TW202302112A - 索托拉西布給藥方案 - Google Patents

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therapy
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格里高利 弗里伯格
哈比 海納瑞
布萊特 Ｅ 霍克
歐瑪 馬瑟
格塔力 葛恰納瑞
桑迪普 杜塔
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美商安進公司
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Abstract

本文提供了向患有具有 KRAS G12C突變的癌症的患者投與總日劑量為240 mg的索托拉西布之方法。本文還提供了在患者中治療 KRAS G12C突變癌症之方法，該等方法包括向該患者投與總日劑量為960 mg的索托拉西布，並且在經歷960 mg劑量的索托拉西布的不良事件的患者中將索托拉西布的總日劑量減少至480 mg。

Description

索托拉西布給藥方案
大鼠肉瘤（RAS）原癌基因已被鑒定為癌症（如非小細胞肺癌（NSCLC）和結直腸癌（CRC））中腫瘤形成的致癌驅動因子。RAS家族由3個表現負責調節細胞增殖和存活的鳥苷三磷酸（GTP）酶的密切相關基因組成。RAS蛋白、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）、Harvey大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（HRAS）和神經母細胞瘤RAS病毒癌基因同源物（NRAS）可以在密碼子12、13或61處被突變激活，從而導致人類癌症。不同的腫瘤類型與RAS的某些亞型的突變相關，其中KRAS係大多數癌症中最常見的突變亞型。雖然KRAS突變在人類癌症中的作用已經為人所知數十年了，但直到最近，還沒有成功開發出專門靶向KRAS突變的抗癌療法，這主要是因為該蛋白質被認為難以被小分子抑制。
本文提供了治療患者癌症之方法，該等方法包括向患者投與總日劑量為240 mg的索托拉西布（sotorasib），其中該癌症係 KRAS G12C突變型癌症。
本文還提供了治療患者癌症之方法，該等方法包括向患者投與初始總日劑量為960 mg的索托拉西布，並且當患者經歷初始總日劑量的不良事件時，投與減少至480 mg的總日劑量的索托拉西布，其中該癌症係 KRAS G12C突變型癌症。在一些實施方式中，該等方法進一步包括當患者經歷減少的總日劑量的不良事件時，投與為240 mg的第二次減少的總日劑量的索托拉西布。
在各種實施方式中，每天一次投與索托拉西布。在各種實施方式中，口服投與索托拉西布。在各種實施方式中，給患者投與索托拉西布至少一個月。在各種實施方式中，給患者投與索托拉西布至少三個月。在各種實施方式中，給患者投與索托拉西布至少六個月。
在各種實施方式中，癌症係實性瘤。在各種實施方式中，癌症係非小細胞肺癌，並且在一些情況下，係轉移性或局部晚期和不可切除的。在各種實施方式中，癌症係結直腸癌。在各種實施方式中，癌症係胰臟癌。在各種實施方式中，癌症係小腸癌、闌尾癌、子宮內膜癌、肝膽管癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞腫瘤、卵巢癌、胃腸神經內分泌癌、膀胱癌、骨髓化生不良/骨髓增生性腫瘤、頭頸癌、食道胃癌、軟組織肉瘤、間皮瘤、甲狀腺癌、白血病或黑色素瘤。
在各種實施方式中，患者在開始索托拉西布療法之前已經經歷了至少一種其他全身性癌症療法。在各種實施方式中，患者已經經歷了至少兩種其他全身性癌症療法。在各種實施方式中，至少一種全身性癌症療法選自抗PD1免疫療法、抗PDL1免疫療法和基於鉑的化學療法。在各種實施方式中，患者先前已經經歷了 (i) 抗PD1療法或抗PDL1療法，除非有禁忌，或 (ii) 基於鉑的化學療法，和 (iii) EGFR、ALK或ROS1靶向療法，如果癌症還表現出 EGFR 、 ALK 或 ROS1的突變。在各種實施方式中，患者先前已經經歷了 (i) 抗PD1療法或抗PDL1療法，除非有禁忌，和 (ii) 基於鉑的化學療法，以及 (iii) EGFR、ALK或ROS1靶向療法，如果癌症還表現出 EGFR 、 ALK 或 ROS1的突變。
在各種實施方式中，患者在開始索托拉西布療法的四週內沒有活動性腦轉移瘤。在各種實施方式中，患者表現出為0、1或2的美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態。
在各種實施方式中，如藉由RECIST 1.1方案所測量，在1、3或6個月的索托拉西布療法後，患者表現出至少疾病穩定（SD）。在各種實施方式中，疾病穩定既未足夠縮減以符合部分反應（PR），也未足夠增加以符合疾病進展（PD）。
在各種實施方式中，如藉由RECIST 1.1方案所測量，在1、3或6個月的索托拉西布療法後，患者表現出至少部分反應（PR）。在各種實施方式中，該部分反應係靶病變直徑總和至少減少30%。
在各種實施方式中，患者表現出至少3個月的無進展生存期（PFS）。在各種實施方式中，患者表現出至少6個月的PFS。
在各種實施方式中，癌症表現出1%-49%的PDL1腫瘤比例得分（TPS）。在各種實施方式中，癌症表現出小於1%的PDL1腫瘤比例得分（TPS）。在各種實施方式中，癌症表現出50%-100%的PDL1腫瘤比例得分（TPS）。在各種實施方式中，癌症進一步包含 STK11突變 。在各種實施方式中，癌症進一步包含 KEAP1突變。在各種實施方式中，癌症進一步包含 STK11野生型 。在各種實施方式中，癌症進一步包含 KEAP1野生型 。
相關申請的交叉引用
本申請要求2021年3月17日提交的美國臨時申請63/162,273、2021年5月6日提交的美國臨時申請63/185,054和2021年5月18日提交的美國臨時申請63/190,096的優先權和權益，所有申請均出於所有目的以引用方式全文併入本文。
本文提供了對患有 KRAS G12C突變的癌症的患者給藥索托拉西布之方法。索托拉西布係一種不可逆抑制KRAS G12C突變蛋白的小分子。索托拉西布也被稱為AMG 510或6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-(1 M)-1-[4-甲基-2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-4-[(2 S)-2-甲基-4-(丙-2-烯基)哌𠯤-1-基]吡啶并[2,3- d]嘧啶-2(1 H)-酮，並具有以下結構：
Figure 02_image001
。
索托拉西布結合與位置12處的突變半胱胺酸相鄰的KRAS的P2口袋和核苷酸結合口袋。該抑制劑含有硫醇反應部分，該部分共價修飾半胱胺酸殘基並將KRAS G12C鎖定在無活性的鳥苷二磷酸（GDP）結合構象中。這阻斷了KRAS與效應物（如迅速加快的纖維肉瘤（RAF））的相互作用，從而阻止下游傳訊，包括細胞外訊息調節激酶（ERK）的磷酸化（Cully和Downward, 2008；Ostrem等人, 2013；Simanshu等人, 2017）。藉由RNA干擾（RNAi）或小分子抑制對KRAS的滅活先前已經證明了在含有KRAS突變（包括 KRAS G12C突變）的腫瘤細胞系和異種移植物中對細胞生長的抑制和凋亡的誘導（Janes等人, 2018；McDonald等人, 2017；Xie等人, 2017；Ostrem和Shokat，2016；Patricelli等人, 2016）。索托拉西布的研究證實了該等體外發現，並同樣證明了對含有 KRAS G12C突變的細胞和腫瘤的生長和退化的抑制作用（Canon等人, 2019）。
在本揭露的各種實施方式中，患者被投與總日劑量為240 mg的索托拉西布。在一些實施方式中，每日一次投與索托拉西布。在各種實施方式中，口服投與索托拉西布。在各種實施方式中，與食物一起投與索托拉西布。在各種實施方式中，在沒有食物的情況下投與索托拉西布。
在各種實施方式中，患者進一步需要用酸還原劑進行治療。酸還原劑包括但不限於質子泵抑制劑（PPI）、H2受體拮抗劑（H2RA）和局部作用的抗酸劑。在一個實施方式中，患者進一步需要用PPI或H2RA進行治療。示例性PPI包括但不限於埃索美拉唑、拉索米唑、拉培拉唑和右拉索米唑。示例性PPI包括但不限於奧美拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、拉索米唑、拉培拉唑或右拉索米唑。示例性H2RA包括但不限於啡莫替定、雷尼替丁、希美替定、尼紮替丁、羅沙替丁和拉呋替丁。示例性局部作用的抗酸劑包括但不限於碳酸氫鈉、碳酸鈣、氫氧化鋁和氫氧化鎂。在一些實施方式中，患者未被投與與索托拉西布組合的質子泵抑制劑或H2受體拮抗劑。在一些實施方式中，假如患者進一步需要用酸還原劑進行治療，則在局部作用的抗酸劑之前約4小時或之後約10小時投與索托拉西布。
在各種實施方式中，患者進一步需要用CYP3A4誘導劑進行治療。在一些實施方式中，患者未被投與與索托拉西布組合的CYP3A4誘導劑。示例性CYP3A4誘導劑包括但不限於巴比妥酸鹽、布加替尼、卡巴氮、氯巴占、達拉非尼、依法韋侖、惡拉戈利、恩雜魯胺、艾司利凱西平、糖皮質激素類、萊特莫韋、蘿拉替尼、莫達非尼、奈韋拉平、奧利萬星、奧凱西平、吡侖帕奈、苯巴比妥、苯妥英、皮利酮、利福布丁、利福平、特曲司他和曲格列酮。參見例如，Flockhart DA, Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table [藥物相互作用：細胞色素P450藥物相互作用表].印第安那大學醫學院(2007)，www.drug-interactions.medicine.iu.edu，2021年5月訪問。在一些實施方式中，患者未被投與與索托拉西布組合的強CYP3A4誘導劑。示例性強CYP3A4誘導劑包括但不限於苯妥英和利福平。參見例如，www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers，2021年5月訪問。
在各種實施方式中，患者進一步需要用CYP3A4受質進行治療。在一些實施方式中，患者未被投與與索托拉西布組合的CYP3A4受質。示例性CYP3A4受質包括但不限於阿貝西利、阿比特龍、阿卡替尼、阿來替尼、阿芬太尼、三氮二氮平、阿米替林、胺氯地平、阿哌沙班、阿瑞匹坦、阿立哌唑、阿司咪唑、阿托伐他汀、阿伐那非、阿昔替尼、波普瑞韋、博舒替尼、依匹哌唑、布加替尼、丁螺環酮、加非葛、咖啡因、卡巴氮、卡利拉𠯤、色瑞替尼、西立伐他汀、氯菲安明、西洛他唑、西沙必利、西酞普蘭、克拉黴素、氯巴占、氯吡格雷、考比替尼、古柯鹼、可待因、秋水仙鹼、庫潘尼西、克唑替尼、環孢素、達拉非尼、達卡他韋、二胺苯碸、地夫可特、地塞米松、右美沙芬、二氮平、迪太贊、多西他賽、多替拉韋、多潘立酮、多慮平、惡拉戈利、艾爾巴韋/格佐匹韋、依利格魯司、恩雜魯胺、依普利酮、紅黴素、艾司西酞普蘭、埃索美拉唑、雌二醇、非洛地平、酚太尼、非那雄胺、氟班色林、基立克、氟派醇、氫化可體松、依魯替尼、艾代拉裡斯、茚達特羅、茚地那韋、伊立替康、艾沙康唑、伊伐佈雷定、依伐卡托、拉索米唑、樂伐替尼、樂卡地平、利多卡因、利拉利汀、洛伐他汀、馬西替坦、美沙酮、咪達唑侖、納德米定、納洛昔醇、那格列奈、奈非那韋、來那替尼、奈妥吡坦/帕洛諾司瓊、奈韋拉平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、奧拉帕尼、奧美拉唑、安坦息吐、奧希替尼、奧培米芬、帕博西尼、帕比司他、泮托拉唑、吡侖帕奈、哌馬色林、派迷清、泊馬度胺、普納替尼、黃體酮、心得安、喹硫平、奎尼丁、奎寧、瑞戈非尼、瑞博西尼、利匹韋林、利培酮、利托那韋、利伐沙班、羅氟司特、羅拉吡坦、羅米地辛、盧梭替尼、沙美特羅、沙奎那韋、賽樂西帕、習多芬、司美匹韋、辛伐他汀、西羅莫司、索尼德吉、索拉非尼、舒尼替尼、蘇沃雷生、他克莫司（fk506）、他莫西芬、他司美瓊、紫杉醇、特拉匹韋、泰利黴素、特非那定、睪固酮、替格瑞洛、托法替尼、托伐普坦、托瑞賽爾、特拉嗎竇、曲唑酮、纈苯那𠯤、凡德他尼、維帕他韋、維莫非尼、維奈托克、文拉法辛、維拉帕米、維拉佐酮、長春新鹼、沃拉帕沙、伏立康唑、札來普隆和齊拉西酮。參見例如，Flockhart DA, Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table [藥物相互作用：細胞色素P450藥物相互作用表].印第安那大學醫學院(2007)，https://drug-interactions.medicine.iu.edu，2021年5月訪問。
在一些實施方式中，患者未被投與與索托拉西布組合的CYP3A4受質，其中CYP3A4受質係具有窄治療指數的CYP3A4受質。具有窄治療指數的示例性CYP3A4受質包括但不限於阿芬太尼、酚太尼、環孢素、匹莫齊特、二氫麥角胺、奎尼丁、麥角胺、西羅莫司、依維莫司和他克莫司。
在各種實施方式中，患者進一步需要用P-糖蛋白（P-gp）受質進行治療。在一些實施方式中，患者未被投與與索托拉西布組合的P-gp受質。示例性P-gp受質包括但不限於達比加群酯（etexilate）、長葉毛地黃苷和非索非那定（fexofenadine）。參見例如，www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers，2021年5月訪問。在一些實施方式中，患者未被投與與索托拉西布組合的P-gp受質，其中P-gp受質係具有窄治療指數的P-gp受質。具有窄治療指數的示例性P-gp受質包括但不限於長葉毛地黃苷、依維莫司、環孢素、西羅莫司、他克莫司和長春新鹼。具有窄治療指數的P-gp受質係最小濃度變化可能導致嚴重毒性的化合物。
在各種實施方式中，在投與如本文所揭露的索托拉西布之前，患者患有經確定具有一或多種表現KRAS G12C突變蛋白的細胞的癌症。KRAS G12C突變蛋白的測定可以如本揭露中其他地方所述進行評估。
在本文揭露的方法中投與240 mg索托拉西布的患者可能先前已經用全身性癌症療法（例如至少一種（如一種、兩種或三種）其他全身性癌症療法）治療。在一些實施方式中，在本文所述方法中投與索托拉西布的患者先前未用全身性癌症療法治療。在一些實施方式中，患者先前已經用一種其他全身性癌症療法治療，因此索托拉西布療法係二線療法。在一些實施方式中，患者先前已經用兩種其他全身性癌症療法治療，因此索托拉西布療法係三線療法。
在一些實施方式中，先前的全身性癌症療法係使用KRAS G12C抑制劑的療法。在一些實施方式中，先前的全身性癌症療法不是使用KRAS G12C抑制劑的療法。在某些實施方式中，患者表現出對使用KRAS G12C抑制劑的療法的敏感性降低。在一些實施方式中，患者對使用KRAS G12C抑制劑的療法有抗性。在一些實施方式中，KRAS G12C抑制劑係索托拉西布、阿達格拉西布、GDC-6036、D-1553、JDQ443、LY3537982、BI1823911、JAB-21822、RMC-6291或APG-1842。在某些實施方式中，KRAS G12C抑制劑係索托拉西布。在某些實施方式中，KRAS G12C抑制劑係阿達格拉西布。在一些實施方式中，該療法係單一療法。在一個實施方式中，使用KRAS G12C抑制劑的療法係索托拉西布單一療法。在另一個實施方式中，使用KRAS G12C抑制劑的療法係使用阿達格拉西布的單一療法。
如本文所用，「敏感性」係指癌症對藥物（例如，索托拉西布）的反應方式。在示例性方面，「敏感性」意指「對治療有反應」並且「敏感性」和「反應性」的概念以如下方式正相關：對藥物治療具有反應性的癌症或腫瘤被稱為對藥物具有敏感性。在示例性情況下，根據Pelikan, Edward, Glossary of Terms and Symbols used in Pharmacology [藥理學術語和符號彙編]（波士頓大學醫學院藥理學和實驗治療學系專業詞典），「敏感性」被定義為群體、個體或組織相對於其他群體、個體或組織，以定性地正常方式對特定藥物劑量反應的能力。產生效果所需要的劑量越小，該反應系統就越敏感。「敏感性」可以根據劑量-效果曲線與橫坐標值的軸線或與其平行的線之間的交點來測量或定量地描述；這樣的點對應於正好能產生給定程度的效果所需要的劑量。與此類似地，測量系統的「敏感性」被定義為產生給定程度的輸出（效果）所需要的最低的輸入（最小劑量）。在示例性方面，「敏感性」與「抗性」相反並且「抗性」的概念與「敏感性」負相關。例如，對藥物治療具有抗性的癌症對這種藥物既不具有敏感性也不具有反應性或者在最初對該藥物敏感但是獲得了抗性之後不再敏感；對於這種腫瘤或癌細胞，這種藥物不是或不再是有效的治療。
先前的全身性癌症療法包括但不限於化學療法和免疫療法。具體考慮的先前的全身性癌症療法包括抗PD1療法、抗PDL1療法、基於鉑的化學療法和抗EGFR療法。抗PD1療法和抗PDL1療法之一些實例包括但不限於派姆單抗、納武單抗、西米普利單抗（cemiplimab）、替雷利珠單抗（tisielizumab）、特瑞普利單抗（toripalimab）、aspartalizumab、多塔利單抗（dostarlimab）、瑞弗利單抗（retifanlimab）、信迪利單抗（simtilimab）、匹地利珠單抗（pidilizumab）、阿特珠單抗（atezolizumab）、阿維魯單抗（avelumab）和德瓦魯單抗（durvalumab）。在一些實施方式中，抗PD1療法或抗PDL1療法係巴替利單抗、布格利單抗、cadonilimab、卡瑞利珠單抗、塞特瑞利單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、ezabenlimab、菲諾利單抗（finotonlimab）、納武單抗、派安普利單抗、派姆單抗、普特利單抗、瑞弗利單抗、洛奈利單抗（rulonilimab）、薩善利單抗、斯魯利單抗、信迪利單抗、斯巴達珠單抗、特泊利單抗（tebotelimab）、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、zeluvalimab（AMG 404）和賽帕利單抗。在某些實施方式中，抗PD1療法或抗體係西米普利單抗、多塔利單抗、派姆單抗或納武單抗治。抗PDL1療法或抗體之一些實例包括但不限於阿得貝利單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗、柯希利單抗、德瓦魯單抗、恩沃利單抗、依瑞利單抗（erfonrilimab）、garivulimab、洛達利單抗、歐可利單抗（opucolimab）、舒格利單抗、首克注利單抗和tagitanlimab。在一些實施方式中，抗PDL1療法或抗體係阿特珠單抗、阿維魯單抗或德瓦魯單抗。基於鉑的化學療法之一些實例包括但不限於卡鉑、奧沙利鉑、順鉑、奈達鉑、賽特鉑、洛鉑、四硝酸三鉑（triplatin tetranitrate）、吡鉑、ProLindac™（AP5346）和阿洛鉑（aroplatin）。抗EGFR療法之一些實例包括但不限於西妥昔單抗和帕尼單抗。
在一些實施方式中，如果癌症被鑒定為在表皮生長因子受體基因（EGFR）、退行性變化的淋巴瘤激酶基因（ ALK）和/或ROS原癌基因1（ ROS1）中具有致癌驅動突變，則患者先前已經投與了作為靶向療法的全身性癌症療法。針對 EGFR突變的靶向療法包括但不限於西妥昔單抗、帕尼單抗、埃羅替尼、吉非替尼和阿法替尼。針對 ALK突變的靶向療法包括但不限於克唑替尼、恩曲替尼、蘿拉替尼、洛普替尼、布加替尼、奧卡替尼、阿來替尼、恩沙替尼和色瑞替尼。針對 ROS1突變的靶向療法包括但不限於克唑替尼、恩曲替尼、恩沙替尼、奧卡替尼、布加替尼、他雷替尼、卡博替尼、洛普替尼、蘿拉替尼和色瑞替尼。
在各種實施方式中，患者沒有表現出活動性腦轉移瘤。在一些實施方式中，患者在開始如本文所揭露的索托拉西布療法的4週內沒有表現出腦轉移瘤。
在各種實施方式中，患者表現出為0、1或2的美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態（參見例如，Zubrod等人, 1960）。狀態0指示完全活躍並且能夠不受限制地進行疾病前的所有活動。狀態1指示身體劇烈活動受限，但可以走動，並且能夠進行輕度或久坐性質的工作。狀態2指示可以走動，並且能夠完全自理但無法進行任何工作活動；醒著時間的50%以上可起床走動。狀態3指示僅能進行有限的自我護理，醒著時間的50%以上只能臥床或靜坐。狀態4指示完全殘疾，不能進行任何自理，並且完全限制在床上或椅子上。狀態5指示死亡。
劑量修改方案
本文還提供了治療患者癌症之方法，其包括向患者投與初始總日劑量為960 mg的索托拉西布，並且當患者經歷初始總日劑量的不良事件時，投與為480 mg的減少的總日劑量的索托拉西布，其中該癌症係 KRAS G12C突變型癌症。在一些實施方式中，該方法進一步包括當患者經歷減少的總日劑量的不良事件時，投與為240 mg的第二次減少的總日劑量的索托拉西布。
如本文所用的術語「不良事件或（AE）」係指任何不利的和非預期的體征（包括異常的實驗室發現）、症狀或疾病，其與可以被認為與該醫學治療或程序相關的醫學治療或程序的使用暫時相關。
在一些實施方式中，不良事件係肝毒性（例如，肝酶升高）、腹瀉和/或噁心/嘔吐。在一些實施方式中，不良事件係肝毒性（例如，肝酶升高）、間質性肺病/肺炎、腹瀉和/或噁心/嘔吐。
肝毒性
在一些實施方式中，不良事件係肝毒性。如本文所用的術語「肝毒性」係指具有肝生物標誌物（例如，鹼性磷酸酶（ALP）、天冬胺酸胺基轉移酶（AST）、丙胺酸胺基轉移酶（ALT）和/或總膽紅素（TBL））的異常實驗室值的患者，此時患者在投與索托拉西布之前具有非異常實驗室值或低於投與索托拉西布之後所測量水平的一或多種肝生物標誌物的基線水平。
丙胺酸轉胺酶（ALT），也稱為血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶（SGPT）或丙胺酸胺基轉移酶（ALAT），催化胺基從丙胺酸轉移至α-酮戊二酸，以產生丙酮酸和麩胺酸。當肝臟受損時，由於ALT從受損或壞死的肝細胞洩漏到血液中，血液中的ALT水平會升高。
天冬胺酸轉胺酶（AST），也稱為血清麩胺酸草醯乙酸轉胺酶（SGOT或GOT）或天冬胺酸胺基轉移酶（ASAT），催化胺基從天冬胺酸轉移至α-酮戊二酸，以產生草醯乙酸和麩胺酸。AST可能反應於肝損傷而增加。AST升高也可能由其他來源（包括紅血球、心肌、骨骼肌、腎組織和腦組織）的損傷造成。AST與ALT的比率可以用作肝損傷的生物標誌物。
膽紅素係血基質之分解代謝產物，其由肝臟從體內清除。肝細胞將膽紅素與葡萄糖醛酸軛合產生直接膽紅素，這係一種水溶性產物，很容易從體內清除。間接膽紅素係非軛合的，並且直接膽紅素和間接膽紅素之和構成總膽紅素。總膽紅素升高可能表明肝臟受損。
鹼性磷酸酶（ALP）水解各種分子的磷酸基團，並且存在於肝臟膽管內襯的細胞中。血漿中的ALP水平可能反應於肝臟損傷而升高，並且在成長中兒童和患有佩吉特病的老年患者中較高。然而，升高的ALP水平通常反映了膽道疾病。
在一些實施方式中，患者未患有導致肝臟生物標誌物升高的障礙。與升高的肝臟生物標誌物（如AST/ALT和/或TBL值）相關的障礙包括但不限於肝膽道疾病；病毒性肝炎（例如，A型/B型/C型/D型/E型肝炎、Epstein-Barr二氏病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒、水痘、弓形蟲病和）；小病毒右側心臟衰竭、低血壓或導致肝臟缺血的任何缺氧原因；暴露於肝毒劑/藥物或肝毒素，包括草藥和膳食補充劑、植物和蘑菇；導致葡萄糖醛酸化受損的遺傳性障礙（例如，捷倍耳氏症候群、Crigler-Najar二氏症候群）和抑制膽紅素葡萄糖醛酸化的藥物（例如，茚地那韋、阿紮那韋）；α-1抗胰蛋白酶缺乏症；酒精性肝炎；自體免疫性肝炎；威爾遜氏病和血色素沈著症；非酒精性脂肪性肝病，包括脂肪性肝炎；和/或非肝臟原因（例如，橫紋肌溶解、溶血）。
在接受索托拉西布之前，可以藉由本領域已知的各種方式（如測量肝功能生物標誌物的血液化學測試）評估患者的基線肝功能。在一些實施方式中，本文所述之方法包括監測患者的肝臟生物標誌物，並對如藉由AST和/或ALT水平所評估的肝功能異常 ＞ 2級的患者暫停投與索托拉西布。在此類實施方式中，暫停索托拉西布投與，直到患者的AST和/或ALT水平改善至1級或更好（基線）。
異常肝功能的不良反應等級在本文中由表1中提供的經修訂的常見毒性標準（CTC）定義。參見由美國國家癌症研究所於2017年11月27日出版的美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準v5.0（NCI CTCAE），以引用方式全文併入本文。
[表1].
常見毒性標準
毒性等級
毒性 0 1 2 3 4
ALT WNL 在基線正常的情況下，＞ ULN - 3.0 x ULN；在基線異常的情況下，1.5 - 3.0 x 基線 在基線正常的情況下，＞ 3-5 x ULN，在基線異常的情況下，＞ 3.0 - 5.0 x 基線 在基線正常的情況下，＞ 5-20 x ULN；在基線異常的情況下，＞ 5.0 - 20.0 x 基線 在基線正常的情況下，＞ 20 x ULN；在基線異常的情況下，＞ 20 x 基線
AST WNL 在基線正常的情況下，＞ ULN - 3.0 x ULN；在基線異常的情況下，1.5 - 3.0 x 基線 在基線正常的情況下，＞ 3-5 x ULN，在基線異常的情況下，＞ 3.0 - 5.0 x 基線 在基線正常的情況下，＞ 5-20 x ULN；在基線異常的情況下，＞ 5.0 - 20.0 x 基線 在基線正常的情況下，＞ 20 x ULN；在基線異常的情況下，＞ 20 x 基線
膽紅素 WNL 在基線正常的情況下，＞ ULN - 1.5 x ULN；在基線異常的情況下，＞ 1.0 - 1.5 x 基線 在基線正常的情況下，＞ 1.5-3 x ULN；在基線異常的情況下，＞ 1.5 - 3.0 x 基線 在基線正常的情況下，＞ 3-10 x ULN；在基線異常的情況下，＞ 3.0 - 10 x 基線 在基線正常的情況下，＞ 10 x ULN；在基線異常的情況下，＞ 10.0 x 基線
ALP WNL 在基線正常的情況下，＞ ULN - 2.5 x ULN；在基線異常的情況下，2.0- 2.5 x 基線 在基線正常的情況下，＞ 2.5 - 5.0 x ULN，在基線異常的情況下，＞ 2.5 - 5.0 x 基線 在基線正常的情況下，＞ 5-20 x ULN；在基線異常的情況下，＞5.0 - 20.0 x 基線 在基線正常的情況下，＞ 20 x ULN；在基線異常的情況下，＞ 20 x 基線
ALP = 鹼性磷酸酶；ALT = 丙胺酸胺基轉移酶；AST = 天冬胺酸胺基轉移酶；ULN = 正常值上限 ；WNL = 在正常限度內
0級水平的特徵在於生物標誌物水平在正常限度內（WNL）。如本文所用的「正常」肝功能係指0級不良反應。如本文所用的「異常」肝功能係指1級及以上不良反應。
「1級肝功能異常」包括在基線正常的情況下，ALT或AST升高大於ULN，並且低於或等於ULN的3倍；在基線異常的情況下，1.5 - 3.0 x 基線。1級肝功能異常還包括在基線正常的情況下，膽紅素水平升高大於ULN，並且低於或等於ULN的1.5倍；在基線異常的情況下，＞ 1.0 - 1.5 x 基線。1級肝功能異常還包括在基線正常的情況下，ALP升高大於ULN，並且低於或等於ULN的2.5倍；在基線異常的情況下，＞ 2.0 - 2.5 x 基線。
「2級肝功能異常」包括在基線正常的情況下，ALT或AST升高大於正常值上限（ULN）的3倍，並且低於或等於正常值上限（ULN）的5倍，在基線異常的情況下，＞ 3.0 - 5.0 x 基線。2級肝功能異常還包括在基線正常的情況下，膽紅素水平升高大於ULN的1.5倍，並且低於或等於ULN的3倍；在基線異常的情況下，＞ 1.5 - 3.0 x 基線。2級肝功能異常還包括在基線正常的情況下，ALP升高大於ULN的2.5倍，並且低於或等於ULN的5倍；在基線異常的情況下，＞ 2.5 - 5.0 x 基線。
「3級肝功能異常」包括在基線正常的情況下，ALT、AST或ALP升高大於ULN的5倍，並且低於或等於ULN的20倍；在基線異常的情況下，＞ 5.0 - 20.0 x 基線。3級肝功能異常還包括在基線正常的情況下，膽紅素水平升高大於ULN的3倍，並且低於或等於ULN的10倍；在基線異常的情況下，＞ 3.0 - 10 x 基線。
「4級肝功能異常」包括在基線正常的情況下，ALT、AST或ALP升高大於ULN的20倍；在基線異常的情況下，＞ 20 x 基線。4級肝功能異常還包括在基線正常的情況下，膽紅素水平升高大於ULN的10倍；在基線異常的情況下，＞ 10.0 x 基線。
肝功能的各種指標的ULN取決於所使用的測定、患者群體和每個實驗室對於特定生物標誌物之正常值範圍，但可以由熟練的從業者容易地確定。健康成年人群體的正常範圍的示例性值在下表2中列出。參見Cecil Textbook of Medicine [西塞爾內科學], 第2317-2341頁, 美國桑德斯公司（W.B. Saunders & Co.）（1985）。
[表2]. - 正常值上限（ULN）值
ALT 8-20 U/L
AST 8-20 U/L
膽紅素 0.2-1 mg/dL 3.4-17.1 μmol/L
ALP 20-70 U/L
在本文所述之任何方法中，當患者的AST和/或ALT水平升高，例如至2級或3級水平，其中患者的基線AST和/或ALT水平低於2級或3級水平時，減少索托拉西布的總日劑量（例如從960 mg減少至480 mg，或從480 mg減少至240 mg）。在一些實施方式中，當患者的AST和/或ALT水平升高至1級水平，其中患者的基線AST和/或ALT水平低於1級水平時，減少索托拉西布的總日劑量（例如從960 mg減少至480 mg，或從480 mg減少至240 mg）。
可替代地，在本文揭露的任何方法中，當 (1) 患者的AST和膽紅素水平升高，或 (2) 當患者的AST或ALP水平升高，或 (3) 當患者的ALT和膽紅素水平升高，或 (4) 當患者的ALT和ALP水平升高時，或 (5) 當患者的膽紅素和ALP水平升高至例如1級、2級、3級或4級水平時，減少索托拉西布的總日劑量（例如從960 mg減少至480 mg，或從480 mg減少至240 mg），其中患者的基線AST、膽紅素、ALP和/或ALT水平分別低於1級、2級、3級或4級水平。可替代地，在本文揭露的任何方法中，患者肝功能的三種生物標誌物（例如，ALT和AST和膽紅素，或ALT和AST和ALP）可能升高至1級、2級、3級或4級水平，其中患者的基線生物標誌物水平分別低於1級、2級、3級或4級水平。
在一些實施方式中，與正常值上限（ULN）相比，當ALT和/或AST的水平大於約3倍時，減少索托拉西布的總日劑量（例如，從960 mg減少至480 mg，或從480 mg減少至240 mg）。在相關的實施方式中，與正常值上限（ULN）相比，ALT和/或AST的異常水平增加大於約3至約5倍，即「2級異常」。在一些實施方式中，在患者具有異常基線的情況下，2級異常係與基線相比，ALT和/或AST的異常水平增加大於約3倍至約5倍。在一些實施方式中，與正常值上限（ULN）相比，ALP的異常水平增加大於約2.5至約5倍，即「2級異常」。在一些實施方式中，在患者具有異常基線的情況下，2級異常係與基線相比，ALP的異常水平增加大於約2.5倍至約5倍。在一些實施方式中，與正常值上限（ULN）相比，膽紅素的異常水平增加大於約1.5至約3倍，即「2級異常」。在一些實施方式中，在患者具有異常基線的情況下，2級異常係與基線相比，膽紅素的異常水平增加大於約1.5倍至約3倍。
在一些實施方式中，與正常值上限（ULN）相比，當ALT和/或AST的水平大於約5倍時，減少索托拉西布的總日劑量（例如，從960 mg減少至480 mg，或從480 mg減少至240 mg）。在一些實施方式中，與正常值上限（ULN）相比，當ALT、AST或ALP的水平增加大於約5至約20倍，即「3級異常」時，減少總日劑量。在一些實施方式中，在患者具有異常基線的情況下，3級異常係與基線相比，ALT和/或AST的異常水平增加大於約5倍至約20倍。在一些實施方式中，與正常值上限（ULN）相比，ALP的異常水平增加大於約5至約20倍，即「3級異常」。在一些實施方式中，在患者具有異常基線的情況下，3級異常係與基線相比，ALP的異常水平增加大於約5倍至約20倍。在一些實施方式中，與正常值上限（ULN）相比，當膽紅素的水平增加大於約3至約10倍，即「3級異常」時，減少總日劑量。在一些實施方式中，在患者具有異常基線的情況下，3級異常係與基線相比，膽紅素的異常水平增加大於約3倍至約10倍。
在一些實施方式中，與正常值上限（ULN）相比，當ALT和/或AST的水平大於約20倍（即，「4級異常」）時，減少索托拉西布的總日劑量（例如，從960 mg減少至480 mg，或從480 mg減少至240 mg）。在一些實施方式中，在患者具有異常基線的情況下，4級異常係與基線相比，ALT和/或AST的異常水平增加大於約20倍。在一些實施方式中，與正常值上限（ULN）相比，ALP的異常水平增加大於約20倍，即「4級異常」。在一些實施方式中，在患者具有異常基線的情況下，4級異常係與基線相比，ALP的異常水平增加大於約20倍。在一些實施方式中，與正常值上限（ULN）相比，當膽紅素的水平增加大於約10倍，即「4級異常」時，減少總日劑量。在一些實施方式中，在患者具有異常基線的情況下，4級異常係與基線相比，膽紅素的異常水平增加大於約10倍。
在一些實施方式中，本文所述之方法進一步包括當患者的一或多種肝臟生物標誌物已經改善至1級或更好（例如，基線）時，增加索托拉西布的總劑量（例如，從240 mg增加至480 mg，或從480 mg增加至960 mg）。
噁心 / 嘔吐
在一些實施方式中，不良事件係噁心或嘔吐。在一些實施方式中，儘管有適當的支持性護理（例如，止吐療法），噁心/嘔吐仍存在。如本文所用的「噁心」係指特徵在於反胃感和/或嘔吐衝動的障礙。
噁心和嘔吐的不良反應等級在本文中由表3中提供的經修訂的常見毒性標準（CTC）定義。參見由美國國家癌症研究所於2017年11月27日出版的美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準v5.0（NCI CTCAE），以引用方式全文併入本文。
[表3].
   1級 2級 3級 4級
噁心 食欲不振，但不改變飲食習慣 口服攝入減少，但沒有明顯的體重減輕、脫水或營養不良 口服熱量或液體攝入不足；管餵養、tpn或指示住院 --
嘔吐 未指示干預 門診IV補水；指示醫療干預 管餵養、TPN或指示住院 危及生命的後果
在一些實施方式中，本文所述之方法包括在患有 ＞ 3級噁心的患者中暫停投與索托拉西布，直到患者已經改善至 ≤ 1級或基線。在一些實施方式中，一旦患者已經改善至 ≤ 1級或基線，該等方法包括向患者投與減少的總日劑量的索托拉西布（例如，從960 mg減少至480 mg，或從480 mg減少至240 mg）。
在一些實施方式中，本文所述之方法包括在患有 ＞ 3級嘔吐的患者中暫停投與索托拉西布，直到嘔吐改善至 ≤ 1級或基線。在一些實施方式中，一旦患者已經改善至 ≤ 1級或基線，該等方法包括向患者投與減少的總日劑量的索托拉西布（例如，從960 mg減少至480 mg，或從480 mg減少至240 mg）。
在一些實施方式中，本文所述之方法進一步包括當患者的噁心或嘔吐已經改善至1級或更好（例如，基線）時，增加索托拉西布的總劑量（例如，從240 mg增加至480 mg，或從480 mg增加至960 mg）。
腹瀉
在一些實施方式中，不良事件係腹瀉。在一些實施方式中，儘管有適當的支持性護理（例如，抗腹瀉療法），腹瀉仍存在。
腹瀉的不良反應等級在本文中由表4中提供的經修訂的常見毒性標準（CTC）定義。參見由美國國家癌症研究所於2017年11月27日出版的美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準v5.0（NCI CTCAE），以引用方式全文併入本文。
[表4].
   1級 2級 3級 4級
腹瀉 每天比基線增加 ＜ 4次大便；與基線相比，吻合術輸出略有增加 每天比基線增加4-6次大便；與基線相比，吻合術輸出適度增加；限制工具性日常生活活動（ADL） 每天比基線增加 ≥ 7次大便；指示住院；與基線相比，吻合術輸出嚴重增加；限制自我照顧ADL 危及生命的後果；指示緊急干預
在一些實施方式中，本文所述之方法包括在患有 ＞ 3級腹瀉的患者中暫停投與索托拉西布，直到患者已經改善至 ≤ 1級或基線。在一些實施方式中，一旦患者已經改善至 ≤ 1級或基線，該等方法包括向患者投與減少的總日劑量的索托拉西布（例如，從960 mg減少至480 mg，或從480 mg減少至240 mg）。
在一些實施方式中，本文所述之方法進一步包括當患者的腹瀉已經改善至1級或更好（例如，基線）時，增加索托拉西布的總劑量（例如，從240 mg增加至480 mg，或從480 mg增加至960 mg）。 對索托拉西布療法的反應
在患者已經進行240 mg索托拉西布療法持續合適的時間長度之後，可以用多種方式測量在本文揭露的方法中投與240 mg索托拉西布總日劑量的患者的反應率或結果。在各種實施方式中，給患者投與240 mg總日劑量的索托拉西布至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、至少15個月、至少18個月、至少21個月或至少23個月，例如1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、15個月、18個月、21個月或24個月。在各種實施方式中，給患者投與240 mg總日劑量的索托拉西布至少1個月。在各種實施方式中，給患者投與240 mg總日劑量的索托拉西布至少3個月。在各種實施方式中，給患者投與240 mg總日劑量的索托拉西布至少6個月。
如藉由RECIST 1.1方案所確定，患者可以反應於如藉由至少疾病穩定（SD）所測量的索托拉西布療法（Eisenhauer等人, 2009）。至少疾病穩定係一種穩定的疾病，表現出部分反應（PR）或表現出完全反應（CR）（即，「至少SD」= SD+PR+CR，通常稱為疾病控制）。在各種實施方式中，疾病穩定既未足夠縮減以符合部分反應（PR），也未足夠增加以符合疾病進展（PD）。在各種實施方式中，患者表現出至少部分反應（即，「至少PR」= PR+CR，通常稱為客觀反應）。
可以藉由以下中的一或多種來測量反應：腫瘤大小的減小、腫瘤生長的抑制或減少、靶或腫瘤病變的減少、進展時間的延遲、沒有新的腫瘤或病變、新的腫瘤形成的減少、存活或無進展存活（PFS）的增加以及沒有轉移。在各種實施方式中，可以藉由以下來評估患者疾病的進展：測量腫瘤大小、腫瘤病變或新腫瘤或病變的形成，使用電腦斷層（CT）掃描、正電子發射斷層（PET）掃描、磁共振造影（MRI）掃描、X射線、超音波或其一些組合來評估患者。
無進展生存期可以如RECIST 1.1方案中所述進行評估。在各種實施方式中，患者表現出至少3個月的PFS。在一些實施方式中，患者表現出至少6個月的PFS。
在下面的實例中詳細描述了用於評估反應之另外方法，並且通常可以應用於本文揭露的方法。 KRAS G12C 癌症
不希望受任何特定理論的束縛，注意以下幾點：索托拉西布係一種小分子，其特異性且不可逆地抑制KRAS G12C（Hong等人, 2020）。Hong等人報告「臨床前研究表明，[索托拉西布]抑制了細胞外訊息調節的激酶（ERK）（其係KRAS的關鍵下游效應子）的幾乎所有可檢測磷酸化，導致攜帶KRAS p.G12C腫瘤的小鼠中持久完全腫瘤消退。」（同上，還可參見Canon等人, 2019和Lanman等人, 2020）。因此，在各種實施方式中，揭露了總日劑量為240 mg的索托拉西布用於治療癌症，其中一或多種細胞表現KRAS G12C突變蛋白。
對索托拉西布在1期劑量遞增和擴展試驗中進行了評估，其中129名受試者經組織學證實的、局部晚期或轉移性癌症具有KRAS G12C突變（藉由對腫瘤組織的局部分子檢測進行鑒定），包括59名患有非小細胞肺癌的受試者、42名結直腸癌受試者和28名其他腫瘤類型受試者（Hong等人, 2020，第1208-1209頁）。Hong等人報告非小細胞肺癌的疾病控制率（95% CI）為88.1%、結直腸癌為73.8%、其他腫瘤類型為75.0%（Hong等人, 2020, 第1213頁, 表3）。如由Hong等人所報告的顯示疾病穩定（SD）或部分反應（PR）的癌症類型係非小細胞肺癌、結直腸癌、胰臟癌、闌尾癌、子宮內膜癌、未知原發性癌症、壺腹癌、胃癌、小腸癌、鼻竇癌、膽管癌或黑色素瘤（Hong等人, 2020, 第1212頁（圖A）和補充附錄（第59頁（圖S5）和第63頁（圖S6））。
KRAS G12C突變的改變頻率如下表所示（Cerami等人, 2012；Gao等人, 2013）。例如，該表顯示11.6%的非小細胞肺癌受試者患有癌症，其中一或多個細胞表現KRAS G12C突變蛋白。因此，特異性且不可逆地結合KRAS G12C的索托拉西布可用於治療患有癌症（包括但不限於下表5中列出的癌症）的受試者。 [ 表 5]
癌症類型 改變頻率
非小細胞肺癌 11.6
小腸癌 4.2
闌尾癌 3.6
結直腸癌 3.0
未知原發性癌症 2.9
子宮內膜癌 1.3
混合癌症類型 1.2
胰臟癌 1.0
肝膽管癌 0.7
小細胞肺癌 0.7
子宮頸癌 0.7
生殖細胞腫瘤 0.6
卵巢癌 0.5
胃腸神經內分泌腫瘤 0.4
膀胱癌 0.4
骨髓化生不良/骨髓增生性腫瘤 0.3
頭頸癌 0.3
食道胃癌 0.2
軟組織肉瘤 0.2
間皮瘤 0.2
甲狀腺癌 0.1
白血病 0.1
黑色素瘤 0.1
在各種實施方式中，癌症係實性瘤。在各種實施方式中，癌症係非小細胞肺癌、小腸癌、闌尾癌、結直腸癌、未知原發性癌症、子宮內膜癌、混合癌症類型、胰臟癌、肝膽管癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞癌、卵巢癌、胃腸神經內分泌癌、膀胱癌、骨髓化生不良/骨髓增生性腫瘤、頭頸癌、食道胃癌、軟組織肉瘤、間皮瘤、甲狀腺癌、白血病或黑色素瘤。在一些實施方式中，癌症係小腸癌、闌尾癌、子宮內膜癌、肝膽管癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞腫瘤、卵巢癌、胃腸神經內分泌癌、膀胱癌、骨髓化生不良/骨髓增生性腫瘤、頭頸癌、食道胃癌、軟組織肉瘤、間皮瘤、甲狀腺癌、白血病或黑色素瘤。在各種實施方式中，癌症係非小細胞肺癌，並且在一些具體實施方式中，係轉移性或局部晚期和不可切除的非小細胞肺癌。在各種實施方式中，癌症係結直腸癌。在一些實施方式中，癌症係胰臟癌。 檢測 KRAS 、 STK11 、 KEAP1 EGFR 、 ALK 和 / 或 ROS1 突變狀態之方法
可以使用本領域已知的方法來確定如本文所述癌症中 G12C、 STK11、 KEAP1、 EGFR、 ALK和/或 ROS1突變的存在或不存在。確定腫瘤或癌症是否包含突變可以例如藉由評估編碼蛋白質的核苷酸序列，藉由評估蛋白質的胺基酸序列，或藉由評估推定的突變體蛋白的特徵或本領域已知的任何其他合適的方法來進行。野生型人KRAS（Genbank登錄號BC010502中列出的核苷酸序列；Genbank登錄號AGC09594中列出的胺基酸序列）、STK11（基因ID：6794；於https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6794可得；2020年1月訪問）、KEAP1（基因ID：9817；於www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/9817可得；2020年1月訪問）、EGFR（基因ID：1956；於www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1956可得；2021年3月訪問）、ALK（基因ID：238；於https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/238可得；2021年3月訪問）、和ROS1（基因ID：6098；於https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6098可得；2021年3月訪問）的核苷酸和胺基酸序列係本領域已知的。
用於檢測突變之方法包括但不限於聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態性（PCR-RFLP）測定、聚合酶鏈反應-單股構象多態性（PCR-SSCP）測定、即時PCR測定、PCR定序、突變體等位基因特異性PCR擴增（MASA）測定、基於直接和/或下一代定序、引物延伸反應、電泳、寡核苷酸連接測定、雜交測定、TaqMan測定、SNP基因分型測定、高解析度熔離測定和微陣列分析。在一些實施方式中，藉由即時PCR針對突變（如KRAS G12C突變）評估樣本。在即時PCR中，使用對某種突變（例如 KRAS G12C突變）特異的螢光探針。在突變存在時，探針結合並檢測到螢光。在一些實施方式中，使用基因中特定區域的直接定序方法來鑒定突變。這種技術鑒定所定序區域中所有可能的突變。在一些實施方式中，凝膠電泳、毛細管電泳、粒徑排阻層析、定序和/或陣列可以用於檢測插入突變的存在或不存在。在一些實施方式中，該等方法包括但不限於使用對突變體蛋白質具有特異性的結合劑（例如，抗體）檢測突變體、蛋白質電泳和西方墨點法、以及直接肽定序。
在一些實施方式中，基於多重PCR的定序用於突變檢測，並且可以包括許多擴增子，其提供一或多種遺傳生物標誌物的檢測的提高的靈敏度。例如，基於多重PCR的定序可以包括約60個擴增子（例如，50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69或70個擴增子）。在一些實施方式中，基於多重PCR的定序可以包括61個擴增子。使用基於多重PCR的定序產生的擴增子可以包括長度為約15 bp至約1000 bp（例如，約25 bp至約1000 bp、約35 bp至約1000 bp、約50 bp至約1000 bp、約100 bp至約1000 bp、約250 bp至約1000 bp、約500 bp至約1000 bp、約750 bp至約1000 bp、約15 bp至約750 bp、約15 bp至約500 bp、約15 bp至約300 bp、約15 bp至約200 bp、約15 bp至約100 bp、約15 bp至約80 bp、約15 bp至約75 bp、約15 bp至約50 bp、約15 bp至約40 bp、約15 bp至約30 bp、約15 bp至約20 bp、約20 bp至約100 bp、約25 bp至約50 bp、或約30 bp至約40 bp）的核酸。例如，使用基於多重PCR的定序產生的擴增子可以包括長度為約33 bp的核酸。
在一些實施方式中，使用定序技術（例如，下一代定序技術）檢測從患者獲得的樣本中存在的一或多種突變的存在。本領域已知多種定序技術。例如，檢測和表徵無細胞DNA中循環腫瘤DNA之方法可以在其他地方描述（參見例如，Haber和Velculescu, 2014）。此類技術之非限制性實例包括SafeSeqs（參見例如，Kinde等人, 2011）、OnTarget（參見例如，Forshew等人, 2012）和TamSeq（參見例如，Thompson等人, 2012）。
在一些實施方式中，使用液滴數字PCR（ddPCR）（這係一種已知對突變檢測高度敏感的方法）檢測從患者獲得的樣本中存在的一或多種突變之存在。在一些實施方式中，使用其他定序技術檢測從患者獲得的樣本中存在的一或多種突變之存在，該等其他定序技術包括但不限於鏈終止技術、鳥槍法技術、合成定序法、利用微流體的方法、其他捕獲技術，或本領域已知的可用於檢測樣本中少量DNA（例如，無細胞DNA樣本中的ctDNA）的任何其他定序技術。
在一些實施方式中，使用基於陣列的方法檢測從患者獲得的樣本中存在的一或多種突變之存在。例如，使用DNA微陣列進行檢測無細胞DNA中的遺傳改變（例如，一或多個遺傳改變）之步驟。在一些實施方式中，DNA微陣列可以檢測多種癌細胞突變中的一或多種。在一些實施方式中，在檢測遺傳改變之前，擴增無細胞DNA。可以用於本文所述任何方法的基於陣列的方法之非限制性實例包括：互補DNA（cDNA）微陣列（參見例如，Kumar等人 2012；Laere等人 2009；Mackay等人 2003；Alizadeh等人 1996）、寡核苷酸微陣列（參見例如，Kim等人 2006；Lodes等人 2009）、細菌人工染色體（BAC）殖株晶片（參見例如，Chung等人 2004；Thomas等人 2005）、單核苷酸多態性（SNP）微陣列（參見例如，Mao等人 2007；Jasmine等人 2012）、基於微陣列的比較基因組雜交陣列（陣列-CGH）（參見例如，Beers和Nederlof, 2006；Pinkel等人 2005；Michels等人 2007）、分子倒置探針（MIP）測定（參見例如，Wang等人 2012；Lin等人 2010）。在一些實施方式中，cDNA微陣列係Affymetrix微陣列（參見例如，Irizarry 2003；Dalma-Weiszhausz等人 2006）、NimbleGen微陣列（參見例如，Wei等人 2008；Albert等人 2007）、安捷倫微陣列（參見例如，Hughes等人 2001）、或BeadArray陣列（參見例如，Liu等人, 2017）。在一些實施方式中，寡核苷酸微陣列係DNA平鋪陣列（參見例如，Mockler和Ecker, 2005；Bertone等人 2006）。其他合適的基於陣列的方法係本領域已知的
用於確定腫瘤或癌症是否包含突變之方法可以使用多種樣本。在一些實施方式中，樣本取自患有腫瘤或癌症的患者。在一些實施方式中，樣本係新鮮腫瘤/癌症樣本。在一些實施方式中，樣本係冷凍腫瘤/癌症樣本。在一些實施方式中，樣本係福馬林固定的石蠟包埋的（FFPE）樣本。在一些實施方式中，樣本係循環無細胞DNA和/或循環腫瘤細胞（CTC）樣本。在一些實施方式中，樣本經處理成細胞裂解物。在一些實施方式中，樣本經處理成DNA或RNA。在某些實施方式中，樣本藉由切除、空芯針穿刺生檢（CNB）、細針抽吸（FNA）、收集尿液或收集毛囊獲取。在一些實施方式中，使用全血或腦脊髓液的液體生檢測試可用於評估突變狀態。
在各種實施方式中，由監管機構（如美國食品和藥物管理局（FDA））批准的測試，用於確定患者是否具有突變（例如，KRAS G12C突變型癌症）或者從這樣的患者獲得的腫瘤或組織樣本是否含有具有突變的細胞。在一些實施方式中，用於所使用的 KRAS突變的測試係therascreen® KRAS RGQ PCR套組（Kit）（凱傑公司（Qiagen））。therascreen® KRAS RGQ PCR套組係即時定量PCR測定，用於使用轉子基因（Rotor-Gene）Q MDx 5plex HRM儀器檢測人KRAS癌基因（G12A、G12D、G12R、G12C、G12S、G12V以及G13D）的密碼子12和13中的7種體細胞突變。該套組旨適用於由切除、CNB或FNA獲得的NSCLC樣本之FFPE樣本中提取的DNA。 STK11、 KEAP1、 EGFR、 ALK和/或 ROS1突變測試可以使用可商購獲得的測試進行，如包括24種基因（包括NSCLC中可作用的那些）的解析度生物科學公司（Resolution Bioscience）解析度ctDx LungTM測定（Resolution ctDx LungTM assay）。組織樣本可以使用Tempus xT 648組來測試。
在一些實施方式中，癌症已被鑒定為具有 KRAS G12C突變。在一些實施方式中，癌症已被鑒定為具有 STK11的突變，例如功能喪失突變。在一些實施方式中，癌症已被鑒定為具有 KEAP1的突變，例如功能喪失突變。在一些實施方式中，癌症已被鑒定為具有野生型 STK11。在一些實施方式中，癌症已被鑒定為具有野生型 KEAP1。
在各種實施方式中，癌症已被鑒定為具有 STK11的功能喪失突變和野生型 KEAP1。在一些實施方式中，癌症已被鑒定為具有 STK11的功能喪失突變和 KEAP1的功能喪失突變。在一些實施方式中，癌症已被鑒定為具有 STK11的野生型和野生型 KEAP1。在一些實施方式中，癌症已被鑒定為具有 STK11的野生型和KEAP1的功能喪失突變。
如本文所用，術語「功能喪失突變」係指突變（例如取代、缺失、截短或移碼突變），該突變導致不再呈現出野生型活性（例如減少的或消除的野生型生物活性或酶活性）的突變體蛋白的表現、導致不再呈現出野生型活性的僅蛋白質片段的表現、或導致該野生型蛋白的不表現。例如，在細胞中影響 STK11基因的功能喪失突變可以導致STK11蛋白的表現喪失、僅STK11蛋白片段的表現喪失或在癌細胞中呈現出減少的或沒有酶活性（例如沒有絲胺酸/蘇胺酸激酶酶活性）的STK11蛋白的表現喪失。類似地，在細胞中影響 KEAP1基因的功能喪失突變可以導致KEAP1蛋白的表現喪失、僅KEAP1蛋白片段的表現喪失或表現出減少的或沒有活性（例如無法與核因子紅血球2相關因子2（NRF2）相互作用或無法激活核因子紅血球2相關因子2（NRF2））的KEAP1蛋白的表現喪失。 檢測 PDL1 蛋白表現之方法
PDL1表現可以藉由本領域已知的方法測定。例如，PDL1表現可以使用PDL1 IHC 22C3 pharmDx（由達科公司（Dako）和百時美施貴寶公司（Bristol-Meyers Squibb）開發、FDA批准的體外診斷免疫組織化學（IHC）測試，作為用於使用派姆單抗治療的伴隨測試）來檢測。這係使用單株小鼠抗PD-L1、殖株22C3 PDL1和自動染色器Lin 48上的EnVision FLEX視覺化系統的定性測定，以檢測FFPE樣本（例如人非小細胞肺癌組織）中的PDL1。表現水平可以使用腫瘤比例得分（TPS）來測量，該腫瘤比例得分在任何強度下測量顯示部分或完全膜染色的活腫瘤細胞的百分比。染色可以顯示出0%至100%的PDL1表現。
PDL1表現也可以使用PDL1 IHC 28-8 pharmDx（由達科公司和默克公司（Merck）開發、FDA批准的體外診斷免疫組織化學（IHC）測試，作為用於使用納武單抗治療的伴隨測試）來檢測。該定性測定使用單株兔抗PDL1、殖株28-8和在自動染色器Lin 48上的EnVision FLEX視覺化系統，以檢測福馬林固定的、石蠟包埋的（FFPE）人癌組織中的PDL1。
用於PDL1檢測的其他可商購獲得的測試包括利用單株兔抗PD-Ll、殖株SP263的Ventana SP263測定（由泛塔納公司（Ventana）與阿斯利康公司（AstraZeneca）合作開發）以及使用兔單株抗PDL1殖株SP142的Ventana SP142測定（由泛塔納公司與基因泰克/羅氏公司（Genentech/Roche）合作開發）。
在一些實施方式中，測試由監管機構（如美國食品和藥物管理局（FDA））批准，用於測定如本文所揭露的癌症的PDL1 TPS。在各種實施方式中，PDL1 TPS使用免疫組織化學（IHC）測試來測定。在一些實施方式中，IHC測試係PDL1 IHC 22C3 pharmDx測試。在各種實施方式中，IHC測試使用藉由例如切除、CNB或FNA獲取的樣本進行。
在各種實施方式中，患者具有小於以下的PDL1 TPS：100%、95%、90%、85%、80%、75%、70%、65%、60%、50%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%。在各種實施方式中，患者具有小於50%或小於1%的PDL1 TPS。在各種實施方式中，患者具有大於或等於以下的PDL1 TPS：95%、90%、85%、80%、75%、70%、65%、60%、50%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%。在各種實施方式中，患者具有小於或等於以下的PDL1 TPS：100%、95%、90%、85%、80%、75%、70%、65%、60%、50%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%。在各種實施方式中，患者具有小於或等於50%，或小於或等於1%的PDL1 TPS。在各種實施方式中，患者具有大於以下的PDL1 TPS：95%、90%、85%、80%、75%、70%、65%、60%、50%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%。在各種實施方式中，患者具有在前述實施方式引用的任何值所限定的範圍內的PDL1 TPS得分。例如，患者具有以下範圍內PDL1 TPS得分：小於50%且大於或等於1%、小於或等於50%且大於1%、小於或等於50%且大於或等於1%、或小於50%且大於1%。
在各種實施方式中，患者具有小於50%且大於或等於1%的範圍內的PDL1 TPS得分。在一些實施方式中，患者具有大於或等於0%且小於1%的範圍內的PDL1 TPS得分。在一些實施方式中，患者具有大於50%且小於或等於100%的範圍內的PDL1 TPS得分。在一些實施方式中，患者具有小於1%的PDL1 TPS得分。在一些實施方式中，患者具有1%-49%的PDL1 TPS得分。在一些實施方式中，患者具有50%或更大（即，50%-100%）的PDL1 TPS得分。 實施方式1.  一種治療患者癌症之方法，其包括向該患者投與總日劑量為240 mg的索托拉西布，其中該癌症係 KRAS p G12C突變型癌症。 2.  一種治療患者癌症之方法，其包括向該患者投與初始總日劑量為960 mg的索托拉西布，並且當該患者經歷初始總日劑量的不良事件時，投與為480 mg的減少的總日劑量的索托拉西布，其中該癌症係 KRAS p G12C突變型癌症。 3.  如實施方式2所述之方法，其進一步包括當該患者經歷減少的總日劑量的不良事件時，投與為240 mg的第二次減少的總日劑量的索托拉西布。 4.  如實施方式2或3所述之方法，其中該不良事件係該患者中一或多種肝酶升高，其中該肝酶係丙胺酸胺基轉移酶（ALT）或天冬胺酸胺基轉移酶（AST）。 5.  如實施方式4所述之方法，其中ALT和/或AST的升高水平 ＞3 x ULN。 6.  如實施方式2-5中任一項所述之方法，其進一步包括在投與減少的總日劑量的索托拉西布或第二次減少的總日劑量的索托拉西布之前，暫停對該患者的索托拉西布治療，直到該患者的ALT和/或AST水平改善至1級或基線。 7.  如實施方式2-6中任一項所述之方法，其包括在不存在替代原因的情況下，當AST或ALT水平 ＞ 3 x ULN且總膽紅素 ＞ 2 x ULN時，停止索托拉西布治療。 8.  如實施方式2-7中任一項所述之方法，其中該不良事件係腹瀉。 9.  如實施方式8所述之方法，其進一步包括在投與減少的總日劑量的索托拉西布或第二次減少的總日劑量的索托拉西布之前，暫停對該患者的索托拉西布治療，直到該患者的腹瀉改善至1級或基線。 10.      如實施方式2-9中任一項所述之方法，其中該不良事件係噁心/嘔吐。 11.      如實施方式10所述之方法，其進一步包括在投與減少的總日劑量的索托拉西布或第二次減少的總日劑量的索托拉西布之前，暫停對該患者的索托拉西布治療，直到該患者的噁心/嘔吐改善至1級或基線。 12.      如實施方式1-11中任一項所述之方法，其中每天一次投與該索托拉西布。 13.      如實施方式1-12中任一項所述之方法，其中口服投與該索托拉西布。 14.      如實施方式1-13中任一項所述之方法，其中該癌症係實性瘤。 15.      如實施方式1-14中任一項所述之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌。 16.      如實施方式15所述之方法，其中該癌症係轉移性非小細胞肺癌。 17.      如實施方式16所述之方法，其中該癌症係局部晚期和不可切除的。 18.      如實施方式1-13中任一項所述之方法，其中該癌症係結直腸癌。 19.      如實施方式1-13中任一項所述之方法，其中該癌症係胰臟癌。 20.      如實施方式1-13中任一項所述之方法，其中該癌症係小腸癌、闌尾癌、子宮內膜癌、肝膽管癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞腫瘤、卵巢癌、胃腸神經內分泌癌、膀胱癌、骨髓化生不良/骨髓增生性腫瘤、頭頸癌、食道胃癌、軟組織肉瘤、間皮瘤、甲狀腺癌、白血病或黑色素瘤。 21.      如實施方式1-20中任一項所述之方法，其中該患者在開始索托拉西布療法之前已經經歷了至少一種其他全身性癌症療法。 22.      如實施方式21所述之方法，其中該患者已經經歷了至少兩種其他全身性癌症療法。 23.      如實施方式21或22所述之方法，其中至少一種全身性癌症療法選自抗PD1免疫療法、抗PDL1免疫療法和基於鉑的化學療法。 24.      如實施方式23所述之方法，其中該患者先前已經經歷了 (i) 抗PD1療法或抗PDL1療法，除非有禁忌，或 (ii) 基於鉑的化學療法，和 (iii) EGFR、ALK或ROS1靶向療法，如果該癌症還表現出EGFR、ALK或ROS1的突變。 25.      如實施方式23所述之方法，其中該患者先前已經經歷了 (i) 抗PD1療法或抗PDL1療法，除非有禁忌，和 (ii) 基於鉑的化學療法，以及 (iii) EGFR、ALK或ROS1靶向療法，如果該癌症還表現出EGFR、ALK或ROS1的突變。 26.      如實施方式1-25中任一項所述之方法，其中該患者在開始索托拉西布療法的四週內沒有腦轉移瘤。 27.      如實施方式1-26中任一項所述之方法，其中該患者表現出為0、1或2的美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態。 28.      如實施方式1-27中任一項所述之方法，其中給該患者投與索托拉西布至少一個月。 29.      如實施方式1-27中任一項所述之方法，其中給該患者投與索托拉西布至少三個月。 30.      如實施方式1-27中任一項所述之方法，其中給該患者投與索托拉西布至少六個月。 31.      如實施方式28-30中任一項所述之方法，其中如藉由RECIST 1.1方案所測量，在1、3或6個月的索托拉西布療法後，該患者表現出至少疾病穩定（SD）。 32.      如實施方式31所述之方法，其中該疾病穩定既未足夠縮減以符合部分反應（PR），也未足夠增加以符合疾病進展（PD）。 33.      如實施方式28-31中任一項所述之方法，其中如藉由RECIST 1.1方案所測量，在1、3或6個月的索托拉西布療法後，該患者表現出至少部分反應（PR）。 34.      如實施方式33所述之方法，其中該部分反應係靶病變直徑總和至少減少30%。 35.      如實施方式1-34中任一項所述之方法，其中該患者表現出至少3個月的無進展生存期（PFS）。 36.      如實施方式35所述之方法，其中該患者表現出至少6個月的PFS。 37.      如實施方式1-36中任一項所述之方法，其中該癌症表現出1%-49%的PDL1腫瘤比例得分（TPS）。 38.      如實施方式1-36中任一項所述之方法，其中該癌症表現出小於1%的PDL1腫瘤比例得分（TPS）。 39.      如實施方式1-36中任一項所述之方法，其中該癌症表現出50%-100%的PDL1腫瘤比例得分（TPS）。 40.      如實施方式1-39中任一項所述之方法，其中該癌症進一步包含 STK11突變。 41.      如實施方式1-40中任一項所述之方法，其中該癌症進一步包含 KEAP1突變。 42.      如實施方式1-39和41中任一項所述之方法，其中該癌症進一步包含 STK11野生型。 43.      如實施方式1-40和42中任一項所述之方法，其中該癌症進一步包含 KEAP1野生型。 44.      如實施方式1-43中任一項所述之方法，其中該患者表現出肝毒性，並且該方法進一步包括向該患者投與類固醇。 45.      如實施方式44所述之方法，其中該類固醇係劑量為0.25至1.0 mg/kg/天的強體松。 46.      如實施方式1-45中任一項所述之方法，其中該患者進一步需要用酸還原劑進行治療。 47.      如實施方式46所述之方法，其中該酸還原劑係質子泵抑制劑（PPI）、H2受體拮抗劑（H2RA）或局部作用的抗酸劑。 48.      如實施方式46或實施方式47所述之方法，假如該患者進一步需要用酸還原劑進行治療，則在該局部作用的抗酸劑之前約4小時或之後約10小時投與索托拉西布。 49.      如實施方式46-48中任一項所述之方法，其中該局部作用的抗酸劑係碳酸氫鈉、碳酸鈣、氫氧化鋁或氫氧化鎂。 50.      如實施方式1-45中任一項所述之方法，其中該患者進一步需要用質子泵抑制劑（PPI）或H2受體拮抗劑（H2RA）進行治療。 51.      如實施方式47所述之方法，其中該患者未被投與與索托拉西布組合的PPI或H2RA。 52.      如實施方式47或50-51中任一項所述之方法，其中PPI係奧美拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、拉索米唑、拉培拉唑或右拉索米唑。 53.      如實施方式47或50-51中任一項所述之方法，其中該H2RA係啡莫替定、雷尼替丁、希美替定、尼紮替丁、羅沙替丁或拉呋替丁。 54.      如實施方式1-53中任一項所述之方法，其中該患者進一步需要用CYP3A4誘導劑進行治療。 55.      如實施方式54所述之方法，其中該患者未被投與與索托拉西布組合的CYP3A4誘導劑。 56.      如實施方式54或55所述之方法，其中該CYP3A4誘導劑係巴比妥酸鹽、布加替尼、卡巴氮、氯巴占、達拉非尼、依法韋侖、惡拉戈利、恩雜魯胺、艾司利凱西平、糖皮質激素類、萊特莫韋、蘿拉替尼、莫達非尼、奈韋拉平、奧利萬星、奧凱西平、吡侖帕奈、苯巴比妥、苯妥英、皮利酮、利福布丁、利福平、特曲司他和曲格列酮。 57.      如實施方式54所述之方法，其中該患者未被投與與索托拉西布組合的強CYP3A4誘導劑。 58.      如實施方式57所述之方法，其中該強CYP3A4誘導劑係苯妥英或利福平。 59.      如實施方式1-58中任一項所述之方法，其中該患者進一步需要用CYP3A4受質進行治療。 60.      如實施方式59所述之方法，其中該患者未被投與與索托拉西布組合的CYP3A4受質。 61.      如實施方式59或60所述之方法，其中該CYP3A4受質係阿貝西利、阿比特龍、阿卡替尼、阿來替尼、阿芬太尼、三氮二氮平、阿米替林、胺氯地平、阿哌沙班、阿瑞匹坦、阿立哌唑、阿司咪唑、阿托伐他汀、阿伐那非、阿昔替尼、波普瑞韋、博舒替尼、依匹哌唑、布加替尼、丁螺環酮、加非葛、咖啡因、卡巴氮、卡利拉𠯤、色瑞替尼、西立伐他汀、氯菲安明、西洛他唑、西沙必利、西酞普蘭、克拉黴素、氯巴占、氯吡格雷、考比替尼、古柯鹼、可待因、秋水仙鹼、庫潘尼西、克唑替尼、環孢素、達拉非尼、達卡他韋、二胺苯碸、地夫可特、地塞米松、右美沙芬、二氮平、迪太贊、多西他賽、多替拉韋、多潘立酮、多慮平、惡拉戈利、艾爾巴韋/格佐匹韋、依利格魯司、恩雜魯胺、依普利酮、紅黴素、艾司西酞普蘭、埃索美拉唑、雌二醇、非洛地平、酚太尼、非那雄胺、氟班色林、基立克、氟派醇、氫化可體松、依魯替尼、艾代拉裡斯、茚達特羅、茚地那韋、伊立替康、艾沙康唑、伊伐佈雷定、依伐卡托、拉索米唑、樂伐替尼、樂卡地平、利多卡因、利拉利汀、洛伐他汀、馬西替坦、美沙酮、咪達唑侖、納德米定、納洛昔醇、那格列奈、奈非那韋、來那替尼、奈妥吡坦/帕洛諾司瓊、奈韋拉平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、奧拉帕尼、奧美拉唑、安坦息吐、奧希替尼、奧培米芬、帕博西尼、帕比司他、泮托拉唑、吡侖帕奈、哌馬色林、派迷清、泊馬度胺、普納替尼、黃體酮、心得安、喹硫平、奎尼丁、奎寧、瑞戈非尼、瑞博西尼、利匹韋林、利培酮、利托那韋、利伐沙班、羅氟司特、羅拉吡坦、羅米地辛、盧梭替尼、沙美特羅、沙奎那韋、賽樂西帕、習多芬、司美匹韋、辛伐他汀、西羅莫司、索尼德吉、索拉非尼、舒尼替尼、蘇沃雷生、他克莫司（fk506）、他莫西芬、他司美瓊、紫杉醇、特拉匹韋、泰利黴素、特非那定、睪固酮、替格瑞洛、托法替尼、托伐普坦、托瑞賽爾、特拉嗎竇、曲唑酮、纈苯那𠯤、凡德他尼、維帕他韋、維莫非尼、維奈托克、文拉法辛、維拉帕米、維拉佐酮、長春新鹼、沃拉帕沙、伏立康唑、札來普隆和齊拉西酮。 62.      如實施方式1-61中任一項所述之方法，其中該患者進一步需要用P-糖蛋白（P-gp）受質進行治療。 63.      如實施方式62所述之方法，其中該患者未被投與組合索托拉西布的P-gp受質。 64.      如實施方式57或實施方式58所述之方法，其中該P-gp受質係達比加群酯、長葉毛地黃苷和非索非那定。 實例 實例 1 - 960 mg 、 360 mg 、 180 mg 和 240 mg 索托拉西布的藥物動力學分析
具有特定 KRAS p.G12C突變的晚期實性瘤受試者的初步藥物動力學（PK）數據係可用的，其中劑量範圍為180至960 mg PO QD。觀察到第1天的暴露從180至960 mg PO QD劑量相關增加。在第1天，暴露的增加小於劑量比例。8天內多次PO QD給藥沒有積累。在第8天，從180至960 mg PO QD的暴露變化小於劑量比例。在PO投與後1至2小時，觀察到tmax的快速吸收。圖1示出了在第1天口服投與180、360、720或960 mg索托拉西布後之平均血漿濃度時間曲線。圖2示出了8天內（第8天）每日給藥一次後的濃度。下表提供了藥物動力學參數，其中AUC 0-24h係從給藥後0至24小時的濃度-時間曲線下面積；C max係給藥間隔期間觀察到的最大藥物濃度；t 1/2,z係終末消除半衰期；t max係達到C max的時間。報告的數據表示為幾何平均值（算術CV%），t max和t 1/2除外，它們分別報告為中位數（範圍）和算術平均值（SD）。數值報告為三位有效數字，CV%和t max除外，它們分別報告為0位小數和2位有效數字。 [ 表 6] .
劑量       藥物動力學參數   
N t max（hr） C max（µg/mL） AUC 0-24h（hr●µg/mL） t 1/2,z（hr）
180 mg               
第1天 6 1.0（0.50-2.0） 6.88（51%） 44.0（56%） 5.95（1.08） a
第8天 6 0.75（0.50-1.0） 6.44（67%） 33.5（85%） 5.96（2.76） b
360 mg               
第1天 25 1.0（0.50-24） 5.86（68%） 56.8（84%） 6.56（1.81） c
第8天 25 1.0（0.25-4.0） 5.97（46%） 37.4（50%） 5.71（1.59） d
720 mg               
第1天 11 1.0（0.50-4.0） 7.57（59%） 64.0（68%） 7.06（1.59） e
第8天 11 1.0（0.50-4.0） 5.45（50%） 43.9（49%） 5.06（1.24） f
960 mg               
第1天 25 2.0（0.25-6.0） 8.33（59%） 68.0（77%） 6.00（2.20） g
第8天 25 1.0（0.50-24） 4.91（69%） 32.7（70%） h 5.19（1.12） i
aN = 5； bN = 6； cN = 17； dN = 19； eN = 8； fN = 9； gN = 18； hN = 24； iN = 16； 實例 2 - 180 mg 、 360 mg 和 720 mg QD 在非小細胞肺癌中的療效
給被診斷患有非小細胞肺癌或其他實性瘤並確定具有KRAS G12C突變的患者口服投與180 mg、360 mg、720 mg和960 mg QD索托拉西布。在所研究的所有劑量水平上均觀察到反應（Hong等人, 2020年）。給予180 mg QD、360 mg QD、720 mg QD和960 mg QD的NSCLC患者的最佳腫瘤縮小之盒鬚圖在圖3中示出。
在24名可評估並以劑量180 mg、360 mg或720 mg治療的NSCLC患者中，在8名患者中觀察到反應（ORR為33.3%）。在34名用960 mg治療的NSCLC患者中，在12名受試者中觀察到反應（ORR為35.5%）。在索托拉西布960 mg QD的2期研究中，NSCLC（N=124）的ORR為37.1%。
NSCLC患者的客觀反應在下表7中示出： [ 表 7]
   180 mg QD （N = 3） 360 mg QD （N = 16） 720 mg QD （N = 6） 960 mg QD （N = 169）
  
最佳總體反應 - n（%）            
完全反應（CR）            
確認的 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 3（1.8）
已確認和未確認等待確認掃描 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 4（2.4）
部分反應（PR）            
確認的 1（33.3） 4（25.0） 3（50.0） 61（36.1）
已確認和未確認等待確認掃描 1（33.3） 4（25.0） 3（50.0） 63（37.3）
疾病穩定（SD） 2（66.7） 10（62.5） 3（50.0） 77（45.6）
疾病進展（PD） 0（0.0） 1（6.3） 0（0.0） 22（13.0）
無法評估（NE） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 2（1.2）
沒有進行 0（0.0） 1（6.3） 0（0.0） 4（2.4）
客觀反應率（ORR）            
已確認- N1（%） 1（33.3） 4（25.0） 3（50.0） 64（37.9）
95% CI a （0.84，90.57） （7.27，52.38） （11.81，88.19） （30.53，45.64）
已確認和未確認等待確認掃描- n（%） 1（33.3） 4（25.0） 3（50.0） 67（39.6）
95% CI a （0.84，90.57） （7.27，52.38） （11.81，88.19） （32.22，47.44）
疾病控制率（DCR） - n (%) 3（100.0） 14（87.5） 6（100.0） 141（83.4）
95% CI a （29.24，100.00） （61.65，98.45） （54.07，100.00） （76.95，88.70）
客觀反應的持續時間（DOR） b            
觀察到的持續時間 ≥ 3個月 - n（%） 1（100.0） 4（100.0） 2（66.7） 47（73.4）
觀察到的持續時間 ≥ 6個月 - n（%） 1（100.0） 2（50.0） 2（66.7） 28（43.8）
觀察到的持續時間 ≥ 9個月 - n（%） 1（100.0） 1（25.0） 1（33.3） 4（6.3）
觀察到的持續時間 ≥ 12個月 - n（%） 0（0.0） 1（25.0） 0（0.0） 1（1.6）
月份以天數 x（12/365.25）表示。 a使用Clopper Pearson方法計算精確的95%信賴區間。 b在確認的反應者N1中計算反應出現時間和反應持續時間。
實例 3 - 960 mg QD 和 240 mg QD 的劑量對比研究
在研究20170543（CodeBreak100）的研究條件下，960 mg QD的索托拉西布被證明係安全和有效的。然而，索托拉西布在人體內展現出非線性藥物動力學特徵，其中在範圍為180 mg至960 mg的所有劑量水平下均觀察到反應。根據實例1中討論的觀察到的藥物動力學特徵，預計240 mg QD劑量接近在180 mg或360 mg QD的較低劑量下的暴露。預計在240 mg QD劑量下的藥物暴露與960 mg QD劑量相似，並且預計240 mg QD劑量高於體外2小時細胞pERK測定中90%抑制相關的濃度（參見例如，Hong等人, 2020，補充附錄，圖S3）。
建立了一項多中心、隨機、開放標籤研究，以評估索托拉西布在先前治療局部晚期和不可切除或轉移性KRAS G12C突變晚期NSCLC的受試者中作為單一療法的安全性和療效。大約200名受試者被招募，並以1 : 1隨機接受960 mg QD或240 mg QD的索托拉西布。基於對比增強CT/MRI，採用RECIST 1.1評估腫瘤反應，其中由獨立的放射中心實驗室進行評估。受試者繼續治療，直到疾病進展、治療不耐受導致治療停止、開始另一種抗癌療法或撤回同意書。受試者的掃描在首次疾病進展（PD）時經歷獨立的進展中央確認（COP）。在集中確認進展後，如果可耐受，並且研究者認為沒有合理的替代治療選擇可用，則兩組受試者都可以選擇以其當前劑量繼續索托拉西布療法。經歷進展後治療的受試者在確認首次PD後繼續接受掃描。 受試者納入標準包括以下：
受試者在任何研究特定的活動/程序開始之前，已經提供了知情同意書
至少18歲的男性或女性。
病理學證明的、局部晚期或轉移性惡性腫瘤，其具有通過分子測試鑒定的KRAS G12C突變。
對於NSCLC：如果鑒定出可作用的致癌驅動突變（即EGFR、ALK和ROS1），則受試者在接受抗PD1或抗PDL1免疫療法（除非禁忌）和/或基於鉑的組合化學療法和靶向療法之後必須已經進展。
對於所有NSCLC受試者，應當使用以下指南：(1) 如果該受試者在輔助療法投與的6個月時或之內有進展，則將輔助療法計為1個療法線。(2) 在局部晚期和不可切除的NSCLC中，將先前治癒目的的多模式療法結束的6個月時或之內的疾病進展計為1個療法線。如果化放療之後進行計畫的全身性療法，化放療和全身性療法之間無記錄進展，則將整個治療過程計為1個療法線。(3) 基於鉑雙聯化療後的維持療法未被認為係單獨的療法線。
對於CRC：受試者必須在接受氟嘧啶和奧沙利鉑和伊立替康後取得進展。對於那些患有MSI-H腫瘤的CRC受試者，如果他們在臨床上能夠接受抑制劑，並且該等藥劑中的1種在該地區或國家被批准用於該適應症，則先前的全身性方案中的至少1個必須包括抗PD1療法。
對於除了NSCLC或CRC之外的晚期實性瘤類型，受試者必須已經接受過至少1個不能耐受的或不符合已知提供臨床益處的可用療法的先前全身性療法。患有除了NSCLC或CRC之外的晚期實性瘤類型的受試者可以在1期或2期招募和治療，而無需中央確認KRAS p.G12C突變。
受試者願意提供存檔的腫瘤組織樣本（5年內收集的福馬林固定的、石蠟包埋的[FFPE]樣本）或願意經歷預處理腫瘤生檢。如果腫瘤生檢不可行，則在與研究者和醫療監督員達成一致後，可以允許沒有可用存檔組織的患有除了NSCLC或CRC之外的腫瘤類型且具有先前分子確認的KRAS p.G12C突變的受試者被招募，而無需經歷腫瘤生檢。
將要求具有可進行生檢的病變的受試者在腫瘤進展時經歷視需要的生檢。
根據RECIST 1.1標準可測量的疾病。
美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態 ≤ 2。
充分的腎臟實驗室評估，如下：基於MDRD（腎病飲食調整）計算，估計的腎小球濾過率 ≥ 45 ml/min/1.73 m 2。 排除標準包括以下：
來自非腦腫瘤的活動性腦轉移瘤。如果受試者滿足所有以下標準，在研究第1天前已經切除腦轉移瘤或已接受結束至少4週的輻射療法的受試者則有資格：a) 殘餘神經症狀等級 ≤ 2；b) 正在接受地塞米松的穩定劑量（如果適用）；並且c) 在30天內進行的跟蹤MRI顯示出沒有新病變出現。
血液惡性腫瘤史或存在血液惡性腫瘤，除非沒有疾病證據的情況下，治癒性治療 ≥ 2年。
心肌梗塞（研究第1天起的6個月內）、症狀性充血性心臟衰竭（紐約心臟協會 ＞ II級）、不穩定型心絞痛、或需要接受藥物治療的心律不整。
導致不能口服給藥的胃腸（GI）道疾病、吸收不良症候群、需要靜脈內高能營養、不受控的炎症GI疾病（例如克羅恩病、潰瘍性結腸炎）。
研究招募1週內（第1天），活動性感染需要IV抗生素。
基於以下結果和/或標準排除肝炎病毒感染：B型肝炎表面抗原（HepBsAg）陽性（指示慢性B型肝炎或近期急性B型肝炎）；對於B型肝炎核心抗體呈陽性的陰性HepBsAg（對於篩選不需要進行B型肝炎核心抗體測試，然而如果進行了該測試並呈陽性，則需要進行B型肝炎表面抗體[抗HB]測試）。在這種情況下檢測不到抗HB，將表明感染不明確且可能感染，並需要排除；C型肝炎病毒抗體陽性：C型肝炎病毒RNA的PCR係必要的。可檢測到的C型肝炎病毒RNA表明慢性C型肝炎。
已知的HIV陽性測試。
先前抗腫瘤療法的未消退的毒性，其定義為尚未消退至不良事件通用術語標準（CTCAE）5.0版中的0級或1級，或尚未消退至在合格標準中規定的水平（除脫髮外）（如果排除標準未對毒性進行另外描述，並且研究者和申辦方均同意允許，則可以允許先前抗腫瘤療法中被認為不可逆[其定義為已存在且穩定 ＞ 6個月]的2級或3級毒性（如依弗醯胺相關的蛋白尿））。
研究第1天起的28天內的抗腫瘤療法（化療、抗體療法、分子靶向療法、類視色素療法、激素療法[患有乳癌的受試者除外]或研究型藥劑）；允許同時使用激素剝奪療法用於激素難治性前列腺癌或乳癌。
研究第1天起的2週內的治療性或姑息性輻射療法。受試者必須從所有放射療法相關的毒性中恢復。
目前已參加另一項研究設備或藥物研究，或自結束另一項研究設備或藥物研究或接收其他一或多項研究藥物後不到28天。以下情況除外：已參加另一項研究設備或藥物研究的長期跟蹤部分，但未採用相應研究藥物或設備的受試者。
排除其他研究程序。
研究第1天起的28天內的大型手術。
使用AMG 510的單一療法：在治療期間以及接受最後一劑AMG 510後至少7天（女性）或7天（男性），不願實行可接受的節育方法的男性和具有生育能力的女性（WOCBP）。對於女性，可接受的有效節育方法包括性禁慾（避免異性性交）；輸精管切除術（具有單一男性性伴侶的女性），測試表明精液中沒有精子；雙側輸卵管結紮或閉塞；或子宮內節育器。對於男性，可接受的節育方法包括性禁慾（避免異性性交）；輸精管切除術，測試顯示精液中沒有精子；伴侶雙側輸卵管結紮或閉塞；或保險套（女性伴侶也應當考慮的節育方式）。注：女性被認為具有生育能力（WOCBP），即在月經初潮後直到成為停經後能生育，除非永久不育。永久性絕育方法包括子宮切除術、雙側輸卵管切除術和雙側卵巢切除術。停經後狀態被定義為12個月沒有月經，沒有替代的醫學原因。停經後範圍內的高卵泡刺激素水平可以用於確認未使用激素避孕或激素替代療法的女性的停經後狀態。然而，在沒有12個月閉經的情況下，單次卵泡刺激素測量係不夠的。
在研究期間直至接受最後一劑研究藥物後7天，泌乳/哺乳或計畫哺乳的女性。
妊娠測試呈陽性的女性。
在研究期間直至接受最後一劑研究藥物後7天，計畫懷孕的女性。
受試者已經知道在給藥期間對任何待投與的產品的敏感性。
根據受試者和研究者的最佳瞭解，受試者將不可用於方案要求的研究訪視或程序。
在研究者看來，受試者患有可能已經損害受試者書面知情同意的能力和/或遵守所有要求的研究程序的任何類型的障礙。
在研究者或公司醫生看來將會對受試者安全性構成風險或干擾研究評價、程序或完成的任何其他臨床上顯著的障礙、病症或疾病（但上面概述的那些除外）的病史或證據。
在研究第1天前，藥物或其主要活性代謝物的14天或5個半衰期內（以較長者為準），未經主要研究者審查和批准，使用已知的P-gp敏感的受質（具有治療範圍）。
在研究第1天前，藥物或其主要活性代謝物的14天或5個半衰期內（以較長者為準），未經主要研究者審查和批准，使用H2受體拮抗劑的質子泵抑制劑（PPI）。
在研究第1天前，藥物或其主要活性代謝物的14天或5個半衰期內（以較長者為準），未經主要研究者和公司醫療監督員審查和批准，使用已知的細胞色素P450（CYP）3A4敏感的受質（具有窄的治療範圍）。
在研究第1天前14天或5個半衰期內（以較長者為準），未經主要研究者和公司醫療監督員審查和批准，使用CYP3A4的強誘導劑（包括如聖約翰草的草藥補充劑）。
過去2年內其他惡性腫瘤的病史，但有以下例外：以治癒目的治療的並且在招募前 ≥ 2 年沒有已知的活性疾病存在的惡性腫瘤，並且治療醫生認為復發的風險低；沒有疾病證據、充分治療的非黑色素瘤皮膚癌或惡性小痣性痣；沒有疾病證據、充分治療的子宮頸原位癌；沒有疾病證據、充分治療的乳腺導管原位癌；沒有前列腺癌證據的前列腺上皮內瘤；充分治療的尿路上皮乳頭狀非浸潤性癌或原位癌。
先前使用直接KRAS G12C抑制劑治療。 受試者的隨機化
在滿足所有招募要求後，以開放標籤的方式將受試者以1 : 1的分配比隨機分配至索托拉西布960 mg QD或240 mg QD。隨機化藉由轉移性疾病的先前療法線數量（1至2或 ＞ 2）、CNS轉移病史（是或否）、表現狀態（＜ 2或2）和種族（亞洲人相比於非亞洲人）進行分層。 劑量和投與
每日一次口服投與索托拉西布。不允許有藥物假期。受試者應當在每天大約相同的時間在有或沒有食物的情況下服用索托拉西布劑量（所有片劑同時服用）。該劑量應當在預定時間的2小時窗口內服用。如果嘔吐發生在給藥的15分鐘內，投與的所有片劑均已清點（例如，如果投與了4片片劑，則必須收集4片片劑），並且藉由目視檢查係完整的（未破裂、部分溶解、咀嚼或壓碎），則可以在出現嘔吐的情況下更換一劑索托拉西布。如果從預定給藥時間起已經過了6小時，則受試者應當跳過該索托拉西布劑量。
劑量中斷
被隨機分配至960 mg QD組的受試者允許達到2次劑量中斷，隨後將劑量降至480 mg QD（低1個劑量）或240 mg QD（低2個劑量），如下表8所概述。需要將劑量降至低於240 mg的受試者應當永久停止治療，因為240 mg QD劑量最容易接近具有觀察到的臨床反應的較低劑量下的暴露情況。被隨機分配至240 mg QD組的受試者允許達到2次劑量中斷，但如果根據研究者的意見認為在醫學上係安全和適當的，則在重新使用索托拉西布時不會減少劑量。960 mg QD組中由於與索托拉西布相關的毒性管理而需要減少多於2次劑量的受試者，以及240 mg QD組中由於與索托拉西布相關的毒性管理而需要中斷多於2次劑量的受試者，應當永久停止治療。 [ 表 8]
毒性 建議措施
保持直到： 重新開始劑量： *
≥ 3級血小板減少 恢復至1級或以下或基線等級（過去7天內未輸注血小板） 以低1個劑量恢復給藥
≥ 3級發熱性嗜中性球減少，或 ≥ 3級嗜中性球減少持續大於7天 恢復至1級或以下或基線等級 以低1個劑量恢復給藥
4級血紅素減少 恢復至1級或以下或基線等級 以低1個劑量恢復給藥
≥ 3級噁心、嘔吐或腹瀉持續大於3天，儘管有最佳的醫療支持 恢復至1級或以下或基線等級 以低1個劑量恢復給藥
任何等級的疑似間質性肺病（ILD）/肺炎 確認或排除ILD/肺炎 如果確認，則永久停止索托拉西布。    如果排除，則在沒有其他劑量修改指南適用的情況下，以相同劑量重新開始。
任何其他藥物相關毒性 ≥ 3級 a 恢復至1級或以下或基線等級 以低1個劑量恢復給藥
*對於240 mg QD組中的受試者，允許受試者在沒有針對毒性的劑量水平降低的情況下恢復給藥 a對於具有肝毒性的受試者，參見下文
索托拉西布的肝毒性指南：AST、ALT或鹼性磷酸酶（ALP）增加的受試者的管理和監測指南在下表9中呈現。 [ 表 9]
Ÿ      如果滿足永久停止的條件（如下）：參與者將被永久停止 在不存在導致AST/ALT值升高的重要替代原因的情況下，AST或ALT ＞ 3x ULN，且INR ＞ 1.5x ULN（對於未接受抗凝療法的受試者） 或 在不存在導致AST/ALT和/或TBL值升高的重要替代原因的情況下，AST或ALT ＞ 3x ULN，且TBL ＞ 2x ULN Ÿ      如果不滿足條件：排除其他原因 aŸ      如果未能鑒定任何其他原因，並且索托拉西布與LFT增加的關係無法排除，則繼續執行以下指南：
CTCAE 等級 索托拉西布措施 醫療管理 監測和跟蹤
2級AST或ALT和ALP ≤ 8x ULN，無符合肝炎的臨床症狀 （右上腹疼痛/壓痛、發熱、噁心、嘔吐和黃疸） 繼續 考慮類固醇 b Ÿ      密切監測肝功能測試
2級AST或ALT 有症狀 或 3或4級 AST或ALT 或 8x ULN ALP d 首次出現 啟用類固醇 b Ÿ      密切監測肝功能測試 Ÿ      等待恢復至基線或1級，以及肝炎症狀的解決或改善 Ÿ      在減少1個劑量水平時重新開始 c 、 e
暫停
第二次出現 啟用類固醇 b Ÿ      密切監測肝功能測試 Ÿ      等待恢復至基線或1級，以及肝炎症狀的解決或改善 Ÿ      僅在醫療監督員批准的情況下，在再次減少1個劑量水平時恢復 c 、 e
暫停
第三次出現 不適用
永久停止索托拉西布
ALP = 鹼性磷酸酶；ALT = 丙胺酸胺基轉移酶；AST = 天冬胺酸胺基轉移酶；CTCAE = 不良事件通用術語標準；INR = 國際標準化比率；LFT = 肝功能測試；TBL = 總膽紅素；ULN = 正常值上限 a如果AST/ALT的增加可能與替代藥物有關，則停止致病藥物，並等待恢復至基線或1級後，重新使用索托拉西布。 b例如：強體松0.25至1.0 mg/kg/天或等效劑量，隨後逐漸減量。 c重新開始時的密切監測（例如，每日LFT x 2，然後每週 x 4）。在與醫療監督員討論後，可以增加索托拉西布劑量。 d對於恢復至基線或1級的單獨的鹼性磷酸酶升高，對索托拉西布再激發的次數沒有限制。 e不允許劑量減少低於240 mg。受試者可以在沒有劑量減少的情況下以相同劑量重新開始。
肝毒性反應：具有異常肝臟實驗室值（即，鹼性磷酸酶（ALP）、天冬胺酸轉胺酶（AST）、丙胺酸轉胺酶（ALT）、總膽紅素（TBL））和/或國際標準化比率（INR）和/或肝炎體征/症狀（如下所述）的受試者可能符合暫停或永久停止索托拉西布的標準。
以下停用和/或暫停規則適用於肝臟生物標誌物（TBL、INR和轉胺酶）變化的其他原因尚未鑒定的受試者。AST/ALT和/或TBL值升高的重要替代原因包括但不限於：肝膽道疾病；病毒性肝炎（例如，A型/B型/C型/D型/E型肝炎、Epstein-Barr二氏病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒、水痘、弓形蟲病和小病毒）；右側心臟衰竭、低血壓或導致肝臟缺血的任何缺氧原因；暴露於肝毒劑/藥物或肝毒素，包括草藥和膳食補充劑、植物和蘑菇；導致葡萄糖醛酸化受損的遺傳性障礙（例如，捷倍耳氏症候群、Crigler-Najar二氏症候群）和抑制膽紅素葡萄糖醛酸化的藥物（例如，茚地那韋、阿紮那韋）；α-1抗胰蛋白酶缺乏症；酒精性肝炎；自體免疫性肝炎；威爾遜氏病和血色素沈著症；非酒精性脂肪性肝病，包括脂肪性肝炎；和/或非肝臟原因（例如，橫紋肌溶解、溶血）。
如下表10所述，如果發現受損肝臟測試（ALT、AST、ALP）和/或TBL升高的替代原因和/或實驗室異常恢復至正常或基線，可以考慮再激發。 [ 表 10]
分析物 暫時暫停 永久停止
TBL ＞ 3x ULN 在任何時候 ＞ 2x ULN
      或
INR -- ＞ 1.5x（對於未接受抗凝療法的受試者）
   或 及
AST/ALT 在任何時候 ＞ 5x ULN ＞ 3x ULN，具有符合肝炎的臨床體征或症狀（如右上腹疼痛/壓痛、發熱、噁心、嘔吐和黃疸） 在不存在導致AST/ALT和/或TBL值升高的重要替代原因的情況下 ＞ 3x ULN（當基線 ＜ ULN）
   或
ALP 在任何時候 ＞ 8x ULN --
ALP = 鹼性磷酸酶；ALT = 丙胺酸胺基轉移酶；AST = 天冬胺酸胺基轉移酶；INR = 國際標準化比率；TBL = 總膽紅素；ULN = 正常值上限 放射學成像評估
根據RECIST 1.1，藉由對比增強MRI/CT評估疾病的程度，如下所述。為了減少受試者的輻射暴露，應當盡可能使用低劑量CT。
篩選掃描必須在招募前28天內進行，並用作基線。所有隨後的掃描以與篩選時相同的方式進行，具有相同的對比度，較佳的是在同一掃描器上進行。放射學評估必須包括胸部、腹部和骨盆的MRI/CT，以及所有其他已知疾病部位的評估。如果出現提示中樞神經系統轉移的體征或症狀，應當進行腦部的磁共振造影（MRI）。
應當在篩選時使用的相同成像方式、MRI場強以及靜脈和口服造影劑應當用於所有後續評估。不應當使用肝臟特異性MRI造影劑。為了減少潛在的安全性問題，根據美國國家衛生研究院指南，建議使用大環釓造影劑，或者在更嚴格的情況下遵循當地標準。
在治療和跟蹤期間，對於前8次反應評估，獨立於治療週期，每6 ± 1週進行胸部、腹部、骨盆以及所有其他已知疾病部位的放射學成像，其中第一次基線後掃描發生在C1D1後6 ± 1週。在八次6週反應評估後，每12 ± 1週進行放射學成像和腫瘤評估。進行放射成像和腫瘤評估，直到疾病進展或研究藥物結束，以較晚者為準。如果臨床需要，經主治醫生決定，也可以更頻繁地進行成像。放射照相反應（完全反應、部分反應）要求在首次記錄反應後至少4週藉由重複掃描進行確認，並且可能會延遲直到下一次預定掃描，以避免不必要的程序。確定疾病穩定的最小時間間隔 ≥ 5週。
患有腦轉移瘤的所有受試者必須在第一劑AMG 510前28天內進行腦部MRI。隨後，如果主治醫生判斷有臨床指征，則可以在任何時候進行腦部掃描。方案中的所有腦部掃描都要求做MRI，除非MRI有禁忌，然後CT加對比係可接受的。
根據RECIST 1.1指南，EOT訪視期間的放射學成像評估僅適用於因疾病進展之外的原因而停止治療的受試者。
根據RECIST 1.1，在臨床中心評估受試者臨床管理的疾病反應測定。 獨立的進展中央確認（ COP ）
當研究者根據RECIST v1.1鑒定放射照相進展時，必須立即將當前成像加上迄今為止的所有圖像發送給中央成像供應商。一旦任何關鍵問題得到解決，則中央成像供應商將執行獨立的COP，並將根據RECIST v1.1，向研究中心和申辦方提供關於參與者是否已經達到疾病進展的第二份獨立意見。這係由獨立於讀取圖像以瞭解療效的中央放射科醫生組的單個放射科醫生執行的。獨立的COP的結果不與中央療效審查員討論，因此將不影響中央療效審查員對反應或進展的確定。獨立的COP僅用於根據RECIST v1.1在當前時間點向現場PI提供關於是否存在疾病進展的第二意見，並且無需討論臨床受試者數據。
如果經由中央成像供應商對放射學疾病進展的評估在該時間點沒有確認疾病進展，則中央成像供應商可以組織在單個放射科醫生和現場放射科醫生之間舉行的會議，以審查參與者的圖像，用於確定對放射學疾病進展的確認。現場PI做出最終治療和受試者管理決定。
在停止使用研究藥物、進行局部干預、開始新的抗癌療法或進展後治療之前，應當集中驗證放射學疾病的進展。如果不存在安全性問題，且研究參與者係臨床穩定的，則參與者應繼續服用研究藥物，同時繼續進展正在進行中的中央確認，直到完成放射學疾病進展的確認。 測試 KRAS G12C 、 PD1 和各種突變
來自QIAGEN的therascreen ®KRAS RGQ PCR套組係在轉子基因（Rotor-Gene）Q MDx儀器上進行的即時定量PCR測定，用於使用FFPE組織提取的DNA檢測人KRAS癌基因中的7種體細胞突變。檢測的突變有：G12A、G12D、G12R、G12C、G12S、G12V、G13D。therascreen ®KRAS RGQ PCR套組係一種研究性體外診斷設備，可用於測試患有NSCLC和CRC的受試者的 KRAS p.G12C突變。Qiagen therascreen □ KRAS RGQ PCR套組可以在某些地區獲得批准。
根據使用說明書，在中央實驗室使用達科公司PharmDx 22C3免疫組織化學FDA批准的套組進行PDL1測試。 實性瘤反應評估標準 1.1 版（ RECIST 1.1 ）
定義
可測量的病變
可測量的腫瘤病變 - 邊界清晰的非結節病變，其可以在CT/MRI掃描中在至少1個維度上精確測量，最長直徑 ≥ 10 mm，同時切片厚度不大於5 mm。當切片厚度大於5 mm時，可測量病變的最小尺寸應當為切片厚度的兩倍。
結節病變 - 淋巴結被認為係病理性增大且可測量的，當藉由CT/MRI評估時，淋巴結的短軸必須 ≥ 15 mm（建議掃描切片厚度不大於5 mm）。在基線時和跟蹤時，僅測量和跟蹤短軸。結節尺寸通常被報告為軸向平面中的兩個維度。該等度量中較小的係短軸（垂直於最長軸）。
輻照病變 - 除非在招募前已經證明病變中的進展，否則位於先前輻照區域或經受其他局部療法的區域中的腫瘤病變係不可測量的。
不可測量的病變：所有其他病變，包括小病變（最長直徑 ＜ 10 mm或具有 ≥ 10 mm但 ＜ 15 mm短軸的病理性淋巴結，同時CT掃描切片厚度不大於5 mm）被認為係不可測量的並且表徵為非靶病變。
不可測量的病變之其他實例包括：採用先前局部治療的病變：除非已經證明病變中的進展，否則位於先前輻照區域或經受其他局部療法的區域中的腫瘤病變可能不被認為係可測量的；生檢病變；從分類上來說，成簇的小病變、骨病變、炎性乳腺疾病和軟腦膜疾病係不可測量的。
測量方法
病變的測量 - 所選病變之最大直徑應當在獲取圖像的平面（軸向平面）上測量。所有測量都應當以公制記數法進行並記錄。所有基線評估應當盡可能接近治療開始時進行，並且不超過研究第1天前4週。
評估方法 - 在整個試驗過程中，應當使用相同的評估方法和相同的技術來表徵每個經鑒定和報告的病變。
CT/MRI - 應當使用對比增強CT或MRI來評估所有病變。實性瘤轉移的最佳視覺化和測量需要一致的IV造影劑投與（劑量和速率）以及掃描時間。CT和MRI應當用≤ 5 mm厚的連續切片進行。
「靶」和「非靶」病變的基線記錄
靶病變 - 應當將所有可測量的病變（每個器官最多兩（2）個病變，並且總計五（5）個病變，代表所有受累器官）鑒定為靶病變，並且在基線時記錄並測量。
應當基於其尺寸（具有最長直徑的病變）和精確重複測量的適合性來選擇靶病變。
病理性淋巴結（短軸 ≥ 15 mm）可以被鑒定為靶病變。所有其他病理性結節（其短軸 ≥ 10 mm但 ＜ 15 mm）應當被認為係非靶病變。
計算所有靶病變的直徑總和（非結節病變的最長直徑、結節病變的短軸），並且報告為直徑的基線總和。將直徑的基線總和用作表徵客觀腫瘤反應的參考。
非靶病變 - 所有其他病變（或疾病部位），包括病理性淋巴結，應當被鑒定為非靶病變，並且也應當在基線時記錄。不需要測量該等病變，並且在整個研究過程中，應當按照「存在」、「不存在」或「明確進展」跟蹤該等病變。另外，可以將涉及同一器官的多個非靶病變記錄為病例報告表上的單個項目（例如，「多個增大的盆腔淋巴結」或「多發性肝轉移」）。
反應標準 靶病變的評估
*完全反應（CR）： 所有靶病變消失。任何病理性淋巴結（無論是靶還是非靶）必須將短軸減少至 ＜ 10 mm。
*部分反應（PR）： 以基線總直徑為參考，靶病變直徑總和至少減少30%。
*疾病進展（PD）： 以研究中的最小總和作為參考，靶病變直徑總和至少相對增加20%和絕對增加5 mm，或出現1或多個新病變。
*疾病穩定（SD） 以自治療開始以來的最小直徑總和作為參考，既未足夠縮減以符合PR，也未足夠增加以符合PD。
非靶病變的評估
*完全反應（CR）： 所有非靶病變的消失和腫瘤標誌物水平的正常化。所有淋巴結的尺寸必須是非病理性的（＜ 10 mm短軸）。
     
*不完全反應/疾病穩定（SD）： 一或多個非靶病變的持續存在或/和腫瘤標誌物水平維持高於正常限度。
  
*疾病進展（PD） 現有非靶病變的明確進展和/或一或多個新病變的出現。 1
1為了在非靶疾病的基礎上實現「明確的進展」，非靶疾病中必須存在實質性惡化的總體水平，這樣使得，即使靶疾病中存在SD或PR，總體腫瘤負荷也已經增加到足以值得停止療法。1或多個非靶病變尺寸的適度「增加」通常不足以符合明確的進展狀態。
總體反應的評估
最佳總體反應係從研究治療開始直到治療結束或疾病進展/復發期間記錄的最佳反應（將自治療開始以來記錄的最小測量值作為PD的參考）。
一般而言，受試者的最佳反應分配取決於靶疾病和非靶疾病二者的發現，並且還考慮了新病變的出現。 時間點反應：患有靶（ +/- 非靶）疾病的受試者
靶病變 非靶病變 新病變 總體反應
CR CR 否 CR
CR 非CR/非PD 否 PR
CR 未評估 否 PR
PR 非PD或未全部評估 否 PR
SD 非PD或未全部評估 否 SD
未全部評估 非PD 否 NE
PD 任意 是或否 PD
任意 PD 是或否 PD
NE = 無法評估 時間點反應：僅患有非靶疾病的受試者
非靶病變 新病變 總體反應
CR 否 CR
        
非CR/非PD 否 非CR/非PD 1
        
未全部評估 否 NE   
明確的PD 是或否 PD
        
任意 是 PD
1 對於非靶疾病，「非CR/非PD」比「SD」更較佳的是，因為在一些試驗中，SD越來越多地用作療效評估的終點，因此不建議在無法測量病變時分配此類別。 總體反應：需要確認完全反應（ CR ）和部分反應（ PR ）
總體反應 第一時間點 總體反應 第二時間點    最佳總體反應
CR CR CR
CR PR SD、PD或PR 1
CR SD SD提供了滿足SD持續時間的最低標準，否則，PD
CR PD SD提供了滿足SD持續時間的最低標準，否則，PD
CR NE SD提供了滿足SD持續時間的最低標準，否則，NE
PR CR PR
PR PR PR
PR SD SD
PR PD SD提供了滿足SD持續時間的最低標準，否則，PD
PR NE SD提供了滿足SD持續時間的最低標準，否則，NE
NE NE NE
1如果在第一時間點確實滿足CR，則在隨後的時間點的任何疾病，即使疾病相對於基線滿足PR標準，也使該疾病在該點成為PD（因為疾病必定是在CR後再出現）。最佳反應將取決於是否滿足SD的最短持續時間。然而，當隨後的掃描顯示小的病變可能仍然存在，並且事實上受試者在第一時間點具有PR而非CR時，有時可能聲稱「CR」。在該等情況下，原來的CR應當改為PR，並且最佳反應係PR。
總體反應 第一時間點 總體反應 第二時間點    最佳總體反應
CR CR CR
CR PR SD、PD或PR 1
CR SD SD提供了滿足SD持續時間的最低標準，否則，PD
CR PD SD提供了滿足SD持續時間的最低標準，否則，PD
CR NE SD提供了滿足SD持續時間的最低標準，否則，NE
PR CR PR
PR PR PR
PR SD SD
PR PD SD提供了滿足SD持續時間的最低標準，否則，PD
PR NE SD提供了滿足SD持續時間的最低標準，否則，NE
NE NE NE
1如果在第一時間點確實滿足CR，則在隨後的時間點的任何疾病，即使疾病相對於基線滿足PR標準，也使該疾病在該點成為PD（因為疾病必定是在CR後再出現）。最佳反應將取決於是否滿足SD的最短持續時間。然而，當隨後的掃描顯示小的病變可能仍然存在，並且事實上受試者在第一時間點具有PR而非CR時，有時可能聲稱「CR」。在該等情況下，原來的CR應當改為PR，並且最佳反應係PR。
關於反應評估的特別說明
結節病變 - 即使結節在研究中消退至低於10 mm，鑒定為靶病變的淋巴結也應當始終記錄實際的短軸測量值。為了符合CR，每個結節必須實現短軸 ＜ 10 mm，而不是完全消失。將結節靶病變短軸測量值與靶病變最長直徑測量值相加，以得到特定評估（時間點）的靶病變直徑總和。
靶病變變得「太小而無法測量」- 在研究中，基線時記錄的所有病變（結節和非結節）應當在每次後續評估時記錄其測量值。如果病變變得小於5 mm，則測量的準確性降低。因此，小於5 mm的病變被認為係「太小而無法測量」，並且不進行測量。有了這個指稱，為它們分配5 mm的默認測量值。不應當記錄小於5 mm的病變測量值，除非病變完全消失，並且測量值可記錄為「0」。
新病變 - 術語「新病變」總係指出現確實為腫瘤的新發現。可能僅是腫瘤，但也可能是良性的（感染、炎症等）新發現不被選為新病變，直到審查確定它們代表腫瘤。
如果一個新病變係可疑的，例如因為它的尺寸小，則繼續療法和跟蹤評估將澄清它是否代表真正的新疾病。如果重複掃描證實確實存在新病變，則應當使用最初掃描的日期來宣佈進展。
在跟蹤研究中鑒定的解剖位置的病變（在基線時未掃描）被認為係新病變，並且將指示疾病進展，而不管從基線時存在的靶或非靶病變中可能看到的任何反應。
健康狀況整體惡化、需要停止治療且當時沒有疾病進展客觀證據的受試者應當歸類為「症狀惡化」。即使在停止治療後，也應當盡一切努力通過另外的成像評估來記錄客觀進展。
在一些情況下，可能難以區分殘留疾病與疤痕或正常組織。當完全反應（CR）的評估取決於這一確定時，建議藉由氟去氧葡萄糖-正電子發射斷層掃描（FDG-PET）或PET/電腦斷層掃描（PET/CT）或可能的細針抽吸/生檢進一步調查殘餘病變，以確認CR狀態。
確認測量 / 反應持續時間
反應確認 - 在以反應為主要終點的非隨機試驗中，需要確認PR和CR，以確保鑒定的反應不是測量誤差的結果。
總體反應的持續時間 - 總體反應的持續時間從首次滿足CR/PR的測量標準（以首次記錄的為準）開始測量，直到客觀記錄復發或疾病進展或死亡的第一天（以較早者為準）為止。
疾病穩定的持續時間 - SD係從治療開始測量直到滿足疾病進展的標準為止，以自治療開始以來或死亡（以較早者為準）記錄的最小測量值作為參考。
初步數據（2022年2月21日）：
以下提供的表格總結了在第1天和第8天投與索托拉西布（240 mg或960 mg）後的藥物動力學（PK）數據。
劑量 天 N T max（小時） C max（ug/mL） AUC 0-24hhr*ug/ml T 1/2,z（小時）
240 mg 1 35 1.0 *1.0-24） 5.93 （7.78，71%） 57.1 （81.6，102%） a 5.74（5.90，24%） b
   8 29 4.0 （1.0-4.0） 4.76 （5.68，63%） 36.3 （40.7，53%） c 5.07 （5.20，22%） d
960 mg 1 37 4.0 （1.0-4.0） 8.28 （10.2，60%） 85 （107，70%） e 5.59 （5.66，27%） f
   8 30 4.0 （1.0-4.0） 5.54 （6.95，68%） 50.3 （62.6，65%） g 4.67 （4.75，18%） h
aN = 33； bN = 19； cN = 27； dN = 18； eN = 36； fN = 15； gN = 29； hN = 16； 除了表示為中值（範圍）的t max之外，所有PK參數的數據均以幾何平均值（GeoMean）（平均值，CV%）表示。除了分別表示為兩位有效數字和最接近整數的t max和CV%之外，數值報告為3位有效數字。 t max= 達到C max的時間；C max= 觀察到的最大藥物濃度；AUC 0-24h= 從給藥後0至24小時的濃度-時間曲線下面積；t 1/2,z= 半衰期
簡而言之，與240 mg相比，在960 mg後的第1天和第8天觀察到數值更高的平均暴露（C max和AUC 0-24h）。960 mg PK與預期的暴露範圍和消除半衰期一致。對於240 mg和960劑量二者，第8天的暴露量比第1天低30%-40%，這與預期的穩態分佈一致。
此外，還回顧了兩名用每日一次240 mg索托拉西布治療的NSCLC腺癌（IV期）患者的初步數據。一名患者在用240 mg索托拉西布治療9個週期後，在第3和5個週期後表現出疾病穩定（SD），並且在第7和9個週期後表現出部分反應（PR）。一名患者在治療9個週期後，在第3、5和7個週期後表現出部分反應（PR），並且在第9個週期後表現出疾病進展（PD），出現新病變。 實例 4 - 索托拉西布劑量減少方案
在2期研究期間，索托拉西布治療最常見的不良事件包括實驗室異常（≥ 10%）、淋巴球減少、血紅素減少、腹瀉、肌肉骨骼疼痛、天冬胺酸胺基轉移酶增加、丙胺酸胺基轉移酶增加、鈣減少、鹼性磷酸酶增加、尿液蛋白增加、鈉減少、噁心、疲勞、白蛋白減少、活化部分凝血活酶時間增加、咳嗽、嘔吐、便秘、呼吸困難和腹痛。 [ 表 11] . 2 期研究期間的常見不良事件
不良事件 所有等級（ % ） 3 至 4 級（ % ）
胃腸障礙
腹瀉 42 5
噁心 26 1.0
嘔吐 17 1.5
便秘 16 0.5
腹痛* 15 1.0
肝膽障礙
肝毒性 25 12
呼吸道
咳嗽 20 1.5
呼吸困難 16 2.9
肌肉骨骼及結締組織障礙
肌肉骨骼疼痛 35 2.0
關節痛 12 1.0
全身性障礙及投與部位病症
疲勞 25 2.0
新陳代謝和營養障礙
食欲下降 13 1.0
感染與侵染
肺炎 12 7
皮膚及皮下組織障礙
皮疹 12 0
神經系統障礙
頭痛 10 0
*由NCI CTCAE v. 5.0定義的分級；腹痛包括上腹痛和下腹痛；肝毒性包括：丙胺酸胺基轉移酶增加、天冬胺酸胺基轉移酶增加、血膽紅素增加、藥物誘導肝損傷、肝炎、轉胺酶異常和轉胺酶增加
當觀察到某些不良事件（例如，肝毒性、噁心/嘔吐、腹瀉、其他不良反應）時，允許劑量減少（從每日總劑量960 mg減少至480 mg，或從480 mg減少至240 mg）。下表12總結了劑量減少水平。 [ 表 12] .
劑量減少水平 劑量
首次劑量減少 每日480 mg
第二次劑量減少 每日240 mg
[ 表 13] . 不良反應和相關的建議措施
不良事件 建議措施
嚴重程度 保持直到： 重新開始劑量： *
肝毒性 有症狀的2級AST或ALT 或 3至4級AST或ALT 恢復至1級或以下或基線等級 以下一個較低劑量水平恢復給藥
在不存在替代原因的情況下，AST或ALT ＞ 3 x ULN且總膽紅素 ＞ 2 x ULN 永久停止治療 N/A
間質性肺病（ILD）/肺炎 任何等級 如果懷疑有ILD/肺炎，則暫停治療    永久停止治療係ILD/肺炎被確認 N/A
儘管有適當的支持性護理（包括止吐療法），仍噁心或嘔吐 3至4級 恢復至1級或以下或基線等級 以下一個較低劑量水平恢復給藥
儘管有適當的支持性護理（包括抗腹瀉療法），仍腹瀉 3至4級 恢復至1級或以下或基線等級 以下一個較低劑量水平恢復給藥
其他不良反應 3至4級 恢復至1級或以下或基線等級 以低1個劑量恢復給藥
在接受任何腫瘤類型和任何劑量的索托拉西布單一療法的427名受試者中，56名受試者（13.1%）的劑量減少，其中大多數主要原因係由於不良事件（AE）（46名受試者，10.8%）。參見下表14。 [ 表 14] . 索托拉西布劑量減少總結（安全性分析集）
   任何腫瘤類型180 mg QD禁食（n = 6） 任何腫瘤類型360 mg QD禁食（n = 27） 任何腫瘤類型720 mg QD禁食（n = 11） 任何腫瘤類型960 mg QD禁食（n = 339） 任何腫瘤類型480 mg BID進食（n = 26） 任何腫瘤類型960 mg QD進食（n = 18） 任何腫瘤類型和任何劑量的總數（n = 427）
任何劑量減少的受試者數量 - n（%） 0（0.0） 3（11.1） 2（18.2） 36（13.6） 3（11.5） 2（11.1） 56（13.1）
劑量減少的一或多個主要原因                     
不良事件 0（0.0） 3（11.1） 1（9.1） 38（11.2） 2（7.7） 2（11.1） 46（10.8）
不順從 0（0.0） 1（3.7） 0（0.0） 1（0.3） 0（0.0） 0（0.0） 2（0.5）
劑量投與誤差 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 3（0.9） 1（3.8） 0（0.0） 4（0.9）
根據方案 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 1（0.3） 0（0.0） 0（0.0） 1（0.2）
重量變化 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）
PI決策 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 3（0.9） 0（0.0） 0（0.0） 3（0.7）
其他 0（0.0） 0（0.0） 1（9.1） 10（2.9） 0（0.0） 0（0.0） 11（2.6）
在劑量減少的56名受試者中，39名受試者（69.6%）停止了用索托拉西布治療（表15），並且其餘17名受試者截至數據截止日仍在繼續治療。 [ 表 15] . 任何劑量減少的受試者的處置和停止原因。
   任何腫瘤類型180 mg QD禁食（N = 0） n（%） 任何腫瘤類型360 mg QD禁食（N = 3） n（%） 任何腫瘤類型720 mg QD禁食（N = 2） n（%） 任何腫瘤類型960 mg QD禁食（N = 46）n（%） 任何腫瘤類型480 mg BID進食（N = 3） n（%） 任何腫瘤類型960 mg QD進食（N = 2） n（%） 任何腫瘤類型和任何劑量的總數（N = 56） n（%）
停止索托拉西布的受試者 0 (-) 2（66.7） 2（100.0） 32（69.6） 2（66.7） 1（50.0） 39（69.6）
不良事件 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 9（19.6） 2（66.7） 1（50.0） 12（21.4）
由申辦方決定 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）
死亡 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）
受試者要求 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 1（1.8）
懷孕 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 1（1.8）
不順從 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）
疾病進展 0（0.0） 2（66.7） 2（100.0） 21（45.7） 0（0.0） 0（0.0） 25（44.6）
需要替代性療法 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）
方案規定的標準 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）
在39名停止索托拉西布治療的受試者中，僅有12名受試者（21.4%）的停止原因係由於AE，這證實了大多數接受修改劑量的索托拉西布的受試者不需要因為AE而永久停止索托拉西布治療。在39名受試者中，大部分受試者在劑量減少後停止索托拉西布係因為疾病的進展（25名受試者，44.6%）。數據表明，出乎意料地考慮到如本文所示的索托拉西布的非線性藥物動力學特性，劑量減少改善了個體安全性，並可能繼續保持較低的因AE而停止索托拉西布的比率。 實例 5 - 在禁食條件下索托拉西布與酸還原劑同時投與的禁忌症
這項1期、開放標籤、固定序列研究招募了14名健康受試者。受試者在第1天接受960 mg索托拉西布，在第4至8天每日一次接受40 mg奧美拉唑，並且在第9天接受40 mg奧美拉唑隨後係960 mg索托拉西布。所有劑量均在禁食條件下投與。在索托拉西布給藥前和給藥後直到48小時收集了索托拉西布PK的血液樣本。使用非房室方法估計索托拉西布血漿PK參數。
索托拉西布與奧美拉唑同時投與將索托拉西布達到最大血漿濃度（t max）的時間延遲了0.75小時。與單獨投與索托拉西布相比，索托拉西布的平均終末半衰期（t 1/2）與和奧美拉唑同時投與後的相似。與單獨投與索托拉西布（分別為29300 h*ng/mL和7200 ng/mL）相比，索托拉西布與奧美拉唑（分別為17000 h*ng/mL和3100 ng/mL）同時投與後的幾何平均索托拉西布AUC inf（從時間0至無窮大的曲線下面積）和C max（最大血漿濃度）較低。當向健康受試者與40 mg奧美拉唑同時投與或單獨投與時，索托拉西布係安全且良好耐受的。
結果表明，與單獨投與索托拉西布相比，在禁食狀態下，索托拉西布與奧美拉唑同時投與使索托拉西布AUC inf降低了42%，且C max降低了57%。 實例 6 - 在進食條件下索托拉西布與酸還原劑同時投與的禁忌症
這係一項1期、開放標籤、固定序列、交叉、單中心研究，用於探索緩解策略，以限制酸還原劑對索托拉西布暴露的影響。本研究評估了在進食條件下，健康男性和女性（總共14名受試者）單獨投與索托拉西布以及與啡莫替定或奧美拉唑組合投與時的PK。受試者在第1天接受單劑量的索托拉西布，在第3天（索托拉西布投與前10小時）接受晚間劑量的啡莫替定，在第4天接受單劑量的索托拉西布，隨後在2小時後接受另一劑量的啡莫替定，在第6天至第10天接受每日劑量的奧美拉唑，並且在第11天接受單劑量的奧美拉唑和索托拉西布二者。所有索托拉西布的投與都發生在攝入標準熱量的中等脂肪餐之後。在預定的時間點收集血液以表徵索托拉西布的血漿濃度。在整個研究過程中進行安全性和耐受性監測。
共有15名健康受試者（1名女性和13名男性）參加了該研究。14名受試者中的13名接受了所有治療並完成了該研究。
當在進食條件下比較索托拉西布與啡莫替定同時投與和單獨的索托拉西布時，索托拉西布AUC inf和C max的幾何最小二乘平均比率分別為0.622和0.654。當比較索托拉西布與奧美拉唑同時投與和單獨的索托拉西布時，索托拉西布AUC inf和C max的幾何最小二乘平均比率分別為0.430和0.349。對於健康受試者，在進食條件下與單劑量40 mg啡莫替定同時投與並且在多次每日給藥40 mg奧美拉唑後，960 mg索托拉西的劑量係安全且良好耐受的。
總之，在進食條件下，在單劑量索托拉西布之前10小時和之後2小時給予同時投與的單劑係啡莫替定（H2受體拮抗劑）使索托拉西布的C max降低了35%，且AUC降低了38%。另外，在進食條件下，重複劑量的奧美拉唑（PPI）與單劑量的索托拉西布同時投與使索托拉西布C max降低65%，且AUC降低57%。 實例 7 - 索托拉西布與強 CYP34A4 誘導劑同時投與的禁忌症
這項1期、開放標籤、固定序列研究招募了14名健康受試者。每名受試者在第1、3和18天接受960 mg索托拉西布，並且在第3天和第5至19天接受600 mg利福平。在索托拉西布給藥前和給藥後直到48小時收集了索托拉西布PK的血液樣本。使用非房室方法估計索托拉西布血漿PK參數。
結果：
單劑量的利福平與索托拉西布（分別為19600 h*ng/mL和5340 ng/mL）同時投與後的幾何平均索托拉西布AUC inf（從時間0至無窮大的曲線下面積）和C max（最大血漿濃度）與單獨的索托拉西布（分別為25600 h*ng/mL和6350 ng/mL）相似。與單獨的索托拉西布（分別為25600 h*ng/mL和6350 ng/mL）相比，多劑量的利福平與索托拉西布（分別為12400 h*ng/mL和4110 ng/mL）同時投與後的幾何平均索托拉西布AUC inf和C max較低。
當向健康受試者與600 mg利福平同時投與或單獨投與時，索托拉西布係安全且良好耐受的。單劑量利福平對索托拉西布PK沒有臨床上有意義的影響，表明索托拉西布不是OATP1B1的受質。多劑量的利福平使索托拉西布AUC inf降低了51%，且C max降低了35%，表明索托拉西布係CYP3A4受質，與體外數據一致。 實例 8 - 索托拉西布與 CYP34A 受質同時投與的禁忌症
這項1期、開放標籤、固定序列研究招募了5名先前未治療NSCLC的受試者，他們在第-1天接受單次、口服劑量為2 mg的單獨的咪達唑侖，在第1天至第14天口服960 mg索托拉西布，並且在第15天大約在接受口服劑量為960 mg索托拉西布的同時接受單次口服劑量為2 mg的咪達唑侖。在索托拉西布給藥前和給藥後直到48小時收集了索托拉西布PK的血液樣本。使用非房室方法估計索托拉西布血漿PK參數。
單劑量血漿咪達唑侖PK數據獲自5名受試者，該等受試者在14天的多次每日給藥索托拉西布後，接受單獨的咪達唑侖和與索托拉西布同時投與的咪達唑侖。結果表明，在多次每日給藥索托拉西布後，與索托拉西布同時投與時，咪達唑侖的暴露減少。索托拉西布與咪達唑侖（一種敏感的CYP3A4受質）同時投與使咪達唑侖C max降低了48%，且AUV降低了53%。 實例 9 - 索托拉西布和 P-gp 受質同時投與的禁忌症
這項1期、開放標籤、固定序列研究招募了14名健康受試者。每名受試者在第1天接受0.5 mg長葉毛地黃苷，並且在第7天接受960 mg索托拉西布隨後係0.5 mg長葉毛地黃苷。在長葉毛地黃苷給藥前和給藥後直到144小時收集了長葉毛地黃苷PK的血液樣本。使用經驗證的高效液相層析串聯質譜方法測量樣本。使用非房室方法估計PK參數。在整個研究過程中監測安全性和耐受性。
與單獨的長葉毛地黃苷相比，長葉毛地黃苷與索托拉西布同時投與後，長葉毛地黃苷達到最大血漿濃度的中位時間（t max）和平均終末半衰期（t 1/2）相似。長葉毛地黃苷與索托拉西布（40.3 h*ng/mL）同時投與後的幾何平均長葉毛地黃苷AUC inf（從時間0至無窮大的曲線下面積）與單獨的長葉毛地黃苷（33.2 h*ng/mL）相似。與單獨的長葉毛地黃苷（1.90 ng/mL）相比，長葉毛地黃苷與索托拉西布（3.64 ng/mL）同時投與後的幾何平均長葉毛地黃苷C max（最大血漿濃度）更高。單劑量0.5 mg長葉毛地黃苷在單獨投與或與960 mg索托拉西布同時投與時係安全且良好耐受的。
結果表明，與單獨的長葉毛地黃苷相比，長葉毛地黃苷與單劑量索托拉西布同時投與使長葉毛地黃苷AUC inf和C max分別增加了大約21%和91%。 參考文獻Albert et al. 2007 Nat. Methods 4:903-905 Alizadeh et al. 1996 Nat. Genet. 14:457-460 Beers and Nederlof, 2006 Breast Cancer Res. 8(3):210 Bertone et al. 2006 Genome Res 16(2):271-281 Canon, et al. Nature2019, 575(7781), 217. Cerami, et al. Cancer Discov.2012, 2(5), 401. Chung et al. 2004 Genome Res. 14(1):188-196 Cully M, Downward J.  SnapShot: Ras Signaling. Cell.  2008;133:1292. Dalma-Weiszhausz et al. 2006 Methods Enzymol. 410:3-28 Eisenhauer, et al., Eur. J. Cancer, 2009 45:228-247 Forshew et al., 2012 Sci Transl Med; 4:136ra68 Gao, et al. Science Signaling2013, 6(269), pl1. Haber and Velculescu, 2014 Cancer Discov., 4:650-61 Hong, et al.. N. Engl. J. Med.2020, 383, 1207. Hughes et al. 2001 Nat. Biotechnol. 19(4):342-347 Irizarry 2003 Nucleic Acids Res 31:e15 Janes et al. Cell. 2018;172(3):578-589. Jasmine et al. 2012 PLoS One 7(2):e31968 Kim et al. 2006 Carcinogenesis 27(3):392-404 Kinde et al., 2011 Proc Natl Acad Sci USA; 108:9530-5 Kumar et al. 2012 J. Pharm. Bioallied Sci. 4(1):21-26 Laere et al. 2009 Methods Mol. Biol. 512:71-98 Lanman, et al. J. Med. Chem.2020, 63, 52. Lin et al. 2010 BMC Genomics 11:712 Liu et al. 2017 Biosens Bioelectron 92:596-601 Lodes et al. 2009 PLoS One 4(7):e6229 Mackay et al. 2003 Oncogene 22:2680-2688 Mao et al. 2007 Curr. Genomics 8(4):219-228 McDonald et al. Cell. 2017;170(3):577-592. Michels et al. 2007 Genet. Med. 9:574-584 Mockler and Ecker, 2005 Genomics 85(1):1-15 Ostrem, et al.  Nature.  2013;503:548-551. Ostrem and Shokat. Nature Rev Drug Discov. 2016; 15(11):771-785. Patricelli et al. Cancer Discovery. 2016; 6:316-329. Pinkel et al. 2005 Nat. Genetics 37:S11-S17 Simanshu et al.  Cell.  2017; 170:17-33. Thomas et al. 2005 Genome Res. 15(12):1831-1837 Thompson et al., 2012 PLoS ONE, 7:e31597 Wang et al. 2012 Cancer Genet 205(7-8):341-55 Wei et al. 2008 Nucleic Acids Res 36(9):2926-2938 Xie et al. Front Pharmacol. 2017; 8:823. Zubrod et al., J Chronic Disease, 1960 11:7-33
無
[圖1]示出了在第1天每日一次口服投與180、360、720或960 mg索托拉西布後之平均血漿濃度時間曲線，其中N表示數據點間的觀察次數。
[圖2]示出了在第8天每日一次口服投與180、360、720或960 mg索托拉西布後之平均血漿濃度時間曲線，其中N表示數據點間的觀察次數。
[圖3]示出了給予索托拉西布180 mg QD、360 mg QD、720 mg QD或960 mg QD的非小細胞肺癌患者的最佳腫瘤縮小之盒鬚圖，其中n係患者的數量，並且直徑總和相對於基線的百分比變化僅考慮了第一次評估之前並包括第一次評估的腫瘤評估，其中時間點反應係疾病進展。
無
Figure 111109521-A0101-11-0002-1

Claims (64)

  1. 一種治療患者癌症之方法，該方法包括向該患者投與總日劑量為240 mg的索托拉西布(sotorasib)，其中該癌症係 KRAS G12C突變型癌症。
  2. 一種治療患者之方法，該方法包括向該患者投與初始總日劑量為960 mg的索托拉西布，當該患者經歷初始總日劑量的不良事件時，投與為480 mg的減少的總日劑量的索托拉西布，其中該癌症係 KRAS G12C突變型癌症。
  3. 如請求項2之方法，其進一步包括當該患者經歷減少的總日劑量的不良事件時，投與為240 mg的第二次減少的總日劑量的索托拉西布。
  4. 如請求項2或請求項3之方法，其中該不良事件係該患者中一或多種肝酶升高，其中該肝酶係丙胺酸胺基轉移酶（ALT）或天冬胺酸胺基轉移酶（AST）。
  5. 如請求項4之方法，其中在基線正常的情況下，ALT和/或AST的升高水平 ＞ 3 x ULN，在基線異常的情況下，＞ 3.0 x 基線。
  6. 如請求項2至5中任一項之方法，其進一步包括在投與該減少的總日劑量的索托拉西布或第二次減少的總日劑量的索托拉西布之前，暫停對該患者的索托拉西布治療，直到該患者的ALT和/或AST水平改善至1級或基線。
  7. 如請求項2至6中任一項之方法，其包括在不存在替代原因的情況下，當AST或ALT水平 ＞ 3 x ULN且總膽紅素 ＞ 2 x ULN時，停止索托拉西布治療。
  8. 如請求項2至7中任一項之方法，其中該不良事件係腹瀉。
  9. 如請求項8之方法，其進一步包括在投與該減少的總日劑量的索托拉西布或第二次減少的總日劑量的索托拉西布之前，暫停對該患者的索托拉西布治療，直到該患者的腹瀉改善至1級或基線。
  10. 如請求項2至9中任一項之方法，其中該不良事件係噁心/嘔吐。
  11. 如請求項10之方法，其進一步包括在投與該減少的總日劑量的索托拉西布或第二次減少的總日劑量的索托拉西布之前，暫停對該患者的索托拉西布治療，直到該患者的噁心/嘔吐改善至1級或基線。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中每天一次投與該索托拉西布。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中口服投與該索托拉西布。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該癌症係實性瘤。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌。
  16. 如請求項15之方法，其中該癌症係轉移性非小細胞肺癌。
  17. 如請求項16之方法，其中該癌症係局部晚期和不可切除的。
  18. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該癌症係結直腸癌。
  19. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該癌症係胰臟癌。
  20. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該癌症係小腸癌、闌尾癌、子宮內膜癌、肝膽管癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞腫瘤、卵巢癌、胃腸神經內分泌癌、膀胱癌、骨髓化生不良/骨髓增生性腫瘤、頭頸癌、食道胃癌、軟組織肉瘤、間皮瘤、甲狀腺癌、白血病或黑色素瘤。
  21. 如請求項1至20中任一項之方法，其中該患者在開始索托拉西布療法之前已經經歷了至少一種其他全身性癌症療法。
  22. 如請求項21之方法，其中該患者已經經歷了至少兩種其他全身性癌症療法。
  23. 如請求項21或22之方法，其中至少一種全身性癌症療法選自抗PD1免疫療法、抗PDL1免疫療法和基於鉑的化學療法。
  24. 如請求項23之方法，其中該患者先前已經經歷了 (i) 抗PD1療法或抗PDL1療法，除非有禁忌，或 (ii) 基於鉑的化學療法，和 (iii) EGFR、ALK或ROS1靶向療法，如果該癌症還表現出 EGFR 、 ALK或 ROS1的突變。
  25. 如請求項23之方法，其中該患者先前已經經歷了 (i) 抗PD1療法或抗PDL1療法，除非有禁忌，和 (ii) 基於鉑的化學療法，以及 (iii) EGFR、ALK或ROS1靶向療法，如果該癌症還表現出 EGFR 、 ALK或 ROS1的突變。
  26. 如請求項1至25中任一項之方法，其中該患者在開始索托拉西布療法的四週內沒有腦轉移瘤。
  27. 如請求項1至26中任一項之方法，其中該患者表現出為0、1或2的美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態。
  28. 如請求項1至27中任一項之方法，其中給該患者投與索托拉西布至少一個月。
  29. 如請求項1至27中任一項之方法，其中給該患者投與索托拉西布至少三個月。
  30. 如請求項1至27中任一項之方法，其中給該患者投與索托拉西布至少六個月。
  31. 如請求項28至30中任一項之方法，其中如藉由RECIST 1.1方案所測量，在1、3或6個月的索托拉西布療法後，該患者表現出至少疾病穩定（SD）。
  32. 如請求項31之方法，其中該疾病穩定既未足夠縮減以符合部分反應（PR），也未足夠增加以符合疾病進展（PD）。
  33. 如請求項28至31中任一項之方法，其中如藉由RECIST 1.1方案所測量，在1、3或6個月的索托拉西布療法後，該患者表現出至少部分反應（PR）。
  34. 如請求項33之方法，其中該部分反應係靶病變直徑總和至少減少30%。
  35. 如請求項1至34中任一項之方法，其中該患者表現出至少3個月的無進展生存期（PFS）。
  36. 如請求項35之方法，其中該患者表現出至少6個月的PFS。
  37. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該癌症表現出1%-49%的PDL1腫瘤比例得分（TPS）。
  38. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該癌症表現出小於1%的PDL1腫瘤比例得分（TPS）。
  39. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該癌症表現出50%-100%的PDL1腫瘤比例得分（TPS）。
  40. 如請求項1至39中任一項之方法，其中該癌症進一步包含 STK11突變 。
  41. 如請求項1至40中任一項之方法，其中該癌症進一步包含 KEAP1突變 。
  42. 如請求項1至39和41中任一項之方法，其中該癌症進一步包含 STK11野生型 。
  43. 如請求項1至40和42中任一項之方法，其中該癌症進一步包含 KEAP1野生型。
  44. 如請求項1至43中任一項之方法，其中該患者表現出肝毒性，並且該方法進一步包括向該患者投與類固醇。
  45. 如請求項44之方法，其中該類固醇係劑量為0.25至1.0 mg/kg/天的強體松(prednisone)。
  46. 如請求項1至45中任一項之方法，其中該患者進一步需要用酸還原劑進行治療。
  47. 如請求項46之方法，其中該酸還原劑係質子泵抑制劑（PPI）、H2受體拮抗劑（H2RA）或局部作用的抗酸劑。
  48. 如請求項46或請求項47之方法，假如該患者進一步需要用酸還原劑進行治療，則在局部作用的抗酸劑之前約4小時或之後約10小時投與索托拉西布。
  49. 如請求項46至48中任一項之方法，其中該局部作用的抗酸劑係碳酸氫鈉、碳酸鈣、氫氧化鋁或氫氧化鎂。
  50. 如請求項1至45中任一項之方法，其中該患者進一步需要用質子泵抑制劑（PPI）或H2受體拮抗劑（H2RA）進行治療。
  51. 如請求項47之方法，其中該患者未被投與與索托拉西布組合的質子泵抑制劑或H2受體拮抗劑。
  52. 如請求項47或50至51中任一項之方法，其中該質子泵抑制劑係奧美拉唑(omeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)、拉索米唑(lansoprazole)、拉培拉唑(rabeprazole)或右拉索米唑(dexlansoprazole)。
  53. 如請求項47或50至51中任一項之方法，其中該H2RA係啡莫替定(famotidine)、雷尼替丁(ranitidine)、希美替定(cimetidine)、尼紮替丁(nizatidine)、羅沙替丁(roxatidine)或拉呋替丁(lafutidine)。
  54. 如請求項1至53中任一項之方法，其中該患者進一步需要用CYP3A4誘導劑進行治療。
  55. 如請求項54之方法，其中該患者未被投與與索托拉西布組合的CYP3A4誘導劑。
  56. 如請求項54或55之方法，其中該CYP3A4誘導劑係巴比妥酸鹽(barbiturate)、布加替尼(brigatinib)、卡巴氮(carbamazepine)、氯巴占(clobazam)、達拉非尼(dabrafenib)、依法韋侖(efavirenz)、惡拉戈利(elagolix)、恩雜魯胺(enzalutamide)、艾司利凱西平(eslicarbazepine)、糖皮質激素類、萊特莫韋(letermovir)、蘿拉替尼(lorlatinib)、莫達非尼(modafinil)、奈韋拉平(nevirapine)、奧利萬星(oritavancin)、奧凱西平(oxcarbazepine)、吡侖帕奈(perampanel)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、皮利酮(pioglitazone)、利福布丁(rifabutin)、利福平(rifampin)、特曲司他(telotristat)和曲格列酮(troglitazone)。
  57. 如請求項54之方法，其中該患者未被投與與索托拉西布組合的強CYP3A4誘導劑。
  58. 如請求項57之方法，其中該強CYP3A4誘導劑係苯妥英或利福平。
  59. 如請求項1至58中任一項之方法，其中該患者進一步需要用CYP3A4受質進行治療。
  60. 如請求項59之方法，其中該患者未被投與與索托拉西布組合的CYP3A4受質。
  61. 如請求項59或60之方法，其中該CYP3A4受質係阿貝西利(abemaciclib)、阿比特龍(abiraterone)、阿卡替尼(acalabrutinib)、阿來替尼(alectinib)、阿芬太尼(alfentanil)、三氮二氮平(alprazolam)、阿米替林(amitriptyline)、胺氯地平(amlodipine)、阿哌沙班(apixaban)、阿瑞匹坦(aprepitant)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿司咪唑(astemizole)、阿托伐他汀(atorvastatin)、阿伐那非(avanafil)、阿昔替尼(axitinib)、波普瑞韋(boceprevir)、博舒替尼(bosutinib)、依匹哌唑(brexpiprazole)、布加替尼、丁螺環酮(buspirone)、加非葛(cafergot)、咖啡因(caffeine)、卡巴氮、卡利拉𠯤(cariprazine)、色瑞替尼(ceritinib)、西立伐他汀(cerivastatin)、氯菲安明(chlorpheniramine)、西洛他唑(cilostazol)、西沙必利(cisapride)、西酞普蘭(citalopram)、克拉黴素(clarithromycin)、氯巴占、氯吡格雷(clopidogrel)、考比替尼(cobimetinib)、古柯鹼(cocaine)、可待因(codeine)、秋水仙鹼(colchicine)、庫潘尼西(copanlisib)、克唑替尼(crizotinib)、環孢素(cyclosporine)、達拉非尼、達卡他韋(daclatasvir)、二胺苯碸(dapsone)、地夫可特(deflazacort)、地塞米松(dexamethasone)、右美沙芬(dextromethorphan)、二氮平(diazepam)、迪太贊(diltiazem)、多西他賽(docetaxel)、多替拉韋(dolutegravir)、多潘立酮(domperidone)、多慮平(doxepin)、惡拉戈利、艾爾巴韋/格佐匹韋(elbasvir/grazoprevir)、依利格魯司(eliglustat)、恩雜魯胺、依普利酮(eplerenone)、紅黴素(erythromycin)、艾司西酞普蘭(escitalopram)、埃索美拉唑、雌二醇(estradiol)、非洛地平(felodipine)、酚太尼(fentanyl)、非那雄胺(finasteride)、氟班色林(flibanserin)、基立克(gleevec)、氟派醇(haloperidol)、氫化可體松(hydrocortisone)、依魯替尼(ibrutinib)、艾代拉裡斯(idelalisib)、茚達特羅(indacaterol)、茚地那韋(indinavir)、伊立替康(irinotecan)、艾沙康唑(isavuconazonium)、伊伐佈雷定(ivabradine)、依伐卡托(ivacaftor)、拉索米唑、樂伐替尼(lenvatinib)、樂卡地平(lercanidipine)、利多卡因(lidocaine)、利拉利汀(linagliptin)、洛伐他汀(lovastatin)、馬西替坦(macitentan)、美沙酮(methadone)、咪達唑侖(midazolam)、納德米定(naldemedine)、納洛昔醇(naloxegol)、那格列奈(nateglinide)、奈非那韋(nelfinavir)、來那替尼(neratinib)、奈妥吡坦/帕洛諾司瓊(netupitant/palonosetron)、奈韋拉平、硝苯地平(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、奧拉帕尼(olaparib)、奧美拉唑、安坦息吐(ondansetron)、奧希替尼(osimertinib)、奧培米芬(ospemifene)、帕博西尼(palbociclib)、帕比司他(panobinostat)、泮托拉唑、吡侖帕奈、哌馬色林(pimavanserin)、派迷清(pimozide)、泊馬度胺(pomalidomide)、普納替尼(ponatinib)、黃體酮(progesterone)、心得安(propranolol)、喹硫平(quetiapine)、奎尼丁(quinidine)、奎寧(quinine)、瑞戈非尼(regorafenib)、瑞博西尼(ribociclib)、利匹韋林(rilpivirine)、利培酮(risperidone)、利托那韋(ritonavir)、利伐沙班(rivaroxaban)、羅氟司特(roflumilast)、羅拉吡坦(rolapitant)、羅米地辛(romidepsin)、盧梭替尼(ruxolitinib)、沙美特羅(salmeterol)、沙奎那韋(saquinavir)、賽樂西帕(selexipag)、習多芬(sildenafil)、司美匹韋(simeprevir)、辛伐他汀(simvastatin)、西羅莫司(sirolimus)、索尼德吉(sonidegib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、蘇沃雷生(suvorexant)、他克莫司(tacrolimus)（fk506）、他莫西芬(tamoxifen)、他司美瓊(tasimelteon)、紫杉醇(taxol)、特拉匹韋(telaprevir)、泰利黴素(telithromycin)、特非那定(terfenadine)、睪固酮(testosterone)、替格瑞洛(ticagrelor)、托法替尼(tofacitinib)、托伐普坦(tolvaptan)、托瑞賽爾(torisel)、特拉嗎竇(tramadol)、曲唑酮(trazodone)、纈苯那𠯤(valbenazine)、凡德他尼(vandetanib)、維帕他韋(velpatasvir)、維莫非尼(vemurafenib)、維奈托克(venetoclax)、文拉法辛(venlafaxine)、維拉帕米(verapamil)、維拉佐酮(vilazodone)、長春新鹼(vincristine)、沃拉帕沙(vorapaxar)、伏立康唑(voriconazole)、札來普隆(zaleplon)和齊拉西酮(ziprasidone)。
  62. 如請求項1至61中任一項之方法，其中該患者進一步需要用P-糖蛋白（P-gp）受質進行治療。
  63. 如請求項62之方法，其中該患者未被投與組合索托拉西布的P-gp受質。
  64. 如請求項57或請求項58之方法，其中該P-gp受質係達比加群酯(etexilate)、長葉毛地黃苷(digoxin)和非索非那定(fexofenadine)。
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