TW202110434A - 用於轉移性或晚期乳癌患者的6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧苯基]-8,9-二氫-7h-苯并[7]輪烯-2-羧酸 - Google Patents

用於轉移性或晚期乳癌患者的6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧苯基]-8,9-二氫-7h-苯并[7]輪烯-2-羧酸 Download PDF

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Abstract

一種化合物6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸或其醫藥上可接受鹽，係以每日150至600 mg的劑量用於治療轉移性或晚期乳癌。

Description

用於轉移性或晚期乳癌患者的6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸
本文係提供以一每日150至600 mg劑量的化合物6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸或其醫藥上可接受鹽，用於治療轉移性或晚期乳癌。
雌激素受體α(ESR1)係表現在大多數的乳房腫瘤上，使其對雌激素的促分裂作用起反應。
6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸，下稱「化合物(1)」，係以下式表示：
Figure 02_image001
此化合物為選擇性雌激素受體降解劑(SERD)，其具有完全雌素受體拮抗劑性質，並加速雌激素受體之蛋白酶體降解。在國際專利申請案WO 2017/140669中揭示了該化合物，以及其治療特性，包括乳癌。 本文本文
目前已發現化合物(1)可以每日150至600 mg的劑量用於人類病患，以治療轉移性或晚期乳癌，其為最嚴重的癌症期程（末期）。晚期乳癌在本文係定義為其中腫瘤並非在局部區域(亦即在原發腫瘤位置以外)，或無法藉由手術移除之癌症。轉移性乳癌在本文係定義為已擴散至身體的其他位置，例如肝、肺、骨骼、腦及/或其他。
在一具體實例中，化合物(1)或其醫藥上可接受鹽係以每日150至600 mg的劑量，更特言之每日400 mg的劑量，用於治療轉移性或晚期乳癌。
本文亦提供一種醫藥組成物，其包括150至600 mg的化合物(1)或其醫藥上可接受鹽，以及至少一種醫藥上可接受賦形劑。在一具體實例中，此醫藥組成物係包括400至600 mg的化合物(1)，以及至少一種醫藥上可接受賦形劑。在另一具體實例中，此醫藥組成物係包括400 mg的化合物(1)或其醫藥上可接受鹽，以及至少一種醫藥上可接受賦形劑。醫藥上可接受賦形劑係選自熟習本項技術者已知的習用賦形劑。更特言之，此等賦形劑係選自該等可用於以任何形式口服給藥(液體溶液、分散液或懸浮液、錠劑、膠囊等等)之賦形劑。
本文亦提供治療轉移性或晚期乳癌之方法，該方法係包括將如上所述之醫藥組成物投予有此需要的病患，更特言之為人類病患。
本文亦提供治療轉移性或晚期乳癌之方法，該方法係包括將一治療上有效量之化合物(1)或其醫藥上可接受鹽投予有此需要的對象。在另一具體實例中，本發明係關於治療轉移性或晚期乳癌之方法，該方法係包括將一每日150至600 mg劑量之化合物(1)或其醫藥上可接受鹽投予有此需要的對象。在另一具體實例中，本發明係關於治療轉移性或晚期乳癌之方法，該方法係包括將每日400至600 mg劑量，更特言之為每日400 mg劑量之化合物(1)或其醫藥上可接受鹽投予有此需要的對象。
本文亦提供包括下列之製品、封裝物或給藥單元： -     包裝物質； -     上文所定義之醫藥組成物；及 -     包含在該包裝物質內之標籤或產品說明書，標示出該醫藥組成物係以每日150至600 mg劑量，甚至更特言之每日400 mg劑量之化合物(1)或其醫藥上可接受鹽投予病患供治療轉移性或晚期乳癌。
本文亦提供150至600 mg劑量之化合物(1)或其醫藥上可接受鹽，用於製造治療轉移性或晚期乳癌之藥物。在另一具體實例中，本文係提供400至600 mg劑量之化合物(1)或其醫藥上可接受鹽供製造用於治療轉移性或晚期乳癌之藥物。在另一具體實例中，本文係提供400 mg劑量之化合物(1)或其醫藥上可接受鹽，用於製造治療轉移性或晚期乳癌之藥物。
在另一具體實例中，化合物(1)或其醫藥上可接受鹽係以口服路徑給藥。
本文所述的劑量係以淨劑量表示，亦即每日及每位病患的活性成份之總劑量。此淨劑量可在24小時期間以單次或多次給藥，更特言之不同時間之一或二次。
在另一具體實例中，此乳癌為雌激素受體陽性的癌症(ER陽性乳癌)。
在另一具體實例中，此乳癌為人類表皮生長因子受體2(HER2)陰性的癌症。
在另一具體實例中，此乳癌為雌激素受體陽性、人類表皮生長因子受體2陰性的癌症。
在另一具體實例中，此乳癌為晚期乳癌。
在另一具體實例中，此乳癌為轉移性乳癌。
在另一具體實例中，此癌症為帶有野生型雌激素受體之癌症。
在另一具體實例中，此癌症為雌激素受體功能失調之癌症，所述雌激素受體功能失調係關於但不限於雌激素受體之至少一表觀遺傳改變及基因改變，例如突變、增幅、剪切變體。
在另一具體實例中，此癌症為帶有突變的雌激素受體之癌症。
在另一具體實例中，此病患為女性。
在另一具體實例中，此病患為停經後之女性。
在另一具體實例中，此病患為正在服用引發停經藥物之停經前女性；該藥物典型地為促性腺激素釋放激素，更特言之，為黃體激素釋放激素促效劑，例如布舍瑞林(buserelin)或戈舍瑞林(goserelin)。
在另一具體實例中，此病患係以化合物(1)作為第二線、第三線或後續之線的治療。
在另一具體實例中，此病患已以1至8種用於轉移性或晚期乳癌之抗癌治療預先治療。在另一具體實例中，此病患已以1至6種用於轉移性或晚期乳癌之抗癌治療預先治療。在另一具體實例中，此病患已以2種用於轉移性或晚期乳癌之抗癌治療預先治療。
在另一具體實例中，此病患已以至少一種用於轉移性或晚期乳癌的內分泌療法預先治療。用作內分泌療法之常見的藥物種類包括選擇性雌激素受體調節劑(selective estrogen receptor modulator，SERM)，例如泰莫西芬(tamoxifen)；芳香酶抑制劑(aromatase inhibitors，AI)，例如來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)或依西美坦(exemestane)；及選擇性雌激素受體下調劑(selective estrogen receptor down-regulators，SERD)，例如氟維司群(fulvestrant)。
更特言之，此病患係在該內分泌療法之後顯現病情惡化或復發。
在另一具體實例中，此病患已以該內分泌療法預先治療至少6個月。
在另一具體實例中，此病患已以至少一種用於轉移性或晚期乳癌的內分泌療法，以及至少一種化療及/或標靶治療，例如酪胺酸激酶抑制劑，包括mTOR和CDK4/6抑制劑預先治療。
在又一具體實例中，此病患已以至少一種用於轉移性或晚期乳癌的內分泌療法，以及至少一種，但不超過3種(亦即1至3種)化療及/或一或多種標靶治療預先治療。
在又一具體實例中，此病患在1至8種先前的抗癌治療之範圍下，已以至少一種用於轉移性或晚期乳癌的內分泌療法，以及至少一種，但不超過3種(亦即1至3種)化療及/或一或多種標靶治療預先治療。
在又一具體實例中，與任何本文所述的具體實例組合，此病患已以不超過一種CDK4/6抑制劑之治療，預先治療。
化療在本文係定義為藉由抑制有絲分裂(細胞分裂)而以非特異性方式作用的抗癌藥，因此係作為細胞毒殺性治療。
內分泌療法或荷爾蒙療法，在本文係定義為以特定的基因標靶抑制來自荷爾蒙的生長促進訊號，尤其是內分泌激素(乳癌的雌激素)之治療。相反的，抑制生長訊號（如該等與受體酪胺酸激酶有關的生長訊號）係稱為標靶療法，其係藉由干擾致癌作用和腫瘤生長所需之特定標靶分子，阻斷癌細胞生長。
在另一具體實例中，使用每日150至600 mg劑量之化合物(1)治療轉移性或晚期乳癌，在多重事先治療的(heavily pretreated)病患中(採用標靶療法和先前採用氟維司群，更特言之，係在晚期設定下中位數為2種之先前抗癌療法(1至8種的範圍))，以間接文獻比較為基準，所提供之臨床獲益率係類似於將氟維司群投予先前未經標靶療法且先前未經氟維司群治療的病患中所觀察到的。在另一具體實例中，該化合物(1)之臨床獲益率為約36%，更特言之為35.6%。在本文中，臨床獲益率(CBR)係定義為對於以化合物(1)治療已達到CR(完全反應)、PR(部分反應)和延長SD(疾病穩定達24週或更久)之病患百分比。臨床獲益率係代表在該治療下腫瘤縮小或維持穩定之病患。
在另一具體實例中，使用每日150至600 mg劑量之化合物(1)治療轉移性或晚期乳癌，在未超過3線先前抗癌療法的病患中（其先前未接受mTOR抑制劑治療，及視需要先前已接受化療或CDK4/6抑制劑但並非二者皆有），以間接文獻比較為基準，相較於將氟維司群投予先前未經標靶療法且先前未經氟維司群治療的病患時所觀察到的，其臨床獲益率（如上述定義）為增加的。在另一具體實例中，該化合物(1)之臨床獲益率為約47%，更特言之46.9%。
在另一具體實例中，使用每日150至600 mg劑量之化合物(1)治療轉移性或晚期乳癌，在先前未經標靶療法(例如mTOR或CDK4/6抑制劑)且先前未經SERD療法(例如氟維司群)的病患中，相較於在此等病患中服用氟維司群所觀察到的，其提供的臨床獲益率（如上述定義）為增加的。在另一具體實例中，該化合物(1)之臨床獲益率為約64%，更特言之64.3%。
上述所有的具體實例可與本文所描述的任何特徵進行組合，所述特徵係關於化合物(1)用於轉移性或晚期乳癌之治療用途，關於包括投予化合物(1)之治療轉移性或晚期乳癌的方法，關於包括化合物(1)之醫藥組成物，以及關於包括該醫藥組成物之製品、封裝物或給藥單元。
下列實例係顯示以化合物(1)在轉移性或晚期乳癌病患中所得到的藥理學和臨床結果。
縮寫列表 AEs                 不良事件 BIDBis in die (每日二次) BOR                最佳整體反應 CBR                臨床獲益率 CI                    信賴區間 COD                截止日 CR                   完全反應 CT                   電腦斷層掃描 CV                  變異係數 DL                   劑量水準 DLT                劑量限制毒性 eCRF               電子病例報告表 ECOG PS        美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態 ER                   雌激素受體 ESR1               雌激素受體1 FDG                氟代去氧葡萄糖 FES                 氟雌二醇 FFPE               福馬林固定和石蠟包埋 FSH                 濾泡激素 GnRH              性腺刺激素釋放激素 HER2              人類表皮生長因子受體2 ICR                 獨立中心審查 IHC                 免疫組織化學染色法 MAD               最大給藥劑量 MedDRA PT   醫學監管活動醫學詞典，首選術語 MTD               最大耐受劑量 NCI-CTCAE   國際癌症組織不良事件通用術語標準 ORR                客觀反應率 PD                   藥效動力學 PET                 正電子發射斷層攝影 PK                   藥物動力學 PR                   部分反應 QDQuaque die (每日一次) RD                  建議劑量 RECIST           實體腫瘤反應評估標準 SAEs               嚴重不良事件 SD                   疾病穩定 SUV                標準化攝取值 TEAEs            治療中出現的不良事件1 ：研究方案 (Protocol) 在雌激素受體陽性、晚期乳癌之停經女性中，以口服給藥作為單一治療之 1/2 期研究，以評估化合物 (1) 之安全性、療效、藥物動力學和藥效動力學 (TED14856)
本研究的目的係評估遞增劑量之化合物(1)其安全性樣貌、療效、藥物動力學(PK)和藥效動力學(PD)。本研究為由數個部分所組成的開放式(open‑label)、非比較性之1/2期研究；本文係聚焦在針對投予化合物(1)作為單一治療之研究的前二個部分(劑量遞增和劑量擴增部分)。1-1 ：研究目的 -           主要目的：
劑量遞增(A部分)：於具有雌激素受體(ER)陽性和人類表皮生長因子受體2(HER2)陰性的晚期乳癌之停經後女性中，評估投予化合物(1)作為單一治療之劑量限制毒性(DLT)的發生率及測定最大耐受劑量(MTD)以及建議劑量(RD)。
劑量擴增(B部分)：於具有ER陽性和HER2陰性的晚期乳癌之停經後女性中，以投予化合物(1)RD作為單一治療(由ICR決定)，根據實體腫瘤反應評估標準(RECIST) v1.1，使用客觀反應率(ORR)來評估抗腫瘤活性。RECIST(實體腫瘤反應評估標準)為一組公開的規則，其係定義癌症病患在治療期間的腫瘤改善(有反應)、無變化(穩定)或變壞(惡化)。 -           次要目的： .表徵化合物(1)之整體安全性樣貌 .表徵化合物(1)之藥物動力學樣貌 .在A部分中，根據RECIST v1.1使用ORR來評估投予化合物(1)作為單一治療的抗腫瘤活性，以及在A和B部分中評估臨床獲益率(CBR，完全反應[CR]、部分反應[PR]和疾病穩定[SD]≥24週)。 .在B部分中根據基線時和治療期間的雌激素受體1(ESR1)基因突變狀態(突變體和野生型)，來評估ORR和CBR(CR、PR和SD ≥ 24週)。 .在B部分中評估首次的腫瘤反應(CR或PR)時間。 .在A部分中以遞增劑量之化合物(1)用正電子發射斷層攝影(PET)掃描[(18)F]氟雌二醇(18 FES)攝取(以下稱為「18 FES-PET」)，來評估殘餘的ER可利用性。 .在A部分中評估食物對化合物(1)之PK的效應。 .使用4β-OH膽固醇來評估化合物(1)對CYP3A(細胞色素P450 3A)之可能的誘發/抑制效應(A和B部分)。 -           探索性目的： .評估PK/藥效動力學(PD)關係。 .評估標靶接合：在至少10位建議劑量之病患中以腫瘤重複切片確認ER降解(B部分)。 .藉由分析循環遊離DNA(cfDNA)，來測定隨時間變化之腫瘤基因突變樣貌(基線和治療結束[EOT])。 .評估腫瘤中其他乳癌生物標記，例如Ki67、Bcl-2、PgR、ET和腫瘤基因表現樣貌之時間變化(A和B部分)。 .在劑量遞增期間，以FDG(氟代去氧葡萄糖)PET/CT(電腦斷層)來評估轉移的程度(A部分)。1-2 ：研究設計
本研究為化合物(1)之開放式、非比較性、劑量遞增和劑量擴增、安全性、療效、PK和PD評估的研究，該化合物(1)係以口服投予而作為單一治療。化合物(1)係每日給予具有ER陽性和HER2陰性的晚期乳癌之停經後女性。
A部分：劑量遞增研究，用以評估投予化合物(1)作為單一治療之安全性、PK和PD，包括前導食物效應的子研究(pilot food effect sub-study)。
B部分：劑量擴增研究，用以評估投予RD化合物(1)(來自A部分)之療效、安全性、PK和PD。
設立研究委員會，包括主要的研究人員、贊助者臨床團隊和非常設(ad-hoc)專家(若適當)。研究委員會在研究委員會開會期間以其整體的安全性樣貌、18 FES‑PET結果(僅A部分)和PK樣貌之認知為基準，決定是否提升到下個劑量。 A)劑量遞增(A部分)
劑量遞增係以20 mg/天的初始劑量，以每日一次(QD)的時程開始。劑量遞增預計係根據下表A來進行。不允許病患本身提升劑量。 表A：A 部分的化合物 (1) 劑量
劑量(DL) 錯誤 ! 找不到參照來源。 化合物(1) (mg)
DL(-1) QD 10每日一次
DL1 QD 20每日一次
DL1bi s QD 50每日一次
DL2 QD 100每日一次
DL2bis QD 150每日一次
DL3 QD 200每日一次
DL4 QD 400每日一次
DL4bis BID 200每日二次
DL5 QD 600每日一次
DL5bis BID 300每日二次
a 在贊助者和研究人員(研究委員會)協議後，可試驗另外居間或較高的劑量。 在研究期間可加入一個BID的給藥時程，開始的劑量將為等同QD時程之最高明確DL之劑量強度的DL。在研究期間可加入其他的給藥時程。
本研究的A部分係使用3+3概念來設計：依照在前3位病患中所觀察到的DLT，以各劑量來治療3至6位病患。若在週期1期間，前3位可評估的病患中有1位經歷了DLT，則此小隊擴增至總計至多為6位病患。若在給予的劑量中，3位病患中少於1位或6位病患中少於2位經歷了DLT，則將劑量遞增推進至下個劑量。
此外，所有DLT可評估病患皆需有18 FES‑PET掃描，且依照DL1和DL2結果，可探索居間的劑量(DL1bis和DL2bis)。從這二個劑量DL1bis和DL2bis，下個劑量(分別為DL2和DL3)不應跳過。
在後續劑量(≥DL3)，以安全性、18 FES‑PET掃描結果(若所有的病患具有＞90%的標靶抑制作用)和PK參數為基準，在研究委員會的建議下可測試其他居間或較高的劑量。
當第一位病患已接受至少1週的化合物(1)而無DLT時，則僅招收第二和第三位小組病患。在至少3位以目前劑量治療的病患已追蹤至少1個週期(亦即28天)且對DLT評估皆為可評估之前，不能進行下個劑量的招收。
在DLT觀察期結束前基於DLT以外的任何理由提前中斷研究治療的病患，會被換掉。
原則上，當達到最大給藥劑量(MAD)時，則停止劑量遞增，MAD係定義為≥33%(最多6位病患中有2位)之可評估病患在週期1時已經歷一DLT之劑量。
MTD係定義為在最多6位病患中有不大於1位病患經歷DLT時之最高劑量。通常，MTD係低於MAD之劑量，或若未達到MAD則為所測試的最高劑量。
雖然劑量遞增過程係在週期1的治療期間由安全性評估來引導，但依照研究委員會的建議，劑量遞增和劑量選擇決定亦考量後續給藥後所觀察到的累積或不可逆毒性(亦即，擴增特定劑量、居間劑量)，以及任何其他相關的資訊。
擴增小組的RD主要係以安全性數據為基準，但亦以標靶飽和性、PK和PK/PD數據為基準。若在缺乏MAD時之DLT、重複給藥後的PK下無法決定MTD，則藉由18 FES‑PET造影所測量到的抑制目標佔有量和ER佔有之PK/PD以及任何其他相關資訊，亦列入考量以選擇RD和決定擴增此研究至進一步的部分。除非在此劑量下有DLT，否則RD潛在地應比在18 FES‑PET掃描上顯現＞90%抑制目標的劑量高至少2個劑量等級，在該情況下RD可為任何達到＞90%抑制之劑量。
於6位DLT可評估病患中以提供如同最高明確QD劑量(600 mg)之相同劑量強度，探討一天二次(BID)療法：一天二次相隔12小時服用300 mg(亦即2x300 mg ± 1小時)。亦可探討其他的劑量，例如一天二次相隔12小時服用200 mg。在該情況下，係以該劑量招收6位DLT可評估病患。
前導食物效應(Pilot food effect)：在A部分所有治療的病患中於週期1的第3天，在以中脂早餐投予藥物後進行PK採樣，藉此評估其前導食物效應。A部分的其他給劑係採禁食條件。若QD給劑療法之結果能得出結論，則此項應不需要在其他探討的給劑療法(例如BID)上進行。 B)劑量擴增(B部分)
當QD療法的劑量遞增期結束，則由研究委員會就擴增小組(B部分)提出RD，且總計78位病患係以此RD治療。當治療45位病患時，計畫一個以ORR(依RECIST v1.1)為基準的期中分析，以預設的標準為基準，用以決定招募計畫的額外病患是否為合理正當的(參見統計考量)。若A部分的BID給劑療法就安全性、PK、暴露、初步療效和任何其他相關資訊，例如來自經QD療法治療的病患之數據而言為有利的且值得進一步調查，則可以額外擴增的子部分，以總計56位來自A部分建議BID療法所治療的病患，試驗BID療法。在該情況下，當治療29位病患時，計畫一個以ORR(依RECIST v1.1)為基準的期中分析，以預設的標準為基準，用以決定招募計畫的總病患是否為合理正當的。1-3 ：研究群族 納入標準： I 01.    病患為如下列其中一項所定義之停經後女性： a.女性＞60歲 b. 女性 ≤ 60歲： -                 在登記前無化療、泰莫西芬(tamoxifen)和托瑞米芬(toremifene)，自發性月經停止＞12個月； -                 或在登記前月經停止持續時間 ≤12個月或子宮切除之後，且根據規範標準，具有濾泡激素(FSH)量係在停經後範圍內(或＞34.4 IU/L，若無法取得規範範圍)； -                 或在登記前已接受荷爾蒙替代療法但已中斷此項治療，且根據規範標準，具有FSH量係在停經後範圍內(或＞34.4 IU/L，若無法取得規範範圍)； -                 或雙邊卵巢已手術切除的狀態； -                 或使用促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物至少6個月(或在研究治療期間將會持續)且具有在研究治療開始之前及在研究治療期間每個月的懷孕檢測為陰性之停經前女性， I 02.    具有組織學或細胞學確診為局部晚期乳腺癌，證明無法以放射線治療或手術治癒傾向，不能動手術及/或轉移性疾病之病患。 I 03.    原發性腫瘤或轉移位置必須為ER陽性(以免疫組織化學染色(IHC)有＞1%腫瘤細胞被染色)。 I 04.    原發性腫瘤或轉移位置依IHC(0, 1+)必須為HER2非過度表現，或依照美國臨床腫瘤學會指南，以單探針平均HER2複製數目＜4.0訊號/細胞，或雙探針HER2/著絲點探針就染色體17(CEP17)比率＜2，具有平均HER2複製數＜4.0訊號/細胞為基準，原位雜交-陰性。 I 05.    先前的晚期/轉移性疾病之化療為允許的(注意：抗體藥物接合物[ADC]在本研究中係視為化療)： -        在A部分中(劑量遞增)病患必須是接受不超過3種的先前化療療法 -        在B部分中(劑量擴增)病患必須是接受不超過1種的先前化療療法 I 06.    具有晚期乳癌的患者必須之前已接受至少6個月內分泌療法。在≥24個月之前開始輔助內分泌療法而復發的病患，或完成輔助內分泌療法後＜12個月復發的病患為合格的。 I 07.    年齡≥18歲 I 08.    依RECIST v1.1為可測量的病灶。 I 09.    在任何研究之前病患能瞭解知情同意並遵守研究方案及已簽署知情同意書(ICF)(特定的篩選程式或評估)。 僅A部分： I 10.    進入研究的病患必須同意進行： a.二次18 FES‑PET/電腦斷層(CT)造影掃描，一次在基線時及一次在研究治療攝入的第11天和第15天之間，及 b. 二次FDG PET/CT，一次在基線時及一次在研究治療攝入的第11天和第15天之間FES-PET之前，及 c. 成對的切片(治療前和治療期間)：就基線樣本，可使用福馬林固定和石蠟包埋(FFPE)封存的切片樣本(在研究治療開始前的3個月內)，但較佳地係收集來自原發腫瘤或復發或轉移的新鮮切片。建議在週期2結束收集2個與基線切片相同位置的切片，只要可能，在治療期間腫瘤可供切片。 僅B部分： I11.    就同意成對切片(治療前和治療期間)的病患：就基線樣本，可使用福馬林固定和石蠟包埋(FFPE)封存的切片樣本(在研究治療開始前的3個月內)，但較佳地係收集來自原發腫瘤或復發或轉移的新切片。建議在週期2結束治療中收集2個與基線切片相同位置的切片，只要可能，在治療期間腫瘤可供切片。 排除標準：與研究方法有關的通用排除標準： E 01. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態≥2。 E 02. 重大併存疾病，包括精神狀況，以研究人員或贊助者的觀點，對於病患參與此研究應有不利影響。 E 03. 醫療史或目前有胃腸疾病可能影響化合物(1)的吸收。不能正常吞嚥及服用膠囊的病患。預期對口服治療服從性差。 E 04. 任何與人類免疫缺乏病毒(HIV)有關的惡性腫瘤；或未解決的病毒性肝炎。 E 05. 預期壽命低於3個月的病患。 E 06. 由研究人員判斷，無論理由為何，不適合參與的病患，包括醫療或臨床狀況，或潛在的不遵守研究程序之風險(亦即不願意和不能遵守排定的訪診、藥物投予計畫、實驗室檢測、其他研究程序和研究限制)。 E 07. 第一次研究治療給藥前4個月內重大手術。 E 08. 有其他癌症的病患。然而，就充分治療的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌或原位子宮頸癌或任何其他癌症之疾病痊癒＞3年的病患為允許的。 E 09. 病患為直接涉及方案進行之研究人員或任何協同人員、研究助理、藥師、研究協調員或其他工作人員或其親戚。 僅A部分： E 10. 僅有肝轉移的病患 與疾病有關的排除標準： E 11. 具有已知腦轉移、軟腦膜癌及/或脊椎壓迫之病患。之前已全切除或放射線治療之腦轉移病患為合格的，限制條件為在治療的4週內無觀察到惡化或復發。 E 12. 在第一次研究治療給藥之前以抗癌劑治療(包括試驗藥物)少於2週(若抗癌劑為抗體則少於4週)。 E 13. 先前經另外的選擇性ER下調劑(SERD)治療，但氟維司群除外，其在第一次研究藥物投予前至少需要6週的廓清期。 E 14. 血液功能不足，包括嗜中性白血球＜1.5 x 109 /L；血小板數＜100 x 109 /L。 E 15. 凝血酶原時間：國際標準化比值＞正常上限(ULN)1.5倍或，若接受抗凝血劑則超出治療範圍，其可能會影響PT/INR。 E 16. 腎功能不足，具有血清肌酸酐≥1.5 x ULN，或介於1.0至.5 x ULN之間，具有如使用簡化的腎病飲食修正公式所估算，eGFR＜60 mL/min/1.73m2 ，參見下文(其中GFR係指腎絲球過濾率而Src係指血清肌酸酐)： GFR (mL/min/1.73 m2 ) = 175 x (Scr) -1.154 x (Age)-0.203 x (0.742若為女性) x (1.212若為非裔美國人)。 E 17. 肝功能：天門冬胺酸轉胺酶(AST)＞3 x ULN(正常上限)，丙胺酸轉胺酶 (ALT) ＞3 x ULN。鹼性磷酸酶(ALP)至高第2級(2.5至5 x ULN)，γ-麩胺醯轉移酶(GGT)至高第2級(2.5至5 x ULN)為可接受的，但僅在有關出現骨骼及/或肝轉移，如研究人員所判斷。總膽紅素＞1.5 x ULN。 E 18. 患有吉伯特氏症之病患。 E 19. 根據國際癌症組織不良事件通用術語標準(NCI-CTCAE) v4.03，未解決的任何先前治療有關的細胞毒性＜第2級，但毛髮脫落除外。 E 20.以可能抑制UGT之藥物治療(包括，但不限於阿紮那韋(atazanavi)和丙磺舒(probenecid))，以及P-gp敏感性受質治療(包括，但不限於達比加群(dabigatran)、地高辛(digoxin)和非索非那定(fexofenadine))，在第一次研究治療給藥之前少於2週，或5個消除半衰期，以最長者為準。 E 21. a.在所有的研究部分：在第一次研究治療給藥之前2週內以強效和中效CYP3A和CYP2C8誘導劑治療或5個消除半衰期，以最長者為準(參見下表)。 b.在A和B部分，以4β-OH膽固醇評估之病患中：在第一次研究治療給藥之前2週內以強效和中效CYP3A誘導劑治療或5個消除半衰期，以最長者為準。 E 22. 超過1種先前的晚期CDK4/6抑制劑為基準的治療。 強效和中效CYP3A4誘導劑之列表：
下表係摘錄自華盛頓大學2017年1月的藥物-藥物交互作用資料庫(www.druginteractioninfo.org)。
在下表中，AUC係指血漿濃度與時間圖下的面積。
強效CYP3A抑制劑
CYP3A 抑制劑 誘發藥物(precipitant) 治療劑類別 併用受影響藥物(Victim) (除非另有指出，否則為口服) AUC比值
強力的CYP3A抑制劑(產生受質AUC比值＞5)
替拉瑞韋(Telaprevir) 抗病毒劑 咪達唑侖(midazolam) 13,5
茚地那韋(Indinavir)/RIT 蛋白酶抑制劑 阿芬太尼(alfentanil) 36,50
替拉那韋(Tipranavir)/RIT 蛋白酶抑制劑 咪達唑侖(midazolam) 26,91
利托那韋(Ritonavir) 蛋白酶抑制劑 咪達唑侖(midazolam) 26,41
Cobicistat (GS-9350) 無 咪達唑侖(midazolam) 19,03
茚地那韋(Indinavir) 蛋白酶抑制劑 伐地那非(vardenafil) 16,25
酮康唑(Ketoconazole) 抗真菌劑 咪達唑侖(midazolam) 15,90
桃黴素(Troleandomycin) 抗生素 咪達唑侖(midazolam) 14,80
沙奎那維(Saquinavir)/RIT 蛋白酶抑制劑 咪達唑侖(midazolam) 12,48
伊曲康唑(Itraconazole) 抗真菌劑 咪達唑侖(midazolam) 10,80
伏立康唑(Voriconazole) 抗真菌劑 咪達唑侖(midazolam) 9,63
米貝拉地爾(Mibefradil) 鈣通道阻斷劑 咪達唑侖(midazolam) 8,86
克拉黴素(Clarithromycin) 抗生素 咪達唑侖(midazolam) 8,39
達諾瑞韋(Danoprevir)/RIT 抗病毒劑 咪達唑侖(midazolam) 13,42
洛匹那韋(Lopinavir)/RIT 蛋白酶抑制劑 阿芬太尼(alfentanil) 11,47
埃替拉韋(Elvitegravir)/RIT 治療AIDS 咪達唑侖(midazolam) 12,80
泊沙康唑(Posaconazole) 抗真菌劑 咪達唑侖(midazolam) 6,23
泰樂黴素(Telithromycin) 抗生素 咪達唑侖(midazolam) 6,2
葡萄柚汁DS 食品 咪達唑侖(midazolam) 5,95
考尼伐坦(Conivaptan) 利尿劑 咪達唑侖(midazolam) 5,76
奈法唑酮(Nefazodone) 抗憂鬱藥 咪達唑侖(midazolam) 5,44
奈非那韋(Nelfinavir) 蛋白酶抑制劑 咪達唑侖(midazolam) 5,29
沙奎那維(Saquinavir) 蛋白酶抑制劑 咪達唑侖(midazolam) 5,18
波西普韋(Boceprevir) 抗病毒劑 咪達唑侖(midazolam) 5,05
艾代拉利司(Idelalisib) 激酶抑制劑 咪達唑侖(midazolam) 5,15
LCL161 癌症治療 咪達唑侖(midazolam) 8,80
VIEKIRA PAK 抗病毒劑 他克莫司(tacrolimus) 55,76
中效CYP3A抑制劑
CYP3A 抑制劑 誘發藥物(precipitant) 治療劑類別 併用受影響藥物(Victim) (除非另有指出，否則為口服) AUC比值
中效CYP3A抑制劑(AUC比值≥2及＜5)
紅黴素(Erythromycin) 抗生素 咪達唑侖(midazolam) 4,99
氟康唑(Fluconazole) 抗真菌劑 咪達唑侖(midazolam) 4,93
阿紮那韋(Atazanavir)/ RIT 蛋白酶抑制劑 馬拉維若(maraviroc) 4,90
達魯那韋(Darunavir) 蛋白酶抑制劑 沙奎那維(Saquinavir) 4,90
地爾硫䓬(Diltiazem) 鈣通道阻斷劑 咪達唑侖(midazolam) 4,06
達魯那韋/ RIT 蛋白酶抑制劑 西地那非(sildenafil) 4,00
決奈達隆(Dronedarone) 抗心律不整藥 辛伐他汀(simvastatin) 3,66
克唑替尼(Crizotinib) 激酶抑制劑 咪達唑侖(midazolam) 3,65
阿紮那韋 蛋白酶抑制劑 馬拉維若(maraviroc) 3,57
GSK2647544 阿茲海默症&失智症 辛伐他汀(simvastatin) 3,30
阿瑞匹坦(aprepitant) 止吐劑 咪達唑侖(midazolam) 3,29
卡索匹坦(casopitant) 止吐劑 咪達唑侖(midazolam) 3,13
氨普那韋(amprenavir) 蛋白酶抑制劑 利福布丁(rifabutin) 2,93
法達普韋(faldaprevir) 抗病毒劑 咪達唑侖(midazolam) 2,92
伊馬替尼(imatinib) 抗腫瘤劑 辛伐他汀(simvastatin) 2,92
維拉帕米(verapamil) 鈣通道阻斷劑 咪達唑侖(midazolam) 2,92
奈妥吡坦(netupitant) 止吐劑 咪達唑侖(midazolam) 2,44
尼洛替尼(nilotinib) 激酶抑制劑 咪達唑侖(midazolam) 2,40
葡萄柚汁 食品 咪達唑侖(midazolam) 2,39
托非索泮(tofisopam) 苯並二氮呯 咪達唑侖(midazolam) 2,36
環孢素(cyclosporine) 免疫抑制劑 咪達唑侖(midazolam) 2,21
ACT-178882 腎素抑制劑 咪達唑侖(midazolam) 2,19
環丙沙星(ciprofloxacin) 抗生素 西地那非(sildenafil) 2,12
華中五味子(schisandra sphenanthera) 草藥 咪達唑侖(midazolam) 2,05
艾沙康唑(isavuconazole) 抗真菌劑 咪達唑侖(midazolam) 2,03
西咪替丁(cimetidine) H-2受體拮抗劑 咪達唑侖(midazolam) 2,02
FK1706 中樞神經系統藥劑 咪達唑侖(midazolam) 2,01
下表係摘錄自華盛頓大學2017年4月的藥物-藥物交互作用資料庫(www.druginteractioninfo.org)。
強效CYP3A誘導劑
誘導劑 治療劑類別 併用受影響藥物(Victim)(除非另有指出，否則為口服) AUC下降% 口服CL增加% 誘發藥物(precipitant) 劑量(口服)
強力的CYP3A誘導劑(AUC下降≥80%或CL增加5-倍以上[400%])
利福平(Rifampin) 抗生素 布地奈德(Budesonide) 99.7 36904.5 600 mg QD (7天)
米托坦(Mitotane) Other Antineoplastics 咪達唑侖(midazolam) 94.5 未提供 最多3.5g TID(長期治療)
阿伐麥布(Avasimibe) 其他降血脂藥 咪達唑侖(midazolam) 93.5 未提供 750 mg/天(7天)
苯妥英(Phenytoin) 抗癲癇藥 尼索地平(Nisoldipine) 89.5 未提供 200-450 mg/天(長期治療)
卡馬西平(Carbamazepine) 抗癲癇藥 喹硫平(Quetiapine) 86.6 643.1 200 mg TID (26天)
恩雜魯胺(Enzalutamide)) 抗雄激素 咪達唑侖(midazolam) 85.9 未提供 160 mg QD (85±3天)
貫葉連翹萃取物 草藥 咪達唑侖(midazolam) 80.0 未提供 300 mg TID 14天
利福布丁(Rifabutin) 抗生素 地拉韋啶(Delavirdine) 未提供 458.0 300 mg QD 14天
苯巴比妥(Phenobarbital) 抗癲癇藥 維拉帕米 76.6 400.9 100 mg QD 21天
中效CYP3A誘導劑
誘導劑 治療劑類別 併用受影響藥物(Victim)(除非另有指出，否則為口服) AUC下降% 口服CL增加% 誘發藥物(precipitant) 劑量(口服)
中效的CYP3A誘導劑(AUC下降50%-80%或CL增加2至5-倍[100%-400%])
利托那韋和貫葉連翹 無 咪達唑侖(midazolam) 77.2 未提供 利托那韋300 mg BID；貫葉連翹300 mg TID (14天)
司馬西特(Semagacestat) 阿茲海默症治療 咪達唑侖(midazolam) 76.4 324.6 140 mg QD (10天)
替拉那韋和ritonovir 蛋白酶抑制劑 沙奎那維(Saquinavir) 75.6 未提供 替拉那韋 500 mg；利托那韋(Ritonavir) 200 mg BID (14天)
波生坦(Bosentan) 內皮素受體節抗劑 西地那非(sildenafil) 69 239.8 62.5-125 mg BID 8週
三羥異黃酮(Genistein) 食品 咪達唑侖(midazolam) 13.7 136.9 1000 mg QD (14天)
硫代利噠嗪(hioridazine) 抗精神性藥物 喹硫平(Quetiapine) 68.7 104.5 100-300 mg QD (15天)
奈夫西林(Naficillin) 抗生素 硝苯地平(Nifedipine) 62.6 145.1 500 mg每日4次5天
他韋林(Talviraline) NNRTIs 茚地那韋(Indinavir) 61.7 181.2 500 mg TID 14天
依非韋倫(Efavirenz) NNRTIs 辛伐他汀酸(simvastatin acid) 60.4 未提供 600 mg QD 28天
洛匹那韋(Lopinavir) 蛋白酶抑制劑 安瑞那韋(Amprenavir) 59.7 未提供 400 mg BID (4週)
莫達非尼(Modafinil) Psycho-stimulants 三唑侖(Triazolam) 57.6 35.7 200-400mg QD 28天
依曲韋林(Etravirine) NNRTIs 西地那非(sildenafil) 56.7 未提供 800 mg BID 13.5天
來司韋林(Lersivirine) NNRTIs 咪達唑侖(midazolam) 51.4 105.5 1000 mg BID (14天)
下表係摘錄自華盛頓大學2017年4月的藥物-藥物交互作用資料庫(www.druginteractioninfo.org)。強效的CYP2C8誘導劑並未列於下表中，因為目前並未認定。
中效CYP2C8誘導劑
CYP2C8誘導劑 治療劑類別 誘導劑劑量(口服) AUC下降或CL增加的最大% 受質(口服)
中效誘導劑(50% ≤ AUC下降 ＜80%或100% ≤ CL增加＜400%)
利福平 抗生素 600 mg QD (7天) 79.6 瑞格列奈(repaglinide)
600 mg QD (6天) 66.4 羅格列酮(rosiglitazone)
600 mg QD (6天) 53.8 吡格列酮(pioglitazone)
卡馬西平 抗癲癇藥 200 mg QD (3天) 然後BID (21天) 70.3 達沙布韋(dasabuvir)
伊沃西尼布(ivosidenib) 癌症治療 1200 mg QD (19天) 59.0 (PBPK) 瑞格列奈(repaglinide)
荷爾蒙避孕藥 口服避孕藥 乙烯雌二醇/諾孕酯(norgestimate)35/250 μg QD (21天) 54.5 達沙布韋
藉由 CYP3A 代謝的窄治療窗之藥物：
CYP酵素 NTR(窄治療範圍)受質
CYP3A 阿芬太尼(alfentanil)、環孢素、二氫麥角胺(dihydroergotamine)、麥角胺(ergotamine)、芬太尼(fentanyl)、奎尼丁(quinidine)、西羅莫司(sirolimus)、他克莫司(tacrolimus)、西沙必利(cisapride)、阿司咪唑(astemizole)、特芬那定(terfenadine)、匹莫靜(pimozide)
具有窄治療範圍之CYP受質-藉由共同投予CYP抑制劑，具有顯現相當小的暴露量增加之暴露反應關係的藥物，可能導致安全性疑慮。
已用或希望用下列藉由CYP3A/CYP2B6/CYP2C及/或UGT(葡萄糖醛酸基轉移酶)代謝的藥物治療之病患，應小心監控其療效，因為其暴露量可能會因化合物(1)降低：
藥物 治療劑類別
阿地唑侖(Adinazolam) 抗焦慮藥
阿利吉仑(Aliskiren) 抗高血壓藥
阿普唑侖(Alprazolam) 抗驚厥劑~抗焦慮藥~安眠藥~肌肉鬆弛劑~鎮靜劑
丁螺環酮(Buspirone) 抗焦慮藥
卡索匹坦(Casopitant) 止吐劑
考尼伐坦(Conivaptan) 利尿劑
達非那新(Darifenacin) 抗利尿劑
地爾硫䓬(Diltiazem) 抗心絞痛~抗高血壓藥~鈣通道阻斷劑~血管擴張劑
決奈達隆(Dronedarone) 抗心律不整
依巴斯汀(Ebastine) 抗組織胺
吉哌隆(Gepirone) 抗憂鬱~抗焦慮藥
K他命(Ketamine) 全身麻醉
洛匹那韋(Lopinavir) 抗病毒
洛伐他汀(Lovastatin) 抗膽固醇
咪達唑侖(Midazolam) 麻藥~全身麻醉~安眠藥~鎮靜劑
尼索地平(Nisoldipine) 抗高血壓藥~鈣通道阻斷劑
RWJ 51204 抗驚厥劑~抗焦慮藥
雷帕黴素(Rapamycin) 抗腫瘤：免疫抑制劑~免疫抑制劑
辛伐他汀(Simvastatin) 抗膽固醇
睪固酮(Testosterone) 雄激素
三唑侖(Triazolam) 抗驚厥劑~抗焦慮藥~安眠藥~肌肉鬆弛劑~鎮靜劑
伐地那非(Vardenafil) 抗勃起功能障礙~血管擴張劑
α-安殺番(alpha-Endosulfan)
1-4 ：研究治療
藉由口服路徑並以儲存在2°C至8°C之間的10、50和100 mg膠囊形式投予化合物(1)。
在A部分，化合物(1)係以分配的劑量，於28天週期內給藥。就QD療法，在週期1期間，在第1天於禁食的狀態下服用一劑，第2天不給藥，從第3天開始重複給藥。僅在第3天係以進食的狀態服用藥劑進行食物效應評估，而之後所有的後續給藥係在禁食狀態及每天在大約相同的時間服用(±3小時)。從最初QD劑量療法引出的結論，採其他劑量療法的病患允許在禁食或進食的狀況下服用化合物(1)。就BID療法，600 mg劑量係分成二次給藥：有或無進食下一天二次相隔12小時服用300 mg(亦即2x300 mg) ± 1小時(僅在第1天早上服用一劑，第2天不給藥，及然後從第3天重複BID給劑)。
在B部分中，化合物(1)係以A部分固定的RD從第1天QD(第2天未略過)，以一28天週期，在禁食或進食狀況下服用；及每天在大約相同的時間(± 3小時)服用。若發現需要時，亦可探討BID療法(第2天未略過)。
若劑量被吐出或遺漏，則病患之後不應再服用此劑或不應在下個規劃劑量時服用2個劑量，且此資料必須記錄在日誌中。
在研究治療期間及直到最後的化合物(1)給藥後5天為止，當外出時建議病患避免陽光暴露及穿著保護衣物、擦防曬霜及高防曬性唇膏(例如，防曬係數≥30)。併用治療：
併用醫療為病患所接受伴隨任何研究治療之任何治療。從知情同意當日起至研究治療給藥的第一天病患所接受的所有治療，在治療期間的任何時間至最後給劑之後高達30天，係分別被視為先前和併用治療，且應提報在適當的eCRF之螢幕中。
在研究治療開始之前以GnRH類似物治療至少6個月的停經前病患為合格的，在研究治療期間必須持續此GnRH類似物。
主要藉由CYP3A、CYP2B6、CYP2C及/或UGT代謝的藥物應密切監控，因為這些藥物的療效可能會因合併使用化合物(1)而下降，由於該化合物在本研究規劃的較高劑量時之潛在的誘導效應。有關下列治療，應特別謹慎： . 質子幫浦抑制劑(PPI)(亦即奧美拉唑(omeprazole))：當開立處方時，化合物(1)最好應與食物一起攝入。 .UGT受質禁忌的藥物，包括但不限於阿紮那韋(atazanavir)和丙磺舒(probenecid)，因為化合物(1)為UGT1A1和UGT1A4之受質。 .合併使用其核准標籤指出禁止或慎防CYP3A強力及/或中效誘導劑之藥物，因為化合物(1)可能降低其暴露。
在參與本研究時，病患不能接受化合物(1)以外的任何標準或試驗中的藥劑來治療其腫瘤。任何被認為對病患福祉為必需之醫療，且其預期不會干擾研究藥物的評估，在研究人員的裁量下應可給予，但下文所列的藥物除外。
A和B部分中禁止的：
全身性未經授權的抗癌劑或併用放射線治療(在研究治療無任何變化下，用於疼痛控制之局部放射線治療為允許的)。
在草藥和食品中，建議在治療期間避免食用貫葉連翹(St John’s Wort)和三羥異黃酮(genistein)。
在研究治療期間，病患應避免直接暴露於天然或人工的陽光下。
下列療法，因為其可能增加化合物(1)暴露超過2倍：抗病毒劑(阿紮那韋、洛匹那韋)、抗真菌劑(酮康唑)、抗氧化劑(檞皮素(quercetin))、強效和中效CYP3A4及CYP2C8誘導劑(參見上表)。應避免P-gp之受質藥物(達比加群(dabigatran)、地高辛(digoxin)、非索非那定(fexofenadine))。
此外，對於包括在本研究中的12位全PK取樣的病患：在開始前和週期1的期間，以已知強效和中效CYP3A抑制劑的任何治療為不允許的。這些治療應會干擾4β‑羥基/總膽固醇試驗之判讀。
在篩選診察時採用上述禁用醫療之病患，需等到禁用藥劑可安全性中斷，且經過一段適當時間(第一次研究治療給藥之前2週或5個消除半衰期，以最長者為準)，才符合進入研究之資格。
若病患的臨床狀態需要在研究期間投予任何上述禁用醫療，則應停止研究藥物的給藥，且病患應退出該研究。要求使用所提及之醫療的臨床狀態改變必須提報，作為研究藥物中斷之理由。1-5 ：療效指標 (Endpoint) 1-5-1：主要療效指標 A部分：
在週期1時(第1天至第28天)研究治療相關的DLT發生率。DLT係定義為使用NCI-CTCAE (v4.03)發生與研究治療有關的任何下列治療中出現的不良事件(TEAE)： Ÿ 任何等級≥3非血液毒性，但下列除外： -     在有或無適當的止吐劑治療下，等級3的噁心和嘔吐在48小時內轉變成等級≤1， -     等級3的腹瀉，若以適當的止瀉劑治療且持續少於48小時 。 Ÿ 任何等級≥3血液毒性，但下列除外： -     等級3貧血， -     等級4嗜中性白血球低下＜7天， -     等級3嗜中性白血球低下症無發燒或感染， -     等級3血小板減少症無出血 Ÿ 任何升高的總血清膽紅素＞2 x ULN。 Ÿ 任何與研究治療有關的毒性，在週期1期間造成略過研究治療達7天或更久。 Ÿ 以研究委員或的觀點，TEAE可能與研究治療有關且為潛在臨床上顯著的，使得進一步的劑量遞增會使病患暴露於不可接受的風險中。
在缺乏相反的證據且若與疾病惡化無關之下，這些TEAE被認為與研究治療有關。若觀察到多重毒性，則DLT的出現將以最嚴重所經歷的毒性為基準。在週期1結束時，各病患必須由研究人員評估該病患是否經歷DLT，且該資料必須記錄在電子案例報告表(eCRF)之適當螢幕，並寄發一電子DLT通知(是或不是DLT)給贊助者。在解決不良事件(AE)(≤ 等級1)或回到其基線狀態後，病患可繼續此治療。在週期1時，病患需要完成至少75%的預定劑量才為可評估的，且在A部分中，在基線和在第11天和第15天之間應有18 FES-PET掃描就DLT才為可評估的。
換掉DLT不可評估的病患，且在研究委員會內協議後若對劑量遞增決定為需要的，則招募額外的病患。 B部分：
ORR：藉由如RECIST v1.1所定義的腫瘤反應(CR或PR)，由獨立中心審查(ICR)決定，登載腫瘤活性。 1-5-2：次要療效指標 Ÿ 化合物(1)的整體安全性樣貌，及就任何AE之類型、頻率、嚴重度以及與研究治療的關係或身體異常的發現、實驗室檢測或心電圖(ECG)而言之特性；由於AE之藥物中斷/略過/減少和週期延遲；或嚴重不良事件(SAE)。 Ÿ 依照RECIST v1.1由研究人員/當地放射科醫師所評估之ORR。 Ÿ 在萃取血漿循環的DNA後，藉由多重微滴數位聚合酶連鎖反應(ddPCR)分析，以其ESR1狀態(突變或野生型)為基準之病患中ORR和CBR(B部分)。由研究人員/當地放射科醫師所評估之ORR，及在B部分亦由ICR決定。 Ÿ 依照RECIST v1.1由研究人員/當地放射科醫師評估之臨床利益(CR+PR+SD ≥ 24週)，且在B部分亦由ICR決定。 Ÿ 由研究人員/當地放射科醫師所評估之反應持續時間，且在B部分亦由ICR決定。 Ÿ 由研究人員/當地放射科醫師所評估之6個月無惡化率(6個月無惡化的病患百分比)，且在B部分亦由ICR決定。 Ÿ B部分中首次腫瘤反應(CR或PR)的時間係定義為由研究人員/當地放射科醫師所評估，從第一次研究治療給藥的日期到第一次發生CR或PR之日前的時間間隔，且在B部分亦由ICR決定。 Ÿ FES-PET掃描中觀察到的變化與在A部分FDG PET/CT看到的葡萄糖代謝之變化的關聯。 Ÿ 週期1期間的化合物(1)之PK參數： -     單一劑量後(在A部分第1天禁食狀態和在B部分中，及A部分第3天進食狀態)：至少t lag (落後時間，在首次濃度高於最低定量極限之前介於給藥時間和採樣時間之間的間隔)，tmax (首次達到Cmax 的時間)，Cmax (觀察到的最大濃度)，AUC0 ‑ 24 (從時間0至24小時血漿濃度與時間曲線下的面積)或AUC0 ‑ 12 ，且若A部分第1天可能的話，AUC，t1/2z (與終末斜率(λz)相關聯之終末半衰期)和CL/F(血漿之藥物表觀總身體清除率)。 -     在第22天重複給藥後：至少tmax 、Cmax 、AUC0 ‑ 24 或AUC0 ‑ 12 。 -     T=0h(亦即每日給藥前)時Ctrough (治療給藥前所觀察到的血漿濃度)，整個週期1中亦有得到。 Ÿ 在擴增期期間估算化合物(1)的尿液排泄(B部分)。 Ÿ CYP3A酵素誘導的潛在性及化合物(1)之抑制作用：第22天與第1天(B部分)，或週期2第1天與第1天(A部分)之血漿4β-羥基/總膽固醇濃度比值。 Ÿ18 FES-PET造影(訊號消光)之ER佔有的抑制作用。除了FDG PET/CT之外，A部分中所有病患皆具有在基線時及在治療中進行的18 FES-PET/CT掃描造影。對於QD療法的病患，第二次掃描係在治療持續至少8天後(亦即在介於第11天至第15天之間)及在上一次的研究藥物給藥後16至24小時之間，以2小時時間窗約24小時理論時間進行。就BID療法的病患，FES-PET和FDG PET/CT的第二次掃描係在治療持續至少8天後(亦即在第一次研究治療給劑後第11天至第15天之間)或上一次的藥物投予後7至12小時之間進行。基線和研究治療18 FES-PET掃描之間的訊號消光形成ER接合的PD讀數。在B部分中未進行18 FES-PET或FDG PET/CT造影。 1-5-3：探索性療效指標 Ÿ  ER降解
要求同意成對切片之病患獻出最近封存的切片(研究治療開始之前的3個月內)或較佳地基線和週期2結束時的新腫瘤切片。就各切片總計收集了9片FFPE(各5微米用於IHC分析)及3片FFPE(各10 µm用於RNA分析，若可能的話)。藉由中央IHC測定ER的存在並比較基線和治療中的ER結果，用以評估ER降解。 Ÿ   ESR1突變情況
在基線和週期2結束時(第15天至第28天)藉由ddPCR從血漿萃取的cfDNA於所有的病患中測定12項ESR1基因的獨立突變。
在B部分亦以ESR1野生型和ESR1突變群族分開地評估臨床反應。 Ÿ   突變概況
於所有的病患，在基線和EOT時收集血漿並萃取cfDNA。藉由次世代定序測定有限數目之突變狀態並研究特異性突變和臨床結果之間可能的關聯，用以了解對化合物(1)治療之先天或後天的阻抗性。 Ÿ 評估化合物(1)與ER佔有、PD及/或療效指標及/或其他乳癌生物標記，例如Ki67、Bcl-2和PgR之PK/PD關係。 Ÿ 在化合物(1)治療之前和治療期間評估FDG SUV吸收(A部分)。 Ÿ FES-PET掃描中觀察到的變化與A部分中FDG PET/CT所看到的葡萄糖代謝之變化的相互關聯。1-6 ：統計考量 -      樣本大小調整：
依照所觀察到的DLT、實際探索的劑量數目和其他檢測的可能時程，實際樣本大小可改變。
根據不同的模擬情景，預期有大約25位DLT‑可評估病患將可進入本研究的單一治療劑量遞增期(A部分)之QD療法和12位DLT-可評估病患進入單一治療劑量遞增期(A部分)之BID療法。
就B部分，預期有大約78位病患進入本研究之劑量擴增小組。若在B部分係試驗BID療法，以任何來自A部分中以BID療法治療的病患數據之相關資訊為基準，預期有56位額外的病患將進入本研究之劑量擴增小組(B部分)的BID時程。 -          通用統計法：
除非病患在周期1完成之前因DLT中斷研究治療，否則劑量遞增期之DLT可評估族群係包括所有已接受第一期完整周期(28天，口服給藥)，服用至少75%預定給劑，以及在A部分中具有基線和第一週期的第11天至第15天間的可評估18 FES-PET掃描之病患。任何在A部分發生DLT的病患，儘管缺乏18 FES‑PET掃描係納入DLT群族。應換掉在週期1結束之前因DLT以外的任何理由中斷研究治療之不可評估的病患。
安全性群族包括所有暴露於至少一劑量研究治療的病患。
反應可評估病患係定義為在進入研究時具有可測疾病，具有至少一項基線後可評估腫瘤評定之經治療病患。依照RECIST v1.1具有早期惡化的病患或因疾病惡化死亡之病患就反應為可評估的。
在無任何與研究治療給藥相關的重大偏差下(例如，早期在藥物投予後立即嘔吐)對所有的病患，及可取得PK參數者，進行PK評估。 A部分(劑量遞增單一治療)：
於DLT可評估群族中評定及分析在週期1期間發生的研究治療相關DLT。此外，於安全性群族中評定及分析在任何另外的週期中符合DLT標準的AE。
於安全性群族中就各劑量敘述性彙整安全性和PK數據。
根據最新版本的醫學監管活動醫學詞典(MedDRA)分析治療中出現的不良事件(TEAE)。根據NCI-CTCAE v.4.03分析試驗室檢測異常。於安全性群族中就各劑量分析研究治療TEAE的類型、頻率、嚴重性、嚴重度和相關性。
使用冪模型以Cmax ，及第1天和第22天的AUC0-24 ，於來自A和B部分的匯集數據上評估劑量比例。
以90%信賴區間(CI)，使用線性固定效應模式以對數(log)轉化參數，估算Cmax 和AUC0-24 之累積比率(第22天/第1天)。
估算log(Cmax )和log(AUC0-24 )之受試者間(within-subject)和總標準偏差(A和B部分)。
藉由比較A部分中第1天/週期1和第3天/週期1之間的AUC0-24 和Cmax ，評定食物效應。
以90% CI估算4β-羥基/總膽固醇濃度比(週期2/週期1)。
初步療效係於活性/療效群族上以敘述性表示。 B部分(劑量擴增單一治療)：
就研究設計而言，係假定在虛無假設下根據文獻氟維司群單一治療在此群族中反應率為10%。預計化合物(1)應會引發20%的反應率。在這些假設下，以單邊5%顯著水準以80%的檢測力，預期就療效的78位病患將可進入本研究的劑量擴增小組。
在前面45位有反應病患治療後，應進行一反應率的期中分析。預期具有至少5位有反應病患(CR或PR)以便於持續招收高達78位病患；其他參數亦可列入考量，諸如反應持續時間、CBR(CR+PR+SD≥24週)，SD病患的百分比和SD的持續時間。
若在擴增小組中係試驗BID療法，則以單邊10%顯著水準以80%的檢測力，預期56位病患將可進入本研究的劑量擴增小組。
就遞增期而言應進行類似分析。
就期中和最終分析，反應率和其他臨床結果亦可根據ESR1(突變或野生型)狀態表示。
以90% CI估算4β-羥基膽固醇濃度比(第22天/第1天)。1-7 ：研究持續時間 每個病患的整體研究時間：
個別病患的研究持續時間包括高達4週(28天)的評定合格性時間(篩選期)，至少1個研究治療週期(28天)的治療期，以及在最後研究治療給藥之後至少22至30天(或直到病患接受另外的抗癌治療為止，以較早者為準)的EOT訪診。若在上一個IMP(試驗藥品)之後，第22天之前，開始另外的治療，研究人員應在上一個IMP服用後30天內聯絡病患(電話或訪視)，或追蹤訪視以防持續的SAE或相關AE，以便得到最終安全性資料之收集(TEAE穩定或恢復)。研究治療可持續直到因不可接受的毒性、疾病惡化或應病患要求而停止。在PD的文件記錄之前中斷研究治療的病患，每2個月進行追蹤，直到疾病惡化或開始另外的抗癌治療，或截止日(COD)，以先到者為準。若贊助者終止此研究，則治療療可在任何時間停止。 整個研究的持續時間：
預計的招收期為大約30個月。最前面2個試驗COD應在遞增期(A部分)中所治療的最後病患之第1週期結束時，以便於讓決定MTD和RD的所有病患至少在第1週期為可評估的。
其他的2個COD應在擴增小組(B部分)中最後治療的病患具有2次腫瘤判定或早期惡化或EOT腫瘤判定時，以先發生者為準，以便於評估腫瘤反應。最後的COD之後，持續的病患應接受研究治療直到疾病惡化，AE發生導致治療中斷，以較早者為準，且應僅追蹤病患的研究治療給藥，SAE，研究治療相關的AE和導致研究治療中斷的AE。
當所有的病患具有機會完成在最後研究治療給藥後30天的EOT訪診時，則研究結束。1-8 ： 18 FES-PET/CT 判定
分子造影為測量癌症病患中藥物療效之有用工具。18 FES‑PET/電腦斷層掃描(CT)已驗證為用於定位ER-表現腫瘤的精確方法且為用於乳癌內分泌治療之預測分析。在乳癌中，18 FES的攝入，如以PET上的標準化攝取值(SUV)所測，已顯示係與以活體外放射性配體結合和以免疫組織染色(IHC)所分析的切片物質中ER表現相關，提供了18 FES SUV值用於測量與ER特異性結合之證據。
使用18 FES-PET造影之抑制ER佔有的研究因此為一有限侵入性程序，其得以藉由評定放射線標定的雌二醇，RE的配體(訊號消光)之結合，判定ER的存在。在基線時以18 FES-PET/CT掃描造影偵測ER-陽性的腫瘤位置並與在穩態時所評估的掃瞄相比較。就正在進行QD療法的病患，第二次掃描係在治療至少持續8天之後(亦即第11天至第15天之間)及前一次研究藥物給藥後16至24小時之間，以2小時的時間窗大約24小時理論時間進行。對於BID療法的病患，第二次掃描係在治療至少連續8天之後(亦即第11天至第15天之間)及前一次研究藥物給藥後7至12小時之間進行。若由PK和18 FES-PET觀察到有限的反應，則在較早的時間窗時使用18 FES-PET之後，每日二次的給藥時程應考量RD決定。在現場配合PET/CT掃瞄的可利用性，應指示病患在適當的時間服用先前的研究治療劑量。基線和研究治療18 FES-PET掃描之間的訊號消光(ΔSUV)構成ER接合的PD讀數。下降≥90%的SUV抑制應代表抑制雌激素配體結合或ER接近完全降解。18 FES-PET係追蹤ER抑制的程度，且此項有助於RD決定。B部分中並無進行18 FES-PET造影。
下文所示的研究結果係源自一截止日在2020年3月31日的資料庫摘錄。2 ： A 部分結果和研究的 A 和 B 部分之病患特徵
在化合物(1)單一藥劑的劑量遞增部分(A部分)，總計治療16位病患。探討5種劑量的化合物(1)QD：20 mg(3位病患)，150 mg(3位病患)，200 mg(4位病患)，400 mg(3位病患)和600 mg(3位病患)。
在A部分中平均年齡為59.5(±10.9)歲，400 mg小組平均年齡最大(平均68.3歲)，而150 mg小組平均年齡最小(平均54.3歲)。37.5%的病患，美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態為1，其餘的病患為ECOG 0。從第一次診斷到第一次研究治療給藥的中位數時間為9.7年：時間最短的為200 mg劑量的2.3年，而最長的為150 mg劑量的 22.7年。
所有的病患為ER陽性和HER2陰性。81.3%的病患為黃體素受體陽性。
所有的病患為轉移性。在A部分中進入研究時其具有涉及中位數2種器官(範圍2至4種)，主要涉及的器官(≥50%)為淋巴結、骨骼和肝臟。
在晚期的設定下，病患係經多重的先前治療，接受多線抗癌治療，包括化療、荷爾蒙治療和標靶治療，具有中位數為2.5種之先前抗癌治療(範圍1至8種)；93.8%先前接受過芳香酶抑制劑，75.0%經CDK 4/6抑制劑治療過，56.3%先前接受過SERD為基礎的治療，43.8% mTOR抑制劑及31.3% SERM。
在TED14856研究的A部分和B部分的人口統計和治療病患的基線疾病特徵係提供於表1a 和1b中。在這些表格中，「匯總族群」係指接受化合物(1)≥150 mg QD的A部分病患(排除3位以20 mg QD劑量治療的病患)及B部分病患。表 1a­TED14856-A 和 B 部分中之人口統計和基線時病患特徵
  化合物(1) A部分 (N=16) 化合物(1) 400 mg B部分 (N=49) 匯總群族 (N=62)
年齡 (歲)      
人數 16 49 62
平均(SD) 59.5 (10.9) 63.1 (10.6) 62.2 (10.8)
中位數 59.5 63.0 63.0
最小；最大 40；79 37；88 37；88
       
年齡群 (歲)[n(%)]      
人數 16 49 62
[18-64] 11 (68.8) 29 (59.2) 39 (62.9)
[65-84] 5 (31.3) 17 (34.7) 20 (32.3)
≥ 85 0 3 (6.1) 3 (4.8)
       
種族 [n(%)]      
人數 10 36 45
白人 10 (100) 35 (97.2) 44 (97.8)
亞洲人 0 1 (2.8) 1 (2.2)
       
族裔 [n(%)]      
人數 16 49 62
西班牙裔或拉丁裔 0 3 (6.1) 3 (4.8)
非西班牙裔或拉丁裔 8 (50.0) 28 (57.1) 36 (58.1)
未知 1 (6.3) 0 1 (1.6)
未提出 7 (43.8) 18 (36.7) 22 (35.5)
       
基線體重 (kg)      
人數 16 49 62
平均(SD) 72.67 (12.76) 71.95 (16.83) 72.01 (16.21)
中位數 74.05 70.50 71.25
最小；最大 50.7；105.5 41.0；115.8 41.0；115.8
       
EGOC PS [n(%)]      
人數 16 49 62
0 10 (62.5) 29 (59.2) 37 (59.7)
1 6 (37.5) 20 (40.8) 25 (40.3)
       
從第一次診斷至第一次研究治療給藥的時間 (年)      
人數 16 45 58
平均(SD) 10.73 (7.04) 7.82 (6.17) 8.29 (6.29)
中位數 9.67 6.04 6.70
最小；最大 2.3；22.7 0.8；24.3 0.8；24.3
       
組織學類型 [n(%)]      
人數 16 49 62
腺癌 13 (81.3) 35 (71.4) 45 (72.6)
其他 3 (18.8) 14 (28.6) 17 (27.4)
       
期別[n(%)]      
人數 16 49 62
第0期 0 2 (4.1) 2 (3.2)
第I期 3 (18.8) 3 (6.1) 6 (9.7)
第II期 4 (25.0) 13 (26.5) 17 (27.4)
第III期 1 (6.3) 7 (14.3) 8 (12.9)
第IV期 5 (31.3) 16 (32.7) 20 (32.3)
未知 3 (18.8) 8 (16.3) 9 (14.5)
       
HER2 狀態      
人數 15 49 61
陰性 15 (100) 49 (100) 61 (100)
       
ER 狀態      
人數 16 49 62
陽性 16 (100) 49 (100) 62 (100)
       
PR( 黃體素受體 ) 狀態      
人數 16 47 60
陰性 3 (18.8) 13 (27.7) 16 (26.7)
陽性 13 (81.3) 34 (72.3) 44 (73.3)
       
涉及器官數      
人數 16 49 62
平均(SD) 2.63 (0.81) 2.73 (1.20) 2.71 (1.14)
中位數 2.00 3.00 2.50
最小；最大 2.0；4.0 1.0；6.0 1.0；6.0
       
涉及器官的主要類型      
骨骼 11 (68.8) 35 (71.4) 45 (72.6)
乳房 1 (6.3) 12 (24.5) 13 (21.0)
肝 11 (68.8) 28 (57.1) 37 (59.7)
肺 5 (31.3) 15 (30.6) 19 (30.6)
淋巴結 9 (56.3) 19 (38.8) 26 (41.9)
胸膜 1 (6.3) 10 (20.4) 11 (17.7)
表 1b­TED14856- 人口統計學數據：先前的抗癌治療 A 和 B 部分
  化合物(1) A部分 (N=16)   化合物(1) 400 mg B部分 (N=49) 匯總群族 (N=62)  
先前抗癌治療的類型 (晚期或轉移性疾病)      
先前化療 8 (50.0) 20 (40.8) 26 (41.9)
先前荷爾蒙治療 16 (100) 49 (100) 62 (100)
先前免疫治療 1 (6.3) 0 1 (1.6)
先前標靶治療 其他 13 (81.3) 1 (6.3) 35 (71.4) 1 (2.0) 45 (72.6) 2 (3.2)
       
在晚期的設定下之先前治療線數      
平均(SD) 3.2 (1.7) 2.5 (1.2) 2.6 (1.4)
中位數 2.5 2.0 2.0
最小；最大 1；8 1；6 1；8
       
在晚期的設定下之先前治療線數 (種類)      
1 1 (6.3) 14 (28.6) 15 (24.2)
2 7 (43.8) 11 (22.4) 17 (27.4)
3 1 (6.3) 14 (28.6) 14 (22.6)
＞3 7 (43.8) 10 (20.4) 16 (25.8)
       
先前抗癌治療之意向      
僅晚期 7 (43.8) 18 (36.7) 24 (38.7)
新輔助劑和晚期 0 1 (2.0) 1 (1.6)
輔助劑和晚期 7 (43.8) 23 (46.9) 28 (45.2)
新輔助劑和輔助劑和晚期 2 (12.5) 7 (14.3) 9 (14.5)
       
在晚期的設定下之先前治療類型      
mTOR抑制劑 7 (43.8) 16 (32.7) 21 (33.9)
抗CDK 4/6 12 (75.0) 30 (61.2) 39 (62.9)
抗HER2 1 (6.3) 0 1 (1.6)
PI3K抑制劑 0 6 (12.2) 6 (9.7)
芳香酶抑制劑 抗血管新生劑 15 (93.8) 0 47 (95.9) 1 (2.0) 59 (95.2) 1 (1.6)
SERD 9 (56.3) 22 (44.9) 29 (46.8)
SERM 5 (31.3) 14 (28.6) 18 (29.0)
暴露，安全性
有關研究藥物的暴露，中位數之治療持續時間為23.6週(範圍為4至90週)。一半的病患接受≥5個週期的研究治療。一位(1)病患在400 mg劑量時降低劑量，而六位(6)病患具有至少一次臨時遺漏服藥。所有的病患由於疾病惡化目前已中斷研究治療。
所有的病患經歷至少一次TEAE(所有等級)，不論與試驗藥品(化合物(1))的關係為何：最常提報的TEAE(最少2位病患)為潮熱、噁心、腹瀉和便秘、食慾下降各6位病患(37.5%)，疲勞、尿道感染、虛弱、關節痛、呼吸困難各4位病患(25.0%)，腹痛、遲鈍感和夜間盜汗各3位病患(18.8%)。
大部分的這些TEAE為1和2級。四位病患具有至少一件≥ 3級的事件，然而與化合物(1)攝入不相關。最常提報的TEAE特別是與試驗藥品有關的係如下：潮熱(n = 5; 31.3%)，腹瀉、噁心(各n = 4；25%)，以及食慾下降、便秘、夜間盜汗、虛弱(各n = 3；18.8%)，關節疼痛和疲勞(各n = 2；12.5%)。
在DLT觀察期間並未觀察到DLT，在後續的週期中並無符合DLT標準定義的AE，且未達到最大耐受劑量(MTD)。
在3位病患中總計提報4件嚴重TEAE，所有的事件皆被視為與化合物(1)無關，但與疾病惡化有關：在一位以150 mg QD治療的病患中等級3的背痛和等級5疾病惡化，一位以200 mg QD治療的病患等級3的呼吸困難，以及一位以600 mg QD治療的病患等級3的疲勞。
表2係描述所有等級的TEAE(TEAE發生率＞10%之病患數(%))及等級≥3(「Gr3」)，無論與研究治療的關係為何，以及與研究治療有關的TEAE(「有關的TEAE」)。
在研究期間總計4位病患死亡，3位為疾病惡化，而一位原因不明。
所有提報為不良事件的實驗室檢測異常(導致劑量修改/SAE)並不認為係與化合物(1)攝入有關：1件嗜中性白血球低下(150 mg)及1件鹼性磷酸酶增加(600 mg)。
等級3和4的血液實驗室檢測異常為有限的：等級4在1位具有淋巴球低下的病患中(150 mg)；等級3：2位病患具有淋巴球低下(200和600 mg)，1位病患具有白血球減少(200 mg)，1位病患具有嗜中性白血球低下(150 mg)和2位病患具有貧血(150和600 mg)。
其他等級3和4的實驗室檢測異常係如下：等級4，1位病患具有AST增加(600 mg)，1位病患具有膽紅素增加(600 mg)；等級3，1位病患具有低血鈉症(150 mg)，1位病患具有低白蛋白血症(600 mg)，1位病患具有AST增加(200 mg)，1位病患具有ALT增加(600 mg)，2位病患具有ALK增加(200 and 600 mg)。表 2 ­TED14856- 不良事件樣貌之概觀：具有 TEAE 發生率 ＞10% 的病患數 以及相關 TEAE– 安全性群族 –A 部分
MedDRA PT   TEAE 相關TEAE
具有TEAE之病患 n(%) 具有Gr3 TEAE之病患n(%) 具有TEAE之病患n(%) 具有Gr3 TEAE之病患n(%)
全部 16 (100) 4 (25.0) 14 (87.5) 0
潮熱 6 (37.5) 0 5 (31.3) 0
腹瀉 6 (37.5) 0 4 (25.0) 0
便祕 6 (37.5) 0 3 (18.8) 0
噁心 6 (37.5) 0 4 (25.0) 0
食慾下降 6 (37.5) 0 3 (18.8) 0
虛弱 4 (25.0) 0 3 (18.8) 0
疲勞 4 (25.0) 1 (6.3) 2 (12.5) 0
感覺遲鈍 3 (18.8) 0 0 0
關節痛 4 (25) 0 2 (12.5) 0
尿道感染 4 (25) 1 (6.3) 0 0
呼吸困難 4 (25) 1 (6.3) 1 (6.3) 0
夜間盜汗 3 (18.8) 0 3 (18.8) 0
鼻咽炎 2 (12.5) 0 0 0
上呼吸感染 2 (12.5) 0 0 0
消化不良 2 (12.5) 0 0 0
畏光 2 (12.5) 0 1 (6.3) 0
咳嗽 2 (12.5) 0 0 0
上腹疼痛 2 (12.5) 0 1 (6.3) 0
嘔吐 2 (12.5) 0 1 (6.3) 0
皮膚乾燥 2 (12.5) 0 1 (6.3) 0
皮疹 2 (12.5) 0 0 0
背痛 2 (12.5) 1 (6.3) 1 (6.3) 0
肌痛 2 (12.5) 0 1 (6.3) 0
肌肉骨骼性胸痛 2 (12.5) 0 0 0
疼痛 2 (12.5) 0 1 (6.3) 0
高血壓 2 (12.5) 0 1 (6.3) 0
療效：
依照RECISTv.1.1全部16位病患皆為可評估的，且最佳整體反應(BOR)係如下(表3)： -        1位病患(6.3%)，以150 mg QD治療，具有部分反應(PR)， -        8位病患(50%)疾病穩定(SD)，及 -        7位病患(43.8%)疾病惡化。
在1位病患中觀察到客觀反應(ORR = 6.3%)。在8位病患中觀察到臨床利益(CR(完全反應)+PR+SD≥24週)(CBR = 50.0%)。
此外，亦在9位病患中觀察到腫瘤縮小大於10%。 表3­TED14856-最佳整體反應-療效群族-A部分
  化合物(1)
人數[n(%)] 20 mg (N = 3) 150 mg (N = 3) 200 mg (N = 4) 400 mg (N = 3) 600 mg (N = 3) 全部 (N = 16)
最佳整體反應            
完全反應(CR) 0 0 0 0 0 0
部分反應 (PR) 0 1 (33.3) 0 0 0 1 (6.3)
疾病穩定 1 (33.3) 1 (33.3) 3 (75.0) 2 (66.7) 1 (33.3) 8 (50.0)
疾病惡化(PD) 2 (66.7) 1 (33.3) 1 (25.0) 1 (33.3) 2 (66.7) 7 (43.8)
             
客觀反應率 0 1 (33.3) 0 0 0 1 (6.3)
90% CI NC (1.7%, 86.5%) NC NC NC (0.3%, 26.4%)
             
臨床獲益率 0 2 (66.7) 3 (75.0) 2 (66.7) 1 (33.3) 8 (50.0)
90% CI NC (13.5%, 98.3%) (24.9%, 98.7%) (13.5%, 98.3%) (1.7%, 86.5%) (27.9%, 72.1%)
在具有ESR1突變的病患中CBR為45.5% (5/11)而具有野生型ESR1的病患為60.0% (3/5)。 藥物動力學：
從總計16位病患於禁食狀況下在週期1的第1天和第22天一天給藥一次20至600 m後所得來的藥物動力學(PK)態樣，一般而言係顯示快速吸收(達到最大濃度(tmax )的中位數時間~3h)，接著在整個每日一次20 mg以上劑量之給劑區間內，具有高於最低定量極限(LLOQ, 100 ng/mL)之血漿濃度的二相消除態樣。
在單一和重複給藥後所得到的PK參數係如下表4a和4b所示。
在單一劑量給藥後觀察到高的暴露參數之總變異性(平均變異係數CV＞60%)及在重複給藥後觀察到中度的變異性(平均CV ~ 45%)。
整個20至600 mg之範圍，平均表觀分布體積為大的(~120 L)而平均表觀全身清除率為低的(~ 14至15 L/h)。在第1天單一劑量之後48小時期間，預估的平均表觀終末半衰期為至少~8小時。
在第21/22天每日一次給藥至高200 mg後觀察到中等累積量，而在較高劑量卻無觀察到累積量。
在單一或多個每日一次投予化合物(1)後，至多達600 mg為止，暴露(Cmax ，AUC0-24h )增加並未顯著偏離劑量比例。重複400 mg QD後達到的平均Ctrough 為388 ng/mL (CV：84.2%)。
食物攝取(中脂早餐)並未對暴露量產生重大影響，無論劑量為何；就整體的劑量，暴露增加約45%及中位數tmax 延遲大約1小時。表 4a– 在病患中於禁食狀況下單一投予化合物 (1) 後 ( 週期 1 第 1 天 ) ，化合物 (1) 血漿藥物動力學參數 (48h PK 態樣 )
平均 ± SD (幾何平均)[CV%] 血漿化合物(1)
20 mg 150 mg 200 mg 400 mg 600 mg
N 3 3 4 3 3
tmax a 1.52 3.00 2.98 3.00 3.03
(hr) (1.50 - 2.00) (3.00 - 24.77) (1.98 - 4.02) (1.50 - 3.83) (2.02 - 4.00)
Cmax 187 ± 46.7 1310 ± 1380 1650 ± 1340 4740 ± 2920 7010 ± 4180
(ng/mL) (183) [24.9] (884) [105.3] (1340) [81.4] (4120) [61.5] (6160) [59.6]
AUC0-24 1040 ± 560 9140 ± 8730 13600 ± 13800 40400 ± 17500 61100 ± 36300
(ng•hr/mL) (924) [53.8] (6860) [95.6] (9760) [101.3] (37600) [43.2] (53400) [59.5]
CL/F 12.2 ± NC 7.26 ± NC 24.2 ± 17.0 9.86 ± 5.77 15.2 ± NC
(L/hr) (12.2) [NC]b (7.26) [NC]b (18.8) [70.3] (8.85) [58.6] (14.1) [NC]c
Vss /F 81.9 ± NC 61.5 ± NC 213 ± 127 117 ± 40.6 137 ± NC
(L) (81.9) [NC]b (61.5) [NC]b (173) [59.6] (112) [34.8] (132) [NC]c
t1/2z 4.86 ± NC 6.42 ± NC 7.41 ± 1.45 10.6 ± 2.33 9.45 ± NC
(hr) (4.86) [NC]b (6.42) [NC]b (7.31) [19.5] (10.4) [22.0] (8.97) [NC]c
a 中位數(最小-最大)          
b N=1
c N=2
NA = 不適用 NC：未計算 SD：標準差 CV：變異係數
表 4b– 在病患於進食狀況下重複每日一次投予化合物 (1) 後 ( 週期 1 第 22 天 ) 化合物 (1) 血漿藥物動力學參數
平均 ± SD (幾何平均)[CV%] 血漿化合物(1)
  20 mg 150 mg 200 mgb 400 mg 600 mg
N (病患數) 3 2 3 3 3
tmax a 2.17 2.97 2.07 2.95 3.00
(hr) (1.92 - 4.02) (2.93 - 3.00) (2.00 - 3.03) (2.02 - 3.78) (3.00 - 4.00)
Cmax 218 ± 95.3 2390 ± NC 2150 ± 873 4020 ± 2460 5570 ± 962
(ng/mL) (203) [43.7] (2230) [NC] (2030) [40.7] (3370) [61.3] (5510) [17.3]
AUC0-24 1630 ± 1120 15900 ± NC 13900 ± 4380 36800 ± 23500 42700 ± 11200
(ng•hr/mL) (1350) [68.8] (15000) [NC] (13400) [31.6] (29500) [63.8] (41700) [26.2]
CLss /F 18.0 ± 13.7 10.6 ± NC 15.3 ± 4.30 18.1 ± 17.4 14.7 ± 3.96
(L/hr) (14.8) [75.8] (9.99) [NC] (14.9) [28.0] (13.5) [95.7] (14.4) [26.9]
Ctrough 8.10 ± 7.16 126 ± NC 76.1 ± 56.0 388 ± 327 348 ± 197
(ng/mL) (NC) [88.4] (115) [NC] (59.2) [73.6] (253) [84.2] (314) [56.8]
a 中位數(最小-最大)  
b 排除一位受試者的態樣(N = 3) NC：未計算 SD：標準差 CV：變異係數
 
 
藥效動力學(PD)和PK/PD：
使用18FES-PET掃描評估藥效動力學；14位病患在基線時檢查一次，且在第一次投予化合物(1)後介於11至15天之間檢查一次，其中PET掃描係在下一次給劑前接近PK波谷(PK trough)的時間。其餘的2位病患，在第10天進行治療中的18 FES-PET，而另一位則在第28天進行：這些為偏差，且決定納入PD分析(及劑量遞增決定)，在第10天進行18 FES-PET的病患，為一至少連續治療8天後的評估。
因為3位以20 mg劑量治療的病患中至少有1位具有18 FES-PET掃描結果顯示低於30%抑制目標，所以略過100 mg劑量(依照研究方案)。從150 mg劑量開始及更高的劑量，觀察到高量的抑制訊號：在此劑量有100%抑制，及在所有其他以另外劑量治療的病患中有65至100%(參見表4c)。
18 FES投予之前所測量的化合物(1)血漿濃度和伴隨的抑制18 FES-PET訊號間，係建立強力的PK/PD關係。18 FES-PET抑制一般係超過87%，如研究方案中所指出的接近90%，一般而言係在血漿濃度高於100 ng/mL時觀察到(參見圖1)。此閥值因此預期係與化合物(1)的高ER佔有相關連。表 4c– 依照劑量之 18 FES-PET 結果
劑量 病患數 18FES-PET 佔有 %( 下降 )
20 mg 3 0% - 10.4% - 78.8%
150 mg 3 98.8% - 100% - 100%
200 mg 4 65.2%(a) - 89% - 96.4%(b) - 100%
400 mg 3 86.7% - 100% - 100%
600 mg 3 91.2% - 97% -100%
(a) 此病患的低暴露解釋了此低數值(參見圖1，約65 ng/mL)(b) 研究方案允許窗以外所做的18 FES-PET，不列入決策過程之考量。
研究A部分之結論：
整體化合物(1)為耐受良好的，在所有的受試劑量具有有利的安全性樣貌。觀察到的不良事件(AE)一般為1或2級。在週期1中無觀察到劑量限制毒性(DLT)且在後續的週期中亦無符合DLT標準的AE。
化合物(1)顯示高ER佔有，其中18 FES-PET掃描之結果指出，從150 mg劑量開始和更高的劑量及至高達600 mg劑量有幾乎90%或更高的ER占有。
在ESR1突變和野生型病患中初步的抗腫瘤活性為令人振奮的。然而，這些令人振奮的活性之觀察仍待在劑量擴增期中確認，因為研究的A部分主要係設計用來選擇建議劑量及用於安全性評估。
化合物(1)的藥物動力學顯示，在重複口服給藥後有限的堆積和劑量成比例增加的暴露至高達600 mg。在此劑量時，重複給藥後的平均Ctrough 濃度完全在最小濃度以上，提供90%的ER佔有。
食物的影響極小且化合物(1)可在有或無食物下給藥。
總結，在此研究中無觀察到DLT及MTD，150至600 mg劑量經評定係適用於治療如上所定義的癌症病患。選擇400 mg QD之劑量用於擴增小組。3 ：研究的 B 部分之結果 病患特徵：
400 mg QD單一治療(B部分)的劑量擴增係在總計49位欲治療的病患中進行。在2020年3月31日截止日時，有五位(5)病患(10.2%)仍進行研究治療。平均年齡為63.1 (±10.6)歲。40.8%的病患ECOG狀態為1，其餘的病患為ECOG 0。從第一次診斷到第一次研究治療給藥的中位數時間為6.04年(範圍0.8至 24.3)。
所有的病患為ER陽性和HER2陰性。72.3%的病患為黃體素受體陽性。
所有的病患為轉移性。在進入研究時其具有中位數3種器官涉及(範圍為1至6種)。主要涉及的器官為骨骼(71.4%)和肝(57.1%)，接著淋巴結(38.8%)，肺(30.6%)和胸部(24.5%)。
在晚期的設定下，病患係經多重先前治療，接受多線抗癌治療，包括化療、荷爾蒙治療和標靶治療，具有中位數2種先前抗癌治療(範圍為1至6種)；95.9%先前接受過芳香酶抑制劑，61.2%經CDK 4/6抑制劑治療過，44.9%先前接受過SERD-為基礎的治療，32.7% mTOR抑制劑及28.6% SERM。
在TED14856研究的B部分，人口統計和治療病患之基線疾病特徵係提供於上表1a和1b中。 安全性
有關研究藥物的暴露，中位數之治療持續時間為10.1週(範圍為1至69週)。總計40.8%的病患接受≥5個週期的研究治療。四位(4)病患降低劑量及十四位(14)病患具有至少一次臨時遺漏服藥。總計44位病患(89.8%)中斷研究治療，包括41位(83.7%)由於疾病惡化，1位(2%)由於TEAE及2位(4.1%)因其他理由。
所有的病患經歷至少一次TEAE(所有等級)，不論與試驗藥品(化合物(1))的關係為何：最常提報的TEAE(＞12%)為：嘔吐和便秘(26.5%)，疲勞(24.5%)，腹痛(22.4%)，噁心(20.4%)，虛弱和關節痛(18.4%)，呼吸困難和腹瀉(16.3%)，潮熱和食慾下降(14.3%)(表5)。
大部分的這些TEAE為1和2級。總計15/49(30.6%)的病患具有至少一件≥3級的事件，然而皆與化合物(1)攝取不相關。
最常提報的TEAE(最少2位病患)，尤其是與試驗藥品有關的係如下：潮熱(10.2%)，嘔吐和關節痛(8.2%)，便秘和胃食道逆流疾病(6.1%)，疲勞，憂鬱，噁心，腹痛和食慾下降(4.1%)。
總計13位病患(26.5%)具有至少一件嚴重TEAE。所有的事件皆被視為與化合物(1)攝取無關。大多數(11位病患，22.4%)出現了14件等級≥3的SAE：肺動脈栓塞發生2件；下列SAES發生1件：肺炎、乳房蜂窩性組織炎、腫瘤疼痛、高血鈣症、嘔吐、噁心、高膽紅素血症、黃疸膽汁鬱積、脊椎疼痛、疾病惡化和死亡。
表5係描述所有等級(TEAE發生率＞5%之病患數(%))及等級≥3的TEAE，不論與研究治療的關係為何，以及與研究治療有關的TEAE(「有關的TEAE」)。
總計4位病患(8.2%)死亡：2位病患在研究治療期期間死亡，1位因非相關的不良事件(肺炎)及1位原因不明，而其他2位病患係在研究追蹤期期間，由於疾病惡化死亡。表 5­TED14856- 不良事件樣貌之概觀：具有所有 TEAE 發生率 ＞5% 的病患數以及相關 TEAE– 安全性群族 –B 部分
MedDRA PT   TEAE 相關的TEAE
具有 TEAE之病患n(%) 具有Gr3 TEAE之病患n(%) 具有TEAE之病患n(%) 具有Gr3 TEAE之病患n(%)
全部 49 (100) 15 (30.6) 26 (53.1) 0
便祕 13 (26.5) 0 3 (6.1) 0
嘔吐 13 (26.5) 1 (2.0) 4 (8.2) 0
疲勞 12 (24.5) 2 (4.1) 2 (4.1) 0
腹痛 11 (22.4) 0 2 (4.1) 0
噁心 10 (20.4) 1 (2.0) 2 (4.1) 0
關節痛 9 (18.4) 0 4 (8.2) 0
虛弱 9 (18.4) 0 1 (2.0) 0
腹瀉 8 (16.3) 0 1 (2.0) 0
呼吸困難 8 (16.3) 0 1 (2.0) 0
潮熱 7 (14.3) 0 5 (10.2) 0
食慾下降 7 (14.3) 0 2 (4.1) 0
上腹痛 5 (10.2) 0 1 (2.0) 0
背痛 5 (10.2) 0 0 0
尿道感染 5 (10.2) 0 1 (2.0) 0
鼻咽炎 4 (8.2) 0 0 0
胃食道逆流疾病 4 (8.2) 0 3 (6.1) 0
咳嗽 4 (8.2) 0 1 (2.0) 0
發熱 4 (8.2) 0 0 0
高血壓 4 (8.2) 0 1 (2.0) 0
頭痛 3 (6.1) 0 0 0
憂鬱 3 (6.1) 0 2 (4.1) 0
過敏性鼻炎 3 (6.1) 0 0 0
肌肉骨骼疼痛 3 (6.1) 0 1 (2.0) 0
皮膚乾燥 3 (6.1) 0 1 (2.0) 0
ALT增加 3 (6.1) 3 (6.1) 0 0
AST 增加 3 (6.1) 3 (6.1) 0 0
所有提報為不良事件的實驗室檢測異常(導致劑量修改/SAE)並不認為與化合物(1)攝取有關：3件丙胺酸胺基移轉酶和天門冬胺酸胺基移轉酶增加，1件高鈣血症，2件高膽紅素血症和1件鹼性磷酸酶增加。
3和4級的血液實驗室檢測異常為有限的：3級中有5位病患具有淋巴球低下，1位病患具有嗜中性白血球低下和1位具有貧血；其中並無提報為不良事件者。
其他3和4級的實驗室檢測異常係如下：4級中，1位病患具有低血鈉症，1位病患具有低血鉀症，1位病患具有低血鈣症；3級中，2位病患具有低血鈉症，1位病患具有高鈣血症，2位病患具有低磷酸鹽血症，6位病患具有AST增加，4位病患具有ALT增加，2位病患具有ALK增加及3位病患具有膽紅素增加。 療效：
依照RECISTv.1.1總計評估46/49 (93.9%)的病患，以及由獨立中心審查(ICR)評定的最佳整體反應(BOR)係如下(表6)： -        3位病患(6.5%)具有部分反應(PR)， -        21位病患(45.7%)疾病穩定(SD)， -        20位病患(43.5%)疾病惡化，及 -        2位為不可評估的。
在3位病患中觀察到客觀反應(ORR = 6.5%)。在12位病患中觀察到臨床利益(CR(完全反應)+PR+SD≥24週)(CBR = 26.1%)。此外，亦在13位(28.3%)病患中觀察到大於10%的腫瘤縮小。表 6­TED14856- 以獨立中心審查所評定的最佳整體反應 - 療效群族 -B 部分
  化合物 (1) 400mg (N=46)
最佳整體反應 [n(%)]  
人數 46
完全反應(CR) 0
部分反應(PR) 3 (6.5)
疾病穩定(SD) 21 (45.7)
疾病惡化(PD) 20 (43.5)
不可評估的(NE) 2 (4.3)
   
客觀反應率 ( 確定的 CR 和 PR) [n(%)] 3 (6.5)
90% CI (1.8%, 16.0%)
   
臨床獲益率 [n(%)] 12 (26.1)
90% CI (15.8%, 38.8%)
以ICR所評定的臨床獲益率(CBR，相當於CR+PR+SD≥24週)在ESR1突變的病患中為15.8%(3/19)而在具有野生型ESR1的病患中為34.6%(9/26)。4 ：研究的 A 部分 ( 接受等於或大於 150 mg 之研究治療劑量的病患 ) 和 B 部分的匯總結果 ( 「匯總群族」 )
藉由匯集從接受等於或大於150 mg (150至600 mg之範圍)之研究治療劑量的A部分病患和400 mg的B部分病患，進行事後(Post-hoc)分析。進行療效分析以便於在2020年3月31日截止日評定化合物(1)對59位經化合物有效劑量治療的反應可評估病患之活性效用，亦即13位A部分的病患(排除20 mg劑量QD後)和46位以400 mg治療之B部分病患。
重要的是，請注意此族群有關先前治療線數的異質性，以及尤其是最近已核准的標靶治療例如mTOR和CDK4/6抑制劑及其對化合物(1)活性評估之影響。當進展至荷爾蒙療法後之反應數據可取得的同時，在病患進展到這些新的標靶藥劑之後或多線治療之後，僅有非常少的數據存在。因此，這些分析係依照先前治療和病患已採用的先前治療線數，以評定化合物(1)在子群族中的活性為目標。
TED14856研究的匯總群族(N=62)中的人口統計和治療病患的基線疾病特徵係提供於上表1a和1b中。
依照RECISTv.1.1，總計評估59位病患，由研究人員評定的最佳整體反應(BOR)係如下(表7)： -         4位病患(6.8%)具有部分反應(PR)， -         25位病患(42.4%)疾病穩定(SD)， -         30位病患(50.8%)疾病惡化。
在4位病患中觀察到客觀反應(ORR=6.8%)。在21位病患中觀察到臨床利益(CR(完全反應)+PR+ SD≥24週)(CBR=35.6%)。表 7-TED14856- 化合物 (1) 之療效分析 - 匯總群族
  化合物(1) ＞= 150 mg A部分 (N=13) 化合物(1) 400 mg B部分 (N=46) 全部 (N=59)
最佳整體反應 [n(%)]      
完全反應(CR) 0 0 0
部分反應(PR) 1 (7.7) 3 (6.5) 4 (6.8)
疾病穩定(SD) 7 (53.8) 18 (39.1) 25 (42.4)
疾病惡化(PD) 5 (38.5) 25 (54.3) 30 (50.8)
       
客觀反應率 (確定CR和PR)[n(%)] 1 (7.7) 3 (6.5) 4 (6.8)
90% CI (0.4%, 31.6%) (1.8%, 16.0%) (2.3%, 14.8%)
       
臨床獲益率 [n(%)] 8 (61.5) 13 (28.3) 21 (35.6)
90% CI (35.5%, 83.4%) (17.6%, 41.1%) (25.2%, 47.1%)
臨床獲益率(CBR，相當於CR+PR+SD≥24週)在ESR1突變的病患中為32.1%(9/28)而在具有野生型ESR1的病患中為40.0%(12/30)。
如下文所詳述，進行不同的子群族分析，用以評估化合物(1)活性。
將本臨床研究(TED14856)中所觀察到的結果與文獻中氟維司群之結果進行比較用以間接比較化合物(1)之結果和已公開的氟維司群結果。選擇總計4個250 mg或500 mg氟維司群之比較研究。療效結果(ORR和CBR)在單臂氟維司群藥劑的研究間為一致的，具有約7至約12%之ORR和31至約37%之CBR(參見表8)。
在匯總群族分析中(亦即，在具有包括標靶治療及/或氟維司群之先前治療的較多重先前治療的病患中)，與文獻的直接比較顯示類似氟維司群研究的療效結果，具有6.8%之ORR和35.6%之CBR(表7和8)。
一般而言，在已暴露於「合理」治療線數之病患或類似的先前治療暴露的同質群族中，進行一化合物的活性或療效評定，越多越好。因此，分析下列二個子群族： -     首先，選擇和研究選自TED14856研究之匯總群族的32位病患亞群，該等病患在轉移性設定下先前已接受不超過3線治療，且i)可能先前已接受過化療或CDK4/6抑制劑治療，但並非二者皆有，及ii)先前未接受過mTOR治療。ORR和PR為12.5% (各4/32病患)，SD為50%(16/32病患)和PD為37.5% (12/32病患)。即使此32位病患的子群族，相較於來自4個所選研究的氟維司群臂之病患，仍為較多先前治療，但CBR的直接比較結果顯示，相較於氟維司群，化合物(1)具有較高比率的趨勢：分別為46.9%(15/32)對31%至約37%(表8和9)。 -     第二，14位病患的子群族，具有非常類似根據氟維司群公開研究的先前治療，亦即先前未接受標靶治療且未接受SERD，於TED14856研究中確認並分析。在此子群族中，ORR和PR為21.4%(3/14病患)，SD為57.1%(8/14病患)及PD為21.4%(3/14病患)。整體在此群族中，於9/14病患中見到臨床利益，相當於64.3%的CBR(表8和10)。與來自4個選擇的比較研究之氟維司群臂的間接比較，化合物(1)顯示較高的ORR和CBR之趨勢。表 8-TED14856– 氟維司群單藥劑之比較研究
試驗 期間 n ORR CBR 設定 先前 CDK4/6 先前mTOR 先前 氟維司群
SANDPIPER1 2015-2017 134 11.9% 37.3% 2L+ 不允許 不允許 不允許
PALOMA-32 2013-2014 138 11% 36% 2L+ 不允許 不允許 不允許
SoFEA 3 2004-2010 178 8% 31% 2L+ 不允許(在試驗日期時尚未核准) 不允許(在試驗日期時尚未核准) 不允許
EFECT 4 2003-2005 270 7.4% 32.2% 2L+ 不允許(在試驗日期時尚未核准) 不允許(在試驗日期時尚未核准) 不允許
TED14856 2017-2019 59 6.8% 35.6% (2-9L) 允許 允許 允許
  2017-2019 32 12.5% 46.9% 3L 允許 不允許 允許
  2017-2019 14 21.4% 64.3% 2L+ 無 無 無
1 Baselga J. et al., Phase III study of taselisib (GDC-0032) + fulvestrant (FULV) v FULV in patents (pts) with estrogen receptor (ER)-positive, PIK3CA-mutant (MUT), locally advanced or metastatic breast cancer (MBC)：Primary analysis from SANDPIPER. Journal of Clinical Oncology, 2018；36：18 suppl.2 Cristofanilli M. et al., Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA 3)：final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncology, Apr. 2016；17(4)：425- 393 Johnston S.R. et al., Fulvestrant plus anastrozole or placebo versus exemestane alone after progression on non-steroidal aromatase inhibitors in postmenopausal patents with hormone-receptor-positive locally advanced or metastatic breast cancer (SoFEA)：a composite, multicentre, phase 3 randomised trial. Lancet Oncology, Sept. 2013；14(10)：989-984 Chia S. et al., Double-blind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptor positive, advanced breast cancer：Results from EFECT. Journal of Clinical Oncology, 2008；26(10)：1664-70表 9– 晚期設定下病患之探索性療效分析 – 在轉移設定下，具有 ≤3 線先前治療之匯總群族病患，先前無化療和 CDK4/6 抑制劑 ( 二者皆不允許或允許其中一種 ) 及先前無 mTOR 抑制劑，
探索性療效分析 化合物 (1) ≥ 150 mg A 部分 (N=6) 化合物 (1) 400 mg B 部分 (N=26) 全部 (N=32)
最佳整體反應 [n(%)]      
完全反應(CR) 0 0 0
部分反應(PR) 1 (16.7) 3 (11.5) 4 (12.5)
疾病穩定(SD) 3 (50.0) 13 (50.0) 16 (50.0)
疾病惡化(PD) 2 (33.3) 10 (38.5) 12 (37.5)
       
客觀反應率 ( 確定的 CR 和 PR) [n(%)] 1 (16.7) 3 (11.5) 4 (12.5)
90% CI (0.9%, 58.2%) (3.2%, 27.2%) (4.4%, 26.4%)
       
臨床獲益率 [n(%)] 4 (66.7) 11 (42.3) 15 (46.9)
90% CI (27.1%, 93.7%) (25.8%, 60.2%) (31.5%, 62.7%)
表 10-TED14856- 晚期設定下，先前無 mTOR 化療、先前無 CDK4/6 和先前無氟維司群之病患探索性療效分析 – 匯總群族 (n=14)
探索性療效分析 化合物 (1) ≥ 150 mg A 部分 (N=3) 化合物 (1) 400 mg 部分 (N=11) All (N=14)
最佳整體反應 [n(%)]      
完全反應(CR) 0 0 0
部分反應(PR) 0 3 (27.3) 3 (21.4)
疾病穩定(SD) 2 (66.7) 6 (54.5) 8 (57.1)
疾病惡化(PD) 1 (33.3) 2 (18.2) 3 (21.4)
       
客觀反應率 (確定CR和PR)[n(%)] 0 3 (27.3) 3 (21.4)
90%CI NC (7.9%, 56.4%) (6.1%, 46.6%)
       
臨床獲益率 [n(%)] 2 (66.7) 7 (63.6) 9 (64.3)
90% CI (13.5%, 98.3%) (35.0%, 86.5%) (39.0%, 84.7%)
結論
在進展到CDK4/6抑制劑與ET組合後，目前並無關鍵或相關的比較研究證明ET(內分泌治療)，無論是單一藥劑或與標靶治療組合之效用。在此群族中，仍有顯著未滿足的醫療需求，需要新穎的治療如新的SERD化合物，例如本文所述的化合物(1)加入口服治療給藥的選項。
本文所述的研究顯示化合物(1)在轉移性乳癌病患中，從20至600 mg的所有受試劑量為耐受良好的，具有有利的安全性樣貌。一般所觀察到的不良事件(AE)為1或2級。
化合物(1)顯示高ER佔有，18 FES-PET掃描的結果指出從150 mg劑量開始至高達600 mg劑量有幾乎90%或更高的ER佔有。
在重複給藥後，化合物(1)的藥物動力學顯示有限的堆積和與劑量成比例的暴露增加至高達600 mg。在重複給藥後此劑量的平均Ctrough 濃度係在最小濃度以上，提供90%的ER佔有。食物的影響極小且化合物(1)可在有或無食物下給藥。
在此研究中無觀察到DLT及MTD，150至600 mg劑量經評定係適用於治療如上所定義的癌症病患。選擇400 mg QD之劑量用於擴增小組。
在150至600 mg QD之化合物(1)中觀察到活性結果，在多重先前治療病患的匯總群族中，顯示持久性控制疾病，具有高的長期穩定率(35.6%之CBR)。在這些多重先前治療的病患中，ORR和CBR結果與過往氟維司群結果的間接比較顯現類似的趨勢，雖然來自氟維司群研究的病患具有較少的多重先前治療(先前未接受過標靶治療亦無氟維司群)。
根據先前治療線數以及先前的標靶治療，子群族分析，相較於過往的氟維司群效能，以間接的文獻比較為基準，係顯示較高的客觀反應率、部分反應和臨床利益之趨勢。
在一化合物(1)與來自選擇的比較研究之氟維司群臂的間接比較中及在單純來自標靶治療和氟維司的類似病患群族中，觀察到較高的ORR和CBR趨勢。
此外，在本文所示的研究中，化合物(1)之安全性和耐受性樣貌為良好的，具有低等級的TEAE且無相關的嚴重不良事件。
無
圖1：前一次治療給藥後16至25小時所進行之治療後18 FES-PET掃描(二位10小時的病患係以*表示)。

Claims (21)

  1. 一種化合物6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸或其醫藥上可接受鹽，係以每日150至600 mg之劑量用於治療轉移性或晚期乳癌。
  2. 根據請求項1所使用之化合物，其中該劑量為每日400至600 mg。
  3. 根據請求項1或2所使用之化合物，其中該劑量為每日400 mg。
  4. 根據請求項1至3中任一項所使用之化合物，其中該用途係用於人類病患。
  5. 根據請求項1至4中任一項所使用之化合物，其中該乳癌為雌激素受體陽性的癌症。
  6. 根據請求項1至5中任一項所使用之化合物，其中該乳癌為人類表皮生長因子受體2陰性的癌症。
  7. 根據請求項1至6中任一項所使用之化合物，其中該乳癌為雌激素受體陽性、人類表皮生長因子受體2陰性的癌症。
  8. 根據請求項1至7中任一項所使用之化合物，其中該該乳癌為轉移性。
  9. 根據請求項1至8中任一項所使用之化合物，其中該病患先前已以至少一種用於晚期癌症的內分泌療法預先治療。
  10. 根據請求項9所使用之化合物，其中該病患在該內分泌治療後已顯示疾病惡化或復發。
  11. 根據請求項9或10所使用之化合物，其中該病患先前已以至少一種化療及/或標靶治療，例如酪胺酸激酶抑制劑。
  12. 根據請求項9或10所使用之化合物，其中該病患，就1至8種之範圍的先前抗癌治療下，先前已以一至三種化療及/或一或多種標靶療法治療過。
  13. 根據請求項1至12中任一項所使用之化合物，其中該病患先前已接受不超過3線的抗癌治療，先前未接受過mTOR抑制劑治療，及視需要先前已接受過化療或CDK4/6抑制劑治療但並非二者皆有。
  14. 根據請求項1至12中任一項所使用之化合物，其中該病患先前未接受過標靶治療，例如mTOR或CDK4/6抑制劑，先前亦未接受過SERD治療，例如氟維司群(fulvestrant)。
  15. 根據請求項1至14中任一項所使用之化合物，其中該病患為女性。
  16. 根據請求項15所使用之化合物，其中該病患為停經後女性。
  17. 根據請求項15所使用之化合物，其中該病患為正在服用引發停經藥物之停經前女性。
  18. 一種治療轉移性或晚期乳癌之方法，其係包括將一每日150至600 mg之治療上有效量的化合物6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸或其醫藥上可接受鹽，投予一有此需要的病患。
  19. 一種醫藥組成物，其係包括150至600 mg的6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸或其醫藥上可接受鹽，以及至少一種醫藥上可接受賦形劑。
  20. 一種用於治療轉移性或晚期乳癌的方法，其係包括將一根據請求項19之醫藥組成物投予有此需要的病患。
  21. 封裝物或給藥單元，其係包括： -   包裝物質； -   根據請求項19之醫藥組成物；及 -   包含在該包裝物質內之標籤或產品說明書，標示出該醫藥組成物係以每日150至600 mg之劑量的6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-羧酸或其醫藥上可接受鹽投予病患，以治療轉移性或晚期乳癌。
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