JP2023086719A - Ｃｄｋ４及び６阻害剤で以前に治療された患者におけるホルモン受容体陽性でヒト上皮成長因子受容体２陰性の進行性又は転移性乳がんの治療のためのフルベストラントとのｃｄｋ４及び６阻害剤の併用 - Google Patents
Ｃｄｋ４及び６阻害剤で以前に治療された患者におけるホルモン受容体陽性でヒト上皮成長因子受容体２陰性の進行性又は転移性乳がんの治療のためのフルベストラントとのｃｄｋ４及び６阻害剤の併用 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】以前にＣＤＫ４及び６阻害剤で治療された患者におけるホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）でヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳がんを治療するための方法、使用、及び併用を提供する。【解決手段】これらの方法、使用、及び併用は、フルベストラントとの併用でＣＤＫ４及び６阻害剤を投与することを含む。これらの方法、使用、及び併用は、フルベストラントとともにパルボシクリブ、リボシクリブ、又はアベマシクリブなどのＣＤＫ４及び６阻害剤を含み得る。【選択図】なし
Description
本開示は、以前にＣＤＫ４及び６阻害剤で治療した患者における、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）でヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳がんの治療の分野に関する。
局所進行性又は転移性ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）でヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）乳がんの一次治療としてのＣＤＫ４及び６阻害剤と内分泌療法（ＥＴ）との併用療法は、転帰を劇的に改善した（Ｆｉｎｎ ｅｔ ａｌ．２０１６、Ｔｒｉｐａｔｈｙ ｅｔ ａｌ．２０１８；Ｊｏｈｎｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１９）。それにもかかわらず、これらの療法は治癒的ではなく、ほとんどの転移性乳がん患者は、病気の進行を経験することになる。ごく最近では、アベマシクリブは、再発のリスクが高い早期乳がん患者の補助設定（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．２０２０）において、無浸潤疾患生存期間（ＩＤＦＳ）及び無遠隔再発生存期間（ＤＲＦＳ）の有意な改善を示した。ＣＤＫ４及び６阻害剤の使用が初期の治療法で増加するにつれて、ＣＤＫ４及び６ベース療法中又は療法後に疾患の進行若しくは再発を経験した患者を治療するための追加の方法が必要とされている。
一態様では、本開示は、以前にＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法で治療された、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）でヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳がんを有する患者を治療する方法を提供し、この方法は、フルベストラントとの併用でＣＤＫ４及び６阻害剤を患者に投与することを含む。この態様のいくつかの更なる実施形態では、この方法は、フルベストラントとの併用でアベマシクリブ、パルボシクリブ、又はリボシクリブを含むＣＤＫ４及び６阻害剤を患者に投与することを含む。いくつかの好ましい実施形態では、この方法は、フルベストラントとの併用でアベマシクリブを患者に投与することを含む。別の実施形態では、この方法は、フルベストラントとの併用でパルボシクリブを患者に投与することを含む。別の実施形態では、この方法は、フルベストラントとの併用でリボシクリブを患者に投与することを含む。
この態様のいくつかの実施形態では、患者は、単剤療法として以前にＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法を受けていたことがあり得る。いくつかの他の実施形態では、患者は、追加の療法と併用して、以前にＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法を受けていたことがあり得る。いくつかの更なる実施形態では、以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法は、アベマシクリブ、パルボシクリブ、又はリボシクリブを含む。更なる実施形態では、以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法は、アベマシクリブを含む。いくつかの更なる実施形態では、以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法は、パルボシクリブを含む。さらにいくつかの実施形態では、以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法は、リボシクリブを含む。
この態様の実施形態では、患者は、内分泌療法と併用して、以前にＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法を受けていたことがあり得る。いくつかの実施形態では、以前の内分泌療法は、タモキシフェンを含む。いくつかの実施形態では、以前の内分泌療法は、アロマターゼ阻害剤を含む。いくつかの更なる実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、レトロゾール、アナストロゾール、又はエキセメスタンを含む。
上記の態様及び実施形態の更なる実施形態では、患者は、ＨＲ＋、ＨＥＲ２－で進行性又は転移性乳がんの一次（又は初期）治療のために、ＣＤＫ４及び６阻害剤と内分泌療法との併用を施されたことがあり得る。いくつかの実施形態では、一次治療は、タモキシフェン及びアロマターゼ阻害剤から選択される内分泌療法を含む。いくつかの実施形態では、一次治療は、ＣＤＫ４及び６阻害剤としてリボシクリブを含む。いくつかの実施形態では、一次治療は、ＣＤＫ４及び６阻害剤としてパルボシクリブを含む。いくつかの実施形態では、一次治療は、ＣＤＫ４及び６阻害剤としてアベマシクリブを含む。
上記の態様及び実施形態の更なる実施形態では、患者は、単剤療法として以前にＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法を施されたことがあり得る。いくつかの他の実施形態では、患者は、追加の治療と組み合わせて、以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法を施されたことがあり得る。いくつかの更なる実施形態では、以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法は、アベマシクリブ、パルボシクリブ、又はリボシクリブを含む。
更なる実施形態において、以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法は、アベマシクリブを含む。いくつかの更なる実施形態では、以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法は、パルボシクリブを含む。さらにいくつかの実施形態では、以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法は、リボシクリブを含む。
いくつかの更なる実施形態では、治療方法は、進行性又は転移性乳がんを有し、以前にアベマシクリブを含むＣＤＫ４及び６阻害剤療法を受けた患者を含む。そのような更なる実施形態では、アベマシクリブを含む以前の療法は、（ｉ）再発リスクが高く、ＦＤＡ承認の検査によって決定されたＫｉ－６７スコア≧２０％の、ＨＲ＋、ＨＥＲ２－リンパ節陽性の早期乳がんを有する成人患者における補助治療のための内分泌療法（例えば、タモキシフェン又はアロマターゼ阻害剤）との併用で、（ｉｉ）ＨＲ＋、ＨＥＲ２－で進行性若しくは転移性乳がんを有する閉経後の女性の治療のための初期内分泌ベース療法としてアロマターゼ阻害剤との併用で、（ｉｉｉ）ＨＲ＋、ＨＥＲ２－で進行性若しく転移性乳がんの女性の治療のためのフルベストラントとの併用で、又は（ｉｖ）内分泌療法後に疾患が進行したＨＲ＋、ＨＥＲ２－で進行性若しくは転移性乳がんの成人患者の治療のための単剤療法として、施されたことがあり得る。
いくつかの更なる実施形態では、治療方法は、進行性又は転移性乳がんを有し、以前にパルボシクリブを含むＣＤＫ４及び６阻害剤療法を受けた患者を含む。そのような更なる実施形態では、パルボシクリブを含む以前の療法は、（ｉ）ＨＲ＋、ＨＥＲ２－で進行性若しくは転移性乳がんの閉経後の女性の治療のための初期内分泌ベース療法としてアロマターゼ阻害剤と併用で、又は（ｉｉ）内分泌療法後のＨＲ＋、ＨＥＲ２－で進行性若しくは転移性乳がんの女性の治療のためのフルベストラントとの併用で施されたことがあり得る。
いくつかの更なる実施形態では、治療方法は、進行性又は転移性乳がんを有し、以前にリボシクリブを含むＣＤＫ４及び６阻害剤療法を受けた患者を含む。このような更なる実施形態では、リボシクリブを含む以前の療法は、（ｉ）ＨＲ＋、ＨＥＲ２－で進行性若しくは転移性乳がんを有する閉経前／閉経周辺期若しくは閉経後の女性の治療のための初期内分泌ベース療法としてのアロマターゼ阻害剤との併用で、又は（ｉｉ）初期内分泌ベース療法として若しくは内分泌療法中の疾患進行後、ＨＲ＋、ＨＥＲ２－で進行性若しくは転移性乳がんを有する閉経後女性の治療のためのフルベストラントとの併用で施されたことがあり得る。
いくつかの更なる実施形態において、上記の態様及び実施形態のいずれかによる方法は、各２８日周期の１～２８日目に１日２回、１５０ｍｇの経口用量としてアベマシクリブを投与することを含む。なお更なる実施形態において、上記の方法は、第１の２８日周期の１日目及び１５日目（周期１）、並びに第２及び任意のその後の２８日周期の１日目（周期２及びその後の周期）に５００ｍｇの筋肉内用量としてフルベストランを投与することを含む。
別の態様では、本開示は、アベマシクリブ、リボシクリブ、及びパルボシクリブから選択されたＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法で以前に治療された、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）でヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳がんを有する患者を治療する方法を提供し、方法は、有効量のアベマシクリブをフルベストラントとの併用で患者に投与することを含み、アベマシクリブは、各２８日周期の１～２８日目に１５０ｍｇの経口用量として１日２回投与され、フルベストラントは、第１の２８日周期の１日目及び１５日目、並びに第２及び任意のその後の２８日周期の１日目に５００ｍｇの筋肉内用量として投与される。
上記の態様及び実施形態のいずれかにおいて、方法は、ＣＤＫ４及び６阻害剤を、フルベストラントと同時に、別々に、又は逐次併用で投与することを含み得る。
上記の態様及び実施形態のいずれにおいても、この方法は、患者の無増悪生存期間を提供するのに十分な時間投与され得る。
上記の態様及び実施形態のいずれにおいても、患者は、ヒトである。更なる実施形態では、患者は、成人男性、又は成人の閉経前、閉経周辺期、若しくは閉経後の女性であり得る。
別の態様では、本開示は、以前にＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法を受けていた、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）でヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳がんを有する患者の治療において、フルベストラントと同時に、別々に、又は逐次併用で使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤を提供する。
別の態様では、本開示は、ＣＤＫ４及び６阻害剤の以前の療法時又は療法後に疾患が進行する、ＨＲ＋、ＨＥＲ２－で進行性又は転移性乳がんを有する患者に治療を提供する際に、無増悪生存期間を提供するのに十分な期間、治療有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤と、フルベストラントとを含む、同時、別々、又は逐次併用を提供する。
別の態様では、本開示は、ＣＤＫ４及び６阻害剤の以前の療法時又は療法後に疾患が進行する、ＨＲ＋、ＨＥＲ２－で進行性又は転移性乳がんを有する患者の治療のために、フルベストラントとの同時に、別々に、又は逐次併用で使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤を提供する。
別の態様では、本開示は、ＣＤＫ４及び６阻害剤の以前の療法を受けたＨＲ＋、ＨＥＲ２－で進行性又は転移性乳がんを有する患者の治療のための薬剤の製造におけるＣＤＫ４及び６阻害剤の使用を提供し、薬剤が、フルベストラントと同時に、別々に、又は逐次併用で投与される。いくつかの実施形態では、患者は、以前のＣＤＫ４及び６阻害剤の療法時に疾患の進行を経験した。
別の態様では、本開示は、ＣＤＫ４及び６阻害剤と早期乳がんの補助治療のための内分泌療法との併用の以前の療法時又は療法後に、疾患が再発したＨＲ＋、ＨＥＲ２－で進行性又は転移性乳がんを有する患者の治療のための薬剤の製造におけるＣＤＫ４及び６阻害剤の使用を提供し、この薬剤は、フルベストラントと同時に、別々に、又は逐次併用で投与される。
これらの態様並びに他の態様及び実施形態は、以下の説明に照らして明らかになるであろう。
ホルモン受容体－陽性（ＨＲ＋）でヒト上皮成長因子受容体２－陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳がんを有し、フルベストラントとの併用でＣＤＫ４及び６阻害剤を患者に投与することを含む、ＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法で以前に治療された患者の治療のための方法、使用、及び組成物が、本明細書に開示される。乳がんの治療において、ＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法の使用に大きな関心が寄せられ、使用が増加しているが、ＣＤＫ４及び６を含む療法を施している時又は施した後、転移性疾患が再発した又は進行した患者に対する標準ケア療法の指針となる臨床的証拠は存在しない。例えば、２０２０ＥＳＭＯ及び２０２１ＮＣＣＮ臨床ガイドラインは、（ｉ）内分泌療法単独（例えば、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）、選択的エストロゲン受容体修飾薬（ＳＥＲＭ又はＳＥＲＤ））、（ｉｉ）ＰＩ３Ｋ経路遮断との併用での内分泌療法（例えば、薬剤選択につながるＰＩＫ３ＣＡ変異が検出された場合は、エベロリムス又はアルペリシブ）、（ｉｉｉ）細胞毒性療法、及び（ｉｖ）臨床試験への参加を含むオプションの使用を支持している。そのため、ＨＲ＋、ＨＥＲ２－で進行性又は転移性乳がんを有する患者にとって、単独療法として、又はＥＴとの併用のいずれかで、補助療法又はＣＤＫ４及び６阻害剤を含む一次療法に続く最適であり得る療法を特定及び定義するのに役立つデータはほとんどない。そのような患者の転帰を改善するという満たされていないニーズがある。
一般的な態様では、本開示は、フルベストラントとの併用でＣＤＫ４及び６阻害剤を投与することを含む、ＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法で以前に治療された、ホルモン受容体－陽性（ＨＲ＋）でヒト上皮成長因子受容体２－陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳がんを有する患者を治療する方法に関する。
本開示の様々な態様及び実施形態による治療方法及び患者を治療する方法は、ＣＤＫ４及び６阻害剤を含む以前の療法を受けた患者を含む。本明細書に開示される態様及び実施形態によるＣＤＫ４及び６阻害剤による「以前に治療された」又は「以前の療法」は、ＣＤＫ４及び６阻害剤を含むＨＲ＋、ＨＥＲ２－で乳がん（例えば、早期、進行、又は転移性乳がん）の治療のためのいずれの以前の療法の施行を包含する。いくつかの実施形態では、以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法は、早期のＨＲ＋、ＨＥＲ２－の乳がんの治療を含む。いくつかの実施形態では、早期のＨＲ＋、ＨＥＲ２－の乳がんの以前のＣＤＫ４及び６阻害剤治療は、任意選択で内分泌療法との併用でＣＤＫ４及び６阻害剤を患者に投与することを含む、補助治療を含む。いくつかの更なる実施形態では、以前の補助治療は、再発のリスクが高いリンパ節陽性の早期乳がんを有する患者に施される。いくつかの更なる実施形態では、以前の補助治療は、ＦＤＡ承認試験によって決定されるＫｉ－６７スコアが少なくとも２０％以上の早期乳がん患者に施される。いくつかの更なる実施形態では、以前の補助治療は、４つ以上の陽性腋窩リンパ節（≧４ｐＡＬＮ）、又は１～３個の陽性腋窩リンパ節（１～３ｐＡＬＮ）及び腫瘍グレード３及び／又は腫瘍サイズ≧５ｃｍによって決定される、再発の危険性が高いリンパ節陽性の早期乳がんを有する患者に施される。いくつかの更なる実施形態では、以前の補助治療は、１～３個の陽性腋窩リンパ節（１～３ｐＡＬＮ）、Ｋｉ－６７≧２０％、及びグレード３腫瘍がない、腫瘍サイズが≧５ｃｍでないことによって決定される、再発のリスクが高いリンパ節陽性の早期乳がんを有する患者に施される。
いくつかの実施形態では、以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法は、進行性又は転移性のＨＲ＋、ＨＥＲ２－乳がんの初期又は一次治療を含む。いくつかの実施形態では、進行性又は転移性のＨＲ＋、ＨＥＲ２－乳がんの初期又は一次治療は、任意選択で内分泌療法との併用でＣＤＫ４及び６阻害剤を患者に投与することを含む。いくつかの更なる実施形態では、一次治療は、内分泌療法との併用でパルボシクリブを投与する。いくつかの更なる実施形態では、一次治療は、内分泌療法との併用でリボシクリブを投与する。さらにいくつかの実施形態では、一次治療は、内分泌療法との併用でアベマシクリブを投与する。
いくつかの好ましい実施形態では、以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法は、不完全な治療過程であり得る。いくつかの好ましい実施形態では、以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法は、進行性又は転移性乳がんの治療中に疾患の進行が起こる、不完全な治療過程であり得る。いくつかの好ましい実施形態では、以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法は、早期乳がんの補助治療時に疾患が再発する、不完全な治療過程であり得る。いくつかの好ましい実施形態では、以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法は、完了した治療過程であり得る。いくつかの好ましい実施形態では、以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法は、早期乳がんの補助治療後に疾患が再発する、完了した治療過程であり得る。いくつかの実施形態では、以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法は、本開示に従ってＣＤＫ４及び６阻害剤を逐次投与する前に、患者からの以前の療法のクリアランスをもたらすのに十分な期間停止される（例えば、１、２、３、４、５、６、７、１０、１４、２１日又はそれ以上）。
本明細書で使用される場合、「ＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法」とは、患者へのＣＤＫ４及び６阻害剤の投与を含む治療又は治療的介入を指す。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法は、単剤療法としてＣＤＫ４及び６阻害剤の投与を含み得る。いくつかの代替実施形態では、ＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法は、１つ以上の他の活性剤との併用でＣＤＫ４及び６阻害剤の投与を含み得る。いくつかの更なる実施形態では、ＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法は、内分泌療法との併用でＣＤＫ４及び６阻害剤を含む。
「ＣＤＫ４及び６阻害剤」又は代わりに「ＣＤＫ４／６阻害剤」は、Ｄ型サイクリン（例えば、サイクリンＤ３）及びサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ４及び６）タンパク質複合体（例えば、サイクリンＤ：ＣＤＫ４及び６複合体）の活性を阻害し、一般に、キナーゼ活性の阻害により、細胞周期のＧ１期からＳ期への移行をブロックするように機能する分子を指す。本開示のいくつかの実施形態では、ＣＤＫ４及び６阻害剤は、パルボシクリブ、リボシクリブ、又はアベマシクリブである。
パルボシクリブ［６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－｛［５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリド［２，３，－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン］は、ＨＲ＋、ＨＥＲ２－で進行性又は転移性乳がんの治療のために（ｉ）閉経後の女性又は男性の初期内分泌ベース療法としてのアロマターゼ阻害剤との併用、又は（ｉｉ）内分泌療法後、疾患の進行を有する患者においてフルベストラントとの併用で適応される。パルボシクリブは、以下の化学構造を有する。
パルボシクリブは、経口摂取され、カプセル（１２５ｍｇ、１００ｍｇ、及び７５ｍｇ）として入手でき、推奨される開始用量は１２５ｍｇで、１日１回、２１日間、その後７日間の休薬が続く。パルボシクリブは、遊離塩基として、又は、例えば、モノイセチオン酸塩、イセチオン酸塩の多形相、又は塩酸塩などの一酸付加塩及び二酸付加塩を含む薬学的に許容される塩として調製することができる（例えば、ＷＯ２００３／０６２２３６、ＷＯ２００５／００５４２６、ＷＯ２００８／０３２１５７、米国特許第６，９３６，６１２号、同第７，２０８，４８９号、同第７，３４５，１７１号、同第７，４５６，１６８号、同第７，７８１，５８３号、及び同第７，８６３，２７８号を参照されたい）。遊離塩基形態のパルボシクリブは、無水であり得、又は様々な量の水若しくは１つ以上の溶媒を含み得る。（例えば、米国特許第１０，７２３，７３０号を参照されたい）。
リボシクリブ［７－シクロペンチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－｛［５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド］は、ＨＲ＋、ＨＥＲ２－で進行性又は転移性乳がんの治療のために（ｉ）閉経前／閉経周辺期又は閉経後の女性における初期内分泌ベース療法としてのアロマターゼ阻害剤との併用、又は（ｉｉ）閉経後の女性における初期内分泌ベース療法として、若しくは内分泌療法時に疾患が進行した後、フルベストラントとの併用で適応される。リボシクリブは、以下の化学構造を有する。
リボシクリブは経口摂取され、錠剤（２００ｍｇ、コハク酸リボシクリブ２５４．４０ｍｇに相当）として入手でき、推奨される開始用量は、６００ｍｇ（３×２００ｍｇの錠剤）で、１日１回、２１日間、その後７日間の休薬が続く。リボシクリブは、遊離塩基として、又はリボシクリブコハク酸塩を含む薬学的に許容される塩として調製することができる（例えば、米国特許第９，８６８，７３９号、同第９，１９３，７３２号を参照されたい）。
アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２ｌ９）、［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール）－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミン、塩酸塩及びメシル酸塩を含むその塩形態、並びにがん、特に乳がんの治療用を含む化合物の作製方法及び使用方法は、ＷＯ２０１０／０７５０７４に開示されている。ＨＲ＋、ＨＥＲ２－でリンパ節陽性、再発リスクが高く、Ｋｉ－６７スコア≧２０％の早期乳がんと診断された成人患者の補助治療のための内分泌療法との併用でアベマシクリブを使用する方法は、ＷＯ２０１８／２０４１３８に開示されている。アベマシクリブは、次の構造を有する。
アベマシクリブは、いくつかの乳がん適応症の治療に承認されており、（ｉ）ＨＲ＋、ＨＥＲ２－でリンパ節陽性、再発のリスクが高く、ＦＤＡ承認検査によって決定されるＫｉ－６７スコア≧２０％の早期乳がんを有する成人患者の補助療法のための内分泌療法（タモキシフェン又はアロマターゼ阻害剤）との併用で、（ｉｉ）ＨＲ＋、ＨＥＲ２－で進行性若しくは転移性乳がんを有する閉経後の女性及び男性の治療のための初期内分泌ベース療法としてのアロマターゼ阻害剤との併用で、（ｉｉｉ）内分泌療法後に疾患が進行したＨＲ＋、ＨＥＲ２－で進行性若しくは転移性乳がんの成人患者の治療のためにフルベストラントとの併用で、（ｉｖ）内分泌療法後及び転移性設定での以前の化学療法後に疾患が進行した、ＨＲ＋、ＨＥＲ２－で進行性若しくは転移性乳がんの成人患者の治療のための単剤療法としての治療を含む。
アベマシクリブを含む態様及び実施形態では、本明細書に記載の方法及び使用に従って、以下の投薬を用いることができる。いくつかの好ましい実施形態では、アベマシクリブ、又はその薬学的に塩は、１日２回、５０ｍｇ～２００ｍｇの用量で投与される。また、好ましくは、アベマシクリブ、又はその薬学的に塩は、１日２回、１００ｍｇ～１５０ｍｇの用量で投与される。より好ましくは、アベマシクリブ、又はその薬学的に塩は、１日２回、２００ｍｇの用量で投与される。より好ましくは、アベマシクリブ、又はその薬学的に塩は、２８日間周期で１日２回、１５０ｍｇの用量で投与される。より好ましくは、アベマシクリブ、又はその薬学的に塩は、２８日間周期で１日２回、１００ｍｇの用量で投与される。より好ましくは、アベマシクリブ、又はその薬学的に塩は、２８日間周期で１日２回、５０ｍｇの用量で投与される。好ましくは、アベマシクリブは経口投与される。より好ましくは、アベマシクリブは、カプセル剤で投与される。またより好ましくは、アベマシクリブは、錠剤で投与される。
フルベストラントは、進行性又は転移性乳がんの治療に適応され、注射剤（静脈内（ＩＶ）又は筋肉内（ＩＭ））として処方され、次の化学構造を有する。
好ましくは、フルベストラントは、承認されたラベルに記載されているように、例えば、月に１回５００ｍｇ注射し、第１の投与周期の１５日目に５００ｍｇの負荷用量を１回追加して投与する。より好ましくは、フルベストラントは、第１の２８日周期の１日目及び１５日目、並びに第２及び任意のその後の２８日周期の１日目に５００ｍｇの筋肉内用量として投与される。
本明細書に記載の態様及び実施形態によれば、方法及び使用は、ＣＤＫ４及び６阻害剤を含む以前の療法を受けた患者に施される。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４及び６阻害剤を含む以前の療法は、例えば、アベマシクリブ、リボシクリブ、又はパルボシクリブとの進行性又は転移性乳がんの治療に適用されてよい、１種類以上の内分泌療法などの内分泌療法との併用である。本明細書で使用される場合、「内分泌療法」という用語は、タモキシフェン若しくはその薬学的に許容される塩、アナストロゾール、レトロゾール、又はエキセメスタンを意味する。いくつかの実施形態では、内分泌療法は、フルベストラントを含み得る。
そのような実施形態では、内分泌療法は、特定の内分泌療法の承認されたラベルに関するガイダンス及び指示に従って事前に施される。例えば、タモキシフェン又はその薬学的に許容される塩は、２０～４０ｍｇ／日で投与され得る。２０ｍｇを超える用量については、朝夕の分割用量で投与すべきである。投与は経口が好ましい。例えば、アナストラゾールは１ｍｇ／日で投与され得る。投与は経口が好ましい。例えば、レトロゾールは２．５ｍｇ／日で投与され得る。投与は経口が好ましい。例えば、エキセメスタンは２５ｍｇ／日で投与され得る。投与は経口が好ましい。
したがって、以前に投与されたＣＤＫ４及び６療法は、特定のＣＤＫ４及び６阻害剤の承認されたラベルに記載されているように、特定の内分泌療法の承認されたラベルに従って内分泌療法と組み合わせて投与することができる。
一般に、当業者が理解するように、本開示の態様及び実施形態によるＣＤＫ４及び６阻害剤は、阻害剤化合物として、又は薬学的に許容されるその塩として調製及び投与され得る。いくつかの実施形態において、アベマシクリブは、遊離塩基として調製及び／又は投与され得る。いくつかの他の実施形態において、アベマシクリブは、例えば、塩酸塩又はメシル酸塩などの薬学的に許容される塩として調製及び／又は投与され得る。いくつかの実施形態において、リボシクリブは、遊離塩基として調製及び／又は投与され得る。いくつかの他の実施形態では、リボシクリブは、例えばコハク酸リボシクリブなどの薬学的に許容される塩として調製及び／又は投与することができる。いくつかの実施形態において、パルボシクリブは、遊離塩基として調製及び／又は投与され得る。いくつかの他の実施形態において、パルボシクリブは、例えば、イセチオネート又は塩酸塩などの薬学的に許容される塩として調製及び／又は投与され得る。本明細書で言及されるＣＤＫ４及び６阻害剤の特定の薬学的に許容される塩の調製に加えて、薬学的に許容される塩の形成は一般によく知られている。例えば、Ｇｏｕｌｄ，Ｐ．Ｌ．，“Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ，”Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３：２０１－２１７（１９８６）、Ｂａｓｔｉｎ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．“Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｎｅｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ，”Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，４：４２７－４３５（２０００）、及びＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１－１９，（１９７７）を参照されたい。
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、ヒトを指す。特定の実施形態では、患者は、ＨＲ＋、ＨＥＲ２－で進行性又は転移性乳がんを有するか、又はそれと診断されている、成人男性、又は成人の閉経前、閉経周辺期、若しくは閉経後の女性であり得る。なお更なる実施形態において、患者は、ＨＲ＋、ＨＥＲ２－で進行性又は転移性乳がんを有し、本開示に従って、ＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法で以前に治療されている。
本明細書で使用される場合、「がん」及び「がん性」という用語は、典型的には未制御の細胞増殖によって特徴付けられる患者の生理学的状態を指すか、又はこれを説明する。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、ＣＤＫ４及び６阻害剤（例えば、アベマシクリブ、パルボシクリブ、又はリボシクリブなど）の量又は用量、及び治療中の患者に効果的な反応をもたらすフルベストラントの量又は用量を指す。
本明細書で使用される場合、薬剤の併用を用いた治療に対する患者の「効果的な反応」又は患者の「反応性」という用語は、ＣＤＫ４及び６阻害剤（例えば、アベマシクリブ、パルボシクリブ、又はリボシクリブなど）又はその薬学的に許容される塩、及びフルベストラントの投与の際に患者にもたらされる臨床上又は治療上の利点を指す。例えば、効果的な反応には、無増悪生存期間（ＰＦＳ）（例えば、臨床試験責任医師の評価又は盲検化独立中央判定（ＢＩＣＲ）に基づく）、全生存期間（ＯＳ）、客観的奏効率（ＯＲＲ）、臨床的有用率（ＣＢＲ）、病勢制御率（ＤＣＲ）、奏効期間（ＤｏＲ）、安全性、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）、薬物動態（ＰＫ）、又は完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、若しくは病勢安定（ＳＤ）を含み得る最良総合効果（ＢＯＲ）のうちの任意の１つ以上を含み得るが、これらに限定されない。したがって、効果的な反応は、疾患又は疾患に関連する臨床症状を治癒、排除、又は改善することに限定されない。
本明細書で使用される場合、「～との併用」という用語は、ＣＤＫ４及び６阻害剤（例えば、アベマシクリブ）、又はその薬学的に許容される塩と、内分泌療法（例えば、フルベストラント）とを同時に、又は任意の順序で逐次的に、のいずれかで、例えば、１つの薬剤がもう１つの薬剤の投与の前、同時、若しくは後に、又はこれらの任意の組み合わせで投与され得るように、単一周期又は２周期以上の標準治療コース中、反復間隔で投与することを指す。
本明細書で使用される場合、「早期」という用語は、近くのリンパ節に広がっている可能性があるが、身体の遠隔部分には広がっていないがんを意味する。本明細書に記載される方法及び使用の様々な実施形態では、早期乳がんの治療は、「補助治療」と呼ぶことができる。
本明細書で使用される場合、「進行した」又は「転移性」という用語は、元のがん組織の部位ではなかった身体の１つ以上の部分に広がったがんを意味する。本明細書に記載される方法及び使用の様々な実施形態では、ＣＤＫ４及び６阻害剤療法による進行性又は転移性乳がんの最初の治療は、「初期治療」又は「一次治療」と呼ぶことができる。
本明細書で使用される場合、「治療する」又は「治療」という用語は、患者への１種又は複数種の薬物の投与を意味する。これらの用語は、疾患の減少、阻害、低減、停止、又は寛解に関連して、又は疾患進行の生物学的症状の発症を遅らせるためにも使用できる。
本明細書で使用される場合、「補助治療」という用語は、全ての検出可能な及び切除可能な疾患（例えば、がん）が患者から除去されたが、潜在性疾患による再発の統計的リスクが残っている場合、疾患の再発の可能性若しくは重症度を減少させる目的のために、又は疾患の再発の生物学的症状の発症を遅らせるために、１種類以上のがん性腫瘍の外科的切除後の患者への１種類又は複数種類の薬物の投与を意味する。
「Ｋｉ６７抗原」又は単に「Ｋｉ６７」（モノクローナル抗体Ｋｉ－６７によって識別される抗原としても知られる）は、Ｇ０期以外の細胞周期の全ての期において発現している、かつ早期乳がんにおける独立予後因子として報告されているＭＫＩ６７遺伝子によってコードされる、核タンパク質を意味する（Ｄｏｗｓｅｔｔ ｅｔ ａｌ．２０１１）。ＨＲ＋乳がんにおいて、高レベルのＫｉ６７（例えば、２０％から２９％の範囲内のＫｉ６７閾値）を有する患者は、術後に補助内分泌療法を受けている間、より高い疾患の再発率を有することが示されてきた。
以下は、本発明のさらに番号が付けられた態様である：
１．以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法の後の、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）でヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳がん患者の治療のための薬剤の製造におけるＣＤＫ４及び６阻害剤の使用であって、薬剤が、フルベストラントと同時に、別々に、又は逐次併用で投与される、使用。
２．以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法が、アベマシクリブ、パルボシクリブ、又はリボシクリブを含んでいた、態様１に記載の使用。
３．以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法が、アベマシクリブを含んでいた、態様２に記載の使用。
４．以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法が、パルボシクリブを含んでいた、態様２に記載の使用。
５．以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法が、リボシクリブを含んでいた、態様２に記載の使用。
６．以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法が、ＣＤＫ４／６阻害剤と早期乳がんの補助治療のための内分泌療法との併用であった、態様１～５のいずれか１つに記載の使用。
７．以前の補助治療が、タモキシフェン及びアロマターゼ阻害剤から選択される内分泌療法を含んでいた、態様６に記載の使用。
８．以前の補助治療が、再発のリスクが高い患者に施された、態様６～７のいずれか１つに記載の使用。
９．以前の補助治療が、ＦＤＡ承認検査によって決定されるＫｉ－６７スコア≧２０％を有する患者に施された、態様６～８のいずれか１つに記載の方法。
１０．以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法が、ＣＤＫ４／６阻害剤と進行性又は転移性乳がんの初期治療のための内分泌療法との併用であった、態様１～５のいずれか１つに記載の使用。
１１．以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法が、進行性又は転移性乳がんの初期治療のためのＣＤＫ４／６阻害剤とアロマターゼ阻害剤との併用であった、態様１～５のいずれか１つに記載の使用。
１２．アロマターゼ阻害剤が、レトロゾール、アナストロゾール、又はエキセメスタンから選択される、態様１１に記載の使用。
１３．フルベストラントとの併用で投与されたＣＤＫ４及び６阻害剤が、アベマシクリブ、パルボシクリブ、及びリボシクリブから選択される、態様１～１２のいずれか１つに記載の使用。
１４．ＣＤＫ４及び６阻害剤が、アベマシクリブである、態様１３に記載の使用。
１５．ＣＤＫ４及び６阻害剤が、パルボシクリブである、態様１３に記載の使用。
１６．ＣＤＫ４及び６阻害剤が、リボシクリブである、態様１３に記載の使用。
１７．各２８日周期の１～２８日目に１日２回、１５０ｍｇの経口用量としてアベマシクリブを投与することを含む、態様１４に記載の使用。
１８．フルベストラントが、第１の２８日周期（周期１）の１日目及び１５日目、並びに第２及び任意のその後の２８日周期（周期２及びその後の周期）の１日目に５００ｍｇの筋肉内用量として投与される、態様１４又は１７に記載の使用。
１９．以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法の後に、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）でヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳がん患者の治療のための薬剤の製造におけるアベマシクリブの使用であって、アベマシクリブが、各２８日周期の１～２８日目に１５０ｍｇの経口用量として１日２回投与され、フルベストラントが、第１の２８日周期の１日目及び１５日目、並びに第２及び任意のその後の２８日周期の１日目に５００ｍｇの筋肉内用量として投与され、以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法が、アベマシクリブ及びタモキシフェン又はアロマターゼ阻害剤との併用である、使用。
２０．投与が、無増悪生存期間を提供するのに十分な時間なされる、態様１～１９のいずれか１つに記載の使用。
２１．患者が、成人男性又は成人の閉経前、閉経周辺期、若しくは閉経後の女性である、態様１～２０のいずれか１つに記載の使用。
１．以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法の後の、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）でヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳がん患者の治療のための薬剤の製造におけるＣＤＫ４及び６阻害剤の使用であって、薬剤が、フルベストラントと同時に、別々に、又は逐次併用で投与される、使用。
２．以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法が、アベマシクリブ、パルボシクリブ、又はリボシクリブを含んでいた、態様１に記載の使用。
３．以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法が、アベマシクリブを含んでいた、態様２に記載の使用。
４．以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法が、パルボシクリブを含んでいた、態様２に記載の使用。
５．以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法が、リボシクリブを含んでいた、態様２に記載の使用。
６．以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法が、ＣＤＫ４／６阻害剤と早期乳がんの補助治療のための内分泌療法との併用であった、態様１～５のいずれか１つに記載の使用。
７．以前の補助治療が、タモキシフェン及びアロマターゼ阻害剤から選択される内分泌療法を含んでいた、態様６に記載の使用。
８．以前の補助治療が、再発のリスクが高い患者に施された、態様６～７のいずれか１つに記載の使用。
９．以前の補助治療が、ＦＤＡ承認検査によって決定されるＫｉ－６７スコア≧２０％を有する患者に施された、態様６～８のいずれか１つに記載の方法。
１０．以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法が、ＣＤＫ４／６阻害剤と進行性又は転移性乳がんの初期治療のための内分泌療法との併用であった、態様１～５のいずれか１つに記載の使用。
１１．以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法が、進行性又は転移性乳がんの初期治療のためのＣＤＫ４／６阻害剤とアロマターゼ阻害剤との併用であった、態様１～５のいずれか１つに記載の使用。
１２．アロマターゼ阻害剤が、レトロゾール、アナストロゾール、又はエキセメスタンから選択される、態様１１に記載の使用。
１３．フルベストラントとの併用で投与されたＣＤＫ４及び６阻害剤が、アベマシクリブ、パルボシクリブ、及びリボシクリブから選択される、態様１～１２のいずれか１つに記載の使用。
１４．ＣＤＫ４及び６阻害剤が、アベマシクリブである、態様１３に記載の使用。
１５．ＣＤＫ４及び６阻害剤が、パルボシクリブである、態様１３に記載の使用。
１６．ＣＤＫ４及び６阻害剤が、リボシクリブである、態様１３に記載の使用。
１７．各２８日周期の１～２８日目に１日２回、１５０ｍｇの経口用量としてアベマシクリブを投与することを含む、態様１４に記載の使用。
１８．フルベストラントが、第１の２８日周期（周期１）の１日目及び１５日目、並びに第２及び任意のその後の２８日周期（周期２及びその後の周期）の１日目に５００ｍｇの筋肉内用量として投与される、態様１４又は１７に記載の使用。
１９．以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法の後に、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）でヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳がん患者の治療のための薬剤の製造におけるアベマシクリブの使用であって、アベマシクリブが、各２８日周期の１～２８日目に１５０ｍｇの経口用量として１日２回投与され、フルベストラントが、第１の２８日周期の１日目及び１５日目、並びに第２及び任意のその後の２８日周期の１日目に５００ｍｇの筋肉内用量として投与され、以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法が、アベマシクリブ及びタモキシフェン又はアロマターゼ阻害剤との併用である、使用。
２０．投与が、無増悪生存期間を提供するのに十分な時間なされる、態様１～１９のいずれか１つに記載の使用。
２１．患者が、成人男性又は成人の閉経前、閉経周辺期、若しくは閉経後の女性である、態様１～２０のいずれか１つに記載の使用。
以下の実施例は、本開示の様々な態様及び実施形態を説明するのに役立つだけであり、本開示の範囲を限定するものとみなすべきではない。
実施例１．内分泌療法を伴うアベマシクリブによる逐次治療は、ＣＤＫ４及び６阻害剤に対する以前の耐性を有する細胞の細胞増殖を阻害する。
耐性乳がん細胞は、４－ＯＨ－タモキシフェン（タモキシフェン）との併用のＣＤＫ４及び６阻害剤（アベマシクリブ又はパルボシクリブのいずれか）量で乳がん細胞株を１２０～１４４時間治療することによって調製される。細胞は、Ｓ／Ｇ２／Ｍ細胞周期蓄積のマーカーであるジェミニン陽性（ＧＥＭ＋）として定義される、耐性細胞について選別及びスクリーニングされる。耐性表現型を確認するために、耐性を促進するために使用されるタモキシフェンとＣＤＫ４及び６阻害剤（アベマシクリブ又はパルボシクリブのいずれか）で細胞株を治療する。
耐性乳がん細胞は、４－ＯＨ－タモキシフェン（タモキシフェン）との併用のＣＤＫ４及び６阻害剤（アベマシクリブ又はパルボシクリブのいずれか）量で乳がん細胞株を１２０～１４４時間治療することによって調製される。細胞は、Ｓ／Ｇ２／Ｍ細胞周期蓄積のマーカーであるジェミニン陽性（ＧＥＭ＋）として定義される、耐性細胞について選別及びスクリーニングされる。耐性表現型を確認するために、耐性を促進するために使用されるタモキシフェンとＣＤＫ４及び６阻害剤（アベマシクリブ又はパルボシクリブのいずれか）で細胞株を治療する。
ＣＤＫ４及び６阻害剤逐次治療。
上記の方法によって生成された耐性がん細胞を、フルベストラント又はタモキシフェンのいずれかを含む内分泌療法（ＥＴ）との併用でのアベマシクリブで、又はフルベストラント若しくはタモキシフェンのいずれかとの併用でのパルボシクリブで処置する。細胞の増殖及び生存率を、Ｇｅｍｉｎｉｎ／Ｋｉ６７、アネキシンＶ、及びコロニー形成アッセイによって評価する。耐性のメカニズム及びフルベストラント又はタモキシフェンのいずれかとの併用でのＣＤＫ４及び６阻害剤の逐次治療の効果を、ウエスタンブロット及びＲＮＡｓｅｑ分析によって特徴付ける。
上記の方法によって生成された耐性がん細胞を、フルベストラント又はタモキシフェンのいずれかを含む内分泌療法（ＥＴ）との併用でのアベマシクリブで、又はフルベストラント若しくはタモキシフェンのいずれかとの併用でのパルボシクリブで処置する。細胞の増殖及び生存率を、Ｇｅｍｉｎｉｎ／Ｋｉ６７、アネキシンＶ、及びコロニー形成アッセイによって評価する。耐性のメカニズム及びフルベストラント又はタモキシフェンのいずれかとの併用でのＣＤＫ４及び６阻害剤の逐次治療の効果を、ウエスタンブロット及びＲＮＡｓｅｑ分析によって特徴付ける。
パルボシクリブ及びタモキシフェンに耐性のあるがん細胞株は、アベマシクリブとＥＴとの併用で逐次治療した場合、％ＧＥＭ＋及びコロニー形成能の低下、Ｋｉ６７レベルの低下、及びアポトーシスの増加を示す。対照的に、アベマシクリブ及びタモキシフェンに耐性のある細胞株は、パルボシクリブとＥＴとの併用で逐次治療した場合、同様の阻害効果を示さない。ウエスタンブロット分析は、パルボシクリブ及びアベマシクリブ耐性細胞の両方が、対照と比較してＣＤＫ６及びｐＥＲＫのレベルの増加を示すことを実証している。アベマシクリブ及びＥＴとともにパルボシクリブ耐性細胞の治療は、老化及びアポトーシスの調節因子であるＦＯＸＭ１を減少させるだけでなく、有糸分裂のマーカーであるサイクリンＡを減少させるのに効果的であり、これはパルボシクリブ及びＥＴ耐性細胞での％ＧＥＭ＋細胞亜集団の減少と一致している。パルボシクリブ及びＥＴとの併用によるアベマシクリブ耐性細胞の治療は、同様の効果を示さない。
パルボシクリブ及びタモキシフェンに耐性のあるがん細胞株は、アベマシクリブとＥＴとの併用での逐次治療した場合、増殖の減少、ｐＲｂシグナル伝達の減少、及びアンドロゲン応答誘導を示す。パルボシクリブとＥＴとの併用によるアベマシクリブ耐性細胞の治療は、増殖、ｐＲｂシグナル伝達、又はアンドロゲン応答に対して同様の効果を示さない。
この実施例は、ＣＤＫ４及び６阻害剤とＥＴ（例えば、タモキシフェン）との併用に対する耐性を有するがん細胞が、ＥＴとの併用でのアベマシクリブによる逐次治療の影響を受けやすく、進行中又は以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法に対する耐性を示す、進行性又は転移性乳がんの患者に治療法の選択肢を提供することを実証している。
実施例２．ＣＤＫ４及び６阻害剤及び内分泌療法による補助又は一次治療のいずれかの治療中又は治療後に疾患の進行を伴うＨＲ＋、ＨＥＲ２－で進行性又は転移性乳がんの参加者における、アベマシクリブと併用又は併用しないフルベストラントの無作為化第３相試験。
以下に詳述するように、臨床試験は、ＨＲ＋、ＨＥＲ２－で進行性又は転移性乳がんの参加者を対象に、第３相、グローバル、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験として実施される。この試験では、一次設定（進行性又は転移性乳がんの初期療法）でＣＤＫ４及び６阻害剤並びにアロマターゼ阻害剤（ＡＩ）療法時に疾患の進行を経験した成人、又は補助設定で内分泌療法（ＥＴ）との併用でのＣＤＫ４及び６阻害剤の治療中又は治療後に再発した成人を登録する。
以下に詳述するように、臨床試験は、ＨＲ＋、ＨＥＲ２－で進行性又は転移性乳がんの参加者を対象に、第３相、グローバル、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験として実施される。この試験では、一次設定（進行性又は転移性乳がんの初期療法）でＣＤＫ４及び６阻害剤並びにアロマターゼ阻害剤（ＡＩ）療法時に疾患の進行を経験した成人、又は補助設定で内分泌療法（ＥＴ）との併用でのＣＤＫ４及び６阻害剤の治療中又は治療後に再発した成人を登録する。
この試験には、約３５０人の参加者が含まれ、臨床試験薬群Ａ：アベマシクリブ及びフルベストラント、対照薬群Ｂ：プラセボ及びフルベストラントを含む２つの介入群のいずれかにランダムに割り当てられる。
患者の無作為化は、１：１であり、次のような要因によって層別化される。地理（米国、東アジア、又はその他（ＥＵを含む））；内臓転移の存在（はい又はいいえ）；以前のＣＤＫ４及び６阻害剤ベースのレジメンの期間（２レベル、補助／一次療法に基づく）、以前の治療が転移性設定であった場合、期間は１２か月未満；又は補助設定で治療された場合、ＣＤＫ４及び６阻害剤ベースのレジメン中の疾患の再発、若しくは以前の治療が一次治療／転移設定の場合、≧１２か月；又は補助設定で治療された場合、ＣＤＫ４及び６阻害剤ベースのレジメンを完了した後の疾患の再発。
主要評価項目は、臨床試験責任医師の評価に基づく無増悪生存期間（ＰＦＳ）である。参加者は、疾患の進行又はその他の中止基準が満たされるまで治療を受ける。副次的評価項目には、全生存期間（ＯＳ）、盲検独立中央判定によるＰＦＳ（ＢＩＣＲ）、客観的奏効率（ＯＲＲ）、臨床的有用率（ＣＢＲ）、病勢制御率（ＤＣＲ）、奏効期間（ＤｏＲ）、安全性、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）、及び薬物動態（ＰＫ）が含まれる。
主要評価項目である臨床試験責任医師の評価によるＰＦＳは、無作為化から、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従って臨床試験責任医師の評価によって決定された文書化された疾患の進行が最初に発生するまでの時間、又は文書化された進行性疾患がない場合、何らかの原因による死亡までの時間として定義される。ＰＦＳは、無作為化層によって層別化された層別ログランク検定を使用して、治療群間で比較される。対応する治療群間のハザード比は、無作為層によって層別化された層化コックス回帰モデル（Ｃｏｘ１９７２）を使用して推定される。各治療群の９５％ＣＩでの様々な時点でのＰＦＳ曲線、ＰＦＳ中央値、及びＰＦＳ率は、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を使用して推定される（Ｋａｐｌａｎ ａｎｄ Ｍｅｉｅｒ １９５８）。
Ｏ’Ｂｒｉｅｎ－Ｆｌｅｍｉｎｇ タイプの支出関数を使用した ＤｅＭｅｔｓ ａｎｄ Ｌａｎ（１９９４）の逐次モニタリングアプローチを介して制御された第１種の過誤で、合計で約１７６のＰＦＳイベントが観察されると、ＰＦＳの中間有効性分析が行われる。
副次的評価項目。客観的奏効率（ＯＲＲ）、病勢制御率（ＤＣＲ）、臨床的有用率（ＣＢＲ）。
客観的奏効率（ＯＲＲ）は、完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）の最良総合効果（ＢＯＲ）を達成した参加者の数を、対応する治療群にランダム化された参加者の総数で割ったものとして定義される。ＣＲ、ＰＲの確認は不要である。
病勢制御率（ＤＣＲ）は、ＣＲ、ＰＲ、又は病勢安定（ＳＤ）のＢＯＲを達成した参加者の数を、対応する治療群（ＩＴＴ 集団）にランダム化された参加者の総数で割ったものとして定義される。ＣＲ、ＰＲの確認は不要である。
臨床的有用率（ＣＢＲ）は、ＣＲ又はＰＲのＢＯＲを達成した参加者の数、又はＳＤ≧６か月を、対応する治療群（ＩＴＴ集団）にランダム化された参加者の総数で割ったものとして定義される。ＣＲ、ＰＲの確認は不要である。これらの率のそれぞれについて、点推定値と９５％信頼区間（二項式の正規近似を使用）が治療群によって計算される。無作為化層を調整するＣｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌテストを使用して、これらの率を治療群間で比較する層別化テストが実施される。
本明細書中で使用されるとき、「奏効期間」という用語は、ＲＥＣＩＳＴ１．１ 基準に従って、ＣＲ又はＰＲの測定基準（どちらか最初に記録された方）が最初に満たされた測定の日付から、疾患が再発若しくは客観的進行が観察される最初の日付まで、又は客観的に判定された疾患の進行又は再発がない場合の、あらゆる原因による死亡日までの時間として定義される。
全生存期間（ＯＳ）は、この研究で特に焦点を当てている副次評価項目であり、無作為化から何らかの原因による死亡までの時間として定義されている。患者が生存しているか、データ分析の時点でフォローアップできなかった場合、ＯＳデータは、患者が生存していることがわかっている最後の日付で打ち切られる。
治療周期は、２８日間の間隔として定義される。２８日間の周期は、投与の中断に関係なく、治療期間を通じて維持される。参加者は、Ｃ１Ｄ１の治療に割り当てられた投薬を開始する。フルベストラント投与の２８日＋／－７日周期を維持するためにあらゆる試みが行われる。遅延が必要な場合は、臨床試験責任医師の判断に基づいて、医学的に適切な最も早い時期に投与を再開する。投与のために、追加のクリニック訪問が必要になる場合がある。進行、許容できない毒性、又はその他の中止基準が満たされるまで、治療は継続される。
アベマシクリブ。承認されたＨＲ＋、ＨＥＲ２－でＭＢＣの適応について、フルベストラントとの併用でのアベマシクリブの推奨開始用量は、１５０ｍｇ ＢＩＤであり、これは、２臨床試験第３相 ＭＯＮＡＲＣＨ（Ｓｌｅｄｇｅ ｅｔ ａｌ．２０１７）に基づき、そこでは、フルベストラントとの併用での１５０ｍｇ ＢＩＤのアベマシクリブは、管理可能な安全性プロファイルを示し、ＨＲ＋、ＨＥＲ２－で進行性又は転移性乳がん患者におけるフルベストラント／プラセボ（Ｖｅｒｚｅｎｉｏ ｐａｃｋａｇｅ ｉｎｓｅｒｔ，２０１９；Ｖｅｒｚｅｎｉｏｓ ＳｍＰＣ，２０１８）と比較して臨床的に意味のあるＰＦＳ及びＯＳの利点をもたらした。
フルベストラント。アベマシクリブとの併用でのフルベストラントの推奨用量は、フルベストラントの承認された単剤療法用量と一致している。試験参加者は、承認されたローカルラベルで提供される投薬情報に従って、周期１の１日目及び１５日目に、その後周期２の１日目以降にフルベストラント５００ｍｇのＩＭを受ける。
一般的な投薬。アベマシクリブ（Ａ群）又はプラセボ（Ｂ群）のいずれかへの割り当ては、臨床試験責任医師及び参加者に対して盲検化される。盲検臨床試験薬は、１日２回１５０ｍｇの開始用量で投与され、５０ｍｇの錠剤として提供される。盲検臨床試験薬は、１日２回（投与間隔は少なくとも約６時間空ける）、毎日同じ時間に６～８オンスの水で服用する必要がある。参加者に、錠剤を丸ごと飲み込み、噛んだり砕いたりしないように指示する必要がある。
試験中の治療期間中、参加者は、最初の２周期では２週間（１４±３日間）ごとにクリニックに戻り、その後、短期フォローアップの開始まで、周期３から毎月（２８±７日間）クリニックに戻る。この試験期間は、患者が何らかの理由で疾患の進行又は中止まで治療を続けるため、事前に定義されていない。
腫瘍反応。ＲＥＣＩＳＴ１．１による腫瘍反応は、最初の１２か月間、約８週間ごとに、その後、参加者が客観的な疾患の進行、死亡、又は試験の完了まで（周期１の１日目と比較して）約１２週ごとに評価する必要がある（最終ＯＳデータの後の評価）。
短期及び長期のフォローアップ。試験介入を中止した参加者は、クリニックでの短期間フォローアップ訪問に戻る。短期フォローアップ訪問は、全ての試験治療を中止する決定が下されてから３０日後（±７日）に行われる。短期フォローアップ訪問の後、全ての参加者は、長期フォローアップ期間に入る。長期フォローアップは、短期フォローアップ訪問が完了した翌日から始まり、参加者の死亡、試験からの撤退、又は試験の完了まで続く。長期フォローアップ中は、約２～３か月ごと（Ｑ６０～９０Ｄ）に長期フォローアップの訪問を行う必要がある。この試験期間は、参加者が死亡、試験からの撤退、又は試験の完了まで長期フォローアップにとどまるため、事前に定義されていない。
臨床試験群（アベマシクリブとフルベストラントの併用）での治療は、忍容性が高く、統計的に有意な主要評価項目を達成し、及び／又は疾患の進行を遅らせることが期待される。疾患管理が長引くと、細胞傷害性化学療法の必要性も遅れる可能性がある。
参加者の組み入れ基準。
試験に含まれる資格のある参加者は、次の全ての組み入れ基準に該当する。
試験に含まれる資格のある参加者は、次の全ての組み入れ基準に該当する。
年齢。インフォームドコンセントに署名した時点で≧１８歳（又は現地の規制に従って許容される年齢のいずれか上の方）。
参加者のタイプ及び疾患の特徴。参加者は、ＨＲ＋、ＨＥＲ２－で乳がんと診断される。ＨＲ＋疾患免疫組織化学（ＩＨＣ）の要件を満たすには、関連する米国臨床腫瘍学会（ＡＳＣＯ）／米国病理医科大学（ＣＡＰ）のガイドライン（Ｈａｍｍｏｎｄ ｅｔ ａｌ．２０１０）に定義されている、ホルモン受容体（エストロゲン受容体［ＥＲ］又はプロゲステロン受容体［ＰｇＲ］）のうちの少なくとも１つの発現を示す必要がある。ＨＥＲ２－疾患の要件を満たすには：ＩＨＣ又はｉｎ－ｓｉｔｕハイブリダイゼーションは、関連するＡＳＣＯ／ＣＡＰガイドライン（Ｗｏｌｆｆ ｅｔ ａｌ．２０１８）に定義されているように、初期診断時又はその後の生検時に、ＨＥＲ２の過剰発現を実証してはならない。
参加者は、治癒的な外科的治療又は転移性疾患の影響を受けない進行性疾患のいずれかを患っている。
参加者は、（ａ）ＣＤＫ４及び６阻害剤（パルボシクリブ、リボシクリブ、又はアベマシクリブ）と進行した疾患の初期治療としてのＡＩによる治療、又はＣＤＫ４及び６阻害剤（パルボシクリブ、リボシクリブ、又はアベマシクリブ）と早期乳がんの補助療法として投与されたＥＴによる治療中又は治療後のいずれかに、疾患の進行又は再発の放射線学的証拠を有する。
参加者は、測定可能な疾患又は測定不可能だが評価可能な疾患のいずれかを患っている。測定可能、測定不可能、及び評価可能な疾患は、固形腫瘍効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１［ｖ１．１］、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．２００９）に従って定義される。
参加者は、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙグループ（ＥＣＯＧ）スケール（Ｏｋｅｎ ｅｔ ａｌ １９８２）において、０又は１のパフォーマンスステータス（ＰＳ）を有する。
参加者は、ＥＴによる治療に適しているとみなされなければならない。
参加者は、以前の治療を中止しており、残存する脱毛症及び抹消神経障害を除いて、治療の強い影響から少なくともグレード１まで回復しており、臨床試験薬を受ける前に必要な療法ウォッシュアウト期間は、表３に要約される。
参加者は、表４に要約されているように、適切な臓器機能を有する必要がある：
男性参加者は、ゴセレリン又はロイプロリドなどのゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストを使用してホルモン抑制を使用することに同意する必要がある（毎月投与され、周期１の１日目の少なくとも２８日前に開始される）。男性は、治療期間中に精子提供を控えることに同意する場合、参加資格がある。フルベストラントを投与される男性参加者の避妊要件は、承認された現地のラベルに従う必要がある。
女性参加者は、外科的／自然閉経又はゴセレリン又はロイプロリドなどのゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストによる卵巣抑制のいずれかによる閉経後の状態を有する必要がある。（毎月投与され、周期１の１日目の少なくとも２８日前に開始される）。外科的／自然閉経による閉経後の状態には、次のうちの少なくとも１つが必要である：（ａ）以前の両側卵巣摘出術、（ｂ）年齢≧５５歳で、少なくとも１２か月間無月経であるか、閉経と診断されている、又は（ｃ）年齢≧４０歳及び＜５５歳、少なくとも１２か月間無月経（化学療法、タモキシフェン、トレミフェン、又は卵巣抑制がない場合）、及び閉経後のＦＳＨの範囲（≧４０ｍＩＵ／ｍＬ）。
妊娠可能な女性（ＷＯＣＢＰ）は、治療を開始する前に、妊娠検査で陰性でなければならず、スクリーニング来院時に血清妊娠検査で陰性であり、続いて試験薬への最初の曝露の４８時間前に尿妊娠検査で陰性でなければならない。ＷＯＣＢＰは、盲検臨床試験薬の最終投与後３週間、及びフルベストラントの最後の投与後（又は現地で承認されたフルベストラントのラベルに従って）２年間、試験治療を受けている間、妊娠を防ぐために２つの効果的な避妊法を使用することに同意する必要があり、そのうち少なくとも１つの形式が非常に効果的（失敗率１％未満）でなければならない。
除外基準
参加者は、特定の病状がある場合、又は特定の事前又は併用療法を受けている場合、除外される。参加者は、本試験と科学的又は医学的に適合しないと判断される臨床試験薬又はいずれかの他のタイプの医学的研究を含むいずれかの他の臨床試験に登録されている場合、除外される。妊娠中又は授乳中の女性は、除外される。臨床試験責任医師が、別段適切と判断しない限り、知られている又は疑われる過敏症反応又は臨床試験薬若しくはいずれの賦形剤（例えば、ラクトース）に対する不耐症を有するいずれの患者。
参加者は、特定の病状がある場合、又は特定の事前又は併用療法を受けている場合、除外される。参加者は、本試験と科学的又は医学的に適合しないと判断される臨床試験薬又はいずれかの他のタイプの医学的研究を含むいずれかの他の臨床試験に登録されている場合、除外される。妊娠中又は授乳中の女性は、除外される。臨床試験責任医師が、別段適切と判断しない限り、知られている又は疑われる過敏症反応又は臨床試験薬若しくはいずれの賦形剤（例えば、ラクトース）に対する不耐症を有するいずれの患者。
除外される病状には、以下の参加者が含まれる。
・内臓発症、リンパ管の広がり、又は髄腔内播種転移がある。内臓発症は、内臓転移の単なる存在ではなく、症状と徴候、臨床検査所見、及び疾患の急速な進行によって評価される重度の臓器機能障害を意味する。
・症候性又は未治療の中枢神経系（ＣＮＳ）転移がある。ＣＮＳ転移を治療した参加者は、次の場合に適格である。
ａ．試験治療の初回投与の≧２８日前、以前の療法（放射線及び／又は手術を含む）を完了している、並びに
ｂ．試験治療の初回投与前の少なくとも１４日間コルチコステロイド及び／又は抗けいれん薬を投与されていない、並びに
ｃ．疾患が無症状であり、同意前の少なくとも２８日間、反復画像診断によりＸ線検査で安定している（試験スクリーニング中に反復画像診断を行う必要がある）。
・過去１２か月以内に次の状態のいずれかの既往歴を有する：心血管系に起因する失神、病的原因による心室性不整脈（心室性頻脈及び心室細動を含むがこれらに限定されない）、又は突然心停止。例外：無作為化の前、３０日以上房細動を制御した患者は、適格ある。
・臨床試験責任医師の判断で、本試験への参加を妨げる深刻な既存の病状がある（例えば、重症腎障害［例えば、推定クレアチニンクリアランス＜３０ｍＬ／分］、ＩＬＤ／肺炎の活動性症状）、安静時又は酸素療法を必要とする重篤な呼吸困難、胃又は小腸を含む大規模な外科的切除の既往、又は既存のクローン病若しくは潰瘍性大腸炎、又は臨床上重要な下痢をもたらす既存の慢性的病態）。
・最低３年間無治療で完全寛解していない場合を除き、他のがんの既往歴がある（非黒色腫皮膚がん又は子宮頸部上皮内がんを除く）。
・既知の活動性の全身感染症がある（例えば、全身療法を必要とする細菌、真菌、又は検出可能なウイルス感染症）。
ａ）制御されていないヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症又は後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）指標疾患の参加者は、適格でない。既知のＨＩＶ感染症を有し、ＣＤ４＋Ｔ細胞（ＣＤ４＋）数が≧３５０細胞／μＬである参加者は、適格である。
ｂ）Ｂ型肝炎の参加者は、ウイルス量が定量レベルを下回らない限り、適格ではない。
ｃ）既知のＣ型肝炎の参加者は、根治的な抗ウイルス療法を完了しておらず、ウイルス量が定量のレベルを下回らない限り、適格ではない。
ｄ）ＨＩＶ、コロナウイルス病２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）、Ｂ型肝炎、又はＣ型肝炎のスクリーニングは、必要ない。
除外前療法又は併用療法には、以下の参加者が含まれる。
・疾患の再発／進行及び試験スクリーニングの間に介在する全身療法ラインを受けている。
・進行性又は転移性疾患に対して２以上の療法ラインを受けている。
・ＭＢＣに対する化学療法による治療歴がある。
・指定されたもの以外のＣＤＫ４及び６阻害剤ベースのレジメンにより、以前に治療を受けている。ＣＤＫ４及び６阻害剤による２つ以上の設定（例えば、補助及びその後の転移性）による以前の治療は、許可されない。
・フルベストラント、臨床試験中のＥＲ指示療法（ＳＥＲＤ及び非ＳＥＲＤを含む）、いずれのＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、又はＡＫＴ阻害剤により、以前に治療を受けている。
・臨床試験責任医師の裁量により、これらの療法が承認され、利用可能な領域内で、ＰＡＲＰ阻害剤に適した既知の病原性生殖細胞変異を有する。
・無作為化前の７日以内にビスフォスフォネート製剤又は承認されたＲＡＮＫリガンド（ＲＡＮＫ－Ｌ）標的薬（例えば、デノスマブ）を開始した。
・外因性生殖ホルモン療法（例えば、避妊薬、ホルモン補充療法、又は酢酸メゲストロール）を同時に受けている。最後の投与と無作為化との間の適切なウォッシュアウト期間は、臨床試験責任医師の医学的判断による（例えば、７日間又は半減期除去規則の５倍を適用する）。注：他の全ての非ホルモンの選択肢が使い尽くされた場合、局所膣エストロゲン療法が許可される．
・自家幹細胞移植又は同種幹細胞移植を受けている。
・内臓発症、リンパ管の広がり、又は髄腔内播種転移がある。内臓発症は、内臓転移の単なる存在ではなく、症状と徴候、臨床検査所見、及び疾患の急速な進行によって評価される重度の臓器機能障害を意味する。
・症候性又は未治療の中枢神経系（ＣＮＳ）転移がある。ＣＮＳ転移を治療した参加者は、次の場合に適格である。
ａ．試験治療の初回投与の≧２８日前、以前の療法（放射線及び／又は手術を含む）を完了している、並びに
ｂ．試験治療の初回投与前の少なくとも１４日間コルチコステロイド及び／又は抗けいれん薬を投与されていない、並びに
ｃ．疾患が無症状であり、同意前の少なくとも２８日間、反復画像診断によりＸ線検査で安定している（試験スクリーニング中に反復画像診断を行う必要がある）。
・過去１２か月以内に次の状態のいずれかの既往歴を有する：心血管系に起因する失神、病的原因による心室性不整脈（心室性頻脈及び心室細動を含むがこれらに限定されない）、又は突然心停止。例外：無作為化の前、３０日以上房細動を制御した患者は、適格ある。
・臨床試験責任医師の判断で、本試験への参加を妨げる深刻な既存の病状がある（例えば、重症腎障害［例えば、推定クレアチニンクリアランス＜３０ｍＬ／分］、ＩＬＤ／肺炎の活動性症状）、安静時又は酸素療法を必要とする重篤な呼吸困難、胃又は小腸を含む大規模な外科的切除の既往、又は既存のクローン病若しくは潰瘍性大腸炎、又は臨床上重要な下痢をもたらす既存の慢性的病態）。
・最低３年間無治療で完全寛解していない場合を除き、他のがんの既往歴がある（非黒色腫皮膚がん又は子宮頸部上皮内がんを除く）。
・既知の活動性の全身感染症がある（例えば、全身療法を必要とする細菌、真菌、又は検出可能なウイルス感染症）。
ａ）制御されていないヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症又は後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）指標疾患の参加者は、適格でない。既知のＨＩＶ感染症を有し、ＣＤ４＋Ｔ細胞（ＣＤ４＋）数が≧３５０細胞／μＬである参加者は、適格である。
ｂ）Ｂ型肝炎の参加者は、ウイルス量が定量レベルを下回らない限り、適格ではない。
ｃ）既知のＣ型肝炎の参加者は、根治的な抗ウイルス療法を完了しておらず、ウイルス量が定量のレベルを下回らない限り、適格ではない。
ｄ）ＨＩＶ、コロナウイルス病２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）、Ｂ型肝炎、又はＣ型肝炎のスクリーニングは、必要ない。
除外前療法又は併用療法には、以下の参加者が含まれる。
・疾患の再発／進行及び試験スクリーニングの間に介在する全身療法ラインを受けている。
・進行性又は転移性疾患に対して２以上の療法ラインを受けている。
・ＭＢＣに対する化学療法による治療歴がある。
・指定されたもの以外のＣＤＫ４及び６阻害剤ベースのレジメンにより、以前に治療を受けている。ＣＤＫ４及び６阻害剤による２つ以上の設定（例えば、補助及びその後の転移性）による以前の治療は、許可されない。
・フルベストラント、臨床試験中のＥＲ指示療法（ＳＥＲＤ及び非ＳＥＲＤを含む）、いずれのＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、又はＡＫＴ阻害剤により、以前に治療を受けている。
・臨床試験責任医師の裁量により、これらの療法が承認され、利用可能な領域内で、ＰＡＲＰ阻害剤に適した既知の病原性生殖細胞変異を有する。
・無作為化前の７日以内にビスフォスフォネート製剤又は承認されたＲＡＮＫリガンド（ＲＡＮＫ－Ｌ）標的薬（例えば、デノスマブ）を開始した。
・外因性生殖ホルモン療法（例えば、避妊薬、ホルモン補充療法、又は酢酸メゲストロール）を同時に受けている。最後の投与と無作為化との間の適切なウォッシュアウト期間は、臨床試験責任医師の医学的判断による（例えば、７日間又は半減期除去規則の５倍を適用する）。注：他の全ての非ホルモンの選択肢が使い尽くされた場合、局所膣エストロゲン療法が許可される．
・自家幹細胞移植又は同種幹細胞移植を受けている。
Claims (43)
- 以前にＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法で治療された、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）でヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳がんを有する患者を治療する方法であって、フルベストラントとの併用でＣＤＫ４及び６阻害剤を投与することを含む、方法。
- 前記以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法が、アベマシクリブ、パルボシクリブ、又はリボシクリブを含んでいた、請求項１に記載の方法。
- 前記以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法が、アベマシクリブを含んでいた、請求項２に記載の方法。
- 前記以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法が、パルボシクリブを含んでいた、請求項２に記載の方法。
- 前記以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法が、リボシクリブを含んでいた、請求項２に記載の方法。
- 前記以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法が、ＣＤＫ４及び６阻害剤と早期乳がんの補助治療のための内分泌療法との併用であった、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記以前の補助治療が、タモキシフェン及びアロマターゼ阻害剤から選択される内分泌療法を含んでいた、請求項６に記載の方法。
- 前記以前の補助治療が、再発のリスクが高い患者に施された、請求項６又は７に記載の方法。
- 前記以前の補助治療が、ＦＤＡ承認検査によって決定されるＫｉ－６７スコア≧２０％を有する患者に施された、請求項６～８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法が、ＣＤＫ４及び６阻害剤と進行性又は転移性乳がんの初期治療のための内分泌療法との併用であった、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法が、アロマターゼ阻害剤との併用で施された、請求項１０に記載の方法。
- 前記ＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法との併用で以前に投与された前記アロマターゼ阻害剤が、レトロゾール、アナストロゾール、又はエキセメスタンを含んでいた、請求項１１に記載の方法。
- 前記方法が、アベマシクリブ、パルボシクリブ、及びリボシクリブから選択されるＣＤＫ４及び６阻害剤をフルベストラントとの併用で投与することを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＣＤＫ４及び６阻害剤が、アベマシクリブである、請求項１３に記載の方法。
- 前記ＣＤＫ４及び６阻害剤が、パルボシクリブである、請求項１３に記載の方法。
- 前記ＣＤＫ４及び６阻害剤が、リボシクリブである、請求項１３に記載の方法。
- アベマシクリブを、各２８日周期の１～２８日目に１日２回、１５０ｍｇの経口用量として投与することを含む、請求項１４に記載の方法。
- フルベストラントが、第１の２８日周期（周期１）の１日目及び１５日目、並びに第２及び任意のその後の２８日周期（周期２及びその後の周期）の１日目に５００ｍｇの筋肉内用量として投与される、請求項１７に記載の方法。
- アベマシクリブ、リボシクリブ、及びパルボシクリブから選択されるＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法で以前に治療された、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）でヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳がんを有する患者を治療する方法であって、前記患者に有効量のアベマシクリブをフルベストラントとの併用で投与することを含み、アベマシクリブが、各２８日周期の１～２８日目に１５０ｍｇの経口用量として１日２回投与され、フルベストラントが、第１の２８日周期の１日目及び１５日目、並びに第２及び任意のその後の２８日周期の１日目に５００ｍｇの筋肉内用量として投与される、方法。
- 前記投与が、無増悪生存期間を提供するのに十分な時間なされる、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、成人男性又は成人の閉経前、閉経周辺期、若しくは閉経後の女性である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
- 以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法後の、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）でヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳がん患者の治療のために、フルベストラントと同時に、別々に、又は逐次併用にて使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤。
- 前記以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法が、アベマシクリブ、パルボシクリブ、又はリボシクリブを含んでいた、請求項２２に記載の使用のためのＣＤＫ４及び６阻害剤。
- 前記以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法が、アベマシクリブを含んでいた、請求項２３に記載の使用のためのＣＤＫ４及び６阻害剤。
- 前記以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法が、パルボシクリブを含んでいた、請求項２３に記載の使用のためのＣＤＫ４及び６阻害剤。
- 前記以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法が、リボシクリブを含んでいた、請求項２３に記載の使用のためのＣＤＫ４及び６阻害剤。
- 前記以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法が、ＣＤＫ４／６阻害剤と早期乳がんの補助治療のための内分泌療法との併用であった、請求項２２～２６のいずれか一項に記載の使用のためのＣＤＫ４及び６阻害剤。
- 前記以前の補助治療が、タモキシフェン及びアロマターゼ阻害剤から選択される内分泌療法を含んでいた、請求項２７に記載の使用のためのＣＤＫ４及び６阻害剤。
- 前記以前の補助治療が、再発のリスクが高い患者に施された、請求項２７又は２８に記載の使用のためのＣＤＫ４及び６阻害剤。
- 前記以前の補助治療が、ＦＤＡ承認の検査によって決定されるＫｉ－６７スコア≧２０％を有する患者に施された、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の使用のためのＣＤＫ４及び６阻害剤。
- 前記以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法が、ＣＤＫ４及び６阻害剤と進行性又は転移性乳がんの初期治療のための内分泌療法との併用であった、請求項２２～２６のいずれか一項に記載の使用のためのＣＤＫ４及び６阻害剤。
- 前記以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法が、ＣＤＫ４及び６阻害剤と進行性又は転移性乳がんの初期治療のためのアロマターゼ阻害剤との併用であった、請求項２２～２６のいずれか一項に記載の使用のためのＣＤＫ４及び６阻害剤。
- 前記アロマターゼ阻害剤が、レトロゾール、アナストロゾール、又はエキセメスタンから選択される、請求項３２に記載の使用のためのＣＤＫ４及び６阻害剤。
- フルベストラントとの併用で投与される前記ＣＤＫ４及び６阻害剤が、アベマシクリブ、パルボシクリブ、及びリボシクリブから選択される、請求項２２～３３のいずれか一項に記載の使用のためのＣＤＫ４及び６阻害剤。
- 前記ＣＤＫ４及び６阻害剤が、アベマシクリブである、請求項３４に記載の使用のためのＣＤＫ４及び６阻害剤。
- 前記ＣＤＫ４及び６阻害剤が、パルボシクリブである、請求項３４に記載の使用のためのＣＤＫ４及び６阻害剤。
- 前記ＣＤＫ４及び６阻害剤が、リボシクリブである、請求項３４に記載の使用のためのＣＤＫ４及び６阻害剤。
- アベマシクリブを、各２８日周期の１～２８日目に１日２回、１５０ｍｇの経口用量として投与することを含む、請求項３５に記載の使用のためのＣＤＫ４及び６阻害剤。
- フルベストラントが、第１の２８日周期（周期１）の１日目及び１５日目、並びに第２及び任意のその後の２８日周期（周期２及びその後の周期）の１日目に５００ｍｇの筋肉内用量として投与される、請求項３８に記載の使用のためのＣＤＫ４及び６阻害剤。
- フルベストラントとの同時の、別々の、又は逐次の併用での使用のためのアベマシクリブであって、アベマシクリブ及びタモキシフェン又はアロマターゼ阻害剤との併用での以前の療法時又は療法後に疾患が再発した、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）でヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳がんを有する患者の治療のために、アベマシクリブが、各２８日周期の１～２８日目に１５０ｍｇの経口用量として１日２回投与され、フルベストラントが、第１の２８日周期の１日目及び１５日目、並びに第２及び任意のその後の２８日周期の１日目に５００ｍｇの筋肉内用量として投与される、アベマシクリブ。
- 前記投与が、無増悪生存期間を提供するのに十分な時間なされる、請求項２２～３９のいずれか一項に記載の使用のためのＣＤＫ４及び６阻害剤又は請求項４０に記載の使用のためのアベマシクリブ。
- 前記患者が、成人男性又は成人の閉経前、閉経周辺期、若しくは閉経後の女性である、請求項２２～４１のいずれか一項に記載の使用のためのＣＤＫ４及び６阻害剤。
- 以前のＣＤＫ４及び６阻害剤を含む療法の後の、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）でヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳がん患者の治療のための薬剤の製造におけるＣＤＫ４及び６阻害剤の使用であって、前記薬剤が、フルベストラントと同時に、別々に、又は逐次併用で投与される、使用。
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