TW202120096A - 使用包含atp競爭性akt抑制劑、cdk4/6抑制劑及氟維司群之組合療法治療乳癌 - Google Patents

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Abstract

本文提供包含ATP競爭性AKT抑制劑、氟維司群、以及CDK4/6抑 制劑之組合療法，該組合療法用於治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌。

Description

使用包含ATP競爭性AKT抑制劑、CDK4/6抑制劑及 氟維司群之組合療法治療乳癌 【相關申請之交叉引用】
本申請主張於2019年8月12日遞交之第62/885732號美國臨時專利申請案及於2019年11月14日遞交之第62/935526號美國臨時專利申請案之利益，其各自藉由引用的方式而以其整體併入本文且用於全部之目的。
本文提供用於治療乳癌之組合療法，該組合療法包含ATP競爭性AKT抑制劑(例如，帕他色替(ipatasertib)或卡匹色替(capivasertib))；CDK4/6抑制劑(例如，帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)或阿貝西尼(abemaciclib))；以及氟維司群(fulvestrant)。
全球範圍內，乳癌是第二常見之侵襲性惡性腫瘤並且是女性癌症相關死亡之最常見原因，其轉移性診斷後之5年存活率為大約15%(Jemal 等人2011；Ferlay等人2015)。
據此，亟需用於治療激素受體陽性且HER2陰性(HR+/HER2-)之局部晚期不可切除或轉移性乳癌之臨床活性劑。
本文提供上述問題及本領域中其他問題之解決手段。
本文在第一方面提供組合療法，該組合療法包含ATP競爭性AKT抑制劑諸如帕他色替或卡匹色替；CDK4/6抑制劑諸如帕博西尼、瑞博西尼或阿貝西尼；以及氟維司群。
本文在一個方面提供包含帕他色替、帕博西尼及氟維司群之組合療法。
本文在另一方面提供組合療法，該組合療法包含ATP競爭性AKT抑制劑諸如帕他色替或卡匹色替，以及CDK4/6抑制劑諸如帕博西尼、瑞博西尼或阿貝西尼。
本文在另一方面提供組合療法，該組合療法包含ATP競爭性AKT抑制劑諸如帕他色替或卡匹色替，以及氟維司群。
本文在第三方面提供藉由投予包含帕他色替、氟維司群、以及CDK4/6抑制劑(例如，帕博西尼、瑞博西尼或阿貝西尼)之組合療法而治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌之方法。
本文在另一方面提供藉由投予包含帕他色替以及CDK4/6抑制劑(例如，帕博西尼、瑞博西尼或阿貝西尼)之組合療法而治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌之方法。
本文在又一方面提供藉由投予包含帕他色替以及氟維司群之組合療法而治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌之方法。
本文在另一方面提供藉由投予包含帕他色替、帕博西尼以及氟維司群之組合療法而治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌之方法。
本文在又一方面提供藉由投予包含帕他色替、CDK4/6抑制劑(例如，帕博西尼)、以及氟維司群之組合療法而治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌之方法，該方法係藉由投予包含本文所述之給藥方案的組合療法而進行。
本文在再一方面提供藉由投予包含本文所述之給藥方案之組合療法而治療激素受體陽性且HER2陰性之轉移性乳癌(MBC)之方法。
本文在另一方面提供包含帕他色替、氟維司群以及CDK4/6抑制劑(例如，帕博西尼、瑞博西尼或阿貝西尼)之組合療法在製造用於治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌或轉移性乳癌的藥劑之用途。
本文在另一方面提供用於治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌或轉移性乳癌的包含帕他色替、氟維司群以及CDK4/6抑制劑(例如，帕博西尼、瑞博西尼或阿貝西尼)之組合療法。
本文在另一方面提供包含帕他色替、氟維司群以及帕博西尼之組合療法在製造用於治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌或轉移性乳癌的藥劑之用途。
本文在另一方面提供用於治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌或轉移性乳癌的包含帕他色替、氟維司群以及帕博西尼之組合療法。
本文在另一方面提供包含帕他色替、氟維司群以及CDK4/6抑制劑(例如，帕博西尼、瑞博西尼或阿貝西尼)以及本文所述之給藥方案之組合療法在製造用於治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌或轉移性乳癌的藥劑之用途。
本文在另一方面提供用於治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌或轉移性乳癌的包含帕他色替、氟維司群以及CDK4/6抑制劑(例如，帕博西尼、瑞博西尼或阿貝西尼)以及本文所述之給藥方案之組合療法。
本文在另一方面提供藉由根據本文所揭示之方法對罹患激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除BC或MBC之患者投予本文所揭示之組合療法而於該患者體內抑制腫瘤生長或產生/增加腫瘤消退之方法。
在一些實施例中，患者體內之該等癌細胞係具有磷酸酶及張力蛋白同源物(PTEN)突變、PTEN喪失(或功能之喪失)、磷脂酸肌醇-4,5-雙磷酸酯3-激酶催化次單元α(PIK3CA)突變、蛋白質激酶B α(AKT1)突變、或其組合，其中，此類突變可使用NGS進行測定。
藉由參照旨在例示非限制性實施例的詳述及實例，可更完全地理解本發明之該等實施例。
第1A圖及第1B圖係顯示對於帕他色替及帕博西尼具有不同之單個劑敏感度的乳癌細胞系。
第2A圖、第2B圖、第2C圖、及第2D圖係顯示帕他色替與帕博西尼之組合效應。
第3A圖及第3B圖係顯示帕他色替與帕博西尼及氟維司群於MCF-7(CRL)乳癌模型中之功效。
第4A圖及第4B圖係顯示25mg/kg之帕他色替、帕他色替與帕博西尼、帕他色替與氟維司群、以及帕他色替/帕博西尼/氟維司群三者組合之功效。
第5A圖及第5B圖係顯示50mg/kg之帕他色替與帕博西尼及氟維司群於MCF-7(CRL)乳癌模型中之功效。
第6A圖及第6B圖係顯示25及50mg/kg之帕他色替與氟維司群組合之功效。
第6C圖及第6D圖係顯示25及50mg/kg之帕他色替與帕博西尼組合之功效。
第6E圖及第6F圖係顯示帕博西尼與氟維司群單一療法及組合之功效。
第7A圖及第7B圖係顯示，於MCF-7(CRL)乳癌模型中，由於帕他色替與帕博西尼及氟維司群所致之再生長，使得使用帕他色替、氟維司群及帕博西尼治療之緩解持久。
第8A圖及第8B圖係顯示，於MCF-7(CRL)乳癌模型中，使用帕他色替與帕博西尼及氟維司群治療所致之%體重減輕。
除非另做定義，否則本文所用之全部技術及科學術語係與彼等具有本發明所屬領域之普通技術人員通常理解之相同含義。參見，例如，《微 生物學及分子生物學辭典(第二版)》(Singleton等人，DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY 2nd ed.，J.Wiley & Sons(New York,NY 1994))；《分子選殖，實驗室手冊》(Sambrook等人，MOLECULAR CLONING,A LABORATORY MANUAL，Cold Springs Harbor Press(Cold Springs Harbor,NY 1989))。類似於或等效於本文揭示之彼等的任意方法、裝置及材料均可用於實施本發明。
提供下述定義以便於理解本文中頻繁使用之某些術語，但非意圖限制本揭露之範疇。本文中參考之全部參考文獻均藉由引用以其整體併入。
如本文中所用，除非另做指定，否則當術語「約」及「大約」指代組成物或劑型之成分的劑量、量、或重量百分比時，係意指本領域之普通技術人員所公知的提供與自該指定之劑量、量或重量百分比獲得之藥理效應等效的劑量、量或重量百分比。該等效劑量、量或重量百分比可處於該指定劑量、量或重量百分比之30%、20%、15%、10%、5%、1%或更小範圍以內。
「帕他色替」係指代具有以下結構之化合物：
Figure 109127081-A0202-12-0006-1
 其具有化學名稱(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(異丙基胺基)丙-1-酮。在一個實施例中，帕他色替係單鹽酸鹽。在一個實施例中，帕他色替係非晶單鹽酸鹽。
「帕博西尼」係指代具有以下結構之化合物：
Figure 109127081-A0202-12-0007-2
 其具有化學名稱6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮。帕博西尼係以商品名IBRANCE®販售。帕博西尼係例示性「CDK4/6抑制劑」，此類靶向周期蛋白依賴型激酶4及6(分別為CDK4及CDK6)之劑。
其他例示性CDK4/6抑制劑包含但不限於：瑞博西尼(丁二酸一7-環戊基-N,N-二甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺(1/1)；作為KISQALI®販售)；阿貝西尼(2-嘧啶胺,N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-6-基]，作為VERZENIO®販售)；以及踹拉西尼(Trilaciclib)(2'-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-7',8'-二氫-6'H-螺(環己烷-1,9'-哌嗪并(1',2'：1,5)吡咯并(2,3-d)嘧啶)-6'-酮)。
「氟維司群」係指代具有以下結構之化合物：
Figure 109127081-A0202-12-0007-3
 其係具有化學名稱7-α-[9-(4,4,5,5,5,-五氟戊基亞磺醯基)壬基]雌-1,3,5-(10)-三烯-3,17-β-二醇。氟維司群係以商品名FASLODEX®販售。
「總存活期」或「OS」係指代自註冊至任何原因造成之死亡的時間。
「客觀緩解率」或「ORR」係指代研究者根據RECIST v1.1確定的具有經證實之間隔
Figure 109127081-A0202-12-0008-44
4個禮拜之兩次連續完全緩解或部分緩解的患者比例。
「疾病進展時間」或「TTP」係指代自隨機化至客觀腫瘤進展之時間。
「緩解持續時間」或「DOR」係指代自檔案化客觀反應首次出現至研究者根據RECIST v1.1確定的疾病進展或任何原因造成之死亡的時間，以先發生者為準。
「無進展存活期」或「PFS」係指代自註冊至首次記錄研究者根據RECIST v1.1確定的疾病進展發生之日或任何原因造成之死亡的時間，以先發生者為準。
「臨床獲益率」或「CBR」係指代研究者根據RECIST v1.1確定的具有至少24週之病情穩定或具有經證實之完全或部分緩解的患者比例。
「完全緩解」或「CR」係指代全部靶點病灶及非靶點病灶之消失以及(若適用)腫瘤標記物水準之正常化。
「部分緩解」或「非CR/非PD」係指代一個或多個非靶點病灶持續存在及/或(若適用)腫瘤標記物水準維持高於正常限值。PR亦可指代靶點病灶直徑之和減小
Figure 109127081-A0202-12-0008-45
30%，不存在CR、新病灶以及非靶點病灶之明確進展。
「進展性疾病」或「PD」係指代靶點病灶直徑之和增加
Figure 109127081-A0202-12-0008-46
20%、非靶點病灶之明確進展、及/或新病灶之出現。
「病情穩定」或「SD」係指代既無符合CR或PR的顯著縮小，亦無符合PD的腫瘤生長之顯著增加。
術語「治療」係指代經設計以於臨床病理學進程中改變被治療之患者或細胞之天然進程的臨床干預。治療之所欲效應包含降低疾病進展率、改善或緩和疾病狀態、以及減輕或改進預後。例如，若與本文所揭示之乳癌相關之一種或多種症狀被減輕或消除，包含但不限於，減少癌細胞之增殖或摧毀癌細胞、減低該疾病所致之症狀、增加彼等受累於該疾病者之生命品質、減低治療該疾病所需之其他藥物治療劑量、及/或延長患者之存活期，則該患者得以成功「治療」。
術語「遲滯疾病之進展」係指代延遲、阻滯、減緩、延緩、安定化、及/或推遲本文所揭示之乳癌的發展。該遲滯可具有不同之時間長度，取決於癌症及/或被治療之患者的病史。如本領域技術人員所顯而易見者，充分或顯著之遲滯實際上可涵蓋預防，蓋因該患者未發展出癌症。
「有效量」係至少為實現本文所揭示之乳癌之可量測改進或預防所需的最小量。本文之有效量可根據諸如疾病狀態、患者年齡、性別及體重、以及該劑於該患者體內引起所欲反應之因素而改變。有效量亦係該治療之任意毒性或有害效應被治療有益效應超過的量。有益或所欲之結果包含下列結果，諸如消除或降低風險、縮減嚴重程度、遲滯疾病之發作(包含該疾病之生化、組織及/或行為症狀，其併發症及該疾病發展過程中呈現之中間病理表型)、減低該疾病所致之一種或多種症狀、增加彼等受累於該疾病者之生命品質、減低治療該疾病所需之其他藥物治療劑量、諸如經由靶向提升另一藥物治療之療效、遲滯該疾病之進展、及/或延長存活期。在一些實施例中，有效量之藥物可具有以下效果：減少癌細胞數；減小腫瘤尺寸；抑制(亦即，減緩或終止)癌細胞浸潤入周邊器官中；抑制(亦即，減緩或終止)腫瘤轉移；抑制 (亦即，減緩或終止)腫瘤生長；及/或減輕與該病變相關之症狀中的一者或多者。有效量可於一次或多次給藥中投予。本文所揭示之藥物、化合物、藥物組成物、或組合療法的有效量可為足以直接或間接地完成治療處理的量。如在臨床語境中理解者，藥物、化合物或藥物組成物之有效量可與或不與另一藥物、化合物或藥物組成物或組合療法聯合而達成。因此，在投予一種或多種治療劑之語境中可慮及「有效量」，若單個劑與一種或多種其他劑聯合而可達成或已經達成所欲結果，則該單個劑可視為以有效量給出。
「投予期」或「周期」係指代包含投予本文所揭示之一種或多種劑(亦即，帕他色替、氟維司群及帕博西尼)的時間段以及視需要之不包含投予本文所揭示之一種或多種劑的時間段。例如，一個周期之總時長可為28天，並且包含投予一種或多種劑21天以及7天之中止期。「中止期」係指代其中不投予本文所揭示之劑(例如，帕他色替、氟維司群及帕博西尼)中至少一者的時間段。在一個實施例中，中止期係指代其中本文所揭示之劑(例如，帕他色替、氟維司群及帕博西尼)中無一被投予的時間段。如本文所提供，在一些情況下，中止期包含投予另一劑，該另一劑並非帕他色替、CDK4/6抑制劑(例如，帕博西尼)或氟維司群。在此類情況下，於中止期投予另一劑應不對投予本文所揭示之劑造成干擾或損害。
「給藥方案」係指代投予本文所揭示之劑的包含一個或多個周期的時間段，其中每個周期可包含於不同時間點以不同之量投予本文所揭示之劑。
「QD」係指代每天一次投予化合物。
分級之不良事件係指代如藉由NCI CTCAE建立之嚴重程度分級表。在一個實施例中，不良事件係根據下表分級。
Figure 109127081-A0202-12-0011-4
本文提供包含ATP競爭性AKT抑制劑、氟維司群、以及CDK4/6抑制劑之組合療法。在一個實施例中，係包含帕他色替、氟維司群、以及CDK4/6抑制劑之組合療法。在另一實施例中，係包含帕他色替、氟維司群、以及帕博西尼之組合療法。
本文進一步提供包含ATP競爭性AKT抑制劑以及氟維司群或CDK4/6抑制劑中之一者的組合療法。在一個實施例中，此類組合療法包含帕他色替及氟維司群。在另一實施例中，此類組合療法包含帕他色替及CDK4/6抑制劑(例如，帕博西尼)。
本文所揭示之組合療法可提供為包含一種或多種用於投予之劑的套組。在一個實施例中，該套組包含帕他色替及氟維司群。在一個實施例中，該套組包含帕他色替及帕博西尼。在另一實施例中，該套組包含帕他色替、氟維司群及帕博西尼。在一個實施例中，本文所揭示之組合療法之劑係以預備好用於投予或例如用於重建(例如，用於如本文所揭示之IV投予)之形式於套組中供應。本文所揭示之套組可包含使用說明書諸如包裝插頁。在一個實施例中，該等使用說明書係包裝插頁-套組中每一種劑一份。
本文係提供治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌之方法。在一個實施例中，該方法包含藉由向罹患激素受體陽性且HER2陰性之(HR+HER2-)局部晚期不可切除或轉移性乳癌的患者投予組合療法而治療該患者之激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌，該組合療法包含帕他色替、氟維司群、以及CDK4/6抑制劑諸如帕博西尼、瑞博西尼或阿貝西尼。在另一實施例中係藉由向罹患激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌的患者投予組合療法而治療該患者之激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌之方法，該組合療法包含帕他色替、氟維司群以及帕博西尼。在一個實施例中，該患者罹患局部晚期不可切除或轉移性乳癌，並且於輔助內分泌療法期間業經復發或於1L(「第一線」)內分泌療法之最初12個月期間具有疾病進展。
本文進一步提供藉由向罹患激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌的患者投予組合療法而治療該患者之激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌之方法，該組合療法包含帕他色替以及氟維司群或CDK4/6抑制劑諸如帕博西尼、瑞博西尼或阿貝西尼中之一者。在一個此類實施例中，該等方法包含如本文所揭示者投予帕他色替及氟維司群。在另一此類實施例中，該等方法包含如本文所揭示者投予帕他色替及帕博西尼。
在本文所提供之方法的一實施例中，該患者罹患局部晚期不可切除或轉移性乳癌，並且於輔助內分泌療法期間業經復發或於1L(「第一線」)內分泌療法之最初12個月期間具有疾病進展。
於乳癌中，Akt似乎為沿著PI3K/Akt路徑之控制細胞凋亡及細胞生長的一個節點(Yap TA等人Curr Opin Pharmacol 2008；8：393-412)，且係已知這一路徑於乳癌中被活化。Akt傳訊之上調(無論係內源性者或係於化療後誘導者)係表示一種因應基因毒性或有絲分裂應力的潛在存活路徑。(Xu N等人J Oncol 2012；2012：951724.doi：10.1155/2012/951724。)
本文在一方面提供藉由向罹患激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌的患者投予包含(i)ATP競爭性AKT抑制劑(例如，帕他色替或卡匹色替)；(ii)氟維司群；以及(iii)CDK4/6抑制劑(例如，帕博西尼、瑞博西尼或阿貝西尼)之組合療法而治療該患者之激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌之方法，其中，該組合療法係於28天之周期內投予。
本文在另一方面提供藉由向罹患激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌的患者投予包含ATP競爭性AKT抑制劑(例如，帕他色替或卡匹色替)以及(x)氟維司群或(y)CDK4/6抑制劑(例如，帕博西尼、瑞博西尼或阿貝西尼)中一者之組合療法而治療該患者之激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌之方法，其中，此組合療法係於28天之周期內投予。
本文在一方面提供藉由向罹患激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌的患者投予包含(i)帕他色替；(ii)氟維司群；以及(iii)CDK4/6抑制劑(例如，帕博西尼、瑞博西尼或阿貝西尼)之組合療法而治療該患者之激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌之方法，其中，該組合療法係於28天之周期內投予。
在一個實施例中，該方法包含組合療法，該組合療法包含(i)帕他色替；(ii)氟維司群；以及(iii)帕博西尼。在一個實施例中，該方法包含根據本文所揭示之給藥方案投予的組合療法，該組合療法包含(i)帕他色替；(ii)氟維司群；以及(iii)帕博西尼。
本文在另一方面提供藉由向罹患激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌的患者投予包含帕他色替以及(x)氟維司群或(y)CDK4/6抑制劑(例如，帕博西尼、瑞博西尼或阿貝西尼)中一者之組合療法而治療該患者之激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌之方法，其中，該組合療法係於28天之周期內投予。
在一個此類實施例中，該方法包含組合療法，該組合療法包含帕他色替以及(x)氟維司群或(y)帕博西尼中之一者。在一個實施例中，該方法包含根據本文所揭示之給藥方案投予的組合療法，該組合療法包含帕他色替以及(x)氟維司群或(y)帕博西尼中之一者。
本文所揭示之劑可根據包裝插頁投予。在本文所揭示之方法的一個實施例中，該等劑可以如本文所揭示之有效量投予。在本文所揭示之方法的一個實施例中，帕他色替係以300mg之量口服投予。此投予可以單個劑量(亦即，單個或多個丸劑)進行。在一個實施例中，帕他色替之劑量係400mg或200mg或100mg。帕他色替可如本文所揭示者以QD口服投予。在另一實施例中，帕他色替係以如本文所揭示之給藥方案投予。
在另一實施例中，帕他色替係於投予本文所揭示之組合療法中任何其他劑(例如，氟維司群或帕博西尼)之前至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10天作為單個劑投予。在一個此類實施例中，帕他色替係於投予本 文所揭示之組合療法中另一劑之前，以QD投予最初之5至7天(「磨合期」)。在磨合期之後，帕他色替係根據本文所述之給藥方案投予。在一個此類實施例中，於該磨合期之後，帕他色替係於本文所提供之每個28天周期之第1至21天投予。
在本文所揭示之方法的一個實施例中，帕他色替之投予係於另一劑(例如，氟維司群)之IV輸注之前發生。在本文所揭示之方法的一個實施例中，帕他色替之投予係於氟維司群之投予之前發生，並且氟維司群之投予係於CDK4/6抑制劑(例如，帕博西尼)之投予之前發生。在另一實施例中，帕他色替之投予係於帕博西尼之前投予或與其同時投予，之後投予氟維司群。
在一個實施例中，係測試具有下述結構之化合物於患者體內之存在、水準或量：
Figure 109127081-A0202-12-0015-5
 其具有化學名稱(S)-3-胺基-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮，其係帕他色替之代謝產物。
在本文所揭示之方法的另一實施例中，氟維司群係以約500mg之劑量投予。在本文所揭示之方法的一個實施例中，氟維司群係根據包裝插頁投予。在一個實施例中，氟維司群係作為兩次獨立之250mg肌肉內注射而投予。在另一實施例中，氟維司群係以如本文所揭示之給藥方案投予。在一個此 類實施例中，氟維司群係於第一個28天周期之第1及15天投予，並且於其後之每一後續28天周期之第1天投予。
在本文所揭示之方法的一個實施例中，帕博西尼係作為本文所揭示之三者組合療法的劑投予。在一個實施例中，帕博西尼係以125mg、100mg或75mg之量口服投予。在另一實施例中，帕博西尼係以125mg之量口服投予。在另一實施例中，帕博西尼係以100mg之量口服投予。在又一實施例中，帕博西尼係以75mg之量口服投予。在此類實施例中，帕博西尼係於每個28天周期之第1至21天以QD投予。在本文所揭示之方法的另一實施例中，帕博西尼係根據包裝插頁投予。在一個實施例中，帕博西尼係以本文所揭示之量於每個28天周期之第1至21天以QD口服投予。在又一實施例中，帕博西尼之量係自該初始劑量有所改變(例如，減少)。在一個此類實施例中，帕博西尼之量係自125mg減少至100mg，並且在一個實施例中，可進一步減少至75mg。在另一實施例中，帕博西尼係以如本文所揭示之給藥方案投予。
在一個實施例中，本文所揭示之方法包含根據包含一個28天周期之給藥方案投予的本文所揭示之組合療法。在一個實施例中，第一個28天周期之前係進行5至7天之帕他色替導入給藥，如本文所提供者。在另一實施例中，本文所揭示之方法包含根據包含第一個28天周期以及隨後2至10個28天周期之給藥方案投予的本文所揭示之組合療法。在又一實施例中，本文所揭示之方法包含根據包含第一個28天周期以及隨後2至8個28天周期之給藥方案投予的本文所揭示之組合療法。在本文所揭示之方法的一個實施例中，該給藥方案包含第一個28天周期以及隨後2至24個、2至18個、2至12個、2至10個、2至8個、2至6個或2至4個28天周期。
本文提供治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌之方法的進一步之實施例。
在一個實施例中，該組合之功效係作為PFS之函數進行量測。在一個此類實施例中，與未治療或SOC治療相比，該患者之PFS係增加3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、或更多個月。在一個實施例中，於本文所揭示之組合療法的第一次給藥之後，係量測PFS，量測時間為至少64個月。在另一實施例中，該功效係於生物標記物陽性患者集合(例如，本文所揭示之包含PIK3CA/AKT1/PTEN的生物標記物組)中作為PFS之函數量測，與生物標記物陰性患者集合比較。
在一個實施例中，與未治療或SOC治療比較，根據本文所提供之方法使用組合療法治療係將患者之OS增加3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或更多個月。在一個實施例中，根據本文所提供之方法使用組合療法係增加患者之ORR的量。在另一實施例中，緩解功效係作為可與未治療或SOC治療相比較的DOR之函數進行量測。在又一實施例中，緩解功效係作為可與未治療或SOC治療相比較的CBR之函數進行量測。
在另一實施例中，根據本文所提供之方法使用組合療法治療之後，患者之TTP係得以增加。在另一實施例中，根據本文所提供之方法使用組合療法治療之後，患者之PFS係得以增加。在本文所提供之一個實施例中，根據本文所提供之方法使用組合療法治療之後，患者係診斷為具有CR。在本文所提供之一個實施例中，根據本文所提供之方法使用組合療法治療之後，患者係診斷為具有PR。在本文所提供之一個實施例中，根據本文所提供之方法使用組合療法治療之後，患者係診斷為具有SD。
在本文所揭示之方法的一個實施例中，於投予本文所揭示之組合療法之前，患者曾用一種或多種癌症療法治療。在本文所揭示之方法的一個實施例中，該先前療法包含氟維司群及/或CDK4/6抑制劑(例如，帕博西尼、瑞博西尼或阿貝西尼)。在另一實施例中，本文所揭示之患者先前係未曾用氟維司群、AKT抑制劑及/或CDK4/6抑制劑治療。
在本文所揭示之方法的一個實施例中，患者罹患對於一種或多種癌症療法具有耐藥性的本文所揭示之乳癌。在本文所揭示之方法的一個實施例中，對癌症療法之耐藥性包含癌症復發或難治性癌症。復發可指代癌症於治療之後在原始位點或新位點再次出現。在本文所揭示之方法的一個實施例中，對癌症療法之耐藥性包含該癌症於使用抗癌療法治療期間之進展。在本文所揭示之方法的一些實施例中，對癌症療法之耐藥性包含不對治療產生反應的癌症。該癌症可於治療開始時具有耐藥性或其可於治療過程中變為具有耐藥性。在本文所揭示之方法的一些實施例中，該癌症係處於早期或晚期。
在一個實施例中，於投予本文所揭示之組合療法之前，本文所揭示之患者曾用芳香酶抑制劑或它莫西芬(tamoxifen)預治療。在一個此類實施例中，該患者係於使用芳香酶抑制劑或它莫西芬進行之先前治療過程中復發或以其他方式證明於此類投予之後存在疾病進展。在一個此類實施例中，該復發或疾病進展係於1L內分泌療法之最初12個月期間被觀察到。在一個實施例中，該先前治療係使用如本文所揭示之一種或多種芳香酶抑制劑進行。在另一實施例中，該先前治療係使用它莫西芬進行。在又一此類實施例中，該先前治療用於局部晚期不可切除或轉移性乳癌。在一個此類實施例中，本文所揭示之患者曾用來曲唑(letrozole)、它莫西芬、阿那曲唑(anastrozole)、或依西美坦 (exemestane)預治療。在另一此類實施例中，於投予本文所揭示之組合療法之前，本文所揭示之患者曾用芳香酶抑制劑或它莫西芬預治療3至6年。在另一此類實施例中，於投予本文所揭示之組合療法之前，本文所揭示之患者曾用芳香酶抑制劑或它莫西芬預治療超過6年。在又一實施例中，本文之患者是停經後患者。在另一實施例中，本文之患者係具有至少一個可量測之病灶，如藉由例如RECIST量測者。
在本文所揭示之方法的一個實施例中，於投予本文所揭示之組合療法之前，本文所揭示之罹患激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌之患者可業經歷經外科手術治療諸如，舉例而言，乳房保留手術(亦即，乳房腫瘤切除術(lumpectomy)，其重點在於移除具有邊緣之原發性腫瘤)或更為擴大(亦即，乳房切除術，其目的為完全移除全部乳房組織)。在另一實施例中，本文所揭示之患者可於使用本文所揭示之組合療法治療之後歷經外科手術治療。
放射療法典型係於術後投予至乳房/胸壁及/或區域淋巴結，其目標為殺死術後遺留之微小癌細胞。在乳房保留手術之情形中，放射係投予至剩餘乳房組織，有時係投予至區域淋巴結(包含腋淋巴結)。在乳房切除術之情形中，若存在預測局部復發風險較高之因素，則仍可投予放射。在本文所提供之方法的一些實施例中，於投予本文所揭示之組合療法之前，罹患激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌的患者可業經接受放射療法。在本文所提供之方法的其他實施例中，於投予本文所揭示之組合療法之後，罹患激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌的患者可業經接受放射療法。
在另一實施例中，該患者未曾用PI3K抑制劑預治療。在又一實施例中，該患者未曾用mTOR抑制劑預治療。在又一實施例中，該患者未曾用AKT抑制劑預治療。在再一實施例中，該患者先前未曾用於轉移性乳癌之細胞毒化療方案治療。在又一實施例中，本文所揭示之患者先前未曾用包含例如氟維司群之SERD(雌激素受體選擇性降解劑)治療。
本文在另一方面提供包含帕他色替、氟維司群以及CDK4/6抑制劑(例如，帕博西尼、瑞博西尼或阿貝西尼)之組合療法在製造用於治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌或轉移性乳癌的藥劑之用途。此類組合療法可其進一步包含本文所述之給藥方案。
本文在另一方面提供用於治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌或轉移性乳癌的包含帕他色替、氟維司群以及CDK4/6抑制劑(例如，帕博西尼、瑞博西尼或阿貝西尼)之組合療法。此類組合療法可其進一步包含本文所述之給藥方案。
本文亦提供包含帕他色替、氟維司群以及CDK4/6抑制劑(例如，帕博西尼、瑞博西尼或阿貝西尼)之組合療法在製造用於治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌或轉移性乳癌的藥劑之用途。在另一實施例中，包含帕他色替、氟維司群以及帕博西尼之組合療法在製造用於治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌或轉移性乳癌的藥劑之用途。在一個此類實施例中，包含帕他色替、氟維司群以及帕博西尼之組合療法在製造用於治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌的藥劑之用途。在另一此類實施例中，包含帕他色替、氟維司群以及帕博西尼之組合療 法在製造用於治療激素受體陽性且HER2陰性之轉移性乳癌的藥劑之用途。此類組合療法可其進一步包含本文所述之給藥方案。
本文亦提供用於治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌或轉移性乳癌的包含帕他色替、氟維司群以及CDK4/6抑制劑(例如，帕博西尼、瑞博西尼或阿貝西尼)之組合療法。在另一實施例中，係用於治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌或轉移性乳癌的包含帕他色替、氟維司群以及帕博西尼之組合療法。在一個此類實施例中，係用於治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌的包含帕他色替、氟維司群以及帕博西尼之組合療法。在另一此類實施例中，係用於治療激素受體陽性且HER2陰性之轉移性乳癌的包含帕他色替、氟維司群以及帕博西尼之組合療法。此類組合療法可其進一步包含本文所述之給藥方案。
本文亦提供藉由投予本文所揭示之組合療法而於本文所揭示之患者體內抑制腫瘤生長或產生腫瘤退化之方法。
在一個實施例中，本文提供藉由投予本文所揭示之組合療法而於本文所揭示之患者體內產生或改進腫瘤退化之方法。
組合治療之研發具備挑戰，包含，例如，選擇用於組合療法之劑，該等劑可導致改進之功效同時保持可接受之毒性。一個具體挑戰係需要區分該組合之增量毒性。在本文所揭示之方法的一個實施例中，本文所揭示之組合療法(例如，帕他色替、氟維司群及帕博西尼)係以包含交錯之給藥時間表的給藥方案投予。在一個實施例中，本文所揭示之組合療法(例如，帕他色替、氟維司群及帕博西尼)係於28天周期內同步投予。
在本文所提供之方法的一個實施例中，帕他色替及帕博西尼係各自獨立地於每個28天周期之第1至21天以QD投予。在此類實施例中，氟維司群係如本文所揭示者投予，諸如於第一個28天周期之第1及15天投予，並且於其後之每個28天周期之第1天投予。
在投予本文所揭示之組合療法的一個方法中，該方法包含對罹患局部晚期不可切除或轉移性乳癌之患者投予包含下列之給藥方案：
(a)於第一個28天周期之第1至21天，以QD投予如本文所揭示之劑量的帕他色替；
(b)於第一個28天周期之第1至21天，以QD投予如本文所揭示之劑量的帕博西尼；以及
(c)於第一個28天周期之第1天及第15天，投予如本文所揭示之劑量的氟維司群。
在此類方法之一個實施例中，第一個28天周期之前係進行如本文所提供之5至7天之磨合期，該磨合期包含於第一個28天周期的第1天之前以QD投予帕他色替。在此類方法之另一實施例中，第一個28天周期之前係具有包含至少7天之中止期。
本文在另一方面提供包含下列之組合療法的用途：
(a)於第一個28天周期之第1至21天，以QD投予如本文所揭示之劑量的帕他色替；
(b)於第一個28天周期之第1至21天，以QD投予如本文所揭示之劑量的帕博西尼；以及
(c)於第一個28天周期之第1天及第15天，投予如本文所揭示之劑量的氟維司群
該組合療法用於製造包含用於治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌或轉移性乳癌之給藥方案的藥劑。
本文在另一方面提供包含下列之組合療法：
(a)於第一個28天周期之第1至21天，以QD投予如本文所揭示之劑量的帕他色替；
(b)於第一個28天周期之第1至21天，以QD投予如本文所揭示之劑量的帕博西尼；以及
(c)於第一個28天周期之第1天及第15天，投予如本文所揭示之劑量的氟維司群
其用於治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌或轉移性乳癌。
在此類方法之另一實施例中，該給藥方案進一步包含投予一個或多個額外之28天周期，該周期包含投予下列者：
(a)於每一個額外之28天周期之第1至21天，投予如本文所揭示之劑量的帕他色替；
(b)於每一個額外之28天周期之第1至21天，投予如本文所揭示之劑量的帕博西尼；以及
(c)於每一個額外之28天周期之第1天，投予如本文所揭示之劑量的氟維司群。
在一個實施例中，每一個額外之28天周期包含，於著手進行下一個周期之前，包含至少7天之中止期。在另一此類實施例中，帕他色替係以300mg之量投予的。
在投予本文所揭示之組合療法的另一方法中，該方法包含對罹患局部晚期不可切除或轉移性乳癌之患者投予包含下列之給藥方案：
(a)於第一個28天周期之第1至21天，以QD投予如本文所揭示之劑量的帕他色替；以及
(b)於第一個28天周期之第1至21天，以QD投予如本文所揭示之劑量的帕博西尼。
在投予本文所揭示之組合療法的另一方法中，該方法包含對罹患局部晚期不可切除或轉移性乳癌之患者投予包含下列之給藥方案：
(a)於第一個28天周期之第1至21天，以QD投予如本文所揭示之劑量的帕他色替；以及
(b)於第一個28天周期之第1天及第15天，投予如本文所揭示之劑量的氟維司群。
在本文所揭示之方法的另一實施例中，於單獨投予任一劑相比，該給藥係減少第2級、第3級或更高級別不良事件之數目或頻率。
在一個實施例中，該患者係至少18歲。在一個實施例中，該患者不具有需要胰島素之第I型或第II型糖尿病之病史。在另一實施例中，該患者不具有發炎性腸病或活動性腸發炎病史。在又一實施例中，該患者不具有包含例如肺炎、間質性肺部疾病、特發性肺纖維化、囊腫纖維化、麴菌病、及發揚性結核病之肺部疾病。在又一實施例中，該患者不具有伺機性感染(包含伺機性肺部感染)之病史。
乳癌係異質性疾病，具有藉由分子標籤及各種各樣突變概貌定義的多種截然不同之亞型。在一個實施例中，可測試患者之PIK3CA/AKT1/PTEN- 改變狀態。在一個實施例中，可測試本文所揭示之患者的磷酸酶及張力蛋白同源物(PTEN)突變、PTEN喪失(或PTEN功能之喪失)、磷脂酸肌醇-4,5-雙磷酸酯3-激酶催化次單元α(PIK3CA)突變、蛋白激酶B α(AKT1)突變、或其組合中的一者或多者。在一個實施例中，該PTEN喪失係半合子型或純合子型。在另一實施例中，可評估本文所揭示之患者之樣本的額外生物標記物，從而鑒別可能與該研究治療之安全性及功效相關聯之因素。
在本文所揭示之方法的一個實施例中，NGS、全基因組測序(WGS)、其他方法、或其組合可用於從來自本文所揭示之患者的血液樣本及腫瘤組織獲得的DNA。可分析此類樣本以鑒別生殖系(例如，BRCA1/2)及體細胞改變，此等改變係預測對研究藥物之反應，係與進展至更嚴重之疾病狀態相關，係與對研究藥物之獲得性耐藥性相關，或可增加對疾病生物學之知識及理解。在本文所揭示之方法的另一實施例中，本文所揭示之患者可罹患以PI3K/Akt傳訊之活化為特徵之癌症，諸如活化PIK3CA或AKT1中之突變以及透過PTEN中之改變，諸如本文所提供之彼等。在另一實施例中，PIK3CA/AKT1/PTEN改變之腫瘤狀態將會使用NGS檢定(例如，醫學基金會公司(Foundation Medicine,Inc.[FMI]))確定。對於歸檔組織中之PIK3CA/AKT1/PTEN改變之狀態以及反應量測的回顧可持續實施。本文所提供之生物標記物(例如，PTEN)的表現可使用本領域中已知之技術諸如，舉例而言，免疫組織化學(IHC)進行量測。
循環腫瘤DNA(ctDNA)可於罹患上皮癌之癌症患者的血液中偵檢，並且可具有診斷性及治療性意義(Schwarzenbach等人2011)。舉例而言，突變狀態之腫瘤細胞可透過ctDNA之單離獲得(Maheswaran S等人N Engl J Med 2008；359：366-77)，並且ctDNA業經用來監測黑色素瘤中之治療有 效性(Shinozaki M等人Clin Cancer Res 2007；13：2068-74)。來自本文所揭示患者的血液樣本可於篩查時、於首次腫瘤評估時、及/或於研究完成/提前終止隨訪時採集。在一個實施例中，該等樣本係用來評價基線時之致癌基因改變並且用來評估於使用帕他色替、氟維司群及CDK4/6抑制劑(例如，帕博西尼、瑞博西尼或阿貝西尼)之後新改變浮現的可能性。
以下係提供本文之發明的例示性實施例。
實施例1.一種治療罹患激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌之患者的激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌之方法，該方法包含對該患者投予包含下列之組合療法：
(i)帕他色替；
(ii)氟維司群；以及
(iii)CDK4/6抑制劑，
其中，所述組合療法是於28天周期內投予。
實施例2.一種治療罹患激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌之患者的激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌之方法，該方法包含對該患者投予包含下列之組合療法：
(i)帕他色替；
(ii)氟維司群；以及
(iii)帕博西尼，
其中，所述組合療法是於28天周期內投予。
實施例3.一種治療罹患激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌之患者的激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切 除或轉移性乳癌之方法，該方法包含對該患者投予包含給藥方案之組合療法，該給藥方案包含：
a.於第一個28天周期之第1至21天，以QD投予帕他色替；
b.於第一個28天周期之第1至21天，以QD投予帕博西尼；以及
c.於第一個28天周期之第1天及第15天，投予氟維司群。
實施例4.如實施例1至3中任一項所述之方法，其進一步包含於該第一個28天周期之第1天之前的至少5至7天的磨合期內單獨投予帕他色替。
實施例5.如實施例1至4中任一項所述之方法，其進一步包含中止期，該中止期包含至少7天。
實施例6.如實施例1至5中任一項所述之方法，其進一步包含一個或多個額外之28天周期，該周期包含：
a.於每一個額外之28天周期之第1至21天，投予帕他色替；
b.於每一個額外之28天周期之第1至21天，投予帕博西尼；以及
c.於每一個額外之28天周期之第1天，投予氟維司群。
實施例7.如實施例1至6中任一項所述之方法，其中，帕他色替係以300mg之量投予的。
實施例8.如實施例1至7中任一項所述之方法，其中，氟維司群係以500mg之量藉由靜脈內(IV)輸注投予的。
實施例9.一種抑制罹患激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌之患者體內之腫瘤生長或產生/增加腫瘤消退之方法，該方法包含根據實施例1至8中任一項所述之方法對該患者投予組合療法。
實施例10.如實施例1至9中任一項所述之方法，其中，所述患者罹患激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌，該乳癌經確定為具有磷酸酶及張力蛋白同源物(PTEN)突變、PTEN喪失、磷脂酸肌醇-4,5-雙磷酸酯3-激酶催化次單元α(PIK3CA)突變、蛋白質激酶B α(AKT1)突變、或其組合。
實施例11.如實施例10所述之方法，其中，該PTEN喪失表現係半合子型或純合子型。
實施例12.如實施例1至11任一項所述之方法，其中，該患者罹患局部晚期不可切除或轉移性乳癌，並且於輔助內分泌療法期間業經復發或於1L內分泌療法之最初12個月期間具有疾病進展。
實施例13.如實施例1至12中任一項所述之方法，其中，於投予該組合療法之前，本文所揭示之患者曾用芳香酶抑制劑或它莫西芬預治療。
實施例14.如實施例1至13中任一項所述之方法，其中，該患者曾用來曲唑、它莫西芬、阿那曲唑或依西美坦中之一者或多者預治療。
實施例15.如實施例1至14中任一項所述之方法，其中，該患者是停經後患者。
實施例16.如實施例1至15中任一項所述之方法，其中，該患者未曾用PI3K抑制劑、mTOR抑制劑、AKT抑制劑或SERD(選擇性雌激素受體降解劑)預治療。
實施例17.如實施例1至16中任一項所述之方法，其中，該患者不具有需要胰島素之第I型或第II型糖尿病之病史。
實施例18.如實施例1至17中任一項所述之方法，其中，該患者不具有發炎性腸病或活動性腸發炎之病史。
實施例19.如實施例1至18中任一項所述之方法，其中，該患者係未罹患選自由肺炎、間質性肺部疾病、特發性肺纖維化、囊腫纖維化、麴菌病、及發揚性結核病組成之群組的肺部疾病。
實施例20.一種治療罹患激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌之患者的激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌之方法，該方法包含對該患者投予包含下列之組合療法：
(i)帕他色替；以及
(ii)氟維司群，
其中，所述組合療法是於28天周期內投予
實施例21.一種包含帕他色替、氟維司群以及CDK4/6抑制劑(例如，帕博西尼、瑞博西尼或阿貝西尼)之組合療法在製造用於治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌或轉移性乳癌的藥劑之用途。
實施例22.一種包含帕他色替、氟維司群以及帕博西尼之組合療法在製造用於治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌或轉移性乳癌的藥劑之用途。
實施例23.一種包含帕他色替、氟維司群以及CDK4/6抑制劑(例如，帕博西尼、瑞博西尼或阿貝西尼)以及本文所述之給藥方案之組合療法在製造用於治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌或轉移性乳癌的藥劑之用途。
實施例24.一種組合療法之用途，該組合療法包含給藥方案，該給藥方案包含：
a.於第一個28天周期之第1至21天，以QD投予帕他色替；
b.於第一個28天周期之第1至21天，以QD投予帕博西尼；以及
c.於第一個28天周期之第1天及第15天，投予氟維司群
該組合療法用於製造供治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌或轉移性乳癌的藥劑。
實施例25.如實施例21至24中任一項所述之用途，其中，該藥劑是用於治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌。
實施例26.如實施例21至24中任一項所述之用途，其中，該藥劑是用於治療激素受體陽性且HER2陰性之轉移性乳癌。
實施例27.一種包含帕他色替、氟維司群以及CDK4/6抑制劑(例如，帕博西尼、瑞博西尼或阿貝西尼)之組合療法，其用於治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌或轉移性乳癌。
實施例28.一種包含帕他色替、氟維司群以及帕博西尼之組合療法，其用於治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌或轉移性乳癌。
實施例29.一種包含帕他色替、氟維司群以及CDK4/6抑制劑(例如，帕博西尼、瑞博西尼或阿貝西尼)以及本文所述之給藥方案的組合療法，其用於治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌或轉移性乳癌。
實施例30.一種組合療法，該組合療法包含給藥方案，該給藥方案包含：
a.於第一個28天周期之第1至21天，以QD投予帕他色替；
b.於第一個28天周期之第1至21天，以QD投予帕博西尼；以及
c.於第一個28天周期之第1天及第15天，投予氟維司群
其用於治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌或轉移性乳癌。
實施例31.如實施例27至30中任一項所述之組合，其用於治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌。
實施例32.如實施例27至30中任一項所述之組合，其用於治療激素受體陽性且HER2陰性之轉移性乳癌。
實例：
細胞系是使用本文所揭示之劑(例如，帕他色替、帕博西尼、及氟維司群)處理。乳癌細胞系似乎顯示不同之對於帕他色替及帕博西尼之單個劑敏感度。(參見，第1A圖及第1B圖)。帕他色替與帕博西尼之間係存在協同作用，如第2A圖、第2B圖、第2C圖及第2D圖之BLISS分數所示。協作效應係見於本文所揭示之三者組合之間，如第3A圖、第3B圖、第4A圖、第4B圖、第5A圖及第5B圖所示。使用兩者組合治療的相當之效應係顯示於第6A圖、第6B圖、第6C圖、第6D圖、第6E圖及第6F圖中。於21天之給藥之後，持久反應係見於本文所揭示之三者組合中，如第7A圖及第7B圖所示。治療所致之百分比體重減輕係藉由第8A圖及第8B圖顯示。
得益於前述說明書及相關圖示呈遞之教示，本發明所屬領域之技術人員將想到本文所述之本發明的眾多修飾及其他實施例。因此，應理解，本發明並不限於所揭露之具體實施例，並且修飾及其他實施例係意在包含於所附申請專利範圍之範疇內。儘管本文中係採用特定術語，但它們是僅作一般性及描述性意義之用而非用於限制之目的。

Claims (32)

  1. 一種治療罹患激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌之患者的激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌之方法，該方法包含對該患者投予包含下列之組合療法：
    (i)帕他色替(ipatasertib)；
    (ii)氟維司群(fulvestrant)；以及
    (iii)CDK4/6抑制劑，其中所述組合療法是於28天周期內投予。
  2. 一種治療罹患激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌之患者的激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌之方法，該方法包含對該患者投予包含下列之組合療法：
    (i)帕他色替；
    (ii)氟維司群；以及
    (iii)帕博西尼(palbociclib)，其中所述組合療法是於28天周期內投予。
  3. 一種治療罹患激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌之患者的激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌之方法，該方法包含對該患者投予包含給藥方案之組合療法，該給藥方案包含：
    a.於第一個28天周期之第1至21天，以QD投予帕他色替；
    b.於第一個28天周期之第1至21天，以QD投予帕博西尼；以及
    c.於第一個28天周期之第1天及第15天，投予氟維司群。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其進一步包含於該第一個28天周期之第1天之前的至少5至7天的磨合期內單獨投予帕他色替。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其進一步包含中止期，該中止期包含至少7天。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其進一步包含一個或多個額外之28天周期，該周期包含：
    a.於每一個額外之28天周期之第1至21天，投予帕他色替；
    b.於每一個額外之28天周期之第1至21天，投予帕博西尼；以及
    c.於每一個額外之28天周期之第1天，投予氟維司群。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中帕他色替是以300mg之量投予。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中氟維司群是以500mg之量藉由靜脈內(IV)輸注投予。
  9. 一種於罹患激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌之患者體內抑制腫瘤生長或產生/增加腫瘤消退之方法，該方法包含根據請求項1至8中任一項之方法對該患者投予組合療法。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中所述患者罹患激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌，該乳癌經確定為具有磷酸酶及張力蛋白同源物(PTEN)突變、PTEN喪失、磷脂酸肌醇-4,5-雙磷酸酯3-激酶催化次單元α(PIK3CA)突變、蛋白質激酶B α(AKT1)突變、或其組合。
  11. 如請求項10之方法，其中該PTEN喪失是半合子型(hemizygous)或純合子型(homozygous)。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中該患者罹患局部晚期不可切除或轉移性乳癌，並且於輔助內分泌療法期間業經復發或於1L內分泌療法之最初12個月期間具有疾病進展。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中於投予該組合療法之前，本文所揭示之患者曾用芳香酶抑制劑或它莫西芬預治療。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該患者曾用來曲唑(letrozole)、它莫西芬(tamoxifen)、阿那曲唑(anastrozole)或依西美坦(exemestane)中之一者或多者預治療。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中該患者是停經後。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該患者未曾用PI3K抑制劑、mTOR抑制劑、AKT抑制劑或SERD(選擇性雌激素受體降解劑)預治療。
  17. 如請求項1至16中任一項之方法，其中該患者不具有需要胰島素之第I型或第II型糖尿病之病史。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，其中該患者不具有發炎性腸病或活動性腸發炎之病史。
  19. 一種治療罹患激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌之患者的激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌之方法，該方法包含對該患者投予包含下列之組合療法：
    (i)帕他色替；以及
    (ii)CDK4/6抑制劑，其中所述組合療法是於28天周期內投予。
  20. 一種治療罹患激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌之患者的激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除或轉移性乳癌之方法，該方法包含對該患者投予包含下列之組合療法：
    (iii)帕他色替；以及
    (iv)氟維司群，其中所述組合療法是於28天周期內投予。
  21. 一種包含帕他色替、氟維司群以及CDK4/6抑制劑(例如，帕博西尼、瑞博西尼(ribociclib)或阿貝西尼(abemaciclib))之組合療法在製造用於治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌或轉移性乳癌的藥劑之用途。
  22. 一種包含帕他色替、氟維司群以及帕博西尼之組合療法在製造用於治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌或轉移性乳癌的藥劑之用途。
  23. 一種包含帕他色替、氟維司群以及CDK4/6抑制劑(例如，帕博西尼、瑞博西尼或阿貝西尼)以及本文所述之給藥方案之組合療法在製造用於治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌或轉移性乳癌的藥劑之用途。
  24. 一種組合療法用於製造供治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌或轉移性乳癌的藥劑之用途，該組合療法包含給藥方案，該給藥方案包含：
    a.於第一個28天周期之第1至21天，以QD投予帕他色替；
    b.於第一個28天周期之第1至21天，以QD投予帕博西尼；以及
    c.於第一個28天周期之第1天及第15天，投予氟維司群。
  25. 如請求項21至24中任一項之用途，其中該藥劑是用於治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌。
  26. 如請求項21至24中任一項之用途，其中該藥劑是用於治療激素受體陽性且HER2陰性之轉移性乳癌。
  27. 一種包含帕他色替、氟維司群以及CDK4/6抑制劑(例如，帕博西尼、瑞博西尼或阿貝西尼)之組合療法，其用於治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌或轉移性乳癌。
  28. 一種包含帕他色替、氟維司群以及帕博西尼之組合療法，其用於治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌或轉移性乳癌。
  29. 一種包含帕他色替、氟維司群以及CDK4/6抑制劑(例如，帕博西尼、瑞博西尼或阿貝西尼)以及本文所述之給藥方案的組合療法，其用於治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌或轉移性乳癌。
  30. 一種組合療法，該組合療法包含給藥方案，該給藥方案包含：
    a.於第一個28天周期之第1至21天，以QD投予帕他色替；
    b.於第一個28天周期之第1至21天，以QD投予帕博西尼；以及
    c.於第一個28天周期之第1天及第15天，投予氟維司群 其用於治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌或轉移性乳癌。
  31. 如請求項27至30中任一項之組合，其用於治療激素受體陽性且HER2陰性之局部晚期不可切除乳癌。
  32. 如請求項27至30中任一項之組合，其用於治療激素受體陽性且HER2陰性之轉移性乳癌。
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