JP4570057B2 - アリールピリジン誘導体の製造法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医農薬中間体として有用なアリールピリジン誘導体の製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、アリールピリジン誘導体の合成法として、（Ａ）アリールホウ素酸とクロロピリジン誘導体を、パラジウムホスフィン錯体及び塩基の存在下で作用させる方法（Tetrahedron,48，8117(1992)、Synthesis Letter,45-48(1999)）が知られている。
【０００３】
しかしながら、前記（Ａ）の方法の欠点は、高い触媒コストにあり、そのために、この方法を大きな製造スケールに経済的に転用することは難しい。しかも、生成物にパラジウムやリン化合物の混入が見られ、それらを除去するために触媒を酸分解し、その後カラム分離や再結晶などの通常行なわれる精製操作を必要とする。従って、経済的に転用するためには、とりわけ触媒と生成物を容易に分離、且つ触媒を再使用する方法が必要である。
【０００４】
一方、触媒と生成物の分離の問題を改善した方法として、（Ｂ）類似の４−アリールピリジン誘導体の合成において、アリールホウ素酸と４−ブロモピリジンをポリスチレン担持パラジウム触媒及び塩基の存在下で作用させる方法（Tetrahedron Lett.,39,4287(1998)）が知られている。
【０００５】
しかしながら、前記（Ｂ）の方法は、高価なブロモピリジンを使用しており、アリールピリジン誘導体の製造において、必ずしも経済的な方法ではない。 また、前記（Ｂ）の方法で調製されるポリスチレン担持パラジウム触媒にはＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＣＨ３ＣＮ）2Ｃｌ２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４ などのパラジウム化合物を使用するが、触媒の担持に長時間を要する、または担持後のパラジウム化合物の遊離という欠点を有している。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の課題は、アリールピリジン誘導体を製造するにあたり、安価なクロロピリジン誘導体とアリールホウ素酸の反応において、触媒と生成物の分離が容易で、且つリサイクル性に優れ、調製が容易なポリマー担持パラジウム触媒を使用する経済的に好ましい方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題について鋭意検討を重ねた結果、クロロピリジン誘導体とアリールホウ素酸の反応において、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウムとポリスチレンメチルジフェニルホスフィンから容易に調製されるポリマー担持パラジウム触媒および塩基存在下、有機溶媒と水の混合溶媒中で作用させることで、アリールピリジン誘導体が収率良く得られること、及び、使用したポリマー担持パラジウム触媒が容易に分離・再使用できることを見出し、本発明に到達した。
【０００８】
すなわち、本発明は、下記一般式(I)で表されるクロロピリジン誘導体と、下記一般式(II)で表されるアリールホウ素酸類、および／または、下記一般式(III)で表されるアリールホウ素酸無水物を
【化４】
（Ｒ１、Ｒ２は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基を有してもよいフェニル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、シアノ基、ホルミル基、炭素数２〜７のアシル基、炭素数１〜６のアルキル基を有してもよいベンゾイル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜６のアルキル基を有してもよいフェノキシカルボニル基、炭素数１〜６のアルキル基を有してもよいアミノ基、炭素数１〜６のアルキル基を有してもよいアミド基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルキル基を有してもよいフェニル基を有するスルホニル基、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルキル基を有してもよいフェニル基を有するスルホン酸エステル基、フッ素、或いは炭素数１〜６のフルオロアルキル基を示し、Ｙは水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基を有してもよいフェノキシ基、シクロヘキシルオキシ基、あるいは下記一般式ａ、ｂ、またはｃ
【化５】
（各式中、ｑは１、２、３または４であり、そしてｒ及びｓはそれぞれ、２、３、４または５である。）で示される基を表す。）
ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウムとポリスチレンメチルジフェニルホスフィンから調製されるポリマー担持パラジウム触媒と塩基存在下、有機溶媒と水の混合溶媒中で反応させることを特徴とする下記一般式(IV)
【化６】
で表されるアリールピリジン誘導体の製造方法を要旨とする。
【０００９】
【発明の実施形態】
以下、本発明の実施の形態を更に詳細に説明する。
【００１０】
本発明の方法では、前記一般式(I)で表されるクロロピリジン誘導体と、前記一般式(II)で表されるアリールホウ素酸類、および／または、前記一般式(III)で表されるアリールホウ素酸無水物をジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウムとポリスチレンメチルジフェニルホスフィンから容易に調製されるポリマー担持パラジウム触媒および塩基存在下、有機溶媒と水の混合溶媒中で反応させる。
【００１１】
本発明に用いられるポリマー担持パラジウム触媒の調製に使用するパラジウム化合物は、ジクロロ(１，５−シクロオクタジエン)パラジウムである。その使用量は、ポリスチレンメチルジフェニルホスフィン１．０グラムに対し、ジクロロ(１，５−シクロオクタジエン)パラジウム０．００１〜０．１モル、好ましくは０．０１〜０．０５モルである。ここで、使用されるポリスチレンメチルジフェニルホスフィンは、主鎖がスチレン／ジビニルベンゼン共重合体で、その分子量１５００〜１０００００００、ジビニルベンゼン／スチレン重量比で０〜０．５、好ましくは０．０１〜０．０５、リン１モル当たりのポリマーのグラム数（ホスフィン当量）として５０〜１００００（ｇ／ｍｏｌ）である。また、クロロピリジン誘導体１．０モルに対し、ポリマー担持パラジウム触媒０．００１〜０．１モル(対パラジウム）、好ましくは０．０１〜０．０５モルである。
【００１２】
本発明に用いられる前記一般式(I)で表されるクロロピリジン誘導体としては、２−クロロピリジン、３−クロロピリジン、４−クロロピリジンのクロロピリジン類；２−クロロ−３−メチルピリジン、２−クロロ−４−メチルピリジン、２−クロロ−５−メチルピリジン、２−クロロ−３−イソプロピルピリジン、３−クロロ−２−イソプロピルピリジン、３−クロロ−４−イソプロピルピリジン、３−クロロ−５−イソプロピルピリジン、４−クロロ−２−イソプロピルピリジン、４−クロロ−３−イソプロピルピリジン、等のアルキル置換クロロピリジン類； ２−クロロ−３−イソプロペニルピリジン、２−クロロ−４−イソプロペニルピリジン、２−クロロ−５−イソプロペニルピリジン、３−クロロ−２−イソプロペニルピリジン、３−クロロ−４−イソプロペニルピリジン、３−クロロ−５−イソプロペニルピリジン、４−クロロ−２−イソプロペニルピリジン、４−クロロ−３−イソプロペニルピリジン等のアルケニル置換クロロピリジン類；２−クロロ−３−エチニルピリジン、２−クロロ−４−エチニルピリジン、２−クロロ−５−エチニルピリジン、３−クロロ−２−エチニルピリジン、３−クロロ−４−エチニルピリジン、３−クロロ−５−エチニルピリジン、４−クロロ−２−エチニルピリジン、４−クロロ−３−エチニルピリジン等のアルキニル置換クロロピリジン類；２−クロロ−３−フェニルピリジン、２−クロロ−４−フェニルピリジン、２−クロロ−５−フェニルピリジン、３−クロロ−２−フェニルピリジン、３−クロロ−４−フェニルピリジン、３−クロロ−５−フェニルピリジン、４−クロロ−２−（ｐ−トリル）ピリジン、４−クロロ−３−フェニルピリジン等のアリール置換クロロピリジン類；２−クロロ−３−メトキシピリジン、２−クロロ−４−メトキシピリジン、２−クロロ−５−エトキシピリジン、２−クロロ−３−ブトキシピリジン、３−クロロ−２−イソプロポキシピリジン、３−クロロ−４−メトキシピリジン、３−クロロ−５−エトキシピリジン、４−クロロ−２−メトキシピリジン、４−クロロ−３−エトキシピリジン等のアルコキシ置換クロロピリジン類；３−クロロ−５−フェノキシカルボニルピリジン、４−クロロ−２−フェノキシカルボニルピリジン、４−クロロ−３−フェノキシカルボニルピリジン等のフェノキシ置換クロロピリジン類；４−クロロ−３−ベンゾイルピリジン、４−クロロ−２−ベンゾイルピリジン等のベンゾイル置換クロロピリジン類；２−クロロ−３−メチルチオピリジン、２−クロロ−４−メチルチオピリジン、２−クロロ−５−メチルチオピリジン、２−クロロ−３−イソプロピルチオピリジン、３−クロロ−２−イソプロピルチオピリジン、３−クロロ−４−イソプロピルチオピリジン、３−クロロ−５−イソプロピルチオピリジン、４−クロロ−２−イソプロピルチオピリジン、４−クロロ−３−イソプロピルチオピリジン等のアルキルチオ置換クロロピリジン類；３−クロロ−５−アセチルピリジン、４−クロロ−２−アセチルピリジン、４−クロロ−３−アセチルピリジン等のアシル置換クロロピリジン類；３−クロロ−２−シアノピリジン、３−クロロ−４−シアノピリジン、３−クロロ−５−シアノピリジン、４−クロロ−２−シアノピリジン、４−クロロ−３−シアノピリジン等のシアノ置換クロロピリジン類； ３−クロロ−２−ホルミルピリジン、３−クロロ−４−ホルミルピリジン、３−クロロ−５−ホルミルピリジン、４−クロロ−２−ホルミルピリジン、４−クロロ−３−ホルミルピリジン等のホルミル置換クロロピリジン類； ３−クロロ−２−ニトロピリジン、３−クロロ−４−ニトロピリジン、３−クロロ−５−ニトロピリジン、４−クロロ−２−ニトロピリジン、４−クロロ−３−ニトロピリジン等のニトロ置換クロロピリジン類；３−クロロ−２−メトキシカルボニルピリジン、３−クロロ−４−メトキシカルボニルピリジン、３−クロロ−５−メトキシカルボニルピリジン、４−クロロ−２−ブトキシカルボニルピリジン、４−クロロ−３−メトキシカルボニルピリジン等のアルコキシカルボニル置換クロロピリジン類；３−クロロ−４−アミノピリジン、３−クロロ−５−ジメチルアミノピリジン、４−クロロ−２−ジメチルアミノピリジン、４−クロロ−３−ジメチルアミノピリジン等のアミノ置換クロロピリジン類；３−クロロ−４−カルバモイルピリジン、３−クロロ−５−ジメチルカルバモイルピリジン、４−クロロ−２−ジメチルカルバモイルピリジン、４−クロロ−３−ジメチルカルバモイルピリジン等のアミド置換クロロピリジン類；４−クロロ−２−（ｐ−トリル）スルホニルピリジン、４−クロロ−３−メチルスルホニルピリジン等のスルホニル置換クロロピリジン類；３−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジン、３−クロロ−５−トリフロロメチルピリジン、４−クロロ−２−トリフロロメチルピリジン、４−クロロ−３−トリフロロメチルピリジン等のフロロアルキル置換クロロピリジン類を挙げることができる。
【００１３】
上記一般式(II)で表されるアリールホウ素酸類とは、具体的には、フェニルホウ素酸、ｐ−メチルフェニルホウ素酸、ｍ−イソプロピルフェニルホウ素酸等のアルキル置換フェニルホウ素酸類；ｐ−イソプロペニルフェニルホウ素酸等のアルケニル置換フェニルホウ素酸類；ｐ−エチニルフェニルホウ素酸等のアルキニル置換フェニルホウ素酸類；ｐ−ビフェニルホウ素酸等のアリール置換フェニルホウ素酸類；ｍ−メトキシフェニルホウ素酸、ｐ−ブトキシフェニルホウ素酸等のアルコキシ置換フェニルホウ素酸類；ｐ−メチルチオフェニルホウ素酸等のアルキルチオ置換フェニルホウ素酸類；シアノ置換フェニルホウ素酸類；ホルミル置換フェニルホウ素酸類；ニトロ置換フェニルホウ素酸類；ｐ−アセチルフェニルホウ素酸類等のアシル置換フェニルホウ素酸類；ｐ−ベンゾイルフェニルホウ素酸等のアロイル置換フェニルホウ素酸類；ｐ−メトキシカルボニルフェニルホウ素酸等のアルコキシカルボニル置換フェニルホウ素酸類；ｐ−メチルフェノキシカルボニルフェニルホウ素酸等のフェノキシカルボニル置換フェニルホウ素酸類；ｐ−アミノフェニルホウ素酸、ｐ−ジメチルアミノフェニルホウ素酸等のアミノ置換フェニルホウ素酸類；ｐ−カルバモイルフェニルホウ素酸、ｐ−モノメチルカルバモイルフェニルホウ素酸等のアミド置換フェニルホウ素酸類；ｐ−メチルスホニルフェニルホウ素酸、ｐ−トリルスルホニルフェニルホウ素酸等のスホニル置換フェニルホウ素酸類；フロロフェニルホウ素酸類；トリフロロメチルフェニルホウ素酸等のフロロアルキル置換フェニルホウ素酸類など、上記ホウ素酸類のアルキルエステル、フェニルエステル等のエステル類などが挙げられる。上記一般式(III)で表されるホウ素酸類の酸無水物は上記ホウ素酸類の酸無水物である。これらアリールホウ素酸類およびホウ素酸類の酸無水物は２種類以上を混合して用いても何ら差し支えない。
【００１４】
クロロピリジン誘導体と前記一般式(II)で表されるアリールホウ素酸類の割合は、経済性および反応性の観点から、通常クロロピリジン誘導体１モルに対しアリールホウ素酸またはその誘導体０．８〜１．５モル、好ましくは１〜１．３モルである。また、クロロピリジン誘導体と前記一般式(III)で表されるアリールホウ素酸無水物の割合は、同様に、クロロピリジン誘導体１モルに対しアリールホウ素酸無水物０．３〜０．５モル、好ましくは０．３３〜０．４３モルである。
【００１５】
本発明に用いられる有機溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のピロリドン類；アセトン、エチルメチルケトン、ジメチルスルホキシド等のケトン・スルホキシド類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アニソール等のエーテル類；メタノール・エタノール・プロパノール・エチレングリコール・プロピレングリコール等のアルコール類などが挙げられる。その使用量は特に限定されないが、通常はクロロピリジン誘導体１００重量部に対して、５０〜３０００重量部程度であることが操作性や経済性の観点から工業的には好ましい。
【００１６】
本発明で用いられる水の使用量は、クロロピリジン誘導体１００重量部に対して５〜１５００重量部程度であることが好ましい。
【００１７】
本発明で用いる塩基としては、アルカリ金属の水酸化物またはその弱酸との塩、アルカリ土類金属の水酸化物またはその弱酸との塩及び四級アンモニウムの水酸化物またはその弱酸との塩などが用いられる。好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム及びリン酸三カリウム２水和物などである。その使用量は、クロロピリジン誘導体１モルに対して０．２〜５モルであり、好ましくは１〜３モルである。
【００１８】
本発明の方法では、反応温度は通常０〜１８０℃であり、好ましくは６０〜１００℃である。反応時間は反応温度、触媒量等により異なるが通常０．２〜９６時間であり、好ましくは２〜２４時間である。また、反応中に酸素による触媒の失活を防ぐ為に、反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。例えば、窒素ガス、アルゴンガスなどである。また、反応圧力は特に制限されないが、通常大気圧で行われる。
【００１９】
本発明の方法で最も重要なことは、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウムとポリスチレンメチルジフェニルホスフィンから容易に調製されるポリマー担持パラジウム触媒を使用し、反応を行った後、ポリマー担持パラジウム触媒が濾過で容易に分離することができ、パラジウムやリン化合物が混入せず、高純度でアリールピリジン誘導体が得られることである。また、分離したポリマー担持パラジウム触媒は再度使用することができる。
【００２０】
かくして、本発明の目的化合物である一般式(IV)で表されるアリールピリジン誘導体が得られるが、かかるアリールピリジン誘導体の純度を向上させるために、アルカリ水溶液・飽和食塩水などの洗浄、酸析、濃縮、晶析、結晶化などの通常の操作を行なう。また、シリカゲル、アルミナなどで処理を施してもよい。
【００２１】
【実施例】
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定させるものではない。
【００２２】
（ポリマー担持パラジウム触媒の調製）
１００ｍｌ容のフラスコ内に、ポリスチレンとしてBIO-RAD社製BIO-BEADS S-X2（200〜400mesh）を使用し、J.Org.Chem.，96,6469（1974)の方法で誘導化したポリスチレンメチルジフェニルホスフィン（Polystyrene-CH2PPh2）１．００ｇ、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウム８６．０ｍｇ（０．３０ミリモル）、ベンゾニトリル１５ｍｌを仕込み、１００℃で３時間攪拌した。室温まで冷却したのち、グラスフィルターを用いてポリマーを吸引濾過した。得られた固体をアセトンで３回洗浄、塩化メチレンで２回洗浄、次にジエチルエーテルで洗浄すると黄色のポリマーが得られた。これを、減圧下室温で６時間乾燥し、ポリマー担持パラジウム触媒とした。
【００２３】
実施例１
（２−(ｐ−トリル)ピリジンの合成）
１００ｍｌ容のフラスコ内にポリマー担持パラジウム触媒０．１０ｇ（０．０３０ミリモル（対パラジウム））、２−クロロピリジン０．０９５ｍｌ（１．００ミリモル）、ｐ−トリルホウ素酸０．１８ｇ（１．３ミリモル）、リン酸三カリウム０．４２ｇ（２．００ミリモル）、トルエン５ｍｌ、水１ｍｌを仕込み、８０℃で１６時間反応させた。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、吸引濾過にて触媒を回収した。この濾液をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、２−クロロピリジンの転化率は９５％であった。 濾液を２Ｎ−塩酸５ｍｌで抽出し、分液後、水層を２Ｎ−水酸化ナトリウムでｐＨ＝１２とし、トルエン５ｍｌで２回抽出した。 有機層を合わせ、水５ｍｌで洗浄した後、有機層を減圧下溶媒留去し、２−(ｐ−トリル)ピリジン０．１４７ｇ（収率＝８７％）を得た。
【００２４】
核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：2.38(3H,s),7.15(1H,dd),7.26(2H,d),7.67(2H,d),7.88(2H,d),8.66(1H,d)。
【００２５】
実施例２
２−（ ｐ−ホルミルフェニル）ピリジンの合成
アリールホウ素酸としてｐ−ホルミルフェニルホウ素酸に代えたこと以外は実施例１と同様の操作を繰り返した。２−（ ｐ−ホルミルフェニル）ピリジンの収率は８７％であった。
【００２６】
核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ： 7.31(1H,dd),7.81(2H,d),7.99(2H,d),8.18(2H,d),8.74(1H,d),10.09(1H,s)。
【００２７】
実施例３
３−(ｐ−トリル)ピリジンの合成
クロルピリジン誘導体として３−クロロピリジンを用いたこと以外は実施例１と同様の操作を繰り返した。３−(ｐ−トリル)ピリジンの収率は８５％であった。
【００２８】
実施例４
２−(ｐ−トリル)ピリジンの合成
触媒として実施例２で回収したポリマー担持パラジウム触媒を用いた以外は実施例１と同様の操作を繰り返した。２−(ｐ−トリル)ピリジンの合成の収率は８７％であった。
【００２９】
核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：2.38(3H,s),7.15(1H,dd),7.26(2H,d),7.67(2H,d),7.88(2H,d),8.66(1H,d)。
【００３０】
実施例５
４−(ｐ−トリル)ピリジンの合成
クロルピリジン誘導体として４−クロロピリジン塩酸塩を用いたこと以外は実施例１と同様の操作を繰り返した。４−(ｐ−トリル)ピリジンの収率は９０％であった。
【００３１】
実施例６
２−（ ｐ−トリル）−５−メトキシカルボニルピリジンの合成
クロルピリジン誘導体として２−クロロ−５−メトキシカルボニルピリジンを用いたこと以外は実施例１と同様の操作を繰り返した。２−（ ｐ−トリル）−５−メトキシカルボニルピリジンの収率は９２％であった。
【００３２】
実施例７
２−（ ｐ−トリル）−３−メトキシカルボニルピリジンの合成
クロルピリジン誘導体として２−クロロ−３−メトキシカルボニルピリジンを用いたこと以外は実施例１と同様の操作を繰り返した。２−（ ｐ−トリル）−３−メトキシカルボニルピリジンの収率は９０％であった。
【００３３】
【発明の効果】
本発明の製造法によれば、使用されるポリマー担持触媒は容易に調製可能である。 また、安価なクロロピリジン誘導体を用いて前記一般式(IV)で表されるアリールピリジン誘導体が高収率で得られ、触媒と生成物が濾過という簡単な操作で容易に分離でき、且つ分離した触媒は再使用可能である、といった経済的で簡便かつ工業的に優れた方法を提供することにある。
【発明の属する技術分野】
本発明は医農薬中間体として有用なアリールピリジン誘導体の製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、アリールピリジン誘導体の合成法として、（Ａ）アリールホウ素酸とクロロピリジン誘導体を、パラジウムホスフィン錯体及び塩基の存在下で作用させる方法（Tetrahedron,48，8117(1992)、Synthesis Letter,45-48(1999)）が知られている。
【０００３】
しかしながら、前記（Ａ）の方法の欠点は、高い触媒コストにあり、そのために、この方法を大きな製造スケールに経済的に転用することは難しい。しかも、生成物にパラジウムやリン化合物の混入が見られ、それらを除去するために触媒を酸分解し、その後カラム分離や再結晶などの通常行なわれる精製操作を必要とする。従って、経済的に転用するためには、とりわけ触媒と生成物を容易に分離、且つ触媒を再使用する方法が必要である。
【０００４】
一方、触媒と生成物の分離の問題を改善した方法として、（Ｂ）類似の４−アリールピリジン誘導体の合成において、アリールホウ素酸と４−ブロモピリジンをポリスチレン担持パラジウム触媒及び塩基の存在下で作用させる方法（Tetrahedron Lett.,39,4287(1998)）が知られている。
【０００５】
しかしながら、前記（Ｂ）の方法は、高価なブロモピリジンを使用しており、アリールピリジン誘導体の製造において、必ずしも経済的な方法ではない。 また、前記（Ｂ）の方法で調製されるポリスチレン担持パラジウム触媒にはＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＣＨ３ＣＮ）2Ｃｌ２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４ などのパラジウム化合物を使用するが、触媒の担持に長時間を要する、または担持後のパラジウム化合物の遊離という欠点を有している。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の課題は、アリールピリジン誘導体を製造するにあたり、安価なクロロピリジン誘導体とアリールホウ素酸の反応において、触媒と生成物の分離が容易で、且つリサイクル性に優れ、調製が容易なポリマー担持パラジウム触媒を使用する経済的に好ましい方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題について鋭意検討を重ねた結果、クロロピリジン誘導体とアリールホウ素酸の反応において、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウムとポリスチレンメチルジフェニルホスフィンから容易に調製されるポリマー担持パラジウム触媒および塩基存在下、有機溶媒と水の混合溶媒中で作用させることで、アリールピリジン誘導体が収率良く得られること、及び、使用したポリマー担持パラジウム触媒が容易に分離・再使用できることを見出し、本発明に到達した。
【０００８】
すなわち、本発明は、下記一般式(I)で表されるクロロピリジン誘導体と、下記一般式(II)で表されるアリールホウ素酸類、および／または、下記一般式(III)で表されるアリールホウ素酸無水物を
【化４】
【化５】
ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウムとポリスチレンメチルジフェニルホスフィンから調製されるポリマー担持パラジウム触媒と塩基存在下、有機溶媒と水の混合溶媒中で反応させることを特徴とする下記一般式(IV)
【化６】
【０００９】
【発明の実施形態】
以下、本発明の実施の形態を更に詳細に説明する。
【００１０】
本発明の方法では、前記一般式(I)で表されるクロロピリジン誘導体と、前記一般式(II)で表されるアリールホウ素酸類、および／または、前記一般式(III)で表されるアリールホウ素酸無水物をジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウムとポリスチレンメチルジフェニルホスフィンから容易に調製されるポリマー担持パラジウム触媒および塩基存在下、有機溶媒と水の混合溶媒中で反応させる。
【００１１】
本発明に用いられるポリマー担持パラジウム触媒の調製に使用するパラジウム化合物は、ジクロロ(１，５−シクロオクタジエン)パラジウムである。その使用量は、ポリスチレンメチルジフェニルホスフィン１．０グラムに対し、ジクロロ(１，５−シクロオクタジエン)パラジウム０．００１〜０．１モル、好ましくは０．０１〜０．０５モルである。ここで、使用されるポリスチレンメチルジフェニルホスフィンは、主鎖がスチレン／ジビニルベンゼン共重合体で、その分子量１５００〜１０００００００、ジビニルベンゼン／スチレン重量比で０〜０．５、好ましくは０．０１〜０．０５、リン１モル当たりのポリマーのグラム数（ホスフィン当量）として５０〜１００００（ｇ／ｍｏｌ）である。また、クロロピリジン誘導体１．０モルに対し、ポリマー担持パラジウム触媒０．００１〜０．１モル(対パラジウム）、好ましくは０．０１〜０．０５モルである。
【００１２】
本発明に用いられる前記一般式(I)で表されるクロロピリジン誘導体としては、２−クロロピリジン、３−クロロピリジン、４−クロロピリジンのクロロピリジン類；２−クロロ−３−メチルピリジン、２−クロロ−４−メチルピリジン、２−クロロ−５−メチルピリジン、２−クロロ−３−イソプロピルピリジン、３−クロロ−２−イソプロピルピリジン、３−クロロ−４−イソプロピルピリジン、３−クロロ−５−イソプロピルピリジン、４−クロロ−２−イソプロピルピリジン、４−クロロ−３−イソプロピルピリジン、等のアルキル置換クロロピリジン類； ２−クロロ−３−イソプロペニルピリジン、２−クロロ−４−イソプロペニルピリジン、２−クロロ−５−イソプロペニルピリジン、３−クロロ−２−イソプロペニルピリジン、３−クロロ−４−イソプロペニルピリジン、３−クロロ−５−イソプロペニルピリジン、４−クロロ−２−イソプロペニルピリジン、４−クロロ−３−イソプロペニルピリジン等のアルケニル置換クロロピリジン類；２−クロロ−３−エチニルピリジン、２−クロロ−４−エチニルピリジン、２−クロロ−５−エチニルピリジン、３−クロロ−２−エチニルピリジン、３−クロロ−４−エチニルピリジン、３−クロロ−５−エチニルピリジン、４−クロロ−２−エチニルピリジン、４−クロロ−３−エチニルピリジン等のアルキニル置換クロロピリジン類；２−クロロ−３−フェニルピリジン、２−クロロ−４−フェニルピリジン、２−クロロ−５−フェニルピリジン、３−クロロ−２−フェニルピリジン、３−クロロ−４−フェニルピリジン、３−クロロ−５−フェニルピリジン、４−クロロ−２−（ｐ−トリル）ピリジン、４−クロロ−３−フェニルピリジン等のアリール置換クロロピリジン類；２−クロロ−３−メトキシピリジン、２−クロロ−４−メトキシピリジン、２−クロロ−５−エトキシピリジン、２−クロロ−３−ブトキシピリジン、３−クロロ−２−イソプロポキシピリジン、３−クロロ−４−メトキシピリジン、３−クロロ−５−エトキシピリジン、４−クロロ−２−メトキシピリジン、４−クロロ−３−エトキシピリジン等のアルコキシ置換クロロピリジン類；３−クロロ−５−フェノキシカルボニルピリジン、４−クロロ−２−フェノキシカルボニルピリジン、４−クロロ−３−フェノキシカルボニルピリジン等のフェノキシ置換クロロピリジン類；４−クロロ−３−ベンゾイルピリジン、４−クロロ−２−ベンゾイルピリジン等のベンゾイル置換クロロピリジン類；２−クロロ−３−メチルチオピリジン、２−クロロ−４−メチルチオピリジン、２−クロロ−５−メチルチオピリジン、２−クロロ−３−イソプロピルチオピリジン、３−クロロ−２−イソプロピルチオピリジン、３−クロロ−４−イソプロピルチオピリジン、３−クロロ−５−イソプロピルチオピリジン、４−クロロ−２−イソプロピルチオピリジン、４−クロロ−３−イソプロピルチオピリジン等のアルキルチオ置換クロロピリジン類；３−クロロ−５−アセチルピリジン、４−クロロ−２−アセチルピリジン、４−クロロ−３−アセチルピリジン等のアシル置換クロロピリジン類；３−クロロ−２−シアノピリジン、３−クロロ−４−シアノピリジン、３−クロロ−５−シアノピリジン、４−クロロ−２−シアノピリジン、４−クロロ−３−シアノピリジン等のシアノ置換クロロピリジン類； ３−クロロ−２−ホルミルピリジン、３−クロロ−４−ホルミルピリジン、３−クロロ−５−ホルミルピリジン、４−クロロ−２−ホルミルピリジン、４−クロロ−３−ホルミルピリジン等のホルミル置換クロロピリジン類； ３−クロロ−２−ニトロピリジン、３−クロロ−４−ニトロピリジン、３−クロロ−５−ニトロピリジン、４−クロロ−２−ニトロピリジン、４−クロロ−３−ニトロピリジン等のニトロ置換クロロピリジン類；３−クロロ−２−メトキシカルボニルピリジン、３−クロロ−４−メトキシカルボニルピリジン、３−クロロ−５−メトキシカルボニルピリジン、４−クロロ−２−ブトキシカルボニルピリジン、４−クロロ−３−メトキシカルボニルピリジン等のアルコキシカルボニル置換クロロピリジン類；３−クロロ−４−アミノピリジン、３−クロロ−５−ジメチルアミノピリジン、４−クロロ−２−ジメチルアミノピリジン、４−クロロ−３−ジメチルアミノピリジン等のアミノ置換クロロピリジン類；３−クロロ−４−カルバモイルピリジン、３−クロロ−５−ジメチルカルバモイルピリジン、４−クロロ−２−ジメチルカルバモイルピリジン、４−クロロ−３−ジメチルカルバモイルピリジン等のアミド置換クロロピリジン類；４−クロロ−２−（ｐ−トリル）スルホニルピリジン、４−クロロ−３−メチルスルホニルピリジン等のスルホニル置換クロロピリジン類；３−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジン、３−クロロ−５−トリフロロメチルピリジン、４−クロロ−２−トリフロロメチルピリジン、４−クロロ−３−トリフロロメチルピリジン等のフロロアルキル置換クロロピリジン類を挙げることができる。
【００１３】
上記一般式(II)で表されるアリールホウ素酸類とは、具体的には、フェニルホウ素酸、ｐ−メチルフェニルホウ素酸、ｍ−イソプロピルフェニルホウ素酸等のアルキル置換フェニルホウ素酸類；ｐ−イソプロペニルフェニルホウ素酸等のアルケニル置換フェニルホウ素酸類；ｐ−エチニルフェニルホウ素酸等のアルキニル置換フェニルホウ素酸類；ｐ−ビフェニルホウ素酸等のアリール置換フェニルホウ素酸類；ｍ−メトキシフェニルホウ素酸、ｐ−ブトキシフェニルホウ素酸等のアルコキシ置換フェニルホウ素酸類；ｐ−メチルチオフェニルホウ素酸等のアルキルチオ置換フェニルホウ素酸類；シアノ置換フェニルホウ素酸類；ホルミル置換フェニルホウ素酸類；ニトロ置換フェニルホウ素酸類；ｐ−アセチルフェニルホウ素酸類等のアシル置換フェニルホウ素酸類；ｐ−ベンゾイルフェニルホウ素酸等のアロイル置換フェニルホウ素酸類；ｐ−メトキシカルボニルフェニルホウ素酸等のアルコキシカルボニル置換フェニルホウ素酸類；ｐ−メチルフェノキシカルボニルフェニルホウ素酸等のフェノキシカルボニル置換フェニルホウ素酸類；ｐ−アミノフェニルホウ素酸、ｐ−ジメチルアミノフェニルホウ素酸等のアミノ置換フェニルホウ素酸類；ｐ−カルバモイルフェニルホウ素酸、ｐ−モノメチルカルバモイルフェニルホウ素酸等のアミド置換フェニルホウ素酸類；ｐ−メチルスホニルフェニルホウ素酸、ｐ−トリルスルホニルフェニルホウ素酸等のスホニル置換フェニルホウ素酸類；フロロフェニルホウ素酸類；トリフロロメチルフェニルホウ素酸等のフロロアルキル置換フェニルホウ素酸類など、上記ホウ素酸類のアルキルエステル、フェニルエステル等のエステル類などが挙げられる。上記一般式(III)で表されるホウ素酸類の酸無水物は上記ホウ素酸類の酸無水物である。これらアリールホウ素酸類およびホウ素酸類の酸無水物は２種類以上を混合して用いても何ら差し支えない。
【００１４】
クロロピリジン誘導体と前記一般式(II)で表されるアリールホウ素酸類の割合は、経済性および反応性の観点から、通常クロロピリジン誘導体１モルに対しアリールホウ素酸またはその誘導体０．８〜１．５モル、好ましくは１〜１．３モルである。また、クロロピリジン誘導体と前記一般式(III)で表されるアリールホウ素酸無水物の割合は、同様に、クロロピリジン誘導体１モルに対しアリールホウ素酸無水物０．３〜０．５モル、好ましくは０．３３〜０．４３モルである。
【００１５】
本発明に用いられる有機溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のピロリドン類；アセトン、エチルメチルケトン、ジメチルスルホキシド等のケトン・スルホキシド類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アニソール等のエーテル類；メタノール・エタノール・プロパノール・エチレングリコール・プロピレングリコール等のアルコール類などが挙げられる。その使用量は特に限定されないが、通常はクロロピリジン誘導体１００重量部に対して、５０〜３０００重量部程度であることが操作性や経済性の観点から工業的には好ましい。
【００１６】
本発明で用いられる水の使用量は、クロロピリジン誘導体１００重量部に対して５〜１５００重量部程度であることが好ましい。
【００１７】
本発明で用いる塩基としては、アルカリ金属の水酸化物またはその弱酸との塩、アルカリ土類金属の水酸化物またはその弱酸との塩及び四級アンモニウムの水酸化物またはその弱酸との塩などが用いられる。好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム及びリン酸三カリウム２水和物などである。その使用量は、クロロピリジン誘導体１モルに対して０．２〜５モルであり、好ましくは１〜３モルである。
【００１８】
本発明の方法では、反応温度は通常０〜１８０℃であり、好ましくは６０〜１００℃である。反応時間は反応温度、触媒量等により異なるが通常０．２〜９６時間であり、好ましくは２〜２４時間である。また、反応中に酸素による触媒の失活を防ぐ為に、反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。例えば、窒素ガス、アルゴンガスなどである。また、反応圧力は特に制限されないが、通常大気圧で行われる。
【００１９】
本発明の方法で最も重要なことは、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウムとポリスチレンメチルジフェニルホスフィンから容易に調製されるポリマー担持パラジウム触媒を使用し、反応を行った後、ポリマー担持パラジウム触媒が濾過で容易に分離することができ、パラジウムやリン化合物が混入せず、高純度でアリールピリジン誘導体が得られることである。また、分離したポリマー担持パラジウム触媒は再度使用することができる。
【００２０】
かくして、本発明の目的化合物である一般式(IV)で表されるアリールピリジン誘導体が得られるが、かかるアリールピリジン誘導体の純度を向上させるために、アルカリ水溶液・飽和食塩水などの洗浄、酸析、濃縮、晶析、結晶化などの通常の操作を行なう。また、シリカゲル、アルミナなどで処理を施してもよい。
【００２１】
【実施例】
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定させるものではない。
【００２２】
（ポリマー担持パラジウム触媒の調製）
１００ｍｌ容のフラスコ内に、ポリスチレンとしてBIO-RAD社製BIO-BEADS S-X2（200〜400mesh）を使用し、J.Org.Chem.，96,6469（1974)の方法で誘導化したポリスチレンメチルジフェニルホスフィン（Polystyrene-CH2PPh2）１．００ｇ、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウム８６．０ｍｇ（０．３０ミリモル）、ベンゾニトリル１５ｍｌを仕込み、１００℃で３時間攪拌した。室温まで冷却したのち、グラスフィルターを用いてポリマーを吸引濾過した。得られた固体をアセトンで３回洗浄、塩化メチレンで２回洗浄、次にジエチルエーテルで洗浄すると黄色のポリマーが得られた。これを、減圧下室温で６時間乾燥し、ポリマー担持パラジウム触媒とした。
【００２３】
実施例１
（２−(ｐ−トリル)ピリジンの合成）
１００ｍｌ容のフラスコ内にポリマー担持パラジウム触媒０．１０ｇ（０．０３０ミリモル（対パラジウム））、２−クロロピリジン０．０９５ｍｌ（１．００ミリモル）、ｐ−トリルホウ素酸０．１８ｇ（１．３ミリモル）、リン酸三カリウム０．４２ｇ（２．００ミリモル）、トルエン５ｍｌ、水１ｍｌを仕込み、８０℃で１６時間反応させた。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、吸引濾過にて触媒を回収した。この濾液をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、２−クロロピリジンの転化率は９５％であった。 濾液を２Ｎ−塩酸５ｍｌで抽出し、分液後、水層を２Ｎ−水酸化ナトリウムでｐＨ＝１２とし、トルエン５ｍｌで２回抽出した。 有機層を合わせ、水５ｍｌで洗浄した後、有機層を減圧下溶媒留去し、２−(ｐ−トリル)ピリジン０．１４７ｇ（収率＝８７％）を得た。
【００２４】
核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：2.38(3H,s),7.15(1H,dd),7.26(2H,d),7.67(2H,d),7.88(2H,d),8.66(1H,d)。
【００２５】
実施例２
２−（ ｐ−ホルミルフェニル）ピリジンの合成
アリールホウ素酸としてｐ−ホルミルフェニルホウ素酸に代えたこと以外は実施例１と同様の操作を繰り返した。２−（ ｐ−ホルミルフェニル）ピリジンの収率は８７％であった。
【００２６】
核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ： 7.31(1H,dd),7.81(2H,d),7.99(2H,d),8.18(2H,d),8.74(1H,d),10.09(1H,s)。
【００２７】
実施例３
３−(ｐ−トリル)ピリジンの合成
クロルピリジン誘導体として３−クロロピリジンを用いたこと以外は実施例１と同様の操作を繰り返した。３−(ｐ−トリル)ピリジンの収率は８５％であった。
【００２８】
実施例４
２−(ｐ−トリル)ピリジンの合成
触媒として実施例２で回収したポリマー担持パラジウム触媒を用いた以外は実施例１と同様の操作を繰り返した。２−(ｐ−トリル)ピリジンの合成の収率は８７％であった。
【００２９】
核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：2.38(3H,s),7.15(1H,dd),7.26(2H,d),7.67(2H,d),7.88(2H,d),8.66(1H,d)。
【００３０】
実施例５
４−(ｐ−トリル)ピリジンの合成
クロルピリジン誘導体として４−クロロピリジン塩酸塩を用いたこと以外は実施例１と同様の操作を繰り返した。４−(ｐ−トリル)ピリジンの収率は９０％であった。
【００３１】
実施例６
２−（ ｐ−トリル）−５−メトキシカルボニルピリジンの合成
クロルピリジン誘導体として２−クロロ−５−メトキシカルボニルピリジンを用いたこと以外は実施例１と同様の操作を繰り返した。２−（ ｐ−トリル）−５−メトキシカルボニルピリジンの収率は９２％であった。
【００３２】
実施例７
２−（ ｐ−トリル）−３−メトキシカルボニルピリジンの合成
クロルピリジン誘導体として２−クロロ−３−メトキシカルボニルピリジンを用いたこと以外は実施例１と同様の操作を繰り返した。２−（ ｐ−トリル）−３−メトキシカルボニルピリジンの収率は９０％であった。
【００３３】
【発明の効果】
本発明の製造法によれば、使用されるポリマー担持触媒は容易に調製可能である。 また、安価なクロロピリジン誘導体を用いて前記一般式(IV)で表されるアリールピリジン誘導体が高収率で得られ、触媒と生成物が濾過という簡単な操作で容易に分離でき、且つ分離した触媒は再使用可能である、といった経済的で簡便かつ工業的に優れた方法を提供することにある。
Claims (1)
- 下記一般式(I)で表されるクロロピリジン誘導体と、下記一般式(II)で表されるアリールホウ素酸類、および／または、下記一般式(III)で表されるアリールホウ素酸無水物を
ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウムとポリスチレンメチルジフェニルホスフィンとを、ベンゾニトリル中１００℃で反応させることにより調製されるポリマー担持パラジウム触媒および塩基存在下、有機溶媒と水の混合溶媒中で反応させることを特徴とする下記一般式(IV)
で表されるアリールピリジン誘導体の製造方法。
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