TWI803692B - 用於製備6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7h-苯并[7]輪烯-2-甲酸甲酯之方法 - Google Patents
用於製備6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7h-苯并[7]輪烯-2-甲酸甲酯之方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI803692B TWI803692B TW108132201A TW108132201A TWI803692B TW I803692 B TWI803692 B TW I803692B TW 108132201 A TW108132201 A TW 108132201A TW 108132201 A TW108132201 A TW 108132201A TW I803692 B TWI803692 B TW I803692B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- leaving group
- palladium
- salt
- reagent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/1616—Coordination complexes, e.g. organometallic complexes, immobilised on an inorganic support, e.g. ship-in-a-bottle type catalysts
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
- C07C55/02—Dicarboxylic acids
- C07C55/06—Oxalic acid
- C07C55/07—Salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/255—Tartaric acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本發明提供了藉由以下來製備6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-甲酸甲酯的新穎方法：化合物(3)(其中LG表示離去基團)與以下有機硼試劑的鈴木偶聯：
藉由用離去基團LG活化化合物(4)得到化合物(3)，並且化合物(4)是藉由用1-LG’-2,4-二氯苯芳基化5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-甲酸甲酯獲得，其中LG’表示離去基團：
Description
本發明提供了用於製備6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-甲酸甲酯的新穎方法，以及可用於這種方法的新穎化合物。
6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-甲酸甲酯，也稱為6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-甲酸甲基酯，以下稱為「化合物(2)」，是合成6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-甲酸(下文稱「化合物(1)」)的N-1中間物。實際上，化合物(1)可以藉由化合物(2)的皂化獲得。
如下所示的化合物(1)是選擇性雌激素受體降解劑(SERD)，其具有雌激素受體拮抗劑特性並加速雌激素受體的蛋白酶體降解。所述化合物可以特別用作抗癌劑。此化合物在專利申請案WO 2017/140669中公開。
對於醫藥產品中的活性成分及其合成中間物，總是需要找到更適合工業實施的新合成路線。
本文描述了用於製備鹼形式或鹽形式的化合物(2)(化合物(1)的甲酯)的新穎方法：
本文還提供了製備鹼形式或鹽形式的化合物(2)的方法：
其中LG表示離去基團，與有機硼試劑OrganoB-X的鈴木偶聯獲得，
其中OrganoB是硼衍生物並且X是下式的(3S)-1-(3-氟丙基)-3-苯氧基吡咯啶
部分：
在本文提供的方法的一個具體實例中，如上所述的化合物(3)係藉由用如下離去基團LG活化化合物(4)獲得：
在本文提供的方法的另一個具體實例中，如上所述的化合物(4)係藉由用具有如下定義的1-LG’-2,4-二氯苯α-芳基化5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-甲酸甲酯(在下文中定義為化合物(5))獲得：
根據本發明，LG’表示任何離去基團。
在一個具體實例中，LG’表示
式-O-SO2-CnF(2n+1)的離去基團，其中n=1至4，更特別是三氟甲磺酸酯(其中n=1)或全氟丁基磺酸酯(其中n=4)，或者
選自溴或碘的鹵素原子。
在一個特定的具體實例中，1-LG’-2,4-二氯苯是1-鹵(Hal)-2,4-二氯苯，其中鹵表示選自溴或碘的鹵素原子
在本文提供的方法中，離去基團LG和LG’定義為顯示離去基團性質並允許在隨後的化學反應中進一步取代的化學部分。
更具體地，化合物(3)中的離去基團LG係藉由活化化合物(4)中的羰基官能團而獲得。如業內熟習此項技術者已知的，可以使用化合物(4)中的羰基官能團的常規活化反應。
例如，化合物(3)中的離去基團LG可以是鹵素原子或烷基胺基磺酸酯或芳基胺基磺酸酯，烷基磷酸酯或芳基磷酸酯或烷基磺酸酯或芳基磺酸酯，特別是鹵素原子或烷基磺酸酯或芳基磺酸酯。
在一個具體實例中，化合物(3)中的離去基團可以是鹵素原子或甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、胺基磺酸酯、磷酸酯或三氟甲磺酸酯基團。
在本發明的另一個具體實例中，離去基團LG是鹵素原子或甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、胺基磺酸酯、磷酸酯、三氟甲磺酸酯或全氟丁基磺酸酯基團。
在本發明特定的具體實施例中，離去基團LG是三氟甲磺酸酯或全氟丁基磺酸酯基團。
有利地，離去基團LG是三氟甲磺酸酯基團(三氟甲磺醯基，對應於式-O-S(O)2-CF3)。
在本發明的上下文中，除非在整個說明書中另有說明，否則以下術語具有以下定義：
- 烷基：包含(除非另有提及)1至6個碳原子的直鏈或支鏈、飽和的基於烴的脂肪族基團(記為「(C1-C6)-烷基」)。作為示例，可以提及但不限於：甲基、乙基、丙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基和異己基等。所述基團可以部分地或完全地被氟原子取代並且包括但不限於全氟甲基、全氟乙基、全氟丙基、全氟丁基等；
- 芳基：苯基、萘基或經取代的苯基，其中經取代的苯基定義為其中一個或多個氫被相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基包括但不限於：鹵素原子、烷基、硝基、氰基、烷氧基、芳基、雜芳基和三氟甲基等。
因此，在本文提供的方法的一個具體實例中，化合物(4)被活化成化合物(3’)，其中化合物(3’)定義為其中LG表示三氟甲磺酸酯基團的化合物(3)。化合物(4)至化合物(3’)的活化反應是三氟甲磺醯化反應：
在這種反應中，使用三氟甲磺醯化試劑，例如N-苯基雙三氟甲磺醯亞胺或三氟甲磺酸酐。
有利地，N-苯基雙三氟甲磺醯亞胺，也稱為N,N-雙(三氟甲基磺醯基)苯胺，其係用作三氟甲磺醯化試劑。相對於化合物(4)，此試劑有利地以略微過量的量使用，例如約1.3eq(當量)。
合適的三氟甲磺醯化介質取決於所用的三氟甲磺醯化試劑，如業內熟習此項技術者已知的。
三氟甲磺醯化反應是在合適的有機溶劑(例如THF(四氫呋喃)、Me-THF(甲基-四氫呋喃)、乙腈、二
烷、或甲苯與Me-THF的混合物)中進行。有利地，使用Me-THF作為有機溶劑。
三氟甲磺醯化反應有利地用N-苯基雙三氟甲磺醯亞胺作為三氟甲磺醯化試劑，在作為有機溶劑的Me-THF中進行。三氟甲磺醯化反應的溫度有利地選自0℃至室溫。
三氟甲磺醯化反應使用強鹼進行，所述強鹼是例如氫化鈉(NaH)，雙(三甲基矽基)胺化鉀(KHMDS)或磷腈鹼(如BEMP(2-第三丁基亞胺基-2-二乙基胺基-1,3-二甲基全氫-1,3,2-二氮雜磷雜苯)或BTPP(第三丁基亞胺基-三(吡咯啶基)磷烷))。有利地，使用氫化鈉作為強鹼。
當使用NaH作為強鹼時，三氟甲磺醯化反應使用催化劑進行，所述催化劑是例如DBU(1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯)或DBN(1,5-二氮雜雙環(4.3.0)壬-5-烯)。有利地，使用DBU作為催化劑。
有利地，三氟甲磺醯化反應在使用氫化鈉作為強鹼和使用DBU作為催化劑的條件下進行。有利地，在三氟甲磺醯化反應中使用DBU的催化量(例如約0.2eq)和NaH的化學計算量(例如約1.0-1.1eq)，或NaH的亞化學計量(約0.7-0.8eq)和DBU的化學計算量(約1.0-1.2eq)。
根據業內熟習此項技術者已知的結晶技術，三氟甲磺醯化反應之後有利地結晶得到的產物，以便獲得高純度的化合物(3)，例如純度等於或大於99%，之後讓它經歷所述方法的下一步驟。這種結晶步驟可以在例如乙腈、第三戊醇、庚烷或二異丙醚中進行。有利地，結晶在乙腈中進行。在乙腈中的結晶有利地在0℃下進行，然後可以在約45℃下乾燥。
在本文提供的方法的一個具體實例中，化合物(5)的α-芳基化以產生化合物(4)是用1-碘-2,4-二氯苯或用1-溴-2,4-二氯苯(其都是可商購的反應物)進行。有利地，使用1-溴-2,4-二氯苯作為α-芳基化反應物。
此α-芳基化步驟可以在有機溶劑中，在作為催化劑的鈀衍生物存在下，在用於α-芳基化反應的適當配位體存在下和在無機鹼的存在下進行。
有利地，α-芳基化步驟是在作為有機溶劑的二甲苯、甲苯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯或THF中，使用乙酸鈀(II)(Pd(OAc)2)或參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(Pd2dba3)作為催化劑以及以Xantphos(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基
)作為配位體進行。或者，當使用Pd2dba3作為催化劑時，可使用DPEPhos(雙[(2-二苯基膦基)苯基]醚)作為配位體。用於α-芳基化步驟的另一種可能的鈀衍生物是[1,1’-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(PdCl2(dtbpf))。有利地，α-芳基化步驟是在作為有機溶劑的甲苯中和使用Pd2dba3作為催化劑進行。在這些條件下，可以應用回流加熱。
有利地，α-芳基化步驟是在無機鹼的存在下進行，所述無機鹼是例如K2CO3、K3PO4、Cs2CO3和tBuONa。相對於化合物(5)，無機鹼有利地過量存在，例如1.5至4當量(eq)，更特別是2.5eq至4eq。
在本文提供的方法中，應用於化合物(3)以產生化合物(2)的鈴木反應定義為使用有機硼試劑和基於過渡金屬的催化劑(有利地是基於鈀的催化劑)的偶聯反應。
有利地，用於本文所提供的方法的鈴木偶聯步驟的有機硼試劑是試劑(1)，即(3S)-1-(3-氟丙基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基]吡咯啶(其在專利申請WO 2017/140669中描述)，或相應的酸(如下所示的命名的試劑(2))(通過試劑(1)的酯部分的水解得到)，或其鹽(如三氟硼酸鉀鹽)(如下所示的命名的試劑(3))(通過試劑(2)或(1)的硼酸或酯部分的成鹽作用，藉由二氟氫鉀(KHF2))：
專利申請案WO 2017/140669中用於製備(3S)-1-(3-氟丙基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基]吡咯啶(試劑(1))的內容通過引用結合在此。
用於本文所提供的方法的鈴木偶聯步驟的有機硼試劑有利地以相對於化合物(3)的等莫耳量(即約1eq)使用。
用於本文所提供的方法的鈴木偶聯步驟的基於鈀的催化劑有利地是式PdCl2(PPh3)2的鈀錯合物，雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)。
它以催化量使用，例如以約0.05eq的量使用。
用於本文所提供的方法的鈴木偶聯步驟的合適反應介質取決於所用的特定試劑，如業內熟習此項技術者已知的。
當使用雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)作為催化劑時，所述反應有利地用無機鹼(如碳酸銫(Cs2CO3))並且在有機溶劑(如水/乙腈(CH3CN)混合物)中進行。
在本文所提供的方法的一個具體實例中，可以在鈴木偶聯步驟之後進行成鹽反應，以獲得鹽形式、有利的草酸鹽形式的化合物(2)。
因此，鈴木偶聯步驟之後可以是成鹽反應，例如用於獲得化合物(2)的草酸鹽或化合物(2)的二苯甲醯基酒石酸鹽。
化合物(2)的草酸鹽可以使用草酸在溶劑中獲得，溶劑係選自酯類溶劑，例如乙酸酯溶劑(例如乙酸乙酯或乙酸異丙酯)、醚類溶劑，例如MTBE(甲基-第三丁基醚)或二異丙基醚，和甲苯。
有利地，化合物(2)的草酸鹽是在加熱下(例如在約70℃)使用草酸在乙酸異丙酯中獲得的。
化合物(2)的二苯甲醯基酒石酸鹽可以使用二苯甲醯基酒石酸(也稱為(2R,3R)-2,3-二苯甲醯氧基丁二酸)在甲苯和庚烷中獲得。
如上所述的化合物(2)的術語「成鹽」是指鹽的形成，使得化合物(2)沈澱。
特別是對於草酸鹽，這種成鹽步驟允許以高純度從反應混合物中回收化合物(2)。它還允許避免使用用於從反應混合物中高純度地回收化合物(2)的管柱層析法。
這種具有鹽形成的合成路線對於工業規模和化合物(2)的儲存特別方便。
化合物(2)的二苯甲醯基酒石酸鹽以約93%的純度沈澱，且化合物(2)的草酸鹽以等於或大於98%的純度沈澱。
本文還描述了草酸鹽形式的化合物(2)：
本文還描述了二苯甲醯基酒石酸鹽形式的化合物(2)：
鑒於以上描述，本文所提供的製備化合物(2)的方法的具體實例在下面的反應圖1中表示，其中LG’和LG如上所定義：
本文提供的製備化合物(2)的方法的另一個具體實例在下面的反應圖2中表示，其中LG’如上所定義：
化合物(2)可以進行皂化反應，藉此酯官能團的水解將產生具有相應酸性官能團的化合物(1)。這種皂化反應可以在業內熟習此項技術者已知的條件下進行，即在鹼性介質中，有利地使用氫氧化鈉作為鹼，以及在有機溶劑中，有利地是醇溶劑，如甲醇。在皂化反應期間加熱(例如在約60℃下)以加速酯部分的水解。這種皂化反應描述於專利申請案WO 2017/140669中。
當使用化合物(2)的鹽形式時，在進行皂化反應之前，例如使用碳酸鉀水溶液，製備化合物(2)的游離鹼。
本文還提供了藉由化合物(2)的皂化：
本文還提供了化合物(4)，(3)和(3’)，其中LG表示如上所述的離去基團：
化合物(4)，(3)和(3’)可用作製備化合物(2)的新穎中間物。
本文所提供的製備化合物(2)的方法對於工業實施是特別有利的，因為其包含比迄今已知的化合物(2)的其他合成方法(其在專利申請案WO 2017/140669中描述)更少的反應步驟。
下面的反應圖3說明了WO 2017/140669中描述的合成化合物(2)的最短方法。在反應圖3中，每個中間物以與所述國際專利申請案中提供的相同
名稱指定。從商業上可獲得的中間物2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮開始，如反應圖3中所示的此方法在下文中稱為「路線A」。
在反應圖3中所示的路線A下，從5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-甲酸甲酯開始(相同的化合物指定為本文中的「化合物(5)」和WO 2017/140669中的「中間物(A5)」)，以4個步驟獲得化合物(2)。因此，與路線A相比，本文所提供的製備化合物(2)的方法允許從5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-甲酸甲酯開始僅3步獲得此化合物。
合成化合物(2)的第二方法描述於WO 2017/140669，其是從與上述反應圖3中相同的中間物2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮和中間物(A2)開始。合成化合物(2)的此第二方法在下面的反應圖4中說明，其中每個中間物以與專利申請WO 2017/140669中提供的相同的名稱指定。反應圖4下的此方法在下文中稱為「路線B」。
因此，似乎在反應圖4下製備化合物(2)的方法需要比反應圖3中的方法更多的反應步驟。
因此，與WO 2017/140669中描述的路線A和B相比，本文所提供的合成化合物(2)的新穎方法在步驟數方面更短。
以下描述了根據本文提供的新穎合成方法合成化合物(2)的反應圖的實例。
在本文所提供的合成化合物(2)的方法的鈴木偶聯步驟中有用的試劑(1)的製備在下面的反應圖5中說明，其係從專利申請WO 2017/140669轉載。
根據反應圖5，市售化合物(a)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯酚)在室溫下在四氫呋喃(THF)中使用N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲醯胺作為偶聯劑縮合在(R)-1-N-Boc-3-羥基吡咯啶上。
根據步驟2，使用酸性試劑(例如HCl 4N在二
烷中的溶液)，在室溫下將由此獲得的化合物(c)在甲醇(MeOH)中進行N-脫保護。
然後在步驟3中，藉由在約40℃下、在碳酸鉀(K2CO3)存在下、使化合物(d)與相應的1,1-二取代的1-鹵代-3-氟丙烷(例如1-碘-3-氟丙烷)在乙腈中反應來進行吡咯啶氮的烷基化。
反應圖5的步驟1至3由以下詳細方案說明。
1H NMR光譜在Bruker Avance DRX-400光譜儀上進行，其中在303K的溫度下溶劑二甲基亞碸-d6(dDMSO-d6)中的化學位移(δ以ppm計)為2.50ppm。偶聯常數(J)以單位為赫茲。
液相層析/質譜(LC/MS)數據在UPLC Acquity Waters儀器、光散射偵測器Sedere和SQD Waters質譜儀上使用UV偵測DAD 210<1<400nm和管柱Acquity UPLC CSH C18 1.7μm，尺寸2.1 x 30mm，移動相H2O+0.1% HCO2H/CH3CN+0.1% HCO2H獲得。
化合物(c). (3S)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2基)苯氧基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在氬氣下向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯酚(a)(82.7g，364.51mmol)在THF(2L)中的溶液中添加(R)-1-N-Boc-3-羥基吡咯啶(84.43g，437.41mmol)(b)，接著添加N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲醯胺(99.1g，546.77mmol)。澄清的反應混合物變為橙色，並且添加三苯基膦(143.41g，546.77mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時，同時形成三苯基氧化膦沈澱物(Ph3P=O)。將反應混合物倒入水(1.5L)中並且用乙酸乙酯(AcOEt)(3 x 1.5L)萃取。將收集的有機相經硫酸鎂乾燥(MgSO4)，過濾並且在減壓下濃縮。將殘餘物溶於二異丙醚(1.5L)中，並且過濾所形成的固體(Ph3P=O)。在減壓下濃縮溶劑，並且殘餘物通過管柱層析用庚烷和AcOEt(90/10；v/v)的混合物洗脫進行純化以得到145g(100%)作為無色油狀物的(3S)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(c)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：1.27(s,12H)；1.39(s,9H)；2.05(m,1H)；2.14(m,1H)；3.37(3H)；3.55(m,1H)；5.05(s,1H)；6.94(d,J=8.4Hz,2H)；7.61(d,J=8.4Hz,2H)。
化合物(d). (3S)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2基)苯氧基]吡咯啶，鹽酸鹽
向(S)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(c)(80g，195.23mmol)在McOH(450ml)中的溶液中緩慢添加在二
烷中的HCl 4N(250ml)。
1.5小時後，將反應混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物在攪拌下溶於Et2O中以得到固體，然後將所述固體過濾，並且真空乾燥以得到呈白色粉末的化合物(d)61.8g(95%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：1.28(s：12H)；2.10(m：1H)；2.21(m：1H)；3.31(3H)；3.48(m,：1H)；5.19(m：1H)；6.97(d,J=8.4Hz：2H)；7.63(d,J=8.4Hz：2H)；9.48(s：1H)；9.71(s：1H)。
LC/MS(m/z,MH+)：290
試劑(1). (3S)-1-(3-氟丙基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基]吡咯啶
在氬氣下向(S)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)吡咯啶鹽酸鹽(d)(20g，61.42mmol)在乙腈(100ml)中的懸浮液中添加K2CO3(21.22g，153.54mmol)和1-碘-3-氟丙烷(12.15g，61.42mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌24小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並且用乙腈洗滌。將濾液在減壓下濃縮，並且將殘餘物溶於DCM中，並且將所形成的固體過濾並且用DCM洗滌。濃縮濾液，得到呈黃色泡沫的試劑(1)21.5g(100%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：1.27(s,12H)；1.77(m,2H)；1.84(m,1H)；2.27(m,1H)；2.41(m,1H)；2.49(2H)；2.62(dd,J=2,6和10,4Hz,1H)；2.69(m,1H)；2.83(dd,J=6.2和1.4Hz,1H)；4.47(td,J=6.2和47Hz,2H)；4.99(m,1H)；6.77(d,J=8.4Hz,2H)；7.58(d,J=8.4Hz,2H)。
LC/MS(m/z,MH+)：350
中間物和最終化合物(2)、(3’)、(4)和(5)的編號參考前面描述的反應圖2。
在第一步驟S1中，化合物(5)(羧基甲氧基苯并環庚酮)的5-側氧基-6,7,8,9-四氫苯并[7]輪烯核在碳酸鉀的存在下、在回流甲苯中、通過鈀催化的1-溴-2,4-二氯-苯的偶聯在6號位芳基化，以在矽膠過濾後得到作為Me-THF溶液分離的2,4-二氯苯基前體(4)。
在第二步驟S2中，化合物(4)的粗製Me-THF溶液在催化性DBU和過量氫化鈉的存在下與N-苯基-雙-三氟甲磺醯亞胺反應。在水洗和溶劑交換成乙腈後，通過結晶分離出呈白色固體的所需的三氟甲磺醯化的化合物(3’)。
在第三步驟S3中，環狀烯醇三氟甲磺酸酯(3’)通過在40±3℃下在乙腈/水混合物中使用碳酸銫作為鹼進行的鈀催化的鈴木反應與如前所述的手性硼酸酯「試劑(1)」偶聯。在水性後處理和與溶劑交換成乙酸異丙酯後，依序
通過乙二胺、活性碳和二巰基三
接枝的矽石處理除去殘留的鈀。通過在乙酸異丙酯中結晶來分離化合物(2)的粗草酸鹽。
以下詳細方案說明了這些步驟。
1H NMR光譜在300或400MHz Bruker Avance光譜儀上進行，其中在303K的溫度下溶劑二甲基亞碸-d6(dDMSO-d6)中的化學位移(δ以ppm計)為2.50ppm。偶聯常數(J)單位為赫茲。
液相層析/質譜(LC/MS)數據在UPLC-SQD Waters儀器、蒸發性光散射偵測器Sedere和SQD Waters質譜儀上使用UV偵測DAD 210<1<400nm和管柱Acquity UPLC CSH C18 1.7μm，尺寸2.1 x 50mm，移動相H2O+0.1% HCO2H/CH3CN+0.1% HCO2H獲得。
2.1：步驟S1和S2串聯
將5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-甲酸甲酯(5)(40g)、碳酸鉀(K2CO3，40g至101g，即1.5至4eq)、溴-二氯苯(62.1g)、Xantphos(21.2g)和Pd2dba3(8.39g)的脫氣混合物在甲苯(320ml)中在氮氣下並且在劇烈攪拌下回流直至反應完成。
冷卻至室溫後，通過在矽石墊(80g)上過濾除去不溶物質，然後用甲苯(600ml)洗滌過濾器。從濾液中蒸餾出甲苯，並且與Me-THF交換，得到α-芳基化產物(4)(6-(2,4-二氯苯基)-5-側氧基-6,7,8,9-四氫苯并[7]輪烯-2-甲酸甲酯)在MeTHF(400ml)中的溶液，其原樣用於下一步驟。
通過等分試樣的矽膠層析法(洗脫液：二氯甲烷-庚烷)分離純產物(4)的樣品。
分離的化合物(4)的1H NMR(400MHz,DMSO-d6，以ppm計)：1.77(m,1 H)2.00(m,1 H)；2.18(m,2 H)；3.08(m,1 H)；3.20(m,1 H)；3.89(s,3 H)；4.46(dd,J=11.3,3.7Hz,1 H)；7.46(m,2 H)；7.59(d,J=2.0Hz,1 H)；7.64(d,J=7.9Hz,1 H)；7.91(dd,
J=8.0,1.4Hz,1 H)；7.94(s,1 H)。
LC/MS([M+H]+)：363
向在步驟S1中獲得的化合物(4)的Me-THF溶液(規模：40g化合物(4))中添加N,N-雙(三氟甲基磺醯基)苯胺(80g)。在攪拌下，將所得溶液在0℃下滴加到含有DBU(5ml)的NaH(10g-60%油中的分散液)的Me-THF(200ml)懸浮液中。將反應混合物在室溫下攪拌直至完成。
冷卻至0℃後，滴加乙酸(4ml)，然後滴加水(400ml)。在室溫下分離水相，並且將有機相用稀氯化鈉水溶液(NaCl，0.6M；3 x 400ml)洗滌。蒸餾出Me-THF並與乙腈交換。通過在熱乙腈中過濾除去不溶物質後，化合物(3’)(6-(2,4-二氯苯基)-5-(三氟甲基磺醯基氧基)-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-甲酸甲酯)在250ml的乙腈中結晶，過濾分離並用冷乙腈和庚烷洗滌，得到61.2g呈白色固體的純三氟甲磺酸酯。
產率：67.4%(在2步驟S1和S2中)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6，以ppm計)：2.18(m,2 H)；2.41(m,2 H)；2.95(m,2 H)；3.90(s,3 H)；7.55(m,2 H)；7.68(d,J=8Hz,1 H)；7.80(d,J=1.8Hz,1 H)8.01(m,2 H)。
LC/MS(EI m/z)：494+
化合物(3’)的純度：通過HPLC量測，99.0%：
.移動相：水/乙腈/HCOOH；
.固定相：XSelect CSH C18-3.5μm(Waters)或同等物；
.管柱長：100mm；
.管柱內徑：4.6mm；
.流量：1mL/分鐘；
.注射體積：10μL；
.偵測：254nm(UV)。
2.2：步驟S3
將三氟甲磺酸酯(3’)(20g)、硼酸酯「試劑(1)」(14.1g)、Cs2CO3(19.7g)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(1.4g)、水(100ml)和乙腈(260ml)的脫氣混合物在氮氣下在40℃下攪拌。完全轉化後，將反應介質冷卻至室溫，添加乙酸異丙酯(100ml)並且分離水相。將有機相用稀NaCl水溶液(0.3M；2 x 200ml)洗滌，通過乙酸異丙酯的共沸蒸餾乾燥，並且隨後用乙二胺、活性碳和二巰基三
接枝的矽石處理，以除去殘留的鈀。
將得到的化合物(2)(即6-(2,4-二氯苯基)-5-{4-[1-(3-氟-丙基)-吡咯啶-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-2-甲酸甲酯)在乙酸異丙酯中的溶液(調節至200ml)加熱至70℃，並且在攪拌下滴加草酸(3.6g)在乙酸異丙酯(43ml)中的溶液。接種(使用先前通過常規結晶技術在另一批產品上製備的種晶)並冷卻至0℃後，如下所示，化合物(2)的所需草酸鹽結晶並通過過濾分離，產率為70%(18.6g，白色粉末)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6，以ppm計)：7.92(d,J=2.0Hz,1H)；7.78(dd,J=8.0 and 2.0Hz,1H)；7.59(d,J=2.2Hz,1H)；7.29(dd,J=8.3 and 2.2Hz,1H)；7.22(d,J=8.3Hz,1H)；6.90(d,J=8.0Hz,1H)；6.78(d,J=9.0Hz,2H)；6.73(d,J=9.0Hz,2H)；4.98(m,1H)；4.50(dt,J=47.2 and 5.7Hz,2H)；3.86(s,3H)；3.49(dd,J=12.8 and 5.8Hz,1H)；從3.38至3.08(m,5H)；2.94(t,J=5.0Hz,2H)；2.34(m,1H)；從2.23至2.11(m,3H)；從2.07至1.93(m,2H)。
LC/MS([M+H]+)：568
化合物(2)，草酸鹽的純度：98.2%，通過HPLC在與上述步驟S2中所述相同的條件下量測。
3.1：替代方案1
在60℃下，將第三丁醇鈉的2M THF溶液(19.48ml)滴加到含有化合物(5)(5g)、1-溴-2,4-二氯苯(7.76g)、乙酸鈀(257mg)、Xantphos(660mg)和THF(20ml)的脫氣混合物中。將反應在60℃加熱直至完成，冷卻至室溫，用KH2PO4莫耳水溶液淬滅。在乙酸乙酯萃取、水洗滌和通過矽膠層析法純化後，化合物(4)得以分離，產率70%，純度92%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6，以ppm計)：1.78(m,1 H)；2.01(m,1 H)；2.19(m,2 H)；3.10(m,1 H)；3.22(m,1 H)；3.89(s,3 H)；4.47(dd,J=11.3,3.6Hz,1 H)；7.47(m,2 H)；7.61(d,J=1.8Hz,1 H)；7.65(d,J=7.9Hz,1 H)；7.92(d,J=7.7Hz,1 H)；7.95(s,1 H)。
LC/MS([M+H]+)：363
3.2：替代方案2
將含有化合物(5)(0.5g)、1-碘-2,4-二氯苯(0.76ml)、甲苯(9ml)、水(1ml)、Cs2CO3(1.05g)，乙酸鈀(50mg)和Xantphos(250mg)的脫氣混合物在約22小時內加熱至回流。冷卻至室溫後，將有機相用二氯甲烷稀釋，用水洗滌並通過矽膠層析法純化，得到730mg(87%)白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6，以ppm計)：1.78(m,1 H)；2.01(m,1 H)；2.19(m,2 H)；3.09(m,1 H)；3.21(m,1 H)；3.89(s,3 H)；4.47(dd,J=11.3,3.7Hz,1 H)；7.47(m,2 H)；7.60(d,J=2.0Hz,1 H)；7.64(d,J=8.1Hz,1 H)；7.92(dd,J=7.9,1.5Hz,1 H)；7.95(s,1 H)。
3.1：替代方案1
在-50℃下，將雙三甲基矽基胺化鉀的0.5M THF溶液(7.70ml)滴加到化合物(4)(1g)和N-苯基雙-三氟甲磺醯亞胺(1.22g)在THF(18ml)中的混合物中。升溫至室溫後，將反應介質用0-5℃的水淬滅，用二氯甲烷萃取，然後用乙酸乙酯萃取，並通過矽膠層析法(洗脫液：二氯甲烷-庚烷)純化，得到所需化合物(3’)，通過LC/MS量測，產率為80%，純度為90%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6，以ppm計)：2.18(m,2 H)；2.41(m,2 H)；2.95(m,2 H)；3.89(s,3 H)；7.55(m,2 H)；7.68(d,J=8.1Hz,1 H)；7.80(d,J=1.7Hz,1 H)；8.01(m,2 H)。
LC/MS([M+H]+)：494
3.2：替代方案2
將DBU(247μl)在0-5℃下滴加到含有化合物(4)(500mg)和N,N-雙(三氟甲基磺醯基)苯胺(639mg)的在乙腈(2ml)中的懸浮液中。在室溫下攪拌22小時後，轉化率約為80%。將反應混合物冷卻至0-5℃並添加氫化鈉(27.5mg，60%在油中的分散液)。在室溫下攪拌1.5小時後，轉化率約為100%。將所得懸浮液冷卻至0-5℃，過濾並用預冷的乙腈(0.5ml)洗滌，然後用水(2ml)洗滌，得到460mg呈白色粉末的化合物(3’)(產率：67.5%)，通過LC/MS量測的純度為98%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6，以ppm計)：2.18(m,2 H)；2.42(m,2 H)；2.95(m,2 H)；3.90(s,3 H)；7.55(m,2 H)；7.68(d,J=7.9Hz,1 H)；7.82(s,1 H)；8.02(m,2 H)。
如以上實例所示，本文所提供的化合物(2)的新穎合成方法允許從化合物(5)到化合物(2)的總產率為約33%至49%。這比在反應圖3中所述的先前
描述的合成方法中發現的產率更高，其中當從相同的化合物5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-甲酸甲酯開始時，獲得化合物(2)的產率為約26%。
此外，本文所提供的新穎合成方法允許以良好的產率獲得化合物(2)，而無需在鈴木偶聯步驟之後進行管柱層析，這在先前已知的合成路線中是需要的，但在尋求適用於工業水平的合成路線時這不適用。
Claims (21)
- 一種用於製備呈鹼形式或呈鹽形式的化合物(2)之方法
- 如請求項1的方法，其中，所述有機硼試劑是(3S)-1-(3-氟丙基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基]吡咯啶、其相應的酸或鹽。
- 如請求項2的方法，其中，所述有機硼試劑係選自試劑(1)、(2)和(3)：
- 如請求項1至3中任一項的方法，其中所述鈴木偶聯在鈀錯合物的存在下進行。
- 如請求項4的方法，其中，所述鈀錯合物是雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)。
- 如請求項1至3中任一項的方法，其中所述鈴木偶聯在雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)和碳酸銫的存在下、在有機溶劑中進行。
- 如請求項1至3中任一項的方法，其中在化合物(3)中的離去基團LG表示三氟甲磺酸酯基團。
- 如請求項1至3中任一項的方法，其中化合物(2)係藉由在所述鈴木偶聯後進行的成鹽反應，以草酸鹽形式製備。
- 如請求項8的方法，其中使用草酸的乙酸異丙酯溶液得到化合物(2)的草酸鹽。
- 如請求項1至3中任一項的方法，其中藉由以離去基團LG活化化合物 (4)來得到化合物(3)：
- 如請求項10的方法，其中以三氟甲磺醯化試劑將化合物(4)活化成化合物(3’)：
- 如請求項11的方法，其中使用氫化鈉作為強鹼並使用DBU作為催化劑。
- 如請求項11的方法，其中在作為有機溶劑的Me-THF中，使用N-苯基雙三氟甲磺醯亞胺作為三氟甲磺醯化試劑。
- 如請求項10的方法，其中化合物(4)是藉由以1-LG’-2,4-二氯苯α-芳基化5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-甲酸甲酯獲得，其中LG’表示離去基團。
- 如請求項14的方法，其中，所述離去基團LG’是選自溴或碘的鹵素原子。
- 如請求項14的方法，其中所述α-芳基化係在有機溶劑中，在作為催化劑的鈀衍生物的存在下，在配位體的存在下和在無機鹼的存在下進行。
- 如請求項16的方法，其中所述鈀衍生物是Pd(OAc)2或Pd2dba3。
- 如請求項16的方法，其中所述無機鹼是K2CO3、K3PO4、Cs2CO3或tBuONa。
- 如請求項16的方法，其中所述α-芳基化係在甲苯中，在作為催化劑的Pd2dba3的存在下和在作為配位體的4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基的存在下進行。
- 一種藉由化合物(2)的皂化
- 一種化合物(4)和(3)，其中LG表示離去基團，該離去基團係選自由三氟甲磺酸酯及全氟丁基磺酸酯基團所組成之群組：
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18306177.9 | 2018-09-07 | ||
| EP18306177 | 2018-09-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202024032A TW202024032A (zh) | 2020-07-01 |
| TWI803692B true TWI803692B (zh) | 2023-06-01 |
Family
ID=63637829
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW108132203A TW202026280A (zh) | 2018-09-07 | 2019-09-06 | 6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7h-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯的鹽及其製備方法 |
| TW108132201A TWI803692B (zh) | 2018-09-07 | 2019-09-06 | 用於製備6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7h-苯并[7]輪烯-2-甲酸甲酯之方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW108132203A TW202026280A (zh) | 2018-09-07 | 2019-09-06 | 6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7h-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯的鹽及其製備方法 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11713296B2 (zh) |
| EP (2) | EP3847157B1 (zh) |
| JP (2) | JP7398436B2 (zh) |
| KR (2) | KR20210057031A (zh) |
| CN (2) | CN112638869A (zh) |
| AR (2) | AR116300A1 (zh) |
| AU (2) | AU2019335542A1 (zh) |
| BR (2) | BR112021003440A2 (zh) |
| CA (2) | CA3111466A1 (zh) |
| DK (2) | DK3847156T3 (zh) |
| ES (2) | ES2923412T3 (zh) |
| HU (2) | HUE059527T2 (zh) |
| IL (2) | IL281191B (zh) |
| MX (2) | MX2021002666A (zh) |
| SG (2) | SG11202102057SA (zh) |
| TW (2) | TW202026280A (zh) |
| WO (2) | WO2020049153A1 (zh) |
| ZA (2) | ZA202101006B (zh) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3434272A1 (en) | 2017-07-25 | 2019-01-30 | Sanofi | Combination comprising palbociclib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid |
| HUE059527T2 (hu) | 2018-09-07 | 2022-11-28 | Sanofi Sa | Eljárás metil-6-(2,4-diklórfenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluorpropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9 -dihidro-7H-benzo[7]annulén-2-karboxilát és sójának elõállítására |
| CN114761381A (zh) | 2019-12-09 | 2022-07-15 | 赛诺菲 | 7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸衍生物的结晶形式 |
| JP7419575B2 (ja) | 2020-06-28 | 2024-01-22 | メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド | 縮合環インダゾール系化合物 |
| CA3196092A1 (en) | 2020-10-19 | 2022-04-28 | Patrick Bernardelli | Substituted 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene compounds and their derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof |
| US20230382854A1 (en) | 2020-10-19 | 2023-11-30 | Sanofi | Substituted 6,7-Dihydro-5H-Benzo[7]Annulene Compounds and Their Derivatives, Processes for Their Preparation and Therapeutic Uses Thereof |
| WO2023187086A1 (en) | 2022-03-31 | 2023-10-05 | Sanofi | Amorphous solid form of amcenestrant |
| WO2023198905A1 (en) | 2022-04-15 | 2023-10-19 | Sanofi | Novel substituted fluorinated vinyl-n-propyl-pyrrolidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof |
| WO2023198901A1 (en) | 2022-04-15 | 2023-10-19 | Sanofi | Novel substituted 4-amino-4-oxo-but-2-enyl derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof |
| WO2023198879A1 (en) | 2022-04-15 | 2023-10-19 | Sanofi | Novel substituted fluorinated n-propyl-pyrrolidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof |
| WO2023198903A1 (en) | 2022-04-15 | 2023-10-19 | Sanofi | Novel substituted fluorinated n-propyl-pyrrolidine and n‑propyl-azetidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof |
| WO2023198904A1 (en) * | 2022-04-15 | 2023-10-19 | Sanofi | Substituted 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017140669A1 (en) * | 2016-02-15 | 2017-08-24 | Sanofi | 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives as estrogen receptor modulators |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992015579A1 (en) | 1991-03-08 | 1992-09-17 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Multicyclic tertiary amine polyaromatic squalene synthetase inhibitors |
| DE19833786A1 (de) | 1998-07-18 | 2000-01-20 | Schering Ag | Benzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| EP1229036B1 (en) | 2001-01-24 | 2005-01-12 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | 2H-1-benzopyran derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| EE200400061A (et) | 2001-08-11 | 2004-04-15 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Trifenüületüleeni derivaadid kui selektiivsed östrogeeniretseptori modulaatorid ja neid sisaldavad ravimkoostised |
| WO2003091239A1 (en) | 2002-04-24 | 2003-11-06 | Merck & Co., Inc. | Estrogen receptor modulators |
| CA2512000C (en) | 2002-12-26 | 2011-08-09 | Eisai Co., Ltd. | Selective estrogen receptor modulator |
| JP5137572B2 (ja) | 2004-06-24 | 2013-02-06 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 第四級塩であるｃｃｒ２アンタゴニスト |
| ES2551086T3 (es) | 2005-06-14 | 2015-11-16 | Baylor University | Análogos de combretastatina con actividad de unión a tubulina |
| US8127618B1 (en) | 2007-05-18 | 2012-03-06 | Pacesetter, Inc. | Implantable micro-electromechanical system sensor |
| EP2048126A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-15 | Bayer Schering Pharma AG | Benzocycloheptanderivate als selektiv wirksame Estrogene |
| WO2009101634A2 (en) | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Lupin Limited | A novel process for the preparation of eszopiclone |
| DE102010030538A1 (de) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| GB2483736B (en) | 2010-09-16 | 2012-08-29 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
| US20120130129A1 (en) | 2010-11-16 | 2012-05-24 | Baylor University | Efficient Method for Preparing Functionalized Benzosuberenes |
| CA2819299A1 (en) | 2010-12-24 | 2012-06-28 | Merck Sharp & Dohme B.V. | N-substituted azetidine derivatives |
| DE102011087987A1 (de) | 2011-12-08 | 2013-06-13 | Bayer Intellectual Property Gmbh | 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| AU2012361344A1 (en) | 2011-12-30 | 2014-07-24 | Centaurus Biopharma Co., Ltd. | Novel arylalkene derivatives and use thereof as selective estrogen receptor modulators |
| CN102584687A (zh) | 2011-12-30 | 2012-07-18 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | 作为选择性雌激素受体调节剂的乙烯衍生物 |
| EP3033086B1 (en) | 2013-08-14 | 2021-09-22 | Novartis AG | Combination therapy for the treatment of cancer |
| WO2015028409A1 (de) | 2013-08-27 | 2015-03-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| MX2016007282A (es) | 2013-12-06 | 2016-09-07 | Hoffmann La Roche | Modulador del receptor de estrogenos para el tratamiento de cancer de mama positivo al receptor de estrogenos localmente avanzado o metastasico. |
| CN107406424B (zh) | 2014-12-18 | 2020-08-25 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 雌激素受体调节剂及其用途 |
| EA032311B1 (ru) | 2014-12-18 | 2019-05-31 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Тетрагидро-пиридо[3,4-b]индоловые модуляторы эстрогеновых рецепторов и их применение |
| KR20180011780A (ko) | 2015-04-29 | 2018-02-02 | 래디어스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 암을 치료하는 방법 |
| CN106924210A (zh) | 2015-12-29 | 2017-07-07 | 北京新领先医药科技发展有限公司 | 一种含有帕布昔利布的胶囊剂及其制备方法 |
| BR112019009291A2 (pt) | 2016-11-17 | 2019-07-30 | Sanofi Sa | compostos n-(3-fluoropropil)-pirrolidina substituídos, processos para a sua preparação e usos terapêuticos dos mesmos |
| EP3434272A1 (en) | 2017-07-25 | 2019-01-30 | Sanofi | Combination comprising palbociclib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid |
| HUE059527T2 (hu) | 2018-09-07 | 2022-11-28 | Sanofi Sa | Eljárás metil-6-(2,4-diklórfenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluorpropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9 -dihidro-7H-benzo[7]annulén-2-karboxilát és sójának elõállítására |
| CN113301899A (zh) | 2018-11-16 | 2021-08-24 | 艾科尔公司 | 用于治疗癌症的药物组合 |
| JP2022531898A (ja) | 2019-05-09 | 2022-07-12 | サノフイ | 転移性または進行性乳房がん患者において使用するための６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボン酸 |
-
2019
- 2019-09-06 HU HUE19765711A patent/HUE059527T2/hu unknown
- 2019-09-06 CN CN201980058342.XA patent/CN112638869A/zh active Pending
- 2019-09-06 AR ARP190102550A patent/AR116300A1/es unknown
- 2019-09-06 ES ES19765710T patent/ES2923412T3/es active Active
- 2019-09-06 MX MX2021002666A patent/MX2021002666A/es unknown
- 2019-09-06 WO PCT/EP2019/073827 patent/WO2020049153A1/en unknown
- 2019-09-06 MX MX2021002665A patent/MX2021002665A/es unknown
- 2019-09-06 TW TW108132203A patent/TW202026280A/zh unknown
- 2019-09-06 IL IL281191A patent/IL281191B/en unknown
- 2019-09-06 JP JP2021512678A patent/JP7398436B2/ja active Active
- 2019-09-06 CA CA3111466A patent/CA3111466A1/en active Pending
- 2019-09-06 TW TW108132201A patent/TWI803692B/zh active
- 2019-09-06 JP JP2021512672A patent/JP7413363B2/ja active Active
- 2019-09-06 AR ARP190102549A patent/AR116299A1/es unknown
- 2019-09-06 KR KR1020217006751A patent/KR20210057031A/ko active Search and Examination
- 2019-09-06 BR BR112021003440-4A patent/BR112021003440A2/pt unknown
- 2019-09-06 KR KR1020217006752A patent/KR20210057032A/ko active Search and Examination
- 2019-09-06 SG SG11202102057SA patent/SG11202102057SA/en unknown
- 2019-09-06 AU AU2019335542A patent/AU2019335542A1/en active Pending
- 2019-09-06 SG SG11202102059YA patent/SG11202102059YA/en unknown
- 2019-09-06 ES ES19765711T patent/ES2924738T3/es active Active
- 2019-09-06 DK DK19765710.9T patent/DK3847156T3/da active
- 2019-09-06 CA CA3111359A patent/CA3111359A1/en active Pending
- 2019-09-06 AU AU2019336532A patent/AU2019336532A1/en active Pending
- 2019-09-06 EP EP19765711.7A patent/EP3847157B1/en active Active
- 2019-09-06 CN CN201980058412.1A patent/CN112638870A/zh active Pending
- 2019-09-06 WO PCT/EP2019/073823 patent/WO2020049150A1/en unknown
- 2019-09-06 HU HUE19765710A patent/HUE059362T2/hu unknown
- 2019-09-06 DK DK19765711.7T patent/DK3847157T3/da active
- 2019-09-06 EP EP19765710.9A patent/EP3847156B1/en active Active
- 2019-09-06 BR BR112021003061-1A patent/BR112021003061A2/pt unknown
-
2021
- 2021-02-15 ZA ZA2021/01006A patent/ZA202101006B/en unknown
- 2021-02-17 ZA ZA2021/01079A patent/ZA202101079B/en unknown
- 2021-03-02 IL IL281196A patent/IL281196B2/en unknown
- 2021-03-05 US US17/193,776 patent/US11713296B2/en active Active
- 2021-03-05 US US17/193,706 patent/US20210188771A1/en active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017140669A1 (en) * | 2016-02-15 | 2017-08-24 | Sanofi | 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives as estrogen receptor modulators |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI803692B (zh) | 用於製備6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7h-苯并[7]輪烯-2-甲酸甲酯之方法 | |
| CN110357832B (zh) | 一种芳香胺类化合物及EphB4激酶抑制剂及其衍生物的制备方法 | |
| CN109575060B (zh) | 螺环双硼催化剂的合成及其在氢化反应中的应用 | |
| US10544177B2 (en) | Chiral dihydrobenzooxaphosphole ligands and synthesis thereof | |
| CN114160206B (zh) | 一种催化合成光学活性吲哚类化合物的催化剂、应用、合成方法及光学活性吲哚类化合物 | |
| CN113461681B (zh) | 一种铱催化的n-苯基-7氮杂吲哚衍生物及其制备方法 | |
| CN114890881B (zh) | 一种简单合成烯丙基二羰基化合物的方法 | |
| WO2008059960A1 (fr) | Procédé de production d'un dérivé 4-pyridinique et intermédiaire pour dérivé 4-pyridinique | |
| CN112778352B (zh) | 有机硅化合物及其合成方法 | |
| JP4829418B2 (ja) | 光学活性なハロヒドリン誘導体およびその使用方法 | |
| CN112811981B (zh) | 一种羟基化合物及其氘代化合物的制备方法 | |
| CN109575075B (zh) | 一种制备喹啉酮生物碱的中间体 | |
| JP2004506628A (ja) | ビタミンｅの調製に用いるための中間体 | |
| CN107286203B (zh) | 手性Ugi’s胺和其衍生物及光学异构体的制备方法和应用 | |
| Weber et al. | Synthesis of Spongidine | |
| JP4752110B2 (ja) | トリフルオロプロペニル化合物の製造法 | |
| CN113072493A (zh) | 1-氟甲基-四氢异喹啉衍生物的合成新方法 |