CN102659662A - 3-r-3-羟基-2-氧化吲哚类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3-R-3-羟基-2-氧化吲哚类化合物的合成方法，是在反应溶剂中，以靛红和α取代的乙酸为反应原料，在碱催化剂作用下，反应得到3-R-3-羟基2-氧化吲哚类化合物。本发明反应条件温和，原料易得价廉，为药物合成提供关键的骨架结构，广泛适用于工业化规模生产。
Description
技术领域
本发明具体涉及一种从靛红和α取代的乙酸出发制备3-R-3-羟基-2-氧化吲哚类化合物的合成方法，属于有机化合物工艺应用技术领域。
背景技术
3-羟基-2-氧化吲哚骨架A是一类非常重要医药化工中间体，具有非常高的应用价值。这个核心结构存在于非常多的具有高生物活性的天然产物和药物分子中，例如：Convolutamydine A，Convolutamydine B，Convolutamydine E，Maremycin B，Donaxaridine，Arundaphine，3-Hydroglucoisatisin，和Paratunamide D等。
然而，现有技术公开的高效构建3-R-3-羟基-2氧化吲哚类化合物的方法并不是很多。现有技术公开的相关内容如图2所示。其中，最直接的方法就是利用酮或醛与靛红的aldol反应构建此关键骨架。同时，在金属作用下，利用碳亲核试剂对靛红C3羰基进行1，2-加成反应，也可以合成3-R-3羟基-2-氧化吲哚，比如硼酸等。还有研究小组报道利用Herry反应和一些氧化反应来构建具有3-羟基-2氧化吲哚关键结构的化合物。
但是，这些反应只适用于一些特殊的底物，普适性不高，也就限制了此类方法的实际应用，从而使得在实现这些方法的工业化生产过程中面临各种难题，如原料贵或者难合成，产率低，污染严重等。同时，手性合成3-R-3-羟基-2氧化吲哚的方法也非常少，因此，本发明方法对便捷合成具有3-羟基-2氧化吲哚骨架的天然产物和小分子药物具有非常高的实用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3-R-3-羟基-2-氧化吲哚类化合物的合成方法，在反应溶剂中，利用价廉的靛红和α取代乙酸作为起始原料，在碱催化剂作用下，催化反应得到3-R-3-羟基2-氧化吲哚类化合物。
反应过程如式(I)所示：
其中，R1、R2、R3、R4是氢原子、烷基、芳基、杂环、杂原子、卤素；R5是氢原子、烷基、酯基、芳基；R6是芳基、氰基、酯基、硫酯、酰胺、酮、氢原子。
本发明中，R1、R2、R3、R4、R5、R6包括但不仅仅局限于上述基团。
本发明中，所述3-R-3-羟基-2-氧化吲哚类化合物的R，是指靛红的C3位置上引入的官能团-CH2R6。
本发明中，室温条件下，在反应瓶中，将靛红1(X mol)溶于溶剂中(Y mL)。搅拌条件 下，把α取代乙酸2(W mol)一次性加入反应体系中，最后，加入碱催化剂(Zmol％)。反应体系在室温或者加热至100℃进行反应，用TLC检测反应进程。反应完毕后，加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用水洗一次，饱和食盐水洗第一次，有机相用无水硫酸镁干燥。最后，通过快速柱层析纯化分离得到目标产物。
本发明所使用的含各种取代基的靛红和α取代乙酸都是常见的商品，方便易得。
本发明中，α取代乙酸包括R6＝CO2Me，CO2Ph，COSPh，CONHPh，COPh，4-NO2-Ph，CN，NO2，以及各类酮、酯、硫酯、酰胺。
本发明中，1，2-加成和脱羧机理如式(II)所示。三乙胺攫取酸的质子氢，然后烯醇式中间体对靛红的酮羰基进行1，2-加成形成中间体A。然后分子内氢转移形成中间体B，紧接着脱羧后生成C。最后，碳负离子得到质子氢，生成产物。这种反应途径，条件非常温和，产率高，操作方便，经过巧妙地脱羰机理，实现反应的转化。
式(II)；
本发明所涉及到的催化剂是碱，包括无机碱、有机碱，可以是非手性的也可以是手性的。其中，所述无机碱包括：NaOAc，Cs2CO3，NaOH，KOH，Li2CO3，K2CO3，Na2CO3。
所述有机碱包括：三乙胺，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啡啉，4，4-二甲氨基吡啶，吡咯，环己基胺，DBU，TBD，手性脯氨酸及其衍生物，金鸡钠碱和金鸡钠碱季铵盐及其衍生物，手性DMAP衍生物，手性恶唑烷酮衍生物，手性硫脲，手性氨基酸，多肽类化合物，以及下式(1-13)表示的化合物。
以上式(1-13)中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29，R30可以为烷基、杂原子、卤素，也可以为芳基，它们之间可以成环，也可以不成环。
本发明所涉及到的催化剂包括但不仅仅局限于上述化合物。
其中，所述催化剂的用量为0.1％-50％。
其中，所述溶剂是DMF，异丙醇，丙酮，乙腈，四氢呋喃或二氯甲烷。本发明所涉及到的溶剂包括但不仅仅局限于上述化合物。
其中，所述反应可在室温至100℃的范围内进行反应。优选地，反应温度为70℃。
其中，所述靛红∶溶剂的比例为1∶0.1-1∶10。优选地，靛红∶溶剂的比例为1∶5。
本发明的优点包括：本发明所使用的各种原料非常简单，均为工业化商业，来源广泛，价格低廉，并且非常稳定，不用特殊保存。使用的各种碱催化剂也都是常用的商品化试剂，便宜易获得，而且也非常稳定。其次，本发明操作容易，体系对水和氧气不敏感，反应条件温和，不会剧烈放热引发危险。反应时间短，后处理简单，具有很强的实用性。再者，本发明具有成本低、效率高、工艺简、污染少的特色，完全可以进行大规模生产。
此外，本发明可以在靛红的C3位置引入多种官能团R6，并且很方便地进行各种转化，为很多天然产物和药物的合成提供关键的骨架结构。这些具有3-羟基-2-氧化吲哚骨架的高活性天然产物和药物分子，表现出不同的生物活性，如抗氧化，抗癌，抗HIV和神经保护特性等。具有代表性的例子有：SM-130686，welwitindolinone C，Madindolines，Convolutamydine A，Convolutamydine B，Convolutamydine E，Maremycin B，Donaxaridine，Arundaphine，3-Hydroglucoisatisin，和Paratunamide D。本发明方法对合成这类天然产物和小分子药物具有 非常高的应用价值。
附图说明
图1所示为现有技术3-羟基-2-氧化吲哚骨架A核心结构存在于各种天然产物和药物分子中。
图2所示为现有技术3-R-3-羟基-2氧化吲哚类化合物的制备方法。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。以下实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物。产物纯度通过核磁鉴定。
实施例1
3-氰甲基-3-羟基氧化吲哚的合成：
在20mL的反应管中，将靛红1a(29.4mg，0.20mmol)溶于1mL的DMF。然后，依次加入氰基乙酸2a(18.7mg，0.22mmol)和催化剂TEA(5.6μl，0.04mmol)。反应温度升高至70℃，反应3小个时。TLC检测原料基本反应完时，加入水，用乙酸乙酯萃取3x50mL。合并有机相，用水和饱和食盐水分别洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥。旋去溶剂后，使用正己烷∶乙酸乙酯为2∶1作为淋洗剂，快速柱层析分离得到白色固体产物3a 35.8mg(95％yield)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝10.52(s，1H)，7.46(d，J＝7.2Hz，1H)，7.29(td，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.04(td，J＝7.6，0.8Hz，1H)，6.87(d，J＝7.8Hz，1H)，6.59(s，1H)，3.04(d，J＝16.4Hz，1H)，2.95(d，J＝16.4Hz，1H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ＝176.65，141.55，129.97，129.75，124.11，121.95，117.02，110.02，71.98，26.09；HRMS(ESI)：Exact mass calculated forC10H8N2O2[M+Na]+ 211.0483，found 211.0481.
实施例2
3-氰甲基-3-羟基-5-氟-2-氧化吲哚的合成：
操作方法同实施例1。反应3个小时，得到白色固体产物3b 39.1mg(95％yield)。1H NMR (500MHz，DMSO-d6)：δ＝10.56(s，1H)，7.30(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，7.17-7.10(m，1H)，6.87(dd，J＝8.5，4.3Hz，1H)，6.73(s，1H)，3.09(d，J＝16.4Hz，1H)，3.01(d，J＝16.4Hz，1H)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)：δ＝176.57，158.95，157.07，137.76，137.74，131.39，131.33，116.80，116.36，116.17，111.99，111.80，111.00，110.94，72.29，25.83；HRMS(ESI)：Exact mass calculated for C10H7FN2O2[M+Na]+229.0389，found 229.0383.
实施例3
3-氰甲基-3-羟基-5-硝基-2-氧化吲哚的合成：
操作方法同实施例1。反应3个小时，得到黄色固体产物3c 39.6mg(85％yield)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝11.26(s，1H)，8.34(d，J＝2.3Hz，1H)，8.27(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.09(d，J＝8.6Hz，1H)，6.93(s，1H)，3.22(d，J＝16.4Hz，1H)，3.14(d，J＝17.0Hz，1H)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)：δ＝176.91，148.13，142.34，130.64，127.20，119.90，116.71，110.39，71.64，25.45；HRMS(ESI)：Exact mass calculated for C10H7N3O4[M-H]-232，0358，found232.0354.
实施例4
3-氰甲基-3-羟基-5-甲氧基-2-氧化吲哚的合成：
操作方法同实施例1。反应3个小时，得到白色固体产物3d 37.1mg(91％yield)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝10.35(s，1H)，7.10(d，J＝2.5Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60(s，1H)，3.73(s，3H)，3.05(d，J＝17.0Hz，1H)，2.95(d，J＝17.0Hz，1H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ＝176.52，155.03，134.63，130.88，116.96，114.50，111.15，110.45，72.37，55.50，26.06；HRMS(ESI)：Exact mass calculated for C11H10N2O3[M+Na]+241.0589，found 241.0590.
实施例5
3-氰甲基-3-羟基-5-异丙基-2-氧化吲哚的合成：
操作方法同实施例1。反应3个小时，分离得到白色固体3e 40.4mg(88％yield)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝10.42(s，1H)，7.37(d，J＝1.3Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.79(d，J＝7.9Hz，1H)，6.54(s，1H)，3.02(d，J＝16.4Hz，1H)，2.94(d，J＝16.4Hz，1H)，2.87(dt，J＝13.8，6.9Hz，1H)，1.20(s，3H)，1.19(s，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ＝176.72，142.14，139.36，129.76，127.60，122.10，117.07，109.71，72.06，33.10，26.14，24.07，24.06；Exact mass calculated for C13H14N2O2[M+Na]+253.0953，found 253.0950.
实施例6
3-氰甲基-3-羟基-4-氯-2-氧化吲哚的合成：
操作方法同实施例1。反应3个小时，分离得到白色固体3f42.6mg(96％yield)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝10.81(s，1H)，7.31(t，J＝8.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.2，0.5Hz，1H)，6.85(dd，J＝7.8，0.6Hz，1H)，6.75(s，1H)，3.30(d，J＝16.4Hz，1H)，3.15(d，J＝16.4Hz，1H)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)：δ＝175.75，143.92，131.86，130.48，125.38，122.82，115.97，109.11，73.43，23.53；HRMS(ESI)：Exact mass calculated for C10H7ClN2O2[M+Na]+245.0094，found245.0090.
实施例7
1-苯甲酰基-3-氰甲基-3-羟基-2-氧化吲哚的合成：
操作方法同实施例1。反应3个小时，分离得到白色固体3g 47.3mg(81％yield)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝7.79(dd，J＝11.7，4.5Hz，3H)，7.68(ddd，J＝9.5，5.4，1.0Hz，2H)，7.56-7.48(m，3H)，7.36(t，J＝7.5Hz，1H)，7.02(s，1H)，3.33(d，J＝16.4Hz，1H)，3.23(d，J＝16.4Hz，1H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ＝175.03，168.59，139.29，133.77，133.09，130.31，129.35，129.23，128.31，125.27，124.28，116.82，114.57，71.89，26.10；HRMS(ESI)：Exact mass calculated for C17H12N2O3[M+Na]+315.0746，found 315.0742.
实施例8
3-(2-乙酸甲酯)-3-羟基-2-氧化吲哚的合成：
操作方法同实施例1。反应3个小时，分离得到白色固体3h 39.8mg(90％yield)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝10.26(s，1H)，7.31(d，J＝7.3Hz，1H)，7.22-7.16(m，1H)，6.93(t，J＝7.5Hz，1H).6.79(d，J＝7.7Hz，1H)，6.10(s，1H)，3.39(s，3H)，3.01(d，J＝15.8Hz，1H)，2.94(d，J＝15.2Hz，1H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ＝177.79，169.10，142.49，130.84，129.20，124.00，121.32，109.46，72.58，51.12，41.32；HRMS(ESI)：Exact mass calculated for C11H11NO4[M+Na]+244.0586，found 244.0586.
实施例9
3-氰甲基-3-羟基-5-氯-2-氧化吲哚的合成：
在20mL的反应管中，将靛红1i(36.2mg，0.20mmol)溶于1mL的DMF。然后，依次加入氰基乙酸2a(18.7mg，0.22mmol)和催化剂TEA(5.6μl，0.04mmol)。70℃，反应3小个时。TLC检测原料基本反应完时，加入水，用乙酸乙酯萃取3x50mL。合并有机相，用水和饱和食盐水分别洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥。旋去溶剂后，使用正己烷∶乙酸乙酯2∶1作为淋洗剂，快速柱层析分离得到白色固体产物3i 42.6mg(96％yield)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝10.67(s，1H)，7.48(d，J＝2.2Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，6.89(d，J＝ 8.3Hz，1H)，6.74(s，1H)，3.11(d，J＝16.4Hz，1H)，3.02(d，J＝17.1Hz，1H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ＝176.29，140.52，131.70，129.80，125.93，124.31，116.83，111.57，72.07，25.74；HRMS(ESI)：Exact mass calculated for C10H7ClN2O2[M+Na]+245.0094，found 245.0097.
实施例10
3-氰甲基-3-羟基-5-溴2-氧化吲哚的合成：
在20mL的反应管中，将靛红1j(45.0mg，0.20mmol)溶于1mL的DMF。然后，依次加入氰基乙酸2a(18.7mg，0.22mmol)和催化剂TEA(5.6μl，0.04mmol)。70℃，，反应3小个时。TLC检测原料基本反应完时，加入水，用乙酸乙酯萃取3x50mL。合并有机相，用水和饱和食盐水分别洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥。旋去溶剂后，使用正己烷∶乙酸乙酯2∶1作为淋洗剂，快速柱层析分离得到白色固体产物3j 49.1mg(92％yield)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝10.68(s，1H)，7.60(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，6.74(s，1H)，3.11(d，J＝16.4Hz，1H)，3.02(d，J＝16.4Hz，1H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ＝176.17，140.94，132.65，132.09，127.05，116.85，113.57，112.10，72.03，25.75；HRMS(ESI)：Exact mass calculated for C10H7BrN2O2[M+Na]+288.9589，found 288.9589.
实施例11
3-氰甲基-3-羟基-5-甲基-2-氧化吲哚的合成：
在20mL的反应管中，将靛红1k(32.2mg，0.20mmol)溶于1mL的DMF。然后，依次加入氰基乙酸2a(18.7mg，0.22mmol)和催化剂TEA(5.6μl，0.04mmol)。70℃，反应3小个时。TLC检测原料基本反应完时，加入水，用乙酸乙酯萃取3x50mL。合并有机相，用水和饱和食盐水分别洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥。旋去溶剂后，使用正己烷∶乙酸乙酯2∶1作为淋洗剂，快速柱层析分离得到白色固体产物3k 37.2mg(92％yield)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝10.42(s，1H)，7.27(s，1H)，7.09(dd，J＝7.9，0.7Hz，1H)，6.76(d，J＝7.9Hz，1H)， 6.53(s，1H)，3.02(d，J＝17.1Hz，1H)，2.92(d，J＝16.4Hz，1H)，2.28(s，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ＝176.61，139.05，130.79，130.09，129.78，124.67，116.99，109.74，72.05，26.08，20.63；Exact mass calculated for C11H10N2O2[M+Na]+225.0640，found 225.0645.
实施例12
3-氰甲基-3-羟基-4，6-二溴-2-氧化吲哚的合成：
在20mL的反应管中，将靛红1l(60.6mg，0.20mmol)溶于1mL的DMF。然后，依次加入氰基乙酸2a(18.7mg，0.22mmol)和催化剂TEA(5.6μl，0.04mmol)。70℃，反应3小个时。TLC检测原料基本反应完时，加入水，用乙酸乙酯萃取3x50mL。合并有机相，用水和饱和食盐水分别洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥。旋去溶剂后，使用正己烷∶乙酸乙酯2∶1作为淋洗剂，快速柱层析分离得到白色固体产物3l 60.2mg(87％yield)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.97(s，1H)，7.45(d，J＝1.5Hz，1H)，7.05(d，J＝1.5Hz，1H)，6.81(s，1H)，3.33(d，J＝16.7Hz，1H)，3.14(d，J＝16.7Hz，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ＝175.77，145.31，127.65，126.52，123.69，119.70，115.81，112.52，73.81，23.31；HRMS(ESI)：Exact mass calculated for C10H6Br2N2O2[M-H]-342.8718，found 342.8716.
实施例13
1-苄基-3-氰甲基-3-羟基-2-氧化吲哚的合成：
在20mL的反应管中，将靛红1m(47.4mg，0.20mmol)溶于1mL的DMF。然后，依次加入氰基乙酸2a(18.7mg，0.22mmol)和催化剂TEA(5.6μl，0.04mmol)。70℃，反应3小个时。TLC检测原料基本反应完时，加入水，用乙酸乙酯萃取3x50mL。合并有机相，用水和饱和食盐水分别洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥。旋去溶剂后，使用正己烷∶乙酸乙酯2∶1作为淋洗剂，快速柱层析分离得到白色固体产物3m 52.8mg(95％yield)。1H NMR(500MHz， CDCl3)：δ＝7.65(dd，J＝7.4，0.7Hz，1H)，7.35-7.27(m，6H)，7.14(td，J＝7.6，0.8Hz，1H)，6.78(d，J＝7.9Hz，1H)，4.96(d，J＝15.1Hz，1H)，4.82(d，J＝15.8Hz，1H)，4.00(s，1H)，3.12(d，J＝17.1Hz，1H)，2.79(d，J＝16.4Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝175.54，142.00，134.61，130.92，128.96，127.99，127.44，127.21，124.33，123.99，115.27，110.20，72.67，44.17，27.48；HRMS(ESI)：Exact mass calculated for C17H14N2O2[M+Na]+301.0953，found 301.0955.
实施例14
3-(2-乙酸苯硫酚酯)-3-羟基2-氧化吲哚的合成：
在20mL的反应管中，将靛红1a(29.4mg，0.20mmol)溶于1mL的DMF。然后，依次加入底物2c(43.1mg，0.22mmol)和催化剂TEA(5.6μl，0.04mmol)。室温下，反应24小个时。TLC检测原料基本反应完时，加入水，用乙酸乙酯萃取3x50mL。合并有机相，用水和饱和食盐水分别洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥。旋去溶剂后，使用正己烷∶乙酸乙酯2∶1作为淋洗剂，快速柱层析分离得到淡黄色固体产物3n 36.5mg(61％yield)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝8.62(s，1H)，7.41-7.33(m，4H)，7.23(td，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.06(td，J＝7.6，0.8Hz，1H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，4.47(s，1H)，3.35(d，J＝15.8Hz，1H)，3.27(d，J＝15.8Hz，1H)； 13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝195.05，178.18，140.63，134.38，130.21，129.74，129.27，128.99，126.71，124.49，123.09，110.78，74.77，49.32；HRMS(ESI)：Exact mass calculated for C16H13NO3S[M+Na]+322.0514，found 322.0509.
实施例15
3-(2-酮-2-苯乙基)-3-羟基-2-氧化吲哚的合成：
在20mL的反应管中，将靛红1a(29.4mg，0.20mmol)溶于1mL的DMF。然后，依次加入底物2d(36mg，0.22mmol)和催化剂TEA(5.6μl，0.04mmol)。70℃，反应3小个时。TLC 检测原料基本反应完时，加入水，用乙酸乙酯萃取3x50mL。合并有机相，用水和饱和食盐水分别洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥。旋去溶剂后，使用正己烷∶乙酸乙酯2∶1作为淋洗剂，快速柱层析分离得到白色固体产物3o 45.9mg(86％yield)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝10.28(s，1H)，7.92-7.86(m，2H)，7.61(d，J＝7.3Hz，1H)，7.49(t，J＝7.7Hz，2H)，7.28(d，J＝7.3Hz，1H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，6.91-6.76(m，2H)，6.08(s，1H)，4.07(d，J＝17.6Hz，1H)，3.59(d，J＝17.6Hz，1H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ＝196.51，178.38，142.98，136.15，133.45，131.78，128.95，128.75，127.92，123.61，121.16，109.44，73.02，45.77；HRMS(ESI)：Exact mass calculated for C16H13NO3[M+Na]+290.0793，found 290.0797.
实施例16
3-氰甲基-3-羟基氧化吲哚的合成：
在20mL的反应管中，将靛红1a(29.4mg，0.20mmol)溶于1mL的DMF。然后，依次加入氰基乙酸2a(18.7mg，0.22mmol)和催化剂Quinine(13mg，0.04mmol)。反应温度升高至70℃，反应3小个时。TLC检测原料基本反应完时，加入水，用乙酸乙酯萃取3X 50mL。合并有机相，用水和饱和食盐水分别洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥。旋去溶剂后，使用正己烷∶乙酸乙酯2∶1作为淋洗剂，快速柱层析分离得到白色固体产物S-3a 29.3mg(78％yield)。[α]D 20＝-3.6°(c＝1.00，MeOH)；92％ee。(Chiracel OD-H柱，90∶10正己烷∶异丙醇)。谱图数据与3a一致。
实施例17
3-氰甲基-3-羟基-5-氟-2-氧化吲哚的合成：
在20mL的反应管中，将靛红1b(33mg，0.20mmol)溶于1mL的DMF。然后，依次加入氰基乙酸2a(18.7mg，0.22mmol)和催化剂Base B(10.7mg，0.04mmol)。反应温度升高至70℃，反应3小个时。TLC检测原料基本反应完时，加入水，用乙酸乙酯萃取3x50mL。 合并有机相，用水和饱和食盐水分别洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥。旋去溶剂后，使用正己烷∶乙酸乙酯2∶1作为淋洗剂，快速柱层析分离得到白色固体产物S-3b 33.8mg(82％yield)。[α]D 20＝+6.8°(c＝1.05，MeOH)；95％ee。(Chiracel AD-H柱，90∶10正己烷∶异丙醇)。谱图数据同3b一致。
实施例18
3-氰甲基-3-羟基-5-正庚基-2-氧化吲哚的合成：
在20mL的反应管中，将靛红1n(49mg，0.20mmol)溶于1mL的DMF。然后，依次加入氰基乙酸2a(18.7mg，0.22mmol)和催化剂TEA(5.6μl，0.04mmol)。反应温度升高至70℃，反应6小个时。TLC检测原料基本反应完时，加入水，用乙酸乙酯萃取3x50mL。合并有机相，用水和饱和食盐水分别洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥。旋去溶剂后，使用正己烷∶乙酸乙酯为2∶1作为淋洗剂，快速柱层析分离得到白色固体产物3p 41.8mg(73％yield)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝10.44(s，1H)，7.29(d，J＝1.2Hz，1H)，7.09(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，6.76(d，J＝7.9Hz，1H)，6.55(s，1H)，3.02(d，J＝16.4Hz，1H)，2.93(d，J＝17.1Hz，1H)，2.53(t，J＝7.6Hz，2H)，1.53(br，2H)，1.34-1.21(m，8H)，0.85(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ＝176.70，139.26，136.01，129.76，129.56，124.04，117.08，109.74，72.06，34.82，31.29，31.25，28.54，26.13，22.08，13.95；Exact mass calculated for C17H22N2O2[M+Na]+309.1579，found 309.1574.
实施例19
3-氰甲基-3-羟基-4-溴-2-氧化吲哚的合成：
在20mL的反应管中，将靛红1o(45.0mg，0.20mmol)溶于1mL的DMF。然后，依次加入氰基乙酸2a(18.7mg，0.22mmol)和催化剂TEA(5.6μl，0.04mmol)。室温下，反应3小个时。TLC检测原料基本反应完时，加入水，用乙酸乙酯萃取3x 50mL。合并有机相，用水和饱和食盐水分别洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥。旋去溶剂后，使用正己烷∶乙酸乙 酯2∶1作为淋洗剂，快速柱层析分离得到白色固体产物3q 48mg(90％yield)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝10.80(s，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.18(dd，J＝8.1，0.8Hz，1H)，6.89(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，6.72(s，1H)，3.34(d，J＝17.1Hz，1H)，3.13(d，J＝17.0Hz，1H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ＝175.80，144.14，132.04，126.96，125.88，118.80，115.88，109.58，74.03，23.39；HRMS(ESI)：Exact mass calculated for C10H7BrN2O2[M+Na]+288.9589，found 288.9582.
实施例20
3-氰甲基-3-羟基-6-氯-2-氧化吲哚的合成：
在20mL的反应管中，将靛红1p(36.2mg，0.20mmol)溶于1mL的DMF。然后，依次加入氰基乙酸2a(18.7mg，0.22mmol)和催化剂TEA(5.6μl，0.04mmol)。反应温度升高至70℃，反应3小个时。TLC检测原料基本反应完时，加入水，用乙酸乙酯萃取3x 50mL。合并有机相，用水和饱和食盐水分别洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥。旋去溶剂后，使用正己烷∶乙酸乙酯为2∶1作为淋洗剂，快速柱层析分离得到白色固体产物3r 40mg(90％yield)。 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝10.71(s，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，6.89(d，J＝1.8Hz，1H)，6.69(s，1H)，3.07(d，J＝16.4Hz，1H)，2.99(d，J＝17.0Hz，1H)； 13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ＝176.59，143.16，134.25，128.66，125.67，121.75，116.94，110.13，71.66，25.84；HRMS(ESI)：Exact mass calculated for C10H7ClN2O2[M+Na]+245.0094，found 245.0095.
实施例21
3-氰甲基-3-羟基-6-溴-2-氧化吲哚的合成：
在20mL的反应管中，将靛红1q(45mg，0.20mmol)溶于1mL的DMF。然后，依次加入氰基乙酸2a(18.7mg，0.22mmol)和催化剂TEA(5.6μl，0.04mmol)。反应温度升高至70℃，反应3小个时。TLC检测原料基本反应完时，加入水，用乙酸乙酯萃取3x50mL。合并有机相，用水和饱和食盐水分别洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥。旋去溶剂后，使用正己烷∶ 乙酸乙酯为2∶1作为淋洗剂，快速柱层析分离得到白色固体产物3s 48.6mg(91％yield)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝10.68(s，1H)，7.40(d，J＝7.9Hz，1H)，7.25(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.02(d，J＝1.7Hz，1H)，6.68(s，1H)，3.06(d，J＝16.4Hz，1H)，2.98(d，J＝17.0Hz，1H)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)：δ＝176.44，143.26，129.04，125.96，124.62，122.61，116.83，112.86，71.71，25.77；HRMS(ESI)：Exact mass calculated for C10H7BrN2O2[M+Na]+288.9589，found288.9586.
实施例22
3-氰甲基-3-羟基-4，6-二甲基2-氧化吲哚的合成：
在20mL的反应管中，将靛红1r(35mg，0.20mmol)溶于1mL的DMF。然后，依次加入底物氰基乙酸2a(18.7mg，0.22mmol)和催化剂TEA(5.6μl，0.04mmol)。70℃，反应24小个时。TLC检测原料基本反应完时，加入水，用乙酸乙酯萃取3x50mL。合并有机相，用水和饱和食盐水分别洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥。旋去溶剂后，使用正己烷∶乙酸乙酯2∶1作为淋洗剂，快速柱层析分离得到淡黄色固体产物3t 38.9mg(85％yield).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝10.46(s，1H)，6.60(s，1H)，6.50(s，1H)，6.45(s，1H)，3.16(d，J＝17.1Hz，1H)，3.03(d，J＝16.4Hz，1H)2.32(s，3H)，2.24(s，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ＝177.02，141.99，139.45，135.41，124.78，123.76，116.62，108.35，73.49，24.83，21.17，16.90；HRMS(ESI)：Exact mass calculated for C12H12N2O2[M+Na]+239.0796，found 239.0800.
实施例23
3-氰甲基-3-羟基-4，6-二溴-2-氧化吲哚的合成：
在20mL的反应管中，将靛红1s(60.6mg，0.20mmol)溶于1mL的DMF。然后，依次加入底物氰基乙酸2a(18.7mg，0.22mmol)和催化剂TEA(5.6μl，0.04mmol)。室温下，反应72小个时。TLC检测原料基本反应完时，加入水，用乙酸乙酯萃取3x50mL。合并有机相，用水和饱和食盐水分别洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥。旋去溶剂后，使用正己烷∶乙 酸乙酯2∶1作为淋洗剂，快速柱层析分离得到淡黄色固体产物3u 58.8mg(85％yield)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝11.04(s，1H)，7.76(d，J＝1.8Hz，1H)，7.62(d，J＝1.8Hz，1H)，6.87(s，1H)，3.18-3.04(m，2H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ＝176.07，140.66，134.49，133.29，126.20，116.66，114.06，103.29，72.76，25.60；HRMS(ESI)：Exact mass calculated for C10H6Br2N2O2[M-H]-242.8718，found 242.8713.
实施例24
3-氰甲基-3-羟基-2-氧化吲哚的合成：
在20mL的反应管中，将靛红1a(29.4mg，0.20mmol)溶于1mL的THF。然后，依次加入氰基乙酸2a(18.7mg，0.22mmol)和催化剂NaOAc(3.3mg，0.04mmol)。室温反应72小个时。TLC检测原料基本反应完时，加入水，用乙酸乙酯萃取3x50mL。合并有机相，用水和饱和食盐水分别洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥。旋去溶剂后，使用正己烷∶乙酸乙酯为2∶1作为淋洗剂，快速柱层析分离得到白色固体产物3a 10.2mg(27％yield)。经谱图检测产物为化合物3a。
实施例25
3-氰甲基-3-羟基-2-氧化吲哚的合成：
在20mL的反应管中，将靛红1a(29.4mg，0.20mmol)溶于1mL的THF。然后，依次加入氰基乙酸2a(18.7mg，0.22mmol)和催化剂Cs2CO3(13.0mg，0.04mmol)。室温反应72小个时。TLC检测原料基本反应完时，加入水，用乙酸乙酯萃取3x50mL。合并有机相，用水和饱和食盐水分别洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥。旋去溶剂后，使用正己烷∶乙酸乙酯为2∶1作为淋洗剂，快速柱层析分离得到白色固体产物3a 5.6mg(15％yield)。经谱图检测产物为化合物3a。
实施例26
3-氰甲基-3-羟基-2-氧化吲哚的合成：
在20mL的反应管中，将靛红1a(29.4mg，0.20mmol)溶于1mL的THF。然后，依次加入氰基乙酸2a(18.7mg，0.22mmol)和催化剂Li2CO3(3.0mg，0.04mmol)。室温反应72小个时。TLC检测原料基本反应完时，加入水，用乙酸乙酯萃取3x50mL。合并有机相，用水和饱和食盐水分别洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥。旋去溶剂后，使用正己烷∶乙酸乙酯为2∶1作为淋洗剂，快速柱层析分离得到白色固体产物3a 5.6mg(15％yield)。经谱图检测产物为化合物3a。
实施例27
在20mL的反应管中，将靛红1a(29.4mg，0.20mmol)溶于1mL的THF。然后，依次加入氰基乙酸2a(18.7mg，0.22mmol)和催化剂NEt3(5.6μl，0.04mmol)。室温反应72小个时。TLC检测原料基本反应完时，加入水，用乙酸乙酯萃取3x50mL。合并有机相，用水和饱和食盐水分别洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥。旋去溶剂后，使用正己烷∶乙酸乙酯为2∶1作为淋洗剂，快速柱层析分离得到白色固体产物3a 30.1mg(82％yield)。经谱图检测产物为化合物3a。
实施例28
3-氰甲基-3-羟基-2-氧化吲哚的合成：
在20mL的反应管中，将靛红1a(29.4mg，0.20mmol)溶于1mL的THF。然后，依次加入氰基乙酸2a(18.7mg，0.22mmol)和催化剂DIPEA(4.9μl，0.04mmol)。室温反应72小个 时。TLC检测原料基本反应完时，加入水，用乙酸乙酯萃取3x50mL。合并有机相，用水和饱和食盐水分别洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥。旋去溶剂后，使用正己烷∶乙酸乙酯为2∶1作为淋洗剂，快速柱层析分离得到白色固体产物3a 25.9mg(69％yield)。经谱图检测产物为化合物3a。
实施例29
3-氰甲基3-羟基-2-氧化吲哚的合成：
在20mL的反应管中，将靛红1a(29.4mg，0.20mmol)溶于1mL的THF。然后，依次加入氰基乙酸2a(18.7mg，0.22mmol)和催化剂4-Me-Morpholine(4.0mg，0.04mmol)。室温下，反应72小个时。TLC检测原料基本反应完时，加入水，用乙酸乙酯萃取3x50mL。合并有机相，用水和饱和食盐水分别洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥。旋去溶剂后，使用正己烷∶乙酸乙酯2∶1作为淋洗剂，快速柱层析分离得到白色固体产物3a 6.8mg(18％yield)。经谱图检测产物为化合物3a。
实施例30
3-氰甲基-3-羟基-2-氧化吲哚的合成：
在20mL的反应管中，将靛红1a(29.4mg，0.20mmol)溶于1mL的THF。然后，依次加入氰基乙酸2a(18.7mg，0.22mmol)和催化剂DMAP(4.9mg，0.04mmol)。室温下，反应72小个时。TLC检测原料基本反应完时，加入水，用乙酸乙酯萃取3x50mL。合并有机相，用水和饱和食盐水分别洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥。旋去溶剂后，使用正己烷∶乙酸乙酯2∶1作为淋洗剂，快速柱层析分离得到白色固体产物3a 18mg(48％yield)。经谱图检测产物为化合物3a。
实施例31
3-氰甲基-3-羟基-2-氧化吲哚的合成：
在20mL的反应管中，将靛红1a(29.4mg，0.20mmol)溶于1mL的THF。然后，依次加入氰基乙酸2a(18.7mg，0.22mmol)和催化剂pyrrolidine(2.8mg，0.04mmol)。室温下，反应72小个时。TLC检测原料基本反应完时，加入水，用乙酸乙酯萃取3x 50mL。合并有机相，用水和饱和食盐水分别洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥。旋去溶剂后，使用正己烷∶乙酸乙酯2∶1作为淋洗剂，快速柱层析分离得到白色固体产物3a 15.8mg(42％yield)。经谱图检测产物为化合物3a。
实施例32
3-氰甲基-3-羟基-2-氧化吲哚的合成：
在20mL的反应管中，将靛红1a(29.4mg，0.20mmol)溶于1mL的THF。然后，依次加入氰基乙酸2a(18.7mg，0.22mmol)和催化剂cyclohexanamine(4mg，0.04mmol)。室温下，反应72小个时。TLC检测原料基本反应完时，加入水，用乙酸乙酯萃取3x50mL。合并有机相，用水和饱和食盐水分别洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥。旋去溶剂后，使用正己烷∶乙酸乙酯2∶1作为淋洗剂，快速柱层析分离得到白色固体产物3a 5.6mg(15％yield)。经谱图检测产物为化合物3a。
实施例33
3-氰甲基-3-羟基-2-氧化吲哚的合成：
在20mL的反应管中，将靛红1a(29.4mg，0.20mmol)溶于1mL的THF。然后，依次加入氰基乙酸2a(18.7mg，0.22mmol)和催化剂DBU(6.1mg，0.04mmol)。室温下，反应72小个时。TLC检测原料基本反应完时，加入水，用乙酸乙酯萃取3x50mL。合并有机相，用水和饱和食盐水分别洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥。旋去溶剂后，使用正己烷∶乙酸 乙酯2∶1作为淋洗剂，快速柱层析分离得到白色固体产物3a 30mg(80％yield)。经谱图检测产物为化合物3a。
实施例34
3-氰甲基-3-羟基-2-氧化吲哚的合成：
在20mL的反应管中，将靛红1a(29.4mg，0.20mmol)溶于1mL的THF。然后，依次加入氰基乙酸2a(18.7mg，0.22mmol)和催化剂TBD(5.6mg，0.04mmol)。室温下，反应72小个时。TLC检测原料基本反应完时，加入水，用乙酸乙酯萃取3x50mL。合并有机相，用水和饱和食盐水分别洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥。旋去溶剂后，使用正己烷∶乙酸乙酯2∶1作为淋洗剂，快速柱层析分离得到白色固体产物3a 16.2mg(43％yield)。经谱图检测产物为化合物3a。
实施例35
3-氰甲基-3-羟基-2-氧化吲哚的合成：
在20mL的反应管中，将靛红1a(29.4mg，0.20mmol)溶于1mL的THF。然后，依次加入氰基乙酸2a(18.7mg，0.22mmol)和催化剂NaOH(1.6mg，0.04mmol)。室温下，反应72小个时。TLC检测原料基本反应完时，加入水，用乙酸乙酯萃取3x50mL。合并有机相，用水和饱和食盐水分别洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥。旋去溶剂后，使用正己烷∶乙酸乙酯2∶1作为淋洗剂，快速柱层析分离得到白色固体产物3a 18mg(48％yield)。经谱图检测产物为化合物3a。
以上实施例24-35，
各实施例中所用碱部分如以下表1所示：
表1
表1中的碱的结构式如以下(I)-(VIII)所示：
以上实施例1-23，
各实施例中所用底物如以下表2所示：
表2
Claims (7)
1.一种3-R-3-羟基-2-氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，在反应溶剂中，以靛红和α取代的乙酸为反应原料，在碱催化剂作用下，反应得到3-R-3-羟基-2-氧化吲哚类化合物；反应过程如式(I)所示；
其中，
R1、R2、R3、R4是氢原子、烷基、芳基、杂环、杂原子、卤素；
R5是氢原子、烷基、酯基、芳基；
R6是芳基、氰基、酯基、硫酯、酰胺、酮、氢原子。
2.如权利要求1所述的3-R-3-羟基-2-氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述碱催化剂包括无机碱、有机碱。
3.如权利要求2所述的3-R-3-羟基-2-氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述无机碱是NaOAc，Cs2CO3，NaOH，KOH，Li2CO3，K2CO3，Na2CO3；
所述有机碱是三乙胺，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啡啉，4，4-二甲氨基吡啶，吡咯，环己基胺，DBU，TBD，手性脯氨酸及其衍生物，金鸡钠碱和金鸡钠碱季铵盐及其衍生物，手性DMAP衍生物，手性恶唑烷酮衍生物，手性硫脲，手性氨基酸，多肽类化合物；以及下式(1)-式(13)所示的化合物：
以上式(1-(13)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29，R30是烷基、杂原子、卤素或芳基；它们之间成环或不成环。
4.如权利要求1所述的3-R-3-羟基2-氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述催化剂的用量为0.1％-50％。
5.如权利要求1所述的3-R-3-羟基2-氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述溶剂是DMF，异丙醇，丙酮，乙腈，四氢呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷。
6.如权利要求1所述的3-R-3-羟基2-氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述反应在室温至100℃进行反应。
7.如权利要求1所述的3-R-3-羟基2-氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述靛红∶溶剂的比例为1∶0.1-1∶10。
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