JP6879998B2 - Cd70及びcd3に対する抗体構築物 - Google Patents
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Description
〔1〕 標的細胞の表面上にあるヒトCD70に結合する第一の結合ドメイン及びT細胞の表面上にあるヒトCD3及び少なくともマカクCD3に結合する第二の結合ドメインを含む、二重特異性抗体構築物。
〔2〕 前記第一の結合ドメインが、CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3を含むVH領域ならびにCDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3を含むVL領域を含み、
・前記CDR−H1が、アミノ酸配列X 1 YX 2 MX 3 (配列番号1869)を有し、X 1 が、S、TまたはVであり、X 2 がAまたはSであり、X 3 がSまたはNである;
・前記CDR−H2が、アミノ酸配列
を有し、X 1 が、A、Y、V、L、またはTであり、X 2 が、GまたはSであり、X 3 が、R、Y、S、GまたはIであり、X 4 が、T、I、P、またはAであり、X 5 が、F、Y、N、QまたはDであり、X 6 が、YまたはFであり、X 7 がE、KまたはQである;
・前記CDR−H3が、アミノ酸配列
を有し、X 1 が、H、GまたはVであり、X 2 が、P、A、LまたはFであり、X 3 が、YまたはFである;
・前記CDR−L1が、アミノ酸配列
を有し、X 1 が、SまたはGであり、X 2 が、SまたはGであり、X 3 が、IまたはVであり、X 4 が、R、Sまたはアミノ酸無しであり、X 5 が、SまたはGであり、X 6 が、S、N、TまたはDであり、X 7 が、Yまたはアミノ酸無しであり、X 8 が、AまたはGである;
・前記CDR−L2が、アミノ酸配列
を有し、X 1 が、GまたはAであり、X 2 が、AまたはSであり、X 3 が、S、T、NまたはIであり、X 4 が、RまたはLであり、X 5 が、AまたはQであり、X 6 が、TまたはSである;ならびに
・前記CDR−L3が、アミノ酸配列
を有し、X 1 が、G、YまたはFであり、X 2 が、D、S、Y、IまたはAであり、X 3 が、L、T、SまたはYであり、X 4 が、F、L、PまたはIであり、X 5 が、TまたはPである、〔1〕に記載の抗体構築物。
〔3〕 前記第一の結合ドメインが、CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3を含むVH領域ならびにCDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3を含むVL領域を含み、
・前記CDR−H1が、アミノ酸配列SYSMN(配列番号1422)またはX 1 YAMS(配列番号1875)を有し、X 1 が、S、TまたはVである;
・前記CDR−H2が、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有し、X 1 が、A、V、LまたはTであり、X 2 が、R、S、またはGであり、X 3 が、T、PまたはAであり、X 4 が、F、N、YまたはQであり、X 5 が、E、K、またはQである;
・前記CDR−H3が、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有し、X 1 が、HまたはVであり、X 2 が、P、LまたはAであり、X 3 がYまたはFである;
・前記CDR−L1が、アミノ酸配列
を有し、X 1 が、SまたはGであり、X 2 が、SまたはGであり、X 3 が、IまたはVであり、X 4 が、RまたはSであり、X 5 が、SまたはGであり、X 6 が、S、T、NまたはDであり、X 7 がAまたはGである;
・前記CDR−L2が、アミノ酸配列AASXLQS(配列番号1879)を有し、XがTもしくはIであるか、またはGX 1 SX 2 RAT(配列番号1880)を有し、X 1 が、AもしくはSであり、X 2 が、SもしくはNである;ならびに
・前記CDR−L3が、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有し、X 1 が、D、Y、SまたはIであり、X 2 が、L、SまたはTであり、X 3 が、FまたはPであり、X 4 が、TまたはPである、〔1〕または〔2〕に記載の抗体構築物。
〔4〕 前記第一の結合ドメインが、CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3を含むVH領域ならびにCDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3を含むVL領域を含み、
・前記CDR−H1が、アミノ酸配列X 1 YAMS(配列番号1875)を有し、X 1 が、S、TまたはVである;
・前記CDR−H2が、アミノ酸配列
を有し、X 1 が、A、V、LまたはTであり、X 2 が、R、S、またはGであり、X 3 が、T、PまたはAであり、X 4 が、F、N、YまたはQであり、X 5 が、E、K、またはQである;
・前記CDR−H3が、アミノ酸配列
を有し、X 1 が、HまたはVであり、X 2 が、P、LまたはAであり、X 3 が、YまたはFである;
・前記CDR−L1が、アミノ酸配列
を有し、X 1 が、SまたはGであり、X 2 が、SまたはGであり、X 3 が、IまたはVであり、X 4 が、RまたはSであり、X 5 が、SまたはGであり、X 6 が、S、T、NまたはDであり、X 7 が、AまたはGである;
・前記CDR−L2が、アミノ酸配列
を有し、X 1 が、AまたはSであり、X 2 が、SまたはNである;ならびに
・前記CDR−L3が、アミノ酸配列
を有し、X 1 が、D、Y、SまたはIであり、X 2 が、L、SまたはTであり、X 3 が、FまたはPであり、X 4 が、TまたはPである、先行のいずれかに記載の抗体構築物。
〔5〕 前記第一の結合ドメインが、CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3を含むVH領域ならびにCDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3を含むVL領域を有し、
・前記CDR−H1が、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有し;
・前記CDR−H2が、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有し;
・前記CDR−H3が、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有し;
・前記CDR−L1が、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有し;
・前記CDR−L2が、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有し;
・前記CDR−L3が、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、先行のいずれかに記載の抗体構築物。
〔6〕 前記第一の結合ドメインが、CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3を含むVH領域ならびにCDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3を含むVL領域を有し、前記CDR−H1、CDR−H2、CDR−H3、CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3が、
16)配列番号1044〜1049;
17)配列番号1086〜1091;
18)配列番号1142〜1147;
19)配列番号1170〜1175;
20)配列番号1184〜1189;
21)配列番号1212〜1217;
22)配列番号1226〜1231;
23)配列番号1240〜1245;
24)配列番号1254〜1259;
25)配列番号1268〜1273;
26)配列番号1338〜1343;
27)配列番号1352〜1357;
28)配列番号1366〜1371;
29)配列番号1422〜1427;及び
30)配列番号1436〜1441;
に記載のものからなる群より選択される、先行のいずれかに記載の抗体構築物。
〔7〕 前記第一の結合ドメインが、配列番号1050、配列番号1092、配列番号1148、配列番号1176、配列番号1190、配列番号1218、配列番号1232、配列番号1246、配列番号1260、配列番号1274、配列番号1344、配列番号1358、配列番号1372、配列番号1428、及び配列番号1442に記載のものからなる群より選択されるVH領域を含む、先行のいずれかに記載の抗体構築物。
〔8〕 前記第一の結合ドメインが、配列番号1051、配列番号1093、配列番号1149、配列番号1177、配列番号1191、配列番号1219、配列番号1233、配列番号1247、配列番号1261、配列番号1275、配列番号1345、配列番号1359、配列番号1373、配列番号1429、及び配列番号1443に記載のものからなる群より選択されるVL領域を含む、先行のいずれかに記載の抗体構築物。
〔9〕 前記第一の結合ドメインが、配列番号1050+1051、配列番号1092+1093、配列番号1148+1149、配列番号1176+1177、配列番号1190+1191、配列番号1218+1219、配列番号1232+1233、配列番号1246+1247、配列番号1260+1261、配列番号1274+1275、配列番号1344+1345、配列番号1358+1359、番号1372+1373、配列番号1428+1429、及び配列番号1442+1443に記載のVH領域及びVL領域の対からなる群より選択されるVH領域及びVL領域を含む、先行のいずれかに記載の抗体構築物。
〔10〕 前記第一の結合ドメインが、配列番号1052、配列番号1094、配列番号1150、配列番号1178、配列番号1192、配列番号1220、配列番号1234、配列番号1248、配列番号1262、配列番号1276、配列番号1346、配列番号1360、配列番号1374、配列番号1430、及び配列番号1444に記載のものからなる群より選択されるポリペプチドを含む、先行のいずれかに記載の抗体構築物。
〔11〕 配列番号1053、配列番号1095、配列番号1151、配列番号1179、配列番号1193、配列番号1221、配列番号1235、配列番号1249、配列番号1263、配列番号1277、配列番号1347、配列番号1361、配列番号1375、配列番号1431、及び配列番号1445に記載のものからなる群より選択されるポリペプチドを含む、先行のいずれかに記載の抗体構築物
〔12〕 配列番号1696、配列番号1702、配列番号1710、配列番号1714、配列番号1716、配列番号1720、配列番号1722、配列番号1724、配列番号1726、配列番号1728、配列番号1738、配列番号1740、配列番号1742、配列番号1750、及び配列番号1752に記載のものからなる群より選択されるポリペプチドを含むまたはこれからなる、先行のいずれかに記載の抗体構築物。
〔13〕 前記第一の結合ドメインが、マカクCD70、好ましくは、カニクイザル(Macaca fascicularis) CD70にさらに結合する、先行のいずれかに記載の抗体構築物。
〔14〕 前記第二の結合ドメインが、ヒトCD3イプシロンに、及びマーモセット(Callithrix jacchus)、ワタボウシタマリン(Saguinus Oedipus)またはリスザル(Saimiri sciureus) CD3イプシロンに結合する、先行のいずれかに記載の抗体構築物。
〔15〕 前記抗体構築物が、(scFv) 2 、scFv単一ドメインmAb、ダイアボディ及び前述の形式のオリゴマーからなる群より選択される形式である、先行のいずれかに記載の抗体構築物。
〔16〕 先行のいずれかに定義する抗体構築物をコードする、ポリヌクレオチド。
〔17〕 〔16〕に定義するポリヌクレオチドを含む、ベクター。
〔18〕 〔16〕に定義する前記ポリヌクレオチドまたは〔17〕に定義するベクターで形質転換されたまたはこれがトランスフェクトされた、宿主細胞。
〔19〕 〔1〕〜〔15〕のいずれかに記載の抗体構築物を産生するための方法であって、〔18〕に定義する宿主細胞を前記抗体構築物の発現を可能にする条件下で培養する工程、及び前記産生された抗体構築物を前記培養物から回収する工程を含む、前記方法。
〔20〕 〔1〕〜〔15〕のいずれかに記載の抗体構築物または〔19〕に記載の方法に従って産生される抗体構築物を含む、医薬組成物。
〔21〕 腫瘍もしくはがん疾患または転移性がん疾患の予防、処置または寛解において使用するための、〔1〕〜〔15〕のいずれかに記載の、または〔19〕に記載の方法に従って産生される、前記抗体構築物。
〔22〕 腫瘍もしくはがん疾患または転移性がん疾患の処置または寛解のための方法であって、それを必要とする対象に、〔1〕〜〔15〕のいずれかに記載の、または〔19〕に記載の方法に従って産生される抗体構築物を投与する工程を含む、前記方法。
〔23〕 前記腫瘍またはがん疾患が、腎臓、肺、膵臓、卵巣、乳房、結腸、頭頸部、胃、直腸、胸腺、及び脳の腫瘍またはがん、白血病、リンパ腫、メラノーマ、カポジ肉腫、胚性がん腫、及び前述のいずれかに由来する転移性がん疾患からなる群より選択される、〔22〕に記載の方法または〔21〕に記載の抗体構築物。
〔24〕 〔1〕〜〔15〕のいずれかに記載の抗体構築物、〔19〕に記載の方法に従って産生される抗体構築物、〔16〕に定義するポリヌクレオチド、〔17〕に定義するベクター、及び/または〔18〕に定義する宿主細胞を含む、キット。
a)領域E2、E3、E4及びE6、
b)領域E2、E3及びE4、
c)領域E2、E3及びE6、
d)領域E2及びE3、
e)領域E3、E4及びE6、
f)領域E3及びE4、及び
g)領域E3及びE6
からなる群より選択されるCD70領域の組み合わせ内に含まれるCD70のエピトープに結合することがさらに想定される。
1)配列番号1〜6;
2)配列番号11〜16;
3)配列番号21〜26;
4)配列番号31〜36;
5)配列番号41〜46;
6)配列番号51〜56;
7)配列番号61〜66;
8)配列番号71〜76;
9)配列番号81〜86;
10)配列番号91〜96;
11)配列番号101〜106;
12)配列番号111〜116;
13)配列番号121〜126;
14)配列番号131〜136;
15)配列番号141〜146;
16)配列番号151〜156;
17)配列番号161〜166;
18)配列番号171〜176;
19)配列番号181〜186;
20)配列番号191〜196;
21)配列番号201〜206;
22)配列番号211〜216;
23)配列番号221〜226;
24)配列番号231〜236;
25)配列番号241〜246;
26)配列番号251〜256;
27)配列番号261〜266;
28)配列番号271〜276;
29)配列番号281〜286;
30)配列番号291〜296;
31)配列番号301〜306;
32)配列番号311〜316;
33)配列番号321〜326;
34)配列番号331〜336;
35)配列番号341〜346;
36)配列番号351〜356;
37)配列番号361〜366;
38)配列番号371〜376;
39)配列番号381〜386;
40)配列番号391〜396;
41)配列番号401〜406;
42)配列番号411〜416;
43)配列番号421〜426;
44)配列番号431〜436;
45)配列番号441〜446;
46)配列番号451〜456;
47)配列番号461〜466;
48)配列番号471〜476;
49)配列番号481〜486;
50)配列番号491〜496;
51)配列番号501〜506;
52)配列番号511〜516;
53)配列番号521〜526;
54)配列番号531〜536;
55)配列番号541〜546;
56)配列番号551〜556;
57)配列番号561〜566;
58)配列番号571〜576;
59)配列番号581〜586;
60)配列番号591〜596;
61)配列番号601〜606;
62)配列番号611〜616;
63)配列番号621〜626;
64)配列番号631〜636;
65)配列番号641〜646;
66)配列番号651〜656;
67)配列番号661〜666;
68)配列番号671〜676;
69)配列番号681〜686;
70)配列番号691〜696;
71)配列番号701〜706;
72)配列番号711〜716;
73)配列番号721〜726;
74)配列番号731〜736;
75)配列番号1044〜1049;
76)配列番号1058〜1063;
77)配列番号1072〜1077;
78)配列番号1086〜1091;
79)配列番号1100〜1005;
80)配列番号1114〜1119;
81)配列番号1128〜1133;
82)配列番号1142〜1147;
83)配列番号1156〜1161;
84)配列番号1170〜1175;
85)配列番号1184〜1189;
86)配列番号1198〜1203;
87)配列番号1212〜1217;
88)配列番号1226〜1231;
89)配列番号1240〜1245;
90)配列番号1254〜1259;
91)配列番号1268〜1273;
92)配列番号1282〜1287;
93)配列番号1296〜1301;
94)配列番号1310〜1315;
95)配列番号1324〜1329;
96)配列番号1338〜1343;
97)配列番号1352〜1357;
98)配列番号1366〜1371;
99)配列番号1380〜1385;
100)配列番号1394〜1399;
101)配列番号1408〜1413;
102)配列番号1422〜1427;
103)配列番号1436〜1441;
104)配列番号1450〜1455;
105)配列番号1464〜1469;
106)配列番号1478〜1483;
107)配列番号1492〜1497;
108)配列番号1506〜1511;
109)配列番号1520〜1525;
110)配列番号1534〜1539;
111)配列番号1548〜1553;及び
112)配列番号1562〜1567
に記載のものからなる群より選択される。
1)配列番号1044〜1049;
2)配列番号1086〜1091;
3)配列番号1142〜1147;
4)配列番号1170〜1175;
5)配列番号1184〜1189;
6)配列番号1212〜1217;
7)配列番号1226〜1231;
8)配列番号1240〜1245;
9)配列番号1254〜1259;
10)配列番号1268〜1273;
11)配列番号1338〜1343;
12)配列番号1352〜1357;
13)配列番号1366〜1371;
14)配列番号1422〜1427;及び
15)配列番号1436〜1441に記載のものからなる群より選択される、前記二重特異性抗体構築物。
・前記CDR−H1が、アミノ酸配列X1YX2MX3(配列番号1869)を有し、X1がS、TまたはVであり、X2がAまたはSであり、X3がSまたはNである;
・前記CDR−H2が、アミノ酸配列
を有し、X1が、A、Y、V、L、またはTであり、X2が、GまたはSであり、X3が、R、Y、S、GまたはIであり、X4が、T、I、P、またはAであり、X5が、F、Y、N、QまたはDであり、X6が、YまたはF、X7がE、KまたはQである;
・前記CDR−H3が、アミノ酸配列
を有し、X1が、H、GまたはVであり、X2が、P、A、LまたはFであり、X3が、YまたはFである;
・前記CDR−L1が、アミノ酸配列
を有し、X1が、SまたはGであり、X2が、SまたはGであり、X3が、IまたはVであり、X4が、R、Sまたはアミノ酸無しであり、X5が、SまたはGであり、X6が、S、N、TまたはDであり、X7が、Yまたはアミノ酸無しであり、X8が、AまたはGである;
・前記CDR−L2が、アミノ酸配列
を有し、X1が、GまたはAであり、X2が、AまたはSであり、X3が、S、T、NまたはIであり、X4が、RまたはLであり、X5が、AまたはQであり、X6が、TまたはSである;ならびに
・前記CDR−L3が、アミノ酸配列
を有し、X1が、G、YまたはFであり、X2が、D、S、Y、IまたはAであり、X3が、L、T、SまたはYであり、X4が、F、L、PまたはIであり、X5が、TまたはPである、前記二重特異性抗体構築物を提供することである。
・前記CDR−H1が、アミノ酸配列SYSMN(配列番号1422)またはX1YAMS(配列番号1875)を有し、X1が、S、TまたはVである;
・前記CDR−H2が、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有し、X1が、A、V、LまたはTであり、X2が、R、S、またはGであり、X3が、T、PまたはAであり、X4が、F、N、YまたはQであり、X5が、E、K、またはQである;
・前記CDR−H3が、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有し、X1が、HまたはVであり、X2が、P、LまたはAであり、X3がYまたはFである;
・前記CDR−L1が、アミノ酸配列
を有し、X1が、SまたはGであり、X2が、SまたはGであり、X3が、IまたはVであり、X4が、RまたはSであり、X5が、SまたはGであり、X6が、S、T、NまたはDであり、X7がAまたはGである;
・前記CDR−L2が、アミノ酸配列AASXLQS(配列番号1879)を有し、XがTもしくはIであるか、またはGX1SX2RAT(配列番号1880)を有し、X1が、AもしくはSであり、X2が、SもしくはNである;ならびに
・前記CDR−L3が
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有し、X1が、D、Y、SまたはIであり、X2が、L、SまたはTであり、X3が、FまたはPであり、X4が、TまたはPである
ことが想定される。
・前記CDR−H1が、アミノ酸配列X1YAMS(配列番号1875)を有し、X1が、S、TまたはVである;
・前記CDR−H2が、アミノ酸配列
を有し、X1が、A、V、LまたはTであり、X2が、R、S、またはGであり、X3が、T、PまたはAであり、X4が、F、N、YまたはQであり、X5が、E、K、またはQである;
・前記CDR−H3が、アミノ酸配列
を有し、X1が、HまたはVであり、X2が、P、LまたはAであり、X3が、YまたはFである;
・前記CDR−L1が、アミノ酸配列
を有し、X1が、SまたはGであり、X2が、SまたはGであり、X3が、IまたはVであり、X4が、RまたはSであり、X5が、SまたはGであり、X6が、S、T、NまたはDであり、X7が、AまたはGである;
・前記CDR−L2が、アミノ酸配列
を有し、X1が、AまたはSであり、X2が、SまたはNである;ならびに
・前記CDR−L3が、アミノ酸配列
を有し、X1が、D、Y、SまたはIであり、X2が、L、SまたはTであり、X3が、FまたはPであり、X4が、TまたはPである
ことが想定される。
・前記CDR−H1が、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有し;
・前記CDR−H2が、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有し;
・前記CDR−H3が、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有し;
・前記CDR−L1が、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有し;
・前記CDR−L2が、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有し;
・前記CDR−L3が、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する
と想定される。
1)配列番号1〜6;
2)配列番号11〜16;
3)配列番号21〜26;
4)配列番号31〜36;
5)配列番号41〜46;
6)配列番号51〜56;
7)配列番号61〜66;
8)配列番号71〜76;
9)配列番号81〜86;
10)配列番号91〜96;
11)配列番号101〜106;
12)配列番号111〜116;
13)配列番号121〜126;
14)配列番号131〜136;
15)配列番号141〜146;
16)配列番号151〜156;
17)配列番号161〜166;
18)配列番号171〜176;
19)配列番号181〜186;
20)配列番号191〜196;
21)配列番号201〜206;
22)配列番号211〜216;
23)配列番号221〜226;
24)配列番号231〜236;
25)配列番号241〜246;
26)配列番号251〜256;
27)配列番号261〜266;
28)配列番号271〜276;
29)配列番号281〜286;
30)配列番号291〜296;
31)配列番号301〜306;
32)配列番号311〜316;
33)配列番号321〜326;
34)配列番号331〜336;
35)配列番号341〜346;
36)配列番号351〜356;
37)配列番号361〜366;
38)配列番号371〜376;
39)配列番号381〜386;
40)配列番号391〜396;
41)配列番号401〜406;
42)配列番号411〜416;
43)配列番号421〜426;
44)配列番号431〜436;
45)配列番号441〜446;
46)配列番号451〜456;
47)配列番号461〜466;
48)配列番号471〜476;
49)配列番号481〜486;
50)配列番号491〜496;
51)配列番号501〜506;
52)配列番号511〜516;
53)配列番号521〜526;
54)配列番号531〜536;
55)配列番号541〜546;
56)配列番号551〜556;
57)配列番号561〜566;
58)配列番号571〜576;
59)配列番号581〜586;
60)配列番号591〜596;
61)配列番号601〜606;
62)配列番号611〜616;
63)配列番号621〜626;
64)配列番号631〜636;
65)配列番号641〜646;
66)配列番号651〜656;
67)配列番号661〜666;
68)配列番号671〜676;
69)配列番号681〜686;
70)配列番号691〜696;
71)配列番号701〜706;
72)配列番号711〜716;
73)配列番号721〜726;
74)配列番号731〜736;
75)配列番号1044〜1049;
76)配列番号1058〜1063;
77)配列番号1072〜1077;
78)配列番号1086〜1091;
79)配列番号1100〜1005;
80)配列番号1114〜1119;
81)配列番号1128〜1133;
82)配列番号1142〜1147;
83)配列番号1156〜1161;
84)配列番号1170〜1175;
85)配列番号1184〜1189;
86)配列番号1198〜1203;
87)配列番号1212〜1217;
88)配列番号1226〜1231;
89)配列番号1240〜1245;
90)配列番号1254〜1259;
91)配列番号1268〜1273;
92)配列番号1282〜1287;
93)配列番号1296〜1301;
94)配列番号1310〜1315;
95)配列番号1324〜1329;
96)配列番号1338〜1343;
97)配列番号1352〜1357;
98)配列番号1366〜1371;
99)配列番号1380〜1385;
100)配列番号1394〜1399;
101)配列番号1408〜1413;
102)配列番号1422〜1427;
103)配列番号1436〜1441;
104)配列番号1450〜1455;
105)配列番号1464〜1469;
106)配列番号1478〜1483;
107)配列番号1492〜1497;
108)配列番号1506〜1511;
109)配列番号1520〜1525;
110)配列番号1534〜1539;
111)配列番号1548〜1553;及び
112)配列番号1562〜1567に記載のものからなる群より選択される、二重特異性抗体構築物であると定義することもできる。
(a)N末端から開始して以下の順番で:
・配列番号9、配列番号19、配列番号29、配列番号39、配列番号49、配列番号59、配列番号69、配列番号79、配列番号89、配列番号99、配列番号109、配列番号119、配列番号129、配列番号139、配列番号149、配列番号159、配列番号169、配列番号179、配列番号189、配列番号199、配列番号209、配列番号219、配列番号229、配列番号239、配列番号249、配列番号259、配列番号269、配列番号279、配列番号289、配列番号299、配列番号309、配列番号319、配列番号329、配列番号339、配列番号349、配列番号359、配列番号369、配列番号379、配列番号389、配列番号399、配列番号409、配列番号419、配列番号429、配列番号439、配列番号449、配列番号459、配列番号469、配列番号479、配列番号489、配列番号499、配列番号509、配列番号519、配列番号529、配列番号539、配列番号549、配列番号559、配列番号569、配列番号579、配列番号589、配列番号599、配列番号609、配列番号619、配列番号629、配列番号639、配列番号649、配列番号659、配列番号669、配列番号679、配列番号689、配列番号699、配列番号709、配列番号719、配列番号729、配列番号739、配列番号922、配列番号926、配列番号930、配列番号934、配列番号938、配列番号942、配列番号946、配列番号950、配列番号954、配列番号958、配列番号962、配列番号966、配列番号970、配列番号974、配列番号978、配列番号982、配列番号986、配列番号990、配列番号994、配列番号998、配列番号1002、配列番号1006、配列番号1010、配列番号1014、配列番号1018、配列番号1022、配列番号1026、配列番号1030、配列番号1034、配列番号1038、配列番号1042、配列番号1052、配列番号1056、配列番号1066、配列番号1070、配列番号1080、配列番号1084、配列番号1094、配列番号1098、配列番号1108、配列番号1112、配列番号1122、配列番号1126、配列番号1136、配列番号1140、配列番号1150、配列番号1154、配列番号1164、配列番号1168、配列番号1178、配列番号1182、配列番号1192、配列番号1196、配列番号1206、配列番号1210、配列番号1220、配列番号1224、配列番号1234、配列番号1238、配列番号1248、配列番号1252、配列番号1262、配列番号1266、配列番号1276、配列番号1280、配列番号1290、配列番号1294、配列番号1304、配列番号1308、配列番号1318、配列番号1322、配列番号1332、配列番号1336、配列番号1346、配列番号1350、配列番号1360、配列番号1364、配列番号1374、配列番号1378、配列番号1388、配列番号1392、配列番号1402、配列番号1406、配列番号1416、配列番号1420、配列番号1430、配列番号1434、配列番号1444、配列番号1448、配列番号1458、配列番号1462、配列番号1472、配列番号1476、配列番号1486、配列番号1490、配列番号1500、配列番号1504、配列番号1514、配列番号1518、配列番号1528、配列番号1532、配列番号1542、配列番号1546、配列番号1556、配列番号1560、配列番号1570、及び配列番号1574からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド;
・配列番号770〜778からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するペプチドリンカー;ならびに
・配列番号835、配列番号844、配列番号853、配列番号862、配列番号871、配列番号880、配列番号889、配列番号898、配列番号907、配列番号916、及び配列番号919からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド;ならびに
・任意選択でHis−タグ、例えば、配列番号779に記載のもの
を含むポリペプチド;
(b)N末端から開始して以下の順番で:
・配列番号9、配列番号19、配列番号29、配列番号39、配列番号49、配列番号59、配列番号69、配列番号79、配列番号89、配列番号99、配列番号109、配列番号119、配列番号129、配列番号139、配列番号149、配列番号159、配列番号169、配列番号179、配列番号189、配列番号199、配列番号209、配列番号219、配列番号229、配列番号239、配列番号249、配列番号259、配列番号269、配列番号279、配列番号289、配列番号299、配列番号309、配列番号319、配列番号329、配列番号339、配列番号349、配列番号359、配列番号369、配列番号379、配列番号389、配列番号399、配列番号409、配列番号419、配列番号429、配列番号439、配列番号449、配列番号459、配列番号469、配列番号479、配列番号489、配列番号499、配列番号509、配列番号519、配列番号529、配列番号539、配列番号549、配列番号559、配列番号569、配列番号579、配列番号589、配列番号599、配列番号609、配列番号619、配列番号629、配列番号639、配列番号649、配列番号659、配列番号669、配列番号679、配列番号689、配列番号699、配列番号709、配列番号719、配列番号729、配列番号739、配列番号922、配列番号926、配列番号930、配列番号934、配列番号938、配列番号942、配列番号946、配列番号950、配列番号954、配列番号958、配列番号962、配列番号966、配列番号970、配列番号974、配列番号978、配列番号982、配列番号986、配列番号990、配列番号994、配列番号998、配列番号1002、配列番号1006、配列番号1010、配列番号1014、配列番号1018、配列番号1022、配列番号1026、配列番号1030、配列番号1034、配列番号1038、配列番号1042、配列番号1052、配列番号1056、配列番号1066、配列番号1070、配列番号1080、配列番号1084、配列番号1094、配列番号1098、配列番号1108、配列番号1112、配列番号1122、配列番号1126、配列番号1136、配列番号1140、配列番号1150、配列番号1154、配列番号1164、配列番号1168、配列番号1178、配列番号1182、配列番号1192、配列番号1196、配列番号1206、配列番号1210、配列番号1220、配列番号1224、配列番号1234、配列番号1238、配列番号1248、配列番号1252、配列番号1262、配列番号1266、配列番号1276、配列番号1280、配列番号1290、配列番号1294、配列番号1304、配列番号1308、配列番号1318、配列番号1322、配列番号1332、配列番号1336、配列番号1346、配列番号1350、配列番号1360、配列番号1364、配列番号1374、配列番号1378、配列番号1388、配列番号1392、配列番号1402、配列番号1406、配列番号1416、配列番号1420、配列番号1430、配列番号1434、配列番号1444、配列番号1448、配列番号1458、配列番号1462、配列番号1472、配列番号1476、配列番号1486、配列番号1490、配列番号1500、配列番号1504、配列番号1514、配列番号1518、配列番号1528、配列番号1532、配列番号1542、配列番号1546、配列番号1556、配列番号1560、配列番号1570、及び配列番号1574からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド;
・配列番号770〜778からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するペプチドリンカー;
・配列番号835、配列番号844、配列番号853、配列番号862、配列番号871、配列番号880、配列番号889、配列番号898、配列番号907、配列番号916、及び配列番号919からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド;
・任意選択で配列番号770〜778からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するペプチドリンカー;
・配列番号780及び786〜815からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド;ならびに
・任意選択でHis−タグ、例えば、配列番号779に記載のもの
を含むポリペプチド;
(c)N末端から開始して以下の順番で:
・アミノ酸配列
を有し、X1が、YまたはHである、ポリペプチド;ならびに
・配列番号9、配列番号19、配列番号29、配列番号39、配列番号49、配列番号59、配列番号69、配列番号79、配列番号89、配列番号99、配列番号109、配列番号119、配列番号129、配列番号139、配列番号149、配列番号159、配列番号169、配列番号179、配列番号189、配列番号199、配列番号209、配列番号219、配列番号229、配列番号239、配列番号249、配列番号259、配列番号269、配列番号279、配列番号289、配列番号299、配列番号309、配列番号319、配列番号329、配列番号339、配列番号349、配列番号359、配列番号369、配列番号379、配列番号389、配列番号399、配列番号409、配列番号419、配列番号429、配列番号439、配列番号449、配列番号459、配列番号469、配列番号479、配列番号489、配列番号499、配列番号509、配列番号519、配列番号529、配列番号539、配列番号549、配列番号559、配列番号569、配列番号579、配列番号589、配列番号599、配列番号609、配列番号619、配列番号629、配列番号639、配列番号649、配列番号659、配列番号669、配列番号679、配列番号689、配列番号699、配列番号709、配列番号719、配列番号729、配列番号739、配列番号922、配列番号926、配列番号930、配列番号934、配列番号938、配列番号942、配列番号946、配列番号950、配列番号954、配列番号958、配列番号962、配列番号966、配列番号970、配列番号974、配列番号978、配列番号982、配列番号986、配列番号990、配列番号994、配列番号998、配列番号1002、配列番号1006、配列番号1010、配列番号1014、配列番号1018、配列番号1022、配列番号1026、配列番号1030、配列番号1034、配列番号1038、配列番号1042、配列番号1052、配列番号1056、配列番号1066、配列番号1070、配列番号1080、配列番号1084、配列番号1094、配列番号1098、配列番号1108、配列番号1112、配列番号1122、配列番号1126、配列番号1136、配列番号1140、配列番号1150、配列番号1154、配列番号1164、配列番号1168、配列番号1178、配列番号1182、配列番号1192、配列番号1196、配列番号1206、配列番号1210、配列番号1220、配列番号1224、配列番号1234、配列番号1238、配列番号1248、配列番号1252、配列番号1262、配列番号1266、配列番号1276、配列番号1280、配列番号1290、配列番号1294、配列番号1304、配列番号1308、配列番号1318、配列番号1322、配列番号1332、配列番号1336、配列番号1346、配列番号1350、配列番号1360、配列番号1364、配列番号1374、配列番号1378、配列番号1388、配列番号1392、配列番号1402、配列番号1406、配列番号1416、配列番号1420、配列番号1430、配列番号1434、配列番号1444、配列番号1448、配列番号1458、配列番号1462、配列番号1472、配列番号1476、配列番号1486、配列番号1490、配列番号1500、配列番号1504、配列番号1514、配列番号1518、配列番号1528、配列番号1532、配列番号1542、配列番号1546、配列番号1556、配列番号1560、配列番号1570、及び配列番号1574からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド;
・配列番号770〜778からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するペプチドリンカー;
・配列番号835、配列番号844、配列番号853、配列番号862、配列番号871、配列番号880、配列番号889、配列番号898、配列番号907、配列番号916、及び配列番号919からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド;
・アミノ酸配列
を有するポリペプチド;ならびに
・任意選択でHis−タグ、例えば、配列番号779に記載のもの
を含むポリペプチド;
(d)N末端から開始して以下の順番で:
・配列番号833、配列番号842、配列番号851、配列番号860、配列番号869、配列番号878、配列番号887、配列番号896、配列番号905、配列番号914、及び配列番号917からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド;
・配列番号777に記載のアミノ酸配列を有するペプチドリンカー;
・配列番号8、配列番号18、配列番号28、配列番号38、配列番号48、配列番号58、配列番号68、配列番号78、配列番号88、配列番号98、配列番号108、配列番号118、配列番号128、配列番号138、配列番号148、配列番号158、配列番号168、配列番号178、配列番号188、配列番号198、配列番号208、配列番号218、配列番号228、配列番号238、配列番号248、配列番号258、配列番号268、配列番号278、配列番号288、配列番号298、配列番号308、配列番号318、配列番号328、配列番号338、配列番号348、配列番号358、配列番号368、配列番号378、配列番号388、配列番号398、配列番号408、配列番号418、配列番号428、配列番号438、配列番号448、配列番号458、配列番号468、配列番号478、配列番号488、配列番号498、配列番号508、配列番号518、配列番号528、配列番号538、配列番号548、配列番号558、配列番号568、配列番号578、配列番号588、配列番号598、配列番号608、配列番号618、配列番号628、配列番号638、配列番号648、配列番号658、配列番号668、配列番号678、配列番号688、配列番号698、配列番号708、配列番号718、配列番号728、配列番号738、配列番号921、配列番号925、配列番号929、配列番号933、配列番号937、配列番号941、配列番号945、配列番号949、配列番号953、配列番号957、配列番号961、配列番号965、配列番号969、配列番号973、配列番号977、配列番号981、配列番号985、配列番号989、配列番号993、配列番号997、配列番号1001、配列番号1005、配列番号1009、配列番号1013、配列番号1017、配列番号1021、配列番号1025、配列番号1029、配列番号1033、配列番号1037、配列番号1041、配列番号1051、配列番号1055、配列番号1065、配列番号1069、配列番号1079、配列番号1083、配列番号1093、配列番号1097、配列番号1107、配列番号1111、配列番号1121、配列番号1125、配列番号1135、配列番号1139、配列番号1149、配列番号1153、配列番号1163、配列番号1167、配列番号1177、配列番号1181、配列番号1191、配列番号1195、配列番号1205、配列番号1209、配列番号1219、配列番号1223、配列番号1233、配列番号1237、配列番号1247、配列番号1251、配列番号1261、配列番号1265、配列番号1275、配列番号1279、配列番号1289、配列番号1293、配列番号1303、配列番号1307、配列番号1317、配列番号1321、配列番号1331、配列番号1335、配列番号1345、配列番号1349、配列番号1359、配列番号1363、配列番号1373、配列番号1377、配列番号1387、配列番号1391、配列番号1401、配列番号1405、配列番号1415、配列番号1419、配列番号1429、配列番号1433、配列番号1443、配列番号1447、配列番号1457、配列番号1461、配列番号1471、配列番号1475、配列番号1485、配列番号1489、配列番号1499、配列番号1503、配列番号1513、配列番号1517、配列番号1527、配列番号1531、配列番号1541、配列番号1545、配列番号1555、配列番号1559、配列番号1569、及び配列番号1573からなる群より選択されるアミノ酸配列、その後、C末端にセリン残基を有するポリペプチド;
・配列番号816に記載のアミノ酸配列を有するポリペプチド
を含むポリペプチド;ならびに
N末端から開始して以下の順番で:
・配列番号7、配列番号17、配列番号27、配列番号37、配列番号47、配列番号57、配列番号67、配列番号77、配列番号87、配列番号97、配列番号107、配列番号117、配列番号127、配列番号137、配列番号147、配列番号157、配列番号167、配列番号177、配列番号187、配列番号197、配列番号207、配列番号217、配列番号227、配列番号237、配列番号247、配列番号257、配列番号267、配列番号277、配列番号287、配列番号297、配列番号307、配列番号317、配列番号327、配列番号337、配列番号347、配列番号357、配列番号367、配列番号377、配列番号387、配列番号397、配列番号407、配列番号417、配列番号427、配列番号437、配列番号447、配列番号457、配列番号467、配列番号477、配列番号487、配列番号497、配列番号507、配列番号517、配列番号527、配列番号537、配列番号547、配列番号557、配列番号567、配列番号577、配列番号587、配列番号597、配列番号607、配列番号617、配列番号627、配列番号637、配列番号647、配列番号657、配列番号667、配列番号677、配列番号687、配列番号697、配列番号707、配列番号717、配列番号727、配列番号737;配列番号920、配列番号924、配列番号928、配列番号932、配列番号936、配列番号940、配列番号944、配列番号948、配列番号952、配列番号956、配列番号960、配列番号964、配列番号968、配列番号972、配列番号976、配列番号980、配列番号984、配列番号988、配列番号992、配列番号996、配列番号1000、配列番号1004、配列番号1008、配列番号1012、配列番号1016、配列番号1020、配列番号1024、配列番号1028、配列番号1032、配列番号1036、配列番号1040、配列番号1050、配列番号1054、配列番号1064、配列番号1068、配列番号1078、配列番号1082、配列番号1092、配列番号1096、配列番号1106、配列番号1110、配列番号1120、配列番号1124、配列番号1134、配列番号1138、配列番号1148、配列番号1152、配列番号1162、配列番号1166、配列番号1176、配列番号1180、配列番号1190、配列番号1194、配列番号1204、配列番号1208、配列番号1218、配列番号1222、配列番号1232、配列番号1236、配列番号1246、配列番号1250、配列番号1260、配列番号1264、配列番号1274、配列番号1278、配列番号1288、配列番号1292、配列番号1302、配列番号1306、配列番号1316、配列番号1320、配列番号1330、配列番号1334、配列番号1344、配列番号1348、配列番号1358、配列番号1362、配列番号1372、配列番号1376、配列番号1386、配列番号1390、配列番号1400、配列番号1404、配列番号1414、配列番号1418、配列番号1428、配列番号1432、配列番号1442、配列番号1446、配列番号1456、配列番号1460、配列番号1470、配列番号1474、配列番号1484、配列番号1488、配列番号1498、配列番号1502、配列番号1512、配列番号1516、配列番号1526、配列番号1530、配列番号1540、配列番号1544、配列番号1554、配列番号1558、配列番号1568、及び配列番号1572からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド;
・配列番号777に記載のアミノ酸配列を有するペプチドリンカー;
・配列番号834、配列番号843、配列番号852、配列番号861、配列番号870、配列番号879、配列番号888、配列番号897、配列番号906、配列番号915、及び配列番号918からなる群より選択されるアミノ酸配列、その後、C末端にセリン残基を有するポリペプチド;ならびに
・配列番号817に記載のアミノ酸配列を有するポリペプチド
を含むポリペプチド;
(e)N末端から開始して以下の順番で:
・配列番号833、配列番号842、配列番号851、配列番号860、配列番号869、配列番号878、配列番号887、配列番号896、配列番号905、配列番号914、及び配列番号917からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド;
・配列番号777に記載のアミノ酸配列を有するペプチドリンカー;
・配列番号8、配列番号18、配列番号28、配列番号38、配列番号48、配列番号58、配列番号68、配列番号78、配列番号88、配列番号98、配列番号108、配列番号118、配列番号128、配列番号138、配列番号148、配列番号158、配列番号168、配列番号178、配列番号188、配列番号198、配列番号208、配列番号218、配列番号228、配列番号238、配列番号248、配列番号258、配列番号268、配列番号278、配列番号288、配列番号298、配列番号308、配列番号318、配列番号328、配列番号338、配列番号348、配列番号358、配列番号368、配列番号378、配列番号388、配列番号398、配列番号408、配列番号418、配列番号428、配列番号438、配列番号448、配列番号458、配列番号468、配列番号478、配列番号488、配列番号498、配列番号508、配列番号518、配列番号528、配列番号538、配列番号548、配列番号558、配列番号568、配列番号578、配列番号588、配列番号598、配列番号608、配列番号618、配列番号628、配列番号638、配列番号648、配列番号658、配列番号668、配列番号678、配列番号688、配列番号698、配列番号708、配列番号718、配列番号728、配列番号738、配列番号921、配列番号925、配列番号929、配列番号933、配列番号937、配列番号941、配列番号945、配列番号949、配列番号953、配列番号957、配列番号961、配列番号965、配列番号969、配列番号973、配列番号977、配列番号981、配列番号985、配列番号989、配列番号993、配列番号997、配列番号1001、配列番号1005、配列番号1009、配列番号1013、配列番号1017、配列番号1021、配列番号1025、配列番号1029、配列番号1033、配列番号1037、配列番号1041、配列番号1051、配列番号1055、配列番号1065、配列番号1069、配列番号1079、配列番号1083、配列番号1093、配列番号1097、配列番号1107、配列番号1111、配列番号1121、配列番号1125、配列番号1135、配列番号1139、配列番号1149、配列番号1153、配列番号1163、配列番号1167、配列番号1177、配列番号1181、配列番号1191、配列番号1195、配列番号1205、配列番号1209、配列番号1219、配列番号1223、配列番号1233、配列番号1237、配列番号1247、配列番号1251、配列番号1261、配列番号1265、配列番号1275、配列番号1279、配列番号1289、配列番号1293、配列番号1303、配列番号1307、配列番号1317、配列番号1321、配列番号1331、配列番号1335、配列番号1345、配列番号1349、配列番号1359、配列番号1363、配列番号1373、配列番号1377、配列番号1387、配列番号1391、配列番号1401、配列番号1405、配列番号1415、配列番号1419、配列番号1429、配列番号1433、配列番号1443、配列番号1447、配列番号1457、配列番号1461、配列番号1471、配列番号1475、配列番号1485、配列番号1489、配列番号1499、配列番号1503、配列番号1513、配列番号1517、配列番号1527、配列番号1531、配列番号1541、配列番号1545、配列番号1555、配列番号1559、配列番号1569、及び配列番号1573からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド;ならびに
・配列番号818に記載のアミノ酸配列を有するポリペプチド
を含むポリペプチド;ならびに
N末端から開始して以下の順番で:
・配列番号7、配列番号17、配列番号27、配列番号37、配列番号47、配列番号57、配列番号67、配列番号77、配列番号87、配列番号97、配列番号107、配列番号117、配列番号127、配列番号137、配列番号147、配列番号157、配列番号167、配列番号177、配列番号187、配列番号197、配列番号207、配列番号217、配列番号227、配列番号237、配列番号247、配列番号257、配列番号267、配列番号277、配列番号287、配列番号297、配列番号307、配列番号317、配列番号327、配列番号337、配列番号347、配列番号357、配列番号367、配列番号377、配列番号387、配列番号397、配列番号407、配列番号417、配列番号427、配列番号437、配列番号447、配列番号457、配列番号467、配列番号477、配列番号487、配列番号497、配列番号507、配列番号517、配列番号527、配列番号537、配列番号547、配列番号557、配列番号567、配列番号577、配列番号587、配列番号597、配列番号607、配列番号617、配列番号627、配列番号637、配列番号647、配列番号657、配列番号667、配列番号677、配列番号687、配列番号697、配列番号707、配列番号717、配列番号727、配列番号737;配列番号920、配列番号924、配列番号928、配列番号932、配列番号936、配列番号940、配列番号944、配列番号948、配列番号952、配列番号956、配列番号960、配列番号964、配列番号968、配列番号972、配列番号976、配列番号980、配列番号984、配列番号988、配列番号992、配列番号996、配列番号1000、配列番号1004、配列番号1008、配列番号1012、配列番号1016、配列番号1020、配列番号1024、配列番号1028、配列番号1032、配列番号1036、配列番号1040、配列番号1050、配列番号1054、配列番号1064、配列番号1068、配列番号1078、配列番号1082、配列番号1092、配列番号1096、配列番号1106、配列番号1110、配列番号1120、配列番号1124、配列番号1134、配列番号1138、配列番号1148、配列番号1152、配列番号1162、配列番号1166、配列番号1176、配列番号1180、配列番号1190、配列番号1194、配列番号1204、配列番号1208、配列番号1218、配列番号1222、配列番号1232、配列番号1236、配列番号1246、配列番号1250、配列番号1260、配列番号1264、配列番号1274、配列番号1278、配列番号1288、配列番号1292、配列番号1302、配列番号1306、配列番号1316、配列番号1320、配列番号1330、配列番号1334、配列番号1344、配列番号1348、配列番号1358、配列番号1362、配列番号1372、配列番号1376、配列番号1386、配列番号1390、配列番号1400、配列番号1404、配列番号1414、配列番号1418、配列番号1428、配列番号1432、配列番号1442、配列番号1446、配列番号1456、配列番号1460、配列番号1470、配列番号1474、配列番号1484、配列番号1488、配列番号1498、配列番号1502、配列番号1512、配列番号1516、配列番号1526、配列番号1530、配列番号1540、配列番号1544、配列番号1554、配列番号1558、配列番号1568、及び配列番号1572からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド;
・配列番号777に記載のアミノ酸配列を有するペプチドリンカー;
・配列番号834、配列番号843、配列番号852、配列番号861、配列番号870、配列番号879、配列番号888、配列番号897、配列番号906、配列番号915、及び配列番号918からなる群より選択されるアミノ酸配列、その後、C末端でセリン残基を有するポリペプチド;ならびに
・配列番号819に記載のアミノ酸配列を有するポリペプチド
を含むポリペプチド;
(f)N末端から開始して以下の順番で:
・配列番号9、配列番号19、配列番号29、配列番号39、配列番号49、配列番号59、配列番号69、配列番号79、配列番号89、配列番号99、配列番号109、配列番号119、配列番号129、配列番号139、配列番号149、配列番号159、配列番号169、配列番号179、配列番号189、配列番号199、配列番号209、配列番号219、配列番号229、配列番号239、配列番号249、配列番号259、配列番号269、配列番号279、配列番号289、配列番号299、配列番号309、配列番号319、配列番号329、配列番号339、配列番号349、配列番号359、配列番号369、配列番号379、配列番号389、配列番号399、配列番号409、配列番号419、配列番号429、配列番号439、配列番号449、配列番号459、配列番号469、配列番号479、配列番号489、配列番号499、配列番号509、配列番号519、配列番号529、配列番号539、配列番号549、配列番号559、配列番号569、配列番号579、配列番号589、配列番号599、配列番号609、配列番号619、配列番号629、配列番号639、配列番号649、配列番号659、配列番号669、配列番号679、配列番号689、配列番号699、配列番号709、配列番号719、配列番号729、配列番号739、配列番号922、配列番号926、配列番号930、配列番号934、配列番号938、配列番号942、配列番号946、配列番号950、配列番号954、配列番号958、配列番号962、配列番号966、配列番号970、配列番号974、配列番号978、配列番号982、配列番号986、配列番号990、配列番号994、配列番号998、配列番号1002、配列番号1006、配列番号1010、配列番号1014、配列番号1018、配列番号1022、配列番号1026、配列番号1030、配列番号1034、配列番号1038、配列番号1042、配列番号1052、配列番号1056、配列番号1066、配列番号1070、配列番号1080、配列番号1084、配列番号1094、配列番号1098、配列番号1108、配列番号1112、配列番号1122、配列番号1126、配列番号1136、配列番号1140、配列番号1150、配列番号1154、配列番号1164、配列番号1168、配列番号1178、配列番号1182、配列番号1192、配列番号1196、配列番号1206、配列番号1210、配列番号1220、配列番号1224、配列番号1234、配列番号1238、配列番号1248、配列番号1252、配列番号1262、配列番号1266、配列番号1276、配列番号1280、配列番号1290、配列番号1294、配列番号1304、配列番号1308、配列番号1318、配列番号1322、配列番号1332、配列番号1336、配列番号1346、配列番号1350、配列番号1360、配列番号1364、配列番号1374、配列番号1378、配列番号1388、配列番号1392、配列番号1402、配列番号1406、配列番号1416、配列番号1420、配列番号1430、配列番号1434、配列番号1444、配列番号1448、配列番号1458、配列番号1462、配列番号1472、配列番号1476、配列番号1486、配列番号1490、配列番号1500、配列番号1504、配列番号1514、配列番号1518、配列番号1528、配列番号1532、配列番号1542、配列番号1546、配列番号1556、配列番号1560、配列番号1570、及び配列番号1574からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド;
・配列番号770〜778からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するペプチドリンカー;
・配列番号835、配列番号844、配列番号853、配列番号862、配列番号871、配列番号880、配列番号889、配列番号898、配列番号907、配列番号916、及び配列番号919からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド;
・配列番号820に記載のアミノ酸配列を有するポリペプチド;及び
配列番号821に記載のアミノ酸配列を有するポリペプチド
を含むポリペプチド;
(g)N末端から開始して以下の順番で:
・配列番号9、配列番号19、配列番号29、配列番号39、配列番号49、配列番号59、配列番号69、配列番号79、配列番号89、配列番号99、配列番号109、配列番号119、配列番号129、配列番号139、配列番号149、配列番号159、配列番号169、配列番号179、配列番号189、配列番号199、配列番号209、配列番号219、配列番号229、配列番号239、配列番号249、配列番号259、配列番号269、配列番号279、配列番号289、配列番号299、配列番号309、配列番号319、配列番号329、配列番号339、配列番号349、配列番号359、配列番号369、配列番号379、配列番号389、配列番号399、配列番号409、配列番号419、配列番号429、配列番号439、配列番号449、配列番号459、配列番号469、配列番号479、配列番号489、配列番号499、配列番号509、配列番号519、配列番号529、配列番号539、配列番号549、配列番号559、配列番号569、配列番号579、配列番号589、配列番号599、配列番号609、配列番号619、配列番号629、配列番号639、配列番号649、配列番号659、配列番号669、配列番号679、配列番号689、配列番号699、配列番号709、配列番号719、配列番号729、配列番号739、配列番号922、配列番号926、配列番号930、配列番号934、配列番号938、配列番号942、配列番号946、配列番号950、配列番号954、配列番号958、配列番号962、配列番号966、配列番号970、配列番号974、配列番号978、配列番号982、配列番号986、配列番号990、配列番号994、配列番号998、配列番号1002、配列番号1006、配列番号1010、配列番号1014、配列番号1018、配列番号1022、配列番号1026、配列番号1030、配列番号1034、配列番号1038、配列番号1042、配列番号1052、配列番号1056、配列番号1066、配列番号1070、配列番号1080、配列番号1084、配列番号1094、配列番号1098、配列番号1108、配列番号1112、配列番号1122、配列番号1126、配列番号1136、配列番号1140、配列番号1150、配列番号1154、配列番号1164、配列番号1168、配列番号1178、配列番号1182、配列番号1192、配列番号1196、配列番号1206、配列番号1210、配列番号1220、配列番号1224、配列番号1234、配列番号1238、配列番号1248、配列番号1252、配列番号1262、配列番号1266、配列番号1276、配列番号1280、配列番号1290、配列番号1294、配列番号1304、配列番号1308、配列番号1318、配列番号1322、配列番号1332、配列番号1336、配列番号1346、配列番号1350、配列番号1360、配列番号1364、配列番号1374、配列番号1378、配列番号1388、配列番号1392、配列番号1402、配列番号1406、配列番号1416、配列番号1420、配列番号1430、配列番号1434、配列番号1444、配列番号1448、配列番号1458、配列番号1462、配列番号1472、配列番号1476、配列番号1486、配列番号1490、配列番号1500、配列番号1504、配列番号1514、配列番号1518、配列番号1528、配列番号1532、配列番号1542、配列番号1546、配列番号1556、配列番号1560、配列番号1570、及び配列番号1574からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド;ならびに
・配列番号822に記載のアミノ酸配列を有するポリペプチド
を含むポリペプチド;ならびに
N末端から開始して以下の順番で:
・ポリペプチド配列番号835、配列番号844、配列番号853、配列番号862、配列番号871、配列番号880、配列番号889、配列番号898、配列番号907、配列番号916、及び配列番号919からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する;ならびに
・配列番号823に記載のアミノ酸配列を有するポリペプチド
を含むポリペプチド;
(h)N末端から開始して以下の順番で:
・配列番号9、配列番号19、配列番号29、配列番号39、配列番号49、配列番号59、配列番号69、配列番号79、配列番号89、配列番号99、配列番号109、配列番号119、配列番号129、配列番号139、配列番号149、配列番号159、配列番号169、配列番号179、配列番号189、配列番号199、配列番号209、配列番号219、配列番号229、配列番号239、配列番号249、配列番号259、配列番号269、配列番号279、配列番号289、配列番号299、配列番号309、配列番号319、配列番号329、配列番号339、配列番号349、配列番号359、配列番号369、配列番号379、配列番号389、配列番号399、配列番号409、配列番号419、配列番号429、配列番号439、配列番号449、配列番号459、配列番号469、配列番号479、配列番号489、配列番号499、配列番号509、配列番号519、配列番号529、配列番号539、配列番号549、配列番号559、配列番号569、配列番号579、配列番号589、配列番号599、配列番号609、配列番号619、配列番号629、配列番号639、配列番号649、配列番号659、配列番号669、配列番号679、配列番号689、配列番号699、配列番号709、配列番号719、配列番号729、配列番号739、配列番号922、配列番号926、配列番号930、配列番号934、配列番号938、配列番号942、配列番号946、配列番号950、配列番号954、配列番号958、配列番号962、配列番号966、配列番号970、配列番号974、配列番号978、配列番号982、配列番号986、配列番号990、配列番号994、配列番号998、配列番号1002、配列番号1006、配列番号1010、配列番号1014、配列番号1018、配列番号1022、配列番号1026、配列番号1030、配列番号1034、配列番号1038、配列番号1042、配列番号1052、配列番号1056、配列番号1066、配列番号1070、配列番号1080、配列番号1084、配列番号1094、配列番号1098、配列番号1108、配列番号1112、配列番号1122、配列番号1126、配列番号1136、配列番号1140、配列番号1150、配列番号1154、配列番号1164、配列番号1168、配列番号1178、配列番号1182、配列番号1192、配列番号1196、配列番号1206、配列番号1210、配列番号1220、配列番号1224、配列番号1234、配列番号1238、配列番号1248、配列番号1252、配列番号1262、配列番号1266、配列番号1276、配列番号1280、配列番号1290、配列番号1294、配列番号1304、配列番号1308、配列番号1318、配列番号1322、配列番号1332、配列番号1336、配列番号1346、配列番号1350、配列番号1360、配列番号1364、配列番号1374、配列番号1378、配列番号1388、配列番号1392、配列番号1402、配列番号1406、配列番号1416、配列番号1420、配列番号1430、配列番号1434、配列番号1444、配列番号1448、配列番号1458、配列番号1462、配列番号1472、配列番号1476、配列番号1486、配列番号1490、配列番号1500、配列番号1504、配列番号1514、配列番号1518、配列番号1528、配列番号1532、配列番号1542、配列番号1546、配列番号1556、配列番号1560、配列番号1570、及び配列番号1574からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド;ならびに
・配列番号824に記載のアミノ酸配列を有するポリペプチド
を含むポリペプチド;ならびに
N末端から開始して以下の順番で:
・配列番号835、配列番号844、配列番号853、配列番号862、配列番号871、配列番号880、配列番号889、配列番号898、配列番号907、配列番号916、及び配列番号919からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド;ならびに
・配列番号825に記載のアミノ酸配列を有するポリペプチド
を含むポリペプチド;または
(i)N末端から開始して以下の順番で:
・配列番号9、配列番号19、配列番号29、配列番号39、配列番号49、配列番号59、配列番号69、配列番号79、配列番号89、配列番号99、配列番号109、配列番号119、配列番号129、配列番号139、配列番号149、配列番号159、配列番号169、配列番号179、配列番号189、配列番号199、配列番号209、配列番号219、配列番号229、配列番号239、配列番号249、配列番号259、配列番号269、配列番号279、配列番号289、配列番号299、配列番号309、配列番号319、配列番号329、配列番号339、配列番号349、配列番号359、配列番号369、配列番号379、配列番号389、配列番号399、配列番号409、配列番号419、配列番号429、配列番号439、配列番号449、配列番号459、配列番号469、配列番号479、配列番号489、配列番号499、配列番号509、配列番号519、配列番号529、配列番号539、配列番号549、配列番号559、配列番号569、配列番号579、配列番号589、配列番号599、配列番号609、配列番号619、配列番号629、配列番号639、配列番号649、配列番号659、配列番号669、配列番号679、配列番号689、配列番号699、配列番号709、配列番号719、配列番号729、配列番号739、配列番号922、配列番号926、配列番号930、配列番号934、配列番号938、配列番号942、配列番号946、配列番号950、配列番号954、配列番号958、配列番号962、配列番号966、配列番号970、配列番号974、配列番号978、配列番号982、配列番号986、配列番号990、配列番号994、配列番号998、配列番号1002、配列番号1006、配列番号1010、配列番号1014、配列番号1018、配列番号1022、配列番号1026、配列番号1030、配列番号1034、配列番号1038、配列番号1042、配列番号1052、配列番号1056、配列番号1066、配列番号1070、配列番号1080、配列番号1084、配列番号1094、配列番号1098、配列番号1108、配列番号1112、配列番号1122、配列番号1126、配列番号1136、配列番号1140、配列番号1150、配列番号1154、配列番号1164、配列番号1168、配列番号1178、配列番号1182、配列番号1192、配列番号1196、配列番号1206、配列番号1210、配列番号1220、配列番号1224、配列番号1234、配列番号1238、配列番号1248、配列番号1252、配列番号1262、配列番号1266、配列番号1276、配列番号1280、配列番号1290、配列番号1294、配列番号1304、配列番号1308、配列番号1318、配列番号1322、配列番号1332、配列番号1336、配列番号1346、配列番号1350、配列番号1360、配列番号1364、配列番号1374、配列番号1378、配列番号1388、配列番号1392、配列番号1402、配列番号1406、配列番号1416、配列番号1420、配列番号1430、配列番号1434、配列番号1444、配列番号1448、配列番号1458、配列番号1462、配列番号1472、配列番号1476、配列番号1486、配列番号1490、配列番号1500、配列番号1504、配列番号1514、配列番号1518、配列番号1528、配列番号1532、配列番号1542、配列番号1546、配列番号1556、配列番号1560、配列番号1570、及び配列番号1574からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド;
・配列番号770〜778からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するペプチドリンカー;
・配列番号835、配列番号844、配列番号853、配列番号862、配列番号871、配列番号880、配列番号889、配列番号898、配列番号907、配列番号916、及び配列番号919からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド;ならびに
・配列番号826に記載のアミノ酸配列を有するポリペプチド
を含むポリペプチド。
(a)第一の結合ドメイン;
(b)配列番号771、777、及び778からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するペプチドリンカー;
(c)第二の結合ドメイン;
(d)配列番号770、771、773、774、775、777及び778からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するペプチドリンカー;
(e)(ヒンジ、CH2及びCH3ドメインを含む)第三のドメインの第一のポリペプチド単量体;
(f)配列番号1865、1866、1867、及び1868からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するペプチドリンカー;ならびに
(g)(ヒンジ、CH2及びCH3ドメインを含む)第三のドメインの第二のポリペプチド単量体
を含み得る。
・配列番号9、配列番号19、配列番号29、配列番号39、配列番号49、配列番号59、配列番号69、配列番号79、配列番号89、配列番号99、配列番号109、配列番号119、配列番号129、配列番号139、配列番号149、配列番号159、配列番号169、配列番号179、配列番号189、配列番号199、配列番号209、配列番号219、配列番号229、配列番号239、配列番号249、配列番号259、配列番号269、配列番号279、配列番号289、配列番号299、配列番号309、配列番号319、配列番号329、配列番号339、配列番号349、配列番号359、配列番号369、配列番号379、配列番号389、配列番号399、配列番号409、配列番号419、配列番号429、配列番号439、配列番号449、配列番号459、配列番号469、配列番号479、配列番号489、配列番号499、配列番号509、配列番号519、配列番号529、配列番号539、配列番号549、配列番号559、配列番号569、配列番号579、配列番号589、配列番号599、配列番号609、配列番号619、配列番号629、配列番号639、配列番号649、配列番号659、配列番号669、配列番号679、配列番号689、配列番号699、配列番号709、配列番号719、配列番号729、配列番号739、配列番号922、配列番号926、配列番号930、配列番号934、配列番号938、配列番号942、配列番号946、配列番号950、配列番号954、配列番号958、配列番号962、配列番号966、配列番号970、配列番号974、配列番号978、配列番号982、配列番号986、配列番号990、配列番号994、配列番号998、配列番号1002、配列番号1006、配列番号1010、配列番号1014、配列番号1018、配列番号1022、配列番号1026、配列番号1030、配列番号1034、配列番号1038、配列番号1042、配列番号1052、配列番号1056、配列番号1066、配列番号1070、配列番号1080、配列番号1084、配列番号1094、配列番号1098、配列番号1108、配列番号1112、配列番号1122、配列番号1126、配列番号1136、配列番号1140、配列番号1150、配列番号1154、配列番号1164、配列番号1168、配列番号1178、配列番号1182、配列番号1192、配列番号1196、配列番号1206、配列番号1210、配列番号1220、配列番号1224、配列番号1234、配列番号1238、配列番号1248、配列番号1252、配列番号1262、配列番号1266、配列番号1276、配列番号1280、配列番号1290、配列番号1294、配列番号1304、配列番号1308、配列番号1318、配列番号1322、配列番号1332、配列番号1336、配列番号1346、配列番号1350、配列番号1360、配列番号1364、配列番号1374、配列番号1378、配列番号1388、配列番号1392、配列番号1402、配列番号1406、配列番号1416、配列番号1420、配列番号1430、配列番号1434、配列番号1444、配列番号1448、配列番号1458、配列番号1462、配列番号1472、配列番号1476、配列番号1486、配列番号1490、配列番号1500、配列番号1504、配列番号1514、配列番号1518、配列番号1528、配列番号1532、配列番号1542、配列番号1546、配列番号1556、配列番号1560、配列番号1570、及び配列番号1574からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する第一の結合ドメイン;
・配列番号771、777、及び778からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するペプチドリンカー;
・配列番号835、配列番号844、配列番号853、配列番号862、配列番号871、配列番号880、配列番号889、配列番号898、配列番号907、配列番号916、及び配列番号919からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する第二の結合ドメイン
・配列番号770、771、773、774、775、777及び778からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するペプチドリンカー;ならびに
・配列番号1856〜1863からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する第三のドメイン
を含むことも好ましい。
a)同位体標識、これは放射活性または重同位元素であり得、例えば、放射性同位元素または放射性核種(例えば、3H、14C、15N、35S、89Zr、90Y、99Tc、111In、125I、131I)
b)磁気標識(例えば、磁気粒子)
c)酸化還元活性部分
d)光学色素(発色体、リン光体及び蛍光体を含むがこれらに限定されない)、例えば、蛍光基(例えば、FITC、ローダミン、ランタニドリン光体)、化学発光基、及び「低分子」蛍光体またはタンパク質性蛍光体のいずれかであり得る蛍光体
e)酵素基(例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ)
f)ビオチニル化基
g)2次レポーターによって認識される所定のポリペプチドエピトープ(例えば、ロイシンジッパー対配列、二次抗体の結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ、等)
を含むがこれらに限定されない。
T細胞の表面上にあるヒトCD3に結合する第二の結合ドメインが、
(a)WO2008/119567の配列番号27に示すCDR−L1、WO2008/119567の配列番号28に示すCDR−L2及びWO2008/119567の配列番号29に示すCDR−L3;
(b)WO2008/119567の配列番号117に示すCDR−L1、WO2008/119567の配列番号118に示すCDR−L2及びWO2008/119567の配列番号119に示すCDR−L3;及び
(c)WO2008/119567の配列番号153に示すCDR−L1、WO2008/119567の配列番号154に示すCDR−L2及びWO2008/119567の配列番号155に示すCDR−L3
より選択されるCDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3を含むVL領域を含むことが、特に好ましい。
(a)WO2008/119567の配列番号12に示すCDR−H1、WO2008/119567の配列番号13に示すCDR−H2及びWO2008/119567の配列番号14に示すCDR−H3;
(b)WO2008/119567の配列番号30に示すCDR−H1、WO2008/119567の配列番号31に示すCDR−H2及びのWO2008/119567配列番号32に示すCDR−H3;
(c)WO2008/119567の配列番号48に示すCDR−H1、WO2008/119567の配列番号49に示すCDR−H2及びWO2008/119567の配列番号50に示すCDR−H3;
(d)WO2008/119567の配列番号66に示すCDR−H1、WO2008/119567の配列番号67に示すCDR−H2及びWO2008/119567の配列番号68に示すCDR−H3;
(e)WO2008/119567の配列番号84に示すCDR−H1、WO2008/119567の配列番号85に示すCDR−H2及びWO2008/119567の配列番号86に示すCDR−H3;
(f)WO2008/119567の配列番号102に示すCDR−H1、WO2008/119567の配列番号103に示すCDR−H2及びWO2008/119567の配列番号104に示すCDR−H3;
(g)WO2008/119567の配列番号120に示すCDR−H1、WO2008/119567の配列番号121に示すCDR−H2及びWO2008/119567の配列番号122に示すCDR−H3;
(h)WO2008/119567の配列番号138に示すCDR−H1、WO2008/119567の配列番号139に示すCDR−H2及びWO2008/119567の配列番号140に示すCDR−H3;
(i)WO2008/119567の配列番号156に示すCDR−H1、WO2008/119567の配列番号157に示すCDR−H2及びWO2008/119567の配列番号158に示すCDR−H3;及び
(j)WO2008/119567の配列番号174に示すCDR−H1、WO2008/119567の配列番号175に示すCDR−H2及びWO2008/119567の配列番号176に示すCDR−H3
より選択されるCDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3を含むVH領域を含む。
(a)WO2008/119567の配列番号17または21に示すVL領域及びWO2008/119567の配列番号15または19に示すVH領域;
(b)WO2008/119567の配列番号35または39に示すVL領域及びWO2008/119567の配列番号33または37に示すVH領域;
(c)WO2008/119567の配列番号53または57に示すVL領域及びWO2008/119567の配列番号51または55に示すVH領域;
(d)WO2008/119567の配列番号71または75に示すVL領域及びWO2008/119567の配列番号69または73に示すVH領域;
(e)WO2008/119567の配列番号89または93に示すVL領域及びWO2008/119567の配列番号87または91に示すVH領域;
(f)WO2008/119567の配列番号107または111に示すVL領域及びWO2008/119567の配列番号105または109に示すVH領域;
(g)WO2008/119567の配列番号125または129に示すVL領域及びWO2008/119567の配列番号123または127に示すVH領域;
(h)WO2008/119567の配列番号143または147に示すVL領域及びWO2008/119567の配列番号141または145に示すVH領域;
(i)WO2008/119567の配列番号161または165に示すVL領域及びWO2008/119567の配列番号159または163に示すVH領域;及び
(j)WO2008/119567の配列番号179または183に示すVL領域及びWO2008/119567の配列番号177または181に示すVH領域
からなる群より選択されるVL領域及びVH領域を含むT細胞の表面上にあるヒトCD3に結合する第二の結合ドメインを特徴とする。
・アミノ酸、例えば、グリシン、アラニン、グルタミン、アスパラギン、トレオニン、プロリン、2−フェニルアラニン、これには、荷電アミノ酸、好ましくはリジン、酢酸リジン、アルギニン、グルタミン酸塩及び/またはヒスチジンが含まれる
・抗菌剤、例えば、抗細菌剤及び抗真菌剤;
・抗酸化物質、例えば、アスコルビン酸、メチオニン、亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウム;
・緩衝液、緩衝系及び緩衝化剤、これは組成物を生理学的pHでまたは若干低いpHで、典型的には約5〜約8または9のpH範囲内で維持するために使用される;緩衝液の例は、ホウ酸塩、重炭酸塩、トリス−HCl、クエン酸塩、リン酸塩またはその他の有機酸、コハク酸塩、リン酸塩、ヒスチジン及び酢酸塩;例えば、約pH7.0〜8.5のトリス緩衝液または約pH4.0〜5.5の酢酸緩衝液;
・非水性溶媒、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、及びオレイン酸エチルなどの注射用有機エステル;
・生理食塩水及び緩衝化媒体を含む水、アルコール/水溶液、エマルジョンまたは懸濁液を含む水性担体;
・生分解性ポリマー、例えば、ポリエステル;
・増量剤、例えば、マンニトールまたはグリシン;
・キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸(EDTA);
・等張剤及び吸収遅延剤;
・錯化剤、例えば、カフェイン、ポリビニルピロリドン、ベータ−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン;
・充填剤;
・単糖類;二糖類;及び他の炭水化物(例えば、グルコース、マンノースまたはデキストリン);炭水化物は非還元糖、好ましくはトレハロース、スクロース、オクタスルファート、ソルビトールまたはキシリトールであり得る;
・(低分子量)タンパク質、ポリペプチドまたはタンパク質性担体、例えば、ヒトまたはウシ血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン、好ましくはヒト起源のもの;
・着色及び香味剤;
・硫黄含有還元剤、例えば、グルタチオン、チオクト酸、チオグリコール酸ナトリウム、チオグリセロール、[アルファ]−モノチオグリセロール及びチオ硫酸ナトリウム
・希釈剤;
・乳化剤;
・親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン;
・塩形成対イオン、例えば、ナトリウム;
・保存剤、例えば、抗菌剤、抗酸化物質、キレート化剤、不活性ガス等;例としては、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸または過酸化水素である);
・金属錯体、例えば、Zn−タンパク質錯体;
・溶媒及び共溶媒、(例えば、グリセリン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール);
・糖及び糖アルコール、例えば、トレハロース、スクロース、オクタスルファート、マンニトール、ソルビトールまたはキシリトールスタキオース、マンノース、ソルボース、キシロース、リボース、ミオイニシトース(myoinisitose)、ガラクトース、ラクトース、リビトール、ミオイニシトール、ガラクチトール、グリセロール、シクリトール(例えば、イノシトール)、ポリエチレングリコール;及び多価糖アルコール;
・懸濁剤;
・界面活性剤または湿潤剤、例えば、プルロニック、PEG、ソルビタンエステル、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサパール(tyloxapal);界面活性剤は、好ましくは>1.2KDの分子量を有する洗浄剤及び/または好ましくは>3KDの分子量を有するポリエーテルであり得る;好ましい洗浄剤の非限定的な例は、Tween 20、Tween 40、Tween 60、Tween 80及びTween 85である;好ましいポリエーテルの非限定的な例は、PEG 3000、PEG 3350、PEG 4000及びPEG 5000である;
・安定性向上剤、例えば、スクロースまたはソルビトール;
・等張性向上剤、例えば、アルカリ金属ハロゲン化物、好ましくは塩化ナトリウムまたは塩化カリウム、マンニトールソルビトール;
・非経口送達ビヒクル、これは、塩化ナトリウム溶液、リンガーデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸加リンガー液または固定油を含む;
・静脈内送達ビヒクル、これは、体液及び栄養補給液、電解質補給液(例えば、リンガーデキストロースをベースとするもの)を含む、
を含み得るがこれらに限定されない。
・局所経路(例えば、皮膚、吸入、鼻、眼、耳(auricular/aural)、膣、粘膜)
・腸経路(例えば、経口、胃腸、舌下、唇下、口腔、直腸)及び
・非経口経路(例えば、静脈内、動脈内、骨内、筋内、脳内、脳室内、硬膜外、くも膜下、皮下、腹腔内、羊膜外、関節内、心臓内、皮内、病巣内、子宮内、膀胱内、硝子体内、経皮、鼻内、経粘膜、滑液嚢内、管腔内)
を含むがこれらに限定されない。
野生型及び短縮切断されたCD70を発現するCHO細胞の生成
CD70抗原の細胞外ドメインを、異なる部分ドメインまたは領域E1〜E7へと細分することができ、これらは、実施例1及び2の目的のために、以下のアミノ酸位置:
E1
aa43〜62
配列番号743
E2
aa63〜84
配列番号744
E3
aa85〜109
配列番号745
E4
aa110〜134
配列番号746
E5
aa135〜151
配列番号747
E6
aa152〜175
配列番号748
E7
aa176〜193
配列番号749
E1+2
aa43〜84
配列番号750
E3+4
aa85〜134
配列番号751
E4+5
aa110〜151
配列番号752
E5+6
aa135〜175
配列番号753
E6+7
aa152〜193
配列番号754
によって定義される。
を「GGGGS」リンカーを介して、キメラ分子のC末端に融合した。最終キメラ分子配列を、配列番号759〜768に示す。加えて、完全長ヒトCD70(配列番号741)及び完全長マウスCD70(配列番号757)を構築し、両方とも「GGGGS」リンカーを介してそれらのC末端に融合されたV5タグ
を有した。
抗CD70抗体構築物のエピトープマッピング
実施例1に記載の通りに生成されたCHO細胞を、個々の抗CD70 scFv分子を含有する粗製の未希釈ペリプラズム抽出物で染色した。結合したscFvは、マウスモノクローナル抗FLAG M2抗体(1μg/ml;Sigma F1804)で、その後、抗マウスIgG Fc−ガンマ−PE(1:100;Jackson Immunoresearch #115−116−071)で検出した。全ての抗体を、PBS/1.5%FCSに希釈した。陰性対照として、細胞を、ペリプラズム抽出物の代わりにPBS/2%FCSとインキュベートした。試料は、フローサイトメトリーにより測定した。全ての検査された抗CD70 scFv分子がV5タグを伴わないヒトCD70に結合することができた(強力なFACSシグナル)一方で、それらはマウスCD70に結合することができなかった(FACSシグナル無し)。
ヒト及びカニクイザルCD70及びCD3に対する抗体親和性のBiacore及びOctetに基づく決定
Biacore分析実験を、アルブミンを伴う組換えヒト/cyno CD70−ECD融合タンパク質を使用して行って、本発明の抗体構築物の標的結合を決定した。
標的抗原陽性細胞上のヒト及びマカクCD70に対するCD70×CD3二重特異性抗体構築物親和性のスキャッチャードに基づく分析ならびに種間親和性ギャップの決定
CD70×CD3二重特異性抗体構築物のヒトまたはマカクCD70がトランスフェクトされたCHO細胞に対する親和性は、ヒト及びマカクCD70間の潜在的な親和性ギャップを測定するための最も信頼できる方法として、スキャッチャード分析によっても決定された。スキャッチャード分析については、飽和結合実験を、それぞれの細胞株へのCD70×CD3二重特異性抗体構築物の一価結合を正確に決定するために、一価検出システムを使用して行った。
二重特異性結合及び種間交差反応性
ヒトCD70及びCD3ならびにcyno CD70及びCD3への結合の確認のために、本発明の二重特異性抗体構築物を、
・それぞれ、ヒトCD70及びマカクCD70がトランスフェクトされたCHO細胞
・CD70陽性ヒト卵巣がん腫細胞株OVCAR8(しかし、他のCD70陽性ヒト細胞株、例えば、腎明細胞腺がん細胞株O−786も考えられ得る)
・CD3発現ヒトT細胞白血病細胞株HPB−all(DSMZ、Braunschweig、ACC483)、及び
・カニクイザルCD3発現T細胞株LnPx 4119
を使用するフローサイトメトリーにより検査した。
ヒトパラログに対する結合の欠如の確認
ヒトCD70パラログCD40Lは、CHO細胞に安定的にトランスフェクトされた。本実施例において使用されるパラログの配列は、配列表中に同定されている(配列番号769)。タンパク質発現は、特異的抗体を用いたFACS分析において確認された。フローサイトメトリーアッセイは、実施例5に記載の通りに実行した。結果を図5A〜Cに示し、実施例5においても言及する。分析により、本発明のCD70×CD3二重特異性抗体構築物が、ヒトCD70パラログCD40Lと交差反応しないことが確認された。
ヒト生殖細胞系列に対する同一性
抗体構築物の配列の、ヒト抗体生殖細胞系列遺伝子に対する同一性/類似性を分析するために、本発明のCD70結合ドメインを以下のように整列させた:全てのCDRを含む完全VLを整列させた;CDR1及び2を含むがCDR3を含まない完全VHを、ヒト抗体生殖細胞系列遺伝子に対して整列させた(Vbase)。詳細は、本出願の明細書において見出すことができる。結果を以下の表8に示す。全ての変異体は、高い生殖細胞系列類似性を示す。
細胞傷害活性
CD70発現標的細胞に対するエフェクターT細胞の再指向における本発明のCD70×CD3二重特異性抗体構築物の効力を、5つのin vitro細胞傷害性アッセイにおいて分析した:
・ヒトCD70トランスフェクトCHO細胞に対する刺激されたヒトCD8+エフェクターT細胞の再指向におけるCD70×CD3二重特異性抗体構築物の効力を、18時間の51クロム放出アッセイにおいて測定した。
・CD70陽性ヒト卵巣がん腫細胞株OVCAR8(しかし、他のCD70陽性ヒト細胞株も考えられ得る)に対する刺激されたヒトCD8+エフェクターT細胞の再指向におけるCD70×CD3二重特異性抗体構築物の効力を、18時間の51クロム放出アッセイにおいて測定した。
・ヒトCD70トランスフェクトCHO細胞に対する未刺激ヒトPBMCのT細胞の再指向におけるCD70×CD3二重特異性抗体構築物の効力を、48時間のFACSに基づく細胞傷害性アッセイにおいて測定した。
・CD70陽性ヒト卵巣がん腫細胞株OVCAR8(しかし他のCD70陽性ヒト細胞株も考えられ得る)に対する未刺激ヒトPBMCのT細胞の再指向におけるCD70×CD3二重特異性抗体構築物の効力を、48時間のFACSに基づく細胞傷害性アッセイにおいて測定した。
・交差反応性CD70×CD3二重特異性抗体構築物が、マカクT細胞を、マカクCD70トランスフェクトCHO細胞に対して再指向することができることを確認するために、48時間のFACSに基づく細胞傷害性アッセイを、マカクT細胞株をエフェクターT細胞として用いて行った。
刺激されたヒトT細胞を用いるクロム放出アッセイ
CD8+T細胞が富化された刺激されたT細胞を、以下の通りに得た。ペトリ皿(145mm直径、Greiner bio−one GmbH、Kremsmunster)を、市販の抗CD3特異性抗体(OKT3、Orthoclone)を1μg/mlの最終濃度で用いて37℃で1時間コーティングした。結合していないタンパク質をPBSで1回洗浄することにより除去した。3〜5×107個のヒトPBMCを、安定化グルタミン/10%FCS/IL−2 20U/ml(Proleukin(登録商標)、Chiron)を含む120mlのRPMI1640中のプレコートしたペトリ皿に加え、2日間刺激した。3日目に、細胞を回収し、RPMI1640で1回洗浄した。IL−2を20U/mlの最終濃度に加え、細胞を上記と同じ細胞培養培地中で再び1日間培養した。CD8+細胞傷害性Tリンパ球(CTL)を、製造業者のプロトコルに従ってDynal−Beadsを使用してCD4+T細胞及びCD56+NK細胞の欠失により富化させた。
刺激されたヒトエフェクターT細胞をヒトCD70トランスフェクトCHO細胞に対して再指向する効力
本発明に従うCD70×CD3二重特異性抗体構築物の細胞傷害活性を、51クロム(51Cr)放出細胞傷害性アッセイにおいて、ヒトCD70がトランスフェクトされたCHO細胞を標的細胞として、刺激されたヒトCD8+T細胞をエフェクター細胞として使用して、分析した。実験は、実施例8.1に記載の通りに実行した。
刺激されたヒトエフェクターT細胞をCD70陽性ヒト細胞株に対して再指向する効力
CD70×CD3二重特異性抗体構築物の細胞傷害活性を、51クロム(51Cr)放出細胞傷害性アッセイにおいて、CD70陽性ヒト卵巣がん腫細胞株OVCAR8を標的細胞源として、刺激されたヒトCD8+T細胞をエフェクター細胞として使用して、分析した。アッセイは、実施例8.1に記載の通りに実行した。
未刺激ヒトPBMCを用いたFACSに基づく細胞傷害性アッセイ
エフェクター細胞の単離
ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を、輸血のための血液を収集する血液バンクの副産物である富化リンパ球調製物(バフィーコート)からFicoll密度勾配遠心分離により調製した。バフィーコートは、地元の血液バンクから供給され、PBMCは、血液採取の同日に調製した。Ficoll密度遠心分離及びダルベッコのPBS(Gibco)を用いた広範な洗浄の後、残存する赤血球を、PBMCから、赤血球溶解緩衝液(155mM NH4Cl、10mM KHCO3、100μM EDTA)とのインキュベーションを介して除去した。血小板は、上清を介して、100xgでのPBMCの遠心分離の際に除去した。残存するリンパ球は、主にB及びTリンパ球、NK細胞及び単球を包含する。PBMCは、10%FCS(Gibco)を有するRPMI培地中(Gibco)中37℃/5%CO2で培養し続けた。
CD14+細胞の枯渇のために、ヒトCD14マイクロビーズ(Milteny Biotec,MACS,#130−050−201)を使用し、NK細胞の枯渇のために、ヒトCD56マイクロビーズ(MACS,#130−050−401)を使用した。PBMCを計数し、10分間室温にて300xgで遠心分離した。上清を廃棄し、細胞ペレットをMACS単離緩衝液[80μL/107細胞;PBS(Invitrogen,#20012−043)、0.5%(v/v)FBS(Gibco,#10270−106)、2mM EDTA(Sigma−Aldrich,#E−6511)]に再懸濁した。CD14マイクロビーズ及びCD56マイクロビーズ(20μL/107細胞)を加え、15分間4〜8℃でインキュベートした。細胞を、MACS単離緩衝液(1〜2mL/107細胞)で洗浄した。遠心分離(上記参照)の後、上清を廃棄し、細胞をMACS単離緩衝液(500μL/108細胞)に再懸濁した。次いで、CD14/CD56陰性細胞を、LSカラム(Miltenyi Biotec,#130−042−401)を使用して単離した。CD14+/CD56+細胞を伴わないPBMCを、RPMI完全培地、すなわち10%FBS(Biochrom AG,#S0115)、1×必須でないアミノ酸(Biochrom AG,#K0293)、10mM Hepes緩衝液(Biochrom AG,#L1613)、1mMピルビン酸ナトリウム(Biochrom AG,#L0473)及び100U/mLペニシリン/ストレプトマイシン(Biochrom AG,#A2213)を補充したRPMI1640(Biochrom AG,#FG1215)中、37℃でインキュベーター中にて必要となるまで培養した。
フローサイトメトリーアッセイにおける細胞溶解の分析のために、蛍光性膜色素DiOC18(DiO)(Molecular Probes、#V22886)を使用して、ヒトCD70またはマカクCD70トランスフェクトCHO細胞を標的細胞として標識し、それらをエフェクター細胞から区別した。簡潔には、細胞を回収し、PBSで一回洗浄し、2%(v/v)FBS及び膜色素DiO(5μL/106細胞)を含有するPBS中106細胞/mLに調節した。3分間37℃でインキュベーションした後、細胞を、完全RPMI培地中で2回洗浄し、細胞数を1.25×105細胞/mLに調節した。0.5%(v/v)等張性エオシンG溶液(Roth,#45380)を用いて細胞の活力を決定した。
このアッセイは、CD70二重特異性抗体構築物の連続希釈の存在下でのcynoまたはヒトCD70トランスフェクトCHO細胞の溶解を定量するように設計された。等量のDiO標識標的細胞及びエフェクター細胞(すなわち、CD14+細胞を伴わないPBMC)を混合し、10:1のE:T細胞比率をもたらした。160μlのこの懸濁液を、96ウェルプレートの各ウェルに移した。40μLの連続希釈したCD70×CD3二重特異性抗体構築物及び陰性対照二重特異性(無関係の標的抗原を認識するCD3ベースの二重特異性抗体構築物)またはRPMI完全培地を追加の陰性対照として、加えた。二重特異性抗体が媒介する細胞傷害性反応は、48時間、7%CO2加湿インキュベーター内で進行させた。次いで、細胞を、新しい96ウェルプレートに移し、標的細胞膜完全性の喪失を、ヨウ化プロピジウム(PI)を1μg/mLの最終濃度で加えることによりモニターした。PIは、通常、生存細胞から排除される膜不浸透性色素であるが、死んだ細胞はそれを取り込み、蛍光発光によって同定可能となる。
に従って計算した。
未刺激ヒトPBMCをヒトCD70トランスフェクトCHO細胞に再指向する効力
CD70×CD3二重特異性抗体構築物の細胞傷害活性を、FACSに基づく細胞傷害性アッセイにおいて、ヒトCD70でトランスフェクトされたCHO細胞を標的細胞として、未刺激ヒトPBMCをエフェクター細胞として使用して、分析した。アッセイは、上の実施例8.4に記載の通りに実行した。さらなる手法では、可溶性CD27を、可溶性形態のCD27の存在が、検査される抗体構築物の細胞傷害活性を損ない得るかどうかを確認するために、1ng/mlの濃度にて加えた。
未刺激ヒトPBMCをCD70陽性ヒト卵巣がん腫細胞株に対して再指向する効力
CD70×CD3二重特異性抗体構築物の細胞傷害活性を、FACSに基づく細胞傷害性アッセイにおいて、CD70陽性ヒト卵巣がん腫細胞株OVCAR8を標的細胞源として、未刺激ヒトPBMCをエフェクター細胞として使用して、さらに分析した。アッセイは、上の実施例8.4に記載の通りに実行した。結果を、scFc形式の代表的な数の抗体構築物に関して表12に示す。
マカクT細胞をマカクCD70発現CHO細胞に対して再指向する効力
最後に、CD70×CD3二重特異性抗体構築物の細胞傷害活性を、FACSに基づく細胞傷害性アッセイにおいて、マカク(cyno)CD70がトランスフェクトされたCHO細胞を標的細胞として、マカクT細胞株4119LnPx(Knappe et al.Blood 95:3256−61(2000))をエフェクター細胞源として使用して、分析した。マカクCD70トランスフェクトCHO細胞の標的細胞標識及び細胞傷害活性のフローサイトメトリーに基づく分析を、上記のように行った。
(i)3回の凍結/解凍サイクル及び(ii)250μg/mlでの7日間のインキュベーション後の単量体から二量体への変換率
二重特異性CD70×CD3抗体単量体構築物を、異なるストレス条件に供し、その後、高性能SECを行って、二量体抗体構築物へと変換されている初期単量体抗体構築物の割合(%)を決定した。
熱安定性
抗体凝集温度は、以下のように決定した:250μg/mlの40μlの抗体構築物溶液を、単回使用キュベットへと移し、Wyatt動的光散乱デバイスDynaPro Nanostar(Wyatt)に入れた。試料を、測定された半径を常に取得しながら0.5℃/分の加熱速度で40℃から70℃へと加熱した。タンパク質の融解及び凝集を示す半径の増加をDLSデバイスと一緒に送られたソフトウェアパッケージにより使用して、抗体の凝集温度を算出した。
ヒト血漿における24時間のインキュベーション後の安定性
精製した二重特異性抗体構築物を、1:5の比率でヒト血漿プールにて37℃で96時間、2〜20μg/mlの最終濃度でインキュベートした。血漿インキュベーション後、抗体構築物を、51クロム放出アッセイにおいて、刺激した富化ヒトCD8+T細胞及びヒトCD70トランスフェクトCHO細胞と、0.01〜0.1μg/mlの出発濃度で、10:1のエフェクター対標的細胞(E:T)比率を用いて、比較した(実施例8.1に記載の通りのアッセイ)。インキュベートしていない、新鮮に解凍された二重特異性抗体構築物を対照として含んだ。
2500μg/ml抗体濃度での濁度
250μg/mlの濃度の1mlの精製された抗体構築物溶液を、スピン濃縮装置により2500μg/mlまで濃縮した。16時間5℃で貯蔵した後、抗体溶液の濁度を、ジェネリック製剤緩衝液に対するOD340nm光吸収測定によって決定した。
高分解能カチオン交換クロマトグラフィーによるタンパク質均質性
本発明の抗体構築物のタンパク質均質性を、高分解能カチオン交換クロマトグラフィーCIEXにより分析した。
HICブチルにより測定された表面疎水性
本発明の二重特異性抗体構築物の表面疎水性を、フロースルーモードにおいて疎水性相互作用クロマトグラフィーHICにて検査した。
二重特異性抗体構築物の単量体アイソフォーム及び二量体アイソフォーム間の効力ギャップ
個々のCD70×CD3二重特異性抗体構築物の単量体アイソフォーム及び二量体アイソフォーム間の細胞傷害活性における差異(効力ギャップと称する)を決定するために、18時間の51クロム放出細胞傷害性アッセイを、精製された二重特異性抗体構築物単量体及び二量体を用いて本明細書上記(実施例8.1)のように実行した。エフェクター細胞は、刺激された富化ヒトCD8+T細胞とした。標的細胞は、hu CD70トランスフェクトCHO細胞とした。エフェクター対標的細胞(E:T)比率は、10:1とした。効力ギャップは、EC50値間の比率として算出した。
CD27は、抗CD70 scFv分子の結合を阻害しない
このアッセイは、可溶性形態のCD27(ヒト血清中の136〜458pg/ml可溶性CD27;Huang J.et al.(2013)J Immunol 190:1−9)が、本発明に従う抗CD70結合ドメインのCD70への結合を損ない得るかどうかを検査するために実行した。
Claims (18)
- 標的細胞の表面上にあるヒトCD70に結合する第一の結合ドメイン及びT細胞の表面上にあるヒトCD3に結合する第二の結合ドメインを含む、二重特異性抗体構築物:
ここで、前記第一の結合ドメインが、CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3を含むVH領域ならびにCDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3を含むVL領域を有し、前記CDR−H1、CDR−H2、CDR−H3、CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3が、
1)配列番号1044〜1049;
2)配列番号1086〜1091;
3)配列番号1142〜1147;
4)配列番号1170〜1175;
5)配列番号1184〜1189;
6)配列番号1212〜1217;
7)配列番号1226〜1231;
8)配列番号1240〜1245;
9)配列番号1254〜1259;
10)配列番号1268〜1273;
11)配列番号1338〜1343;
12)配列番号1352〜1357;
13)配列番号1366〜1371;
14)配列番号1422〜1427;及び
15)配列番号1436〜1441;
に記載のものからなる群より選択される。 - 前記第一の結合ドメインが、配列番号1050、配列番号1092、配列番号1148、配列番号1176、配列番号1190、配列番号1218、配列番号1232、配列番号1246、配列番号1260、配列番号1274、配列番号1344、配列番号1358、配列番号1372、配列番号1428、及び配列番号1442に記載のものからなる群より選択されるVH領域を含む、請求項1に記載の抗体構築物。
- 前記第一の結合ドメインが、配列番号1051、配列番号1093、配列番号1149、配列番号1177、配列番号1191、配列番号1219、配列番号1233、配列番号1247、配列番号1261、配列番号1275、配列番号1345、配列番号1359、配列番号1373、配列番号1429、及び配列番号1443に記載のものからなる群より選択されるVL領域を含む、請求項1または2に記載の抗体構築物。
- 前記第一の結合ドメインが、配列番号1050+1051、配列番号1092+1093、配列番号1148+1149、配列番号1176+1177、配列番号1190+1191、配列番号1218+1219、配列番号1232+1233、配列番号1246+1247、配列番号1260+1261、配列番号1274+1275、配列番号1344+1345、配列番号1358+1359、番号1372+1373、配列番号1428+1429、及び配列番号1442+1443に記載のVH領域及びVL領域の対からなる群より選択されるVH領域及びVL領域を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体構築物。
- 前記第一の結合ドメインが、配列番号1052、配列番号1094、配列番号1150、配列番号1178、配列番号1192、配列番号1220、配列番号1234、配列番号1248、配列番号1262、配列番号1276、配列番号1346、配列番号1360、配列番号1374、配列番号1430、及び配列番号1444に記載のものからなる群より選択されるポリペプチドを含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体構築物。
- 配列番号1053、配列番号1095、配列番号1151、配列番号1179、配列番号1193、配列番号1221、配列番号1235、配列番号1249、配列番号1263、配列番号1277、配列番号1347、配列番号1361、配列番号1375、配列番号1431、及び配列番号1445に記載のものからなる群より選択されるポリペプチドを含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体構築物。
- 配列番号1696、配列番号1702、配列番号1710、配列番号1714、配列番号1716、配列番号1720、配列番号1722、配列番号1724、配列番号1726、配列番号1728、配列番号1738、配列番号1740、配列番号1742、配列番号1750、及び配列番号1752に記載のものからなる群より選択されるポリペプチドを含むまたはこれからなる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体構築物。
- 前記第一の結合ドメインが、マカクCD70、好ましくは、カニクイザル(Macaca fascicularis)CD70にさらに結合する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体構築物。
- 前記第二の結合ドメインが、ヒトCD3イプシロンに、及びマーモセット(Callithrix jacchus)、ワタボウシタマリン(Saguinus Oedipus)またはリスザル(Saimiri sciureus)CD3イプシロンに結合する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の抗体構築物。
- 前記抗体構築物が、(scFv)2、scFv単一ドメインmAb、ダイアボディ及び前述の形式のオリゴマーからなる群より選択される形式である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体構築物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に定義する抗体構築物をコードする、ポリヌクレオチド。
- 請求項11に定義するポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 請求項11に定義する前記ポリヌクレオチドまたは請求項12に定義するベクターで形質転換されたまたはこれがトランスフェクトされた、宿主細胞。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の抗体構築物を産生するための方法であって、請求項13に定義する宿主細胞を前記抗体構築物の発現を可能にする条件下で培養する工程、及び前記産生された抗体構築物を前記培養物から回収する工程を含む、前記方法。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の抗体構築物または請求項14に記載の方法に従って産生される抗体構築物を含む、医薬組成物。
- 腫瘍もしくはがん疾患または転移性がん疾患の予防、処置または寛解において使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の、または請求項14に記載の方法に従って産生される、前記抗体構築物。
- 前記腫瘍またはがん疾患が、腎臓、肺、膵臓、卵巣、乳房、結腸、頭頸部、胃、直腸、胸腺、及び脳の腫瘍またはがん、白血病、リンパ腫、メラノーマ、カポジ肉腫、胚性がん腫、及び前述のいずれかに由来する転移性がん疾患からなる群より選択される、請求項16に記載の抗体構築物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の抗体構築物、請求項14に記載の方法に従って産生される抗体構築物、請求項11に定義するポリヌクレオチド、請求項12に定義するベクター、及び/または請求項13に定義する宿主細胞を含む、キット。
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