CN110156659A - 一种多氟取代的3-羟基氧化吲哚类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种多氟取代的3‑羟基氧化吲哚类化合物的制备方法，在惰性气体保护下，在有机溶剂中，以α,α‑二氟‑β‑酮酸化合物和芳基氟取代的靛红化合物作为原料，加热进行脱羧加成反应，所得产物分离提纯后，即得到多氟取代的3‑羟基氧化吲哚类化合物。与现有技术相比，本发明反应直接高效，所需原料廉价易得，合成方法操作简单，反应时间短，产物的收率较高，具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种多氟取代的3-羟基氧化吲哚类化合物的制备方法。
背景技术
氟元素非金属性很强，有很强的吸电子能力，氟原子体积较小，空间位阻小，有一定的亲脂性(参见Goldman,P.Science 1969,164,1123.等)。同时，碳氟键键能很高，使得含氟化合物能够参与一些代谢过程，又具有一定的抗代谢性能。基于以上所述原因，氟原子的引入可改变有机分子的一些物理化学性质及生理活性，所以，氟原子的引入是合成药物分子以及一些生物活性分子的重要策略和方法(参见Hagmann,W.K.J.Med.Chem.2008,51,4359.等)。氟原子取代在芳基上和取代在烷基上，对于有机分子的性能会有不同的改变，单氟取代和多氟取代对于分子性能影响不同。基于以上事实，探究了多氟取代分子的合成，其基本思路是向含芳基氟的有机分子中引入氟烷基(参见Ma,J.A.；Cahard,D.Chem.Rev.2004,104,6119.等)。
靛红是一种重要的天然产物(Bergman,J.；Lindstrom,J,O.；Tilstam,U.Tetrahedron 1988,41,2879.等)。很多天然产物或者生物活性分子是靛红衍生物(参见Verma,M.；Pandeya,S.N.；Singh,K.N.；Stables,J.P.ActaPharm.2004,54,49.等)。靛红及芳环取代的靛红有重要的反应性能，其3号位的羰基反应活性很高，很容易和各种亲核试剂反应。通过不同的转化，得到螺环氧化吲哚类化合物或3-羟基氧化吲哚类化合物。很多重要分子或天然产物都含有3-羟基氧化吲哚结构单元，如3’-hydroxyglucoisatisin,witindolinoneC,等等(参见Frchard,A.；Fabre,P.N.；Montaut,C.S.；Fauvel,M.-T.；Rollin,P.；Fourast,I.Tetrahedron Lett.2001,42,9015.等记载)。这些物质在生物体内都发挥这重要的作用，如抗癌，抗痉挛，抗HIV病毒等等(参见Nicolaou,K.C.；Huang,X.；Giuseppone,N.；Rao,P.B.；Bella,M.；Reddy,M.V.；Snyder,S.A.Angew.Chem.Int.Ed.2001,40,4705.等文献记载)。
现有涉及到多氟取代的3-羟基氧化吲哚类化合物的制备方法很少，而且条件比较苛刻，如使用二氟烯烃的烯醇硅醚类化合物与靛红化合物进行的亲核加成反应，而且该方法合成的化合物中包含3-二氟烷基-3-羟基-5-氟吲哚酮衍生物，而如3-二氟烷基-3-羟基-4,6-二氟吲哚酮衍生物尚未合成。(参见Yu,J.-S.；Liu,Y.-L.；Tang,J.；Wang,X.；Zhou,J.Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,9512.等文献记载)。
此外，上述合成方法中，二氟烯醇硅醚的制备相对困难，需要用到昂贵的氟化试剂和强碱，难以进行大规模生产。而且反应需要昂贵的配体，也是另一个不足之处。
因此，亟需一种新的方法来制备多氟取代的3-羟基吲哚酮类化合物。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种多氟取代的3-羟基氧化吲哚类化合物的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种多氟取代的3-羟基氧化吲哚类化合物的制备方法，在惰性气体保护下，在有机溶剂中，以α,α-二氟-β-酮酸化合物和芳基氟取代的靛红化合物作为原料，加热进行脱羧加成反应，所得产物分离提纯后，即得到多氟取代的3-羟基氧化吲哚类化合物。
进一步的，所述的α,α-二氟-β-酮酸化合物和芳基氟取代的靛红化合物的摩尔比为2-4:1。若酮酸的量较少，如酮酸化合物和靛红的摩尔比为1:1时，则靛红不能反应完全。若酮酸的量过多，则造成多余原料的浪费。
进一步的，所述的α,α-二氟-β-酮酸化合物的分子结构式为：
进一步的，所述的芳基氟取代的靛红化合物的分子结构式为：
式中，R-表示在苯环上任意位置单取代或多取代的F原子。更优选的，靛红化合物为5-氟靛红或4,6-二氟靛红。
进一步的，所述的惰性气体为氮气或氩气。
进一步的，所述有机溶剂为DMSO、DMF、NMP、甲苯、二氧六环或THF中任一种或几种的混合，最优溶剂为甲苯。
进一步的，反应温度为80-120℃。若温度低于80℃，脱羧过程难以进行，若温度过高，会导致收率降低。
进一步的，反应时间为6-18h。
进一步的，反应产物采用柱层析分离纯化。
本发明的反应式如下：
本发明无需添加任何催化剂，即可通过靛红类试剂与α,α-二氟-β-酮酸化合物进行脱羧加成反应，以高的收率制备了一类容易获得的多氟取代的3-羟基氧化吲哚类化合物。
与现有技术相比，本发明提供了一种直接和方便高效地合成多氟取代的3-羟基氧化吲哚类化合物的方法，所需原料廉价易得，合成方法操作简单，反应时间短，产物的收率较高，具有很好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
以下各实施例中，所采用的α,α-二氟-β-酮酸化合物为其通过参照以下文献制备得到(Yang,M.-H.；Orsi,D.L.；Altman,R.A.Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,2361.)。而其余若无特别说明的原料或处理技术，则表明均为本领域的常规市售原料或常规处理技术。
实施例1
在氮气保护下，向反应管中一次加入5-氟靛红(34.0mg,0.2mmol),α,α-二氟-β-酮酸(120.1mg,0.6mmol),甲苯1ml,在搅拌的条件下缓慢升温至100℃，反应10h。反应结束后，转移到蛋形瓶中，旋蒸，柱层析得到产物57.3mg,产率89.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.65(s,1H),8.05(d,J＝7.7Hz,2H),7.71(t,J＝7.4Hz,1H),7.55(t,J＝7.8Hz,2H),7.49(s,1H),7.09–7.18(m,2H),6.85(dd,J＝9.3,4.4Hz,1H).19F NMR(376MHz,DMSO)δ-108.68(d,J＝273.9Hz,1F),-109.64(d,J＝274.0Hz,1F),-121.41(m,1F).
实施例2
在氮气保护下，向反应管中一次加入4,6-二氟靛红(37.5mg,0.2mmol),α,α-二氟-β-酮酸(120.1mg,0.6mmol),甲苯1ml,在搅拌的条件下缓慢升温至100℃，反应10h。反应结束后，转移到蛋形瓶中，旋蒸，柱层析得到产物54.4mg,产率80.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.74(t,J＝7.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,2H),6.82(td,J＝10.0,2.0Hz,1H),6.63(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,DMSO)δ-105.10(dd,J＝18.8,9.8Hz,1F),-108.12(d,J＝18.0Hz,1F),-108.44(d,J＝15.5Hz,1F),-109.07–-109.39(m,1F).
实施例3
与实施例1相比，绝大部分都相同，除了本实施例中：α,α-二氟-β-酮酸化合物与靛红类化合物的摩尔比为2:1。
实施例4
与实施例1相比，绝大部分都相同，除了本实施例中：所述α,α-二氟-β-酮酸化合物与靛红类化合物的摩尔比为4:1。
实施例5
与实施例1相比，绝大部分都相同，除了本实施例中：惰性气体为氩气。
实施例6-11
与实施例1相比，绝大部分都相同，除了本实施例中：有机溶剂分别改为使用DMSO、DMF、NMP、二氧六环、THF，或DMSO、DMF和甲苯按照体积比1:1:1的混合物。
实施例12
与实施例1相比，绝大部分都相同，除了本实施例中：反应温度为80℃，反应时间为18h。
实施例13
与实施例1相比，绝大部分都相同，除了本实施例中：反应温度为120℃，反应时间为6h。
对比例1
在氮气保护下，向反应管中一次加入5-氟靛红(34.0mg,0.2mmol),α,α-二氟-β-酮酸(120.1mg,0.6mmol),甲苯1ml,在搅拌的条件下缓慢升温至60℃，反应10h。反应结束后，TLC观测，几乎无产物，未进行后续处理。
对比例2
在氮气保护下，向反应管中一次加入5-氟靛红(34.0mg,0.2mmol),α,α-二氟-β-酮酸(120.1mg,0.6mmol),甲苯1ml,在搅拌的条件下缓慢升温至140℃，反应10h。反应结束后，转移到蛋形瓶中，旋蒸，柱层析得到产物39.3mg,产率61.1％。
对比例3
在氮气保护下，向反应管中一次加入4,6-二氟靛红(37.5mg,0.2mmol),α,α-二氟-β-酮酸(120.1mg,0.6mmol),甲苯1ml,在搅拌的条件下缓慢升温至60℃，反应10h。反应结束后，TLC观测，几乎无产物，未进行后续处理。
对比例4
在氮气保护下，向反应管中一次加入4,6-二氟靛红(37.5mg,0.2mmol),α,α-二氟-β-酮酸(120.1mg,0.6mmol),甲苯1ml,在搅拌的条件下缓慢升温至100℃，反应10h。反应结束后，转移到蛋形瓶中，旋蒸，柱层析得到产物40.1mg,产率59.1％。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种多氟取代的3-羟基氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，在惰性气体保护下，在有机溶剂中，以α,α-二氟-β-酮酸化合物和芳基氟取代的靛红化合物作为原料，加热进行脱羧加成反应，所得产物分离提纯后，即得到多氟取代的3-羟基氧化吲哚类化合物。
2.根据权利要求1所述的一种多氟取代的3-羟基氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的α,α-二氟-β-酮酸化合物和芳基氟取代的靛红化合物的摩尔比为2-4:1。
3.根据权利要求1所述的一种多氟取代的3-羟基氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的α,α-二氟-β-酮酸化合物的分子结构式为：
4.根据权利要求1所述的一种多氟取代的3-羟基氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的芳基氟取代的靛红化合物的分子结构式为：
式中，R-表示在苯环上任意位置单取代或多取代的F原子。
5.根据权利要求4所述的一种多氟取代的3-羟基氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的芳基氟取代的靛红化合物为5-氟靛红或4,6-二氟靛红。
6.根据权利要求1所述的一种多氟取代的3-羟基氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的惰性气体为氮气或氩气。
7.根据权利要求1所述的一种多氟取代的3-羟基氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为DMSO、DMF、NMP、甲苯、二氧六环或THF中一种或几种的混合。
8.根据权利要求1所述的一种多氟取代的3-羟基氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，反应温度为80-120℃，反应时间为6-18h。
9.根据权利要求1所述的一种多氟取代的3-羟基氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，反应产物采用柱层析分离纯化。
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