CN110128320A - 一种5-氯-3-羟基-3-二氟烷基-吲哚啉-2-酮化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种5‑氯‑3‑羟基‑3‑二氟烷基‑吲哚啉‑2‑酮化合物的制备方法，在惰性气体保护下，往有机溶剂中加入靛红类化合物和α,α‑二氟‑β‑酮酸化合物，加热进行脱羧加成反应，所得反应产物分离提纯后，即得到5‑氯‑3‑羟基‑3‑二氟烷基‑吲哚啉‑2‑酮化合物。与现有技术相比，本发明所需原料廉价易得，合成方法操作简单，反应时间短，产物的收率较高，具有很好的应用前景。

Description

一种5-氯-3-羟基-3-二氟烷基-吲哚啉-2-酮化合物的制备 方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种5-氯-3-羟基-3-二氟烷基-吲哚啉-2-酮化合物的制备方法。
背景技术
羟基能够明显地改变难溶性药物分子对人体体液的亲水性，此外，多羟基的引入还可以减缓容易被氧化的药物的氧化进程，因此很多药物分子中都含有羟基。由羰基还原或亲核加成得到羟基是非常常用的方法，例如，靛红以及取代靛红在不同的亲核试剂的作用下可以得到3-羟基吲哚啉-2-酮的衍生物(参见Mohammadi,S.；Heiran,R.；Herrera,R.P.；Marqués-López,E.ChemCatChem 2013,5,2131.等)。3-羟基吲哚啉-2-酮结构，以及芳基取代的3-羟基吲哚啉-2-酮结构，也广泛地存在于天然产物和生物活性分子中(参见Labroo,R.B.；Cohen,L.A.J.Org.Chem.1990,55,4901.)
靛红以及取代靛红价格便宜，容易得到，因此该类制备方法非常重要而实用(参见Singh,G.S.；Desta,Z.Y.Chem.Rev.2012,112,6104.)。氟原子具有强吸电子能力、空间位阻小，因此向有机分子中选择性引入氟原子可改变分子的一些生物活性。特别是二氟烷基基团，一些分子中苄位引入二氟烷基基团，能够加强其在生物体内代谢的稳定性。对于一些相关药物分子，二氟烷基基团的引入能够提高其在生物体内的利用程度，是一种合成药物分子的重要策略。
综上所述，设想将羟基，二氟烷基，和吲哚啉-2-酮结构结合到一起，合成3-二氟烷基取代的-3-羟基吲哚啉-2-酮类化合物，因此，需要探索此类化合物的合成方法。但是目前该领域的探索比较少，一般需要用到价格高昂的金属催化剂、配体，或者反应的试剂需要较为复杂的方法来制备，如使用二氟烯烃的烯醇硅醚化合物与靛红类化合物进行的亲核加成反应。(参见Yu,J.-S.；Liu,Y.-L.；Tang,J.；Wang,X.；Zhou,J.Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,9512.等)。
在这类已有的制备方法中，二氟烯醇硅醚的制备较为复杂，条件比较苛刻，需要用到强碱和价格比较高的氟化试剂，因此原料的来源受到一定的限制，难以进行规模化生产和制备，反应需要昂贵复杂的有机配体，也限制了其应用。
因此，若能开发一种新的制备方法，能够用简单的试剂和方法，相对温和的条件，以更完美的收率来制备5-氯-3-羟基-3-二氟烷基-吲哚啉-2-酮化合物，必然能具有极大的社会经济效益。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种5-氯-3-羟基-3-二氟烷基-吲哚啉-2-酮化合物的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种5-氯-3-羟基-3-二氟烷基-吲哚啉-2-酮化合物的制备方法，在惰性气体保护下，往有机溶剂中加入靛红类化合物和苯基取代的α,α-二氟-β-酮酸化合物，加热进行脱羧加成反应，所得反应产物分离提纯后，即得到5-氯-3-羟基-3-二氟烷基-吲哚啉-2-酮化合物。
进一步的，所述的苯基取代的α,α-二氟-β-酮酸类化合物与靛红类化合物的摩尔比为2-4:1。若酮酸的量较少，如酮酸化合物和靛红的摩尔比为1:1时，则靛红不能反应完全。若酮酸的量过多，则造成多余原料的浪费
进一步的，所述苯基取代的α,α-二氟-β-酮酸类化合物的分子结构式为：
所述靛红类化合物为5-氯靛红，其分子结构式为：
进一步的，所述惰性气体为氮气或氩气。
进一步的，所述有机溶剂为DMSO、DMF、NMP、甲苯、二氧六环或THF中任一种或几种的混合。
进一步的，所述有机溶剂为DMSO、DMF、NMP、甲苯、二氧六环或THF中任一种或几种的混合，最优溶剂为甲苯。
进一步的，反应温度为80-120℃。若温度低于80℃，脱羧过程难以进行，若温度过高，会导致收率降低。
进一步的，反应时间为6-18h。
进一步的，反应产物采用柱层析分离纯化。
本发明的反应式如下：
与现有技术相比，本发明的制备方法无需添加任何的无机碱和催化剂，通过商品化的靛红类试剂与苯基取代的α,α-二氟-β-酮酸进行脱羧加成反应，即以高的收率制备了一类容易获得的5-氯-3-羟基-3-二氟烷基-吲哚啉-2-酮化合物。整个制备过程直接和方便高效，所需原料廉价易得，合成方法操作简单，反应时间短，产物的收率较高，具有很好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
以下各实施例中，所采用的α,α-二氟-β-酮酸化合物的分子结构式为：其通过参照以下文献制备得到(Yang,M.-H.；Orsi,D.L.；Altman,R.A.Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,2361.)。所采用的靛红为市售产品，无明确厂家要求。而其余若无特别说明的原料或处理技术，则表明均为本领域的常规市售原料或常规处理技术。
实施例1
在氮气保护下，向反应管中一次加入5-氯靛红(37.1mg,0.2mmol)，α,α-二氟-β-酮酸化合物(120.1mg,0.6mmol)，甲苯1ml，在搅拌的条件下缓慢升温至100℃，反应10h。反应结束后，转移到蛋形瓶中，旋蒸，柱层析得到产物70.0mg,产率99.9％。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ10.82(s,1H),8.10(d,J＝8.0 Hz,2H),7.75(t,J＝7.4Hz,1H),7.59(dd,J＝15.4,7.7 Hz,3H),7.30–7.44(m,2H),6.92(d,J＝8.4 Hz,1H).19F NMR(376 MHz,DMSO)δ-108.56(d,J＝275.2 Hz,1F),-109.48(d,J＝275.6Hz,1F).
实施例2
与实施例1相比，绝大部分都相同，除了本实施例中：α,α-二氟-β-酮酸化合物与5-氯靛红的摩尔比为2:1。
实施例3
与实施例1相比，绝大部分都相同，除了本实施例中：所述α,α-二氟-β-酮酸化合物与5-氯靛红的摩尔比为4:1。
实施例4
与实施例1相比，绝大部分都相同，除了本实施例中：惰性气体为氩气。
实施例5-10
与实施例1相比，绝大部分都相同，除了本实施例中：有机溶剂分别改为使用DMSO、DMF、NMP、二氧六环、THF，或DMSO、DMF和甲苯按照体积比1:1:1的混合物。
实施例11
与实施例1相比，绝大部分都相同，除了本实施例中：反应温度为80℃，反应时间为18h。
实施例12
与实施例1相比，绝大部分都相同，除了本实施例中：反应温度为120℃，反应时间为6h。
对比例1
与实施例1相比，绝大部分都相同，除了本实施例中：反应温度为60℃。反应12h后，TLC观测，几乎无产物，未进行后续处理。
对比例2
与实施例1相比，绝大部分都相同，除了本实施例中：反应温度为140℃。反应结束后，转移到蛋形瓶中，旋蒸，柱层析得到产物39.4mg，产率58.3％。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种5-氯-3-羟基-3-二氟烷基-吲哚啉-2-酮化合物的制备方法，其特征在于，在惰性气体保护下，往有机溶剂中加入靛红类化合物和苯基取代的α,α-二氟-β-酮酸化合物，加热进行脱羧加成反应，所得反应产物分离提纯后，即得到5-氯-3-羟基-3-二氟烷基-吲哚啉-2-酮化合物。
2.根据权利要求1所述的一种5-氯-3-羟基-3-二氟烷基-吲哚啉-2-酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的苯基取代的α,α-二氟-β-酮酸类化合物与靛红类化合物的摩尔比为2-4:1。
3.根据权利要求1所述的一种5-氯-3-羟基-3-二氟烷基-吲哚啉-2-酮化合物的制备方法，其特征在于，所述苯基取代的α,α-二氟-β-酮酸类化合物的分子结构式为：
所述靛红类化合物为5-氯靛红，其分子结构式为：
4.根据权利要求1所述的一种5-氯-3-羟基-3-二氟烷基-吲哚啉-2-酮化合物的制备方法，其特征在于，所述惰性气体为氮气或氩气。
5.根据权利要求1所述的一种5-氯-3-羟基-3-二氟烷基-吲哚啉-2-酮化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为DMSO、DMF、NMP、甲苯、二氧六环或THF中任一种或几种的混合。
6.根据权利要求1所述的一种5-氯-3-羟基-3-二氟烷基-吲哚啉-2-酮化合物的制备方法，其特征在于，反应温度为80-120℃，反应时间为6-18h。
7.根据权利要求1所述的一种5-氯-3-羟基-3-二氟烷基-吲哚啉-2-酮化合物的制备方法，其特征在于，反应产物采用柱层析分离纯化。
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