同一反应釜中进行，使得操作过程简单高效；脱掉的二苯甲酮还可以进行回用，进一步提高了原料的利用率。
通过上述步骤一和步骤二的反应可以制得式(3)所示的手性螺环亚胺化合物，对式(3)所示的手性螺环亚胺化合物通过步骤三的还原反应后即可制得式(4)所示的手性螺[3,2’]吡咯烷氧化吲哚骨架化合物的制备方法。
进一步地，上述步骤一中的手性催化剂为金鸡纳碱衍生物；该金鸡纳碱衍生物的用量为式(1)所示化合物质量的1.5～50％，优选为5～45％，进一步优选为15～25％。
金鸡纳碱催化剂是一种碱性催化剂，经发明人研究并试验表明，本发明采用金鸡纳碱衍生物作为底物(1)与丙烯醛反应的手性催化剂，该催化剂能够与底物(1)之间形成很好的协同作用，能够显著提高高对映选择性 (ee)，能够有效的促进反应进行，对反应条件要求较低，能够提高反应速率，提高反应收率。
需要说明的是，上述步骤一的手性催化剂金鸡纳碱衍生物的用量低于 5％时，反应仍然具有足够的活性，但经研究表明，金鸡纳碱衍生物用量低于5％时，会显著延长反应时间，反应收率也会降低，研究表明，金鸡纳碱衍生物用量在15～25％时，能够满足反应性与选择性的双重需求，能够得到理想的收率与选择性(ee)。
作为优选的，本发明的金鸡纳碱衍生物选自如下结构的化合物中的至少一种：
Figure RE-GDA0002438145720000101
上述化合物中：
R6选自如下任一基团：氢原子；取代或未取代的C1-C20的任意饱和或不饱和烃基；取代或未取代的C6-C20芳基；取代或未取代的萘基；取代或未取代的稠环；取代或未取代的并环烷基；取代或未取代的芳基；
R7选自如下任一基团：氢原子；取代或未取代的C1-C20的任意饱和或不饱和烃基；取代或未取代的C6-C20芳基；取代或未取代的萘基；取代或未取代的蒽基；取代或未取代的菲基；烷羰基；芳羰基；烷氧羰基；芳氧羰基；磺酰基；膦酰基；稠环酰基；并环酰基；稠环；并环。
作为优选的，本发明的金鸡纳碱衍生物的结构选自下述化合物中的至少一种：
Figure RE-GDA0002438145720000111
发明人经过研究和实验得出，采用上述金鸡纳碱催化剂作为步骤一的反应的手性催化剂时，能够与底物(1)起到很好的协同作用，反应的对映选择性高，能够起到较佳的催化效果。
上述步骤一的反应在溶剂S1中进行，溶剂S1选自C1～C10的烷基醇类、芳烃类、卤代芳烃类、卤代烷类、醚类、腈类或酯类。作为优选的，溶剂 S1为卤代烷类、酯类、醚类或腈类；作为优选的，溶剂S1可以是二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯，四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙腈或丙腈。
上述溶剂均能够适用于步骤一的反应，在实际应用中，可根据原料成本等具体条件进行选择。
上述步骤一的反应温度T1为-40℃～T11，所述T11为所述溶剂S1的回流温度。反应温度T1优选为0℃～25℃，在常温下反应，节能降耗。当反应温度T1低于-40℃时仍可以反应，但是会延长反应时间。
上述步骤二的反应条件为：在pH为1～6的酸性条件下进行水解；反应在溶剂S2中进行，溶剂S2选自C1～C10的烷基醇、氯代芳烃、卤代烷、醚类溶剂、腈类或酯类中的至少一种；反应温度T2为-20℃～T21，所述T21 为所述溶剂S2的回流温度，优选的，反应温度为室温。
由于步骤一产生的手性胺中间体(3)具有很好的脱保护性能，使得其脱保护和关环能够一锅法进行，在pH为1～6的酸性条件下进行，水解脱保护和关环成亚胺过程可以在同一反应釜中完成，也可以根据需要分步进行，通常酸性越强，水解脱保护速度越快。
在实际生产中，调节体系的pH值可以采用本领域常用的无机酸或有机酸来进行调节，无机酸可以是盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸等，有机酸可以是醋酸、甲酸、草酸、柠檬酸或苹果酸等。本发明优选盐酸或氢溴酸进行体系pH值的调节。
上述步骤三的还原反应选自催化氢化还原或化学试剂还原。
具体的，催化氢化还原反应通常采用重金属催化剂，包括但不限于不同含量与不同载体的钯及钯碳；不同含量与不同载体的铂与铂碳；不同含量与不同载体的钌及钌碳；Raney Cu；Raney Ni(W-2～W-7型)；Raney Co 和掺杂重金属(如钼)的Raney Ni等。通常不同活性及不同掺杂的Raney Ni 都能很好地催化其还原，从成本上考虑优先Raney Ni为催化剂，其用量与手性螺环亚胺化合物(3)的重量比通常在1％以上，用量低于1％时仍有足够的反应活性，但通常会延长反应时间，由于Raney Ni相对便宜，易于工业获取，同时可以方便地进行循环套用，因此，为提高反应活性，降低反应压力，其用量也可根据需求物限制地增加用量，但通常10％用量，即可满足通常需求。
上述催化氢化反应在溶剂S3中进行，溶剂S3包括但不限于C1～C10 的烷基醇，芳烃，氯代芳烃，卤代烷，醚类溶剂，腈类，酯类等工业上常用的有机溶剂。醇类溶剂通常为催化氢化的较优溶剂，醚类溶剂也能达到类似效果，但其价格相对较高；在本发明的催化氢化反应中，综合考虑反应效果和反应成本，优选甲醇、乙醇、异丙醇常为溶剂。其用量根据底物的溶解度情况决定，不受限制，但基于成本考虑，通常为手性螺环亚胺化合物(3)质量用量的5～20倍体积。
上述催化氢化反应通常在一定的氢压力条件下进行，根据Raney Ni的制备方法及掺杂情况，氢压力通常在1-10KPa范围内进行，对手性螺环亚胺化合物(3)的还原，通常3-6KPa氢压力可以得到较为理想的结果。
上述催化氢化的反应温度T3在室温到溶剂回流温度之间，增加温度与压力通常有利于还原反应，但会显著增加对压力设备的要求。
具体的，步骤三采用化学试剂还原时，一般选择硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠等作为还原剂，其用量通常在1当量以上；溶剂与催化氢化时的溶剂选择相同；反应温度T3为0℃～溶剂回流温度，低于0℃仍可以反应，但通常会延长反应时间，优选0-50℃。
本发明还提供了式(3)所示的手性螺环亚胺化合物，该化合物是合成手性手性螺[3,2’]吡咯烷氧化吲哚骨架化合物的中间体，该中间体可以通过步骤一和步骤二的反应制备得到。
Figure RE-GDA0002438145720000131
进一步地，本发明还提供了式(1)所示的3-酮亚胺基氧化吲哚衍生物的制备方法，包括如下步骤：
Figure RE-GDA0002438145720000141
将式(5)所示的3-氨基氧化吲哚盐与式(6)所示的二苯甲亚胺衍生物在温度T4下，溶剂S4中反应得到式(1)所示的3-酮亚胺基氧化吲哚衍生物。
上述反应温度T4选择室温-溶剂的回流温度之间，优选室温，上述溶剂S4包括但不限于C1～C10的烷基醇，芳烃，氯代芳烃，卤代烷，醚类溶剂，腈类，酯类等工业上常用的有机溶剂。优选为二卤甲烷。
本发明还提供了手性螺[3,2’]吡咯烷氧化吲哚骨架化合物的用途，至少包括如下用途之一：(1)具有生物活性，用于加入消炎、抗菌或抗肿瘤药物中；(2)用于作为手性配体；(3)用以作为手性催化剂。
关于本发明使用的技术术语的定义，除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语，例如，对R1、 R2、R3、R4、R5、R6、R7基团的定义适用于整篇说明书的定义；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
本发明中：
稠环包括但不限于萘、蒽、菲、吲哚或喹啉；并环包括但不限于四氢喹啉、二氢吲哚或二氢吡喃；芳杂环包括但不限于噻吩、呋喃、吡咯或吡啶。
C1～C10的烷基醇类包括但不限于甲醇、乙醇或丙醇；芳烃类包括但不限于苯、甲苯二甲苯等，卤代芳烃如氯苯或多取代氯苯；卤代烷类包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷；醚类包括但不限于乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚；腈类包括但不限于乙腈、丙腈或苯腈，酯类如乙酸乙酯，乙酸丁酯等工业上常用的有机溶剂。
本发明中，“手性螺[3,2’]吡咯烷氧化吲哚”与“手性螺3,2’-吡咯烷氧化吲哚”表达同一种结构。
本发明的有益效果是：
1.本发明的手性螺[3,2’]吡咯烷氧化吲哚骨架化合物(4)，具有良好的抗炎、抗菌和抗肿瘤的生物活性。
2.本发明的手性螺[3,2’]吡咯烷氧化吲哚骨架化合物(4)含有脯氨酰胺骨架结构且易于修饰，脯氨酰胺骨架结构含有手性吡咯环结构，可作为催化剂广泛应用于不对称aldol，不对称Michael反应，不对称Mannich及其它经过烯胺或者亚胺正离子反应历程的不对称反应，是潜在的手性配体及手性催化剂。
3.本发明的手性螺[3,2’]吡咯烷氧化吲哚骨架化合物(4)的制备方法，能够同时满足合成路线短、原料便宜易得、实用性强、反应收率高等要求，具有很好的推广应用前景。
4.本发明的中间体手性螺环亚胺(3)是一种结构特殊的手性活性中间体，可作为一类新型的手性合成子参与众多的不对称反应，构建丰富的手性氧化吲哚衍生物。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
本实施例提供了一种3-酮亚胺基氧化吲哚衍生物(1a)及其制备方法：
Figure RE-GDA0002438145720000161
具体制备过称为：
将1.5g(8.15mmol)3-氨基氧化吲哚盐酸盐白色晶体(5a R1,R2,R3＝H) 置于100mL单口烧瓶中，加入30mL二氯甲烷，在磁子的剧烈搅拌下慢慢滴入1.62g(8.97mmol)二苯甲酮亚胺，约10min加入完全。反应过夜体系变为微红色，有白色固体氯化铵生成，TLC检测原料(5a)反应完全，减压过滤除去氯化铵。旋蒸除去溶剂，加入乙酸乙酯/石油醚＝1:4的混合溶剂，加热至回流以除去过量的二苯甲酮亚胺，以及少量二苯甲酮。待体系冷却后，经直接过滤得到淡红色固体即为底物1a。
底物1a的1H NMR(400MHz,CDCl3)图谱为：δ8.90(d,J＝9.5Hz,1H), 7.67(d,J＝7.3Hz,2H),7.58–7.42(m,5H),7.39(t,J＝7.3Hz,1H),7.31(t,J ＝7.5Hz,2H),7.24(s,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝7.3Hz,1H), 6.98(t,J＝7.5Hz,1H),6.89(d,J＝7.8Hz,1H),5.13(s,1H).13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ176.96(s),173.97(s),141.52(s),139.32(s),135.74(s),130.59 (s),129.12(d,J＝5.0Hz),128.76(dd,J＝21.8,6.1Hz),128.04(s),124.74(s), 122.51(s),110.13(s),77.49–77.00(m),77.00–76.86(m),76.71(s),65.12 (s).)
实施例2
本实施例提供了一种3-酮亚胺基氧化吲哚衍生物(1b)及其制备方法：
具体制备方法为：将实施例1中原料5a中的R1换做苄基，其他条件不变，即可得到底物1b。
底物1b的1H NMR(400MHz,CDCl3)图谱为：δ7.67(d,J＝7.4Hz,2H), 7.61–7.42(m,6H),7.40(t,J＝7.2Hz,1H),7.35–7.20(m,9H),7.17(t,J＝ 7.7Hz,1H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.00(t,J＝7.5Hz,1H),6.72(d,J＝7.8 Hz,1H),5.21(s,1H),4.92(dd,J＝97.9,15.7Hz,2H).13C NMR(101MHz, CDCl3)δ174.48(s),174.01(s),143.46(s),139.39(s),135.78(d,J＝15.2Hz), 130.57(s),129.10(d,J＝9.4Hz),128.74(dd,J＝9.9,6.2Hz),128.38(s), 128.03(s),127.49(d,J＝19.3Hz),124.61(s),122.67(s),109.22(s),77.28(d,J ＝11.5Hz),77.02(s),76.70(s),64.71(s),44.09(s).)
实施例3
式(3)所示的手性螺环亚胺化合物及其制备方法：
Figure RE-GDA0002438145720000181
具体的反应过程为：
反应试管中加入二苯甲酮保护的3-氨基氧化吲哚(1a)R1,R2,R3,R4,R5＝H 327mg(0.1mmol)，20％cat1以及1mL二氯甲烷(solvent 1)。在室温下搅拌5min。然后加入84mg(0.15mmol)丙烯醛。反应12h后，TLC检测反应完全。过柱分离(PE/EA＝4:1硅胶柱)，所得产物2溶解于2mL THF中， 10％柠檬酸水溶液0.5mL在常温下搅拌1h，检测原料反应完全过柱分离以 71.3％收率，61.2％ee值得到手性螺环亚胺化合物3a。
手性亚胺中间体3a的1H NMR(300MHz,DMSO)图谱为：δ10.48(s, 1H),7.88(s,1H),7.84–6.44(m,4H),3.41(s,2H),2.88(dd,J＝13.9,7.0Hz, 2H),2.17(dd,J＝16.2,11.4Hz,1H),1.95(dd,J＝17.2,11.2Hz,1H).13C NMR (75MHz,DMSO)δ178.24(s),170.68(s),141.94(s),132.54(s),129.01(s), 123.80(s),121.99(s),109.62(s),81.54(s),38.35(s),30.53(s).)
实施例4
将实施例3中的cat1改为cat2，其他条件相同。以74.5％收率，65,7％ee 值得手性螺环亚胺化合物3a。
实施例5
将实施例3中的cat1改为cat3，其他条件相同。以78.6％收率，82.3％ee 值得到手性螺环亚胺化合物3a。
实施例6
将实施例3中的cat1改为cat4，其他条件相同。以73.4％收率，87％ee 值得到手性螺环亚胺化合物3a。
实施例7
将实施例3中的cat1改为cat5，其他条件相同。以73.4％收率，91％ee 值得到手性螺环亚胺化合物3a。
实施例8
将实施例3cat1改为cat6，其他条件相同，以73.4％收率，-82.5％ee值得到手性螺环亚胺产物3a。所得的目标产物手性中心的构型发生了变化，由于手性催化剂分子骨架有奎尼丁变为了奎宁。羟基的手性构型发生了变化。由此可以看出羟基的构型对产物构型的诱导影响很大。
实施例9
将实施例3中的(1a)换成(1b)。催化剂选用cat5，其他条件相同，以53.4％收率，97.8％ee值得到手性螺环亚胺化合物3b。
所得手性螺环亚胺化合物3b的1H NMR(400MHz,CDCl3图谱为：δ 7.67(d,J＝7.4Hz,2H),7.61–7.42(m,6H),7.40(t,J＝7.2Hz,1H),7.35– 7.20(m,9H),7.17(t,J＝7.7Hz,1H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.00(t,J＝7.5 Hz,1H),6.72(d,J＝7.8Hz,1H),5.21(s,1H),4.92(dd,J＝97.9,15.7Hz, 2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.48(s),174.01(s),143.46(s),139.39(s), 135.78(d,J＝15.2Hz),130.57(s),129.10(d,J＝9.4Hz),128.74(dd,J＝9.9, 6.2Hz),128.38(s),128.03(s),127.49(d,J＝19.3Hz),124.61(s),122.67(s), 109.22(s),77.28(d,J＝11.5Hz),77.02(s),76.70(s),64.71(s),44.09(s).)
实施例10
将实施例9中溶剂改为乙酸乙酯，其他条件不变。以60.1％收率， 95.99％ee值得到手性螺环亚胺化合物3b。
实施例11
将实施例9中溶剂改为四氢呋喃其他条件不变。以58.8％收率， 95.00％ee值得到手性螺环亚胺化合物3b。
实施例12
将实施例9中溶剂改为甲苯，其他条件不变。以67％收率，96.12％ee 值得到手性螺环亚胺化合物3b。
实施例13
本实施例提供了式(4)所示的手性螺[3,2’]吡咯烷氧化吲哚骨架化合物及其制备方法。
Figure RE-GDA0002438145720000201
具体制备过程为：将实施例3～实施例8任一实施例得到的产物 3a(R1,R2,R3＝H)186mg(0.1mmol)溶于1mL甲醇溶液中加入75.6mg (0.2mmol)硼氢化钠，搅拌12h。TLC检测反应完全，过柱分离，86％收率得到目标产物4a。
上述目标产物4a的1H NMR(300MHz,CDCl3)图谱为：δ:9.17(s,1H), 7.29–7.11(m,2H),7.01(tt,J＝7.5,1.3Hz,1H),6.86(d,J＝7.7Hz,1H),3.44 (dt,J＝10.5,6.4Hz,1H),3.34(ddd,J＝9.8,6.9,5.2Hz,1H),2.35–2.05(m, 4H),2.05–1.92(m,1H).；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:183.23,140.28,134. 85,128.45,122.94,122.81,110.06,67.86,48.00,37.79,26.25；)
实施例14
将实施例13的中溶剂换为乙醇，其他条件不变，以92％收率得到目标产物4a。
实施例15
将实施例12中的3a换做实施例9～实施例12任一实施例制得的产物 3b,其他条件不变,以92％的收率得到目标产物4b。
上述目标产物4b的1H NMR(300MHz,DMSO)的图谱：δ7.36(dd,J＝ 13.9,7.1Hz,3H),7.31–7.20(m,2H),7.06(t,J＝7.7Hz,1H),6.62(t,J＝7.4 Hz,1H),6.52(d,J＝7.8Hz,2H),4.35(s,2H),3.96(d,J＝10.1Hz,1H),2.97(d, J＝10.2Hz,1H),2.79–2.53(m,1H),2.15–1.97(m,2H),1.94–1.68(m, 2H).)
实施例16
将实施例15中的硼氢化钠换做氰基硼氢化钠，其他条件不变以91.8％的收率得到目标产物4b。
实施例17
高压釜中加入186mg(0.1mmol)实施例9～实施例12任一所述的产物 3b,2mL甲醇溶解。加入50mg(27％)Pd/C然后通入1MPa H2，反应温度升至65℃，反应4h后TLC检测反应完全，过柱分离以92.1％的收率得到目标产物4b。
实施例18
将实施例16中的Pd/C换做(20％)Raney Ni，其他条件不变，以92.5％的收率得到目标产物4b。
综上，本发明的制备手性螺[3,2’]吡咯烷氧化吲哚骨架化合物，能够同时满足合成路线短、原料便宜易得、实用性强、反应收率高等要求，具有很好的推广应用前景。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.式(4)所示的手性螺[3,2’]吡咯烷氧化吲哚骨架化合物，
Figure FDA0002376271460000011
式中：R1选自如下任一基团：氢原子；卤代或未取代的C1-C20烷基；C2-C20烯基；C2-C20炔基；取代或未取代的C4-C26芳基；取代的C1-C10烷基；
所述取代的C1-C10烷基是指C1-C10的烷基被选自下列基团的取代基取代：取代或未取代的C4-C30芳基；酰基；磺酰基；烷氧羰基；芳氧羰基；烷胺羰基；芳胺羰基；
R2和R3各自独立的选自如下任一基团：氢原子；C1-C20的饱和或不饱和的烃基；C6-C20芳基；卤素；羟基；烷氧基；巯基；硫醚；硝基；羰基；酯基；氨基；酰胺基；稠环；并环；芳杂环。
2.式(3)所示的手性螺环亚胺化合物，
Figure FDA0002376271460000021
式中：R1选自如下任一基团：氢原子；卤代或未取代的C1-C20烷基；C2-C20烯基；C2-C20炔基；取代或未取代的C4-C26芳基；取代的C1-C10烷基；
所述取代的C1-C10烷基是指C1-C10的烷基被选自下列基团的取代基取代：取代或未取代的C4-C30芳基；酰基；磺酰基；烷氧羰基；芳氧羰基；烷胺羰基；芳胺羰基；
R2和R3各自独立的选自如下任一基团：氢原子；C1-C20的饱和或不饱和的烃基；C6-C20芳基；卤素；羟基；烷氧基；巯基；硫醚；硝基；羰基；酯基；氨基；酰胺基；稠环；并环；芳杂环。
3.式(1)所示的3-酮亚胺基氧化吲哚衍生物，
Figure FDA0002376271460000022
式中：R1选自如下任一基团：氢原子；卤代或未取代的C1-C20烷基；C2-C20烯基；C2-C20炔基；取代或未取代的C4-C26芳基；取代的C1-C10烷基；
所述取代的C1-C10烷基是指C1-C10的烷基被选自下列基团的取代基取代：取代或未取代的C4-C30芳基；酰基；磺酰基；烷氧羰基；芳氧羰基；烷胺羰基；芳胺羰基；
R2、R3、R4和R5各自独立的选自如下任一基团：氢原子；C1-C20的饱和或不饱和的烃基；C6-C20芳基；卤素；羟基；烷氧基；巯基；硫醚；硝基；羰基；酯基；氨基；酰胺基；稠环；并环；芳杂环。
4.式(4)所示的手性螺[3,2’]吡咯烷氧化吲哚骨架化合物的用途，其特征在于，至少包括如下用途之一：(1)具有生物活性，用于加入消炎、抗菌或抗肿瘤药物中；(2)用于作为手性配体；(3)用以作为手性催化剂。
5.式(3)所示的手性螺环亚胺化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure FDA0002376271460000031
步骤一，不对称Michael加成反应：采用式(1)所示3-酮亚胺基氧化吲哚衍生物在手性催化剂的作用下与丙烯醛发生不对称Michael加成反应，生成式(2)所示的手性化合物；
步骤二，去保护基：手性化合物(2)进行水解反应去保护基，得到式(3)所示的手性螺环亚胺化合物。
6.根据权利要求5所述的手性螺环亚胺化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤一中的手性催化剂为金鸡纳碱衍生物；所述金鸡纳碱衍生物的用量为式(1)所示化合物质量的1.5％～50％。
7.根据权利要求6所述的手性螺环亚胺化合物的制备方法，其特征在于，所述金鸡纳碱衍生物选自如下结构的化合物中的至少一种：
Figure FDA0002376271460000041
上述化合物中：
R6选自如下任一基团：氢原子；取代或未取代的C1-C20烷基；取代或未取代的C6-C20芳基；取代或未取代的萘基；取代或未取代的稠环；取代或未取代的并环烷基；取代或未取代的芳基；
R7选自如下任一基团：氢原子；取代或未取代的C1-C20烷基；取代或未取代的C6-C20芳基；取代或未取代的萘基；取代或未取代的蒽基；取代或未取代的菲基；烷羰基；芳羰基；烷氧羰基；芳氧羰基；磺酰基；膦酰基；稠环酰基；并环酰基；稠环；并环。
8.根据权利要求5所述的手性螺环亚胺化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤一的反应在溶剂S1中进行，所述溶剂S1选自C1～C10的烷基醇类、芳烃类、卤代芳烃类、卤代烷类、醚类、腈类或酯类；所述步骤一的反应温度T1为-40℃～T11，所述T11为所述溶剂S1的回流温度。
9.根据权利要求5手性螺环亚胺化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤二的反应条件为：在pH为1～6的酸性条件下进行水解；反应在溶剂S2中进行，溶剂S2选自C1～C10的烷基醇、氯代芳烃、卤代烷、醚类溶剂、腈类或酯类中的至少一种；反应温度T2为-20℃～T21，所述T21为所述溶剂S2的回流温度。
10.式(4)所示的手性螺[3,2’]吡咯烷氧化吲哚骨架化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure FDA0002376271460000051
步骤三，还原反应：将权利要求4得到的手性螺环亚胺化合物(3)进行还原反应后得到式(1)所示的手性螺[3,2’]吡咯烷氧化吲哚骨架化合物；所述还原反应选自催化氢化还原或化学试剂还原。
11.式(1)所示的3-酮亚胺基氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure FDA0002376271460000061
将式(5)所示的3-氨基氧化吲哚盐与式(6)所示的二苯甲亚胺衍生物在温度T4下，溶剂S4中反应得到式(1)所示的3-酮亚胺基氧化吲哚衍生物。
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