ES2664328T3 - Variantes de albúmina - Google Patents
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Abstract
Polipéptido que es una variante de albúmina, fragmento de la misma o polipéptido de fusión que comprende dicha albúmina variante o un fragmento de la misma, polipéptido que: tiene al menos el 80 % de identidad con la longitud total de la SEQ ID Nº: 2, y comprende sustituciones en las posiciones correspondientes a las posiciones 83, 111 y 573 de la SEQ ID Nº: 2, y tiene una afinidad de enlace más fuerte al FcRn y/o una vida media del plasma más larga en comparación con la afinidad de enlace al FcRn o la vida media del plasma de una albúmina progenitora que comprende la misma secuencia que el polipéptido con la excepción de que esta no comprende las sustituciones en las posiciones correspondientes a las posiciones 83, 111 y 573 de la SEQ ID Nº: 2.
Description
la variante con respecto a otros componentes con los que se asocia de forma natural (por ejemplo, copias múltiples de un gen que codifica la sustancia; uso de un promotor más fuerte que el promotor asociado de forma natural al gen que codifica la sustancia). Una variante aislada puede estar presente en una muestra de caldo de fermentación. La variante puede ser al menos 1 % pura, por ejemplo, al menos 5 % pura, al menos 10 % pura, al menos 20 % pura, al menos 40 % pura, al menos 60 % pura, al menos 80 % pura, y al menos 90 % pura, como determinado por SDS-PAGE o GP-HPLC.
[0051] Variante sustancialmente pura: el término "variante sustancialmente pura" significa una preparación que contiene como mucho 10 %, como mucho 8 %, como mucho 6 %, como mucho 5 %, como mucho 4 %, como mucho 3 %, como mucho 2 %, como mucho 1 %, y como mucho 0,5 % en peso de otro material de polipéptido con el cual se asocia originalmente o recombinantemente. Preferiblemente, la variante es al menos 92 % pura, por ejemplo, al menos 94 % pura, al menos 95 % pura, al menos 96 % pura, al menos 97 % pura, al menos 98 % pura, al menos 99 %, al menos 99,5 % pura, y 100 % pura en peso del material de polipéptido total presente en la preparación. La pureza se puede determinar por SDS-PAGE o GP-HPLC. Las variantes de la invención están preferiblemente en una forma sustancialmente pura. Esto se puede conseguir, por ejemplo, preparando la variante por métodos recombinantes bien conocidos y por métodos de purificación.
[0052] Polipéptido maduro: el término "polipéptido maduro" significa un polipéptido en su forma final después de la traducción y cualquier modificación postraduccional, tal como procesamiento del N-terminal, truncamiento del C-terminal, glicosilación, fosforilación, etc. El polipéptido maduro puede ser los aminoácidos 1 a 585 de la SEQ ID Nº: 2, por ejemplo, con alteraciones según la invención y/o con la inclusión de cualquier modificación postraduccional.
[0053] Secuencia codificante del polipéptido maduro: el término "secuencia codificante del polipéptido maduro" significa un polinucleótido que codifica un polipéptido de albúmina maduro. La secuencia codificante del polipéptido maduro puede ser los nucleótidos 1 a 1758 de la SEQ ID Nº: 1, por ejemplo, con las inclusiones requeridas para codificar una variante según la invención.
[0054] Identidad de secuencia: la relación entre dos secuencias de aminoácidos o entre dos secuencias de nucleótidos se describe por el parámetro "identidad de secuencia".
[0055] Para los fines de la invención, el grado de identidad de secuencia entre dos secuencias de aminoácidos se determina utilizando el algoritmo de Needleman-Wunsch (Needleman y Wunsch, 1970, J. Mol. Biol. 48: 443453) como se implementa en el programa Needle del paquete EMBOSS (EMBOSS: The European Molecular Biology Open Software Suite, Rice et al., 2000, Trends Genet. 16: 276-277), preferiblemente versión 3.0.0 o posterior, más preferiblemente versión 5.0.0 o posterior. Los parámetros opcionales usados son penalización por apertura de espacio de 10, penalización por extensión de espacio de 0,5, y la matriz de sustitución EBLOSUM62 (versión EMBOSS de BLOSUM62). El resultado de Needle marcado como "mayor identidad" (obtenido utilizando la opción no reducida) se usa como el porcentaje de identidad y se calcula de la siguiente manera:
(residuos idénticos x 100)/(longitud de la alineación – número total de espacios en la alineación)
[0056] Para los fines de la invención, el grado de identidad de secuencia entre dos secuencias de desoxirribonucleótidos se determina utilizando el algoritmo de Needleman-Wunsch (Needleman y Wunsch, 1970, supra) como se implementa en el programa Needle del paquete EMBOSS (The European Molecular Biology Open Software Suite, Rice et al., 2000, supra), preferiblemente versión 3.0.0 o posterior, más preferiblemente versión 5.0.0 o posterior. Los parámetros opcionales usados son penalización por apertura de espacio de 10, penalización por extensión de espacio de 0,5, y la matriz de sustitución EDNAFULL (versión EMBOSS de NCBI NUC4.4). El resultado de Needle marcado como "mayor identidad" (obtenido utilizando la opción no reducida) se usa como la identidad de porcentaje y se calcula de la siguiente manera:
(desoxirribonucleótidos idénticos x 100)/(longitud de la alineación – número total de espacios en la alineación))
[0057] Fragmento: el término "fragmento" significa un polipéptido que tiene uno o más (varios) aminoácidos eliminados del amino y/o carboxilo terminal de una albúmina y/o una región interna de la albúmina que ha retenido la capacidad para enlazar al FcRn. Los fragmentos pueden consistir en una secuencia ininterrumpida derivada de HSA o pueden comprender dos o más (varias) secuencias derivadas de HSA. Los fragmentos según la invención tienen un tamaño superior a aproximadamente 20 residuos de aminoácidos, preferiblemente más de 30 residuos de aminoácidos, más preferido más de 40 residuos de aminoácidos, más preferido más de 50 residuos de aminoácidos, más preferido más de 75 residuos de aminoácidos, más preferido más de 100 residuos de aminoácidos, más preferido más de 200 residuos de aminoácidos, más preferido más de 300 residuos de aminoácidos, aún más preferido más de 400 residuos de aminoácidos y más preferido más de 500 residuos de aminoácidos. Un fragmento puede comprender o consistir en uno o más dominios de albúmina tales como DI + DII, DI + DIII, DII + DIII, DIII + DIII, DI + DIII + DIII, DIII + DIII + DIII, o fragmentos de tales dominios o combinaciones de dominios.
[0058] Los dominios I, II y III se pueden definir con referencia a la HSA (SEQ ID Nº: 2). Por ejemplo, el dominio I de HSA puede consistir en o comprender los aminoácidos 1 a 194 (± 1 a 15 aminoácidos) de la SEQ ID Nº: 2, el dominio II de HSA puede consistir en o comprender los aminoácidos 192 (± 1 a 15 aminoácidos) a 387 (± 1 a 15 aminoácidos) de la SEQ ID Nº: 2 y el dominio III puede consistir en o comprender los residuos de aminoácidos 381 (± 1 a 15 aminoácidos) a 585 (± 1 a 15 aminoácidos) de la SEQ ID Nº: 2. "± 1 a 15 aminoácidos" significa que el número de residuos se puede desviar en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, o 15 aminoácidos del C-terminal y/o del N-terminal de la posición del aminoácido mencionado. Ejemplos de los dominios I, II y III se describen por Dockal et al (The Journal of Biological Chemistry, 1999, Vol. 274(41): 29303-29310) y Kjeldsen et al (Protein Expression and Purification, 1998, Vol 13: 163-169) y se tabulan a continuación.
- Residuos de aminoácidos de dominios I, II y III de HSA con referencia a la SEQ ID Nº: 2
- Dockal et al Kjeldsen et al
- Dominio I
- 1 a 197 1 a 192
- Dominio II
- 189 a 385 193 a 382
- Dominio III
- 381 a 585 383 a 585
15 [0059] La persona experta puede identificar los dominios I, II y III en albúminas no humanas mediante el alineamiento de la secuencia de aminoácidos con HSA, por ejemplo, usando el algoritmo de Needleman-Wunsch (Needleman y Wunsch, 1970, J. Mol. Biol. 48: 443-453) como se implementa en el programa Needle del paquete EMBOSS (EMBOSS: The European Molecular Biology Open Software Suite, Rice et al., 2000, Trends Genet. 16: 276-277), preferiblemente versión 3.0.0 o posterior, más preferiblemente versión 5.0.0 o posterior. Los parámetros opcionales usados son penalización por apertura de espacio de 10, penalización por extensión de espacio de 0,5, y la matriz de sustitución EBLOSUM62 (versión EMBOSS de BLOSUM62). Otro software adecuado incluye MUSCLE ((Multiple sequence comparison by log-expectation, Robert C. Edgar, versión 3.6, http://www.drive5.com/muscle; Edgar (2004) Nucleic Acids Research 32(5), 1792-97 y Edgar (2004) BMC Bioinformatics, 5(1):113), que se puede usar con los ajustes por defecto como se describen en la guía del
25 usuario (versión 3.6, septiembre de 2005). Las versiones de MUSCLE posteriores a la 3.6 también se pueden usar para cualquier aspecto de la invención). Ejemplos de alineamientos adecuados se proporcionan en las figuras 1 y 2.
[0060] Se prefiere que los dominios tengan al menos el 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99,5 % de identidad
o el 100 % de identidad con el dominio I, II o III de HSA (SEQ ID Nº: 2).
[0061] Variante alélica: el término "variante alélica" significa cualquiera de dos o más (varias) formas alternativas de un gen que ocupan el mismo locus cromosómico. La variación alélica surge naturalmente a través de mutación y puede resultar en polimorfismo dentro de las poblaciones. Las mutaciones genéticas pueden ser
35 silenciosas (sin cambio en el polipéptido codificado) o pueden codificar polipéptidos con secuencias de aminoácidos alteradas. Una variante alélica de un polipéptido es un polipéptido codificado por una variante alélica de un gen.
[0062] Secuencia codificante: el término "secuencia codificante" significa un polinucleótido, que especifica directamente la secuencia de aminoácidos de su producto de polipéptido traducido. Los límites de la secuencia codificante se determinan generalmente por un marco de lectura abierto, que empieza normalmente con el codón de inicio ATG o codones de inicio alternativos tales como GTG y TTG y termina con un codón de terminación tal como TAA, TAG y TGA. La secuencia codificante puede ser un ADN, ADNc, sintético, o polinucleótido recombinante.
45 [0063] ADNc: el término "ADNc" significa una molécula de ADN que se puede preparar por transcripción inversa a partir de una molécula de ARNm madura empalmada, obtenida a partir de una célula eucariota. El ADNc carece de secuencias de intrones que pueden estar presentes en el ADN genómico correspondiente. La transcripción de ARN inicial primario es un precursor para el ARNm que se procesa a través de una serie de pasos, que incluyen el empalme, antes de aparecer como ARNm empalmado maduro.
[0064] Constructo de ácido nucleico: el término "constructo de ácido nucleico" significa una molécula de ácido nucleico, bien monocatenario o bicatenario, que se aísla a partir de un gen de origen natural o se modifica para contener segmentos de ácido nucleico de un modo que no existiría de otra manera en la naturaleza o que es
55 sintético. El término constructo de ácido nucleico es sinónimo del término "casete de expresión cuando el constructo de ácido nucleico contiene las secuencias de control requeridas para la expresión de una secuencia codificante de la invención.
[0065] Secuencias de control: el término "secuencias de control" significa todos los componentes (por ejemplo, secuencias de ácido nucleico) necesarios para la expresión de un polinucleótido que codifica una variante de la invención. Cada secuencia de control puede ser nativa (es decir, a partir del mismo gen) o foránea (es decir, a partir de un gen diferente) al polinucleótido que codifica la variante o nativa o foránea entre sí. Tales secuencias de control incluyen, pero de forma no limitativa, un líder, una secuencia de poliadenilación, una secuencia de propéptidos, un promotor, una secuencia de péptido señal y un terminador de transcripción. Como mínimo, las secuencias de control incluyen un promotor y señales de parada de transcripción y traducción. Las secuencias de control se pueden proporcionar con conectores para el fin de introducir sitios de restricción específicos que faciliten la unión de las secuencias de control en la región de codificación del polinucleótido que codifica una variante.
[0066] Operativamente enlazado: el término "operativamente enlazado" significa una configuración en la que una secuencia de control se coloca en una posición apropiada en relación con la secuencia de codificación de un polinucleótido de manera que la secuencia de control dirige la expresión de la secuencia codificante.
[0067] Expresión: el término "expresión" incluye cualquier paso implicado en la producción de la variante entre los que se incluyen, pero de forma no limitativa, transcripción, modificación postranscripcional, traducción, modificación postraduccional y secreción.
[0068] Vector de expresión: el término "vector de expresión" significa una molécula de ADN lineal o circular que comprende un polinucleótido que codifica una variante y está operativamente enlazado a nucleótidos adicionales (por ejemplo, secuencias de control) que proporcionan su expresión.
[0069] Célula huésped: el término "célula huésped" significa cualquier tipo de célula que es susceptible a transformación, transfección, transducción y/o similares con un constructo de ácido nucleico o vector de expresión que comprende un polinucleótido de la presente invención. El término "célula huésped" abarca cualquier descendiente de una célula madre que no es idéntico a la célula madre debido a mutaciones que ocurren durante la replicación.
[0070] Vida media del plasma: la vida media del plasma se determina idealmente in vivo en individuos adecuados. Sin embargo, dado que requiere mucho tiempo, es costoso y hay inevitablemente cuestiones éticas relacionadas con hacer experimentos en animales o en el hombre, es deseable usar un ensayo in vitro para determinar si la vida media del plasma se extiende o se reduce. Se sabe que el enlace de albúmina a su receptor FcRn es importante para la vida media del plasma y la correlación entre enlace al receptor y vida media del plasma es que una afinidad más alta de la albúmina a su receptor lleva a una vida media del plasma más larga. Así, para la invención, una afinidad más alta de la albúmina al FcRn se considera indicativa de una vida media del plasma aumentada y una afinidad inferior de la albúmina a su receptor se considera indicativa de una vida media del plasma reducida.
[0071] En esta aplicación y en las reivindicaciones, el enlace de albúmina a su receptor FcRn se describe utilizando el término afinidad y las expresiones "más fuerte" o "más débil". Así, se debería entender que una molécula con una afinidad más alta al FcRn que la HSA se considera que se enlaza más fuerte al FcRn que la HSA y una molécula con una afinidad inferior al FcRn que la HSA se considera que se enlaza más débil al FcRn que la HSA.
[0072] Los términos "vida media del plasma más larga" o "vida media del plasma más corta" y expresiones similares se entiende que están en relación con el progenitor correspondiente o referencia o molécula de albúmina correspondiente. Así, una vida media del plasma más larga respecto a una albúmina variante de la invención significa que la variante tiene una vida media del plasma más larga que la albúmina correspondiente que tiene las mismas secuencias salvo la alteración (las alteraciones) aquí descrita(s), por ejemplo, en una o más (varias) posiciones en el dominio I y una o más (varias) posiciones en el dominio III (por ejemplo, en la SEQ ID Nº: 2).
[0073] Referencia: una referencia es una albúmina, fusión, conjugado, composición, asociado o nanopartícula con el que se compara una variante de albúmina, fusión, conjugado, composición, asociado o nanopartícula. La referencia puede comprender o consistir en albúmina de longitud total (tal como HSA o un alelo natural de la misma) o un fragmento de la misma. También se puede referir a una referencia como una albúmina, fusión, conjugado, composición, asociado o nanopartícula "correspondiente" con la que se compara una variante de albúmina, fusión, conjugado, composición, asociado o nanopartícula. Una referencia puede comprender o consistir en HSA (SEQ ID Nº: 2) o un fragmento, fusión, conjugado, asociado, nanopartícula o micropartícula de la misma. Preferiblemente, la referencia es idéntica al polipéptido, polipéptido de fusión, conjugado, composición, asociado, nanopartícula o micropartícula según la invención ("que se está estudiando") con la excepción de la fracción de albúmina. Preferiblemente la fracción de albúmina de la referencia comprende o consiste en una albúmina (por ejemplo, HSA, SEQ ID Nº: 2) o un fragmento de la misma. La secuencia de aminoácidos de la fracción de albúmina de la referencia puede tener una longitud más larga que, más corta que o, preferiblemente, igual (± 1 a 15 aminoácidos) que la secuencia de aminos de la fracción de albúmina del polipéptido, polipéptido de fusión, conjugado, composición, asociado, nanopartícula o micropartícula según la invención ("que se está estudiando").
[0074] Posiciones de aminoácidos equivalentes: en esta especificación, las posiciones de aminoácidos se definen en la relación con la albúmina de suero humano maduro de longitud total (es decir, sin secuencia líder, SEQ ID Nº: 2). Sin embargo, la persona experta entiende que la invención también se refiere a variantes de albúminas no humanas, por ejemplo, aquellas aquí descritas y/o fragmentos de una albúmina humana o no 5 humana. Las posiciones equivalentes se pueden identificar en fragmentos de albúmina de suero humano, en albúminas de animales y en fragmentos, fusiones y otros derivados o variantes de las mismas comparando secuencias de aminoácidos usando alineamiento por pares (por ejemplo, ClustalW) o alineamiento múltiple (por ejemplo, MUSCLE). Por ejemplo, la fig. 1 muestra que posiciones equivalentes a 500, 550 y 573 en la albúmina de suero humano de longitud total se identifican fácilmente en fragmentos de albúmina de suero humano y en
10 albúminas de otras especies. Las posiciones 500, 550 y 573 se indican mediante flechas. Se proporcionan detalles adicionales en la tabla siguiente.
Ejemplo de identificación de posiciones equivalentes en HSA, albúminas de animales y fragmentos de albúmina
- Organismo (número de registro de proteína)
- Albúmina Posición equivalente a la albúmina de suero humano (aminoácido nativo):
- Longitud total o fragmento
- Detalles del fragmento Longitud total de la proteína madura 500 (K) 550 (D) 573 (K)
- Homo sapiens (AAA98797)
- Longitud total - 585 500 (K) 550 (D) 573 (K)
- Homo sapiens
- Fragmento DI, DIII 399 314 (K) 364 (D) 387 (K)
- Homo sapiens
- Fragmento DI, DIII 403 318 (K) 368 (D) 391 (K)
- Macaca mulatta (NP_001182578)
- Longitud total - 584 500 (K) 550 (N) 573 (P)
- Rattus norvegicus (AAH85359)
- Longitud total - 584 500 (K) 550 (D) 573 (P)
- Mus musculus (AAH49971)
- Longitud total - 584 500 (K) 550 (D) 573 (P)
15 [0075] La fig. 1 se generó con MUSCLE utilizando los parámetros por defecto que incluyen el resultado en formato ClustalW 1.81. Los datos del resultado en crudo se sombrearon utilizando BoxShade 3.21 (http://www.ch.embnet.org/software/BOX_form.html) usando formato de resultado: RTF_new: tamaño de fuente: 10; línea de consenso: sin línea de consenso; fracción de secuencias (que deben coincidir para el sombreado):
20 0,5; formato de secuencia de entrada: ALN. Por lo tanto, en esta especificación, las posiciones de aminoácidos definidas en la albúmina de suero humano también se aplican a posiciones equivalentes en fragmentos, derivados o variantes y fusiones de albúmina de suero humano, animales de otras especies y fragmentos y fusiones de las mismas. Tales posiciones equivalentes pueden tener (i) un número de residuos diferente en su proteína nativa y/o (ii) un aminoácido nativo diferente en su proteína nativa.
25 [0076] Asimismo, la fig. 2 muestra que posiciones equivalentes se pueden identificar en fragmentos (por ejemplo, dominios) de una albúmina con referencia a la SEQ ID Nº: 2 (HSA).
Convenciones para la designación de variantes
30 [0077] Para los fines de la presente invención, el polipéptido maduro descrito en la SEQ ID Nº: 2 se usa para determinar el residuo de aminoácidos correspondiente en otra albúmina. La secuencia de aminoácidos de otra albúmina se alinea con el polipéptido maduro descrito en la SEQ ID Nº: 2, y basándose en el alineamiento, el número de la posición del aminoácido que corresponde con cualquier residuo de aminoácidos en el polipéptido
35 maduro descrito en la SEQ ID Nº: 2 se determina utilizando el algoritmo de Needleman-Wunsch (Needleman y Wunsch, 1970, J. Mol. Biol. 48: 443-453) como se implementa en el programa Needle del paquete EMBOSS (EMBOSS: The European Molecular Biology Open Software Suite, Rice et al., 2000, Trends Genet. 16: 276-277), preferiblemente versión 3.0.0 o posterior, más preferiblemente versión 5.0.0 o posterior.
40 [0078] La identificación del residuo de aminoácidos correspondiente en otra albúmina se puede determinar o confirmar mediante un alineamiento de secuencias de polipéptidos múltiple utilizando un programa informático adecuado entre los que se incluye, pero de forma no limitativa, "ClustalW" (Larkin et al., 2007, Bioinformatics 23: 2947-2948), MUSCLE (multiple sequence comparison by log-expectation; versión 3.5 o posterior; Edgar, 2004, Nucleic Acids Research 32: 1792-1797), MAFFT (versión 6.857 o posterior; Katoh y Kuma, 2002, Nucleic Acids
45 Research 30: 3059-3066; Katoh et al., 2005, Nucleic Acids Research 33: 511-518; Katoh y Toh, 2007, Bioinformatics 23: 372-374; Katoh et al., 2009, Methods in Molecular Biology 537:39-64; Katoh y Toh, 2010, Bioinformatics 26: 1899-1900), y EMBOS EMMA que utiliza ClustalW (1.83 o posterior; Thompson et al., 1994, Nucleic Acids Research 22: 4673-4680), usando sus respectivos parámetros por defecto.
[0122] Una variante de albúmina puede comprender alteraciones, por ejemplo, sustituciones, en las posiciones 111, 112, y 573; de la SEQ ID Nº: 2 (o posición equivalente de otras albúminas o variantes de fragmentos de las mismas) de una albúmina, variante o fragmento de la misma, especialmente la SEQ ID Nº: 2.
[0123] Una variante de albúmina puede comprender alteraciones, por ejemplo, sustituciones, en las posiciones 82, 83, 111, y 112; de la SEQ ID Nº: 2 (o posición equivalente de otras albúminas o variantes de fragmentos de las mismas) de una albúmina, variante o fragmento de la misma, especialmente la SEQ ID Nº: 2.
[0124] Una variante de albúmina puede comprender alteraciones, por ejemplo, sustituciones, en las posiciones 82, 83, 111, y 573; de la SEQ ID Nº: 2 (o posición equivalente de otras albúminas o variantes de fragmentos de las mismas) de una albúmina, variante o fragmento de la misma, especialmente la SEQ ID Nº: 2.
[0125] Una variante de albúmina puede comprender alteraciones, por ejemplo, sustituciones, en las posiciones 82, 83, 112, y 573; de la SEQ ID Nº: 2 (o posición equivalente de otras albúminas o variantes de fragmentos de las mismas) de una albúmina, variante o fragmento de la misma, especialmente la SEQ ID Nº: 2.
[0126] Una variante de albúmina puede comprender alteraciones, por ejemplo, sustituciones, en las posiciones 82, 111, 112, y 573; de la SEQ ID Nº: 2 (o posición equivalente de otras albúminas o variantes de fragmentos de las mismas) de una albúmina, variante o fragmento de la misma, especialmente la SEQ ID Nº: 2.
[0127] Una variante de albúmina puede comprender alteraciones, por ejemplo, sustituciones, en las posiciones 83, 111, 112, y 573; de la SEQ ID Nº: 2 (o posición equivalente de otras albúminas o variantes de fragmentos de las mismas) de una albúmina, variante o fragmento de la misma, especialmente la SEQ ID Nº: 2.
[0128] Una variante de albúmina puede comprender alteraciones, por ejemplo, sustituciones, en las posiciones 82, 83, 111, 112, y 573; de la SEQ ID Nº: 2 (o posición equivalente de otras albúminas o variantes de fragmentos de las mismas) de una albúmina, variante o fragmento de la misma, especialmente la SEQ ID Nº: 2.
[0129] Una variante de albúmina puede comprender alteraciones, por ejemplo, sustituciones, en las posiciones 425 y 573; de la SEQ ID Nº: 2 (o posición equivalente de otras albúminas o variantes de fragmentos de las mismas) de una albúmina, variante o fragmento de la misma, especialmente la SEQ ID Nº: 2.
[0130] Una variante de albúmina puede comprender alteraciones, por ejemplo, sustituciones, en las posiciones 505 y 573; de la SEQ ID Nº: 2 (o posición equivalente de otras albúminas o variantes de fragmentos de las mismas) de una albúmina, variante o fragmento de la misma, especialmente la SEQ ID Nº: 2.
[0131] Una variante de albúmina puede comprender alteraciones, por ejemplo, sustituciones, en las posiciones 527 y 573; de la SEQ ID Nº: 2 (o posición equivalente de otras albúminas o variantes de fragmentos de las mismas) de una albúmina, variante o fragmento de la misma, especialmente la SEQ ID Nº: 2.
[0132] Una variante de albúmina puede comprender alteraciones, por ejemplo, sustituciones, en las posiciones 534 y 573; de la SEQ ID Nº: 2 (o posición equivalente de otras albúminas o variantes de fragmentos de las mismas) de una albúmina, variante o fragmento de la misma, especialmente la SEQ ID Nº: 2.
[0133] Variantes de albúmina particularmente preferidas comprenden sustituciones T83N/N111E (por ejemplo, SEQ ID Nº: 32); T83N/N111E/K573P (por ejemplo, SEQ ID Nº: 33); T83N/K573P (por ejemplo, SEQ ID Nº: 34); T83K/K573P (por ejemplo, SEQ ID Nº: 38); E82A/K573P (por ejemplo, SEQ ID Nº: 39); L112F/K573P (por ejemplo, SEQ ID Nº: 40); E82D/K573P (por ejemplo, SEQ ID Nº: 43); P110G/K573P (por ejemplo, SEQ ID Nº: 44); N111D/K573P (por ejemplo, SEQ ID Nº: 60); N111G/K573P (por ejemplo, SEQ ID Nº: 61); N111H/K573P (por ejemplo, SEQ ID Nº: 62); E425A/K573P (por ejemplo, SEQ ID Nº: 64); E505Q/K573P (por ejemplo, SEQ ID Nº: 65); T527M/K573P (por ejemplo, SEQ ID Nº: 66); N111E/K573P (por ejemplo, SEQ ID Nº: 68); K534V/K573P (por ejemplo, SEQ ID Nº: 73); N111Q/K573P (por ejemplo, SEQ ID Nº: 74), que se describen con referencia a la HSA (SEQ ID Nº: 2). Otras variantes de albúmina preferidas comprenden sustituciones equivalentes en albúminas diferentes de la HSA (SEQ ID Nº: 2).
[0134] También, una variante de albúmina según la invención puede comprender una o más (varias) alteraciones en posiciones seleccionadas de 78 a 88 (78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91) y/o de 105 a 120 (105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120) y/o 425, 505, 510, 512, 524, 527, 531, 534, 569, 575 de la HSA (SEQ ID Nº: 2) o posiciones equivalentes de otras albúminas. Las alteraciones preferidas son sustituciones tales como las descritas para estas posiciones en el primer aspecto de la invención. Las sustituciones particularmente preferidas incluyen D108A (SEQ ID Nº: 59); D108E (por ejemplo, SEQ ID Nº: 70); N109K (por ejemplo, SEQ ID Nº: 69); P110G (por ejemplo, SEQ ID Nº: 42); N111D (por ejemplo, SEQ ID Nº: 46); N111E (por ejemplo, SEQ ID Nº: 67); N111G (por ejemplo, SEQ ID Nº: 48); N111H (por ejemplo, SEQ ID Nº: 49); N111K (por ejemplo, SEQ ID Nº: 54); L112F (por ejemplo, SEQ ID Nº: 37); E425A (por ejemplo, SEQ ID Nº: 63); E425K (por ejemplo, SEQ ID Nº: 55); E505Q (por ejemplo, SEQ ID Nº: 45); H510D (por ejemplo, SEQ ID Nº: 57); D512E (por ejemplo, SEQ ID Nº: 50); K524A (por ejemplo, SEQ ID Nº: 51); T527A (por ejemplo, SEQ ID Nº: 52); T527M (por ejemplo, SEQ ID Nº: 47); E531 H (por ejemplo, SEQ ID Nº: 53); K534V (por ejemplo, SEQ ID Nº: 56); A569S (por ejemplo, SEQ ID Nº: 58); L575F (por ejemplo, SEQ ID Nº: 72); E82A (por ejemplo, SEQ ID Nº: 36); E82D (por ejemplo, SEQ ID Nº: 41); T83K (por ejemplo, SEQ ID Nº: 35); T83N (por ejemplo, SEQ ID Nº: 71), que se describen con referencia a la HSA (SEQ ID Nº: 2). Otras variantes de albúmina preferidas que comprenden una o más (varias) alteraciones pueden comprender sustituciones equivalentes en albúminas diferentes de la HSA (SEQ ID Nº: 2).
[0135] Se prefiere que la albúmina variante, un fragmento de la misma o polipéptido de fusión que comprende la albúmina variante o fragmento de la misma tenga afinidad alterada de enlace al FcRn y/o una vida media del plasma alterada en comparación con la correspondiente albúmina progenitora o de referencia, fragmento de la misma, o polipéptido de fusión que comprende la albúmina variante o fragmento de la misma y/o una afinidad alterada de enlace al FcRn.
[0136] En una forma de realización particularmente preferida, la albúmina progenitora o de referencia es HSA (SEQ ID Nº: 2) y la albúmina variante, un fragmento de la misma o polipéptido de fusión que comprende la albúmina variante o fragmento de la misma tiene afinidad alterada de enlace al FcRn y/o una vida media del plasma alterada en comparación con la HSA, el correspondiente fragmento o polipéptido de fusión que comprende HSA o fragmento de la misma y/o una afinidad alterada de enlace al FcRn.
[0137] La correlación entre enlace de la albúmina a su receptor y vida media del plasma se ha realizado por los presentes inventores basándose en el alelo de origen natural de la HSA D494N. Los inventores han analizado previamente este alelo y han descubierto que tiene una afinidad inferior a su receptor FcRn que la afinidad de la WT HSA al FcRn.
[0138] Además, se ha divulgado que un ratón transgénico que tiene el FcRn de ratón natural sustituido con FcRn de humano tiene un nivel de albúmina de suero más alto que el ratón normal (J Exp Med. (2003) 197(3):315-22). Los inventores han descubierto previamente que el FcRn de humano tiene una afinidad más alta a la albúmina de suero de ratón que la que tiene el FcRn de ratón a la albúmina de suero de ratón y, por lo tanto, el aumento observado en la albúmina de suero en los ratones transgénicos corresponde con una afinidad más alta entre la albúmina de suero y su receptor, lo que confirma la correlación entre enlace de albúmina al FcRn y vida media del plasma. Además, se ha demostrado que variantes de albúmina que tienen poco enlace al FcRn o nada tienen una vida media reducida en un modelo de ratón, Kenanova et al (2009) J. Nucl. Med.; 50 (suplemento 2):1582).
[0139] Una manera de determinar si la afinidad de una albúmina variante al FcRn es más alta o inferior que la de la albúmina progenitora o de referencia es usar el ensayo de resonancia de plasmón de superficie (SPR) como se describe a continuación. La persona experta entenderá que otros métodos pueden ser útiles para determinar si la afinidad de una albúmina variante al FcRn es más alta o inferior a la afinidad de la albúmina progenitora o de referencia al FcRn, por ejemplo, determinación y comparación de las constantes de enlace KD. La afinidad de enlace (KD) entre una primera molécula (por ejemplo, ligando) y una segunda molécula (por ejemplo, receptor) es una función de las constantes cinéticas para asociación (en índice, ka) y disociación (fuera del índice; kd) según KD= kd/ka. Así, según la invención, las albúminas variantes con una KD que es inferior a la KD a la HSA natural se consideran como que tienen una vida media del plasma más alta que la HSA y las albúminas variantes con una KD que es superior a la KD de la HSA natural se consideran como que tienen una vida media del plasma inferior que la HSA.
[0140] En una forma de realización de la invención, las variantes de albúmina o fragmentos de la misma, o polipéptidos de fusión que comprenden albúmina variante o un fragmento de la misma según la invención tienen una vida media del plasma que es más larga que la vida media del plasma de la albúmina progenitora o de referencia, fragmento de la misma o polipéptido de fusión que comprende la albúmina progenitora o de referencia
o un fragmento de la misma y/o una afinidad de enlace más fuerte al FcRn.
[0141] En otra forma de realización, las variantes de albúmina o fragmentos de la misma, o polipéptidos de fusión que comprenden albúmina variante o fragmentos de la misma según la invención tienen una vida media del plasma que es más corta que la vida media del plasma de la albúmina progenitora o de referencia, fragmento de la misma o polipéptido de fusión que comprende la albúmina progenitora o de referencia o un fragmento de la misma y/o una afinidad de enlace más débil al FcRn.
[0142] Además de las alteraciones en las posiciones en los dominios I (tales como en el bucle de 78 a 88 y/o en el bucle de 105 a 120 como se describe aquí) y III (o posición equivalente de otras albúminas o variantes de fragmentos de las mismas), la albúmina variante o fragmentos de la misma, o polipéptidos de fusión que comprenden albúmina variante o fragmentos de la misma según la invención pueden contener sustituciones, deleciones o inserciones adicionales en otras posiciones de las moléculas. Tales sustituciones, deleciones o inserciones adicionales pueden ser útiles para alterar otras propiedades de las moléculas tales como, pero de forma no limitativa, glicosilación alterada; introducción de grupos reactivos de la superficie tales como grupos tiol, eliminación/generación de un sitio de carbamilación; etc.
donde el polipéptido tiene una afinidad alterada de enlace al FcRn y/o una vida media del plasma alterada en comparación con la vida media de una albúmina progenitora, albúmina de referencia, fragmento de la misma o polipéptido de fusión que comprende dicha albúmina progenitora, albúmina de referencia o fragmento o fusión de la misma.
[0170] Se prefiere que la albúmina progenitora y/o la albúmina variante comprenda o consista en:
- (a)
- un polipéptido con al menos el 80 % de identidad de secuencia con el polipéptido maduro de la SEQ ID Nº: 2;
- (b)
- un polipéptido codificado por un polinucleótido que hibrida bajo condiciones de baja astringencia con
- (i)
- la secuencia codificante del polipéptido maduro de la SEQ ID Nº: 1, o (ii) el complemento de longitud total de (i);
- (c)
- un polipéptido codificado por un polinucleótido con al menos el 60 % de identidad con la secuencia codificante del polipéptido maduro de la SEQ ID Nº: 1; y/o
- (d)
- un fragmento del polipéptido maduro de la SEQ ID Nº: 2.
[0171] Las variantes se pueden preparar por aquellas personas expertas utilizando cualquier procedimiento de mutagénesis conocido en la técnica, tal como mutagénesis dirigida al sitio, construcción de gen sintético, construcción de gen semisintético, mutagénesis aleatoria, redistribución, etc.
[0172] La mutagénesis dirigida al sitio es una técnica en la que una o más (varias) mutaciones (alteraciones) se crean en uno o más (varios) sitios definidos en un polinucleótido que codifica el progenitor.
[0173] La mutagénesis dirigida al sitio se puede conseguir in vitro por PCR, lo que implica el uso de cebadores oligonucleótidos que contienen la mutación deseada. La mutagénesis dirigida al sitio se puede también realizar in vitro por mutagénesis de "casete", lo que implica la escisión por una enzima de restricción a un sitio en el plásmido que comprende un polinucleótido que codifica el progenitor y el ligamiento posterior de un oligonucleótido que contiene la mutación en el polinucleótido. Normalmente la enzima de restricción que se digiere en el plásmido y el oligonucleótido es la misma, lo que permite el ligamiento del plásmido e insertar la una a la otra. Véase, por ejemplo, Scherer y Davis, 1979, Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 76: 4949-4955; y Barton et al., 1990, Nucleic Acids Res. 18: 7349-4966.
[0174] La mutagénesis dirigida al sitio se puede también realizar in vivo por métodos conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente de EE.UU. Nº: 2004/0171154; Storici et al., 2001, Nature Biotechnol. 19: 773-776; Kren et al., 1998, Nat. Med. 4: 285-290; y Calissano y Macino, 1996, Fungal Genet. Newslett. 43: 15-16.
[0175] Cualquier procedimiento de mutagénesis dirigida al sitio se puede usar en la invención. Hay muchos equipos comerciales disponibles que se pueden utilizar para preparar variantes.
[0176] La construcción de gen sintético implica la síntesis in vitro de una molécula de polinucleótido diseñada para codificar un polipéptido de interés. La síntesis de genes se puede realizar utilizando una serie de técnicas, tales como la tecnología basada en microchip multiplex descrita por Tian et al. (2004, Nature 432: 1050-1054) y tecnologías similares donde se sintetizan y se ensamblan oligonucleótidos sobre chips microfluídicos fotoprogramables.
[0177] Las sustituciones, deleciones y/o inserciones de aminoácidos únicas o múltiples se pueden hacer y evaluar usando métodos conocidos de mutagénesis, recombinación y/o redistribución, seguido de un procedimiento de selección pertinente, tal como los descritos por Reidhaar-Olson y Sauer, 1988, Science 241: 53-57; Bowie y Sauer, 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 86: 2152-2156; WO 95/17413; o WO 95/22625. Otros métodos que se pueden usar incluyen PCR con tendencia al error, visualización de fagos (por ejemplo, Lowman et al., 1991, Biochemistry 30: 10832-10837; patente de EE.UU. Nº: 5,223,409; WO 92/06204) y mutagénesis dirigida a región (Derbyshire et al., 1986, Gene 46: 145; Ner et al., 1988, DNA 7: 127).
[0178] Los métodos de mutagénesis/redistribución se pueden combinar con métodos de selección automatizados de alto rendimiento para detectar actividad de polipéptidos clonados mutagenizados expresados por células huésped (Ness et al., 1999, Nature Biotechnology 17: 893-896). Las moléculas de ADN mutagenizadas que codifican polipéptidos activos se pueden recuperar a partir de las células huésped y secuenciar rápidamente usando métodos estándar de la técnica. Estos métodos permiten la rápida determinación de la importancia de los residuos de aminoácidos individuales en un polipéptido.
[0179] La construcción de genes semisintéticos se realiza combinando aspectos de construcción de genes sintéticos, y/o mutagénesis dirigida al sitio, y/o mutagénesis aleatoria, y/o redistribución. La construcción semisintética se caracteriza por un proceso que utiliza fragmentos de polinucleótido que son sintetizados, en combinación con técnicas de PCR. Las regiones definidas de genes pueden así sintetizarse de novo, mientras
[0194] Un octavo aspecto de la invención se refiere a asociados. Por lo tanto, las variantes de albúmina o fragmentos de la misma o polipéptidos de fusión se pueden usar además en la forma de "asociados". A este respecto, el término "asociados" se entiende que significa un compuesto que comprende una variante de albúmina o un fragmento de la misma y otro compuesto ligado o asociado a la albúmina variante o fragmento de la misma mediante enlace no covalente. Como un ejemplo de tal asociado se puede mencionar un asociado que consiste en albúmina variante y un lípido asociado a albúmina por una interacción hidrofóbica. Tales asociados se conocen en la técnica y se pueden preparar utilizando técnicas bien conocidas. Como un ejemplo de un asociado preferido según la invención, se puede mencionar un asociado que comprende albúmina variante y un taxano, un taxol o derivado de taxol (por ejemplo, paclitaxel). Otros ejemplos de asociados comprenden una fracción terapéutica, profiláctica (incluida vacuna), diagnóstica, de formación de imágenes u otra fracción beneficiosa.
[0195] La vida media de un asociado a albúmina según la invención puede ser más larga o más corta que la vida media del "otro compuesto" solo. La vida media de un asociado a albúmina según la invención puede ser más larga o más corta que la vida media del asociado a albúmina análogo/equivalente que comprende o consiste en una albúmina de referencia tal como una HSA nativa (en vez de una variante de albúmina o derivado según la invención) y el "otro compuesto". Asimismo, la afinidad de enlace al FcRn de un asociado a albúmina según la invención puede ser más fuerte o más débil que la afinidad de enlace al FcRn del asociado a albúmina análogo/equivalente que comprende o consiste en una albúmina de referencia tal como una HSA nativa (en vez de una variante de albúmina o derivado según la invención) y el "otro compuesto". Los métodos para la preparación de asociados son bien conocidos para la persona experta, por ejemplo, la formulación (por asociación) de HSA con lipocompuestos se describe en Hussain, R. y Siligardi, G. (2006) International Journal of Peptide Research and Therapeutics, Vol. 12, Nº: 3, págs. 311-315.
[0196] Las preferencias adicionales para el octavo aspecto de la invención incluyen aquellas del primer aspecto de la invención y aquellas previstas bajo el duodécimo aspecto de la invención. La persona experta entiende que cualquier aspecto de la invención se puede combinar con otro aspecto o aspectos de la invención y/o con una o más (varias) de las preferencias para los aspectos de la invención y/o otras descripciones hechas en este documento.
Composiciones
[0197] Un noveno aspecto de la invención se refiere a composiciones. Por lo tanto, la invención también se dirige al uso de una variante de albúmina o un fragmento de la misma o polipéptidos de fusión que comprende albúmina variante o fragmentos de la misma, o un conjugado que comprende una variante de albúmina o un fragmento de la misma, o un asociado que comprende una variante de albúmina o un fragmento de la misma para la producción de una composición farmacéutica, donde la variante de albúmina o un fragmento de la misma
o polipéptidos de fusión que comprenden albúmina variante o fragmentos de la misma, o un conjugado que comprende una variante de albúmina o un fragmento de la misma, o un asociado que comprende una variante de albúmina o un fragmento de la misma tiene una afinidad de enlace alterada al FcRn y/o una vida media en plasma alterada comparada con la HSA o el fragmento correspondiente de la misma o polipéptido de fusión que comprende HSA o fragmento de la misma o conjugado que comprende HSA.
[0198] A este respecto, el fragmento correspondiente de HSA se entiende que significa un fragmento de HSA que se alinea con y que tiene mismo número de aminoácidos que el fragmento de la albúmina variante con el que se compara. De forma similar el polipéptido de fusión correspondiente que comprende HSA o conjugado que comprende HSA se entiende que significa moléculas con el mismo tamaño y secuencia de aminoácidos que el polipéptido de fusión del conjugado que comprende albúmina variante, con el cual se compara.
[0199] La composición puede comprender un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable tal como agua, polisorbato 80 o aquellos especificados en la Farmacopea de Estados Unidos para la albúmina humana.
[0200] Las preferencias adicionales para el noveno aspecto de la invención incluyen aquellas del primer aspecto de la invención y aquellas previstas bajo el duodécimo aspecto de la invención. La persona experta entiende que cualquier aspecto de la invención se puede combinar con otro aspecto o aspectos de la invención y/o con una o más (varias) de las preferencias para los aspectos de la invención y/o otras descripciones hechas en este documento.
Nanopartículas
[0201] Un décimo aspecto de la invención se refiere a una nanopartícula que comprende una variante, fusión, conjugado, asociado, nanopartícula, composición o polinucleótido como se describe en este documento.
[0202] Las técnicas para la incorporación de una molécula en nano o micropartículas se conocen en la técnica. Los métodos preferidos para la preparación de nano o micropartículas que se pueden aplicar a la albúmina, variante, fragmento, fusión, conjugado o asociado de la misma según la invención se describen en WO
invención proporciona un método de tratamiento de una enfermedad proliferativa en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un asociado según la invención donde el asociado comprende un taxano, un taxol o derivado de taxol (por ejemplo, paclitaxel).
[0209] En otro aspecto, la invención se refiere a composiciones que comprenden la albúmina variante, asociados de la misma o fragmento de la misma, fragmento de albúmina variante o asociados de la misma o polipéptido de fusión que comprende albúmina variante o fragmento de la misma según la invención. Las composiciones son preferiblemente composiciones farmacéuticas. La composición se puede preparar utilizando técnicas conocidas en el área tal como se describe en manuales reconocidos en el campo farmacéutico. Ya que la albúmina, variante, fragmento, fusión, conjugado o asociado de la misma tiene una afinidad de enlace al FcRn y/o vida media del plasma que es modulada (es decir, más fuerte o más débil y/o más larga o más corta) que la de una molécula de referencia, la composición también tiene una afinidad de enlace al FcRn y/o vida media del plasma modulada (es decir, alterada) con respecto a una composición equivalente que comprende la molécula de referencia en lugar de la albúmina, variante, fragmento, fusión, conjugado o asociado de la misma como se describe aquí. La composición puede ser una vacuna. El polipéptido según la invención puede ser un farmacéutico activo o un excipiente. Opcionalmente, la composición se proporciona en forma de dosificación unitaria.
[0210] Preferiblemente la albúmina, variante, fragmento, fusión, conjugado o asociado de la misma tiene una vida media del plasma que es más larga que la vida media del plasma de la molécula de referencia, por ejemplo, la misma composición excepto que el componente de albúmina (por ejemplo, albúmina, variante, fragmento, fusión, conjugado o asociado) sea albúmina de tipo salvaje (por ejemplo, HSA) o una variante, fragmento, fusión, conjugado o asociado.
[0211] En una forma de realización particular, las composiciones comprenden una albúmina variante o un fragmento de la misma según la invención y un compuesto que comprende una fracción beneficiosa farmacéuticamente y un dominio de enlace a albúmina (ABD). Según la invención, ABD significa un sitio, fracción
o dominio capaz de enlazar a albúmina circulante in vivo y conferir así transporte en la circulación del ABD y cualquier compuesto o fracción ligado a dicho ABD. Los ABD se conocen en la técnica y se ha mostrado que enlazan muy firmemente a albúmina, por lo que un compuesto que incluye un ABD ligado a albúmina se comportará hasta un punto como una molécula única. Los inventores se han dado cuenta que usar la albúmina variante o fragmento de la misma según la invención junto con un compuesto que comprende una fracción beneficiosa farmacéuticamente y un ABD hace posible alterar la afinidad de enlace al FcRn y/o la vida media del plasma del compuesto que comprende una fracción beneficiosa farmacéuticamente y un ABD en comparación con la situación donde dicho compuesto fue inyectado como tal en un paciente que lo necesitara o administrado en una formulación que comprende albúmina natural o un fragmento de la misma.
[0212] La albúmina variante o fragmentos de la misma, conjugados que comprenden albúmina variante o un fragmento de la misma o polipéptido de fusión que comprende albúmina variante o un fragmento de la misma, o un asociado que comprende albúmina variante o un fragmento de la misma según la invención también se puede incorporar en nano o micropartículas usando técnicas bien conocidas en la técnica. Un método preferido para la preparación de nano o micropartículas que se puede aplicar a las albúminas variantes o fragmentos de las mismas según la invención se describe en WO 2004/071536 o WO2008/007146 u Oner & Groves (Pharmaceutical Research, Vol 10(9), 1993, páginas 1387 a 1388).
[0213] Las preferencias adicionales para el undécimo aspecto de la invención incluyen aquellas del primer aspecto de la invención y aquellas previstas bajo el duodécimo aspecto de la invención. La persona experta entiende que cualquier aspecto de la invención se puede combinar con otro aspecto o aspectos de la invención y/o con una o más (varias) de las preferencias para los aspectos de la invención y/o otras descripciones hechas en este documento.
Método para alterar la afinidad de enlace al FcRn o la vida media de una molécula
[0214] Un duodécimo aspecto de la invención proporciona un método para alterar la afinidad de enlace al FcRn o la vida media de una molécula y que comprende:
- (a)
- donde la molécula sea un polipéptido, fusionar o conjugar la molécula a un polipéptido aquí descrito
- o a un conjugado aquí descrito; asociar la molécula a un polipéptido aquí descrito o a un conjugado aquí descrito; incorporar la molécula en una nanopartícula aquí descrita o una composición aquí descrita;
- (b)
- donde la molécula no sea un polipéptido, conjugar la molécula a un polipéptido aquí descrito o a un conjugado aquí descrito; asociar la molécula a un polipéptido aquí descrito o a un conjugado aquí descrito; incorporar la molécula en una nanopartícula aquí descrita o una composición aquí descrita.
[0215] Ejemplos de "molécula" incluyen aquellas útiles en terapia, profilaxis (incluidas aquellas usadas en vacunas bien como un ingrediente farmacéutico activo o bien como un excipiente), formación de imágenes y diagnóstico, tales como las aquí descritas.
comprende una variante de albúmina o un fragmento de la misma según la invención. Una afinidad de enlace inferior indica una vida media más corta, por ejemplo, vida media del plasma.
[0223] Una ventaja de la invención es que esta permite que la vida media de albúmina, una variante de albúmina
o un fragmento de la misma o polipéptidos de fusión que comprenden albúmina variante o fragmentos de la misma, fragmento de la misma, conjugado, nanopartícula, asociado o composición sea ajustada a medida para conseguir una afinidad de enlace o vida media que reúna las necesidades del usuario.
[0224] Al determinar y/o comparar KD, uno o más (y preferiblemente todos) de los siguientes parámetros se pueden utilizar:
Instrumento: instrumento Biacore 3000 (GE Healthcare) Célula de flujo: chip sensor CM5 FcRn: FcRn humano, preferiblemente FcRn humano soluble, opcionalmente acoplado a una etiqueta tal como GST o His, de la forma más preferible His tal como 6 histidinas en el C-terminal de la beta-2microglobulina (SEQ ID Nº: 31). Cantidad de FcRn: 1200-2500 RU Química de acoplamiento: química de acoplamiento de aminas (por ejemplo, como se describe en el protocolo proporcionado por el fabricante del instrumento). Método de acoplamiento: el acoplamiento se puede realizar inyectando 20 µg/ml de la proteína en 10 mM de acetato sódico pH 5,0 (GE Healthcare). Tampón fosfato (67 mM de tampón fosfato, 0,5 M de NaCl, 0,005 % de Tween 20) a pH 5,5 se puede utilizar como tampón de migración y tampón de dilución. La regeneración de las superficies se puede realizar usando inyecciones de tampón HBS-EP (0,01 M de HEPES, 0,15 M de NaCl, 3 mM de EDTA, 0,005 % de tensioactivo P20) a pH 7,4 (Biacore AB). Cantidad de inyección de molécula de prueba (por ejemplo, HSA o variante) 20-0,032 µM Caudal de inyección: constante, por ejemplo, 30 µl/ml Temperatura de inyección: 25 °C Software de evaluación de datos: software BIAevaluation 4.1 (BIAcore AB).
El método preferido para la determinación de la KD se proporciona en el ejemplo 2.
[0225] La invención divulga que una o más (varias) posiciones en el dominio I en combinación con una o más (varias) posiciones en el dominio III en la SEQ ID Nº: 2 (y, por lo tanto, posiciones equivalentes en albúminas y fragmentos de suero humano y albúmina y albúminas de suero no humano) se pueden alterar para modular (aumentar o reducir) la afinidad de enlace y/o la vida media, por ejemplo, la vida media del plasma de una albúmina, fragmento, fusión, conjugado, asociado, nanopartícula o composición. Una alteración puede ser una sustitución, inserción o deleción. Se prefiere la sustitución.
[0226] Una sustitución o inserción puede o no comprender la introducción de un aminoácido conservado, es decir, conservado en relación con el aminoácido en la posición de interés. Ejemplos de aminoácidos conservados se muestran mediante los grupos de la figura 3: alifáticos, aromáticos, hidrofóbicos, cargados, polares, positivos, diminutos y pequeños.
[0227] En la posición 82 de la SEQ ID Nº: 2 (o posición equivalente de otras albúminas o variantes de fragmentos de la misma), se prefiere que la alteración sea una sustitución, tal como del aminoácido nativo a A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y, más preferido a Q, D, A, aún más preferido a D, A y de la forma más preferida a A. En la SEQ ID Nº: 2 el aminoácido nativo en la posición 82 es ácido glutámico, por lo tanto, no se prefiere una sustitución a ácido glutámico.
[0228] En la posición 83 de la SEQ ID Nº: 2 (o posición equivalente de otras albúminas o variantes de fragmentos de las mismas), se prefiere que la alteración sea una sustitución, tal como del aminoácido nativo a A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y, más preferido a N, K, S, aún más preferido a N, K y de la forma más preferida a N. En la SEQ ID Nº: 2 el aminoácido nativo en la posición 83 es treonina, por lo tanto, no se prefiere una sustitución a treonina.
[0229] En la posición 111 de la SEQ ID Nº: 2 (o posición equivalente de otras albúminas o variantes de fragmentos de las mismas), se prefiere que la alteración sea una sustitución, tal como del aminoácido nativo a A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y, más preferido a N, E, Q, D, G, H, aún más preferido a E, Q y de la forma más preferida a E. En la SEQ ID Nº: 2 el aminoácido nativo en la posición 111 es asparagina, por lo tanto, no se prefiere una sustitución a asparagina.
[0230] En la posición 112 de la SEQ ID Nº: 2 (o posición equivalente de otras albúminas o variantes de fragmentos de las mismas), se prefiere que la alteración sea una sustitución, tal como del aminoácido nativo a A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y, más preferido a F, Y, W, aún más preferido a F, Y y de la forma más preferida a F. En la SEQ ID Nº: 2 el aminoácido nativo en la posición 112 es leucina, por lo tanto, no se prefiere una sustitución a leucina.
[0231] En la posición 573 de la SEQ ID Nº: 2 (o posición equivalente de otras albúminas o variantes de fragmentos de las mismas), se prefiere que la alteración sea una sustitución, tal como del aminoácido nativo a A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y, más preferido a P, Y, W, H, F, T, I o V, aún más preferido a P, Y o W y de la forma más preferida a P. En la SEQ ID Nº: 2 el aminoácido nativo en la posición 573 es lisina, por lo tanto, no se prefiere una sustitución a lisina.
[0232] Se prefiere que la alteración en la posición 82 se conserve con respecto a A. Se prefiere que la alteración en la posición 83 se conserve con respecto a N. Se prefiere que la alteración en la posición 111 se conserve con respecto a E. Se prefiere que la alteración en la posición 112 se conserve con respecto a F. Se prefiere que la alteración en la posición 573 se conserve con respecto a P.
[0233] Variantes de albúmina particularmente preferidas comprenden sustituciones T83N/N111E (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 32); T83N/N111E/K573P (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 33); T83N/K573P (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 34); T83K/K573P (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 38); E82A/K573P (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 39); L112F/K573P (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 40); E82D/K573P (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 43); P110G/K573P (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 44); N111D/K573P (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 60); N111G/K573P (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 61); N111H/K573P (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 62); E425A/K573P (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 64); E505Q/K573P (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 65); T527M/K573P (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 66); N111E/K573P (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 68); K534V/K573P (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 73); N111Q/K573P (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 74), que se describen con referencia a la HSA (SEQ ID Nº: 2). Otras variantes de albúmina preferidas comprenden sustituciones equivalentes en albúminas diferentes de la HSA (SEQ ID Nº: 2).
[0234] También, una variante de albúmina según la invención puede comprender una o más (varias) alteraciones en posiciones seleccionadas de 78 a 88 y/o 105 a 120 y/o 425, 505, 510, 512, 524, 527, 531, 534, 569, 575 de la HSA (SEQ ID Nº: 2) o posiciones equivalentes de otras albúminas. Las alteraciones preferidas son sustituciones tales como las que se describen para estas posiciones en el primer aspecto de la invención. Las sustituciones particularmente preferidas incluyen D108A (SEQ ID Nº: 59); D108E (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 70); N109K (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 69); P110G (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 42); N111D (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 46); N111E (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 67); N111G (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 48); N111H (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 49); N111K (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 54); L112F (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 37); E425A (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 63); E425K (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 55); E505Q (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 45); H510D (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 57); D512E (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 50); K524A (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 51); T527A (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 52); T527M (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 47); E531H (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 53); K534V (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 56); A569S (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 58); L575F (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 72); E82A (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 36); E82D (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 41); T83K (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 35); T83N (por ejemplo, la SEQ ID Nº: 71), que se describen con referencia a la HSA (SEQ ID Nº: 2). Otras variantes de albúmina preferidas que comprenden una o más (varias) alteraciones pueden comprender sustituciones equivalentes en albúminas diferentes de la HSA (SEQ ID Nº: 2).
[0235] Ventajosamente, el polipéptido retiene sustancialmente la misma estructura terciaria (o, para un fragmento, la parte relevante de la estructura) como una albúmina de referencia o progenitora tal como HSA. La persona experta entiende el término "sustancialmente la misma estructura terciaria" teniendo en cuenta que se prevé algún grado de variación en la estructura terciaria, ya que todas las proteínas tienen algún grado de flexibilidad estructural. Esto se aplica particularmente a polipéptidos con una afinidad de enlace más alta al FcRn que la que tiene la albúmina progenitora o de referencia (por ejemplo, HSA) al FcRn.
[0236] Uno o más (varios) de los residuos His pueden o no mantenerse con relación a la albúmina progenitora. Por ejemplo, con referencia a la SEQ ID Nº: 2, uno o más (varios) de los siguientes residuos His se pueden mantener 3, 9, 39, 67, 105, 128, 146, 242, 247, 288, 338, 367, 440, 464, 510 y/o 535. Uno o más (varios), preferiblemente todos, de los residuos His en el dominio I se mantienen (es decir, 3, 9, 39, 67, 105, 128, 146). Uno o más (varios), preferiblemente todos, de los residuos His en el dominio II se mantienen (es decir, 242, 247, 288, 338, 367). Uno o más (varios), preferiblemente todos, de los residuos His en el dominio III se mantienen (es decir, 440, 464, 510, 535). Uno o más (varios) o los tres de His 464, 510, 535 se pueden mantener.
[0237] Se prefiere que al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 o 17 de los enlaces de disulfuro de la albúmina se mantengan en el polipéptido. Para un polipéptido derivado a partir de una albúmina de longitud total, se prefiere que todos los enlaces de disulfuro normalmente presentes en esa albúmina se mantengan. Para un polipéptido derivado a partir de un fragmento de albúmina, se prefiere que todos enlaces de disulfuro normalmente presentes en ese fragmento se mantengan. Se prefiere que Cys34 (o equivalente en albúminas no humanas) se mantenga.
[0238] Para todos los aspectos de la invención, polipéptidos de pareja de fusión y/o conjugados pueden comprender uno o más (varios) de: ligando 4-1BB, 5-hélices, una quimiocina C-C humana, una quimiocina L105 humana, una quimiocina L105 humana designada huL105_3., una monocina inducida por interferón gamma (MIG), una proteína CXCR4B parcial, una proteína básica de plaquetas (PBP), α1-antitripsina, homólogo de ACRP-30; componente del complemento C1q C, quimiocina expresada por adeonides (ADEC), aFGF; FGF-1, AGF, proteína AGF, albúmina, un etopósido, angiostatina, vacuna contra el ántrax, anticuerpos específicos para colapsina, antistasina, anticuerpos de la familia beta Anti-TGF, antitrombina III, APM-1; ACRP-30; Famoxin, especies de apolipoproteínas, N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa, proteína b57, BCMA, proteína betatromboglobulina (beta-TG), bFGF; FGF2, factores de coagulación sanguínea, enzima furina procesadora de BMP, BMP-10, BMP-12, BMP-15, BMP-17, BMP-18, BMP-2B, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-9, proteína morfogénica ósea 2, calcitonina, calpaína-10a, calpaína-10b, calpaína-10c, vacuna contra el cáncer, carboxipeptidasa, quimiocina C-C, MCP2, variante CCR5, CCR7, CD11a Mab, CD137; proteína del receptor 4-1 BB, CD20 Mab, CD27, CD27L, CD30, ligando CD30, inmunotoxina CD33, CD40, CD40L, CD52 Mab, proteína Cerebus, quimiocina eotaxina, quimiocina hIL-8, quimiocina hMCP1, quimiocina hMCP1a, quimiocina hMCP1b, quimiocina hMCP2, quimiocina hMCP3, quimiocina hSDF1b, quimiocina MCP-4, quimiocina TECK y variante TECK, proteína de tipo quimiocina IL-8M1 de longitud total y madura, proteína IL-8M10 de tipo quimiocina de longitud total y madura, proteína IL-8M3 de tipo quimiocina, proteína IL-8M8 de tipo quimiocina de longitud total y madura, proteína IL-8M9 de tipo quimiocina de longitud total y madura, proteína PF4-414 de tipo quimiocina de longitud total y madura, proteína PF4-426 de tipo quimiocina de longitud total y madura, proteína PF4-M2 de tipo quimiocina de longitud total y madura, vacuna contra el cólera, proteína de tipo condromodulina, ligando c-kit; SCF; factor de crecimiento de mastocitos; MGF; factor de célula madre derivado de fibrosarcoma, CNTF y fragmento del mismo (tal como CNTFAx15'(Axokine™)), factores de coagulación en formas pre y activas, colágenos, complemento C5 Mab, proteína III que activa el tejido conjuntivo, CTAA16.88 Mab, CTAP-III, CTLA4lg, CTLA-8, CXC3, receptor 3 de quimiocina CXC, cianovirina-N, darbepoetina, designado exodus, designado huL105_7, DIL-40, ADNsa, EDAR, receptor de EGF Mab, ENA-78, endostatina, eotaxina, proteína 78 que activa el neutrófilo epitelial, receptor de EPO; EPOR, eritropoyetina (EPO) y simuladores de EPO, Eutropin, proteína exodus, Factor IX, Factor VII, Factor VIII, Factor X y factor XIII, proteína inhibitoria de ligando FAS (DcR3), FasL, FGF, FGF-12; factor-1 homólogo de factor de crecimiento de fibroblastos; FGF-15; FGF-16, FGF-18, FGF-3; INT2; FGF-4; gelonina, HST-1; HBGF-4, FGF-5; FGF-6; factor-2 de transformación segregado de enlace a heparina, FGF-8; FGF-9; factor de activación de glias, fibrinógeno, flt-1, ligando flt-3, subunidad alfa de hormona estimulante del folículo, subunidad beta de hormona estimulante del folículo, folitropina, fractalquina, proteína Troponina I de fragmento miofibrilar, FSH, galactosidasa, Galectina-4, G-CSF, GDF-1, terapia genética, factor de crecimiento derivado de glicoma, glucagón, péptidos de tipo glucagón, glucocerebrosidasa, glucosa oxidasa, glucosidasa, glicodelina-A; proteína endométrica asociada a progesterona, GM-CSF, gonadotropina, proteína-2 quimiotáctica de granulocitos (GCP-2), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, hormona del crecimiento, oncogén alfa relacionado con el crecimiento (GRO-alfa), oncogén beta relacionado con el crecimiento (GRO-beta), oncogén gamma relacionado con el crecimiento (GRO-gamma), hAPO-4; TROY, hCG, antígeno de superficie de Hepatitus B, vacuna contra la Hepatitus B, receptor Mab de HER2, hirudina, gp120 de VIH, gp41 de VIH, péptido inhibidor de VIH, péptidos inhibidores de proteasa VIH, inhibidores de proteasa de VIH-1, vacuna contra el VPH, proteína 6Ckine humana, proteína Act-2 humana, factor inhibidor de adipogénesis humana, receptor de factor-2 estimulante de células B humanas, quimiocina beta humana H1305 (MCP-2), quimiocina DGWCC C-C humana, proteína ELC de quimiocina CC humana, interleucina C de quimiocina de tipo CC humana, proteína CCC3 humana, quimiocina CCF18 humana, proteína quimiocina tipo CC humana designada SLC (quimiocina linfoide secundaria), formas cortas beta-8 de quimiocina humana, quimiocina humana C10, quimiocina humana CC-2, quimiocina humana CC-3, quimiocina humana CCR-2, quimiocina humana Ckbeta-7, quimiocina humana ENA-78, quimiocina eotaxina humana, quimiocina GROalfa humana, quimiocina GRObeta humana, quimiocina HCC-1 humana, quimiocina I-309 humana, quimiocina IP-10 humana, quimiocina L105_3 humana, quimiocina L105_7 humana, quimiocina MIG humana, proteína quimiocina MIG-beta humana, quimiocina MIP-1alfa humana, quimiocina MIP1beta humana, quimiocina MIP-3alfa humana, quimiocina MIP-3beta humana, quimiocina PF4 humana, proteína quimiocina 331D5 humana, proteína quimiocina 61164 humana, receptor de quimiocina CXCR3 humana, quimiocina SDF1alfa humana, quimiocina SDF1beta humana, quimiocina ZSIG-35 humana, proteína Chr19Kine humana, CKbeta-9 humana, quimiocina de aminoácido CX3C 111 humana, interleucina-40 DNAX humana, quimiocina C-C DVic-1 humana, secuencia de proteínas EDIRF I humana, secuencia de proteínas EDIRF II humana, quimiocina eotaxina de tipo CC de eosinocitos humana, quimiocina expresada por eosinófilos humana (EEC), troponina C de músculo esquelético de contracción rápida humana, troponina I de músculo esquelético de contracción rápida humana, subunidad C de troponina de músculo esquelético de contracción rápida humana, proteína de subunidad I de troponina de músculo esquelético de contracción rápida humana, subunidad T de troponina de músculo esquelético de contracción rápida humana, troponina T de músculo esquelético de contracción rápida humana, quimiocina expresada en el bazo fetal humana, FSEC, receptor GM-CSF humano, quimiocina gro-alfa humana, quimiocina gro-beta humana, quimiocina gro-gamma humana, proteína IL-16 humana, secuencia de proteína IL-1RD10 humana, IL-1RD9 humana, cadena alfa del receptor IL-5 humano, receptor IL-6 humano, proteína hIL8RA del receptor IL-8 humano, proteína hIL8RB del receptor IL-8 humano, proteína del receptor IL-9 humano, variante #3 de proteína del receptor IL-9 humano, fragmento de variante de proteína del receptor IL-9 humano, fragmento #3 de variante del proteína de receptor IL-9 humano, interleucina 1 delta humana, interleucina 10 humana, interleucina 18 humana, derivados de interleucina 18 humana, precursor de interleucina-1 beta humana, proteína accesoria de receptor de interleucina 1 humana, receptor antagonista beta de interleucina-1 humana, receptor de tipo 3 de interleucina-1 humana, (precursor) interleucina-10 humana, receptor de interleucina-11 humana, subunidad 40
TYKERB®, VCR, Vectibix™, Velban®, Velcade®, VePesid®, Vesanoid®, Viadur™, Vidaza®, vinblastina, sulfato de vinblastina, Vincasar Pfs®, vincristina, vinorelbina, tartrato de vinorelbina, VLB, VM-26, vorinostat, VP-16, Vumon®, Xeloda®, Zanosar®, Zevalin™, Zinecard®, Zoladex®, ácido zoledrónico, Zolinza, Zometa®; radiofármacos tales como: carbono-11, carbono-14, cromo-51, cobalto-57, cobalto-58, erbio-169, flúor-18, galio67, oro-198, indio-111, indio-113m, yodo-123, yodo-125, yodo-131, hierro-59, criptón-81m, nitrogeno-13, oxígeno-15, fósforo-32, renio-186, rubidio-82, samario-153, selenio-75, estroncio-89, tecnecio-99m, talio-201, tritio, xenón-127, xenón-133, itrio-90, agentes de formación de imágenes tales como gadolinio, magnetita, manganeso, tecnecio, 1125, 1131, P32, TI201, lopamidol, PET-FDG.
[0240] Otras parejas de fusión, parejas de conjugación y/o moléculas para inclusión en una nanopartícula, asociado o composición según la invención incluyen: fármacos para la acromegalia, por ejemplo, somatulina, lanreotida, octreotida, Sandostatin; antitrombóticos, por ejemplo, bivalirudina, Angiomax, dalteparina, Fragmin, enoxaparina, Lovenox, drotrecogina alfa (por ejemplo, activada), Xigris, heparina; compuestos de terapia reproductiva asistida, por ejemplo, coriogonadotropina, Ovidrel, folitropina, alfa/beta; enzimas por ejemplo, hialuronidasa, Hylenex; fármacos para la diabetes, por ejemplo, exenatida, Byetta, glucagón, insulina, liraglutida, albiglutida, agonistas del GLP-1, exendina o un análogo de exendina; compuestos útiles para el diagnóstico, por ejemplo, protirelina, Thyrel TRH Thypinone, secretina (por ejemplo, humana sintética), Chirhostim, tirotropina (por ejemplo, alfa), fármacos Thyrogen de eritropoyesis, por ejemplo, darbepoetina alfa, Aranesp, epoetina alfa, Epogen, Eprex, fármacos para el tratamiento de defectos genéticos, por ejemplo, pegademasa, fármacos para el tratamiento de fallo de crecimiento, por ejemplo, Adagen, mecasermina, rinfabato, fármacos para el tratamiento de fibrosis quística, por ejemplo, dornasa alfa, Pulmozyme, fármacos para el tratamiento de trastornos metabólicos, por ejemplo, agalsidasa beta, Fabrazyme, alglucosidasa alfa, Myozyme, laronidasa, Aldurazyme, fármacos para el tratamiento de verruga genital intralesional, por ejemplo, interferón alfa-n3, Alferon N, fármacos para el tratamiento de enfermedad granulomatosa, por ejemplo, interferón gamma-1b, Actimmune; fármacos para el tratamiento de fallo de crecimiento, por ejemplo, pegvisomant, Somavert, somatropina, Genotropin, Nutropin, Humatrope, Serostim, Protropin; fármacos para el tratamiento de fallo cardíaco, por ejemplo, nesiritida, Natrecor; fármacos para el tratamiento de hemofilia, por ejemplo, un factor de coagulación, por ejemplo, factor VIII, Helixate FS, Kogenate FS, factor IX, BeneFIX, factor VIIa, Novoseven, desmopresina, Stimate, DDAVP; fármacos hemopoyéticos, por ejemplo, filgrastim (g-CSF), Neupogen, oprelvekina, neumega, pegfilgrastim, Neulasta, Sargramostim, leucina; fármacos para el tratamiento de la hepatitis C, por ejemplo, interferón alfa-2a, Roferon A, interferón alfa-2b, Intron A, interferón alfacon-1, Infergen, peginterferon alfa-2a, Pegasys, peginterferon alfa-2b, PEG-Intron; fármacos para el tratamiento del VIH, por ejemplo, enfuvirtida, Fuzeon; Fabs, por ejemplo, Fab (antitrombina), abciximab, ReoPro; anticuerpos monoclonales, por ejemplo, daclizumab, Zenapax; anticuerpos monoclonales antivíricos, por ejemplo, palivizumab, Synagis; anticuerpos monoclonales para el tratamiento del asma, por ejemplo, omalizumab, Xolair; anticuerpos monoclonales para usar en la formación de imágenes de diagnóstico, por ejemplo, arcitumomab, CEA-Scan, capromab pendetida, ProstaScint, satumomab pendetida, OncoScint CR/OV, Fabs para usar en la formación de imágenes de diagnóstico, por ejemplo, nofetumomab, Verluma; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo, basiliximab, Simulect, Muromonab-CD3, Orthoclone OKT3; anticuerpos monoclonales para el tratamiento de la malignidad, por ejemplo, alemtuzumab, Campath, ibritumomab tiuxetan, Zevalin, rituximab, Rituxan, trastuzumab, Herceptin; anticuerpos monoclonales para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR), por ejemplo, adalimumab, Humira, infliximab, Remicade; anticuerpos monoclonales para uso como un radioinmunoterapéutico, por ejemplo, tositumomab y yodo I131, tositumomab, Bexxar; fármacos para el tratamiento de degeneración macular, por ejemplo, pegaptanib, Macugen; fármacos para el tratamiento de la malignidad, por ejemplo, aldesleucina, proleucina, interleucina-2, asparaginasa, Elspar, rasburicase, Elitek, denileucina diftitox, Ontak, pegaspargase, Oncaspar, goserelina, leuprolida; fármacos para el tratamiento de la esclerosis múltiple (MS), por ejemplo, acetato de glatiramero (por ejemplo, copolímero-1), Copaxone, interferón beta-1a, Avonex, Rebif, interferón beta1 b, Betaseron; fármacos para el tratamiento de la mucositis, por ejemplo, palifermina, Kepivance; fármaco para el tratamiento de la distonía, por ejemplo, neurotoxina, toxina botulínica de tipo A, bótox, cosmético de bótox, toxina botulínica de tipo B, MYOBLOC; fármacos para el tratamiento de la osteoporosis, por ejemplo, teriparatida, Forteo; fármacos para el tratamiento de la psoriasis, por ejemplo, alefacept, Amevive; fármacos para el tratamiento de AR, por ejemplo, abatacept, Orencia, anakinra, Kineret, etanercept, Enbrel; trombolíticos, por ejemplo, alteplasa, Activase, activador del t-plasminógeno recombinante (rtPA), anistreplasa, Eminase, reteplasa, Retavase, estreptoquinasa, Streptase, tenecteplasa, TNKase (tenecteplasa), uroquinasa, Abbokinase, Kinlytic; fármacos para el tratamiento de la osteoporosis, por ejemplo, calcitonina (por ejemplo, salmón), Miacalcin, Fortical, fármacos para el tratamiento de úlceras de la piel, por ejemplo, becaplermin, Regranex, colagenasa, Santyl.
[0241] Se puede hacer referencia a tales polipéptidos y compuestos químicos como fracciones de diagnóstico, fracciones terapéuticas, fracciones profilácticas o fracciones beneficiosas.
[0242] Preferiblemente la pareja de fusión y/o pareja de conjugación no es una albúmina, variante o fragmento de la misma.
[0243] Uno o más (varios) polipéptidos terapéuticos o profilácticos se pueden fusionar al N-terminal, el C-terminal de albúmina, insertar en un bucle en la estructura de la albúmina o cualquier combinación de los mismos. Puede
o no comprender secuencias conectoras que separen los distintos componentes del polipéptido de fusión.
5 [0244] Las enseñanzas sobre las fusiones de albúmina o un fragmento de la misma se conocen en la técnica y la persona experta entenderá que tales enseñanzas también se pueden aplicar a la invención. WO 2001/79271A y WO 2003/59934 también contienen ejemplos de polipéptidos terapéuticos y profilácticos que se pueden fusionar a albúmina o fragmentos de la misma, y estos ejemplos se aplican también a la invención.
10 [0245] La invención se describe adicionalmente mediante los ejemplos siguientes que no se deberían interpretar como limitadores del ámbito de la invención.
15 Ejemplo 1: Preparación de plásmidos de expresión de muteína de HSA.
[0246] Las variantes de HSA se expresaron utilizando técnicas de biología molecular estándar, tales como las descritas en Sambrook, J. y D.W. Russell, 2001 (Molecular Cloning: a laboratory manual, 3ª ed. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y).
20 [0247] La construcción del plásmido de expresión K573P se describe en WO2011/051489. La construcción de los plásmidos de expresión restantes se realizó como se describe en WO 2012/150319 (PCT/EP12/058206). Las variantes HSA T83K, HSA E82A, HSA E82D, HSA P110G, HSA L112F y HSA T83N/N111 E se produjeron como se describe en el ejemplo 6, método 2 de WO 2012/150319 (PCT/EP12/058206). Los mutantes de combinación
25 que contienen la sustitución K573P se produjeron como se describe en "Production of combination mutants with K573P" (WO 2012/150319 (PCT/EP12/058206)), donde los fragmentos requeridos se insertaron en pDB4852 apropiadamente digerido (descrito en WO 2012/150319 (PCT/EP12/058206,)). Los fragmentos que contenían T83N/N111E, T83K, E82A, E82D, P110G y L112F se eliminaron de constructos sintéticos vía los sitios de restricción indicados (tabla 1). El fragmento que contenía la sustitución T83N se eliminó de pDB4874 (descrito en
30 WO 2012/150319 (PCT/EP12/058206)). La unión de las variantes de HSA que codifican polinucleótidos y plásmidos pDB3964/pDB4852 produjo plásmidos, que se usaron para expresar los mutantes deseados (tabla 1). Todos los plásmidos se secuenciaron para confirmar que la secuencia de HSA solo se mutó en la posición (las posiciones) deseada(s).
35 [0248] La construcción de HSA T83N, HSA N111E y HSA N111E/K573P fue como se describe en WO 2012/150319 (PCT/EP12/058206).
[0249] La transformación de S. cerevisiae se realizó como se describe en WO 2012/150319 (PCT/EP12/058206), utilizando el método de almacenaje durante 24 horas descrito en WO 2011/051489, con la excepción de que la
40 cepa huésped fue S. cerevisiae DYB7 (Payne et al (2008) Applied and Environmental Microbiology Vol. 74(24): 7759-7766) con cuatro copias de PDI integradas en el genoma.
Tabla 1: Construcción de plásmidos de expresión de muteína de HSA.
- Variante
- Enzimas de restricción Tamaño de fragmento digerido (kb) Plásmido SEQ ID Nº
- HSA T83N/N111
- SaclI/NheI 0,395 pDB4966 32
- HSA T83N/N111E/K573P
- SaclI/NheI 0,395 pDB4967 33
- HSA T83N/K573P
- SaclI/NheI 0,395 pDB4968 34
- HSA T83K
- SaclI/NheI 0,395 pDB4903 35
- HSA E82A
- SaclI/NheI 0,395 pDB4904 36
- HSA L112F
- SaclI/NheI 0,395 pDB4907 37
- HSA T83K/K573P
- SaclI/NheI 0,395 pDB4908 38
- HSA E82A/K573P
- SaclI/NheI 0,395 pDB4909 39
- HSA L112F/K573P
- SaclI/NheI 0,395 pDB4912 40
- HSA E82D
- SaclI/NheI 0,395 pDB4905 41
- HSA P110G
- SaclI/NheI 0,395 pDB4906 42
- HSA E82D/K573P
- SaclI/NheI 0,395 pDB4910 43
- HSA P110G/K573P
- SaclI/NheI 0,395 pDB4911 44
45 Ejemplo 2: Análisis SPR de afinidad de enlace de variantes de albúmina al FcRn [0250] Los análisis SPR se realizaron como se describe en WO 2012/150319 (PCT/EP12/058206).
34 [0251] Las variantes fueron albúmina (SEQ ID Nº: 2), cada una con una mutación puntual seleccionada de: D108A, N111D, N111G, N111H, N111K, K190A, R197A, K276N, R410A, Y411A, P416A, E425A, E425K, K466A, D471A, R472A, N503D, N503K, E505K, E505Q, H510D, H510E, D512A, D512E, K524A, K525A, T527A, T527D, T527M, E531A, E531H, K534V, H535F, E565V, A569L, A569S, A569V y V576F.
5 [0252] En primer lugar, las variantes se analizaron mediante SPR para determinar su respuesta de enlace (RU) a shFcRn. Solo se analizaron variantes con una respuesta de enlace de más del 20 % más alta o más baja que la respuesta de enlace de la albúmina de tipo salvaje para identificar la KD (tabla 2, a continuación). HSA de tipo salvaje y HSA con mutación K573P se usaron como controles.
10 Tabla 2: Afinidad de enlace de variantes de albúmina a shFcRn
- Molécula
- SEQ ID Nº: Ka (103/Ms) Kd (10-3/s) KD (µM)
- WT rHSA
- 2 - - 3,1 ± 0,4*
- HSA K573P
- 3 - - 0,4 ± 0,1*
- HSA E505Q
- 45 2,1 2,9 1,4
- HSA N111D
- 46 0,8 4,4 5,2
- HSA T527M
- 47 2,7 3,3 1,2
- HSA N111G
- 48 1,6 5,2 3,3
- HSA N111H
- 49 0,5 2,4 5,0
- HSA D512E
- 50 2,7 10,9 4,1
- HSA K524A
- 51 3,3 11,6 3,5
- HSA T527A
- 52 2,6 13,7 5,2
- HSA E531H
- 53 3,5 20,8 6,2
- HSA N111K
- 54 0,5 8,3 17,3
- HSA E425K
- 55 3,6 12,4 3,5
- HSA K534V
- 56 4,8 5,5 1,1
- HSA H510D
- 57 0,2 0,4 0,2
- HSA A569S
- 58 0,7 4,8 6,8
- HSA D108A
- 59 0,9 12,7 13,7
- * Media de cinco repeticiones, por lo tanto, los datos Ka y Kd no se proporcionan
[0253] Las variantes con una KD inferior que la HSA de tipo salvaje tienen una afinidad de enlace superior a shFcRn. 15 Por el contrario, variantes con una KD más alta que la HSA de tipo salvaje tienen una afinidad de enlace inferior a shFcRn.
[0254] Los datos para las posiciones 108 y 111 defienden la implicación de un bucle que incluye las posiciones 105 a 120 en la interacción con el FcRn y, por lo tanto, que la alteración en cualquier posición dentro de este 20 bucle modulará la afinidad de enlace de la albúmina al FcRn.
Ejemplo 3. Análisis SPR de la afinidad de enlace de variantes de albúmina al FcRn
[0255] Las variantes eran albúmina (SEQ ID Nº: 2), cada una con una mutación puntual seleccionada de: N111D, 25 N111G, N111H, N111D/K573P, N111G/K573P, N111H/K573P, E505Q, E425A, T527M, E505Q/K573P, E425A/K573P y T527M/K573P se prepararon como se ha descrito anteriormente.
Tabla 3: Afinidad de enlace de variantes de albúmina a shFcRn-HIS
- Molécula
- SEQ ID Nº: Ka (103/Ms) Kd (10-3/s) KD (µM)
- WT rHSA
- 2 - - 3,6 ± 0,54*
- HSA K573P
- 3 - - 0,6 ± 0,12**
- HSA N111D
- 46 9,8 9,1 17,9 17,9 1,8 2,0
- HSA N111G
- 48 7,4 7,4 20,5 19,2 2,7 2,6
- HSA N111H
- 49 4,4 4,0 15,6 14,2 3,5 3,6
- HSA N111D/K573P
- 60 4,0 4,2 1,9 2,2 0,5 0,5
- HSA N111G/K573P
- 61 4,1 4,7 1,7 2,3 0,4 0,5
- HSA N111H/K573P
- 62 2,9 3,0 1,7 2,2 0,6 0,7
- HSA E505Q
- 45 5,1 5,0 4,9 6,0 1,0 1,2
- HSA E425A
- 63 6,6 7,9 34,1 28,1 5,1 3,6
- HSA T527M
- 47 4,9 4,8 4,4 5,1 0,9 1,1
- HSA E425A/K573P
- 64 3,4 3,6 2,5 3,2 0,7 0,9
- HSA E505Q/K573P
- 65 0,4 0,4 0,5 1,1 1,6 2,5
- HSA T527M/K573P
- 66 2,6 2,8 1,2 2,2 0,5 0,8
- * Media de 8 y desviación típica ** Media de 5 y desviación típica.
Las variantes con una KD inferior que la HSA de tipo salvaje tienen una afinidad de enlace superior a shFcRn. Por el contrario, las variantes con una KD más alta que la HSA de tipo salvaje tienen una afinidad de enlace inferior a shFcRn.
[0256] Los datos para las variantes que incluyen K573P generan aumentos en la afinidad coherentes con la sustitución K573P solo.
5 Ejemplo 4. Análisis SPR de afinidad de enlace de variantes de albúmina al FcRn
[0257] Las variantes fueron albúmina (SEQ ID Nº: 2), cada una con una mutación puntual seleccionada de: N111R, N111Q, N111E, N111R/K573P, N111Q/K573P, N111E/K573P, N109D, N109E, N109Q, N109R, N109K, N109H, N109G, D108E, T83N, L575F y K534V/K573P se prepararon como se ha descrito anteriormente.
10 Tabla 4a: Afinidad de enlace de variantes de albúmina a shFcRn-HIS
- Molécula
- SEQ ID Nº: Ka (103/Ms) Kd (10-3/s) KD (µM)
- WT HSA
- 2 - - 2,0 ± 0,3*
- HSA K573P
- 3 - - 0,3 ± 0,0**
- HSA N111E
- 67 15,3 14,3 13,1 15,2 0,8 1,1
- HSA N111E/K573P
- 68 4,2 - 2,4 - 0,6 -
- HSA N109K
- 69 9,7 6,3 18,3 21,6 1,9 3,4
- HSA D108E
- 70 13,9 7,5 16,6 19,5 1,2 2,6
- HSA T83N
- 71 17,7 15,2 15,6 16,8 0,9 1,1
- HSA L575F
- 72 11,8 8,3 31,3 32,2 2,7 4,0
- HSA K534V/K573P
- 73 4,7 4,5 6,9 6,9 1,5 1,5
- * Media de 11 y desviación típica ** Media de 5 y desviación típica.
Tabla 4b
- Molécula
- SEQ ID Nº: Ka (103/Ms) Kd (10-3/s) KD (µM)
- WT rHSA
- 2 - - 3,6 ± 0,54*
- HSA K573P
- 3 - - 0,6 ± 0,12**
- HSA N111D
- 46 9,8 9,1 17,9 17,9 1,8 2,0
- HSA N111G
- 48 7,4 7,4 20,5 19,2 2,7 2,6
- HSA N111H
- 49 4,4 4,0 15,6 14,2 3,5 3,6
- * Media de 8 y desviación típica ** Media de 5 y desviación típica.
15 Los datos demuestran un papel para el bucle 108 a 111 en el enlace de HSA al FcRn, con afinidad de enlace reducida observada en las variantes D108A y N111K (tabla 2). Las mutaciones adicionales en la posición 111 demostraron un rango de afinidades de enlace, desde la afinidad reducida observada para la variante N111K hasta la variante N111E, que mostró una afinidad aumentada al FcRn en comparación con la WT HSA (tabla 4). La variante N111Q/K573P (figura 5, SEQ ID Nº: 74) muestra una curva de enlace con respuesta aumentada en
20 comparación con la WT HSA y una disociación más lenta en comparación con la WT HSA, esto es coherente con la sustitución K573P. La posición relativa de la región de bucle 108 a 112 de la HSA y el FcRn (figura 6) sugiere que esta región tiene potencial para contribuir al enlace al FcRn como se predice en el ejemplo 2. Detalles adicionales con relación a las figuras 5 y 6 se proporcionan en WO 2012/150319 (PCT/EP12/058206).
25 [0258] La posición relativa de la región de bucle adyacente del dominio I (dominio 1), que comprende los residuos 78 a 88 (figura 6), sugiere que esta región tiene potencial para contribuir al enlace al FcRn. Esto se apoya con la observación de que la variante T83N muestra afinidad aumentada al FcRn en comparación con la WT HSA (tabla 4).
30 [0259] La mutación de los residuos adyacentes, particularmente E82, P110 y L112 (figura 6), se predeciría que altera la afinidad de enlace de la HSA a FcRn.
Ejemplo 5: Análisis SPR de afinidad de enlace de variantes de albúmina al FcRn
35 [0260] Se realizaron análisis SPR en un instrumento Biacore 3000 (GE Healthcare). La inmovilización se efectuó en chips CM5 acoplados con shFcRn (GeneArt 1177525) usando química de acoplamiento de aminas de GE Healthcare según las instrucciones del fabricante. Los niveles inmovilizados de shFcRn-HIS (shFcRn con una cola 6-His en el C-terminal de beta-2-microglobulina) fueron "∼1200R, y se consiguieron mediante inyección de 20 µg/mL de shFcRn en el acetato sódico con pH 4,5 (GE Healthcare). La superficie del chip se dejó estabilizar
40 con un flujo constante (5 µL/min) de tampón de migración - tampón fosfato dibásico/monobásico con pH 5,5 a 25 °C durante toda la noche. Después de la estabilización del ligando, la superficie del chip se acondicionó mediante inyección de 3 x 45 µL de tampón fosfato dibásico/monobásico a 30 µL/min seguido de HBS_EP (0,01 M de HEPES, 0,15 M de NaCl, 3 mM de EDTA, 0,005 % de tensioactivo P20) a pH 7,4 (GE Healthcare)) pasos de
Claims (1)
-
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US20200317749A1 (en) * | 2016-07-01 | 2020-10-08 | Denali Therapeutics Inc. | Albumin variants for enhanced serum half-life |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5625041A (en) | 1990-09-12 | 1997-04-29 | Delta Biotechnology Limited | Purification of proteins |
US2714586A (en) | 1951-06-25 | 1955-08-02 | Phillips Petroleum Co | Washing urea and thiourea containing adducts |
US4302386A (en) | 1978-08-25 | 1981-11-24 | The Ohio State University | Antigenic modification of polypeptides |
US4741900A (en) | 1982-11-16 | 1988-05-03 | Cytogen Corporation | Antibody-metal ion complexes |
US4757006A (en) | 1983-10-28 | 1988-07-12 | Genetics Institute, Inc. | Human factor VIII:C gene and recombinant methods for production |
JPS60169498A (ja) | 1984-02-10 | 1985-09-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 成人t細胞白血病ウイルス抗原ペプチド誘導体 |
JPH0788399B2 (ja) | 1985-04-12 | 1995-09-27 | ジェネティックス・インスチチュ−ト・インコ−ポレ−テッド | 新規プロコアギュラント蛋白質 |
GR860984B (en) | 1985-04-17 | 1986-08-18 | Zymogenetics Inc | Expression of factor vii and ix activities in mammalian cells |
GB2210621B (en) | 1987-04-09 | 1990-11-21 | Delta Biotechnology Ltd | Two micron yeast plasmid vector |
ATE125865T1 (de) | 1987-08-28 | 1995-08-15 | Novo Nordisk As | Rekombinante humicola-lipase und verfahren zur herstellung von rekombinanten humicola-lipasen. |
GB8725529D0 (en) | 1987-10-30 | 1987-12-02 | Delta Biotechnology Ltd | Polypeptides |
IL88326A (en) | 1987-11-18 | 1993-03-15 | Gist Brocades Nv | Purification of serum albumin |
US5075222A (en) | 1988-05-27 | 1991-12-24 | Synergen, Inc. | Interleukin-1 inhibitors |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
US5766883A (en) | 1989-04-29 | 1998-06-16 | Delta Biotechnology Limited | Polypeptides |
GB8909916D0 (en) | 1989-04-29 | 1989-06-14 | Delta Biotechnology Ltd | Polypeptides |
FR2650598B1 (fr) | 1989-08-03 | 1994-06-03 | Rhone Poulenc Sante | Derives de l'albumine a fonction therapeutique |
US5073627A (en) | 1989-08-22 | 1991-12-17 | Immunex Corporation | Fusion proteins comprising GM-CSF and IL-3 |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
GB8927722D0 (en) | 1989-12-07 | 1990-02-07 | British Bio Technology | Proteins and nucleic acids |
DE4000939A1 (de) | 1990-01-15 | 1991-07-18 | Brem Gottfried Prof Dr Dr | Verfahren zur antikoerpergewinnung |
JP3230091B2 (ja) | 1990-06-25 | 2001-11-19 | ウェルファイド株式会社 | ヒト血清アルブミンの着色抑制方法 |
IL99552A0 (en) | 1990-09-28 | 1992-08-18 | Ixsys Inc | Compositions containing procaryotic cells,a kit for the preparation of vectors useful for the coexpression of two or more dna sequences and methods for the use thereof |
US5698426A (en) | 1990-09-28 | 1997-12-16 | Ixsys, Incorporated | Surface expression libraries of heteromeric receptors |
CA2058820C (en) | 1991-04-25 | 2003-07-15 | Kotikanyad Sreekrishna | Expression cassettes and vectors for the secretion of human serum albumin in pichia pastoris cells |
US5264586A (en) | 1991-07-17 | 1993-11-23 | The Scripps Research Institute | Analogs of calicheamicin gamma1I, method of making and using the same |
FR2686899B1 (fr) | 1992-01-31 | 1995-09-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
US5663060A (en) | 1992-04-07 | 1997-09-02 | Emory University | Hybrid human/animal factor VIII |
ZA932522B (en) | 1992-04-10 | 1993-12-20 | Res Dev Foundation | Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER/neu) related surface antigens |
DE4244915C2 (de) | 1992-08-14 | 1998-12-03 | Widmar Prof Dr Tanner | DNA-Moleküle codierend Proteine, die an der O-Glykosylierung von Proteinen beteiligt sind |
US5728553A (en) | 1992-09-23 | 1998-03-17 | Delta Biotechnology Limited | High purity albumin and method of producing |
DE69329503T2 (de) | 1992-11-13 | 2001-05-03 | Idec Pharma Corp | Therapeutische Verwendung von chimerischen und markierten Antikörpern, die gegen ein Differenzierung-Antigen gerichtet sind, dessen Expression auf menschliche B Lymphozyt beschränkt ist, für die Behandlung von B-Zell-Lymphoma |
EP0710283A4 (en) | 1993-07-22 | 1997-07-02 | Merck & Co Inc | THE EXPRESSION OF HUMAN INTERLEUKIN-1-g (b) IN A TRANSGENIC ANIMAL |
DE4343591A1 (de) | 1993-12-21 | 1995-06-22 | Evotec Biosystems Gmbh | Verfahren zum evolutiven Design und Synthese funktionaler Polymere auf der Basis von Formenelementen und Formencodes |
US6811773B1 (en) | 1993-12-22 | 2004-11-02 | Human Genome Sciences, Inc. | Human monocyte colony inhibitory factor (M-CIF) polypeptides |
US5605793A (en) | 1994-02-17 | 1997-02-25 | Affymax Technologies N.V. | Methods for in vitro recombination |
GB9404270D0 (en) | 1994-03-05 | 1994-04-20 | Delta Biotechnology Ltd | Yeast strains and modified albumins |
US5773001A (en) | 1994-06-03 | 1998-06-30 | American Cyanamid Company | Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis |
US7597886B2 (en) | 1994-11-07 | 2009-10-06 | Human Genome Sciences, Inc. | Tumor necrosis factor-gamma |
US5714586A (en) | 1995-06-07 | 1998-02-03 | American Cyanamid Company | Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
US5712374A (en) | 1995-06-07 | 1998-01-27 | American Cyanamid Company | Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
US5716808A (en) | 1995-11-09 | 1998-02-10 | Zymogenetics, Inc. | Genetic engineering of pichia methanolica |
US5955349A (en) | 1996-08-26 | 1999-09-21 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for producing heterologous polypeptides in Pichia methanolica |
GB9526733D0 (en) | 1995-12-30 | 1996-02-28 | Delta Biotechnology Ltd | Fusion proteins |
US6509313B1 (en) | 1996-02-28 | 2003-01-21 | Cornell Research Foundation, Inc. | Stimulation of immune response with low doses of cytokines |
CN1230997A (zh) | 1996-07-17 | 1999-10-06 | 津莫吉尼蒂克斯公司 | 甲醇毕赤酵母的转化 |
US5736383A (en) | 1996-08-26 | 1998-04-07 | Zymogenetics, Inc. | Preparation of Pichia methanolica auxotrophic mutants |
US6274305B1 (en) | 1996-12-19 | 2001-08-14 | Tufts University | Inhibiting proliferation of cancer cells |
US6605699B1 (en) | 1997-01-21 | 2003-08-12 | Human Genome Sciences, Inc. | Galectin-11 polypeptides |
US7053190B2 (en) | 1997-03-07 | 2006-05-30 | Human Genome Sciences, Inc. | Secreted protein HRGDF73 |
US7196164B2 (en) | 1997-07-08 | 2007-03-27 | Human Genome Sciences, Inc. | Secreted protein HHTLF25 |
US6506569B1 (en) | 1997-05-30 | 2003-01-14 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies to human tumor necrosis factor receptor TR10 |
US5948609A (en) | 1997-12-03 | 1999-09-07 | Carter; Daniel C. | Oxygen-transporting albumin-based blood replacement composition and blood volume expander |
EP1030931A4 (en) | 1998-08-06 | 2004-05-26 | Syntron Biores Inc | URIC ACID TEST DEVICE HAVING A STABILIZED URICASE REACTIVE COMPOSITION |
US6444790B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-09-03 | Human Genome Sciences, Inc. | Peptidoglycan recognition proteins |
GB9902000D0 (en) | 1999-01-30 | 1999-03-17 | Delta Biotechnology Ltd | Process |
AU761591B2 (en) | 1999-05-17 | 2003-06-05 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Long lasting fusion peptide inhibitors of viral infection |
AU784416B2 (en) | 1999-05-21 | 2006-03-30 | Abraxis Bioscience, Llc | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US7572619B2 (en) | 2000-03-22 | 2009-08-11 | Octagene Gmbh | Recombinant blood clotting factors |
CA2405709A1 (en) | 2000-04-12 | 2001-10-25 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
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AU2001291096A1 (en) | 2000-09-15 | 2002-03-26 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Process for high throughput screening of CpG-based immuno-agonist/antagonist |
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US6992234B2 (en) | 2000-11-06 | 2006-01-31 | The Jackson Laboratory | FcRn-based therapeutics for the treatment of auto-immune disorders |
SI1355942T1 (sl) | 2000-12-07 | 2009-02-28 | Lilly Co Eli | Glp-1 fuzijski proteini |
US7175988B2 (en) | 2001-02-09 | 2007-02-13 | Human Genome Sciences, Inc. | Human G-protein Chemokine Receptor (CCR5) HDGNR10 |
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KR20030093316A (ko) | 2001-04-13 | 2003-12-06 | 휴먼 게놈 사이언시즈, 인코포레이티드 | 혈관 내피 성장 인자 2 |
AUPR446701A0 (en) | 2001-04-18 | 2001-05-17 | Gene Stream Pty Ltd | Transgenic mammals for pharmacological and toxicological studies |
US6949691B2 (en) | 2001-06-15 | 2005-09-27 | New Century Pharmaceuticals Inc. | Human albumin animal models for drug evaluation, toxicology and immunogenicity studies |
AUPR622301A0 (en) | 2001-07-09 | 2001-08-02 | Novapharm Research (Australia) Pty Ltd | Infection control system |
JP2005500841A (ja) | 2001-07-27 | 2005-01-13 | アメリカ合衆国 | オリゴヌクレオチドを用いるインビボ部位指定変異誘発のためのシステム |
CN1405182A (zh) | 2001-08-10 | 2003-03-26 | 中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所 | 血清白蛋白与粒细胞集落刺激因子的融合蛋白 |
US20080167238A1 (en) | 2001-12-21 | 2008-07-10 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin Fusion Proteins |
EP1463752A4 (en) | 2001-12-21 | 2005-07-13 | Human Genome Sciences Inc | ALBUMIN FUSION PROTEINS |
CA2471363C (en) | 2001-12-21 | 2014-02-11 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
WO2003066085A1 (en) | 2002-02-07 | 2003-08-14 | Delta Biotechnology Limited | Albumin-fused anti-angiogenesis peptides |
US20080108560A1 (en) | 2002-03-05 | 2008-05-08 | Eli Lilly And Company | Heterologous G-Csf Fusion Proteins |
US6995933B1 (en) | 2002-04-30 | 2006-02-07 | Western Digital Technologies, Inc. | Disk drive for optimizing write current settings relative to drive operating characteristics and ambient temperature readings |
WO2003102136A2 (en) | 2002-05-30 | 2003-12-11 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that specifically bind to neurokinin b |
CN1241946C (zh) | 2002-07-01 | 2006-02-15 | 美国福源集团 | 对多种细胞具刺激增生作用的人血清白蛋白重组融合蛋白 |
GB0217347D0 (en) | 2002-07-26 | 2002-09-04 | Univ Edinburgh | Novel albumins |
CA2492457A1 (en) | 2002-08-02 | 2004-02-12 | Craig A. Rosen | Antibodies against c3a receptor |
RU2359268C2 (ru) | 2002-11-19 | 2009-06-20 | ДиАрДжи ИНТЕРНЭШНЛ, ИНК. | Способ диагностики заболеваний путем скрининга тканей, крови или жидкостей организма животных или человека на предмет обнаружения нефизиологических уровней гепсидина и его терапевтическое применение |
CA2513213C (en) | 2003-01-22 | 2013-07-30 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
US20060171892A1 (en) | 2003-02-17 | 2006-08-03 | Woodrow John R | Conjugates for medical imaging comprising carrier, targetting moiety and a contrast agent |
GB0305989D0 (en) | 2003-03-15 | 2003-04-23 | Delta Biotechnology Ltd | Agent |
US20070041987A1 (en) | 2003-03-19 | 2007-02-22 | Daniel Carter | Fragments or polymers of albumin with tunable vascular residence time for use in therapeutic delivery and vaccine development |
US20070166711A1 (en) | 2003-04-15 | 2007-07-19 | Samuels Mark E | Juvenile hemochromatosis gene (hfe2a), expression products and uses thereof |
US20050079546A1 (en) | 2003-05-01 | 2005-04-14 | Dasa Lipovsek | Serum albumin scaffold-based proteins and uses thereof |
WO2005007121A2 (en) | 2003-07-18 | 2005-01-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Mutant interleukin-2(il-2) polypeptides |
US6949961B2 (en) | 2003-10-06 | 2005-09-27 | Semiconductor Components Industries, L.L.C. | Power switch structure with low RDSon and low current limit |
WO2005082423A2 (en) | 2003-11-18 | 2005-09-09 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Serum albumin conjugated to fluorescent substances for imaging |
US9057061B2 (en) | 2003-12-23 | 2015-06-16 | Novozymes Biopharma Dk A/S | Gene expression technique |
GB0329722D0 (en) | 2003-12-23 | 2004-01-28 | Delta Biotechnology Ltd | Modified plasmid and use thereof |
GB0329681D0 (en) | 2003-12-23 | 2004-01-28 | Delta Biotechnology Ltd | Gene expression technique |
CA2486245C (en) | 2003-12-26 | 2013-01-08 | Nipro Corporation | Albumin having enhanced antimicrobial activity |
JP4649954B2 (ja) | 2003-12-26 | 2011-03-16 | ニプロ株式会社 | 抗菌作用が増強されたアルブミン |
KR100671005B1 (ko) | 2004-01-15 | 2007-01-18 | 고려대학교 산학협력단 | Pah 노출 여부 진단용 바이오 마커 단백질 |
PL1729795T3 (pl) | 2004-02-09 | 2016-08-31 | Human Genome Sciences Inc | Białka fuzyjne albuminy |
RU2369404C2 (ru) | 2004-02-09 | 2009-10-10 | Хьюман Дженом Сайенсиз, Инк. | Слитые белки альбумина |
JP4492156B2 (ja) | 2004-03-03 | 2010-06-30 | ニプロ株式会社 | 血清アルブミンドメインを含む蛋白質 |
US20060018859A1 (en) | 2004-07-16 | 2006-01-26 | Carter Daniel C | Modified human serum albumin with reduced or eliminated affinity to chemical or biological contaminants at Cys 34 |
US20060051859A1 (en) | 2004-09-09 | 2006-03-09 | Yan Fu | Long acting human interferon analogs |
PL1791565T3 (pl) | 2004-09-23 | 2016-10-31 | Modyfikowane cysteiną przeciwciała i koniugaty | |
AU2005318697A1 (en) | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Novozymes A/S | Recombinant production of serum albumin |
WO2006073195A1 (ja) | 2005-01-07 | 2006-07-13 | Biomarker Science Co., Ltd | 糖尿病の予知・診断方法および糖尿病予知・診断用キット |
US20060178301A1 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Mathias Jurs | Albumin-fused ciliary neurotrophic factor |
US20100266530A1 (en) | 2005-04-29 | 2010-10-21 | The Jackson Laboratory | FcRN ANTIBODIES AND USES THEREOF |
GB0512707D0 (en) | 2005-06-22 | 2005-07-27 | Delta Biotechnology Ltd | Gene expression technique |
BRPI0614761A2 (pt) | 2005-08-12 | 2009-05-19 | Human Genome Sciences Inc | proteìnas de fusão de albumina |
US8008257B2 (en) | 2005-10-20 | 2011-08-30 | University Of Ottawa Heart Institute | ANF fusion proteins |
AU2006329215A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Process for the production of preformed conjugates of albumin and a therapeutic agent |
EP1816201A1 (en) | 2006-02-06 | 2007-08-08 | CSL Behring GmbH | Modified coagulation factor VIIa with extended half-life |
WO2007112940A2 (en) | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Ablynx N.V. | Albumin-derived amino acid sequence, use thereof for increasing the half-life of therapeutic proteins and of other therapeutic compounds and entities, and constructs comprising the same |
AU2007258609B2 (en) | 2006-06-07 | 2013-01-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
JP5800458B2 (ja) | 2006-06-14 | 2015-10-28 | ツェー・エス・エル・ベーリング・ゲー・エム・ベー・ハー | 血液凝固因子を有するタンパク質分解によって切断可能な融合タンパク質 |
WO2008007146A1 (en) | 2006-07-13 | 2008-01-17 | Upperton Limited | Process for preparing particles of proteinaceous material |
JP4983148B2 (ja) | 2006-08-18 | 2012-07-25 | ニプロ株式会社 | 糖鎖含有アルブミン、その製造方法およびその用途 |
CN106008699A (zh) | 2006-09-08 | 2016-10-12 | Ambrx公司 | 经修饰的人类血浆多肽或Fc骨架和其用途 |
US20100129846A1 (en) | 2006-12-07 | 2010-05-27 | Power3 Medical Products, Inc. | Isoform specificities of blood serum proteins and their use as differentially expressed protein biomarkers for diagnosis of breast cancer |
EP2594583A1 (en) | 2007-08-08 | 2013-05-22 | Novozymes Biopharma DK A/S | Transferrin variants and conugates |
US8906356B2 (en) | 2007-11-05 | 2014-12-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Mutant interleukin-2 (IL-2) polypeptides |
CA2611540C (en) | 2007-11-09 | 2017-05-30 | Nipro Corporation | Sugar chain-containing albumin as a drug carrier to the liver |
CA2708871C (en) | 2007-12-21 | 2017-11-21 | Medimmune Limited | Binding members for interleukin-4 receptor alpha (il-4r.alpha.) - 173 |
CA2721093A1 (en) * | 2008-04-11 | 2009-10-15 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Human serum albumin linkers and conjugates thereof |
JP2011523353A (ja) | 2008-04-28 | 2011-08-11 | プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ | 細胞透過のための過剰に荷電されたタンパク質 |
EP2310526A4 (en) | 2008-07-18 | 2011-11-02 | Oragenics Inc | COMPOSITIONS FOR THE DETECTION AND TREATMENT OF COLORECTAL CANCER |
JP5677972B2 (ja) | 2008-11-18 | 2015-02-25 | メリマック ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド | ヒト血清アルブミンリンカーおよびそのコンジュゲート |
CA2867252C (en) | 2008-12-05 | 2015-09-01 | Abraxis Bioscience, Llc | Albumin binding peptide-mediated disease targeting |
CN102307905B (zh) | 2008-12-10 | 2015-11-25 | 斯克利普斯研究院 | 利用化学反应性非天然氨基酸产生载体-肽偶联物 |
CN102317315A (zh) | 2009-02-11 | 2012-01-11 | 诺维信生物制药丹麦公司 | 白蛋白变体和缀合物 |
CN102458549B (zh) | 2009-04-02 | 2015-09-30 | 呼吸科技公司 | 使用自由空间内的气体传输管嘴进行无创开放式通气的方法、系统和装置 |
JP5841046B2 (ja) * | 2009-04-08 | 2016-01-06 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 制御された血清中薬物動態を有するヒトタンパク質スキャフォールド |
JP2012525146A (ja) | 2009-04-28 | 2012-10-22 | プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ | 細胞透過のための過剰に荷電されたタンパク質 |
WO2010138814A2 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Disrupting fcrn-albumin interactions |
US20120134984A1 (en) | 2009-06-01 | 2012-05-31 | Olga Lubman | Molecules with extended half-lives and uses thereof |
EP2456454A4 (en) | 2009-07-20 | 2013-03-20 | Univ Nat Cheng Kung | FOR AV-3-INTEGRIN SELECTIVE POLYPEPTIDE AND PHARMACEUTICAL USES THEREOF ASSOCIATED WITH A HUMAN SERUM ALUMINUM (HSA) VARIATION |
EP2456787A4 (en) | 2009-07-24 | 2013-01-30 | Univ Leland Stanford Junior | CYTOKINE COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
DK2889624T3 (en) | 2009-08-10 | 2018-12-10 | Ucl Business Plc | Reversible covalent bonding of functional molecules |
UY32920A (es) | 2009-10-02 | 2011-04-29 | Boehringer Ingelheim Int | Moleculas de unión biespecíficas para la terapia anti-angiogénesis |
AU2010303166A1 (en) | 2009-10-10 | 2012-05-24 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | IL-17 family cytokine compositions and uses |
JP2013509170A (ja) | 2009-10-30 | 2013-03-14 | ノボザイムス バイオファーマ デーコー アクティーゼルスカブ | アルブミン変異体 |
CN102883738A (zh) | 2009-12-23 | 2013-01-16 | 成功大学 | 治疗血管发生相关的眼部疾病的组合物和方法 |
CN101875693B (zh) | 2010-01-22 | 2012-07-18 | 成都正能生物技术有限责任公司 | 具备抗血管生成活性的白蛋白变异体及其制备方法 |
US8697650B2 (en) | 2010-02-16 | 2014-04-15 | Medimmune, Llc | HSA-related compositions and methods of use |
WO2011124718A1 (en) * | 2010-04-09 | 2011-10-13 | Novozymes A/S | Albumin derivatives and variants |
US8691771B2 (en) | 2010-05-21 | 2014-04-08 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Bi-specific fusion proteins for tissue repair |
WO2011161127A1 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Medimmune, Llc | Protease variants of human neprilysin |
WO2012020143A1 (en) | 2010-08-13 | 2012-02-16 | Glaxo Group Limited | Improved anti-serum albumin binding variants |
US20130225496A1 (en) | 2010-11-01 | 2013-08-29 | Novozymes Biopharma Dk A/S | Albumin Variants |
US9045564B2 (en) | 2011-02-15 | 2015-06-02 | Medimmune, Llc | HSA-related compositions and methods of use |
CN103379915A (zh) | 2011-02-15 | 2013-10-30 | 米迪缪尼有限公司 | Hsa相关组合物及使用方法 |
RU2650784C2 (ru) | 2011-05-05 | 2018-04-17 | Альбумедикс А/С | Варианты альбумина |
KR20140053991A (ko) | 2011-07-18 | 2014-05-08 | 아츠 바이올로직스 에이/에스 | 장기간 작용하는 황체 형성 호르몬 (lh) 화합물 |
EP2780364A2 (en) | 2011-11-18 | 2014-09-24 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Proteins with improved half-life and other properties |
KR20140136934A (ko) | 2012-03-16 | 2014-12-01 | 노보자임스 바이오파마 디케이 에이/에스 | 알부민 변이체 |
WO2014005596A1 (en) | 2012-07-03 | 2014-01-09 | Aarhus Universitet | Modified payload molecules and their interactions and uses |
US8757798B2 (en) | 2012-08-31 | 2014-06-24 | Cody Air LLC | Eyewear frame |
BR112015010318A2 (pt) | 2012-11-08 | 2017-08-22 | Albumedix As | Variantes de albumina |
EP2956002B1 (en) | 2013-02-16 | 2017-09-06 | Albumedix A/S | Pharmacokinetic animal model |
WO2014179657A1 (en) | 2013-05-03 | 2014-11-06 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Albumin variants binding to fcrn |
WO2015036579A1 (en) | 2013-09-13 | 2015-03-19 | Novozymes Biopharma Dk A/S | Albumin variants |
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