TWI717375B

TWI717375B - Ｃｄ７０及ｃｄ３抗體構築體

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Publication number: TWI717375B
Application number: TW105124269A
Authority: TW
Inventors: 托拜耳斯瑞烏; 威奇迪斯汀; 克勞蒂亞布魯梅爾; 馬克潘瑟; 派翠克霍夫曼; 伊麗莎貝斯那爾沃德; 勞夫路特布斯; 史提沃斯奧利維爾諾蘭
Original assignee: 德商安美基研究（慕尼黑）公司; 美商安美基公司
Priority date: 2015-07-31
Filing date: 2016-07-29
Publication date: 2021-02-01
Also published as: JP2018530996A; SG10202000834WA; WO2017021354A1; AU2016302573B2; CN109476734B; IL256870B; MY187971A; IL256870A; MX2018001156A; EP3328890A1; US20170129961A1; HK1255589A1; PH12018500216A1; BR112018001531A2; CO2018000976A2; US20210284748A1; CL2021000717A1; TW201706307A; AU2016302573A1; CL2018000270A1

Abstract

本發明係關於一種雙特異性抗體構築體，其包含結合於標靶細胞表面上之人類CD70的第一結合域及結合於T細胞表面上之人類CD3的第二結合域。此外，本發明提供一種編碼該抗體構築體之聚核苷酸、包含該聚核苷酸之載體及經該聚核苷酸或載體轉型或轉染之宿主細胞。此外，本發明提供一種用於產生本發明之抗體構築體的方法、該抗體構築體之醫療用途及包含該抗體構築體之套組。

Description

CD70及CD3抗體構築體

CD70(CD27L，TNFSF7)為II型整合膜蛋白質，其正常表現係侷限在經活化T及B細胞、成熟樹突狀細胞及胸腺髓質上皮細胞。CD70之生物學功能經由結合於CD27受體而介導，該CD27受體在淋巴球及NK細胞上表現。CD70相互作用調控B細胞成熟、T細胞共刺激及記憶T細胞功能。小鼠中CD27之基因切除(其消除CD70信號傳導)不影響B及T細胞之發育，但干擾針對病毒再攻擊之記憶反應。

除其高度受限之正常表現以外，已在60%之非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin Lymphoma，NHL)、70%之透明細胞腎細胞癌(ccRCC)、40%之乳頭狀RCC以及25%之胰腺癌、22%之喉/咽部癌、15%之卵巢癌及10%之肺腺癌及神經膠母細胞瘤中記錄異常CD70表現。

在美國，每年有14,080人死於轉移性RCC(美國癌症協會(American Cancer Society)：癌症事實與數據(Cancer Facts and Figures).2015)。雖然所有患者均用血管生成抑制劑(貝伐單抗(Bevacizumab)、舒尼替尼(Sunitinib)、索拉非尼(Sorafenib)、阿西替尼(Axitinib))或mTOR抑制劑(坦羅莫司(Temsirolimus)、依維莫司(Everolimus))加以治療，但患有轉移性RCC之患者的5年存活率卻依然低得令人憂慮(20%)(美國癌症協會：癌症事實與數據2015)。此疾病仍具有未滿足之重要醫學需求，且在美國，每年高達10,000名具有CD70表現性轉移性ccRCC之患者可能受益於CD70靶向療法。

擴散大細胞B細胞淋巴瘤(DLBCL)為最大NHL亞型，其每年在美國出現28,740例新病例(美國癌症協會：癌症事實與數據，2015)。71%之DLBCL腫瘤表現CD70，且雖然大多數患者最初對醫療標準療法(美羅華(Rituxan)加環磷醯胺、阿德力黴素(adriamycin)、長春新鹼(vincristine)、潑尼松(prednisone))有反應，但許多復發或為難治性的，且每年有19,790名患者死於此疾病(美國癌症協會：癌症事實與數據2015)。因此，DLCBL仍具有未滿足之明確醫學需求，且在美國，每年高達14,000名具有CD70表現性DLBCL之患者可能受益於CD70靶向療法。

基於在美國每年死於胰臟癌(40,560)、喉及咽部癌(6,300)、卵巢癌(14,180)及肺癌(158,000)之患者的數目(美國癌症協會：癌症事實與數據，2015)，且考慮CD70表現在此等癌症類型中之普遍存在，在美國，每年高達30,000名具有CD70表現性實體腫瘤而醫學需求未滿足之其他患者可能受益於CD70靶向療法。

由於仍需要具有可供用於治療與CD70過度表現相關之癌症疾病的進一步選項(諸如本文上文所論述之選項)，故特此提供以雙特異性CD70xCD3抗體構築體形式解決此問題的手段及方法。

因此，在第一態樣中，本發明提供一種雙特異性抗體構築體，其包含結合於標靶細胞表面上之人類CD70的第一結合域及結合於T細胞表面上之人類CD3的第二結合域。

必須注意，如本文所用，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個提及物。因此，舉例而言，提及「試劑」包括此類不同試劑中之一或多者，且提及「該方法」包括提及一般熟習此項技術者已知的可對本文所描述之方法進行修改或取代的等效步驟及方法。

除非另外指示，否則在一系列要素之前的術語「至少」應理解為指該系列中之每一要素。熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗即可確定本文所描述之本發明特定實施例的許多等效物。此類等效物意欲包含於本發明。

每當在本文中使用時，術語「及/或」包括「及」、「或」及「由該術語連接之要素的所有或任何其他組合」之含義。

如本文所用之術語「約(about)」或「大致(approximately)」意謂在既定值或範圍之±20%內、較佳±15%內、更佳±10%內且最佳±5%內。

在本說明書通篇及隨後申請專利範圍中，除非上下文另外要求，否則詞語「包含(comprise)」及諸如「包含(comprises)」及「包含(comprising)」之變化形式應理解為暗示包括所陳述之整數或步驟或整數或步驟之群，但不排除任何其他整數或步驟或整數或步驟之群。當在本文中使用時，術語「包含」可經術語「含有」或「包括」取代，或有時當在本文中使用時，經術語「具有」取代。

當在本文中使用時，「由……組成」排除所主張要素中未規定之任何要素、步驟或成分。當在本文中使用時，「基本上由……組成」不排除並不實質上影響技術方案之基本及新穎特徵之物質或步驟。

在本文之各情況下，術語「包含」、「基本上由……組成」及「由……組成」中之任一者可經其他兩個術語中之任一者置換。

術語「抗體構築體」係指其中結構及/或功能基於抗體(例如全長或完整免疫球蛋白分子)之結構及/或功能的分子。因此，抗體構築體能夠結合於其特異性標靶或抗原。此外，本發明之抗體構築體包含抗體之允許標靶結合之最小結構要求。此最小要求可例如藉由至少存在三個輕鏈CDR(亦即VL區之CDR1、CDR2及CDR3)及/或三個重鏈CDR(亦即VH區之CDR1、CDR2及CDR3)，較佳所有六個CDR來定義。本發明之構築體所基於之抗體包括例如單株、重組、嵌合、脫免疫(deimmunized)、人類化及人類抗體。

亦包括駱駝抗體及藉由生物技術或蛋白質工程改造方法或製程產生之其他免疫球蛋白抗體的全長或完整抗體處於本發明之「抗體構築體」的定義內。此等全長抗體可為例如單株、重組、嵌合、脫免疫、人類化及人類抗體。全長抗體之片段(諸如VH、VHH、VL、(s)dAb、Fv、Fd、Fab、Fab'、F(ab')2或「r IgG」(「半抗體」))亦處於「抗體構築體」之定義內。本發明之抗體構築體亦可為抗體之經修飾片段，亦稱為抗體變異體，諸如scFv；di-scFv或bi(s)-scFv；scFv-Fc；scFv拉鏈；scFab；Fab2；Fab3；雙功能抗體；單鏈雙功能抗體；串聯雙功能抗體(Tandab)；串聯di-scFv；串聯tri-scFv；「微型抗體」，其由如下結構例示：(VH-VL-CH3)₂ 、(scFv-CH3)₂ 、((scFv)₂ -CH3+CH3)、((scFv)₂ -CH3)或(scFv-CH3-scFv)₂ ；多功能抗體，諸如三功能抗體或四功能抗體；及單域抗體，諸如奈米抗體；或僅包含一個可變域(其可為VHH、VH或VL)之獨立於其他V區或結構域特異性結合抗原或抗原決定基的單可變域抗體。本發明之抗體構築體的更佳型式為交叉抗體、最大抗體(maxi bodies)、雜Fc構築體及單Fc構築體。彼等型式之實例將描述於本文下文中。

結合域通常可包含抗體輕鏈可變區(VL)及抗體重鏈可變區(VH)；然而，其並不必須包含兩者。舉例而言，Fd片段具有兩個VH區且常常保留完整抗原結合域之一些抗原結合功能。抗體片段、抗體變異體或結合域之型式的其他實例包括(1)Fab片段，其為具有VL、VH、CL及CH1域之單價片段；(2)F(ab')2片段，其為具有兩個由二硫橋鍵在鉸鏈區連接之Fab片段之二價片段；(3)Fd片段，其具有兩個VH及CH1域；(4)Fv片段，其具有抗體之單個臂的VL及VH域；(5)dAb片段(Ward等人(1989)Nature 341：544-546)，其具有VH域；(6)經分離之互補決定區(CDR)及(7)單鏈Fv(scFv)，後者為較佳的(例如來源於scFV文庫)。本發明之抗體構築體之實施例的實例例如描述於WO 00/006605、WO 2005/040220、WO 2008/119567、WO 2010/037838、WO 2013/026837、WO 2013/026833、US 2014/0308285、US 2014/0302037、WO2014/144722、WO 2014/151910及WO 2015/048272中。

此外，術語「抗體構築體」之定義包括單價、二價及多價(polyvalent/multivalent)構築體，且因此包括特異性結合於僅一種抗原結構之單特異性構築體以及經由不同結合域特異性結合超過一種抗原結構(例如兩種、三種或超過三種)之雙特異性及多特異性(polyspecific/multispecific)構築體。此外，術語「抗體構築體」之定義包括僅由一個多肽鏈組成之分子以及由超過一個多肽鏈組成之分子，該等鏈可相同(均二聚體、均三聚體或均寡聚物)或不同(雜二聚體、雜三聚體或雜寡聚物)。上文所鑑別之抗體及其變異體或衍生物的實例尤其描述於Harlow及Lane,Antibodies a laboratory manual,CSHL Press(1988)及Using Antibodies：a laboratory manual,CSHL Press(1999)；Kontermann及Dübel,Antibody Engineering,Springer，第2版2010；及Little,Recombinant Antibodies for Immunotherapy,Cambridge University Press 2009中。

本發明之抗體構築體較佳為「活體外產生之抗體構築體」。此術語係指根據上文之定義的抗體構築體，其中所有或一部分可變區(例如至少一個CDR)在非免疫細胞選擇(例如活體外噬菌體呈現)蛋白晶片或可測試候選序列結合於抗原之能力的任何其他方法中產生。因此，此術語較佳排除僅藉由在動物中在免疫細胞中進行基因組重排而產生的序列。「重組抗體」為經由使用重組DNA技術或遺傳工程改造製得之抗體。

如本文所用之術語「單株抗體」(mAb)或單株抗體構築體係指獲自大體上同種抗體之群體的抗體，亦即，構成該群體之個別抗體除可少量存在之可能天然存在之突變及/或轉譯後修飾(例如異構化、醯胺化)以外為相同的。與通常包括針對不同決定子(或抗原決定基)之不同抗體的習知(多株)抗體製劑相比，單株抗體對抗原上之單一抗原位點或決定子具有高度特異性。除其特異性之外，單株抗體之有利之處在於其藉由融合瘤培養合成，因此未受其他免疫球蛋白污染。修飾語「單株」指示抗體之特徵為自大體上同種之抗體群體獲得，且不應理解為需要藉由任何特定方法產生該抗體。

為製備單株抗體，可使用提供藉由連續細胞株培養物製備之抗體的任何技術。舉例而言，待使用之單株抗體可藉由首先由Kohler等人，Nature,256：495(1975)描述之融合瘤方法製得或可藉由重組DNA方法(參見例如美國專利第4,816,567號)製得。製備人類單株抗體之其他技術的實例包括三源融合瘤技術、人類B細胞融合瘤技術(Kozbor,Immunology Today 4(1983),72)及EBV融合瘤技術(Cole等人，Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,Inc.(1985),77-96)。

融合瘤可接著使用標準方法篩選，諸如酶聯免疫吸附分析(ELISA)及表面電漿子共振(BIACORE^TM )分析，以鑑別一或多個產生與特定抗原特異性結合之抗體的融合瘤。相關抗原之任何形式可用作免疫原，例如重組抗原、天然存在形式、其任何變異體或片段以及其抗原肽。如BIAcore系統中所採用之表面電漿子共振可用於增加結合於標靶抗原之抗原決定基(諸如CD70或CD3ε)的噬菌體抗體的功效(Schier,Human Antibodies Hybridomas 7(1996),97-105；Malmborg,J.Immunol.Methods 183(1995),7-13)。

製備單株抗體之另一種例示性方法包括篩選蛋白表現文庫，例如噬菌體呈現或核糖體呈現文庫。噬菌體呈現例如描述於Ladner等人，美國專利第5,223,409號；Smith(1985)Science 228：1315-1317，Clackson等人，Nature,352：624-628(1991)及Marks等人，J.Mol.Biol.,222：581-597(1991)中。

除使用呈現文庫以外，可使用相關抗原使非人類動物(例如嚙齒動物(諸如小鼠、倉鼠、兔或大鼠))免疫。在一個實施例中，非人類動物包括人類免疫球蛋白基因之至少一部分。舉例而言，可用人類Ig(免疫球蛋白)基因座之大片段工程改造小鼠抗體產生缺陷型小鼠品系。使用融合瘤技術，可製造及選擇來源於具有所需特異性之基因的抗原特異性單株抗體。參見例如XENOMOUSE^TM 、Green等人(1994)Nature Genetics 7：13-21、US 2003-0070185、WO 96/34096及WO 96/33735。

單株抗體亦可獲自非人類動物，且接著使用此項技術中已知之重組DNA技術修飾，例如人類化、脫免疫、使其嵌合等。經修飾之抗體構築體的實例包括非人類抗體之人類化變異體、「親和力成熟」抗體(參見例如Hawkins等人，J.Mol.Biol.254,889-896(1992)及Lowman等人，Biochemistry 30,10832-10837(1991))及具有改變之效應功能的抗體突變體(參見例如美國專利5,648,260；Kontermann及Dübel(2010)，上述引文及Little(2009)，上述引文)。

在免疫學中，親和力成熟為可在免疫反應過程期間使B細胞產生對抗原具有增加之親和力的抗體的方法。在重複暴露於相同抗原中的情況下，宿主將產生具有相繼增大之親和力的抗體。與天然原型類似，活體外親和力成熟係基於突變及選擇之原理。活體外親和力成熟已成功地用於使抗體、抗體構築體及抗體片段最佳化。CDR內部之隨機突變使用射線、化學誘變劑或易錯PCR來引入。另外，遺傳多樣性可藉由鏈改組而增加。使用呈現方法(如噬菌體呈現)之兩或三輪突變及選擇通常產生親和力在低奈莫耳範圍內之抗體片段。

抗體構築體的較佳類型之胺基酸取代型變異涉及取代親本抗體(例如人類化或人類抗體)之一或多個高變區殘基。一般而言，選擇用於進一步研發之所得變異體應相對於產生其之親本抗體具有經改良之生物特性。產生此類取代型變異體之便利方式涉及使用噬菌體呈現之親和力成熟。簡言之，使若干高變區位點(例如6-7個位點)突變以在各位點處產生所有可能之胺基酸取代。由此產生之抗體變異體以單價方式自絲狀噬菌體粒子以與封裝在各粒子內之M13的基因III產物的融合物形式呈現。接著如本文所揭示，將噬菌體呈現之變異體針對其生物活性(例如結合親和力)進行篩選。為鑑別用於修飾之候選高變區位點，可進行丙胺酸掃描突變誘發以鑑別顯著有助於抗原結合之高變區殘基。替代性地或另外地，可能有益的是分析抗原-抗體複合物之晶體結構以鑑別在結合域與例如人類CD70之間的接觸點。此類接觸殘基及相鄰殘基為用於根據本文詳述之技術取代的候選物。一旦產生此類變異體，則如本文所描述對變異體組進行篩選，且可在一或多個相關分析中選擇具有優良特性之抗體用於進一步研發。

本發明之單株抗體及抗體構築體特定包括「嵌合」抗體(免疫球蛋白)，其中重鏈及/或輕鏈之一部分與來源於特定物種或屬於特定抗體類別或子類別之抗體中的對應序列相同或同源，而該(等)鏈之其餘部分與來源於另一物種或屬於另一抗體類別或子類別之抗體中的對應序列相同或同源；以及此類抗體的片段，只要其展現所需生物活性即可(美國專利第4,816,567號；Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81：6851-6855(1984))。本文所關注之嵌合抗體包括「靈長類化」抗體，其包含來源於非人類靈長類動物(例如，舊世界猴、猿等)之可變域抗原結合序列及人類恆定區序列。已描述多種用於製造嵌合抗體之方法。參見例如Morrison等人，Proc.Natl.Acad.ScL U.S.A.81：6851,1985；Takeda等人，Nature 314：452,1985；Cabilly等人，美國專利第4,816,567號；Boss等人，美國專利第4,816,397號；Tanaguchi等人，EP 0171496；EP 0173494；及GB 2177096。

抗體、抗體構築體、抗體片段或抗體變異體亦可藉由例如WO 98/52976或WO 00/34317中所揭示之方法，藉由使人類T細胞抗原決定基特定缺失(稱為「脫免疫」之方法)來修飾。簡言之，可分析抗體之重鏈及輕鏈可變域中的結合於II類MHC之肽；此等肽表示潛在T細胞抗原決定基(如WO 98/52976及WO 00/34317中所定義)。為偵測潛在T細胞抗原決定基，可應用稱為「肽穿線」之電腦模型化法，且另外，可搜索人類II類MHC結合肽之資料庫中的VH及VL序列中所存在之基元，如WO 98/52976及WO 00/34317中所描述。此等基元結合於18種主要II類MHC DR異型中之任一者，且因此構成潛在T細胞抗原決定基。所偵測之潛在T細胞抗原決定基可藉由取代可變域中之少數胺基酸殘基或較佳地藉由單胺基酸取代來消除。通常，進行保守取代。常常但非排他地，可使用對人類生殖系抗體序列中之位置常見的胺基酸。人類生殖系序列揭示於例如Tomlinson等人，(1992)J.MoI.Biol.227：776-798；Cook,G.P.等人(1995)Immunol.Today第16卷(5)：237-242；及Tomlinson等人(1995)EMBO J.14：14：4628-4638中。V BASE目錄提供人類免疫球蛋白可變區序列之綜合目錄(由Tomlinson,LA.等人，MRC Centre for Protein Engineering,Cambridge,UK彙編)。此等序列可用作人類序列之來源，例如用於構架區及CDR。亦可使用共同人類構架區，例如如美國專利第6,300,064號中所描述。

「人類化」抗體、抗體構築體、其變異體或片段(諸如Fv、Fab、Fab'、F(ab')2或抗體之其他抗原結合子序列)為大部分具有人類序列之抗體或免疫球蛋白，其含有極小的來源於非人類免疫球蛋白之序列。在極大程度上，人類化抗體為人類免疫球蛋白(受體抗體)，其中來自受體高變區(亦為CDR)之殘基經來自非人類(例如嚙齒動物)物種(供體抗體)(諸如具有所需特異性、親和力及能力之小鼠、大鼠、倉鼠或兔)的高變區之殘基置換。在一些情況下，人類免疫球蛋白之Fv構架區(FR)殘基經對應非人類殘基置換。此外，如本文所用之「人類化抗體」亦可包含未在受體抗體抑或供體抗體中發現之殘基。進行此等修飾以進一步優化及最佳化抗體效能。人類化抗體亦可包含免疫球蛋白恆定區(Fc)的至少一部分，通常人類免疫球蛋白之恆定區的至少一部分。進一步細節參見Jones等人，Nature,321：522-525(1986)；Reichmann等人，Nature,332：323-329(1988)；及Presta,Curr.Op.Struct.Biol.,2：593-596(1992)。

人類化抗體或其片段可藉由用來自人類Fv可變域之等效序列置換不直接參與抗原結合之Fv可變域之序列產生。產生人類化抗體或其片段之例示性方法由以下文獻提供：Morrison(1985)Science 229：1202-1207；Oi等人，(1986)BioTechniques 4：214；及US 5,585,089；US 5,693,761；US 5,693,762；US 5,859,205；及US 6,407,213。此等方法包括分離、操控及表現編碼來自重鏈或輕鏈中之至少一者的免疫球蛋白Fv可變域之全部或一部分的核酸序列。此類核酸可獲自產生針對上述預定標靶之抗體的融合瘤以及來自其他來源。可接著將編碼人類化抗體分子之重組DNA選殖至適當表現載體中。

人類化抗體亦可使用表現人類重鏈及輕鏈基因但不能表現內源性小鼠免疫球蛋白重鏈及輕鏈基因之轉殖基因動物(諸如小鼠)產生。Winter描述可用於製備本文所描述之人類化抗體的例示性CDR移植方法(美國專利第5,225,539號)。特定人類抗體之全部CDR可用非人類CDR之至少一部分置換，或僅一些CDR可用非人類CDR置換。僅需要置換人類化抗體結合於預定抗原所要求之數目的CDR。

人類化抗體可藉由引入保守取代、共同序列取代、生殖系取代及/或回復突變加以最佳化。此類經改變之免疫球蛋白分子可藉由此項技術中已知之若干技術中之任一者製得(例如Teng等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,80：7308-7312,1983；Kozbor等人，Immunology Today,4：7279,1983；Olsson等人，Meth.Enzymol.,92：3-16,1982及EP 239 400)。

術語「人類抗體」、「人類抗體構築體」及「人類結合域」包括具有大體上對應於此項技術中已知之人類生殖系免疫球蛋白序列之抗體區(諸如可變及恆定區或結構域)的抗體、抗體構築體及結合域，包括例如Kabat等人，(1991)(上述引文)所描述之彼等。本發明之人類抗體、抗體構築體或結合域可例如在CDR及尤其在CDR3中包括不由人類生殖系免疫球蛋白序列編碼之胺基酸殘基(例如藉由活體外隨機或位點特異性突變誘發或藉由活體內體細胞突變引入的突變)。人類抗體、抗體構築體或結合域可具有至少一個、兩個、三個、四個、五個或超過五個位置經不由人類生殖系免疫球蛋白序列編碼之胺基酸殘基置換。如本文所用之人類抗體、抗體構築體及結合域之定義亦涵蓋完全人類抗體，其僅包括抗體之非人工及/或遺傳改變之人類序列，此係由於該等人類序列可藉由使用諸如Xenomouse之技術或系統獲得。

在一些實施例中，本發明之抗體構築體為「經分離」或「大體上純」的抗體構築體。「經分離」或「大體上純」在用於描述本文所揭示之抗體構築體時意謂抗體構築體已自其產生環境之組分鑑別、分離及/或回收。較佳地，抗體構築體不與或大體上不與來自其產生環境的所有其他組分締合。其產生環境之污染物組分(諸如由經重組轉染細胞產生的污染物組分)為通常干擾多肽之診斷性或治療性用途的物質，且可包括酶、激素及其他蛋白質或非蛋白質溶質。抗體構築體可例如構成既定樣品中總蛋白質之至少約5重量%或至少約50重量%。應理解，視情況而定，經分離之蛋白質可佔總蛋白質含量之5重量%至99.9重量%。多肽可經由使用誘導性啟動子或高表現啟動子以顯著較高濃度製得，以使得其以增加之濃度水準製得。該定義包括在此項技術中已知之多種生物體及/或宿主細胞中產生抗體構築體。在較佳實施例中，抗體構築體將(1)藉由使用轉杯式測序儀純化至一定程度以足以獲得N端或內部胺基酸序列之至少15個殘基，或(2)藉由SDS-PAGE在非還原或還原條件下使用考馬斯藍(Coomassie blue)或較佳銀染色純化至均質。通常，然而，經分離之抗體構築體藉由至少一個純化步驟製備。

根據本發明，術語「結合域」表徵(特異性)結合於標靶分子(抗原)(此處：分別為CD70及CD3)上之既定標靶原決定基或既定標靶位點/與其相互作用/識別其的結構域。第一結合域(識別CD70)之結構及功能係基於抗體(例如全長或整個免疫球蛋白分子)之結構及/或功能，且較佳地，第二結合域(識別CD3)之結構及/或功能亦係基於此。根據本發明，第一結合域由存在三個輕鏈CDR(亦即VL區之CDR1、CDR2及CDR3)及/或三個重鏈CDR(亦即VH區之CDR1、CDR2及CDR3)表徵。第二結合域較佳亦包含抗體之允許標靶結合之最小結構要求。更佳地，第二結合域包含至少三個輕鏈CDR(亦即VL區之CDR1、CDR2及CDR3)及/或三個重鏈CDR(亦即VH區之CDR1、CDR2及CDR3)。據設想，第一及/或第二結合域藉由噬菌體呈現或文庫篩選方法產生或獲得而非藉由將來自預先存在之(單株)抗體之CDR序列移植於骨架中產生或獲得。

根據本發明，結合域呈一或多種多肽形式。此類多肽可包括蛋白質部分及非蛋白質部分(例如化學連接子或化學交聯劑，諸如戊二醛)。蛋白質(包括其片段，較佳生物活性片段及肽，通常具有少於30個胺基酸)包含兩個或超過兩個經由共價肽鍵彼此偶合之胺基酸(產生胺基酸之鏈)。如本文所用之術語「多肽」描述分子之群，其通常由超過30個胺基酸組成。多肽可進一步形成多聚體，諸如二聚體、三聚體以及更高級寡聚物，亦即由超過一個多肽分子組成。形成此類二聚體、三聚體等之多肽分子可相同或不相同。此類多聚體之相應高級結構因此稱為均二聚體或雜二聚體、均三聚體或雜三聚體等。雜多聚體之一個實例為抗體分子，其在其天然存在之形式下由兩個相同多肽輕鏈及兩個相同多肽重鏈組成。術語「肽」、「多肽」及「蛋白質」亦指經天然修飾之肽/多肽/蛋白質，其中修飾例如藉由轉譯後修飾(如糖基化、乙醯化、磷酸化及其類似修飾)進行。「肽」、「多肽」或「蛋白質」在本文提及時亦可經化學修飾，諸如聚乙二醇化。此類修飾為此項技術中所熟知的且描述於本文下文中。

結合於CD70之結合域及/或結合於CD3之結合域較佳為人類結合域。包含至少一個人類結合域之抗體及抗體構築體避免一些與具有非人類(諸如嚙齒動物，例如鼠類、大鼠、倉鼠或兔)可變及/或恆定區之抗體或抗體構築體有關的問題。此類嚙齒動物源性蛋白質之存在可引起抗體或抗體構築體之快速清除或可引起患者針對抗體或抗體構築體產生免疫反應。為避免使用嚙齒動物源性抗體或抗體構築體，人類或完全人類抗體/抗體構築體可經由向嚙齒動物中引入人類抗體功能以使得嚙齒動物產生完全人類抗體來產生。

在YAC中選殖及重建構兆鹼基大小之人類基因座且將其引入小鼠生殖系中的能力提供一種闡明極大或粗略定位之基因座之功能組分以及產生人類疾病之適用模型的有力方法。此外，使用此類技術用人類等效物取代小鼠基因座可提供對發育期間人類基因產物之表現及調節，其與其他系統之聯繫及其參與疾病誘發及進展的獨到見解。

此類策略之重要實際應用為小鼠體液免疫系統之「人類化」。將人類免疫球蛋白(Ig)基因座引入內源性Ig基因已失活之小鼠中提供研究抗體之程式化表現及組裝以及其在B細胞發育中之作用的潛在機制的機會。此外，此類策略可提供產生完全人類單株抗體(mAb)的理想來源，其為朝向實現人類疾病之抗體療法之前景的重要里程碑。預期完全人類抗體或抗體構築體使小鼠mAb或小鼠衍生之mAb固有的免疫原性及過敏反應減至最小，因此提高所投與抗體/抗體構築體之功效及安全性。可預期，使用完全人類抗體或抗體構築體在治療需要重複化合物投藥之慢性及復發性人類疾病(諸如發炎、自體免疫及癌症)中提供實質性優點。

朝向此目標之一種方法為基於小鼠抗體產生缺陷型小鼠將在小鼠抗體不存在下產生大譜系之人類抗體的預測，用人類Ig基因座之大片段工程改造此類小鼠抗體產生缺陷型小鼠品系。大人類Ig片段將保持大可變基因多樣性以及適當調節抗體產生及表現。藉由採用小鼠機構進行抗體多樣化及選擇及對人類蛋白之缺乏免疫耐受性，此等小鼠品系中再產生之人類抗體譜系應針對任何所關注之抗原(包括人類抗原)產生高親和力抗體。使用融合瘤技術，可容易地產生及選擇具有所需特異性之抗原特異性人類mAb。此通用策略結合第一XenoMouse小鼠品系的產生加以證明(參見Green等人，Nature Genetics 7：13-21(1994))。用分別含有人類重鏈基因座及κ輕鏈基因座之245kb及190kb大小之生殖系構型片段的酵母人造染色體(YAC)工程改造XenoMouse品系，該等染色體含有核心可變及恆定區序列。證明含人類Ig之YAC與小鼠系統相容以用於抗體重排與表現且能夠取代失活之小鼠Ig基因。此藉由其誘導B細胞發育、產生完全人類抗體之成人樣人類譜系及產生抗原特異性人類mAb之能力證明。此等結果亦表明引入含有較大量V基因之人類Ig基因座之較大部分、其他調節元件及人類Ig恆定區可大體上再現針對感染及免疫接種之人類體液反應所特有的完整譜系。Green等人之研究近年來延伸至經由分別引入人類重鏈基因座及κ輕鏈基因座之兆鹼基大小之生殖系構型YAC片段來引入大於約80%人類抗體譜系。參見Mendez等人，Nature Genetics 15：146-156(1997)及美國專利申請案第08/759,620號。

XenoMouse小鼠之產生進一步論述且描繪於美國專利申請案第07/466,008號、第07/610,515號、第07/919,297號、第07/922,649號、第08/031,801號、第08/112,848號、第08/234,145號、第08/376,279號、第08/430,938號、第08/464,584號、第08/464,582號、第08/463,191號、第08/462,837號、第08/486,853號、第08/486,857號、第08/486,859號、第08/462,513號、第08/724,752號及第08/759,620號；及美國專利第6,162,963號；第6,150,584號；第6,114,598號；第6,075,181號及第5,939,598號及日本專利第3 068 180 B2號、第3 068 506 B2號及第3 068 507 B2號中。亦參見Mendez等人Nature Genetics 15：146-156(1997)以及Green及Jakobovits J.Exp.Med.188：483-495(1998)、EP 0 463 151 B1、WO 94/02602、WO 96/34096、WO 98/24893、WO 00/76310及WO 03/47336。

在替代方法中，包括GenPharm International,Inc.之其他人已使用「微型基因座」方法。在微型基因座方法中，經由包括來自Ig基因座之碎片(個別基因)來模擬外源性Ig基因座。因此，一或多個VH基因、一或多個DH基因、一或多個JH基因、μ恆定區及第二恆定區(較佳為γ恆定區)形成用於插入動物中之構築體。此方法描述於頒予Surani等人之美國專利第5,545,807號及各自頒予Lonberg及Kay之美國專利第 5,545,806號；第5,625,825號；第5,625,126號；第5,633,425號；第5,661,016號；第5,770,429號；第5,789,650號；第5,814,318號；第5,877,397號；第5,874,299號；及第6,255,458號，頒予Krimpenfort及Berns之美國專利第5,591,669號及第6,023,010號，頒予Berns等人之美國專利第5,612,205號；第5,721,367號；及第5,789,215號，及頒予Choi及Dunn之美國專利第5,643,763號，及GenPharm International美國專利申請案第07/574,748號、第07/575,962號、第07/810,279號、第07/853,408號、第07/904,068號、第07/990,860號、第08/053,131號、第08/096,762號、第08/155,301號、第08/161,739號、第08/165,699號、第08/209,741號中。亦參見EP 0 546 073 B1、WO 92/03918、WO 92/22645、WO 92/22647、WO 92/22670、WO 93/12227、WO 94/00569、WO 94/25585、WO 96/14436、WO 97/13852及WO 98/24884及美國專利第5,981,175號。進一步參見Taylor等人(1992)，Chen等人(1993)，Tuaillon等人(1993)，Choi等人(1993)，Lonberg等人(1994)，Taylor等人(1994)及Tuaillon等人(1995)，Fishwild等人(1996)。

Kirin亦已證明由小鼠產生人類抗體，在該小鼠中已經由微細胞融合引入染色體之大碎片或完整染色體。參見歐洲專利申請案第773 288號及第843 961號。Xenerex Biosciences正在研發可能產生人類抗體的技術。在此技術中，SCID小鼠用人類淋巴細胞(例如B細胞及/或T細胞)重建。接著用抗原使小鼠免疫且該等小鼠可產生針對該抗原之免疫反應。參見美國專利第5,476,996號；第5,698,767號及第5,958,765號。

人類抗小鼠抗體(HAMA)反應已引導行業製備嵌合或以其他方式人類化之抗體。然而，預期將觀測到某些人類抗嵌合抗體(HACA)反應，尤其在抗體之長期或多劑量利用中。因此，需要提供包含針對 CD70之人類結合域及針對CD3之人類結合域的抗體構築體，以消除HAMA或HACA反應的問題及/或效應。

如實例2中所描述，表徵在本發明之情形下產生的雙特異性抗體構築體之CD70結合域的抗原決定基特異性。視在流式細胞測量術讀數中觀測到結合損失的嵌合CD70分子而定，將結合子分類為不同群(I、II、III、IIIv、V、VI、VII及VIII，參見表4)。因此，根據一個較佳實施例，本發明之抗體構築體的第一結合域結合於CD70中包含在命名為E3之區(如SEQ ID NO：745中所描繪之區)內的抗原決定基。如以下所描述，識別區E3之結合域可識別其他CD70區。

此外，據設想，本發明之抗體構築體的第一結合域結合於CD70中包含在選自由以下組成之群之CD70區之組合內的抗原決定基：a)區E2、E3、E4及E6，b)區E2、E3及E4，c)區E2、E3及E6，d)區E2及E3，e)區E3、E4及E6，f)區E3及E4，及g)區E3及E6。

由抗CD70結合域識別之抗原決定基可為線性或構形的。人類CD70蛋白質內上文所描述之區E2、E3、E4及E6以及其序列標識符描述於實例1中。

在另一個較佳實施例中，，本發明之抗體構築體的第一結合域不結合於包含在命名為E1之區內的抗原決定基。另外地或替代性地，據設想，本發明之抗體構築體的第一結合域不結合於包含在命名為E7之區內的抗原決定基。

根據本發明，術語「(特異性)結合於」、「(特異性)識別」、「(特異性)針對」及「(特異性)反應」意謂結合域與標靶分子(抗原)(此處：分別為CD70及CD3)上之既定抗原決定基或既定標靶位點相互作用或特異性相互作用。

術語「抗原決定基」係指結合域、抗體或免疫球蛋白、或抗體或免疫球蛋白之衍生物、片段或變異體所特異性結合的抗原上之位點。「抗原決定基」為抗原性的，且因此術語抗原決定基有時在本文中亦稱為「抗原結構」或「抗原決定子」。因此，結合域為「抗原相互作用位點」。該結合/相互作用亦理解為定義「特異性識別」。

「抗原決定基」可由藉由蛋白質之三級摺疊併接之鄰接胺基酸或非鄰接胺基酸形成。「線性抗原決定基」為其中胺基酸一級序列包含所識別之抗原決定基的抗原決定基。線性抗原決定基在獨特序列中通常包括至少3個或至少4個、且更通常至少5個或至少6個或至少7個、例如約8至約10個胺基酸。

與線性抗原決定基相比，「構形抗原決定基」為如下抗原決定基，其中構成抗原決定基之胺基酸的一級序列並非所識別抗原決定基之唯一指定組分(例如，其中胺基酸之一級序列並非必須由結合域識別的抗原決定基)。通常，構形抗原決定基相對於線性抗原決定基包含數目增加之胺基酸。關於識別構形抗原決定基，結合域識別抗原、較佳地肽或蛋白質或其片段之三維結構(在本發明之情形下，針對第一結合域之抗原結構包含在CD70蛋白內)。舉例而言，當蛋白質分子摺疊以形成三維結構時，形成構形抗原決定基之某些胺基酸及/或多肽主鏈變得併接，使抗體能夠識別抗原決定基。測定抗原決定基之構形的方法包括(但不限於)x射線結晶學、二維核磁共振(2D-NMR)光譜法及定點旋轉標記及電子順磁共振(EPR)光譜法。

以下描述一種用於抗原決定基定位(epitope mapping)之方法：當將人類CD70蛋白質中之區(連續胺基酸鏈段)用其非人類及非靈長類 CD70抗原(例如小鼠CD70，但如雞、大鼠、倉鼠、兔等之其他亦可為可能的)之對應區交換/置換時，預期除非結合域與所用非人類、非靈長類CD70具有交叉反應性，否則出現該結合域結合減小。與結合於人類CD70蛋白質中之相應區相比，該減小較佳為至少10%、20%、30%、40%或50%；更佳為至少60%、70%或80%，且最佳90%、95%或甚至100%，其中與人類CD70蛋白質中相應區之結合設定為100%。據設想，前述人類CD70/非人類CD70嵌合體表現於CHO細胞中。亦據設想，在嵌合分子之C端融合v5標籤，例如經由GGGGS連接子融合。該方法更詳細地描述於實例1及2中。

在用於抗原決定基定位之替代性或其他方法中，可產生若干截短型式之人類CD70細胞外域以便確定由結合域識別之特異性區。在此等截短型式中，以C端起始，使不同細胞外CD70結構域/子結構域或區逐步缺失。據設想，截短CD70型式表現於CHO細胞中。亦據設想，在截短分子之C端融合v5標籤，例如經由GGGGS連接子融合，其允許檢驗其在細胞表面上之正確表現。預期在彼等截短CD70型式下會出現結合之減小或缺失，該等型式不再包含由結合域識別之CD70區。結合減小較佳為至少10%、20%、30%、40%或50%；更佳為至少60%、70%或80%，且最佳90%、95%或甚至100%，其中與完整人類CD70蛋白質(或其細胞外區或域)之結合設定為100%。

測定標靶抗原之特定殘基對藉由抗體構築體或結合域識別之貢獻的另一種方法為丙胺酸掃描(參見例如Morrison KL及Weiss GA.Cur Opin Chem Biol.2001年6月；5(3)：302-7)，其中待分析之各殘基經丙胺酸置換，例如經由定點突變誘發來置換。丙胺酸由於其非龐大的化學上惰性甲基官能基而使用，儘管如此，仍模擬許多其他胺基酸具有的二級結構參考物。有時，諸如纈胺酸或白胺酸之龐大胺基酸可用於需要保留突變殘基大小的情況。丙胺酸掃描為已使用較長時間段的成熟技術。

結合域與抗原決定基或包含抗原決定基之區之間的相互作用暗示，結合域對特定蛋白質或抗原(此處：分別為CD70及CD3)上之抗原決定基/包含抗原決定基之區展現可觀親和力，且一般不展現與除CD70或CD3以外之蛋白質或抗原的顯著反應性。「可觀親和力」包括以約10^-6 M(KD)或更強之親和力結合。較佳地，當結合親和力為約10^-12 M至10^-8 M、10^-12 M至10^-9 M、10^-12 M至10^-10 M、10^-11 M至10^-8 M、較佳約10^-11 M至10^-9 M時，結合視為特異性的。結合域是否與標靶特異性反應或特異性結合於標靶可尤其易於藉由比較該結合域與標靶蛋白或抗原的反應與該結合域與除CD70或CD3以外之蛋白質或抗原的反應來測試。較佳地，本發明之結合域基本上或大體上不結合於除CD70或CD3以外之蛋白質或抗原(亦即第一結合域不能夠結合於除CD70以外之蛋白質且第二結合域不能夠結合於除CD3以外之蛋白質)。

術語「基本上/大體上不結合」或「不能夠結合」意謂本發明之結合域不結合除CD70或CD3以外之蛋白質或抗原，亦即展示與除CD70或CD3以外之蛋白質或抗原不超過30%、較佳不超過20%、更佳不超過10%、尤其較佳不超過9%、8%、7%、6%或5%的反應性，其中分別與CD70或CD3之結合設定為100%。

咸信特異性結合由結合域之胺基酸序列中的特定基元及抗原實現。因此，結合藉由其一級、二級及/或三級結構以及該等結構之二級修飾達成。抗原相互作用位點與其特異性抗原之特異性相互作用可使該位點與抗原簡單結合。此外，抗原相互作用位點與其特異性抗原之特異性相互作用可替代性地或另外地例如由於誘導抗原之構形變化、抗原之寡聚等而引發信號。

較佳地，本發明之雙特異性抗體構築體的第一結合域包含有包含 CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之VH區及包含CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3之VL區，其中該CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3選自由以下中所描繪之彼等CDR組成之群：1)SEQ ID NO：1-6；42)SEQ：ID NO：411-416；2)SEQ：ID NO：11-16；43)SEQ：ID NO：421-426；3)SEQ：ID NO：21-26；44)SEQ：ID NO：431-436；4)SEQ：ID NO：31-36；45)SEQ：ID NO：441-446；5)SEQ：ID NO：41-46；46)SEQ：ID NO：451-456；6)SEQ：ID NO：51-56；47)SEQ：ID NO：461-466；7)SEQ：ID NO：61-66；48)SEQ：ID NO：471-476；8)SEQ：ID NO：71-76；49)SEQ：ID NO：481-486；9)SEQ：ID NO：81-86；50)SEQ：ID NO：491-496；10)SEQ：ID NO：91-96；51)SEQ：ID NO：501-506；11)SEQ：ID NO：101-106；52)SEQ：ID NO：511-516；12)SEQ：ID NO：111-116；53)SEQ：ID NO：521-526；13)SEQ：ID NO：121-126；54)SEQ：ID NO：531-536；14)SEQ：ID NO：131-136；55)SEQ：ID NO：541-546；15)SEQ：ID NO：141-146；56)SEQ：ID NO：551-556；16)SEQ：ID NO：151-156；57)SEQ：ID NO：561-566；17)SEQ：ID NO：161-166；58)SEQ：ID NO：571-576；18)SEQ：ID NO：171-176；59)SEQ：ID NO：581-586；19)SEQ：ID NO：181-186；60)SEQ：ID NO：591-596；20)SEQ：ID NO：191-196；61)SEQ：ID NO：601-606；21)SEQ：ID NO：201-206；62)SEQ：ID NO：611-616；22)SEQ：ID NO：211-216；63)SEQ：ID NO：621-626；23)SEQ：ID NO：221-226；64)SEQ：ID NO：631-636；24)SEQ：ID NO：231-236；65)SEQ：ID NO：641-646；25)SEQ：ID NO：241-246；66)SEQ：ID NO：651-656；26)SEQ：ID NO：251-256；67)SEQ：ID NO：661-666；27)SEQ：ID NO：261-266；68)SEQ：ID NO：671-676；28)SEQ：ID NO：271-276；69)SEQ：ID NO：681-686；29)SEQ：ID NO：281-286；70)SEQ：ID NO：691-696；30)SEQ：ID NO：291-296；71)SEQ：ID NO：701-706；31)SEQ：ID NO：301-306；72)SEQ：ID NO：711-716；32)SEQ：ID NO：311-316；73)SEQ：ID NO：721-726；33)SEQ：ID NO：321-326；74)SEQ：ID NO：731-736；34)SEQ：ID NO：331-336；75)SEQ：ID NO：1044-1049；35)SEQ：ID NO：341-346；76)SEQ：ID NO：1058-1063；36)SEQ：ID NO：351-356；77)SEQ：ID NO：1072-1077；37)SEQ：ID NO：361-366；78)SEQ：ID NO：1086-1091；38)SEQ：ID NO：371-376；79)SEQ：ID NO：1100-1005；39)SEQ：ID NO：381-386；80)SEQ：ID NO：1114-1119；40)SEQ：ID NO：391-396；81)SEQ：ID NO：1128-1133；41)SEQ：ID NO：401-406；82)SEQ：ID NO：1142-1147； 83)SEQ：ID NO：1156-1161；98)SEQ：ID NO：1366-1371；84)SEQ：ID NO：1170-1175；99)SEQ：ID NO：1380-1385；85)SEQ：ID NO：1184-1189；100)SEQ：ID NO：1394-1399；86)SEQ：ID NO：1198-1203；101)SEQ：ID NO：1408-1413；87)SEQ：ID NO：1212-1217；102)SEQ：ID NO：1422-1427；88)SEQ：ID NO：1226-1231；103)SEQ：ID NO：1436-1441；89)SEQ：ID NO：1240-1245；104)SEQ：ID NO：1450-1455；90)SEQ：ID NO：1254-1259；105)SEQ：ID NO：1464-1469；91)SEQ：ID NO：1268-1273；106)SEQ：ID NO：1478-1483；92)SEQ：ID NO：1282-1287；107)SEQ：ID NO：1492-1497；93)SEQ：ID NO：1296-1301；108)SEQ：ID NO：1506-1511；94)SEQ：ID NO：1310-1315；109)SEQ：ID NO：1520-1525；95)SEQ：ID NO：1324-1329；110)SEQ：ID NO：1534-1539；96)SEQ：ID NO：1338-1343；111)SEQ：ID NO：1548-1553；及97)SEQ：ID NO：1352-1357；112)SEQ：ID NO：1562-1567。

在上文所定義之抗體構築體中，如在實例3-16中所測定，發現以下具有特別有益之特徵：包含結合於標靶細胞表面上之人類CD70的第一結合域及結合於T細胞表面上之人類CD3的第二結合域的雙特異性抗體構築體，其中該第一結合域包含有包含CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之VH區及包含CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3之VL區，其中該CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3選自由以下中所描繪之彼等CDR組成之群：1)SEQ：ID NO：1044-1049；2)SEQ：ID NO：1086-1091；3)SEQ：ID NO：1142-1147；4)SEQ：ID NO：1170-1175；5)SEQ：ID NO：1184-1189；6)SEQ：ID NO：1212-1217；7)SEQ：ID NO：1226-1231；8)SEQ：ID NO：1240-1245；9)SEQ：ID NO：1254-1259；10)SEQ：ID NO：1268-1273；11)SEQ：ID NO：1338-1343；12)SEQ：ID NO：1352-1357；13)SEQ：ID NO：1366-1371；14)SEQ：ID NO：1422-1427；及15)SEQ：ID NO：1436-1441。

此等構築體之特徵在於例如尤其高親和力、高細胞毒活性(低EC50值)及有益之種間親和力差，以及VH及VL序列與人類生殖系之高序列一致性、低單體向二聚體轉化率、高熱穩定性、高血漿穩定性、低濁度、高蛋白質均質性及有益之單體/二聚體效力差。在此情形下，應注意，此等CDR胺基酸序列具有顯著高之序列相似性，其概述於下表1及2中。

在抗體構築體之常見生物學/生物化學特徵之情形下的此顯著序列相似性允許為六個VH及VL CDR提供共同序列。在下文中鑑別此等共同序列。因此，本發明之目標為提供一種雙特異性抗體構築體，其包含結合於標靶細胞表面上之人類CD70的第一結合域及結合於T細胞表面上之人類CD3(且在一個實施例中，至少結合於獼猴CD3)的第二結合域，其中該第一結合域包含有包含CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之VH區及包含CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3之VL區，其中●該CDR-H1具有胺基酸序列X₁ YX₂ MX₃ (SEQ ID NO：1869)，其中X₁ 為S、T或V，X₂ 為A或S，且X₃ 為S或N；●該CDR-H2具有胺基酸序列X₁ ISX₂ SGGX₃ X₄ X₅ X₆ AESVX₇ G(SEQ ID NO：1870)，其中X₁ 為A、Y、V、L，或T，X₂ 為G或S，X₃ 為R、Y、S、G或I，X₄ 為T、I、P，或A，X₅ 為F、Y、N、Q或D，X₆ 為Y或F，且X₇ 為E、K或Q；●該CDR-H3具有胺基酸序列X₁ DYSNYX₂ X₃ FDY(SEQ ID NO：1871)，其中X₁ 為H、G或V，X₂ 為P、A、L或F，且X₃ 為Y或F；●該CDR-L1具有胺基酸序列RAX₁ QX₂ X₃ X₄ X₃ X₆ X₇ LX₈ (SEQ ID NO：1872)，其中X₁ 為S或G，X₂ 為S或G，X₃ 為I或V，X₄ 為R、S或無胺基酸，X₅ 為S或G，X₆ 為S、N、T或D，X₇ 為Y或無胺基酸，且X₈ 為A或G；●該CDR-L2具有胺基酸序列X₁ X₂ SX₃ X₄ X₅ X₆ (SEQ ID NO：1873)，其中X₁ 為G或A，X₂ 為A或S，X₃ 為S、T、N或I，X₄ 為R或L，X₅ 為A或Q，且X₆ 為T或S；且●該CDR-L3具有胺基酸序列QQYX₁ X₂ X₃ PX₄ X₅ (SEQ ID NO：1874)，其中X₁ 為G、Y或F，X₂ 為D、S、Y、I或A，X₃ 為L、T、S或Y，X₄ 為F、L、P或I，且X₅ 為T或P。

此外，據設想：●該CDR-H1具有胺基酸序列SYSMN(SEQ ID NO：1422)或X₁ YAMS(SEQ ID NO：1875)，其中X₁ 為S、T或V；●該CDR-H2具有選自由YISSSGGYIYYAESVKG(SEQ ID NO： 1423)、VISGSGGITDFAESVKG(SEQ ID NO：1367)及X₁ ISGSGGX₂ X₃ X₄ YAESVX₅ G(SEQ ID NO：1876)組成之群的胺基酸序列，其中X₁ 為A、V、L或T，X₂ 為R、S，或G，X₃ 為T、P或A，X₄ 為F、N、Y或Q，且X₅ 為E、K，或Q；●該CDR-H3具有選自由GDYSNYAYFDY(SEQ ID NO：1424)、HDYSNYFFFDY(SEQ ID NO：1368)及X₁ DYSNYX₂ X₃ FDY(SEQ ID NO：1877)組成之群的胺基酸序列，其中X₁ 為H或V，X₂ 為P、L或A，且X₃ 為Y或F；●該CDR-L1具有胺基酸序列RASQGISNYLA(SEQ ID NO：1425)或RAX₁ QX₂ X₃ X₄ X₅ X₆ YLX₇ (SEQ ID NO：1878)，其中X₁ 為S或G，X₂ 為S或G，X₃ 為I或V，X₄ 為R或S，X₅ 為S或G，X₆ 為S、T、N或D，且X₇ 為A或G；●該CDR-L2具有胺基酸序列AASXLQS(SEQ ID NO：1879)，其中X為T或I，或GX₁ SX₂ RAT(SEQ ID NO：1880)，其中X₁ 為A或S，且X₂ 為S或N；且●該CDR-L3具有選自由QQYYSTPLT(SEQ ID NO：1427)、QQYFAYPIT(SEQ ID NO：1371)及QQYGX₁ X₂ PX₃ X₄ (SEQ ID NO：1881)組成之群的胺基酸序列，其中X₁ 為D、Y、S或I，X₂ 為L、S或T，X₃ 為F或P，且X₄ 為T或P。

此外，據設想：●該CDR-H1具有胺基酸序列X₁ YAMS(SEQ ID NO：1875)，其中X₁ 為S、T或V；●該CDR-H2具有胺基酸序列X₁ ISGSGGX₂ X₃ X₄ YAESVX₅ G(SEQ ID NO：1876)，其中X₁ 為A、V、L或T，X₂ 為R、S，或G，X₃ 為T、P或A，X₄ 為F、N、Y或Q，且X₅ 為E、K，或Q；●該CDR-H3具有胺基酸序列X₁ DYSNYX₂ X₃ FDY(SEQ ID NO： 1877)，其中X₁ 為H或V，X₂ 為P、L或A，且X₃ 為Y或F；●該CDR-L1具有胺基酸序列RAX₁ QX₂ X₃ X₄ X₅ X₆ YLX₇ (SEQ ID NO：1878)，其中X₁ 為S或G，X₂ 為S或G，X₃ 為I或V，X₄ 為R或S，X₅ 為S或G，X₆ 為S、T、N或D，且X₇ 為A或G；●該CDR-L2具有胺基酸序列GX₁ SX₂ RAT(SEQ ID NO：1880)，其中X₁ 為A或S，且X₂ 為S或N；且●該CDR-L3具有胺基酸序列QQYGX₁ X₂ PX₃ X₄ (SEQ ID NO：1881)，其中X₁ 為D、Y、S或I，X₂ 為L、S或T，X₃ 為F或P，且X₄ 為T或P。

此外，據設想：●該CDR-H1具有選自由以下組成之群的胺基酸序列：SYAMS(SEQ ID NO：1044)、TYAMS(SEQ ID NO：1142)、VYAMS(SEQ ID NO：1436)及SYSMN(SEQ ID NO：1422)；●該CDR-H2具有選自由以下組成之群的胺基酸序列：AISGSGGRTFYAESVEG(SEQ ID NO：1087)、VISGSGGRPNYAESVKG(SEQ ID NO：1045)、AISGSGGSTFYAESVKG(SEQ ID NO：1171)、AISGSGGSTFYAESVQG(SEQ ID NO：1213)、AISGSGGGTFYAESVKG(SEQ ID NO：1227)、LISGSGGRTYYAESVKG(SEQ ID NO：1241)、AISGSGGRAQYAESVQG(SEQ ID NO：1255)、TISGSGGSTFYAESVKG(SEQ ID NO：1437)、YISSSGGYIYYAESVKG(SEQ ID NO：1423)及VISGSGGITDFAESVKG(SEQ ID NO：1367)；●該CDR-H3具有選自由以下組成之群的胺基酸序列：HDYSNYPYFDY(SEQ ID NO：1088)、VDYSNYLFFDY(SEQ ID NO：1046)、HDYSNYAYFDY(SEQ ID NO：1438)、GDYSNYAYFDY(SEQ ID NO：1424)及HDYSNYFFFDY(SEQ ID NO：1368)；●該CDR-L1具有選自由以下組成之群的胺基酸序列： RASQSIRSSYLA(SEQ ID NO：1089)、RASQSVRSTYLA(SEQ ID NO：1145)、RAGQSVRSSYLG(SEQ ID NO：1047)、RASQSVRSSYLA(SEQ ID NO：1173)、RASQSVRSNYLA(SEQ ID NO：1187)、RASQSVRGNYLA(SEQ ID NO：1215)、RASQSIRSNYLA(SEQ ID NO：1229)、RASQSVSSNLA(SEQ ID NO：1257)、RASQGVRSDYLA(SEQ ID NO：1271)、RASQGVRSSYLA(SEQ ID NO：1341)及RASQGISNYLA(SEQ ID NO：1369)；●該CDR-L2選自由以下組成之群的胺基酸序列：GASSRAT(SEQ ID NO：1048)、GASNRAT(SEQ ID NO：1244)、GSSSRAT(SEQ ID NO：1258)、AASTLQS(SEQ ID NO：1426)及AASILQS(SEQ ID NO：1370)；且●該CDR-L3具有選自由以下組成之群的胺基酸序列：QQYGDLPFT(SEQ ID NO：1091)；QQYGYSPPT(SEQ ID NO：1049)、QQYGYSPFT(SEQ ID NO：1217)、QQYGSSPFT(SEQ ID NO：1231)、QQYGISPPT(SEQ ID NO：1245)、QQYGSSPPP(SEQ ID NO：1259)、QQYGSTPPT(SEQ ID NO：1273)、QQYGSSPPT(SEQ ID NO：1343)、QQYYSTPLT(SEQ ID NO：1427)及QQYFAYPIT(SEQ ID NO：1371)。

術語「可變」係指抗體或免疫球蛋白域之部分在其序列中展現可變性且參與決定特定抗體之特異性及結合親和力(亦即為「可變域」)。可變重鏈(VH)與可變輕鏈(VL)一起配對形成單一抗原結合位點。

可變性並不均5)地分佈於抗體之整個可變域中；其集中於各重鏈及輕鏈可變區之子結構域中。此等子結構域稱為「高變區」或「互補決定區」(CDR)。可變域之更保守性(亦即非高變)部分稱為「構架」區(FRM或FR)，且在三維空間中為六個CDR提供骨架以形成抗原結合表面。天然存在之重鏈及輕鏈的可變域各自包含四個FRM區(FR1、FR2、FR3及FR4)，其主要採用β片構型，藉由三個高變區連接，從而形成連接β片結構且在一些情況下形成β片結構之一部分的環。各鏈中之高變區藉由FRM與另一鏈之高變區緊密結合在一起，有助於抗原結合位點之形成(參見Kabat等人，上述引文)。

術語「CDR」及其複數「CDRs」係指互補決定區，其中三者構成輕鏈可變區之結合特徵(CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3)，且三者構成重鏈可變區之結合特徵(CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3)。CDR含有負責抗體與抗原之特異性相互作用的大部分殘基，且因此有助於抗體分子之功能活性：其為抗原特異性之主要決定因素。

使精確界定的CDR界限及長度經歷不同分類及編號系統。因此，CDR可藉由Kabat、Chothia、接觸點或任何其他界限定義(包括本文所描述之編號系統)提及。儘管界限不同，但此等系統中之每一者在構成可變序列內所謂「高變區」之要素方面具有一些程度之重疊。因此，根據此等系統之CDR定義的長度及相對於相鄰構架區之界限區域可不同。參見例如Kabat(基於跨物種序列可變性之方法)、Chothia(基於抗原-抗體複合物之結晶學研究的方法)及/或MacCallum(Kabat等人，上述引文；Chothia等人，J.MoI.Biol,1987,196：901-917；及MacCallum等人，J.MoI.Biol,1996,262：732)。表徵抗原結合位點之再另一個標準為由Oxford Molecular之AbM抗體模型化軟體使用之AbM定義。參見例如Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains.在Antibody Engineering Lab Manual(編：Duebel,S.及Kontermann,R.,Springer-Verlag,Heidelberg)中。在兩種殘基鑑別技術界定重疊區但非相同區之程度上，其可組合以界定雜交CDR。然而，根據所謂Kabat系統編號為較佳。

通常，CDR形成可分類為典型結構的環形結構。術語「典型結構」係指由抗原結合(CDR)環採用之主鏈構形。由比較結構研究發現六個抗原結合環中有五個僅具有有限譜系之可用構形。各典型結構之特徵可為多肽主鏈之扭轉角。因此，儘管在環之大部分中具有高胺基酸序列可變性，但抗體之間的對應環可具有極類似三維結構(Chothia及Lesk,J.Mol.Biol.,1987,196：901；Chothia等人，Nature,1989,342：877；Martin及Thornton,J.Mol.Biol,1996,263：800)。此外，在所採用之環形結構與其周圍之胺基酸序列之間存在關係。特定典型類別之構形由環之長度及位於環內以及保守構架內(亦即環外)關鍵位置處之胺基酸殘基決定。可因此基於此等關鍵胺基酸殘基之存在進行分配至特定典型類別。

術語「典型結構」亦可包括關於例如Kabat(Kabat等人，上述引文)所編錄之抗體之線性序列的考慮因素。Kabat編號方案(系統)為廣泛採用之以一致方式對抗體可變域之胺基酸殘基編號的標準且亦如本文他處所提及為本發明中所用之較佳方案。其他結構考慮因素亦可用於確定抗體之典型結構。舉例而言，Kabat編號不能完全反映之彼等差異可由Chothia等人之編號系統描述及/或由其他技術(例如結晶學及二維或三維電腦模型化)揭示。因此，既定抗體序列可歸於典型類別，其尤其允許鑑別適當框架序列(例如基於在文庫中包括多種典型結構的需要)。如由Chothia等人，上述引文所描述的抗體胺基酸序列之Kabat編號及結構考慮因素及其對於構築抗體結構之典型態樣的推論描述於該文獻中。不同類別之免疫球蛋白的子單元結構及三維構型為此項技術中所熟知的。抗體結構之綜述參見Antibodies：A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,Harlow等人編，1988。

輕鏈之CDR3及尤其重鏈之CDR3可構成輕鏈及重鏈可變區內抗原結合的最重要決定子。在一些抗體構築體中，重鏈CDR3似乎構成抗原與抗體之間的主要接觸區域。可使用僅CDR3變化之活體外選擇方案來改變抗體之結合特性或確定有助於抗原結合之殘基。因此，CDR3通常為抗體結合位點內分子多樣性之最大來源。舉例而言，H3可短至兩個胺基酸殘基或大於26個胺基酸。

在經典全長抗體或免疫球蛋白中，各輕(L)鏈藉由一個共價二硫鍵連接至重(H)鏈，而兩個H鏈視H鏈同型而定藉由一或多個二硫鍵彼此連接。最接近於VH之CH域通常稱為CH1。恆定域(「C」)不直接參與抗原結合，但展現各種效應功能，諸如抗體依賴性細胞介導之細胞毒性及補體活化。抗體之Fc區包含在重鏈恆定域內，且舉例而言，能夠與位於細胞表面之Fc受體相互作用。

組裝及體細胞突變後之抗體基因之序列高度變化，且此等變化之基因估計編碼10¹⁰ 個不同抗體分子(Immunoglobulin Genes，第2版，Jonio等人編，Academic Press,San Diego,CA,1995)。因此，免疫系統提供免疫球蛋白之譜系。術語「譜系」係指至少一個完全或部分來源於至少一個編碼至少一種免疫球蛋白之序列的核苷酸序列。該(該等)序列可藉由重鏈之V、D及J區段及輕鏈之V及J區段之活體內重排產生。或者，該(該等)序列可響應於發生何種重排(例如活體外刺激)自細胞產生。或者，部分或所有序列可藉由DNA拼接、核苷酸合成、突變誘發及其他方法獲得，參見例如美國專利5,565,332。譜系可僅包括一個序列或可包括複數個序列，包括遺傳性多樣之集合中的序列。

本發明之較佳抗體構築體亦可定義為以下雙特異性抗體構築體，其包含結合於標靶細胞表面上之人類CD70的第一(較佳人類)結合域及結合於T細胞表面上之人類CD3的第二結合域，其中該第一結合域與選自由CD70-1至CD70-74及如下文項目75至112中所描繪之彼等抗體組成之群的抗體結合於相同之人類CD70抗原決定基，該抗體亦即包含有包含CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之VH區及包含CDR-L1、CDR- L2及CDR-L3之VL區的抗體，其中該CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3選自由以下中所描繪之彼等CDR組成之群：1)SEQ ID NO：1-6；42)SEQ：ID NO：411-416；2)SEQ：ID NO：11-16；43)SEQ：ID NO：421-426；3)SEQ：ID NO：21-26；44)SEQ：ID NO：431-436；4)SEQ：ID NO：31-36；45)SEQ：ID NO：441-446；5)SEQ：ID NO：41-46；46)SEQ：ID NO：451-456；6)SEQ：ID NO：51-56；47)SEQ：ID NO：461-466；7)SEQ：ID NO：61-66；48)SEQ：ID NO：471-476；8)SEQ：ID NO：71-76；49)SEQ：ID NO：481-486；9)SEQ：ID NO：81-86；50)SEQ：ID NO：491-496；10)SEQ：ID NO：91-96；51)SEQ：ID NO：501-506；11)SEQ：ID NO：101-106；52)SEQ：ID NO：511-516；12)SEQ：ID NO：111-116；53)SEQ：ID NO：521-526；13)SEQ：ID NO：121-126；54)SEQ：ID NO：531-536；14)SEQ：ID NO：131-136；55)SEQ：ID NO：541-546；15)SEQ：ID NO：141-146；56)SEQ：ID NO：551-556；16)SEQ：ID NO：151-156；57)SEQ：ID NO：561-566；17)SEQ：ID NO：161-166；58)SEQ：ID NO：571-576；18)SEQ：ID NO：171-176；59)SEQ：ID NO：581-586；19)SEQ：ID NO：181-186；60)SEQ：ID NO：591-596；20)SEQ：ID NO：191-196；61)SEQ：ID NO：601-606；21)SEQ：ID NO：201-206；62)SEQ：ID NO：611-616；22)SEQ：ID NO：211-216；63)SEQ：ID NO：621-626；23)SEQ：ID NO：221-226；64)SEQ：ID NO：631-636；24)SEQ：ID NO：231-236；65)SEQ：ID NO：641-646；25)SEQ：ID NO：241-246；66)SEQ：ID NO：651-656；26)SEQ：ID NO：251-256；67)SEQ：ID NO：661-666；27)SEQ：ID NO：261-266；68)SEQ：ID NO：671-676；28)SEQ：ID NO：271-276；69)SEQ：ID NO：681-686；29)SEQ：ID NO：281-286；70)SEQ：ID NO：691-696；30)SEQ：ID NO：291-296；71)SEQ：ID NO：701-706；31)SEQ：ID NO：301-306；72)SEQ：ID NO：711-716；32)SEQ：ID NO：311-316；73)SEQ：ID NO：721-726；33)SEQ：ID NO：321-326；74)SEQ：ID NO：731-736；34)SEQ：ID NO：331-336；75)SEQ：ID NO：1044-1049；35)SEQ：ID NO：341-346；76)SEQ：ID NO：1058-1063；36)SEQ：ID NO：351-356；77)SEQ：ID NO：1072-1077；37)SEQ：ID NO：361-366；78)SEQ：ID NO：1086-1091；38)SEQ：ID NO：371-376；79)SEQ：ID NO：1100-1005；39)SEQ：ID NO：381-386；80)SEQ：ID NO：1114-1119；40)SEQ：ID NO：391-396；81)SEQ：ID NO：1128-1133；41)SEQ：ID NO：401-406；82)SEQ：ID NO：1142-1147； 83)SEQ：ID NO：1156-1161；98)SEQ：ID NO：1366-1371；84)SEQ：ID NO：1170-1175；99)SEQ：ID NO：1380-1385；85)SEQ：ID NO：1184-1189；100)SEQ：ID NO：1394-1399；86)SEQ：ID NO：1198-1203；101)SEQ：ID NO：1408-1413；87)SEQ：ID NO：1212-1217；102)SEQ：ID NO：1422-1427；88)SEQ：ID NO：1226-1231；103)SEQ：ID NO：1436-1441；89)SEQ：ID NO：1240-1245；104)SEQ：ID NO：1450-1455；90)SEQ：ID NO：1254-1259；105)SEQ：ID NO：1464-1469；91)SEQ：ID NO：1268-1273；106)SEQ：ID NO：1478-1483；92)SEQ：ID NO：1282-1287；107)SEQ：ID NO：1492-1497；93)SEQ：ID NO：1296-1301；108)SEQ：ID NO：1506-1511；94)SEQ：ID NO：1310-1315；109)SEQ：ID NO：1520-1525；95)SEQ：ID NO：1324-1329；110)SEQ：ID NO：1534-1539；96)SEQ：ID NO：1338-1343；111)SEQ：ID NO：1548-1553；及97)SEQ：ID NO：1352-1357；112)SEQ：ID NO：1562-1567。

抗體構築體是否與另一種既定抗體構築體結合於相同之CD70抗原決定基可例如藉由用嵌合或截短標靶分子進行抗原決定基定位來量測，例如如本文上文及實例2中所描述。

本發明之較佳抗體構築體亦可定義為以下雙特異性抗體構築體，其包含結合於標靶細胞表面上之人類CD70的第一(較佳人類)結合域及結合於T細胞表面上之人類CD3的第二結合域，其中該第一結合域與選自由CD70-1至CD70-74及如下文項目75至112中所描繪之彼等抗體組成之群的抗體競爭結合，該抗體亦即包含有包含CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之VH區及包含CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3之VL區的抗體，其選自由上文項目1)至112)中所描繪之彼等序列組成之群。

抗體構築體是否與另一種既定抗體構築體競爭結合可在競爭分析，諸如競爭性ELISA或基於細胞之競爭分析中量測。亦可使用抗生物素蛋白偶合之微粒(珠粒)。與經抗生物素蛋白塗佈之ELISA培養盤類似，當與經生物素標記之蛋白質反應時，此等珠粒中之每一者可用作可進行分析之基板。將抗原塗佈於珠粒上，且接著用第一抗體預塗。添加第二抗體，且測定任何額外結合。經由流式細胞測量術進行讀出。參見圖2。

在一個實施例中，本發明之抗體構築體的第一結合域包含選自由以下中所描繪之彼等VH區組成之群的VH區：SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：87、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：137、SEQ ID NO：147、SEQ ID NO：157、SEQ ID NO：167、SEQ ID NO：177、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：227、SEQ ID NO：237、SEQ ID NO：247、SEQ ID NO：257、SEQ ID NO：267、SEQ ID NO：277、SEQ ID NO：287、SEQ ID NO：297、SEQ ID NO：307、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：327、SEQ ID NO：337、SEQ ID NO：347、SEQ ID NO：357、SEQ ID NO：367、SEQ ID NO：377、SEQ ID NO：387、SEQ ID NO：397、SEQ ID NO：407、SEQ ID NO：417、SEQ ID NO：427、SEQ ID NO：437、SEQ ID NO：447、SEQ ID NO：457、SEQ ID NO：467、SEQ ID NO：477、SEQ ID NO：487、SEQ ID NO：497、SEQ ID NO：507、SEQ ID NO：517、SEQ ID NO：527、SEQ ID NO：537、SEQ ID NO：547、SEQ ID NO：557、SEQ ID NO：567、SEQ ID NO：577、SEQ ID NO：587、SEQ ID NO：597、SEQ ID NO：607、SEQ ID NO：617、SEQ ID NO：627、SEQ ID NO：637、SEQ ID NO：647、SEQ ID NO：657、SEQ ID NO：667、SEQ ID NO：677、SEQ ID NO：687、SEQ ID NO：697、SEQ ID NO：707、SEQ ID NO：717、SEQ ID NO：727、SEQ ID NO：737、SEQ ID NO：920、SEQ ID NO：924、SEQ ID NO：928、SEQ ID NO：932、SEQ ID NO：936、SEQ ID NO：940、SEQ ID NO：944、SEQ ID NO：948、SEQ ID NO：952、SEQ ID NO：956、SEQ ID NO：960、SEQ ID NO：964、SEQ ID NO：968、SEQ ID NO：972、SEQ ID NO：976、SEQ ID NO：980、SEQ ID NO：984、SEQ ID NO：988、 SEQ ID NO：992、SEQ ID NO：996、SEQ ID NO：1000、SEQ ID NO：1004、SEQ ID NO：1008、SEQ ID NO：1012、SEQ ID NO：1016、SEQ ID NO：1020、SEQ ID NO：1024、SEQ ID NO：1028、SEQ ID NO：1032、SEQ ID NO：1036、SEQ ID NO：1040、SEQ ID NO：1050、SEQ ID NO：1054、SEQ ID NO：1064、SEQ ID NO：1068、SEQ ID NO：1078、SEQ ID NO：1082、SEQ ID NO：1092、SEQ ID NO：1096、SEQ ID NO：1106、SEQ ID NO：1110、SEQ ID NO：1120、SEQ ID NO：1124、SEQ ID NO：1134、SEQ ID NO：1138、SEQ ID NO：1148、SEQ ID NO：1152、SEQ ID NO：1162、SEQ ID NO：1166、SEQ ID NO：1176、SEQ ID NO：1180、SEQ ID NO：1190、SEQ ID NO：1194、SEQ ID NO：1204、SEQ ID NO：1208、SEQ ID NO：1218、SEQ ID NO：1222、SEQ ID NO：1232、SEQ ID NO：1236、SEQ ID NO：1246、SEQ ID NO：1250、SEQ ID NO：1260、SEQ ID NO：1264、SEQ ID NO：1274、SEQ ID NO：1278、SEQ ID NO：1288、SEQ ID NO：1292、SEQ ID NO：1302、SEQ ID NO：1306、SEQ ID NO：1316、SEQ ID NO：1320、SEQ ID NO：1330、SEQ ID NO：1334、SEQ ID NO：1344、SEQ ID NO：1348、SEQ ID NO：1358、SEQ ID NO：1362、SEQ ID NO：1372、SEQ ID NO：1376、SEQ ID NO：1386、SEQ ID NO：1390、SEQ ID NO：1400、SEQ ID NO：1404、SEQ ID NO：1414、SEQ ID NO：1418、SEQ ID NO：1428、SEQ ID NO：1432、SEQ ID NO：1442、SEQ ID NO：1446、SEQ ID NO：1456、SEQ ID NO：1460、SEQ ID NO：1470、SEQ ID NO：1474、SEQ ID NO：1484、SEQ ID NO：1488、SEQ ID NO：1498、SEQ ID NO：1502、SEQ ID NO：1512、SEQ ID NO：1516、SEQ ID NO：1526、SEQ ID NO：1530、SEQ ID NO：1540、SEQ ID NO：1544、SEQ ID NO：1554、SEQ ID NO：1558、SEQ ID NO：1568 及SEQ ID NO：1572。

較佳為本發明之抗體構築體的第一結合域包含選自由以下中所描繪之彼等VH區組成之群的VH區：SEQ ID NO：1050、SEQ ID NO：1092、SEQ ID NO：1148、SEQ ID NO：1176、SEQ ID NO：1190、SEQ ID NO：1218、SEQ ID NO：1232、SEQ ID NO：1246、SEQ ID NO：1260、SEQ ID NO：1274、SEQ ID NO：1344、SEQ ID NO：1358、SEQ ID NO：1372、SEQ ID NO：1428及SEQ ID NO：1442。

在另一個實施例中，本發明之抗體構築體的第一結合域包含選自由以下中所描繪之彼等VL區組成之群的VL區：SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：88、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：138、SEQ ID NO：148、SEQ ID NO：158、SEQ ID NO：168、SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：228、SEQ ID NO：238、SEQ ID NO：248、SEQ ID NO：258、SEQ ID NO：268、SEQ ID NO：278、SEQ ID NO：288、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：308、SEQ ID NO：318、SEQ ID NO：328、SEQ ID NO：338、SEQ ID NO：348、SEQ ID NO：358、SEQ ID NO：368、SEQ ID NO：378、SEQ ID NO：388、SEQ ID NO：398、SEQ ID NO：408、SEQ ID NO：418、SEQ ID NO：428、SEQ ID NO：438、SEQ ID NO：448、SEQ ID NO：458、SEQ ID NO：468、SEQ ID NO：478、SEQ ID NO：488、SEQ ID NO：498、SEQ ID NO：508、SEQ ID NO：518、SEQ ID NO：528、SEQ ID NO：538、SEQ ID NO：548、SEQ ID NO：558、SEQ ID NO：568、SEQ ID NO：578、SEQ ID NO：588、SEQ ID NO：598、SEQ ID NO：608、SEQ ID NO：618、SEQ ID NO：628、SEQ ID NO：638、SEQ ID NO：648、SEQ ID NO：658、SEQ ID NO：668、SEQ ID NO：678、SEQ ID NO：688、SEQ ID NO：698、SEQ ID NO：708、SEQ ID NO：718、SEQ ID NO：728、SEQ ID NO：738、SEQ ID NO：921、SEQ ID NO：925、SEQ ID NO：929、SEQ ID NO：933、SEQ ID NO：937、SEQ ID NO：941、SEQ ID NO：945、SEQ ID NO：949、SEQ ID NO：953、SEQ ID NO：957、SEQ ID NO：961、SEQ ID NO：965、SEQ ID NO：969、SEQ ID NO：973、SEQ ID NO：977、SEQ ID NO：981、SEQ ID NO：985、SEQ ID NO：989、SEQ ID NO：993、SEQ ID NO：997、SEQ ID NO：1001、SEQ ID NO：1005、SEQ ID NO：1009、SEQ ID NO：1013、SEQ ID NO：1017、SEQ ID NO：1021、SEQ ID NO：1025、SEQ ID NO：1029、SEQ ID NO：1033、SEQ ID NO：1037、SEQ ID NO：1041、SEQ ID NO：1051、SEQ ID NO：1055、SEQ ID NO：1065、SEQ ID NO：1069、SEQ ID NO：1079、SEQ ID NO：1083、SEQ ID NO：1093、SEQ ID NO：1097、SEQ ID NO：1107、SEQ ID NO：1111、SEQ ID NO：1121、SEQ ID NO：1125、SEQ ID NO：1135、SEQ ID NO：1139、SEQ ID NO：1149、SEQ ID NO：1153、SEQ ID NO：1163、SEQ ID NO：1167、SEQ ID NO：1177、SEQ ID NO：1181、SEQ ID NO：1191、SEQ ID NO：1195、SEQ ID NO：1205、SEQ ID NO：1209、SEQ ID NO：1219、SEQ ID NO：1223、SEQ ID NO：1233、SEQ ID NO：1237、SEQ ID NO：1247、SEQ ID NO：1251、SEQ ID NO：1261、SEQ ID NO：1265、SEQ ID NO：1275、SEQ ID NO：1279、SEQ ID NO：1289、SEQ ID NO：1293、SEQ ID NO：1303、SEQ ID NO：1307、SEQ ID NO：1317、SEQ ID NO：1321、SEQ ID NO：1331、SEQ ID NO：1335、SEQ ID NO：1345、SEQ ID NO：1349、SEQ ID NO：1359、SEQ ID NO：1363、SEQ ID NO：1373、SEQ ID NO：1377、SEQ ID NO：1387、SEQ ID NO：1391、SEQ ID NO：1401、 SEQ ID NO：1405、SEQ ID NO：1415、SEQ ID NO：1419、SEQ ID NO：1429、SEQ ID NO：1433、SEQ ID NO：1443、SEQ ID NO：1447、SEQ ID NO：1457、SEQ ID NO：1461、SEQ ID NO：1471、SEQ ID NO：1475、SEQ ID NO：1485、SEQ ID NO：1489、SEQ ID NO：1499、SEQ ID NO：1503、SEQ ID NO：1513、SEQ ID NO：1517、SEQ ID NO：1527、SEQ ID NO：1531、SEQ ID NO：1541、SEQ ID NO：1545、SEQ ID NO：1555、SEQ ID NO：1559、SEQ ID NO：1569及SEQ ID NO：1573。

較佳為本發明之抗體構築體的第一結合域包含選自由以下中所描繪之彼等VL區組成之群的VL區：SEQ ID NO：1051、SEQ ID NO：1093、SEQ ID NO：1149、SEQ ID NO：1177、SEQ ID NO：1191、SEQ ID NO：1219、SEQ ID NO：1233、SEQ ID NO：1247、SEQ ID NO：1261、SEQ ID NO：1275、SEQ ID NO：1345、SEQ ID NO：1359、SEQ ID NO：1373、SEQ ID NO：1429及SEQ ID NO：1443。

在另一個實施例中，本發明之抗體構築體的第一結合域包含選自由如以下中所描繪之VH區及VL區對組成之群的VH區及VL區：SEQ ID NO：7+8、SEQ ID NO：17+18、SEQ ID NO：27+28、SEQ ID NO：37+38、SEQ ID NO：47+48、SEQ ID NO：57+58、SEQ ID NO：67+68、SEQ ID NO：77+78、SEQ ID NO：87+88、SEQ ID NO：97+98、SEQ ID NO：107+108、SEQ ID NO：117+118、SEQ ID NO：127+128、SEQ ID NO：137+138、SEQ ID NO：147+148、SEQ ID NO：157+158、SEQ ID NO：167+168、SEQ ID NO：177+178、SEQ ID NO：187+188、SEQ ID NO：197+198、SEQ ID NO：207+208、SEQ ID NO：217+218、SEQ ID NO：227+228、SEQ ID NO：237+238、SEQ ID NO：247+248、SEQ ID NO：257+258、SEQ ID NO：267+268、SEQ ID NO：277+278、SEQ ID NO：287+288、SEQ ID NO：297+298、SEQ ID NO： 307+308、SEQ ID NO：317+318、SEQ ID NO：327+328、SEQ ID NO：337+338、SEQ ID NO：347+348、SEQ ID NO：357+358、SEQ ID NO：367+368、SEQ ID NO：377+378、SEQ ID NO：387+388、SEQ ID NO：397+398、SEQ ID NO：407+408、SEQ ID NO：417+418、SEQ ID NO：427+428、SEQ ID NO：437+438、SEQ ID NO：447+448、SEQ ID NO：457+458、SEQ ID NO：467+468、SEQ ID NO：477+478、SEQ ID NO：487+488、SEQ ID NO：497+498、SEQ ID NO：507+508、SEQ ID NO：517+518、SEQ ID NO：527+528、SEQ ID NO：537+538、SEQ ID NO：547+548、SEQ ID NO：557+558、SEQ ID NO：567+568、SEQ ID NO：577+578、SEQ ID NO：587+588、SEQ ID NO：597+598、SEQ ID NO：607+608、SEQ ID NO：617+618、SEQ ID NO：627+628、SEQ ID NO：637+638、SEQ ID NO：647+648、SEQ ID NO：657+658、SEQ ID NO：667+668、SEQ ID NO：677+678、SEQ ID NO：687+688、SEQ ID NO：697+698、SEQ ID NO：707+708、SEQ ID NO：717+718、SEQ ID NO：727+728、SEQ ID NO：737+738、SEQ ID NO：920+921、SEQ ID NO：924+925、SEQ ID NO：928+929、SEQ ID NO：932+933、SEQ ID NO：936+937、SEQ ID NO：940+941、SEQ ID NO：944+945、SEQ ID NO：948+949、SEQ ID NO：952+953、SEQ ID NO：956+957、SEQ ID NO：960+961、SEQ ID NO：964+965、SEQ ID NO：968+969、SEQ ID NO：972+973、SEQ ID NO：976+977、SEQ ID NO：980+981、SEQ ID NO：984+985、SEQ ID NO：988+989、SEQ ID NO：992+993、SEQ ID NO：996+997、SEQ ID NO：1000+1001、SEQ ID NO：1004+1005、SEQ ID NO：1008+1009、SEQ ID NO：1012+1013、SEQ ID NO：1016+1017、SEQ ID NO：1020+1021、SEQ ID NO：1024+1025、SEQ ID NO：1028+1029、SEQ ID NO：1032+1033、SEQ ID NO：1036+1037、SEQ ID NO：1040+1041、SEQ ID NO：1050+1051、SEQ ID NO： 1054+1055、SEQ ID NO：1064+1065、SEQ ID NO：1068+1069、SEQ ID NO：1078+1079、SEQ ID NO：1082+1083、SEQ ID NO：1092+1093、SEQ ID NO：1096+1097、SEQ ID NO：1106+1107、SEQ ID NO：1110+1111、SEQ ID NO：1120+1121、SEQ ID NO：1124+1125、SEQ ID NO：1134+1135、SEQ ID NO：1138+1139、SEQ ID NO：1148+1149、SEQ ID NO：1152+1153、SEQ ID NO：1162+1163、SEQ ID NO：1166+1167、SEQ ID NO：1176+1177、SEQ ID NO：1180+1181、SEQ ID NO：1190+1191、SEQ ID NO：1194+1195、SEQ ID NO：1204+1205、SEQ ID NO：1208+1209、SEQ ID NO：1218+1219、SEQ ID NO：1222+1223、SEQ ID NO：1232+1233、SEQ ID NO：1236+1237、SEQ ID NO：1246+1247、SEQ ID NO：1250+1251、SEQ ID NO：1260+1261、SEQ ID NO：1264+1265、SEQ ID NO：1274+1275、SEQ ID NO：1278+1279、SEQ ID NO：1288+1289、SEQ ID NO：1292+1293、SEQ ID NO：1302+1303、SEQ ID NO：1306+1307、SEQ ID NO：1316+1317、SEQ ID NO：1320+1321、SEQ ID NO：1330+1331、SEQ ID NO：1334+1335、SEQ ID NO：1344+1345、SEQ ID NO：1348+1349、SEQ ID NO：1358+1359、SEQ ID NO：1362+1363、SEQ ID NO：1372+1373、SEQ ID NO：1376+1377、SEQ ID NO：1386+1387、SEQ ID NO：1390+1391、SEQ ID NO：1400+1401、SEQ ID NO：1404+1405、SEQ ID NO：1414+1415、SEQ ID NO：1418+1419、SEQ ID NO：1428+1429、SEQ ID NO：1432+1433、SEQ ID NO：1442+1443、SEQ ID NO：1446+1447、SEQ ID NO：1456+1457、SEQ ID NO：1460+1461、SEQ ID NO：1470+1471、SEQ ID NO：1474+1475、SEQ ID NO：1484+1485、SEQ ID NO：1488+1489、SEQ ID NO：1498+1499、SEQ ID NO：1502+1503、SEQ ID NO： 1512+1513、SEQ ID NO：1516+1517、SEQ ID NO：1526+1527、SEQ ID NO：1530+1531、SEQ ID NO：1540+1541、SEQ ID NO：1544+1545、SEQ ID NO：1554+1555、SEQ ID NO：1558+1559、SEQ ID NO：1568+1569及SEQ ID NO：1572+1573。

較佳為本發明之抗體構築體的第一結合域包含選自由如以下中所描繪之VH區及VL區對組成之群的VH區及VL區：SEQ ID NO：1050+1051、SEQ ID NO：1092+1093、SEQ ID NO：1148+1149、SEQ ID NO：1176+1177、SEQ ID NO：1190+1191、SEQ ID NO：1218+1219、SEQ ID NO：1232+1233、SEQ ID NO：1246+1247、SEQ ID NO：1260+1261、SEQ ID NO：1274+1275、SEQ ID NO：1344+1345、SEQ ID NO：1358+1359、NO：1372+1373、SEQ ID NO：1428+1429及SEQ ID NO：1442+1443。

在又另一個實施例中，本發明之抗體構築體的第一結合域包含選自由以下中所描繪之彼等多肽組成之群的多肽：SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：49、SEQ ID NO：59、SEQ ID NO：69、SEQ ID NO：79、SEQ ID NO：89、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：139、SEQ ID NO：149、SEQ ID NO：159、SEQ ID NO：169、SEQ ID NO：179、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：229、SEQ ID NO：239、SEQ ID NO：249、SEQ ID NO：259、SEQ ID NO：269、SEQ ID NO：279、SEQ ID NO：289、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：319、SEQ ID NO：329、SEQ ID NO：339、SEQ ID NO：349、SEQ ID NO：359、SEQ ID NO：369、SEQ ID NO：379、SEQ ID NO：389、SEQ ID NO：399、SEQ ID NO：409、SEQ ID NO：419、SEQ ID NO：429、SEQ ID NO：439、SEQ ID NO：449、SEQ ID NO：459、SEQ ID NO： 469、SEQ ID NO：479、SEQ ID NO：489、SEQ ID NO：499、SEQ ID NO：509、SEQ ID NO：519、SEQ ID NO：529、SEQ ID NO：539、SEQ ID NO：549、SEQ ID NO：559、SEQ ID NO：569、SEQ ID NO：579、SEQ ID NO：589、SEQ ID NO：599、SEQ ID NO：609、SEQ ID NO：619、SEQ ID NO：629、SEQ ID NO：639、SEQ ID NO：649、SEQ ID NO：659、SEQ ID NO：669、SEQ ID NO：679、SEQ ID NO：689、SEQ ID NO：699、SEQ ID NO：709、SEQ ID NO：719、SEQ ID NO：729、SEQ ID NO：739、SEQ ID NO：922、SEQ ID NO：926、SEQ ID NO：930、SEQ ID NO：934、SEQ ID NO：938、SEQ ID NO：942、SEQ ID NO：946、SEQ ID NO：950、SEQ ID NO：954、SEQ ID NO：958、SEQ ID NO：962、SEQ ID NO：966、SEQ ID NO：970、SEQ ID NO：974、SEQ ID NO：978、SEQ ID NO：982、SEQ ID NO：986、SEQ ID NO：990、SEQ ID NO：994、SEQ ID NO：998、SEQ ID NO：1002、SEQ ID NO：1006、SEQ ID NO：1010、SEQ ID NO：1014、SEQ ID NO：1018、SEQ ID NO：1022、SEQ ID NO：1026、SEQ ID NO：1030、SEQ ID NO：1034、SEQ ID NO：1038、SEQ ID NO：1042、SEQ ID NO：1052、SEQ ID NO：1056、SEQ ID NO：1066、SEQ ID NO：1070、SEQ ID NO：1080、SEQ ID NO：1084、SEQ ID NO：1094、SEQ ID NO：1098、SEQ ID NO：1108、SEQ ID NO：1112、SEQ ID NO：1122、SEQ ID NO：1126、SEQ ID NO：1136、SEQ ID NO：1140、SEQ ID NO：1150、SEQ ID NO：1154、SEQ ID NO：1164、SEQ ID NO：1168、SEQ ID NO：1178、SEQ ID NO：1182、SEQ ID NO：1192、SEQ ID NO：1196、SEQ ID NO：1206、SEQ ID NO：1210、SEQ ID NO：1220、SEQ ID NO：1224、SEQ ID NO：1234、SEQ ID NO：1238、SEQ ID NO：1248、SEQ ID NO：1252、SEQ ID NO：1262、SEQ ID NO：1266、SEQ ID NO：1276、SEQ ID NO：1280、SEQ ID NO：1290、SEQ ID NO：1294、SEQ ID NO：1304、SEQ ID NO：1308、SEQ ID NO：1318、SEQ ID NO：1322、SEQ ID NO：1332、SEQ ID NO：1336、SEQ ID NO：1346、SEQ ID NO：1350、SEQ ID NO：1360、SEQ ID NO：1364、SEQ ID NO：1374、SEQ ID NO：1378、SEQ ID NO：1388、SEQ ID NO：1392、SEQ ID NO：1402、SEQ ID NO：1406、SEQ ID NO：1416、SEQ ID NO：1420、SEQ ID NO：1430、SEQ ID NO：1434、SEQ ID NO：1444、SEQ ID NO：1448、SEQ ID NO：1458、SEQ ID NO：1462、SEQ ID NO：1472、SEQ ID NO：1476、SEQ ID NO：1486、SEQ ID NO：1490、SEQ ID NO：1500、SEQ ID NO：1504、SEQ ID NO：1514、SEQ ID NO：1518、SEQ ID NO：1528、SEQ ID NO：1532、SEQ ID NO：1542、SEQ ID NO：1546、SEQ ID NO：1556、SEQ ID NO：1560、SEQ ID NO：1570及SEQ ID NO：1574。

較佳為本發明之抗體構築體的第一結合域包含選自由以下中所描繪之彼等多肽組成之群的多肽：SEQ ID NO：1052、SEQ ID NO：1094、SEQ ID NO：1150、SEQ ID NO：1178、SEQ ID NO：1192、SEQ ID NO：1220、SEQ ID NO：1234、SEQ ID NO：1248、SEQ ID NO：1262、SEQ ID NO：1276、SEQ ID NO：1346、SEQ ID NO：1360、SEQ ID NO：1374、SEQ ID NO：1430及SEQ ID NO：1444。

如本文所用之術語「雙特異性」係指「至少雙特異性」之抗體構築體，亦即其包含至少第一結合域及第二結合域，其中該第一結合域結合於一種抗原或標靶(此處：CD70)，且該第二結合域結合於另一種抗原或標靶(此處：CD3)。因此，本發明之抗體構築體包含針對至少兩種不同抗原或標靶之特異性。本發明之術語「雙特異性抗體構築體」亦包含多特異性抗體構築體，諸如三特異性抗體構築體，後者包括三個結合域，或具有超過三個(例如四個、五個……)特異性之構築體。

倘若本發明之抗體構築體為(至少)雙特異性的，則其不會天然存在且其顯著不同於天然存在之產物。因此，「雙特異性」抗體構築體或免疫球蛋白為具有至少兩個具有不同特異性之不同結合位點的人造混合抗體或免疫球蛋白。雙特異性抗體構築體可藉由包括融合瘤融合或Fab'片段連接的多種方法產生。參見例如Songsivilai及Lachmann,Clin.Exp.Immunol.79：315-321(1990)。

本發明抗體構築體之至少兩個結合域及可變域可包含或可不包含肽連接子(間隔肽)。術語「肽連接子」根據本發明包含使本發明之抗體構築體之一個(可變及/或結合)域及另一個(可變及/或結合)域之胺基酸序列彼此連接的胺基酸序列。此類肽連接子之基本技術特徵在於其不包括任何聚合反應活性。適合之肽連接子中為美國專利4,751,180及4,935,233或WO 88/09344中所描述之彼等肽連接子。亦可使用肽連接子以使其他結構域或模組或區(諸如半衰期延伸域)附接於本發明之抗體構築體。

在使用連接子之情況下，此連接子較佳具有一定長度及序列以足以確保第一及第二結構域中之每一者可彼此獨立地保留其不同結合特異性。對於連接本發明之抗體構築體中之至少兩個結合域(或兩個可變域)的肽連接子，較佳的為包含僅幾個胺基酸殘基，例如12個或少於12個胺基酸殘基之彼等肽連接子。因此，12、11、10、9、8、7、6或5個胺基酸殘基之肽連接子為較佳的。所設想的具有少於5個胺基酸之肽連接子包含4、3、2或1個胺基酸，其中富含Gly之連接子為較佳的。該「肽連接子」之情形下的尤其較佳「單一」胺基酸為Gly。因此，該肽連接子可由單一胺基酸Gly組成。肽連接子之另一個較佳實施例由以下表徵：胺基酸序列Gly-Gly-Gly-Gly-Ser，亦即Gly₄ Ser(SEQ ID NO：771)，或其聚合物，亦即(Gly₄ Ser)x，其中x為1或大於1 之整數(例如2 or 3)。較佳連接子描繪於SEQ ID NO：770-778中。該肽連接子之特徵(其包含不存在對二級結構之促進)為此項技術中已知的，且例如描述於Dall'Acqua等人(Biochem.(1998)37,9266-9273)；Cheadle等人(Mol Immunol(1992)29,21-30)及Raag及Whitlow(FASEB(1995)9(1),73-80)中。此外不促進任何二級結構之肽連接子為較佳的。該等結構域彼此之連接可由例如遺傳工程改造提供，如實例中所描述。用於製備融合及可操作地連接之雙特異性單鏈構築體及在哺乳動物細胞或細菌中表達其之方法為此項技術中熟知的(例如WO 99/54440或Sambrook等人，Molecular Cloning：A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,New York,2001)。

如本文上文所描述，本發明提供一個較佳實施例，其中該抗體構築體呈選自由以下組成之群的型式：(scFv)₂ 、scFv-單域mAb、雙功能抗體及前述型式中之任一者的寡聚物。術語「呈……型式」不排除如本文所描述，構築體可藉由與其他部分附接或融合而進一步經修飾。

根據一個尤其較佳實施例且如隨附實例中所記錄，本發明之抗體構築體為「雙特異性單鏈抗體構築體」，更佳雙特異性「單鏈Fv」(scFv)。儘管Fv片段兩個結構域VL及VH藉由各別基因編碼，但其可使用重組方法藉由合成連接子(如上文所描述)接合，該合成連接子使其形成單個蛋白鏈，其中VL及VH區配對以形成單價分子；參見例如Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci USA 85：5879-5883)。此等抗體片段使用熟習此項技術者已知的習知技術獲得，且以與完整或全長抗體相同之方式評估片段之功能。單鏈可變片段(scFv)因此為通常用約10至約25個胺基酸、較佳約15至20個胺基酸之短連接子肽連接的免疫球蛋白之重鏈(VH)及輕鏈(VL)可變區的融合蛋白。連接子通常富含甘胺酸以具有可撓性，以及絲胺酸或蘇胺酸以具有可溶性，且可連接VH之N端與VL之C端，或反之亦然。儘管移除恆定區且引入連接子，但此蛋白質保留原始免疫球蛋白之特異性。

雙特異性單鏈分子為此項技術中已知的，且描述於WO 99/54440；Mack,J.Immunol.(1997),158,3965-3970；Mack,PNAS,(1995),92,7021-7025；Kufer,Cancer Immunol.Immunother.,(1997),45,193-197；Löffler,Blood,(2000),95,6,2098-2103；Brühl,Immunol.,(2001),166,2420-2426；Kipriyanov,J.Mol.Biol.,(1999),293,41-56中。針對產生單鏈抗體所描述之技術(參見尤其美國專利4,946,778；Kontermann及Dübel(2010)，上述引文及Little(2009)，上述引文)可適合於產生特異性識別所選標靶之單鏈抗體構築體。

具有型式(scFv)₂ 之二價(亦稱為二價(divalent))或雙特異性單鏈可變片段(bi-scFvs或di-scFvs)可藉由連接兩個scFv分子(例如由如上文所描述之連接子)工程改造。若此兩種scFv分子具有相同結合特異性，則所得(scFv)₂ 分子較佳稱為二價(亦即對於相同標靶抗原決定基其具有兩個價數)。若兩個scFv分子具有不同結合特異性，則所得(scFv)₂ 分子較佳稱為雙特異性的。連接可藉由產生具有兩個VH區及兩個VL區之單一肽鏈進行，得到串聯scFv(參見例如Kufer P.等人，(2004)Trends in Biotechnology 22(5)：238-244)。另一可能性為產生具有連接肽之scFv分子，該等連接肽對於兩個可變區摺疊在一起過短(例如約五個胺基酸)，從而迫使scFv二聚。此類型稱為雙功能抗體(參見例如Hollinger,Philipp等人，(1993年7月)Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 90(14)：6444-8.)。

根據本發明之抗體構築體的另一個較佳實施例，結合域(結合至標靶抗原CD70或CD3)之重鏈(VH)及輕鏈(VL)不經由如上文所描述之肽連接子直接連接，但該等結合域如對雙功能抗體所描述形成。因此，CD3結合域之VH可經由肽連接子融合於CD70結合域之VL，且CD70結合域之VH經由此類肽連接子融合於CD3結合域之VL。

單域抗體僅包含一個(單體)抗體可變域，其能夠獨立於其他V區或域選擇性結合於特異性抗原。第一單域抗體自在駱駝中發現之重鏈抗體工程改造，且此等抗體稱為V_H H片段。軟骨魚亦具有重鏈抗體(IgNAR)，可自該等重鏈抗體獲得稱為V_NAR 片段之單域抗體。替代性方法為將來自常見免疫球蛋白(例如來自人類或嚙齒動物)之二聚可變域分裂為單體，從而獲得單域Ab形式之VH或VL。儘管目前對獲得單域抗體之大多數研究基於重鏈可變域，但衍生自輕鏈之奈米抗體亦展示特異性結合於標靶抗原決定基。單域抗體之實例稱為sdAb、奈米抗體或單一可變域抗體。

因此，(單域mAb)₂ 為由(至少)兩個單域單株抗體構成之單株抗體構築體，該等單域單株抗體個別地選自包含VH、VL、V_H H及V_NAR 之群。連接子較佳為肽連接子形式。類似地，「scFv單域mAb」為由至少一個如上文所描述之單域抗體及一個如上文所描述之scFv分子構成的單株抗體構築體。同樣，連接子較佳為肽連接子形式。

亦據設想，本發明之抗體構築體除其結合於標靶分子CD70及CD3之功能以外亦具有另一功能。在此型式中，抗體構築體為三功能或多功能抗體構築體，其藉由經由結合於CD70來靶向標靶細胞；經由CD3結合來介導細胞毒性T細胞活性；及經由募集如NK細胞之效應細胞、標記(螢光等)、諸如毒素或放射性核種之治療劑及/或經由增加強血清半衰期之手段等來提供另一功能(諸如介導抗體依賴性細胞毒性之完全功能性Fc恆定結構域)而起作用。

延長本發明抗體構築體之血清半衰期之手段的實例包括融合或以其他方式附接於抗體構築體之肽、蛋白質或蛋白質結構域。肽、蛋白質或蛋白質結構域之群包括結合於人體中具有較佳藥物動力學概況之其他蛋白質(諸如血清白蛋白)的肽(參見WO 2009/127691)。此類半衰期延長之肽的替代性概念包括結合於新生兒Fc受體(FcRn，參見WO 2007/098420)之肽，其亦可用於本發明之構築體中。附接蛋白質之較大結構域或完整蛋白質的概念包括例如融合人類血清白蛋白、人類血清白蛋白之變異體或突變體(參見WO 2011/051489、WO 2012/059486、WO 2012/150319、WO 2013/135896、WO 2014/072481、WO 2013/075066)或其結構域以及融合免疫球蛋白(Fc結構域)及其變異體之恆定區。Fc結構域之此類變異體可經最佳化/修飾以允許二聚體或多聚體的所需配對，消除Fc受體結合(例如Fcγ受體)或用於其他原因。此項技術中已知的延長小化合物化合物在人體中之半衰期的另一個概念為諸如本發明之抗體構築體的彼等化合物的聚乙二醇化。

在一個較佳實施例中，例如出於延長構築體之血清半衰期的目的，本發明之雙特異性抗體構築體可與融合搭配物(諸如蛋白質或多肽或肽)連接(例如經由肽鍵)。此等融合搭配物可選自人類血清白蛋白(「HSA」或「HALB」)以及其序列變異體、結合於HSA之肽、結合於FcRn之肽(「FcRn BP」)或包含(抗體源性)Fc區之構築體。此等融合搭配物之例示性序列描繪於SEQ ID NO：780-826中。一般而言，融合搭配物可直接(例如經由肽鍵)或經由肽連接子(諸如(GGGGS)_n ，其中「n」為2或大於2之整數，例如2或3或4)連結至本發明之雙特異性抗體的N端或C端，適合之肽連接子描繪於SEQ ID NO：770-778中。

因此，本發明之較佳抗體構築體包含：(a)多肽，其以N端起始按以下次序包含：●具有選自由以下組成之群之胺基酸序列的多肽：SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO： 49、SEQ ID NO：59、SEQ ID NO：69、SEQ ID NO：79、SEQ ID NO：89、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：139、SEQ ID NO：149、SEQ ID NO：159、SEQ ID NO：169、SEQ ID NO：179、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：229、SEQ ID NO：239、SEQ ID NO：249、SEQ ID NO：259、SEQ ID NO：269、SEQ ID NO：279、SEQ ID NO：289、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：319、SEQ ID NO：329、SEQ ID NO：339、SEQ ID NO：349、SEQ ID NO：359、SEQ ID NO：369、SEQ ID NO：379、SEQ ID NO：389、SEQ ID NO：399、SEQ ID NO：409、SEQ ID NO：419、SEQ ID NO：429、SEQ ID NO：439、SEQ ID NO：449、SEQ ID NO：459、SEQ ID NO：469、SEQ ID NO：479、SEQ ID NO：489、SEQ ID NO：499、SEQ ID NO：509、SEQ ID NO：519、SEQ ID NO：529、SEQ ID NO：539、SEQ ID NO：549、SEQ ID NO：559、SEQ ID NO：569、SEQ ID NO：579、SEQ ID NO：589、SEQ ID NO：599、SEQ ID NO：609、SEQ ID NO：619、SEQ ID NO：629、SEQ ID NO：639、SEQ ID NO：649、SEQ ID NO：659、SEQ ID NO：669、SEQ ID NO：679、SEQ ID NO：689、SEQ ID NO：699、SEQ ID NO：709、SEQ ID NO：719、SEQ ID NO：729、SEQ ID NO：739、SEQ ID NO：922、SEQ ID NO：926、SEQ ID NO：930、SEQ ID NO：934、SEQ ID NO：938、SEQ ID NO：942、SEQ ID NO：946、SEQ ID NO：950、SEQ ID NO：954、SEQ ID NO：958、SEQ ID NO：962、SEQ ID NO：966、SEQ ID NO：970、SEQ ID NO：974、SEQ ID NO：978、SEQ ID NO：982、SEQ ID NO：986、SEQ ID NO：990、SEQ ID NO：994、SEQ ID NO：998、SEQ ID NO：1002、SEQ ID NO：1006、SEQ ID NO：1010、SEQ ID NO：1014、SEQ ID NO：1018、SEQ ID NO：1022、SEQ ID NO：1026、SEQ ID NO： 1030、SEQ ID NO：1034、SEQ ID NO：1038、SEQ ID NO：1042、SEQ ID NO：1052、SEQ ID NO：1056、SEQ ID NO：1066、SEQ ID NO：1070、SEQ ID NO：1080、SEQ ID NO：1084、SEQ ID NO：1094、SEQ ID NO：1098、SEQ ID NO：1108、SEQ ID NO：1112、SEQ ID NO：1122、SEQ ID NO：1126、SEQ ID NO：1136、SEQ ID NO：1140、SEQ ID NO：1150、SEQ ID NO：1154、SEQ ID NO：1164、SEQ ID NO：1168、SEQ ID NO：1178、SEQ ID NO：1182、SEQ ID NO：1192、SEQ ID NO：1196、SEQ ID NO：1206、SEQ ID NO：1210、SEQ ID NO：1220、SEQ ID NO：1224、SEQ ID NO：1234、SEQ ID NO：1238、SEQ ID NO：1248、SEQ ID NO：1252、SEQ ID 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NO：19、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：49、SEQ ID NO：59、SEQ ID NO：69、SEQ ID NO：79、SEQ ID NO：89、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：139、SEQ ID NO：149、SEQ ID NO：159、SEQ ID NO：169、SEQ ID NO：179、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：229、SEQ ID NO：239、SEQ ID NO：249、SEQ ID NO：259、SEQ ID NO：269、SEQ ID NO：279、SEQ ID NO：289、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：319、SEQ ID NO：329、SEQ ID NO：339、SEQ ID NO：349、SEQ ID NO：359、SEQ ID NO：369、SEQ ID NO：379、SEQ ID NO：389、SEQ ID NO：399、SEQ ID NO：409、SEQ ID NO：419、SEQ ID NO：429、SEQ ID NO：439、SEQ ID NO：449、SEQ ID NO：459、SEQ ID NO：469、SEQ ID NO：479、SEQ ID NO：489、SEQ ID NO：499、SEQ ID NO：509、SEQ ID NO：519、SEQ ID NO：529、SEQ ID NO：539、SEQ ID NO：549、SEQ ID NO：559、SEQ ID NO：569、SEQ ID NO：579、SEQ ID NO：589、SEQ ID NO：599、SEQ ID NO：609、SEQ ID NO：619、SEQ ID NO：629、SEQ ID NO：639、SEQ ID NO：649、SEQ ID NO：659、SEQ ID NO：669、SEQ ID NO：679、SEQ ID NO：689、SEQ ID NO：699、SEQ ID NO：709、SEQ ID NO：719、SEQ ID NO：729、SEQ ID NO：739、SEQ ID NO：922、SEQ ID NO：926、SEQ ID NO：930、SEQ ID NO：934、SEQ ID NO：938、SEQ ID NO：942、SEQ ID NO：946、SEQ ID NO：950、SEQ ID NO：954、SEQ ID NO：958、SEQ ID NO：962、SEQ ID NO：966、SEQ ID NO：970、SEQ ID NO：974、SEQ ID NO：978、SEQ ID NO：982、SEQ ID NO：986、SEQ ID NO：990、SEQ ID NO：994、SEQ ID NO：998、SEQ ID NO：1002、SEQ ID NO：1006、SEQ ID NO：1010、SEQ ID NO：1014、SEQ ID NO：1018、SEQ ID NO：1022、SEQ ID NO：1026、SEQ ID NO：1030、SEQ ID NO：1034、SEQ ID NO：1038、SEQ ID NO：1042、SEQ ID NO：1052、SEQ ID NO：1056、SEQ ID NO：1066、SEQ ID NO：1070、SEQ ID NO：1080、SEQ ID NO：1084、SEQ ID NO：1094、SEQ ID NO：1098、SEQ ID NO：1108、SEQ ID NO：1112、SEQ ID NO：1122、SEQ ID NO：1126、SEQ ID NO：1136、SEQ ID NO：1140、SEQ ID NO：1150、SEQ ID NO：1154、SEQ ID NO：1164、SEQ ID NO：1168、SEQ ID NO：1178、SEQ ID NO：1182、SEQ ID NO：1192、SEQ ID NO：1196、SEQ ID NO：1206、SEQ ID NO：1210、SEQ ID NO：1220、SEQ ID NO：1224、SEQ ID NO：1234、SEQ ID NO：1238、SEQ ID NO：1248、SEQ ID NO：1252、SEQ ID NO：1262、SEQ ID NO：1266、SEQ ID NO：1276、SEQ ID NO：1280、SEQ ID NO：1290、SEQ ID NO：1294、SEQ ID 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為Y或H；及●具有選自由以下組成之群之胺基酸序列的多肽：SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：49、SEQ ID NO：59、SEQ ID NO：69、SEQ ID NO：79、SEQ ID NO：89、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：139、SEQ ID NO：149、SEQ ID NO：159、SEQ ID NO：169、SEQ ID NO：179、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：199、 SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：229、SEQ ID NO：239、SEQ ID NO：249、SEQ ID NO：259、SEQ ID NO：269、SEQ ID NO：279、SEQ ID NO：289、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：319、SEQ ID NO：329、SEQ ID NO：339、SEQ ID NO：349、SEQ ID NO：359、SEQ ID NO：369、SEQ ID NO：379、SEQ ID NO：389、SEQ ID NO：399、SEQ ID NO：409、SEQ ID NO：419、SEQ ID NO：429、SEQ ID NO：439、SEQ ID NO：449、SEQ ID NO：459、SEQ ID NO：469、SEQ ID NO：479、SEQ ID NO：489、SEQ ID NO：499、SEQ ID NO：509、SEQ ID NO：519、SEQ ID NO：529、SEQ ID NO：539、SEQ ID NO：549、SEQ ID NO：559、SEQ ID NO：569、SEQ ID NO：579、SEQ ID NO：589、SEQ ID NO：599、SEQ ID NO：609、SEQ ID NO：619、SEQ ID NO：629、SEQ ID NO：639、SEQ ID NO：649、SEQ ID NO：659、SEQ ID NO：669、SEQ ID NO：679、SEQ ID NO：689、SEQ ID NO：699、SEQ ID NO：709、SEQ ID NO：719、SEQ ID NO：729、SEQ ID NO：739、SEQ ID NO：922、SEQ ID NO：926、SEQ ID NO：930、SEQ ID NO：934、SEQ ID NO：938、SEQ ID NO：942、SEQ ID NO：946、SEQ ID NO：950、SEQ ID NO：954、SEQ ID NO：958、SEQ ID NO：962、SEQ ID NO：966、SEQ ID NO：970、SEQ ID NO：974、SEQ ID NO：978、SEQ ID NO：982、SEQ ID NO：986、SEQ ID NO：990、SEQ ID NO：994、SEQ ID NO：998、SEQ ID NO：1002、SEQ ID NO：1006、SEQ ID NO：1010、SEQ ID NO：1014、SEQ ID NO：1018、SEQ ID NO：1022、SEQ ID NO：1026、SEQ ID NO：1030、SEQ ID NO：1034、SEQ ID NO：1038、SEQ ID NO：1042、SEQ ID NO：1052、SEQ ID NO：1056、SEQ ID NO：1066、SEQ ID NO：1070、SEQ ID NO：1080、SEQ ID NO：1084、SEQ ID NO：1094、SEQ ID NO：1098、SEQ ID NO：1108、SEQ ID NO：1112、SEQ ID NO：1122、SEQ ID NO：1126、SEQ ID NO：1136、SEQ ID NO：1140、SEQ ID NO：1150、SEQ ID NO：1154、SEQ ID NO：1164、SEQ ID NO：1168、SEQ ID NO：1178、SEQ ID NO：1182、SEQ ID NO：1192、SEQ ID NO：1196、SEQ ID NO：1206、SEQ ID NO：1210、SEQ ID NO：1220、SEQ ID NO：1224、SEQ ID NO：1234、SEQ ID NO：1238、SEQ ID NO：1248、SEQ ID NO：1252、SEQ ID NO：1262、SEQ ID NO：1266、SEQ ID NO：1276、SEQ ID NO：1280、SEQ ID NO：1290、SEQ ID NO：1294、SEQ ID NO：1304、SEQ ID NO：1308、SEQ ID NO：1318、SEQ ID NO：1322、SEQ ID NO：1332、SEQ ID NO：1336、SEQ ID NO：1346、SEQ ID NO：1350、SEQ ID NO：1360、SEQ ID NO：1364、SEQ ID NO：1374、SEQ ID NO：1378、SEQ ID NO：1388、SEQ ID NO：1392、SEQ ID NO：1402、SEQ ID NO：1406、SEQ ID NO：1416、SEQ ID NO：1420、SEQ ID NO：1430、SEQ ID NO：1434、SEQ ID NO：1444、SEQ ID NO：1448、SEQ ID NO：1458、SEQ ID NO：1462、SEQ ID NO：1472、SEQ ID NO：1476、SEQ ID NO：1486、SEQ ID NO：1490、SEQ ID NO：1500、SEQ ID NO：1504、SEQ ID NO：1514、SEQ ID NO：1518、SEQ ID NO：1528、SEQ ID NO：1532、SEQ ID NO：1542、SEQ ID NO：1546、SEQ ID NO：1556、SEQ ID NO：1560、SEQ ID NO：1570及SEQ ID NO：1574；●具有選自由SEQ ID NO：770-778組成之群之胺基酸序列的肽連接子；●具有選自由以下組成之群之胺基酸序列的多肽：SEQ ID NO：835、SEQ ID NO：844、SEQ ID NO：853、SEQ ID NO：862、SEQ ID NO：871、SEQ ID NO：880、SEQ ID NO：889、SEQ ID NO：898、SEQ ID NO：907、SEQ ID NO：916及SEQ ID NO：919； ●具有胺基酸序列QRFVTGHFGGLHPANG(SEQ ID NO：783)或QRFCTGHFGGLHPCNG(SEQ ID NO：785)之多肽；及●視情況選用之His標籤，諸如SEQ ID NO 779中所描繪者；(d)多肽，其以N端起始按以下次序包含：●具有選自由以下組成之群之胺基酸序列的多肽：SEQ ID NO：833、SEQ ID NO：842、SEQ ID NO：851、SEQ ID NO：860、SEQ ID NO：869、SEQ ID NO：878、SEQ ID NO：887、SEQ ID NO：896、SEQ ID NO：905、SEQ ID NO：914及SEQ ID NO：917；●具有SEQ ID NO：777中所描繪之胺基酸序列的肽連接子；●具有選自由以下組成之群之胺基酸序列的多肽：SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：88、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：138、SEQ ID NO：148、SEQ ID NO：158、SEQ ID NO：168、SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：228、SEQ ID NO：238、SEQ ID NO：248、SEQ ID NO：258、SEQ ID NO：268、SEQ ID NO：278、SEQ ID NO：288、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：308、SEQ ID NO：318、SEQ ID NO：328、SEQ ID NO：338、SEQ ID NO：348、SEQ ID NO：358、SEQ ID NO：368、SEQ ID NO：378、SEQ ID NO：388、SEQ ID NO：398、SEQ ID NO：408、SEQ ID NO：418、SEQ ID NO：428、SEQ ID NO：438、SEQ ID NO：448、SEQ ID NO：458、SEQ ID NO：468、SEQ ID NO：478、SEQ ID NO：488、SEQ ID NO：498、SEQ ID NO：508、SEQ ID NO：518、SEQ ID NO：528、SEQ ID NO：538、SEQ ID NO：548、SEQ ID NO：558、SEQ ID NO：568、SEQ ID NO：578、SEQ ID NO：588、SEQ ID NO：598、SEQ ID NO：608、SEQ ID NO：618、SEQ ID NO：628、SEQ ID NO：638、SEQ ID NO：648、SEQ ID NO：658、SEQ ID NO：668、SEQ ID NO：678、SEQ ID NO：688、SEQ ID NO：698、SEQ ID NO：708、SEQ ID NO：718、SEQ ID NO：728、SEQ ID NO：738、SEQ ID NO：921、SEQ ID NO：925、SEQ ID NO：929、SEQ ID NO：933、SEQ ID NO：937、SEQ ID NO：941、SEQ ID NO：945、SEQ ID NO：949、SEQ ID NO：953、SEQ ID NO：957、SEQ ID NO：961、SEQ ID NO：965、SEQ ID NO：969、SEQ ID NO：973、SEQ ID NO：977、SEQ ID NO：981、SEQ ID NO：985、SEQ ID NO：989、SEQ ID NO：993、SEQ ID NO：997、SEQ ID NO：1001、SEQ ID NO：1005、SEQ ID NO：1009、SEQ ID NO：1013、SEQ ID NO：1017、SEQ ID NO：1021、SEQ ID NO：1025、SEQ ID NO：1029、SEQ ID NO：1033、SEQ ID NO：1037、SEQ ID NO：1041、SEQ ID NO：1051、SEQ ID NO：1055、SEQ ID NO：1065、SEQ ID NO：1069、SEQ ID NO：1079、SEQ ID NO：1083、SEQ ID NO：1093、SEQ ID NO：1097、SEQ ID NO：1107、SEQ ID NO：1111、SEQ ID NO：1121、SEQ ID NO：1125、SEQ ID NO：1135、SEQ ID NO：1139、SEQ ID NO：1149、SEQ ID NO：1153、SEQ ID NO：1163、SEQ ID NO：1167、SEQ ID NO：1177、SEQ ID NO：1181、SEQ ID NO：1191、SEQ ID NO：1195、SEQ ID NO：1205、SEQ ID NO：1209、SEQ ID NO：1219、SEQ ID NO：1223、SEQ ID NO：1233、SEQ ID NO：1237、SEQ ID NO：1247、SEQ ID NO：1251、SEQ ID NO：1261、SEQ ID NO：1265、SEQ ID NO：1275、SEQ ID NO：1279、SEQ ID NO：1289、SEQ ID NO：1293、SEQ ID NO：1303、SEQ ID NO：1307、SEQ ID NO：1317、SEQ ID NO：1321、SEQ ID NO：1331、SEQ ID NO：1335、SEQ ID NO：1345、SEQ ID NO：1349、SEQ ID NO：1359、SEQ ID NO：1363、SEQ ID NO：1373、SEQ ID NO： 1377、SEQ ID NO：1387、SEQ ID NO：1391、SEQ ID NO：1401、SEQ ID NO：1405、SEQ ID NO：1415、SEQ ID NO：1419、SEQ ID NO：1429、SEQ ID NO：1433、SEQ ID NO：1443、SEQ ID NO：1447、SEQ ID NO：1457、SEQ ID NO：1461、SEQ ID NO：1471、SEQ ID NO：1475、SEQ ID NO：1485、SEQ ID NO：1489、SEQ ID NO：1499、SEQ ID NO：1503、SEQ ID NO：1513、SEQ ID NO：1517、SEQ ID NO：1527、SEQ ID NO：1531、SEQ ID NO：1541、SEQ ID NO：1545、SEQ ID NO：1555、SEQ ID NO：1559、SEQ ID NO：1569及SEQ ID NO：1573，在C端繼而為絲胺酸殘基；●具有SEQ ID NO：816中所描繪之胺基酸序列的多肽；及多肽，其以N端起始按以下次序包含：●具有選自由以下組成之群之胺基酸序列的多肽：SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：87、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：137、SEQ ID NO：147、SEQ ID NO：157、SEQ ID NO：167、SEQ ID NO：177、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：227、SEQ ID NO：237、SEQ ID NO：247、SEQ ID NO：257、SEQ ID NO：267、SEQ ID NO：277、SEQ ID NO：287、SEQ ID NO：297、SEQ ID NO：307、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：327、SEQ ID NO：337、SEQ ID NO：347、SEQ ID NO：357、SEQ ID NO：367、SEQ ID NO：377、SEQ ID NO：387、SEQ ID NO：397、SEQ ID NO：407、SEQ ID NO：417、SEQ ID NO：427、SEQ ID NO：437、SEQ ID NO：447、SEQ ID NO：457、SEQ ID NO：467、SEQ ID NO：477、SEQ ID NO：487、SEQ ID NO：497、SEQ ID NO：507、SEQ ID NO：517、SEQ ID NO：527、SEQ ID NO： 537、SEQ ID NO：547、SEQ ID NO：557、SEQ ID NO：567、SEQ ID NO：577、SEQ ID NO：587、SEQ ID NO：597、SEQ ID NO：607、SEQ ID NO：617、SEQ ID NO：627、SEQ ID NO：637、SEQ ID NO：647、SEQ ID NO：657、SEQ ID NO：667、SEQ ID NO：677、SEQ ID NO：687、SEQ ID NO：697、SEQ ID NO：707、SEQ ID NO：717、SEQ ID NO：727、SEQ ID NO：737；SEQ ID NO：920、SEQ ID NO：924、SEQ ID NO：928、SEQ ID NO：932、SEQ ID NO：936、SEQ ID NO：940、SEQ ID NO：944、SEQ ID NO：948、SEQ ID NO：952、SEQ ID NO：956、SEQ ID NO：960、SEQ ID NO：964、SEQ ID NO：968、SEQ ID NO：972、SEQ ID NO：976、SEQ ID NO：980、SEQ ID NO：984、SEQ ID NO：988、SEQ ID NO：992、SEQ ID NO：996、SEQ ID NO：1000、SEQ ID NO：1004、SEQ ID NO：1008、SEQ ID NO：1012、SEQ ID NO：1016、SEQ ID NO：1020、SEQ ID NO：1024、SEQ ID NO：1028、SEQ ID NO：1032、SEQ ID NO：1036、SEQ ID NO：1040、SEQ ID NO：1050、SEQ ID NO：1054、SEQ ID NO：1064、SEQ ID NO：1068、SEQ ID NO：1078、SEQ ID NO：1082、SEQ ID NO：1092、SEQ ID NO：1096、SEQ ID NO：1106、SEQ ID NO：1110、SEQ ID NO：1120、SEQ ID NO：1124、SEQ ID NO：1134、SEQ ID NO：1138、SEQ ID NO：1148、SEQ ID NO：1152、SEQ ID NO：1162、SEQ ID NO：1166、SEQ ID NO：1176、SEQ ID NO：1180、SEQ ID NO：1190、SEQ ID NO：1194、SEQ ID NO：1204、SEQ ID NO：1208、SEQ ID NO：1218、SEQ ID NO：1222、SEQ ID NO：1232、SEQ ID NO：1236、SEQ ID NO：1246、SEQ ID NO：1250、SEQ ID NO：1260、SEQ ID NO：1264、SEQ ID NO：1274、SEQ ID NO：1278、SEQ ID NO：1288、SEQ ID NO：1292、SEQ ID NO：1302、SEQ ID NO：1306、SEQ ID NO：1316、SEQ ID NO：1320、SEQ ID NO：1330、 SEQ ID NO：1334、SEQ ID NO：1344、SEQ ID NO：1348、SEQ ID NO：1358、SEQ ID NO：1362、SEQ ID NO：1372、SEQ ID NO：1376、SEQ ID NO：1386、SEQ ID NO：1390、SEQ ID NO：1400、SEQ ID NO：1404、SEQ ID NO：1414、SEQ ID NO：1418、SEQ ID NO：1428、SEQ ID NO：1432、SEQ ID NO：1442、SEQ ID NO：1446、SEQ ID NO：1456、SEQ ID NO：1460、SEQ ID NO：1470、SEQ ID NO：1474、SEQ ID NO：1484、SEQ ID NO：1488、SEQ ID NO：1498、SEQ ID NO：1502、SEQ ID NO：1512、SEQ ID NO：1516、SEQ ID NO：1526、SEQ ID NO：1530、SEQ ID NO：1540、SEQ ID NO：1544、SEQ ID NO：1554、SEQ ID NO：1558、SEQ ID NO：1568及SEQ ID NO：1572；●具有SEQ ID NO：777中所描繪之胺基酸序列的肽連接子；●具有選自由以下組成之群之胺基酸序列的多肽：SEQ ID NO：834、SEQ ID NO：843、SEQ ID NO：852、SEQ ID NO：861、SEQ ID NO：870、SEQ ID NO：879、SEQ ID NO：888、SEQ ID NO：897、SEQ ID NO：906、SEQ ID NO：915及SEQ ID NO：918，在C端繼而為絲胺酸殘基；及●具有SEQ ID NO：817中所描繪之胺基酸序列的多肽；(e)多肽，其以N端起始按以下次序包含：●具有選自由以下組成之群之胺基酸序列的多肽：SEQ ID NO：833、SEQ ID NO：842、SEQ ID NO：851、SEQ ID NO：860、SEQ ID NO：869、SEQ ID NO：878、SEQ ID NO：887、SEQ ID NO：896、SEQ ID NO：905、SEQ ID NO：914及SEQ ID NO：917；●具有SEQ ID NO：777中所描繪之胺基酸序列的肽連接子；●具有選自由以下組成之群之胺基酸序列的多肽：SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO： 48、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：88、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：138、SEQ ID NO：148、SEQ ID NO：158、SEQ ID NO：168、SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：228、SEQ ID NO：238、SEQ ID NO：248、SEQ ID NO：258、SEQ ID NO：268、SEQ ID NO：278、SEQ ID NO：288、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：308、SEQ ID NO：318、SEQ ID NO：328、SEQ ID NO：338、SEQ ID NO：348、SEQ ID NO：358、SEQ ID NO：368、SEQ ID NO：378、SEQ ID NO：388、SEQ ID NO：398、SEQ ID NO：408、SEQ ID NO：418、SEQ ID NO：428、SEQ ID NO：438、SEQ ID NO：448、SEQ ID NO：458、SEQ ID NO：468、SEQ ID NO：478、SEQ ID NO：488、SEQ ID NO：498、SEQ ID NO：508、SEQ ID NO：518、SEQ ID NO：528、SEQ ID NO：538、SEQ ID NO：548、SEQ ID NO：558、SEQ ID NO：568、SEQ ID NO：578、SEQ ID NO：588、SEQ ID NO：598、SEQ ID NO：608、SEQ ID NO：618、SEQ ID NO：628、SEQ ID NO：638、SEQ ID NO：648、SEQ ID NO：658、SEQ ID NO：668、SEQ ID NO：678、SEQ ID NO：688、SEQ ID NO：698、SEQ ID NO：708、SEQ ID NO：718、SEQ ID NO：728、SEQ ID NO：738、SEQ ID NO：921、SEQ ID NO：925、SEQ ID NO：929、SEQ ID NO：933、SEQ ID NO：937、SEQ ID NO：941、SEQ ID NO：945、SEQ ID NO：949、SEQ ID NO：953、SEQ ID NO：957、SEQ ID NO：961、SEQ ID NO：965、SEQ ID NO：969、SEQ ID NO：973、SEQ ID NO：977、SEQ ID NO：981、SEQ ID NO：985、SEQ ID NO：989、SEQ ID NO：993、SEQ ID NO：997、SEQ ID NO：1001、SEQ ID NO：1005、SEQ ID NO：1009、SEQ ID NO：1013、SEQ ID NO：1017、SEQ ID NO：1021、SEQ ID NO：1025、SEQ ID NO： 1029、SEQ ID NO：1033、SEQ ID NO：1037、SEQ ID NO：1041、SEQ ID NO：1051、SEQ ID NO：1055、SEQ ID NO：1065、SEQ ID NO：1069、SEQ ID NO：1079、SEQ ID NO：1083、SEQ ID NO：1093、SEQ ID NO：1097、SEQ ID NO：1107、SEQ ID NO：1111、SEQ ID NO：1121、SEQ ID NO：1125、SEQ ID NO：1135、SEQ ID NO：1139、SEQ ID NO：1149、SEQ ID NO：1153、SEQ ID NO：1163、SEQ ID NO：1167、SEQ ID NO：1177、SEQ ID NO：1181、SEQ ID NO：1191、SEQ ID NO：1195、SEQ ID NO：1205、SEQ ID NO：1209、SEQ ID NO：1219、SEQ ID NO：1223、SEQ ID NO：1233、SEQ ID NO：1237、SEQ ID NO：1247、SEQ ID NO：1251、SEQ ID NO：1261、SEQ ID NO：1265、SEQ ID NO：1275、SEQ ID NO：1279、SEQ ID NO：1289、SEQ ID NO：1293、SEQ ID NO：1303、SEQ ID NO：1307、SEQ ID NO：1317、SEQ ID NO：1321、SEQ ID NO：1331、SEQ ID NO：1335、SEQ ID NO：1345、SEQ ID NO：1349、SEQ ID NO：1359、SEQ ID NO：1363、SEQ ID NO：1373、SEQ ID NO：1377、SEQ ID NO：1387、SEQ ID NO：1391、SEQ ID NO：1401、SEQ ID NO：1405、SEQ ID NO：1415、SEQ ID NO：1419、SEQ ID NO：1429、SEQ ID NO：1433、SEQ ID NO：1443、SEQ ID NO：1447、SEQ ID NO：1457、SEQ ID NO：1461、SEQ ID NO：1471、SEQ ID NO：1475、SEQ ID NO：1485、SEQ ID NO：1489、SEQ ID NO：1499、SEQ ID NO：1503、SEQ ID NO：1513、SEQ ID NO：1517、SEQ ID NO：1527、SEQ ID NO：1531、SEQ ID NO：1541、SEQ ID NO：1545、SEQ ID NO：1555、SEQ ID NO：1559、SEQ ID NO：1569及SEQ ID NO：1573；及●具有SEQ ID NO：818中所描繪之胺基酸序列的多肽；及多肽，其以N端起始按以下次序包含： ●具有選自由以下組成之群之胺基酸序列的多肽：SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：87、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：137、SEQ ID NO：147、SEQ ID NO：157、SEQ ID NO：167、SEQ ID NO：177、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：227、SEQ ID NO：237、SEQ ID NO：247、SEQ ID NO：257、SEQ ID NO：267、SEQ ID NO：277、SEQ ID NO：287、SEQ ID NO：297、SEQ ID NO：307、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：327、SEQ ID NO：337、SEQ ID NO：347、SEQ ID NO：357、SEQ ID NO：367、SEQ ID NO：377、SEQ ID NO：387、SEQ ID NO：397、SEQ ID NO：407、SEQ ID NO：417、SEQ ID NO：427、SEQ ID NO：437、SEQ ID NO：447、SEQ ID NO：457、SEQ ID NO：467、SEQ ID NO：477、SEQ ID NO：487、SEQ ID NO：497、SEQ ID NO：507、SEQ ID NO：517、SEQ ID NO：527、SEQ ID NO：537、SEQ ID NO：547、SEQ ID NO：557、SEQ ID NO：567、SEQ ID NO：577、SEQ ID NO：587、SEQ ID NO：597、SEQ ID NO：607、SEQ ID NO：617、SEQ ID NO：627、SEQ ID NO：637、SEQ ID NO：647、SEQ ID NO：657、SEQ ID NO：667、SEQ ID NO：677、SEQ ID NO：687、SEQ ID NO：697、SEQ ID NO：707、SEQ ID NO：717、SEQ ID NO：727、SEQ ID NO：737；SEQ ID NO：920、SEQ ID NO：924、SEQ ID NO：928、SEQ ID NO：932、SEQ ID NO：936、SEQ ID NO：940、SEQ ID NO：944、SEQ ID NO：948、SEQ ID NO：952、SEQ ID NO：956、SEQ ID NO：960、SEQ ID NO：964、SEQ ID NO：968、SEQ ID NO：972、SEQ ID NO：976、SEQ ID NO：980、SEQ ID NO：984、SEQ ID NO：988、SEQ ID NO：992、SEQ ID NO：996、SEQ ID NO：1000、 SEQ ID NO：1004、SEQ ID NO：1008、SEQ ID NO：1012、SEQ ID NO：1016、SEQ ID NO：1020、SEQ ID NO：1024、SEQ ID NO：1028、SEQ ID NO：1032、SEQ ID NO：1036、SEQ ID NO：1040、SEQ ID NO：1050、SEQ ID NO：1054、SEQ ID NO：1064、SEQ ID NO：1068、SEQ ID NO：1078、SEQ ID NO：1082、SEQ ID NO：1092、SEQ ID NO：1096、SEQ ID NO：1106、SEQ ID NO：1110、SEQ ID NO：1120、SEQ ID NO：1124、SEQ ID NO：1134、SEQ ID NO：1138、SEQ ID NO：1148、SEQ ID NO：1152、SEQ ID NO：1162、SEQ ID NO：1166、SEQ ID NO：1176、SEQ ID NO：1180、SEQ ID NO：1190、SEQ ID NO：1194、SEQ ID NO：1204、SEQ ID NO：1208、SEQ ID NO：1218、SEQ ID NO：1222、SEQ ID NO：1232、SEQ ID NO：1236、SEQ ID NO：1246、SEQ ID NO：1250、SEQ ID NO：1260、SEQ ID NO：1264、SEQ ID NO：1274、SEQ ID NO：1278、SEQ ID NO：1288、SEQ ID NO：1292、SEQ ID NO：1302、SEQ ID NO：1306、SEQ ID NO：1316、SEQ ID NO：1320、SEQ ID NO：1330、SEQ ID NO：1334、SEQ ID NO：1344、SEQ ID NO：1348、SEQ ID NO：1358、SEQ ID NO：1362、SEQ ID NO：1372、SEQ ID NO：1376、SEQ ID NO：1386、SEQ ID NO：1390、SEQ ID NO：1400、SEQ ID NO：1404、SEQ ID NO：1414、SEQ ID NO：1418、SEQ ID NO：1428、SEQ ID NO：1432、SEQ ID NO：1442、SEQ ID NO：1446、SEQ ID NO：1456、SEQ ID NO：1460、SEQ ID NO：1470、SEQ ID NO：1474、SEQ ID NO：1484、SEQ ID NO：1488、SEQ ID NO：1498、SEQ ID NO：1502、SEQ ID NO：1512、SEQ ID NO：1516、SEQ ID NO：1526、SEQ ID NO：1530、SEQ ID NO：1540、SEQ ID NO：1544、SEQ ID NO：1554、SEQ ID NO：1558、SEQ ID NO：1568及SEQ ID NO：1572； ●具有SEQ ID NO：777中所描繪之胺基酸序列的肽連接子；●具有選自由以下組成之群之胺基酸序列的多肽：SEQ ID NO：834、SEQ ID NO：843、SEQ ID NO：852、SEQ ID NO：861、SEQ ID NO：870、SEQ ID NO：879、SEQ ID NO：888、SEQ ID NO：897、SEQ ID NO：906、SEQ ID NO：915及SEQ ID NO：918，在C端繼而為絲胺酸殘基；及●具有SEQ ID NO：819中所描繪之胺基酸序列的多肽；(f)多肽，其以N端起始按以下次序包含：●具有選自由以下組成之群之胺基酸序列的多肽：SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：49、SEQ ID NO：59、SEQ ID NO：69、SEQ ID NO：79、SEQ ID NO：89、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：139、SEQ ID NO：149、SEQ ID NO：159、SEQ ID NO：169、SEQ ID NO：179、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：209、SEQ ID 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NO：994、SEQ ID NO：998、SEQ ID NO：1002、SEQ ID NO：1006、SEQ ID NO：1010、SEQ ID NO：1014、SEQ ID NO：1018、SEQ ID NO：1022、SEQ ID NO：1026、SEQ ID NO：1030、SEQ ID NO：1034、SEQ ID NO：1038、SEQ ID NO：1042、SEQ ID NO：1052、SEQ ID NO：1056、SEQ ID NO：1066、SEQ ID NO：1070、SEQ ID NO：1080、SEQ ID NO：1084、SEQ ID NO：1094、SEQ ID NO：1098、SEQ ID NO：1108、SEQ ID NO：1112、SEQ ID NO：1122、SEQ ID NO：1126、SEQ ID NO：1136、SEQ ID NO：1140、SEQ ID NO：1150、SEQ ID NO：1154、SEQ ID NO：1164、SEQ ID NO：1168、SEQ ID NO：1178、SEQ ID NO：1182、SEQ ID NO：1192、SEQ ID NO：1196、SEQ ID NO：1206、SEQ ID NO：1210、SEQ ID NO：1220、SEQ ID NO：1224、SEQ ID NO：1234、SEQ ID NO：1238、SEQ ID NO：1248、SEQ ID NO：1252、SEQ ID NO：1262、SEQ ID NO：1266、SEQ ID NO：1276、SEQ ID NO：1280、SEQ ID NO：1290、SEQ ID NO：1294、SEQ ID NO：1304、SEQ ID NO：1308、SEQ ID NO：1318、SEQ ID NO：1322、SEQ ID NO：1332、SEQ ID NO：1336、SEQ ID NO：1346、SEQ ID NO：1350、SEQ ID NO：1360、SEQ ID NO：1364、SEQ ID NO：1374、SEQ ID NO：1378、SEQ ID NO：1388、SEQ ID NO：1392、SEQ ID NO：1402、 SEQ ID NO：1406、SEQ ID NO：1416、SEQ ID NO：1420、SEQ 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NO：1528、SEQ ID NO：1532、SEQ ID NO：1542、SEQ ID NO：1546、SEQ ID NO：1556、SEQ ID NO：1560、SEQ ID NO：1570及SEQ ID NO：1574；●具有選自由SEQ ID NO：770-778組成之群之胺基酸序列的肽連接子；●具有選自由以下組成之群之胺基酸序列的多肽：SEQ ID NO：835、SEQ ID NO：844、SEQ ID NO：853、SEQ ID NO：862、SEQ ID NO：871、SEQ ID NO：880、SEQ ID NO：889、SEQ ID NO：898、SEQ ID NO：907、SEQ ID NO：916及SEQ ID NO：919；及●具有SEQ ID NO：826中所描繪之胺基酸序列的多肽。

如上文所描述，若干較佳的本發明之抗體構築體藉由與另一部分(諸如白蛋白或白蛋白變異體)融合來修飾。若此等融合構築體針對其特性(諸如特定言之，其標靶親和力或細胞毒活性)進行表徵，則熟習此項技術者將察覺到，可預期類似融合構築體或未經修飾之雙特異性抗體構築體具有類似(或可能甚至較佳)特性。舉例而言，若與白蛋白融合之雙特異性抗體構築體具有可觀或所需細胞毒活性或標靶親和力，則可預期，對於無白蛋白之相同構築體將觀測到相同/類似或甚至更高之細胞毒活性/標靶親和力。

根據另一個較佳實施例，本發明之雙特異性抗體構築體包含(除兩個結合域以外)包含兩個多肽單體之第三域，該等多肽單體各自包含鉸鏈、CH2及CH3域，其中該兩個多肽(或多肽單體)經由肽連接子彼此融合。該第三域較佳按N端至C端次序包含：鉸鏈-CH2-CH3-連接子-鉸鏈-CH2-CH3。該第三域之較佳胺基酸序列描繪於SEQ ID NO：1856-1863中。該等多肽單體中之每一者較佳具有選自由SEQ ID NO：1848-1855組成之群或與彼等序列至少90%一致的胺基酸序列。在另一較佳實施例中，本發明之雙特異性抗體構築體的第一和第二結合域經由肽連接子融合於第三域，該肽連接子例如選自由SEQ ID NO：770、771、773、774、775、777及778組成之群。

根據本發明，「鉸鏈」為IgG鉸鏈區。此區可藉由類似地使用Kabat編號鑑別，參見Kabat位置223-243。根據上文，對「鉸鏈」之最小需要為與根據Kabat編號之D231至P243之IgG₁ 序列鏈段對應之胺基酸殘基。術語CH2及CH3係指免疫球蛋白重鏈恆定區2及3。此等區亦可藉由類似地使用Kabat編號鑑別，參見CH2之Kabat位置244-360及CH3之Kabat位置361-478。應理解，就其IgG₁ Fc區、IgG₂ Fc區、IgG₃ Fc區、IgG₄ Fc區、IgM Fc區、IgA Fc區、IgD Fc區及IgE Fc區而言，在免疫球蛋白之間存在一些變化(參見例如Padlan,Molecular Immunology,31(3),169-217(1993))。術語Fc單體係指IgA、IgD及IgG之最後兩個重鏈恆定區，及IgE及IgM之最後三個重鏈恆定區。Fc單體亦可包括此等結構域之可撓鉸鏈N端。對於IgA及IgM，Fc單體可包括J鏈。對於IgG，Fc部分包含免疫球蛋白結構域CH2及CH3及處於前兩個結構域與CH2之間的鉸鏈。儘管免疫球蛋白之Fc部分的界限可變化，但用於包含功能性鉸鏈、CH2及CH3域之人類IgG重鏈Fc部分的實例可定義為例如分別包含用於IgG₄ 之殘基(鉸鏈結構域之)D231至(CH3域C端之)P476或D231至L476，其中編號根據Kabat。

本發明之抗體構築體因此可按N端至C端次序包含：(a)第一結合域；(b)具有選自由以下組成之群之胺基酸序列的肽連接子：SEQ ID NO：771、777及778； (c)第二結合域；(d)具有選自由以下組成之群之胺基酸序列的肽連接子：SEQ ID NO：770、771、773、774、775、777及778；(e)第三域(包含鉸鏈、CH2及CH3域)之第一多肽單體；(f)具有選自由以下組成之群之胺基酸序列的肽連接子：SEQ ID NO：1865、1866、1867及1868；及(g)第三域(包含鉸鏈、CH2及CH3域)之第二多肽單體。

亦較佳的是，本發明之抗體構築體按N端至C端次序包含：●具有選自由以下組成之群之胺基酸序列的第一結合域：SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：49、SEQ ID NO：59、SEQ ID NO：69、SEQ ID NO：79、SEQ ID NO：89、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：139、SEQ ID NO：149、SEQ ID NO：159、SEQ ID NO：169、SEQ ID NO：179、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：229、SEQ ID NO：239、SEQ ID NO：249、SEQ ID NO：259、SEQ ID NO：269、SEQ ID NO：279、SEQ ID NO：289、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：319、SEQ ID NO：329、SEQ ID NO：339、SEQ ID NO：349、SEQ ID NO：359、SEQ ID NO：369、SEQ ID NO：379、SEQ ID NO：389、SEQ ID NO：399、SEQ ID NO：409、SEQ ID NO：419、SEQ ID NO：429、SEQ ID NO：439、SEQ ID NO：449、SEQ ID NO：459、SEQ ID NO：469、SEQ ID NO：479、SEQ ID NO：489、SEQ ID NO：499、SEQ ID NO：509、SEQ ID NO：519、SEQ ID NO：529、SEQ ID NO：539、SEQ ID NO：549、SEQ ID NO：559、SEQ ID NO：569、SEQ ID NO：579、SEQ ID NO：589、SEQ ID NO：599、SEQ ID NO：609、SEQ ID NO：619、SEQ ID NO：629、SEQ ID NO：639、SEQ ID NO：649、SEQ ID NO：659、SEQ ID NO：669、SEQ ID NO：679、SEQ ID NO：689、SEQ ID NO：699、SEQ ID NO：709、SEQ ID NO：719、SEQ ID NO：729、SEQ ID NO：739、SEQ ID NO：922、SEQ ID NO：926、SEQ ID NO：930、SEQ ID NO：934、SEQ ID NO：938、SEQ ID NO：942、SEQ ID NO：946、SEQ ID NO：950、SEQ ID NO：954、SEQ ID NO：958、SEQ ID NO：962、SEQ ID NO：966、SEQ ID NO：970、SEQ ID NO：974、SEQ ID NO：978、SEQ ID NO：982、SEQ ID NO：986、SEQ ID NO：990、SEQ ID NO：994、SEQ ID NO：998、SEQ ID NO：1002、SEQ ID NO：1006、SEQ ID NO：1010、SEQ ID NO：1014、SEQ ID NO：1018、SEQ ID NO：1022、SEQ ID NO：1026、SEQ ID NO：1030、SEQ ID NO：1034、SEQ ID NO：1038、SEQ ID NO：1042、SEQ ID NO：1052、SEQ ID NO：1056、SEQ ID NO：1066、SEQ ID NO：1070、SEQ ID NO：1080、SEQ ID NO：1084、SEQ ID NO：1094、SEQ ID NO：1098、SEQ ID NO：1108、SEQ ID NO：1112、SEQ ID NO：1122、SEQ ID NO：1126、SEQ ID NO：1136、SEQ ID NO：1140、SEQ ID NO：1150、SEQ ID NO：1154、SEQ ID NO：1164、SEQ ID NO：1168、SEQ ID NO：1178、SEQ ID NO：1182、SEQ ID NO：1192、SEQ ID NO：1196、SEQ ID NO：1206、SEQ ID NO：1210、SEQ ID NO：1220、SEQ ID NO：1224、SEQ ID NO：1234、SEQ ID NO：1238、SEQ ID NO：1248、SEQ ID NO：1252、SEQ ID NO：1262、SEQ ID NO：1266、SEQ ID NO：1276、SEQ ID NO：1280、SEQ ID NO：1290、SEQ ID NO：1294、SEQ ID NO：1304、SEQ ID NO：1308、SEQ ID NO：1318、SEQ ID NO：1322、SEQ ID NO：1332、SEQ ID NO：1336、SEQ ID NO：1346、SEQ ID NO：1350、SEQ ID NO：1360、SEQ ID NO：1364、SEQ ID NO：1374、SEQ ID NO：1378、SEQ ID NO：1388、SEQ ID NO：1392、 SEQ ID NO：1402、SEQ ID NO：1406、SEQ ID NO：1416、SEQ ID NO：1420、SEQ ID NO：1430、SEQ ID NO：1434、SEQ ID NO：1444、SEQ ID NO：1448、SEQ ID NO：1458、SEQ ID NO：1462、SEQ ID NO：1472、SEQ ID NO：1476、SEQ ID NO：1486、SEQ ID NO：1490、SEQ ID NO：1500、SEQ ID NO：1504、SEQ ID NO：1514、SEQ ID NO：1518、SEQ ID NO：1528、SEQ ID NO：1532、SEQ ID NO：1542、SEQ ID NO：1546、SEQ ID NO：1556、SEQ ID NO：1560、SEQ ID NO：1570及SEQ ID NO：1574；●具有選自由以下組成之群之胺基酸序列的肽連接子：SEQ ID NO：771、777及778；●具有選自由以下組成之群之胺基酸序列的第二結合域：SEQ ID NO：835、SEQ ID NO：844、SEQ ID NO：853、SEQ ID NO：862、SEQ ID NO：871、SEQ ID NO：880、SEQ ID NO：889、SEQ ID NO：898、SEQ ID NO：907、SEQ ID NO：916及SEQ ID NO：919；●具有選自由以下組成之群之胺基酸序列的肽連接子：SEQ ID NO：770、771、773、774、775、777及778；及●具有選自由SEQ ID NO：1856-1863組成之群之胺基酸序列的第三域。

因此，在一個較佳實施例中，本發明之抗體構築體包含以下或由以下組成：選自由SEQ ID NO：1576-1847中所描繪之彼等多肽組成之群的多肽。較佳為選自由以下中所描繪之彼等多肽組成之群的彼等多肽：SEQ ID NO：1696、SEQ ID NO：1702、SEQ ID NO：1710、SEQ ID NO：1714、SEQ ID NO：1716、SEQ ID NO：1720、SEQ ID NO：1722、SEQ ID NO：1724、SEQ ID NO：1726、SEQ ID NO：1728、SEQ ID NO：1738、SEQ ID NO：1740、SEQ ID NO：1742、SEQ ID NO：1750及SEQ ID NO：1752。

抗體構築體之共價修飾亦包括在本發明之範疇內，且一般但未必總在轉譯後進行。舉例而言，藉由使抗體構築體之特定胺基酸殘基與能夠與所選側鏈或N端或C端殘基反應的有機衍生劑反應而將抗體構築體的若干類型之共價修飾引入分子中。

最常使半胱胺醯基殘基與α-鹵基乙酸酯(及對應的胺)(諸如氯乙酸或氯乙醯胺)反應以產生羧甲基或羧醯胺基甲基衍生物。半胱胺醯基殘基亦藉由與溴三氟丙酮、α-溴-β-(5-咪唑基)丙酸、氯乙醯基磷酸酯、N-烷基順丁烯二醯亞胺、3-硝基-2-吡啶基二硫化物、甲基2-吡啶基二硫化物、對氯汞基苯甲酸鹽、2-氯汞基-4-硝基苯酚或氯-7-硝基苯并-2-氧雜-1,3-二唑反應而衍生。

組胺醯基殘基藉由在pH 5.5-7.0下與焦碳酸二乙酯反應而衍生，此係因為此試劑對組胺醯基側鏈具有相對特異性。對溴苯甲醯甲基溴亦為適用的；反應較佳在pH 6.0下於0.1M二甲胂酸鈉中進行。使離胺醯基及胺基末端殘基與丁二酸酐或其他羧酸酐反應。用此等試劑進行衍生化具有逆轉離胺醯基殘基之電荷的作用。其他適用於衍生含有α-胺基之殘基的試劑包括醯亞胺酯，諸如吡啶甲醯亞胺酸甲酯；磷酸吡哆醛；吡哆醛；氯硼氫化物；三硝基苯磺酸；O-甲基異脲；2,4-戊二酮及轉胺酶催化之與乙醛酸酯之反應。

精胺醯基殘基藉由與一種或若干種習知試劑(其中有苯基乙二醛、2,3-丁二酮、1,2-環己二酮及茚滿三酮(ninhydrin))反應而進行修飾。由於胍官能基具有高pKa，因此精胺酸殘基之衍生化需要反應在鹼性條件下進行。此外，此等試劑可與離胺酸之基團以及精胺酸ε-胺基反應。

可對酪胺醯基殘基進行特定修飾，其中尤其關注藉由與芳族重氮化合物或四硝基甲烷反應而將光譜標記引入酪胺醯基殘基中。最通常分別使用N-乙醯基咪唑及四硝基甲烷來形成O-乙醯基酪胺醯基物質及 3-硝基衍生物。酪胺醯基殘基使用¹²⁵ I或¹³¹ I碘化以製備用於放射免疫分析之經標記蛋白質，上文所描述之氯胺T方法為適合的。

羧基側基(天冬胺醯基或麩胺醯基)藉由與碳化二亞胺(R'-N=C=N--R')反應而選擇性地修飾，其中R及R'為視情況不同之烷基，諸如1-環己基-3-(2-嗎啉基-4-乙基)碳化二亞胺或1-乙基-3-(4-氮鎓-4,4-二甲基戊基)碳化二亞胺。此外，天冬胺醯基及麩胺醯基殘基藉由與銨離子反應而轉化成天冬醯胺醯基及麩醯胺醯基殘基。

用雙官能試劑衍生化適用於使本發明之抗體構築體交聯成多種方法中所用的不溶於水之支撐基質或表面。常用交聯劑包括例如1,1-雙(重氮乙醯基)-2-苯乙烷、戊二醛、N-羥基丁二醯亞胺酯(例如與4-疊氮水楊酸之酯)、同雙官能醯亞胺酯(包括二丁二醯亞胺基酯，諸如3,3'-二硫代雙(丁二醯亞胺基丙酸酯)及雙官能順丁烯二醯亞胺(諸如雙-N-順丁烯二醯亞胺基-1,8-辛烷)。諸如3-[(對疊氮苯基)二硫基]丙醯亞胺甲酯之衍生劑產生能夠在光存在下形成交聯之可光活化中間物。或者，如美國專利第3,969,287號、第3,691,016號、第4,195,128號、第4,247,642號、第4,229,537號及第4,330,440號中所描述之反應性水不溶性基質(諸如溴化氰活化之碳水化合物)及反應性基板用於蛋白固定。

常使麩醯胺醯基及天冬醯胺醯基殘基脫去醯胺基以分別形成對應的麩胺醯基及天冬胺醯基殘基。或者，此等殘基在適度酸性條件下脫去醯胺基。此等殘基之任一形式均屬於本發明範疇內。

其他修飾包括脯胺酸及離胺酸之羥基化；絲胺醯基或蘇胺醯基殘基之羥基之磷酸化；離胺酸、精胺酸及組胺酸側鏈之α-胺基之甲基化(T.E.Creighton,Proteins：Structure and Molecular Properties,W.H.Freeman & Co.,San Francisco,1983，第79-86頁)；N端胺之乙醯化；及任何C端羧基之醯胺化。

本發明範疇內包括的抗體構築體之另一類共價修飾包含改變蛋白質之糖基化模式。如此項技術中已知，糖基化模式可視蛋白質之序列(例如存在或不存在下文所論述之特定糖基化胺基酸殘基)或產生蛋白質之宿主細胞或生物體而定。下文論述特定表現系統。

多肽之糖基化通常為N連接或O連接的。N連接係指碳水化合物部分與天冬醯胺殘基之側鏈附接。三肽序列天冬醯胺-X-絲胺酸及天冬醯胺-X-蘇胺酸(其中X為除脯胺酸外之任何胺基酸)為碳水化合物部分與天冬醯胺側鏈酶促附接之識別序列。因此，在多肽中存在此等三肽序列中之任一者皆產生潛在糖基化位點。O連接之糖基化係指糖N-乙醯基半乳胺糖、半乳糖或木糖中之一者與羥胺基酸(雖然亦可使用5-羥基脯胺酸或5-羥基離胺酸，但最常使用絲胺酸或蘇胺酸)附接。

向抗體構築體添加糖基化位點藉由改變胺基酸序列以使得其含有上文所描述之三肽序列中的一或多者而便利地實現(對於N連接之糖基化位點)。亦可藉由向起始序列中添加一或多個絲胺酸或蘇胺酸殘基或由其取代來進行改變(對於O連接之糖基化位點)。出於簡易性，抗體構築體之胺基酸序列較佳經由DNA水準改變，尤其藉由使編碼多肽之DNA在預先選擇之鹼基處突變以使得產生將轉譯為所需胺基酸之密碼子而改變。

增加抗體構築體上碳水化合物部分之數目的另一種手段為藉由醣苷與蛋白質之化學或酶促偶合。此等程序為有利的，因為其不需要在具有糖基化能力之宿主細胞中產生蛋白質來進行N連接及O連接之糖基化。視所用偶合模式而定，糖可附接於(a)精胺酸及組胺酸，(b)自由羧基，(c)自由硫氫基，諸如半胱胺酸之彼等硫氫基，(d)自由羥基，諸如絲胺酸、蘇胺酸或羥基脯胺酸之彼等羥基，(e)芳族殘基，諸如苯丙胺酸、酪胺酸或色胺酸之彼等芳族殘基，或(f)麩醯胺之醯胺基。此等方法描述於WO 87/05330及Aplin及Wriston,1981,CRC Crit. Rev.Biochem.，第259-306頁中。

存在於起始抗體構築體上之碳水化合物部分的移除可以化學或酶促方式實現。化學脫糖基化作用需要將蛋白質暴露於化合物三氟甲磺酸或等效化合物中。此處理使得除連接糖(N-乙醯基葡萄胺糖或N-乙醯基半乳胺糖)外之大多數或所有糖裂解，而保持多肽完整。化學脫糖基化由Hakimuddin等人，1987,Arch.Biochem.Biophys. 259：52及Edge等人，1981,Anal.Biochem. 118：131描述。多肽上碳水化合物部分之酶促裂解可藉由使用如由Thotakura等人，1987,Meth.Enzymol.138：350所描述之各種內醣苷酶及外醣苷酶來達成。在潛在糖基化位點處之糖基化可藉由使用如由Duskin等人，1982,J.Biol.Chem.257：3105所描述之化合物衣黴素(tunicamycin)來阻止。衣黴素阻斷蛋白質-N-醣苷鍵形成。

抗體構築體之其他修飾亦涵蓋於本文中。舉例而言，抗體構築體之另一類共價修飾包含以美國專利第4,640,835號；第4,496,689號；第4,301,144號；第4,670,417號；第4,791,192號或第4,179,337號中所闡述之方式將抗體構築體連接於各種非蛋白質聚合物，包括(但不限於)各種多元醇，諸如聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化烯或聚乙二醇與聚丙二醇之共聚物。此外，如此項技術中已知，可在抗體構築體內之各種位置中進行胺基酸取代，例如以促進聚合物(諸如PEG)添加。

在一些實施例中，本發明抗體構築體之共價修飾包含添加一或多個標記。標記基團可經由各種長度之間隔臂與抗體構築體偶合以降低潛在位阻。標記蛋白質之各種方法為此項技術中已知的，且可用於進行本發明。術語「標記」或「標記基團」係指任何可偵測標記。一般而言，視偵測標記物之分析而定，其屬於多種類別，以下實例包括(但不限於)：

a)同位素標記，其可為放射性或重同位素，諸如放射性同位素或放射性核種(例如³ H、¹⁴ C、¹⁵ N、³⁵ S、⁸⁹ Zr、⁹⁰ Y、⁹⁹ Tc、¹¹¹ In、¹²⁵ I、¹³¹ I)

b)磁性標記(例如磁性粒子)

c)氧化還原活性部分

d)光學染料(包括(但不限於)發色團、磷光體及螢光團)，諸如螢光基團(例如FITC、若丹明(rhodamine)、鑭系磷光體)、化學發光基團及可為「小分子」螢光或蛋白螢光之螢光團

e)酶類基團(例如辣根過氧化酶、β-半乳糖苷酶、螢光素酶、鹼磷酸酶)

f)經生物素標記之基團

g)由二級報導體識別的預定多肽抗原決定基(例如白胺酸拉鏈配對序列、二級抗體之結合位點、金屬結合域、抗原決定基標籤等)

「螢光標記」意謂可經由分子之固有螢光特性偵測之任何分子。適合之螢光標記包括(但不限於)螢光素、若丹明、四甲基若丹明、伊紅、赤藻紅、香豆素、甲基香豆素、芘、馬拉賽特綠(Malacite green)、芪、螢光黃(Lucifer Yellow)、Cascade BlueJ、德克薩斯紅(Texas Red)、IAEDANS、EDANS、BODIPY FL、LC Red 640、Cy 5、Cy 5.5、LC Red 705、俄勒岡綠(Oregon green)、Alexa-Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 430、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660、Alexa Fluor 680)、Cascade Blue、Cascade Yellow及R-藻紅素(PE)(Molecular Probes,Eugene,OR)、FITC、若丹明及德克薩斯紅(Pierce,Rockford,IL)、Cy5、Cy5.5、Cy7(Amersham Life Science,Pittsburgh,PA)。適合之光學染料(包括螢光團)描述於Richard P.Haugland之Molecular Probes Handbook中。

適合之蛋白質螢光標記亦包括(但不限於)綠色螢光蛋白，包括 GFP之海腎(Renilla)、海筆(Ptilosarcus)或多管水母(Aequorea)物種(Chalfie等人，1994,Science 263：802-805)、EGFP(Clontech Laboratories,Inc.,Genbank寄存編號U55762)、藍色螢光蛋白(BFP,Quantum Biotechnologies,Inc.1801 de Maisonneuve Blvd.West,8th Floor,Montreal,Quebec,Canada H3H 1J9；Stauber,1998,Biotechniques 24：462-471；Heim等人，1996,Curr.Biol. 6：178-182)、增強型黃色螢光蛋白(EYFP，Clontech Laboratories,Inc.)、螢光素酶(Ichiki等人，1993,J.Immunol. 150：5408-5417)、β半乳糖苷酶(Nolan等人，1988,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 85：2603-2607)及海腎(WO92/15673、WO95/07463、WO98/14605、WO98/26277、WO99/49019、美國專利第5,292,658號；第5,418,155號；第5,683,888號；第5,741,668號；第5,777,079號；第5,804,387號；第5,874,304號；第5,876,995號；第5,925,558號)。

白胺酸拉鏈域為肽，其促進其中該等白胺酸拉鏈域被發現處之蛋白質之寡聚作用。白胺酸拉鏈最初在若干DNA結合蛋白中鑑別出(Landschulz等人，1988,Science 240：1759)，且此後已在多種不同蛋白質中發現。已知白胺酸拉鏈當中，係為二聚或三聚的天然存在之肽及其衍生物。適用於產生可溶性寡聚蛋白之白胺酸拉鏈域的實例描述於PCT申請案WO 94/10308中，且來源於肺表面活性蛋白D(SPD)之白胺酸拉鏈描述於Hoppe等人，1994,FEBS Letters 344：191中。經修飾之白胺酸拉鏈允許與其融合之異源蛋白質穩定三聚的用途描述於Fanslow等人，1994,Semin.Immunol.6：267-78中。在一種方法中，包含與白胺酸拉鏈肽融合之CD70抗體片段或衍生物的重組融合蛋白表現於適合之宿主細胞中，且所形成之可溶性寡聚CD70抗體片段或衍生物可自培養物上清液回收。

本發明之抗體構築體亦可包含其他結構域，例如有助於分離分子或與分子之經調適藥物動力學概況有關者。有助於分離抗體構築體之結構域可選自肽基元或二次引入部分，其可在分離方法(例如分離管柱)中捕捉到。此類其他結構域之非限制性實施例包含如下肽基元，其稱為Myc標籤、HAT標籤、HA標籤、TAP標籤、GST標籤、甲殼素結合域(CBD標籤)、麥芽糖結合蛋白(MBP標籤)、Flag標籤、Strep標籤及其變異體(例如StrepII標籤)及His標籤。由所鑑別之CDR表徵的所有本文所揭示之抗體構築體較佳包含His標籤域，其一般稱為分子之胺基酸序列中連續His殘基之重複序列，較佳五個，且更佳六個His殘基(六組胺酸)。His標籤可位於例如抗體構築體之N端或C端，其較佳位於C端。六組胺酸標籤(HHHHHH，參見SEQ ID NO：779)最佳經由肽鍵連接於本發明之抗體構築體的C端。

本發明抗體構築體之第一結合域結合於標靶細胞表面上之人類CD70。較佳之人類CD70胺基酸序列由SEQ ID NO：741表示。應理解，在本發明之上下文中，術語「表面上」意謂結合域特異性結合於包含在CD70細胞外域內之抗原決定基(CD70 ECD)。因此，當本發明之第一結合域由天然表現細胞或細胞株及/或經CD70轉型或(穩定/暫時)轉染之細胞或細胞株表現時，其較佳結合於CD70。在一個較佳實施例中，當CD70在諸如BIAcore或Scatchard之活體外結合分析中用作「標靶」或「配位體」分子時，第一結合域亦結合於CD70。「標靶細胞」可為在其表面上表現CD70之任何原核或真核細胞；標靶細胞較佳為本身為人類或動物身體之一部分的細胞，諸如選自例如由以下組成之群的特定癌細胞：腎癌、肺癌、胰臟癌、卵巢癌、乳癌、結腸癌或頭頸癌、黑素瘤、卡堡氏肉瘤(Kaposi's Sarcoma)、胚胎癌瘤、腦腫瘤、白血病或淋巴瘤。

術語「CD70 ECD」係指基本上不含CD70之跨膜及細胞質結構域的CD70形式。熟習此項技術者應理解，針對本發明之CD70多肽所鑑別之跨膜結構域依照此項技術中常規用於鑑別疏水性結構域類型之準則來鑑別。跨膜結構域之精確界限可變化，但最可能在本文中特定提及之結構域的任一端處變化不超過約5個胺基酵。較佳人類CD70 ECD展示於SEQ ID NO：742中。

第一結合域對人類CD70之親和力較佳為

20nM或

15nM，更佳

10nM，甚至更佳

5nM，甚至更佳

2nM，甚至更佳

1nM，甚至更佳

0.6nM，甚至更佳

0.5nM，且最佳

0.4nM。親和力可例如在BIAcore分析中或在Scatchard分析中加以量測，如例如實例中所描述。確定親和力之其他方法亦為熟習此項技術者所熟知的。

T細胞或T淋巴球為在細胞介導之免疫性中起中心作用的一類淋巴球(其自身為一類白血球)。存在若干T細胞亞群，各自具有不同功能。T細胞可藉由細胞表面上T細胞受體(TCR)之存在而區別於其他淋巴球，諸如B細胞及NK細胞。TCR負責識別結合於主要組織相容複合體(MHC)分子之抗原且由兩個不同蛋白鏈構成。在95%之T細胞中，TCR由α及β鏈組成。當TCR與抗原肽及MHC(肽/MHC複合物)嚙合時，T淋巴球經由相關酶、輔助受體、特定接附分子及活化或釋放之轉錄因子介導的一系列生物化學事件活化。

CD3受體複合物為一種蛋白複合物且由四個鏈構成。在哺乳動物中，複合物含有CD3γ鏈、CD3δ鏈及兩個CD3ε鏈。此等鏈與T細胞受體(TCR)及所謂ζ鏈締合以形成T細胞受體CD3複合物且在T淋巴球中產生活化信號。CD3γ、CD3δ及CD3ε鏈為含有單一細胞外免疫球蛋白域之免疫球蛋白超家族的高度相關細胞表面蛋白。CD3分子之細胞內尾部含有稱為基於免疫受體酪胺酸之活化基元或簡稱為ITAM的單一保守性基元，其對TCR之信號傳導能力為至關重要的。CD3ε分子為在人類中由位於染色體11上之CD3E 基因編碼的多肽。CD3ε之最佳抗原決定基包含在人類CD3ε細胞外域之胺基酸殘基1-27內。

經由多特異性、至少雙特異性抗體構築體募集T細胞再導引標靶細胞之溶解涉及細胞溶解突觸形成及遞送穿孔素及顆粒酶。嚙合之T細胞能夠進行連續標靶細胞溶解，且不受干擾肽抗原加工及呈現或純系T細胞分化的免疫逃逸機制影響；參見例如WO 2007/042261。

CD70xCD3雙特異性抗體構築體介導之細胞毒性可以各種方式量測。參見實例8.1至8.7。效應細胞可為例如經刺激之增濃(人類)CD8陽性T細胞或未刺激之(人類)周邊血液單核細胞(PBMC)。若標靶細胞來源於獼猴或表現獼猴CD70或經獼猴CD70轉染，則效應細胞亦應來源於獼猴，諸如獼猴T細胞株，例如4119LnPx。標靶細胞應表現CD70(至少其細胞外域)，例如人類或獼猴CD70。標靶細胞可為經CD70(例如人類或獼猴CD70)穩定或暫時轉染之細胞株(諸如CHO)。或者，標靶細胞可為CD70陽性天然表現細胞株，諸如人類卵巢癌細胞株OVCAR 8。通常，預期細胞表面上表現較高水準之CD70的標靶細胞株的EC50值較低。效應細胞與標靶細胞(E：T)之比率通常為約10：1，但亦可變化。CD70xCD3雙特異性抗體構築體之細胞毒活性可在51-鉻釋放分析(培育時間約18小時)或基於FACS之細胞毒性分析(培育時間約48小時)中量測。修改分析培育時間(細胞毒性反應)亦為可能的。量測細胞毒性之其他方法為熟習此項技術者所熟知的且包含MTT或MTS分析、基於ATP之分析(包括生物發光分析)、磺醯若丹明B(SRB)分析、WST分析、細胞群落分析(clonogenic assay)及ECIS技術。

本發明之CD70xCD3雙特異性抗體構築體介導的細胞毒活性較佳在基於細胞之細胞毒性分析中量測。其亦可在51鉻釋放分析中進行量測。其由EC₅₀ 值表示，該值對應於一半最大有效濃度(誘導為基線與最大值之間的一半的細胞毒性反應的抗體構築體之濃度)。CD70xCD3雙特異性抗體構築體之EC₅₀ 值較佳為

10.000pM或

5000pM，更佳

4000pM或

3000pM，甚至更佳

2000pM或

1000pM，甚至更佳

500pM或

400pM，甚至更佳

300pM或

200pM，甚至更佳

100pM或

50pM，甚至更佳

20pM或

10pM，且最佳

5pM或

2pM或

1pM，或甚至

0.5pM或

0.2pM或

0.1pM。

上文所給出之EC₅₀ 值可在不同分析中加以量測。熟習此項技術者察覺到，預期與未刺激之PBMC相比，在經刺激/增濃之CD8+ T細胞用作效應細胞時EC₅₀ 值可較低。此外，可預期與低標靶表現大鼠相比，當標靶細胞表現大量標靶抗原時EC₅₀ 值較低。舉例而言，當經刺激/增濃之人類CD8+ T細胞用作效應細胞(且經CD70轉染之細胞(諸如CHO細胞)或CD70陽性細胞株用作標靶細胞)時，CD70xCD3雙特異性抗體構築體之EC₅₀ 值較佳為

1000pM，更佳

500PM，甚至更佳

250pM，甚至更佳

100pM，甚至更佳

50pM，甚至更佳

10pM，且最佳

5pM或

2pM或

1pM。當人類PBMC用作效應細胞時，CD70xCD3雙特異性抗體構築體之EC₅₀ 值較佳為

10.000pM或

5000pM或

4000pM(特定言之當標靶細胞為CD70陽性細胞株時)，更佳

2000pM(特定言之當標靶細胞為經CD70轉染之細胞，諸如CHO細胞時)，更佳

1000pM或

500pM，甚至更佳

200pM，甚至更佳

150pM，甚至更佳

100pM，且最佳

50pM或

20pM，或更低。當獼猴T細胞株(諸如LnPx4119)用作效應細胞且經獼猴CD70轉染之細胞株(諸如CHO細胞)用作標靶細胞株時，CD70xCD3雙特異性抗體構築體之EC₅₀ 值較佳為

2000pM或

1500pM，更佳

1000pM或

500PM，甚至更佳

300pM或

250pM，甚至更佳

100pM，且最佳

50pM或

20pM，或更低，諸如

10pM，

5pM，

1pM或

0.5pM。

較佳地，本發明之CD70xCD3雙特異性抗體構築體不誘導/介導CD70陰性細胞(諸如CHO細胞)溶解或基本上不誘導/介導其溶解。術語「不誘導溶解」、「基本上不誘導溶解」、「不介導溶解」或「基本上不介導溶解」意謂本發明之抗體構築體誘導或介導CD70陰性細胞溶解不超過30%，較佳不超過20%，更佳不超過10%，尤其較佳不超過9%、8%、7%、6%或5%，其中CD70陽性細胞株(參見上文)之溶解設定為100%。此通常適用於高達500nM之抗體構築體濃度。熟習此項技術者知曉如何在無需再費周折的情況下量測細胞溶解。此外，本發明教示如何量測細胞溶解之特別說明。

個別CD70xCD3雙特異性抗體構築體之單體與二聚同功異型物之間的細胞毒活性差異稱為「效力差」。此效力差可例如計算為分子之單體與二聚形式之EC₅₀ 值之間的比率，參見實例15。本發明之CD70xCD3雙特異性抗體構築體之效力差較佳為

5，更佳

4，甚至更佳

3，甚至更佳

2或

1.5，且最佳

1。

本發明之抗體構築體之第一及/或第二(或任何其他)結合域較佳為對於靈長類動物之哺乳動物綱之成員具有特異性的跨物種結合域。種間交叉特異性CD3結合域例如描述於WO 2008/119567中。根據一個實施例，第一及/或第二結合域除分別結合於人類CD70及人類CD3之外，亦將結合於靈長類動物之CD70/CD3，該等靈長類動物包括(但不限於)新世界靈長類動物(諸如白鬢狨(Callithrix jacchus )、棉冠狨(Saguinus Oedipus )或松鼠猴(Saimiri sciureus ))、舊世界靈長類動物(諸如狒狒及獼猴)、長臂猿、猩猩及非人類人亞科(homininae )。據設想，本發明之抗體構築體中結合於標靶細胞表面上之人類CD70的第一結合域亦至少結合於獼猴CD70，且/或結合於T細胞表面上之人類CD3的第二結合域亦至少結合於獼猴CD3。較佳獼猴為食蟹猴(Macaca fascicularis )。亦設想恆河猴(Macaca mulatta /Rhesus)。

本發明之較佳雙特異性抗體構築體包含結合於標靶細胞表面上之人類CD70的第一結合域及結合於T細胞表面上之人類CD3及至少獼猴CD3的第二結合域。

在本發明之一個態樣中，第一結合域結合於人類CD70且進一步結合於獼猴CD70(諸如食蟹猴之CD70)，且更佳結合於獼猴CD70 ECD。較佳食蟹猴CD70描繪於SEQ ID NO：755中。較佳獼猴CD70 ECD描繪於SEQ ID NO：756中。第一結合域對獼猴CD70之親和力較佳為

50或

40nM，更佳

30nM或

20nM或

15nM，更佳

10nM或

5nM，甚至更佳

2nM或

1nM，甚至更佳

0.5nM或

0.2nM，且最佳

0.1nM。

本發明之抗體構築體對結合獼猴CD70對比人類CD70的親和力差[ma CD70：hu CD70](如例如藉由BiaCore或藉由Scatchard分析所確定)較佳在0.1與10之間，更佳在0.2與5之間或在0.2與2之間，甚至更佳在0.3與4之間，甚至更佳在0.5與3之間或在0.5與2.5之間，且最佳在0.5與2之間或在0.6與2之間。參見實例3及4。

在本發明之抗體構築體的一個實施例中，第二結合域結合於人類CD3ε及白鬢狨、棉冠狨或松鼠猴CD3ε。第二結合域較佳結合於此等CD3ε鏈之細胞外抗原決定基。亦據設想，第二結合域結合於人類及猴CD3ε鏈之細胞外抗原決定基。CD3ε之最佳抗原決定基包含在人類CD3ε細胞外域之胺基酸殘基1-27內。甚至更具體言之，抗原決定基至少包含胺基酸序列Gln-Asp-Gly-Asn-Glu。白鬢狨及棉冠狨均為屬於狨猴科(Callitrichidae )的新世界靈長類動物，而松鼠猴為屬於捲尾猴科(Callitrichidae )的新世界靈長類動物。

對於本發明之抗體構築體尤其較佳的是，結合於T細胞表面上之人類CD3的第二結合域包含有包含選自以下之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3的VL區：(a)如WO 2008/119567之SEQ ID NO：27中所描繪的CDR-L1、如WO 2008/119567之SEQ ID NO：28中所描繪的CDR-L2及如WO 2008/119567之SEQ ID NO：29中所描繪的CDR-L3；(b)如WO 2008/119567之SEQ ID NO：117中所描繪的CDR-L1、如WO 2008/119567之SEQ ID NO：118中所描繪的CDR-L2及如WO 2008/119567之SEQ ID NO：119中所描繪的CDR-L3；及(c)如WO 2008/119567之SEQ ID NO：153中所描繪的CDR-L1、如WO 2008/119567之SEQ ID NO：154中所描繪的CDR-L2及如WO 2008/119567之SEQ ID NO：155中所描繪的CDR-L3。

在本發明抗體構築體之一個替代性較佳實施例中，結合於T細胞表面上之人類CD3的第二結合域包含有包含選自以下之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3的VH區：(a)如WO 2008/119567之SEQ ID NO：12中所描繪的CDR-H1、如WO 2008/119567之SEQ ID NO：13中所描繪的CDR-H2及如WO 2008/119567之SEQ ID NO：14中所描繪的CDR-H3；(b)如WO 2008/119567之SEQ ID NO：30中所描繪的CDR-H1、如WO 2008/119567之SEQ ID NO：31中所描繪的CDR-H2及如WO 2008/119567之SEQ ID NO：32中所描繪的CDR-H3；(c)如WO 2008/119567之SEQ ID NO：48中所描繪的CDR-H1、如WO 2008/119567之SEQ ID NO：49中所描繪的CDR-H2及如WO 2008/119567之SEQ ID NO：50中所描繪的CDR-H3；(d)如WO 2008/119567之SEQ ID NO：66中所描繪的CDR-H1、如WO 2008/119567之SEQ ID NO：67中所描繪的CDR-H2及如WO 2008/119567之SEQ ID NO：68中所描繪的CDR-H3；(e)如WO 2008/119567之SEQ ID NO：84中所描繪的CDR-H1、如WO 2008/119567之SEQ ID NO：85中所描繪的CDR-H2及如WO 2008/119567之SEQ ID NO：86中所描繪的CDR-H3；(f)如WO 2008/119567之SEQ ID NO：102中所描繪的CDR-H1、如WO 2008/119567之SEQ ID NO：103中所描繪的CDR-H2及如WO 2008/119567之SEQ ID NO：104中所描繪的CDR-H3； (g)如WO 2008/119567之SEQ ID NO：120中所描繪的CDR-H1、如WO 2008/119567之SEQ ID NO：121中所描繪的CDR-H2及如WO 2008/119567之SEQ ID NO：122中所描繪的CDR-H3；(h)如WO 2008/119567之SEQ ID NO：138中所描繪的CDR-H1、如WO 2008/119567之SEQ ID NO：139中所描繪的CDR-H2及如WO 2008/119567之SEQ ID NO：140中所描繪的CDR-H3；(i)如WO 2008/119567之SEQ ID NO：156中所描繪的CDR-H1、如WO 2008/119567之SEQ ID NO：157中所描繪的CDR-H2及如WO 2008/119567之SEQ ID NO：158中所描繪的CDR-H3；及(j)如WO 2008/119567之5EQ ID NO：174中所描繪的CDR-H1、如WO 2008/119567之SEQ ID NO：175中所描繪的CDR-H2及如WO 2008/119567之SEQ ID NO：176中所描繪的CDR-H3。

對於本發明之抗體構築體更佳的是，結合於T細胞表面上之人類CD3的第二結合域包含選自由以下組成之群的VL區：如WO 2008/119567之SEQ ID NO：35、39、125、129、161或165中所描繪的VL區。

替代性較佳的是，結合於T細胞表面上之人類CD3的第二結合域包含選自由以下組成之群的VH區：如WO 2008/119567之SEQ ID NO：15、19、33、37、51、55、69、73、87、91、105、109、123、127、141、145、159、163、177或181中所描繪的VH區。

更佳地，本發明之抗體構築體由結合於T細胞表面上之人類CD3的第二結合域表徵，該第二結合域包含選自由以下組成之群的VL區及VH區：(a)如WO 2008/119567之SEQ ID NO：17或21中所描繪的VL區及如WO 2008/119567之SEQ ID NO：15或19中所描繪的VH區；(b)如WO 2008/119567之SEQ ID NO：35或39中所描繪的VL區及如WO 2008/119567之SEQ ID NO：33或37中所描繪的VH區；(c)如WO 2008/119567之SEQ ID NO：53或57中所描繪的VL區及如WO 2008/119567之SEQ ID NO：51或55中所描繪的VH區；(d)如WO 2008/119567之SEQ ID NO：71或75中所描繪的VL區及如WO 2008/119567之SEQ ID NO：69或73中所描繪的VH區；(e)如WO 2008/119567之SEQ ID NO：89或93中所描繪的VL區及如WO 2008/119567之SEQ ID NO：87或91中所描繪的VH區；(f)如WO 2008/119567之SEQ ID NO：107或111中所描繪的VL區及如WO 2008/119567之SEQ ID NO：105或109中所描繪的VH區；(g)如WO 2008/119567之SEQ ID NO：125或129中所描繪的VL區及如WO 2008/119567之SEQ ID NO：123或127中所描繪的VH區；(h)如WO 2008/119567之SEQ ID NO：143或147中所描繪的VL區及如WO 2008/119567之SEQ ID NO：141或145中所描繪的VH區；(i)如WO 2008/119567之SEQ ID NO：161或165中所描繪的VL區及如WO 2008/119567之SEQ ID NO：159或163中所描繪的VH區；及(j)如WO 2008/119567之SEQ ID NO：179或183中所描繪的VL區及如WO 2008/119567之SEQ ID NO：177或181中所描繪的VH區。

根據本發明抗體構築體之一個較佳實施例，結合域且尤其第二結合域(其結合於T細胞表面上之人類CD3)具有以下型式：VH區及VL區對呈單鏈抗體(scFv)的型式。VH及VL區按VH-VL或VL-VH次序排列。較佳的是，VH區以N端定位於連接子序列且VL區以C端定位於連接子序列。

上文所描述之本發明抗體構築體的一個較佳實施例由結合於T細胞表面上之人類CD3的第二結合域表徵，該第二結合域包含選自由以下組成之群的胺基酸序列：WO 2008/119567之SEQ ID NO：23、25、41、43、59、61、77、79、95、97、113、115、131、133、149、 151、167、169、185或187。

因此，在一個實施例中，本發明之抗體構築體包含選自由以下中所描繪之彼等多肽組成之群的多肽：SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：30、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：60、SEQ ID NO：70、SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：90、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：130、SEQ ID NO：140、SEQ ID NO：150、SEQ ID NO：160、SEQ ID NO：170、SEQ ID NO：180、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：230、SEQ ID NO：240、SEQ ID NO：250、SEQ ID NO：260、SEQ ID NO：270、SEQ ID NO：280、SEQ ID NO：290、SEQ ID NO：300、SEQ ID NO：310、SEQ ID NO：320、SEQ ID NO：330、SEQ ID NO：340、SEQ ID NO：350、SEQ ID NO：360、SEQ ID NO：370、SEQ ID NO：380、SEQ ID NO：390、SEQ ID NO：400、SEQ ID NO：410、SEQ ID NO：420、SEQ ID NO：430、SEQ ID NO：440、SEQ ID NO：450、SEQ ID NO：460、SEQ ID NO：470、SEQ ID NO：480、SEQ ID NO：490、SEQ ID NO：500、SEQ ID NO：510、SEQ ID NO：520、SEQ ID NO：530、SEQ ID NO：540、SEQ ID NO：550、SEQ ID NO：560、SEQ ID NO：570、SEQ ID NO：580、SEQ ID NO：590、SEQ ID NO：600、SEQ ID NO：610、SEQ ID NO：620、SEQ ID NO：630、SEQ ID NO：640、SEQ ID NO：650、SEQ ID NO：660、SEQ ID NO：670、SEQ ID NO：680、SEQ ID NO：690、SEQ ID NO：700、SEQ ID NO：710、SEQ ID NO：720、SEQ ID NO：730、SEQ ID NO：740、SEQ ID NO：923、SEQ ID NO：927、SEQ ID NO：931、SEQ ID NO：935、SEQ ID NO：939、SEQ ID NO：943、SEQ ID NO：947、SEQ ID NO：951、SEQ ID NO：955、SEQ ID NO：959、SEQ ID NO：963、SEQ ID NO：967、SEQ ID NO：971、SEQ ID NO：975、SEQ ID NO：979、SEQ ID NO：983、SEQ ID NO：987、SEQ ID NO：991、SEQ ID NO：995、SEQ ID NO：999、SEQ ID NO：1003、SEQ ID NO：1007、SEQ ID NO：1011、SEQ ID NO：1015、SEQ ID NO：1019、SEQ ID NO：1023、SEQ ID NO：1027、SEQ ID NO：1031、SEQ ID NO：1035、SEQ ID NO：1039、SEQ ID NO：1043、SEQ ID NO：1053、SEQ ID NO：1057、SEQ ID NO：1067、SEQ ID NO：1071、SEQ ID NO：1081、SEQ ID NO：1085、SEQ ID NO：1095、SEQ ID NO：1099、SEQ ID NO：1109、SEQ ID NO：1113、SEQ ID NO：1123、SEQ ID NO：1127、SEQ ID NO：1137、SEQ ID NO：1141、SEQ ID NO：1151、SEQ ID NO：1155、SEQ ID NO：1165、SEQ ID NO：1169、SEQ ID NO：1179、SEQ ID NO：1183、SEQ ID NO：1193、SEQ ID NO：1197、SEQ ID NO：1207、SEQ ID NO：1211、SEQ ID NO：1221、SEQ ID NO：1225、SEQ ID NO：1235、SEQ ID NO：1239、SEQ ID NO：1249、SEQ ID NO：1253、SEQ ID NO：1263、SEQ ID NO：1267、SEQ ID NO：1277、SEQ ID NO：1281、SEQ ID NO：1291、SEQ ID NO：1295、SEQ ID NO：1305、SEQ ID NO：1309、SEQ ID NO：1319、SEQ ID NO：1323、SEQ ID NO：1333、SEQ ID NO：1337、SEQ ID NO：1347、SEQ ID NO：1351、SEQ ID NO：1361、SEQ ID NO：1365、SEQ ID NO：1375、SEQ ID NO：1379、SEQ ID NO：1389、SEQ ID NO：1393、SEQ ID NO：1403、SEQ ID NO：1407、SEQ ID NO：1417、SEQ ID NO：1421、SEQ ID NO：1431、SEQ ID NO：1435、SEQ ID NO：1445、SEQ ID NO：1449、SEQ ID NO：1459、SEQ ID NO：1463、SEQ ID NO：1473、SEQ ID NO：1477、SEQ ID NO：1487、SEQ ID NO：1491、SEQ ID NO：1501、SEQ ID NO：1505、SEQ ID NO：1515、SEQ ID NO：1519、SEQ ID NO：1529、SEQ ID NO：1533、SEQ ID NO：1543、SEQ ID NO：1547、 SEQ ID NO：1557、SEQ ID NO：1561、SEQ ID NO：1571及SEQ ID NO：1575。

較佳為本發明之抗體構築體包含選自由以下中所描繪之彼等多肽組成之群的多肽：SEQ ID NO：1053、SEQ ID NO：1095、SEQ ID NO：1151、SEQ ID NO：1179、SEQ ID NO：1193、SEQ ID NO：1221、SEQ ID NO：1235、SEQ ID NO：1249、SEQ ID NO：1263、SEQ ID NO：1277、SEQ ID NO：1347、SEQ ID NO：1361、SEQ ID NO：1375、SEQ ID NO：1431及SEQ ID NO：1445。

亦涵蓋本文所描述之抗體構築體的胺基酸序列修飾。舉例而言，可能需要改良抗體構築體之結合親和力及/或其他生物特性。抗體構築體之胺基酸序列變異體藉由向抗體構築體核酸中引入適當核苷酸變化或藉由肽合成來製備。所有下文所描述之胺基酸序列修飾應產生仍保留未經修飾親本分子之所需生物活性(結合於CD70及結合於CD3)的抗體構築體。

術語「胺基酸」或「胺基酸殘基」通常係指具有技術公認定義之胺基酸，諸如選自由以下組成之群的胺基酸：丙胺酸(Ala或A)；精胺酸(Arg或R)；天冬醯胺(Asn或N)；天冬胺酸(Asp或D)；半胱胺酸(Cys或C)；麩醯胺(Gln或Q)；麩胺酸(Glu或E)；甘胺酸(Gly或G)；組胺酸(His或H)；異白胺酸(He或I)；白胺酸(Leu或L)；離胺酸(Lys或K)；甲硫胺酸(Met或M)；苯丙胺酸(Phe或F)；脯胺酸(Pro或P)；絲胺酸(Ser或S)；蘇胺酸(Thr或T)；色胺酸(Trp或W)；酪胺酸(Tyr或Y)；及纈胺酸(Val或V)，但可視需要使用經修飾、合成或罕見的胺基酸。一般而言，胺基酸可分組為具有非極性側鏈(例如Ala、Cys、He、Leu、Met、Phe、Pro、Val)；帶負電側鏈(例如Asp、Glu)；帶正電側鏈(例如Arg、His、Lys)；或不帶電極性側鏈(例如Asn、Cys、Gln、Gly、His、Met、Phe、Ser、Thr、Trp及Tyr)。

胺基酸修飾包括例如缺失抗體構築體之胺基酸序列內的殘基及/或插入該等殘基中及/或取代該等殘基。進行缺失、插入及取代之任何組合以獲得最終構築體，其限制條件為該最終構築體具有所需特徵。胺基酸變化亦可改變抗體構築體之轉譯後過程，諸如改變糖基化位點之數目或位置。

舉例而言，CDR中之每一者中可插入或缺失1、2、3、4、5或6個胺基酸(當然，視其長度而定)，而FR中之每一者中可插入或缺失1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或25個胺基酸。較佳地，胺基酸序列插入物包括向含有一百個或超過一百個殘基之多肽插入的長度為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個殘基之胺基端及/或羧基端融合物，以及具有單個或多個胺基酸殘基之內部序列插入物。本發明抗體構築體之插入型變異體包括與針對酶之抗體構築體之N端或C端的融合物或與延長抗體構築體之血清半衰期的多肽的融合物。

取代型突變誘發之最受關注位點包括重鏈及/或輕鏈之CDR，尤其高變區，但亦涵蓋重鏈及/或輕鏈中之FR改變。取代較佳為如本文所描述之保守取代。較佳地，視CDR或FR之長度而定，可取代CDR中之1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸，而可取代構架區(FR)中之1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或25個胺基酸。舉例而言，若CDR序列包含6個胺基酸，則據設想，此等胺基酸中之一者、兩者或三者經取代。類似地，若CDR序列包含15個胺基酸，則據設想，此等胺基酸中之一者、兩者、三者、四者、五者或六者經取代。

鑑別抗體構築體中作為突變誘發之較佳位置的某些殘基或區之適用方法稱為「丙胺酸掃描突變誘發」，其如Cunningham及Wells在Science,244：1081-1085(1989)中所描述。此處，抗體構築體內之殘基或標靶殘基群經鑑別(例如帶電殘基，諸如arg、asp、his、lys及glu)且經中性或帶負電胺基酸(最佳丙胺酸或聚丙胺酸)置換以影響胺基酸與抗原決定基之相互作用。

接著，藉由在取代位點處或為取代位點引入其他變異體以優化對取代展現功能敏感性之彼等胺基酸位置。因此，雖然預先確定引入胺基酸序列變化之位點或區，但突變本身之性質無需預先確定。舉例而言，為分析或最佳化既定位點之突變的效能，可在標靶密碼子或區進行丙胺酸掃描或隨機突變誘發，且針對所需活性之最佳組合篩選所表現之抗體構築體變異體。在具有已知序列之DNA的預定位點處進行取代突變之技術為所熟知的，例如M13引子突變誘發及PCR突變誘發。使用抗原結合活性(諸如CD70或CD3結合)之分析進行突變體之篩選。

一般而言，若取代重鏈及/或輕鏈之一或多個或全部CDR中之胺基酸，則較佳的是接著獲得之「經取代」序列與「原始」CDR序列至少60%或65%、更佳70%或75%、甚至更佳80%或85%且尤其較佳90%或95%一致。此意謂與「經取代」序列一致的程度取決於CDR的長度。舉例而言，具有5個胺基酸之CDR與其經取代之序列較佳80%一致以有至少一個胺基酸經取代。因此，抗體構築體之CDR可與其經取代之序列具有不同程度之一致性，例如CDRL1可具有80%，而CDRL3可具有90%。

較佳取代(或置換)為保守取代。然而，可設想任何取代(包括非保守取代或下表3中所列之「例示性取代」中之一或多者)，只要抗體構築體保留其經由第一結合域結合於CD70且經由第二結合域結合於CD3或CD3ε之能力及/或其CDR與接著經取代序列具有一致性(與「原始」CDR序列至少60%或65%、更佳70%或75%、甚至更佳80%或85%、且尤其較佳90%或95%一致)即可。

保守取代以標題「較佳取代」展示於表3中。若此類取代引起生物活性變化，則可引入表3中稱為「例示性取代」或如下文提及胺基酸類別時之進一步描述的更實質變化且針對所需特徵篩選產物。

本發明抗體構築體之生物特性的實質改變藉由選擇取代實現，該等取代在其對維持(a)取代區域中多肽主鏈之結構，例如片或螺旋構形，(b)標靶位點處分子之電荷或疏水性或(c)側鏈之體積的作用上顯著不同。天然存在之殘基基於常見側鏈特性分組：(1)疏水性：正白胺酸、met、ala、val、leu、ile；(2)中性親水性：cys、ser、thr；(3)酸性：asp、glu；(4)鹼性：asn、gin、his、lys、arg；(5)影響鏈取向之殘基：gly、pro；及(6)芳族：trp、tyr、phe。

非保守取代將必然伴有將此等類別中之一者之成員換成另一個類別。不參與維持抗體構築體之恰當構形的任何半胱胺酸殘基一般可經絲胺酸取代，以改良分子之氧化穩定性及防止異常交聯。反之，可在抗體中添加半胱胺酸鍵以改良其穩定性(尤其在抗體為諸如Fv片段之抗體片段的情況下)。

對於胺基酸序列，序列一致性及/或相似性藉由使用此項技術中已知之標準技術測定，包括(但不限於)Smith及Waterman,1981,Adv.Appl.Math. 2：482之局部序列一致性算法；Needleman及Wunsch,1970,J.Mol.Biol. 48：443之序列一致性比對算法；Pearson及Lipman,1988,Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A. 85：2444之相似性檢索方法；此等算法之電腦化實施方案(Wisconsin Genetics軟體套件中之GAP、BESTFIT、FASTA及TFASTA，Genetics Computer Group,575 Science Drive,Madison,Wis.)；由Devereux等人，1984,Nucl.Acid Res. 12：387-395所描述之最佳擬合序列程序，較佳使用預設或藉由檢查。較佳地，一致性百分比藉由FastDB基於以下參數計算：錯配罰分1；空隙罰分1；空隙尺寸罰分0.33；及接合罰分30，「Current Methods in Sequence Comparison and Analysis,」Macromolecule Sequencing and Synthesis,Selected Methods and Applications，第127-149頁(1988),Alan R.Liss,Inc。

適用算法之一個實例為PILEUP。PILEUP使用漸進式成對比對來產生一組相關序列之多序列比對。其亦可繪製展示用於產生比對之叢集關係的樹形圖。PILEUP使用Feng及Doolittle,1987,J.Mol.Evol. 35：351-360之漸進式比對方法之簡化方法；該方法類似於Higgins及Sharp,1989,CABIOS 5：151-153所描述之方法。適用PILEUP參數包括預設空隙權重3.00、預設空隙長度權重0.10及加權末端空隙。

適用算法之另一個實例為BLAST算法，描述於：Altschul等人，1990,J.Mol.Biol. 215：403-410；Altschul等人，1997,Nucleic Acids Res. 25：3389-3402；及Karin等人，1993,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 90：5873-5787中。特別適用之BLAST程序為WU-BLAST-2程序，其自Altschul等人，1996,Methods in Enzymology 266：460-480獲得。WU- BLAST-2使用若干搜尋參數，其中之大部分設定成預設值。使用以下值設定可調節的參數：重疊間隔=1、重疊分數=0.125、詞閾值(T)=II。HSP S及HSP S2參數為動態值，且藉由程式本身視特定序列之組成及檢索所關注序列之特定資料庫之組成而確立；然而，可調節該等值以提高敏感性。

另一種適用算法為由Altschul等人，1993,Nucl.Acids Res. 25：3389-3402報導之空隙BLAST。空隙BLAST使用BLOSUM-62取代計分；臨限值T參數設定為9；雙擊法用於觸發無空隙延伸部分，電荷空隙長度k，代價為10+k；Xu設定為16，且Xg對於資料庫探索階段設定為40且對於算法之輸出階段設定為67。空隙比對藉由對應於約22比特之分值觸發。

一般而言，個別變異體CDR與本文所描繪之序列之間的胺基酸同源性、相似性或一致性為至少60%，且更通常具有至少65%或70%，更佳至少75%或80%，甚至更佳至少85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%，及幾乎100%的較佳增加之同源性或一致性。以類似方式，相對於本文所鑑別之結合蛋白的核酸序列的「核酸序列一致性百分比(%)」定義為候選序列中與抗體構築體之編碼序列中之核苷酸殘基一致的核苷酸殘基之百分比。特定方法使用設定為預設參數之WU-BLAST-2的BLASTN模組，其中重疊間隔及重疊分數分別設定為1及0.125。

一般而言，編碼個別變異體CDR之核苷酸序列與本文所描繪之核苷酸序列之間的核酸序列同源性、相似性或一致性為至少60%，且更通常具有至少65%、70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%，及幾乎100%的較佳增加之同源性或一致性。因此，「變異體CDR」為相對於本發明之親本CDR具有特定同源性、相似性或一致性的CDR，且享有親本CDR之生物功能，包括(但不限於)至少60%、65%、70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%之特異性及/或活性。

在一個實施例中，與本發明之抗體構築體之人類生殖系的一致性百分比為

70%或

75%，更佳

80%或

85%，甚至更佳

90%，且最佳

91%、

92%、

93%、

94%、

95%或甚至

96%、

97%或

98%。參見實例7。與人類抗體生殖系基因產物之一致性被認為是在治療期間降低治療蛋白引起患者針對藥物之免疫反應之風險的重要特徵。Hwang及Foote(「Immunogenicity of engineered antibodies」；Methods 36(2005)3-10)證明藥物抗體構築體之非人類部分減少在治療期間導致誘導患者之抗藥物抗體的風險降低。藉由比較大量臨床上評估之抗體藥物及相應免疫原性資料，展示抗體之V區的人類化使蛋白質之免疫原性(平均5.1%患者)低於帶有未改變之非人類V區之抗體(平均23.59%患者)的趨勢。因此，對於抗體構築體形式的基於V區之蛋白質療法，需要與人類序列具有較高一致性程度。出於確定生殖系一致性之此目的，可使用Vector NTI軟體將VL之V區與人類生殖系V區段及J區段之胺基酸序列比對(http：//vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/)，且胺基酸序列藉由將一致胺基酸殘基除以VL之胺基酸殘基之總數計算(以百分比為單位)。同樣可用於VH區段(http：//vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/)，除了VH CDR3可能由於其高多樣性及缺乏現有人類生殖系VH CDR3比對搭配物而加以排除。可接著使用重組技術提高與人類抗體生殖系基因之序列一致性。

在另一個實施例中，本發明之雙特異性抗體構築體在標準研究規模條件下(例如在標準兩步純化方法中)展現高單體產量。較佳地，本發明之抗體構築體的單體產量

0.25mg/L上清液，更佳

0.5mg/L，甚至更佳

1mg/L，且最佳

2.5mg/L上清液。

同樣，可測定二聚抗體構築體同功異型物之產量及因此抗體構築體之單體百分比(亦即單體：(單體+二聚體))。單體及二聚抗體構築體之生產率及所計算之單體百分比可例如在來自滾瓶中之標準化研究規模製備之培養物上清液的SEC純化步驟中獲得。在一個實施例中，抗體構築體之單體百分比為

80%，更佳

85%，甚至更佳

90%，且最佳

95%。

在一個實施例中，抗體構築體之較佳血漿穩定性(使用血漿之EC50與不使用血漿之EC50的比率)為

8或

7或

6，更佳

5或

4，更佳

3.5或

3，甚至更佳

2.5或

2，且最佳

1.5或

1。抗體構築體之血漿穩定性可藉由將構築體在37℃下在人類血漿中培育24小時，繼而在51鉻釋放細胞毒性分析中測定EC50來測試。細胞毒性分析中之效應細胞可為經刺激之增濃人類CD8陽性T細胞。標靶細胞可為例如經人類CD70轉染之CHO細胞。效應細胞與標靶細胞(E：T)比率可選擇為10：1。用於此目的之人類血漿庫來源於藉由塗佈EDTA之注射器收集的健康供體之血液。藉由離心移除細胞組分，收集上部血漿相且隨後彙集。作為對照，稀釋抗體構築體，隨後立即在RPMI-1640培養基中進行細胞毒性分析。血漿穩定性以EC50(血漿培育後)與EC50(對照)之比率的形式計算。參見實例11。

此外較佳的是，本發明抗體構築體的單體向二聚體之轉化率較低。轉化率可在不同條件下量測且藉由高效尺寸排阻層析分析。參見實例9。舉例而言，培育抗體構築體之單體同功異型物可在37℃下進行7天且在培育箱中達到例如100μg/ml或250μg/ml之濃度。在此等條件下，較佳的是，本發明抗體構築體展示二聚體百分比為

5%，更佳

4%，甚至更佳

3%，甚至更佳

2.5%，甚至更佳

2%，甚至更佳

1.5%，且最佳

1%，

0.6%或

0.5%，

0.3%或甚至0%。

亦較佳的是，本發明之雙特異性抗體構築體在多個凍/融循環後呈現極低二聚體轉化率。舉例而言，將抗體構築體單體例如在通用調配緩衝液中調節至250μg/ml之濃度且進行三個凍/融循環(在-80℃下冷凍30分鐘，繼而在室溫下融化30分鐘)，繼而進行高效SEC以確定已轉化成二聚抗體構築體之最初單體抗體構築體的百分比。較佳地，雙特異性抗體構築體例如在三個凍/融循環後之二聚體百分比為

5%，更佳

4%，甚至更佳

3%，甚至更佳

2.5%，甚至更佳

2%，甚至更佳

1.5%，且最佳

1%或甚至

0.5%或0%。

本發明之雙特異性抗體構築體較佳展示有利熱穩定性，其中聚集溫度

45℃或

50℃，更佳

52℃或

54℃，甚至更佳

56℃或

57℃，且最佳

58℃或

59℃或

60℃。熱穩定性參數可如下依據抗體聚集溫度來確定：將濃度為250μg/ml之抗體溶液轉移至單次使用光析槽中且置放於動態光散射(DLS)裝置中。將樣品以0.5℃/min之加熱速率自40℃加熱至70℃，不斷獲取量測半徑。使用指示蛋白熔融及聚集之半徑增加計算抗體之聚集溫度。參見實例10。

或者，溫度熔融曲線可藉由差示掃描熱量測定(DSC)確定，以確定抗體構築體之固有生物物理學蛋白質穩定性。此等實驗使用MicroCal LLC(Northampton,MA,U.S.A)VP-DSC裝置來進行。與僅含有調配緩衝液之樣品相比，自20℃至90℃記錄含有抗體構築體之樣品的能量吸收。將抗體構築體例如在SEC操作緩衝液中調節至250μg/ml之最終濃度。為記錄各別熔融曲線，逐步提高整個樣品溫度。在各溫度T下，記錄樣品及調配緩衝液參考物之能量吸收。針對相應溫度繪製樣品減去參考物之能量吸收Cp(千卡/莫耳/℃)的差值。熔融溫度定義為能量吸收之第一最大值之溫度。

此外，據設想，本發明之CD70xCD3雙特異性抗體構築體不與人類CD70旁系同源物CD40L交叉反應(亦即，基本上不結合於該旁系同源物)此外，據設想，本發明之CD70xCD3雙特異性抗體不與獼猴/食蟹獼猴CD70旁系同源物CD40L交叉反應(亦即，基本上不結合於該旁系同源物)。參見實例6。

此外，據設想，本發明抗體構築體之第一結合域與人類CD70的結合由於存在可溶性CD27而減小

25%，較佳

20%，更佳

15%，更佳

10%，甚至更佳

5%，且最佳

2%。據設想，在此情形下，CD27之濃度為生理學濃度，例如在約100與約500pg/ml之間或甚至更高，例如高達1μg/ml。分析之細節參見實例16。

亦據設想，本發明之CD70xCD3雙特異性抗體構築體之濁度(如在將經純化之單體抗體構築體濃縮至2.5mg/ml且隔夜培育之後藉由OD340所量測)

0.2，較佳

0.15，更佳

0.12，甚至更佳

0.1，且最佳

0.08或

0.05。參見實例12。

亦據設想，本發明之CD70xCD3雙特異性抗體構築體不由標靶細胞內化或不由標靶細胞進行顯著內化。可量測隨著在無T細胞存在下在標靶細胞上預培育構築體而變化的CD70xCD3雙特異性抗體構築體之效力變化。若抗體構築體內化，則其應經歷溶酶體降解。有效濃度應隨時間降低，且因此表觀效力亦應降低。在其他標靶的情況下觀測到該作用，對於該等標靶，此為已知現象。

可例如如下分析內化速率：對T細胞進行計數，且在分析培養基中將其稀釋至濃度為1×10⁵ 個/毫升。對CD70陽性(例如天然表現)細胞進行計數，且以2500個細胞/孔(cpw)接種。以100nM之起始濃度1：2連續稀釋抗體構築體。向培養物分析盤中添加抗體構築體，允許培育0小時、1小時或2小時，隨後添加T細胞。接著以25000cpw接種T細胞，且在37℃下培育試樣持續48小時。例如使用Steady-Glo®系統(25微升/孔)分析標靶細胞存活率。較佳地，在將抗體構築體與標靶細胞一起(預)培育2小時之後，內化速率為

20%，更佳

15%，甚至更佳

10%，且最佳

5%。

在另一個實施例中，本發明之抗體構築體在酸性pH值下穩定。在非生理pH值(諸如pH 5.5，操作例如陽離子交換層析所要求之pH值)下，抗體構築體表現得愈具有耐受性，相對於所負載之蛋白質之總量自離子交換管柱溶離之抗體構築體之回收率愈高。抗體構築體在pH 5.5下自離子(例如陽離子)交換管柱之回收率較佳為

50%，更佳

60%或

65%，甚至更佳

70%或

72%或

74%或

76%或

78%，甚至更佳

80%，甚至更佳

90%，甚至更佳

95%，且最佳

99%。參見實例13。

此外，據設想，本發明之雙特異性抗體構築體展現治療功效或抗腫瘤活性。此可例如在以下晚期人類腫瘤異種移植模型之實例中所揭示的研究中評定：在研究第1天，將人類CD70陽性癌細胞株之5×10⁶ 個細胞皮下注射在雌性NOD/SCID小鼠之右背側腹。當平均腫瘤體積達到約100mm³ 時，將活體外擴增之人類CD3陽性T細胞移植於小鼠中，其藉由將約2×10⁷ 個細胞注射於動物之腹膜腔中達成。媒劑對照組1之小鼠不接受效應細胞且用作未移植對照來與媒劑對照組2(接受效應細胞)比較以監測單獨的T細胞對腫瘤生長之影響。在平均腫瘤體積達到約200mm³ 時開始抗體處理。處理開始之日各處理組之平均腫瘤尺寸不應在統計學上不同於任何其他組(變異數分析)。小鼠藉由靜脈內快速注射用每日0.5mg/kg CD70xCD3雙特異性抗體構築體處理約15至20天。在研究期間藉由測徑規量測腫瘤且藉由組間比較腫瘤體積(TV)評估進展。藉由以T/C%=100×(分析組之中值TV)/(對照組2之中值TV)形式計算TV確定腫瘤生長抑制T/C[%]。

熟習此項技術者知曉如何修改或調整此研究之某些參數，諸如所注射腫瘤細胞之數目、注射位點、所移植人類T細胞之數目、欲投與之雙特異性抗體構築體之量及時刻表，而仍達成有意義且可再現之結果。較佳地，腫瘤生長抑制T/C[%]為

70或

60，更佳

50或

40，甚至更佳

30或

20且最佳

10或

5或甚至

2.5。

本發明進一步提供一種編碼本發明之抗體構築體的聚核苷酸/核酸分子。

聚核苷酸為由共價鍵結成鏈之13個或超過13個核苷酸單體構成的生物聚合物。DNA(諸如cDNA)及RNA(諸如mRNA)為具有獨特生物功能之聚核苷酸的實例。核苷酸為充當核酸分子(如DNA或RNA)之單體或子單元的有機分子。核酸分子或聚核苷酸可為雙股及單股、線性及環形的。其較佳包含於載體中，該載體較佳包含於宿主細胞中。該宿主細胞例如在用本發明之載體或聚核苷酸轉型或轉染後能夠表現抗體構築體。出於該目的，聚核苷酸或核酸分子與控制序列可操作地連接。

遺傳密碼為遺傳物質(核酸)內編碼之資訊轉譯成蛋白質所用之規則集合。活細胞中之生物學解碼藉由核糖體實現，核糖體使用tRNA分子運載胺基酸且同時讀取mRNA之三個核苷酸而以由mRNA規定之次序連接胺基酸。該密碼定義此等核苷酸三聯體(稱為密碼子)之序列如何規定在蛋白質合成期間隨後添加哪個胺基酸。核酸序列中三個核苷酸之密碼子規定單一胺基酸，但有一些例外情形。因為絕大部分基因用完全相同之密碼編碼，故此特定密碼通常稱為典型或標準遺傳密碼。遺傳密碼決定既定編碼區之蛋白質序列，而其他基因組區可影響此等蛋白質產生之時間及位置。

此外，本發明提供一種載體，其包含本發明之聚核苷酸/核酸分子。

載體為用作將(外來)遺傳物質轉移至細胞中之運載工具的核酸分子。術語「載體」包含(但不限於)質體、病毒、黏質體及人造染色體。一般而言，工程改造載體包含複製起點、多選殖位點及可選標記物。載體本身一般為核苷酸序列，通常DNA序列，其包含插入序列(轉殖基因)及充當載體之「主鏈」的較大序列。現今載體可包含除轉殖基因插入序列及主鏈以外之其他特徵：啟動子、遺傳標記物、抗生素抗性序列、報導基因、靶向序列、蛋白質純化標籤。稱為表現載體(表現構築體)之載體特定用於在標靶細胞中表現轉殖基因，且一般具有控制序列。

術語「控制序列」係指在特定宿主生物體中表現可操作地連接之編碼序列所必要之DNA序列。適用於原核生物之控制序列例如包括啟動子、視情況選用之操縱序列及核糖體結合位點。已知真核細胞利用啟動子、聚腺苷酸化信號及增強子。

核酸在其置放為與另一個核酸序列具有功能關係時「可操作地連接」。舉例而言，若前序列或分泌性前導序列之DNA表現為參與多肽分泌之前蛋白，則其與該多肽之DNA可操作地連接；若啟動子或增強子影響編碼序列之轉錄，則其與該序列可操作地連接；或若核糖體結合位點經定位以便促進轉譯，則其與編碼序列可操作地連接。一般而言，「可操作地連接」意謂所連接之DNA序列相鄰且在分泌性前導序列之情況下，相鄰且在閱讀相(reading phase)中。然而，增強子不必為相鄰的。連接藉由在便利限制性位點處接合來實現。若此類位點不存在，則根據習知實踐使用合成寡核苷酸接附子或連接子。

「轉染」為向標靶細胞中故意引入核酸分子或聚核苷酸(包括載體)的過程。該術語主要用於真核細胞中之非病毒方法。轉導通常用於描述病毒介導之核酸分子或聚核苷酸之轉移。動物細胞之轉染通常涉及在細胞膜中打開短暫的孔或「洞」以允許吸收物質。轉染可使用磷酸鈣、藉由電穿孔、藉由細胞擠壓或藉由混合陽離子脂質與產生脂質體(其與細胞膜融合且使其負載沈積於內部)之物質來進行。

術語「轉型」用於描述核酸分子或聚核苷酸(包括載體)向細菌以及非動物真核細胞(包括植物細胞)中之非病毒轉移。因此，轉型為細菌或非動物真核細胞之基因改變，其由經由細胞膜自其環境直接吸收且隨後併入外源遺傳物質(核酸分子)引起。轉型可由人工手段實現。為使轉型發生，細胞或細菌必須處於感受態，其可隨著對環境條件(諸如饑餓及細胞密度)之時間限制性反應而發生。

此外，本發明提供一種宿主細胞，其經本發明之聚核苷酸/核酸分子或載體轉型或轉染。

如本文所用，術語「宿主細胞」或「受體細胞」意欲包括可為或曾為編碼本發明抗體構築體之載體、外源核酸分子及聚核苷酸之受體；及/或抗體構築體本身之受體的任何個別細胞或細胞培養物。將各別物質引入細胞中借助於轉型、轉染及其類似方法進行。術語「宿主細胞」亦意欲包括單個細胞之後代或可能後代。因為後續代中由於天然、偶然或故意突變或由於環境影響可能發生某些修飾，故實際上此類後代可能不與親本細胞完全相同(在形態中或在基因組或總DNA互補序列中)，但仍包括在如本文所用之術語的範疇內。適合宿主細胞包括原核或真核細胞，且亦包括(但不限於)細菌、酵母細胞、真菌細胞、植物細胞及動物細胞，諸如昆蟲細胞及哺乳動物細胞，例如鼠類、大鼠、獼猴或人類。

本發明之抗體構築體可在細菌中產生。在表現之後，本發明之抗體構築體以可溶性部分自大腸桿菌細胞漿料分離且可經由例如親和層析及/或尺寸排阻純化。可類似於純化例如CHO細胞中表現之抗體的方法來進行最終純化。

除原核生物以外，真核微生物(諸如絲狀真菌或酵母)為本發明之抗體構築體的適合選殖或表現宿主。在低級真核宿主微生物中最常使用釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae )或普通麵包酵母。然而，多種其他屬、種及菌株通常可用且適用於本文，諸如粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe )；克魯維酵母屬(Kluyveromyce)宿主，諸如乳酸克魯維酵母(K.lactis )、脆壁克魯維酵母(K.fragilis )(ATCC 12424)、保加利亞克魯維酵母(K.bulgaricus )(ATCC 16045)、威克克魯維酵母(K.wickeramii )(ATCC 24178)、克魯維雄酵母(K.waltii )(ATCC 56500)、果妮克魯維酵母(K.drosophilarum )(ATCC 36906)、耐熱克魯維酵母(K.thermotolerans )及馬克斯克魯維酵母(K.marxianus )；耶氏酵母屬(yarrowia)(EP 402 226)；甲醇酵母(Pichia pastoris )(EP 183 070)；假絲酵母屬(Candida)；里氏木黴(Trichoderma reesia )(EP 244 234)；粗厚神經胞子菌(Neurospora crassa )；施氏酵母屬(Schwanniomyce)，諸如西方施氏酵母(Schwanniomyces occidentalis )；及絲狀真菌，諸如紅黴菌屬(Neurospora)、青黴菌屬(Penicillium)、彎頸黴屬(Tolypocladium)及麴菌屬(Aspergillus)宿主，諸如構巢麴菌(A.nidulans )及黑麴菌(A.niger )。

用於表現本發明之糖基化抗體構築體之適合宿主細胞來源於多細胞生物體。無脊椎動物細胞之實例包括植物及昆蟲細胞。已鑑別多種桿狀病毒株及變異體以及來自諸如草地黏蟲(Spodoptera frugiperda )(毛蟲)、埃及伊蚊(Aedes aegypti )(蚊子)、白紋伊蚊(Aedes albopictus )(蚊子)、黑腹果蠅(Drosophila melanogaster )(果蠅)及家蠶(Bombyx mori )之宿主的對應之容許性昆蟲宿主細胞。用於轉染之多種病毒株公開可得，例如苜蓿銀紋夜蛾(Autographa californica )NPV之L-1變異體及家蠶NPV之Bm-5病毒株，且根據本發明此類病毒可用作本文中之病毒，尤其用於轉染草地黏蟲細胞。

棉花、玉米、馬鈴薯、大豆、矮牽牛、番茄、芥菜及菸草之植物細胞培養物亦可用作宿主。適用於在植物細胞培養物中產生蛋白質之選殖及表現載體為熟習此項技術者已知。參見(例如)Hiatt等人， Nature(1989)342：76-78，Owen等人(1992)Bio/Technology 10：790-794，Artsaenko等人(1995)The Plant J 8：745-750，及Fecker等人(1996)Plant Mol Biol 32：979-986。

然而，脊椎動物細胞最受關注，且脊椎動物細胞於培養物(組織培養物)中之繁殖已成為常規程序。適用哺乳動物宿主細胞株之實例為由SV40轉型之猴腎CV1株(COS-7，ATCC CRL 1651)；人胚腎株(次選殖以用於在懸浮培養物中生長之293或293細胞，Graham等人，J.Gen Virol.36：59(1977))；幼倉鼠腎細胞(BHK，ATCC CCL 10)；中國倉鼠卵巢細胞/-DHFR(CHO，Urlaub等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77：4216(1980))；小鼠塞特利氏細胞(mouse sertoli cell，TM4，Mather,Biol.Reprod.23：243-251(1980))；猴腎細胞(CVI ATCC CCL 70)；非洲綠猴腎細胞(VERO-76，ATCC CRL1587)；人類子宮頸癌細胞(HELA，ATCC CCL 2)；犬腎細胞(MDCK，ATCC CCL 34)；布法羅大鼠肝細胞(buffalo rat liver cell，BRL 3A，ATCC CRL 1442)；人類肺細胞(W138，ATCC CCL 75)；人類肝細胞(Hep G2，1413 8065)；小鼠乳房腫瘤(MMT 060562，ATCC CCL5 1)；TRI細胞(Mather等人，Annals N.Y Acad.Sci.(1982)383：44-68)；MRC 5細胞；FS4細胞；及人類肝癌株(Hep G2)。

在另一個實施例中，本發明提供一種產生本發明抗體構築體之方法，該方法包含在使得本發明之抗體構築體表現的條件下培養本發明之宿主細胞，及自培養物回收所產生之抗體構築體。

如本文所用，術語「培養」係指在適合條件下在培養基中活體外維持細胞、使其分化、生長、增殖及/或繁殖。術語「表現」包括參與產生本發明抗體構築體之任何步驟，包括(但不限於)轉錄、轉錄後修飾、轉譯、轉譯後修飾及分泌。

當使用重組技術時，抗體構築體可於細胞內、周質間隙中產生或直接分泌於培養基中。若抗體構築體於細胞內產生，則作為第一步驟，移除宿主細胞或已溶解片段之顆粒碎片，例如藉由離心或超濾移除。Carter等人，Bio/Technology 10：163-167(1992)描述分離分泌至大腸桿菌之周質間隙的抗體的程序。簡言之，在乙酸鈉(pH 3.5)、EDTA及苯基甲基磺醯基氟(PMSF)存在下經約30分鐘融化細胞漿料。可藉由離心移除細胞碎片。在抗體分泌至培養基中之情況下，通常首先使用市售蛋白質濃縮過濾器(例如Amicon或Millipore Pellicon超濾單元)濃縮此類表現系統之上清液。在任何先前步驟中可包括諸如PMSF之蛋白酶抑制劑以抑制蛋白水解，且可包括抗生素以防止外來污染物生長。

自宿主細胞製備之本發明之抗體構築體可使用例如羥磷灰石層析、凝膠電泳、透析及親和層析回收或純化。亦可視欲回收之抗體而定，利用其他蛋白質純化技術，諸如離子交換管柱上之分級分離、乙醇沈澱、逆相HPLC、二氧化矽層析、肝素SEPHAROSE^TM 層析、陰離子或陽離子交換樹脂(諸如聚天冬胺酸管柱)層析、層析聚焦、SDS-PAGE及硫酸銨沈澱。若本發明之抗體構築體包含CH3域，則Bakerbond ABX樹脂(J.T.Baker,Phillipsburg,NJ)適用於純化。

親和層析為較佳純化技術。親和配位體所附接之基質最常為瓊脂糖，但其他基質為可用的。與用瓊脂糖可達成之流動速率及處理時間相比，機械穩定性基質(諸如受控微孔玻璃或聚(苯乙烯二乙烯基)苯)流動速率更快且處理時間更短。

此外，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明之抗體構築體或根據本發明方法產生之抗體構築體。

如本文所用，術語「醫藥組合物」係關於適用於向患者(較佳人類患者)投與之組合物。本發明之尤其較佳的醫藥組合物包含較佳治療有效量之一種或複數種本發明之抗體構築體。較佳地，醫藥組合物進一步包含一或多種(醫藥學上有效之)載劑、穩定劑、賦形劑、稀釋劑、增溶劑、界面活性劑、乳化劑、防腐劑及/或佐劑的適合調配物。組合物可接受之組分較佳在所採用之劑量及濃度下對受體無毒性。本發明之醫藥組合物包括(但不限於)液體、冷凍及凍乾組合物。

本發明組合物可包含醫藥學上可接受之載劑。一般而言，如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」意謂與醫藥投與(特定言之非經腸投與)相容之任何及全部水性及非水性溶液、無菌溶液、溶劑、緩衝液(例如磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)溶液)、水、懸浮液、乳液(諸如油/水乳液)、各種類型之濕潤劑、脂質體、分散介質及包衣。此類介質及試劑在醫藥組合物中之用途為此項技術中所熟知的，且包含此類載劑之組合物可藉由熟知之習知方法調配。

某些實施例提供包含本發明之抗體構築體及另外一或多種賦形劑(諸如此部分及本文別處中所說明性描述之賦形劑)的醫藥組合物。在此方面，賦形劑在本發明中可用於廣泛多種目的，諸如調節調配物之物理、化學或生物特性，諸如調節黏度及或本發明之方法以改良有效性及或針對由於例如在製造、運送、儲存、使用前製備、投與及此後期間出現的應力而降解及腐敗來穩定此類調配物及方法。

在某些實施例中，醫藥組合物可含有調配物材料以用於調節、維持或保持例如組合物的pH值、容積滲透濃度、黏度、澄清度、顏色、等滲性、氣味、無菌性、穩定性、溶解或釋放速率、吸收或滲透的目的(參見REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES，第18版，(A.R.Genrmo編)，1990,Mack Publishing Company)。在此類實施例中，適合之調配物材料可包括(但不限於)：●胺基酸，諸如甘胺酸、丙胺酸、麩醯胺、天冬醯胺、蘇胺酸、脯胺酸、2-苯丙胺酸，包含帶電胺基酸，較佳離胺酸、乙酸離胺酸、精胺酸、麩胺酸酯及/或組胺酸 ●抗菌劑，諸如抗細菌劑及抗真菌劑●抗氧化劑，諸如抗壞血酸、甲硫胺酸、亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉；●緩衝液、緩衝系統及緩衝劑，其用於使組合物維持在生理pH值或略微較低的pH值下，通常在約5至約8或9之pH值範圍內；緩衝劑之實例為硼酸鹽、碳酸氫鹽、Tris-HCl、檸檬酸鹽、磷酸鹽或其他有機酸、丁二酸鹽、磷酸鹽、組胺酸及乙酸鹽；例如約pH 7.0-8.5之Tris緩衝液或約pH 4.0-5.5之乙酸鹽緩衝液；●非水性溶劑，諸如丙二醇、聚乙二醇、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)；●水性載劑，包括水、醇/水溶液、乳液或懸浮液，包括鹽水及緩衝介質；●可生物降解聚合物，諸如聚酯；●增積劑，諸如甘露醇或甘胺酸；●螯合劑，諸如乙二胺四乙酸(EDTA)；●等滲及吸收延遲劑；●複合劑，諸如咖啡鹼、聚乙烯吡咯啶酮、β-環糊精或羥丙基-β-環糊精)●填充劑；●單醣；雙醣；及其他碳水化合物(諸如葡萄糖、甘露糖或糊精)；碳水化合物可為非還原糖，較佳海藻糖、蔗糖、八硫酸鹽、山梨醇或木糖醇；●(低分子量)蛋白質、多肽或蛋白質載劑，諸如人類或牛血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白，較佳來源於人類；●著色劑及調味劑；●含硫還原劑，諸如麩胱甘肽、硫辛酸、硫乙醇酸鈉、硫代甘油、[α]-單硫代甘油及硫代硫酸鈉●稀釋劑；●乳化劑；●親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮)●成鹽相對離子，諸如鈉；●防腐劑，諸如抗菌劑、抗氧化劑、螯合劑、惰性氣體及其類似物；實例為：氯化苯甲烴銨、苯甲酸、水楊酸、硫柳汞、苯乙基醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯己定、山梨酸或過氧化氫)；●金屬複合物，諸如Zn-蛋白質複合物；●溶劑及共溶劑(諸如甘油、丙二醇或聚乙二醇)；●糖及糖醇，諸如海藻糖、蔗糖、八硫酸鹽、甘露醇、山梨醇或木糖醇水蘇糖、甘露糖、山梨糖、木糖、核糖、肌糖、半乳糖、乳糖醇、核糖醇、肌醇(myoinisitol)、半乳糖醇、丙三醇、環醇(例如肌醇(inositol))、聚乙二醇；及多羥基糖醇；●懸浮劑；●界面活性劑或濕潤劑，諸如普朗尼克(pluronic)、PEG、脫水山梨醇酯、聚山梨醇酯(諸如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯)、曲拉通(triton)、緩血酸胺、卵磷脂、膽固醇、泰洛沙泊(tyloxapal)；界面活性劑可為分子量較佳>1.2KD之清潔劑及/或分子量較佳>3KD之聚醚；較佳清潔劑之非限制性實例為Tween 20、Tween 40、Tween 60、Tween 80及Tween 85；較佳聚醚之非限制性實例為PEG 3000、PEG 3350、PEG 4000及PEG 5000；●穩定性增強劑，諸如蔗糖或山梨醇；●滲性增強劑，諸如鹼金屬鹵化物(較佳氯化鈉或氯化鉀)、甘露醇山梨醇； ●非經腸遞送媒劑，包括氯化鈉溶液、林格氏右旋糖(Ringer's dextrose)、右旋糖及氯化鈉、乳酸林格氏溶液或不揮發性油；●靜脈內遞送媒劑，包括流體及營養補充劑、電解質補充劑(諸如基於林格氏右旋糖之電解質補充劑)。

對於熟習此項技術者顯而易見的是，醫藥組合物之不同組分(例如上文所列之組分)可具有不同效應，例如胺基酸可充當緩衝劑、穩定劑及/或抗氧化劑；甘露醇可充當增積劑及/或滲性增強劑；氯化鈉可充當遞送媒劑及/或滲性增強劑；等。

據設想，視組合物之預期用途而定，除本文所定義之本發明多肽之外，本發明之組合物可包含其他生物學活性劑。此類藥劑可為作用於胃腸系統之藥物、充當細胞生長抑制劑之藥物、預防高尿酸血之藥物、抑制免疫反應之藥物(例如皮質類固醇)、調節發炎性反應之藥物、作用於循環系統之藥物及/或諸如此項技術中已知的細胞激素之藥劑。亦據設想，本發明之抗體構築體應用於共同療法，亦即與另一抗癌藥劑組合。

在某些實施例中，最佳醫藥組合物將由熟習此項技術者視例如預定投藥途徑、遞送型式及所需劑量而確定。參見例如REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES，同前文獻。在某些實施例中，此類組合物可影響本發明之抗體構築體的物理狀態、穩定性、活體內釋放速率及活體內清除速率。在某些實施例中，醫藥組合物中之主要媒劑或載劑本質上可為水性或非水性的。舉例而言，適合的媒劑或載劑可為注射用水、生理鹽水溶液或人工腦脊髓液，其中可能補充有供非經腸投與之組合物中所常見之其他物質。中性緩衝鹽水或與血清白蛋白混合之鹽水為另外的例示性媒劑。在某些實施例中，本發明之抗體構築體組合物可藉由將具有所需純度之所選組合物與視情況選用之調配劑(REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES，同前文獻)混合來以凍乾塊或水溶液形式製備以用於儲存。另外，在某些實施例中，本發明之抗體構築體可使用適當賦形劑(諸如蔗糖)調配為凍乾物。

當涵蓋非經腸投與時，本發明所用的治療性組合物可以在醫藥學上可接受之媒劑中包含所需本發明之抗體構築體的無熱原質、非經腸可接受之水溶液形式提供。特別適用於非經腸注射之媒劑為無菌蒸餾水，本發明之抗體構築體在其中調配為恰當保存之無菌、等滲溶液。在某些實施例中，製備可涉及所需分子與諸如可注射微球、生物可侵蝕粒子、聚合化合物(諸如聚乳酸或聚乙醇酸)、珠粒或脂質體之試劑一起調配，該試劑可提供可經由儲槽式注射劑遞送之產物的受控或持續釋放。在某些實施例中，亦可使用玻尿酸，其具有促進循環之持久性持續的作用。在某些實施例中，可使用可植入藥物遞送裝置以引入所需抗體構築體。

額外醫藥組合物對熟習此項技術者將為顯而易見的，包括在持續或受控遞送/釋放調配物中包括本發明之抗體構築體的調配物。用於調配多種其他持續或受控遞送手段(諸如脂質體載劑、生物可侵蝕微粒或多孔珠粒及儲槽式注射劑)的技術亦為熟習此項技術者已知的。參見例如國際專利申請案第PCT/US93/00829號，其描述用於遞送醫藥組合物之多孔聚合物微粒的受控釋放。持續釋放製劑可包括呈成形物品(例如膜或微囊)形式之半滲透性聚合物基質。持續釋放基質可包括聚酯、水凝膠、聚乳酸交酯(如美國專利第3,773,919號及歐洲專利申請公開案第EP 058481號中所揭示)、L-麩胺酸及L-麩胺酸γ-乙酯之共聚物(Sidman等人，1983,Biopolymers 2：547-556)、聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)(Langer等人，1981,J.Biomed.Mater.Res.15：167-277及Langer,1982,Chem.Tech.12：98-105)、乙烯乙酸乙烯酯(Langer等人，1981，同前文獻)或聚-D(-)-3-羥基丁酸(歐洲專利申請公開案第EP 133,988號)。持續釋放組合物亦可包括可藉由此項技術中已知之若干方法中之任一者製備之脂質體。參見例如Eppstein等人，1985,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82：3688-3692；歐洲專利申請公開案第EP 036,676號；第EP 088,046號及第EP 143,949號。

抗體構築體亦可包覆於例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊(分別例如羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)中、膠體藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)或巨乳液中。此類技術揭示於Remington's Pharmaceutical Sciences，第16版，Oslo,A.編，(1980)中。

用於活體內投與之醫藥組合物通常以無菌製劑形式提供。可藉由經由無菌過濾膜過濾來實現滅菌。當組合物經凍乾時，使用此方法之滅菌可在凍乾及復原之前或之後進行。用於非經腸投與之組合物可以凍乾形式或溶液形式儲存。非經腸組合物一般置放於具有無菌存取孔口之容器中，例如具有可用皮下注射針頭刺穿之塞子的靜脈內溶液袋或瓶。

本發明之另一個態樣包括本發明抗體構築體之自緩衝調配物，其可用作醫藥組合物，如國際專利申請案WO 06138181A2(PCT/US2006/022599)中所描述。可獲得關於蛋白質穩定及調配物材料及適用於此方面之方法的多種闡述，諸如Arakawa等人，「Solvent interactions in pharmaceutical formulations」,Pharm Res.8(3)：285-91(1991)；Kendrick等人，「Physical stabilization of proteins in aqueous solution」,RATIONAL DESIGN OF STABLE PROTEIN FORMULATIONS：THEORY AND PRACTICE,Carpenter及Manning編，Pharmaceutical Biotechnology.13：61-84(2002)及Randolph等人，「Surfactant-protein interactions」,Pharm Biotechnol.13：159-75(2002)，特別參見與賦形劑及其用於本發明之自緩衝蛋白質調配物之方法切合的部分，尤其關於蛋白質醫藥產品及用於獸醫學及/或人類醫學用途之方法。

鹽可根據本發明之某些實施例用於例如調節調配物之離子強度及/或等滲性及/或改良本發明組合物之蛋白質或其他成分的溶解性及/或物理穩定性。如所熟知，離子可藉由結合於蛋白質表面上之帶電殘基及藉由遮蔽蛋白質中之帶電及極性基團且減小其靜電相互作用、吸引及排斥相互作用的強度而使天然狀態之蛋白質穩定。離子亦可藉由結合於尤其蛋白質之變性肽鍵(--CONH)而使變性狀態之蛋白質穩定。此外，與蛋白質中之帶電基團及極性基團的離子相互作用亦可減小分子間靜電相互作用，由此預防或減少蛋白質凝聚及不可溶性。

離子種類在其對蛋白質之效應方面有顯著差異。已研發可用於調配本發明之醫藥組合物的許多類別等級的離子及其對蛋白質之效應。一個實例為霍夫梅斯特序列(Hofmeister series)，其藉由對蛋白質在溶液中之構形穩定性的效應排列離子及極性非離子溶質。使溶質穩定稱為「親液的(kosmotropic)」。使溶質不穩定稱為「離液的(chaotropic)」。親液劑通常在高濃度(例如>1莫耳濃度硫酸銨)下使用以使蛋白自溶液沈澱(「鹽析」)。離液劑通常用於使蛋白變性及/或溶解(「鹽溶」)。離子對「鹽溶」及「鹽析」之相對有效性定義其在霍夫梅斯特序列中之位置。

游離胺基酸可在根據本發明之各種實施例之本發明之抗體構築體調配物中用作增積劑、穩定劑及抗氧化劑以及其他標準用途。離胺酸、脯胺酸、絲胺酸及丙胺酸可用於使調配物中之蛋白質穩定。甘胺酸適用於凍乾以確保正確凍乾塊結構及特性。精胺酸可適用於在液體及凍乾調配物中抑制蛋白質凝聚。甲硫胺酸適用作抗氧化劑。

聚醇包括糖，例如甘露醇、蔗糖及山梨醇及多元醇，諸如丙三醇及丙二醇及出於本文中論述之目的，聚乙二醇(PEG)及相關物質。多元醇為親液的。其為在液體及凍乾調配物中適用的穩定劑，保護蛋白質免受物理及化學降解過程影響。聚醇亦適用於調節調配物之滲性。適用於本發明之所選實施例的聚醇為甘露醇，常用於確保凍乾調配物中凍乾塊之結構穩定性。其確保凍乾塊之結構穩定性。其一般與凍乾保護劑(例如蔗糖)一起使用。山梨醇及蔗糖為當中用於調節滲性之較佳藥劑且充當在運輸期間避免凍融應力或在製造過程期間避免製備塊體的穩定劑。還原糖(其含有自由醛基或酮基)，諸如葡萄糖及乳糖，可使表面離胺酸及精胺酸殘基糖化。因此，其一般不在根據本發明使用之較佳聚醇當中。另外，形成此類反應性物質之糖，諸如在酸性條件下水解成果糖及葡萄糖且因此引起糖基化之蔗糖，在此方面亦不在本發明之較佳聚醇當中。PEG適用於使蛋白質穩定及充當低溫保護劑且在此方面可用於本發明。

本發明之抗體構築體調配物的實施例進一步包含界面活性劑。蛋白質分子可易於吸附於表面上及變性且隨後在氣-液、固-液及液-液界面凝聚。此等效應一般與蛋白質濃度成反比。此等有害相互作用一般與蛋白質濃度成反比且通常藉由諸如在產品運送及操作期間產生的物理攪動而加劇。界面活性劑常規用於預防、最小化或減少表面吸附。在此方面，本發明中適用之界面活性劑包括聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、脫水山梨醇聚乙氧基化物之其他脂肪酸酯及泊洛沙姆188(poloxamer 188)。界面活性劑亦常用於控制蛋白質構形穩定性。在此方面，界面活性劑之用途具有蛋白質特異性，因為任何既定界面活性劑通常將使一些蛋白質穩定且使其他蛋白質不穩定。

聚山梨醇酯易於氧化降解且常常在供應時含有足夠量之過氧化物以引起蛋白質殘基側鏈(尤其甲硫胺酸)氧化。因此，聚山梨醇酯應謹慎使用且當使用時，應在其最低有效濃度下使用。在此方面，聚山梨醇酯例示賦形劑應以其最低有效濃度使用的通用規則。

本發明之抗體構築體調配物的實施例進一步包含一或多種抗氧化劑。在一定程度上，可藉由維持適當水準之環境氧氣及溫度及藉由避免曝光而在醫藥調配物中預防蛋白質的有害氧化。亦可使用抗氧化劑賦形劑來預防蛋白質之氧化降解。在此方面，適用之抗氧化劑為還原劑、氧氣/自由基清除劑及螯合劑。適用於本發明之治療性蛋白質調配物的抗氧化劑較佳為水溶性的且在產品之整個存放期中維持其活性。在此方面，EDTA為本發明之較佳抗氧化劑。抗氧化劑可能損傷蛋白質。舉例而言，還原劑(特定言之，諸如麩胱甘肽)可破壞分子內二硫鍵。因此，選擇適用於本發明之抗氧化劑以尤其消除或充分降低其自身損傷調配物中之蛋白質的可能性。

本發明之調配物可包括金屬離子，其為蛋白質輔助因子且為形成蛋白質配位複合物所需，諸如形成某些胰島素懸浮液所必要的鋅。金屬離子亦可抑制一些降解蛋白質之過程。然而，金屬離子亦催化降解蛋白質之物理及化學過程。鎂離子(10-120mM)可用於抑制天冬胺酸異構化成異天冬胺酸。Ca⁺² 離子(至多100mM)可增加人類去氧核糖核酸酶之穩定性。然而，Mg⁺² 、Mn⁺² 及Zn⁺² 可使rhDNase不穩定。類似地，Ca⁺² 及Sr⁺² 可使因子VIII穩定，因子VIII可藉由Mg⁺² 、Mn⁺² 及Zn⁺² 、Cu⁺² 及Fe⁺² 不穩定，且其凝聚可藉由Al⁺³ 離子增加。

本發明之抗體構築體調配物的實施例進一步包含一或多種防腐劑。當研發涉及自相同容器抽取超過一次的多劑量非經腸調配物時，需要防腐劑。其主要功能為抑制微生物生長且在整個藥品存放期或使用時期確保產品無菌性。常用防腐劑包括苯甲醇、苯酚及間甲酚。雖然防腐劑具有較長的與小分子注射劑一起使用之歷史，但研發包括防腐劑之蛋白質調配物可能具有挑戰性。防腐劑幾乎始終具有對蛋白質之不穩定化效應(凝聚)且此已變成限制其在多劑量蛋白質調配物中使用的主要因素。迄今為止，大多數蛋白質藥物已調配為僅用於單次使用。然而，當多劑量調配物為可能的時，其具有使得患者能夠方便且增加可銷售性的附加優勢。良好實例為人類生長激素(hGH)，其中防腐調配物的研發已使得更加方便的多次使用注射筆呈現商業化。目前市場上可獲得至少四種含有hGH防腐調配物的此類筆裝置。Norditropin(液體，Novo Nordisk)、Nutropin AQ(液體，Genentech)及Genotropin(凍乾--雙腔藥筒，Pharmacia & Upjohn)含有苯酚，而Somatrope(Eli Lilly)與間甲酚一起調配。在防腐劑型之調配及研發期間需要考慮若干態樣。藥品中之有效防腐劑濃度必須經最佳化。此需要測試劑型中之既定防腐劑，使得濃度範圍賦予抗微生物有效性而不損害蛋白質穩定性。

如可預期，研發含有防腐劑之液體調配物比凍乾調配物更具挑戰性。冷凍乾燥之產品可在無防腐劑的情況下凍乾且在使用時用含有防腐劑之稀釋劑復原。此縮短防腐劑與蛋白質接觸的時間，使相關穩定性風險顯著減至最小。在液體調配物之情況下，應經整個產品存放期(約18至24個月)維持防腐劑有效性及穩定性。注意的重點為防腐劑有效性應展現在含有活性藥物及全部賦形劑組分之最終調配物中。

本文所揭示之抗體構築體亦可調配為免疫脂質體。「脂質體」為由各種類型之脂質、磷脂及/或適用於向哺乳動物遞送藥物之界面活性劑構成的小微脂粒。脂質體之組分通常排列為雙層形式，類似於生物膜之脂質排列。含有抗體構築體之脂質體藉由此項技術中已知之方法製備，諸如Epstein等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,82：3688(1985)；Hwang等人，Proc.Natl Acad.Sci.USA,77：4030(1980)；美國專利第4,485,045號及第4,544,545號；及W0 97/38731中所描述之方法。循環時間增加之脂質體揭示於美國專利第5,013,556號中。尤其適用之脂質體可藉由逆相蒸發法用包含磷脂醯膽鹼、膽固醇及PEG衍生化之磷脂醯乙醇胺(PEG-PE)的脂質組合物產生。脂質體經具有界定孔徑之過濾器擠出以產生具有所需直徑之脂質體。本發明之抗體構築體的Fab'片段可如Martin等人J.Biol.Chem.257：286-288(1982)中所描述經由二硫鍵互換反應與脂質體結合。脂質體內視情況含有化學治療劑。參見Gabizon等人J.National Cancer Inst.81(19)1484(1989)。

醫藥組合物一經調配，即可以溶液、懸浮液、凝膠、乳液、固體、晶體或脫水或凍乾粉末形式儲存於無菌小瓶中。此類調配物可以即用形式或在投與前復原之形式(例如凍乾形式)儲存。

本文所定義之醫藥組合物的生物活性可例如藉由細胞毒性分析測定，如以下實例WO 99/54440或由Schlereth等人(Cancer Immunol.Immunother.20(2005),1-12)中所描述。如本文所用之「功效」或「活體內功效」係指使用例如標準化NCI反應準則對藉由本發明之醫藥組合物之療法的反應。使用本發明之醫藥組合物之療法的成功或活體內功效係指組合物達到其預期目的之有效性，亦即組合物引起其所需效應(亦即病理性細胞，例如腫瘤細胞之消耗)的能力。活體內功效可藉由對相應疾病實體確立之標準方法來監測，包括(但不限於)白血球計數、差異、螢光活化細胞分選、骨髓抽吸。另外，可使用各種疾病特異性臨床化學參數及其他已確立之標準方法。此外，可使用電腦輔助斷層攝影術、X射線、核磁共振斷層攝影術(例如，用於基於國家癌症學會準則之反應評定[Cheson BD,Horning SJ,Coiffier B,Shipp MA,Fisher RI,Connors JM,Lister TA,Vose J,Grillo-Lopez A,Hagenbeek A,Cabanillas F,Klippensten D,Hiddemann W,Castellino R,Harris NL,Armitage JO,Carter W,Hoppe R,Canellos GP.Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin's lymphomas.NCI Sponsored International Working Group.J Clin Oncol.1999年4月；17(4)：1244])、正電子發射斷層攝影掃描、白血球計數、差異、螢光活化細胞分選、骨髓抽吸、淋巴結活檢/組織學及各種淋巴瘤特異性臨床化學參數(例如，乳酸脫氫酶)及其他已確立之標準方法。

藥物(諸如本發明之醫藥組合物)之研發中的另一個主要挑戰為藥物動力學特性之可預測調節。為此目的，可確立候選藥物之藥物動力學概況，亦即影響特定藥物治療既定病狀之能力的藥物動力學參數的概況。影響藥物治療一定疾病實體之能力的藥物之藥物動力學參數包括(但不限於)：半衰期、分佈體積、肝首過代謝及血清結合程度。既定藥劑之功效可受上文所提及之參數中之每一者影響。

「半衰期」意謂50%所投與之藥物經由例如代謝、排泄等之生物過程消除的時間。「肝首過代謝」意謂在藥物首次與肝臟接觸之後，亦即在其首次穿過肝臟期間代謝的傾向。「分佈體積」意謂藥物遍及身體各個隔室(例如細胞內及細胞外間隙、組織及器官等)之滯留程度及藥物在此等隔室內之分佈。「血清結合之程度」意謂藥物與血清蛋白(諸如白蛋白)相互作用且結合而導致藥物之生物活性降低或損失的傾向。

藥物動力學參數亦包括既定量的所投與之藥物的生物可用性、滯後時間(Tlag)、Tmax、吸收速率、更加起效及/或Cmax。「生物可用性」意謂藥物在血液隔室中之量。「滯後時間」意謂藥物投藥與其在血液或血漿中之偵測及可測性之間的時間延遲。「Tmax」為達到藥物最大血液濃度後的時間，且「Cmax」為使用既定藥物最大限度獲得的血液濃度。達到藥物生物效果所要求的藥物之血液或組織濃度的時間受所有參數影響。展現跨物種特異性之雙特異性抗體構築體的藥物動力學參數(可如上文所概述在非黑猩猩靈長類動物之臨床前動物測試中確定)亦闡述於例如Schlereth等人之出版物(Cancer Immunol.Immunother.20(2005),1-12)中。

一個實施例提供本發明之抗體構築體或根據本發明方法產生之抗體構築體，其用於預防、治療或改善腫瘤或癌症疾病或轉移性癌症疾病。據設想，此腫瘤或癌症或轉移性癌症為CD70表現性的。

本文所描述之調配物適用作在有需要之患者中治療、改善及/或預防如本文所描述之病理性醫學病狀的醫藥組合物。術語「治療」係指治療性治療及預防性或防治性措施兩者。治療包括以治癒、治療、減輕、降低、改變、補救、改善、改良或影響疾病、疾病症狀或疾病之傾向為目的，向來自患有疾病/病症、具有疾病/病症之症狀或易患疾病/病症之患者的身體、分離組織或細胞施用或投與調配物。

如本文所用之術語「改善」係指患有如下文所說明之腫瘤或癌症或轉移性癌症之患者的疾病病況之任何改良，其藉由向有需要之個體投與本發明之抗體構築體來進行。此類改良亦可視為患者之腫瘤或癌症或轉移性癌症的進程減緩或停止。如本文所用之術語「預防」意謂避免出現或再出現患有如下文所說明之腫瘤或癌症或轉移性癌症的患者，其藉由向有需要之個體投與本發明之抗體構築體來進行。

術語「疾病」係指受益於用本文所描述之抗體構築體或醫藥組成物治療的任何病狀。此病狀包括慢性及急性病症或疾病，包括使哺乳動物易患所討論之病症之彼等病理病狀。

「贅瘤」為組織之異常生長，通常會但未必總會形成腫塊。當亦形成腫塊時，常稱為「腫瘤」。贅瘤或腫瘤可為良性的、潛在惡性的(癌前)或惡性的。惡性贅瘤常稱為癌症。其通常侵入且破壞周圍組織且可形成癌轉移，亦即其擴展至身體之其他部分、組織或器官。因此，術語「轉移性癌症」涵蓋向除原始腫瘤外之其他組織或器官的癌轉移。淋巴瘤及白血病為淋巴贅瘤。出於本發明之目的，其亦藉由術語「腫瘤」或「癌症」涵蓋。

在本發明之一個較佳實施例中，腫瘤或癌症疾病選自由以下組成之群：腎、肺、胰臟、卵巢、乳房、結腸、頭頸、胃、直腸、胸腺及腦部腫瘤或癌症、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、卡堡氏肉瘤、胚胎癌瘤及來源於前述任一者之轉移性癌症疾病。

更具體言之，腫瘤或癌症疾病可選自由以下組成之群：腎細胞癌(RCC)、透明細胞RCC(ccRCC)、乳頭狀RCC、嫌色細胞RCC、肉瘤樣RCC、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺鱗狀癌、胰腺癌(諸如胰管腺癌)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺鱗狀癌、喉癌、咽癌、鼻咽癌、鼻咽未分化性瘤、淋巴上皮瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、腦膜瘤、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、T細胞白血病、成人T細胞白血病、B細胞譜系癌、B細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)、多發性骨髓瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、節狀小核裂細胞淋巴瘤、淋巴球性淋巴瘤、周邊T細胞淋巴瘤、雷芮氏淋巴瘤(Lennert's lymphomas)、免疫母細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、腸母細胞/中心細胞(entroblastic/centrocytic，cb/cc)濾泡性淋巴瘤、血管免疫母細胞淋巴結病(AILD)-樣T細胞淋巴瘤、HIV相關的基於體腔之淋巴瘤、卡索曼氏病(Castleman's disease)或瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)。轉移性癌症疾病可來源於前述疾病中之任一者。

本發明亦提供一種用於治療或改善腫瘤或癌症疾病或轉移性癌症疾病之方法，其包含向有需要之個體投與本發明之抗體構築體或根據本發明方法產生之抗體構築體的步驟。據設想，此腫瘤或癌症或轉移性癌症為CD70表現性的。

術語「有需要之個體」或「需要治療」之個體包括已患病症之個體以及預防病症之個體。有需要之個體或「患者」包括接受預防性或治療性治療之人類及其他哺乳動物個體。

本發明之抗體構築體一般將經設計以尤其在一定生物可用性及持久性範圍下用於特定投藥途徑及方法，特定投藥劑量及頻率，特定疾病之特定治療。組合物之材料較佳以投藥位點可接受之濃度調配。

因此，可根據本發明設計調配物及組合物以藉由任何適合之投藥途徑遞送。在本發明之上下文中，投藥途徑包括(但不限於)●局部途徑(諸如經上表皮、吸入、經鼻、經眼、經耳、經陰道、經黏膜)；●腸內途徑(諸如經口、經胃腸、舌下、唇下、經頰、經直腸)；及●非經腸途徑(諸如靜脈內、動脈內、骨內、肌肉內、腦內、腦室內、硬膜外、鞘內、皮下、腹膜內、羊膜外、關節內、心內、皮內、病灶內、子宮內、膀胱內、玻璃體內、經皮、鼻內、經黏膜、滑膜內、管腔內)。

本發明之醫藥組合物及抗體構築體特別適用於非經腸投藥，例如皮下或靜脈內遞送，例如藉由注射(諸如快速注射)，或藉由輸注(諸如連續輸注)。醫藥組合物可使用醫療裝置投與。用於投與醫藥組合物之醫療裝置的實例描述於美國專利第4,475,196號；第4,439,196號；第4,447,224號；第4,447,233號；第4,486,194號；第4,487,603號；第4,596,556號；第4,790,824號；第4,941,880號；第5,064,413號；第5,312,335號；第5,312,335號；第5,383,851號；及第5,399,163號中。

特定言之，本發明提供適合組合物之不間斷投與。作為非限制性實例，不間斷或大體上不間斷(亦即連續)投與可藉由患者所戴有之用於計量治療劑向患者身體中之流入的小泵系統實現。包含本發明抗體構築體之醫藥組合物可藉由使用該等泵系統投與。此類泵系統一般為此項技術中已知，且通常依賴於定期更換容納欲輸注治療劑之濾筒。在更換此類泵系統中之濾筒時，可繼而暫時中斷治療劑向患者身體之流動，否則該流動為不間斷的。在此情況下，在本發明之醫藥手段及方法之含義內，濾筒更換前之投藥階段及濾筒更換後之投藥階段仍認為一起構成此類治療劑之一次「不間斷投與」。

連續或不間斷投與本發明之抗體構築體可為靜脈內或皮下投與，其借助於包括用於驅動流體離開儲集器之流體驅動機構及用於致動驅動機構之致動機構的流體遞送裝置或小泵系統。用於皮下投與之泵系統可包括用於穿透患者皮膚且向患者身體中遞送適合組合物之針或導管。該等泵系統可直接獨立於靜脈、動脈或血管固定或附接於患者之皮膚，從而使得泵系統與患者之皮膚之間可直接接觸。泵系統可附接於患者之皮膚持續24小時至若干天。在小體積儲集器之情況下，泵系統可具有小尺寸。作為一個非限制性實例，用於投與適合醫藥組合物之儲集器之體積可在0.1與50ml之間。

連續投藥亦可為借助於皮膚上所戴有之貼片經皮投與且以一定時間間隔更換。熟習此項技術者已知適用於此目的之用於藥物遞送之貼片系統。值得注意地，經皮投藥尤其適於不間斷投藥，因為更換第一耗盡貼片可藉由例如在緊鄰第一耗盡貼片之皮膚之表面上放置新第二貼片且隨後立即移除第一耗盡貼片而同時有利地實現。不會發生流動中斷或電源電池故障之問題。

若醫藥組合物已凍乾，則經凍乾物質首先在適當液體中復原，隨後投與。經凍乾物質可在例如注射用抑菌水(BWFI)、生理鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)或蛋白質在凍乾之前所處之相同調配物中復原。

本發明之組合物可以適合劑量向個體投與，該適合劑量可例如藉由劑量遞增研究藉由向非黑猩猩靈長類動物(例如獼猴)投與增加劑量的展現跨物種特異性之本發明抗體構築體來確定。如上文所闡述，展現本文所描述之跨物種特異性的本發明抗體構築體可有利地以相同形式用於非黑猩猩靈長類動物之臨床前測試及人類之藥物。給藥方案將由主治醫師及臨床因素確定。如醫藥技術中所熟知，對於任一患者而言，劑量將視諸多因素而定，包括患者體型、體表面積、年齡、待投與之特定化合物、性別、投藥時間及途徑、一般健康狀況及同時投與之其他藥物。

術語「有效劑量(effective dose)」或「有效劑量(effective dosage)」定義為足以達成或至少部分達成所需作用之量。術語「治療有效劑量」定義為足以治癒或至少部分遏止已患有疾病之患者之疾病及其併發症的量。有效用於此用途之量或劑量將以下而定：視待治療之病狀(適應症)、遞送之抗體構築體、治療情形及目標、疾病之嚴重性、先前療法、患者之臨床病史及對治療劑之反應、投藥路徑、患者之體型(體重、身體表面或器官尺寸)及/或條件(年齡及一般健康狀況)及患者自身免疫系統之一般狀態。適當劑量可根據主治醫師之判斷調節以使得其可向患者投與一次或經一系列投藥向患者投與，且以獲得最佳治療作用。

視上文所提及之因素而定，典型劑量可在約0.1μg/kg至高達約30mg/kg或超過30mg/kg之範圍內。在具體實施例中，劑量可在1.0μg/kg至約20mg/kg、視情況10μg/kg至約10mg/kg或100μg/kg至約5mg/kg範圍內。

治療有效量之本發明抗體構築體較佳使疾病症狀之嚴重性降低，無疾病症狀期之頻率或持續時間增加或預防疾病病痛所致之損傷或失能。關於治療CD70表現性腫瘤，治療有效量之本發明抗體構築體(例如抗CD70/抗CD3抗體構築體)相對於未經治療之患者較佳抑制細胞生長或腫瘤生長至少約20%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%或至少約90%。可在預測在人類腫瘤中之功效的動物模型中評估化合物抑制腫瘤生長的能力。

醫藥組合物可作為唯一治療劑投與或與其他療法(諸如視需要抗癌療法，例如其他蛋白質及非蛋白質藥物)組合投與。此等藥物可以適時定義之時間間隔及劑量與包含如本文所定義之本發明抗體構築體之組合物同時投與，或分別在投與該抗體構築體之前或之後投與。

如本文所用之術語「有效且無毒劑量」係指本發明抗體構築體之可耐受劑量，其足夠高以引起病理性細胞消耗、腫瘤消除、腫瘤縮小或疾病穩定而無或基本上無大的毒性作用。此類有效且無毒劑量可例如藉由此項技術中描述之劑量遞增研究確定且應低於誘導嚴重不良副事件(劑量限制性毒性，DLT)之劑量。

如本文所用之術語「毒性」係指體現在不良事件或嚴重不良事件中之藥物的毒性作用。此等副事件可指一般缺乏藥物耐受性及/或投藥之後缺乏局部耐受性。毒性亦可包括由藥物引起之致畸或致癌作用。

如本文所用之術語「安全性」、「活體內安全性」或「耐受性」定義投與藥物而不會在投與後立即誘導嚴重不良事件(局部耐受性)及不會在藥物之較長期施用期間誘導嚴重不良事件。「安全性」、「活體內安全性」或「耐受性」可在治療及追蹤階段期間例如以規則時間間隔進行評估。量測包括臨床評估，例如器官表現，及實驗室異常之篩檢。可進行臨床評估且根據NCI-CTC及/或MedDRA標準記錄/編碼與正常研究結果之偏差。器官表現可包括諸如過敏/免疫學、血液/骨髓、心律不整、凝血及其類似者之準則，如闡述於例如用於通用不良事件術語標準3.0版(Common Terminology Criteria for adverse events v3.0)(CTCAE)中。可測試之實驗室參數包括例如血液學、臨床化學、凝血概況及尿液分析及諸如血清、血漿、淋巴或脊髓液、液體及其類似物之其他體液的檢查。因此，安全性可例如藉由身體檢查、成像技術(亦即超音波、x射線、CT掃描、磁共振成像(MRI)、利用技術裝置之其他量測(亦即心電圖)、生命體徵，藉由量測實驗室參數及記錄不良事件來評定。舉例而言，在本發明之用途及方法中，非黑猩猩靈長類動物中之不良事件可藉由組織病理學及/或組織化學方法檢查。

以上術語亦例如在Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals S6；ICH Harmonised Tripartite Guideline；ICH指導委員會會議(ICH Steering Committee meeting),1997年7月16日中提到。

在另一個實施例中，本發明提供一種套組，其包含本發明之抗體構築體、根據本發明方法產生之抗體構築體、本發明之聚核苷酸/核酸分子、本發明之載體及/或本發明之宿主細胞。

在本發明之上下文中，術語「套組」意謂一起包裝於容器(container/recipient)或其他物件中的兩種或超過兩種組分，其中之一對應於本發明之抗體構築體、醫藥組合物、載體或宿主細胞。因此，套組可描述為足以達成某一目標之一組產品及/或用具，其可作為單個單元出售。

套組可包含一或多個具有任何適當形狀、尺寸及材料(較佳防水，例如塑膠或玻璃)的容器(諸如小瓶、安瓿、容器、盒子、注射器、瓶子、袋)，其含有適用於投藥之劑量(參見上文)的本發明之抗體構築體或醫藥組合物。套組可另外含有使用說明(例如小冊或說明手冊形式)、投與本發明之抗體構築體的構件(諸如注射器、泵、輸注器或其類似物)、復原本發明之抗體構築體的構件及/或稀釋本發明之抗體構築體的構件。

本發明亦提供用於單次劑量投藥單位的套組。本發明之套組亦可含有包含經乾燥/凍乾之抗體構築體的第一容器及包含水性調配物之第二容器。在本發明之某些實施例中，提供含有單室及多室預填充注射器(例如液體注射器及凍乾物注射器)的套組。

實例：

以下實例說明本發明。此等實例不應理解為限制本發明之範疇。本發明僅受申請專利範圍限制。

實例1 產生表現野生型及截短CD70之CHO細胞

CD70抗原之細胞外域可次分為不同子結構域或區E1至E7，出於實例1及2之目的，該等子結構域或區由以下胺基酸位置定義：

對於構築用於抗原決定基定位之人類/小鼠嵌合CD70分子(實例2)，相應七個人類區之序列以及兩個鄰近人類區之五個組合(參見上文)用來自鼠類CD70之對應區置換。此外，V5標籤(GKPIPNPLLGLDST)經由「GGGGS」連接子融合於嵌合分子之C端。最終嵌合分子序列描繪於SEQ ID NO：759-768中。另外，構築全長CD70(SEQ ID NO：741)及全長小鼠CD70(SEQ ID NO：757)，兩者均具有經由「GGGGS」連接子融合於其C端之V5標籤(GKPIPNPLLGLDST)。

為產生表現以上構築體之CHO dhfr-細胞，將相應編碼序列選殖至命名為pEF-DHFR之質體中(pEF-DHFR描述於Raum等人Cancer Immunol Immunother 50(2001)141-150中)。亦產生經人類CD70轉染但無V5標籤之CHO細胞。所有選殖程序根據標準方案進行(Sambrook,Molecular Cloning；A Laboratory Manual，第3版，Cold Spring Harbour Laboratory Press,Cold Spring Harbour,New York(2001))。對於各構築體，將對應質體轉染至用於真核表現之缺乏DHFR之CHO細胞中，如Kaufman R.J.(1990)Methods Enzymol.185,537-566所描述。

構築體在CHO細胞上之表現使用單株小鼠IgG2a抗v5標籤抗體(1μg/ml；AbD Serotec，# MCA 1360)驗證。用抗小鼠IgG Fc-γ-PE偵測結合之單株抗體。作為陰性對照，將細胞與同型對照抗體而非第一抗體一起培育。樣品藉由流式細胞測量術量測。CHO轉染物不表現單獨E5或E5+6。參見圖1。

實例2 抗CD70抗體構築體之抗原決定基定位

用含有個別抗CD70 scFv分子的未經稀釋之粗周質提取物對如實例1中所描述產生之CHO細胞進行染色。用小鼠單株抗FLAG M2抗體(1μg/ml；Sigma F1804)，繼而用抗小鼠IgG Fc-γ-PE(1：100；Jackson Immunoresearch，# 115-116-071)偵測結合之scFv。所有抗體均在PBS/1.5% FCS中稀釋。作為陰性對照，將細胞與PBS/2% FCS而非周質提取物一起培育。樣品藉由流式細胞測量術量測。雖然所測試之所有抗CD70 scFv分子均能夠結合於不含V5標籤之人類CD70(強FACS信號)，但其均不能結合於鼠類CD70(無FACS信號)。

視觀測到結合喪失之嵌合CD70分子而定，將結合子分類為不同群(I、II、III、IIIv、V、VI、VII及VIII)。結合損失在大多數情況下為完全的，但在一些情況下可能亦為部分的。特定言之，對命名為E6之區(參見群II、IIIv、VI及VIII)觀測到僅部分結合損失，但在一些情況下，對其他區亦觀測到。對於所測試之一些結合子，用兩個鄰近區之組合所獲得的結果(E1+2、E3+4、E4+5、E6+7)未必總為明確的。因此，分類為不同群主要由使用僅一個區經鼠類對應體區置換之彼等嵌合分子所獲得的結果驅動。結果展示於表4中。

抗CD70 scFv分子對「E1」或「E7」嵌合分子均不展示結合損失。因此，本發明之抗體構築體的第一結合域似乎不結合於包含在命名為E1之區內的抗原決定基，且其似乎不結合於包含在命名為E7之區內的抗原決定基。在群VII中，V5標籤在嵌合分子中之存在似乎干擾抗CD70 scFv分子之結合。因此，抗原決定基取法確定。可推測，此抗CD70 scFv分子群結合於包含在命名為E7之區內的抗原決定基，此係由於此區鄰近V5標籤。

圖3展示實驗設置，且圖4A及B展示呈scFc型式之若干例示性雙特異性結合子的抗原決定基定位結果。

實例3 基於Biacore及Octet確定與人類及食蟹獼猴CD70及CD3之抗體親和力

Biacore分析實驗使用具有白蛋白之重組人類/食蟹獼猴CD70-ECD融合蛋白進行，以確定本發明抗體構築體之標靶結合。

詳言之，根據製造商之手冊，用大致600-800RU相應重組抗原使用乙酸鹽緩衝液(pH 4.5)來固定CM5感測子晶片(GE Healthcare)。CD70xCD3雙特異性抗體構築體樣品以以下濃度之稀釋系列裝載：在HBS-EP操作緩衝液(GE Healthcare)中稀釋之50nM、25nM、12.5nM、6.25nM及3.13nM。流動速率為30μl/min持續3分鐘，接著又在30μl/ml之流動速率下施用HBS-EP操作緩衝液持續8分鐘至20分鐘。晶片之再生使用10mM甘胺酸、10mM NaCl(pH 1.5)溶液進行。使用BiaEval軟體分析資料集。一般進行兩個獨立實驗。

此外，使用重組人類/食蟹獼猴CD70-NHS-PEG生物素進行Octet分析實驗以測定本發明抗體構築體之標靶結合。詳言之，根據製造商之手冊，用大致0.1-0.2nm相應重組抗原來固定抗生蛋白鏈菌素尖端(Streptavidin-Tip)。CD70xCD3雙特異性抗體構築體樣品以以下濃度之稀釋系列製備：在HBS-EP操作緩衝液(GE Healthcare)中稀釋之300nM、150nM、75nM、37.5nM、18.8nM及9.4nM。對於每一稀釋度，用抗原固定一個抗生蛋白鏈菌素尖端。在黑色96孔MTP中所量測締合，對8分鐘締合，流動速率為1000rpm。對於解離，在1000rpm之流動速率下，將尖端在HBS-EP操作緩衝液中再次培育15分鐘至30分鐘。使用ForteBio資料分析軟體分析資料集。一般進行兩個獨立實驗。

如藉由Octet分析所確定，所分析的呈scFc型式之CD70xCD3雙特異性抗體構築體展示介於1位數奈莫耳範圍內的與人類CD70之極高親和力(除一個構築體在極低2位數奈莫耳範圍內以外)。對與獼猴CD70之結合進行平衡，亦展示介於1位數奈莫耳範圍內的親和力。親和力值以及親和力差計算值展示於表5中。

此外，雙特異性抗體構築體與人類CD3及獼猴CD3之結合以及與人類及食蟹獼猴FcRn之結合在Biacore分析中得到確認且展示為較強及良好平衡。所分析的呈scFc型式之CD70xCD3雙特異性抗體構築體展示介於極低2位數或1位數奈莫耳範圍內的與人類CD3之高親和力。對與獼猴CD3之結合進行平衡，亦展示介於類似範圍內之親和力。親和力值以及親和力差計算值展示於表6中。

表6： 如藉由Biacore分析所確定的CD70xCD3(I2C)雙特異性抗體構築體與人類及獼猴CD3之親和力，以及種間親和力差計算值。

實例4 基於Scatchard分析CD70xCD3雙特異性抗體構築體與標靶抗原陽性細胞上人類及獼猴CD70之親和力，及確定種間親和力差

CD70xCD3雙特異性抗體構築體與經人類或獼猴CD70轉染之CHO細胞的親和力亦藉由作為量測人類與獼猴CD70之間潛在親和力差之最可靠方法的Scatchard分析確定。對於Scatchard分析，使用單價偵測系統進行飽和結合實驗以準確確定CD70xCD3雙特異性抗體構築體與相應細胞株之單價結合。

將相應細胞株(以重組方式表現人類CD70之CHO細胞株，以重組方式表現獼猴CD70之CHO細胞株)之2×10⁴ 個細胞各自與50μl以10-20nM起始之三倍稀釋系列(以1：2進行12次稀釋)之相應CD70xCD3雙特異性抗體構築體一起培育(直至達到飽和為止)，繼而在4℃下在攪拌下培育16小時且進行一個剩餘洗滌步驟。接著，再將細胞與30μl CD3xALEXA488結合物溶液一起培育一小時。在一個洗滌步驟之後，使細胞再懸浮於150μl含有3.5%甲醛之FACS緩衝液中，再培育15分鐘，離心，再懸浮於FACS緩衝液中且使用FACS CantoII機及FACS Diva軟體進行分析。由各自使用一式三份的兩個獨立實驗組產生資料。計算相應Scatchard分析以推知最大結合(Bmax)。確定半最大結合下CD70xCD3雙特異性抗體構築體之濃度，反映相應KD。將一式三份量測之值繪製成雙曲線及S形曲線，以表明極小至最佳結合之適當濃度範圍。

對於代表性數目的呈scFc型式之抗體構築體，結果展示於表7中。基於細胞之Scatchard分析確認，本發明之CD70xCD3雙特異性抗體構築體與人類CD70及mac CD70之親和力在低奈莫耳範圍內，且呈現較小且極有利之食蟹獼猴/人類種間親和力差為約1。

實例5 雙特異性結合及種間交叉反應性

為確認與人類CD70及CD3以及食蟹獼猴CD70及CD3之結合，藉由流式細胞測量術使用以下來測試本發明之雙特異性抗體構築體：●分別經人類CD70及獼猴CD70轉染之CHO細胞，●CD70陽性人類卵巢癌細胞株OVCAR 8(但亦可設想其他CD70陽性人類細胞株，諸如腎透明細胞腺癌細胞株O-786)●CD3表現性人類T細胞白血病細胞株HPB-all(DSMZ,Braunschweig,ACC483)，及●食蟹獼猴CD3表現性T細胞株LnPx 4119

對於流式細胞測量術，在4℃下將相應細胞株之200,000個細胞與50μl濃度為5μg/ml之經純化雙特異性抗體構築體一起培育60分鐘。將細胞在PBS/2% FCS中洗滌兩次，且接著在4℃下與對雙特異性抗體構築體之CD3結合部分具有特異性的內部小鼠抗體(2μg/ml)一起培育30分鐘。在洗滌之後，在4℃下用山羊抗小鼠Fcγ-PE(1：100)偵測結合之小鼠抗體持續30分鐘。樣品藉由流式細胞測量術量測。使用未轉染之CHO細胞作為陰性對照。

對於代表性數目的呈scFc型式之抗體構築體，結果展示於圖5A-5C中。所測試之所有CD70xCD3構築體染色經人類CD70及食蟹獼猴CD70轉染之CHO細胞，且其亦染色CD70陽性腎透明細胞腺癌細胞株O-786(天然表現子)。表現CD3之人類及食蟹獼猴T細胞株亦由雙特異性抗體構築體識別。此外，陰性對照細胞(經人類CD40L轉染之CHO細胞及未轉染之CHO細胞)不存在染色。

實例6 確認不存在與人類旁系同源物之結合

將人類CD70旁系同源物CD40L穩定轉染至CHO細胞中。如在本發明實例中所用的旁系同源物之序列鑑別於序列表中(SEQ ID NO：769)。在FACS分析中用特異性抗體確認蛋白質表現。如實例5中所描述進行流式細胞測量術分析。結果展示於圖5A-C中且亦在實例5中提及。分析確認本發明之CD70xCD3雙特異性抗體構築體均不與人類CD70旁系同源物CD40L交叉反應。

實例7： 與人類生殖系之一致性

為分析抗體構築體與人類抗體生殖系基因之序列的一致性/相似性，本發明之CD70結合域如下比對：比對包括所有CDR之完整VL；將包括CDR 1及2但不包括CDR3之完整VH針對人類抗體生殖系基因(Vbase)比對。更多細節可見於本申請案之說明書中。結果展示於下表8中。所有變異體展示高生殖系相似性。

實例8 細胞毒活性

在五個活體外細胞毒性分析中分析本發明之CD70xCD3雙特異性抗體構築體在重導引效應T細胞針對CD70表現性標靶細胞中的效力：

●在18小時51鉻釋放分析中量測CD70xCD3雙特異性抗體構築體在重導引經刺激之人類CD8+效應T細胞針對經人類CD70轉染之CHO細胞中的效力。

●在18小時51鉻釋放分析中量測CD70xCD3雙特異性抗體構築體在重導引經刺激之人類CD8+效應T細胞針對CD70陽性人類卵巢癌細胞株OVCAR 8(但亦可設想其他CD70陽性人類細胞株)中的效力。

●在48小時基於FACS之細胞毒性分析中量測CD70xCD3雙特異性抗體構築體在重導引經刺激之人類PBMC中之T細胞針對經人類CD70轉染之CHO細胞中的效力。

●在48小時基於FACS之細胞毒性分析中量測CD70xCD3雙特異性抗體構築體在重導引未刺激之人類PBMC中之T細胞針對CD70陽性人類卵巢癌細胞株OVCAR 8(但亦可設想其他CD70陽性人類細胞株)中的效力。

●為確認交叉反應性CD70xCD3雙特異性抗體構築體能夠重導引獼猴T細胞針對經獼猴CD70轉染之CHO細胞，用獼猴T細胞株作為效應T細胞來進行48小時基於FACS之細胞毒性分析。

實例8.1 使用經刺激之人類T細胞的鉻釋放分析

如下文所描述獲得CD8⁺ T細胞增濃的經刺激之T細胞。在37℃下用最終濃度1μg/ml之市售抗CD3特異性抗體(OKT3，Orthoclone)塗佈皮氏培養皿(直徑145mm，Greiner bio-one GmbH,Kremsmünster)1小時。藉由一個用PBS洗滌之步驟移除未結合蛋白。向預塗佈之120ml具有穩定麩醯胺/10% FCS/IL-2 20U/ml(Proleukin®，Chiron)之RPMI 1640中之皮氏培養皿中添加3-5×10⁷ 個人類PBMC且刺激2天。在第三天，收集細胞且用RPMI 1640洗滌一次。添加IL-2至最終濃度為20U/ml且在與上文相同之細胞培養基中再培養細胞一天。藉由根據製造商之步驟使用Dynal-Beads消耗掉CD4⁺ T細胞及CD56⁺ NK細胞，使CD8⁺ 細胞毒性T淋巴球(CTL)增濃。

用PBS洗滌經食蟹獼猴CD70或人類CD70轉染之CHO標靶細胞兩次，且在37℃下在最終體積100μl之具有50% FCS之RPMI中用11.1MBq⁵¹ Cr標記60分鐘。隨後，用5ml RPMI洗滌經標記之標靶細胞3次，且接著用於細胞毒性分析中。在96孔盤中於總體積200μl之E：T比率10：1之補充型RPMI中進行分析。使用起始濃度0.01-1μg/ml之純化雙特異性抗體構築體及其三倍稀釋液。分析之培育時間為18小時。細胞毒性係以上清液中釋放之鉻相對於最大溶解(添加Triton-X)及自發溶解(無效應細胞)之差值的相對值加以確定。所有量測均進行四重複。上清液中鉻活性之量測在Wizard 3" γ計數器中進行(Perkin Elmer Life Sciences GmbH,Köln,Germany)。結果分析用Windows用之Prism 5進行(5.0版，GraphPad Software Inc.,San Diego,California,USA)。使用藉由分析程式由S形劑量反應曲線所計算之EC50值來比較細胞毒活性。

實例8.2 重導引經刺激之人類效應T細胞針對經人類CD70轉染之CHO細胞的效力

在51鉻(⁵¹ Cr)釋放細胞毒性分析中使用經人類CD70轉染之CHO細胞作為標靶細胞及經刺激之人類CD8+ T細胞作為效應細胞來分析本發明之CD70xCD3雙特異性抗體構築體的細胞毒活性。如實例8.1中所描述進行實驗。

對於代表性數目的呈scFc型式之抗體構築體，結果展示於表9中。CD70xCD3(I2C)雙特異性抗體構築體展示介於亞皮莫耳範圍內的針對經人類CD70轉染之CHO細胞的極強效細胞毒活性。

表9： 在51鉻(⁵¹ Cr)釋放細胞毒性分析中使用經人類CD70轉染之CHO細胞作為標靶細胞及經刺激之人類CD8 T細胞作為效應細胞來分析之CD70xCD3雙特異性抗體構築體的EC50值[pM]。

實例8.3 重導引經刺激之人類效應T細胞針對CD70陽性人類細胞株的效力

在51鉻(⁵¹ Cr)釋放細胞毒性分析中使用CD70陽性人類卵巢癌細胞株OVCAR 8作為標靶細胞來源及經刺激之人類CD8+ T細胞作為效應細胞來分析CD70xCD3雙特異性抗體構築體之細胞毒活性。如實例8.1中所描述進行分析。

對於代表性數目的呈scFc型式之抗體構築體，結果展示於表10中。根據使用經刺激之增濃人類CD8+ T淋巴球作為效應細胞及經人類CD70轉染CHO細胞作為標靶細胞之51鉻釋放分析的結果，本發明之CD70xCD3雙特異性抗體構築體在針對天然表現標靶細胞之細胞毒活性中亦極強效，其中針對天然表現細胞之細胞毒活性在亞皮莫耳範圍中。

表10： 在18小時51鉻(⁵¹ Cr)釋放細胞毒性分析中使用CD70陽性人類卵巢癌細胞株OVCAR 8作為標靶細胞來源及經刺激之增濃人類CD8 T細胞作為效應細胞來分析之CD70xCD3(I2C)雙特異性抗體構築體的EC50值[pM]。

實例8.4 使用未刺激之人類PBMC的基於FACS之細胞毒性分析 分離效應細胞

藉由Ficoll密度梯度離心，自增濃淋巴球製劑(白血球層)(收集輸注用血液之血庫之副產物)製備人類周邊血液單核細胞(PBMC)。白血球層藉由本地血庫提供且在與血液收集同一天製備PBMC。在Ficoll密度離心及用杜爾貝科氏PBS(Dulbecco's PBS)(Gibco)大規模洗滌之後，經由與紅血球溶解緩衝液(155mM NH₄ Cl、10mM KHCO₃ 、100μM EDTA)一起培育自PBMC移除剩餘紅血球。在100×g下離心PBMC後，經由上清液移除血小板。剩餘淋巴球主要包含B及T淋巴球、NK細胞及單核球。保持PBMC在37℃/5% CO₂ 下於具有10% FCS(Gibco)之RPMI培養基(Gibco)中培養。

消耗CD14 ⁺ 及CD56 ⁺ 細胞

對於CD14⁺ 細胞之消耗，使用人類CD14 MicroBeads(Milteny Biotec，MACS,#130-050-201)，對於NK細胞之消耗，使用人類CD56 MicroBeads(MACS,#130-050-401)。對PBMC進行計數且在室溫下用300×g離心10分鐘。棄去上清液且將細胞集結粒再懸浮於MACS分離緩衝液[80μL/10⁷ 個細胞；PBS(Invitrogen，#20012-043)、0.5%(v/v)FBS(Gibco，#10270-106)、2mM EDTA(Sigma-Aldrich，#E-6511)]中。添加CD14 MicroBeads及CD56 MicroBeads(20μL/10⁷ 個細胞)且在4℃-8℃下培育15分鐘。用MACS分離緩衝液(1-2mL/10⁷ 個細胞)洗滌細胞。在離心(參見上文)之後，棄去上清液且將細胞再懸浮於MACS分離緩衝液(500μL/10⁸ 個細胞)中。接著使用LS管柱(Miltenyi Biotec，#130-042-401)分離CD14/CD56陰性細胞。在37℃下於培養箱中將無CD14+/CD56+細胞之PBMC在RPMI完全培養基，亦即補充有10% FBS(Biochrom AG，#S0115)、1倍非必需胺基酸(Biochrom AG，#K0293)、10mM Hepes緩衝液(Biochrom AG，#L1613)、1mM丙酮酸鈉(Biochrom AG，#L0473)及100U/mL青黴素/鏈黴素(Biochrom AG，#A2213)之RPMI1640(Biochrom AG，#FG1215)中培養，直至需要為止。

標靶細胞標記

對於在流式細胞測量術分析中分析細胞溶解，使用螢光膜染料DiOC₁₈ (DiO)(Molecular Probes，#V22886)來標記作為標靶細胞的經人類CD70或獼猴CD70轉染之CHO細胞且將其與效應細胞區分。簡言之，收集細胞，用PBS洗滌一次且於含有2%(v/v)FBS及膜染料DiO(5微升/10⁶ 個細胞)之PBS中調節至10⁶ 個細胞/毫升。在於37℃下培育3分鐘之後，在完全RPMI培養基中洗滌細胞兩次，且將細胞數調節至1.25×10⁵ 個細胞/毫升。使用0.5%(v/v)等滲EosinG溶液(Roth，#45380)測定細胞活力。

基於流式細胞測量術之分析

此分析經設計以量化在CD70雙特異性抗體構築體之連續稀釋液存在下經食蟹獼猴或人類CD70轉染之CHO細胞的溶解。混合等體積的經DiO標記之標靶細胞及效應細胞(亦即無CD14⁺ 細胞之PBMC)，從而產生10：1之E：T細胞比率。將160μl此懸浮液轉移至96孔盤之各孔中。添加40μL CD70xCD3雙特異性抗體構築體之連續稀釋液及陰性對照雙特異性(識別不相關標靶抗原的基於CD3之雙特異性抗體構築體)或RPMI完全培養基作為額外陰性對照。雙特異性抗體介導之細胞毒性反應在7% CO₂ 含濕氣培育箱中進行48小時。隨後將細胞轉移至新96孔盤，且藉由添加最終濃度為1μg/mL之碘化丙錠(PI)監測標靶細胞膜完整性之損失。PI為膜不可滲透性染料，其通常為活細胞所排斥，而死細胞吸收其且變得可由螢光發射鑑別。

樣品藉由流式細胞測量術在FACSCanto II儀器上量測且藉由FACSDiva軟體分析(兩者均來自Becton Dickinson)。標靶細胞鑑別為DiO陽性細胞。將PI陰性標靶細胞分類為活標靶細胞。根據下式計算細胞毒性之百分比：

n=事件數

使用GraphPad Prism 5軟體(Graph Pad Software,San Diego)，相對於對應雙特異性抗體構築體濃度繪製細胞毒性百分比之圖。用四參數邏輯回歸模型分析劑量反應曲線以評估具有固定之希爾斜率(hill slope)之S型劑量反應曲線且計算EC₅₀ 值。

實例8.5 重導引未刺激之人類PBMC針對經人類CD70轉染之CHO細胞的效力

在基於FACS之細胞毒性分析中使用經人類CD70轉染之CHO細胞作為標靶細胞及未刺激之人類PBMC作為效應細胞來分析CD70xCD3雙特異性抗體構築體之細胞毒活性。如上文實例8.4中所描述進行分析。在另一個方法中，以1ng/ml之濃度添加可溶性CD27，以便檢驗可溶形式之CD27的存在是否將削弱所測試抗體構築體之細胞毒活性。

對於代表性數目的呈scFc型式之抗體構築體，便用未刺激之人類PBMC作為效應細胞及經人類CD70轉染之CHO細胞作為標靶的基於FACS之細胞毒性分析的結果展示於表11中。EC50值不受CD27之存在顯著影響。亦參見圖6，其展示構築體CD70-21D_CCxI2C-scFc之結果。

預計與使用經刺激之人類CD8+ T細胞之細胞毒性分析相比，在使用未刺激之PBMC作為效應細胞之細胞毒性分析中的EC50值一般較高(參見實例8.2)。

實例8.6 重導引未刺激之人類PBMC針對CD70陽性人類卵巢癌細胞株的效力

此外，在基於FACS之細胞毒性分析中使用CD70陽性人類卵巢癌細胞株OVCAR 8作為標靶細胞來源及經刺激之人類PBMC作為效應細胞來分析CD70xCD3雙特異性抗體構築體之細胞毒活性。如上文實例 8.4中所描述進行分析。對於代表性數目的呈scFc型式之抗體構築體，結果展示於表12中。

實例8.7 重導引獼猴T細胞針對獼猴CD70表現性CHO細胞之效力

最終，在基於FACS之細胞毒性分析中使用經獼猴(食蟹獼猴)CD70轉染之CHO細胞作為標靶細胞及獼猴T細胞株4119LnPx(Knappe等人Blood 95：3256-61(2000))作為效應細胞來源來分析CD70xCD3雙特異性抗體構築體之細胞毒活性。如上文所描述進行經獼猴CD70轉染之CHO細胞的標靶細胞標記及細胞毒活性之基於流式細胞測量術之分析。

對於代表性數目的呈scFc型式之抗體構築體，結果展示於表13中。藉由本發明之CD70xCD3(I2C)雙特異性抗體構築體，誘導來自細胞株4119LnPx之獼猴T細胞有效地殺滅經獼猴CD70轉染之CHO細胞。在此分析中，抗體構築體呈現強效力，其具有亞皮莫耳EC50 值，從而確認其在獼猴系統中活性極高。

實例9 在250μg/ml下(i)三個凍/融循環及(ii)培育7天之後的單體向二聚體之轉化率

使雙特異性CD70xCD3抗體單體構築體經受不同應力條件，繼而進行高性能SEC，以確定已轉化成二聚抗體構築體之最初單體抗體構築體的百分比。

(i)用通用調配物緩衝液將25μg單體抗體構築體調節至濃度為250μg/ml，且接著在-80℃下冷凍30分鐘，繼而在室溫下解凍30分鐘。在三個凍/融循環之後，藉由HP-SEC確定二聚體含量。

(ii)用通用調配物緩衝液將25μg單體抗體構築體調節至濃度為250μg/ml，繼而在37℃下培育7天。藉由HP-SEC確定二聚體含量。

將高解析度SEC管柱TSK Gel G3000 SWXL(Tosoh,Tokyo-Japan)連接至配備有A905自動取樣器之Äkta Purifier 10 FPLC(GE Lifesciences)。管柱平衡及操作緩衝液由100mM KH2PO4-200mM Na2SO4(調節至pH 6.6)組成。將抗體溶液(25μg蛋白)施用於平衡管柱且在7MPa之最大壓力下以0.75ml/min之流動速率進行溶離。在280、254及210nm光學吸光度下監測整個操作。藉由Äkta Unicorn軟體操作評估表中記錄之210nm信號之峰積分進行分析。二聚體含量藉由二聚體峰之面積除以單體加二聚體峰之總面積來計算。

對於代表性數目的呈scFc型式之抗體構築體，結果展示於表14中。本發明之CD70xCD3(I2C)雙特異性抗體構築體在三個凍/融循環之後呈現

1.5%之二聚體百分比(其中大部分構築體呈現

1.0%之二聚體百分比)，且在於37℃下培育7天之後呈現

0.6%之二聚體百分比(其中大部分構築體呈現0%之二聚體百分比)。

實例10 熱穩定性

抗體聚集溫度如下確定：將40μl 250μg/ml抗體構築體溶液轉移至單次使用光析槽中且置放於Wyatt動態光散射裝置DynaPro Nanostar(Wyatt)中。將樣品以0.5℃/min之加熱速率自40℃加熱至70℃，不斷獲取量測半徑。DLS裝置遞送之軟體套件使用指示蛋白質及聚集熔融之半徑增加以計算抗體構築體之聚集溫度。

如下表15中所示，對於代表性數目的呈scFc型式之抗體構築體，所測試之所有本發明CD70xCD3(I2C)雙特異性抗體構築體展示聚集溫度

52.0℃之熱穩定性。

實例11 在人類血漿中培育24小時之後的穩定性

以1：5之比率將經純化之雙特異性抗體構築體在37℃下在人類血漿池中以2-20μg/ml之最終濃度下培育96小時。在血漿培育之後，在51鉻釋放分析中使用起始濃度為0.01-0.1μg/ml的經刺激之增濃人類CD8+ T細胞及經人類CD70轉染之CHO細胞及10：1之效應細胞與標靶細胞比率(E：T)來比較抗體構築體(如實例8.1中所描述之分析)。包括未經培育之新近解凍雙特異性抗體構築體作為對照。

對於代表性數目的呈scFc型式之抗體構築體，結果展示於表16中。大部分所測試之抗體構築體具有

3.0或

2.5之極有利血漿穩定性(EC₅₀ 血漿/EC₅₀ 對照)。

實例12 2500μg/ml抗體濃度下之濁度

藉由旋轉濃縮單元將1ml濃度250μg/ml之經純化抗體構築體溶液濃縮至2500μg/ml。在5℃下儲存16小時之後，抗體溶液之濁度藉由針對通用調配物緩衝液之OD340nm光學吸收量測來確定。

對於代表性數目的呈scFc型式之CD70xCD3(I2C)抗體構築體，結果展示於表17中。所測試之所有抗體構築體具有

0.05之極有利濁度。

實例13 藉由高解析度陽離子交換層析得到之蛋白質均質性

藉由高解析度陽離子交換層析CIEX分析本發明抗體構築體之蛋白質均質性。

50μg抗體構築體單體用50ml結合緩衝液A(20mM磷酸二氫鈉、30mM NaCl、0.01%辛酸鈉，pH 5.5)稀釋且將40ml此溶液施用於連接至Äkta Micro FPLC裝置(GE Healthcare,Germany)之1ml BioPro SP-F管柱(YMC,Germany)上。在樣品結合之後，再用結合緩衝液進行洗滌步驟。對於蛋白質溶離，經10倍管柱體積施用使用緩衝液B(20mM磷酸二氫鈉、1000mM NaCl、0.01%辛酸鈉，pH 5.5)之線性增加鹽梯度直至50%緩衝液B。在280、254及210nm光學吸光度下監測整個操作。藉由Äkta Unicorn軟體操作評估表中記錄之280nm信號之峰積分進行分析。

對於代表性數目的呈scFc型式之CD70xCD3(I2C)抗體構築體，結果展示於表18中。所測試之所有抗體構築體具有

60%(主峰之曲線下面積(=AUC))的有利均質性，15種構築體中之九種的均質性

70%。

實例14 如藉由HIC Butyl所量測之表面疏水性

疏水相互作用層析HIC中以流通模式測試本發明之雙特異性抗體構築體之表面疏水性。

將50μg抗體構築體單體用通用調配物緩衝液稀釋至最終體積為500μl(10mM檸檬酸、75mM離胺酸鹽酸鹽、4%海藻糖，pH 7.0)且施用於連接至Äkta Purifier FPLC系統(GE Healthcare,Germany)之1ml Butyl Sepharose FF管柱(GE Healthcare,Germany)上。在280、254及210nm光學吸光度下監測整個操作。藉由Äkta Unicorn軟體操作評估表中記錄之280nm信號之峰積分進行分析。溶離行為藉由比較蛋白質信號之面積及升高及降低速度來評估，由此指示BiTE白蛋白融合物與基質之相互作用的強度。

分析代表性數目的呈scFc型式之CD70xCD3(I2C)抗體構築體，且展示其具有大多快速且完全之良好溶離行為。

實例15 雙特異性抗體構築體之單體與二聚同功異型物之間的效力差

為確定個別CD70xCD3雙特異性抗體構築體之單體與二聚同功異型物之間的細胞毒活性差(稱為效力差)，如上文所描述用經純化之雙特異性抗體構築體單體及二聚體進行18小時51鉻釋放細胞毒性分析(實例8.1)。效應細胞為經刺激之增濃人類CD8+ T細胞。標靶細胞為經hu CD70轉染之CHO細胞。效應細胞與標靶細胞(E：T)之比率為10：1。效力差計算為EC50值之間的比率。

對於代表性數目的呈scFc型式之抗體構築體，結果展示於表19中。CD70xCD3(I2C)雙特異性抗體構築體之效力差在0.0與1.5之間。因此與其相應單體相比，不存在實質上活性更高的二聚體。

實例16 CD27不抑制抗CD70 scFv分子之結合

進行此分析以測試CD27之可溶形式(含136-458pg/ml可溶性CD27之人血清；Huang J.等人(2013)J Immunol 190：1-9)是否將削弱本發明之抗CD70結合域與CD70的結合。

為檢驗人類CD27與經人類CD70轉染之CHO細胞的結合，將細胞與人類CD27一起在4℃下培育30分鐘(1μg/ml；R&D #382-CD-100)。用抗HIS抗體(5μg/ml；AbD Serotec)，繼而用抗小鼠IgG Fc-γ-PE(1：100；Jackson Immunoresearch，# 115-116-071)偵測結合之CD27。作為陰性對照，將細胞與PBS/2% FCS而非CD27一起培育。

為測試抗CD70 scFv由CD27置換，將經人類CD70轉染之CHO細胞與或不與CD27一起在4℃下培育30分鐘(1μg/ml；R&D #382-CD-100)。之後，洗滌細胞兩次，且接著用含有結合於CD70之scFv的未經稀釋之粗周質提取物進行染色。用小鼠單株抗FLAG M2抗體(1μg/ml；Sigma F1804)，繼而用抗小鼠IgG Fc-γ-PE(1：100；Jackson Immunoresearch，# 115-116-071)偵測結合之scFv。作為陰性對照，將細胞與非特異性scFv而非抗CD70 scFv一起培育。CD27及所有抗體在含2% FCS之PBS中稀釋。

對於所分析的本發明CD70結合子中之任一者，在可溶性CD27與抗CD70 scFv之間未觀測到競爭。

圖式展示：

圖1：

使用抗V5抗體，對用於在CHO細胞上進行抗原決定基定位之構築體的表現控制參見實例1。

圖2：

多重抗原決定基分組或競爭分析及FACS讀數之示意性表示。14各自用不同抗體預塗珠粒。添加第二抗體「X」，且測定額外結合。若無法測得額外結合，則抗體彼此競爭結合。

圖3：

抗原決定基定位分析之實驗設置參見實例2。如所指示，V5標籤經由甘胺酸/絲胺酸連接子融合於嵌合分子之C端。

圖4：

如實例2中所描述進行的呈scFc型式之若干例示性CD70xCD3雙特異性結合子的抗原決定基定位結果。儘管未在圖4A及4B中具體指示，但所有構築體均為CD70xCD3(I2C)雙特異性且呈scFc型式。x軸描繪比較性PE-A(PE=藻紅素；A=信號區域)，且y軸描繪相對於模式正規化之計數(事件)。

圖5A至5C：

如在實例5及6中所分析，對於代表性數目的呈scFc型式之抗體構築體，展示雙特異性結合、種間交叉反應性及不存在結合於人類CD70旁系同源物CD40L。x軸描繪比較性PE-A(PE=藻紅素；A=信號區域)，且y軸描繪計數(事件)。

圖6：

如在基於FACS之細胞毒性分析中使用經人類CD70轉染之CHO細胞作為標靶細胞及未刺激之人類PBMC作為效應細胞分析的CD70-21D_CCxI2C-scFc之細胞毒活性。如實例8.5中所描述進行分析。在平行方法中，以1ng/ml之濃度添加可溶性CD27。可溶形式之CD27的存在不削弱所測試抗體構築體之細胞毒活性。

<110> 德商安美基研究(慕尼黑)公司(Amgen Research(Munich)GmbH) 美商安美基公司(Amgen Inc.)

<120> CD70及CD3抗體構築體

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<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 5

<212> PRT

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<220>

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<213> 人工序列

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<223> 合成肽

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<220>

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<220>

<223> 合成肽

<400> 715

<210> 716

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 716

<210> 717

<211> 125

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 717

<210> 718

<211> 112

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 718

<210> 719

<211> 252

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 719

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

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<210> 721

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 721

<210> 722

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 723

<210> 724

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 724

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<212> PRT

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<220>

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<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<400> 727

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<220>

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<212> PRT

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<220>

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<400> 729

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<220>

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<220>

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<220>

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<220>

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<212> PRT

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<220>

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<213> 人工序列

<220>

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<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

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<212> PRT

<213> 智人

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<212> PRT

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<211> 25

<212> PRT

<213> 智人

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 747

<210> 748

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 748

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<211> 18

<212> PRT

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 750

<210> 751

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<212> PRT

<213> 智人

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<212> PRT

<213> 智人

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<212> PRT

<213> 智人

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<212> PRT

<213> 智人

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<212> PRT

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<211> 152

<212> PRT

<213> 食蟹猴

<400> 756

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<212> PRT

<213> 小家鼠

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<211> 151

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 758

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<211> 212

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 764

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 765

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<211> 212

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<400> 766

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<400> 767

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<212> PRT

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<213> 人工序列

<220>

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<211> 5

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<220>

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<220>

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<220>

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<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

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<220>

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<400> 776

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<400> 777

<210> 778

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<210> 781

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<212> PRT

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<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> Xaa可為任何天然存在之胺基酸

<400> 781

<210> 782

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<212> PRT

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<220>

<223> 合成肽

<400> 782

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<213> 人工序列

<220>

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<220>

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<400> 784

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<212> PRT

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<220>

<223> 合成肽

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 786

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<400> 787

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 788

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<212> PRT

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<220>

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<212> PRT

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<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 791

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<400> 793

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<400> 794

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<400> 795

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 796

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<400> 799

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<210> 801

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 801

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<220>

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<220>

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<220>

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<220>

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<220>

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<220>

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<220>

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<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<211> 585

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<210> 821

<211> 227

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<210> 823

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<211> 232

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

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<220>

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<212> PRT

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<220>

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<212> PRT

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<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

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<220>

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<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

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<220>

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<220>

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<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 962

<210> 963

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 963

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 964

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 965

<210> 966

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 966

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 967

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 968

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 969

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<211> 243

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 970

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<212> PRT

<213> 人工序成

<220>

<223> 合成肽

<400> 971

<210> 972

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 972

<210> 973

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 976

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 977

<210> 978

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<400> 978

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

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<220>

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<220>

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<220>

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<212> PRT

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<220>

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<220>

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<220>

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<220>

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<220>

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<220>

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<211> 243

<212> PRT

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<220>

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<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<211> 243

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

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<220>

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<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<210> 1011

<211> 498

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<400> 1011

<210> 1012

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<400> 1012

<210> 1013

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 1013

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<211> 243

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<400> 1014

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<211> 498

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<211> 242

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<211> 497

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<211> 243

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<211> 108

<212> PRT

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<220>

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<211> 243

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<400> 1026

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<211> 498

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 1027

<210> 1028

<211> 125

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<211> 247

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

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<210> 1031

<211> 502

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<210> 1032

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<400> 1032

<210> 1033

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 1033

<210> 1034

<211> 242

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 1034

<210> 1035

<211> 497

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 1035

<210> 1036

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 1036

<210> 1037

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 1037

<210> 1038

<211> 243

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 1038

<210> 1039

<211> 498

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 1039

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<211> 124

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 1040

<210> 1041

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 1041

<210> 1042

<211> 246

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 1042

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<211> 501

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 1043

<210> 1044

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 1044

<210> 1045

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 1045

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<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

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<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

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<210> 1051

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 1051

<210> 1052

<211> 243

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 1052

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 1053

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<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

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<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<211> 243

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<211> 498

<212> PRT

<213> 人工序列

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<213> 人工序列

<220>

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<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<211> 243

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

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<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<211> 243

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<211> 498

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 1073

<210> 1074

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 1074

<210> 1075

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 1075

<210> 1076

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 1076

<210> 1077

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 1077

<210> 1078

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 1078

<210> 1079

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 1079

<210> 1080

<211> 243

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<212> PRT

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 1786

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

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<220>

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<220>

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<220>

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<220>

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<220>

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<220>

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<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<220>

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<220>

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<220>

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<220>

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<220>

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<220>

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<220>

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<220>

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<220>

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<212> PRT

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<220>

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<212> PRT

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<220>

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<221> MISC_FEATURE

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<220>

<223> 合成肽

<220>

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<220>

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<220>

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<220>

<221> misc_feature

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<220>

<221> misc_feature

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

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<220>

<221> MISC_FEATURE

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<220>

<221> MISC_FEATURE

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MISC_FEATURE

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<220>

<221> MISC_FEATURE

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<223> Xaa為S或G

<220>

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<222> (7)..(7)

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<220>

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<220>

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<220>

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<220>

<221> MISC_FEATURE

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<220>

<221> MISC_FEATURE

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<221> MISC_FEATURE

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<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (7)..(7)

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<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MISC_FEATURE

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<220>

<221> MISC_FEATURE

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<221> MISC_FEATURE

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<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

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<221> MISC_FEATURE

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<221> MISC_FEATURE

<222> (10)..(10)

<223> Xaa為F、N、Y或Q

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (16)..(16)

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<400> 1876

<210> 1877

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> Xaa為H或V

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (7)..(7)

<223> Xaa為P、L或A

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Xaa為Y或F

<400> 1877

<210> 1878

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (3)..(3)

<223> Xaa為S或G

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> Xaa為S或G

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Xaa為I或V

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (7)..(7)

<223> Xaa為R或S

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Xaa為S或G

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (9)..(9)

<223> Xaa為S、T、N或D

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (12)..(12)

<223> Xaa為A或G

<400> 1878

<210> 1879

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> Xaa為T或I

<400> 1879

<210> 1880

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Xaa為A或S

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> Xaa為S或N

<400> 1880

<210> 1881

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> Xaa為D、Y、S或I

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Xaa為L、S或T

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Xaa為F或P

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (9)..(9)

<223> Xaa為T或P

<400> 1881

Claims

一種雙特異性抗體構築體，其包含結合於標靶細胞表面上之人類CD70的第一結合域及結合於T細胞表面上之人類CD3的第二結合域，其中該第一結合域包含以下：包含CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之VH區及包含CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3之VL區，其中該CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3選自由以下所示CDR組成之群：1)SEQ：ID NOs：1044-1049；2)SEQ：ID NOs：1086-1091；3)SEQ：ID NOs：1142-1147；4)SEQ：ID NOs：1170-1175；5)SEQ：ID NOs：1184-1189；6)SEQ：ID NOs：1212-1217；7)SEQ：ID NOs：1226-1231；8)SEQ：ID NOs：1240-1245；9)SEQ：ID NOs：1254-1259；10)SEQ：ID NOs：1268-1273；11)SEQ：ID NOs：1338-1343；12)SEQ：ID NOs：1352-1357；13)SEQ：ID NOs：1366-1371；14)SEQ：ID NOs：1422-1427；及15)SEQ：ID NOs：1436-1441。
如請求項1之雙特異性抗體構築體，其中該第一結合域包含選自由以下中所描繪之彼等VH區組成之群的VH區：SEQ ID NO：1050、SEQ ID NO：1092、SEQ ID NO：1148、SEQ ID NO： 1176、SEQ ID NO：1190、SEQ ID NO：1218、SEQ ID NO：1232、SEQ ID NO：1246、SEQ ID NO：1260、SEQ ID NO：1274、SEQ ID NO：1344、SEQ ID NO：1358、SEQ ID NO：1372、SEQ ID NO：1428及SEQ ID NO：1442。
如請求項1或2之雙特異性抗體構築體，其中該第一結合域包含選自由以下中所描繪之彼等VL區組成之群的VL區：SEQ ID NO：1051、SEQ ID NO：1093、SEQ ID NO：1149、SEQ ID NO：1177、SEQ ID NO：1191、SEQ ID NO：1219、SEQ ID NO：1233、SEQ ID NO：1247、SEQ ID NO：1261、SEQ ID NO：1275、SEQ ID NO：1345、SEQ ID NO：1359、SEQ ID NO：1373、SEQ ID NO：1429及SEQ ID NO：1443。
如請求項1或2之雙特異性抗體構築體，其中該第一結合域包含選自由如以下中所描繪之VH區及VL區配對組成之群的VH區及VL區：SEQ ID NO：1050+1051、SEQ ID NO：1092+1093、SEQ ID NO：1148+1149、SEQ ID NO：1176+1177、SEQ ID NO：1190+1191、SEQ ID NO：1218+1219、SEQ ID NO：1232+1233、SEQ ID NO：1246+1247、SEQ ID NO：1260+1261、SEQ ID NO：1274+1275、SEQ ID NO：1344+1345、SEQ ID NO：1358+1359、NO：1372+1373、SEQ ID NO：1428+1429及SEQ ID NO：1442+1443。
如請求項1或2之雙特異性抗體構築體，其中該第一結合域包含選自由以下中所描繪之彼等多肽組成之群的多肽：SEQ ID NO：1052、SEQ ID NO：1094、SEQ ID NO：1150、SEQ ID NO：1178、SEQ ID NO：1192、SEQ ID NO：1220、SEQ ID NO：1234、SEQ ID NO：1248、SEQ ID NO：1262、SEQ ID NO：1276、SEQ ID NO：1346、SEQ ID NO：1360、SEQ ID NO： 1374、SEQ ID NO：1430及SEQ ID NO：1444。
如請求項1或2之雙特異性抗體構築體，其包含選自由以下中所描繪之彼等多肽組成之群的多肽：SEQ ID NO：1053、SEQ ID NO：1095、SEQ ID NO：1151、SEQ ID NO：1179、SEQ ID NO：1193、SEQ ID NO：1221、SEQ ID NO：1235、SEQ ID NO：1249、SEQ ID NO：1263、SEQ ID NO：1277、SEQ ID NO：1347、SEQ ID NO：1361、SEQ ID NO：1375、SEQ ID NO：1431及SEQ ID NO：1445。
如請求項1或2之雙特異性抗體構築體，其包含選自由以下中所描繪之彼等多肽組成之群的多肽或由該等多肽組成：SEQ ID NO：1696、SEQ ID NO：1702、SEQ ID NO：1710、SEQ ID NO：1714、SEQ ID NO：1716、SEQ ID NO：1720、SEQ ID NO：1722、SEQ ID NO：1724、SEQ ID NO：1726、SEQ ID NO：1728、SEQ ID NO：1738、SEQ ID NO：1740、SEQ ID NO：1742、SEQ ID NO：1750及SEQ ID NO：1752。
如請求項1或2之雙特異性抗體構築體，其中該第一結合域進一步結合於獼猴CD70。
如請求項1或2之雙特異性抗體構築體，其中該第二結合域結合於人類CD3ε及白鬢狨(Callithrix jacchus)、棉冠狨(Saguinus Oedipus)或松鼠猴(Saimiri sciureus)CD3ε。
如請求項1或2之雙特異性抗體構築體，其中該抗體構築體呈選自由以下組成之群的型式：(scFv)₂、scFv-單域mAb、雙功能抗體及前述型式的寡聚物。
一種聚核苷酸，其編碼如請求項1至10中任一項之雙特異性抗體構築體。
一種載體，其包含如請求項11之聚核苷酸。
一種宿主細胞，其經如請求項11之聚核苷酸或經如請求項12之載體轉型或轉染。
一種用於產生如請求項1至10中任一項之雙特異性抗體構築體的方法，該方法包含在允許該抗體構築體之表現的條件下培養如請求項13之宿主細胞及自該培養物回收該所產生之雙特異性抗體構築體。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至10中任一項之雙特異性抗體構築體或根據如請求項14之方法產生的雙特異性抗體構築體。
如請求項1或2之雙特異性抗體構築體，其用於預防、治療或改善腫瘤或癌症疾病或轉移性癌症疾病。
如請求項16之雙特異性抗體構築體，其中該腫瘤或癌症疾病選自由以下組成之群：腎、肺、胰臟、卵巢、乳房、結腸、頭頸、胃、直腸、胸腺及腦部腫瘤或癌症、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、卡堡氏肉瘤(Kaposi's Sarcoma)、胚胎癌瘤及來源於前述任一者之轉移性癌症疾病。
一種如請求項1至10中任一項之雙特異性抗體構築體或根據如請求項14之方法產生之雙特異性抗體構築體用於製造藥物之用途，其中該藥物係用於預防或治療腫瘤或癌症疾病或轉移性癌症疾病。
如請求項18之用途，其中該腫瘤或癌症疾病選自由以下組成之群：腎、肺、胰臟、卵巢、乳房、結腸、頭頸、胃、直腸、胸腺及腦部腫瘤或癌症、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、卡堡氏肉瘤(Kaposi's Sarcoma)、胚胎癌瘤及來源於前述任一者之轉移性癌症疾病。
一種套組，其包含如請求項1至10中任一項之雙特異性抗體構築體、根據如請求項14之方法產生的雙特異性抗體構築體、如請求項11之聚核苷酸、如請求項12之載體及/或如請求項1之宿主細胞。