JP2022531898A - 転移性または進行性乳房がん患者において使用するための６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボン酸 - Google Patents

Abstract

転移性または進行性乳がんの処置における使用のための、１日当たり１５０～６００ｍｇの用量での化合物６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボン酸、または薬学的に許容されるその塩。

Description

転移性または進行性乳がんの処置における使用のための、１日当たり１５０～６００ｍｇの用量での化合物６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボン酸、または薬学的に許容されるその塩が、本明細書において提供される。

エストロゲン受容体α（ＥＳＲ１）は、乳房腫瘍の大部分において発現し、このエストロゲン受容体αにより、乳房腫瘍のエストロゲンの分裂促進作用への応答が可能となる。

６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボン酸は、これより以下「化合物（１）」と命名され、以下で表される：

この化合物は、完全なエストロゲン受容体アンタゴニスト特性を有し、エストロゲン受容体のプロテアソーム分解を促進する選択的エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）である。この化合物は、乳がんを含めた、その治療上の特性と共に特許文献１において開示されている。

国際特許出願ＷＯ２０１７／１４０６６９

がんの最も重篤な段階（後期）にある転移性または進行性乳がんの処置のため、化合物（１）が、ヒト患者において、１日当たり１５０～６００ｍｇの用量で使用することができることが現在見出された。進行性乳がんとは、腫瘍が局所的な局部的領域内になく（すなわち、それは原発性腫瘍の位置より外側にある）、または領域内にある場合でも、手術により除去することができないがんであると本明細書で定義される。転移性乳がんとは、肝臓、肺、骨、脳、および／またはその他のような身体の他の部位に拡散したがんと本明細書で定義される。

一実施形態では、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩は、転移性または進行性乳がんの処置において、１日当たり４００～６００ｍｇの用量、より具体的には１日当たり４００ｍｇの用量で使用される。

１５０～６００ｍｇの化合物（１）、または薬学的に許容されるその塩、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物もまた本明細書で提供される。一実施形態では、医薬組成物は、４００～６００ｍｇの化合物（１）、または薬学的に許容されるその塩、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、４００ｍｇの化合物（１）、または薬学的に許容されるその塩、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む。薬学的に許容される賦形剤は、当業者に公知の慣用の賦形剤から選択される。より具体的には、賦形剤は、いかなる形態（液体溶液、分散液または懸濁液、錠剤、カプセル剤など）でも、経口投与に対して有用なものから選択される。

転移性または進行性乳がんを処置する方法であって、それを必要とする患者、より具体的にはヒト患者に、上に記載されているような医薬組成物を投与することを含む方法もまた本明細書で提供される。

転移性または進行性乳がんを処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の化合物（１）、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法もまた本明細書で提供される。別の実施形態では、本発明は、転移性または進行性乳がんを処置する方法であって、それを必要とする対象に、化合物（１）、または薬学的に許容されるその塩を、１日当たり１５０～６００ｍｇの用量で投与することを含む方法に関する。別の実施形態では、本発明は、転移性または進行性乳がんを処置する方法であって、それを必要とする対象に、化合物（１）、または薬学的に許容されるその塩を、１日当たり４００～６００ｍｇの用量で、より具体的には１日当たりの４００ｍｇの用量で投与することを含む方法に関する。

－ 包装材料；
－ 上記で定義された医薬組成物；および
－ 前記包装材料内に含有されるラベルまたは添付文書であって、転移性または進行性乳がんの処置のために、前記医薬組成物が、患者に１日当たり１５０～６００ｍｇの化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の用量で、より具体的には１日当たり４００～６００ｍｇの用量で、さらにより具体的には１日当たり４００ｍｇの用量で投与されることを示す、ラベルまたは添付文書
を含む、製造物品、包装、または投与単位もまた本明細書で提供される。

１５０～６００ｍｇの用量の化合物（１）、または薬学的に許容されるその塩もまた、転移性または進行性乳がんの処置に有用な薬剤の製造のために本明細書で提供される。別の実施形態では、４００～６００ｍｇの用量の化合物（１）、または薬学的に許容されるその塩が、転移性または進行性乳がんの処置に有用な薬剤の製造のために本明細書で提供される。別の実施形態では、４００ｍｇの用量の化合物（１）、または薬学的に許容されるその塩が、転移性または進行性乳がんの処置に有用な薬剤の製造のために本明細書で提供される。

別の実施形態では、化合物（１）、または薬学的に許容されるその塩は、経口の経路により投与される。

本明細書に記載されている用量は、正味の用量、すなわち、１日当たりおよび患者１人当たりの活性成分の全用量として表現される。このような正味の用量は、２４時間の期間の間に１回またはそれ以上、より具体的には時間的に分散させて１回または２回投与することができる。

別の実施形態では、乳がんはエストロゲン受容体陽性がん（ＥＲ陽性乳がん）である。

別の実施形態では、乳がんはヒト上皮細胞成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性がんである。

別の実施形態では、乳がんはエストロゲン受容体陽性、ヒト上皮細胞成長因子受容体２陰性がんである。

別の実施形態では、乳がんは進行性のものである。

別の実施形態では、乳がんは転移性のものである。

別の実施形態では、がんは野生型エストロゲン受容体を有するがんである。

別の実施形態では、がんは、これらに限定されないが、突然変異、増幅、スプライスバリアントのようなエストロゲン受容体の少なくとも１つの非遺伝的および遺伝的改変に関係した、エストロゲン受容体の非調節機能を有するがんである。

別の実施形態では、がんは、突然変異したエストロゲン受容体を有するがんである。

別の実施形態では、患者は女性である。

別の実施形態では、患者は閉経後の女性である。

別の実施形態では、患者は、閉経を誘発する医薬品の投与を受けている閉経前の女性であり、前記医薬品は通常、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、より具体的には、ブセレリンまたはゴセレリンのような黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニストである。

別の実施形態では、患者は、第２次系統の処置、第３次系統の処置またはその後の系統の処置として、化合物（１）で処置される。

別の実施形態では、患者は、転移性または進行性乳がんに対して、１～８種の抗がん処置で前処置を受けていた。別の実施形態では、患者は、転移性または進行性乳がんに対して、１～６種の抗がん処置で前処置を受けていた。別の実施形態では、患者は、転移性または進行性乳がんに対して、２種の抗がん処置で前処置を受けていた。

別の実施形態では、患者は、転移性または進行性乳がんに対して、少なくとも１種の内分泌療法処置で前処置を受けていた。内分泌療法として使用される一般的なクラスの薬物として、タモキシフェンのような選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）；レトロゾール、アナストロゾールまたはエキセメスタンのようなアロマターゼ阻害剤（ＡＩ）；およびフルベストラントのような選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＳＥＲＤ）が挙げられる。

より具体的には、患者は、前記内分泌療法後の疾患進行または再発を示す。

別の実施形態では、患者は、少なくとも６カ月間、前記内分泌性療法で前処置を受けていた。

別の実施形態では、患者は、転移性または進行性乳がんに対して少なくとも１種の内分泌療法処置で、ならびにｍＴＯＲおよびＣＤＫ４／６阻害剤を含むチロシンキナーゼ阻害剤のような少なくとも１種の化学療法および／または標的療法で前処置を受けていた。

さらに別の実施形態では、患者は、転移性または進行性乳がんに対して、少なくとも１種の内分泌療法処置で、ならびに少なくとも１種、ただし３種以下（すなわち１種～３種）の化学療法および／または１種もしくはそれ以上の標的療法で前処置を受けていた。

さらに別の実施形態では、患者は、１種～８種の範囲の抗がん処置を受けており、抗がん処置前に、転移性または進行性乳がんに対して、少なくとも１種の内分泌療法処置で、ならびに少なくとも１種、ただし３種以下（すなわち１種～３種）の化学療法および／または１種もしくはそれ以上の標的療法で前処置を受けていた。

さらに別の実施形態では、本明細書に記載されている実施形態のいずれかと組み合わせて、患者は、ＣＤＫ４／６阻害剤を用いた１種以下の処置で前処置を受けていた。

化学療法は、有糸分裂（細胞分裂）を阻害することにより、したがって細胞傷害性処置として作用することにより非特異的方式で作用する抗がん剤として本明細書で定義される。

内分泌療法、またはホルモン療法は、特定の遺伝的標的を用いた処置として本明細書で定義され、これは、ホルモン、特に内分泌性ホルモン（乳がんに対してはエストロゲン）からの成長促進シグナルを阻害するものである。対照的に、受容体チロシンキナーゼに関連するような成長シグナルの阻害は標的療法と呼ばれ、これは、発癌および腫瘍成長に対して必要とされる特定の標的分子妨害することによりがん細胞の成長を遮断する。

別の実施形態では、転移性または進行性乳がんの処置における１日当たり１５０～６００ｍｇの用量での化合物（１）の使用は、重度の前処置を受けていた患者（標的療法および過去のフルベストラントによる前処置、より具体的には、進行した設定における、中央値２種の以前の抗がん療法（領域１～８）を受けた患者）において、以前の標的療法も以前のフルベストラント処置も受けていない患者に投与された場合、間接的な文献比較に基づき、フルベストラントで観察された臨床的有用率と類似の臨床的有用率をもたらす。別の実施形態では、化合物（１）に対する前記臨床的有用率は約３６％であり、より具体的には３５．６％である。本明細書で、臨床的有用率（ＣＢＲ）は、化合物（１）を用いた処置に対してＣＲ（完全奏効）、ＰＲ（部分奏効）および長期のＳＤ（２４週間またはより長く安定している疾患）を達成した患者のパーセンテージと定義される。ＣＢＲは、前記処置の下で、腫瘍が収縮するか、または安定したままである患者を表している。

別の実施形態では、転移性または進行性乳がんの処置における１日当たり１５０～６００ｍｇの用量での化合物（１）の使用は、以前のｍＴＯＲ阻害剤処置を受けたことがなく、場合により、以前の化学療法またはＣＤＫ４／６阻害剤処置を受けているが、両方を受けたことはない３種以下の系統の以前の抗がん療法を受けた患者において、以前の標的療法も以前のフルベストラント処置も受けていない患者に投与された場合、間接的な文献比較に基づき、フルベストラントで観察された臨床的有用率と比較して増加する、上記のように定義される臨床的有用率を提供する。別の実施形態では、化合物（１）に対する前記臨床的有用率は、約４７％、より具体的には４６．９％である。

別の実施形態では、転移性または進行性乳がんの処置における１日当たり１５０～６００ｍｇの用量での化合物（１）の使用は、以前の標的療法（ｍＴＯＲまたはＣＤＫ４／６阻害剤のような）も、以前のＳＥＲＤ療法（フルベストラントのような）も受けていない患者において、間接的な文献比較に基づき、このような患者においてフルベストラントで観察された臨床的有用率と比較して増加する、上記のように定義される臨床的有用率を提供する。別の実施形態では、化合物（１）に対する前記臨床的有用率は約６４％、より具体的には６４．３％である。

上記に記載されているすべての実施形態は、転移性または進行性乳がんにおけるその治療的使用のための化合物（１）、化合物（１）の投与を含む、転移性または進行性乳がんを処置する方法、化合物（１）を含む医薬組成物、および前記医薬組成物を含む製造物品、包装または投与単位と関連して本明細書に記載されている機能のいずれかと組み合わせることができる。

以下の例は、転移性または進行性乳がん患者において、化合物（１）により得られる薬理学的および臨床結果を示している。

以前の処置の施行から１６～２５時間後（＊で示された２人の患者に対しては１０時間）に実施した処置後の^１８ＦＥＳ－ＰＥＴスキャンの図である。

略語リスト：
ＡＥ 有害事象
ＢＩＤ １日２回（毎日２回）
ＢＯＲ 最良総合効果
ＣＢＲ 臨床的有用率
ＣＩ 信頼区間
ＣＯＤ 締切日
ＣＲ 完全奏効
ＣＴ コンピュータ断層撮影法
ＣＶ 変動係数
ＤＬ 用量レベル
ＤＬＴ 用量制限毒性
ｅＣＲＦ 電子症例記録書式
ＥＣＯＧ ＰＳ 米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ））一般状態
ＥＲ エストロゲン受容体
ＥＳＲ１ エストロゲン受容体１
ＦＤＧ フルオロデオキシグルコース
ＦＥＳ フルオロエストラジオール
ＦＦＰＥ ホルマリン固定およびパラフィン包埋した
ＦＳＨ ろ胞刺激ホルモン
ＧｎＲＨ 性腺刺激ホルモン放出ホルモン
ＨＥＲ２ ヒト上皮成長因子受容体２
ＩＣＲ 独立中央評価
ＩＨＣ 免疫組織化学法
ＭＡＤ 最大投与量
ＭｅｄＤＲＡ ＰＴ 医薬規制用語集、基本語
ＭＴＤ 最大耐用量
ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ 米国立がん研究所の有害事象に関する共通用語基準
ＯＲＲ 客観的応答率
ＰＤ 薬力学
ＰＥＴ ポジトロン放出断層撮影
ＰＫ 薬物動態
ＰＲ 部分奏効
ＱＤ １日１回（毎日１回）
ＲＤ 推奨用量
ＲＥＣＩＳＴ 固形腫瘍における反応評価基準
ＳＡＥ 重篤有害事象
ＳＤ 安定している疾患
ＳＵＶ 標準化取込値
ＴＥＡＥ 治療により発現した有害事象

１：プロトコール
エストロゲン受容体陽性進行性乳がん（ＴＥＤ１４８５６）を有する閉経後女性における、単剤治療として経口投与された化合物（１）の安全性、有効性、薬物動態学的なおよび薬力学評価のための第１／２相試験。
本試験のゴールは、漸増用量の化合物（１）の安全性プロファイル、有効性、薬物動態（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）を評価することである。これは、非盲検、非比較による第１／２相試験であり、いくつかのパートで構成される。ここでは、単剤治療として投与される化合物（１）を対象とする試験の最初の２つのパートに焦点を当てる（用量漸増パートおよび用量増大パート）。

１－１：試験の目的
－ 主要な目的：
用量漸増（パートＡ）：エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性およびヒト上皮細胞成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性進行性乳がんを有する閉経後女性へ単剤治療として投与された化合物（１）の用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率を評価し、最大耐用量（ＭＴＤ）ならびに推奨用量（ＲＤ）を決定する。

用量増大（パートＢ）：ＥＲ陽性およびＨＥＲ２陰性の進行性乳がんを有する閉経後女性において、固形腫瘍における反応評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１に従い目的応答率（ＯＲＲ）を使用して、ＩＣＲにより決定される、単剤治療としてＲＤを投与された化合物（１）の抗腫瘍活性を評価すること。ＲＥＣＩＳＴ（固形腫瘍における反応評価基準）は、処置の間がん患者において、腫瘍が改善する（「応答する」）、同じのまま留まる（「安定化する」）、または悪化する（「進行する」）場合において定義される一連の公開された法則である。
－ ２次的目的：
・化合物（１）の全体的な安全性プロファイルを特徴付ける。
・化合物（１）の薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを特徴付ける。
・ＲＥＣＩＳＴｖ１．１に従いＯＲＲを使用して、パートＡにおいて単剤治療として投与された化合物（１）の抗腫瘍活性を評価する、ならびにパートＡおよびＢにおいて、臨床的有用率（ＣＢＲ、完全奏効［ＣＲ］、部分奏効［ＰＲ］および安定している疾患［ＳＤ］≧２４週）を評価する。
・パートＢにおいて、ベースラインにおけるおよび処置の間のエストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）遺伝子突然変異状態（突然変異体および野生型）に従いＯＲＲおよびＣＢＲ（ＣＲ、ＰＲおよびＳＤ≧２４週）を評価する。
・パートＢにおいて最初の腫瘍縮小効果（ＣＲまたはＰＲ）までの時間を評価する。
・パートＡにおいて、次第に増加する用量の化合物（１）のポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャン［（１８）Ｆ］フルオロエストラジオール（^１８ＦＥＳ）取込み（これより以下は「^１８ＦＥＳ－ＰＥＴ」）を用いて残留するＥＲ利用の可能性を評価する。
・パートＡにおいて、ＰＫについての化合物（１）の食効を評価する。
・４β－ＯＨコレステロールを使用して、ＣＹＰ３Ａ（チトクロムＰ４５０３Ａ）に対する化合物（１）の潜在的な誘導／阻害作用を評価する（パートＡおよびＢ）。

－ 探索的目的：
・ＰＫ／薬力学（ＰＤ）関係を評価する。
・標的関与を評価する：推奨用量を投与した少なくとも１０人の患者において、腫瘍の再生検を用いてＥＲ分解を確認する（パートＢ）。
・循環している遊離ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）分析により、時間の経過による（ベースラインおよび処置終了時［ＥＯＴ］）腫瘍の遺伝子突然変異プロファイルを決定する。
・腫瘍においてＫｉ６７、Ｂｃｌ－２、ＰｇＲ、ＥＴおよび腫瘍遺伝子発現プロファイルのような他の乳がんバイオマーカーを時間の経過と共に評価する（パートＡおよびＢ）。
・ＦＤＧ（フルオロデオキシグルコース）ＰＥＴ／ＣＴ（コンピュータ断層撮影法）を用いて、用量漸増の間の転移の範囲を評価する（パートＡ）。

１－２：試験の設計
これは、単剤治療として経口投与された化合物（１）の非盲検、非比較による、用量漸増および用量増大、安全性、有効性、ＰＫならびにＰＤ評価試験である。化合物（１）は、ＥＲ陽性およびＨＥＲ２陰性進行性乳がんを有する閉経後女性に毎日投与される。

パートＡ：試験的食効についてのサブスタディを含めた、単剤治療として投与された化合物（１）の安全性、ＰＫおよびＰＤを評価するための用量漸増試験。

パートＢ：ＲＤで投与された化合物（１）の有効性、安全性、ＰＫおよびＰＤを評価するための用量増大試験（パートＡから）。

主要研究者、スポンサー臨床チームおよび適当な場合専門家班を含む研究委員会が設置される。研究委員会は、全体の安全性プロファイルについての自らの知識、^１８ＦＥＳ－ＰＥＴ結果（パートＡのみ）、およびＰＫプロファイルに基づき、研究委員会会議の間、次の用量レベルへと段階的に増大するか（またはしないか）どうか決定する。

Ａ）用量漸増（パートＡ）
用量漸増は、開始用量２０ｍｇ／日から、毎日１回（ＱＤ）のスケジュールで開始する。用量漸増は、以下の表Ａに従い進行する予定である。患者内での用量漸増は許可されていない。

この試験のパートＡは、３＋３概念を使用して設計されている：最初の３人の患者において観察されたＤＬＴに応じて、３～６人の患者を各用量レベルで処置する。最初の３人の評価可能な患者のうちの１人がサイクル１の間にＤＬＴを経験した場合、このコホートを合計６人の患者まで拡張する。３人の患者のうちの１人未満または６人の患者のうちの２人未満が所与の用量レベルでＤＬＴを経験した場合、用量漸増は次の用量レベルに進む。

加えて、^１８ＦＥＳ－ＰＥＴスキャンが、すべてのＤＬＴ評価可能な患者に対して利用可能であるべきであり、ＤＬ１およびＤＬ２での結果に応じて、中間用量レベル（ＤＬ１ｂｉｓおよびＤＬ２ｂｉｓ）を調査することができる。これら２つの用量レベル、ＤＬ１ｂｉｓおよびＤＬ２ｂｉｓから、次の用量レベル（それぞれＤＬ２およびＤＬ３）は省略されるべきではない。

その後の用量レベル（≧ＤＬ３）において、安全性、^１８ＦＥＳ－ＰＥＴスキャン結果（すべての患者が標的の＞９０％の阻害を有する場合）およびＰＫパラメーターに基づき、研究委員会からの推奨により、他の中間またはより高い用量レベルを試験することができる。

所与のコホートの第２の患者および第３の患者は、最初の患者がＤＬＴなしに少なくとも１週間の化合物（１）の投与を受けた場合にのみ登録される。次の用量レベルでの登録は、現在の用量レベルで処置した少なくとも３人の患者が少なくとも１サイクル期間（すなわち、２８日間）追跡調査され、ＤＬＴ評価に対して評価可能となるまでは、進めることはできない。

ＤＬＴ以外の任意の理由により、ＤＬＴ観察期間終了前に時期尚早に試験処置を中断した患者は、代わりの患者と置き換えられる。

概して、用量漸増は、最大投与量（ＭＡＤ）に到達した時点で停止する。ＭＡＤとは、≧３３％（最大６人のうちの２人の患者）の評価可能な患者がサイクル１においてＤＬＴを経験した用量と定義される。

ＭＴＤとは、最大６人の患者のうち１人以下の患者がＤＬＴを経験した最も高い用量レベルと定義される。普通、ＭＴＤは、ＭＡＤ未満の用量レベルであるか、またはＭＡＤに到達しなかった場合、試験した最も高い用量である。

用量漸増プロセスは、処置のサイクル１の間、安全性評価により案内されるが、それに続く投与の後で観察された累積的または不可逆的毒性ならびに任意の他の関連情報もまた、研究委員会からの推奨により、用量漸増および用量選択の決定（すなわち、所与の用量レベル、中間用量レベルの増大）に対して考慮される。

増大コホートに対するＲＤは、安全性データに主に基づくが、標的飽和、ＰＫおよびＰＫ／ＰＤデータにも基づく。ＭＡＤにおけるＤＬＴの不在下でＭＴＤが決定できない場合、投与を繰り返した後のＰＫ、^１８ＦＥＳ－ＰＥＴ画像化により測定された標的占有率の阻害レベルおよびＥＲ占有率についてのＰＫ／ＰＤならびに任意の他の関連情報もまた、ＲＤの選択および試験をそのさらなるパートへと拡大するかの決定において考慮に入れる。ＲＤは潜在的には、この用量レベルにおける^１８ＦＥＳ－ＰＥＴスキャンで標的阻害の＞９０％を示す用量レベルより少なくとも２つ上の用量レベルであるべきであるが、ただし、これはこの用量においてＤＬＴが存在しない場合に限り、ＤＬＴが存在した場合のＲＤは、＞９０％阻害に到達した任意の用量であることができる。

１日２回（ＢＩＤ）のレジメンは、６人のＤＬＴ評価可能な患者について、クリアした最も高いＱＤ用量レベル（６００ｍｇ）：３００ｍｇを１日２回、１２時間の間をあけて摂取（すなわち２×３００ｍｇ±１時間）と同じ用量強度をもたらす用量レベルにおいて調査される。１日２回１２時間の間をあけて摂取した２００ｍｇのような他の用量を調査することもできる。その場合、６人のＤＬＴ評価可能な患者がこの用量レベルに登録する。

試験的食効：試験的食効は、パートＡで処置した全患者において、サイクル１の３日目に中程度脂肪の多い朝食と共に薬物投与した後、ＰＫサンプリングにより評価する。パートＡにおけるすべての他の投薬は絶食状態で摂取する。ＱＤ投薬レジメンからの結果により結論を引き出すことが可能である場合、これは、調査される他の投薬レジメン（例えば、ＢＩＤ）に対して導入されない。

Ｂ）用量増大（パートＢ）
用量漸増相が、ＱＤレジメンを終了した時点で、ＲＤが研究委員会により増大コホート（パートＢ）に対して提案され、合計７８人の患者がこのＲＤにおいて処置される。前もって設定した基準に基づき、計画された追加の患者の動員が正当化されるかどうか決定するために４５人の患者が処置されるＯＲＲ（ＲＥＣＩＳＴｖ１．１による）に基づく中間分析が計画される（統計的検討事項を参照されたい）。ＢＩＤ投薬レジメンを用いたパートＡの結果が、安全性、ＰＫ、曝露、初期の有効性およびＱＤレジメンで処置した患者からのデータのような任意の他の関連情報の点から興味深いものであり、さらなる調査を保証するものである場合、ＢＩＤレジメンは、パートＡから推奨されるＢＩＤレジメンで処置される合計５６人の患者を有する追加の増大サブパートにおいて試験することができる。その場合、前もって設定した基準に基づき、計画された全患者の動員が正当化されるかどうか決定するために２９人の患者が処置されるＯＲＲ（ＲＥＣＩＳＴｖ１．１による）に基づく中間分析が計画される。

１－３：試験集団
組み入れ基準：
Ｉ ０１．患者は、以下のうちの１つにより定義されるような閉経後女性である：
ａ．＞６０才の女性
ｂ．≦６０才の女性：
－ 化学療法、タモキシフェンおよびトレミフェンの不在下で、登録の＞１２カ月前に月経の自然な停止があった；
－ または≦１２カ月の期間、もしくは子宮摘出に続発して月経が停止しており、登録前、施設の基準に従い閉経後領域のろ胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベルを有する（または施設用領域が入手できない場合、＞３４．４ＩＵ／Ｌ）；
－ またはホルモン補充療法を受けていたが、この処置を中断し、登録前、施設の基準に従い閉経後領域のＦＳＨレベルを有する（または施設用領域が入手できない場合、＞３４．４ＩＵ／Ｌ）；
－ または両側の卵巣摘出手術後の状態を有する；
－ または少なくとも６カ月間、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アナログによる処置を受け（試験処置の間継続するものとする）、試験処置の開始前および処置中毎月の間隔での妊娠試験に陰性である閉経前の女性
Ｉ ０２．局所的に進行しているが、治癒的意図での放射線療法または手術に適していない、手術不可能および／または転移性疾患の証拠がある、乳房腺癌の組織学的または細胞学的に証明された診断を有する患者。
Ｉ ０３．原発性腫瘍または任意の転移性部位は、ＥＲに対して陽性でなければならない（免疫組織化学法（ＩＨＣ）による＞１％腫瘍細胞染色）。
Ｉ ０４．原発性腫瘍または任意の転移性部位は、アメリカ臨床腫瘍学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）ガイドラインの通り、平均ＨＥＲ２コピー数＜４．０シグナル／細胞として、単一プローブ平均ＨＥＲ２コピー数＜４．０シグナル／細胞または二重プローブＨＥＲ２／染色体１７（ＣＥＰ１７）対する動原体プローブの比＜２に基づき、ＩＨＣ（０、１＋）によりＨＥＲ２非過剰発現またはｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション陰性でなければならない。
Ｉ ０５．進行性／転移性疾患に対する以前の化学療法は許可されている（注記：抗体薬物コンジュゲート［ＡＤＣ］は本試験では化学療法と考えられる）：
－ 患者は、パートＡ（用量漸増）において、３種以下の以前の化学療法のレジメンを受けていなければならない。
－ 患者は、パートＢ（用量増大）において、１種以下の以前の化学療法のレジメンを受けていなければならない。
Ｉ ０６．進行性乳がんを有する患者は、少なくとも６カ月の以前の内分泌療法を受けていなければならない。≧２４カ月前に開始されたアジュバント内分泌療法を受けている間に再発した、またはアジュバント内分泌療法完了後＜１２カ月に再発した患者は適格である。
Ｉ ０７．年齢≧１８才。
Ｉ ０８．ＲＥＣＩＳＴｖ１．１による測定可能な病変。
Ｉ ０９．患者は、インフォームドコンセントの理解が可能であり、プロトコールに従い、任意の試験（特定のスクリーニング手順または評価）の前にインフォームドコンセント用紙（ＩＣＦ）に署名している。

パートＡのみ：
Ｉ １０．試験に参加する患者は、以下を経験することに同意しなければならない：
ａ．２回の^１８ＦＥＳ－ＰＥＴ／コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）画像化スキャン、ベースラインにおいて１回、および試験処置の取入れの１１日目と１５日目との間で１回、ならびに
ｂ．２回のＦＤＧＰＥＴ／ＣＴ、ベースラインにおいて１回およびＦＥＳ－ＰＥＴの前の試験処置の取入れの１１日目と１５日目との間で１回、ならびに
ｃ．一対の生検（処置前および処置中）：ベースライン試料に対して、ホルマリン固定およびパラフィン包埋した（ＦＦＰＥ）保存された生検試料（試験処置開始前の過去３カ月以内）を使用することができるが、好ましくは原発性腫瘍または再発もしくは転移からの新鮮な生検を収集する。サイクルの終わりにベースライン生検として２つの生検を同じ位置で収集し、いつでも可能であれば、腫瘍は処置中生検用に入手できることが推奨される。

パートＢのみ：
Ｉ１１．一対の生検に同意した患者に対して（処置前および処置中）：ベースライン試料に対して、ホルマリン固定およびパラフィン包埋した（ＦＦＰＥ）保存された生検試料（試験処置開始前の過去３カ月以内）を使用することができるが、好ましくは原発性腫瘍または再発または転移からの新鮮な生検を収集する。サイクル２の終わりに、腫瘍が処置中生検用に入手できる時にはいつでも、処置を受けた生検をベースライン生検と同じ位置で収集することが推奨される。

除外基準：
試験方法に関係した一般的な除外基準：
Ｅ ０１．米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ））一般状態≧２。
Ｅ ０２．研究者またはスポンサーの意見で、患者の試験への参加に悪影響を及ぼすことになる精神的状態を含む、有意な同時に起こる疾患。
Ｅ ０３．化合物（１）の吸収に潜在的に影響を与える消化器疾患の病歴または続行中の消化器疾患。患者は正常に嚥下し、カプセル剤を摂取することができない。経口投与に対する予想可能な弱いコンプライアンス。
Ｅ ０４．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に関係した任意の悪性腫瘍；または未解消のウイルス性肝炎。
Ｅ ０５．推定寿命３カ月未満の患者。
Ｅ ０６．病状または病態を含め、どのような理由であれ、研究者により判定された通り、参加に適していない患者、または試験手順に対するノンコンプライアンスの潜在的リスクがある患者（すなわち、スケジュールされた臨検、薬物投与プラン、臨床試験、他の試験手順、および試験の制限に従う意志がない、およびできない）。
Ｅ ０７．最初の試験処置の施行から４週間前以内の大手術。
Ｅ ０８．任意の他のがんを有する患者。ただし、十分に処置した基底細胞または扁平上皮細胞皮膚がんまたは上皮内の子宮頸がんまたは任意の他のがんについては、患者が＞３年間罹患していない場合、許可される。
Ｅ ０９．患者が、プロトコールの指導に直接関与している研究者または任意の治験分担医師、研究補助者、薬剤師、試験コーディネーター、または他のスタッフまたはその親戚である。

パートＡのみ：
Ｅ １０．肝臓転移のみを有する患者。

疾患に関係した除外基準：
Ｅ １１．公知の脳転移、髄膜癌腫症または／および脊髄圧縮を有する患者。以前に完全に切除しまたは照射された脳転移を有する患者は適格であるが、ただし、いずれかの進行または再発が処置の４週間以内に観察されないものとする。
Ｅ １２．最初の試験処置の施行から２週未満前の（抗がん剤が抗体である場合には４週未満）抗がん剤（研究用薬物を含む）による処置。
Ｅ １３．最初の試験薬物の投与前に少なくとも６週間のウォッシュアウトが必要とされる、フルベストラントを除く別の選択的ＥＲダウンレギュレーター（ＳＥＲＤ）による以前の処置。
Ｅ １４．好中球＜１．５×１０^９／Ｌ；血小板カウント数＜１００×１０^９／Ｌを含めた、不十分な血液機能。
Ｅ １５．プロトロンビン時間：ＰＴ／ＩＮＲに影響を与える抗凝固を受けている場合、国際標準比正常値の上限の（ＵＬＮ）＞１．５倍または治療域外。
Ｅ １６．血清クレアチニン≧１．５×ＵＬＮまたは１．０～１．５×ＵＬＮを有し、ｅＧＦＲ＜６０ｍＬ／最小／１．７３ｍ^２を有する不十分な腎機能。これは、略記されたＭｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｅｔ ｉｎ Ｒｅｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅの式を使用して推測される。以下を参照されたい（ＧＦＲは、糸球体濾過速度を示し、Ｓｒｃは血清クレアチニンを示す）：
ＧＦＲ（ｍＬ／分／１．７３ｍ^２）＝１７５×（Ｓｃｒ）－１．１５４×（年齢）－０．２０３×（０．７４２、女性の場合）×（１．２１２、アフリカ系アメリカ人の場合）。
Ｅ １７．肝機能：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）＞３×ＵＬＮ（正常値の上限）、またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）＞３×ＵＬＮ。アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）は等級２（２．５～５×ＵＬＮ）まで、γグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）は等級２まで（２．５～５×ＵＬＮ）が許容されるが、ただし、研究者により判定された通り、これが骨および／または肝臓転移の存在に関係している場合のみとする。全ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ。
Ｅ １８．ジルベール病を有する患者。
Ｅ １９．任意の以前の処置に関連する＜等級２の毒性が未解消である。ただし、米国立がん研究所の有害事象に関する共通用語基準（ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ）ｖ４．０３による脱毛症は除く。
Ｅ ２０．ＵＧＴ（これらに限定されないがアタザナビルおよびプロベネシドを含む）を阻害する可能性のある薬物を用いた処置、ならびにＰ－ｇｐ感受性基質（これらに限定されないが、ダビガトラン、ジゴキシン、およびフェキソフェナジンを含む）を有する処置を、最初の試験処置の施行の２週間未満前または５脱離半減期前のどちらか長い方に行った。
Ｅ ２１．ａ．すべての試験パートにおいて：強いおよび中程度のＣＹＰ３ＡおよびＣＹＰ２Ｃ８誘導剤を用いた処置を、最初の試験処置の施行から２週間前以内または５脱離半減期以内のどちらか長い方に行った（以下のリストを参照されたい）。
ｂ．パートＡおよびパートＢにおいて、４β－ＯＨコレステロール評価：強いおよび中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤を用いた処置を最初の試験処置の施行から２週前以内または５脱離半減期以内のどちらか長い方に行った患者。

Ｅ ２２．１種より多くの以前のＣＤＫ４／６阻害剤ベースの先進療法。

強いおよび中程度のＣＹＰ３Ａ４誘導剤のリスト：
以下の表は、ワシントン大学による２０１７年１月薬物－薬物相互作用データベース（ｗｗｗ．ｄｒｕｇｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｉｎｆｏ．ｏｒｇ）から抽出したものである。

以下の表において、ＡＵＣは、血漿中濃度対時間の曲線下領域を意味する。

以下の表は、ワシントン大学による２０１９年４月の薬物－薬物相互作用データベース（ｗｗｗ．ｄｒｕｇｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｉｎｆｏ．ｏｒｇ）から抽出したものである。

以下の表は、ワシントン大学による２０１９年４月薬物－薬物相互作用データベース（ｗｗｗ．ｄｒｕｇｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｉｎｆｏ．ｏｒｇ）から抽出したものである。強いＣＹＰ２Ｃ８誘導剤は、現在同定されているものがないので、以下の表には列挙されていない。

ＣＹＰ３Ａにより代謝される狭い治療域を有する医薬品：

ＣＹＰ３Ａ／ＣＹＰ２Ｂ６／ＣＹＰ２Ｃおよび／またはＵＧＴ（ウリジングルクロノシルトランスフェラーゼ）により代謝される以下の薬物で処置されたまたは処置することが意図される患者は、これらの曝露が化合物（１）により低減し得るため、これらの有効性について慎重にモニターすべきである：

１－４：試験処置
化合物（１）は、経口経路により、および２℃～８℃の間で貯蔵される１０、５０および１００ｍｇカプセル剤の形態で投与される。

パートＡにおいて、化合物（１）は、指定された用量レベルで、２８日サイクル以内に投与される。ＱＤレジメンに対して、サイクル１の間、１回の用量が１日目に絶食状態で摂取され、２日目にはいずれの用量も摂取されず、投与の繰り返しは３日目から開始される。３日目のみ、用量は食効評価のために摂食状態で摂取され、次いでそれに続くすべての投与は、絶食状態で、毎日およそ同じ時間（±３時間）に摂取される。最初のＱＤ用量レジメンから引き出された結論から、他の用量レジメンで処置した患者は、絶食状態または摂食状態で化合物（１）を摂取することが許される。ＢＩＤレジメンに対して、６００ｍｇの用量は２回の薬物投与に分割する：３００ｍｇは、１日２回１２時間の間をあけて（すなわち２×３００ｍｇ）±１時間、食物と共にまたは食物なしで（１日目の朝は１用量のみが摂取され、２日目はいかなる用量も摂取せず、次いで３日目からＢＩＤ投薬を繰り返す）摂取される。

パートＢにおいて、化合物（１）は１日目から（２日目の除外はなし）、パートＡにおいて固定されたＲＤで、２８日サイクル内で、絶食状態または摂食状態のいずれかで、毎日およそ同じ時間（±３時間）にＱＤ摂取される。必要と判明した場合、ＢＩＤレジメン（２日目の除外なし）もまた調査することができる。

ある用量を嘔吐した、または除外した場合、患者は、その用量を後で摂取したり、または次の計画された用量において２用量を摂取したりすべきではなく、この情報はダイアリーに記録されなければならない。

患者は、試験処置の間屋外にいる場合、および化合物（１）の最後投与から５日後までは、日光曝露を回避し、体を保護する服を着用し、日焼け止め剤を塗り、高い日光保護作用のあるリップクリーム（例えば、係数≧３０）を付けることを推奨する。

併用処置：
併用薬物療法は、任意の試験処置と同時に患者が受ける任意の処置である。同意書の期日から最初の試験処置の施行まで、処置期間中のいかなる時および最後の用量から３０日後まで、患者が受けたすべての処置は、それぞれ以前の処置および併用処置とみなされ、ｅＣＲＦの適当なスクリーンで報告されるべきである。

試験処置開始前に少なくとも６カ月間ＧｎＲＨアナログで処置した閉経前の患者が適格となるためには、試験処置期間中このＧｎＲＨアナログを継続しなければならない。

この試験で計画されたより高い用量において、前記化合物の潜在的誘導作用のために、化合物（１）の併用使用によりこれらの薬物有効性が低減し得るため、ＣＹＰ３Ａ、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃおよび／またはＵＧＴにより主に代謝される薬物は注意深くモニターされるべきである。以下の療法に関して、特別な注意がなされるべきである：
・プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）（すなわち、オメプラゾール）：処方された場合、化合物（１）の取入れは食物と共に行うことが好ましい。
・ＵＧＴ基質と禁忌である薬物、これには、これらに限定されないが、アタザナビルおよびプロベネシドが含まれる。化合物（１）がＵＧＴ１Ａ１およびＵＧＴ１Ａ４の基質であるからである。
・承認ラベルがＣＹＰ３Ａの強力なおよび／または中程度の誘導剤との禁忌または予防策を指摘している薬物の併用使用。化合物（１）はこれらの曝露を低減し得るからである。

この試験に参加しながら、患者は、化合物（１）以外のこれらの腫瘍の処置のための任意の標準的または研究用薬剤を受けることはできない。患者の安泰のために必要と考えられる任意の医薬品、および試験薬物の評価を妨げることが予想されない任意の薬物療法は、以下に列挙されたものを除き、研究者の裁量で付与することができる。

パートＡおよびパートＢにおいて禁止されているもの：
全身性非認可抗がん剤または併用の放射線療法（疼痛制御のための局所放射線療法は、試験処置における任意の変更なしで許可されている）。

植物薬および食料品の中で、処置期間中セントジョーンズワートおよびゲニステインの消費を回避することが推奨される。

試験処置期間中、患者は、天然または人工の太陽光への直接的曝露を回避すべきである。

化合物（１）の曝露を２倍超増加させ得るため、以下の療法：抗ウイルス剤（アタザナビル、ロピナビル）、抗真菌剤（ケトコナゾール）、抗酸化剤（ケルセチン）、強いおよび中程度のＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ２Ｃ８誘導剤（上記リストを参照されたい）。Ｐ－ｇｐの基質である薬物は回避すべきである（ダビガトラン、ジゴキシン、フェキソフェナジン）。

加えて、試験に含まれる全ＰＫサンプリングを有する１２人の患者に対して、公知の強いおよび中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤を用いた任意の処置の開始は、サイクル１の開始２週間前およびサイクル１の間には許可されない。これらの処置は、４β－ヒドロキシ／全コレステロール試験の解釈を妨げることになる。

スクリーニング臨検の時点で上記の禁止された医薬品のいずれかを摂取している患者は、禁止された薬剤の投与が安全に中断でき、適当な期間が経過するまで（最初の試験処置の施行の２週間前または５脱離半減期のどちらか長い方）、試験への参加に不適格である。

試験の間、患者の臨床状態が上記の禁止された医薬品のいずれかの投与を必要とする場合、試験薬物の投与は停止すべきであり、患者は試験から離脱するものとする。対象医薬品の使用を余儀なくさせる臨床状態の変化は、試験薬物中断に対する理由として報告されなければならない。

１－５：エンドポイント
１－５－１：主要エンドポイント
パートＡ：
サイクル１における試験処置に関連するＤＬＴの発症率（１日目～２８日目）。ＤＬＴは、ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ（ｖ４．０３）を使用して、試験療法に関係した、以下の治療により発現した有害事象（ＴＥＡＥ）のいずれかの発生と定義される：
・任意の等級≧３の非血液毒性、ただし以下を除く：
－ 等級３の悪心および嘔吐、十分な抗嘔吐剤処置を用いて、または用いずに４８時間以内に等級≦１まで解消したもの、
－ 等級３の下痢、十分な抗下痢療法で制御され、４８時間未満持続する場合。
・任意の等級≧３の血液毒性、ただし以下を除く
－ 等級３の貧血、
－ 等級４の好中球減少＜７日間、
－ 等級３の好中球減少、発熱または感染症なし、
－ 等級３の血小板減少症、出血なし。
・任意の上昇した全血清ビリルビン＞２×ＵＬＮ。
・サイクル１の間、７日間またはそれ以上の試験処置の除外をもたらす試験処置に関係した任意の毒性。
・研究委員会の意見では、多分またはおそらく試験処置に関連し、さらなる用量漸増は患者を許容不可能な危険性に曝露することになるような潜在的な臨床的重要性があるＴＥＡＥ。

これらＴＥＡＥは、逆に証拠がない状態で、疾患の進行に関係していないとしても、試験処置に関連すると考えられる。複数の毒性が見られる場合、ＤＬＴの存在は、最も重篤に経験された毒性に基づく。サイクル１の終わりに、各患者は、患者がＤＬＴを経験したかどうかについて研究者により評価されなくてはならず、この情報は、電子症例記録書式（ｅＣＲＦ）の適当なスクリーン内に記録されなければならず、電子的ＤＬＴ通知（ＤＬＴであるかどうか）がスポンサーに送付される。患者は、有害事象（ＡＥ）の解消後（≦等級１）またはこれらのベースライン状態への復帰後、処置を継続することができる。患者は、評価可能となるためには、サイクル１で意図された用量の少なくとも７５％を完了する必要があり、パートＡにおいてＤＬＴについて評価可能となるためには、ベースラインにおいておよび１１日目～１５日目の間に評価可能な^１８ＦＥＳ－ＰＥＴスキャンを有さなければならない。

ＤＬＴ評価不可能な患者は置き換えられ、用量段階的増大の決定のために必要とされる場合、研究委員会内での同意後、追加の患者が登録される。

パートＢ：
ＯＲＲ：ＲＥＣＩＳＴｖ１．１で定義され、独立中央評価（ＩＣＲ）で決定される、腫瘍縮小効果（ＣＲまたはＰＲ）により記録されるような抗腫瘍活性である。

１－５－２：２次的エンドポイント
・化合物（１）の全体的安全性プロファイル、ならびに種類、頻度、重症度、および試験療法と任意のＡＥもしくは物理的知見、臨床試験、もしくは心電図（ＥＣＧ）の異常との関係という点からの特性評価；ＡＥによる薬物の中断／除外／減少およびサイクル遅延；または重篤な有害事象（ＳＡＥ）。
・研究者／局所放射線科医により評価されるＲＥＣＩＳＴｖ１．１によるＯＲＲ。
・血漿循環ＤＮＡの抽出後のマルチプレックスドロップレットデジタルポリメラーゼ連鎖反応法（ｄｄＰＣＲ）により分析したこれらのＥＳＲ１状態（突然変異型または野生型）に基づく患者のＯＲＲおよびＣＢＲ（パートＢ）。ＯＲＲは、研究者／局所的放射線科医により評価され、パートＢではＩＣＲによっても決定される。
・研究者／局所的放射線科医により評価され、パートＢではＩＣＲによっても決定されるＲＥＣＩＳＴｖ１．１による臨床上の利益（ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ≧２４週）。
・研究者／局所的放射線科医により評価され、パートＢではＩＣＲによっても決定される応答期間。
・研究者／局所的放射線科医により評価され、パートＢではＩＣＲによっても決定される６カ月における非進行率（６カ月の時点で進行のない患者のパーセンテージ）。
・パートＢにおける最初の腫瘍縮小効果（ＣＲまたはＰＲ）までの時間とは、試験処置の最初の施行期日から、ＣＲまたはＰＲの最初の発生の期日までの時間の間隔と定義され、これは研究者／局所的放射線科医により評価され、パートＢではＩＣＲによっても決定される。
・パートＡにおいて、ＦＥＳ－ＰＥＴスキャンにおいて観察された変化を、ＦＤＧ ＰＥＴ／ＣＴに見られるグルコース代謝の変化と相関させる。
・サイクル１の間の化合物（１）に対するＰＫパラメーター：
－ 単回用量後（パートＡ１日目およびパートＢにおいて絶食状態、ならびにパートＡ３日目において摂食状態）：少なくともｔ_ｌａｇ（時間のずれ、投与時間と、定量下限より上の最初の濃度に先行するサンプリング時間との間の間隔）、ｔ_ｍａｘ（Ｃ_ｍａｘに初めて到達した時間）、Ｃ_ｍａｘ（観察された最大濃度）、ＡＵＣ_０－２４（時間ゼロから２４時間までの、血漿中濃度対時間曲線下の領域）またはＡＵＣ_０－１２、ならびにパートＡの１日目に可能な場合、ＡＵＣ、ｔ_１／２ｚ（消失速度定数（λｚ）に関連する終末相半減期）およびＣＬ／Ｆ（血漿からの薬物の明らかな全身クリアランス）。
－ 投与を繰り返した後の２２日目の少なくともｔ_ｍａｘ、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０－２４またはＡＵＣ_{０－１２。}
－ Ｔ＝０ｈにおいて、すなわち毎日の投与の前のＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}（処置の施行前に観察された血漿中濃度）もまたサイクル１にわたり取得する。
・化合物（１）の尿排出は増大相（パートＢ）の間推測される。
・ＣＹＰ３Ａ酵素誘導および化合物（１）による阻害の可能性：２２日目対１日目（パートＢ）またはサイクル２の１日目対１日目（パートＡ）の血漿４β－ヒドロキシ／全コレステロール濃度比。
・^１８ＦＥＳ－ＰＥＴ画像化（シグナル消滅）におけるＥＲ占有率の阻害。すべての患者は、パートＡにおいて、ＦＤＧ ＰＥＴ／ＣＴに加えて、ベースラインおよび処置中に実施される^１８ＦＥＳ－ＰＥＴ／ＣＴスキャン画像化を有する。ＱＤレジメンの患者に対して、少なくとも８日間連続する処置後（すなわち、１１日目～１５日目の間）および試験薬物の以前の投与から１６～２４時間後、２４時間の理論的時間の中の２時間の時間窓で、第２のスキャンを実施する。ＢＩＤレジメンを受けている患者に対して、少なくとも８日間連続する処置後（すなわち、最初の試験処置の用量の後、１１日目～１５日目の間）および以前の薬物投与の７～１２時間後、ＦＥＳ－ＰＥＴとＦＤＧ ＰＥＴ／ＣＴの両方に対する第２のスキャンを実施する。ベースラインでの^１８ＦＥＳ－ＰＥＴスキャンと、試験処置中の^１８ＦＥＳ－ＰＥＴスキャンとの間のシグナル消滅は、ＥＲ会合のＰＤ読出しを構成する。パートＢでは、いかなる^１８ＦＥＳ－ＰＥＴまたはＦＤＧ ＰＥＴ／ＣＴ画像化も実施されない。

１－５－３：探索的エンドポイント
・ＥＲ分解
一対の生検に同意した患者は、最近保存された生検（試験処置開始前過去３カ月以内）または好ましくはベースラインにおいておよびサイクル２の終わりに新鮮な腫瘍生検を寄与するように依頼される。合計９枚のＦＦＰＥスライド（ＩＨＣ分析用にそれぞれ５ミクロン）および３枚のＦＦＰＥスライド（可能な場合、ＲＮＡ分析用にそれぞれ１０μｍ）を各生検に対して収集する。ＥＲの存在を中央ＩＨＣにより決定し、ベースラインにおけるおよび処置中のＥＲ結果を比較して、ＥＲ分解を評価する。
・ＥＳＲ１突然変異状態
ＥＳＲ１遺伝子の１２の独立した突然変異を、すべての患者において、ベースラインにおいておよびサイクル２の終わり（１５日目～２８日目）に、血漿抽出したｃｆＤＮＡからのｄｄＰＣＲにより決定する。
パートＢにおいて、ＥＳＲ１野生型およびＥＳＲ１突然変異した集団において臨床効果も別々に評価する。
・突然変異プロファイル
すべての患者において、ベースラインおよびＥＯＴにおいて血漿を収集し、ｃｆＤＮＡを抽出する。限定された数のがん遺伝子の突然変異状態を次世代配列により決定し、特定の突然変異と臨床成績との間の潜在的な関連を調査して、化合物（１）の処置に対する内因性耐性または獲得耐性を把握する。
・ＥＲ占有率、ＰＤならびに／または有効性エンドポイントならびに／またはＫｉ６７、Ｂｃｌ－２およびＰｇＲのような他の乳がんバイオマーカーを用いて、化合物（１）のＰＫ／ＰＤ関係を評価する。
・化合物（１）での処置前および処置中にＦＤＧ ＳＵＶ取込みを評価する（パートＡ）。
・パートＡにおいて、ＦＥＳ－ＰＥＴスキャンにおいて観察された変化を、ＦＤＧ ＰＥＴ／ＣＴに見られるグルコース代謝の変化と相関させる。

１－６：統計的検討事項
－ 試料サイズの正当化：
実際の試料サイズは、観察されたＤＬＴ、実際に調査された用量レベルの数および試験すべき他の潜在的スケジュールに応じて変動し得る。

シミュレートした異なるシナリオに従い、およそ２５人のＤＬＴ評価可能な患者がＱＤレジメンの試験の単剤治療用量漸増相（パートＡ）に参加し、１２人のＤＬＴ評価可能な患者がＢＩＤレジメンの単剤治療用量漸増相（パートＡ）に参加すべきであると予測される。

パートＢに関して、およそ７８患者が試験の用量増大コホートに参加すべきであると予測される。パートＡにおいてＢＩＤレジメンで処置した患者およびパートＢにおいてＱＤレジメンで処置した患者におけるデータからの任意の関連情報に基づき、ＢＩＤレジメンがパートＢにおいて試験される場合、５６人の追加の患者がＢＩＤスケジュールの試験の用量増大コホート（パートＢ）に参加すべきであると予測される。

－ 一般的統計的手法：
用量漸増相のＤＬＴ評価可能な集団は、患者がＤＬＴのために、サイクル１完了前に試験処置を中断していない限り、意図した投薬の少なくとも７５％を摂取して、最初の完全なサイクル（２８日、経口投与）で投与を受け、パートＡにおいて、ベースラインおよび最初のサイクルの１１日目～１５日目の間における評価可能な^１８ＦＥＳ－ＰＥＴスキャンを有するすべての患者を含む。評価可能な^１８ＦＥＳ－ＰＥＴスキャンが存在しないにもかかわらず、パートＡにおいてＤＬＴを発症したいずれの患者もＤＬＴ集団に含まれる。ＤＬＴ以外の任意の理由のため、サイクル１が終わる前に試験処置を中断した評価可能でない患者は置き換えられるべきである。

安全母集団は、少なくとも１つの用量の試験処置に曝露されたすべての患者を含む。

応答評価可能な患者とは、少なくとも１つのポストベースラインにおいて評価可能な腫瘍評価を有する、試験エントリー時に測定可能病変を有する処置した患者と定義される。ＲＥＣＩＳＴｖ１．１による早期の進行を有する患者または疾患進行から死亡した患者は応答に対して評価可能である。

ＰＫ評価は、試験処置の施行に関係した任意の主要な逸脱（例えば、薬物投与直後の早期の嘔吐）のないすべての患者に実施され、これらの患者に対して任意のＰＫパラメーターが利用可能である。

パートＡ（用量漸増単剤治療）：
サイクル１の間に生じている試験処置に関連したＤＬＴをＤＬＴ評価可能な集団について評価および分析する。加えて、任意の追加のサイクルで生じる、ＤＬＴ基準を満たすＡＥを、安全母集団について評価および分析する。

安全性およびＰＫデータは、安全母集団について各用量レベルに対して記述的に要約される。

処置の緊急有害事象（ＴＥＡＥ）を最新バージョンの医薬規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ）辞書に従い分析する。検査所見の異常をＮＣＩ－ＣＴＣＡＥｖ．４．０３に従い分析する。種類、頻度、重症度、重症度および試験処置のＴＥＡＥとの関連性を安全母集団について各用量レベルに対して分析する。

１日目および２２日目において、Ｃ_ｍａｘ、およびＡＵＣ_０－２４のパワーモデルを使用して、用量比例性をパートＡおよびＢからプールしたデータについて評価する。

ログ変換パラメーターに対する線形固定効果モデルを使用して、９０％信頼区間（ＣＩ）でＣ_ｍａｘおよびＡＵＣ_０－２４に対する蓄積比（２２日目／１日目）を推測する。

ｌｏｇ（Ｃ_ｍａｘ）およびｌｏｇ（ＡＵＣ_０－２４）に対する対象内および全標準偏差を推測する（パートＡおよびパートＢ）。

パートＡにおける１日目／サイクル１と３日目／サイクル１との間のＡＵＣ_０－２４およびＣ_ｍａｘを比較することにより食効を評価する。

４β－ヒドロキシ／全コレステロール濃度比（サイクル２／サイクル１）を９０％ＣＩで推測する。

初期有効性を活性／有効性集団について記述的に提示する。

パートＢ（用量増大単剤治療）：
試験設計に対して、文献による無効な仮説によると、本集団のフルベストラント単剤治療への応答率は１０％であると想定される。化合物（１）は応答率２０％を誘発することが予想される。これらの仮定のもと、片側５％有意性レベル、８０％の累乗で、有効性に対して７８人の患者が試験の用量増大コホートに参加すべきであると予測される。

応答率の中間分析は、最初の４５人の応答患者の処置後に行われるべきである。７８人までの患者の登録を継続するためには、応答（ＣＲまたはＰＲ）を有する少なくとも５人の患者を有することが予想される。応答の期間、ＣＢＲ（ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ≧２４週）、ＳＤを有する患者のパーセンテージおよびＳＤの期間のような他のパラメーターもまた考慮に入れるべきである。

片側１０％有意性レベル、８０％の累乗で、ＢＩＤレジメンが増大コホートで試験される場合、５６人の患者が試験の用量増大コホートに参加するべきであると予測される。

段階的増大相に対する類似の分析が実施されるべきである。

応答率および他の臨床成績もまた、中間分析および最終分析のため、ＥＳＲ１状態（突然変異または野生型）に従い提示されるべきである。

４β－ヒドロキシコレステロール濃度比（２２日目／１日目）は、９０％ＣＩで推測される。

１－７：試験期間
患者１人当たりの全試験期間：
個々の患者に対する試験期間は、４週まで（２８日間）の適格性評価期間（スクリーニング期間）、少なくとも１サイクル（２８日）の試験処置の処置期間、および試験処置の最後の施行から少なくとも２２～３０日後の（または患者が別の抗がん療法を受けるまで、どちらか早い方）ＥＯＴ臨検を含む。さらなる療法が最後のＩＭＰ（治験薬）後の２２日目以前に開始される場合、研究者は、最後のＩＭＰの取入れ後３０日以内に、またはＳＡＥもしくは関連ＡＥが続行中の場合には追跡調査臨検において、患者と接触して（電話または臨検のいずれかで）安全情報（ＴＥＡＥの安定化または回復）の最終的な収集を得るべきである。試験処置は、許容不可能な毒性、疾患進行により妨げられるまで、または患者からの要求があるまで継続すべきである。ＰＤのドキュメンテーション以前に試験処置を中断した患者は２カ月ごとに追跡調査を行い、疾患進行またはさらなる抗がん療法の開始、または締切日（ＣＯＤ）まで、これらのどれかが最初に生じた時点までこれを続ける。試験がスポンサーにより終結された場合、処置は任意の時点で停止し得る。

全試験期間：
予想される登録期間はおよそ３０カ月である。最初の２つの治験ＣＯＤは、ＭＴＤの判定に対しておよびＲＤに対してすべての患者が少なくとも評価可能な第１のサイクルを有するように、段階的増大相（パートＡ）において処置した最後の患者の最初のサイクルの終わりにすべきである。

他の２つのＣＯＤは、増大コホート（パートＢ）で処置した最後の患者が、腫瘍縮小効果を評価するために２つの腫瘍評価もしくは早期進行またはＥＯＴ腫瘍評価（どちらでも最初に生じる方）を有する時点であるべきである。最後のＣＯＤの後、続行中の患者は、疾患進行、処置中断をもたらすＡＥの発生（どちらか早い方）があるまで試験療法を受けるべきであり、試験処置の施行、ＳＡＥ、試験処置関連のＡＥおよび試験処置中断をもたらすＡＥのためだけに追跡調査がなされるべきである。

すべての患者が最後の試験処置の施行から３０日後のＥＯＴ臨検を完了する機会を有した時点で試験は終了する。

１－８：^１８ＦＥＳ－ＰＥＴ／ＣＴ評価
分子画像化は、がん患者における薬物効果を測定するための有用なツールである。^１８ＦＥＳ－ＰＥＴ／コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）はＥＲ発現腫瘍の位置を特定するための正確な方法としておよび乳がん内分泌療法のための予測アッセイとして検証されている。乳がんでは、ＰＥＴ上で標準化取込値（ＳＵＶ）により測定されるような^１８ＦＥＳの取込みは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ放射リガンド結合によりおよび免疫組織化学法（ＩＨＣ）によりアッセイされる生検材料におけるＥＲ発現と相関し、ＥＲへの特異結合を測定するための^１８ＦＥ ＳＳＵＶの値の証拠を提供することが示されている。

^１８ＦＥＳ－ＰＥＴ画像化を使用したＥＲ占有率の阻害調査は、したがって、放射標識したエストラジオール、ＥＲのリガンドの結合を評価することによりＥＲの存在を評価することを可能にする限定された侵襲的手順である（シグナル消滅）。ＥＲ陽性腫瘍部位をベースラインにおいて^１８ＦＥＳ－ＰＥＴ／ＣＴスキャン画像化により検出し、定常状態で評価されたスキャンと比較する。ＱＤレジメンの患者に対して、第２のスキャンは、少なくとも８日間の連続的な処置（すなわち、１１日目～１５日目の間）の後、および試験薬物の以前の施行から１６～２４時間後に、２４時間の理論的時間の中の２時間の時間窓を用いて実施する。ＢＩＤレジメンの患者に対しては、第２のスキャンは、少なくとも８日間の連続的な処置（すなわち、１１日目～１５日目の間）の後および試験薬物の以前の施行から７～１２時間後に実施する。ＰＫおよび^１８ＦＥＳ－ＰＥＴにより観察された応答が限定される場合、毎日２回のスケジュールの施行を、早期の時間窓において、^１８ＦＥＳ－ＰＥＴを使用した後、ＲＤ決定に対して考える。患者は、部位におけるＰＥＴ／ＣＴスキャンの利用の可能性と共に、適当な時間において以前の試験処置用量を摂取するよう指導されるべきである。ベースラインと試験処置中の間の^１８ＦＥＳ－ＰＥＴスキャン（ΔＳＵＶ）シグナル消滅は、ＥＲ会合のＰＤ読出しを構成する。ＳＵＶの≧９０％阻害の低減は、エストロゲンリガンド結合の阻害または完全に近いＥＲの分解を表すはずである。^１８ＦＥＳ－ＰＥＴは、ＥＲ阻害範囲をフォローし、これはＲＤの決定を助ける。^１８ＦＥＳ－ＰＥＴ画像化はパートＢにおいては実施されない。

以下に提示された試験結果は、２０２０年３月３１日のデータベース抽出の締切日から得られたものである。

２：試験のパートＡの結果およびパートＡおよびパートＢにおける患者の特徴
化合物（１）単剤の用量段階的増大パート（パートＡ）では、合計１６人の患者が処置される。化合物（１）ＱＤの５つの用量レベルが調査された：２０ｍｇ（３人の患者）、１５０ｍｇ（３人の患者）、２００ｍｇ（４人の患者）、４００ｍｇ（３人の患者）、および６００ｍｇ（３人の患者）。

パートＡにおいて平均年齢は５９．５（±１０．９）才であり、４００ｍｇコホートは平均年齢が最も高く（平均６８．３才）、１５０ｍｇコホートは平均年齢が最も低かった（平均５４．３才）。米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）状態は、３７．５％の患者において１であり、残りの患者はＥＣＯＧ ０であった。最初の診断から第１の試験処置の施行までの時間の中央値は９．７年であった。最も短い時間は２００ｍｇ用量レベルでの２．３年であり、最も長い時間は１５０ｍｇ用量レベルでの２２．７年であった。

すべての患者はＥＲ陽性であり、ＨＥＲ２陰性であった。８１．３％の患者はプロゲステロン受容体陽性であった。

すべての患者は転移性であった。患者は、パートＡにおいて試験エントリーに関与する器官２つという中央値を有した（範囲２～４）；関与する主要器官（≧５０％）はリンパ節、骨、および肝臓である。

患者は、重度の前処置を受けており、化学療法、ホルモン療法および標的療法を含むいくつかの系統の抗がん処置を受けており、進行した設定における以前の抗がん療法の中央値は２．５（範囲１～８）であった。９３．８％は以前のアロマターゼ阻害剤を受け、７５．０％はＣＤＫ４／６阻害剤で処置され、５６．３％は以前のＳＥＲＤベースの療法を受け、４３．８％はｍＴＯＲ阻害剤を受け、３１．３％はＳＥＲＭを受けていた。

ＴＥＤ１４８５６試験のパートＡおよびパートＢにおいて処置した患者の人口統計およびベースライン疾患の特徴が表１ａおよび１ｂに提供されている。これらの表において、「プールした集団」とは、化合物（１）≧１５０ｍｇＱＤ（２０ｍｇのＱＤ用量で処置した３人の患者は除外する）を受けたパートＡ患者およびパートＢ患者を意味する。

曝露、安全性：
試験した薬物への曝露に関して、治療期間の中央値は、２３．６週間（範囲４～９０週）であった。患者の半分は≧５サイクルの試験処置を受けた。１人の患者は、４００ｍｇ用量レベルで用量を減少させ、６人の患者は少なくとも１回の一時的な用量の除外があった。進行性疾患により、すべての患者は、現在試験処置を中断している。

すべての患者は、治験薬（化合物（１））と関係なく、少なくとも１種のＴＥＡＥ（すべての等級）を経験した。最も頻繁に報告されたＴＥＡＥ（少なくとも２人の患者）はホットフラッシュ、悪心、下痢および便秘であり、食欲低下はそれぞれ６人の患者において（３７．５％）、疲労、尿路感染症、無力症、関節痛、呼吸困難はそれぞれ４人の患者において（２５．０％）、腹痛、感覚鈍麻および夜汗はそれぞれ３人の患者において（１８．８％）報告された。

これらＴＥＡＥの大部分は等級１および２のものであった。４人の患者は、少なくとも１つの等級≧３事象を有したが、化合物（１）取入れには関係していなかった。治験薬に特に関係した最も頻繁に報告されたＴＥＡＥは以下の通りであった：ホットフラッシュ（ｎ＝５；３１．３％）、下痢、悪心（ｎ＝４それぞれ；２５％）、ならびに食欲低下、便秘、夜汗、無力症（ｎ＝３それぞれ；１８．８％）、関節痛および疲労（ｎ＝２それぞれ；１２．５％）。

ＤＬＴ観察期間の間、ＤＬＴは観察されず、それに続くサイクルにおいてＡＥはＤＬＴ基準の定義を満たさず、最大耐用量（ＭＴＤ）には到達しなかった。

合計４つの重篤なＴＥＡＥが３人の患者において報告され、すべては化合物（１）に関連しているわけではなく、疾患進行に伴うものと考えられる：１５０ｍｇＱＤで処置した患者における等級３の背痛および等級５の疾患進行、２００ｍｇＱＤで処置した１人の患者における等級３の呼吸困難および６００ｍｇＱＤで処置した１人の患者における等級３の疲労。

表２は、試験処置との関係に関わらず、すべての等級のＴＥＡＥ（発症率＞１０％でＴＥＡＥを有する患者の数（％））および等級≧３（「Ｇｒ３」）、ならびに試験処置に関係したＴＥＡＥ（「関連ＴＥＡＥ」）について記載している。

合計４人の患者が試験期間中に死亡した。３人は疾患進行のため、１人は未知の理由による。

有害事象として報告されたすべての検査所見の異常（用量の修正／ＳＡＥにつながる）が、化合物（１）取入れに関係していると考えられるわけではなかった：１件は好中球減少（１５０ｍｇ）および１件はアルカリホスファターゼ増加（６００ｍｇ）。

等級３および４の血液の検査所見の異常は限定された：リンパ球減少症を有する１人の患者における等級４（１５０ｍｇ）；等級３：リンパ球減少症を有する２人の患者（２００および６００ｍｇ）、白血球減少症を有する１人の患者（２００ｍｇ）、好中球減少を有する１人の患者（１５０ｍｇ）および貧血を有する２人の患者（１５０および６００ｍｇ）。

他の等級３および４の検査所見の異常は以下の通りであった：等級４であったのは、ＡＳＴ増加を有する１人の患者（６００ｍｇ）、ビリルビン増加を有する１人の患者（６００ｍｇ）であり、等級３であったのは、低ナトリウム血症を有する１人の患者（１５０ｍｇ）、低アルブミン血症を有する１人の患者（６００ｍｇ）、ＡＳＴ増加を有する１人の患者（２００ｍｇ）、ＡＬＴ増加を有する１人の患者（６００ｍｇ）、ＡＬＫ増加を有する２人の患者（２００および６００ｍｇ）であった。

有効性：
全部で１６人の患者が、ＲＥＣＩＳＴｖ．１．１の通りに評価可能であり、最良総合効果（ＢＯＲ）は以下の通りであった（表３）：
－ １人の患者（６．３％）が１５０ｍｇＱＤで処置し、部分奏効（ＰＲ）を有した、
－ ８人の患者（５０％）が安定している疾患（ＳＤ）を有した、および
－ ７人の患者（４３．８％）が進行性疾患を有した。

目的応答は１人の患者において観察された（ＯＲＲ＝６．３％）。臨床上の利益（ＣＲ（完全奏効）＋ＰＲ＋ＳＤ≧２４週）は８人の患者において観察された（ＣＢＲ＝５０．０％）。

加えて、１０％超の腫瘍の縮小もまた９人の患者に観察された。

ＣＢＲは、ＥＳＲ１突然変異を有する患者において４５．５％（５／１１）であり、野生型ＥＳＲ１を有する患者において６０．０％（３／５）であった。

薬物動態：
サイクル１の１日目および２２日目において、２０～６００ｍｇの１日１回の投与後、絶食状態の合計１６人の患者から得た薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルは、急速な吸収（最大濃度（ｔ_ｍａｘ）を達成するまでの時間の中央値は約３時間）を一般的に示し、これに続いて２０ｍｇより上の用量の毎日１回の投与に対して、全投薬間隔にわたり定量下限（ＬＬＯＱ、１００ｎｇ／ｍＬ）を超える血漿中濃度で、二相性排出プロファイルを示した。

単回投与および繰り返し投与後に得たＰＫパラメーターが以下の表４ａおよび４ｂに提示されている。

曝露パラメーターの高い総変動が単回用量投与後に観察され（平均変動係数ＣＶ＞６０％）および中程度の変動が繰り返し投与後に観察された（平均ＣＶ約４５％）。

２０～６００ｍｇの範囲にわたり全体的に、分布の平均見かけ体積は大きく（約１２０Ｌ）、平均見かけ全身クリアランスは低い（約１４～１５Ｌ／時間）。１日目の単回用量後４８時間にわたり推測された平均見かけ終末相半減期は少なくとも約８時間である。

中程度の蓄積が２００ｍｇまでの毎日１回の投与後、２１／２２日目に観察されたが、より高い用量での蓄積は観察されなかった。

曝露（Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{０－２４ｈ}）の増加は、化合物（１）の単一または複数の毎日１回の投与後、６００ｍｇまで用量比例性から有意に外れることはなかった。４００ｍｇのＱＤ投与を繰り返した後に到達した平均Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}は３８８ｎｇ／ｍＬ（ＣＶ：８４．２％）であった。

食物の取入れ（中程度脂肪の多い朝食）は、用量レベルに関わらず、曝露に対して主要な作用をもたらさなかった；用量にわたり全体的には、曝露は約４５％増加し、中央値ｔ_ｍａｘはおよそ１時間遅延した。

薬力学（ＰＤ）およびＰＫ／ＰＤ：
^１８ＦＥＳ－ＰＥＴスキャンを使用して薬力学を評価した；ＰＥＴスキャンを次の用量の前のＰＫ最低値の時間に近づけて、１４人の患者がベースラインで１回および化合物（１）の第１の投与から１１～１５日後に１回の検査を受けた。残り２人の患者のうち、一方は１０日目に処置中の^１８ＦＥＳ－ＰＥＴを受け、他方は２８日目に受けた：これらは逸脱であったが、Ｄ１０に^１８ＦＥＳ－ＰＥＴを受けた患者は、少なくとも８日連続した処置後の評価であったため、ＰＤ分析（および用量の漸増決定）に含めることに決定した。

２０ｍｇ用量レベルで３処置した人のうちの少なくとも１人の患者が標的の３０％未満の阻害を示す^１８ＦＥＳ－ＰＥＴスキャン結果であったため、１００ｍｇ用量レベルは省略した（プロトコールによる）。１５０ｍｇ用量レベルから始まりこれより上の用量レベルでシグナルの高レベルの阻害が観察された：この用量レベルでの１００％阻害およびさらなる用量レベルで処置した他のすべての患者における６５～１００％阻害（表４ｃを参照されたい）。

^１８ＦＥＳ施行直前に測定された化合物（１）の血漿中濃度と、^１８ＦＥＳ－ＰＥＴシグナルの同時に起こる阻害との間で強いＰＫ／ＰＤ関係が確立された。血漿中濃度が１００ｎｇ／ｍＬより上である場合、プロトコールで特定されたように、一般的に８７％を超えて、９０％付近までの^１８ＦＥＳ－ＰＥＴ阻害が一般的に観察された（図１を参照されたい）。よって、この閾値は、化合物（１）による高いＥＲ占有率と相関することが予想される。

試験パートＡに対する結論：
全体的に化合物（１）は、試験した全用量レベルにおいて好ましい安全性プロファイルを有し、十分許容された。観察された有害事象（ＡＥ）は全般的に等級１または２のものであった。サイクル１の間、いかなる用量制限毒性（ＤＬＴ）も観察されず、それに続くサイクルにおいてもＤＬＴ基準を満たすＡＥは観察されなかった。

化合物（１）は高いＥＲ占有率を示し、^１８ＦＥＳ－ＰＥＴスキャンの結果は、１５０ｍｇ用量レベルから始まり６００ｍｇ用量レベルまで、ほとんど９０％またはそれ以上のＥＲ占有率を示している。

初期の抗腫瘍活性は、ＥＳＲ１突然変異および野生型の患者の両方で促進された。しかし、試験のパートＡは、推奨用量を選択するため、および安全性評価のため主に設計されているため、これら活性を促進する徴候の観察は、用量増大相においてまだ確認されていない。

化合物（１）の薬物動態は、経口投与を繰り返した後、限定された蓄積および６００ｍｇまでの曝露の用量比例的増加を示した。この用量において、投与を繰り返した後の平均値Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}濃度は最低濃度のずっと上であり、ＥＲの９０％占有率を可能にした。

食物の影響は最小であり、化合物（１）は、食物と共にまたは食物なしで投与することができる。

結論として、試験においていかなるＤＬＴもＭＴＤも観察されなかったので、１５０～６００ｍｇ用量は上で定義されたようながん患者を処置するのに適していると評価される。４００ｍｇＱＤの用量が増大コホートに対して選択された。

３：試験のパートＢに対する結果
患者の特徴：
４００ｍｇＱＤ単剤治療（パートＢ）での用量増大が、処置を受けている合計４９人の患者で続行されている。２０２０年３月３１日の締切日において、５人の患者（１０．２％）が試験処置に残っていた。平均年齢は６３．１（±１０．６）才であった。ＥＣＯＧ状態は患者の４０．８％において１であり、残りの患者はＥＣＯＧ ０であった。最初の診断から第１の試験処置の施行までの時間の中央値は６．０４年（０．８～２４．３の範囲）であった。

すべての患者はＥＲ陽性およびＨＥＲ２陰性であった。患者の７２．３％はプロゲステロン受容体陽性であった。

すべての患者は転移性であった。患者は、試験エントリーにおいて関与する器官３つという中央値を有した（範囲１～６）。関与する主要器官は、骨（７１．４％）および肝臓（５７．１％）、これに続いてリンパ節（３８．８％）、肺（３０．６％）および乳房（２４．５％）であった。

患者は、重度の前処置を受けており、化学療法、ホルモン療法および標的療法を含むいくつかの系統の抗がん処置を受けており、進行した設定における以前の抗がん療法の中央値は２（範囲１～６）であった。９５．９％は以前のアロマターゼ阻害剤を受け、６１．２％はＣＤＫ４／６阻害剤で処置され、４４．９％は以前のＳＥＲＤベースの療法を受け、３２．７％はｍＴＯＲ阻害剤を受け、２８．６％はＳＥＲＭを受けていた。

ＴＥＤ１４８５６試験のパートＢにおいて処置した患者の人口統計およびベースライン疾患の特徴が上記表１ａおよび１ｂに提供されている。

安全性：
試験した薬物への曝露に関して、治療期間の中央値は１０．１週（範囲１～６９週）であった。合計４０．８％の患者が≧５サイクルの試験処置を受けた。４人の患者は用量を減少させ、１４人の患者は少なくとも１回の一時的な用量の除外があった。進行性疾患による４１人（８３．７％）、ＴＥＡＥによる１人（２％）および他の理由による２人（４．１％）を含む合計４４人の患者（８９．８％）が試験処置を中断している。

すべての患者は、治験薬（化合物（１））と関係なく、少なくとも１種のＴＥＡＥ（すべての等級）を経験した。最も頻繁に報告されたＴＥＡＥは（＞１２％）、嘔吐および便秘（２６．５％）、疲労（２４．５％）、腹痛（２２．４％）、悪心（２０．４％）、無力症および関節痛（１８．４％）、呼吸困難および下痢（１６．３％）、ホットフラッシュおよび食欲低下（１４．３％）であった（表５）。

これらＴＥＡＥの大部分は等級１および２のものであった。合計１５／４９人の（３０．６％）患者は、少なくとも１つの等級≧３事象を有したが、これらいずれも、化合物（１）取入れには関係していなかった。

治験薬に特に関係した最も頻繁に報告されたＴＥＡＥ（少なくとも２人の患者）は以下の通りであった：ホットフラッシュ（１０．２％）、嘔吐および関節痛（８．２％）、便秘および胃食道逆流症（６．１％）、疲労、うつ病、悪心、腹痛および食欲低下（４．１％）。

合計１３人の患者（２６．５％）が少なくとも１種の重篤な有害事象を有した。これらのすべてが、化合物（１）取入れに関係すると考えられるわけではなかった。大半（１１人の患者、２２．４％）は等級≧３の１４種のＳＡＥを提示した：肺塞栓症は２回発生；以下のＳＡＥＳは１回発生した：肺炎、乳房蜂巣炎、蜂巣炎、腫瘍疼痛、高カルシウム血症、嘔吐、悪心、高ビリルビン血症、胆汁うっ滞性黄疸、脊髄の疼痛、疾患進行および死亡。

表５は、試験処置との関係に関わらず、すべての等級（発症率＞５％でＴＥＡＥを有する患者の数（％））および等級≧３ＴＥＡＥ、ならびに試験処置に関係したＴＥＡＥ（「関連ＴＥＡＥ」）について記載している。

合計４人の患者（８．２％）が死亡した：２人の患者は試験処置期間中、１人は非関連有害事象（肺炎）により、１人は未知の理由により死亡し、他の２人の患者は、試験の追跡調査期間中、疾患進行により死亡した。

有害事象として報告されたすべての検査所見の異常（用量の修正／ＳＡＥにつながる）が、化合物（１）取入れに関係していると考えられるわけではなかった：３件はアラニンアミノトランスフェラーゼおよびアスパルテートアミノトランスフェラーゼ増加、１件は高カルシウム血症、２件は高ビリルビン血症および１件はアルカリホスファターゼ増加。

等級３および４の血液の検査所見の異常は限定された：等級３であったのは、リンパ球減少症を有する５人の患者、好中球減少を有する１人の患者、貧血を有する１人の患者；これらのいずれもが有害事象として報告されなかった。

他の等級３および４の検査所見の異常は以下の通りであった：等級４であったのは、低ナトリウム血症を有する１人の患者、低カリウム血症を有する１人の患者、低カルシウム血症を有する１人の患者であり、等級３であったのは、低ナトリウム血症を有する２人の患者、高カルシウム血症を有する１人の患者、低リン酸血症を有する２人の患者、ＡＳＴ増加を有する６人の患者、ＡＬＴ増加を有する４人の患者、ＡＬＫ増加を有する２人の患者およびビリルビン増加を有する３人の患者。

有効性：
合計４６／４９人（９３．９％）の患者が、ＲＥＣＩＳＴｖ．１．１の通り評価され、独立中央評価（ＩＣＲ）により評価された最良総合効果（ＢＯＲ）は以下の通りであった（表６）：
－ ３人の患者（６．５％）が部分奏効（ＰＲ）を有した、
－ ２１人の患者（４５．７％）が安定している疾患（ＳＤ）を有した、
－ ２０人の患者（４３．５％）が進行性の疾患を有した、および
－ ２人の患者が評価不可能であった。

目的応答は３人の患者において観察された（ＯＲＲ＝６．５％）。臨床上の利益（ＣＲ（完全奏効）＋ＰＲ＋ＳＤ≧２４週）が１２人の患者において観察された（ＣＢＲ＝２６．１％）。加えて、１０％超の腫瘍の縮小もまた１３人（２８．３％）の患者において観察された。

ＩＣＲにより評価した臨床的有用率（ＣＢＲ、ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ≧２４週に対応）は、ＥＳＲ１突然変異した患者において１５．８％（３／１９）であり、野生型ＥＳＲ１を有する患者において３４．６％（９／２６）であった。

４：試験のパートＡ（１５０ｍｇと等しいまたはそれよりも多い試験処置用量を受けた患者に対して）およびパートＢ（「プールした集団」）に対してプールした結果
事後分析が、１５０ｍｇと等しいまたはそれよりも多い試験処置用量（１５０～６００ｍｇの範囲）を受けたパートＡ患者および４００ｍｇを受けたパートＢ患者からプールした患者により実施された。２０２０年３月３１日の締切日に、化合物の実剤投与で処置した５９人の応答評価可能患者に対する化合物（１）の活性を評価するために有効性分析を実施し、これは、パートＡの１３人の患者（２０ｍｇ用量レベルＱＤの排除後）および４００ｍｇで処置したパートＢの４６人の患者を意味する。

以前の系統の療法の数、および特に最近承認されたｍＴＯＲおよびＣＤＫ４／６阻害剤のような標的療法の数、ならびに化合物（１）の活性の評価に対するこれらの影響に関するこの集団の異質性に注目することが重要である。ホルモン療法へと進行した後の応答についてのデータは入手可能である一方、患者がこれら新規標的薬剤へと進行した後、またはいくつかの系統の療法へと進行した後には非常に少ないデータしか存在しない。したがって、これらの分析は、患者が行った以前の療法および以前の系統の数に応じて、亜集団における化合物（１）の活性を評価することを目標とする。

ＴＥＤ１４８５６試験のプールした集団（Ｎ＝６２）において処置した患者の人口統計およびベースライン疾患の特徴が上記表１ａおよび１ｂに提供されている。

合計５９人の患者がＲＥＣＩＳＴｖ．１．１の通り評価され、研究者による最良総合効果（ＢＯＲ）は以下の通りであった（表７）：
－ ４人の患者（６．８％）が部分奏効（ＰＲ）を有した、
－ ２５人の患者（４２．４％）が安定している疾患（ＳＤ）を有した、
－ ３０人の患者（５０．８％）が進行性の疾患を有した。

目的応答は４人の患者において観察された（ＯＲＲ＝６．８％）。臨床上の利益（ＣＲ（完全奏効）＋ＰＲ＋ＳＤ≧２４週）は２１人の患者において観察された（ＣＢＲ＝３５．６％）。

臨床的有用率（ＣＢＲ、ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ≧２４週に対応）は、ＥＳＲ１突然変異した患者において３２．１％（９／２８）であり、野生型ＥＳＲ１を有する患者において４０．０％（１２／３０）であった。

化合物（１）の活性を評価するため、異なる亜集団の分析を以下に詳細に記載されているように実施した。

本発明の臨床研究（ＴＥＤ１４８５６）において観察された結果と、文献中のフルベストラントでの結果との比較を行って、化合物（１）から得た結果を、フルベストラントから得た公開された結果と間接的に比較した。フルベストラントを２５０ｍｇまたは５００ｍｇで用いた、合計４種の比較試験が選択された。有効性の結果（ＯＲＲおよびＣＢＲ）は、フルベストラント単剤治療群における試験の間で一貫しており、ＯＲＲが約７～約１２％であり、ＣＢＲが３１～約３７％であった（表８を参照されたい）。

プールした集団分析（すなわち、より重度の前処置を受けている患者、前処置は標的療法および／またはフルベストラントを含む）において、文献との間接的比較は、フルベストラント試験の有効性結果と類似した有効性結果を示し、ＯＲＲが６．８％であり、ＣＢＲが３５．６％であった（表７および８）。

一般的に、化合物の活性または有効性の評価は、できるだけ「妥当な」系統の数の療法に曝露された患者または以前の療法と類似の曝露を有する均一の集団において実施される。したがって、以下の２つの亜集団を分析した：
－ 第１に、ＴＥＤ１４８５６試験のプールした集団から選択された３２人の患者のサブセット、これらの患者は、転移性設定において３種以下の処置系統を以前に受けており、ｉ）以前の化学療法またはＣＤＫ４／６阻害剤処置を受けることができたが、両方を受けていない患者、およびｉｉ）ｍＴＯＲを用いた以前の処置を受けていない患者が選択され、調査された。ＯＲＲおよびＰＲは１２．５％（それぞれ４／３２人の患者）であり、ＳＤは５０％（１６／３２人の患者）であり、ＰＤは３７．５％（１２／３２人の患者）であった。４つの選択された試験からのフルベストラント治療群の患者と比較して、この３２人の患者の亜集団がより重度の前処置を受けていたとしても、ＣＢＲの間接的比較は、化合物（１）が、フルベストラントと比較してより高い率への傾向を示している：それぞれ４６．９％（１５／３２）対３１％～約３７％であった（表８および９）。
－ 第２に、以前の処置がフルベストラントの公開された試験によるものと非常に類似している、すなわち以前の標的療法もＳＥＲＤも受けていない１４人の患者の亜集団がＴＥＤ１４８５６試験において特定され、分析された。この亜集団において、ＯＲＲおよびＰＲは２１．４％（３／１４人の患者）であり、ＳＤは５７．１％（８／１４人の患者）であり、ＰＤは２１．４％（３／１４人の患者）であった。全体的にこの集団では、臨床上の利益が９／１４人の患者に見られ、これはＣＢＲ６４．３％に相当する（表８および１０）。４つの選択された比較試験からのフルベストラント治療群との間接的比較は、化合物（１）がより高いＯＲＲおよびＣＢＲを有する傾向を示す。

結論
ＥＴ（内分泌療法）と併用したＣＤＫ４／６阻害剤へと進行した後は、単剤としてか、または標的療法との併用であるかどうかに関わらず、ＥＴの有効性を実証する中心的なまたは関連する比較試験は現在存在しない、本明細書に記載されている化合物（１）のような新規ＳＥＲＤ化合物などの新規の療法が、経口処置投与オプションに加えられる必要があるという、重要な、まだ対処されていない医学的必要性が本集団において存在する。

本明細書に記載されている試験は、化合物（１）は、２０～６００ｍｇの試験したすべての用量レベルにおいて好ましい安全性プロファイルを有し、転移性乳がん患者において十分許容されたことを示した。観察された有害事象（ＡＥ）は全般的に等級１または等級２のものであった。

化合物（１）は、高いＥＲ占有率を示し、^１８ＦＥＳ－ＰＥＴスキャンの結果は、１５０ｍｇ用量レベルから始まり６００ｍｇ用量レベルまで、ほとんど９０％またはそれ以上のＥＲ占有率を示している。

化合物（１）の薬物動態は、経口投与を繰り返した後、限定された蓄積および６００ｍｇまでの曝露の用量比例的増加を示した。この用量において、投与を繰り返した後の平均値Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}濃度は最低濃度のずっと上であり、ＥＲの９０％占有率を可能にした。食物の影響は最小であり、化合物（１）は、食物と共にまたは食物なしで投与することができる。

試験においてＤＬＴもＭＴＤも観察されなかったので、１５０～６００ｍｇ用量は、上で定義されたようながん患者を処置するのに適していると評価される。４００ｍｇＱＤ単剤の用量が増大コホートに対して選択された。

重度の前処置を受けている患者のプールした集団において、１５０～６００ｍｇＱＤの化合物（１）で観察された活性の結果は、高い率の長い安定化（ＣＢＲ３５．６％）を有し、疾患の持続性のある制御を示している。これら重度の前処置を受けている患者において、ＯＲＲおよびＣＢＲ結果を過去のフルベストラント結果と間接的に比較したものは、類似の傾向を示すが、ただし、フルベストラント試験の患者は、重度の前処置をあまり受けていていない（患者らは以前の標的療法もフルベストラントも受けていなかった）。

以前の療法の系統の数ならびに以前の標的療法による亜集団の分析は、間接的文献比較に基づき、過去のフルベストラントの性能と比較すると、より高い目的応答率、部分奏効および臨床的有用率への傾向を示す。

化合物（１）の、選択された比較試験からのフルベストラント治療群との間接的比較において、ならびに標的療法もフルベストラントも受けていない類似の患者集団において、より高いＯＲＲおよびＣＢＲへの傾向が観察された。

加えて、化合物（１）の安全性および耐性プロファイルは、ＴＥＡＥが低い等級のものであり、関連する重篤な有害事象がないので、本明細書で提示された試験において好ましいものである。

Claims (21)

1. 転移性または進行性乳がんの処置における使用のための、１日当たり１５０～６００ｍｇの用量での化合物６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボン酸、または薬学的に許容されるその塩。
2. 前記用量は１日当たり４００～６００ｍｇである、請求項１に記載の使用のための化合物。
3. 前記用量は１日当たり４００ｍｇである、請求項１または請求項２に記載の使用のための化合物。
4. 前記使用はヒト患者のためである、請求項１～３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
5. 乳がんはエストロゲン受容体陽性がんである、請求項１～４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
6. 乳がんはヒト上皮細胞成長因子受容体２陰性のがんである、請求項１～５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
7. 乳がんはエストロゲン受容体陽性、ヒト上皮細胞成長因子受容体２陰性のがんである、請求項１～６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
8. がんは転移性である、請求項１～７のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
9. 患者は、進行性がんに対する少なくとも１種の内分泌療法処置で前処置を受けていた、請求項１～８のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
10. 患者は、前記内分泌療法後に疾患進行または再発を示す、請求項９に記載の使用のための化合物。
11. 患者は、少なくとも１種の化学療法および／またはチロシンキナーゼ阻害剤のような標的療法で前処置を受けていた、請求項９または１０に記載の使用のための化合物。
12. 患者は、１種～８種の範囲の以前の抗がん処置を受けており、１種～３種の化学療法および／または１種もしくはそれ以上の標的療法で前処置を受けていた、請求項９または１０に記載の使用のための化合物。
13. 患者は、３種以下の系統の以前の抗がん療法を受けており、以前のｍＴＯＲ阻害剤処置を受けておらず、場合により、以前の化学療法またはＣＤＫ４／６阻害剤処置を受けているが、両方を受けたことはない、請求項１～１２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
14. 患者は、ｍＴＯＲまたはＣＤＫ４／６阻害剤のような以前の標的療法も、フルベストラントのような以前のＳＥＲＤ療法も受けていない、請求項１～１２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
15. 患者は女性である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
16. 患者は閉経後の女性である、請求項１５に記載の使用のための化合物。
17. 患者は、閉経を誘発する医薬品の投与を受けている閉経前の女性である、請求項１５に記載の使用のための化合物。
18. 転移性または進行性乳がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、１日当たり治療有効量の１５０～６００ｍｇの化合物６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボン酸、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、前記方法。
19. １５０～６００ｍｇの６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボン酸、または薬学的に許容されるその塩、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
20. 転移性または進行性乳がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、請求項１９に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
21. － 包装材料；
    － 請求項１９に記載の医薬組成物；および
    － 前記包装材料内に含有されるラベルまたは添付文書であって、転移性または進行性乳がんの処置のために、前記医薬組成物が、患者に１日当たり１５０～６００ｍｇの６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボン酸、または薬学的に許容されるその塩の用量で投与されることを示す、ラベルまたは添付文書
    を含む、製造物品、包装、または投与単位。

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