ES2620644T3 - Combinaciones de compuestos inhibidores de AKT y agentes quimioterapéuticos, y métodos de uso - Google Patents

Combinaciones de compuestos inhibidores de AKT y agentes quimioterapéuticos, y métodos de uso Download PDF

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Elizabeth Punnoose
Deepak Sampath
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Abstract

Un compuesto de formula Ia:**Fórmula** o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso con uno o mas agentes seleccionados de entre 5-FU, capecitabina, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en el tratamiento terapeutico de un trastorno hiperproliferativo.

Description

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DESCRIPCION
Combinaciones de compuestos inhibidores de AKT y agentes quimioterapeuticos, y metodos de uso Prioridad de la invencion
Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional de Estados Unidos Numero 61/470.803, que se presento el 1 de abril de 2011, y de la Solicitud Provisional de Estados Unidos Numero 61/470.624, que se presento el 1 de abril de 2011.
Campo de la invencion
La invencion se refiere en general a combinaciones farmaceuticas de un compuesto con actividad contra trastornos hiperproliferativos, tal como cancer, y que incluye un compuesto que inhibe la actividad de AKT cinasa. La invencion tambien se refiere a las combinaciones para su uso en el diagnostico o tratamiento in vitro, in situ e in vivo de celulas de mamifero, o de afecciones patologicas asociadas.
Antecedentes de la invencion
Las protema cinasas (PK) son enzimas que catalizan la fosforilacion de grupos hidroxilo en residuos de tirosina, serina y treonina de protemas mediante la transferencia del fosfato terminal (gamma) de ATP. A traves de las rutas de transduccion de senal, estas enzimas modulan el crecimiento, la diferenciacion y la proliferation celular, es decir, practicamente todos los aspectos de la vida celular que de una manera u otra dependen de la actividad de PK (Hardie, G. y Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA). Ademas, la actividad anormal de PK se ha relacionado con un huesped de trastornos, que van desde enfermedades relativamente no mortales, tales como la psoriasis, a enfermedades extremadamente virulentas, tales como el glioblastoma (cancer de cerebro). Las protema cinasas son una clase de dianas importantes para la modulation terapeutica (Cohen, P. (2002) Nature Rev. Drug Discovery 1: 309).
La Publication de Solicitud de Patente Internacional Numero WO 2008/006040 analiza una serie de inhibidores de AKT de formula I:
imagen1
Actualmente, sigue existiendo la necesidad de metodos y composiciones mejoradas que puedan usarse para tratar enfermedades hiperproliferativas tales como el cancer.
Sumario de la invencion
Se ha determinado que se pueden conseguir efectos aditivos o sinergicos en la inhibicion del crecimiento de celulas cancerosas in vitro e in vivo administrando un compuesto de formula Ia o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en combination con ciertos agentes quimioterapeuticos espetificos diferentes. Las combinaciones y metodos pueden ser utiles en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos tales como cancer.
Un aspecto de la invencion proporciona un compuesto de formula Ia:
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso con uno o mas agentes seleccionados de entre 5- FU, capecitabina, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo.
El compuesto de formula la, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y el agente quimioterapeutico pueden formularse conjuntamente para su administration en una combination como una composition farmaceutica, o pueden administrate por separado de forma alterna (secuencialmente) como una combinacion terapeutica.
Un aspecto de la invention proporciona la combinacion de a) un compuesto de formula la, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y b) uno o mas agentes seleccionados de entre 5-FU, capecitabina, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para su uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo.
Ademas de proporcionar un tratamiento mejorado para un trastorno hiperproliferativo determinado, la administracion de ciertas combinaciones de la invencion puede mejorar la calidad de vida de un paciente en comparacion con la calidad de vida experimentada por el mismo paciente que recibe un tratamiento diferente. Por ejemplo, la administracion de una combinacion de un compuesto de formula la o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un agente quimioterapeutico como se describe en el presente documento a un paciente, puede proporcionar una mejor calidad de vida en comparacion con la calidad de vida que el mismo paciente experimental si recibiera unicamente el agente quimioterapeutico como terapia. Por ejemplo, la terapia combinada con la combinacion descrita en el presente documento puede disminuir la dosis de agentes quimioterapeuticos necesarios, disminuyendo de este modo los efectos secundarios asociados a los agentes quimioterapeuticos de dosis altas (por ejemplo, nauseas, vomitos, perdida del cabello, eruption cutanea, disminucion del apetito, perdida de peso, etc.). La combinacion tambien puede causar una reduction de la carga tumoral y los eventos adversos asociados, tales como dolor, disfuncion organica, perdida de peso, etc. Por consiguiente, un aspecto de la invencion proporciona un compuesto de formula la, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso con un agente seleccionado de entre 5-FU, capecitabina, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para su uso terapeutico para mejorar la calidad de vida de un paciente tratado por un trastorno hiperproliferativo.
Un aspecto de la invencion proporciona una combinacion de a) un compuesto de formula la, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y b) uno o mas agentes seleccionados de entre 5-FU, capecitabina, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Breve description de los dibujos
La figura 1 ilustra los resultados del Ejemplo 3 para el compuesto del Ejemplo 1 y docetaxel en tumores primarios de prostata LuCap35V con una HScore de 200.
La figura 2 ilustra los resultados del Ejemplo 3 para el compuesto del Ejemplo 1 dosificado de forma intermitente PO o lP y docetaxel en tumores de prostata PC3-NCl.
La figura 3 ilustra los resultados del Ejemplo 3 para el compuesto del Ejemplo 1 dosificado PO y docetaxel en tumores de prostata PC3-NCl.
La figura 4 ilustra los resultados del Ejemplo 3 para el compuesto del Ejemplo 1 dosificado lP de forma intermitente y docetaxel en tumores MCF7-neo/HER2.
La figura 5 ilustra los resultados del Ejemplo 3 para el compuesto del Ejemplo 1 dosificado PO y docetaxel en tumores de mama MCF7-neo/HER2.
La figura 6 ilustra los resultados del Ejemplo 3 para el compuesto del Ejemplo 1 y docetaxel en tumores de mama MAXF401.
La figura 7 ilustra los resultados del Ejemplo 3 para el compuesto del Ejemplo 1 y docetaxel en tumores de ovario SKOV3.
La figura 8 ilustra los resultados para el compuesto del Ejemplo 1 y cisplatino en tumores de ovario SKOV3.
La figura 9 ilustra los resultados del Ejemplo 3 para el compuesto del Ejemplo 1 dosificado PO y carboplatino en tumores de ovario lGROV-1.
La figura 10 ilustra los resultados del Ejemplo 3 para el compuesto del Ejemplo 1 y MDV3100 en celulas
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La figura 11 ilustra los resultados de la combinacion de GDC-0068 y B20-4.1.1 (anticuerpo antiVEGF murino) en un modelo de cancer de mama.
La figura 12 ilustra los datos del Ejemplo 2 que muestran que las combinaciones representativas proporcionan actividad aditiva o sinergica contra varios tipos de cancer. La figura 13 ilustra los datos del Ejemplo 2 que muestran que la actividad del Ejemplo 1 mas 5-FU/Cisplatino esta asociada a la activacion de la ruta de AKT, particularmente en carcinoma de celulas escamosas gastrico y de cabeza y cuello. Se observaron efectos aditivos para la combinacion de GDC-0068 mas 5-FU/cisplatino, y se asocian a la mutacion y amplificacion de PTEN (baja o nula), pAKT (sobreexpresion) y PI3K.
La figura 14 ilustra los datos de puntuacion de BLISS del Ejemplo 2 que muestran la actividad del Ejemplo 1 (GDC-0068) mas combinaciones de 5-FU/Cisplatino ("quimio") en lineas celulares gastricas. La sinergia se demuestra en la combinacion en lineas celulares NUGC3 (cancer gastrico), donde el estado de PTEN es bajo y pAKT se sobreexpresa. Ademas, esta linea celular particular (NUGC3) muestra efectos aditivos en dosis de nivel medio de 5-Fu/Cisplatino y altas dosis de GDC-0068.
La figura 15 ilustra los datos del Ejemplo 2 que muestran que las combinaciones del Ejemplo 1 mas Docetaxel muestran el maximo efecto en la linea nula de PTEN que tenia una respuesta minima del agente individual al Ejemplo 1.
La figura 16 ilustra los datos del Ejemplo 2 que muestran que las combinaciones del Ejemplo 1 mas Docetaxel son mas debiles en lineas celulares normales PTEN.
La figura 17 muestra datos para la combinacion de secuenciacion del inhibidor de Akt de Formula 1A (GDC- 0068) con DTX en el modelo de xenoinjerto de cancer de prostata primario nulo LuCap145.2 PTEN.
La figura 18 muestra datos para la Formula 1A (GDC-0068) dosificada PO + docetaxel en tumores de mama MCF-7.
La figura 19 muestra datos para la Formula 1A (GDC-0068) dosificada PO + carboplatino en tumores de ovario OVCAR3.
La figura 20 muestra datos para el agente individual GDC-0068 en xenoinjerto de tumor gastrico HGC-27 (Her2(-) y PTEN nulo).
La figura 21 muestra las respuestas de la exploracion por PET para pacientes de cancer de mama tratadas con terapia de agente individual GDC-0068.
La figura 22 muestra el analisis por PET y la respuesta del marcador tumoral para una paciente de cancer de mama tratada con terapia de agente individual GDC-0068.
La figura 23 muestra los resultados de una paciente que tiene cancer de mama con mutacion Akt1 E17K con respuesta parcial de un ciclo de tratamiento con GDC-0068 junto con docetaxel despues de fracasar multiples tratamientos de quimioterapia diferentes.
La figura 24 muestra los resultados de un tratamiento de GDC-0068 junto con FOLFOX con respuesta parcial donde la paciente padecia carcinoma escamoso mutante PIK3CA de cuello uterino, despues de fracasar tratamientos previos.
La figura 25 muestra los resultados de un tratamiento de GDC-0068 junto con FOLFOX con respuesta parcial donde el paciente padecia cancer colorrectal de tipo silvestre KRAS, con perdida de PTEN (Hscore 40), despues de fracasar tratamientos previos.
La figura 26 muestra los datos de transferencia de Western que muestran la respuesta de DP en tumores LuCaP35V tratados con GDC-0068 junto con MDV3100 durante 3 y 8 horas.
Descripcion detallada de realizaciones a modo de ejemplo y definiciones
Las palabras "comprender", "que comprende", "incluir", "que incluye" e "incluye" cuando se usan en esta memoria descriptiva y las reivindicaciones, pretenden especificar la presencia de caracteristicas, numeros enteros, componentes o etapas que se indican, pero no excluyen la presencia o adicion de una o mas caracteristicas, numeros enteros, componentes, etapas diferentes o grupos de los mismos.
El termino "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado de cadena lineal o ramificada de uno a doce atomos de carbono, en el que el radical alquilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o mas sustituyentes descritos a continuation. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitation, metilo (Me, -CH3), etilo (Et,-CH2CH3), 1 -propilo (n-Pr, n-propilo, - CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1- pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3^), 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (- CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (- CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3) 4-metil-2-pentilo (-CH(CH)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (- CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-heptilo, 1- octilo, y similares.
El termino "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada de dos a doce atomos de carbono con al menos un sitio de insaturacion, es decir, un doble enlace carbono-carbono, sp2, en el que
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el radical alquenilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o mas sustituyentes descritos en el presente documento, e incluye radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o como alternativa, orientaciones "E" y "Z". Los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, etilenilo o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2), y similares.
El termino "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado de dos a doce atomos de carbono con al menos un sitio de insaturacion, es decir, un triple enlace carbono-carbono, sp, en el que el radical alquinilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o mas sustituyentes descritos en el presente documento. Los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, etinilo (-C=CH), propinilo (propargilo, -CH2C=CH), y similares.
Las expresiones "carbociclo", "carbociclilo", "anillo carbociclico" y "cicloalquilo" se refieren a un anillo monovalente no aromatico, saturado o parcialmente insaturado que tiene de 3 a 12 atomos de carbono como un anillo monociclico o de 7 a 12 atomos de carbono como un anillo biciclico. Los carbociclos biciclicos que tienen de 7 a 12 atomos pueden disponerse, por ejemplo, como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], y los carbociclos biciclicos que tienen 9 o 10 atomos en el anillo pueden disponerse como un sistema biciclo [5,6] o [6,6], o como sistemas puenteados, tales como biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano y biciclo[3.2.2]nonano. Los ejemplos de carbociclos monociclicos incluyen, pero sin limitacion, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1- ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo, y similares.
"Arilo" significa un radical hidrocarburo monovalente aromatico de 6-20 atomos de carbono obtenido por la eliminacion de un atomo de hidrogeno de un atomo de carbono individual de un sistema anular aromatico precursor. Algunos grupos arilo se representan en las estructuras a modo de ejemplo como "Ar". Arilo incluye radicales biciclicos que comprenden un anillo aromatico condensado a un anillo saturado, parcialmente insaturado, o un anillo aromatico carbociclico o heterociclico. Los grupos arilo tipicos incluyen, pero sin limitacion, radicales obtenidos a partir de benceno (fenilo), bencenos sustituidos, naftaleno, antraceno, bifenilo, indenilo, indanilo, 1,2- dihidronaftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, y similares. Los grupos arilo estan opcionalmente sustituidos independientemente con uno o mas sustituyentes descritos en el presente documento.
Las expresiones "heterociclo", "heterociclilo" y "anillo heterociclico" se usan de forma intercambiable en el presente documento y se refieren a un radical carbociclico saturado o parcialmente insaturado (es decir, que tiene uno o mas dobles y/o triples enlaces en el anillo) de 3 a 20 atomos en el anillo en el que al menos un atomo del anillo es un heteroatomo seleccionado de entre nitrogeno, oxigeno y azufre, siendo los atomos en el anillo restantes C, donde uno o mas atomos en el anillo estan opcionalmente sustituidos independientemente con uno o mas sustituyentes descritos a continuation. Un heterociclo puede ser un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo (de 2 a 6 atomos de carbono y de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre N, O, P y S), o un biciclo que tiene de 7 a 10 miembros en el anillo (de 4 a 9 atomos de carbono y de 1 a 6 heteroatomos seleccionados de entre N, O, P y S), por ejemplo: un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6], o [6,6]. Los heterociclos se describen en Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, Nueva York, 1968), particularmente los Capitulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, Nueva York, 1950 hasta el presente), en particular los Volumenes 13, 14, 16, 19 y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82: 5566. El termino "heterociclo" incluye heterocicloalcoxi. "Heterociclilo" tambien incluye radicales donde los radicales heterociclo se condensan con un anillo saturado, parcialmente insaturado, o un anillo aromatico carbociclico o heterociclico. Los ejemplos de anillos heterociclicos incluyen, pero sin limitacion, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, azabiciclo[2.2.2]hexanilo, 3H-indolil quinolizinilo y N-piridil ureas. Los restos espiro tambien se incluyen dentro del alcance de esta definition. Los ejemplos de un grupo heterociclico en el que 2 atomos de carbono en el anillo estan sustituido con restos oxo (=O) son pirimidinonilo y 1,1- dioxo-tiomorfolinilo. Los grupos heterociclo en el presente documento estan opcionalmente sustituidos independientemente con uno o mas sustituyentes descritos en el presente documento.
El termino "heteroarilo" se refiere a un radical monovalente aromatico de 5, 6 o 7 miembros en el anillo, e incluye sistemas anulares condensados (al menos uno de los cuales es aromatico) de 5-20 atomos, que contienen uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxigeno y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo (incluyendo, por ejemplo, 2-hidroxipiridinilo), imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo (incluyendo, por ejemplo, 4-hidroxipirimidinilo), pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos heteroarilo estan opcionalmente sustituidos independientemente con uno o mas sustituyentes descritos en el presente documento.
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Los grupos heterociclo o heteroarilo pueden estar unidos a carbono (enlace a carbono), nitrogeno (enlace a nitrogeno) u oxigeno (enlace a ox^geno), cuando esto sea posible. A modo de ejemplo y no de limitacion, los heterociclos o heteroarilos unidos a carbono estan unidos en la posicion 2, 3, 4, 5 o 6 de una piridina, la posicion 3, 4, 5 o 6 de una piridazina, la posicion 2, 4, 5 o 6 de una pirimidina, la posicion 2, 3, 5 o 6 de una pirazina, la posicion 2, 3, 4, o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, la posicion 2, 4, o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, la posicion 3, 4, o 5 de un isoxazol, pirazol, o isotiazol, la posicion 2 o 3 de una aziridina, la posicion 2, 3 o 4 de una azetidina, la posicion 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una quinolina, o la posicion 1, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una isoquinolina.
A modo de ejemplo y no se limitacion, los heterociclos o heteroarilos unidos a nitrogeno estan unidos en la posicion 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3- imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, IH-indazol, la posicion 2 de un isoindol, o isoindolina, la posicion 4 de una morfolina, y la posicion 9 de un carbazol, o p-carbolina.
Las expresiones "tratar" y "tratamiento" se refieren tanto al tratamiento terapeutico como a las medidas profilacticas o preventivas, en las que el objeto es prevenir o ralentizar (disminuir) un cambio o trastorno fisiologico no deseado, tal como el crecimiento, el desarrollo o la diseminacion del cancer. Para los propositos de esta invention, los resultados clinicos beneficiosos o deseados incluyen, pero sin limitacion, el alivio de los sintomas, la disminucion de la extension de la enfermedad, el estado estabilizado (es decir, sin empeoramiento) de la enfermedad, el retraso o la desaceleracion del avance de la enfermedad, la mejora o la paliacion de la patologia, y la remision (ya sea parcial o total), ya sea detectable o indetectable. "Tratamiento" tambien puede significar prolongar la supervivencia en comparacion con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento. Los que necesitan tratamiento incluyen aquellos que ya padecen la afeccion o el trastorno, asi como los que son propensos a tener la afeccion o trastorno o aquellos en los que se debe prevenir la afeccion o trastorno.
La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invencion que (i) trata la enfermedad, afeccion o trastorno particular, (ii) atenua, mejora o elimina uno o mas sintomas de la enfermedad, afeccion o trastorno particular, o (iii) previene o retrasa la aparicion de uno o mas sintomas de la enfermedad, afeccion o trastorno particular que se describen en el presente documento. En el caso del cancer, la cantidad terapeuticamente eficaz del farmaco puede reducir el numero de celulas cancerosas; reducir el tamano del tumor; inhibir (es decir, retardar hasta cierto punto y preferiblemente detener) la infiltration de celulas cancerosas en los organos perifericos; inhibir (es decir, retardar hasta cierto punto y preferiblemente detener) la metastasis tumoral; inhibir, hasta cierto punto, el crecimiento tumoral; y/o aliviar hasta cierto punto uno o mas de los sintomas asociados con el cancer. En la medida en que el farmaco puede prevenir el crecimiento y/o destruir las celulas cancerosas existentes, puede ser citostatico y/o citotoxico. Para la terapia contra el cancer, la eficacia se puede medir, por ejemplo, evaluando el tiempo hasta el avance de la enfermedad (TTP) y/o determinando la tasa de respuesta (RR).
Los terminos "cancer" y "canceroso" se refieren o describen la afeccion fisiologica en mamiferos que se caracteriza normalmente por un crecimiento celular no regulado. Un "tumor" comprende una o mas celulas cancerosas. Los ejemplos de cancer incluyen, pero sin limitacion, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma, y leucemia o neoplasias linfoides. Los ejemplos mas particulares de tales canceres incluyen cancer de celulas escamosas (por ejemplo, cancer de celulas escamosas epiteliales), cancer de pulmon, incluyendo cancer de pulmon de celulas pequenas, cancer de pulmon de celulas no pequenas ("NSCLC"), adenocarcinoma del pulmon y carcinoma escamoso del pulmon, cancer del peritoneo, cancer hepatocelular, cancer gastrico o de estomago, incluyendo cancer gastrointestinal, cancer de pancreas, glioblastoma, cancer cervical, cancer de ovario, cancer de higado, cancer de vejiga, hepatoma, cancer de mama, cancer de colon, cancer de recto, cancer colorrectal, carcinoma endometrial o uterino, carcinoma de glandula salival, cancer de rinon o renal, cancer de prostata, cancer de vulva, cancer de tiroides, carcinoma hepatico, carcinoma anal, carcinoma de pene, asi como cancer de cabeza y cuello. El cancer gastrico, como se utiliza en el presente documento, incluye cancer de estomago, que puede desarrollarse en cualquier parte del estomago y puede propagarse por todo el estomago y a otros organos; particularmente el esofago, los pulmones, los ganglios linfaticos y el higado.
Un "agente quimioterapeutico" es un compuesto biologico (molecula grande) o quimico (molecula pequena) util en el tratamiento del cancer, independientemente del mecanismo de action. Las clases de agentes quimioterapeuticos incluyen, pero sin limitacion: agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides antimitoticos de origen vegetal, antibioticos citotoxicos/antitumorales, inhibidores de la topoisomerasa, proteinas, anticuerpos, fotosensibilizadores e inhibidores de la cinasa. Los agentes quimioterapeuticos incluyen compuestos usados en "terapia dirigida" y quimioterapia convencional no dirigida.
El termino "mamifero" incluye, pero sin limitacion, seres humanos, ratones, ratas, cobayas, monos, perros, gatos, caballos, vacas, cerdos, ovejas y aves de corral.
El termino "prospecto" se usa para referirse a las instrucciones habitualmente incluidas en envases comerciales de productos terapeuticos, que contienen information sobre las indicaciones, uso, dosificacion, administration, contraindicaciones y/o advertencias relativas al uso de dichos productos terapeuticos.
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La expresion "sal farmaceuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a sales organicas o inorganicas farmaceuticamente aceptables de un compuesto de la invention. Las sales a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitation, sales sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato de acido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato de acido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato "mesilato", etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, y pamoato (es decir, 1,1'-metileno-bis -(2-hidroxi-3-naftoato)). Una sal farmaceuticamente aceptable puede implicar la inclusion de otra molecula, tal como un ion acetato, un ion succinato u otro contraion. El contraion puede ser cualquier resto organico o inorganico que estabilice la carga en el precursor. Ademas, una sal farmaceuticamente aceptable puede tener mas de un atomo cargado en su estructura. Los casos en los que multiples atomos cargados son parte de la sal farmaceuticamente aceptable pueden tener multiples contraiones. Por lo tanto, una sal farmaceuticamente aceptable puede tener uno o mas atomos cargados y/o uno o mas contraiones.
Si el compuesto es una base, la sal farmaceuticamente aceptable deseada puede prepararse por cualquier metodo adecuado disponible en la tecnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un acido inorganico, tal como acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido sulfurico, acido nitrico, acido metanosulfonico, acido fosforico, y similares, o con un acido organico, tal como acido acetico, acido maleico, acido succinico, acido mandelico, acido fumarico, acido malonico, acido piruvico, acido oxalico, acido glicolico, acido salidlico, un acido piranosidilico, tal como acido glucuronico o acido galacturonico, un acido alfa hidroxi, tal como acido citrico o acido tartarico, un aminoacido, tal como acido aspartico o acido glutamico, un acido aromatico, tal como acido benzoico o acido cinnamico, un acido sulfonico, tal como acido p-toluenosulfonico o acido etanosulfonico, o similares. Se analizan los acidos que se consideran generalmente adecuados para la formation de sales farmaceuticamente utiles o aceptables a partir de compuestos farmaceuticos basicos, por ejemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1 19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., (1995) Mack Publishing Co., Easton PA; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su pagina web). Si el compuesto es un acido, la sal farmaceuticamente aceptable deseada puede prepararse por cualquier metodo adecuado, por ejemplo, el tratamiento del acido libre con una base inorganica u organica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidroxido de metal alcalino o un hidroxido de metal alcalinoterreo, o similares. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen, pero sin limitacion, sales organicas derivadas de aminoacidos, tales como glicina y arginina, amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas ciclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorganicas obtenidas a partir de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio.
La expresion "farmaceuticamente aceptable" indica que la sustancia o composition debe ser compatible quimica y/o toxicologicamente, con los demas ingredientes que comprenden una formulation, y/o el mamifero que se trata con la misma.
Un "solvato" se refiere a una asociacion fisica o complejo de una o mas moleculas de disolvente y un compuesto de la invencion. Los compuestos pueden existir en formas no solvatadas, asi como solvatadas. Los ejemplos de disolventes que forman solvatos incluyen, pero sin limitacion, agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, acido acetico y etanolamina. El termino "hidrato" se refiere al complejo donde la molecula de disolvente es agua. Esta asociacion fisica implica grados variables de enlace ionico y covalente, incluyendo enlace de hidrogeno. En ciertos casos, el solvato sera capaz de aislarse, por ejemplo, cuando una o mas moleculas de disolvente se incorporan en la estructura cristalina del solido cristalino. En general, se conoce la preparation de solvatos, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601 611 (2004). Se describen preparaciones similares de solvatos, hemisolvato, hidratos y similares por E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), arficulo 12 (2004); y A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603 604 (2001). Un proceso fipico y no limitante implica disolver el compuesto de la invencion en las cantidades deseadas del disolvente deseado (organico o agua o mezclas de los mismos) a un valor superior que la temperatura ambiente, y enfriar la solution a una velocidad suficiente para formar cristales que se aislen entonces por metodos estandar. Las tecnicas analiticas, tal como, por ejemplo, espectroscopia I.R., muestran la presencia del disolvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato).
El termino "sinergico", como se usa en el presente documento, se refiere a una combination terapeutica que es mas eficaz que los efectos aditivos de los dos o mas agentes unicos. Una determination de una interaction sinergica entre un compuesto de formula la o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y uno o mas agentes quimioterapeuticos, puede basarse en los resultados obtenidos a partir de los ensayos descritos en el presente documento. Los resultados de estos ensayos pueden analizarse usando el metodo de combinacion de Chou y Talalay y el analisis del efecto de la dosis con el software CalcuSyn para obtener un indice de combinacion (Chou y Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55). Las combinaciones proporcionadas por esta invencion se han evaluado en varios sistemas de ensayo, y los datos se pueden analizar utilizando un programa estandar para cuantificar sinergia, aditivismo y antagonismo entre agentes anticancerosos. El programa utilizado, por ejemplo, en la figura 12, es el descrito por Chou y Talalay, en "New Avenues en Developmental Cancer Chemotherapy", Academic Press, 1987, Capitulo 2. Los valores del indice de Combinacion inferiores a 0,8 indican sinergia, los valores superiores a 1,2 indican antagonismo, y los valores entre 0,8 a 1,2 indican efectos aditivos. La terapia de
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combinacion puede proporcionar "sinergia" y demostrar "sinergica", es decir, el efecto alcanzado cuando los principios activos usados juntos es superior a la suma de los efectos que resultan del uso separado de los compuestos. Puede alcanzarse un efecto sinergico cuando los principios activos estan: (1) co-formulados y administrados o suministrados simultaneamente en una formulacion de dosis unitaria combinada; (2) suministrados de forma alterna o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) por algun otro regimen. Cuando se suministran en terapia de alternancia, puede alcanzarse un efecto sinergico cuando los compuestos se administran o se suministran secuencialmente, por ejemplo, mediante inyecciones diferentes en jeringuillas separadas. En general, durante la terapia de alternancia, se administra una dosificacion eficaz de cada principio activo secuencialmente, es decir, en serie, mientras que en la terapia de combinacion, las dosis eficaces de dos o mas principios activos se administran juntas. En algunos ejemplos, los efectos de combinacion se evaluaron usando tanto el modelo de independencia BLISS como el modelo de agente individual mayor (HSA) (Lehar et al. 2007, Molecular Systems Biology 3: 80). Las puntuaciones de BLISS cuantifican el grado de potenciacion de los agentes individuales y una puntuacion de BLISS > 0 sugiere una aditividad mayor que la sencilla. Una puntuacion de HSA > 0 sugiere un efecto de combinacion mayor que el maximo de las respuestas del agente individual a las concentraciones correspondientes.
Se usaron los criterios de evaluacion de respuesta en tumores solidos, Version 1.1 (RECIST v. 1.1), para evaluar las respuestas tumorales en ciertos ensayos clinicos humanos. Esta seccion proporciona las definiciones de los criterios usados para determinar la respuesta tumoral objetivo para lesiones diana. Se usa "respuesta completa" (CR) se usa para referirse a la desaparicion de todas las lesiones diana observables con ganglios linfaticos patologicos (ya sean o no diana) que tienen reduccion en eje corto a menos de aproximadamente 10 mm. Se usa "respuesta parcial" (PR) para referirse al menos aproximadamente a una disminucion del 30 % en la suma de los diametros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma inicial de los diametros. Se usa "enfermedad progresiva" (PD) para referirse al menos a un aumento del 20 % en la suma de los diametros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma mas pequena del estudio (nadir), incluyendo el valor inicial. Ademas del aumento relativo de aproximadamente el 20 %, la suma tambien demuestra un aumento absoluto de al menos aproximadamente 5 mm. En un ejemplo, el aspecto de una o mas lesiones nuevas se considera PD. Se usa "enfermedad estable" (SD) para referirse tanto a un encogimiento insuficiente para calificar PR como un aumento insuficiente para calificar PD, tomando como referencia la suma mas pequena en el estudio.
Se usa la escala de clasificacion de eventos adversos (gravedad) para evaluar la seguridad y tolerabilidad con Grado 1 que es leve (intervencion no indicada), con Grado 2, es moderada (se indica una intervencion minima, local o no invasiva), con Grado 3, es grave (grave o medicamente significativa, pero inmediatamente mortal; indicada hospitalizacion o prolongacion de la hospitalizacion), con Grado 4, es muy grave, con riesgo para la vida o incapacitante, indicada intervencion urgente, y el Grado 5 es muerte relacionada con el evento adverso.
En un aspecto la invencion proporciona un compuesto o combinacion de acuerdo con las reivindicaciones para su uso en el tratamiento del trastorno hiperproliferativo, en el que la administracion del compuesto de formula Ia, o la sal del mismo, y el uno o mas agentes seleccionados de entre 5-FU, capecitabina, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, proporciona un efecto sinergico en el tratamiento del trastorno hiperproliferativo. En un aspecto adicional, el efecto sinergico tiene un valor del tadice de Combinacion de menos de aproximadamente 0,8.
En los modos preclinicos, la administracion de GDC-0068 dio como resultado un aumento dependiente de la dosis de los niveles de glucosa en plasma. Se observaron eventos de hiperglucemia de Grado 1 o 2 en un ensayo clinico humano de Fase Ia de GDC-0068 entre pacientes en ayunas y se aliviaron con una combinacion de terapia antidiabetica oral y dieta. Por lo tanto, tambien se describe un tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa, tal como cancer, en un paciente que padece el mismo que comprende administrar un compuesto de formula Ia (GDC- 0068) junto con un compuesto antidiabetico (por ejemplo, metformina). La combinacion de terapias antidiabeticas previene, trata o invierte los efectos secundarios de la hiperglicemia de los tratamientos del compuesto de formula Ia. GDC-0068 puede administrarse con el estomago vacio (en ayunas), opcionalmente junto con terapias antidiabeticas, y junto con los agentes quimioterapeuticos descritos en el presente documento. Tambien se administran agentes quimioterapeuticos (analizados adicionalmente en el presente documento, por ejemplo docetaxel y folfox) como parte de la combinacion.
COMPUESTO DE FORMULA Ia
La Formula Ia es un compuesto como se indica a continuacion:
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y sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
PREPARACION DEL COMPUESTO DE FORMULA la
El compuesto de esta invencion puede sintetizarse mediante rutas sinteticas que incluyen procesos analogos a los ya conocidos en las tecnicas quimicas, particularmente a la luz de la description contenida en el presente documento. Los materiales de partida estan disponibles en general a partir de fuentes comerciales, tal como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wl), o se preparan facilmente usando metodos ya conocidos por los expertos en la tecnica (por ejemplo, preparados por metodos descritos en general en Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.), o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, incluyendo los suplementos).
El compuesto de Formula la puede prepararse como se expone en el Ejemplo 1 en el presente documento. METODOS DE SEPARACION
En cualquiera de los metodos sinteticos para preparar el compuesto de Formula la, puede ser ventajoso separar los productos de reaction entre si y/o de los materiales de partida. Los productos deseados de cada etapa o serie de etapas se separan y/o se purifican hasta el grado deseado de homogeneidad mediante las tecnicas comunes en la tecnica. Normalmente, tales separaciones implican extraction multifasica, cristalizacion en un disolvente o mezcla de disolventes, destilacion, sublimation o cromatograffa. La cromatograffa puede implicar cualquier numero de metodos incluyendo, por ejemplo: de fase inversa y fase normal; exclusion de tamano; intercambio ionico; metodos y aparatos de cromatograffa liquida de alta, media y baja presion; analffica a pequena escala; lecho movil simulado (SMB) y cromatograffa preparativa de capa fina o gruesa, asi como tecnicas de cromatograffa de capa fina y ultrarrapida a pequena escala.
Otra clase de metodos de separation implica el tratamiento de una mezcla de reaccion con un reactivo seleccionado para unirse o hacer de otro modo separable un producto deseado, material de partida sin reaccionar, reaccion por producto, o similar. Dichos reactivos incluyen adsorbentes o absorbentes tales como carbon activado, tamices moleculares, medios de intercambio ionico, o similares. Como alternativa, los reactivos pueden ser acidos en el caso de un material basico, bases en el caso de un material acido, reactivos de union, tales como anticuerpos, protemas de union, quelantes selectivos, tales como eteres corona, reactivos de extraccion ionica liquido/liquido (LIX), o similar.
La selection de los metodos de separacion apropiados depende de la naturaleza de los materiales implicados. Por ejemplo, punto de ebullition y peso molecular en la destilacion y sublimacion, presencia o ausencia de grupos funcionales polares en la cromatograffa, estabilidad de los materiales en medios acidos y basicos en la extraccion multifasica, y similares. Un experto en la tecnica aplicara tecnicas mas probables para conseguir la separacion deseada.
Las mezclas diastereomericas pueden separarse en sus diastereomeros individuales basandose en sus diferencias ffsico-quimicas por metodos bien conocidos por los expertos en la tecnica, tales como por cromatograffa y/o cristalizacion fraccional. Los enantiomeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomerica en una mezcla diastereomerica por reaccion con un compuesto opticamente activo apropiado (por ejemplo, un auxiliar quiral, tal como un alcohol quiral o cloruro de acido de Mosher), separando los diastereomeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereomeros individuales en los enantiomeros puros correspondientes. Ademas, algunos de los compuestos de la presente invencion pueden ser atropisomeros (por ejemplo, biarilos sustituidos), y se consideran como parte de esta invencion. Los enantiomeros tambien pueden separarse mediante el uso de una columna de HPLC quiral.
Un estereoisomero individual, por ejemplo, un enantiomero, sustancialmente libre de su estereoisomero, puede obtenerse por resolution de la mezcla racemica usando un metodo tal como la formation de diastereomeros usando
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agentes de resolution opticamente activos (Eliel, E. y Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994; Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., (1975) 113(3): 283-302). Las mezclas racemicas de compuestos quirales de la invention se pueden separar y aislar por cualquier metodo adecuado, incluyendo: (1) formation de sales ionicas diastereomericas con compuestos quirales y separation por cristalizacion fraccionada u otros metodos, (2) formacion de compuestos diastereomericos con reactivos de derivation quiral, separacion de los diastereomeros, y la conversion en los estereoisomeros puros, y (3) separacion de los estereoisomeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente en condiciones quirales. Vease: "Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology", Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., Nueva York (1993).
En el metodo (1), se pueden formar sales diastereomericas por reaction de bases quirales enantiomericamente puras, tales como brucina, quinina, efedrina, etricnina, a-metil-P-feniletilamina (anfetamina), y similares, con compuestos asimetricos que llevan una funcionalidad acida, tales como acido carboxflico y acido sulfonico. Las sales diastereomericas pueden inducirse a separarse por cristalizacion fraccional o cromatograffa ionica. Para la separacion de los isomeros opticos de compuestos amino, la adicion de acidos carboxflicos o sulfonicos quirales, tales como acido canforsulfonico, acido tartarico, acido mandelico, o acido lactico, puede dar lugar a la formacion de las sales diastereomericas.
Como alternativa, mediante el metodo (2), el sustrato a resolver se hace reaccionar con un enantiomero de un compuesto quiral para formar un par diastereomerico (E. y Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, pag. 322). Los compuestos diastereomericos pueden formarse haciendo reaccionar compuestos asimetricos con reactivos de derivatizacion quiral enantiomericamente puros, tales como derivados de mentilo, seguido por separacion de los diastereomeros e hidrolisis para producir el enantiomero puro o enriquecido. Un metodo para determinar la pureza optica implica la fabrication de esteres quirales, tales como un ester de mentilo, por ejemplo, cloroformiato de (-)mentilo en presencia de base, o ester de Mosher, acetato de a-metoxi-a- (trifluorometil)fenilo (Jacob III. J. Org. Chem., (1982) 47: 4165), de la mezcla racemica, y el analisis del espectro de 1H RMN para determinar la presencia de los dos enantiomeros o diastereomeros atropisomericos. Los diastereoisomeros estables de compuestos atropisomeros se pueden separar y aislar mediante cromatograffa de fase normal e inversa siguiendo metodos para la separacion de naftil-isoquinolinas atropisomericas (documento WO 96/15111). Mediante el metodo (3), una mezcla racemica de dos enantiomeros puede separarse por cromatograffa usando una fase quiral estacionaria ("Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman y Hall, Nueva York; Okamoto, J. of Chromatogr., (1990) 513: 375-378). Los enantiomeros enriquecidos o purificados pueden distinguirse por metodos usados para distinguir otras moleculas quirales con atomos de carbono asimetricos, tales como rotation optica y dicroismo circular.
AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS
Ciertos agentes quimioterapeuticos han demostrado propiedades sorprendentes e inesperadas en combination con compuestos de formula la o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la inhibition de la proliferation de celulas in vitro e in vivo. Dichos agentes quimioterapeuticos incluyen: 5-FU, un agente de platino, irinotecan, docetaxel, doxorrubicina, gemcitabina, SN-38, capecitabina, temozolomida, erlotinib, PD-0325901, paclitaxel, bevacizumab, pertuzumab, tamoxifeno, rapamicina, lapatinib, PLX-4032, MDV3100, abiraterona, y GDC-0973.
5-FU (fluorouracilo, 5-fluorouracilo, Reg. CAS n.° 51-21-8) es un inhibidor de la timidilato sintasa y ha sido utilizado durante decadas en el tratamiento del cancer, incluyendo cancer colorrectal y de pancreas (documentos US 2802005; US 2885396; Duschinsky et al (1957) J. Am. chem. Soc. 79: 4559; Hansen, R.M. (1991) Cancer Invest. 9: 637-642). 5-FU se denomina como 5-fluoro-1H-pirimidin-2,4-diona.
El acido foffnico (INN), o leucovorina (USAN) (acido (2S)-2-{[4-[(2-amino-5-formil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1H- pteridin-6-il)metilamino]benzoil]amino}pentanodioico, Reg. CAS n.° 1492-18-8), administrados generalmente como folinato de calcio o sodio (o leucovorina calcica/sodica), se usa en quimioterapia contra el cancer que implica la combinacion sinergica con el agente quimioterapeutico 5-fluorouracilo, y en ciertas realizaciones con oxaliplatino, u opcionalmente con otros platinos, tales como cisplatino, como parte del regimen FOLFOX. Tiene la estructura:
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El oxaliplatino (Reg. CAS n.° 63121-00-6) es un complejo de coordination que se usa en quimioterapia contra el cancer (Patente de Estados Unidos Numero 4.169.846). El oxaliplatino se ha comparado con otros compuestos de platino (Cisplatino, Carboplatino) en canceres avanzados (gastrico, de ovario). El oxiplatino se administra normalmente con fluorouracilo y leucovorina en una combinacion conocida como FOLFOX para el tratamiento de
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cancer colorrectal.
mFOLFOX6 (FOLFOX6 modificado) se refiere a oxaliplatino (por ejemplo, ELOXATIN®), 5-FU (por ejemplo, ADRUCIL®), y leucovorina (por ejemplo, WELLCOVORIN®).
El carboplatino (Reg. CAS n.° 41575-94-4) es un farmaco quimioterapeutico usado contra el carcinoma de ovario, canceres de pulmon, cabeza y cuello (documento US 4140707; Calvert et al (1982) Cancer Chemother. Pharmacol. 9: 140; Harland et al (1984) Cancer Res. 44: 1693). El carboplatino se denomina como azanida; acido ciclobutano- 1,1-dicarbox^lico; platino.
El cisplatino, o c/s-diaminadicloroplatino (II) (Reg. CAS n.° 15663-27-1) es un farmaco quimioterapeutico usado para tratar diversos tipos de canceres, incluyendo sarcomas, algunos carcinomas (por ejemplo, cancer de pulmon de celulas pequenas, y cancer de ovario), linfomas, y tumores de celulas germinales. Fue el primer miembro de una clase de farmacos anticancerosos que contenian platino, que ahora tambien incluyen carboplatino y oxaliplatino. El cisplatino tiene la estructura c/s-PtCl2(NH3)2.
El irinotecan (Reg. CAS n.° 97682-44-5) es un inhibidor de la topoisomerasa 1, que impide que el ADN se desenrollen. El irinotecan se activa por hidrolisis en SN-38, un inhibidor de la topoisomerasa I. La inhibicion de la topoisomerasa I por el metabolito activo SN-38 conduce eventualmente a la inhibicion tanto de la replication como la transcription de ADN. Su uso principal es en cancer de colon, en particular, junto con otros agentes quimioterapeuticos. Este incluye el regimen FOLFIRI, que consiste en 5-fluorouracilo, leucovorina e irinotecan de infusion.
La doxorrubicina (Reg. CAS n.° 23214-92-8) es un antibiotico de antraciclina. Como todas las antraciclinas, actua intercalando el aDn. La doxorrubicina se usa comunmente en el tratamiento de una amplia gama de canceres, incluyendo neoplasias hematologicas, muchos tipos de carcinoma, y sarcomas de tejido blando. La doxorrubicina se denomina como (8S,10S)-10-(4-amino-5-hidroxi-6-metil-tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-6,8,11-trihidroxi-8-(2-
hidroxiacetil)-1-metoxi-7,8,9,10-tetrahidrotetraceno-5,12-diona.
El docetaxel (Reg. CAS n.° 114977-28-5) es un taxano usado para tratar cancer de mama, ovario y NSCLC (Documentos US 4814470; US 5438072; US 5698582; US 5714512; US 5750561; Mangatal et al (1989) Tetrahedron 45: 4177; Ringel et al (1991) J. Natl. Cancer Inst. 83: 288; Bissery et al (1991) Cancer Res. 51: 4845; Herbst et al (2003) Cancer Treat. Rev. 29: 407-415; Davies et al (2003) Expert. Opin. Pharmacother. 4: 553-565). El docetaxel se denomina como (2R,3S)-N-carboxi-3-fenilisoserina, N-terc-butil ester, 13-ester con 5, 20-epoxi-1, 2, 4, 7, 10, 13-hexahidroxitax-11-en-9-ona 4-acetato 2-benzoato, trihidrato (documentos US 4814470; EP 253738; Reg. CAS n.° 114977-28-5).
La gemcitabina (Reg. CAS n.° 95058-81-4) es un analogo nucleosidico que bloquea la replicacion del ADN, se usa para tratar diversos carcinomas, incluyendo de pancreas, de mama, NSCLC y linfomas (documentos US 4808614; US 5464826; Hertel et al (1988) J. Org. Chem. 53: 2406; Hertel et al (1990) Cancer Res. 50: 4417; Lund et al (1993) Cancer Treat. Rev. 19: 45-55). La gemcitabina se denomina como 4-amino-1-[3,3-difluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil) tetrahidrofurano-2-il]-1 H-pirimidin- 2-ona.
SN-38 (Reg. CAS n.° 86639-52-3) es el metabolito activo de irinotecan (vease anteriormente). Es 200 veces mas activo que el propio irinotecan. Tiene el nombre 7-etil-10-hidroxi-camptotecina.
La capecitabina (Reg. CAS n.° 154361-50-9) es un agente quimioterapeutico administrado por via oral usado en el tratamiento de canceres metastasicos de mama y colorrectal. La capecitabina es un profarmaco, que se convierte enzimaticamente en 5-fluorouracilo en el tumor, donde inhibe la sintesis de ADN y ralentiza el crecimiento del tejido tumoral. La activation de capecitabina sigue una ruta con tres etapas enzimaticas y dos metabolitos intermedios, 5'- desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) y 5'-desoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR), para formar 5-fluorouracilo. La capecitabina tiene el nombre [1-(3,4-dihidroxi-5-metil-tetrahidrofurano-2-il)-5-fluoro-2-oxo-1H-pirimidin- 4-il]aminometanoato de pentilo.
La temozolomida (Reg. CAS n.° 85622-93-1) es un agente de alquilacion que puede usarse para el tratamiento de astrocitoma de Grado IV, tambien conocido como glioblastoma multiforme, asi como Melanoma, una forma de cancer de piel. La temozolomida tiene el nombre 4-metil-5-oxo-2,3,4,6,8-pentazabiciclo [4,3,0] nona-2,7,9-trieno-9- carboxamida.
Erlotinib (Reg. CAS n.° 183321-74-6, TARCEVA®, OSI-774, Genentech) se usa para tratar el cancer de pulmon de celulas no pequenas (NSCLC), cancer de pulmon, cancer de pancreas y varios otros tipos de cancer dirigiendo especificamente la tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR) (documentos US 5747498; US 6900221; Moyer et al (1997) Cancer Res. 57: 4838; Pollack et al (1999) J. Pharmcol. Exp. Ther. 291: 739; Perez-Soler et al (2004) J. Clin. Oncol. 22: 3238; Kim et al (2002) Curr. Opin. Invest. Drugs 3: 1385-1395; Blackhall et al (2005) Expert Opin. Pharmacother. 6: 995-1002). Erlotinib se denomina como N-(3-etinilfenil)-6,7- bis(metoximatoxi)quinazolin-4-amina (Reg. CAS n.° 183321-74-6) y tiene la estructura:
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PD-0325901 (Reg. CAS n.° 391210-10-9, Pfizer) es un inhibidor de MEK alosterico competitivo no ATP de segunda generacion para el tratamiento por comprimido oral potencial del cancer (documentos US 6960614; US 6972298; US 2004/147478; US 2005/085550). Se han realizado ensayos cKnicos de Fase II para el tratamiento potencial de tumores de mama, tumores de colon y melanoma. PD-0325901 se denomina como (R)-N-(2,3-dihidroxipropoxi)-3,4- difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzamida, y tiene la estructura:
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Paclitaxel (Reg. CAS n.° 33069-62-4, TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton NJ) se aisla del compuesto de la corteza del tejo del Padfico, Taxus brevifolia, y se usa para tratar cancer de pulmon, de ovario, de mama, y formas avanzadas de sarcoma de Kaposi (Wani et al (1971) J. Am. Chem. Soc. 93: 2325; Mekhail et al (2002) Expert. Opin. Pharmacother. 3: 755-766). Paclitaxel se denomina como P-(benzoilamino)-a-hidroxi-,6,12b-bis (acetiloxi)-12-(benzoiloxi)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahidro-4,11 -dihidroxi-4a,8,13,13-tetrametil-5-oxo- 7,11-metano-1H-ciclodeca(3,4)benz(1,2-b) oxet-9-ilester, acido (2aR-(2a-a,4-P,4a-P,6-P,9-a (a-R*,P-S*),11-a,12- a,12a-a,2b-a))-bencenopropanoico, y tiene la estructura:
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Bevacizumab (Reg. CAS n.° 216974-75-3, AVASTIN®, Genentech, Inc.) es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante contra VEGF, el factor de crecimiento endotelial vascular (documento US 6054297; Presta et al (1997) Cancer Res. 57: 4593-4599). Se usa en el tratamiento de cancer, donde inhibe el crecimiento tumoral bloqueando la formacion de nuevos vasos sangurneos. Bevacizumab fue el primer inhibidor de la angiogenesis clinicamente disponible en Estados Unidos, aprobado por la FDA en 2004 para su uso junto con quimioterapia estandar en el tratamiento de cancer de colon metastasico y la mayor parte de las formas de cancer de pulmon metastasico de celulas no pequenas. Estan en curso varios estudios clinicos avanzados para determinar su seguridad y eficacia para los pacientes con: adyuvante/cancer de colon no metastasico, cancer de mama metastasico, carcinoma de celulas renales metastasico, glioblastoma metastasico multiforme, cancer de ovario metastasico, cancer de prostata metastasico hormona-refractario, y cancer de pancreas metastasico o irresecable localmente avanzado (Ferrara et al (2004) Nat. Rev. Drug Disc. 3: 391-400). Bevacizumab tiene una masa molecular de aproximadamente 149.000 daltons y esta glicosilado.
Bevacizumab y otros anticuerpos anti-VEGF humanizados se describen adicionalmente en el documento US 6884879. Los anticuerpos anti-VEGF adicionales incluyen los anticuerpos de la serie G6 o B20, por ejemplo, G6-31, B20-4.1, (documentos WO 2005/012359; WO 2005/044853; US 7060269; US 6582959; US 6703020; US 6054297; WO 98/45332; WO 96/30046; WO 94/10202; EP 0666868B1; US 2006/009360; US 2005/0186208; US 2003/0206899; US 2003/0190317; US 2003/0203409; 20050112126; Popkov et al (2004) Journal of Immunological Methods 288: 149-164. Un "anticuerpo de la serie B20" es un anticuerpo anti-VEGF que se obtiene a partir de una secuencia del anticuerpo B20 o un anticuerpo derivado de B20 de acuerdo con una cualquiera de las figuras 27-29 del documento WO 2005/012359. En una realization, el anticuerpo de la serie B20 se une a un epitopo funcional en VEGF humano que comprende los residuos F17, M18, D19, Y21, Y25, Q89, I91, K101, E103, y C104. Otros
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anticuerpos anti-VEGF incluyen aquellos que se unen a un epUopo funcional en VEGF humano que comprende los residuos F17, M18, D19, Y21, Y25, Q89, I91, K101, E103, y C104 o, como alternativa, que comprende los residuos F17, Y21, Q22, Y25, D63, I83 y Q89.
Trastuzumab (HERCEPTIN®, huMAb4D5-8, rhuMAb HER2, Genentech) es una version de anticuerpo monoclonal, lgG1 kappa humanizado derivado de ADN recombinante, del anticuerpo murino HER2 que se une selectivamente con alta afinidad en un ensayo basado en celulas (Kd = 5 nM) al dominio extracelular de la protema del receptor2 del factor de crecimiento epidermico humano, HER2 (ErbB2) (documentos US 5821337; US 6054297; US 6407213; US 6639055; Coussens L, et al (1985) Science 230: 1132-9; Slamon DJ, et al (1989) Science 244: 707-12). Trastuzumab contiene regiones marco humanas con las regiones determinantes de complementariedad de un anticuerpo murino (4D5) que se unen a HER2. El trastuzumab se une al antfgeno HER2 y, por los tanto, inhibe el crecimiento de celulas cancerosas. Se ha mostrado que el trastuzumab, tanto en ensayos in vitro como en animales, inhibe la proliferacion de celulas tumorales humanas que sobreexpresan HER2 (Hudziak RM, et al (1989) Mol Cell Biol 9: 1165-72; Lewis GD, et al (1993) Cancer Immunol Immunother; 37: 255-63; Baselga J, et al (1998) Cancer Res. 58: 2825-2831). Trastuzumab es un mediador de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo, ADCC (Hotaling TE, et al (1996) [resumen]. Proc. Annual Meeting Am Assoc Cancer Res; 37: 471; Pegram MD, et al (1997) [resumen]. Proc Am Assoc Cancer Res; 38: 602; Sliwkowski et al (1999) Seminars in Oncology 26(4), Suppl 12: 6070; Yarden Y. y Sliwkowski, M. (2001) Nature Reviews: Molecular Cell Biology, Macmillan Magazinas, Ltd., Vol. 2: 127-137). HERCEPTIN® se aprobo en 1998 para el tratamiento de pacientes con cancer de mama metastaticos que sobreexpresan ErbB2 (Baselga et al, (1996) J. Clin. Oncol. 14: 737-744). La FDA aprobo HERCEPTIN® en 2006 como parte de un regimen de tratamiento que contiene doxorrubicina, ciclofosfamida y paclitaxel para el tratamiento adyuvante de pacientes con cancer de mama con ganglios positivos, positivo a HER2. Existe una necesidad clmica significativa para el desarrollo de mas terapias del cancer dirigidas a HER2 para aquellos pacientes con tumores que sobreexpresan HER2 u otras enfermedades asociadas a la expresion de HER2 que no responden, o responden de forma escasa, al tratamiento con HERCEPTIN®.
Pertuzumab (OMNITARG™, rhuMab 2C4, Genentech) es un anticuerpo humanizado de estadio clmico, y el primero de una nueva clase de agentes conocidos como inhibidores de la dimerizacion de HER (IDH) que bloquean la capacidad del receptor HER2 para colaborar con otros miembros de la familia de receptores HER, es decir, HER1/EGFR, HER3, y HER4 (documento 6949245; Agus et al (2002) Cancer Cell 2: 127-37; Jackson et al (2004) Cancer Res 64: 2601-9; Takai et al (2005) Cancer 104: 2701-8). En las celulas cancerosas, la interferencia con la capacidad de HER2 para colaborar con otros receptores de la familia HER bloquea la senalizacion de las celulas y finalmente puede conducir a la inhibicion del crecimiento de las celulas cancerosas y a la muerte de las celulas cancerosas. Debido a su modo de accion unico, los IDH tienen potencial para trabajar en una amplia diversidad de tumores, incluyendo aquellos que no sobreexpresan HER2 (Mullen et al (2007) Molecular Cancer Therapeutics 6: 93-100).
Temozolomida, (Reg. CAS n.° 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough) es un farmaco quimioterapeutico oral aprobado por la FDA para el tratamiento del astrocitoma anaplasico, y ha sido estudiado por otros tipos de tumor cerebral, tales como glioblastoma multiforme (documento US 5260291; Stevens et al (1984) J. Med. Chem. 27: 196; Newlands et al (1997) Cancer Treat. Rev. 23: 35-61; Danson et al (2001) Expert Rev. Anticancer Ther. 1: 13-19). Temozolomida se denomina como (4-metil-5-oxo- 2,3,4,6,8-pentazabiciclo [4,3,0]nona- 2,7,9-triene- 9-carboxamida or 3,4-dihidro-3-metil-4-oxoimidazo [5,1-d]-as-tetrazin-8-carboxamida (documento US 5260291, CAS n.° 85622-93-1), y tiene la estructura:
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El tamoxifeno (Reg. CAS n.° 10540-29-1, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®) es un modulador del receptor de estrogeno selectivo (SERM) activo por via oral, que se utiliza en el tratamiento del cancer de mama y es actualmente el farmaco de mayor venta en el mundo para esta indication. El tamoxifeno (Nolvadex®) fue aprobado en primer lugar por la FDA (ICI Pharmaceuticals, ahora AstraZeneca) en 1977 para el tratamiento del cancer de mama metastasico (Jordan VC (2006) Br J Pharmacol 147 (Comp. 1): S269-76). El tamoxifeno se usa actualmente para el tratamiento del cancer de mama positivo para el receptor de estrogeno (Er) tanto inicial como avanzado, en mujeres pre y post-menopausicas (Jordan VC (1993) Br J Pharmacol 110 (2): 507-17). Tambien esta aprobado por la FDA para la prevention del cancer de mama en mujeres con alto riesgo de desarrollo de la enfermedad y para la reduction del cancer de mama contralateral (en la mama opuesta). El tamoxifeno se denomina como (Z)-2-[4-(1,2- difenilbut-1-enil)fenoxi]-N,N-dimetil-etanamina, (Reg. CAS n.° 10540-29-1), y tiene la estructura:
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La rapamicina (Reg. CAS n.° 53123-88-9, sirolimus, RAPAMUNE®) es un farmaco inmunosupresor utilizado para prevenir el rechazo en el trasplante de organos, y es especialmente util en trasplantes de rinon. La rapamicina es un antibiotico macrolido ("-micina") descubierta como un producto de la bacteria Streptomyces hygroscopicus en una muestra de suelo de una isla llamada Rapa Nui, mas conocida como Isla de Pascua (Pritchard DI (2005). Drug Discovery Today 10 (10): 688-691). La rapamicina inhibe la respuesta a la interleucina-2 (IL-2) y bloquea asi la activacion de los linfocitos T y B. El modo de accion de la rapamicina es unir la protema citosolica protema de union con FK-12 (FKBP12). El complejo de rapamicina-FKBP12 inhibe la ruta de la diana de rapamicina en mamiferos (mTOR) directamente a traves de la union del Complejo 1 de mTOR (mTORC1). mTOR se denomina tambien FRAP (protema asociada a rapamicina FKBP) o RAFT (rapamicina y diana FKBP). La rapamicina se denomina como (3S,6R,7E,9R, 10R, 12R, 14 S, 15E, 17E, 19 E, 21S, 23 S,26R, 2 7R, 34a S)-
9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-hexadecahidro-9,27-dihidroxi-3-[(1 R)-2-[(1 S,3R,4R)-4-hidroxi-3- metoxiciclohexil]-1-metiletil]-10,21-dimetoxi-6,8,12,14,20,26-hexametil-23,27-epoxi-3H-pirido[2,1 -c][1,4]- oxaazaciclohentriacontin-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-pentona (Reg. CAS n.° 53123-88-9), y tiene la estructura:
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Lapatinib (Reg. CAS n.° 388082-78-8, TYKERB®, GW572016, Glaxo SmithKline) ha sido aprobado para su uso en combinacion con capecitabina (XELODA®, Roche) para el tratamiento de pacientes con cancer de mama avanzado o metastasico cuyos tumores sobreexpresan HER2 (ErbB2) y que han recibido tratamiento previo incluyendo una antraciclina, un taxano y trastuzumab. El Lapatinib es un factor de crecimiento epidermico ATP competitivo (EGFR) e inhibidor de la tirosina cinasa dual HER2/neu (ErbB-2) (documentos US 6727256; US 6713485; US 7109333; Us 6933299; US 7084147; US 7157466; US 7141576) que inhibe la autofosforilacion del receptor y la activacion mediante la union al bolsillo de union a ATP del dominio de la protema cinasa EGFR/HER2. Lapatinib se denomina como N-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenil)-6-(5-((2-(metilsulfonil)etilamino)metil)furan-2-il)quinazolin-4-amina, y tiene la estructura:
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Vemurafenib (RG7204, PLX-4032, Reg. CAS n.° 1029872-55-5) ha demostrado que causa la muerte celular programada en diversas lmeas celulares de cancer, por ejemplo lmeas de celulas de melanoma. Vemurafenib interrumpe la etapa de B-Raf/MEK en la ruta B-Raf/MEK/ERK - si B-Raf tiene la mutacion V600E comun. Vemurafenib funciona en pacientes, por ejemplo, en pacientes de melanoma, como aprobado por la FDA, cuyo cancer tiene una mutacion V600E BrAf (es decir, en la posicion aminoaddica numero 600 en la protema B-RAF, la
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valina normal se reemplaza por acido glutamico). Aproximadamente el 60 % de los melanomas tienen la mutacion V600E BRAF. La mutacion V600E esta presente en diversos canceres diferentes, incluyendo linfoma, cancer de colon, melanoma, cancer de tiroides y cancer de pulmon. Vemurafenib tiene la siguiente estructura:
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ZELBORAF® (vemurafenib) (Genentech, Inc.) es un producto farmacologico aprobado por Estados Unidos, e indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma metastasico o irresecable con mutacion BRAF V600E segun se detecta por un ensayo aprobado por la FDA. ZELBORAF® (vemurafenib) no esta recomendado para su uso en pacientes de melanoma que carecen de la mutacion BRAF V600E (melanoma BRAF de tipo silvestre).
MDV3100 (Reg. CAS n.° 915087-33-1) es un farmaco antagonista del receptor de androgenos desarrollado para el tratamiento de cancer de prostata refractario a hormonas. Se ha notificado hasta un 89 % de descenso en los niveles sericos de antfgeno espedfico de prostata despues de un mes tomando el medicamento. A diferencia de la bicalutamida, MDV3100 no promueve la translocacion de AR al nucleo y ademas, evita la union de AR al ADN y AR a protemas coactivadoras. Se encontro que MDV 3100 fue clmicamente activo para los pacientes con cancer de prostata metastasico resistente a la castracion en los ensayos de fase la y II en curso. MDV3100 tiene el nombre 4- (3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluoro-N-metilbenzamida.
Abiraterona (Reg. CAS n.° 154229-19-3; veanse las Patentes de Estados Unidos 5.604.213 y 5.618.807) es un farmaco actualmente bajo investigacion para su uso en cancer de prostata resistente a la castracion. Bloquea la formacion de testosterona inhibiendo CYP17A1 (CYP450c17), una enzima tambien conocida como 17a- hidroxilasa/17,20 liasa. Esta enzima esta implicada en la formacion de DHEA y androstenodiona, que puede metabolizarse, por ultimo, en testosterona. La abiraterona tiene el nombre (3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimetil- 17-(piridin-3-il)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol. Tambien puede
administrarse como el profarmaco de acetato de (3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimetil-17-(piridin-3-il)- 2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15-dodecahidro-1 H-ciclopenta[a]fenantren-3-ilo.
ZYTIGA® (acetato de abiraterona) (JOHNSON & JOHNSON Corp) es un farmaco aprobado en Estados Unidos e indicado para su uso junto con prednisona para el tratamiento de pacientes con cancer de prostata metastasico resistente a la castracion que han recibido quimioterapia previa que contema docetaxel.
GDC-0973 es un inhibidor selectivo de MEK, tambien conocido como protema cinasa cinasa activada por mitogenos (MAPKK), que es un componente clave de la ruta RAS/RAF/MEK/eRk que se activa frecuentemente en tumores humanos. La activacion inadecuada de la ruta MEK/ERK promueve el crecimiento celular en ausencia de factores de crecimiento exogenos. Esta en curso un ensayo clmico de Fase la que evalua GDC-0973 para determinar los tumores solidos. GDC-0973 pueden prepararse como se describe en la Publicacion de Solicitud de Patente Internacional Numero Wo2007044515(A1). GDC-0973 tiene el nombre: (S)-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-
yodofenilamino)fenil)(3-hidroxi-3-(piperidin-2-il)azetidin-1-il)metanona, y la siguiente estructura:
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Composiciones farmaceuticas
Las composiciones o formulaciones farmaceuticas de la presente invencion incluyen combinaciones de Formula Ia, un agente quimioterapeutico, y uno o mas vehiculos, emolientes, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables.
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El compuesto de Formula la, y los agentes quimioterapeuticos de la presente invencion, pueden existir en formas no solvatadas, as^ como en formas solvatadas con disolventes farmaceuticamente aceptables, tales como agua, etanol, y similares, y se pretende que la invencion comprenda tanto las formas solvatadas como las no solvatadas.
El compuesto de Formula la, y los agentes quimioterapeuticos de la presente invencion, tambien pueden existir en diferentes formas tautomericas, y todas estas formas estan incluidas dentro del alcance de la invencion. El termino "tautomero" o "forma tautomerica" se refiere a isomeros estructurales de diferentes energias que son interconvertibles a traves de una barrera de baja energia. Por ejemplo, los tautomeros de proton (tambien conocidos como tautomeros prototropicos) incluyen interconversiones a traves de la migracion de un proton, tales como las isomerizaciones ceto-enol e imina-enamina. Los tautomeros de valencia incluyen interconversiones por reorganizacion de algunos de los electrones de enlace.
Las composiciones farmaceuticas incluyen tanto la composition en masa como unidades de dosificacion individuales comprendidas por mas de un agente farmaceuticamente activo (por ejemplo, dos) que incluyen el compuesto de Formula la y un agente quimioterapeutico seleccionado de entre las listas de los agentes adicionales descritos en el presente documento en las reivindicaciones, junto con cualquier excipiente, diluyente, vehiculo o emoliente farmaceuticamente inactivo. La composicion en masa y cada unidad de dosificacion individual pueden contener cantidades fijas de los agentes farmaceuticamente activos mencionados anteriormente. La composicion en masa es material que aun no se ha conformado en unidades de dosificacion individuales. Una unidad de dosificacion ilustrativa es una unidad de dosificacion oral tal como comprimidos, pildoras, capsulas, y similares. De forma analoga, el metodo de tratamiento de un paciente mediante la administracion de una composicion farmaceutica de la presente invencion, descrito en el presente documento, tambien pretende que incluir la administration de la composicion en masa y unidades de dosificacion individuales.
Las composiciones farmaceuticas tambien incluyen compuestos de la presente invencion marcados con isotopos que son identicos a los citados en el presente documento, pero en los que uno o mas atomos se reemplazan por un atomo que tiene una masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o numero masico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Todos los isotopos de cualquier atomo o elemento en particular tal como se especifica, estan contemplados dentro del alcance de los compuestos de la invencion, y sus usos. Los isotopos a modo de ejemplo que se pueden incorporar en los compuestos incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno oxigeno, fosforo, azufre, fluor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I. Ciertos compuestos de la presente invencion marcados con isotopos (por ejemplo, los marcados con 3H y 14C) son utiles en ensayos de distribution en el tejido de compuesto y/o sustrato. Los isotopos tritiados (3H) y de carbono-14 (14C) son utiles por su facilidad de preparation y su detectabilidad. Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados tales como deuterio (2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas resultantes de una mayor estabilidad metabolica (por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o reduction de los requisitos de dosificacion) y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los isotopos emisores de positrones tales como 15O, 13N, 11C y 18F son utiles para estudios por tomografia de emision de positrones (PET) para examinar la ocupacion del receptor de sustrato. Los compuestos marcados con isotopos de la presente invencion se pueden preparar generalmente siguiendo procedimientos analogos a los desvelados en los Esquemas y/o en los Ejemplos en el presente documento mas adelante, sustituyendo un reactivo marcado con isotopos por un reactivo no marcado con isotopos.
El compuesto de Formula la y los agentes quimioterapeuticos se formulan de acuerdo con la practica farmaceutica estandar para su uso en una combination terapeutica para el tratamiento terapeutico (incluyendo el tratamiento profilactico) de trastornos hiperproliferativos en mamiferos, incluyendo seres humanos. La invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de Formula la en asociacion con uno o mas vehiculos, emolientes, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables.
Los vehiculos, diluyentes y excipientes adecuados se conocen bien por los expertos en la tecnica e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, polimeros solubles en agua y/o hinchables, materiales hidrofilos o hidrofobos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares. El vehiculo, diluyente o excipiente usado particular dependera de los medios y el fin para el que se esta aplicando el compuesto de la presente invencion. Los disolventes se seleccionan generalmente basandose en disolventes reconocidos como seguros (GRAS) por los expertos en la tecnica para ser administrados a un mamifero. En general, los disolventes seguros son disolventes acuosos no toxicos tales como agua y otros disolventes no toxicos que son solubles o miscibles en agua. Los disolventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (por ejemplo, PEG 400, PEG 300), etc., y mezclas de los mismos. Las formulaciones pueden incluir tambien uno o mas tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspension, conservantes, antioxidantes, agentes de opacidad, emolientes, coadyuvantes de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saporiferos y otros conocidos aditivos para proporcionar una presentation elegante del farmaco (es decir, un compuesto de la presente invencion o una composicion farmaceutica del mismo) o para facilitar la elaboration del producto farmaceutico (es decir, del medicamento).
Las formulaciones se pueden preparar usando procedimientos convencionales de disolucion y mezcla. Por ejemplo, la sustancia farmaco a granel (es decir, el compuesto de la presente invencion o la forma estabilizada del compuesto
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(por ejemplo, complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente de complejacion conocido) se disuelve en un disolvente adecuado en presencia de uno o mas de los excipientes descritos anteriormente. El compuesto de la presente invencion se formula normalmente en formas farmaceuticas de dosificacion para proporcionar una dosificacion del farmaco facilmente controlable y para posibilitar el cumplimiento del paciente con el regimen prescrito.
La composicion (o formulacion) farmaceutica para aplicacion puede ser envasada en diversas formas, dependiendo del metodo utilizado para la administracion del farmaco. Generalmente, un articulo para distribucion incluye un recipiente en el que esta depositada la formulacion farmaceutica en una forma apropiada. Los recipientes adecuados se conocen bien por los expertos en la tecnica e incluyen materiales tales como botellas (de plastico y de vidrio), bolsitas, ampollas, bolsas de plastico, cilindros metalicos y similares. El recipiente tambien puede incluir un ensamblaje a prueba de manipulation para prevenir un acceso indiscreto al contenido del paquete. Ademas, el recipiente tiene depositada en el mismo una etiqueta que describe el contenido del mismo. La etiqueta tambien puede incluir las advertencias apropiadas.
Las formulaciones farmaceuticas del compuesto de la presente invencion pueden prepararse para varias vias y tipos de administracion. Por ejemplo, el compuesto de Formula la que tiene el grado de pureza deseado se puede mezclar opcionalmente con diluyentes, vehiculos, excipientes o estabilizantes farmaceuticamente aceptables (Remington's Pharmaceutical Sciences (1995) 18a edition, Mack Publ. Co., Easton, PA), en forma de una formulacion liofilizada, polvo molido, o una solution acuosa. La formulacion puede realizarse mezclando a temperatura ambiente, al pH apropiado, y en el grado de pureza deseado, con vehiculos fisiologicamente aceptables, es decir, vehiculos que son no toxicos para los receptores a las dosificaciones y concentraciones empleadas. El pH de la formulacion depende principalmente del uso particular y de la concentration del compuesto, pero puede variar de aproximadamente 3 a aproximadamente 8.
La formulacion farmaceutica es preferiblemente esteril. En particular, las formulaciones a usar para la administracion in vivo deben ser esteriles. Dicha esterilizacion se consigue facilmente mediante filtration a traves de membranas para filtracion esterilizante.
La formulacion farmaceutica se puede almacenar normalmente como una composicion solida, una formulacion liofilizada o una solucion acuosa.
Las formulaciones farmaceuticas se dosificaran y se administraran de una manera consistente con la buena practica medica, es decir, cantidades, concentraciones, programacion, curso, vehiculos y via de administracion. Los factores para consideration en este contexto incluyen el trastorno particular que se esta tratando, el mamifero particular que se esta tratando, la condition clinica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de administracion del agente, el metodo de administracion, la programacion de la administracion, y otros factores conocidos por los profesionales de la medicina. La "cantidad terapeuticamente eficaz" del compuesto a administrar vendra gobernada por dichas consideraciones, y es la cantidad minima necesaria para prevenir, mejorar o tratar el trastorno mediado por el factor de coagulation. Tal cantidad es preferiblemente inferior a la cantidad que es toxica para el huesped o hace que el huesped sea significativamente mas susceptible a la hemorragia.
Como propuesta general, la cantidad inicial farmaceuticamente eficaz del compuesto de Formula la administrado por via oral o parenteral por dosis estara en el intervalo de aproximadamente 0,01-1000 mg/kg, concretamente de aproximadamente 0,1 a 20 mg/kg de peso corporal del paciente por dia, siendo el intervalo inicial tipico del compuesto usado de 0,3 a 15 mg/kg/dia. La dosis del compuesto de Formula la y la dosis del agente quimioterapeutico a administrar pueden variar para cada uno de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg por forma de dosificacion unitaria, o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg por forma de dosificacion unitaria. Las dosis del compuesto de Formula la y el agente quimioterapeutico pueden administrarse en una relation de aproximadamente 1:50 a aproximadamente 50:1 en peso, o en una relation de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1 en peso.
Los diluyentes, vehiculos, excipientes y estabilizantes aceptables son no toxicos para los receptores a las dosis y concentraciones empleadas, e incluyen tampones tales como fosfato, citrato y otros acidos organicos; antioxidantes, incluyendo acido ascorbico y metionina; conservantes (tal como cloruro de octadecildimetilbencilo de amonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; alcohol fenolico, butilico o bencilico; parabenos de alquilo tales como metilo o propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; y m-cresol); polipeptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 residuos); proteinas, tales como albumina serica, gelatina, o inmunoglobulinas; polimeros hidrofilos, tal como polivinilpirrolidona; aminoacidos tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina; monosacaridos, disacaridos y otros carbohidratos, incluyendo glucosa, mannosa, o dextrinas; agentes quelantes, tal como EDTA; azucares, tales como sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones formadores de sales, tal como sodio; complejos metalicos (por ejemplo, complejos de proteina de Zn); y/o tensioactivos no ionicos, tales como TWEEN™, PLURONICS™ o polietilenglicol (PEG). Los ingredientes farmaceuticos activos tambien pueden atraparse en microcapsulas preparadas, por ejemplo, mediante tecnicas de coacervacion o mediante polimerizacion interfacial, por ejemplo, hidroximetilcelulosa o microcapsulas de gelatina y microcapsulas de poli-(metacrilato de metilo), respectivamente, en sistemas de administracion de farmacos
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coloidales (por ejemplo, liposomas, microesferas de albumina, microemulsiones, nanoparticulas y nanocapsulas) o en macroemulsiones. Dichas tecnicas se desvelan en Remington's Pharmaceutical Sciences 18a edicion, (1995) Mack Publ. Co., Easton, PA.
Pueden prepararse preparaciones de liberacion sostenida del compuesto de Formula la. Los ejemplos adecuados de preparaciones de liberacion sostenida incluyen matrices semipermeables de polimeros hidrofobos solidos que contienen un compuesto de Formula la, cuyas matrices estan en forma de articulos conformados, por ejemplo, peliculas o microcapsulas. Los ejemplos de matrices de liberacion sostenida incluyen poliesteres, hidrogeles (por ejemplo, poli(metacrilato de 2-hidroxietilo), o poli(alcohol vimlico)), polilactidas (documento US 3773919), copoiimeros de acido L-glutamico y gamma-etil-L-glutamato, acetato de etilen-vinilo no degradable, copolimeros de acido lactico-acido glicolico degradables, tales como LUPRON DEPOT™ (microesferas inyectables compuestas por copolimero de acido lactico-acido glicolico y acetato de leuprolida) y acido poli-D (-) 3-hidroxibutirico.
Las formulaciones farmaceuticas incluyen las adecuadas para las vias de administracion que se detallan en el presente documento. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificacion unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica farmaceutica. Las tecnicas y formulaciones se encuentran generalmente en Remington's Pharmaceutical Sciences 18a Ed. (1995) Mack Publishing Co., Easton, PA. Dichos metodos incluyen la etapa de poner en asociacion el principio activo con el vehiculo que constituye uno o mas ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociacion de forma uniforme e intima el principio activo con vehiculos liquidos o vehiculos solidos finamente divididos o ambos, y despues, si es necesario, conformando el producto.
Las formulaciones del compuesto de Formula la y/o el agente quimioterapeutico adecuado para administracion oral se pueden preparar como unidades discretas tales como pildoras, capsulas de gelatina, por ejemplo duras o blandas, obleas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, jarabes o elixires que contienen cada uno una cantidad predeterminada del compuesto de Formula la y/o un agente quimioterapeutico. La cantidad de compuesto de Formula la y la cantidad de agente quimioterapeutico pueden formularse en una pildora, capsula, solucion o suspension en forma de una formulacion combinada. Como alternativa, el compuesto de Formula la y el agente quimioterapeutico se pueden formular por separado en una pildora, capsula, solucion o suspension para la administracion por alternancia.
Las formulaciones pueden prepararse de acuerdo con cualquier metodo conocido en la tecnica para la elaboracion de composiciones farmaceuticas y dichas composiciones pueden contener uno o mas agentes, incluyendo agentes edulcorantes, agentes saporiferos, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar una preparacion agradable al paladar. Los comprimidos prensados se pueden preparar comprimiendo en una maquina adecuada el principio activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden hacer moldeando en una maquina adecuada una mezcla del principio activo en polvo, humedecido con un diluyente liquido inerte. Los comprimidos pueden estar opcionalmente recubiertos o ranurados y opcionalmente se formulan para que proporcionen una liberacion lenta o controlada del principio activo del mismo.
Los excipientes de comprimidos de una formulacion farmaceutica de la invencion pueden incluir: Una carga (o diluyente) para aumentar el volumen en masa del farmaco en polvo que constituye el comprimido; disgregantes para fomentar la rotura del comprimido en pequenos fragmentos, idealmente particulas de farmaco individuales, cuando se ingiere y se favorece la rapida disolucion y absorcion del farmaco; aglutinante para asegurar que pueden formarse los granulos y comprimidos con la resistencia mecanica requerida y que se mantiene un comprimido junto despues de haber sido prensado, evitando que se fragmente en sus polvos de componentes durante el envasado, envio y manipulacion de rutina; emoliente para mejorar la fluidez del polvo que compone el comprimido durante la produccion; lubricante para asegurar que el polvo de formacion de comprimidos no se adhiere al equipo utilizado para presionar el comprimido durante la fabrication. Estos mejoran el flujo de las mezclas de polvo a traves de las prensas y minimizan la friction y la rotura a medida que los comprimidos terminados son expulsados del equipo; antiadherente con funcion similar a la del emoliente, que reduce la adhesion entre el polvo que constituye el comprimido y la maquina que se utiliza para perforar la forma del comprimido durante la fabricacion; saporifero incorporado en los comprimidos para darles un sabor mas agradable, o para enmascarar uno desagradable; y colorante para facilitar la identification y el cumplimiento por el paciente.
Son aceptables los comprimidos que contienen el principio activo en mezcla con un excipiente no toxico y farmaceuticamente aceptable que son adecuados para la fabricacion de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de sodio o de calcio, lactosa, fosfato de sodio o de calcio; agentes de granulation y desintegrantes, tales como almidon de maiz, o acido alginico; agentes aglutinantes, tales como almidon, gelatina o goma arabiga; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, acido estearico o talco. Los comprimidos pueden ser no recubiertos o pueden ser recubiertos mediante tecnicas conocidas, incluyendo microencapsulacion, para retrasar la disgregacion y la adsorcion en el tracto gastrointestinal y proporcionar asi una action sostenida durante un periodo mas largo. Por ejemplo, se puede emplear un material retardante tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, en solitario o con una cera.
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Para el tratamiento del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferiblemente en forma de pomada o crema topica que contiene el principio o los principios activos en una cantidad de, por ejemplo, 0,075 al 20 % p/p. Cuando se formula en una pomada, los principios activos pueden emplearse con una base parafinica o una base de pomada miscible en agua. Como alternativa, los principios activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua.
Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir un alcohol polihidrico, es decir, un alcohol que tiene dos o mas grupos hidroxilo, tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluyendo PEG 400), y mezclas de los mismos. Las formulaciones topicas pueden incluir deseablemente un compuesto que mejora la absorcion o la penetracion del principio activo a traves de la piel u otras areas afectadas. Los ejemplos de dichos potenciadores de la penetracion cutanea incluyen dimetilsulfoxido y analogos relacionados.
La fase oleosa de las emulsiones de esta invencion puede estar constituida por ingredientes conocidos, de una manera conocida, incluyendo una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite, o con ambas cosas, una grasa y un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrofilo junto con un emulsionante lipofilo que actua como estabilizante. Juntos, el emulsionante o los emulsionantes, con o sin estabilizantes, constituyen una cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa comprenden una base de pomada emulsionante que forma la fase oleosa dispersa de las formulaciones de crema. Los emulsionantes y estabilizantes de la emulsion adecuados para su uso en la formulacion de la invencion incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoestearilico, alcohol bencilico, alcohol miristilico, monoestearato de glicerilo y lauril sulfato sodico.
Las suspensiones acuosas de las formulaciones farmaceuticas contienen los materiales activos mezclados con los excipientes adecuados para la fabricacion de suspensiones acuosas. Dichos excipientes incluyen un agente de suspension, tal como carboximetilcelulosa sodica, croscarmelosa, povidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sodico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arabiga, y agentes dispersantes o humectantes tales como un fosfatido de origen natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensacion de un oxido de alquileno con un acido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensacion de oxido de etileno con un alcohol alifatico de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol), un producto de condensacion de oxido de etileno con un ester parcial derivado de un acido graso y un anhidrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilen-sorbitan). La suspension acuosa puede contener tambien uno o mas conservantes tales como p- hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o mas agentes colorantes, uno o mas agentes saporiferos y uno o mas agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las composiciones farmaceuticas pueden estar en forma de un preparado inyectable esteril, tal como una suspension acuosa u oleaginosa inyectable esteril. Esta suspension se puede formular de acuerdo con la tecnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspension que se han mencionado anteriormente. La preparacion inyectable esteril puede ser una solucion o una suspension en un diluyente o disolvente no toxico parenteralmente aceptable, tal como una solucion en 1,3-butanodiol, o puede prepararse a partir de un polvo liofilizado. Entre los vehiculos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solucion de Ringer y solucion isotonica de cloruro sodico. Ademas, pueden emplearse convencionalmente aceites fijos esteriles como medio disolvente o de suspension. Para este proposito, se puede emplear cualquier aceite fijo suave incluyendo mono- o di-gliceridos sinteticos. Ademas, se pueden usar acidos grasos, tal como acido oleico, en la preparacion de inyectables.
La cantidad de principio activo que se puede combinar con el material portador para producir una forma de dosificacion individual variara dependiendo del huesped tratado y del modo particular de administration. Por ejemplo, una formulacion de liberation con el tiempo destinada a la administracion oral a seres humanos puede contener aproximadamente de 1 a 1000 mg de material activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de material portador que puede variar de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 95 % de las composiciones totales (peso:peso). La composition farmaceutica puede prepararse para proporcionar cantidades facilmente medibles para su administracion. Por ejemplo, una solucion acuosa destinada a la infusion intravenosa puede contener de aproximadamente 3 a 500 |jg de principio activo por mililitro de solucion, con el fin de que pueda tener lugar la infusion de un volumen adecuado a una velocidad de aproximadamente 30 ml/h.
Las formulaciones adecuadas para administracion parenteral incluyen soluciones esteriles para inyeccion acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, agentes bacteriostaticos y solutos que hacen la formulacion isotonica con la sangre del receptor al que se destinan; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspension y agentes espesantes.
Las formulaciones adecuadas para la administracion topica en el ojo tambien incluyen colirios en los que el principio activo se disuelve o se suspende en un vehiculo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para el principio activo. El principio activo esta presente preferiblemente en dichas formulaciones en una concentration de aproximadamente el 0,5 al 20 % p/p, por ejemplo, de aproximadamente el 0,5 al 10 % p/p, por ejemplo, aproximadamente el 1,5 % p/p.
Las formulaciones adecuadas para administracion topica en la boca incluyen pastillas que comprenden el principio
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activo en una base saborizada, normalmente sacarosa y goma arabiga o tragacanto; pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arabiga; y colutorios que comprenden el principio activo en un vehiculo liquido adecuado.
Las formulaciones para administracion rectal se pueden presentar como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones adecuadas para administracion intrapulmonar o nasal tienen un tamano de particula, por ejemplo, en el intervalo de 0,1 a 500 micrometros (incluyendo tamanos de particula en un intervalo entre 0,1 y 500 micrometros en aumentos de micrometros tales como 0,5, 1, 30 micrometros, 35 micrometros, etc.), que se administran mediante inhalacion rapida a traves del conducto nasal o por inhalacion a traves de la boca de forma que llegue a los sacos alveolares. Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas u oleosas del principio activo. Las formulaciones adecuadas para administracion en aerosol o polvo seco se pueden preparar de acuerdo con metodos convencionales y pueden suministrarse con otros agentes terapeuticos tales como compuestos utilizados hasta ahora en el tratamiento o profilaxis de trastornos como se describe a continuacion.
Las formulaciones adecuadas para administracion vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol que contienen, ademas del principio activo, vehiculos como los que se conocen como apropiados en la tecnica.
Las formulaciones se pueden envasar en recipientes de dosis unitaria o de dosis multiples, por ejemplo ampollas selladas y viales, y pueden almacenarse en condicion secada por congelation (liofilizada) que requiere solamente la adicion del vehiculo liquido esteril, por ejemplo agua para inyeccion inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones inyectables extemporaneas se preparan a partir de polvos esteriles, granulos y comprimidos del tipo descrito anteriormente. Las formulaciones de dosificacion unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una sub-dosis diaria unitaria, como se ha mencionado anteriormente, o una fraction apropiada de la misma, del principio activo.
La invention tambien proporciona composiciones veterinarias que comprenden al menos un principio activo como se ha definido anteriormente junto con un vehiculo veterinario para el mismo. Los vehiculos veterinarios son materiales utiles para el proposito de administrar la composition y pueden ser materiales solidos, liquidos o gaseosos que por lo demas son inertes o aceptables en la tecnica veterinaria y son compatibles con el principio activo. Estas composiciones veterinarias se pueden administrar por via parenteral, por via oral o por cualquier otra via deseada.
TERAPIA DE COMBINACI6N
El compuesto de formula la o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, puede emplearse junto con otros agentes quimioterapeuticos, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno hiperproliferativo, incluyendo tumores, canceres y tejido neoplasico, junto con trastornos hiperproliferativos pre-neoplasicos y no neoplasicos o no neoplasicos. En ciertas realizaciones, como se define en las reivindicaciones, un compuesto de Formula la, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se combina en un regimen de dosificacion como terapia de combination, con un segundo compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que tiene propiedades anti-hiperproliferativas o que es util para tratar el trastorno hiperproliferativo. El segundo compuesto del regimen de dosificacion tiene preferiblemente actividades complementarias del compuesto de formula la o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y de forma que no se afecten de una manera adversa entre si. Dichos compuestos pueden administrarse en cantidades que sean eficaces para el proposito pretendido. En una realization, la combinacion terapeutica se puede administrar mediante un regimen de dosificacion en el que la cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula la, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se administra en un intervalo entre dos veces al dia y a una vez cada tres semanas (q3wk), y la cantidad terapeuticamente eficaz del agente quimioterapeutico se administra en un intervalo entre dos veces al dia y una vez cada tres semanas.
En un ejemplo, en respuesta a la administracion de agentes quimioterapeuticos, por ejemplo docetaxel, las celulas cancerosas regulan por aumento las rutas, por ejemplo, la ruta de PI3K/AKT, en un intento por eludir la quimioterapia y llegar a ser resistente a la quimioterapia. En otro ejemplo, ciertos canceres estan asociados a mutaciones en el estado PTEN, PI3K o AKT que hacen que los canceres sean inherentemente resistentes a los tratamientos de quimioterapia. Dosificando el compuesto de formula la junto con los agentes quimioterapeuticos, el compuesto de formula la inhibe las rutas que se regulan por aumento en respuesta a los agentes quimioterapeuticos, o tienen mutaciones en el estado PTEN, las rutas de PI3K o AKT. En una realizacion, las combinaciones en el presente documento impiden que las celulas cancerosas se vuelvan resistentes a ciertas terapias quimioterapeuticas. En otra realizacion, las combinaciones en el presente documento tratan pacientes que han recibido agentes quimioterapeuticos pero se han vuelto resistentes al tratamiento o el tratamiento ha fracasado.
En otro ejemplo, en respuesta al tratamiento con Folfox (o uno o mas de 5-FU, oxaliplatino o cisplatino, y acido folinico), ciertos canceres, por ejemplo, cancer gastrico y de colon, inducen un aumento en pAKT, que puede actuar como un mecanismo de resistencia para el cancer de colon en respuesta al tratamiento. En otro ejemplo, ciertos
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canceres, por ejemplo, cancer gastrico o de colon, estan asociados a mutaciones de PTEN, PI3K o AKT, que pueden actuar como un mecanismo de resistencia para el cancer en respuesta al tratamiento.
En una realizacion, GDC-0068 o una sal del mismo, es para la administracion en combinaciones con Folfox (o uno o mas de 5-FU, oxaliplatino o cisplatino y acido folinico) para impedir que las celulas cancerosas se vuelvan resistentes al tratamiento. En otra realizacion, GDC-0068 o una sal del mismo, es para la administracion en combinaciones con Folfox (o uno o mas de 5-FU, oxaliplatino o cisplatino y acido folinico) para tratar pacientes con cancer que han recibido uno o mas de los agentes quimioterapeuticos pero se han vuelto resistentes al tratamiento o el tratamiento ha fracasado. En un ejemplo especifico, el cancer es cancer gastrico. En otro ejemplo, el cancer es cancer de colon.
En otro ejemplo, ciertos canceres, por ejemplo, cancer de mama, de pulmon (por ejemplo, de pulmon de celulas no pequenas), prostata (por ejemplo, CRCP), gastrico y de cabeza/cuello, estan asociados a mutaciones en el estado PTEn, PI3K o AKT, que pueden actuar como un mecanismo de resistencia para el cancer en respuesta al tratamiento con taxanos, tales como docetaxel o paclitaxel.
La terapia de combinacion se puede administrar como un regimen simultaneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinacion puede ser administrada en dos o mas administraciones. La administracion combinada incluye la coadministracion, usando una formulacion separada, y la administracion consecutiva en cualquier orden, en la que preferiblemente hay un periodo de tiempo mientras ambos agentes activos (o todos) ejercen simultaneamente sus actividades biologicas.
En un aspecto especifico de la invencion, el compuesto de formula la, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, puede administrarse durante un periodo de tiempo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 dias despues del comienzo de la administracion del uno o mas agentes. En otro aspecto especifico de la invencion, el compuesto de formula la, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, puede administrarse durante un periodo de tiempo de aproximadamente 1 a 10 dias antes del comienzo de la administracion de la combinacion. En otro aspecto especifico de la invencion, la administracion del compuesto de formula la, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y la administracion del agente quimioterapeutico comienzan el mismo dia.
Las dosis adecuadas para cualquiera de los agentes coadministrados anteriormente son aquellas que se utilizan actualmente y pueden reducirse debido a la accion combinada (sinergia) del agente recien identificado y otros agentes o tratamientos quimioterapeuticos, tal como aumentar el indice terapeutico o mitigar la toxicidad u otros efectos secundarios o consecuencias.
En una realizacion particular de la terapia anti-cancerosa, un compuesto de formula l, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, puede combinarse con un agente quimioterapeutico, asi como combinarse con terapia quirurgica y radioterapia. Las cantidades del compuesto de formula la, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y el otro agente o los otros agentes quimioterapeuticos farmaceuticamente activos y la programacion cronologica de la administracion se seleccionaran con el fin de conseguir el efecto terapeutico combinado deseado.
ADMINISTRACION DE COMPOSICIONES FARMACEUTICAS
Los compuestos pueden administrarse por cualquier via apropiada para la afeccion a tratar. Las vias adecuadas incluyen la via oral, parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular, intravenosa, intraarterial, inhalacion, intradermica, intratecal, epidural, y tecnicas de infusion), transdermica, rectal, nasal, topica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal. La administracion topica puede implicar tambien el uso de administracion transdermica tal como parches transdermicos o dispositivos de iontoforesis.
La formulacion de farmacos se analiza en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed., (1995) Mack Publishing Co., Easton, PA. Pueden encontrarse otros ejemplos de formulaciones de farmacos en Liberman, H. A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Vol. 3, 2a Ed., Nueva York, NY. Para el tratamiento inmunosupresor local, los compuestos se pueden administrar por administracion intralesional, incluyendo la perfusion o poniendo en contacto de otra manera el injerto con el inhibidor antes del trasplante. Se apreciara que la via preferida puede variar por ejemplo con la afeccion del receptor. Cuando el compuesto es administrado por via oral, puede formularse como una pildora, capsula, comprimido, etc., con un vehiculo, emoliente, o excipiente farmaceuticamente aceptable. Cuando el compuesto se administra parenteralmente, se puede formular con un vehiculo o diluyente parenteral farmaceuticamente aceptable, y en una forma inyectable de dosificacion unitaria, como se detalla a continuacion.
Una dosis para tratar pacientes humanos puede variar de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 1600 mg por dia del compuesto de formula la, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Una dosis tipica puede ser de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 800 mg del compuesto. Una dosis puede administrarse una vez al dia (QD), dos veces al dia (BID) o mas frecuentemente, dependiendo de las propiedades farmacocineticas (PK) y farmacodinamicas (PD), incluyendo la absorcion, distribucion, metabolismo y excrecion del compuesto en particular. Ademas, los factores de toxicidad pueden influir en la dosis y en el regimen de dosificacion de la administracion.
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Cuando se administra por via oral, la pildora, capsula o comprimido pueden ingerirse dos veces al d^a, a diario o menos frecuentemente, tal como semanalmente o una vez cada dos o tres semanas durante un periodo de tiempo especificado. El regimen se puede repetir durante varios ciclos de terapia.
METODOS DE TRATAMIENTO
Las combinaciones terapeuticas de: (1) un compuesto de formula la o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y (2) un agente quimioterapeutico son utiles para tratar enfermedades, afecciones y/o trastornos, incluyendo, pero sin limitacion, los modulados por AKT cinasa en un mamifero. Los canceres que pueden tratarse de acuerdo con los metodos de esta invencion incluyen, pero sin limitacion, mesotelioma, endometrial, de mama, de pulmon, de ovario, de prostata (incluyendo cancer de prostata resistente a la castracion "CRPC"), pancreatico, melanoma, gastrico, de colon, glioma, de cabeza y cuello.
Articulos de fabricacion
Tambien se describe un articulo de fabricacion, o "kit", que contiene el compuesto de formula la o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, util para el tratamiento de las enfermedades y trastornos que se han descrito anteriormente. El kit puede comprender un recipiente y el compuesto de formula Ia o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
El kit puede comprender ademas una etiqueta o prospecto unido al envase. El termino "prospecto" se utiliza en referencia a las instrucciones incluidas habitualmente en paquetes comerciales de productos terapeuticos, que contienen informacion sobre las indicaciones, uso, dosificacion, administracion, contraindicaciones y/o advertencias sobre el uso de dichos productos terapeuticos. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, viales, jeringas, envases blister, etc. El recipiente puede estar formado de varios materiales tales como vidrio o plastico. El recipiente puede contener el compuesto de formula la o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una formulacion del mismo que es eficaz para tratar la afeccion y puede tener un puerto de acceso esteril (por ejemplo, el recipiente puede ser una bolsa de solucion intravenosa o un vial que tiene un tapon perforable por una aguja de inyeccion hipodermica). Al menos un agente activo en la composicion es un compuesto de formula la o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. La etiqueta o prospecto indica que la composicion se usa para tratar la afeccion de eleccion, tal como cancer. En una realizacion, la etiqueta o prospecto indican que la composicion que comprende el compuesto de formula la o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se puede utilizar para tratar un trastorno resultante de un crecimiento celular anormal. La etiqueta o prospecto puede indicar tambien que la composicion puede utilizarse para tratar otros trastornos. Como alternativa, o adicionalmente, el articulo de fabricacion puede comprender ademas un segundo recipiente que comprende un tampon farmaceuticamente aceptable, tal como agua bacteriostatica para inyeccion (BWFI), una solucion salina tamponada con fosfato, solucion de Ringer y una solucion de dextrosa. Puede incluir ademas otros materiales deseables desde el punto de vista comercial y del usuario, incluyendo otros tampones, diluyentes, filtros, agujas y jeringas.
El kit puede comprender ademas instrucciones para la administracion de la composicion del compuesto de formula la o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y, si esta presente, la segunda formulacion farmaceutica. Por ejemplo, si el kit comprende una primera composicion que comprende el compuesto de formula la o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y una segunda formulacion farmaceutica, el kit puede comprender ademas instrucciones para la administracion simultanea, secuencial o separada de la primera y segunda composiciones farmaceuticas a un paciente que necesita las mismas.
En algunos casos, los kits son adecuados para la administracion de formas orales solidas de un compuesto de formula la o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, tal como comprimidos o capsulas. Tal kit incluye preferiblemente varias dosificaciones unitarias. Dichos kits pueden incluir una tarjeta que tiene las dosificaciones orientadas en el orden de su uso pretendido. Un ejemplo de tal kit es un "envase blister". Los envases blister se conocen bien en la industria del envasado y se usan ampliamente para el envasado de formas farmaceuticas de dosificacion unitaria. Si se desea, se puede proporcionar una ayuda de recordatorio, por ejemplo en forma de numeros, letras u otras marcas o con un prospecto de calendario, designando los dias en el programa de tratamiento en el que se pueden administrar las dosis.
Un kit puede comprender (a) un primer recipiente con el compuesto de formula la o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo contenido en el mismo; y opcionalmente (b) un segundo recipiente con una segunda formulacion farmaceutica contenida en el mismo, en el que la segunda formulacion farmaceutica comprende un segundo compuesto con actividad anti-hiperproliferativa. Como alternativa, o adicionalmente, el kit puede comprender ademas un tercer recipiente que comprende un tampon farmaceuticamente aceptable, tal como agua bacteriostatica para inyeccion (BWFl), una solucion salina tamponada con fosfato, solucion de Ringer y una solucion de dextrosa. Puede incluir ademas otros materiales deseables desde el punto de vista comercial y del usuario, incluyendo otros tampones, diluyentes, filtros, agujas y jeringas.
Cuando el kit comprende una composicion del compuesto de formula la o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un segundo agente terapeutico, es decir, el agente quimioterapeutico, el kit puede comprender un
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recipiente para contener las composiciones separadas tal como una botella dividida o un paquete de aluminio dividido, sin embargo, la composiciones separadas pueden tambien estar contenidas dentro de un unico recipiente no dividido. Normalmente, el kit comprende instrucciones para la administration de los componentes separados. La forma de kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferiblemente en formas de dosificacion diferentes (por ejemplo, oral y parenteral), se administran en diferentes intervalos de dosificacion, o cuando el medico responsable de la prescription desea la titulacion de los componentes individuales de la combination.
Aspectos especificos de la invencion
En un aspecto espetifico de la invencion, el trastorno hiperproliferativo es cancer.
En un aspecto especifico de la invencion, el cancer esta asociado a la mutation de PTEN.
En un aspecto especifico de la invencion, el cancer esta asociado a la mutacion, sobreexpresion o amplification de AKT.
En un aspecto especifico de la invencion, el cancer esta asociado a la mutacion de PI3K.
En un aspecto especifico de la invencion, el cancer esta asociado con una mutacion de HER2.
En un aspecto especifico de la invencion, el cancer se selecciona de entre, mama, pulmon, ovario, prostata (por ejemplo, cancer de prostata resistente a la castration), melanoma, gastrico, colon, renal, cabeza y cuello, y glioma.
En un aspecto especifico de la invencion, el compuesto de formula la o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y 5-FU, son para su administracion al mamifero.
En un aspecto especifico de la invencion, el compuesto de formula la o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, 5-FU, y oxaliplatino sirven para su administracion al mamifero, y el cancer es gastrico, de ovario o de colon.
En un aspecto especifico de la invencion, el compuesto de formula la o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, 5-FU, y oxaliplatino, son para su administracion al mamifero y el cancer es gastrico, de prostata, de cabeza y cuello.
En un aspecto especifico de la invencion, el compuesto de formula la o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, 5-FU, oxaliplatino, y acido folinico, son para su administracion al mamifero, y el cancer es gastrico, de ovario o de colon.
En un aspecto especifico de la invencion, el compuesto de formula la o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, 5-FU, oxaliplatino, y acido folinico son para su administracion al mamifero, y el cancer es gastrico, de prostata, de cabeza y cuello.
En un aspecto especifico de la invencion, el compuesto de formula la, es decir, GDC-0068, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y uno o mas agentes como se define en las reivindicaciones que comprenden uno o mas de 5-FU, oxaliplatino, y acido folinico, son para su administracion al mamifero para tratar cancer, y el cancer es gastrico negativo a HER2 (por ejemplo, primera linea), colorrectal (por ejemplo, primera linea, opcionalmente junto con un inhibidor de VEGF, tal como bevacizumab), cabeza/cuello SCC (por ejemplo, primera linea), colorrectal (por ejemplo, segunda linea), o pancreatico (por ejemplo, segunda linea).
En un aspecto especifico de la invencion, el compuesto de formula la o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se administra por via oral.
En un aspecto especifico de la invencion, el compuesto de formula la o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se formula como un comprimido.
PROCEDlMlENTOS PREPARATlVOS GENERALES
Ejemplos
Con el fin de ilustrar la invencion, se incluyen los siguientes ejemplos. Sin embargo, se entendera que estos ejemplos no limitan la invencion y unicamente pretenden sugerir un metodo para poner en practica la invencion. Los expertos en la tecnica reconoceran que las reacciones quimicas descritas pueden adaptarse facilmente para preparar varios inhibidores de AKT diferentes de la invencion, y los metodos alternativos para preparar los compuestos de esta invencion se consideran dentro del alcance de esta invencion. Por ejemplo, la sintesis de compuestos no ejemplificados de acuerdo con la invencion puede realizarse con exito mediante modificaciones evidentes para los expertos en la tecnica, por ejemplo, protegiendo apropiadamente los grupos de interferencia,
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utilizando otros reactivos adecuados conocidos en la tecnica distintos de los descritos, y/o realizando modificaciones convencionales de las condiciones de reaccion.
Ejemplo 1
imagen14
(S)-2-(4-clorofenin-1-(4-((5R.7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopentardlpirimidin-4-il)piperazin-1-in-3-
(isopropilamino)propan-1-ona
Etapa 1: Se enfrio pulegenato de etilo (130 g. 662 mmol) en EtOAc (900 ml) a -78 °C usando un bano de hielo seco-isopropanol. Esta mezcla se sometio a ozonolisis hasta que la reaccion se volvio de color purpura. En este punto, se detuvo la generacion de ozono, y la reaccion se retiro del bano de hielo seco. Se burbujeo oxigeno a traves de la mezcla de reaccion hasta que se volvio de color amarillo. La mezcla de reaccion se concentro al vado, y el residuo resultante se disolvio en acido acetico glacial (400 ml). La solucion se enfrio a 0 °C, y se anadio en porciones polvo de Zn (65 g, 993 mmol) durante 30 minutos. Despues, la reaccion se dejo en agitacion durante 2 horas, momento en el que la mezcla de reaccion se filtro a traves de una capa de celite para retirar el polvo de cinc. El acido acetico se neutralizo a pH 7 con NaOH acuoso y NaHCO3 y se extrajo con eter (3 x 800 ml). Los extractos organicos combinados se secaron con salmuera, MgSO4 y se concentraron para dar 2- metil-5- oxociclopentano-carboxilato de (2R)-etilo en forma de un flquido de color pardo (107 g, 95 %).
Etapa 2: Se anadio acetato de amonio (240,03 g, 3113,9 mmol) a una solucion de 2-metil-5- oxociclopentanocarboxilato de (R)-etilo (106,0 g, 622,78 mmol) en MeOH (1,2 l). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno durante 20 horas, despues de lo cual se completo segun se determino por TLC y HPLC. La mezcla de reaccion se concentro para retirar el MeOH. El residuo resultante se disolvio en dCm, se lavo dos veces con H2O, una vez con salmuera, se seco (Na2SO4), se filtro, y se concentro para dar 2-amino-5-metilciclopent-1-enocarboxilato de (R)-etilo (102 g, rendimiento del 97 %) en forma de un aceite de color naranja. LC/mS (APCI+) m/z 170 [M+H]+.
Etapa 3: Una solucion que contema 2-amino-5-metilciclopent-1-enocarboxilato de (R)-etilo (161,61 g, 955,024 mmol) y formiato amonico (90,3298 g, 1432,54 mmol) en formamida (303,456 ml, 7640,19 mmol) se calento a una temperatura interna de 150 °C y se agito durante 17 horas. La mezcla de reaccion se enfrio, y se transfirio a un matraz de una boca de 2 l. Despues, el exceso de formamidina se retiro por destilacion a alto vado. Una vez se detuvo la formacion de formamidina, el aceite restante en el destilador se disolvio en DCM y se lavo con salmuera (3 x 200 ml). Los lavados acuosos combinados se extrajeron con DCM. Los extractos organicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El aceite de color pardo resultante se disolvio en DCM mrnimo, y esta solucion se anadio usando un embudo de decantacion a una solucion agitada de eter (aprox. 5 vol. de eter frente a una solucion de DCM), causando la formacion de algo de precipitado de color pardo. Este precipitado de color pardo se retiro por filtracion a traves de un embudo sinterizado medio que se aclaro con eter y se desecho. El filtrado se concentro, la trituracion de eter se repitio dos veces mas y despues se seco en una flnea de alto vado para dar (R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ol (93,225 g, rendimiento del 65,00 %) en forma de un solido pastoso de color pardo-amarillo. LC/mS (APCI-) m/z 149,2.
Etapa 4: Se anadio lentamente POCl3 puro (463,9 ml, 5067 mmol) mediante un embudo de adicion a una solucion a 0 °C de (R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ol (152,2 g, 1013 mmol) en DCE (1,2 l). Despues de la finalizacion de la adicion, la mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente, despues se calento a reflujo y se agito durante 70 minutos. La reaccion se completo segun se determino por HPLC. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y el exceso de POCl3 se inactivo en 4 porciones como se indica a continuacion: La mezcla de reaccion se transfirio a un embudo de decantacion y se anadio por goteo en un vaso de precipitados que contema hielo y una solucion saturada de NaHCO3 enfriada en un bano de hielo. Una vez que se completo la adicion de cada porcion de la mezcla de reaccion, la mezcla inactivada se agito durante 30 minutos para asegurar la destruccion completa de POCh antes de la transferencia al embudo de decantacion. La mezcla se transfirio al embudo de decantacion y se extrajo dos veces con DCM. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purifico sobre gel de sflice como se indica a continuacion: Se suspendio gel de sflice (1 kg) en 9:1 de hexano:acetato de etilo sobre un embudo sinterizado de 3 l, la sflice se sedimento al vado, y se corono con arena. El producto en bruto se cargo con una mezcla de DCM/hexano, y el compuesto se eluyo usando matraces de brazo lateral de 1 l al vado. Los
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subproductos de alto Fr eluyeron en primer lugar, despues (R)-4-cloro-5-metil-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina (104,4 g, rendimiento del 61,09 %) en forma de un aceite de color pardo. Se anadieron trietilamina (93,0 ml, 534 mmol) y piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (34,8 g, 187 mmol) a una solucion de (R)- 4-cloro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (30,0 g, 178 mmol) en n-BuOH (250 ml). La mezcla de reaccion se calento a reflujo en una atmosfera de nitrogeno y se agito durante una noche (17 horas), despues de lo cual se concentro en un evaporador rotatorio. El aceite resultante se disolvio en DCM, se lavo con H2O, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. El aceite de color pardo resultante se purifico sobre gel de silice eluyendo en primer lugar con 2:1 de hexanos:acetato de etilo hasta que el producto se eluyo limpiamente, despues a gradiente de 1:1 a 1:5 de DCM:acetato de etilo para dar 4-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4- il)piperazin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (42,0 g, rendimiento del 74,1 %) en forma de un polvo beige. LC/MS (APCI+) m/z 319,1 [M+H]+.
Etapa 5: Se anadio en porciones MCPBA solido max. al 77 % (23,9 g, 107 mmol) a una solucion a 0 °C de 4-(5- metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (20,0 g, 62,8 mmol) en CHCl3 (310 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 5 minutos, despues se calento a temperatura ambiente y se agito durante 90 minutos. El analisis por HPLC parecia similar despues de 7,5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C, despues se anadieron NaHCO3 (13,2 g, 157 mmol) y 0,5 equivalentes mas de m-CPBA. La mezcla de reaccion se agito durante una noche (14 horas). La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C, y se anadio gota a gota mediante un embudo de adicion una solucion de Na2S2O3 (29,8 g, 188 mmol) en H2O (50 ml). Esto se siguio de una solucion de Na2CO3 (24,6 g, 232 mmol) en H2O (70 ml) mediante un embudo de adicion (la mezcla se volvio homogenea). La mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos, despues la mezcla se extrajo con CHCl3 (3 x 150 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar el N-oxido. LC/MS (APCI+) m/z 335,1 [M+H]+.
Etapa 6: Se anadio Ac2O (77,0 ml, 816 mmol) al N-oxido (21,0 g, 62,8 mmol) de la Etapa 5. La mezcla de reaccion se calento en una atmosfera de nitrogeno en un bano de arena a 90 °C y se agito durante 100 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y el exceso de anhidrido acetico se retiro por evaporation rotatoria. El aceite resultante se disolvio en dCm, que despues se vertio cuidadosamente en Na2CO3 saturado en hielo. La mezcla se extrajo con DCM, y los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar 4-(7-acetoxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1- carboxilato de (5R)-terc-butilo (23,6 g, 100 %) en forma de una espuma de color pardo. LC/MS (ApCI+) m/z
377.1 [M+H]+.
Etapa 7: Se anadio LOH-H2O (6,577 g, 156,7 mmol) a una solucion a 0 °C de 4-(7-acetoxi-5-metil-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (5R)-terc-butilo (23,6 g, 62,69 mmol) en 2:1 de THF:H2O (320 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 10 minutos, y despues se calento a temperatura ambiente. Lc/MS parecia igual a las 3 horas y las 4,5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C, y despues a la mezcla se le anadio NH4Cl saturado. La mezcla se agito durante 5 minutos, y la mayor parte del THF se retiro por evaporacion rotatoria. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 250 ml), y los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se sometio a cromatografia ultrarrapida en Biotage 65M: 4:1 de DCM:acetato de etilo, despues a gradiente de 1:1 a 1:4 de DCM:acetato de etilo. Una vez que el producto se eluyo, entonces el acetato de etilo se lavo abundantemente a traves de la columna. Despues, 30:1 de DCM:MeOH eluyo el resto del producto (8,83 g). Las fracciones mixtas se sometieron de nuevo a cromatografia ultrarrapida con Biotage 40M usando las mismas condiciones para dar 2,99 g mas que dieron un rendimiento combinado de 4-(7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (5R)-terc-butilo (11,82 g, rendimiento del 56,38 %) en forma de una espuma de color pardo. LC/MS (APCI+) m/z
335.1 [M+H]+.
Etapa 8: Una solucion de DMSO (5,45 ml, 76,8 mmol) en DCM (50 ml) se anadio gota a gota mediante un embudo de adicion a una solucion a -78 °C de cloruro de oxalilo (3,35 ml, 38,4 mmol) en DCM (150 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 35 minutos, y despues se anadio lentamente una solucion de 4-(7-hidroxi-5- metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (5R)-terc-butilo (9,17 g, 27,4 mmol) en DCM (80 ml) mediante un embudo de adicion. La mezcla de reaccion se agito durante 1 hora mas a -78 °C, despues de lo cual, a la mezcla se le anadio trietilamina pura (18,0 ml, 129 mmol). Despues, la mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente, y despues se agito durante 30 minutos. Se anadio H2O. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 200 ml), y los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. El producto en bruto se purifico sobre gel de silice (Biotage 65M): la columna se lavo abundantemente con aprox. 800 ml de 4:1 de DCM:EtOAc, despues a un gradiente de 1:1 de DCM:acetato de etilo hasta la elucion del producto, despues a 1:4 de DCM:EtOAc se eluyo el producto para dar 4-(5-metil-7-oxo- 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (7,5 g, rendimiento del 82,3 %) en forma de una espuma de color pardo. La espuma se concentro (3 x) en DCM/hexanos, que dio una espuma de color pardo muy claro. HPLC >95 % de area. LC/MS (APCI+) m/z 333 [M+H]+.
Etapa 9: Se anadieron trietilamina (4,33 ml, 31,1 mmol; desgasificada con nitrogeno 30 minutos antes de su uso) y acido formico (1,36 ml, 36,1 mmol; desgasificado con nitrogeno 30 minutos antes de su uso) a una solucion de 4-(5-metil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (9,75 g, 29,3 mmol) en DCM (210 ml; desgasificado con nitrogeno 30 minutos antes de su uso). La mezcla se agito durante 5 minutos, despues se anadio un catalizador de Ru (0,0933 g, 0,147 mmol). La reaccion se agito a una presion de nitrogeno positiva durante una noche (18 horas). La mezcla de reaccion se concentro a sequedad y se seco al vacio. El material impuro se sometio a cromatografia ultrarrapida en Biotage 65M cargada de 1:1 de DCM:acetato de etilo, se lavaron abundantemente 500 ml, despues a 1:4 de DCM:acetato de etilo hasta el
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producto (2° punto), despues a gradiente de acetato de etilo puro, despues a 25:1 de DCM:MeOH se eluyo el resto del producto. Las fracciones se combinaron y se concentraron en un evaporador rotatorio. El residuo se concentro de nuevo en DCM/hexanos para dar una mezcla de 4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (principal) y 4-((5R,7S)-7-hidroxi-5-metil-6,7- dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (secundario) (9,35 g, rendimiento del 95,3 %) en forma de una espuma de color beige. LC/MS (APCI+) m/z 335 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3) muestra el 88 % por integracion de carbinol metino.
Etapa 10: Se anadio cloruro de 4-nitrobenzoilo (4,27 g, 23,0 mmol) a una solucion a 0 °C de 4-((5R,7R)-7-hidroxi- 5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (7,0 g, 20,9 mmol) y trietilamina (4,38 ml, 31,4 mmol) en DCM (110 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche, despues de lo cual se anadio NaHCO3 saturado. La mezcla se agito durante 10 minutos, y despues se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se sometio a cromatografia ultrarrapida en Biotage 65M (producto en bruto cargado con 3:1 de hexanos:acetato de etilo, despues 2:1 de hexanos:acetato de etilo eluyeron 4-((5R,7R)-5-metil-7-(4- nitrobenzoiloxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y algunas fracciones mixtas). Despues, se eluyo 4-((5R,7S)-5-metil-7-(4-nitrobenzoiloxi)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo usando 1:2 de hexanos:acetato de etilo. Las fracciones con producto se concentraron por evaporacion rotatoria para dar 4-((5R,7R)-5-metil-7-(4- nitrobenzoiloxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (8,55 g, rendimiento del 84,5 %) en forma de una espuma de color amarillo. LC/MS (APCI+) m/z 484 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3) muestra un diastereomero individual). Las fracciones con otro diastereomero se concentraron por evaporacion rotatoria para dar 4-((5R,7S)-5-metil-7-(4-nitrobenzoiloxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4- il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,356 g, rendimiento del 3,52 %) en forma de una espuma de color pardo. LC/MS (APCI+) m/z 484 [M+H]+.
Etapa 11: Se anadio UOH-H2O (0,499 g, 11,9 mmol) a una solucion a 0 °C de 4-((5R,7R)-5-metil-7-(4- nitrobenzoiloxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (2,30 g, 4,76 mmol) en 2:1 de THF:H2O (40 ml). La mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante 1 hora. La THF se retiro por evaporacion rotatoria, se anadio NaHCO3 saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron (1 x) con NaHCO3 saturado, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar 4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1- carboxilato de terc-butilo (1,59 g, rendimiento del 100,0 %) en forma de una espuma de color amarillo. Analisis por HPLC despues del tratamiento solo producto >98 % de area puro. LC/MS (APCI+) m/z 335 [M+H]+. El 4- ((5R,7S)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo se preparo usando un metodo analogo.
Etapa 12: Se anadio HCl 4 M/dioxano (11,2 ml, 44,9 mmol) a una solucion de 4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7- dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,600 g, 1,79 mmol) en dioxano (15 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno durante una noche (20 horas). La mezcla se concentro a sequedad y se seco en una linea de alto vacio. El producto en bruto se suspendio en eter, se sonico y se agito durante 5 minutos. Los solidos se aislaron por filtracion a traves de un embudo sinterizado medio con presion de nitrogeno, se aclararon con eter, se secaron a presion de nitrogeno, y se secaron adicionalmente en una linea de alto vacio para dar diclorhidrato de (5R,7R)-5-metil-4-(piperazin-1-il)- 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (0,440 g, rendimiento del 79,8 %) en forma de un polvo de color amarillo. LC/MS (APCI+) m/z 235. El diclorhidrato de (5R,7S)-5-metil-4-(piperazin-1-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-7-ol se preparo usando un metodo analogo.
Etapa 13: Se disolvieron/suspendieron 2-(4-clorofenil)acetato de metilo (36,7 g, 199 mmol) y paraformaldehido (6,27 g, 209 mmol) en DMSO (400 ml) y se trataron con NaOMe (537 mg, 9,94 mmol). La mezcla se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas hasta la finalizacion por analisis de tLc del producto en bruto. La reaccion se vertio en agua enfriada con hielo (700 ml; emulsion de color blanco) y se neutralizo con la adicion de una solucion 1 M de HCl. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x), y los productos organicos se combinaron. La capa organica se lavo con agua (2 x) y salmuera (1 x), se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vacio para proporcionar el producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo. El residuo se cargo sobre un filtro sinterizado grande con gel de silice y se eluyo con 9:1 de hexanos:acetato de etilo hasta que se recogieron el material de partida/olefina. Despues, el lecho se eluyo con 1:1 de hexanos:acetato de etilo hasta que el producto puro deseado se eluyo completamente. Las fracciones puras concentradas produjeron 2- (4-clorofenil)-3-hidroxipropanoato de metilo en forma de un aceite incoloro (39,4 g, 92 %).
Etapa 14: Se disolvio 2-(4-clorofenil)-3-hidroxipropanoato de metilo (39,4 g, 184 mmol) en DCM (500 ml) y se trato con TEA (64,0 ml, 459 mmol). La solucion se enfrio a 0 °C y se trato lentamente con MsCl (15,6 ml, 202 mmol), despues se dejo en agitacion durante 30 minutos hasta la finalizacion por el analisis de TLC. La solucion se repartio con una solucion 1 N de HCl, y la capa acuosa se extrajo una vez con DCM. La capa organica combinada se lavo una vez mas con una solucion 1 N de HCl, se separo, se lavo con una solucion diluida de NaHCO3 y se separo. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vacio para proporcionar un aceite de color naranja. El residuo se cargo sobre un filtro sinterizado grande con un lecho de gel de silice y se eluyo con 9:1 de hexanos:acetato de etilo proporcionando el producto puro deseado por analisis de TLC. Las fracciones puras concentradas produjeron el 2-(4-clorofenil)acrilato de metilo en forma de un aceite incoloro (30,8 g, 85 %). Este 2-(4-clorofenil)acrilato de metilo (500 mg, 2,54 mmol) se anadio como una solucion en THF (1,35 ml) a una solucion en agitacion de i-PrNH2 (217 ul, 2,54 mmol) en THF (5,0 ml) a 0 °C. La reaccion
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se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante una noche hasta la finalizacion por el analisis de LCMS. A la amina en agitacion se le anadio Boc2O (584 ul, 2,54 mmol) a traves de una pipeta. La reaccion se dejo en agitacion durante una noche hasta la finalizacion por analisis de LCMS y TLC de la mezcla. La solucion se concentro al vacio para proporcionar 3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)propanoato de metilo en forma de un aceite incoloro (854 mg, 94 %). LC/MS (APCI+) m/z 256,1 [M-Boc]+.
Etapa 15: Se disolvio 3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)propanoato de metilo (133 g, 374 mmol) en THF (1,0 l) y se trato con KOTMS (56,0 g, 392 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se dejo en agitacion durante una noche hasta la finalizacion por analisis de LCMS del producto en bruto. La mezcla se concentro al vacio para proporcionar una espuma humeda, que se dejo secar al vacio durante una noche para proporcionar 3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)propanoato potasico en forma de un solido de color blanco (148,7 g, 105 %). LC/MS (APCI+) m/z 242,1 [M-Boc-K]+.
Etapa 16: Se disolvio 3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)propanoato potasico (77,2 g, 203 mmol) en THF (515 ml) y se trato con cloruro de pivaloilo (26,3 ml, 213 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se dejo en agitacion durante 3 horas para formar el anhidrido mixto. Se disolvio (S)-4-benciloxazolidin-2- ona (46,1 g, 260 mmol) en THF (600 ml) y se enfrio a -78 °C en un matraz separado. La solucion se trato con n- BuLi (102 ml de una solucion 2,50 M en hexanos, 254 mmol) y se dejo agitar durante una hora. La solucion de anhidrido preparada se anadio a la Li-oxazolidinona en agitacion mediante una canula, y la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivo con la adicion de una solucion saturada de cloruro de amonio, y despues se repartio entre mas agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo varias veces, y los productos organicos se combinaron. La capa organica se lavo con agua, despues con salmuera, se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vacio. El residuo se purifico/separo (diastereomeros) por cromatografia (gel de silice eluida con 4:1 de hexanos:acetato de etilo) para proporcionar los diastereomeros completamente separados en forma de aceites viscosos: (R)-3-((S)-4-bencil-2-oxooxazolidin- 3-il)-2-(4-clorofenil)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de terc-butilo (12,16 g, 24 % basado en 1/2 de racemato de acido) y (S)-3-((S)-4-bencil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-(4-clorofenil)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de terc-butilo (39,14 g, 77 % basado en 1/2 de racemato de acido). LC/MS (ApCI+) m/z 401,2 [M-Boc]+.
Etapa 17: Se anadio LOH-H2O (168 mg, 4,00 mmol) a una solucion en agitacion de THF (30 ml) y agua (15 ml) a temperatura ambiente hasta que se disolvio. La mezcla se trato con peroxido de hidrogeno (658 ul de una solucion al 35 % en peso en agua, 8,00 mmol) y se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reaccion se enfrio a 0 °C en un bano de hielo, y el (S)-3-((S)-4-bencil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-(4- clorofenil)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de terc-butilo (1,00 g, 2,00 mmol) se anadio gota a gota mediante un embudo de adicion en forma de una solucion en THF (15 ml) durante 10 minutos. La mezcla se dejo en agitacion durante una noche a temperatura ambiente hasta la finalizacion por analisis de LCMS del producto en bruto. La reaccion se enfrio a 0 °C, y despues se trato con una solucion 1 M de Na2SO3 (9,00 ml) mediante un embudo de adicion durante un periodo de diez minutos. Despues de la finalizacion de la adicion, la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se concentro para retirar el THF, y despues se diluyo con agua. La capa acuosa se lavo dos veces con acetato de etilo (descartada). La capa acuosa se repartio con acetato de etilo, despues se trato gota a gota mientras se agitaba con HCl 1 M hasta que se consiguio un pH de 2-3. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, y los productos organicos se combinaron. El producto organico se lavo con salmuera, se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vacio. El producto de aceite incoloro se seco a alto vacio durante una hora para proporcionar acido (S)-3-(terc- butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)propanoico en forma de un aceite viscoso/espuma (685 mg, 100 %). LC/MS (APCI+) m/z 242,1 [M-Boc]+.
Etapa 18: Una solucion de diclorhidrato de (5R,7R)-5-metil-4-(piperazin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin- 7-ol (2,92 g, 9,51 mmol) y acido (S)-3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)propanoico (3,25 g, 9,51 mmol) en DCM (40 ml) y DIEA (5,0 ml, 28,7 mmol) se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la mezcla se le anadio HBTU (3,61 g, 9,51 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiro, y el residuo se disolvio en acetato de etilo (500 ml) y se lavo con agua (6 x 100 ml). La fase organica se seco y se concentro. El residuo se sometio a cromatografia en columna, y se eluyo por EtOAc- DCM/MeOH (20:1) para dar (S)-2-(4-clorofenil)-3-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de terc-butilo (3,68 g, 69 %.) LC/MS (APCI+) m/z 558,2 [M+H]+.
Etapa 19: El (S)-2-(4-clorofenil)-3-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin- 1-il)-3-oxopropil(isopropil) carbamato de terc-butilo (2,50 g, 4,48 mmol) se disolvio en dioxano (22,4 ml) y se trato con HCl 4 M en dioxano (22,4 ml, 89,6 mmol) a temperatura ambiente. La solucion resultante se dejo en agitacion durante una noche hasta su finalizacion por analisis LCMS del producto en bruto. La solucion se concentro al vacio para proporcionar un gel que se disolvio en una cantidad minima de metanol (10 ml). La solucion se transfirio a traves de una pipeta a eter agitado (300 ml) para proporcionar un precipitado de color blanco del producto deseado. La adicion fue aproximadamente la mitad cuando el precipitado blanco se fundio en un gel de color amarillo. El material se concentro al vacio para proporcionar un gel de color amarillo que se dejo en reposo a presion reducida durante una noche para producir diclorhidrato de (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4- ((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona en forma de un polvo amarillo claro (2,14 g, 90 %).
1H RMN (D2O, 400 MHz 5 8,39 (s, 1H), 7,37-7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23-7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,29-5,25 (m,
1H), 4,33-4,29 (m, 1H), 4,14-4,10 (m, 1H), 3,89-3,19 (m, 11H), 2,23-2,17 (m, 1H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,20-1,18 (m,
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6H), 0,98-0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (APCI+) [M+H] +458.
Ejemplo 2 Ensayos de proliferacion de celulas in vitro
La potencia in vitro de la combinaciones del compuesto del Ejemplo 1 con ciertos agentes quimioterapeuticos espedficos se midio usando el ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo®, disponible en el mercado en Promega Corp., Madison, WI. Este metodo de ensayo homogeneo se basa en la expresion recombinante de Coleoptera luciferasa (documentos US 5583024; US 5674713; US 5700670) y determina el numero de celulas viables en el cultivo basado en la cuantificacion de la ATP presente, un indicador de celulas metabolicamente activas (Crouch et al (1993) J. Immunol. Meth. 160: 81-88; documento US 6602677). El ensayo CellTiter-Glo® se realizo en un formato de 96 o 384 pocillos, que lo hace valido para el cribado automatizado de alto rendimiento (HTS) (Cree et al (1995) AntiCancer Drugs 6: 398-404). El procedimiento de ensayo homogeneo implica la adicion del reactivo individual (reactivo CellTiter-Glo®) directamente a las celulas cultivadas en medio complementado con suero. El lavado de celulas, la eliminacion del medio y las multiples etapas de pipeteado no son necesarias. El sistema detecta una cantidad tan pequena como 15 celulas/pocillo en un formato de 384 pocillos en 10 minutos despues de anadir el reactivo y mezclar.
El formato homogeneo "anadir-mezclar-medir" da como resultado la lisis celular y la generacion de una senal luminiscente proporcional a la cantidad de ATP presente. La cantidad de ATP es directamente proporcional al numero de celulas presentes en el cultivo. El ensayo CellTiter-Glo® genera una senal luminiscente de "tipo resplandor", producida por la reaccion con la luciferasa, que tiene una semivida generalmente mayor de cinco horas, dependiendo del tipo de celulas y del medio utilizado. Las celulas viables se reflejan en unidades relativas de luminiscencia (RLU). El sustrato, luciferina de escarabajo, se descarboxila oxidativamente por luciferasa de luciernaga recombinante con la conversion concomitante de ATP en AMP y la generacion de fotones. La prolongada semivida elimina la necesidad de usar inyectores de reactivo y proporciona flexibilidad para el procesamiento de modo continuo o en lotes de multiples placas. Este ensayo de proliferacion de celulas se puede utilizar con varios formatos de multiples pocillos, por ejemplo, formato de 96 o 384 pocillos. Los datos pueden registrarse por un dispositivo de luminometro o imagenes por camara CCD. El resultado de la luminiscencia se presenta como unidades luminosas relativas (RLU), medidas a lo largo del tiempo.
Los efectos anti-proliferativos de las combinaciones del compuesto del Ejemplo 1 y ciertos agentes quimioterapeuticos se midieron usando el ensayo CellTiter-Glo®. Los valores de CE50 se establecieron para los compuestos y combinaciones ensayadas. El intervalo de actividades de potencia celular in vitro era de aproximadamente 100 nM a aproximadamente 10 |jM. Los datos de la figura 12 demuestran que las combinaciones representativas proporcionan actividad aditiva o sinergica contra varios tipos de cancer.
Ejemplo 3 Eficacia del xenoinjerto tumoral in vivo
La eficacia de las combinaciones representativas de la invencion se puede medir in vivo implantando aloinjertos o xenoinjertos de celulas cancerosas en roedores y tratando con las combinaciones a los animales portadores de tumor. Son de esperar resultados variables dependiendo de la linea celular, la presencia o ausencia de ciertas mutaciones en las celulas tumorales, la secuencia de administracion del compuesto del Ejemplo 1 y el agente quimioterapeutico, el regimen de dosificacion, y otros factores. Los ratones objeto se trataron con farmaco(s) o control (vehiculo) y se supervisaron durante varias semanas o mas para medir el tiempo hasta la duplicacion del tumor, la destruccion celular logaritmica y la inhibicion tumoral.
Los resultados para las combinaciones representativas de la invencion que se ensayaron en este modelo se presentan en las figuras.
Los datos en las figuras demuestran que las combinaciones representativas proporcionan mejores resultados en comparacion con la administracion de los agentes respectivos individualmente. Por ejemplo, en el modelo de tumor primario de prostata humano LuCap35V, la combinacion del Ejemplo 1 y docetaxel dio como resultado regresiones tumorales, mientras que el agente individual de cualquier compuesto unicamente dio unicamente como resultado estasis tumoral (figura 1). Ademas, la combinacion del Ejemplo 1 y cisplatino dio como resultado una mayor inhibicion del crecimiento tumoral que cualquier agente individual en solitario en el modelo de tumor de ovario humano SKOV3 (figura 8).
Se ha determinado que ciertas combinaciones de la invencion proporcionan mejores efectos contra ciertos fenotipos de cancer. Por ejemplo, ciertas combinaciones de la invencion proporcionan efectos mejorados contra los canceres asociados a la mutacion de PTEN, la mutacion de AKT (por ejemplo, sobreexpresion o amplificacion), mutacion de PI3K, o amplificacion o mutacion de Her2/ErbB2. Por consiguiente, ciertas combinaciones descritas en el presente documento pueden ser particularmente utiles contra estos tipos de canceres. Por ejemplo, en cancer gastrico, la perdida de PTEN predice una mejor eficacia con ciertas combinaciones de la invencion (por ejemplo, un compuesto de formula la con 5-FU/cisplatino), y en el cancer de prostata, se observo un efecto mas fuerte para una combinacion de un compuesto de formula la y docetaxel en iineas de PTEN-nulo.
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El estado PTEN puede medirse mediante cualquier medio adecuado que se conozca en la tecnica. En un ejemplo, se usa IHC. Como alternativa, puede usarse analisis por Western blot. Los anticuerpos contra PTEN estan disponibles en el mercado (Cell Signaling Technology, Beverly, MA, Cascade Biosciences, Winchester, MA). Los procedimientos a modo de ejemplo para IHC y el analisis por Western blot para el estado PTEN se describen en Neshat, M. S. et al. Enhanced sensitivity of PTEN-deficient tumors to inhibition of FRAP/mTOR, Proc. Natl Acad. Sci. USA 98, 10314-10319 (2001) y Perren, A., et. al. Immunohistochemical Evidence of Loss of PTEN Expression en Primary Ductal Adenocarcinomas of the Breast, American Journal of Pathology, Vol. 155, n.° 4, octubre de 1999. Ademas, los canceres asociados a la mutacion de AKT, la mutacion de PI3K, y a la amplification o mutation de Her2/ErbB2 pueden identificarse usando tecnicas que se conocen en la tecnica. En un ejemplo, el estado PTEN de un paciente o muestra tisular se determina usando IHC, y se asigna una histo-puntuacion o HScore a la muestra o paciente. Un modo ejemplar de calculo de HScore usa la formula: HScore = (% de 1+celulas x 1)+(% de 2+celulas x 2)+(% de 3+celulas x 3) (Vease Shoman, N, et. al, Mod Path (2005) 18, 250-259). Puede usarse una HScore de PTEN media del tejido no canceroso del mismo paciente o una recopilacion de pacientes para determinar si las HScores del paciente o la muestra son bajas o nulas. En un ejemplo, las HScores de menos de aproximadamente 200 se consideran bajas y corresponden a PTEN bajo, y las HScores de aproximadamente 0 se consideran nulas.
Un aspecto incluye un metodo de inhibition del crecimiento tumoral (TGI) en un paciente que padece un cancer que comprende una mutacion PTEN, mutacion AKT (por ejemplo, sobreexpresion o amplificacion), mutacion PI3K o amplificacion o mutacion Her2/ErbB2, que comprende administrar GDC-0068 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y uno de Folfox, un agente de platino, irinotecan, docetaxel, doxorrubicina, gemcitabina, SN- 38, capecitabina, temozolomida, paclitaxel, bevacizumab, pertuzumab, tamoxifeno, rapamicina y lapatinib, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos al paciente. En ciertas realizaciones, la combination es sinergica. En ciertas realizaciones, la TGI de la combinacion es mayor que la TGI de GDC-0068 o el agente quimioterapeutico solo. En ciertas realizaciones, la TGI de la combinacion es aproximadamente el 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70 o 75 por ciento mayor que la TGI de GDC-0068 o el agente quimioterapeutico solo.
Se conocen en la tecnica metodos de medicion de la TGI. En un metodo de ejemplo, se determinan y se comparan los volumenes tumorales medios del paciente antes y despues del tratamiento. Los volumenes tumorales se pueden medir en dos dimensiones (longitud y ancho) usando cualquier metodo en la tecnica, por ejemplo, calibradores UltraCal IV (Fred V. Fowler Company) o por PET (tomografia por emision de positrones), o por algun otro metodo. Se puede utilizar la formula volumen tumoral (mm3) = (longitud x anchura2) x 0,5. La medicion de volumenes tumorales a lo largo de multiples periodos de tiempo puede realizarse usando un procedimiento de efectos mixtos lineales (LME) de modelado mixto (Pinheiro et al., 2009). Este procedimiento puede abordar tanto mediciones repetidas (como multiples pacientes). Pueden usarse splines de regresion cubica para ajustar un perfil no lineal a los transcursos de tiempo del volumen tumoral en cada nivel de dosis. Estos perfiles no lineales pueden relacionarse entonces con una dosis dentro del modelo mixto. La inhibicion del crecimiento tumoral como porcentaje del vehiculo se puede calcular como un porcentaje de area bajo la curva ajustada (AUC) por dia en relation con el vehiculo, usando la siguiente formula:
imagen15
Utilizando esta formula, un valor de TGI del 100 % indica estasis tumoral, mas de menos de aproximadamente el 100 % indica la inhibicion del crecimiento tumoral,
100 % indica una regresion tumoral.
En ciertas realizaciones, el cancer comprende uno o mas de las mutaciones senalizacion aberrante de AKT, PI3k, PTEN o HER2. En un ejemplo, el cancer es un una alta actividad de pAKT y un estado bajo o nulo de PTEN.
En un aspecto especifico, la invention proporciona un metodo para tratar un paciente que tiene un cancer que esta asociado a una mutacion o perdida de expresion de PTEN, mutacion o amplificacion de AKT, mutacion o amplificacion de PI3K, o amplificacion de Her2/ErbB2, que comprende administrar una combinacion de la invencion al paciente. En otro aspecto, la invencion proporciona un metodo para identificar un paciente que tiene un cancer que se puede tratar con una combinacion de la invencion que comprende determinar si el cancer del paciente esta asociado a la mutacion o perdida de expresion de PTEN, mutacion o amplificacion de AKT, mutacion o amplificacion de PI3K, o amplificacion de Her2/ErbB2, en la que la asociacion del cancer del paciente a una mutacion o perdida de expresion de PTEN, mutacion o amplificacion de AKT, mutacion o amplificacion de PI3K o amplificacion de Her2/ErbB2, es indicativa de un cancer que puede tratarse con una combinacion de la invencion. En un aspecto adicional, la invencion proporciona un metodo que comprende ademas tratar al paciente identificado de este modo con una combinacion de la invencion.
En otro ejemplo, el cancer a tratar esta asociado al estado positivo, bajo o nulo de PTEN junto con el estado positivo
aproximadamente el 1 %, pero y mas de aproximadamente el
AKT, PI3k, PTEN y HER2 o cancer gastrico que comprende
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o negativo de HER2. Los ejemplos incluyen cancer gastrico que es (i) negativo a PTEN (HScore menor de aproximadamente 10, o 0) y negativo a Her2, (ii) PTEN bajo (HScore menor de aproximadamente 200) y negativo a Her2, (iii) negativo a PTEN y positivo a Her2, o (iv) positivo a PTEN y negativo a Her2. En este ejemplo, el cancer se puede tratar con una combinacion del compuesto de formula la, es decir, GDC-0068 o una sal del mismo, y FOLFOX.
Ejemplo 4 Dosificacion en humanos de GDC-0068
Se administro oralmente a los pacientes con tumores solidos avanzados o metastasicos una sal clorhidrato de GDC- 0068 y se evaluo la seguridad, la tolerabilidad y la respuesta utilizando, por ejemplo, exploraciones de PET y la incidencia y naturaleza de las toxicidades limitantes de la dosis (DLT). Los pacientes recibieron dosis de 25 (n = 3), 50 (n = 3), 100 (n = 3), 200 (n = 3), 400 (n = 3), 600 (n = 8) y 800 (n = 7) mg de GDC-0068. No se observaron DLT en dosis de 25, 50, 100, 200, 400 o 600 mg. Se observo fatiga de grado 3 a la dosis de 800 mg en un paciente. Los 3 pacientes a la dosis de 400 mg tenian una inhibition superior a aproximadamente el 60 % en los niveles de PRAS40 (lectura aguas abajo de la senalizacion AKT) segun se midio por el ensayo IHC o RPPA.
A los pacientes que padecian cancer de prostata resistente a la castration (n = 10) o cancer de mama metastasico positivo en diagnostico (con uno o mas de estado PTEN bajo o nulo, mutation de PI3k o mutation de AKT o expresion o actividad aumentada, n = 10) se les administro GDC-0068 por via oral, una vez al dia durante los primeros siete dias de un ciclo de 21 dias a dosis de 600 mg. La figura 21 muestra las respuestas de exploration PET para los pacientes con cancer de mama. La figura 22 muestra PET y la respuesta del marcador tumoral en el Paciente 1 de la figura 21, que padecia cancer de mama mutante de HER2, PI3K (H1047R). El paciente 6 de la figura 24, que padecia cancer de mama E17K (PI3K de tipo silvestre y HScore de 240) mutante de AKT, tenia una respuesta completa despues del ciclo n.° 1 en la exploracion de pEt, con todas las lesiones diana y no diana negativas para PET, y no se observaron nuevas lesiones. Estas respuestas demuestran que los compuestos de formula I, por ejemplo, GDC-0068, tratan enfermedades hiperproliferativas del paciente.
Ensayos de biomarcador de PD sustituto
Se utilizo fosfo-GSK-3b en plasma rico en plaquetas (PRP) como biomarcador de PD sustituto para medir la inhibicion de la ruta de Akt en pacientes despues del tratamiento con GDC-0068 en diferentes momentos. Se recogio sangre periferica en un Vacutainer que contenia un 38 % de citrato como anticoagulante. Se centrifugo la sangre a 200 g durante 15 min a temperatura ambiente. La capa de PRP se recogio cuidadosamente del tubo y despues se liso en un tampon que contenia detergentes, proteasa e inhibidores de fosfatasa. Los niveles de GSK-3p fosforilado y total en lisados de PRP se midieron usando un ensayo de MSD multiplexado de fosfo-GSK3 p/GSK3p total. Los niveles de pGSk-3p se normalizaron con respecto a niveles de GSk-3p total y la inhibicion posterior a la dosis de pGSk-3p se expreso como una relation de los niveles previos a la dosis para cada paciente. Se demostro una respuesta farmacologica dependiente de la dosis y del tiempo, con una disminucion del nivel de > 75 % a dosis >200 mg.
Matrices de proteina de fase inversa (ensayo RPPA)
Las biopsias de tumor por puncion con aguja gruesa de pacientes tratados con GDCC0068 se congelaron frescas en OCT y se seccionaron en rodajas de 8 um. El tejido se liso en tampon de lisis RPPA que contenia TPER, NaCl 300 mM e inhibidores de fosfatasa. Las firmas de fosfoproteinas de los lisados se analizaron utilizando matrices de proteina de fase inversa: las muestras se imprimieron en portaobjetos de nitrocelulosa y se tineron con Sypro para determinar las concentraciones de proteina total. Cada portaobjetos se tino con un anticuerpo diferente a 40 °C durante una noche. Los datos se normalizaron entonces a los niveles totales de proteina y los efectos espaciales se eliminaron mediante la normalization de cuadrante mediano. En los 3 pacientes tratados con 400 mg diarios se produjeron disminuciones del 60 %-70 % en pPRAS40 y una disminucion de ~50 % en Ciclina D1 (en comparacion con el valor inicial). Para los metodos y la vision general de RPPA vease: Reverse phase protein microarrays advance to use en clinical trials, Molecular Oncology. 2010 Dec; 4(6): 461-81, Mueller C et al.
Ejemplo 5 Dosificacion en humanos de GDC-0068 junto con Docetaxel
Se realizo un periodo de tratamiento de 21 dias durante multiples ciclos. A los pacientes con tumores solidos avanzados o metastasicos se les administro una sal clorhidrato de GDC-0068 por via oral, una vez al dia, los Dias 2 a 15 de todos los ciclos, y se les administro infusion IV de docetaxel, 75 mg/m2 a traves de una vena durante 1 h el Dia 1. Los pacientes se separaron en cohortes. La Cohorte 1 recibio 100 mg de dosis de GDC-0068. La Cohorte 2 recibio 200 mg, la Cohorte 3 recibio 400 mg y la Cohorte 4 recibio 600 mg de GDC-0068, respectivamente. La patologia se evaluo usando Criterios de Evaluation de la Respuesta en Tumores Solidos, Version 1.1 (RECIST v. 1.1). La seguridad y la tolerabilidad se evaluaron utilizando la incidencia y la naturaleza de las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) y la incidencia, naturaleza y gravedad de los eventos adversos y anomalias de laboratorio (clasificado segun el NCI CTCAE v4.03). No se observaron DLT en las Cohortes 1,2 o 3.
La figura 23 muestra los resultados de un paciente con respuesta parcial en el paciente con cancer de mama de
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mutacion Akt1 E17K. El paciente recibio tres ciclos de quimioterapia previa pero los tres fracasaron. El paciente recibio GDC-0068 el dia 2 del primer ciclo durante aproximadamente 15 d^as, una vez al dia por via oral, despues de un tratamiento con docetaxel el d^a 1. No se administro ninguna terapia durante los siguientes 28 dias. Antes del tratamiento combinado (en la selection), el tumor del paciente era de 30,2 por 17,9 mm, y despues del primer ciclo del tratamiento combinado, el tumor del paciente se redujo a 18,2 por 16,0 mm (un descenso o PR del 39 %). Estas respuestas demuestran que los compuestos de formula I, por ejemplo, GDC-0068, junto con agentes quimioterapeuticos, por ejemplo, docetaxel, tratan enfermedades hiperproliferativas del paciente, y pueden tratar las enfermedades despues de fracasar los tratamientos previos.
Ejemplo 6 Dosificacion en humanos de GDC-0068 junto con 5-FU, leucovorina y oxaliplatino (FOLFOX)
Se realizo un periodo de tratamiento de 14 dias durante multiples ciclos. A los pacientes con tumores solidos avanzados o metastasicos recibieron dosis escalonadas de una sal clorhidrato de GDC-0068 por via oral, una vez al dia, en los Dias 1 a 7 de todos los ciclos, y mFOLFOX6 (Oxaliplatino 85 mg/m2, leucovorina 400 mg/m2 IV durante 2 h, y 5-fluorouracilo 400 mg/m2 en inyeccion IV (bolo inicial) y 5-fluorouracilo 2400 mg/m2 IV durante 46 h) se les administro como infusiones IV a traves de una vena el Dia 1 cada ciclo de 14 dias. La Cohorte 1 recibio 100 mg de dosis de GDC-0068, la Cohorte 2 recibio 200 mg y la Cohorte 3 recibio 400 mg de GDC-0068, respectivamente. La patologia se evaluara usando Criterios de Evaluation de la Respuesta en Tumores Solidos, Version 1.1 (RECIST v. 1.1). La seguridad y la tolerabilidad se evaluaron utilizando la incidencia y la naturaleza de las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) y la incidencia, naturaleza y gravedad de los eventos adversos y anomalias de laboratorio (clasificado segun el NCI CTCAE v4.03). No se observaron DLT en las Cohortes 1 o 2.
La figura 24 muestra los resultados de un paciente con respuesta parcial en el carcinoma escamoso mutante PIK3CA del cuello uterino. El paciente recibio la terapia de combination anterior. Antes del tratamiento combinado (en la seleccion), el tumor del paciente era de 22 mm, y despues de la semana 8 del tratamiento combinado anterior, el tumor del paciente se redujo a 13,1 mm (un descenso o PR del 40 %).
La figura 25 muestra los resultados de un tratamiento de GDC-0068 junto con FOLFOX con respuesta parcial donde el paciente padecia cancer colorrectal de tipo silvestre KRAS, con perdida de PTEN (Hscore 40), despues de fracasar tratamientos previos.
Estas respuestas demuestran que el compuesto de formula I, es decir, GDC-0068, junto con agentes quimioterapeuticos, como se especifica en las reivindicaciones, tratan enfermedades hiperproliferativas del paciente, y pueden tratar las enfermedades despues de fracasar los tratamientos previos.

Claims (12)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula la:
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    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso con uno o mas agentes seleccionados de entre 5-FU, capecitabina, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en el tratamiento terapeutico de un trastorno hiperproliferativo.
  2. 2. El compuesto para su uso segun la reivindicacion 1, en donde el compuesto de formula la o la sal del mismo se administran simultaneamente con el uno o mas agentes.
  3. 3. El compuesto para su uso segun la reivindicacion 1, en donde el compuesto de formula la o la sal del mismo se administran secuencialmente con el uno o mas agentes.
  4. 4. El compuesto para su uso segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto de formula la, o la sal del mismo, y el uno o mas agentes se administran por separado.
  5. 5. El compuesto para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el trastorno hiperproliferativo es cancer.
  6. 6. El compuesto para su uso segun la reivindicacion 5, en donde el cancer esta asociado a: una mutacion de PTEN; o una mutacion, una sobreexpresion o una amplification de AKT; o una mutacion de PI3K; o una mutacion o una amplification de Her2/ErbB2.
  7. 7. El compuesto para su uso segun las reivindicaciones 5 o 6, en donde el cancer se selecciona de entre los canceres de mama, de pulmon, de ovario, de prostata, melanoma, gastrico, de colon, renal, de cabeza y cuello y glioma.
  8. 8. El compuesto para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 5-7, en donde el compuesto de formula la, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, es para su uso con 5-FU, opcionalmente en donde el cancer es cancer de mama.
  9. 9. El compuesto para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 5-7, en donde el compuesto de formula la, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, es para su uso con 5-FU, y la combination es ademas para su uso con oxaliplatino y opcionalmente tambien adicionalmente para su uso con leucovorina; opcionalmente en donde el cancer es gastrico, de ovario o de colon.
  10. 10. El compuesto para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde la combinacion del compuesto de Formula la y un agente seleccionado de entre 5-FU, capecitabina, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, proporciona un efecto sinergico en el tratamiento del trastorno hiperproliferativo, en donde el valor del fndice de Combinacion del efecto sinergico es menor de 0,8.
  11. 11. Un compuesto de formula la:
    imagen2
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso con un agente seleccionado de entre 5-FU, capecitabina, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para su uso terapeutico para mejorar la calidad 5 de vida de un paciente tratado para un trastorno hiperproliferativo.
  12. 12. Una combinacion de, a) un compuesto de formula la:
    10
    imagen3
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y b) uno o mas agentes seleccionados de entre 5-FU, capecitabina, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para su uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamifero.
    15 13. Una combinacion para su uso segun la reivindicacion 12, para su uso en el tratamiento de mesotelioma, cancer
    de endometrio, de mama, de pulmon, de ovario, de prostata (incluyendo cancer de prostata resistente a la castracion "CRPC"), pancreatico, melanoma, gastrico, de colon, glioma, de cabeza y cuello en un mamifero, o para su uso en el tratamiento o la prevencion de cancer resistente a la quimioterapia.
    20 14. La combinacion de a) un compuesto de formula la:
    imagen4
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y b) uno o mas agentes seleccionados de entre 5-FU, 25 capecitabina, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
AU2009204483B2 (en) 2008-01-04 2014-03-13 Intellikine, Llc Certain chemical entities, compositions and methods
KR20110022672A (ko) 2008-06-16 2011-03-07 유니버시티 오브 테네시 리서치 파운데이션 암 치료용 화합물
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
US11084811B2 (en) 2010-03-01 2021-08-10 Oncternal Therapeutics, Inc. Compounds for treatment of cancer
SG10201600179RA (en) 2011-01-10 2016-02-26 Infinity Pharmaceuticals Inc Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
ES2689760T3 (es) 2011-01-11 2018-11-15 Novartis Ag Combinación de bortezomib con afuresertib y uso de la misma en el tratamiento de cáncer
CA2844699C (en) 2011-04-01 2019-05-07 Genentech, Inc. Combinations of akt inhibitor compounds and abiraterone, and methods of use
US9216170B2 (en) 2012-03-19 2015-12-22 Hoffmann-La Roche Inc. Combination therapy for proliferative disorders
WO2013142245A1 (en) * 2012-03-23 2013-09-26 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Potentiating antibody-induced complement-mediated cytotoxicity via pi3k inhibition
MX2015011713A (es) * 2013-03-05 2016-05-09 Univ Tennessee Res Foundation Compuestos para el tratamiento de cancer.
CN103304404B (zh) * 2013-05-30 2015-07-29 万华化学集团股份有限公司 一种2,2-二羟甲基丁酸的制备方法
EP3052097A1 (en) * 2013-10-01 2016-08-10 Novartis AG Combination
MX367620B (es) * 2013-11-15 2019-08-28 Hoffmann La Roche Procesos para la preparación de compuestos de pirimidinilciclopentano.
WO2015160986A2 (en) * 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2016001830A1 (en) * 2014-07-01 2016-01-07 Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Combination of a brafv600e inhibitor and mertk inhibitor to treat melanoma
KR101689542B1 (ko) 2015-01-15 2016-12-26 숭실대학교산학협력단 폐암치료 향상을 위한 제피티닙 또는 에를로티닙 나노복합체
EP3072528B1 (en) * 2015-03-26 2017-07-05 ratiopharm GmbH Composition comprising vemurafenib and cationic copolymer based on methacrylates
WO2016162229A1 (en) 2015-04-10 2016-10-13 Capsugel Belgium N.V. Abiraterone acetate lipid formulations
WO2017095826A1 (en) * 2015-11-30 2017-06-08 The Regents Of The University Of California Combination therapy for treatment of melanoma
WO2017120218A1 (en) * 2016-01-04 2017-07-13 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Treatment of prostate cancer cells with fat oxidation inhibitors and enzalutamide
WO2017176423A1 (en) * 2016-04-08 2017-10-12 Biodesix, Inc. Classifier generation methods and predictive test for ovarian cancer patient prognosis under platinum chemotherapy
MX2018016227A (es) 2016-06-24 2019-07-08 Infinity Pharmaceuticals Inc Terapias de combinacion.
WO2018134254A1 (en) 2017-01-17 2018-07-26 Heparegenix Gmbh Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
US20210246128A1 (en) * 2018-05-29 2021-08-12 Council Of Scientific & Industrial Research Bicycle topoisomerase i inhibiting compounds, process for preparation and use thereof
EP3897612A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Genentech, Inc. Treatment of breast cancer using combination therapies comprising an akt inhibitor, a taxane, and a pd-l1 inhibitor
JP2022544485A (ja) * 2019-08-12 2022-10-19 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ａｔｐ競合性ａｋｔ阻害剤、ｃｄｋ４／６阻害剤、およびフルベストラントを含む併用療法を使用した乳がんの処置
EP4028568A1 (en) 2019-09-13 2022-07-20 Praxair S.T. Technology, Inc. Methods for producing increased crystalline and dense improved coatings
CA3183401A1 (en) * 2020-05-19 2021-11-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for the treatment of pancreatitis and prevention of pancreatic cancer
CN117677614A (zh) * 2021-12-17 2024-03-08 中国医药研究开发中心有限公司 具有akt激酶抑制活性的杂环化合物及其制备方法和医药用途

Family Cites Families (162)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2802005A (en) 1957-08-06 S-eluorourace
US729332A (en) * 1902-07-21 1903-05-26 Frank C Guss Animal catching and holding device.
US2885396A (en) 1957-03-21 1959-05-05 Heidelberger Charles N-glycosides of 5-fluorouracil
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US3885035A (en) 1972-04-05 1975-05-20 Sandoz Ag Method for treating arrhythmia by using 1,4-bis(4 quinazolinyl) piperazines
CH588505A5 (es) 1972-06-08 1977-06-15 Research Corp
US3956495A (en) 1973-10-30 1976-05-11 Eli Lilly And Company 2,4-Diaminoquinazolines as antithrombotic agents
US3966936A (en) 1974-02-21 1976-06-29 Pfizer Inc. Piperazino quinazoline bronchodilators
US4060615A (en) 1976-02-18 1977-11-29 Mead Johnson & Company 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines
JPS6041077B2 (ja) 1976-09-06 1985-09-13 喜徳 喜谷 １，２‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金（２）錯体
JPS562968A (en) 1979-06-21 1981-01-13 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk Novel pyrimidine derivative
US5260291A (en) 1981-08-24 1993-11-09 Cancer Research Campaign Technology Limited Tetrazine derivatives
US4526988A (en) 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
EP0184365B1 (en) 1984-12-04 1993-08-04 Eli Lilly And Company Improvements in the treatment of tumors in mammals
JPS6270A (ja) 1985-03-07 1987-01-06 Sankyo Co Ltd シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン誘導体
US5583024A (en) 1985-12-02 1996-12-10 The Regents Of The University Of California Recombinant expression of Coleoptera luciferase
WO1987004928A1 (en) 1986-02-24 1987-08-27 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Agents for treating neurophathy
FR2601675B1 (fr) 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4871739A (en) 1987-01-21 1989-10-03 Merck & Co., Inc. Substituted 6H-7,8-dihydrothiapyrano(3,2-D)-pyrimidines as hyopglycemic agents
US4889856A (en) 1987-08-31 1989-12-26 Merck & Co., Inc. 7,8-dihydro-4-(1-pierazinyl)-6H-thiopyrano-[3,2-d] pyrimidines as β-blockers
US4994464A (en) 1987-08-31 1991-02-19 Merck & Co., Inc. Piperazinylpyrimidines as β-adrenergic receptor blockers
MX19185A (es) 1989-01-20 1993-12-01 Pfizer Procedimiento para preparar 3-(1,2,5,6-tretrahidropiridil)-pirrolopiridinas.
US6582959B2 (en) 1991-03-29 2003-06-24 Genentech, Inc. Antibodies to vascular endothelial cell growth factor
US20030206899A1 (en) 1991-03-29 2003-11-06 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists
JP4124480B2 (ja) 1991-06-14 2008-07-23 ジェネンテック・インコーポレーテッド 免疫グロブリン変異体
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
US5698582A (en) 1991-07-08 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Compositions containing taxane derivatives
US5714512A (en) 1991-07-08 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer, S.A. Compositions containing taxane derivatives
US5750561A (en) 1991-07-08 1998-05-12 Rhone-Poulenc Rorer, S.A. Compositions containing taxane derivatives
US5604213A (en) 1992-03-31 1997-02-18 British Technology Group Limited 17-substituted steroids useful in cancer treatment
KR100262254B1 (ko) 1992-10-05 2000-07-15 나카히로 마오미 피리미딘 화합물
DE69233803D1 (de) 1992-10-28 2011-03-31 Genentech Inc Verwendung von vaskulären Endothelwachstumsfaktor-Antagonisten
FR2698543B1 (fr) 1992-12-02 1994-12-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions à base de taxoides.
WO1995003286A1 (fr) 1993-07-23 1995-02-02 The Green Cross Corporation Derive de triazole et son utilisation pharmaceutique
US5595756A (en) 1993-12-22 1997-01-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents
GB9416189D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP0775120B1 (en) 1994-08-13 2003-06-04 Yuhan Corporation Novel pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
US5525625A (en) 1995-01-24 1996-06-11 Warner-Lambert Company 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders
IL117645A (en) 1995-03-30 2005-08-31 Genentech Inc Vascular endothelial cell growth factor antagonists for use as medicaments in the treatment of age-related macular degeneration
JPH08336393A (ja) 1995-04-13 1996-12-24 Mitsubishi Chem Corp 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法
US7067664B1 (en) 1995-06-06 2006-06-27 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US7294332B2 (en) 1995-10-04 2007-11-13 Schering Corporation Combination therapy (temozolomide and α-IFN) for advanced cancer
ZA979961B (en) 1996-11-15 1999-05-05 Lilly Co Eli 5-HT1F agonists
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US20020032315A1 (en) 1997-08-06 2002-03-14 Manuel Baca Anti-vegf antibodies
US6884879B1 (en) 1997-04-07 2005-04-26 Genentech, Inc. Anti-VEGF antibodies
BRPI9809387B8 (pt) 1997-04-07 2021-05-25 Genentech Inc anticorpo humanizado anti-fator de crescimento endotelial vascular humano e composição que o compreende
NZ500077A (en) 1997-04-07 2001-10-26 Genentech Inc Humanized antibodies to vascular endothelial growth factor (VEGF) and methods for their preparation.
WO1999001421A1 (en) 1997-07-01 1999-01-14 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as mek inhibitors
US6506798B1 (en) 1997-07-01 2003-01-14 Warner-Lambert Company 4-Arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective MEK inhibitors
US6821963B2 (en) 1997-07-01 2004-11-23 Warner-Lambert Company 4-Bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
ATE277895T1 (de) 1997-07-01 2004-10-15 Warner Lambert Co 4-brom or 4-iod-phenylamino- benzhydroxamsäurederivate und ihre anwendung als mek-inhibitoren
US6310060B1 (en) 1998-06-24 2001-10-30 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
US6602677B1 (en) 1997-09-19 2003-08-05 Promega Corporation Thermostable luciferases and methods of production
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
ES2356886T3 (es) 1998-03-31 2011-04-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Compuestos heterocíclicos nitrogenados.
DE19853278A1 (de) 1998-11-19 2000-05-25 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 4-Amino-2-aryl-cyclopenta[d]pyrimidine, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
AU2483000A (en) 1999-01-07 2000-07-24 Warner-Lambert Company Treatment of asthma with mek inhibitors
HUP0104933A3 (en) 1999-01-07 2003-12-29 Warner Lambert Co Antiviral method using mek inhibitors
WO2000042002A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Sulphohydroxamic acids and sulphohydroxamates and their use as mek inhibitors
EP1144371B1 (en) 1999-01-13 2005-11-09 Warner-Lambert Company Llc Benzenesulphonamide derivatives and their use as mek inhibitors
IL144215A0 (en) 1999-01-13 2002-05-23 Warner Lambert Co 1-heterocycle substituted diarylamines
CA2348236A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Stephen Douglas Barrett 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors
JP4621355B2 (ja) 1999-01-13 2011-01-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー ベンゾ複素環およびｍｅｋ阻害剤としてのその使用
WO2000041505A2 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Anthranilic acid derivatives
US9534254B1 (en) 1999-02-02 2017-01-03 Abbott Molecular Inc. Patient stratification for cancer therapy based on genomic DNA microarray analysis
US6703020B1 (en) 1999-04-28 2004-03-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibody conjugate methods for selectively inhibiting VEGF
GB9910577D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6949245B1 (en) 1999-06-25 2005-09-27 Genentech, Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
ATE377597T1 (de) 1999-07-09 2007-11-15 Glaxo Group Ltd Anilinochinazoline als protein-tyrosin- kinasehemmer
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
KR20020016899A (ko) 1999-07-16 2002-03-06 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 Ｍｅｋ 억제제를 사용한 만성 동통의 치료 방법
KR20020015379A (ko) 1999-07-16 2002-02-27 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 엠이케이 억제제를 사용하는 만성 동통의 치료방법
AU5786000A (en) 1999-07-16 2001-02-05 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
HUP0202319A3 (en) 1999-07-16 2004-12-28 Warner Lambert Co Use of mek inhibitors for the preparation of pharmaceutical compositions treating chronic pain
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
JP2003527379A (ja) 2000-03-15 2003-09-16 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー Ｍｅｘ阻害物質としての５−アミド置換ジアリールアミン類
HU229624B1 (en) 2000-06-30 2014-03-28 Glaxo Group Ltd Quinazoline ditosylate salt compounds
CN1219753C (zh) 2000-07-19 2005-09-21 沃尼尔·朗伯公司 4－碘苯氨基苯氧肟酸的氧合酯
CZ2003477A3 (cs) 2000-08-25 2003-10-15 Warner - Lambert Company Llc Způsob přípravy N-aryl-anthranilových kyselin a jejich derivátů
EP1317450B1 (en) 2000-09-15 2006-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7067532B2 (en) 2000-11-02 2006-06-27 Astrazeneca Substituted quinolines as antitumor agents
ES2236481T3 (es) 2001-01-16 2005-07-16 Glaxo Group Limited Combinacion farmaceutica que contiene una 4-quinazolinamina y paclitaxel, carboplatino o vinorelbina para el tratamiento de cancer.
WO2002083139A1 (en) 2001-04-10 2002-10-24 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
PL366934A1 (en) 2001-04-30 2005-02-07 Glaxo Group Limited Fused pyrimidines as antagonists of the corticotropin releasing factor (crf)
NZ518726A (en) 2001-05-09 2004-06-25 Warner Lambert Co Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor
US7115741B2 (en) 2001-09-06 2006-10-03 Levy Daniel E 4-thieno[2,3-D]pyrimidin-4-YL piperazine compounds
AU2002357043B2 (en) 2001-12-06 2008-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
MXPA04007191A (es) 2002-01-23 2005-03-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de pirimidina como inhibidores de rho-quinasa.
TW200306819A (en) 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
PT3000810T (pt) 2002-03-13 2017-10-25 Array Biopharma Inc Derivados de benzimidazole alquilado n3 como inibidores de mek
AR038972A1 (es) 2002-03-13 2005-02-02 Array Biopharma Inc Derivados de bencimidazol n3 alquilado como inhibidores de mek
CA2480880C (en) 2002-04-08 2011-03-22 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
AU2003226250B2 (en) 2002-04-08 2007-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
JP4394960B2 (ja) 2002-04-08 2010-01-06 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ａｋｔ活性阻害薬
US7273869B2 (en) 2002-04-08 2007-09-25 Merck & Co., Inc. Inhibitors of Akt activity
AU2003230367A1 (en) 2002-05-10 2003-11-11 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted piperazine as melanocortin receptors ligands
DE60336576D1 (de) 2002-10-30 2011-05-12 Merck Sharp & Dohme Hemmer der akt aktivität
US20040102360A1 (en) 2002-10-30 2004-05-27 Barnett Stanley F. Combination therapy
CA2506085A1 (en) 2002-11-15 2004-06-03 Ronald Lynn Merriman Combination chemotherapy comprising a mek inhibitor and capecitabine for treating cancer
NZ539823A (en) 2002-11-28 2008-04-30 Schering Aktiengessellschaft Chk-, Pdk- and Akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1620095A4 (en) 2003-04-24 2009-04-01 Merck & Co Inc INHIBITORS OF AKT ACTIVITY
ME00425B (me) 2003-05-30 2011-10-10 Genentech Inc Liječenje sa anti-vegf antitijelima
EP1646615B1 (en) 2003-06-06 2009-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters
AR045134A1 (es) 2003-07-29 2005-10-19 Smithkline Beecham Plc Compuesto de 1h - imidazo [4,5-c] piridin-ilo, composicion farmaceutica que lo comprende, proceso para prepararla, su uso para preparar dicha composicion farmaceutica, combinacion farmaceutica, uso de la combinacion farmaceutica para la preparacion de un medicamento, procedimientos para preparar dic
WO2005044853A2 (en) 2003-11-01 2005-05-19 Genentech, Inc. Anti-vegf antibodies
US20050106667A1 (en) 2003-08-01 2005-05-19 Genentech, Inc Binding polypeptides with restricted diversity sequences
CA2554566A1 (en) 2003-08-05 2005-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Condensed pyramidine compounds as inhibitors of voltage-gated ion channels
JP2007501821A (ja) 2003-08-12 2007-02-01 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー Ｃｆｒアンタゴニストとしてのテトラヒドロキナゾリン誘導体
BRPI0414238A (pt) 2003-09-09 2006-10-31 Ono Pharmaceutical Co antagonistas de crf e compostos heterobicìclicos
WO2005039564A1 (en) 2003-10-02 2005-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phthalimide compounds useful as protein kinase inhibitors
CA2542210A1 (en) 2003-10-21 2005-05-06 Warner-Lambert Company Llc Polymorphic form of n-[(r)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-benzamide
AU2004293026B2 (en) 2003-11-21 2012-01-19 Array Biopharma Inc. AKT protein kinase inhibitors
AU2004308299B2 (en) 2003-12-19 2011-11-24 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for development of Ret modulators
PL2574341T3 (pl) 2004-03-29 2017-09-29 University Of South Florida Efektywne leczenie guzów i raka fosforanem tricyrybiny
CA2563699C (en) 2004-04-23 2014-03-25 Exelixis, Inc. Kinase modulators and method of use
ATE464303T1 (de) 2004-04-28 2010-04-15 Vertex Pharma Als inhibitoren von rock und anderen proteinkinasen geeignete zusammensetzungen
US20060009360A1 (en) 2004-06-25 2006-01-12 Robert Pifer New adjuvant composition
WO2006000589A1 (en) 2004-06-28 2006-01-05 Altana Pharma Ag 4,6-disubstituted pyrimidines and their use as protein kinase inhibitors
US20060025074A1 (en) 2004-07-30 2006-02-02 Chih-Ming Liang Bluetooth-based headset
TWM266655U (en) 2004-09-23 2005-06-01 Blueexpert Technology Corp Bluetooth earphone device capable of wirelessly receiving and transmitting stereo sound signal and digital information signal
TW200621257A (en) 2004-10-20 2006-07-01 Astellas Pharma Inc Pyrimidine derivative fused with nonaromatic ring
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
US7994172B2 (en) 2004-12-28 2011-08-09 Exelixis, Inc. [1H-pyrazolo[3, 4-D]pyrimidin-4-yl]-piperidine or -piperazine compounds as serine-theoronine kinase modulators (P70s6k, Atk1 and Atk2) for the treatment of immunological, inflammatory and proliferative diseases
WO2006090261A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Pfizer Products Inc. Bicyclic heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents
US20090131474A1 (en) 2005-03-03 2009-05-21 Martino Forino Screening methods for protein kinase b inhibitors employing virtual docking approaches and compounds and compositions discovered thereby
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
MX2007014619A (es) 2005-05-20 2009-02-13 Vertex Pharma Pirrolopiridinas de utilidad como inhibidores de proteina quinasa.
AR054485A1 (es) 2005-06-21 2007-06-27 Cancer Rec Tech Ltd ARIL-ALQUILAMINAS Y HETEROARIL-ALQUILAMINAS COMO INHIBIDORES DE PROTEINA QUINASA A Y B, UN PROCESO PARA SU PREPARACION, COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LAS CONTIENEN Y SU USO EN LA FABRICACIoN DE MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO O PROFILAXIS DE ENFERMEDADES ORIGINADAS EN EL CRECIMIENTO ANORMAL DE LA
EP2395004B1 (en) 2005-06-22 2016-01-20 Plexxikon Inc. Pyrrolo [2,3-b]pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
PL1934174T3 (pl) 2005-10-07 2011-09-30 Exelixis Inc Azetydyny jako inhibitory w leczeniu chorób proliferacyjnych
BRPI0617241A2 (pt) 2005-10-13 2016-11-08 Glaxo Group Ltd composto ou um sal ou solvato do mesmo, composição farmacêutica, método para tratar uma doença ou condição mediada por atividade syk inadequada em um mamífero, e, uso de um composto ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo
US7960545B2 (en) * 2005-11-23 2011-06-14 Natco Pharma Limited Process for the prepartion of erlotinib
US20090253687A1 (en) 2005-12-28 2009-10-08 Shoji Fukumoto Fused Heterocyclic Compounds and Their Use as Mineralocorticoid Receptor Ligands
KR101028979B1 (ko) 2006-03-02 2011-04-12 닛본 세이고 가부시끼가이샤 토크 센서
EP2013206A1 (en) 2006-04-25 2009-01-14 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
KR20090024834A (ko) 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
GB0613518D0 (en) 2006-07-06 2006-08-16 Phytopharm Plc Chemical compounds
WO2008006039A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
TW200808325A (en) 2006-07-06 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7910747B2 (en) 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
PT2049478E (pt) 2006-07-06 2012-07-16 Glaxo Group Ltd N-fenilmetil-5-oxo-prolina-2-amidas substituídas como antagonistas do recetor p2x7 e seus métodos de utilização
UA95641C2 (en) * 2006-07-06 2011-08-25 Эррей Биофарма Инк. Hydroxylated cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
UA99597C2 (ru) 2006-07-06 2012-09-10 Еррей Біофарма Інк. Пиримидилциклопентаны как ингибиторы акт протеинкиназ
WO2008012635A2 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Amine derivatives useful as anticancer agents
US8044049B2 (en) * 2006-08-04 2011-10-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic derivative and use thereof
WO2008024484A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Cougar Biotechnology, Inc. Methods and compositions for treating cancer
WO2008094321A2 (en) 2006-10-04 2008-08-07 Universtiy Of South Florida Akt sensitization of cancer cells
CN101332301A (zh) * 2007-06-26 2008-12-31 南京医科大学 一种抗肿瘤组合物及其应用
CN101743007B (zh) 2007-07-12 2015-04-08 南佛罗里达大学 具有抗肿瘤活性的akt/pkb抑制剂
US8247423B2 (en) 2007-07-12 2012-08-21 Tragara Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of cancer, tumors, and tumor-related disorders
US8137919B2 (en) * 2008-04-10 2012-03-20 Montefiore Medical Center Method of determining the sensitivity of cancer cells to EGFR inhibitors including cetuximab, panitumumab and erlotinib
JP5579715B2 (ja) * 2008-07-29 2014-08-27 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ ｃｄｋ阻害剤および抗悪性腫瘍剤を含む治療用組合せ
PE20110403A1 (es) * 2008-07-31 2011-07-04 Genentech Inc Compuestos biciclicos fusionados de pirimidina en el tratamiento del cancer
CA2844699C (en) 2011-04-01 2019-05-07 Genentech, Inc. Combinations of akt inhibitor compounds and abiraterone, and methods of use
US20140031259A1 (en) * 2011-04-01 2014-01-30 Genentech, Inc. Biomarkers for predicting sensitivity to cancer treatments

Also Published As

Publication number Publication date
US20140221386A1 (en) 2014-08-07
IL228641A0 (en) 2013-12-31
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MX2013011327A (es) 2014-03-05
ZA201308198B (en) 2017-08-30
WO2012135750A1 (en) 2012-10-04
AU2012236138A1 (en) 2013-11-14
SG194045A1 (en) 2013-11-29
HUE036513T2 (hu) 2018-07-30
ME02998B (me) 2018-10-20
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SG194048A1 (en) 2013-11-29
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AU2012236144B2 (en) 2017-04-27
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CN103635192A (zh) 2014-03-12
KR101950044B1 (ko) 2019-02-19
KR20140021646A (ko) 2014-02-20
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WO2012135781A1 (en) 2012-10-04
CN104586861A (zh) 2015-05-06
CN103874689A (zh) 2014-06-18
MX351892B (es) 2017-11-01
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NZ617249A (en) 2016-02-26
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JP2014512356A (ja) 2014-05-22
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KR20140082593A (ko) 2014-07-02
BR112013025354A2 (pt) 2016-12-13
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US9610289B2 (en) 2017-04-04
US20150064171A1 (en) 2015-03-05
CA2844699A1 (en) 2012-10-04
BR112013025386A2 (pt) 2017-07-25
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ZA201308064B (en) 2017-08-30
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AU2012236166A1 (en) 2013-11-14
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RU2013148732A (ru) 2015-05-10
NZ617238A (en) 2016-02-26
BR112013025355A2 (pt) 2016-12-13
CA2844699C (en) 2019-05-07
US9150548B2 (en) 2015-10-06
EP2694071A1 (en) 2014-02-12
AU2012236135A1 (en) 2013-11-14
MX354509B (es) 2018-03-07
CN103857395A (zh) 2014-06-11
PT2694072T (pt) 2018-02-26
US9717730B2 (en) 2017-08-01
EP2694072B1 (en) 2017-11-29
HK1199244A1 (zh) 2015-06-26
US20140275106A1 (en) 2014-09-18
US20140256691A1 (en) 2014-09-11
ES2657750T3 (es) 2018-03-06
US20160051550A1 (en) 2016-02-25
IL228642A0 (en) 2013-12-31
KR20140025434A (ko) 2014-03-04
PL2694485T3 (pl) 2018-04-30
US9150549B2 (en) 2015-10-06
JP2014509659A (ja) 2014-04-21
RU2013148815A (ru) 2015-05-10
RS56759B1 (sr) 2018-04-30
ES2660263T3 (es) 2018-03-21
CN103841975A (zh) 2014-06-04
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WO2012135753A1 (en) 2012-10-04
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