CN111875532A - 一种4-溴-3-羟基-3-二氟苯砜基-1-甲基吲哚啉-2-酮化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种4‑溴‑3‑羟基‑3‑二氟苯砜基‑1‑甲基吲哚啉‑2‑酮化合物的制备方法，在有机溶剂条件下，以苯砜基二氟乙酸盐为原料，与4‑溴‑1‑甲基靛红反应，即得到目的产物。与现有技术相比，本发明所需原料廉价易得，合成方法操作简单，反应时间短，产物的收率较高，具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种4-溴-3-羟基-3-二氟苯砜基-1-甲基吲哚啉-2-酮化合物的制备方法。
背景技术
羟基是一种常见的极性基团，将其引入药物分子中能够明显地改变难溶性药物分子的极性，此外，多羟基的引入还可以减缓容易被氧化的药物的氧化进程，因此很多药物分子中都含有羟基，在这其中含3-羟基氧化吲哚结构单元的化合物十分引人关注。3-羟基吲哚啉-2-酮的结构广泛地存在于天然产物和药物分子中，例如SM-130686是一种口服非肽荷尔蒙生长激素药物
NSC635473和YK-4-279在抑制尤文氏肿瘤细胞生长及诱导肿瘤细胞死亡方面效果显著
([1]Teruhisa Tokunaga,Hiroshi Noguchi,Ryu Nagata,J.Med.Chem.2001,44,4641-4649.[2]AlakeshB.Chem.Commun.2012,48,10132-10134.[3]Arnst,L.；Rattanand,A.R.；Natarajan,A.J.Med.Chem.2016,59,5121-5134.)。目前可以通过靛红的亲核加成反应、氧化吲哚烷基化反应等来制备。其中靛红的亲核加成反应是最直接、最普遍、应用最广泛的方法，通过靛红以及取代靛红在不同亲核试剂的作用下可以得到3-羟基吲哚啉-2-酮类衍生物([1]Mohammadi,S.；Heiran,R.；Herrera,R.P.；Marqués-López,E.ChemCatChem,2013,5,2131.[2]Luppi,G.；Cozzi,P.G.；Tomasini,C.etc.J.Org.Chem.2015,70,7418-7421.)。
氟原子的电负性大、原子半径小，向有机分子中引入氟原子可改变分子的一些物理、化学和生物活性([1]Fier,P.S.and Hartwig.J.Am.Chem.Soc.2012,134,6548-6511.[2]Fujiwara,Y.；Dixon,J.A.；Rodriguez,R.A.etc.J.Am.Chem.Soc.2012,134,1494-1497.[3]Schofield,H.J.Fluorine Chem.1999,100,7.)。特别是二氟烷基基团，它不仅与羟甲基的体积和极性较为相近，且与三氟甲基的亲脂性也比较接近。此外，二氟甲基中的氟原子能够形成分子内氢键，和酶抑制剂有着极好的相互作用。同时，向一些分子的苄位引入二氟烷基基团，能够加强其在生物体内代谢的稳定性。因此向分子中引入二氟烷基基团是合成药物分子的重要策略([1]Yudin,A.K.；Deffieux,D.；Bradley,M.；Olah,G.A.J.Am.Chem.Soc.1997,119,1572.[2]Muller,K.；Faeh,C.；Diederich,F.Science2007,317,1881.[3]Purser,S.；Moore,P.R.；Swallow,S.；Gouverneur,V.Chem.Soc.Rev.2008,37,320.[4]Zhang,F.；Xiao,Y.-L.；Zhang.X.Acc.Chem.Res.2018,51,2264.)。
在氟烷基化领域中，传统的合成二氟烷基类化合物的方法多为采用直接氟化法，即利用F2、HF、SF4、Et2NSF3(DAST)等氟化试剂。但这些试剂毒性大、反应条件苛刻、底物适应性窄。随着有机氟化学的进一步发展，在开发二氟烷基化方法的过程中，我们发现PhSO2CF2H，PhSO2CF2SiMe3和PhSO2CF2Br化合物是强大的亲核二氟甲基化试剂([1]Hu,J.；Zhang,W.；Wang,F.Chem Commun,2009,7465.[2]Prakash,G.K.S.；Hu,J.Acc.Chem.Res.2007,40,921-930.)。这是因为苯砜基具有强吸电子的能力，可以有效地增加分子中含氟位点的酸性，使其容易被碱攫取，形成含氟负离子；同时该基团也可以比较容易通过后续反应脱除或参与到其它官能团的转化中([1]Edwards,J.A.；Fried,J.H.；Mills,J.S.US 1972,3,705,283.)。
综上所述，我们设想将羟基、二氟烷基、苯砜基吲哚结构结合到一起，合成3-二氟苯砜基取代的-3-羟基吲哚啉-2-酮类化合物([1]Liu,L.；Zhang,S.；Xue,F.；Lou,G.；Zhang,H.；Ma,S.；Duan,W.；Wang,W.Chem.–Eur.J.2011,17,7791.[2]Peddibhotla,S.Curr.Bioact.Compd.2009,5,20.)。目前该领域的相关报道比较少，一般需要用到价格昂贵的催化剂、配体，或者需要通过复杂的合成途径来得到反应的试剂，例如使用二氟烯醇硅醚与靛红类化合物进行亲核加成反应。([1]Y.-L.Liu,J.Zhou,Chem.Commun.2012,48,1919-1921.[2]J.-S.Yu,Y.-L.Liu,J.Tang,X.Wang,J.Zhou,Angew.Chem.2014,36,9666-9670.[3]Y.-L.Liu,F.-M.Liao,Y.-F.Niu,X.-L.Zhao,J.Zhou,Org.Chem.Front.2014,1,742-747.)。已有的制备方法较为复杂，反应条件苛刻，相关试剂昂贵，难以进行规模化生产和制备。特别是，现有的方法学中底物的实用性还不是很理想，例如芳基取代的靛红，如4号位溴取代的靛红，其收率还有进一步的提升空间(Li,Y.-L.；Wang,X.-L.；Xiao,D.；Liu,M.-Y.；Du,Y.；Deng,J.Adv.Synth.Catal.2018,360,4147.)。因此我们设想开发新的制备方法，用简单易得的试剂和操作简便的方法，在相对温和的条件，以更高的收率来制备4-溴-3-羟基-3-二氟苯砜基-1-甲基吲哚啉-2-酮化合物。
发明内容
本发明的目的就是为了提供一种4-溴-3-羟基-3-二氟苯砜基-1-甲基吲哚啉-2-酮化合物的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种4-溴-3-羟基-3-二氟苯砜基-1-甲基吲哚啉-2-酮化合物的制备方法，在有机溶剂条件下，以苯砜基二氟乙酸盐为原料，与4-溴-1-甲基靛红反应，即得到目的产物。
进一步的，所述的苯砜基二氟乙酸盐的化学结构式为：
进一步的，4-溴-1-甲基靛红的化学结构式如下：
进一步的，苯砜基二氟乙酸盐与4-溴-1-甲基靛红的摩尔比为1.5:1～3:1。
进一步的，苯砜基二氟乙酸盐与4-溴-1-甲基靛红的摩尔比为3:1。
进一步的，反应温度为20-60℃。
进一步的，反应时间为6-15h。
进一步的，反应在惰性气体保护下进行。更进一步的，所述惰性气体为氮气或氩气。
进一步的，所用的有机溶剂为DMSO、DMF、NMP、甲苯或THF中任一种或几种。
进一步的，反应结束后，反应产物采用柱层析分离纯化，即得到目的产物。
本发明的反应式如下：
本发明还对反应过程中的工艺条件，如反应的温度、有机溶剂、惰性气体保护环境、各原料的添加量等进行了限定，具体原因如下，若温度过低，反应不能进行，若反应温度过高，反应产率降低。有机溶剂的种类则会影响反应底物的溶解性，甚至有可能使反应不能进行。惰性气体保护环境和原料的添加量若不在所限定范围内，都会是反应产率下降。
与现有技术相比，本发明无需添加任何的无机碱和催化剂，通过商品化的靛红类试剂与通过文献制备的苯砜基二氟乙酸盐进行脱羧加成反应，以高收率制备了一类容易获得的4-溴-3-羟基-3-二氟苯砜基-1-甲基吲哚啉-2-酮化合物。制备过程直接、方便高效，所需原料廉价易得，合成方法操作简单，反应时间短，产物的收率较高，具有很好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
以下各实施例中，所用的5-氟-1-甲基靛红的制备可以参考文献中所述的方法([1]Du,Y.；Yu,A.；Jia,J.；Zhang,Y.；Meng,X.Chem.Commun.2017,53,1684.)。关于苯砜基二氟乙酸盐(钾盐)的制备，可以参考文献中所述的方法([2]Zhu,Y.-J.；Lei,Z.-L.；Huang,D.-K.；Lian,B.；Liu,Z.-J.；Hu,X.-J.；Liu,J.-T.Tetrahedron Lett.2018,59,3184.)
其余如无特别说明的原料试剂或处理技术，则表明均为本领域的常规市售产品或常规处理技术。
实施例1：
在氮气保护下，向反应管中一次加入4-溴-1-甲基靛红(48.0mg,0.2mmol),苯砜基二氟乙酸盐(164.4mg,0.6mmol),DMSO 2ml，在室温下搅拌，反应8h。反应结束后，转移到蛋形瓶中，旋蒸，柱层析得到产物73.0mg,产率85％。
检测所得产物为
其氢谱如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.93-7.90(m,J＝15Hz,1H),7.79(s,1H),7.73-7.69(q,J＝20Hz,4H),7.42-7.39(t,J＝20Hz,1H),7.20-7.17(t,J＝15Hz,2H),3.24(s,3H).19F NMR(376MHz,DMSO)δ-108.56(d,J＝275.2Hz,1F),-109.48(d,J＝275.6Hz,1F).
对比例1：
与实施例1相比，绝大部分都相同，除了将苯砜基二氟乙酸盐的添加量改为0.4mmol，则反应产率为70.4％。
对比例2：
与实施例1相比，绝大部分都相同，除了将苯砜基二氟乙酸盐的添加量改为0.2mmol，则反应产率为62.7％
对比例3：
与实施例1相比，绝大部分都相同，除了将反应温度调整为0℃，则没有目标产物生成。
对比例4：
与实施例1相比，绝大部分都相同，除了将反应温度调整为80℃，则反应产率下降至63.9％。
实施例2：
与实施例1相比，绝大部分都相同，除了本实施例中的反应温度调整为20℃。
实施例3：
与实施例1相比，绝大部分都相同，除了本实施例中的反应温度调整为60℃。
以上各实施例中，所用的有机溶剂DMSO也可以替换为等体积的DMF、NMP、甲苯或THF。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种4-溴-3-羟基-3-二氟苯砜基-1-甲基吲哚啉-2-酮化合物的制备方法，其特征在于，在有机溶剂条件下，以苯砜基二氟乙酸盐为原料，与4-溴-1-甲基靛红反应，即得到目的产物。
2.根据权利要求1所述的一种4-溴-3-羟基-3-二氟苯砜基-1-甲基吲哚啉-2-酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的苯砜基二氟乙酸盐的化学结构式为：
3.根据权利要求1所述的一种4-溴-3-羟基-3-二氟苯砜基-1-甲基吲哚啉-2-酮化合物的制备方法，其特征在于，苯砜基二氟乙酸盐与4-溴-1-甲基靛红的摩尔比为1.5:1～3:1。
4.根据权利要求1或3所述的一种4-溴-3-羟基-3-二氟苯砜基-1-甲基吲哚啉-2-酮化合物的制备方法，其特征在于，苯砜基二氟乙酸盐与4-溴-1-甲基靛红的摩尔比为3:1。
5.根据权利要求1所述的一种4-溴-3-羟基-3-二氟苯砜基-1-甲基吲哚啉-2-酮化合物的制备方法，其特征在于，反应温度为20-60℃。
6.根据权利要求1所述的一种4-溴-3-羟基-3-二氟苯砜基-1-甲基吲哚啉-2-酮化合物的制备方法，其特征在于，反应时间为6-15h。
7.根据权利要求1所述的一种4-溴-3-羟基-3-二氟苯砜基-1-甲基吲哚啉-2-酮化合物的制备方法，其特征在于，反应在惰性气体保护下进行。
8.根据权利要求7所述的一种4-溴-3-羟基-3-二氟苯砜基-1-甲基吲哚啉-2-酮化合物的制备方法，其特征在于，所述惰性气体为氮气或氩气。
9.根据权利要求1所述的一种4-溴-3-羟基-3-二氟苯砜基-1-甲基吲哚啉-2-酮化合物的制备方法，其特征在于，所用的有机溶剂为DMSO、DMF、NMP、甲苯或THF中任一种或几种。
10.根据权利要求1所述的一种4-溴-3-羟基-3-二氟苯砜基-1-甲基吲哚啉-2-酮化合物的制备方法，其特征在于，反应结束后，反应产物采用柱层析分离纯化，即得到目的产物。
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