JP4124480B2 - 免疫グロブリン変異体 - Google Patents

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Description

発明の分野
本発明は変異抗体の製造および使用のための方法に関し、特に免疫学および癌の診断および治療の分野において適用される。
発明の背景
天然に存在する抗体（免疫グロブリン）はジスルフィド結合により共に連結された２つの重鎖および２つの軽鎖からなり、１つの軽鎖がジスルフィド結合により各々の重鎖に連結されている。各重鎖は、一方の末端に可変ドメイン（ＶH）を有し、それに続くいくつかの定常ドメインを有する。各軽鎖は、一方の末端に可変ドメイン（ＶL）を有し、他方の末端に定常ドメインを有する；軽鎖の定常ドメインは重鎖の最初の定常ドメインと整列し、軽鎖可変ドメインは重鎖の可変ドメインと整列している。特定のアミノ酸残基が、軽鎖および重鎖可変ドメインの間の界面を形成すると考えられている。例えば、Chotiaら,J.Mol.Biol. 186:651-663（1985）;NovotnyおよびHaber,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82:4592-4596（1985）を参照。
定常ドメインは抗体の抗原に対する結合には直接関与していないが、抗体依存性細胞障害における抗体の関与などの様々なエフェクター機能に関係している。軽鎖および重鎖の各対の可変ドメインは、抗体の抗原に対する結合に直接関与している。天然の軽鎖および重鎖の該ドメインは同じ全体構造を有しており、各ドメインは４つの枠組み構造（ＦＲ）領域からなり、それらの配列はいくらか保存的であり、３つの超可変または相補性決定領域（ＣＤＲ）により結合されている［Kabat,E.A.ら,「免疫学的な興味のあるタンパク質の配列」,National Institutes of Health,Bethesda,MD,（1987）を参照］。４つの枠組み構造領域は主としてβシート構造をとっており、ＣＤＲはβシート構造を結合するループを形成しているが、いくつかの場合においてβシート構造の一部を形成している。各鎖におけるＣＤＲは、枠組み構造領域によりきわめて接近して保持されており、他方の鎖由来のＣＤＲと共に抗原結合部位の形成に寄与している。
モノクローナル抗体、特にネズミを含む齧歯動物由来のモノクローナル抗体の広範な使用がなされているが、ヒトの臨床的使用において抗原性であることが多い。例えば、齧歯動物モノクローナル抗体の臨床的使用における主な限界は、治療中の抗−グロブリン応答である［Miller,R.A.ら,Blood 62:988-995（1983）;Schroff,R.W.ら,Cancer Res. 45:879-885（1985）］。
動物の抗原−結合性可変ドメインをヒト定常ドメインに結合させた「キメラ」抗体を構築することにより、この問題を克服するための試みが当技術分野でなされている［Cabillyら,米国特許番号4,816,567;Morrison,S.L.ら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851-6855（1984）;Boulianne,G.L.ら,Nature 312:643-646（1984）;Neuberger,M.S.ら,Nature 314:268-270（1985）］。「キメラ」抗体の用語は、本明細書中においては、別のタンパク質（通常は免疫グロブリン定常ドメイン）の少なくとも一部分に結合された抗体分子の少なくとも抗原結合性部分を含むポリペプチドを記述するのに用いる。
抗体依存性細胞障害（ＡＤＣＣ）および補体依存性細胞障害に関与するキメラ抗体を加工するために、ヒト定常ドメインのイソタイプを選択することができる［例えば、
Figure 0004124480
J.Exp.Med. 166:1351-1361（1987）;Riechmann,L.ら,Nature 332:323-327（1988）;Loveら,Methods in Enzymology 178:515-527（1989）;Bindonら,J.Exp.Med. 168:127-142（1988）を参照］。
通常の態様において、このようなキメラ抗体は、約１/３の齧歯動物（または他の非ヒトの種）の配列を含み、ゆえにこれはヒトにおける有意な抗−グロブリン応答を顕在化させる能力がある。例えば、ネズミ抗ＣＤ３抗体、ＯＫＴ３の場合に、得られる抗グロブリン応答の多くは定常領域よりも可変領域に対して向けられている［Jaffers,G.J.ら,Transplantation 41:572-578（1986）］。
抗体の抗原結合機能を分解してヒト抗体における異種の配列の使用を最小限にするためのその後の努力において、Winterら［Jones,P.T.ら,Nature 321:522-525（1986）;Riechmann,L.ら,Nature 332:323-327（1988）;Verhoeyen,M.ら,Science 239:1534-1536（1988）］は、齧歯動物のＣＤＲまたはＣＤＲ配列をヒト抗体の対応する部分と置換した。本明細書中で使用される用語「ヒト化」抗体は、実質的に無傷とは言えないヒト可変ドメインが非ヒト種由来の対応する配列と置換されているキメラ抗体の一態様である。実際的には、ヒト化抗体はいくつかのＣＤＲ残基そして恐らくはいくつかのＦＲ残基が齧歯動物の抗体中の類似の部位由来の残基により置換されているヒト抗体であるのが普通である。
このアプローチの治療学的な有望性は、２名の非ホジキンリンパ腫の患者（このうちの１名は以前に非経口のラット抗体に対して抗グロブリン応答を起こしていた）についてのＣＡＭＰＡＴＨ−１抗原特異的なヒト化抗体の臨床的効力により支持される［Riechmann,L.ら,Nature 332:323-327（1988）;Hale,G.ら,Lancet i:1394-1399（1988）］。さらに最近インターロイキン２レセプターに対するネズミ抗体が免疫抑制の可能性のある試薬としてヒト化されている［Queen,C.ら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:10029-10033（1989）］。さらに抗体のヒト化に関する参考文献には、Coら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:2869-2873（1991）;Gormanら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:4181-4185（1991）;Daughertyら,Nucleic Acids Research 19（9）:2471-2476（1991）;Brownら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:2663-2667（1991）;Junghansら,Cancer Research 50:1495-1502（1990）が含まれる。
いくつかの場合においては、ヒト枠組み構造中のヒトＣＤＲの代わりに齧歯動物抗体由来のＣＤＲを用いることは高い抗原結合親和性を転移させるのに十分であるが［Jones,P.T.ら,Nature 321:522-525（1986）;Verhoeyen,M.ら,Science 239:1534-1536（1988）］、他の場合においては枠組み構造領域（ＦＲ）残基の１つ［Riechmann,L.ら,Nature 332:323-327（1988）］またはいくつか［Queen,C.ら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:10029-10033（1989］をさらに置き換えることが必要である。さらにCoら（上記）を参照。
ある抗体について少数のＦＲ残基が抗原結合にとって重要であることが予想される。第一に例えば、ある種の抗体は抗体−抗原複合体の結晶構造において抗原と直接接触する少数のＦＲ残基を有することが示されている［例えば、Davis,D.R.ら,Ann.Rev.Biochem. 59:439-473（1990）に概説されている］。第二に、いくつかのＦＲ残基は特定のＣＤＲ構造に重要な影響を及ぼし、それにより抗原結合に寄与するものとChothiaおよびLeskらにより示されている［Chothia,C.& Lesk,A.M.,J.Mol.Biol. 196:901-917（1987）;Chothia,C.ら,Nature 342:877-883（1989）;Tramontano,A.ら,J.Mol.Biol. 215:175-182（1990）]。さらにMargoliesら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 72:2180-2184（1975）を参照。
さらに少数の例において、抗体の可変ドメイン（ＶHまたはＶLのどちらか）がグリコシル化部位を含有し、このグリコシル化が抗原結合を改良または破壊し得ることが知られている［Pluckthun,Biotechnology 9:545-51（1991）;Spiegelbergら,Biochemistry 9:4217-4223（1970）；Wallicら，J.Exp.Med. 168:1099-1109（1938）;Soxら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 66:975-982（1970）;Margniら,Ann.Rev.Immunol. 6:535-554（1988）]。しかし通常、グリコシル化は抗体の抗原結合の性質にいかなる影響も与えない［Pluckthun,上記,（1991）］。
免疫グロブリン鎖の３次元構造が研究され、無傷の免疫グロブリン、様々な免疫グロブリンフラグメントおよび抗体−抗原複合体についての結晶構造が開示されている［例えば、Saulら,Journal of Biological Chemistry 25:585-97（1978）;Sheriffら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84:8075-79（1987）;Segalら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 71:4298-4302（1974）;Eppら,Biochemistry 14（22）:4943-4952（1975）;Marquartら,J.Mol.Biol. 141:369-391（1980）;Fureyら,J.Mol.Biol. 167:661-692（1983）;SnowおよびAmzel,Protein:Structure,Function,and Genetics 1:267-279,Alan R.Liss,Inc.pubs.（1986）;ChothiaおよびLesk,J.Mol.Biol. 196:901-917（1987）;Chothiaら,Nature 342:877-883（1989）;Chothiaら,Science 233:755-58（1986）:Huberら,Nature 264:415-420（1976）;Bruccoleriら,Nature 335:564-568（1988）およびNature 336:266（1988）;Shermanら,Journal of Biological Chemistry 263:4064-4074（1988）;AmzelおよびPoljak,Ann.Rev.Biochem. 48:961-67（1979）;Silvertonら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 74:5140-5144（1977）;およびGregoryら,Molecular Immunology 24:821-829（1987）］。抗体の機能がその３次元構造に依存し、アミノ酸置換が抗体の３次元構造を変化させ得ることが知られている［SnowおよびAmzel,上記］。ヒト化抗体の抗原結合親和性が分子のモデル化に基づく突然変異誘発により高め得ることが既に示されている［Riechmann,L.ら,Nature 332:323-327（1988）;Queen,C.ら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:10029-10033（1989）］。
抗原に対する高い親和性および他の所望の生物学的活性を保持する抗体のヒト化を現在使用できる方法を用いて達成することは、現時点では困難である。このような抗体を製造する際の置換のための部位の選択を合理化して抗体のヒト化の効率を上昇させるための方法が必要とされている。
がん原遺伝子ＨＥＲ２（ヒト上皮増殖因子レセプター２）はタンパク質チロシンキナーゼ（ｐ１８５HER2）をコードしており、これはヒト上皮増殖因子レセプターに関連しておりかつそれに幾らか相同である［Coussens,L.ら,Science 230:1132-1139（1985）;Yamamoto,T.ら,Nature 319:230-234（1986）;King,C.R.ら,Science 229:974-976（1985）を参照］。さらにＨＥＲ２は当分野でc-erbＢ−２として、時にはラット相同体neuの名称で知られている。ＨＥＲ２の増幅および／または過剰発現は多発性ヒト悪性疾患と関連があり、ヒト乳癌および卵巣癌の２５〜３０％の進行に不可欠なものとして関与しているらしい［Slamon,D.J.ら,Science 235:177-182（1987）,Slamon,D.J.ら,Science 244:707-712（1989）］。さらに、増幅の程度は、観察された中間の患者の生存期間と逆の相関をしている［Slamon,上記,Science 1989］。
p１８５HER2の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）に対して指向性の、muＭＡb４Ｄ５として知られるネズミモノクローナル抗体［Fendly,B.M.ら,Cancer Res. 50:1550-1558（1990）]は、単層培養または軟寒天中のp１８５HER2を過剰発現している腫瘍セルラインの増殖を特異的に阻害する［Hudziak,R.M.ら,Molec.Cell.Biol. 9:1165-1172（1989）;Lupu,R.ら,Science 249:1552-1555（1990）］。さらにＭuＭＡb４Ｄ５は、マクロファージ介在性腫瘍細胞障害における重要なエフェクター分子である腫瘍壊死因子に対する腫瘍細胞の感受性を増強する可能性を有している［Hudziak,上記,1989;Shepard,H.M.およびLewis,G.D.J.Clinical Immunology 8:333-395（1988）］。従って、muＭＡb４Ｄ５は、p１８５HER2が過剰発現されている癌における臨床的な介入およびそのような癌の画像化の可能性を有している。muＭＡb４Ｄ５およびその使用は、ＰＣＴ出願WO89/06692（1989年7月27日発行）に開示されている。このネズミ抗体はＡＴＣＣに寄託され、ATCC CRC 10463と指定された。しかし、この抗体はヒトにおいて免疫原性であるかもしれない。
従って、本発明の目的は、ヒトにおいて非ヒト抗体よりも抗原性が小さいが所望の抗原結合ならびに他の特徴および活性を有する抗体を製造するための方法を提供することである。
本発明の別の目的は、抗体の効率的なヒト化、すなわちある抗原に対する非ヒト供与抗体の親和性を保持または改良するような様式でヒト抗体の背景配列に輸入（移入）するための非ヒトアミノ酸残基を選択するための方法を提供することである。
本発明のさらに別の自的は、p１８５HER2を結合し得るヒト化抗体を提供することである。
本発明の他の目的、特徴および特性は以下の説明および添付の請求の範囲を考慮することにより明らかとなるであろう。
発明の要旨
本発明の目的は、輸入（移入）非ヒト抗体およびヒト抗体のアミノ酸配列からなるヒト化抗体を作成するための以下の工程からなる方法により達成される：
ａ．少なくとも一部の輸入抗体可変ドメインおよび共通（コンセンサス）可変ドメインのアミノ酸配列を得；
ｂ．この輸入およびヒト可変ドメイン配列中の相補性決定領域（ＣＤＲ）のアミノ酸配列を同定し；
ｃ．対応するヒトＣＤＲアミノ酸配列に代えて輸入ＣＤＲアミノ酸配列を置換し；
ｄ．輸入抗体の枠組み構造領域（ＦＲ）および対応する共通抗体のＦＲのアミノ酸配列を整列させ；
ｅ．対応する共通抗体残基とは非相同な整列させたＦＲ配列中の輸入抗体ＦＲ残基を同定し；
ｆ．非相同な輸入アミノ酸残基が、少なくとも次の効果：
１．抗原と直接非共有結合する；
２．ＣＤＲと相互作用する；または
３．ＶL−ＶH界面に関係する；
のうちの１つを有すると合理的に予想されるか否かを決定し、そして
ｇ．これらの効果のうち少なくとも１つを有すると合理的に予想されるいずれかの非相同な輸入抗体アミノ酸残基について、その残基を共通抗体ＦＲ配列中の対応するアミノ酸残基に代えて置換する。
所望により、本発明の方法は、工程（e）において同定されたいずれかの非相同残基が該ドメインの表面上に露出しているかまたはその中に埋まっているかを決定する追加の工程を含み、そして該残基が露出しているが工程（f）において同定される効果のいずれも有していないなら、共通残基を保持する。
さらに特定の態様において、本発明の方法は上記の工程（e）において同定される対応する共通抗体残基が、４Ｌ、３５Ｌ、３６Ｌ、３８Ｌ、４３Ｌ、４４Ｌ、４６Ｌ、５８Ｌ、６２Ｌ、６３Ｌ、６４Ｌ、６５Ｌ、６６Ｌ、６７Ｌ、６８Ｌ、６９Ｌ、７０Ｌ、７１Ｌ、７３Ｌ、８５Ｌ、８７Ｌ、９８Ｌ、２Ｈ、４Ｈ、２４Ｈ、３６Ｈ、３７Ｈ、３９Ｈ、４３Ｈ、４５Ｈ、４９Ｈ、５８Ｈ、６０Ｈ、６７Ｈ、６８Ｈ、６９Ｈ、７０Ｈ、７３Ｈ、７４Ｈ、７５Ｈ、７６Ｈ、７８Ｈ、９１Ｈ、９２Ｈ、９３Ｈ、および１０３Ｈ［kabat,E.A.ら,「免疫学的な興味のあるタンパク質の配列」（National Institutes of Health,Bethesda,MD,1987中）に示された番号付与系を用いている］からなる群から選択されるという特徴を含む。
特定の態様において、本発明の方法は、グリコシル化部位について輸入非ヒトおよび共通の可変ドメイン配列のどちらかまたは両方を探索し、グリコシル化が合理的に抗体の所望の抗原結合および生物学的活性にとって重要であることが予想されるかどうかを決定する（すなわち、グリコシル化部位が抗原に結合するかまたは抗原に結合するアミノ酸残基の側鎖を変化させるか、またはグリコシル化が抗原結合を増強するかもしくは弱くするか、または抗体の親和性を維持するために重要であるか否かを決定する）付加的な工程を含む。輸入配列がグリコシル化部位を有しているなら、グリコシル化部位が合理的に重要であると予想される場合にはその部位を共通ヒト中の対応する残基の代わりに用いるのが好ましい。共通配列のみがグリコシル化部位を有しており輸入体が有していないなら、そのグリコシル化部位を除去するかまたは輸入配列由来の対応するアミノ酸残基をその代わりに用いるのが好ましい。
別の態様において本発明は、輸入抗体および共通抗体のＦＲ配列を整列させ、整列させた共通ＦＲ配列と非相同な輸入抗体ＦＲ残基を同定し、そのような非相同な輸入抗体ＦＲ残基の各々について、対応する共通抗体残基がその部位で全ての種にわたり高度に保存されている残基を表しているか否かを決定し、そしてそのように保存されているならば、その部位に共通抗体アミノ酸残基を含むヒト化抗体を製造することを含む。
特定の別の態様において、本発明の方法は、ＣＤＲおよびＦＲを有している輸入非ヒト抗体可変ドメインの少なくとも一部のアミノ酸配列を得ること、ＣＤＲおよびＦＲを有している共通抗体可変ドメインの少なくとも一部のアミノ酸配列を得ること、共通抗体可変ドメイン中のヒトＣＤＲに代えて非ヒトＣＤＲを置換すること、次いで少なくとも以下のうちの１つの部位で共通アミノ酸残基に代えてあるアミノ酸残基を置換することからなる。
ａ．（軽鎖の可変ドメインのＦＲ中）４Ｌ、３５Ｌ、３６Ｌ、３８１Ｌ、４３Ｌ、４４Ｌ、４６Ｌ、５８Ｌ、６２Ｌ、１６３Ｌ、６４Ｌ、６５Ｌ、６６Ｌ、６７Ｌ、６８Ｌ、６９Ｌ、７０Ｌ、７１Ｌ、７３Ｌ、８５Ｌ、８７Ｌ、９８Ｌ、または
ｂ．（重鎖の可変ドメインのＦＲ中）２Ｈ、４Ｈ、２４Ｈ、３６Ｈ、３７Ｈ、３９Ｈ、４３Ｈ、４５Ｈ、４９Ｈ、５８Ｈ、６０Ｈ、６７Ｈ、６８Ｈ、６９Ｈ、７０Ｈ、７３Ｈ、７４Ｈ、７５Ｈ、７６Ｈ、７８Ｈ、９１Ｈ、９２Ｈ、９３Ｈ、および１０３Ｈ。
好ましい態様において、共通ＦＲ部位で置換される非ＣＤＲ残基は、非ヒト抗体の対応する位置に見られる残基である。
所望により、すぐ上に記した態様には、この要約の初めに示した方法の工程に続いて特定のアミノ酸残基が所望でない効果を有することが合理的に予想され得るか否かを決定する付加的な工程が含まれる。
さらに本発明は、輸入非ヒト抗体のＣＤＲ配列およびヒト抗体のＦＲ配列を含むヒト化抗体に関する（この抗体においては４Ｌ、３５Ｌ、３６Ｌ、３８Ｌ、４３Ｌ、４４Ｌ、４６Ｌ、５８Ｌ、６２Ｌ、６３Ｌ、６４Ｌ、６５Ｌ、６６Ｌ、６７Ｌ、６８Ｌ、６９Ｌ、７０Ｌ、７１Ｌ、７３Ｌ、８５Ｌ、８７Ｌ、９８Ｌ、２Ｈ、４Ｈ、２４Ｈ、３６Ｈ、３７Ｈ、３９Ｈ、４３Ｈ、４５Ｈ、４９Ｈ、５８Ｈ、６０Ｈ、６７Ｈ、６８Ｈ、６９Ｈ、７０Ｈ、７３Ｈ、７４Ｈ、７５Ｈ、７６Ｈ、７８Ｈ、９１Ｈ、９２Ｈ、９３Ｈ、および１０３Ｈのうちの任意の１つの部位に位置するヒトＦＲ配列内のアミノ酸残基が別の残基で置換されている）。好ましい態様において、ヒトＦＲ部位で置換される残基は、非ヒトＣＤＲを得た非ヒト抗体の対応する位置で見られる残基である。他の態様においては、この群に示される残基以外のヒトＦＲ残基は全く置換されていない。
さらに本発明は、特定のヒト化抗体可変ドメインおよび以下の配列との相同性を有する単離されたポリペプチドを包含する。
１．配列番号１、これはmuＭＡb４Ｄ５のヒト化変異体の軽鎖可変ドメインである：
Figure 0004124480
２．配列番号２、これはmuＭＡb４Ｄ５のヒト化変異体の重鎖可変ドメインである：
Figure 0004124480
別の態様において、本発明はヒト化抗体の製造において使用するための共通抗体可変ドメインアミノ酸配列、そのような共通配列のコンピューター表示を得て、使用し、保存するための方法、そしてそのような配列の配列データを含むコンピューターを提供する。１つの態様において、次の共通抗体可変ドメインアミノ酸配列を提供する：
配列番号３（軽鎖）：
Figure 0004124480
配列番号４（重鎖）：
Figure 0004124480
【図面の簡単な説明】
図１Ａは、muＭＡb４Ｄ５、huＭＡb４Ｄ５および共通配列のＶLドメインアミノ酸残基の比較を示す（図１Ａ、各々、配列番号５、配列番号１および配列番号３）。図１Ｂは、muＭＡb４Ｄ５、huＭＡb４Ｄ５および共通配列のＶHドメインアミノ酸残基間の比較を示す（図１Ｂ、各々、配列番号６、配列番号２および配列番号４）。図１Ａおよび１Ｂの両方は、Kabat,E.A.ら,［「免疫学的な興味のあるタンパク質の配列」,（National Institutes of Health,Bethesda,MD（1987）］から得た一般的に許容された番号付与系を使用している。図１Ａおよび図１Ｂの両方において、標準的な配列決定［Kabat,E.A.ら,「免疫学的な興味のあるタンパク質の配列」（National Institutes of Health,Bethesda,MD（1987）に記載の通り］に従い決定したＣＤＲ残基は配列の下の第一の下線により示し、構造決定［Chothia,C.& Lesk,A.M.,J.Mol.Biol. 196:901-917（1987）に記載の通り］に従い決定したＣＤＲ残基は二番目の下方の下線により示す。遺伝子間の不正対合は、縦の線で示す。
図２は、遺伝子変換突然変異誘発によるmuＭＡb４Ｄ５ ＶLおよびＶHのヒト化のための計画を示す。
図３は、ＭＡb４Ｄ５変異体によるＳＫ−ＢＲ−３増殖の阻害を示す。相対的な細胞増殖は開示されているように測定し［Hudziak,R.M.ら,Molec.Cell.Biol. 9:1165-1172（1989）]、データ（３つの測定値の平均）はmuＭＡb４Ｄ５（1）、huＭＡb４Ｄ５−８（n）、およびhuＭＡb４Ｄ５−１（1）についての未処理培養物に関する結果の百分率として表している。
図４は、huＭＡb４Ｄ５−８ ＶLおよびＶHのモデルについてのα−炭素透写の立体観察を示す。ＣＤＲ残基［Kabat,E.A.ら,「免疫学的な興味のあるタンパク質の配列」,National Institutes of Health,Bethesda,MD,1987］を肉太で示し、ＶH残基Ａ７１、Ｔ７３、Ａ７８、Ｓ９３、Ｙ１０２およびＶL残基Ｙ５５＋Ｒ６６（表３を参照）の側鎖を示す。
図５は、ネズミ抗ＣＤ３モノクローナルＡb ＵＣＨＴ１［muxＣＤ３、Shalabyら,J.Exp.Med. 175,217-225（1992）］とこの抗体のヒト化変異体（huxＣＤ３v９）のＶL（上区画）およびＶH（下区画）ドメインのアミノ酸配列の比較を示す。また最も豊富なヒトサブグループ、すなわちヒト化配列の基礎となるＶLκ１およびＶHIIIの共通配列（最も普通に存在する残基または残基対）を示す［Kabat,E.A.ら,「免疫学的な興味のあるタンパク質の配列 第５版」,National Institutes of Health,Bethesda,MD,USA（1991）］。軽鎖配列muxＣＤ３、huxＣＤ３v９およびhuκ１は配列番号１６、１７および１８に各々対応している。重鎖配列muxＣＤ３、huxＣＤ３v９およびhuκ１は配列番号１９、２０および２１に各々対応している。muxＣＤ３とhuxＣＤ３v９の間で異なる残基は星印（＊）で識別し、一方でヒト化および共通配列の間で異なる残基はシャープサイン（＃）で識別している。黒丸（・）は、この位置の残基が抗体／抗原複合体の１またはそれ以上の結晶学的な構造において抗原と接触することが見いだされたことを示す［kabatら,1991;Mian,I.S.ら,J.Mol.Biol. 217,133-151（1991）］。配列決定（Kabatら,1991）および構造決定（ChothiaおよびLesk,上記 1987）によるＣＤＲ残基の位置を配列の下の線およびカラット（＾）で各々示す。
図６Ａは、抗ＣＤ１８抗体の重鎖に対するネズミおよびヒト化アミノ酸配列を比較している。Ｈ５２Ｈ４−１６０（配列番号２２）はネズミ配列であり、pＨ５２−８．０（配列番号２３）はヒト化重鎖配列である。pＨ５２−８．０残基１４３Ｓは可変重鎖ドメインＶHにおける最後のアミノ酸であり、残基１４４Ａは定常重鎖ドメインＣH1における最初のアミノ酸である。
図６Ｂは、抗ＣＤ１８抗体の軽鎖に対するネズミおよびヒト化アミノ酸配列を比較している。Ｈ５２Ｌ６−１５８（配列番号２４）はネズミ配列であり、pＨ５２−９．０（配列番号２５）はヒト化軽鎖配列である。pＨ５２−９．０残基１２８Ｔは軽鎖可変ドメインＶLにおける最後のアミノ酸であり、残基１２９Ｖは軽鎖定常ドメインＣLにおける最初のアミノ酸である。
発明の詳細な説明
定義
通常、以下の用語または語句は、説明、実施例および請求の範囲において用いられた場合には以下に示す定義を有する。
muＭＡb４Ｄ５として知られるネズミモノクローナル抗体［Fendly,B.M.ら,Cancer Res. 50:1550-1558（1990）］は、p１８５HER2の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）に対して指向性である。muＭＡb４Ｄ５およびその使用は、ＰＣＴ出願WO89/06692（1989年7月27日発行）に開示されている。このネズミ抗体はＡＴＣＣに寄託されており、ATCC CRL l0463と指定された。本発明の説明および請求の範囲において、muＭＡb４Ｄ５、chＭＡb４Ｄ５およびhuＭＡb４Ｄ５の用語は、モノクローナル抗体４Ｄ５のネズミ、キメラ化およびヒト化変異体を各々表す。
本発明の目的のためのヒト化抗体は、予め決定された抗原に結合することができ、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を大体において有するＦＲ領域および非ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を大体において有するＣＤＲを含む免疫グロブリンのアミノ酸配列変異体またはそのフラグメントである。
通常、ヒト化抗体は、非ヒトである供給源からそれに導入される１またはそれ以上のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基を本明細書中では「輸入（移入）」残基と称し、これらは通常、「輸入」抗体ドメイン、特に可変ドメインから得られる。輸入残基、配列または抗体は、所望の親和性および／または特異性、または本明細書中に開示される他の所望の抗体の生物学的活性を有する。
通常、ヒト化抗体は、少なくとも１個、そして通常２個の可変ドメイン（Ｆab、Ｆab’、Ｆ（ab’）2、Ｆabc、Ｆv）の全てを実質的に含むであろうが、その可変ドメインにおいて全てもしくは実質的に全てのＣＤＲ領域が非ヒト免疫グロブリンのＣＤＲ領域に対応し、全てもしくは実質的に全てのＦＲ領域はヒト免疫グロブリン共通配列のＦＲ領域である。さらにこのヒト化抗体は、最適には免疫グロブリン定常領域（Ｆc）、通常はヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも１部分を含むであろう。通常、該抗体は軽鎖ならびに重鎖の少なくとも可変ドメインの両方を含むであろう。さらに該抗体は重鎖のＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＨ４領域を含んでいてよい。
ヒト化抗体はＩgＭ、ＩgＧ、ＩgＤ、ＩgＡおよびＩgＥを含む免疫グロブリンの任意のクラス、ならびにＩgＧ１、ＩgＧ２、ＩgＧ３およびＩgＧ４を含む任意のイソタイプから選択されるであろう。通常、定常ドメインはヒト化抗体が細胞障害活性を呈するのが望ましい補体固定定常ドメインであり、そのクラスは通常ＩgＧ1である。このような細胞障害活性が所望でない場合には、定常ドメインはＩgＧ2クラスであってよい。ヒト化抗体は１より多いクラスまたはイソタイプ由来の配列を含んでよく、特定の定常ドメインを選択して所望のエフェクター機能を最適化することは当分野の通常の技術範囲内にある。
ヒト化抗体のＦＲおよびＣＤＲ領域を親配列に正確に対応させる必要はなく、例えば輸入ＣＤＲまたは共通ＦＲを少なくとも１の残基の置換、挿入または欠失により突然変異誘発させてその部位のＣＤＲまたはＦＲ残基が共通または輸入抗体のどちらにも対応しないようにすることができる。しかし、このような突然変異は広範囲のものではないであろう。通常、少なくとも７５％のヒト化抗体残基は親ＦＲおよびＣＤＲ配列の残基に対応するだろうし、９０％以上であることが多く、９５％より大きいのが最も好ましい。
通常、本発明の方法により製造されるヒト化抗体は、親およびヒト化配列の３次元モデルを用いた親配列および様々な概念的のヒト化産物の分析工程により生産される。３次元免疫グロブリンモデルは一般に入手可能であり、当業者には周知である。選択された候補の免疫グロブリン配列の蓋然性の高い３次元コンホメーション（立体配座）構造を図解して表示するコンピュータープログラムが入手可能である。これらの表示を調べることにより、候補の免疫グロブリン配列の機能における残基の可能性ある役割の分析、すなわち候補となる免疫グロブリンの抗原に結合する能力に影響を及ぼす残基の分析が可能となる。
抗原結合に影響を及ぼす残基は、候補の免疫グロブリンの抗原親和性または抗原特異性に対して正または負の意味において実質的な原因となる残基として定義される。本発明は、所望の免疫グロブリンの特性が得られるような共通および輸入配列由来のＦＲ残基の選択および組み合わせに関する。このような所望の特性には、標的抗原に対する親和性の上昇および特異性の増大が含まれるが、一部の状況においては反対の効果が所望であることもあると考えられる。通常、ＣＤＲ残基は直接そして最も大きく抗原結合に影響を及ぼすことに関与している（全てのＣＤＲ残基がそのように関与しているわけではなく、ゆえに全てのＣＤＲ残基を共通配列中に置換する必要はないが）。しかし、ＦＲ残基も有意な効果を有しており、少なくとも３つの方法でその影響を及ぼすことができる：ＦＲ残基は非共有結合により直接抗原に結合することができ、ＣＤＲ残基と相互作用することができ、そして重鎖および軽鎖の間の界面に影響を及ぼすことができる。
抗原に非共有的に直接結合する残基は、３次元分析により抗原に非共有的に直接結合すると合理的に予想される残基である。通常、隣接するＣＤＲの空間的位置からの抗原の位置ならびに標的抗原の大きさおよび構造を帰属させる必要がある。通常、塩架橋、水素結合、または疎水性相互作用を形成し得るヒト化抗体残基のみが非共有的抗原結合に関与するようであるが、抗原から空間的に３．２オングストロームまたはそれ以下離れている原子を有する残基もまた抗原と非共有的に相互作用することが可能である。通常このような残基は最も大きな容積を有する側鎖を有している比較的大きなアミノ酸、例えばチロシン、アルギニンおよびリシンである。さらに抗原結合性ＦＲ残基は通常、再び３次元モデル化により視覚化されるように、ＣＤＲドメインから溶媒中へ約７オングストローム伸長しＣＤＲドメインの両側で約７オングストローム伸長するＣＤＲの溶媒配向面を取り巻く包膜（エンベロープ）中へ向いた側鎖を有するであろう。
通常、ＣＤＲと相互作用する残基は、ＣＤＲポリペプチドの背骨のコンホメーション（立体配座）に影響を与えるかまたはＣＤＲ残基の側鎖と非共有結合を形成する残基である。コンホメーションに影響を与える通常の残基は、いずれかのＣＤＲ背骨原子（Ｎ、Ｃα、Ｃ、Ｏ、Ｃβ）の空間的位置を約０．２オングストローム以上変化させる残基である。例えば、ＣＤＲ配列の背骨原子を、整った構造、例えばβシート、ヘリックスまたはループを遮るかまたは修飾する残基と置換する。隣接する配列のコンホメーションに十分な影響を及ぼし得る残基には、プロリンおよびグリシンが含まれ、これらの両方は該背骨中に屈曲を導入することができる。背骨の原子を置換し得る他の残基は、塩架橋および水素結合に関与し得る残基である。
ＣＤＲ側鎖と相互作用する残基は、ＣＤＲ側鎖との非共有結合、通常は塩架橋または水素結合のどちらかを形成すると合理的に予想される残基である。このような残基は、その側鎖の３次元位置決定により同定される。塩またはイオン架橋は、互いに約２．５〜３．２オングストローム内に位置して反対の電荷を有する２つの側鎖、例えばリシニルおよびグルタミルの対の間に形成されることを予想することができるであろう。水素結合は残基対、例えばセリルまたはトレオニルとアスパルチルまたはグルタミル（または他の水素受容残基）の側鎖の間に形成されることを予想することができるであろう。このような対合は、タンパク質化学において周知であり、候補の免疫グロブリンの３次元モデル化により当業者には明らかであろう。
重鎖および軽鎖可変領域の間の界面（「ＶL−ＶH界面」）に影響を及ぼす免疫グロブリン残基は、２つの鎖の互いについての近接性または配向に影響を及ぼす残基である。鎖内相互作用に関与する特定の残基はすでに知られており、ＶL残基３４、３６、３８、４４、４６、８７、８９、９１、９６および９８ならびにＶH残基３５、３７、３９、４５、４７、９１、９３、９５、１００および１０３［Kabatら,「免疫学的な興味のあるタンパク質の配列」National Institutes of Health,Bethesda MD,1987に示されている命名法を使用］を含む。追加の残基が本発明者らにより本明細書中で新しく同定されており、４３Ｌ、８５Ｌ、４３Ｈおよび６０Ｈが含まれる。これらの残基はＩgＧのみについて示されているが、これらは種を越えて適用可能である。本発明の実施において、鎖間相互作用に関与すると合理的に予想される輸入抗体残基を共通配列への置換のために選択する。これまで輸入抗体配列から選択された鎖間作用残基を有するいかなるヒト化抗体も製造されていないと考えられる。
ある置換の正確な影響がどのようなものであるかを予め予測することは完全には可能ではないので、置換を行って所望の特徴について候補の抗体をアッセイすることが必要になることもある。しかしながら、これらの工程は本質的にごく普通のものであり、十分、当分野の技術範囲内にある。
ＣＤＲおよびＦＲ残基は標準的な配列決定［Kabat,E.A.ら,「免疫学的な興味のあるタンパク質の配列」（National Institutes of Health,Bethesda MD（1987）］および構造決定［ChothiaおよびLesk,J.Mol.Biol. 196:901-917（1987）に記載の通り］に従い決定する。これらの２つの方法の結果、わずかに異なるＣＤＲの同定がなされる場合には構造決定が好ましいが、配列決定法により同定される残基は、どの枠組み構造残基を共通配列に輸入するかという決定のために重要なＦＲ残基であると考えられる。
本明細書中、Kabat,E.A.ら,「免疫学的な興味のあるタンパク質の配列」（National Institutes of Health,Bethesda MD（1987）および（1991）によりもたらされる番号付与系を参照する。これらの概論において、Ｋabatは各サブクラスの抗体に対する多くのアミノ酸配列を列挙し、そのサブクラスにおける各残基の位置に対して最も普通に存在するアミノ酸を列挙している。Ｋabatは列挙された配列中の各アミノ酸に対して残基番号を付与するための方法を使用し、残基番号を付与するためのこの方法は当分野において標準となっている。本明細書中では、Ｋabatの番号付与系に従う。
本発明の目的のためにＫabatの概論に含まれていない候補抗体のアミノ酸配列に残基番号を付与するために、以下の工程に従う。通常、候補配列をＫabatの任意の免疫グロブリン配列または任意の共通配列と整列させる。整列は手作業により、または通常許容されるコンピュータープログラムを用いてコンピューターにより行ってよい；このようなプログラムの例は本明細書中に開示されるＡlign２プログラムである。大部分のＦab配列に共通のいくつかのアミノ酸残基を使用することにより整列を容易にすることができる。例えば、軽鎖および重鎖の各々は通常同じ残基番号を有する２つのシステインを有する；ＶLドメインにおいては通常その２つのシステインは残基番号２３および８８にあり、ＶHドメインにおいては通常その２つのシステイン残基は２２および９２番にある。枠組み構造残基は、通常（必ずではない）、およそ同じ数の残基を有しているが、ＣＤＲは大きさが異なるであろう。例えば、候補配列由来のＣＤＲが、整列させるＫabatの配列中のＣＤＲより長い場合には、通常、残基番号に接尾辞を加えて付加的な残基の挿入を示す（例えば、図５における残基１００abcdeを参照）。例えばＫabat配列と残基３４および３６について整列するがそれらの間に残基３５と整列する残基を有していない候補配列については、番号３５を残基に対して単に付与しない。
すなわち、輸入可変配列のヒト化において、全ヒトまたは共通ＣＤＲを切り出してそれを輸入ＣＤＲ配列と置換する場合には、（a）丁度の数の残基を交換することができ、そのとき番号は同じのままであり、（b）切断される残基よりも少ない輸入アミノ酸残基を導入することができ、その場合残基番号にはとぎれが生じるであろうし、または（c）切断される残基よりも多い数のアミノ酸残基を導入し、次いで切断することができ、その場合、番号付与には１００abcdeなどの接尾辞の使用が含まれるであろう。
本明細書中で用いる「共通（コンセンサス）配列」および「共通抗体」の用語は任意の個々のサブクラスまたはサブユニット構造の全ての免疫グロブリン中の各位置で最も高い頻度で存在するアミノ酸残基を含むアミノ酸配列を意味する。共通配列は特定の種または多くの種の免疫グロブリンに基づいていてよい。「共通」配列、構造または抗体は、本発明の特定の態様において開示される共通ヒト配列を包含し、任意の個々のサブクラスまたはサブユニット構造の全ての免疫グロブリン中の各位置で最も高い頻度で存在するアミノ酸残基を含むアミノ酸配列を意味するものと理解される。本発明は、共通ヒト構造およびヒトに加えて他の種を考慮に入れる共通構造を提供する。
ヒトにおける５つの免疫グロブリンクラスのサブユニット構造は以下の通りである：
Figure 0004124480
ＩgＧγ１ヒト共通配列の好ましい態様において、共通可変ドメイン配列は、Kabatら［「免疫学的な興味のあるタンパク質の配列」（National Institutes of Health,Bethesda MD（1987）］の配列編集中最も豊富なサブクラス、すなわちＶLκサブグループＩおよびＶHグループIII由来である。このような好ましい態様において、ＶL共通ドメインは次のアミノ酸配列を有しており：
Figure 0004124480
ＶH共通ドメインは次のアミノ酸配列を有している：
Figure 0004124480
これらの配列は共通ＣＤＲならびに共通ＦＲ残基を含む（例えば図１を参照）。
どの特定の理論に限定することも望んでいないが、これらの好ましい態様は比較的豊富でないサブクラスよりも個体において免疫原性が小さい可能性がある。しかし、他の態様において、共通配列はヒト免疫グロブリン可変ドメインの他のサブクラス由来である。さらに他の態様において、共通配列はヒト定常ドメイン由来である。
明記された本発明のアミノ酸配列に関する同一性または相同性は、もし必要ならば最大パーセントの相同性を達成するために配列を整列させて間隙を導入した後、配列の同一性の一部分としていかなる保存的置換も考慮せず、明記された残基と同一の候補配列中のアミノ酸残基の百分率として本明細書中で定義される。明記された配列へのＮ末端、Ｃ末端または内部の伸長、欠失または挿入のいずれも相同性に影響を与えるものとしてみなすべきではない。本発明において必要とされる全ての配列の整列はこのような最大相同性整列である。このような整列は、常法を用いて手作業により行うことができるが、適当なコンピュータープログラムは、米国著作権登録（Align2、Genentech,Inc.による、1991年12月9日出願）により保護が求められている「Ａlign２」プログラムである。
「非相同（非同種）」輸入抗体残基は、輸入および共通配列を整列させた後に、共通配列における類似のまたは対応する位置のアミノ酸残基に同一でない残基である。
「コンピューター表示」の用語は、コンピューターにより操作可能な形態にある情報を意味する。コンピューター表示を保存する行為は情報をコンピューターによる操作に適当な形態に置く行為を意味する。
さらに本発明は新規なポリペプチドに関し、特定の態様において単離された新規なヒト化抗p１８５HER2抗体を提供する。これらの新規な抗p１８５HER2抗体は本明細書中で時には集合的にhuＭＡb４Ｄ５と称され、また時にはhuＭＡb４Ｄ５の軽鎖または重鎖可変ドメインと称され、本明細書中においては以下のポリペプチド配列：
Figure 0004124480
（配列番号１、これはhuＭＡb４Ｄ５の軽鎖可変ドメインである）；または
Figure 0004124480
（配列番号２、これはhuＭＡb４Ｄ５の重鎖可変ドメインである）
を含むポリペプチドの生物学的性質を有する任意のポリペプチド配列と定義される。
例えば抗p１８５HER2に関する「生物学的性質」は、本明細書中での目的のために、huＭＡb４Ｄ５（その天然または変成されたコンホメーションのどちらかにおいて）により直接または間接的に実行されるインビボでのエフェクターまたは抗原−結合機能もしくは活性を意味する。エフェクター機能にはp１８５HER2結合、あらゆるホルモン性またはホルモン性アンタゴニスト活性、あらゆるの細胞分裂促進活性またはアゴニストもしくはアンタゴニスト活性、または細胞障害活性が含まれる。抗原的機能とは、huＭＡb４Ｄ５のポリペプチド配列に対して生成させた抗体と交差反応し得るエピープまたは抗原性部位の保持を意味する。
生物学的に活性なhuＭＡb４Ｄ５は、huＭＡb４Ｄ５のエフェクター機能を有するポリペプチドとして本明細書中で定義される。huＭＡb４Ｄ５の主な既知のエフェクター機能はp１８５HER2に結合するその能力である。
従って、本発明の特定の態様の対象である生物学的に活性かつ抗原的に活性なhuＭＡb４Ｄ５ポリペプチドには、全翻訳化huＭＡb４Ｄ５ヌクレオチド配列の配列；成熟huＭＡb４Ｄ５；muＭＡb４Ｄ５由来の配列およびhuＭＡb４Ｄ５のヒトＦＲ由来の残基を含む少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０または４０アミノ酸残基の連続配列を有するそのフラグメント；huＭＡb４Ｄ５または上記に定義したそのフラグメントのＮまたはＣ末端に、またはその中にアミノ酸残基が挿入されているhuＭＡb４Ｄ５のアミノ酸配列変異体；huＭＡb４Ｄ５または上に定義したそのフラグメントのアミノ酸残基が別の残基により置換されているhuＭＡb４Ｄ５または上記に定義したそのフラグメントのアミノ酸配列変異体（例えば部位指向性またはＰＣＲ突然変異誘発による予め決定された突然変異を含む）；huＭＡb４Ｄ５またはそのフラグメントが天然に存在するアミノ酸以外の部分を用いて置換、化学的、酵素的または他の適当な方法により共有結合修飾されているhuＭＡb４Ｄ５または上に定義したそのフラグメントのアミノ酸配列誘導体；およびhuＭＡb４Ｄ５のグリコシル化変異体（適当な残基の欠失、挿入または置換によるグリコシル化部位の挿入または任意のグリコシル化部位の欠失）が含まれる。このようなフラグメントおよび変異体には、muＭＡb４Ｄ５または３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．１０２の下に先行するあらゆる既知のポリペプチドフラグメントならびにそれらにより３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．１０３の下に自明であるポリペプチドを含むこれまでに同定された任意のポリペプチドは含まれない。
「単離された」ポリペプチドとは、その天然環境の成分から同定されて分離および／または回収されたポリペプチドを意味する。その天然環境の汚染成分は、ポリペプチドの診断的または治療的使用に干渉するであろう物質であり、酵素、ホルモン、および他のタンパク質性または非タンパク質性溶質を含む可能性がある。好ましい態様において、例えばhuＭＡb４Ｄ５を含むポリペプチド産物は細胞培養物または他の合成環境から、（１）ローリー（Ｌowry）法により測定したときにタンパク質重量が９５％以上、そして最も好ましくは重量９９％以上まで、（２）気相または液相配列決定装置（例えば市販品として入手可能なApplied Biosystems配列決定装置モデル４７０、４７７または４７３）の使用によりＮ末端または内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るのに十分な程度まで、または（３）還元または非還元条件下、クーマシー・ブルーまたは好ましくは銀染色を用いるＳＤＳ−ＰＡＧＥによる均一性まで精製されるであろう。少なくとも１成分のhuＭＡb４Ｄ５天然環境は存在しないであろうから、単離されたhuＭＡb４Ｄ５は組換え細胞内のもとの場所のhuＭＡb４Ｄ５を含む。しかし、通常、単離されたhuＭＡb４Ｄ５は少なくとも１つの精製工程により調製されるであろう。
本発明に従い、huＭＡb４Ｄ５核酸は、生物学的または抗原的に活性なhuＭＡb４Ｄ５をコードする１０以上の塩基を含有するＲＮＡまたはＤＮＡであり、このようなhuＭＡb４Ｄ５をコードしている核酸配列に相補的であるか、またはこのようなhuＭＡb４Ｄ５をコードしている核酸配列にハイブリダイズしてストリンジェントな条件下でそれに安定に結合された状態にとどまり、そしてmuＭＡb４Ｄ５ ＣＤＲおよびヒトＦＲ領域由来の核酸を含む。
好ましくは、huＭＡb４Ｄ５核酸は、huＭＡb４Ｄ５アミノ酸配列と少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、さらに好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは９０％、そして最も好ましくは９５％の配列同一性を有しているポリペプチドをコードする。好ましくは、huＭＡb４Ｄ５核酸にハイブリダイズする核酸分子は、少なくとも２０、より好ましくは４０、そして最も好ましくは９０塩基を含む。しかし、ハイブリダイズするかまたは相補的なこのような核酸はさらに３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．１０２の下に新規であり、あらゆる従来技術の核酸に対して３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．１０３の下に自明でないと定義される。
ストリンジェントな条件は、（１）洗浄のために低イオン強度および高温を用いる条件、例えば５０℃での０．０１５Ｍ ＮaＣl/０．００１５Ｍクエン酸ナトリウム/０/１％ＮaＤodＳＯ4；（２）ハイブリダイゼーション中にホルムアミドなどの変性剤を用いる条件、例えば４２℃での０．１％ウシ血清アルブミンを有する５０％（vol/vol）ホルムアミド/０/１％Ｆicoll/０/１％ポリビニルピロリドン/７５０mＭ ＮaＣl、７５mＭクエン酸ナトリウムを有する５０mＭリン酸ナトリウム緩衝液（pＨ６．５）；または（３）４２℃での５０％ホルムアミド、５×ＳＳＣ（０．７５Ｍ ＮaＣl、０．０７５Ｍクエン酸ナトリウム）、５０mＭリン酸ナトリウム（pＨ６．８）、０．１％ピロリン酸ナトリウム、５×Ｄenhardt溶液、超音波処理したサケ精子ＤＮＡ（５０g/ml）、０．１％ＳＤＳ、および１０％硫酸デキストラン、および４２℃で０．２×ＳＳＣおよび０．１％ＳＤＳ中での洗浄を用いる条件である。
「制御配列」の用語は、特定の宿主生物における機能的に結合されたコード化配列の発現に必要なＤＮＡ配列を意味する。原核生物に適当な制御配列には、例えばプロモーター、所望によりオペレーター配列、リボソーム結合部位、そして可能ならば未だ不完全にしか理解されていない他の配列が含まれる。真核細胞は、プロモーター、ポリアデニル化シグナル、およびエンハンサーを使用することが知られている。
核酸は、別の核酸配列と機能的な関係になるよう配置されているとき、「機能的に結合」されている。例えば、プレ配列または分泌リーダーのためのＤＮＡは、もしそれがポリペプチドの分泌に関係するプレタンパク質として発現されるならポリペプチドに対するＤＮＡに機能的に結合されており；プロモーターまたはエンハンサーは、もしそれが配列の転写に影響を及ぼすならコード化配列に機能的に結合されており；また、リボソーム結合部位はもしそれが翻訳を容易にするように配置されるならコード化配列に機能的に結合されている。「機能的に結合」とは、通常、結合されたＤＮＡ配列が隣接しており、分泌リーダーの場合には隣接しており読み取り相内にあることを意味する。しかし、エンハンサーは隣接している必要はない。結合は都合のよい制限部位での連結により行う。もしそのような部位が存在しないならば、合成オリゴヌクレオチドアダプターまたはリンカーを常法に従い用いる。
「外因性」成分は、細胞に対して外来の核酸配列、または細胞に対して相同であるが該成分が通常見られない宿主細胞核酸内の位置にある核酸配列を意味すると本明細書中に定義される。
本明細書中で用いられる「細胞」、「セルライン」および「細胞培養物」の表現は交換可能に用いられ、このような表示の全ては子孫を含む。ゆえに、「形質転換体」および「形質転換細胞」の用語は、転移体の数に関係なくそれらから得られる第一の目的細胞および培養物を含む。さらに全ての子孫が意図的または偶然の突然変異により、ＤＮＡ内容において正確に同一ではないこともあることは理解されるであろう。元の形質転換細胞においてスクリーニングしたときに同じ機能または生物学的性質を有する突然変異子孫が包含される。明確な指定が意図されている場合には、文脈から明らかであろう。
「オリゴヌクレオチド」は、既知の方法により［例えばホスホトリエステル、亜リン酸、またはホスホルアミダイト化学、EP 266,032（1988年5月4日発行）に開示されているような固相法を用いて、またはFroehlerら,Nucl.Acids Res. 14,5399（1986）により開示されているデオキシヌクレオシドＨ−ホスホネート中間体を経て］、化学的に合成される短い一本または二本鎖のポリデオキシヌクレオチドである。次いでそれらをポリアクリルアミドゲルで精製する。
本明細書中で用いる「ポリメラーゼ連鎖反応」または「ＰＣＲ」の方法は、通常、核酸、ＲＮＡおよび／またはＤＮＡの微量の特定断片を、米国特許番号4,683,195（1987年7月28日発行）に記載されているように増幅させる方法を意味する。通常、オリゴヌクレオチドプライマーを設計し得るように、所望のまたはそれ以上の領域の末端からの配列情報が入手可能であることが必要であり；これらのプライマーは配列において増幅すべき鋳型の対立鎖に対して同一または類似であろう。２つのプライマーの５’末端ヌクレオチドは、増幅される物質の末端と一致してよい。ＰＣＲを用いて、特定のＲＮＡ配列、全ゲノムＤＮＡ由来の特定のＤＮＡ配列、および全細胞性ＲＮＡから転写されたcＤＮＡ、バクテリオファージまたはプラスミド配列などを増幅させることができる。通常、Mullisら,Cold Spring Harbor Symp.Quant.Biol.,51:263（1987）;Erlich編,PCR Technology,（Stockton Press,NY,1989）を全般的に参照。本明細書中で用いられるＰＣＲは核酸試験サンプルを増幅するための核酸ポリメラーゼ反応法の一例であるが唯一の例ではなく、既知の核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡ）のプライマーとしての使用を含み、特定の核酸片を増幅または生産するためにまたは特定の核酸に相補的な核酸の特定の核酸片を増幅または生産するために核酸ポリメラーゼを使用する。
発明の実施のための適当な方法
本発明のいくつかの態様には、輸入非ヒト抗体可変ドメインを得ること、所望のヒト化抗体配列の製造が含まれ、抗体遺伝子配列のヒト化については以下に開示する。遺伝子配列を変化させる特に好ましい方法、例えば非ヒトまたは共通配列からヒト化核酸配列への遺伝子変換は、実施例１に記載するカセット突然変異誘発法である。さらに、天然の非ヒト抗体ならびにヒト化抗体に等しく当てはまる抗体を入手および製造するための方法が与えられる。
通常、本発明の抗体および抗体可変ドメインは、以下にさらに詳しく開示するように組換え細胞培養物中で製造するのが普通である。組換え合成は安全性および経済性の理由で好ましいが、化学合成によるペプチドの製造および天然源からのペプチドの精製が知られており；このような製造は本明細書中の抗体の定義内に包含される。
分子のモデル化
抗体のヒト化のための本発明者らのアプローチにおける不可欠な工程は、輸入およびヒト化抗体のコンピューターグラフィックスモデルの構築である。これらのモデルを用いて、６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）が輸入枠組み構造からヒト枠組み構造へうまく移殖し得るか否かを決定し、ＣＤＲコンホメーションを維持するために輸入抗体由来のどの枠組み構造をヒト化抗体に組み込むことが必要であるかを決定する。さらに、輸入およびヒト化抗体の配列分析および該モデルの参照は、どの枠組み構造残基が普通でなくてそれゆえに抗原結合または適当な抗体構造の維持に関与することがあり得るかを識別するための助けとなりうる。
本発明の全てのヒト化抗体モデルは、これ以降に共通構造と称する１個の３次元コンピューターグラフィックスに基づいている。この共通構造は、輸入抗体の配列に類似するアミノ酸配列を有するヒト抗体構造を選択することから通常着手する当分野における以前の研究者のアプローチとは基本的に区別されるものである。
本発明の１つの態様の共通構造は、以下に開示する５工程で構築した。
工程１：Ｂrookhaven Ｐrotein Ｄata Ｂankから得た７つのＦab Ｘ線結晶構造を用いた（ヒト構造である２ＦＢ４、２ＲＨＥ、３ＦＡＢおよび１ＲＥＩ、およびネズミ構造である２ＭＣＰ、１ＦＢＪおよび２ＨＦＬを登録）。各構造について、タンパク質主鎖の幾何（結合構造）および水素結合パターンを用いて各残基を３つの２次構造型：αヘリックス、β鎖または他（すなわち非ヘリックスおよび非鎖）のうちの１つに割り当てた。重ね合わせにおいて用いた免疫グロブリン残基および共通構造に含めた免疫グロブリン残基を表１に示す。
Figure 0004124480
工程２：７つの構造の各々におけるαヘリックスおよびβ鎖を同定して、以下のようにＩＮＳＩＧＨＴコンピュータープログラム（Biosym Technologies,San Diego,CA）を用いて該構造を互いの上に重ね合わせた：２ＦＢ４構造は鋳型（または参考）構造としてとりあえず選択した。２ＦＢ４を空間に固定して保ち、他の６構造を回転させて空間中で移動させ、これらの共通成分が互いにできるだけ近い位置になるようにそれらの共通２次構造成分（すなわちαヘリックスおよびβ鎖）を配向させた（この重ね合わせは、実際に手動により構造を物理的に動かすのではなく許容された数学的公式を用いて行った）。
工程３：このように重ね合わせた７構造を用いて、鋳型（２ＦＢ４）Ｆab中の各残基について鋳型α炭素原子（Ｃα）から他の６つの重ね合わせた構造の各々における類似のＣα原子への距離を計算する。この結果、配列における各残基位置に対するＣα−Ｃα距離の表が得られる。このような表は共通モデルにおいてどの残基位置を包含させるかを決定するために必要である。通常、ある残基位置に対する全てのＣα−Ｃα距離が≦１．０Åであったなら、その位置は共通構造に含めた。ある位置に対して一つのＦab結晶構造だけが＞１．０Åであったなら該位置を含めたが、中心を離れた結晶構造は次の工程には含めなかった（この位置のみについて）。通常、７つのβ鎖を共通構造に含め、β鎖を結合しているループのいくつか、例えば相補性決定領域（ＣＤＲ）は、Ｃαの相違のゆえに含めなかった。
工程４：工程３の後に共通構造に含めた各残基について、個々の主鎖Ｎ、Ｃα、Ｃ、ＯおよびＣβ原子に対する座標の平均を計算した。平均化工程、ならびに結晶構造間の結合距離、結合角度および二面角における変動により、この「平均」構造は標準的結合構造からはずれたいくつかの結合距離および角度を含んでいた。本発明の目的のために、「標準的幾何（結合構造）」は通常、典型的であると認められる結合構造、例えばWeiner,S.J.ら,J.Amer.Chem.Soc.,106:765-784（1984）中の小さな分子構造から得た結合距離および角度の編集物を包含することが理解されるであろう。
工程５：これらの偏差を補正するために、最終工程は、「平均」構造をＣα座標のみを固定して（すなわち、他の全ての原子は動くことができる）設定したＡＭＢＥＲ［Weiner,S.J.ら,J.Amer.Chem.Soc.,106:765-784（1984）］パラメーターを用いる５０サイクルのエネルギー最小化（energy minimization）（DISCOVERプログラム、Biosym Technologies）に供するものであった（エネルギー最小化は以下に記載する）。これにより、あらゆる逸脱した結合距離および角度が標準的（化学的に許容し得る）結合構造をとることができた。表IIを参照。
Figure 0004124480
共通構造は、他を重ね合わせる鋳型としてどの結晶構造を選択するかに恐らく依存しているものと考えられる。試験として、２ＦＢ４に対する最悪の重ね合わせを有する結晶構造、すなわち２ＨＦＬ Ｆab構造を新しい鋳型（参考）として用いて全工程を繰り返した。２つの共通構造はほぼ同等であった（全てのＮ、Ｃα、Ｃ原子に対する二乗平均偏差は０．１１Å）。
共通構造は７つ全てのＸ線結晶構造に共通のコンホメーションの一部である残基のみに対する主鎖（Ｎ、Ｃα、Ｃ、Ｏ、Ｃβ原子）座標だけを含むことに注意しなければならない。Ｆab構造について、これらは共通β鎖（２つのβシートを含む）およびこれらのβ鎖を結合する少数の非ＣＤＲループを含む。共通構造はＣＤＲまたは側鎖を含まず、その両方は７構造の間でそのコンホメーションが異なる。さらに共通構造がＶＬおよびＶＨドメインのみを含むことに注意すべきである。
この共通構造を原型として用いる。これはあらゆる種に対しても特定のものではなく、側鎖のない基本的な形のみを有する。この共通構造から着手して任意の輸入ヒトまたはヒト化Ｆabのモデルを以下のように構築することができる。所望の特定の抗体ＶＬおよびＶＨドメインのアミノ酸配列を使用し、コンピューターグラフィックスプログラム（例えばＩＮＳＩＧＨＴ、Biosym Technologies）を使用して側鎖およびＣＤＲを共通構造に加える。側鎖を加える場合に、そのコンホメーションは既知のＦab結晶構造（このような結晶構造についての出版物の基礎知識部分を参照）およびロタマー（rotamer）・ライブラリー［Ponder,J.W.& Richards,F.M,,J.Mol.Biol. 193:775-791（1987）］に基づいて選択する。さらに側鎖の原子がＦabにおける他の原子と衝突しないように配置されるよう該モデルを構築する。
以下のように、ＣＤＲを該モデル（背骨および側鎖を有している）に加える。各輸入ＣＤＲの大きさ（すなわちアミノ酸の数）を、Chothiaら［Nature, 342:877-883（1989）］により作表されＦab結晶から得た規範的なＣＤＲ構造と比較する。さらに各ＣＤＲ配列をChothiaにより構造的に重要であると同定されているある特定のアミノ酸残基：例えば軽鎖残基２９（ＣＤＲ１）および９５（ＣＤＲ３）、および重鎖残基２６、２７、２９（ＣＤＲ１）および５５（ＣＤＲ２）の存在または不在について精密に調べる。軽鎖ＣＤＲ２および重鎖ＣＤＲ３について、ＣＤＲの大きさのみをChothiaの規範的構造と比較する。輸入ＣＤＲの大きさおよび配列（すなわちChothiaらにより示された特定の、構造的に重要な残基を含めて）が規範的なＣＤＲと大きさにおいて一致し、同じ構造的に重要な残基を有するなら、該モデルにおける輸入ＣＤＲの主鎖コンホメーションは、規範的ＣＤＲの主鎖コンホメーションと同じであるとみなされる。これは輸入配列が規範的ＣＤＲの構造配置に割り当てられることを意味し、次いでこれを展開中のモデルに組み込む。
しかし、適合する規範的ＣＤＲを輸入ＣＤＲに対して割り当てることができないなら、次いで２つの選択肢のうちの１つを用いることができる。第一に、ＩＮＳＩＧＨＴ（Biosym Technologies）などのプログラムを用い、Ｂrookhaven Ｐrotein Ｄata Ｂankを輸入ＣＤＲと同様の大きさを有するループについて探索して、これらのループを該モデルにおける輸入ＣＤＲに対する可能なコンホメーションとして評価することができる。最小限でも、このようなループはどのループ原子も他のタンパク質原子の上に重ならないコンホメーションを呈するに違いない。第二に、可能なループのコンホメーションを計算する利用可能なプログラムを使用して、例えばＢruccoleriら［Nature 335:564-568（1988）］により開示された方法により、与えられたループの大きさを仮定することができる。
全てのＣＤＲおよび側鎖を共通構造に加えて最終モデル（輸入、ヒトまたはヒト化）を得た場合に、該モデルを好ましくは市販品として入手可能なプログラム（例えばDISCOVER,Biosym Technologies）を用いてエネルギー最小化に供する。この方法は、複雑な数学的公式を使用してすべての原子が互いに適当な距離内にあることを調べ、結合距離および角度が化学的に許容される限度内にあることを調べるような作業を行うことにより該モデルをさらに正確にするものである。
モデル化される配列の活性への選択アミノ酸残基の影響を理解するために、ヒト化、輸入またはヒト抗体配列のモデルを本発明の実施において用いる。例えば、このようなモデルは、以下にさらに詳細に開示するように、抗原結合において、または抗体のコンホメーションを維持するために重要であるかもしれない残基を示すことができる。さらにモデル化を用いて抗体配列における任意のアミノ酸残基の変化の可能な影響を調査することができる。
ヒト化抗体配列を得るための方法
本発明の実施において、輸入抗体のヒト化における最初の工程は、その中に輸入配列を組み込むための共通アミノ酸配列を得ることである。次に上述の方法を用いてこれらの配列のためのモデルを得る。本発明の特定の態様において、共通ヒト配列はKabatら［Kabat,E.A.ら,「免疫学的な興味のあるタンパク質の配列」（National Institutes of Health,Bethesda,MD（1987）］の配列編集物における最も豊富なサブクラス、すなわちＶLκサブグループＩおよびＶHグループIII由来であり、上の定義に示される配列を有する。
これらの工程は異なる順番に行ってよいが、通常は対応する全ヒトＣＤＲを除去した後に、非ヒト輸入配列由来の少なくとも１のＣＤＲを共通ヒト構造に移すことにより候補のヒト化抗体のための構造を創製する。このヒト化抗体は、配列可変性［Kabat,E.A.ら,「免疫学的な興味のあるタンパク質の配列」（National Institutes of Health,Bethesda,MD,1987）］により規定されるかまたは構造的可変性［Chothia,C.& Lesk,A.M.,J.Mol.Biol. 196:901-917（1987）］により規定されるＣＤＲ内の位置に非ヒト輸入残基のヒト置換体を有してもよい。例えば、huＭＡb４Ｄ５は、配列可変性［Kabat,E.A.ら,「免疫学的な興味のあるタンパク質の配列」（National Institutes of Health,Bethesda,MD,1987）］により規定されるが構造的可変性［Chothia,C.& Lesk,A.M.,J.Mol.Biol. 196:901-917（1987）］によっては規定されないＣＤＲ内の３位置：ＶL−ＣＤＲ１ Ｋ２４Ｒ、ＶL−ＣＤＲ２ Ｒ５４ＬおよびＶL−ＣＤＲ２ Ｔ５６ＳにmuＭＡb４Ｄ５残基のヒト置換体を含有する。
非ヒト輸入およびヒト共通枠組み構造残基の間の差異を各々調べて、ＣＤＲコンホメーションおよび／または抗原に対する結合へのそれらの可能な影響を決定する。このような可能な影響は、所望によりモデル化を通して特定の位置のアミノ酸の特徴を調べることにより調査を行うかまたは、特定のアミノ酸の置換または突然変異誘発の効果を評価することにより実験的に決定する。
本発明の特定の好ましい態様においては、輸入非ヒト抗体およびヒト抗体のアミノ酸配列を含むヒト化抗体を以下の工程を用いて作成する：
ａ．少なくとも一部の輸入抗体可変ドメインおよび共通可変ドメインのアミノ酸配列を得；
ｂ．輸入およびヒト可変ドメイン配列中の相補性決定領域（ＣＤＲ）のアミノ酸配列を同定し；
ｃ．対応するヒトＣＤＲアミノ酸配列に代えて輸入ＣＤＲアミノ酸配列を置換し；
ｄ．輸入抗体の枠組み構造領域（ＦＲ）および対応する共通抗体のＦＲのアミノ酸配列を整列させ；
ｅ．対応する共通抗体残基とは非相同な整列されたＦＲ配列中の輸入抗体ＦＲ残基を同定し；
ｆ．非相同な輸入アミノ酸残基が少なくとも次の効果：
１．抗原と直接非共有結合する；
２．ＣＤＲと相互作用するか；または
３．ＶL−ＶH界面に関与する；
のうちの１つを有すると合理的に予想されるか否かを決定し、そして
ｇ．これらの効果のうち少なくとも１つを有すると合理的に予想されるいずれかの非相同な輸入抗体アミノ酸残基について、その残基を共通抗体ＦＲ配列中の対応するアミノ酸残基の代わりに置換する。
所望により、工程（e）において同定されたいずれかの非相同残基が該ドメインの表面上に露出しているかまたはその中に埋まっているかを決定し、そして該残基が露出しているが工程（f）において同定される効果のいずれも有していないなら、共通残基を保持することができる。
さらに特定の態様において、上記の工程（e）において同定される対応する共通抗体残基は、４Ｌ、３５Ｌ、３６Ｌ、３８Ｌ、４３Ｌ、４４Ｌ、４６Ｌ、５８Ｌ、６２Ｌ、６３Ｌ、６４Ｌ、６５Ｌ、６６Ｌ、６７Ｌ、６８Ｌ、６９Ｌ、７０Ｌ、７１Ｌ、７３Ｌ、８５Ｌ、８７Ｌ、９８Ｌ、２Ｈ、４Ｈ、２４Ｈ、３６Ｈ、３７Ｈ、３９Ｈ、４３Ｈ、４５Ｈ、４９Ｈ、５８Ｈ、６０Ｈ、６７Ｈ、６８Ｈ、６９Ｈ、７０Ｈ、７３Ｈ、７４Ｈ、７５Ｈ、７６Ｈ、７８Ｈ、９１Ｈ、９２Ｈ、９３Ｈ、および１０３Ｈ［Kabat,E.A.ら，「免疫学的な興味のあるタンパク質の配列」（National Institutes of Health,Bethesda,MD,1987）に示された番号付与系を使用］からなる群から選択される。
好ましい態様において、本発明の方法は、グリコシル化部位について輸入、非ヒトおよび共通の可変ドメイン配列のどちらかまたは両方を探索し、グリコシル化が抗体の所望の抗原結合および生物学的活性にとって重要であることが合理的に予想されるかどうかを決定する（すなわち、グリコシル化部位が抗原に結合するかまたは抗原に結合するアミノ酸残基の側鎖を変化させるか、またはグリコシル化が抗原結合を増強するかもしくは弱くするか、または抗体の親和性を維持するために重要であるか否かを決定する）付加的な工程を含む。該輸入配列がグリコシル化部位を有しており、グリコシル化部位が重要であると合理的に予想される場合には、その部位を共通ヒト配列中の対応している残基の代わりに用いるのが好ましい。共通配列のみがグリコシル化部位を有しており、輸入体が有していないなら、そのグリコシル化部位を除去するか輸入配列由来の対応するアミノ酸残基をその代わりに用いるのが好ましい。
別の好ましい態様において本発明は、輸入抗体および共通抗体のＦＲ配列を整列させて、整列させた共通ＦＲ配列と非相同な輸入抗体ＦＲ残基を同定し、そのような非相同な輸入抗体ＦＲ残基の各々について対応する共通抗体残基がその部位で全ての種にわたり高度に保存された残基を表しているか否かを決定し、そしてそのように保存されているならば、その部位に共通抗体アミノ酸残基を含むヒト化抗体を製造することを含む。
特定の別の態様において、上述のモデル化および評価工程を使用する必要はなく、その代わりにＣＤＲおよびＦＲを有している輸入非ヒト抗体可変ドメインの少なくとも一部分のアミノ酸配列を得、ＣＤＲおよびＦＲを有している共通ヒト抗体可変ドメインの少なくとも一部分のアミノ酸配列を得、共通ヒト抗体可変ドメイン中のヒトＣＤＲに代えて非ヒトＣＤＲを置換し、次いで少なくとも以下のうちの１つの部位で共通アミノ酸残基に代えてあるアミノ酸残基を置換する工程を行うことができる：
ａ．（軽鎖の可変ドメインのＦＲ中）４Ｌ、３５Ｌ、３６Ｌ、３８Ｌ、４３Ｌ、４４Ｌ、４６Ｌ、５８Ｌ、６２Ｌ、６３Ｌ、６４Ｌ、６５Ｌ、６６Ｌ、６７Ｌ、６８Ｌ、６９Ｌ、７０Ｌ、７１Ｌ、７３Ｌ、８５Ｌ、８７Ｌ、９８Ｌ、または
ｂ．（重鎖の可変ドメインのＦＲ中）２Ｈ、４Ｈ、２４Ｈ、３６Ｈ、３７Ｈ、３９Ｈ、４３Ｈ、４５Ｈ、４９Ｈ、５８Ｈ、６０Ｈ、６７Ｈ、６８Ｈ、６９Ｈ、７０Ｈ、７３Ｈ、７４Ｈ、７５Ｈ、７６Ｈ、７８Ｈ、９１Ｈ、９２Ｈ、９３Ｈ、および１０３Ｈ。
好ましくは、共通ＦＲ部位で置換される非ＣＤＲ残基は、非ヒト抗体の対応する位置に見られる残基である。所望により、特定のアミノ酸残基が所望でない効果を有することが合理的に予想され得るか否かを決定し、それらの効果を矯正するために上述の他の方法工程を使用することができる。
上記の工程に従いヒト化抗体を作成してその活性を試験した後にそのヒト化抗体に満足しないなら、好ましくは上に列挙した特定の位置のアミノ酸の可能な効果を再試験する。さらに、ＶL−ＶH界面に影響を与えると合理的に予想されるがＣＤＲコンホメーションには直接影響を与えないあらゆる埋没した残基を再度調べることが望ましい。さらに本明細書中、請求の範囲に記載する方法工程を使用してヒト化抗体を再評価することが好ましい。
本発明の特定の態様において、共通ヒト配列中のアミノ酸残基を他のアミノ酸残基と置換する。好ましい態様において、特定の非ヒト輸入配列由来の残基を置換するが、他のアミノ酸の効果を評価するのが望ましい状況がある。例えば、上記の工程に従いヒト化抗体を作成してその活性を試験した後にそのヒト化抗体に満足しないなら、ヒト抗体の他のクラスまたはサブグループ、または特定の非ヒト種由来の抗体のクラスまたはサブグループの配列を比較し、他のどのアミノ酸鎖およびアミノ酸残基が特定の位置に見られるかを決定してそのような他の残基と置換することができる。
抗体
本発明の特定の態様は天然の抗体およびモノクローナル抗体に関する［これらを以下の実施例中、ＡＴＣＣに寄託された抗体ハイブリドーマ（以下に開示する）により示す］。従って、本明細書中のモノクローナル抗体の使用についての言及は、天然または本来の抗体ならびにヒト化およびキメラ抗体の使用を含むことを意図している。本明細書中で用いる「抗体」の用語は、特に除外しない限り抗体可変ドメインおよび他の分離可能な抗体ドメインを含む。
本発明の特定の態様に従い、ヒト化される抗体（輸入抗体）は、抗原−プライム化免疫リンパ球とミエローマ細胞の融合により形成された継続雑種セルラインから単離される。
特定の態様において、本発明の抗体は通常のスクリーニングにより得られる。抗原に対するポリクローナル抗体は通常、動物において抗原およびアジュバントの複数の皮下（sc）または腹腔内（ip）注射により産生させる。抗原または標的アミノ酸配列を含有しているフラグメントを、免疫すべき種において免疫原性を有するタンパク質、例えば鍵穴カサガイ（keyhole limpet）ヘモシアニン、血清アルブミン、ウシチログロブリン、または大豆トリプシンインヒビターに、二官能性薬物または誘導化剤、例えばマレイミドベンゾイル・スルホスクシンイミド・エステル（システイン残基を介する結合）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（リシン残基を介する）、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、ＳＯＣl2、またはＲ1Ｎ＝Ｃ＝ＮＲ（ＲおよびＲ1は異なるアルキル基）を用いて結合するのが有用であろう。
通常、宿主動物またはそれらから得た培養化抗体産生細胞の経路および計画は、抗体刺激および産生のための確立された通常の方法と一致している。試験モデルとしてネズミを用いることが多いが、ヒト被験体を含む任意の哺乳動物被験体またはそれらから得た抗体産生細胞を本発明の方法に従い操作して、哺乳動物（ヒトを含む）雑種セルラインの生産のための基礎として提供しうると考えられる。
動物は、通常１mgまたは１μgの結合物（各々、ウサギまたはネズミに対して）を３容量の完全フロイントアジュバントと混合して複数の部位に溶液を皮内注射することにより、免疫原性結合物または誘導体に対して免疫する。１か月後に、その動物にフロイント完全アジュバント（または他の適当なアジュバント）中の結合物の元の量の１／５から１／１０を多数の部位に皮下注射することにより追加免疫する。７〜１４日後に動物から採血し、その血清を抗原力価についてアッセイする。力価がプラトーに達するまで動物を追加免疫する。好ましくは、同じ抗原であるが異なるタンパク質に結合された結合物および／または異なる架橋剤を介する結合物を用いて該動物を追加免疫する。さらに結合物は組換え細胞培養物中にタンパク質融合物として製造することができる。また、アルミニウムなどの凝集剤を用いて免疫応答を増強させることができる。
免疫後に、免疫された動物から免疫リンパ球細胞（通常は脾細胞またはリンパ節組織由来のリンパ球）を回収し、細胞を通常の様式、例えばミエローマ細胞との融合またはエプスタイン・バール（ＥＢ）ウイルス形質転換により不死化し、所望の抗体を発現しているクローンについてスクリーニングすることによりモノクローナル抗体を調製する。ＫohlerおよびＭilstein［Eur.J.Immunol. 6:511（1976）］により初めに開示されたハイブリドーマ法を広く適用して、多くの特定の抗原に対して高濃度のモノクローナル抗体を分泌する雑種セルラインを得る。
１つの種の細胞と別の種の細胞を融合することは可能である。しかし、免疫された抗体産生細胞の供給源およびミエローマは、同じ種由来であることが好ましい。
雑種セルラインを細胞培養培地中のインビトロ培養物中に維持することができる。本発明のセルラインは、ヒポキサンチン−アミノプテリン・チミジン（ＨＡＴ）培地中の継続セルラインを含む組成物中で選択および／または維持することができる。実際は、ハイブリドーマセルラインを確立したなら、栄養的に十分な様々な培地上で維持することができる。さらに、液体窒素下の凍結および保存を含む数多くの任意の常法で雑種セルラインをたくわえ保存することができる。凍結セルラインを生き返らせ、無限に培養してモノクローナル抗体の合成および分泌を再開させることができる。分泌された抗体を、沈殿、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィーなどの常法により組織培養上清から回収する。さらに本明細書中で開示される抗体は、これまでプールされた血漿からこれらの免疫グロブリンを精製するために用いられていた方法であってよいＩgＧまたはＩgＭの精製のための常法、例えばエタノールまたはポリエチレングリコール沈殿法によりハイブリドーマ細胞培養から回収される。この精製された抗体を無菌的に濾過し、所望により試験サンプル中の抗原の診断的アッセイでの使用のために酵素またはスピンラベルなどの検出可能なマーカーに結合させる。
通常は齧歯動物モノクローナル抗体を輸入抗体の供給源として使用するが、本発明はいかなる種にも限定されない。さらに、適当な抗原特異性を有するマウス抗体分子由来の遺伝子を、適当な生物学的活性（例えばヒト補体を活性化してＡＤＣＣを媒介する能力）を有するヒト抗体分子由来の遺伝子と共にスプライスすることによる、キメラ抗体の製造のために開発された方法［Morrisonら,Proc.Natl.Acad.Sci. 81:6851（1984）;Neubergerら,Nature 312:604（1984）;Takedaら,Nature 314:452（1985）］を用いることができ；このような抗体は本発明の範囲内にある。
モノクローナル抗体の創製を回避する抗体分子の抗原−結合領域（Ｆabフラグメントとして知られている）の組換えＤＮＡ体を創製するための方法は、本発明の実施の範囲内に包含される。免疫された動物から得た免疫系細胞由来の抗体−特異的メッセンジャーＲＮＡ分子を抽出して、これらを相補的ＤＮＡ（cＤＮＡ）に転写し、cＤＮＡを細菌の発現系にクローン化する。本発明の実施に適当なこのような方法の１例は、Scripps/Stratageneの研究者により開発されており、この方法は発現されたＦabタンパク質を細胞周辺腔（細菌の細胞膜と細胞壁の間）へ移動させるかまたは分泌させるリーダー配列を含む専売されているバクテリオファージ・ラムダベクター系を組み込むものである。多数の機能的Ｆabフラグメントを迅速に創製して抗原に結合するものについてスクリーニングすることができる。抗原に対する特異性を有するこのようなＦabフラグメントは本明細書中で定義され、記述され、請求の範囲に記載される「抗体」の用語内に特に包含される。
アミノ酸配列変異体
本発明の抗体およびポリペプチドのアミノ酸配列変異体（本明細書中、標的ポリペプチドと称する）は、適当なヌクレオチド変化を標的ポリペプチドをコードしているＤＮＡに導入することにより、または所望の標的ポリペプチドのインビトロ合成により製造する。このような変異体には、例えば非ヒト抗体のヒト化変異体、ならびに特定のアミノ酸配列内の残基からの欠失体、または該残基の挿入体または置換体が含まれる。最終の構築物が所望の特徴を有しているならば、欠失、挿入、および置換の任意の組み合わせを行って最終の構築物に到達することができる。さらにアミノ酸の変化により、例えばグリコシル化部位の数または位置の変化、任意の膜アンカー特性の改変、および／または標的ポリペプチドの細胞内位置の改変（天然の標的ポリペプチドの任意のリーダー配列を挿入、欠失もしくはその他の様式でそれに影響を与えることによる）などの標的ポリペプチドの翻訳後プロセシングの改変が可能である。
標的ポリペプチドのアミノ酸配列変異体の設計において、突然変異部位の位置および突然変異の性質は、修飾すべき標的ポリペプチドの特性に依存するであろう。突然変異のための部位は、個々にまたは連続して、例えば（１）最初に保存的アミノ酸選択物と置換し、次いで達成される結果に依存してより根本的な選択物と置換する、（２）標的残基を欠失させる、または（３）位置する部位に隣接して同じまたは異なるクラスの残基を挿入する、または選択肢１−３の組み合わせにより修飾することができる。特定の態様において、これらの選択肢は上に示したヒト化配列を創製するための方法により導かれる。
突然変異誘発のための好ましい位置である標的ポリペプチドの特定の残基または領域の同定のための有用な方法は、ＣunninghamおよびＷells［Science,244:1081-1085（1989）］が開示している言わゆる「アラニン・スキャニング突然変異誘発」である。これによると、標的残基の１残基または１群を同定し（例えば、arg、asp、his、lysおよびgluなどの電荷を有する残基）、細胞内または細胞外にとりまく水性環境を有するアミノ酸の相互作用に影響を及ぼすために中性または負の電荷を有するアミノ酸（最も好ましくはアラニンまたはポリアラニン）と置換する。次いで置換に対して機能的感受性を示しているドメインを置換部位にまたは置換部位のために、追加のまたは他の変異体を導入することにより改良する。このようにして、アミノ酸配列変異体を導入するための部位は予め決定するが、突然変異の性質は本質的に予め決定する必要はない。例えば、与えられた部位での突然変異の実行を最も効果的にするために、標的コドンまたは領域でアラニン、スキャニングまたはランダム突然変異誘発を行い、所望の活性を有する最適な組み合わせについて発現された標的ポリペプチド変異体をスクリーニングする。
アミノ酸配列変異体の構築においては２つの主な変数が存在するが、それらは突然変異部位の位置および突然変異の性質である。通常、選択される突然変異の位置および性質は、修飾すべき標的ポリペプチドの特性に依存するであろう。
抗体の通常の立体配置を維持することはその活性のために必要であると考えられているので、抗体のアミノ酸配列欠失は通常好ましくない。標的抗体の構造を保存するようにいずれかの欠失が選択されるであろう。
アミノ酸配列挿入体には、長さが１残基から１００またはそれ以上の残基を有するポリペプチドまでの範囲のアミノおよび／またはカルボキシル末端融合体、ならびに１または複数のアミノ酸残基の配列内挿入体が含まれる。配列内挿入体（すなわち、標的ポリペプチド配列内の挿入体）は、通常、約１〜１０残基の範囲にあり、より好ましくは１〜５、最も好ましくは１〜３である。末端挿入体の例には、Ｎ末端メチオニル残基を有する標的ポリペプチド、細歯性組換え細胞培養における標的ポリペプチドの直接発現の人工産物、および組換え宿主細胞からの成熟標的ポリペプチドの分泌を容易にするための異種のＮ末端シグナル配列の標的ポリペプチド分子Ｎ末端への融合体が含まれる。このようなシグナル配列は通常、意図している宿主細胞種から得られ、ゆえに該宿主細胞種に相同であろう。適当な配列には、Ｅ.coliに対してはＳＴIIまたはIpp、酵母に対してはα因子、そして哺乳動物細胞に対してはヘルペスgＤなどのウイルス性シグナルが含まれる。
標的ポリペプチドの他の挿入変異体には、免疫原性ポリペプチド、例えばβラクタマーゼまたはＥ.coli trp遺伝子座によりコードされる酵素などの細菌性ポリペプチド、または酵母タンパク質の標的ポリペプチドのＮまたはＣ末端への融合物および免疫グロブリン定常領域（または他の免疫グロブリン領域）、アルブミン、またはフェリチンなどの長い半減期を有するタンパク質とのＣ末端融合物が含まれる［WO 89/02922（1989年4月6日発行）に開示されている］。
変異体の別の群はアミノ酸置換変異体である。これらの変異体では、標的ポリペプチド分子中の少なくとも１のアミノ酸残基が除去されて、異なる残基がその場所に挿入されている。置換突然変異誘発に対して最も大きな興味のある部位には、標的ポリペプチドの活性部位として同定される部位、および様々な種由来の標的ポリペプチドにおいて見られるアミノ酸が側鎖の大きさ、電荷および／または疎水性の点で大きく異なる部位が含まれる。置換のための他の部位は、特定の標的抗体の抗原結合、親和性および他の特性の置換効果を考慮して以下に記載する。
興味のある他の部位は、様々な種から得た標的ポリペプチドの特定の残基が同一である部位である。これらの位置は、標的ポリペプチドの生物学的活性のために重要であるかもしれない。これらの部位、特に少なくとも３つの他の同一に保存された部位の配列内にある部位は、比較的保存的な様式で置換される。このような置換の結果、生物学的活性における変化が起こるなら、次いで他の変化を導入して所望の効果が得られるまで生成物をスクリーニングする。
標的ポリペプチドの機能または免疫学的同一性における実質的な修飾は、（a）置換領域内のポリペプチドの背骨構造、例えばシートまたはヘリックスのコンホメーションなど、（b）標的部位の分子の電荷または疎水性、または（c）側鎖の大きさを維持することに対するそれらの効果が有意に異なる置換基を選択することにより行う。天然に存在する残基は、共通側鎖の特性に基づいて次の群に分けられる：
（１）疎水性：ノルロイシン、met、ala、val、leu、ile；
（２）中性の親水性：cys、ser、thr；
（３）酸性：asp、glu；
（４）塩基性：asn、gln、his、lys、arg；
（５）鎖の配向に影響を与える残基：gly、pro；および
（６）芳香族性：trp、tyr、phe。
非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つの構成員と別の構成員の交換を必然的に伴うであろう。このような置換残基は、同じクラスまたはサブクラスの他の抗体と相同な標的ポリペプチドの領域中に、またはより好ましくは該分子の非相同な領域中に導入することができる。
さらに、標的ポリペプチドの適正なコンホメーションの維持に関与しない任意のシステイン残基は、該分子の酸化的安定性を改善して異常な架橋を妨げるために通常、セリンと置換することができる。
標的ポリペプチドのアミノ酸配列変異体をコードしているＤＮＡは当技術分野で既知の様々な方法により調製する。これらの方法には、天然源からの単離（天然に存在するアミノ酸配列変異体の場合）またはオリゴヌクレオチド−介在性（または部位指向性）突然変異誘発による調製、ＰＣＲ突然変異誘発、および標的ポリペプチドの初期に製造された変異体または非変異体のカセット変異誘発が含まれるが、これらに限定されない。遺伝子変換突然変異誘発の特に好ましい方法は以下の実施例１に記載する。これらの方法では標的ポリペプチド核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡ）、または標的ポリペプチド核酸に相補的な核酸を使用することができる。
オリゴヌクレオチド−介在性突然変異誘発は、標的ポリペプチドＤＮＡの置換、欠失および挿入変異体を製造するための好ましい方法である。この方法は、Ａdelmanら［DNA,2:183（1983）］により開示されているように当技術分野で周知である。簡単に言えば、所望の突然変異をコードしているオリゴヌクレオチドをＤＮＡ鋳型にハイブリダイズすることにより標的ポリペプチドＤＮＡを改変するが、ここで該鋳型は標的ポリペプチドの改変されていないかまたは天然のＤＮＡ配列を含有しているプラスミドまたはバクテリオファージの１本鎖形である。ハイブリダイゼーション後に、ＤＮＡポリメラーゼを用いて、このようにオリゴヌクレオチドプライマーを組み込み標的ポリペプチドＤＮＡにおいて選択された改変をコードするであろう鋳型の全第二相補性鎖を合成する。
通常、少なくとも２５ヌクレオチドの長さのオリゴヌクレオチドを用いる。最適のオリゴヌクレオチドは、突然変異をコードしているヌクレオチドの両側で鋳型に完全に相補的である１２〜１５のヌクレオチドを有するであろう。これによりオリゴヌクレオチドが一本鎖ＤＮＡ鋳型分子に正しくハイブリダイズするであろうことが確実になる。該オリゴヌクレオチドは、例えばＣreaら［Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA, 75:5765（1978）］により開示されているように当技術分野で既知の方法を用いて容易に合成される。
さらに、一本鎖ＤＮＡ鋳型は、常法を用いて二本鎖プラスミド（または他の）ＤＮＡを変成させることにより得ることができる。
天然のＤＮＡ配列の改変（例えば、アミノ酸配列変異体を生成させるため）のために、オリゴヌクレオチドを一本鎖鋳型に適当なハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズさせる。次いでＤＮＡ重合酵素、通常はＤＮＡポリメラーゼＩのクレノウフラグメントを添加し、オリゴヌクレオチドを合成のためのプライマーとして使用して鋳型の相補鎖を合成する。このようにして、ＤＮＡの一方の鎖が標的ポリペプチドの突然変異形をコードし、他方の鎖（元の鋳型）が標的ポリペプチドの天然非改変配列をコードするようにヘテロ二本鎖分子が形成される。次いで、このヘテロ二本鎖分子を適当な宿主細胞、通常はE.coli ＪＭ１０１などの原核生物中に導入する。細胞を増殖させた後に、アガロースプレート上にプレートし、３２−ホスフェートで放射ラベルされたオリゴヌクレオチドプライマーを用いてスクリーニングして突然変異したＤＮＡを含有する細菌のコロニーを同定する。次いで、突然変異した領域を除去してタンパク質生産のための適当なベクター、通常は適当な宿主の形質転換のために用いられる型の発現ベクター中に置く。
この上記に記載した方法を修飾して、プラスミドの両鎖が突然変異を含むホモ二本鎖分子が創製することができる。この修飾は、以下の通りである：一本鎖オリゴヌクレオチドを上述の一本鎖鋳型にアニーリングさせる。３つのデオキシリボヌクレオチド、デオキシリボアデノシン（dＡＴＰ）、デオキシリボグアノシン（dＧＴＰ）、およびデオキシリボチミジン（dＴＴＰ）の混合物を、dＣＴＰ−（aＳ）と称される修飾されたチオ−デオキシリボシトシン（Ａmersham Ｃorporationから入手可能）と混合する。この混合物を鋳型−オリゴヌクレオチド複合体に加える。この混合物へのＤＮＡポリメラーゼの添加により、突然変異した塩基を除いて鋳型に同一なＤＮＡ鎖が生成する。さらに、このＤＮＡの新しい鎖はdＣＴＰの代わりに、制限エンドヌクレアーゼ消化からそれを保護するために都合がよいdＣＴＰ−（aＳ）を含むであろう。
二重らせんのヘテロ二本鎖の鋳型鎖に適当な制限酵素を用いてニックを入れた後に、鋳型鎖を、ＥxoIIIヌクレアーゼまたは他の適当なヌクレアーゼで突然変異誘発すべき部位を含む領域以上を消化することができる。次いで、反応を停止させて部分的にのみ一本鎖である分子を残す。完全な二重らせんのＤＮＡホモ二本鎖をＤＮＡポリメラーゼを用いて４つ全てのデオキシリボヌクレオチド三リン酸の存在下で形成させる。次いでこのホモ二本鎖分子を、上記のようにＥ.coli ＪＭ１０１などの適当な宿主細胞中に導入することができる。
１を越えるアミノ酸が置換された標的ポリペプチド変異体をコードしているＤＮＡを、いくつかの方法のうちの１つで得ることができる。アミノ酸がポリペプチド鎖において共に近接して位置しているなら、所望のアミノ酸置換の全てをコードする１個のオリゴヌクレオチドを用いて同時に突然変異させることができる。しかし、アミノ酸が互いに距離を置いて位置している（約１０を越えるアミノ酸により分離されている）なら、全ての所望の変化をコードする１個のオリゴヌクレオチドを得ることは比較的困難である。その代わりに、２つの別法のうちの１つを用いることができる。
第一の方法においては、置換すべき各アミノ酸に対して別のオリゴヌクレオチドを生成させる。次いでそのオリゴヌクレオチドを一本鎖鋳型ＤＮＡに同時にアニーリングさせると、その鋳型から合成された第二のＤＮＡ鎖は全ての所望のアミノ酸置換をコードするであろう。
もう１つの方法は、所望の突然変異体を製造するために２またはそれ以上の突然変異誘発を繰り返すことからなる。初回は一個の突然変異について述べたものと同様である：野生型ＤＮＡを鋳型として用い、最初の所望のアミノ酸置換をコードしているオリゴヌクレオチドをこの鋳型にアニーリングさせ、次いでヘテロ二本鎖ＤＮＡ分子を得る。二回目の突然変異誘発は初回の突然変異誘発において製造された突然変異されたＤＮＡを鋳型として用いる。ゆえに、この鋳型はすでに１またはそれ以上の突然変異を含んでいる。次いで、別の所望のアミノ酸置換をコードしているオリゴヌクレオチドをこの鋳型にアニーリングさせると、この時に得られるＤＮＡ鎖は初回および二回目の突然変異誘発の両方から生じた突然変異をコードしている。この得られたＤＮＡを第三回目以降の突然変異誘発における鋳型として用いることができる。
さらに、ＰＣＲ突然変異誘発が標的ポリペプチドのアミノ酸変異体を製造するのに適している。以下の記載はＤＮＡについて示すものであるが、本法はＲＮＡにも適用できることは理解されるところである。通常、ＰＣＲ法とは以下の方法を意味する（Erlich,上記,R.Higuchiによる章,p.61-70を参照）。ＰＣＲにおいて少量の鋳型ＤＮＡを出発物質として用いる場合には、鋳型ＤＮＡ中の対応する領域とは配列が若干異なるプライマーを用いて、プライマーが鋳型と異なっている位置でのみ鋳型配列と異なる比較的大量の特異的なＤＮＡフラグメントを得ることができる。突然変異をプラスミドＤＮＡ中に導入するために、プライマーのうちの１つを突然変異の位置と重なりその突然変異を含むように設計し；他のプライマーの配列はプラスミドの対立鎖の配列の一部と同一でなければならないが、この配列はプラスミドＤＮＡに沿った任意の場所に位置させることができる。しかし、最終的にプライマーにより囲まれたＤＮＡの全増幅領域を容易に配列決定し得るように、その第二のプライマーの配列は第一の配列から２００ヌクレオチド以内に位置させるのが好ましい。上記の様にプライマー対を用いるＰＣＲ増幅により、プライマーにより指定された突然変異の位置において、また、鋳型のコピーはいくらか誤る傾向があるので他の位置において異なるＤＮＡフラグメントの一群が得られる。
生成物質に対する鋳型の比率が非常に低いならば、生成物ＤＮＡフラグメントの大部分が所望の突然変異を含む。この生成物質を用いて通常のＤＮＡ法によりＰＣＲ鋳型として働いたプラスミド中の対応する領域を置き換える。別々の位置における突然変異は、突然変異体である第二のプライマーを用いるか、または異なる変異体プライマーを用いて二回目のＰＣＲを行って２つの得られたＰＣＲフラグメントを３部分（またはそれ以上）連結においてベクターフラグメントに同時に連結することにより同時に導入することができる。
ＰＣＲ突然変異誘発の特定の例において、鋳型プラスミドＤＮＡ（１μg）を、プラスミドＤＮＡ中の増幅すべき領域の外に独特な認識部位を有する制限エンドヌクレアーゼを用いた消化により線状にする。この物質の１００ngを、４つのデオキシヌクレオチド三リン酸を含有し、ＧeneＡampRキット（Perkin-Elmer Cetus,Norwalk,CTおよびEmeryville,CAから入手sita）に含まれるＰＣＲ緩衝液および２５pモルの各オリゴヌクレオチドプライマーを含有しているＰＣＲ混合物に最終容量５０μlになるまで加える。この反応混合物に３５μlの鉱油を重層する。この反応物を１００℃で５分間変性させ、一時的に氷上に置き、次いで１μlのＴhermus aquaticus（Ｔaq）ＤＮＡポリメラーゼ（５単位/μl、Perkin-Elmer Cetus,Norwalk,CTおよびEmeryville,CAから購入）を鉱油層の下に加える。次いで反応混合物をＤＮＡサーマルサイクラー（Ｔhermal Ｃycler）（Perkin-Elmer Cetusから購入）中に挿入し、次のようにプログラムし：５５℃で２分、次いで７２℃で３０秒、そして次のようにして１９サイクル行った：９４℃で３０秒、５５℃で３０秒、および７２℃で３０秒。
該プログラムの終了の時点で、反応バイアルを、サーマルサイクラーから除去し、水相を新しいバイアルに移し、フェノール／クロロホルム（５０：５０：容量）で抽出し、そしてエタノール沈殿を行い、該ＤＮＡを常法により回収する。この物質を、続いてベクター中への挿入のための適当な処理に供する。
変異体の調製のための別の方法、カセット式突然変異誘発は、Ｗellsら［Gene,34:315（1985）］により開示されている方法に基づいている。この出発物質は、突然変異させるべき標的ポリペプチドＤＮＡを含むプラスミド（または他のベクター）である。突然変異させるべき標的ポリペプチドＤＮＡにおけるコドンを同定する。同定された突然変異部位の両側に独特の制限エンドヌクレアーゼ部位があるはずである。そのような制限部位が存在しないなら、標的ポリペプチドＤＮＡ中の特定の位置にそれらを導入するための上記のオリゴヌクレオチド介在性突然変異誘発法を用いてそのような制限部位を得ることができる。制限部位を該プラスミド中に導入した後に、そのプラスミドを線状にするためにこれらの部位で切断する。制限部位の間のＤＮＡ配列をコードしているが所望の突然変異を有している二本鎖オリゴヌクレオチドを、常法を用いて合成する。２つの鎖を別々に合成し、次いで常法を用いて共にハイブリダイズさせる。この二本鎖オリゴヌクレオチドはカセットと称する。このカセットは、線状にされたプラスミドの末端と適合性の３’および５’末端を有するように設計し、該プラスミドに直接連結し得るようにする。このプラスミドはこの時点で、突然変異した標的ポリペプチドＤＮＡ配列を有する。
クローニング媒体へのＤＮＡの挿入
標的ポリペプチドをコードしているcＤＮＡまたはゲノムＤＮＡを、さらにクローニング（ＤＮＡの増幅）または発現を行うために複製可能なベクターに挿入する。多くのベクターが利用可能であり、適当なベクターの選択は、１）ＤＮＡ増幅に用いるのかまたは発現のために用いるのか、２）ベクターに挿入すべきＤＮＡのサイズ、３）ベクターにより形質転換すべき宿主細胞に依存するであろう。各々のベクターは、その機能（ＤＮＡの増幅またはＤＮＡの発現）および適合性である宿主細胞に依存する様々な成分を含む。通常のベクター成分には、以下に示す１またはそれ以上の成分が含まれるがそれらに限定はされない：シグナル配列、複製起点、１またはそれ以上のマーカー遺伝子、エンハンサー成分、プロモーターおよび転写終結配列。
（a）シグナル配列成分
通常、シグナル配列はベクターの成分であってもよいし、また、ベクター中に挿入される標的ポリペプチドＤＮＡの一部であってもよい。
本発明の標的ポリペプチドを直接発現させるだけではなく、異種のポリペプチド、好ましくはシグナル配列または成熟タンパク質もしくはポリペプチドのＮ末端に特異的な切断部位を有する他のポリペプチドとの融合物として発現させることができる。通常、シグナル配列はベクター成分であってもよいし、また、ベクター中に挿入される標的ポリペプチドＤＮＡの一部であってもよい。いずれかの天然シグナル配列が削除されて異種のシグナル配列で置換された標的ポリペプチドが、本発明の範囲内に含まれる。選択される異種のシグナル配列は、宿主細胞により認識されてプロセシングされる（すなわちシグナルペプチダーゼにより切断される）ものでなければならない。天然の標的ポリペプチドシグナル配列を認識せずプロセシングしない原核性宿主細胞のために、該シグナル配列を、例えばアルカリホスファターゼ、ペニシリナーゼ、Ｉppまたは熱安定エンテロトキシンIIリーダーの群から選択される原核生物シグナル配列と置換する。酵母の分泌のために、天然の標的ポリペプチドシグナル配列を酵母インベルターゼ、α因子、または酸ホスファターゼリーダーと置換してよい。哺乳動物細胞の発現においては天然のシグナル配列で十分であるが、他の哺乳動物シグナル配列が適当であることもある。
（b）複製起点成分
発現およびクローニングベクターの両方は、１またはそれ以上の選択された宿主細胞中でのベクターの複製を可能にする核酸配列を含む。通常、クローニングベクターにおいて、この配列は宿主染色体ＤＮＡとは独立したベクターの複製を可能にする配列であり、複製起点または自立的に複製する配列を含む。このような配列は、様々な細菌、酵母およびウイルスについて周知である。プラスミドpＢＲ３２２由来の複製起点は、大部分のグラム陰性細菌のために適当であり、２μプラスミド起点は酵母のために適当であり、様々なウイルス起点（ＳＶ４０、ポリオーマ、アデノウイルス、ＶＳＶまたはＢＰＶ）は哺乳動物細胞におけるクローニングベクターのために有用である。通常、複製起点成分は哺乳動物発現ベクターのためには必要ではない（通常、ＳＶ４０起点はそれが初期プロモーターを含むという理由だけで使用することがある）。
大部分の発現ベクターは「シャトル」ベクターであり、すなわちそれらは少なくとも１クラスの生物において複製し得るが発現のために別の生物中にトランスフェクションされ得るベクターである。例えば、ベクターをＥ.coli中でクローン化し、次いで同じベクターを、たとえそれが宿主細胞染色体とは独立して複製することができないものであっても発現用の酵母または哺乳動物細胞中にトランスフェクションさせる。
さらにＤＮＡを宿主ゲノム中への挿入により増幅させることができる。これは宿主としてＢacillus種を用いて、例えばＢacillusゲノムＤＮＡにおいて見られる配列に相補的なＤＮＡ配列をベクター中に含有させることにより容易に行われる。このベクターを用いたＢacillusのトランスフェクションの結果、ゲノムおよび標的ポリペプチドＤＮＡ挿入体による相同組換えが生じる。しかし、標的ポリペプチドをコードしているゲノムＤＮＡの回収は、標的ポリペプチドＤＮＡを切除するために制限酵素消化が必要であるから外因的に複製されたベクターの回収より一層複雑である。
（c）選択遺伝子成分
発現およびクローニングベクターは選択遺伝子（選択可能なマーカーとも称される）を含むべきである。この遺伝子は、選択的培養培地中で増殖される形質転換された宿主細胞の生存または増殖のために必要なタンパク質をコードする。選択遺伝子を含んでいるベクターで形質転換されていない宿主細胞は、該培養培地中で生存しないであろう。通常の選択遺伝子は、（a）抗生物質または他の毒素、例えばアンピシリン、ネオマイシン、メトトレキセート、またはテトラサイクリンに対する耐性を与えるタンパク質、（b）栄養要求性欠失を補足するタンパク質、または（c）複合培地から得られない重要な栄養素を供給するタンパク質、例えばＢacilliに対するＤ−アラニンラセマーゼをコードしている遺伝子を供給するタンパク質をコードする。
選択系の１例は、宿主細胞の増殖を抑止する薬物を用いるものである。異種の遺伝子による形質転換に成功した細胞は、薬物耐性を与えるタンパク質を発現し、ゆえに選択管理に対して生存する。このような主要な選択の例は、薬物ネオマイシン［Southernら,J.Molec.Appl.Genet.,1:327（1982）］、ミコフェノール酸［Mulliganら,Science,209:1422（1980）］またはハイグロマイシン［Sugdenら,Mol.Cell.Biol.,5:410-413（1985）］を使用するものである。上に挙げた３例は、適当な薬物Ｇ４１８またはネオマイシン（ゲネチシン）、xgpt（ミコフェノール酸）、またはハイグロマイシンの各々に対する耐性を伝達するために、真核性制御の下に細菌遺伝子を使用するものである。
哺乳動物細胞のための適当な選択可能なマーカーの別の例は、標的ポリペプチド核酸の取り込みに対してコンピテントな細胞の同定を可能にするマーカー、例えばジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）またはチミジンキナーゼである。哺乳動物細胞の形質転換体を、形質転換体のみがマーカーを取り込んでいるために唯一生存に適合しているという選択圧の下に置く。選択圧は、培地中の選択薬物の濃度が連続的に変化する条件下で形質転換体を培養することにより賦課し、それにより選択遺伝子および標的ポリペプチドをコードするＤＮＡの両方の増幅が導かれる。増幅は、増殖に必須のタンパク質の生産をさらに大きく要求する遺伝子が組換え細胞の次の世代の染色体内に直列して反復する過程である。増大した量の標的ポリペプチドが増幅されたＤＮＡから合成される。
例えばＤＨＦＲ選択遺伝子で形質転換された細胞は、まずＤＨＦＲの競合アンタゴニストであるメトトレキセート（Ｍtx）を含む培養培地中ですべての形質転換体を培養することにより同定する。野生型ＤＨＦＲを用いた場合の適当な宿主細胞はチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）セルラインであり、これはＤＨＦＲ活性を欠失しており、ＵrlaubおよびＣhasin［Proc.Natl.Acad.Sci.USA,77:4216（1980）］により開示されているように調製され増殖される。次いでこの形質転換細胞を、増加濃度のメトトレキセートに暴露する。これによりＤＨＦＲ遺伝子の多数のコピー、および同時に、発現ベクターを含む他のＤＮＡ、例えば標的ポリペプチドをコードしているＤＮＡの多数のコピーの合成が導かれる。例えばＭtxに対して耐性が高い突然変異ＤＨＦＲ遺伝子を用いるときには内因性ＤＨＦＲの存在にもかかわらず、この増幅法を任意の他の適当な宿主、例えばＡＴＣＣ Ｎo．ＣＣＬ６１ ＣＨＯ−Ｋ１と共に用いることができる（EP 117,060）。別法では、標的ポリペプチド、野生型ＤＨＦＲタンパク質、およびアミノグリコシド３’ホスホトランスフェラーゼ（ＡＰＨ）などの別の選択可能なマーカーをコードしているＤＮＡ配列を用いて形質転換したかまたは同時形質転換した宿主細胞（特に内因性ＤＨＦＲを含有する野生型宿主）をアミノグリコシド系抗生物質、例えばカナマイシン、ネオマイシンまたはＧ４１８などの選択可能なマーカーのための選択薬物を含んでいる培地中での細胞増殖により選択することができる。米国特許番号4,965,199を参照。
酵母において使用するための適当な選択遺伝子は、酵母プラスミドＹＲp７に存在するtrp１遺伝子である［Stinchcombら,Nature,282:39（1979）;Kingsmanら,Gene,7:141（1979）;またはTschemperら,Gene,10:157（1980）］。このtrp１遺伝子はトリプトファン中で増殖する能力を欠いている酵母の変異体株、例えばＡＴＣＣ Ｎo．４４０７６またはＰＥＰ４−１のための選択マーカーを提供する［Jones,Genetics,85:12（1977）］。次いで、酵母宿主細胞ゲノムにおけるtrp１損傷の存在は、トリプトファン不在下の増殖による形質転換の検出のための効果的な環境を提供する。同様に、Ｌeu２欠失酵母株（ATCC 20,622または38,626）は、Ｌeu２遺伝子を有している既知のプラスミドにより補足される。
（d）プロモーター成分
発現およびクローニングベクターは、通常、宿主生物により認識され、かつ標的ポリペプチド核酸に機能的に結合されるプロモーターを含有する。プロモーターは、それらが機能的に結合している例えば標的ポリペプチドをコードしている特定の核酸配列の転写および翻訳を制御する構造遺伝子の出発コドンの上流（５’）（通常約１００〜１０００bp以内）に位置する非翻訳配列である。このようなプロモーターは、通常２つのクラス、誘導性プロモーターおよび構成性プロモーターに分類される。誘導性プロモーターとは、培養条件における若干の変化、例えば栄養素の存在もしくは不在または温度の変化に応じて、それらの制御下にＤＮＡからの増大レベルの転写を開始させるプロモーターである。現在、様々な可能性ある宿主細胞により認識される多数のプロモーターが周知である。これらのプロモーターは、制限酵素消化によりＤＮＡ源からプロモーターを取り単離されたプロモーター配列をベクターに挿入することにより、標的ポリペプチドをコードしているＤＮＡに機能的に結合される。天然の標的ポリペプチドプロモーター配列および多くの異種プロモーターの両方を用いて、標的ポリペプチドＤＮＡの増幅および／または発現を指令することができる。しかし、異種プロモーターは通常、天然の標的ポリペプチドプロモーターに比べて、より大きな転写および発現される標的ポリペプチドのより高い収量を可能にするので好ましい。
原核性宿主と共に使用するために適したプロモーターには、βラクタマーゼおよびラクトースプロモーター系［ChangらNature,275:615（1978）;およびGoeddelら,Nature,281:544（1979）］、アルカリホスファターゼ、トリプトファン（trp）プロモーター系［Goeddelら,Nucleic Acids Res．,8:4057（1980）およびEPO 36,776］およびtacプロモーターなどの雑種プロモーター［deBoerら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,80:21-25（1983）］が含まれる。しかし、他の既知の細菌性プロモーターも適している。これらのヌクレオチド配列は公開されており、それにより、当業者は任意の必要な制限部位を供給するためのリンカーまたはアダプターを用いて標的ポリペプチドをコードしているＤＮＡにこれらを機能的に連結することが可能である［Siebenlistら,Cell,20:269（1980）］。また、細菌の系において使用するためのプロモーターは、通常、標的ポリペプチドをコードしているＤＮＡに機能的に結合されたＳhine−Ｄalgarno（Ｓ．Ｄ．）配列を含むであろう。
酵母宿主と共に使用するための適当な促進配列には、３−ホスホグリセリン酸キナーゼ［Hitzemanら,J.Biol.Chem.,255:2073（1980）］または他の解糖酵素［Hessら,J.Adv.Enzyme Reg.,7:149（1968）;およびHolland,Biochemistry,17:4900（1978）］、例えばエノラーゼ、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ、ヘキソキナーゼ、ピルビン酸脱炭酸酵素、ホスホフルクトキナーゼ、グルコース−６−リン酸イソメラーゼ、３−ホスホグリセリン酸ムターゼ、ピルビン酸キナーゼ、トリオースリン酸イソメラーゼ、ホスホグルコースイソメラーゼ、およびグルコキナーゼに対するプロモーターが含まれる。
増殖条件により転写が制御される付加的な利点を有する誘導性プロモーターである他の酵母プロモーターは、アルコールデヒドロゲナーゼ２、イソシトクロムＣ、酸性ホスファターゼ、窒素代謝に関連する分解酵素、メタロチオネイン、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ、およびマルトースおよびガラクトース利用を担う酵素に対するプロモーター領域である。酵母の発現において使用するための適当なベクターおよびプロモーターは、さらにＨitzemanら（EP 73,657A）により開示されている。また、酵母エンハンサーは酵母プロモーターと共に有利に用いられる。
真核生物のためのプロモーター配列は既知である。実質的にすべての真核性遺伝子は転写が開始される部位から約２５〜３０塩基上流に位置するＡＴ−豊富な領域を有する。多くの遺伝子の転写開始部位から７０〜８０塩基上流に見られる別の配列は、ＣＸＣＡＡＴ（Ｘはどのヌクレオチドであってもよい）領域である。
ほとんどの真核性遺伝子の３’末端にはコード化配列の３’末端へのポリＡ尾部の付加のためのシグナルであり得るＡＡＴＡＡＡ配列が存在する。これらのすべての配列を哺乳動物発現ベクター中に適当に挿入する。
哺乳動物宿主細胞におけるベクターからの標的ポリペプチドの転写は、ウイルス、例えばポリオーマウイルス、ニワトリポックスウイルス［UK 2,211,504（1989年7月5日発行）］、アデノウイルス（アデノウイルス２など）、ウシパピローマウイルス、トリ肉腫ウイルス、サイトメガロウイルス、レトロウイルス、肝炎Ｂ型ウイルスおよび最も好ましくはシミアン・ウイルス４０（ＳＶ４０）のゲノムから、異種の哺乳動物プロモーター、例えばアクチンプロモーターまたは免疫グロブリンプロモーターから、熱ショックプロモーターから、そして標的ポリペプチド配列に通常伴われるプロモーターから得られるプロモーターにより、これらのプロモーターが宿主細胞系と適合性であるなら制御される。
ＳＶ４０ウイルスの初期および後期プロモーターは、通常、ＳＶ４０ウイルス性複製起点をも含むＳＶ４０制限フラグメントとして得られる。Fiersら,Nature 273:113（1978）;MulliganおよびBerg,Science,209:1422-1427（1980）;Pavlakisら,Proc.Natl.Acad.Sci,USA,78:7398-7402（1981）。ヒトサイトメガロウイルスの即時型プロモーターは、ＨindIII Ｅ制限フラグメントとして好都合に得られる。Greenawayら,Gene,18:355-360（1982）。哺乳動物宿主においてウシパピローマウイルスをベクターとして用いてＤＮＡを発現させるための系が、U.S.4,419,446に開示されている。この系の修飾はU.S.4,601,978に開示されている。さらにサル細胞における免疫性インターフェロンをコードしているcＤＮＡの発現についてはGrayら,Nature 295:503-508（1982）、マウス細胞における単純ヘルペスウイルス由来のチミジンキナーゼプロモーターの制御下のヒトβインターフェロンcＤＮＡの発現についてはReyesら,Nature,297:598-601（1982）、培養されたマウスおよびウサギ細胞におけるヒトインターフェロンβ1遺伝子の発現についてはCanaaniおよびBerg,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,79:5166-5170（1982）、そしてＣＶ−１サル腎臓細胞、ニワトリ胚繊維芽細胞、チャイニーズハムスター卵巣細胞、ＨeＬa細胞、およびマウスＮＩＨ−３Ｔ３細胞においてプロモーターとしてラウス肉腫ウイルスＬＴＲを使用する細菌性ＣＡＴ配列の発現についてはGormanら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,79:6777-6781（1982）を参照。
（e）エンハンサー成分
本発明の標的ポリペプチドをコードしているＤＮＡの高等真核生物による転写は、エンハンサー配列をベクター中に挿入することにより増大することが多い。エンハンサーはＤＮＡのcis作用成分であり、通常約１０〜３００bpであり、プロモーターに対してその転写を増大させるように作用する。エンハンサーは比較的、配向および位置に無関係であり、転写単位に対して５’［Laminsら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,78:993（1981）］および３’［Luskyら,Mol.Cell Biol.,3:1108（1983）］で見いだされており、イントロン内［Banerjiら,Cell,33:729（1983）］ならびにコード化配列自体の中［Osborneら,Mol.Cell Biol.,4:1293（1984）］に見いだされている。哺乳動物遺伝子（グロビン、エラスターゼ、アルブミン、αフェトプロテインおよびインスリン）由来の多くのエンハンサー配列が現在知られている。しかし、通常は真核細胞ウイルス由来のエンハンサーが使用されるであろう。その例には、複製起点の後期側のＳＶ４０エンハンサー（bp１００〜２７０）、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後期側のポリオーマエンハンサー、そしてアデノウイルスエンハンサーが含まれる。また真核性プロモーターの活性化のためのエンハンサー成分についてはYaniv,Nature,297:17-18（1982）を参照。該エンハンサーは、標的ポリペプチドＤＮＡに対して５’または３’の位置でベクター中にスプライスし得るが、プロモーターから５’の部位に位置させるのが好ましい。
（f）転写終結成分
真核宿主細胞（酵母、菌、昆虫、植物、動物、ヒト、または他の多細胞性生物由来の有核細胞）において用いられる発現ベクターもまた転写の終結のためおよびmＲＮＡを安定化するために必要な配列を含有するであろう。このような配列は、通常、真核性またはウイルス性ＤＮＡまたはcＤＮＡの５’および時には３’非翻訳領域から入手可能である。これらの領域は、標的ポリペプチドをコードしているmＲＮＡの非翻訳部分においてポリアデニル化フラグメントとして転写されるヌクレオチドセグメントを含む。さらに３’非翻訳領域は、転写終結部位を含む。
１またはそれ以上の上に列挙した成分、所望のコード化配列および制御配列を含む適当なベクターの構築には通常の連結法を用いる。単離したプラスミドまたはＤＮＡフラグメントを切断し、加工し、そして必要なプラスミドを得るために望ましい形態に再連結する。
構築されたプラスミド中の正しい配列を確認するための分析のために、連結混合物を用いてＥ.coli Ｋ１２株２９４（ＡＴＣＣ ３１，４４６）を形質転換し、成功した形質転換体をアンピシリンまたはテトラサイクリン耐性により適当な場所で選択する。形質転換体由来のプラスミドを調製し、制限エンドヌクレアーゼ消化により分析し、さらに／またはＭessingら［Mucleic Acids Res．,9:309（1981）］の方法によりまたはＭaxamら［Methods in Enzymology,65:499（1980）］の方法により配列決定する。
標的ポリペプチドをコードしているＤＮＡの哺乳動物細胞における一過性の発現を与える発現ベクターは本発明の実施において特に有用である。通常、一過性の発現には宿主細胞において効率的に複製し得る発現ベクターの使用が含まれ、それにより宿主細胞は発現ベクターの多くのコピーを蓄積し、次いで発現ベクターによりコードされる高レベルの所望のポリペプチドを合成する。適当な発現ベクターおよび宿主細胞を含む一過性の発現系により、クローン化ＤＮＡによりコードされるポリペプチドの好都合かつ明確な同定、ならびに所望の生物学的または物理学的性質についての該ポリペプチドの迅速なスクリーニングが可能になる。従って、一過性の発現系は、標的ポリペプチド様活性を有する標的ポリペプチドの類似体および変異体を同定する目的のために本発明において特に有用である。
組換え脊椎動物細胞培養物における標的ポリペプチドの合成に適応させるために適当な他の方法、ベクター、および宿主細胞は、Gethingら,Nature,293:620-625（1981）;Manteiら,Nature,281:40-46（1979）;Levinsonら,;EP 117,060;およびEP 117,058に開示されている。哺乳動物細胞培養物の標的ポリペプチドの発現のために特に有用なプラスミドは、pＲＫ５（ＥＰ pub.no.307,247）またはpＳＶＩ６Ｂである。
宿主細胞の選択および形質転換
本明細書中のベクターのクローニングまたは発現のために適当な宿主細胞は、原核生物、酵母、または上記の高等真核細胞である。適当な原核生物には、ユーバクテリア、例えばグラム陰性またはグラム陽性生物、例えばＥ.coli（大腸菌）、Ｂ.subtilisなどのBacilli、Ｐ.aeruginosaなどのPseudomonas種、Salmonella typhimuriumuまたはSerratia marcescansが含まれる。1つの好ましいＥ.coliクローニング宿主はＥ.coli２９４（ＡＴＣＣ ３１，４４６）であるが、他の株、例えばＥ.coli Ｂ、Ｅ.coliＸ１７７６（ＡＴＣＣ ３１，５３７）、およびＥ.coli Ｗ３１１０（ＡＴＣＣ ２７，３２５）も適している。これらの例は説明のための例であって限定するものではない。宿主細胞が極小量のタンパク質分解酵素を分泌するのが好ましい。別法では、インビトロクローニング法、例えばＰＣＲまたは他の核酸ポリメラーゼ反応が適している。
多細胞性真核生物に加えて、真核微生物、例えば糸状菌または酵母が標的ポリペプチドコード化ベクターのための適当な宿主である。Saccharomyces cerevisiaeまたは通常のパン酵母が下等真核宿主微生物の中で最も一般的に用いられる。しかし、他の多くの属、種および株が一般に入手可能であり、本発明において有用である。これらは、例えば、Schizosaccharomyces pombe［BeachおよびNurse,Nature,290:140（1981）;EP 139,383（1985年5月2日発行）］;Kluyveromyces宿主（U.S.4,943,529）、例えば、Ｋ．lactis［Louvencourtら,J.Bacteriol.,737（1983）］、Ｋ．fragilis、Ｋ．bulgaricus、Ｋ．thermotolerans、およびＫ．marxianus、yarrowia［EP 402,226］、Pichia pastoris［EP 183,070;Sreekrishnaら,J.Basic Microbiol.,28:265-278（1988）］;Candida、Trichoderma reesia［EP 244,234］、Neurospora crassa［Caseら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,76:5259-5263（1979）］、および糸状菌、例えばNeurospora、Penicillium、Tolypocladium［WO 91/00357（1991年1月10日発行）］、およびAspergillus宿主、例えばＡ．nidulans［Ballanceら,Biochem.Biophys.Res.Commun.,112:284-289（1983）;Tilburnら,Gene,26:205ー221（1983）;Yeltonら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:1470-1474（1984）］およびＡ．niger［KellyおよびHynes,EMBO J.,4:475-479（1985）］である。
グリコシル化された標的ポリペプチドの発現のための適当な宿主細胞は多細胞生物から得られる。このような宿主細胞は複雑なプロセシングが可能であり、グリコシル化活性を有している。主に、脊椎動物または無脊椎動物培養物由来の任意の高等真核細胞培養物を用いることができる。無脊椎動物細胞の例には植物および昆虫細胞が含まれる。多くのバキュロウイルス株および変異株およびSpodoptera frugiperda（イモムシ）、Aedes aegypti（カ）、Aedes albopictus（カ）、Drosophila melanogaster（ショウジョウバエ）、およびBombyx moriなどの宿主由来の対応する許容される昆虫宿主細胞が同定されている。例えば、Luckowら,Bio/Technology,6:47-55（1988）;Millerら,Genetic Engineering,Setlow,J.K.ら編，Vol.8（Plenum Publishing,1986）中,pp.277-279;およびMaedaら,Nature,315:592-594（1985）を参照。このような様々なウイルス株、例えばAutographa californica ＮＰＶのＬ−１変異株およびBombyx mori ＮＰＶのＢm−５株は一般に入手可能であり、このようなウイルスは、本発明に従って本明細書中のウイルスとして、特にSpodoptera frugiperda細胞のトランスフェクションのために用いることができる。ワタ、トウモロコシ、ジャガイモ、大豆、ペチュニア、トマトおよびタバコの植物細胞培養物を宿主として用いることができる。通常、植物細胞を、標的ポリペプチドＤＮＡを含有するように予め操作された細菌Agrobacterium tumefaciensの特定の株とインキュベートすることによりトランスフェクションする。植物細胞培養物のＡ．tumefaciensとのインキュベーションの間に、標的ポリペプチドをコードしているＤＮＡは植物細胞宿主に移動し、これにより植物細胞宿主はトランスフェクションされて、適当な条件下で標的ポリペプチドＤＮＡを発現する。さらに、植物細胞と適合性である調節およびシグナル配列、例えばノパリンシンターゼプロモーターおよびポリアデニル化シグナル配列が利用可能である。Depickerら,J.Mol.Appl.Gen.,1:561（1982）。さらに、Ｔ−ＤＮＡ ７８０遺伝子の上流領域から単離されたＤＮＡセグメントは、組換えＤＮＡ−含有植物組織において植物−発現可能な遺伝子の転写レベルを活性化または増大させることができる。EP 321,196（1989年6月21日発行）を参照。
しかし、脊椎動物細胞への興味が最も大きくなっており、培養物（組織培養物）における脊椎動物細胞の増殖は近年、通常の方法になっている［Tissue Culture,Academic Press,KruseおよびPatterson編（1973）］。有用な哺乳動物宿主セルラインの例には、ＳＶ４０により形質転換されたサル腎臓ＣＶＩ系統（ＣＯＳ−７，ATCC CRL 1651）；ヒト胎児腎臓系統［２９３または懸濁培養における増殖のためにサブクローン化された２９３細胞、Grahamら,J.Gen.Virol.,36:59（1977）］；ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ、ATCC CCL 10）；チャイニーズハムスター卵巣細胞/−ＤＨＦＲ［ＣＨＯ、UrlabおよびChasin,Proc.Natl.Acad.Sci USA,77:4216（1980）］；マウスセルトリ細胞［ＴＭ４、Mather,Biol.Reprod.,23:243-251（1980）］；サル腎臓細胞（ＣＶ１ ATCC CCL 70）；アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ−７６、ATCC CRL-1587）；ヒト頸癌細胞（ＨＨＬＡ、ATCC CCL 2）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ、ATCC CCL 34）；バッファローラット肝臓細胞（ＢＲＬ ３Ａ、ATCC CR;1442）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８、ATCC CCL 75）；ヒト肝臓細胞（Hep Ｇ２、HB 8065）；マウス乳腫瘍細胞（ＭＭＴ ０６０５６２、ATCC CCL 51）；ＴＲＩ細胞［Matherら,Annals N.Y.Acad.Sci.,383:44（1982）］；ＭＲＣ ５細胞；ＦＳ４細胞；およびヒト肝癌セルライン（Hep Ｇ２）が含まれる。好ましい宿主細胞は、ヒト胎児腎臓２９３およびチャイニーズハムスター卵巣細胞である。
宿主細胞は、上記の本発明の発現またはクローニングベクターを用いてトランスフェクションおよび好ましくは形質転換し、プロモーターの誘導、形質転換体の選択、または所望の配列をコードしている遺伝子の増幅のために適当に修飾された通常の栄養培地中で培養する。
トランスフェクションは、任意のコード化配列が実際に発現されるか否かを問わず、宿主細胞による発現ベクターの取り込みを意味する。多くのトランスフェクションの方法、例えばＣaＰＯ4および電気穿孔法は当業者に既知である。このベクターの作用の任意の徴候が宿主細胞内に発生した場合に、通常、トランスフェクションの成功が認められる。
形質転換は、ＤＮＡが複製可能となるように、ＤＮＡを染色体外成分としてまたは染色体組込みにより生物に導入することを意味する。用いられる宿主細胞に依存して該細胞に適当な常法を用いて形質転換を行う。Sambrookら（上記）のセクション１．８２に開示されている塩化カルシウムを用いるカルシウム処理を、原核生物または強固な細胞壁障壁を有する他の細胞のために通常用いる。Shawら［Gene,23:315（1983）］およびWO 89/05859（1989年6月29日発行）により開示されているように、Agrobacterium tumefaciensによる感染を特定の植物細胞の形質転換のために用いる。このような細胞壁をもたない哺乳動物細胞のためには、Sambrookら（上記）のセクション１６．３０〜１６．３７に開示されているリン酸カルシウム沈殿法が好ましい。哺乳動物細胞宿主系形質転換の通常の態様は、Axel［U.S.4,399,216（1983年8月16日発行）］により開示されている。通常、酵母への形質転換は、Van Solingenら［J.Bact.,130:946（1977）］およびHsiaoら［Proc.Natl.Acad.Sci.（USA）,76:3829（1979）］の方法に従い行う。しかし、ＤＮＡを細胞中に導入するための他の方法、例えば核注入、電気穿孔、またはプロトプラスト融合による方法も用いることができる。
宿主細胞の培養
本発明の標的ポリペプチドを産生させるために用いる原核細胞は、Sambrookら（上記）により一般的に開示されている適当な培地中で培養する。
本発明の標的ポリペプチドを産生させるために用いられる哺乳動物宿主細胞は、様々な培地中で培養することができる。市販品として入手可能な培地、例えばハムのＦ１０（Sigma）、最少必須培地（［ＭＥＭ］、Sigma）、ＲＰＭＩ−１６４０（Sigma）、またはダルベッコの改良イーグル培地（［ＤＭＥＭ］、Sigma）がそのような宿主細胞を培養するのに適当である。さらに、HamおよびWallace,Meth.Enz. 58:44（1979）;BarnesおよびSato,Anal.Biochem. 102:255（1980）、U.S.4,767,704;4,657,866;4,927,762;または4,560,655;WO 90/03430;WO 87/00195;米国特許Re.30,985に開示さ耽ているいずれかの培地を宿主細胞のための培養培地として用いることができる。これら全ての培地には、必要に応じてホルモンおよび／または他の増殖因子（例えばインスリン、トランフェリンまたは上皮増殖因子）、塩（例えば塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウムおよびリン酸塩）、緩衝剖（例えばＨＥＰＥＳ）、ヌクレオシド（例えばアデノシンおよびチミジン）、抗生物質（例えばゲンタマイシンTM薬物）、微量元素（通常マイクロモル範囲の最終濃度で存在する無機化合物として定義される）、およびグルコースまたは同等のエネルギー源を追加することができる。さらに他のいずれかの必要な追加物質を、当業者に既知であろう適当な濃度で含有させることができる。培養条件、例えば温度、pH等は、発現用に選択した宿主細胞について既に用いられている条件であり、当業者には明白であろう。
本明細書中で言及される宿主細胞には、インビトロ培養における細胞ならびに宿主動物内の細胞が包含される。
さらに本発明の標的ポリペプチドは、相同組換えにより、または当分野で現在使用されている標的ポリペプチドをコードしているＤＮＡを既に含有する細胞中に導入された制御成分を用いる組換え製造法により製造し得ると考えられる。例えば、強力なプロモーター／エンハンサー成分、サプレッサー、または外因性転写調節成分を、所望の標的ポリペプチドをコードしているＤＮＡの転写に影響を及ぼすために十分な近接性および配向で、意図される宿主細胞のゲノム中に挿入する。制御成分は本発明の標的ポリペプチドをコードしないが、該ＤＮＡは宿主細胞ゲノム中に存在する。次いで、本発明の標的ポリペプチドを生産している細胞について、または所望のように増大または減少した発現レベルについてスクリーニングする。
遺伝子の増幅／発現の検出
遺伝子の増幅および／または発現は、例えばmＲＮＡの転写の定量のための通常のサザンブロット法、ノーザンブロット法［Thomas,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,77:5201-5205（1980）］、ドットブロット法（ＤＮＡ分析）またはin situハイブリッド形成法により、本明細書中で提供される配列に基づいた適当なラベル化プローブを用いて、サンプル中で直接測定することができる。様々なラベルを用いることができるが、最も一般的には放射性同位元素、特に32Ｐを用いる。しかし、例えばポリヌクレオチド中への導入のためにビオチン−修飾化ヌクレオチドを用いる他の方法もまた用いることができる。次いで、ビオチンはアビジンまたは抗体への結合のための部位として適しており、広範な種類のラベル、例えば放射性核種、蛍光物質、酵素などを用いてラベル化することができる。別法では、ＤＮＡ二本鎖、ＲＮＡ二本鎖、およびＤＮＡ−ＲＮＡ雑種二本鎖またはＤＮＡ−タンパク質二本鎖を含む特異的な二本鎖を認識し得る抗体を用いることができる。次いで抗体をラベル化し、表面上に二本鎖を形成した上で二本鎖に結合された抗体の存在を検出することができるように二本鎖が該表面に結合している場所でアッセイを行うことができる。
別法では、遺伝子の発現は、遺伝子産物の発現を直接定量するために、免疫学的方法、例えば組織切片の免疫組織化学的染色および細胞培養物または体液のアッセイにより測定することができる。免疫組織化学的染色法を用いて、細胞サンプルを通常、脱水および固定化、次いで結合された遺伝子産物に特異的なラベル化抗体との反応により調製する（該ラベルは通常は視覚的に検出可能なラベル、例えば酵素的ラベル、蛍光ラベル、発光ラベルなどである）。本発明における使用のために適当な特に感度の高い染色法は、Hsuら［Am.J.Clin.Path.,75:734-738（1980）］により開示されている。
免疫組織化学的染色および／またはサンプル液のアッセイのために有用な抗体は、モノクローナルまたはポリクローナルのどちらであってもよく、あらゆる哺乳動物において調製することができる。通常、これら抗体は、天然の標的ポリペプチドに対して、または以下のセクション４においてさらに開示するように、本明細書中で提供されるＤＮＡ配列に基づく合成ペプチドに対して調製することができる。
標的ポリペプチドの精製
標的ポリペプチドは、好ましくは培養培地から分泌されるポリペプチドとして回収するが、分泌シグナルを有さずに直接発現されたときには宿主細胞溶解物から回収することもできる。
標的ポリペプチドをヒト起源の細胞以外の組換え細胞中に発現させた場合、標的ポリペプチドはヒト起源のタンパク質またはポリペプチドを全く含まない。しかし、標的ポリペプチドについて実質的に均一な調製物を得るために、標的ポリペプチドを組換え細胞タンパク質またはポリペプチドから精製することが必要である。第一の工程として、培養培地または溶解物を遠心分離して粒状の細胞破片を除去する。次いで膜および可溶性タンパク質分画を分離する。次いで標的ポリペプチドが膜に結合しているか否かにより、可溶性タンパク質分画からそして培養溶解物の膜分画から標的ポリペプチドを精製することができる。以下の方法は適当な精製法の例である：イムノアフィニティーまたはイオン交換カラムによる分画；エタノール沈殿；逆層ＨＰＬＣ；シリカ上またはＤＥＡＥなどの陽イオン交換樹脂によるクロマトグラフィー；等電点クロマトグラフィー；ＳＤＳ−ＰＡＧＥ；硫酸アンモニウム沈殿；例えばSephadex Ｇ−７５を使用するゲル濾過；ＩgＧなどの汚染物を除去するためのプロテインＡ Sepharoseカラム。
残基が欠失、挿入または置換されている標的ポリペプチド変異体は、変異により引き起こされた性質のあらゆる実質的変化を考慮した上で、同じ様式で回収する。例えば、別のタンパク質またはポリペプチド、例えば細菌性またはウイルス性抗原を用いた標的ポリペプチド融合物の調製は、精製を容易にし、その抗原に対する抗体を含有している（または標的ポリペプチドが抗体である場合には抗原を含有している）イムノアフィニティーカラムを用いて融合物を吸着させることができる。ウサギポリクローナル抗標的ポリペプチドカラムなどのイムノアフィニティーカラムを使用して、標的ポリペプチド変異体を少なくとも１の残存している免疫性エピトープに結合させることにより吸着させることができる。またフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）などのプロテアーゼ阻害物質は、精製中のタンパク質分解による減成を阻害するために有用であることもあり、付随的な汚染物の増殖を防ぐために抗生物質を包含させてもよい。天然の標的ポリペプチドに適した精製法は、組換え細胞培養中の発現による標的ポリペプチドまたはその変異体の性質の変化を考慮して、修飾を必要とすることもあることを当業者は認めるであろう。
標的ポリペプチドの共有結合修飾
標的ポリペプチドの共有結合修飾は、本発明の範囲内に含まれる。本発明の範囲内に含まれる共有結合修飾の１つの型は、標的ポリペプチドのフラグメントである。約４０アミノ酸残基までを有している標的ポリペプチドフラグメントは、化学合成により、または完全長の標的ポリペプチドまたは変異体標的ポリペプチドの酵素的または化学的切断により好都合に調製することができる。標約ポリペプチドまたはそのフラグメントの他の型の共有結合修飾は、標的ポリペプチドまたはそのフラグメントの特定のアミノ酸残基を、選択された側鎖またはＮまたはＣ末端残基と反応し得る有機誘導化物質と反応させることにより該分子中に誘導される。
システイニル残基は、最も一般的にα−ハロアセテート（および対応するアミン）、例えばクロロ酢酸またはクロロアセトアミドと反応させて、カルボキシメチルまたはカルボキシアミドメチル誘導体を得る。またシステイニル残基は、ブロモトリフルオロアセトン、α−ブロモ−β−（５−イミドゾイル）プロピオン酸、クロロアセチルリン酸、Ｎ−アルキルマレイミド、３−ニトロ−２−ピリジルジスルフィド、メチル２−ピリジルジスルフィド、p−クロロメルクリベンゾエート、２−クロロメルクリ−４−ニトロフェノール、またはクロロ−７−ニトロベンゾ−２−オキサ−１，３−ジアゾールとの反応により誘導化される。
ヒスチジル残基は、pＨ５．５〜７．０でのジエチルピロカルボネートとの反応により誘導化されるが、これは比較的この物質がヒスチジル側鎖に特異的であることによる。さらに臭化パラ−ブロモフェナシルが有用であるが、該反応は好ましくは０．１Ｍカコジル酸ナトリウム中、pＨ６，０で行う。
リシニルおよびアミノ末端残基は、コハク酸または他のカルボン酸無水物と反応させる。これらの物質による誘導化は、リシニル残基の電荷を逆転させる効果を有する。α−アミノ−含有残基を誘導化するための他の適当な試薬には、イミドエステル、例えばメチルピコリンイミデート；ピリドキサールリン酸；ピリドキサール；クロロボロヒドリド；トリニトロベンゼンスルホン酸；Ｏ−メチルイソ尿素；２，４−ペンタンジオン；およびグリオキシレートを用いるトランスアミナーゼ−触媒化反応が含まれる。
アルギニル残基は、１またはいくつかの通常の試薬を用いる反応により修飾するが、それらの試薬にはフェニルグリオキサール、２，３−ブタンジオン、１，２−シクロヘキサンジオン、およびニンヒドリンが含まれる。アルギニン残基の誘導化は、グアニジン官能基の高いpＫaのために反応をアルカリ条件下で行うことが必要とされる。さらに、これらの試薬はリシン基ならびにアルギニンのε−アミノ基と反応させることができる。
チロシル残基の特異的な修飾は、芳香族ジアゾニウム化合物またはテトラニトロメタンとの反応により行うことができるが、これはチロシル残基中に分光ラベルを導入するのに特に重要である。最も一般的には、Ｎ−アセチルイミジゾールおよびテトラニトロメタンを用いてＯ−アセチルチロシル種および３−ニトロ誘導体の各々を得ることができる。チロシル残基を125Ｉまたは131Ｉを用いてヨウ素化して、ラジオイムノアッセイ、適切であると上に記したクロラミンＴ法において使用するためのラベル化タンパク質を調製する。
カルボキシル側基（アスパルチルまたはグルタミル）は、カルボジイミド（Ｒ’−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’）（ＲおよびＲ’は異なるアルキル基）、例えば１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリニル−４−エチル）カルボジイミドまたは１−エチル−３−（４−アゾニア−４，４−ジメチルペンチル）カルボジイミドとの反応により選択的に修飾する。さらに、アスパルチルおよびグルタミル残基を、アンモニウムイオンとの反応によりアスパラギニルおよびグルタミニル残基に変換する。
二官能性物質による誘導化は、抗標的ポリペプチド抗体を精製するための方法において使用するための水不溶性支持マトリックスまたは表面に標的ポリペプチドを架橋するために、およびその逆のために有用である。通常用いられる架橋剤には、１，１−ビス（ジアゾアセチル）−２−フェニルエタン、グルタルアルデヒド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、例えば４−アジドサリチル酸とのエステル、ホモ二価性イミドエステル［３，３’−ジチオビス（スクシンイミジルプロピオネート）などのジスクシンイミジルエステルを含む］およびビス−Ｎ−マレイミド−１，８−オクタンなどの二価性マレイミドが含まれる。メチル−３−［（p−アジドフェニル）ジチオ］プロピオイミデート等の誘導化剤により、光の存在下で架橋を形成し得る光活性化が可能な中間体が得られる。別法では、臭化シアン−活性化炭水化物などの反応性の水不溶性マトリックスおよび米国特許番号3,969,287;3,691,016;4,195,128;4,247,642;4,229,537;および4,330,440に開示されている反応性基質を、タンパク質の固定化に用いる。
グルタミニルおよびアスパラギニル残基は、対応するグルタミルおよびアスパルチル残基へと各々脱アミド化されることが多い。別法では、これらの残基を穏やかな酸性条件下で脱アミド化する。これらの残基のどちらの形態も本発明の範囲内にある。
他の修飾には、プロリンおよびリシンのヒドロキシル化、セリルまたはトレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リシン、アルギニン、およびヒスチジン側鎖のα−アミノ基のメチル化［T.E.Creighton,「タンパク質：構造および分子の性質」,W.H.Freeman & Co.,San Francisco,pp.79-86（1983）］、Ｎ末端アミンのアセチル化およびＣ末端カルボキシル基のアミド化が含まれる。
本発明の範囲内に含まれる標的ポリペプチドの共有結合修飾の別の型は、該ポリペプチドの天然のグリコシル化型を改変させることからなる。「改変」とは、天然の標的ポリペプチゲに見られる１またはそれ以上の炭水化物部分の欠失、および／または天然の標的ポリペプチドに存在しない１またはそれ以上のグリコシル化部位の付加を意味する。
ポリペプチドのグリコシル化は、通常Ｎ−結合性またはＯ−結合性のどちらかである。Ｎ−結合性とは、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の結合を指す。トリペプチド配列、アスパラギン−Ｘ−セリンおよびアスパラギン−Ｘ−トレオニン（式中、Ｘはプロリンを除く任意のアミノ酸である）が、アスパラギン側鎖への炭水化物部分の酵素的な結合のための認識配列である。ゆえに、ポリペプチド中のこれらのいずれかのトリペプチド配列の存在が可能なグリコシル化部位を創製する。Ｏ−結合性グリコシル化は、Ｎ−アセチルガラクトサミン、ガラクトースまたはキシロースの糖のうちの１つのヒドロキシアミノ酸への結合を意味し、このアミノ酸は通常、セリンまたはトレオニンであることがほとんどであるが、５−ヒドロキシプロリンまたは５−ヒドロキシリシンを用いてもよい。
通常、標的ポリペプチドへのグリコシル化部位の付加は、１またはそれ以上の上記のトリペプチド配列を有するアミノ酸配列を改変することにより行う（Ｎ−結合性グリコシル化部位のために）。またこの改変は、天然の標的ポリペプチド配列への１またはそれ以上のセリンまたはトレオニン残基の付加、またはこれらによる置換により行うことができる（Ｏ−結合性グリコシル化部位のために）。容易にするために、標的ポリペプチドアミノ酸配列は、好ましくはＤＮＡレベルでの変化により、特に所望のアミノ酸へと翻訳されるであろうコドンが得られるように予め選択された塩基で標的ポリペプチドをコードしているＤＮＡを突然変異させることにより改変させる。このＤＮＡ突然変異は「標的ポリペプチドのアミノ酸配列変異体」の表題の下に記述した上記の方法を用いて行うことができる。
標的ポリペプチド上の炭水化物部分の数を増大させる別の方法は、該ポリペプチドへのグリコシドの化学的または酵素的な結合によるものである。これらの方法は、Ｎ−およびＯ−結合性グリコシル化のためのグリコシル化能力を有する宿主細胞における該ポリペプチドの生産を必要としない点において有利である。用いられる結合様式により、糖を（a）アルギニンおよびヒスチジン、（b）遊離カルボキシル基、（c）遊離スルフヒドリル基、例えばシステインの遊離基、（d）遊離ヒドロキシル基、例えばセリン、トレオニンまたはヒドロキシプロリンの遊離基（e）芳香族残基、例えばフェニルアラニン、チロシン、またはトリプトファンの遊離基、または（f）グルタミンのアミド基に結合させることができる。これらの方法は、WO 87/05330（1987年9月11日発行）ならびにAplinおよびWriston［CRC Crit.Rev.Biochem.,pp.259-306（1981）］に開示されている。
天然の標的ポリペプチド上に存在する炭水化物部分の除去は、化学的または酵素的に行うことができる。化学的な脱グリコシル化は、化合物トリフルオロメタンスルホン酸または同等の化合物への該ポリペプチドの暴露を必要とする。この処理により、結合している糖（Ｎ−アセチルグルコサミンまたはＮ−アセチルガラクトサミン）を除く大部分または全部の糖の切断の結果が得られ、ポリペプチドは無傷のまま残る。化学的な脱グリコシル化は、Hakimuddinら［Arch.Biochem.Biophys. 259,52（1987）］およびEdgeら［Anal.Biochem. 118,131（1981）］により開示されている。ポリペプチド上の炭水化物部分の酵素的な切断は、Thotakuraら［Meth.Enzymol. 138,350（1987）］により開示されているように様々なエンド−およびエキソ−グリコシダーゼの使用により達成することができる。
可能性あるグリコシル化部位のグリコシル化は、Duskinら［J.Biol.Chem. 257,3105（1982）］により開示されているように化合物ツニカマイシンの使用により妨げることができる。ツニカマイシンは、タンパク質−Ｎ−グリコシド結合の形成をブロックする。
標的ポリペプチドの共有結合修飾の別の型は、標的ポリペプチドを様々な非タンパク質性ポリマー、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールまたはポリオキシアルキレンにU.S.4,640,835;4,496,689;4,301,144;4,670,417;4,791,192または4,179,337に示されている方法で結合させることからなる。
また標的ポリペプチドを、例えばコアセルベーション法または界面重合により調製されたマイクロカプセル（各々例えば、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−［メチルメタシレート］マイクロカプセル）中、コロイド状薬物供給システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ−粒子およびナノカプセル）中、またはマクロエマルジョン中に捕捉することができる。このような方法はRemington’s Pharmaceutical Sciences,16th Edition,Osol,A.,編（1980）に開示されている。
さらに標的ポリペプチド調製物は、結合パートナーのスクリーニングのために、標的ポリペプチドのためのアッセイにおける標準として（例えば、ラジオイムノアッセイ、酵素結合イムノアッセイ、またはラジオレセプターアッセイにおいて標準として使用するための標的ポリペプチドのラベル化による）、アフィニティー精製法において、そして放射性ヨウ素、酵素、フルオロフォア（fluorophore）、スピンラベルなどを用いてラベル化した場合に競合型レセプター結合アッセイにおいて用いる抗体を生成させるのに有用である。
変異体の標的ポリペプチドの特性を予め予測することは困難であることが多いから、回収された変異体のある種のスクリーニングが最適の変異体を選択するために必要となることは理解されるであろう。例えば、標的ポリペプチド分子の免疫学的な性質、例えば与えられた抗原または抗体に対するアフィニティーの変化は、競合型イムノアッセイにより測定する。該変異体は、同じアッセイにおいて標的ポリペプチドについて観察された活性に対する比較により、その活性の抑制または増強における変化についてアッセイする。タンパク質またはポリペプチドの性質、例えば酸化還元または熱安定性、疎水性、タンパク質分解に対する感受性、組換え細胞培養または血清における安定性、または担体との凝集または多量体への凝集に対する傾向などの他の可能な修飾は、当技術分野で周知の方法によりアッセイする。
抗体の診断的および関連の用途
本発明の抗体は、特定の細胞または組織における抗原の発現に対する診断的アッセイにおいて有用である。抗体は検出可能にラベル化し、さらに／または不溶性マトリックス上に固定化する。
さらに本発明の抗体は、組換え細胞培養物または天然の供給源からの抗原のアフィニティー精製のために使用できる。該抗原およびその抗体のための適当な診断的アッセイは、特定の抗原または抗体に依存する。通常、このようなアッセイには、競合およびサンドイッチアッセイ、および立体阻害アッセイが含まれる。競合およびサンドイッチ法は、方法の不可欠な部分として相−分離工程を用いるが、立体阻害アッセイは単一の反応混合物中で行う。基本的に、抗原のアッセイのためにおよび抗原に結合する基質のために同じ方法を用いるが、アッセイされる基質の分子量に依存して特定の方法が好都合であろう。従って、試験すべき基質はその状態に無関係に本明細書中で分析物と称し、さもなくば抗原または抗体と称し、そして分析物に結合するタンパク質は、抗体、細胞表面レセプターまたは抗原であるかにかかわらず結合パートナーと称する。
抗原またはその抗体のための分析方法の全ては、１またはそれ以上の次に示す試薬を用いる：ラベル化分析物類似体、固定化分析物類似体、ラベル化結合パートナー、固定化結合パートナーおよび立体的結合物。また、ラベル化試薬は「トレーサー」として知られている。
用いられるラベル（さらにこれはプローブとして用いるための抗原核酸をラベルするために有用である）は、分析物およびその結合パートナーの結合に干渉しない任意の検出可能な官能基である。多くのラベル（例えば、蛍光色素、化学発光、および放射性ラベルなどの直接検出することができる部分、ならびに検出されるために反応させるかまたは誘導化しなければならない酵素などの部分を含む）が、イムノアッセイにおける使用のために知られている。このようなラベルの例には、放射性同位元素、32Ｐ、14Ｃ、125Ｉ、3Ｈおよび131Ｉ、フルオロフォア例えば希土類キレートまたはフルオレセインおよびその誘導体、ローダミンおよびその誘導体、ダンシル、ウンベリフェロン、ルセリフェラーゼ、例えばホタルルシフェラーゼおよび細菌性ルシフェラーゼ（米国特許番号4、737、456）、ルシフェリン、２，３−ジヒドロフタラジンジオン、ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リソザイム、サッカリド・オキシダーゼ、例えばグルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼおよびグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、複素環式化合物オキシダーゼ、例えばウリカーゼおよびキサンチンオキシダーゼ、例えばＨＲＰ、ラクトペルオキシダーゼ、またはマイクロペルオキシダーゼなどの染色前駆体を酸化するために過酸化水素を用いる酵素との結合、ビオチン／アビジン、スピンラベル、バクテリオファージラベル、安定な遊離ラジカルなどが含まれる。
これらのラベルを共有結合によりタンパク質またはポリペプチドに結合させるために、通常の方法が利用可能である。例えば、ジアルデヒド、カルボジイミド、ジマレイミド、ビス−イミデート、ビス−ジアゾ化ベンジジンなどの結合試薬を用いて、抗体を上記の蛍光または化学発光および酵素ラベルで標識することができる。例えば、米国特許番号3,940,475（蛍光測定法）および3,645,090（酵素）;Hunterら,Nature,144:945（1962）;Davidら,Biochemistry,13:1014-1021（1974）;Painら,J.Immunol.Methods,40:219-230（1981）;およびNygren,J.Histochem.and Cytochem.,30:407-412（1982）を参照。本明細書中の好ましいラベルはホースラディッシュペルオキシダーゼおよびアルカリホスファターゼなどの酵素である。酵素を含むこのようなラベルの抗体への結合は、イムノアッセイ法における通常の技術者にとって標準的な操作法である。例えば、O’Sullivanら,「酵素イムノアッセイにおける使用のための酵素−抗体結合物の調製方法」,Methods in Enzymology,ed.J.J.LangoneおよびH.Van Vunakis,Vol.73（Academic Press,New York,New York,1981）中、pp.147-166を参照。このような結合法は、本発明の抗体およびポリペプチドと共に使用するのに適している。
試薬の固定化は、ある種のアッセイ法のために必要である。固定化は、溶液中に遊離のままである任意の分析物から、結合パートナーを分離することを必然的に伴う。これは通常、結合パートナーまたは分析物類似体のどちらかをアッセイ工程の前に不溶化することにより、例えば、水不溶性マトリックスまたは表面に吸着させることにより（Bennichら,U.S.3,720,760）、共有結合（例えば、グルタルアルデヒド架橋を用いる）により、もしくは後のパートナーまたは類似体の不溶化、例えば免疫沈降により行う。
競合またはサンドイッチアッセイとして知られる他のアッセイ法は良く確立されており、商業的な診断法産業において広く使用されている。
競合アッセイは、通常の結合パートナー上の限定数の結合部位に対して試験サンプル分析物と競合するトレーサー類似体の能力に依存する。通常、結合パートナーを競合の前または後に不溶化し、次いで結合パートナーに結合したトレーサーおよび分析物を未結合のトレーサーおよび分析物から分離する。この分離はデカンテーションにより（結合パートナーが予め不溶化されている場合）、または遠心分離により（結合パートナーが競合反応の後に沈殿した場合）行う。マーカー物質の量により測定したときに、試験サンプル分析物の量は結合したトレーサーの量と逆比例する。既知の分析物量を用いた用量−反応曲線を作成して試験結果と比較し、試験サンプル中に存在する分析物の量を定量的に測定する。これらのアッセイは、検出可能なマーカーとして酵素を用いた場合にはＥＬＩＳＡ系と称される。
別種の競合アッセイである「相同」アッセイと称されるアッセイは、相分離を必要としない。ここでは、分析物と酵素の結合物を調製して、抗分析物が分析物に結合するときには抗分析物の存在が酵素活性を修飾するように用いる。この場合において、抗原またはその免疫学的に活性なフラグメントを、ペルオキシダーゼなどの酵素に二官能性育機架橋を用いて結合させる。結合物は、抗体の結合がラベルの酵素活性を阻害または強化するように抗体との使用のために選択する。この方法は、それ自体ＥＭＩＴの名称の下に広く実施されている。
相同アッセイのための立体障害法において立体的結合物を用いる。これらの結合物は、ハプテンに対する抗体が実質的に抗分析物と同時に結合物に結合することができないように、低分子量のハプテンを小さな分析物に共有結合させることにより合成する。このアッセイ法の下で試験サンプル中に存在する分析物は抗分析物に結合し、それにより抗ハプテンは該結合物に結合することができ、その結果結合物ハプテンの性質の変化、例えばハプテンがフルオロフォアである場合には蛍光における変化が生じる。
サンドイッチアッセイは、特に抗原または抗体の測定のために有用である。連続サンドイッチアッセイにおいては、固定化された結合パートナーを用いて試験サンプル分析物を吸着させ、試験サンプルを洗浄などにより除去し、結合された分析物を用いてラベル化結合パートナーを吸着させ、次いで結合した物質を残りのトレーサーから分離する。結合したトレーサーの量は、試験サンプル分析物に直接比例する。「同時」サンドイッチアッセイにおいては、試験サンプルはラベル化結合パートナーの添加の前に分離しない。一方の抗体として抗−抗原モノクローナル抗体を用い、さらに他方の抗体としてポリクローナル抗−抗原抗体を用いる連続サンドイッチアッセイは、特定の抗原活性についてのサンプルの試験において有用である。
以上の記載は、本発明の輸入およびヒト化抗体のための診断的アッセイの例にすぎない。これらの分析物の測定のために現在ある他の方法または今後開発される方法は、上記のバイオアッセイと共に本発明の範囲内に包含される。
イムノトキシン
さらに本発明は、本発明の抗体の免疫化学的誘導体、例えばイムノトキシン（抗体と細胞障害性部分の結合物）に関する。また、適当なエフェクター機能を、例えばその定常ドメインなどによって保持する抗体を用いて、天然の補体プロセスを通じて溶解を惹起し、さらに通常存在する抗体依存性細胞障害性細胞と相互作用させる。
例えば、精製され、無菌的に濾過された抗体を、所望により、例えばＡＩＤＳ治療において使用するためにリシンなどの細胞毒素に結合させる。米国特許出願番号07/350,895は、ＨＩＶ感染を治療するためにイムノトキシンを作成してこれを用いるための方法を説明している。本発明の方法は、例えばＡＩＤＳ治療においてイムノトキシンとして使用するためのヒト化抗体を得るために適当である。
イムノトキシンの細胞障害性部分は、細胞障害性薬物または細菌、菌、植物または動物由来の酵素的に活性な毒素、またはこのような毒素の酵素的に活性なフラグメントであってよい。用いられる酵素的に活性な毒素およびそのフラグメントは、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合性活性フラグメント、エキソトキシンＡ鎖（Pseudomonas aeruginosa由来）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシン（modeccin）Ａ鎖、α−サルシン、Aleurites fordiiタンパク質、ジアンチン（dianthin）タンパク質、Phytolaca americanaタンパク質（ＰＡＰI、ＰＡＰII、およびＰＡＰ−Ｓ）、モモルディカ・カランティア（momordica charantia）阻害物質、クルシン（curcin）、クロチン（crotin）、サパオナリア・オフィシナリス（sapaonaria officinalis）阻害物質、ゲロニン（gelonin）、ミトゲリン（mitogellin）、レストリクトシン（restrictocin）、フェノマイシン（phenomycin）、エノマイシン（enomycin）およびトリコテセンス（tricothecenes）である。別の態様において、該抗体を小さな分子の抗癌薬、例えばシスプラチンまたは５ＦＵに結合させる。モノクローナル抗体とこのような細胞障害性部分の結合物は、さまざまな二官能性タンパク質結合剤を用いて作成する。このような試薬の例として、ＳＰＤＰ、ＩＴ、ジメチルアジピミデートＨＣlなどのイミドエステルの二官能性誘導体、ジスクシンイミジルスベラートなどの活性エステル、グルタルアルデヒドなどのアルデヒド、ビス（p−アジドベンゾイル）ヘキサンジアミンなどのビス−アジド化合物、ビス−（p−ジアゾニウムベンゾイル）−エチレンジアミンなどのビス−ジアゾニウム誘導体、トリレン２，６−ジイソシアネートなどのジイソシアネートおよび１，５−ジフロロ−２，４−ジニトロベンゼンなどのビス−活性フッ素化合物が挙げられる。毒素の溶解部分を抗体のＦabフラグメントに結合させてもよい。
イムノトキシンは、本明細書中に開示される様々な方法で作成することができる。通常知られている架橋試薬を用いて、安定な結合物を得ることができる。
感染細胞の表面に露出している抗原のドメインに特異的に結合するモノクローナル抗体を、リシンＡ鎖に結合させることは有利である。リシンＡ鎖を脱グリコシル化して組換え法により製造することは最も有利である。リシンイムノトキシンを作成する有利な方法は、Viettaら［Science 238:1098（1987）］により開示されている。
診断の目的のためにインビトロで感染ヒト細胞を殺すために用いる場合、通常、該混合物は細胞培養培地に少なくとも約１０nＭの濃度で加えられるであろう。インビトロでの使用のための製剤および投与の様式は重要ではない。培養培地または灌流培地と適合性の水性の製剤が通常用いられるであろう。細胞障害は通常の方法により示すことができる。
感染細胞を治療するための細胞障害性放射性薬物は、放射性同位元素（例えばＩ、Ｙ、Ｐr）を抗体に結合させることにより作成することができる。α粒子−放出同位元素を用いるのが有利である。本明細書中で用いられる「細胞障害性部分」の用語は、このような同位元素を含むことを意図している。
好ましい態様においては、不適切なクリアランス機構（例えば肝臓）によるそのクリアランスを減少させるために、リシンＡ鎖を脱グリコシル化するかまたはオリゴ糖を伴わないように調製する。別の態様においては、Ｂ鎖のガラクトース結合特性をブロックすることができるなら（「ブロック化リシン」）、全リシン（Ａ鎖＋Ｂ鎖）を抗体に結合させる。
さらに別の態様において、毒素−結合物はＦabまたはＦ（ab’）2フラグメントとともに作成する。こわらは比較的小さなサイズであるので、これらのフラグメントは組織により良く浸透して感染した細胞に到達することができる。
別の態様において、フソジェニック（fusogenic）リポソームを細胞障害性薬物で満たし、該リポソームを特定の抗原に特異的に結合する抗体で覆う。
抗体依存性細胞障害
本発明の特定の態様には、（a）特定の抗原に対して指向性の抗体、および（b）抗体分子が結合する細胞の溶解を媒介し得るサブクラスまたはイソタイプに属している抗体が含まれる。さらに詳細には、これらの抗体は、細胞表面タンパク質と複合体化した上で、血清の補体を活性化および／またはナチュラルキラー細胞またはマクロファージなどのエフェクター細胞を活性化することにより抗体依存性細胞障害（ＡＤＣＣ）を媒介するサブクラスまたはイソタイプに属しているべきである。
抗体の生物学的活性は、抗体分子の定常ドメインまたはＦc領域により大部分が決定されることが知られている［UananueおよびBenacerraf,Textbook of Immunology,2nd Edition,Williams & Wilkins,p.218（1984）］。これには、それらの補体を活性化する能力および白血球により遂行される抗体依存性細胞障害（ＡＤＣＣ）を媒介する能力が含まれる。異ほるクラスおよびサブクラスの抗体はこの点において異なり、同様に同じサプクラスであるが異なる種由来の抗体は異なる。本発明に従い、所望の生物学的活性を有するそれらのクラスの抗体を調製する。これらの抗体の調製は、抗体の定常ドメインの選択および既知の方法によるヒト化抗体へのそれらの組み込みを含む。例えば、ＩgＧ３およびＩgＧ２aクラスのマウス免疫グロブリンは、同種の抗原を発現している標的細胞に結合することにより血清の補体を活性化することができ、ゆえにＩgＧ３およびＩgＧ２aエフェクター機能を組み込んだヒト化抗体がある種の治療的適用のために望ましい。
通常、ＩgＧ３およびＩgＧ２aサプクラスのマウス抗体そして時にはＩgＧ１はＡＤＣＣを媒介することができ、ＩgＧ３、ＩgＧ２aおよびＩgＭサブクラスの抗体は血清の補体に結合してそれを活性化する。補体の活性化は、通常標的細胞上にきわめて接近している少なくとも２つのＩgＧ分子の結合を必要とする。しかし、ただ１つのＩgＭ分子の結合が血清の補体を活性化する。
補体の活性化および／またはＡＤＣＣにより標的細胞の溶解を媒介するあらゆる個々の抗体の能力をアッセイすることができる。興味のある細胞を増殖させてインビトロでラベル化し；血清の補体または抗原抗体複合体により活性化され得る免疫細胞のどちらかとの組み合わせで抗体を細胞培養物に加える。標的細胞の細胞溶解は、溶解された細胞からのラベルの遊離により検出する。実際に、補体および／または免疫細胞の供給源として患者自身の血清を用いて抗体をスクリーニングすることができる。次いで、インビトロ試験において補体の活性化またはＡＤＣＣの媒介をし得る抗体を、その特定の患者において治療的に用いることができる。
本発明は、特に本発明の教示に従い調製し、用いられる共通Ｆc抗体ドメインを包含する。
抗体の治療的および他の用途
本発明の抗体を治療のためにインビボで用いるときには、抗体は治療的に有効な量（すなわち、所望の治療的効果を有する量）で患者に投与する。通常、それらは非経口的に投与されるであろう。投与量および投与処法は、感染の程度、用いられる個々の抗体またはイムノトキシンの性質、例えばその治療的指標、患者、患者の病歴に依存するであろう。抗体またはイムノトキシンを１〜２週間の間連続的に、血管系内の細胞を治療するために静脈内投与を、そして局所のリンパ節を治療するために皮下および腹腔内投与を行うのが有利である。所望により投与は、随伴する治療、例えば併用される照射のサイクル、化学療法的処置、または腫瘍壊死因子、インターフェロンもしくは他の細胞保護的薬物もしくは免疫調節薬物の投与の経過の間に行う。
非経口投与のために抗体は、薬学的に許容し得る非経口用媒体と結合させた単位用量の注射可能な形態（溶液、懸濁液、乳濁液）に製剤化する。このような媒体は、本質的に非毒性であり非治療用である。このような媒体の例として、水、食塩水、リンガー液、デキストロース溶液、および５％ヒト血清アルブミンが挙げられる。非水性の媒体、例えば固定油およびオレイン酸エチルを用いてもよい。リポソームを担体として用いることもできる。担体には等張性および化学的安定性を増大させる物質などの添加物、例えば緩衝剤および保存剤の少量を含有させることができる。抗体は、通常このような担体中に約１mg/mlから１０mg/mlの濃度で製剤化されるであろう。
ＩgＭ抗体の使用はある種の適用のために好ましいかもしれないが、ＩgＧ分子は比較的小さいのでＩgＭ分子よりもある種の型の感染細胞に対して局在化させることが可能であろう。
インビボでの補体活性化が、炎症性応答の誘導およびマクロファージの活性化を含む様々な生物学的効果を導くという証拠がある［UananueおよびBenecerraf,Textbook of Immunology,2nd Edition,Williams & Wilkins,p.218（1984）］。炎症に付随して増大した血管拡張は、感染細胞に局在化させる様々な薬物の能力を増強させることがある。ゆえに、本発明により特定される型の抗原−抗体の組み合わせを、多くの方法で治療的に用いることができる。さらに、精製された抗原［Hakomori,Ann.Rev.Immunol. 2:103（1984）］またはこのような抗原に関する抗イディオタイプ抗体［Nepomら,Proc.Natl.Acad.Sci. 81:2864（1985）;Koprowskiら,Proc.Natl.Acad.Sci. 81:216（1984）］を用いて、ヒトの患者において活性な免疫応答を誘導することができるであろう。このような応答には、ヒト補体を活性化し得る抗体およびＡＤＣＣを媒介し得る抗体の生成が含まれ、そのような機構により感染細胞の破壊が惹起される。
所望により本発明の抗体は、ヒト化抗ＨＩＶ抗体の投与により例示されるように、患者を受動的に免疫することにおいて有用である。
治療において用いられる抗体組成物は、治療すべき疾患、個々の患者の症状、組成物の供給部位、投与方法および開業医には既知の他の因子を考慮して、良好な医学的診療と一致する様式で製剤化して投与法を確立する。抗体組成物は、下記の投与用ポリペプチドの調製の説明に従い、投与のために調製する。
物質の寄託
上記の様に、muＭＡb４Ｄ５の培養物はAmerican Type Culture Collection（12301 Parklawn Drive,Rockville,MD,USA）（ＡＴＣＣ）に寄託されている。
この寄託は、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約およびそれに基づく規則（ブダペスト条約）の規定に基づいて行った。これは、生存可能な培養物を寄託の日から３０年間維持することを保証するものである。微生物は、ブダペスト条約の約定の下にＡＴＣＣにより利用し得る形態とされ、直接関係のある米国特許の発行または任意の米国もしくは外国特許出願の公開のいずれでか最初に生じたものに基づき培養物の子孫の永続的で非限定的な公に対する利用可能性を保証し、３５ ＵＳＣ §１．１２およびそれに準ずる長官の規則（特に８８６ ＯＧ ６３８に関する３７ ＣＦＲ §１．１２を含む）に従い米国特許商標局長官によりそれに対する権利を与えると決定された者への該子孫の利用可能性を保証する、ジェネンテック・インコーポレイテッドとＡＴＣＣの間の合意の下にあるであろう。
欧州特許が求められている指定に関して、寄託された微生物のサンプルは、欧州特許の許可の言及（mention of the grant）の発行または出願が拒絶もしくは取り下げられまたは取り下げとみなされる日まで、該サンプルを要求している者により指名された専門家へのこのようなサンプルの発行によってのみ利用可能となるであろう（規則２８（４）ＥＰＣ）。
本出願の譲受人は、寄託にかかる培養物が適当な条件下で培養されていたときに死ぬかまたは失われるかまたは破壊されたなら、該培養物は通知の上で直ちに同じ培養物の生存可能な試料と置換されるであろう。寄託された株の利用可能性は、その特許法に従う任意の政府当局の下に許可される権利に違反して本発明を実施するための承諾であると解釈するべきではない。
上記の説明は、当業者が本発明を案施し得るために十分であると考えられる。寄託された態様は単に本発明の特定の態様を説明することを意図しており、機能的に等価のあらゆる構造物は本発明の範囲内にあるから、本発明は寄託された構造物により範囲が限定されるべきではない。本発明における材料の寄託は、本明細書中に記載した説明が、本発明のあらゆる態様（最良の態様を含む）の実施を可能にするには不十分であるとの認識を構成するものではないし、請求の範囲をそれらが表している特定の説明に限定するものと解釈すべきではない。さらに、本明細書中に示し開示している態様に加えて、本発明の様々な修飾は上記の開示から当業者に明らかとなるであろうし、添付の請求の範囲内に含まれるであろう。
特定の問題または状況に対する本発明の教示の応用が、本明細書中に含まれる教示に照らして当分野で通常の技術を有する者の能力範囲内にあるであろうことは理解されるところである。本発明の産物およびその単離、使用および製造のための代表的な方法の例を以下に示すが、これらは本発明を限定するものと解釈すべきではない。
実施例
実施例１ muＭＡb４Ｄ５のヒト化
本実施例において、muＭＡb４Ｄ５（chＭＡb４Ｄ５）のキメラ化ならびに重（ＶH）および軽（ＶL）鎖可変領域遺伝子の迅速かつ同時のヒト化（新規な「遺伝子変換突然変異誘発」法を用いる）を報告する。８つのヒト化変異体（huＭＡb４Ｄ５）を構築して、我々の分子モデル化によって同定されたかまたは特定のＣＤＲの立体配座に必須であることが既に示唆されているいくつかのＦＲ残基の重要性を精査した［Chothia,C.およびLesk,A.M.,J.Mol.Biol.196:901-917（1987）;Chothia,C.ら,Nature 342:877-883（1989）;Tramontano,A.ら,J.Mol.Biol.215:175-182（1990）を参照］。非骨髄腫細胞におけるヒト化変異体の効率的かつ一時的な発現が、p１８５HER2ＥＣＤに対する結合親和性とp１８５HER2過発現癌細胞に対する抗増殖活性の間の関係を迅速に調べることを可能にした。
原材料および方法
可変領域遺伝子のクローニング
muＭＡb４Ｄ５ ＶHおよびＶL遺伝子を、Orlandiら［Orlandi,R.ら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:3833-3837（1989）］の記載のように、対応するハイブリドーマ［Fendly,B.M.ら,Cancer Res.50:1550-1558（1990）］由来のmＲＮＡのポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）増幅によって単離した。muＭＡb４Ｄ５ ＶLおよびＶHのアミノ末端配列決定を用いてセンス鎖ＰＣＲプライマーを設計し、一方、アンチセンスＰＣＲプライマーはネズミの枠組み構造（フレームワーク）残基［Orlandi,R.ら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:3833-3837（1989）;Kabat,E.A.ら,「免疫学的に重要なタンパク質の配列」（National Institutes of Health,Bethesda,MD,1987）］の共通（コンセンサス）配列に基づいており、以下の配列に下線を引くことによって示し、そして配列の後に挙げた指向性クローニングのための制限部位を導入した：
Figure 0004124480
（配列中、ＨはＡまたはＣまたはＴであり、ＳはＣまたはＧであり、ＤはＡまたはＧまたはＴであり、ＭはＡまたはＣであり、ＲはＡまたはＧであり、そしてＷはＡまたはＴである）。これらＰＣＲ生成物をpＵＣ１１９［Vieira,J.およびMessing,J.,Methods Enzymol.153:3-11（1987）］中にクローン化し、それぞれの可変ドメインについて５つのクローンをジデオキシ法［Sanger,F.ら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 74:5463-5467（1977）］によって配列決定した。
分子のモデル化
muＭＡb４Ｄ５ ＶHおよびＶLドメインのモデルを、Brookhavenタンパク質データバンクからの７つのＦab構造（登録１ＦＢ４、２ＲＨＥ、２ＭＣＰ、３ＦＡＢ、１ＦＢＪ、２ＨＦＬ、および１ＲＥＩ）に基づく共通の座標（コオーディネート）から別々に構築した。初めにＦabフラグメントＫＯＬ［Marquart,M.ら,J.Mol.Biol.141:369-391（1980）］をＶLおよびＶHドメインの鋳型として選択し、次いで追加の構造をそれらの主鎖原子座標（ＩＮＳＩＧＨＴプログラム、Biosym Technologies）を用いてこの構造上に重ね合わせた。それぞれの重ね合わせた構造中の鋳型Ｃαから類似Ｃαまでの距離を、それぞれの残基位置について算出した。ある残基の全て（またはほとんど全て）のＣα−Ｃα距離が
Figure 0004124480
であるときには、この位置を共通構造中に包含させた。ほとんどの場合、βシート枠組み構造残基はこれら基準を満たしたが、ＣＤＲループは満たさなかった。これら選択した残基のそれぞれについて、個々のＮ、Ｃα、Ｃ、ＯおよびＣβ原子の平均座標を算出し、次いで固定したＣα座標およびＡＭＢＥＲ力場（forcefield）［Weiner,S.J.ら,J.Amer.Chem.Soc.106:765-784（1984）］を用いるＤＩＳＣＯＶＥＲプログラム（Biosym Technologies）を用いて５０サイクルのエネルギー最小化により非標準結合幾何からの得られる偏差を補正した。次いで、ジスルフィド架橋したシステイン残基などの保存性の高い残基の側鎖を、得られた共通構造中に導入した。次に、muＭＡb４Ｄ５ ＶLおよびＶHの配列を、指針としてChothiaら［Chothia,C.ら,Nature 342:877-883（1989）］からのＣＤＲ立体配座の表を用い、ＣＤＲ残基から出発して導入した。側鎖の立体配座は、Ｆab結晶構造、ロータマー（rotamer）ライブラリー［Ponder,J.W.およびRichards,F.M.,J.Mol.Biol.193:775-791（1987）］および充填の考慮に基づいて選択した。ＶH−ＣＤＲ３はこれら基準から明確な背骨立体配座を割り当てることができなかったので、ＩＮＳＩＧＨＴプログラムを用いた同様の大きさのループの探索から２つのモデルを創製した。第３のモデルを、充填および溶媒暴露の考慮を用いて導いた。次いで、それぞれのモデルを５０００サイクルのエネルギー最小化にかけた。
muＭＡb４Ｄ５をヒト化する際には、最初に共通ヒト配列をKabatら［Kabat,E.A.ら,「免疫学的に重要なタンパク質の配列」（National Institutes of Health,Bethesda,MD,1987）］の配列編纂中の最も多いサブクラス、即ちＶLκサブグループＩおよびＶHグループIIIから導き、上記方法を用いてこれら配列から分子モデルを創製した。huＭＡb４Ｄ５の構造は、ＣＤＲをmuＭＡb４Ｄ５モデルから共通ヒト構造に移すことによって創製した。全てのhuＭＡb４Ｄ５変異体が、配列可変性［Kabat,E.A.ら,「免疫学的に重要なタンパク質の配列」（National Institutes of Health,Bethesda,MD,1987）］によって規定されるが、構造可変性［Chothia,C.およびLesk,A.M.,J.Mol.Biol.196:901-917（1987）］によって規定されないようなＣＤＲ内の３つの位置におけるmuＭＡb４Ｄ５残基のヒト置換を含有している：ＶLＣＤＲ１ Ｋ２４Ｒ、ＶL-ＣＤＲ２ Ｒ５４ＬおよびＶL−ＣＤＲ２ Ｔ５６Ｓ。muＭＡb４Ｄ５とヒト共通枠組み構造残基の間の相違（図１）を個々にモデル化して、p１８５HER2ＥＣＤへの結合および／またはＣＤＲ立体配座に対するこれらの可能な影響を調べた。
キメラ遺伝子の構築
chＭＡb４Ｄ５の軽および重鎖をコードしている遺伝子を、ヒトサイトメガロウイルスエンハンサーおよびプロモーター、５’イントロンならびにＳＶ４０ポリアデニル化シグナルを含有する先に記したファージミドベクター［Gorman,C.M.ら,DNA & Prot.Engih.Tech.2:3-10（1990）］中で別々に組立てた。簡単に説明すると、単純なサブクローニング［Boyle,A.,「分子生物学の最近のプロトコール」第3章（F.A.Ausubelら編,Greene Publishing & Wiley-Interscience,New York,1990）］および部位指向性の突然変異誘発［Carter,P.,「突然変異誘発：実際的アプローチ」第1章（IRL Press,Oxford,UK 1991）］によって、muＭＡb４Ｄ５ ＶL（図１Ａ）およびＲＥＩヒトκ1軽鎖ＣL［Palm,W.およびHilschmann,N.,Z.Physiol.Chem.356:167-191（1975）］をコードしている遺伝子セグメントを正確に結合させ、同様にmuＭＡb４Ｄ５ ＶH（図１Ｂ）およびヒトγ１定常領域［Capon,D.J.ら,Nature 337:525-531（1989）］の遺伝子も結合させた。このγ１アイソタイプは、対応させた組のキメラ
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またはヒト化抗体［Riechmann,L.,Nature 332:323-327（1988）］を用いる補体依存性細胞毒性およびＡＤＣＣを支持するために好ましいヒトアイソタイプであることがわかっているので選択した。次いで、ＰＣＲ生成させたＶLおよびＶHフラグメント（図１）を突然変異させて、これらがタンパク質レベルで決定したmuＭＡb４Ｄ５の配列を忠実に表すようにした（ＶHＱ１Ｅ、ＶLＶ１０４ＬおよびＴ１０９Ａ；変異体はアミノ酸残基と数、それに続く置換アミノ酸で表示する）。ヒトγ１定常領域は、突然変異Ｅ３５９ＤおよびＭ３６１Ｌ［Kabat,E.A.ら,「免疫学的に重要なタンパク質の配列」（National Institutes of Health,Bethesda,MD,1987）のようなＥu番号付与］を除いてEllisonら［Ellison,J.W.,Nucleic Acids Res.13:4071-4079（1982）］が報告したものと同一であるが、この抗体を天然に希なＡアロタイプからさらに普通のものである非Ａアロタイプ［Tramontano,A.ら,J.Mol.Biol.215:175-182（1990）］に変換した。これは、治療を妨げる抗アロタイプ抗体の危険を減少させるためであった。
ヒト化遺伝子の構築
chＭＡb４Ｄ５の軽鎖および重鎖Ｆdフラグメント（ＶHおよびＣH１ドメイン）をコードしている遺伝子を一緒にpＵＣ１１９［Vieira,J.およびMessing,J.,Methods Enzymol.153:3-11（1987）］中にサブクローン化して、１回の工程でpＡＫ１を創製し、同時にヒト化した（図２）。簡単に説明すると、ＶHおよびＶLをヒト化するために６つの連続オリゴヌクレオチドの組を設計した（図１）。これらのオリゴヌクレオチドは、長さが２８〜８３ヌクレオチドであり、ネズミ抗体鋳型に対して０〜１９のミス対合を含み、そして両末端に８または９個の完全に対合する残基を有するようにして、効率的なアニーリングおよび隣接オリゴヌクレオチドの連結を促進する。ＶHおよびＶLヒト化オリゴヌクレオチドの組（それぞれ５pモル）をＡＴＰまたはγ-32Ｐ-ＡＴＰのどちらかでホスホリル化し［Carter,P.,Methods Enzymol.154:382-403（1987）］、４０μlの１０mＭトリス-ＨＣl（pＨ８．０）および１０mＭ ＭgＣl2中、〜３０分間かかって１００℃から室温まで冷却することによって別々にpＡＫ１鋳型（３．７pモル）とアニーリングさせた。このアニーリングさせたオリゴヌクレオチドを、５mＭ ＡＴＰ（２μl）および０．１Ｍ ＤＴＴ（２μl）の存在下に１４℃で１０分間、Ｔ４ ＤＮＡリガーゼ（１２単位；New England Biolabs）とインキュベートすることによって結合させた。６％アクリルアミド配列化ゲルで電気泳動した後、組立てたオリゴヌクレオチドをオートラジオグラフィーで位置決定し、電気溶離によって回収した。組立てたオリゴヌクレオチド（それぞれ、〜０．３pモル）を、Kunkelら［Kunkel,T.A.ら,Methods Enzymol.154:367-382（1987）］に従って調製した一本鎖デオキシウリジン含有pＡＫ１（０．１５pモル）と、１０μlの４０mＭトリス-ＨＣl（pＨ７．５）および１６mＭ ＭgＣl2中、上記のように同時にアニーリングさせた。Ｔ７ ＤＮＡポリメラーゼを用いてプライマーを延長することによってヘテロ二本鎖ＤＮＡを構築し、既に記載されているように大腸菌ＢＭＨ７１−１８mutＬ中に導入した［Carter,P.,「突然変異誘発：実際的アプローチ」第1章（IRL Press,Oxford,UK 1991）］。得られたファージミドＤＮＡプールを、Carter,P.［「突然変異誘発：実際的アプローチ」第1章（IRL Press,Oxford,UK 1991）］およびWells,J.A.ら［Phil.Trans.R.Soc.Lond.A 317:415-423（1986）］の記載のように、初めにＸhoIを用いて制限精製することによってhuＶLについて、次いでＳtuＩを用いて制限選択することによってhuＶHついて豊富化した。huＶLおよびhuＶHの両遺伝子を含有する得られたクローンをヌクレオチド配列決定法［Sanger,F.ら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 74:5463-5467（1977）］によって同定し、pＡＫ２と命名した。別のヒト化変異体を部位指向性突然変異誘発［Carter,P.,「突然変異誘発：実際的アプローチ」第1章（IRL Press,Oxford,UK 1991）］によって創製した。次いで、上記の一時的な発現ベクター中のmuＭＡb４Ｄ５ ＶLおよびＶH遺伝子セグメントを、それらのヒト化修飾体と正確に置換した。
ＭＡb４Ｄ５変異体の発現および精製
適切なＭＡb４Ｄ５軽および重鎖cＤＮＡ発現ベクターを、効率の高い方法［Gorman,C.M.ら,DNA & Prot.Engin.Tech.2:3-10（1990）;Gorman,C.,「ＤＮＡクローニング」vol.II,pp.143-190（D.M.Glover編,IRL Press,Oxford,UK,1985）］を用いて、アデノウイルス形質転換したヒト胚腎セルライン２９３［Graham,F.L.ら,J.Gen.Virol.36:59-72（1977）］中に同時トランスフェクションした。培地を５日目まで毎日集め、細胞を血清不含の培地で再培養した。抗体を培地から回収し、製造元の記載のようにプロテインＡセファロースＣＬ-４Ｂ（Pharmacia）でアフィニティー精製した。溶出した抗体をＧ２５ゲル濾過によってリン酸緩衝化食塩水に緩衝液交換し、限外濾過（Centriprep-30またはCentricon-100、Amicon）によって濃縮し、滅菌濾過（Millex-GV、Millipore）し、４℃で保存した。抗体濃度は、全免疫グロブリンおよび抗原結合ＥＬＩＳＡの両方を用いて測定した。使用した標準はhuＭＡb４Ｄ５-５であり、その濃度はアミノ酸組成分析によって決定しておいた。
細胞増殖検定
ヒト乳腺癌セルラインＳＫ-ＢＲ-３の増殖に及ぼすＭＡb４Ｄ５変異体の作用を、飽和ＭＡb４Ｄ５濃度を用いて、既に記載されているようにして調べた［Fendly,B.M.ら,Cancer Res.50:1550-1558（1990）］。
親和性の測定
ＭＡb４Ｄ５変異体の抗原結合親和性を、Fendly,B.M.ら［J.Biol.Resp.Mod.9:449-455（1990）］の記載のように調製した分泌型のp１８５HER2ＥＣＤを用いて測定した。簡単に説明すると、抗体とp１８５HER2ＥＣＤを、平衡に到達したことがわかるまで溶液中でインキェベートした。次いで、Friguetら［Friguet,B.ら,J.Immunol,Methods 77:305-319（1985）］に従い、遊離抗体の濃度を固定化p１８５HER2ＥＣＤを用いるＥＬＩＳＡによって測定し、これを用いて親和性（Ｋd）を算出した。
結果
muＭＡb４Ｄ５のヒト化
muＭＡb４Ｄ５ ＶLおよびＶH遺伝子セグメントを、最初にＰＣＲによってクローン化し、配列決定した（図１）。次いで、予め組立てたオリゴヌクレオチドを用いる遺伝子変換突然変異誘発によって可変遺伝子を同時にヒト化した（図２）。鋳型に対して３９のミス対合を含む３１１-merのオリゴヌクレオチドが、muＭＡb４Ｄ５ ＶLのヒト化に必要な２４の同時アミノ酸変化を導いた。muＭＡb４Ｄ５ ＶHのヒト化には３２のアミノ酸変化が必要であり、これはmuＭＡb４Ｄ５鋳型に対して５９のミス対合を含む３６１-merを用いて行なった。配列決定した８つのクローンのうちの２つがhuＭＡb４Ｄ５-５を正確にコードしているが、これらクローンの１つは１個のヌクレオチド欠陥を含んでいた。他の６つのクローンは本質的にヒト化されているが、少数の誤りを含んでいた（キロ塩基あたりに＜３のヌクレオチド変化および＜１の単一ヌクレオチド削除）。別のヒト化変異体（表３）をhuＭＡb４Ｄ５-５の部位指向性突然変異誘発によって構築した。
huＭＡb４Ｄ５変異体の発現レベルは、固定化p１８５HER2ＥＣＤを用いるＥＬＩＳＡで判定したときに７〜１５μg／mlの範囲内であった。５個の１０cmプレートの連続収穫は、２００μg〜５００mgの各変異体が１週間に産生されることを可能にした。プロテインＡでアフィニティー精製した抗体は、クーマシーブルー染色したＳＤＳポリアクリルアミドゲルで、〜１５０kＤaの予想Ｍrに一致する移動度の単一バンドを与えた。還元条件下での電気泳動は、遊離の重鎖（４８kＤa）および軽鎖（２３kＤa）の予想Ｍrに一致する２つのバンドを与えた（示していない）。アミノ末端配列分析（１０サイクル）は、軽鎖と重鎖の等モルの組合せから予想される混合配列（図１を参照）を与えた（示していない）。
huＭＡb４Ｄ５変異体
通常、ＦＲ残基は共通ヒト配列［Kabat,E.A.ら,「免疫学的に重要なタンパク質の配列」（National Institutes of Health,Bethesda,MD,1987）］から、そしてＣＤＲ残基はmuＭＡb４Ｄ５から選択した。huＭＡb４Ｄ５-１中の選択したヒト残基をそれらのmuＭＡb４Ｄ５対応残基に置換することによって別の変異体を構築した。本発明者らの分子モデル化によって同定されたＶH残基７１、７３、７８、９３と１０２ならびにＶL残基５５と６６が存在する。ＶH残基７１は、他の研究者［Tramontano,A.ら,J.Mol.Biol.215:175-182（1990）］により、ＶH-ＣＤＲ２の立体配座に必須であることが既に示唆されている。huＭＡb４Ｄ５変異体分子の間のアミノ酸配列の相違は、それらのp１８５HER2ＥＣＤ結合親和性およびＳＫ-ＢＲ-３細胞に対する最大の抗増殖活性と共に表３に示す。ＳＫ-ＢＲ-３細胞またはp１８５HER2ＥＣＤへのＭＡb４Ｄ５変異体の結合に対して極めて近似したＫd値が得られた（表３）。しかし、p１８５HER2ＥＣＤへのＭＡb４Ｄ５変異体の結合から得られるＫd評価値はより再現性が高く、小さい標準誤差を有しており、全細胞による結合測定値に比べてかなり少ない量の抗体を消費した。
分子モデル化によって設計した最も強力なヒト化変異体であるhuＭＡb４Ｄ５-８は、muＭＡb４Ｄ５由来の５つのＦＲ残基を含有している。この抗体は、muＭＡb４Ｄ５それ自体よりもp１８５HER2ＥＣＤに３倍強固に結合し（表３）、ＳＫ-ＢＲ-３細胞とのかなりの抗増殖活性を有している（図３）。対照的に、huＭＡb４Ｄ５-１は、muＭＡb４Ｄ５ ＣＤＲを共通ヒト配列中に単純に設置することによって創製した最もヒト化されているが最も弱いmuＭＡb４Ｄ５変異体である。huＭＡb４Ｄ５-１はネズミ抗体に比べてp１８５HER2ＥＣＤに８０倍弱く結合し、調べた最も高い抗体濃度（１６μg／ml）で検出しうる抗増殖活性を持たない。
p１８５HER2過発現ＳＫ-ＢＲ-３細胞に対するhuＭＡb４Ｄ５変異体の抗増殖活性は、p１８５HER2ＥＣＤに対するそれらの結合親和性に単純には関係していない。例えば、huＭＡb４Ｄ５-２のＶHドメイン中に３つのネズミ残基を設置してhuＭＡb４Ｄ５-３を創製すると（Ｄ７３Ｔ、Ｌ７８ＡおよびＡ９３Ｓ）、抗原結合親和性を変化させないが、有意の抗増殖活性を付与する（表３）。
ＶH残基７１の重要性［Tramontano,A.ら,J.Mol.Biol.215:175-182（1990）］は、huＭＡb４Ｄ５-１中のＲ７１を対応するネズミ残基アラニンで置換したときに（huＭＡb４Ｄ５-２）、p１８５HER2ＥＣＤに対する親和性に５倍の増加が観察されることによって支持される。対照的に、huＭＡb４Ｄ５-４中のＶHＬ７８をネズミ残基アラニンで置換しても（huＭＡb４Ｄ５-５）、p１８５HER2ＥＣＤに対する親和性を有意に変化させないかまたは抗増殖活性を変化させず、このことは、残基７８がhuＭＡb４Ｄ５にとって、およびp１８５HER2の細胞外ドメインと適切に相互作用するその能力にとって必須の機能的に重要なものではないことを示唆する。
通常、ＶL残基６６はヒトおよびネズミκ鎖配列においてはグリシンであるが［Kabat,E.A.ら,「免疫学的に重要なタンパク質の配列」（National Institutes of Health,Bethesda,MD,1987）］、muＭＡb４Ｄ５ k軽鎖におけるこの位置はアルギニンが占めている。残基６６の側鎖は、ＶL-ＣＤＲ１およびＶL-ＣＤＲ２の立体配座および６８−６９におけるヘアピンターンに影響を及ぼしているようである（図４）。この残基の重要性に一致して、突然変異ＶLＧ６６Ｒ（huＭＡb４Ｄ５-３→huＭＡb４Ｄ５-５）はp１８５HER2ＥＣＤに対する親和性を４倍増加させ、同時に抗増殖活性の増加を伴っている。
分子モデル化から、muＭＡb４Ｄ５ ＶL残基５５のチロシル側鎖はＶH-ＣＤＲ３の立体配座を安定化させるか、またはＶL-ＶH界面において相互作用を与えるものと考えられる。この後者の機能は、ＶHＹ１０２の存在に依存しているのかもしれない。huＭＡb４Ｄ５-５に関連して、突然変異ＶLＥ５５Ｙ（huＭＡb４Ｄ５-６）およびＶHＶ１０２Ｙ（huＭＡb４Ｄ５-７）のそれぞれはp１８５HER2ＥＣＤに対する親和性をそれぞれ５倍および２倍に増加させ、一緒になって（huＭＡb４Ｄ５-８）これらは親和性を１１倍に増加させる。これは、ＶLＹ５５およびＶHＹ１０２の提案された役割に一致する。
huＭＡb４Ｄ５-８の２次的な免疫機能
muＭＡb４Ｄ５は、p１８５HER2を過発現するヒト乳腫瘍細胞の増殖を阻害する［Hudziak,R.M.ら,Molec.Cell.Biol.9:1165-1172（1989）］。しかし、この抗体は直接的な腫瘍細胞毒性作用の可能性を与えるものではない。この可能性は、huＭＡb４Ｄ５-８の高い親和性（Ｋd＝０．１μＭ）およびそのヒトＩgＧ１サブタイプの結果としてhuＭＡb４Ｄ５-８に生じる。表４は、正常肺上皮セルラインＷＩ-３８（低レベルのp１８５HER2を発現する）およびＳＫ-ＢＲ-３（高レベルのp１８５HER2を発現する）におけるhuＭＡb４Ｄ５-８により媒介されるＡＤＣＣをmuＭＡb４Ｄ５と比較するものである。これらの結果により次のことが示される：（1）huＭＡb４Ｄ５はそのネズミの親と比較したときにＡＤＣＣを行なう能力を大きく増強する；および（2）この活性はp１８５HER2を過発現する細胞種に選択的でありうる。
考察
muＭＡb４Ｄ５は、それがＨＥＲ２にコードされているp１８５HER2受容体様チロシンキナーゼを過発現しているヒト乳および卵巣腫瘍系統に対して細胞増殖抑制性であるので、潜在的にヒト治療に有用である。乳および卵巣癌の両方は慢性疾患であるので、治療用の最適ＭＡb４Ｄ５変異体分子が低い免疫原性を有し、作用が専ら細胞増殖抑制性にあるのではなく細胞毒性であることが予想される。muＭＡb４Ｄ５のヒト化はこれら目的を達成するはずである。本発明者らは、p１８５HER2ＥＣＤに強固に結合し
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有意の抗増殖活性を有する５つの異なるhuＭＡb４Ｄ５変異体を同定した（表３）。さらに、huＭＡb４Ｄ５-８はmuＭＡb４Ｄ５とは異なり、ヒトγ１アイソタイプに対して予想されるように
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ヒトエフェクター細胞の存在下にp１８５HER2を過発現しているヒト腫瘍セルラインに対してＡＤＣＣを媒介する（表４）。
huＭＡb４Ｄ５の迅速なヒト化を、予め組立てた長いオリゴヌクレオチドを用いる本発明により開発した遺伝子変換突然変異誘発法によって容易なものにした。この方法は、全遺伝子合成に必要とされる合成ＤＮＡ量の半分以下を必要とするものであり、標的ＤＮＡ中に好都合な制限部位を必要としない。本発明者らの方法は、最近報告された別のプロトコール［Rostapshov,V.M.ら,FEBS Lett.249:379-382（1989）］に比べてより簡単であり、より信頼性が高いと考えられる。ヒト胚腎２９３細胞におけるhuＭＡb４Ｄ５の一時的な発現は、増殖抑制および抗原結合親和性検定による迅速な特性化のための数百μgのhuＭＡb４Ｄ５変異体の単離を可能にした。さらに、軽鎖と重鎖の異なる組合せを、対応するcＤＮＡ発現ベクターの同時トランスフェクションにより試験するのが容易であった。
muＭＡb４Ｄ５のヒト化における分子モデル化の重要な役割は、単純なＣＤＲループ交換変異体huＭＡb４Ｄ５-１よりも２５０倍強固にp１８５HER2ＥＣＤに結合する設計変異体huＭＡb４Ｄ５-８によって例示される。ヒト化抗体の抗原結合親和性を分子モデル化に基づく突然変異誘発によって増加させうることがこれまでに示されている［Riechmann,L.ら,Nature 332:323-327（1988）;Queen,C.ら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:10029-10033（1989）］。本発明において我々は、親の齧歯類抗体に比べて３倍強固にその抗原に結合する設計ヒト化抗体を用いる他の研究者によるこの以前の仕事を拡張した。この結果は満足すべきものであるが、分子モデル化の成功の評価はＸ線構造決定の結果を待たなければならない。huＭＡb４Ｄ５変異体の分析（表３）から、これらの抗増殖活性がp１８５HER2ＥＣＤに対するこれらの結合親和性の単純な機能ではないことが明らかである。例えば、huＭＡb４Ｄ５-８変異体はmuＭＡb４Ｄ５よりも３倍強固にp１８５HER2に結合するが、このヒト化変異体はＳＫ-ＢＲ-３細胞の増殖のブロックにおいてわずかに強度が低い。抗増殖活性の引き金となる残基を同定する試み、およびこの活性を増強する試みにおいて、別のhuＭＡb４Ｄ５変異体を現在構築中である。
また、細胞増殖を抑制する能力および強固な受容体結合の保持に加えて、huＭＡb４Ｄ５-８は２次的な免疫機能（ＡＤＣＣ）をも付与する。これは、ヒトエフェクター細胞の存在下でのヒト化分子の直接的な細胞毒性活性を可能にする。p１８５HER2を過発現する細胞種に対する細胞毒性活性の明らかな選択性は、ＨＥＲ２癌原遺伝子の過発現を特徴とするヒト癌に対する直接的な臨床アプローチの開発を可能にする。
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実施例２ 抗体配列をヒト化するための図式的方法
本実施例は、上記のヒト化配列を創製するための方法の１つの段階的な仕上げを説明する。これら工程の全てが請求の範囲に記載した発明に必須ではなく、また、各工程を異なる順序で採用してもよいことは理解されるであろう。
１．共通ヒト可変ドメインアミノ酸配列を確認し、これから共通構造モデルを調製する。
２．移入（ヒト化しようとする非ヒトドメイン）可変ドメイン配列のモデルを調製し、共通ヒトモデルとの関連で構造上の相違を観察する。
３．Kabat（上記、1987）および結晶構造基準の両方を用いてヒトおよび移入体中のＣＤＲ配列を同定する。これら異なる基準によりＣＤＲ同一性にいずれかの相違が存在するときには、ＣＤＲの結晶構造規定を用いるが、Kabat残基を移入に重要な枠組み構造残基として保持する。
４．移入ＣＤＲ配列をヒトＣＤＲ配列の代わりに用いて最初の「ヒト化」配列を得る。
５．移入非ＣＤＲ可変ドメイン配列をヒト化配列と比較し、相違を観察する。
６．移入体がヒト化体と異なっている各アミノ酸残基について以下の分析を行なう：
ａ．ヒト化残基が全ての種にわたって広くかつ高く保存されている残基であるときには、この残基をヒト化配列中に用いる。この残基が全ての種にわたって保存されていないときには、６ｂに記載した分析を進める。
ｂ．残基が全ての種にわたって広く保存されていないときには、この残基がヒトにおいて広く保存されているか否かを調べる。
i．この残基がヒトにおいて広く保存されているが移入残基が異なっているときには、移入およびヒト配列の構造モデルを調べ、（1）抗原に直接結合しうるか否か、および（2）ＣＤＲの立体配座に影響しうるか否か、を考察することによって、この移入残基がＣＤＲの結合または生物学的活性に影響を及ぼす可能性があるか否かを決定する。この結果がＣＤＲに対する影響がありそうであるというものであるときには、この移入残基を置換する。結果がＣＤＲに対する影響がなさそうであるというものであるときには、このヒト化残基を変えることなく残す。
ii．この残基がヒトにおいても広く保存されていないときには、移入およびヒト配列の構造モデルを調べ、（1）抗原に直接結合しうるか否か、および（2）ＣＤＲの立体配座に影響しうるか否か、を考察することによって、この移入残基がＣＤＲの結合または生物学的活性に影響を及ぼす可能性があるか否かを決定する。この結果がＣＤＲに対する影響がありそうであるというものであるときには、この移入残基を置換する。結果がＣＤＲに対する影響がなさそうであるというものであるときには、次の工程に進む。
ａ）移入およびヒト配列の構造モデルを調べ、残基がドメインの表面に露出しているかまたはその内部に埋没しているかを決定する。残基が露出しているときには、この残基をヒト化配列中に用いる。残基が埋没しているときには、次の工程に進む。
（i）移入およびヒト配列の構造モデルを調べ、残基がＶL-ＶH界面に影響を及ぼす可能性があるか否かを決定する。界面に関係している残基には、３４Ｌ、３６Ｌ、３８Ｌ、４３Ｌ、３３Ｌ、３６Ｌ、８５Ｌ、８７Ｌ、８９Ｌ、９１Ｌ、９６Ｌ、９８Ｌ、３５Ｈ、３７Ｈ、３９Ｈ、４３Ｈ、４５Ｈ、４７Ｈ、６０Ｈ、９１Ｈ、９３Ｈ、９５Ｈ、１００Ｈ、および１０３Ｈが含まれる。影響が全くなさそうであるときには、この残基をヒト化配列中に用いる。いくらかの影響がありそうなときには、この移入残基を置換する。
７．ＣＤＲの外側のグリコシル化部位について移入配列、共通配列およびヒト化配列を探索し、このグリコシル化部位が抗原結合および／または生物学的活性に何らかの影響を有している可能性があるか否かを決定する。影響が全くなさそうであるときには、このヒト配列を該部位に用い、いくらかの影響がありそうであるときには、このグリコシル化部位を削除するかまたは該部位に移入配列を用いる。
８．上記の分析を完了した後、計画したヒト化配列を決定し、試料を調製し、試験する。この試料が標的抗原に十分に結合しないときには、移入およびヒト化残基の間の残基同一性の問題にかかわらず、以下に挙げる特定の残基を調べる。
ａ．位置的に巨大分子抗原と直接相互作用する可能性がある特定の周辺（非ＣＤＲ）可変ドメイン残基を調べる。これには次の残基が含まれる（ここで、＊は結晶構造に基づいて抗原と相互作用することが見い出された残基を示す）：
i．可変軽鎖ドメイン：３６、４６、４９*、６３−７０
ii．可変重鎖ドメイン：２、４７*、６８、７０、７３−７６。
ｂ．可変ドメインＣＤＲの立体配座と相互作用しうるか、または他の方法でこれに影響を及ぼしうる特定の可変ドメイン残基を調べる。これには次の残基が含まれる（ＣＤＲ残基それ自体は含まない；これは、ＣＤＲが互いに相互作用するので、あるＣＤＲ中のあらゆる残基が別のＣＤＲ残基の立体配座に影響を及ぼしうると考えられるためである）［Ｌは軽鎖であり、Ｈは重鎖であり、下線で示した残基はChothiaら,Nature 342:877（1989）により構造的に重要であることが示されており、そして、（）内の残基はQueenら（PDL）,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:10029（1989）およびProc.Natl.Acad.Sci.USA 88:2869（1991）によりヒト化中に変化させた］：
i．可変軽ドメイン：
ａ）ＣＤＲ-１（残基２４Ｌ−３４Ｌ）：２Ｌ、４Ｌ、６６Ｌ−６９Ｌ、７１Ｌ
ｂ）ＣＤＲ-２（残基５０Ｌ−５６Ｌ）：３５Ｌ、４６Ｌ、（４７Ｌ）、４８Ｌ、（４９Ｌ）、５８Ｌ、６２Ｌ、６４Ｌ−６６Ｌ、７１Ｌ、７３Ｌ
ｃ）ＣＤＲ-３（残基８９Ｌ−９７Ｌ）：２Ｌ、４Ｌ、３６Ｌ、９８Ｌ、３７Ｈ、４５Ｈ、４７Ｈ、５８Ｈ、６０Ｈ
ii．可変重ドメイン：
ａ）ＣＤＲ-１（残基２６Ｈ−３５Ｈ）：２Ｈ、４Ｈ、２４Ｈ、３６Ｈ、７１Ｈ、７３Ｈ、７６Ｈ、７８Ｈ、９２Ｈ、（９４Ｈ）
ｂ）ＣＤＲ-２（残基５０Ｈ−５５Ｈ）：４９Ｈ、６９Ｈ、６９Ｈ、７１Ｈ、７３Ｈ、７８Ｈ
ｃ）ＣＤＲ-３（残基９５Ｈ−１０２Ｈ）：このループは他のＣＤＲよりも大きさと立体配座が大きく変化するので、このループとの可能な相互作用パートナーとして全ての残基を調べる。
９．工程８の後にヒト化した可変ドメインがなお所望の結合を欠いているときには、工程８を繰り返す。さらに、ＶL−ＶH界面に影響を与えうるがＣＤＲ立体配座に直接影響を与えることはないであろう全ての埋没残基を再吟味する。また、非ＣＤＲ残基の溶媒への接近性を評価する。実施例３ ヒト化二重特異性Ｆ（ab’）2フラグメントの操作
本実施例は、それぞれのＦab’アームの別々の大腸菌発現とその後のインビトロでの指向性化学結合によるヒト化二重特異性抗体ＢsＦ（ab’）2v１の構築を示すものである。ＢsＦ（ab’）2v１（抗ＣＤ３／抗p１８５HER2）は、ヒト乳腫瘍セルラインＳＫ-ＢＲ-３（癌原遺伝子ＨＥＲ２のp１８５HER2産物を過発現する）に対するインビトロでのＣＤ３+ＣＴＬの細胞毒活性を再標的化することが示された。本実施例は、ネズミの親抗体と同等の抗原結合親和性および生物学的性質を回復するためにヒト抗体中にできるだけ少ないネズミ残基を設置する最少ヒト化法を示すものである。この方法は、ＢsＦ（ab’）2v１の抗p１８５HER2アームに対して非常にうまくいくことがわかった。対照的にＢsＦ（ab’）2v１は、ネズミ親の抗ＣＤ３抗体の可変ドメインを含有するキメラＢsＦ（ab’）2よりもさらに効率悪くその抗ＣＤ３アームを介してＴ細胞に結合する。本実施例において我々は、Ｔ細胞に対する抗体結合を改善する試みの中で、選択したネズミ残基を復活させた変異抗ＣＤ３アームを含有する別のＢsＦ（ab’）2フラグメントを構築した。このような変異体の１つであるＢsＦ（ab’）2v９を、ＢsＦ（ab’）2v１の抗ＣＤ３重鎖可変ドメインの第２の超可変ループ中の６個の残基をネズミの親の抗ＣＤ３抗体由来の対応残基と置換することによって創製した。ＢsＦ（ab’）2v９は、ＢsＦ（ab’）2v１よりもさらに効率的にＴ細胞（Jurkat）に結合し、キメラＢsＦ（ab’）2とほぼ同じ効率で結合する。ヒト化ＢsＦ（ab’）2のＴ細胞結合の効率におけるこの改善は、これをp１８５HER2過発現性癌の治療のための可能性ある治療薬物として展開する際に重要な工程となる。
腫瘍関連抗原と免疫エフェクター細胞の表面マーカーに特異性を有する二重特異性抗体（ＢsＡb）は、インビトロおよびインビボの両方においてエフェクター細胞を腫瘍標的を殺すように再標的化するのに有効であることがわかっている［Fanger,M.H.ら,Immunol.Today 10:92-99（1989）;Fanger,M.W.ら,Immunol.Today 12:51-54（1991）;およびNelson,H.,Cancer Cells 3:163-172（1991）が概説している］。ＢsＦ（ab’）2フラグメントは、抗体のＦc領域に結合する無害の傍観細胞を殺傷する危険を避けるために、再標的化細胞毒性において無傷ＢsＡbより好んで用いられることが多い。無傷ＢsＡbを凌ぐＢsＦ（ab’）2の別の利点は、通常、これらが単一特異性分子によって汚染されることなくより簡単に調製されることである［Songsivilai,S.およびLachmann,P.J.,Clin.Exp.Immunol.79:315-321（1990）およびNolan,O.およびO’Kennedy,R.,Biochim.Biophys.Acta 1040:1-11（1990）が概説している］。
ＢsＦ（ab’）2フラグメントは、親の齧歯類モノクローナルＡbの穏やかな還元と限定タンパク質加水分解によって得られるＦab’フラグメントの指向性化学結合により構築されるのが普通である［Brennan,M.ら,Science 229:81-83（1985）およびGlennie,M.J.ら,J.Immunol.139:2367-2375（1987）］。このようなＢsＦ（ab’）2フラグメントの１つ（抗神経膠腫関連抗原／抗ＣＤ３）は神経膠腫患者において臨床的な有効性を有していることがわかっており［Nitta,T.ら,Lancet 335:368-371（1990）］、別のＢsＦ（ab’）2（抗インジウムキレート／抗癌胎児性抗原）は結腸直腸癌の臨床的イメージングを可能にした［Stickney,D.R.ら,Antibody,Immunoconj.Radiopharm.2:1-13（1989）］。臨床応用されることになる将来のＢsＦ（ab’）2は、その免疫原性を減少させるために［Hale.G.ら,Lancet i:1394-1399（1988）］、ヒトまたは少なくとも「ヒト化」抗体［Riechmann,L.ら,Nature 332:323-327（1988）］のどちらかから構築される可能性が高い。
最近、腫瘍の免疫治療用に設計した完全にヒト化されたＢsＦ（ab’）2への容易な経路が示された［Shalaby,M.R.ら,J.Exp.Med.175:217-225（1992）］。この方法は、各Ｆab’アームの別々の大腸菌発現とその後のインビトロでの通常の指向性化学結合によってＢsＦ（ab’）2を形成させることからなる。このＢsＦ（ab’）2のアームの１つは、癌原遺伝子ＨＥＲ２（c-erbＢ-２）［Fendly,B.M.ら,Cancer Res.50:1550-1558（1989）］のp１８５HER2産物に対して指向性であるネズミモノクローナルＡb ４Ｄ５のヒト化体［Carter,P.ら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA（1992a）およびCarter,P.ら,Bio/Technology 10:163-167（1992b）］であった。抗体４Ｄ５のヒト化はこの出願の実施例１に示されている。第２のアームは最少限ヒト化された抗ＣＤ３抗体［Shalabyら；上記］であり、この抗体はネズミの親モノクローナルＡb ＵＣＨＴ１［Beverley,P.C.L.およびCallard,R.E.,Eur.J.Immunol.11:329-334（1981）］の可変ドメイン由来のＣＤＲループをヒト化抗p１８５HER2抗体中に設置することによって創製された。最も強力なヒト化抗ＣＤ３変異体（v１）を含有するＢsＦ（ab’）2フラグメントは、フローサイトメトリーにより、p１８５HER2を過発現する腫瘍標的に、およびＣＤ３を担持するヒト末梢血液単核細胞に特異的に結合することが示された。さらにＢsＦ（ab’）2v１は、p１８５HER2を過発現するＳＫ-ＢＲ-３腫瘍細胞に対する活性化ヒトＣＴＬの細胞毒性作用を４倍高めた。本実施例は、少数の別のネズミ残基を最少限ヒト化した抗ＣＤ３可変ドメイン中に慎重に復活させることによるヒト化抗ＣＤ３アームの抗原結合親和性の改善を記載するものである。
原材料および方法
抗ＣＤ３可変領域遺伝子中の突然変異の構築
ファージミドpＵＣ１１９におけるヒト化抗ＣＤ３変異体１（v１）の可変軽（ＶL）および重（ＶH）鎖ドメインをコードする遺伝子の構築は開示されている［Shalabyら；上記］。独特の制限部位を設置または除去するミス対合オリゴヌクレオチドを用いる効率的な部位指向性突然変異誘発法［Carter,P,,「突然変異誘発：実際的アプローチ」，（M.J.McPherson編），第1章，IRL Press,Oxford,UK（1991）］を用いて、別の抗ＣＤ３変異体を創製した。用いたオリゴヌクレオチドを以下に挙げる（標的の突然変異を示すために小文字を用いた）。対応する暗号の変化は、１文字コードの出発アミノ酸、続いてKabat,E.A.ら［「免疫学的に重要なタンパク質の配列」，第5版,National Institutes of Health,Bethesda,MD,USA（1991）］に従って付与した残基番号、次いで置換アミノ酸、そして最後に抗ＣＤ３変異体の識別によって示す：
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オリゴヌクレオチドＨＸ１１、ＨＸ１２およびＨＸ１３のそれぞれはＢspＭＩの部位を除去し、一方、ＬＸ６はＸhoＩの部位を除去し、ＨＸ１４はＥcoＲＶ（下線部）の部位を設置する。抗ＣＤ３変異体v１０は、オリゴヌクレオチドＨＸ１３を用いる部位指向性突然変異誘発によってv９から構築した。突然変異体は、ジデオキシヌクレオチド配列決定法によって確認した［Sanger,F.ら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 74:5463-5467（1977）］。
Ｆab’フラグメントの大腸菌発現
最も好ましいヒト化抗p１８５HER2変異体ＨuＭＡb４Ｄ５-８の軽鎖および重鎖Ｆd’フラグメントの同時分泌のための発現プラスミドpＡＫ１９はCarterら（1992b；上記）が開示している。簡単に説萌すると、Ｆab’発現ユニットは、phoＡプロモーターの転写支配下で両鎖と二シストロン性である。ヒト化ＶLおよびＶHドメインをコードする遺伝子を、それらの５’側のところで熱安定性エンテロトキシンIIシグナル配列をコードする遺伝子セグメントに、そしてそれらの３’側のところでヒトk1ＣLおよびＩgＧ１ ＣH１定常ドメイン遺伝子にそれぞれ正確に融合させる。このＣH１遺伝子のすぐ後にはヒンジ配列ＣysＡlaＡlaをコードする配列が続き、バクテリオファージλto転写ターミネーターが続く。サプクローニングおよび部位指向性突然変異誘発によって、抗p１８５HER2ＶLおよびＶH遺伝子セグメントを抗ＣＤ３抗体のネズミおよび対応するヒト化変異体をコードする遺伝子セグメントとそれぞれ正確に置換することにより、pＡＫ１９からキメラおよびヒト化抗ＣＤ３変異体［v１〜v４（Shalabyら；上記）；v６〜v１２（本研究）］のためのＦab’発現プラスミドを創製した。本研究において同定された最も強力なヒト化抗ＣＤ３変異体（v９）のためのＦab’発現プラスミドをpＡＫ２２と命名する。この抗p１８５HER2Ｆab’フラグメントを、通気した１０Ｌの発酵器中、３７℃で３２〜４０時間増殖させたプラスミドpＡＫ１９を含む大腸菌Ｋ１２株２５Ｆ２から分泌させた。最終細胞密度は１２０〜１５０ ＯＤ550であり、可溶性および機能的な抗p１８５HER2Ｆab’の力価は抗原結合ＥＬＩＳＡ［Carterら（1992b）；上記］で判定して１〜２g／Ｌであった。抗ＣＤ３ Ｆab’変異体は、非常に近似した発酵プロトコールを用いて対応する発現プラスミドを含む大腸菌から分泌させた。キメラおよびヒト化抗ＣＤ３変異体の最高発現力価は、全免疫グロブリンＥＬＩＳＡで判定して、それぞれ２００mg／Ｌおよび７００mg／Ｌであった。
ＢsＦ（ab’） 2 フラグメントの構築
ＥＤＴＡの存在下にpＨ５において連鎖球菌プロテインＧでアフィニティー精製することによって［Carterら（1992b）；上記］、Ｆab’フラグメントを遊離チオールの形態（Ｆab’-ＳＨ）で大腸菌発酵ペーストから直接回収した。チオエーテル結合したＢsＦ（ab’）2フラグメント（抗p１８５HER2／抗ＣＤ３）を、以下の修飾を伴うGlennieら（上記）の方法によって構築した。１００mＭトリス-酢酸、５mＭ ＥＤＴＡ（pＨ５．０）中の抗p１８５HER2Ｆab’-ＳＨを、ジメチルホルムアミド中の０．１容量の４０mＭ Ｎ，Ｎ’-１，２-フェニレンジマレミド（o-ＰＤＭ）と２０℃で〜１．５時間反応させた。過剰のo-ＰＤＭを、Ｆab’マレイミド誘導体（Ｆab’-mal）のプロテインＧ精製とその後のcentriprep-30濃縮器（Amicon）を用いる２０mＭ酢酸ナトリウム、５mＭ ＥＤＴＡ（pＨ５．３）（結合緩衝液）への緩衝液交換によって除去した。Ｆab’変異体の全濃度は２８０nmで測定した吸光度から概算した［ＨuＭＡb４Ｄ５-８ Ｆab’e（０．１％）＝１．５６；Carterら（1992b）；上記］。Ｆab’調製物の遊離のチオール含量は、Creighton,T.E.［「タンパク質構造：実際的アプローチ」，（T.E.Creighton編），第7章，IRL Press,Oxford,UK（1990）］の記載のように、５，５’-ジチオビス（２-ニトロ安息香酸）との反応によって評価した。等モル量の抗p１８５HER2Ｆab’-mal（Ｆab’-ＳＨとo-ＰＤＭの定量反応を仮定）およびそれぞれの抗ＣＤ３ Ｆab’-ＳＨ変異体を、４℃で１４〜４８時間、結合緩衝液中の混合濃度１〜２．５mg／mlで結合させた。この結合反応液をpＨ７．０の４mＭシステインに調節し、２０℃で１５分間インキュベートして、生成した所望でない全てのジスルフィド結合Ｆ（ab’）2を還元した。これらの還元条件は、軽鎖と重鎖の間のジスルフィドを実質的に還元することなく重鎖間のジスルフィド結合を還元するのに十分である。次いで、生成した遊離チオールの全てを５０mＭヨードアセトアミドでブロックした。ＢsＦ（ab’）2を、ＰＢＳの存在下にＳ１００-ＨＲ（Pharmacia）サイズ排除クロマトグラフィー（２．５cm×１００cm）によって結合反応液から単離した。このＢsＦ（ab’）2試料を液体窒素中で凍結させた０．２mmフィルター・フラッシュに通し、−７０℃で保存した。
Jurkat細胞に結合するＦ（ab’） 2 のフローサイトメトリー分析
Jurkatヒト急性Ｔ細胞白血病セルラインをAmerican Type Culture Collection（Rockville,MD）（ＡＴＣＣ ＴＩＢ １５２）から入手し、ＡＴＣＣ推奨のように増殖させた。１０6個のJurkat細胞を、適当な濃度のＢsＦ（ab’）2（抗p１８５HER2／抗ＣＤ３変異体）または対照の単一特異性抗p１８５HER2Ｆ（ab’）2と、０．１％（w／v）ウシ血清アルブミンと１０mＭアジ化ナトリウムを加えたＰＢＳ中、４℃で４５分間インキュベートした。この細胞を洗浄し、次いでフルオレセイン-コンジュゲート化したヤギ抗ヒトＦ（ab’）2［Organon Teknika,West Chester,PA］と４℃で４５分間インキュベートした。細胞を洗浄し、ＦＡＣＳcanR［Becton Dickinson and Co.,Mountain View,CA］で分析した。細胞（８×１０3）をリスト・モードで捕捉し、死んだ細胞と残骸を除外する前方光散乱と側方光散乱によってゲート処理した。
結果
ヒト化抗ＣＤ３変異体の設計
先に同定された最も強力なヒト化抗ＣＤ３変異体v１は、ネズミの親抗体ＵＣＨＴ１とＶL内の１０７アミノ酸残基のうち１９が、そしてＶH内の１２２位置のうち３７が異なっている［Shalabyら（1992）；上記］。本研究において、我々はＣＤ３に対する結合親和性を改善する試みの中で抗ＣＤ３ v１に追加のネズミ残基を復活させた。選択した方法は、復活させる追加のネズミ残基の数と分析すべき抗ＣＤ３変異体の数の両方を最少化する折衷法であった。我々の最少限ヒト化処方において当初はヒト配列として維持されていた数個のＣＤＲ残基に注意を向けた。即ち、抗ＣＤ３ v１のＶHＣＤＲ２中のヒト残基をそれらのネズミ対応残基と一括して置換し、抗ＣＤ３ v９：Ｔ５７Ｓ：Ａ６０Ｎ：Ｄ６１Ｑ：Ｓ６２Ｋ：Ｖ６３Ｆ：Ｇ６５Ｄを得た（図５）。同様に、抗ＣＤ３ v１のＶLＣＤＲ２中のヒト残基Ｅ５５をネズミ抗ＣＤ３抗体由来のヒスチジンと置換して抗ＣＤ３ v１１を得た。さらに、抗ＣＤ３ v１中のＶH枠組み構造領域（ＦＲ）残基７５および７６もそれらのネズミ対応残基と置換して抗ＣＤ３ v８：Ｋ７５Ｓ：Ｎ７６Ｓを得た。ＶH残基７５および７６はＶHＣＤＲ１およびＣＤＲ２に近接したループ中に位置し、従って抗原結合に影響を与えることがある。これら３つの部位の突然変異を組合せることによって創製した別の変異体を以下に記載する。
ＢsＦ（ab’） 2 フラグメントの調製
ＥＤＴＡの存在下にpＨ５において連鎖球菌プロテインＧでアフィニティー精製することによって［Carterら（1992b）；上記］、可溶性および機能的な抗p１８５HER2および抗ＣＤ３ Ｆab’フラグメントを、主として遊離チオールの形態（Ｆab’-ＳＨが７５〜１００％）で１個のヒンジシステインを伴って大腸菌発酵ペーストから直接回収した。次いで、チオエーテル結合したＢsＦ（ab’）2フラグメントを、Glennieら（上記）の記載のようにo-ＰＤＭを用いる指向性結合によって構築した。一方のアームは常に最も強力なヒト化抗p１８５HER2変異体ＨuＭＡb４Ｄ５-８［Carterら（1992b）；上記］であり、他方は抗ＣＤ３抗体のキメラまたはヒト化変異体のいずれかであった。抗p１８５HER2Ｆab’-ＳＨをo-ＰＤＭと反応させてマレイミド誘導体（Ｆab’-mal）を得、次いでそれぞれの抗ＣＤ３変異体のＦab’-ＳＨに結合させた。次に、Ｆ（ab’）2を、代表的な調製［ＢsＦ（ab’）2v８］（データは示さず）に対して示したように、サイズ排除クロマトグラフィーによって未反応のＦab’から精製した。このＦ（ab’）フラグメントは、クロマトグラフィーのピークの積分によって判断すると、〜５４％の全抗体フラグメント量（質量）を示す。
非還元条件下でのこのＢsＦ（ab’）v８調製物のＳＤＳ-ＰＡＧＥ分析は、予想された移動度を有する１つの強いバンド（Ｍr〜９６kＤ）ならびにいくつかの極めて弱いバンド（データは示さず）を与えた。二フッ化ポリビニリデン膜上に電気ブロット［Matsudaira,P.,J.Biol.Chem.262:10035-10038（1987）］した後の強いバンドのアミノ末端配列分析は、ＢsＦ（ab’）2に対して予想される軽鎖と重鎖の化学量論的１：１混合物（ＶL／ＶH：Ｄ／Ｅ、Ｉ／Ｖ、Ｑ／Ｑ、Ｍ／Ｌ、Ｔ／Ｖ、Ｑ／Ｅ、Ｓ／Ｓ）由来の予想混合配列を与えた。両軽鎖のアミノ末端領域は両重鎖と同様に同一であり、共通ヒトＦＲ配列に一致する。我々は以前に、指向性の化学結合によって構築したＦ（ab’）2が抗p１８５HER2および抗ＣＤ３抗原の両特異性を保持していることを示した［Shalabyら；上記］。単一特異性Ｆ（ab’）2によるＢgＦ（ab’）2の汚染レベルは、抗p１８５HER2Ｆab’-malまたは抗ＣＤ３ Ｆab’-ＳＨ単独のいずれかとの偽結合反応が検出可能な量のＦ（ab’）2を生成しなかったので、極めて低いものと考えられる。さらに、この結合反応を穏やかな還元工程、次いでアルキル化に付し、存在しているかもしれない痕跡量のジスルフィド結合したＦ（ab’）2を除去した。還元条件下での精製Ｆ（ab’）2のＳＤＳ-ＰＡＧＥは、遊離の軽鎖およびチオエーテル結合した重鎖二量体に対して予想される電気泳動移動度およびアミノ末端配列を有する２つの強いバンドを与えた。
o-ＰＤＭ結合させたＦ（ab’）2調製物のスキャニングＬＡＳＥＲデンシトメトリーは、少ない方の種は全体で〜１０％タンパク質であることを示唆する。これら少ない方の不純物をアミノ末端配列分析によって特徴付け、軽鎖と重鎖配列の化学量論およびそれらの電気泳動移動度に基づいて仮説的に同定した（データは示さず）。これらのデータは、不完全なＦ（ab’）2（軽鎖と重鎖の間のジスルフィド結合が一方または両方のアームにおいて欠けている）、痕跡量のＦab’および軽鎖にチオエーテル結合した重鎖を含み少ない方の不純物に一致する。
ＢsＦ（ab’） 2 のJurkat細胞への結合
異なる抗ＣＤ３変異体を含むＢsＦ（ab’）2のJurkat細胞（ヒト急性Ｔ細胞白血病）への結合をフローサイトメトリーにより調べた（データは示さず）。ＢsＦ（ab’）2v９は我々の出発分子であるＢsＦ（ab’）2v１よりもさらに高効率で、そしてキメラＢsＦ（ab’）2とほぼ同じ効率でJurkat細胞に結合する。追加のネズミ残基を抗ＣＤ３ v９中に設置してv１０（ＶHＫ７５Ｓ：Ｎ７６Ｓ）およびv１２（ＶHＫ７５Ｓ：Ｎ７６Ｓ＋ＶLＥ５５Ｈ）を創製しても、対応するＢsＦ（ab’）2のJurkat細胞への結合をさらに改善することはなかった。これらネズミ残基を抗ＣＤ３ v１中に復活させてもJurkat結合を改善しなかった：ＶHＫ７５Ｓ（v６）、ＶHＮ７６Ｓ（v７）、ＶHＫ７５Ｓ：Ｎ７６Ｓ（v８）、ＶLＨ５５Ｈ（v１１）（示さず）。ＢsＦ（ab’）2v９はJurkat細胞への結合において最も効率の高い変異体であり、ヒト化抗ＣＤ３アームに最も少ないネズミ残基を含んでいるので、これを今後の研究のために選択した。単一特異性の抗p１８５HER2Ｆ（ab’）2は、抗ＣＤ３アームに媒介される相互作用に一致するJurkat細胞への有意の結合を示さなかった。
考察
臨床においてヒト化抗体の免疫原性の可能性を最少にするための試みの中、本研究においてＢsＦ（ab’）2の抗p１８５HER2［Carterら（1992b）；上記］および抗ＣＤ３アーム［Shalabyら；上記］をヒト化するために最少限法を選択した。即ち、我々は最少数のネズミＣＤＲおよびＦＲ残基を、共通ヒト可変ドメイン配列構造中に設置することを試みた（ネズミの親抗体と同等の抗原結合親和性および生物学的性質を復活させるのに必要なように）。初めに分子モデル化を用いて抗原結合に重要と思われるネズミＦＲ残基を予測し、第２に必要でないと思われるネズミＣＤＲ残基を予測した。次いで、少数のヒト化変異体を構築してこれらの予測を試験した。
我々のヒト化法は抗p１８５HER2抗体に対して非常に成功し、ここで、８つのヒト化変異体のうちの１つ（ＨuＭＡb４Ｄ５-８、ＩgＧ１）が親のネズミ抗体［Carterら（1992a）；上記］よりも〜３倍強固にp１８５HER2抗原に結合すると同定された。ＨuＭＡb４Ｄ５-８は合計５個のネズミＦＲ残基を含有し、ＶHＣＤＲ２残基６０〜６５を含む９個のネズミＣＤＲ残基がヒト対応物に有利なように除かれた。対照的に、最初に構築された４つのうち最も強力なヒト化抗ＣＤ３変異体［Shalabyら；上記］を含むＢsＦ（ab’）2v１は、対応するキメラＢsＦ（ab’）2よりも〜７０倍弱い１４０nＭの親和性（Ｋd）でＪ６細胞に結合する。
本研究において、我々はＶHＣＤＲ２中の６個のヒト残基をそれらのネズミ対応残基と置換することにより［Ｔ５７Ｓ：Ａ６０Ｎ：Ｄ６１Ｑ：Ｓ６２Ｋ：Ｖ６３Ｆ：Ｇ６５Ｄ（抗ＣＤ３ v９；図５）］、キメラ変異体に近似したヒト化抗ＣＤ３のＴ細胞結合を回復させた。これらのネズミ残基は、抗原に直接接触することによるよりも、ＶHＣＤＲ２のＮ-末端部分中の残基の立体配座に影響を与えることによって間接的に抗原結合を高めるものと考えられる。第１に、ＶHＣＤＲ２中のＮ-末端残基（５０〜５８）だけが、抗体／抗原複合体の８つの結晶学的構造の１つまたはそれ以上において抗原と接触することが見い出されている［Kabatら（上記）およびMian,I.S.ら,J.Mol.Biol.217:133-151（1991）；図５］。第２に、分子のモデル化により、ＶHＣＤＲ２のＣ-末端部分中の残基が少なくとも部分的に埋没していることが示唆される（図５）。ＢsＦ（ab’）2v９は、予想されるようにＢsＦ（ab’）2v１およびキメラＢsＦ（ab’）2と等しい効率でＳＫ-ＢＲ-３乳腫瘍細胞に結合するが、これは抗p１８５HER2アームがこれら全ての分子で同一であるためである［Shalabyら（上記）；示さず］。
ＢsＦ（ab’）2フラグメントを構築するための我々の新規なアプローチはg／Ｌの力価でヒト化Ｆab’フラグメントを分泌する大腸菌発現系を利用し、Ｆab’-ＳＨとしてそれらを直接回収することを可能にする［Carterら（1992b）；上記］。次いで、Ｆab’-ＳＨフラグメントの通常の指向性化学結合を用いてインビトロでＢsＦ（ab’）2を生成させる［Brennanら（上記）およびGlennieら（上記）］。Ｆab’-ＳＨへのこの経路は、無傷抗体からそれらを生成させるのに固有の次の問題を回避する：不均質性の結果を与えるタンパク質加水分解および非特異的切断への感受性の相違、低収率ならびにヒンジジスルフィド結合に完全に選択性ではない部分還元。単一のヒンジシステインを含有する大腸菌由来のＦab’-ＳＨを用いる方法は、内部ヒンジジスルフィド形成および無傷の親抗体による汚染などのＢsＦ（ab’）2調製時の不均質性の供給源の一部を無くし、その一方でその他の生成、例えばＦ（ab’）3フラグメントの生成を大きく減少させる。
ここで構築したＢsＦ（ab’）2フラグメントは、これら分子の将来のインビボ試験を想定して、Glennieら（上記）が初めて開示したようにチオエーテル結合させた。チオエーテル結合はジスルフィド結合とは異なり、痕跡量のチオールによる切断に感受性ではなく、これがチオエーテル結合したＦ（ab’）2がインビボでジスルフィド結合したＦ（ab’）2よりも安定であろうとの提議を導いた［Glennieら（上記）］。この仮説は、チオエーテル結合しだＢsＦ（ab’）2v１が単一ジスルフィド結合によって結合したＢsＦ（ab’）v１よりも３倍長い血漿滞留時間を有することを示唆する正常マウスでの我々の予備的な薬物速度論実験により支持される。ジスルフィドおよびチオエーテル結合したキメラＢsＦ（ab’）2は、それらの細胞結合効率およびＣＴＬ細胞毒性の再標的化において区別できないことがわかり、このことはo-ＰＤＭ指向性結合がどちらかの抗原に対するＢsＦ（ab’）2の結合に悪影響を及ぼさないことを示唆するものである（示さず）。それにもかかわらず、他の研究者［Nishimuraら,Int.J.Cancer 50:800-804（1992）］によりジスルフィド結合したＢsＦ（ab’）2（ネズミ抗p１８５HER2／ネズミ抗ＣＤ３）がヌードマウスにおいて強力な抗腫瘍活性を有していることが最近示されているので、結合の性質は重要ではないと考えられる。我々の以前の研究［Shalabyら；上記］は本研究およびNishimura,T.ら（上記）の研究と一体となって、ヒトのp１８５HER2過発現癌の標的化免疫療法にＢsＦ（ab’）2を用いる可能性を改善するものである。
実施例４ 抗ＣＤ１８抗体のヒト化
白血球付着受容体β鎖に対して指向性のネズミ抗体（Ｈ５２抗体として既知）を上記の方法に従ってヒト化した。図６Ａおよび６Ｂに、ネズミおよびヒト化抗体の軽鎖および重鎖のアミノ酸配列の比較を示す。
配列表
（１）一般的情報
（ｉ）特許出願人：ジェネンテク，インコーポレイテッド
（ii）発明の名称：免疫グロブリン変異体
（iii）配列の数：２５
（iv）連絡先：
（Ａ）名宛人：ジェネンテク，インコーポレイテッド
（Ｂ）通り：ポイント・サン・ブルーノ・ブールバード４６０番
（Ｃ）市：サウス・サン・フランシスコ
（Ｄ）州：カリフォルニア
（Ｅ）国：アメリカ合衆国
（Ｆ）ＺＩＰ：９４０８０
（ｖ）コンピューター解読書式：
（Ａ）媒体型：５．２５インチ、３６０Ｋbフロッピーディスク
（Ｂ）コンピューター：ＩＢＭ ＰＣ適合
（Ｃ）オペレーティング・システム：ＰＣ−ＤＯＳ／ＭＳ−ＤＯＳ
（Ｄ）ソフトウエア：patin（ジェネンテク）
（vi）本出願のデータ：
（Ａ）出願番号：未定
（Ｂ）出願日：本日
（Ｃ）分類：未定
（vii）優先権主張出願のデータ：
（Ａ）出願番号：０７／７１５２７２
（Ｂ）出願日：１９９１年６月１４日
（viii）弁理士／代理人 情報：
（Ａ）氏名：アドラー，キャロライン・アール
（Ｂ）登録番号：３２，３２４
（Ｃ）参照／整理番号：７０９Ｐ１
（ix）電話連絡先情報：
（Ａ）電話番号：４１５／２２５−２６１４
（Ｂ）ファックス番号：４１５／９５２−９８８１
（Ｃ）テレックス番号：９１０／３７１−７１６８
（２）配列番号１の情報
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ：１０９アミノ酸
（Ｂ）型：アミノ酸
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（xi）配列：配列番号１：
Figure 0004124480
（２）配列番号２の情報
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ：１２０アミノ酸
（Ｂ）型：アミノ酸
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（xi）配列：配列番号２：
Figure 0004124480
（２）配列番号３の情報
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ：１０９アミノ酸
（Ｂ）型：アミノ酸
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（xi）配列：配列番号３：
Figure 0004124480
（２）配列番号４の情報
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ：１２０アミノ酸
（Ｂ）型：アミノ酸
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（xi）配列：配列番号４：
Figure 0004124480
（２）配列番号５の情報
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ：１０９アミノ酸
（Ｂ）型：アミノ酸
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（xi）配列：配列番号５：
Figure 0004124480
（２）配列番号６の情報
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ：１２０アミノ酸
（Ｂ）型：アミノ酸
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（xi）配列：配列番号６：
Figure 0004124480
（２）配列番号７の情報
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ：２７塩基
（Ｂ）型：核酸
（Ｃ）鎖の数：一本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（xi）配列：配列番号７：
Figure 0004124480
（２）配列番号８の情報
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ：３１塩基
（Ｂ）型：核酸
（Ｃ）鎖の数：一本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（xi）配列：配列番号８：
Figure 0004124480
（２）配列番号９の情報
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ：２２塩基
（Ｂ）型：核酸
（Ｃ）鎖の数：一本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（xi）配列：配列番号９：
Figure 0004124480
（２）配列番号１０の情報
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ：３４塩基
（Ｂ）型：核酸
（Ｃ）鎖の数：一本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（xi）配列：配列番号１０：
Figure 0004124480
（２）配列番号１１の情報
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ：３６塩基
（Ｂ）型：核酸
（Ｃ）鎖の数：一本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（xi）配列：配列番号１１：
Figure 0004124480
（２）配列番号１２の情報
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ：３６塩基
（Ｂ）型：核酸
（Ｃ）鎖の数：一本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（xi）配列：配列番号１２：
Figure 0004124480
（２）配列番号１３の情報
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ：３６塩基
（Ｂ）型：核酸
（Ｃ）鎖の数：一本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（xi）配列：配列番号１３：
Figure 0004124480
（２）配列番号１４の情報
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ：６８塩基
（Ｂ）型：核酸
（Ｃ）鎖の数：一本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（xi）配列：配列番号１４：
Figure 0004124480
（２）配列番号１５の情報
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ：３０塩基
（Ｂ）型：核酸
（Ｃ）鎖の数：一本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（xi）配列：配列番号１５：
Figure 0004124480
（２）配列番号１６の情報
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ：１０７アミノ酸
（Ｂ）型：アミノ酸
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（xi）配列：配列番号１６：
Figure 0004124480
（２）配列番号１７の情報
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ：１０７アミノ酸
（Ｂ）型：アミノ酸
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（xi）配列：配列番号１７：
Figure 0004124480
（２）配列番号１８の情報
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ：１０７アミノ酸
（Ｂ）型：アミノ酸
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（xi）配列：配列番号１８：
Figure 0004124480
（２）配列番号１９の情報
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ：１２９アミノ酸
（Ｂ）型：アミノ酸
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（xi）配列：配列番号１９：
Figure 0004124480
（２）配列番号２０の情報
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ：１２２アミノ酸
（Ｂ）型：アミノ酸
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（xi）配列：配列番号２０：
Figure 0004124480
（２）配列番号２１の情報
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ：１２２アミノ酸
（Ｂ）型：アミノ酸
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（xi）配列：配列番号２１：
Figure 0004124480
（２）配列番号２２の情報
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ：４５４アミノ酸
（Ｂ）型：アミノ酸
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（xi）配列：配列番号２２：
Figure 0004124480
Figure 0004124480
Figure 0004124480
（２）配列番号２３の情報
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ：５５７アミノ酸
（Ｂ）型：アミノ酸
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（xi）配列：配列番号２３：
Figure 0004124480
Figure 0004124480
Figure 0004124480
Figure 0004124480
（２）配列番号２４の情報
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ：２１４アミノ酸
（Ｂ）型：アミノ酸
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（xi）配列：配列番号２４：
Figure 0004124480
Figure 0004124480
（２）配列番号２５の情報
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ：２３３アミノ酸
（Ｂ）型：アミノ酸
（Ｄ）トポロジー：直鎖状
（xi）配列：配列番号２５：
Figure 0004124480
Figure 0004124480

Claims (6)

  1. アミノ酸配列：
    Figure 0004124480
    を含むポリペプチド。
  2. 配列：
    Figure 0004124480
    を含むポリペプチド。
  3. ｐ１８５HER2に結合し、軽鎖可変ドメインアミノ酸配列：
    Figure 0004124480
    及び重鎖可変ドメインアミノ酸配列：
    Figure 0004124480
    を含むヒト化抗体。
  4. ヒトγ１定常領域を含む請求項３に記載のヒト化抗体。
  5. ｐ１８５ HER2 に結合し、軽鎖可変ドメインアミノ酸配列：
    Figure 0004124480
    及び重鎖可変ドメインアミノ酸配列：
    Figure 0004124480
    を含むヒト化抗体の製造方法。
  6. ヒト化抗体が、ヒトγ１定常領域を含む、請求項５に記載の製造方法。
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