JP4492156B2 - 血清アルブミンドメインを含む蛋白質 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/76—Albumins
- C07K14/765—Serum albumin, e.g. HSA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
Description
しかしながら、これら種々の血清アルブミンの活性と各ドメインとの関連がどのようになっているかは、これまで明らかにされておらず、血清アルブミンをドメイン単位で効率よく発現する系は構築されていなかった。
(1)血清アルブミンのドメインI、II及びIIIのうち、少なくとも1つのドメインを含み、天然アルブミンとは異なる構造を有する蛋白質、
(2)血清アルブミンのドメインI、II及びIIIのうち、いずれか1種または2種のドメインがその他のドメインよりも多量に含まれる、上記(1)記載の蛋白質。
(3)血清アルブミンのドメインI、II及びIIIのうち、いずれか1種又は2種のドメインのみを含む、上記(1)記載の蛋白質、
(4)血清アルブミンのドメインI、II及びIIIのうち、いずれか1種のドメインのみを含む、上記(1)記載の蛋白質、
(5)血清アルブミンのドメインIのみを含む、上記(1)記載の蛋白質、
(6)血清アルブミンが、ヒト血清アルブミンである上記(1)記載の蛋白質、
(7)上記(1)記載の蛋白質を含む、医療用製剤、
(8)天然アルブミンをコードするDNA断片とは異なるDNA断片であり、かつ血清アルブミンのドメインI、II及びIIIのうち、少なくとも1つのドメインをコードするDNA配列を含むDNA断片、
(9)血清アルブミンのドメインI、II及びIIIのうち、いずれか1種または2種のドメインをコードするDNA配列が、その他のドメインをコードするDNA配列よりも多量に含まれる、上記(8)記載のDNA断片、
(10)血清アルブミンのドメインをコードする各DNA配列の間に、制限酵素切断部位を介在させた、上記(8)記載のDNA断片、
(11)上記(8)記載のDNA断片を含む組換えベクター、
(12)上記(11)記載の組換えベクターで宿主細胞を形質転換してなる、形質転換体、
(13)上記(1)記載の蛋白質を製造する方法であって、上記(8)記載のDNA断片を組み込んだ組換えベクターを構築し、該ベクターで宿主細胞を形質転換した後、その形質転換された細胞を培養して生成された蛋白質を回収することを特徴とする、蛋白質の製造方法、
(14)血清アルブミンのドメインをコードする各DNA配列の間に制限酵素切断部位を介在させたDNA断片を、増殖能の高い宿主細胞に導入して、得られた形質転換体を培養し、増殖した細胞からDNAを抽出後、特定の制限酵素で消化することを特徴とする、上記(8)記載のDNA断片の製造方法
である。
本発明において、血清アルブミンのドメインをコードする各DNA配列の間に制限酵素切断部位を介在させたDNA断片を、増殖能の高い宿主細胞に導入して、得られた形質転換体を培養し、増殖した細胞からDNAを抽出後、特定の制限酵素で消化することによって、目的のアルブミンドメインをコードするDNA配列を含むDNA断片を選択的かつ効率的に得ることができる。
本発明において、血清アルブミンとは、ヒト血清アルブミンであることが好ましい。
宿主細胞としては、真核細胞を用いることが好ましい。真核細胞としては、Phichia pastoris、Saccharomyces cerevisiae、ShizoSaccharomyces pombe等が挙げられ、好ましくは、Phichia pastorisである。
(ヒト血清アルブミンのドメインIをコードするDNA断片の増幅)
プラスミドpKF18Kにヒト血清アルブミンをコードする遺伝子を組み込んだプラスミド(以下、pKF18K-HAS、東燃ゼネラル石油株式会社より入手)(図2参照)を鋳型とし、配列番号1のセンスプライマーと配列番号2のアンチセンスプライマー、配列番号4のセンスプライマーと配列番号5のアンチセンスプライマー、並びに配列番号7のセンスプライマーと配列番号8アンチセンスプライマーを合成プライマーとして、DNAポリメラーゼ(KOD-plus-、東洋紡製)を用いたPCRを行った。PCRの反応条件としては、DNAを94℃で10分間処理した後、変性(94℃、1分)、アニーリング(64℃、1分)及びエクステンション(72℃、1分)の一連の反応を30サイクル行い、その後72℃で3分間処理した。PCRによって、ヒト血清アルブミンのドメインIをコードするDNA配列の3'末端および5'末端に制限酵素切断部位を有するDNA配列を付加したDNA断片が増幅され、配列番号1のセンスプライマーと配列番号2のアンチセンスプライマーによって増幅されたDNA断片(以下、I-1、配列番号3および図3参照)、配列番号4のセンスプライマーと配列番号5のアンチセンスプライマーによって増幅されたDNA断片(以下、I-2、配列番号6および図4参照)、並びに配列番号7のセンスプライマーと配列番号8のアンチセンスプライマーによって増幅されたDNA断片(以下、I-3、配列番号9および図5参照)を得た。
DNA断片I-1、I-2及びI-3を連結するため、それぞれ制限酵素処理を行った。I-1は制限酵素Hind III(Gibco製)、I-2は制限酵素Pst I及びHind III(Gibco製)、I-3は制限酵素Pst Iで消化し、それぞれフェノール抽出、エタノール沈殿による精製の後、DNA ライゲーションキット(DNA Ligation kit Ver.1、宝酒造製)を用いて16℃で2時間ライゲーション反応を行い、I-1、I-2及びI-3が連結したDNA断片(以下、I3)を得た。ライゲーション反応後のDNA断片は、70℃で10分間の熱処理を行い、再度フェノール抽出、エタノール沈殿による精製の後、アガロースゲル電気泳動し、ゲル抽出キット(QIAquik Gel Extraction Kit、QIAGEN製)を用いてゲル抽出した。
次に、ゲル抽出後のDNA断片I3を鋳型とし、配列番号10のセンスプライマーと配列番号11のアンチセンスプライマーを合成プライマーとして、DNAポリメラーゼ(KOD-plus-、東洋紡製)を用いたPCRを行った。PCRの反応条件としては、DNAを94℃で2分間処理した後、変性(94℃、15秒)、アニーリング(63℃、30秒)及びエクステンション(68℃、2分)の一連の反応を30サイクル行い、その後68℃で5分間処理した。このPCRによって、3'末端および5'末端に制限酵素Xho I及びEco RIの切断部位を有するDNA断片I3が増幅され、十分な量を合成することができた。
PCRによって増幅されたDNA断片I3を、フェノール抽出、エタノール沈殿及びゲル抽出による精製の後、制限酵素Xho I及びEco RI(宝酒造製)で消化した。一方、プラスミドpPIC9は、制限酵素Xho I及びEco RI(宝酒造製)で消化し、フェノール抽出、エタノール沈殿により精製した。制限酵素処理後のDNA断片I3及びプラスミドpPIC9は、アガロースゲル電気泳動し、それぞれのDNA断片に相当するバンドを切り出し、ゲル抽出キット(QIAquik Gel Extraction Kit、QIAGEN製)を用いてゲル抽出した。ゲル抽出後、DNA断片I3及びプラスミドpPIC9を混合し、DNAライゲーションキット(DNA Ligation kit Ver.1、宝酒造製)を用いて16℃で4時間ライゲーション反応を行い、pPIC9にI3を組み込んだプラスミド(以下、pPIC9-I3)を作製した。
次に、このpPIC9I-3を、E.coli JM109に導入した。得られた形質転換体を培養した後、プラスミド精製キット(QIAprep Spin Miniprep Kit、QIAGEN製)を用いて、培養液からプラスミドを抽出・精製し、目的とするプラスミドpPIC9-I3が増幅されていることを確認した。確認方法としては、制限酵素Xho I及びEco RI(宝酒造製)による二重消化、ならびに制限酵素Hind III、及びPst I(Gibco製)による二重消化を行い、制限酵素地図を作成し、同時にDNAシーケンサ(ABI Prism 310 Genetic Analizer、Perkin-Elmer Applied Biosystems製)を用いてDNA配列の解読を行った。
pPIC9-I3は、制限酵素Sal Iで消化し、フェノール抽出、エタノール沈殿による精製の後、エレクトロポレーション装置(Gene Pulser II Electroporation System、BIO RAD製)を用いて、Pichia pastoris GS115にエレクトロポレーション法により導入して形質転換した。得られた形質転換体は、G418に耐性を示すポジティブクローンのみをスクリーニングし、BMMY液体培地中で培養し、アルブミン蛋白質の発現を確認した後グリセロールストックした。
形質転換したPichia pastoris GS115を、BMGY液体培地中で48時間培養し、その後、BMMY培地中で12時間毎に1%メタノールを添加しながら96時間培養した。培養液から遠心分離(6000g×10分間)により酵母を分離した後、培地上清を0.22μmフィルターでろ過し、精製カラム(Blie affinity CL-6B column)を用いて精製した。
.
さらに、本発明の蛋白質に、構成アミノ酸のうち1つ以上のアミノ酸残基が置換または挿入されたアルブミン変異体がニトロソ化された、ニトロソ化アルブミン変異体を付加した蛋白質を製造すれば、抗菌作用を併せ持つ蛋白質を製造することができる。
Claims (2)
- ヒト血清アルブミンを構成するアミノ酸の1番目から204番目までを順に含むアミノ酸配列からなるペプチドの三量体からなる蛋白質。
- 請求項1の蛋白質を発現させるDNA断片が、配列表番号3,6および9からなる、請求項1記載の蛋白質。
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