ES2278463T3 - Metodo para reducir la inmunogenicidad de proteinas. - Google Patents
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Abstract
Un método para hacer al interferón alfa 2 (IFN2) humano no inmunogénico o menos inmunogénico para un ser humano en comparación con IFN2 no modificado cuando se usa in vivo el método, comprendiendo el método: (a) determinar al menos parte de la secuencia de aminoácidos de INF2 humano maduro; (b) identificar epítopos de células T potenciales analizando dicha secuencia con respecto a la presencia de motivos que se unen al MHC clase II humano, y (c) eliminar de dicha secuencia de aminoácidos al menos uno de dichos epítopos de células T identificados de acuerdo con la etapa b), reduciendo de ese modo la inmunogenicidad de IFN2 cuando se expone al sistema inmunitario de un ser humano.
Description
Método para reducir la inmunogenicidad de
proteínas.
La presente invención se refiere a proteínas que
han de administrarse especialmente a seres humanos, particularmente
para uso terapéutico pero también para uso en pruebas diagnósticas.
La invención proporciona particularmente proteínas que se modifican
para que sean menos inmunogénicas que el homólogo no modificado
cuando se usan in vivo.
La invención se dirige particularmente a la
necesidad clínica de un proceso por el que la tendencia natural del
huésped a montar una respuesta inmune contra una proteína
administrada se reduzca substancialmente o se elimine. Existen
varios ejemplos en los que la administración de moléculas
proteínicas ofrece un beneficio terapéutico. Sin embargo, el
beneficio se reduce mucho, particularmente, cuando se requieren
múltiples dosis de la proteína terapéutica a medida que el sistema
inmunitario del receptor reconoce y acelera la eliminación de la
proteína terapéutica entrante.
Existe un número de proteínas terapéuticas cuyo
uso terapéutico está restringido debido a su inmunogenicidad en el
hombre. Por ejemplo, cuando anticuerpos múridos se administran a
pacientes que no están inmunosuprimidos, una mayoría de los
pacientes monta una reacción inmunitaria hacia el material extraño
elaborando anticuerpos anti-múrido humanos (HAMA).
Existen dos consecuencias graves. En primer lugar, el anticuerpo
anti-múrido del paciente puede unirse a y depurar el
anticuerpo terapéutico o inmunoconjugarse antes de que tenga una
posibilidad de unirse al tumor y realizar su función. En segundo
lugar, el paciente puede desarrollar una sensibilidad alérgica al
anticuerpo múrido y estar en riesgo de choque anafiláctico durante
cualquier exposición futura a inmunoglobulina múrida.
Se han desarrollado varias técnicas para hacer
frente al problema de los HAMA y así permitir el uso en seres
humanos de anticuerpos monoclonales terapéuticos (véanse, por
ejemplo, WO-A-8909622,
EP-A-0239400,
EP-A-0438310,
WO-A-9109967). Un aspecto común de
estas metodologías ha sido la introducción en el anticuerpo
terapéutico, que en general es de origen de roedor, de rasgos
significativos de secuencia idéntica a la presente en proteínas de
anticuerpos humanos. Tales alteraciones también están habitualmente
acopladas a la alteración de residuos de aminoácido simples
particulares en posiciones consideradas críticas para mantener la
interacción de unión anticuerpo-antígeno. Para los
anticuerpos, este proceso es posible debido al grado muy alto de
conservación estructural (y funcional) entre moléculas de anticuerpo
de diferentes especies. Sin embargo, para proteínas potencialmente
terapéuticas en las que no puede existir un homólogo estructural en
la especie huésped (por ejemplo, ser humano) para la proteína
terapéutica, tales procesos no son aplicables. Por otra parte, estos
métodos han supuesto que la introducción general de una secuencia
humana hará al anticuerpo remodelado no inmunogénico. Sin embargo,
se sabe que ciertas secuencias peptídicas cortas ("epítopos de
células T") pueden liberarse durante la degradación de proteínas
dentro de las células y subsiguientemente ser presentados por
moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) para
potenciar la activación de células T. Para péptidos presentados por
el MHC clase II, tal activación de células T puede entonces dar
lugar a una respuesta de anticuerpos mediante la estimulación
directa de células B para producir tales anticuerpos. Ninguno de los
métodos previos se ha dirigido a la eliminación o evitación de tales
epítopos en la molécula terapéutica final como un medio para reducir
o eliminar la respuesta de anticuerpos contra proteínas. Ni los
métodos previos han considerado la eliminación de péptidos
presentados por MHC clase I que pueden potenciar una respuesta de
células T citotóxica que conduce a la muerte celular. Tal muerte de
células provoca la liberación de componentes celulares incluyendo
proteínas que pueden, a su vez, activar células especializadas que
son altamente activas en el procesamiento de proteínas y la
presentación por el MHC y también en la liberación de citoquinas
inflamatorias como resultado de tal activación. Como resultado,
puede crearse un entorno inflamatorio que promueve la captación y
el procesamiento más activos de la proteína para uso terapéutico,
facilitando así la introducción de una respuesta de anticuerpos
contra la proteína.
WO 98/52975 muestra la retirada de epítopos de
células T de proteínas, preferiblemente anticuerpos terapéuticos,
que son heterólogas para un organismo huésped específico, tal como
un ser humano.
WO 92/10755 trata de un método para el mapeado
de epítopos de células B usando métodos inmunológicos y
proteoquímicos, y de epítopos correspondientes que se cambian
mediante mutación.
EP 0 721 982 proporciona variantes de
estafiloquinasa, una proteína bacteriana, que se modificaban con
respecto a epítopos de células B existentes.
EP 0699755 se dirige a un método para modificar
dominios regionales de inmunoglobulina V de un anticuerpo heterólogo
usando diferentes técnicas de humanización.
Fedoseyeva y otros (J. Exp. Med. 182, 1995,
1481-1491) presentaron que ciertos autopéptidos
procesados a partir de proteínas autólogas mediante presentación a
células T autorreactivas eran inmunogénicos en animales singeneicos.
Tiarks y otros (Scand. J. Immunol., 36, 1992,
653-660) muestran la necesidad de modificar epítopos
de células T con Factor VIII sin alterar significativamente su
función biológica.
Otro documento científico (Nolte y otros, 1996,
Eur. J. Immunol., 26, 2155-2159) presentaba que los
pacientes que reciben interferón alfa 2 (IFN2) pueden desarrollar
anticuerpos anti-IFN2, que reconocen epítopos de
células B que tienen que identificarse y eliminarse.
Se ha descrito previamente la eliminación de
epítopos de células T de proteínas (véase
WO-A-9852976) por la que tales
epítopos de células T potenciales se definen como cualquier péptido
dentro de la secuencia proteínica con la capacidad para unirse a
moléculas del MHC clase II. Tales epítopos potenciales se miden
mediante cualquier método computacional o físico para establecer la
unión al MHC. Implícito en el término "epítopo de células T"
está un epítopo que es reconocido por el receptor de células T y que
puede al menos en principio provocar la activación de estas células
T. Sin embargo, habitualmente, se entiende que ciertos péptidos que
se encuentra que se unen a moléculas del MHC clase II pueden
retenerse en una secuencia proteínica debido a que tales péptidos
son reconocidos como "propios" dentro del organismo al que se
administra la proteína final.
En la práctica, proteínas solubles introducidas
en organismos autólogos a veces sí potencian una respuesta
inmunitaria dando como resultado el desarrollo de anticuerpos del
huésped que se unen a la proteína soluble. Un ejemplo es el
interferón alfa 2 para el que un porcentaje de pacientes humanos
elabora anticuerpos a pesar del hecho de que esta proteína es
producida endógenamente.
La presente invención se basa en el
descubrimiento por parte de los inventores de que los péptidos que
se unen al MHC dentro de proteínas autólogas, tales como interferón
alfa 2, pueden potenciar respuestas inmunitarias en organismos vivos
para esos pacientes incluso cuando la proteína específica es
producida endógenamente. Una posible explicación de esto es que las
dosis de tales proteínas administradas son muy superiores a las
normales, proporcionando formación de MHC-péptido
que puede activar células T. Alternativamente, el entorno
fisiológico al que se presentan tales proteínas administradas es uno
favorable al procesamiento de antígenos y la formación de
péptido-MHC eficaces en niveles superiores que los
encontrados habitualmente, por ejemplo en situaciones
inflamatorias.
De acuerdo con un aspecto específico de la
invención, se proporciona un método para hacer al interferón alfa 2
(IFN2) humano no inmunogénico o menos inmunogénico para un ser
humano, comprendiendo el método:
- (a)
- determinar al menos parte de la secuencia de aminoácidos de INF2 humano maduro;
- (b)
- identificar epítopos de células T potenciales analizando dicha secuencia con respecto a la presencia de motivos que se unen al MHC clase II humano, y
- (c)
- eliminar de dicha secuencia de aminoácidos al menos uno de dichos epítopos de células T identificados de acuerdo con la etapa b), reduciendo de ese modo la inmunogenicidad de IFN2 cuando se expone al sistema inmunitario de un ser humano.
En la etapa (c), pueden eliminarse uno o más
epítopos reales o epítopos potenciales.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
un método modificado para crear IFN2 humano que potencia una
respuesta inmunitaria reducida o ausente por el que uno o más
péptidos que se unen al MHC que también se encuentran en la proteína
endógena del organismo autólogo se modifican para reducir o eliminar
la unión a moléculas del MHC. Así, en la práctica, no se hace una
suposición acerca de qué péptidos podrían ser tolerados por el
organismo (a no ser que estén disponibles datos que indiquen que hay
tolerancia presente). En general, la invención abarca la creación de
moléculas proteínicas de IFN2 con inmunogenicidad reducida o ausente
en organismos vivos donde uno o más péptidos que se unen a
moléculas del MHC clase II se eliminan de la molécula
proteínica.
El aspecto de la invención descrito
anteriormente se prefiere a la estrategia alternativa de inmunizar
separadamente el organismo con tales péptidos para inducir
tolerancia o la alternativa de administrar análogos o fragmentos de
la proteína que resisten la unión a o la captación en células
(especialmente células que presentan antígeno), por ejemplo mediante
eliminación del sitio de unión a células de la proteína. Hacer de
ese modo tolerante el organismo al péptido (por ejemplo, el uso de
péptidos que se unen al MHC identificados a partir de una proteína
singeneica que puede usarse para inducir tolerancia en el huésped
antes de la administración de toda la proteína) requerirá dos
moléculas terapéuticas, una para realizar la función principal de la
proteína y la otra para inducir la tolerancia, lo que no estaría
favorecido desde el punto de vista regulador.
Puede usarse en la invención cualquier método
para identificar -en cuyo término se incluye predecir- uno o más
epítopos de células T potenciales. Métodos aceptables pueden ser
computacionales o físicos e incluyen la medida de la unión de
complejos MHC-péptido a receptores de células T, la
prueba de epítopos de células T potenciales en ratones transgénicos
que expresan moléculas del MHC humanas, la prueba de epítopos de
células T potenciales en ratones reconstituidos con células que
presentan antígeno humano y células T en lugar de sus células
endógenas, y la prueba de epítopos de células T potenciales para la
estimulación de células T in vitro a través de la
presentación de péptidos sobre moléculas del MHC usando células que
presentan antígeno singeneicas.
Así como identificar en la secuencia de
aminoácidos uno o más epítopos de células T potenciales que se
encuentran en IFN2 humano, un método de la invención puede implicar,
y típicamente implicará, identificar y eliminar adicionalmente uno o
más epítopos de células T potenciales que no se encuentran en un
IFN2 humano endógeno de un ser humano, ya que tales epítopos son
incluso más propensos a ser inmunogénicos.
La presente invención se basa en un nuevo
concepto en el desarrollo de proteínas terapéuticas. Se ha
identificado previamente que, con proteínas dependientes de células
T exógenas, los epítopos de células T cooperadoras son importantes
para el desarrollo de una respuesta inmunitaria significativa a la
proteína autóloga. Tales epítopos de células T funcionan a través
del procesamiento interno de la proteína liberando péptidos que se
complejan con moléculas del MHC clase II y que a continuación se
presentan sobre la superficie de células apropiadas para la unión
potencial a receptores sobre células T. Sin embargo, es muy difícil
predecir qué péptidos dentro de la proteína se procesarán
apropiadamente de modo que pueda producirse la unión al MHC y
también es un factor que muchos péptidos procesados no se unirán a
todas las variantes alotípicas de moléculas del MHC clase II
(restricción del MHC). Por otra parte, en cualquier organismo vivo
dado, es difícil predecir si una respuesta de células T será
realmente potenciada por un péptido dado presentado sobre el MHC
clase II debido a que las células T pueden haberse hecho tolerantes
a tales epítopos o pueden no tener el repertorio de receptores de
células T para unirse al complejo MHC clase
II-péptido. Debido a estos factores complicados,
previamente no ha sido práctico desarrollar proteínas con
inmunogenicidad reducida o ausente debido a la dificultad para
predecir epítopos de células T reales. La presente invención
considera principalmente el nuevo sistema para crear proteínas
terapéuticas mejoradas, tales como IFN2 humano, mediante la retirada
de epítopos de células T potenciales en vez de reales (habitualmente
definidos por la unión a moléculas del MHC), de modo que ciertos
péptidos dentro de la molécula que no son realmente inmunogénicos
pueden alterarse además de los péptidos inmunogénicos. Para un IFN2
terapéutico, preferiblemente todos los epítopos de células T
potenciales se retiran mientras que se retiene la actividad de la
proteína. Preferiblemente, esto implica la elección juiciosa de la
substitución de aminoácidos que permite la retirada de los epítopos
de células T y habitualmente implicará la prueba de una gama de
moléculas variantes con diferentes substituciones de
aminoácidos.
No todos los epítopos de células T potenciales
identificados que se encuentran en IFN2 humano necesitan eliminarse.
Por ejemplo, en general, no se montan respuestas inmunitarias a
proteínas circulantes autólogas, tales como inmunoglobulinas y otras
proteínas séricas tales como albúmina sérica. Así, epítopos de
células T potenciales que se encuentran, por ejemplo, en secuencias
proteínicas de regiones variables de inmunoglobulina de la línea
germinal de la especie dada (que generalmente será el ser humano)
pueden a veces ignorarse. Sin embargo, un epítopo que se considera
que generalmente no está disponible para el sistema inmunitario para
ganar tolerancia puede identificarse como un epítopo potencial para
la eliminación de acuerdo con el método de la presente
invención.
La invención proporciona por lo tanto proteínas
de IFN2 humano que se han alterado para reducir su inmunogenicidad
así como un método general para alterar dicha proteína para reducir
su inmunogenicidad. Un principio fundamental de la presente
invención es que las proteínas se alteran mediante identificación de
epítopos de células T potenciales y su alteración subsiguiente
dentro de las proteínas para eliminar tales epítopos
potenciales.
Después de la eliminación de uno o más epítopos
de células T, la proteína puede probarse con respecto a la actividad
deseada. Puede retener su actividad completa o puede retener una
proporción suficiente de su actividad original para que sea útil. En
algunas circunstancias, la actividad puede alterarse bien
beneficiosamente o bien al menos de un modo aceptable. Las proteínas
que carecen totalmente de una función útil después de la
modificación pueden descartarse.
Un protocolo típico dentro del método general de
la presente invención comprende las siguientes etapas:
- I.
- Determinar la secuencia de aminoácidos de IFN2 humano o una parte de la misma (si solo se requiere la modificación de una parte);
- II.
- Identificar epítopos de células T potenciales dentro de la secuencia de aminoácidos de la proteína mediante cualquier método, incluyendo la determinación de la unión de péptidos a moléculas del MHC, la determinación de la unión de complejos péptido:MHC a los receptores de células T de la especie que ha de recibir la proteína terapéutica, la prueba de la proteína o partes peptídicas de la misma usando animales transgénicos con las moléculas del MHC de la especie que ha de recibir la proteína terapéutica, o la prueba con animales transgénicos reconstituidos con células del sistema inmunitario de la especie que ha de recibir la proteína terapéutica;
- III.
- Mediante ingeniería genética u otros métodos para producir proteínas modificadas, alterar la proteína del IFN2 para retirar uno o más de los epítopos de células T potenciales y producir tal proteína alterada para la prueba;
- IV.
- (opcionalmente) Dentro de la etapa III., alterar la proteína del IFN2 para retirar uno o más de los epítopos de células B potenciales;
- V.
- Probar proteínas alteradas con uno o más epítopos de células T (y opcionalmente epítopos de células B) potenciales retirados para identificar una proteína de IFN2 modificada que ha retenido la totalidad o parte de su actividad deseada pero que ha perdido uno o más epítopos de células T.
Epítopos de células T potenciales se definen
aquí como secuencias peptídicas específicas que bien se une con una
eficacia razonable a moléculas del MHC clase II (o su equivalente en
una especie no humana) o bien que en la forma de complejos
péptido:MHC se unen fuertemente a los receptores de células T de la
especie que ha de recibir la proteína terapéutica o bien que, a
partir de estudios previos u otros, muestran la actividad para
estimular células T a través de la presentación sobre MHC clase II.
El método de la presente invención identifica que una respuesta
inmunitaria dependiente de células T eficaz a una proteína extraña
requiere la activación del armamento celular del sistema
inmunitario. Tal respuesta requiere la captación de la proteína
terapéutica (extraña) por células que presentan antígeno (APCs). Una
vez dentro de tales células, la proteína se procesa y fragmentos de
la proteína forman un complejo con moléculas del MHC clase II y se
presentan en la superficie celular. Si tal complejo va a reconocerse
mediante la unión del receptor de células T a partir de células T,
tales células pueden, bajo ciertas condiciones, activarse para
producir citoquinas estimulantes. Las citoquinas provocarán la
diferenciación de células B hasta células productoras de anticuerpo
completas. Además, tales respuestas de células T también pueden
mediar en otros efectos perjudiciales para el paciente, tales como
inflamación y posible reacción alérgica.
Se entiende que no todas las secuencias
peptídicas se aportarán al compartimento celular del MHC clase II
correcto para la unión al MHC clase II o se liberarán adecuadamente
de una proteína celular mayor para la unión subsiguiente al MHC
clase II. Se entiende además ni siquiera tales péptidos que son
presentados por el MHC clase II sobre la superficie de APCs pueden
producir una respuesta de células T por razones que incluyen una
falta de la especificidad para células T apropiada, tolerancia por
el sistema inmunitario para la secuencia peptídica particular o la
baja afinidad del complejo MHC-péptido para el
receptor de células T.
La presente invención proporciona la retirada de
epítopos de células T potenciales humanos de proteína de IFN2 humano
terapéutica, con lo que la secuencia primaria de la proteína
terapéutica puede analizarse con respecto a la presencia de motivos
que se unen al MHC clase II mediante cualquier medio adecuado. Por
ejemplo, puede hacerse una comparación con bases de datos de motivos
que se unen al MHC, tal como buscando las bases de datos de
"motivos" en el sitio http://wehih.wehi.edu.au/mhcpep/
(primeramente wehil.wehi.edu.au o wchi.wehi.edu.au).
Alternativamente, los péptidos que se unen al MHC clase II pueden
identificarse usando métodos de enhebrado computacional tales como
los descritos por Altuvia y otros ((J. Mol. Biol. 249
244-250 (1995))). Pueden usarse métodos similares
para identificar y retirar epítopos que se unen a MHC clase I.
Habiendo identificado epítopos de células T de
una especie dada (por ejemplo, ser humano) potenciales, estos
epítopos se eliminan a continuación mediante la alteración de uno o
más aminoácidos, según se requiera para eliminar el epítopo de
células T. Habitualmente, esto implicará la alteración de uno o más
aminoácidos dentro del propio epítopo de células T. Esto podría
implicar alterar un aminoácido adyacente al epítopo en términos de
la estructura primaria de la proteína o uno que no sea adyacente en
la estructura primaria pero sea adyacente en la estructura
secundaria de la molécula. La alteración habitual contemplada será
la substitución de aminoácidos, pero en ciertas circunstancias será
apropiada la deleción o adición de aminoácidos. En algunos casos,
pueden realizarse substituciones de aminoácidos para evitar la
segmentación proteolítica de una proteína y de ese modo inhibir la
unión de un péptido al MHC clase II. Ejemplos de sitios de
segmentación de proteasas incluyen los presentados por van Noort y
van der Drift (J. Biol. Chem. 264 14159-14164
(1989)) y van Noort y otros (Eur. J. Immunol. 21
1989-1996 (1991)). Se han identificado ejemplos de
aminoácidos que evitan la digestión con proteasas, por ejemplo,
Kropshofer y otros, J. Immunol. 151 4732-4742
(1993).
En el método de la presente invención,
habitualmente un número de variantes de proteínas de IFN2 alteradas
se producirá y probará con respecto a la retención de la actividad
deseada. Cuando es deseable maximizar la retirada de epítopos de
células T potenciales de la proteína, será común crear una gama de
variantes incluyendo algunas con epítopos de células T potenciales
que permanecen en la molécula. Se identificará que con ciertas
moléculas proteínicas, es difícil alterar radicalmente la molécula y
retener la actividad completa y así es deseable el uso juicioso del
modelado molecular de las variantes y la prueba de un número máximo
de variantes. Para el modelado molecular, pueden usarse paquetes de
software disponibles comercialmente estándar para modelar la
estructura proteínica usando como punto de partida bien una
estructura cristalina o bien un modelo construido a partir de
homología o predicción del plegamiento proteínico. La información de
partes de la proteína implicadas en impartir a la molécula su
actividad ayudará a modelar las variantes permitiendo una mejor
elección de aminoácidos alterados que retiran un epítopo de células
T (o un epítopo de células B opcional) potencial mientras se retiene
la actividad.
En el método de la presente invención en el que
un número de variantes de proteínas de IFN2 humano alteradas se
producirá y probará con respecto a la retención de la actividad
deseada, es deseable tener un método de alto rendimiento para
rastrear grandes números de variantes. Tales métodos incluyen
métodos in vivo para la expresión de variantes génicas en
células tales como bacterias con aislamiento rápido de las
proteínas, por ejemplo usando un anticuerpo para una región
conservada de las proteínas, o a través de una etiqueta de
purificación de proteínas incluida en la secuencia proteínica. Como
una alternativa, pueden usarse en algunos casos métodos in
vitro tales como transcripción y traducción in vitro.
Cuando la proteína se une a otra molécula, pueden usarse métodos de
presentación tales como presentación en fagos y presentación en
ribosomas para seleccionar variantes que retienen la actividad de
unión.
En la práctica de la presente invención, pueden
efectuarse alteraciones de aminoácidos específicos mediante
tecnología de DNA recombinante, de modo que la molécula final puede
prepararse mediante la expresión a partir de un huésped recombinante
usando métodos establecidos. Sin embargo, el uso de química
proteínica o cualquier otro medio de alteración molecular no se
excluye en la práctica de la invención. Aunque la presente invención
proporciona un método para la retirada de epítopos de células T (y
epítopos de células B opcionales) potenciales de moléculas
proteínicas, el método no excluye la prueba de moléculas variantes
producidas dentro de la invención para la actividad de epítopos de
células T reales, incluyendo la prueba de la proteína o partes
peptídicas de la misma usando animales transgénicos con las
moléculas del MHC de la especie que ha de recibir la proteína
terapéutica, o la prueba con animales transgénicos reconstituidos
con células del sistema inmunitario procedentes de la especie que ha
de recibir la proteína terapéutica.
Aunque tales métodos no son todavía habituales,
pueden efectuarse ensayos de células T in vitro por los que
la proteína de IFN2 puede procesarse y presentarse sobre el MHC
clase II mediante células que presentan antígenos (APCs) apropiadas
a células T singeneicas. Las respuestas de las células T pueden
medirse mediante medidas de proliferación simples (especialmente si
las APCs se han irradiado o tratado de otro modo para evitar la
proliferación) o midiendo la liberación de citoquinas específicas.
Para responder a diferentes alotipos del MHC clase II, se requerirá
habitualmente una gama de ensayos in vivo para probar
ampliamente epítopos de células T. Alternativamente, animales
transgénicos equipados con moléculas del MHC clase II humanas (o de
la especie deseada) podrían usarse para probar con respecto a
epítopos de células T especialmente cuando se ha retirado el
repertorio de MHC clase II del huésped y especialmente cuando uno o
más de otras moléculas accesorias del huésped en la interacción
APC/células T también se han reemplazado por humanas (o de la
especie deseada), tales como CD4 en células T.
En un aspecto adicional, la invención
proporciona moléculas de IFN2 humano resultantes del método que se
describe anteriormente. Tales moléculas pueden ser útiles para
tratar o prevenir una enfermedad o un estado. La invención también
se extiende al uso de tales moléculas de IFN2 en el diagnóstico
in vivo e in vitro y para uso humano o veterinario.
Características preferidas de cada aspecto de la invención son como
para cada uno de los otros aspectos y viceversa.
La invención se ilustra, pero no se limita,
mediante los siguientes ejemplos. Los ejemplos se refieren a las
siguientes figuras:
la Figura 1 muestra la secuencia proteínica de
interferón 2 humano maduro; y
la Figura 2 muestra la secuencia proteínica de
una molécula de interferón 2 humano alterada.
Ejemplo
En el presente ejemplo, la proteína de
interferón \alpha2 humana se analiza con respecto a la presencia
de motivos de unión al MHC potenciales y se describe un método para
la retirada de un número de estos de la molécula.
El interferón alfa 2 (INF2) es una citoquina
glicoproteínica importante expresada por macrófagos activados. La
proteína tiene una actividad antiviral y estimula la producción de
al menos dos enzimas, una proteína quinasa y una oligoadenilato
sintetasa, durante la unión al receptor de interferón alfa en
células que se expresan. La proteína de INF2 madura es un
polipéptido simple de 165 aminoácidos producido por el procesamiento
postraduccional de una proteína precursora de 188 aminoácidos
mediante segmentación de una secuencia de señal de 23 aminoácidos
del extremo amino.
La proteína tiene una importancia clínica
considerable como un agente antiviral, antiproliferativo e
inmunomodulador de amplio espectro. Preparaciones recombinantes y
otras de INA2 se han usado terapéuticamente en una variedad de
indicaciones cancerosas y virales en el hombre (revisado en Sen,
G.G. y Lengyel P, J. Biol. Chem. 267
5017-5020 (1992)). Sin embargo, a pesar del
beneficio terapéutico muy significativo para un gran número de
pacientes, la resistencia a la terapia en ciertos pacientes ha sido
documentada y se ha mostrado que un mecanismo importante de
resistencia es el desarrollo de anticuerpos neutralizantes
detectables en el suero de pacientes tratados (Quesada, J.R. y
otros, J. Clin. Oncology 31522-1528 (1985);
Stein R.G. y otros, New Eng. J. Med. 318
1409-1413 (1988); Russo, D. y otros, Br. J.
Haem. 94 300-305 (1996); Brooks M.G. y
otros, Gut 30 1116-1122 (1989)). En
estos pacientes se monta una respuesta inmunitaria hacia el
interferón terapéutico a pesar del hecho de que una molécula de
estructura primaria al menos idéntica es producida endógenamente en
el hombre. En el presente ejemplo, se presenta una molécula de
interferón alfa 2 con inmunogenicidad potencial reducida.
La secuencia de INF2 se identificó a partir de
la base de datos de GenBank. Se usó en todas partes la secuencia con
el número de registro P01563. Las secuencias proteínicas de la
proteína de INF2 madura se identificaron y la secuencia excluyendo
el primer péptido de señal de 23 aminoácidos se analizó con respecto
a la presencia de motivos de unión al MHC clase II potenciales
(Figura 1). El análisis se efectuó mediante ordenador usando el
software MPT versión 1.0 (Biovation, Aberdeen, Reino Unido). Este
paquete de software efectúa "enhebrado de péptidos" de acuerdo
con los métodos descritos en
WO-A-9859244. El software es capaz
de proporcionar un índice de unión potencial del péptido a 18 alelos
DR del MHC clase II diferentes que cubren más de 96% de los alotipos
de HLA-DR existentes en la población humana.
Los resultados del procedimiento de "enhebrado
de péptidos" sobre el INF2 indican la presencia de un total de 18
epítopos potenciales individuales. Los epítopos se mapean con
respecto a cinco aglomerados distintos de epítopos solapados que
abarcan los residuos 7-40 (aglomerado 1), los
residuos 45-70 (aglomerado 2), los residuos
79-103 (aglomerado 3), los residuos
108-132 (aglomerado 4) y los residuos
140-163 (aglomerado 5). Cada uno de los cinco
aglomerados contiene 5, 3, 4, 3 y 3 epítopos potenciales,
respectivamente.
Para priorizar los epítopos para la retirada,
los aglomerados de epítopos se mapearon a continuación con respecto
a las características de estructura-función
conocidas en la molécula. Para una evidencia de INF2 a partir de
modelado de homología (Murgolo N.J. y otros, Proteins: Structure,
Function & Genetics 17 62-74 (1993)),
mutagénesis dirigida al sitio (Tymms, M.J . y otros, Antiviral
Res. 12 37-48 (1989); McInnes B. y otros,
J. Interferon Res. 9 305-314 (1989)),
moléculas quiméricas de especies cruzadas (Ra, N.B.K. y otros, J.
Biol. Chem. 263 8943-8952 (1988);
Shafferman, A. y otros J. Biol. Chem. 262
6227-6237 (1987)), mutantes de deleción (Wetzel, R.
y otros, En: Interferons New York Academic Press, pp
819-823 (1982)) y estudios de mapeo serológico
(Lydon N.B. y otros, Biochemistry 24
4131-4141 (1985); Trotta P.P. y otros,. En: The
Interferon System Dianzani F & Rossi G.B (eds.) Nueva York,
Raven Press, 1985 pp 231-235), sugieren que los
epítopos en los aglomerados 1 y 2 son los objetivos de mayor
prioridad para la retirada. Con referencia al modelo estructural de
Murgolo y otros (Murgolo N.J. y otros (1993) ibid.), el
aglomerado 1 que presenta 5 epítopos potenciales abarca la hélice A
funcionalmente importante y la región de bucle superficial AB de la
molécula de INF2. Esta región es importante para la actividad
antiviral y está implicada en la unión a la estructura del receptor
de INF2 humano. Lo más significativamente, los epítopos para
neutralizar anticuerpos se han mapeado con respecto a esta región,
específicamente los residuos 10-11 del elemento
estructural de la hélice A (Lydon N.B. y otros, (1985)
ibid.).
Sobre esta base, los epítopos del aglomerado 1
en las posiciones 7-19 y 13-25 se
eliminaron mediante la substitución de leucina por treonina en la
posición 15 (L_{15}T usando códigos de una sola letra). Este
procedimiento se efectuó interactivamente in silico usando el
paquete MPTver1. De forma similar, el epítopo del aglomerado 1 en la
posición 28-41 se eliminó mediante la substitución
F_{27}Y. Esta última substitución tenía el efecto concomitante de
reducir de 13 a 11el número de alelos de unión potenciales para el
epítopo solapado en la posición 22-34.
Los epítopos del aglomerado 2 se extienden desde
el bucle AB a través de la región de la hélice B y hacia el dominio
del bucle BC. Se ha mostrado que los anticuerpos neutralizantes se
unen en el bucle BC (Lydon N.B. y otros, (1985) ibid.; Trotta
P.P. y otros,. (1985) ibid.), por lo tanto, el epítopo del
aglomerado 2 en la posición 58-70 también se fijó
como objetivo para la retirada. La substitución N_{65}L reduce la
inmunogenicidad potencial en esta región eliminando 3 epítopos
solapados que abarcan las posiciones 61-77, que
colectivamente se predice que se unen a 5 alelos DR del MHC
diferentes. Adicionalmente, esta substitución también reduce de 5 a
3 el número de diferentes alelos de unión en el epítopo
58-70.
Otros aglomerados de epítopos (por ejemplo,
3-5) se mapean con respecto a regiones enterradas de
la molécula o regiones superficiales no implicadas en la unión al
receptor y de ahí que proporcionen sitios antigénicos para los que
las respuestas de anticuerpos son principalmente no
neutralizantes.
Usando el método anterior, se recopiló una
secuencia proteínica de INF2 alterada que contenía 3 substituciones
a partir de la secuencia de partida y se representa en la Figura 2.
Se predice que esta secuencia es significativamente menos
inmunogénica con respecto a la presentación del MHC clase II humano.
Las áreas de inmunogenicidad reducida se enfocaban a regiones de la
molécula en las que se ha observado que se produce neutralización
mediada por anticuerpos de la proteína con el potencial de limitar
la eficacia clínica de la molécula como una entidad terapéutica.
Un gen de INF2 silvestre fue sintetizado bajo
contrato por Genosys Biotechnologies Ltd (Cambridge, Reino Unido).
El gen se construyó mediante PCR usando cebadores de DNA sintéticos
solapados largos (80-meros) y la secuencia dada en
el número de registro de GenBank M29883. El gen sintético se clonó
como un fragmento de restricción de EcoRI-HindIII al
vector de expresión bacteriana pMEX8 (MoBiTec, Gottingen, Alemania).
Se confirmó que la secuencia génica era idéntica al gen deseado
usando sistemas de reactivos disponibles comercialmente e
instrucciones proporcionadas por el suministrador (Amersham, Little
Chalfont, Reino Unido).
Se construyeron versiones alteradas
(inmunogenicidad reducida) de la proteína mediante mutagénesis
dirigida al sitio del gen silvestre en pMEX8. La mutagénesis se
efectuó usando oligonucleótidos sintéticos cortos
(18-meros) obtenidos comercialmente (Genosys,
Cambridge, Reino Unido) y el procedimiento de "cambio rápido" y
reactivos de Stratagene (Cambridge, Reino Unido). Después de la
mutagénesis dirigida al sitio, las secuencias de DNA de clones
seleccionados se confirmaron como previamente.
Para la expresión de proteínas de INF2 silvestre
recombinante y variante recombinante, plásmidos de expresión
pMEX8-INF2 se transformaron en E. coli cepa
JA221 y las células se hicieron crecer y se recogieron usando
procedimientos estándar (Sambrook J., Fritisch E.F. y Maniatis T.
(1989) ibid.). Se preparó INF2 recombinante esencialmente
como se describe previamente (Grosfeld, H. y otros, en Advances
in Biotechnological Processes 4, Mizrahi A. y Van Wezel A. L.
eds., pp 59-78, Alan R. Liss Inc, Nueva York (1985))
con pequeñas modificaciones. Brevemente, después de la
centrifugación a alta velocidad, el sobrenadante se concentró
mediante saturación al 60% de sulfato amónico y a continuación se
cromatografió sobre una columna Sephadex G-75 de 2,7
x 68 cm equilibrada con PBS más NaCl 0,5M. Se recogieron fracciones
(8 ml) a un caudal de 1 min/ml. Las fracciones reunidas se
purificaron adicionalmente usando una columna de inmunoafinidad como
la descrita previamente (Grosfeld, H. y otros, (1985) ibid).
Las proteínas purificadas se ensayaron usando análisis de
SDS-PAGE y la actividad funcional (actividad
antiviral) se determinó usando ensayos biológicos como los descritos
previamente (Shafferman, A. y otros, J. Biol. Chem.
262 6227-6237 (1987)).
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 14
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (6)
1. Un método para hacer al interferón alfa 2
(IFN2) humano no inmunogénico o menos inmunogénico para un ser
humano en comparación con IFN2 no modificado cuando se usa in
vivo el método, comprendiendo el método:
- (a)
- determinar al menos parte de la secuencia de aminoácidos de INF2 humano maduro;
- (b)
- identificar epítopos de células T potenciales analizando dicha secuencia con respecto a la presencia de motivos que se unen al MHC clase II humano, y
- (c)
- eliminar de dicha secuencia de aminoácidos al menos uno de dichos epítopos de células T identificados de acuerdo con la etapa b), reduciendo de ese modo la inmunogenicidad de IFN2 cuando se expone al sistema inmunitario de un ser humano.
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que los epítopos de células T se identifican mediante
enhebrado de péptidos computacional.
3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2, en el que los epítopos de células T identificados se priorizan
usando características de estructura-función de
IFN2.
4. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que un epítopo de
células T se elimina mediante la substitución de uno o más
aminoácidos dentro del propio epítopo.
5. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que la molécula de IFN2
alterada tiene la secuencia proteínica que se representa en la
Figura 2.
6. Un interferón alfa 2 (IFN2) humano alterado
que tiene la secuencia proteínica que se representa en la Figura 2 y
que tiene una inmunogenicidad reducida con respecto a la
presentación de MHC clase II humano.
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