CN112771075A - 结合至cd33和cd3的双特异性抗体构建体的延长施用 - Google Patents

结合至cd33和cd3的双特异性抗体构建体的延长施用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了双特异性抗体构建体，该双特异性抗体构建体包含特异性结合至靶标如CD33的第一结合结构域和特异性结合至效应子如CD3的第二结合结构域，用于治疗髓性白血病的方法中，其中该构建体是在应用包含至少两个阶梯的阶梯式给药的一个或多个超过14天的治疗周期中施用的，在治疗周期之后任选地是不施用该构建体的时间段。此外，本发明还提供了治疗髓性白血病的方法，该方法包括施用治疗有效量的这种双特异性抗体构建体；并且涉及这种双特异性抗体构建体用于制备治疗髓性白血病的药物组合物的用途。

Description

结合至CD33和CD3的双特异性抗体构建体的延长施用
技术领域
本发明涉及双特异性抗体构建体，该双特异性抗体构建体包含特异性结合至靶标如CD33的第一结合结构域和特异性结合至效应子如CD3的第二结合结构域，优选地用于治疗髓性白血病的方法中，其中在超过14天的时间段内施用该构建体，任选地之后在至少7天的时间段内不施用该构建体。此外，本发明还涉及治疗髓性白血病的方法，该方法包括施用治疗有效量的这种双特异性抗体构建体；并且涉及这种双特异性抗体构建体用于制备治疗髓性白血病的药物组合物的用途。
背景技术
双特异性抗体构建体，如
Figure BDA0002943494870000011
(双特异性T细胞接合剂)抗体构建体，是重组蛋白构建体，由两个柔性连接的、抗体衍生的结合结构域制得。双特异性抗体构建体的一个结合结构域对靶细胞上选择的肿瘤相关表面抗原是特异性的；第二结合结构域对CD3(T细胞上的T细胞受体复合物的亚基)具有特异性。通过其特定设计，
Figure BDA0002943494870000012
抗体构建体独特地适合于将T细胞与靶细胞瞬时连接，并且同时强有力地激活T细胞对靶细胞的固有细胞溶解潜力。第一代双特异性抗体构建体(参见WO 99/54440和WO 2005/040220)作为布利妥莫单抗(blinatumomab)和索利托单抗(solitomab)研发用于临床中。这些双特异性抗体构建体通过连续静脉内输注来施用。例如，布利妥莫单抗在B急性淋巴细胞性白血病中是以4周输注的形式来施用，其中在第1周施用较低初始剂量，并在第1周期的剩余治疗中和在所有其他周期中从开始起以较高用量施用。在开始第二周期之前，有两周的无治疗时间段。类似的施用方案已经用于索利托单抗，其是以连续静脉内输注的形式在至少28天期间施用，其中剂量递增，并且在两个周期之间也有两周的无治疗时间段。
第一代双特异性抗体构建体的重要的进一步开发是提供结合至人和普通狨(Callithrix jacchus)、绒顶柽柳猴(Saguinus oedipus)或松鼠猴(Saimiri sciureus)的CD3ε链的N-末端处的背景独立表位的双特异性抗体构建体(WO 2008/119567)。因此，此类双特异性抗体构建体已经成为解决迄今未满足的治疗需求的万能手段。
一种这样的需求是急性髓性白血病(AML)，特别是复发性或难治性AML(r/rAML)的有效且安全的疗法。患有复发性或难治性AML的患者的预后较差，因为除了在具有特定突变(如IDH1/2突变)的AML的情况下，不存在标准挽救疗法。研究型药剂的大多数试验开始于r/r AML并且已经积累了众多具有不同特征的患者。可以使用结果的历史背景作为参考用于研发未来的方案和新颖药剂。对这样的历史背景的分析揭示，总体存活和无事件存活是中等的，并且随着后续挽救而降低。年龄、细胞遗传学、前驱疾病、新发/疗法诱导的AML、首次缓解的持续时间和血小板计数与存活相关。重要的是，在大多数病例中，患者(特别是大多数r/r AML患者)无法实现持续的第二次或后续缓解，也就是疾病的长期改善或甚至治愈。因此，需要其他治疗手段及其优化用途。
CD33是被称为髓系分化抗原的唾液酸依赖性细胞粘附分子，尤其发现于大多数患者的AML母细胞上以及白血病干细胞上。因此，已经将CD33鉴定为髓性白血病的有前景的标记和此类疾病的治疗中的靶分子。为此，美国已经通过加快审批来批准将
Figure BDA0002943494870000021
(吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamcin))用于患有AML的患者，
Figure BDA0002943494870000022
是与针对存在于白血病成髓细胞上的CD33抗原的重组单克隆抗体连接的细胞毒性抗生素。然而，在该药物未能在验证性试验中证实临床益处，并且在上市后环境中观察到静脉闭塞性疾病的风险增加后，制造商主动将该药物从美国市场暂时撤出。使用吉妥珠单抗奥佐米星观察到的经常报道的毒性包括嗜中性粒细胞减少症和血小板减少症，并且较不常报道的毒性包括与急性输注相关反应(过敏反应)、肝毒性和静脉闭塞性疾病有关的事件。考虑到基于CD33的药剂可能具有的所述副作用，已经提出将有前景的CD33 x CD3双特异性抗体构建体用于治疗AML，其中将一个治疗周期内的施用持续时间预先限制为最长14天。因此，应避免严重副作用，如嗜中性粒细胞减少症，尤其是粒细胞缺乏症。虽然避免了严重副作用已经是引入有效药剂(如CD33 x CD3双特异性抗体构建体)的主要且重要的成就，但仍然非常希望能同时最佳地利用其治疗潜力，以有效并可持续地治疗该疾病。因此，本发明的目标是提供CD33 xCD3双特异性抗体构建体的改良施用，这避免了副作用并且同时最佳地利用所述构建体的治疗潜力。
发明内容
在第一方面，本发明涉及一种双特异性抗体构建体，该双特异性抗体构建体包含特异性结合至CD33的第一结合结构域和特异性结合至CD3的第二结合结构域，优选地用于治疗髓性白血病的方法中，其中该双特异性抗体构建体是在一个或多个治疗周期中施用，其中至少一个治疗周期包含应用至少两个剂量阶梯以至少三个不同剂量施用该双特异性抗体构建体超过14天，任选地之后是不施用该双特异性抗体构建体的时间段，
其中根据如下时间表在该一个或多个治疗周期中的至少一个周期中施用该双特异性抗体构建体，该时间表包含以下步骤：
(a)施用第一剂量的该双特异性抗体构建体，之后
(b)施用第二剂量的该双特异性抗体构建体，其中所述第二剂量超过所述第一剂量，之后
(c)施用第三剂量的该双特异性抗体构建体，其中所述第三剂量超过所述第二剂量，任选地之后
(d)施用第四剂量的该双特异性抗体构建体，其中所述任选第四剂量超过所述第三剂量。
在本发明的一个方面中设想，在一个包括所有步骤(a)至(c)或(d)的治疗周期中施用双特异性抗体构建体的时间为至少15天、优选地15至60天、更优选地28至56天、优选地28天。
在本发明的一个方面中设想，步骤(a)中的第一剂量为至少5μg/天、优选地在5至20μg/天的范围内、优选地10μg/天，步骤(b)中的第二剂量为至少30μg/天、优选地在30至240μg/天的范围内、优选地60或240μg/天，并且步骤(c)中的第三剂量和步骤(d)中的任选第四剂量为至少240μg/天、优选地240至1500μg/天、更优选地在480至960μg/天的范围内。
在本发明的一个方面中设想，施用步骤(a)中的第一剂量的时间段为1至4天、优选地2或3天，施用步骤(b)中的第二剂量的时间段为2至5天、优选地2或3天，并且施用步骤(c)中的第三剂量和步骤(d)中的任选第四剂量的时间段总计为7至52天、优选地14至23或52天、更优选地22、23或52天。
在本发明的一个方面中设想，髓性白血病的治疗包含两个或更多个治疗周期，优选地两个、三个、四个、五个、六个或七个治疗周期，其中至少一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个治疗周期包含超过14天的双特异性抗体构建体施用。
在本发明的一个方面中设想，在该至少一个治疗周期之后是不施用双特异性抗体构建体的时间段，优选地至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天不进行治疗。
在本发明的一个方面中设想，在至少一个治疗周期之后不是不施用该构建体的时间段。
在本发明的一个方面中设想，仅第一治疗周期包含根据步骤(a)施用，而之后的周期以根据步骤(b)的剂量开始。
在本发明的一个方面中设想，双特异性抗体构建体的第一结合结构域是单链双特异性抗体构建体。
在本发明的一个方面中设想，双特异性抗体构建体的第一结合结构域包含六个CDR的组，这六个CDR选自由以下组成的组：SEQ ID NO:10至12和14至16、22至24和26至28、34至36和38至40、46至48和50至52、58至60和62至64、70至72和74至76、82至84和86至88、94至96和98至100，优选地94至96和98至100。
在本发明的一个方面中设想，双特异性抗体构建体的第二结合结构域包含六个CDR的组，这六个CDR选自由以下组成的组：SEQ ID NO:148-153、154-159、160-165、166-171、172-177、178-183、184-189、190-195、196-201和202-207，优选地202-207。
在本发明的一个方面中设想，双特异性抗体构建体是单链构建体，该单链构建体包含以下氨基酸序列，该氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQ ID NO:18、19、20、30、31、32、42、43、44、54、55、56、66、67、68、78、79、80、90、91、92、102、103、104、105、106、107和108，优选地选自由以下组成的组：SEQ ID NO:104、105、106、107和108，更优选地SEQ ID NO104。
在本发明的一个方面中设想，双特异性抗体构建体与以下组合施用：PD-1抑制剂，PDL-1抑制剂，和/或一种或多种选自由以下组成的组的表观遗传因子：组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、DNA甲基转移酶(DNMT)I抑制剂、羟基脲、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、组蛋白去甲基化酶抑制剂和ATRA(全反式视黄酸)，并且其中：
(a)该PD-1抑制剂、PDL-1抑制剂和/或一种或多种表观遗传因子是在施用该双特异性抗体构建体之前施用；
(b)该PD-1抑制剂、PDL-1抑制剂和/或一种或多种表观遗传因子是在施用该双特异性抗体构建体之后施用；或
(c)该PD-1抑制剂、PDL-1抑制剂和/或一种或多种表观遗传因子和该双特异性抗体构建体是同时施用。
在本发明的一个方面中设想，该PD-1抑制剂、PDL-1抑制剂和/或一种或多种表观遗传因子是在施用双特异性抗体构建体之前施用，优选地在施用双特异性抗体构建体之前1、2、3、4、5、6或7天施用。
在本发明的一个方面中设想，该表观遗传因子是羟基脲。
在本发明的一个方面中设想，该髓性白血病选自由以下组成的组：急性成髓细胞白血病优选地复发性或难治性急性髓性白血病、慢性嗜中性粒细胞白血病、髓性树突状细胞白血病、加速期慢性骨髓性白血病、急性髓单核细胞白血病、幼年型髓单核细胞白血病、慢性髓单核细胞白血病、急性嗜碱性粒细胞白血病、急性嗜酸性粒细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病、急性巨核母细胞白血病、原发性血小板增多症、急性红系白血病、真性红细胞增多症、脊髓发育不良综合征、急性全骨髓性白血病、髓性肉瘤和混合表型急性白血病。
在本发明的另一个方面中设想，提供了治疗有需要的患者的髓性白血病的方法，该方法包括在一个或多个治疗周期中施用治疗有效量的包含特异性结合至CD33的第一结合结构域和特异性结合至CD3的第二结合结构域的双特异性抗体构建体，其中该至少一个治疗周期包含应用至少两个剂量阶梯以至少三个不同剂量施用该双特异性抗体构建体超过14天，
其中根据如下时间表在一个治疗周期中施用该双特异性抗体构建体，该时间表包含以下步骤：
(a)施用第一剂量的该双特异性抗体构建体，之后
(b)施用第二剂量的该双特异性抗体构建体，其中所述第二剂量超过所述第一剂量，之后
(c)施用第三剂量的该双特异性抗体构建体，其中所述第三剂量超过所述第二剂量，任选地之后
(d)施用第四剂量的该双特异性抗体构建体，其中所述任选第四剂量超过所述第三剂量，任选地之后是不施用该构建体的时间段。
在本发明的另一个方面中设想，在一个治疗周期中施用双特异性抗体构建体的时间是至少15天、优选地15至60天、更优选地28至56天、更优选地28天。
在本发明的另一个方面中设想，步骤(a)中的第一剂量为至少5μg/天、优选地在5至20μg/天的范围内、更优选地10μg/天，步骤(b)中的第二剂量为至少30μg/天、优选地在30至240μg/天的范围内、优选地60或240μg/天，并且步骤(c)中的第三剂量和任选步骤(d)中的任选第四剂量为至少240μg/天、优选地在120至1500μg/天的范围内、优选地240至960μg/天、更优选地480至960μg/天。
在本发明的另一个方面中设想，施用步骤(a)中的第一剂量的时间段为1至4天、优选地2或3天，施用步骤(b)中的第二剂量的时间段为2至5天、优选地2或3天，并且施用步骤(c)和任选步骤(d)中的第三剂量和任选第四剂量的时间段分别为7至52天、优选地14至23天、更优选地22、23、50或52天。
在本发明的另一个方面中设想，髓性白血病的治疗包含两个或更多个治疗周期，优选地2、3、4、5、6或7个治疗周期，其中至少1、2、3、4、5、6或7个治疗周期各自包含超过14天的双特异性抗体构建体施用。
在本发明的另一个方面中设想，在治疗之后是不施用双特异性抗体构建体的时间段，优选地至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天不进行治疗。
在本发明的另一个方面中设想，在治疗之后是至少14天不施用双特异性抗体构建体的时间段。
在本发明的另一个方面中设想，仅第一治疗周期包含根据步骤(a)施用，而之后的周期以根据步骤(b)的用量开始。
在本发明的另一个方面中设想，构建体是单链双特异性抗体构建体。
附图说明
图1：关于CD33 x CD3双特异性抗体构建体的I期临床研究的概述，该研究包含最初的12名患者的群组。
图2：关于I期临床研究中最初12名患者的群组的抗肿瘤活性的概述。关于研究群组的抗肿瘤功效：在240μg/d靶剂量(包含三个剂量的治疗周期内的第三剂量)下2个完全缓解(CR)，在120μg/d下1个CRi和在240μg/d下1个CRi，在1.5μg/d下的1名患者具有MLFS(<5％母细胞，无血液学恢复)。通过流式细胞术测得，具有CR的患者在基线时具有约5％-10％的骨髓(bm)母细胞(由于斑片状疾病所致的估计值)并且截至第29天下降至2.5％，没有残留AML和正常细胞至过多细胞骨髓以及最重要地外周血计数恢复的形态学证据。(图例：CR：完全缓解，CRi：具有不完全计数恢复的完全缓解，MLFS：形态学无白血病状态)。
图3：在CD33 x CD3双特异性抗体构建体治疗下的肿瘤反应的概述：依赖于CD33xCD3剂量的骨髓(BM)抽取物母细胞计数[％]的变化，作为肿瘤反应的指示物。
图4：在相应治疗周期中患者反应的概述
图5：在患有R/R AML的患者中评价呈连续静脉内输注形式的AMG 330的1期用量递增研究，该研究显示阶梯式给药的延长的靶用量暴露和CRS副作用的减轻。
图6：显示在DLT窗口期间，在群组11(240μg)、12(240μg)和13(30μg)中，所治疗患者的外周血中的绝对嗜中性粒细胞计数。显示平均值±SE。G4线(下基线)和G3线(上基线)显示依据CTCAE的4级和3级嗜中性粒细胞减少症。
图7：显示在DLT窗口期间，在群组11(10、30和240μg)、12(240μg)和13(30μg)中，所治疗患者的外周血中的血小板计数。显示平均值±SE。G4线(下基线)和G3线(上基线)显示依据CTCAE的4级和3级嗜中性粒细胞减少症。
具体实施方式
在急性淋巴细胞性白血病(ALL)的治疗中通过以下方式给予具有上市许可的双特异性抗体构建体布利妥莫单抗：连续静脉内输注4周(第一周5μg/m2/天，之后15μg/m2/天)，之后两周无治疗(即，一个周期)，持续长达五个周期。如此，治疗消除CD19+细胞的区室，该区室是受限于B细胞谱系的区室。
在测试CD33特异性
Figure BDA0002943494870000081
的动物研究中，与所提出的这种分子的作用模式一致，观察到短暂的骨髓抑制，包括循环嗜中性粒细胞、血小板和红细胞团的减少。与所提出的作用模式一致，白细胞的减少以及激活的动物研究中的预期增加导致短暂的骨髓抑制，包括循环嗜中性粒细胞、血小板和红细胞团的减少。在所有用量组中都观察到白细胞的减少以及激活的T淋巴细胞的预期增加和细胞因子水平的升高。发热性嗜中性粒细胞减少症和嗜中性粒细胞减少症是在患有血液学恶性肿瘤的患者中以及在组合化学疗法之前观察到的常见事件。
出血症是AML治疗的常见并且可能严重的并发症，最常继发于血小板减少症。特别重要的出血症并发症包括弥漫性血管内凝血(DIC)综合征，其是由于血液凝固的大规模血管内激活以及凝血因子和血小板的消耗所致，导致严重出血。在患有AML的成年患者中，在住院当天观察到1％的致命出血症，都是在高白细胞症或急性早幼粒细胞白血病(APL)存在下发生。患有AML的患者的近期数据显示9.9％的出血性死亡率。此外，在这个AML患者群中，在全血细胞减少患者的未消退感染与最终出血之间可能存在强相关性。
同样被广为接受的是，免疫受损患者易患常见的社区获得性和机会性两种感染。感染是癌症患者发病和死亡的主要原因，并且虽然某些癌症本质上与免疫受损相关，但是感染风险主要与细胞毒性和免疫抑制性疗法的强度和持续时间有关。
然而，在急性髓性白血病中，情况与急性淋巴细胞性白血病相比是不同的。髓样区室包括较宽的存活所需细胞谱系谱。因此，不可能将ALL中布利妥莫单抗的施用方案简单地转移至使用AML特异性双特异性抗体构建体治疗AML。对于使用CD33+细胞清除治疗方法有效治疗AML，治疗需要足够长以有效，并且足够短以使对髓样区室中那些存活必需的(例如，考虑到维持免疫能力以抵抗机会性感染)细胞类型的毒性降至最低。此外，实现功效还需要足够剂量。
这个问题是通过例如提供双特异性抗体构建体来解决的，该双特异性抗体构建体包含特异性结合至CD33的第一结合结构域和特异性结合至CD3的第二结合结构域(CD33/CD3)，优选地用于治疗髓性白血病的方法中，其中双特异性抗体构建体是在一个或多个治疗周期中来施用，其中一个治疗周期包含应用至少两个剂量阶梯以至少三个不同剂量施用双特异性抗体构建体超过14天，任选地之后是不施用构建体的时间段。
使用与本发明一致的施用时间表，以至少三个渐增的剂量水平应用至少两倍阶梯式给药，可能在超过14天的CD33/CD3双特异性抗体构建体(例如，SEQ ID NO:104)施用期期间有效消除髓性白血病细胞，同时仍允许患者在治疗周期之间的不施用构建体的时间段中恢复髓样区室。采用至少240μg的靶剂量(即，治疗周期内最后一阶梯的最大剂量)优选地使得能完全缓解如本文所示的疾病。同时，根据本发明的阶梯式给药优选地显著降低严重免疫副作用(如细胞因子释放综合征或其症状)的风险，但对靶用量的暴露要长于先前预期可耐受的暴露。通过根据本发明应用阶梯式给药，即应用产生至少三个渐增的剂量的至少两个剂量阶梯，可使患者暴露于靶剂量持续延长的时间段，如最长52天。所述最长时间段得自分别持续两天的第一和第二阶梯、以及剩余第一治疗周期的持续24天的第三阶梯和下一(第二)治疗周期的另外28天的靶剂量，该下一(第二)治疗周期仅包含第三剂量而没有先前的阶梯式给药。因此，治疗周期之间的至少一个无治疗时间段可以是非必要的(即，在不间断地施用根据本发明的双特异性抗体构建体时)。因此，在第一所关注治疗周期的靶剂量之后不间断地立即施用下一(即，第二)所关注治疗周期的相同靶剂量。因此，患者对靶剂量的暴露发生显著扩展以实现根除AML母细胞和白血病干细胞的治疗目标，作为在受影响和如此治疗的患者中的长期治疗效果和最终根除AML疾病的先决条件。因此，根据本发明的方法提供了平衡对优选的长期治疗效果(即，有效根除造血干细胞和髓性白血病干细胞)和避免或减弱严重的和可能终止治疗的副作用(如CRS)的需求的方法。具体而言，优选地可以避免最高级5级(如本领域中一般所定义)的CRS事件，并且较高级3级和4级的CRS事件的发生率显著降低，即分别地，3级典型地在至多10％的所治疗患者中发生，并且4级典型地在至多5％的所治疗患者中发生。
在本发明的背景下，如果两个治疗周期不被无治疗时间段隔开，则在一个治疗周期中患者对双特异性抗体构建体的暴露的持续时间长于14天并且可以长达60天。典型地，在每个包括至少两个、优选地三个剂量阶梯的治疗周期之后是无治疗时间段，以允许患者恢复。然而，在需要延长靶剂量暴露以应对白血病干细胞和AML母细胞时，通过取消无治疗时间段将两个治疗周期彼此连接。然而，优选地不超过两个治疗周期在彼此之间没有无治疗时间段以允许患者充分恢复，但仍延长靶剂量暴露时间。
在所述两个治疗周期相连时，在前一个治疗周期后的后一个治疗周期的特征在于，仅具有一个剂量并且没有阶梯式给药。这由以下事实来促进：前一治疗周期的阶梯式给药降低副作用(如CRS(尤其是较高级3级和4级以及最高级5级))的风险，还降低之后立即进行的治疗周期(即，两个相连周期之间没有无治疗时间段)的风险，因为在前一治疗周期后的治疗周期受益于前一治疗周期所应用的阶梯式给药。因此，可以完全避免最高级的副作用CRS，并且较高级3级和4级减弱至少见的个位数发生率。可以在大多数所治疗患者中避免治疗间断，并确保连续有效用量施用以治疗患有高进展性r/r AML的高级患者。
因此，在本发明的背景下，至少一个治疗周期必须满足如本文所述的特定阶梯式给药的需求。在仅应用一个治疗周期的情况下，所述一个治疗周期包含阶梯式给药。在应用两个不被无治疗时间段隔开的治疗周期的情况下，则仅两个治疗周期中的第一个就足以满足如本文所述的特定的至少三个阶梯的特定阶梯式给药的需求。
如本文所提及的暴露时间段典型地是指对在一个治疗周期期间应用的所有至少三个不同剂量的总暴露。对靶用量的典型暴露较短，即在达到治疗周期内的第三或任选第四最大(靶)用量之前，缩短第一和第二(以及任选地第三)用量的持续时间。这种靶剂量暴露可持续例如56、55、54、53、52、51、50、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15或14天，这同时允许充分利用根据本发明的CD33 x CD3双特异性抗体构建体(例如，SEQ ID NO:104)的抗肿瘤功效。因此，本发明用量方案通过使用如本文所述的阶梯式给药，允许延长的所治疗患者对靶用量的暴露，同时使药物施用的初始阶段期间的副作用(如细胞因子释放综合征及其症状)最小化。同时，由如本文所述的施用时间表或剂量方案限制的优越功效优选地证实为所治疗患者中肿瘤负荷的显著降低，更优选地分别在一个治疗周期或多个治疗周期后的部分或甚至完全缓解或甚至重复完全缓解。
具有临床上证实的疾病(AML)完全缓解的根据本发明的典型治疗周期包括施用CD33 x CD3双特异性抗体构建体(例如，SEQ ID NO:104)：连续2或3天的10μg/天的第一剂量，之后立即是60μg/天的第二剂量持续2、3或4天，之后立即是240μg/天的第三剂量持续21、22或23天，其中总治疗周期持续时间为28天。可替代地，优选的治疗周期包含连续两天或三天的10μg/天的第一剂量，之后立即是60μg/天的第二剂量持续2、3或4天，之后立即是480μg/天的第三剂量持续21、22或23天，其中总治疗周期持续时间为28天。可替代地，优选的治疗周期包含连续两天或三天的10μg/天的第一剂量，之后立即是60μg/天的第二剂量持续2、3或4天，之后立即是600μg/天的第三剂量持续21、22或23天，其中总治疗周期持续时间为28天。可替代地，优选的治疗周期包含连续两天或三天的10μg/天的第一剂量，之后立即是60、120或240μg/天的第二剂量持续2、3或4天，之后立即是720μg/天的第三剂量持续21、22或23天，其中总治疗周期持续时间为28天。可替代地，优选的治疗周期包含连续两天或三天的10μg/天的第一剂量，之后立即是60、120或240μg/天的第二剂量持续2、3或4天，之后立即是840μg/天的第三剂量持续21、22或23天，其中总治疗周期持续时间为28天。可替代地，优选的治疗周期包含连续两天或三天的10μg/天的第一剂量，之后立即是60或120μg/天的第二剂量和120或240μg/天的第三剂量持续总计2天，之后立即是840μg/天的第四剂量持续21、22或23天，其中总治疗周期持续时间为28天。可替代地，优选的治疗周期包含连续两天或三天的10μg/天的第一剂量，之后立即是60或120μg/天的第二剂量和120或240μg/天的第三剂量持续总计2天，之后立即是960μg/天的第四剂量持续21、22或23天，其中总治疗周期持续时间为28天。为了更好地说明，此类治疗周期也显示于图5中。
在本发明的背景下值得注意的发现是，240μg/天的靶剂量已经可以导致疾病(AML，是MRD+，但优选地还是MRD-)的完全缓解。如本文所述的较高靶剂量确实甚至更加定量地根除白血病干细胞和AML母细胞并且可能降低复发风险，并且由此为患者提供较长的无疾病状态，从而提高患者的生活质量。
优选地，在本发明的背景下，用量限制性毒性(DLT)窗口可以缩短至4周的标准(其中至少14天给予靶用量)，允许监测CRS的发作及其消退、有效受试者内增加和总体患者安全性。
如本领域中已知的，CD33在髓系细胞(包含普通髓系祖细胞、成髓细胞、单核细胞)表面上的表达已经通过流式细胞术描述于文献中。此外，CD33在巨噬细胞表面上的表达已经通过免疫组织化学来证实。髓样区室中的那些CD33+细胞群在使用本文所述双特异性抗体构建体对患者的治疗下被消除。由于那些细胞群中的一些本身是髓样区室中的其他细胞群的祖细胞的事实，普通髓系祖细胞下游所有细胞类型的造血作用都受到影响，从而导致骨髓抑制。作为另外的作用方法，根据本发明的CD33双特异性抗体构建体还可消除骨髓抑制物(即MDSC)，这有助于局部微环境内的免疫抑制。
对于髓性白血病的成功治疗，需要患者对本文所述双特异性抗体构建体的大量暴露(即，某一暴露长度)以诱导T细胞激活/增殖和那些T细胞的细胞毒性活性。然而，基于上述观察结果，双特异性抗体构建体持续的施用期越长，预期的全血细胞减少症越长。考虑到这一点，本发明潜在问题的解决方案是用中止治疗期平衡双特异性抗体构建体的暴露长度与用量从而使得能有效清除白血病细胞，在这个中止治疗期期间，允许患者的髓样区室恢复。这通过上述施用方案来反映。
无施用时间段用作髓样区室的恢复期以重建例如对防御细菌感染重要的髓系细胞。所需最短的无施用时间段的长度典型地取决于残留肿瘤负荷。例如，对于已经显示部分反应的患者，该时间段可以短至7天或更短，如1、2、3、4、5或6天，优选地7天，而那些具有较高残留肿瘤负荷和对髓样区室的更多损伤的患者典型地需要更长时间段以重建髓系细胞，典型地至少8、9、10、11、12、13或14天，优选地14天。通常，设想使患者对靶用量的暴露最大化，并且同时尽可能多地限制包括无治疗恢复期的单一治疗周期的持续时间，以允许用于经常处于危险状态中并且典型地需要快速功效的患者的治疗周期的总体快速序列。
在本发明的一个特定实施例中，包含超过14天的施用时间的第一治疗周期提供较长的患者对靶用量的暴露，并且因此将肿瘤负荷减小至使得后续治疗周期可能不需要超过14天的施用时间的水平。在这种情况下，在第一治疗周期后的治疗周期可以持续至多14天，这通过一个周期内的较长治疗：恢复时间比降低副作用风险，前提是已经达到足够效率。可替代地，第二、第三、第四或任何后续治疗周期可以持续超过14天，之后是一个或多个长度至多14天的治疗周期。同样，超过14天施用的治疗周期可以与至多14天施用的治疗周期交替进行，以平衡功效与副作用的减轻。
如本文所述的本发明的特殊成就是提供不浪费时间以达到有效用量来靶向癌细胞并且同时降低触发严重副作用(如CRS)的风险的剂量方案。浪费时间将不利于患有严重且侵袭性的进行性疾病的所治疗患者。另一方面，由于过快阶梯式给药触发副作用(如CRS)可能导致由于过高毒性而间断或放弃治疗。通过根据本发明的方法减轻了这两个缺点。而且，通过增加第四阶梯，减小了剂量之间的差距，从而也减小了CRS的可能性。因此，在本发明的背景下，当每天应用高的靶剂量，例如至少480、720或960μg时，包括四个阶梯的阶梯式给药(例如每天30-240-600-900μg)优选于包括三个阶梯的阶梯式给药(例如每天30-240-900μg)(由于前一阶梯的剂量与靶剂量之间的差距较小，即使在相同时间段内进行)。
根据本发明的方法避免或减弱严重副作用，如CRS。具体而言，优选地可以避免最高级5级(如本领域中一般所定义)的CRS事件，并且较高级3级和4级的CRS事件的发生率显著降低，即分别地，3级典型地在至多10％的进行如本文所述方法的所治疗患者中发生，并且4级典型地在至多5％的所治疗患者中发生。
如本领域技术人员所了解，在每次复发后，新的完全缓解越来越难以实现。考虑到经历通过双特异性抗体构建体进行的当前所述疗法的患者典型地已经经历标准化学疗法并且可能已经经历缓解和复发的事实，需要通过根据本发明的方法赋予显著活性。因此，延长的对高剂量双特异性抗体构建体(例如，SEQ ID NO 104)的暴露如本文所述是优选的。这典型地需要阶梯式给药，其包含三个给药阶梯，意味着4个不同并且递增的剂量，即第一、第二、第三和第四剂量。因此，这种优选的治疗周期包含连续两天或三天的10μg/天的第一剂量，之后立即是60或120μg/天的第二剂量和120或240μg/天的第三剂量持续总计2天，之后立即是840μg/天的第四剂量持续21、22或23天，其中总治疗周期持续时间为28天。可替代地，优选的治疗周期包含连续两天或三天的10μg/天的第一剂量，之后立即是60或120μg/天的第二剂量和120或240μg/天的第三剂量持续总计2天，之后立即是960μg/天的第四剂量持续21、22或23天，其中总治疗周期持续时间为28天。在组合两个治疗周期并且在每个治疗周期后没有间歇式的无施用时间段时，第四有效剂量的施用具有长达52天的持续时间。例如，考虑到此类参数，延长的对高剂量双特异性抗体构建体(例如，SEQ ID NO 104)的暴露如本文所述是优选的。
在活性化合物(例如双特异性化合物)的血清水平下降至低于所定义的阈值时，认为已达到施用时间段的终点。这个阈值的实例是低于EC90值、优选地低于EC50值、更优选地低于EC10值的血清水平。此类EC值可以在细胞毒性测定中使用CD33+靶细胞和人PBL作为效应细胞根据这些测定来定义。
在双特异性单链抗体构建体(如在本发明背景下优选的CD33 x CD3双特异性抗体构建体(参见SEQ ID NO:104)，已知其具有短血清半衰期，CD33 X CD3双特异性抗体构建体在小鼠中的半衰期为6.5至8.7h，而CD33 X CD3双特异性抗体构建体在人类中的预测半衰期为约2小时)的情况下，血清水平会在停止连续静脉内施用后短时间内(即，几乎在施用阶段结束后立即)下降至低于上述阈值。
用于确定适合于本发明的双特异性抗体构建体的特定ECx值的测定描述于下文的实例中。
术语“用量(dose)”在本文中理解为本文所述药剂(即，双特异性抗体构建体)的测量量，典型地以质量单位(如微克[μg])来表示。
术语“剂量(dosage)”在本文中理解为施用一定用量的本文所述药剂(即，双特异性抗体构建体)的速率，典型地以质量/时间的单位(如微克/天[μg/d])来表示。在本发明的背景下，施用是静脉内输注，优选地连续静脉内输注(CIV)。其中，施用(即提交治疗性双特异性抗体构建体)在所提供的施用时间段期间不间断。
术语“治疗周期”在本文中理解为治疗时间段，其包含待应用的产生至少三个剂量的至少两个剂量阶梯，其中剂量按其序列顺序递增。一个治疗周期内的所述剂量优选地不被在应用如本文所述的阶梯式给药的一个治疗周期内施用的不同剂量之间的任何无治疗时间段间断。相反，关于所治疗患者的连续输注持续进行，优选地在整个治疗周期长度期间不间断。在竞争后，在所述治疗周期之后可典型地是休息时间段(无施用时间段，即无治疗)，并且按规律的时间表重复治疗期与无治疗期的组合。例如，给予4周治疗和之后的2周休息是一个治疗周期。在按照规律的时间表将这个周期重复多次时，其构成治疗过程。
术语“阶梯式给药(step dosing)”在本文中理解为优选地在一个治疗周期内施用一系列渐增的剂量，以避免治疗相关的副作用，如CRS。
术语“剂量阶梯(dosage step)”在本文中理解为从一个剂量向另一个剂量的变化。因此，如果阶梯式给药提供三个不同剂量，那么必须应用两个剂量阶梯，即分别是从第一剂量变为第二剂量的阶梯、和从第二剂量变为第三剂量的阶梯。
在本发明的背景下，缓解被理解为疾病AML的体征和症状的减少或消失。该术语也可用于指发生此减少的时间段。在本文中，可以将缓解视为部分缓解或完全缓解。例如，可以将AML的部分缓解定义为AML的可测量参数减少50％或更多，如例如可在身体检查、放射性研究中或通过来自血液或尿液测试的生物标记水平所发现。
在本发明的背景下，完全缓解典型地是疾病的表现完全消失。虽然可能复发(即疾病再现)，但是可以将处于完全缓解状态的患者视为已经治愈或恢复。
在本发明的背景下，无数字的完全缓解(CR)典型地意味着第一CR，例如刚诊断患有AML的患者在一个或多个周期中(即，在接受根据本发明的双特异性抗体构建体之前)接受化学疗法，并且发生缓解，这就是第一CR(通常仅称为CR)，然后复发，接受某种其他疗法并且再次发生缓解，现在这是第二完全缓解(CR2)，等。
术语“群组(cohort)”在本发明的背景下被理解为一组患者，其共享明确特征，即其经历相同的治疗周期，这些治疗周期的特征在于相同的阶梯式给药、剂量和施用持续时间。
术语“有效剂量”是靶用量，在这个用量下有效杀死AML母细胞和白血病干细胞。这个用量典型地是一个治疗周期的最高并且优选地最后一个剂量。
术语“双特异性抗体构建体”是指具有适合于特异性结合两种单独的靶结构的结构的分子。在本发明的背景下，此类双特异性抗体构建体特异性结合至靶标(优选地靶细胞的细胞表面上的CD33)和效应子(优选地T细胞的细胞表面上的CD3)。然而，如本文所述的优选的施用(即，阶梯式给药以减轻副作用(如细胞因子释放综合征)和延长的暴露以使功效最大化)也适用于靶向并非CD33的另一种靶标(除T细胞的细胞表面上的CD3之外)的其他双特异性抗体构建体。在双特异性抗体构建体的一个优选实施例中，双特异性抗体构建体的至少一个(更优选地两个)结合结构域是基于抗体的结构和/或功能。可以将此类构建体命名为与本发明一致的“双特异性抗体构建体”。
术语“抗体构建体”是指其中结构和/或功能是基于抗体(例如，全长或完整免疫球蛋白分子)的结构和/或功能的分子。因此，抗体构建体能够结合至其特异性靶标或抗原和/或从抗体或其片段的可变重链(VH)和/或可变轻链(VL)结构域提取。此外，根据本发明与其结合配偶体结合的结构域在本文中被理解为根据本发明的抗体构建体的结合结构域。典型地，根据本发明的结合结构域包含允许靶标结合的抗体的最低结构要求。这种最小要求可以例如通过至少三个轻链CDR(即VL区的CDR1、CDR2和CDR3)和/或三个重链CDR(即VH区的CDR1、CDR2和CDR3)、优选全部六个CDR的存在来定义。定义抗体的最低结构要求的替代方法是分别定义特异性靶标的结构内的抗体表位、构成表位区(表位簇)的靶蛋白的蛋白结构域或参考与所定义抗体的表位竞争的特定抗体。根据本发明的构建体所基于的抗体包括例如单克隆抗体、重组抗体、嵌合抗体、去免疫抗体、人源化抗体和人抗体。
根据本发明的抗体构建体的结合结构域可以例如包含上文提及的CDR组。优选地，那些CDR包含在抗体轻链可变区(VL)和抗体重链可变区(VH)的框架中；然而，它不一定包含两者。例如，Fd片段具有两个VH区并且通常保留完整抗原结合结构域的一些抗原结合功能。抗体片段、抗体变体或结合结构域的形式的另外实例包括(1)Fab片段，一种具有VL、VH、CL和CH1结构域的单价片段；(2)F(ab')2片段，一种具有由二硫桥在铰链区连接的两个Fab片段的双价片段；(3)具有两个VH和CH1结构域的Fd片段；(4)具有抗体的单一臂的VL和VH结构域的Fv片段；(5)具有VH结构域的dAb片段(Ward等人,(1989)Nature[自然]341:544-546)；(6)分离的互补决定区(CDR)，和(7)单链Fv(scFv)，后者是优选的(例如，衍生自scFV文库)。根据本发明的抗体构建体的实施例的实例例如描述于WO 00/006605、WO 2005/040220、WO2008/119567、WO 2010/037838、WO 2013/026837、WO 2013/026833、US 2014/0308285、US2014/0302037、WO 2014/144722、WO 2014/151910、和WO 2015/048272中。
此外，术语“抗体构建体”的定义包括单价、二价和多价(polyvalent/multivalent)构建体，并且由此包括特异性结合至仅一个抗原性结构的单特异性构建体、以及通过独特的结合结构域特异性结合多于一个(例如，两个、三个或更多个)抗原性结构的双特异性和多特异性构建体。此外，术语“抗体构建体”的定义包括由仅一条多肽链组成的分子以及由多于一条多肽链组成的分子，这些链可以相同(同二聚体、同三聚体或同寡聚体)或不同(异二聚体、异三聚体或异寡聚体)。上述鉴定的抗体及其变体或衍生物的实例尤其描述在以下参考文献中：Harlow和Lane,Antibodies a laboratory manual[抗体：实验室手册],CSHL Press[冷泉港实验室出版社](1988)和Using Antibodies:a laboratorymanual[使用抗体：实验室手册],CSHL Press[冷泉港实验室出版社](1999)，Kontermann和Dübel,Antibody Engineering[抗体工程],Springer[施普林格],第2版2010以及Little,Recombinant Antibodies for Immunotherapy[重组抗体用于免疫疗法],CambridgeUniversity Press[剑桥大学出版社]2009。
本发明的抗体构建体优选地是“体外产生的抗体构建体”。这个术语是指根据上文定义的抗体构建体，其中可变区的全部或部分(例如，至少一个CDR)是在非免疫细胞选择中产生，该非免疫细胞选择是例如体外噬菌体展示、蛋白质芯片或其中可测试候选序列结合至抗原的能力的任何其他方法。因此，这个术语优选地排除仅在动物的免疫细胞中通过基因组重排产生的序列。“重组抗体”是通过使用重组DNA技术或基因工程化制得的抗体。
本发明的双特异性抗体构建体的实施例是“单链抗体构建体”。那些单链抗体构建体仅包括由单条肽链组成的抗体构建体的上述实施例。
如本文所用的术语“单克隆抗体”(mAb)或单克隆抗体构建体是指从基本上均质的抗体群体获得的抗体，即，除了可能少量存在的可能的天然存在的突变和/或翻译后修饰(例如，异构化、酰胺化)以外，构成该群体的单独抗体是相同的。单克隆抗体具有高度特异性，针对抗原上的单一抗原性位点或决定簇，与常规(多克隆)抗体制剂相反，这些常规(多克隆)抗体制剂典型地包括针对不同决定簇(或表位)的不同抗体。除了其特异性之外，单克隆抗体的有利之处还在于，其是通过杂交瘤培养合成的，因此未被其他免疫球蛋白污染。修饰语“单克隆”指示抗体的特征为，是从基本上均质的抗体群获得，并且不应视为需要通过任何特定方法产生抗体。
对于单克隆抗体的制备，可以使用提供通过连续细胞系培养产生的抗体的任何技术。例如，有待使用的单克隆抗体可以通过Koehler等人,Nature[自然],256:495(1975)首次描述的杂交瘤方法，或可以通过重组DNA方法(参见，例如美国专利号4,816,567)制备。用于产生人单克隆抗体的其他技术的实例包括三源杂交瘤技术、人B细胞杂交瘤技术(Kozbor,Immunology Today[今日免疫学]4(1983),72)和EBV-杂交瘤技术(Cole等人,Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy[单克隆抗体和癌症治疗],Alan R.Liss,Inc.[阿兰R.利兹公司](1985),77-96)。
然后可以使用标准方法(如酶联免疫吸附测定(ELISA)和表面等离子体共振(BIACORETM)分析)筛选杂交瘤，以鉴定产生与指定抗原特异性结合的抗体的一种或多种杂交瘤。可以使用任何形式的相关抗原作为免疫原，例如重组抗原、天然存在的形式、其任何变体或片段以及其抗原性肽。可以使用如在BIAcore系统中采用的表面等离子体共振来提高结合至靶抗原(如靶细胞表面抗原CD33或CD3ε)的表位的噬菌体抗体的效率(Schier,Human Antibodies Hybridomas 7[人抗体杂交瘤7](1996),97-105；Malmborg,J.Immunol.Methods[免疫学方法杂志]183(1995),7-13)。
另一种制备单克隆抗体的示例性方法包括筛选蛋白质表达文库，例如噬菌体展示或核糖体展示文库。噬菌体展示例如描述于以下中：Ladner等人,美国专利号5,223,409；Smith(1985)Science[科学]228:1315-1317；Clackson等人,Nature[自然],352:624-628(1991)和Marks等人,J.Mol.Biol.[分子生物学杂志],222:581-597(1991)。
除了使用展示文库之外，还可以使用相关抗原来免疫非人动物，例如啮齿动物(如小鼠、仓鼠、兔或大鼠)。在一个实施例中，非人动物包括人免疫球蛋白基因的至少一部分。例如，有可能用人Ig(免疫球蛋白)基因座的大片段来工程化在小鼠抗体产生方面有缺陷的小鼠品系。使用杂交瘤技术，可以产生并选择源自具有所需特异性的基因的抗原特异性单克隆抗体。参见例如，XENOMOUSETM，Green等人(1994)Nature Genetics[自然遗传学]7:13-21；US 2003-0070185；WO 96/34096和WO 96/33735。
单克隆抗体也可以从非人动物获得，并且然后使用本领域已知的重组DNA技术进行修饰，例如人源化、去免疫、呈现嵌合等。修饰的抗体构建体的实例包括非人抗体的人源化变体、“亲和力成熟”抗体(参见，例如Hawkins等人J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]254,889-896(1992)和Lowman等人,Biochemistry[生物化学]30,10832-10837(1991))和具有改变的一种或多种效应子功能的抗体突变体(参见，例如美国专利5,648,260、Kontermann和Dübel(2010),上述引文和Little(2009),上述引文)。
在免疫学中，亲和力成熟是这样的过程：通过该过程，在免疫应答的过程中B细胞产生与抗原的亲和力增加的抗体。通过反复暴露至相同的抗原，宿主会产生依次更高亲和力的抗体。与天然原型类似，体外亲和力成熟是基于突变和选择的原理。体外亲和力成熟已经成功地用于优化抗体、抗体构建体和抗体片段。使用辐射、化学诱变剂或易错PCR引入CDR内的随机突变。此外，遗传多样性可以通过链改组来增加。使用展示方法(如噬菌体展示)进行两轮或三轮突变和选择通常产生具有在低纳摩尔范围内的亲和力的抗体片段。
抗体构建体的氨基酸取代变化的优选类型涉及取代亲代抗体(例如人源化或人抗体)的一个或多个超变区残基。通常，所选择用于进一步研发的一种或多种所得变体将具有相对于产生其的亲代抗体有所改良的生物特性。用于产生此类取代变体的便利方式涉及使用噬菌体展示的亲和力成熟。简单来说，使若干个超变区位点(例如，6-7个位点)突变以在每个位点产生所有可能的氨基酸取代。由此产生的抗体变体以单价方式从丝状噬菌体颗粒展示为与每个颗粒内包装的M13的基因III产物的融合物。然后如本文所披露筛选噬菌体展示的变体的生物活性(例如结合亲和力)。为了鉴定用于修饰的候选超变区位点，可以进行丙氨酸扫描诱变以鉴定对抗原结合有重要贡献的超变区残基。可替代地，或另外地，分析抗原-抗体复合物的晶体结构以鉴定结合结构域与例如人靶细胞表面抗原CD33之间的接触点可能是有益的。此类接触残基和邻近残基是根据本文所详述的技术进行取代的候选残基。一旦产生了此类变体，使变体组经历如本文所述的筛选，并且可以在一种或多种相关测定中选择具有优异特性的抗体用于进一步研发。
本发明的单克隆抗体和抗体构建体具体地包括“嵌合”抗体(免疫球蛋白)，其中重链和/或轻链的一部分与源自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，同时该一条或多条链的其余部分与源自另一种物种或属于另一种抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，以及此类抗体的片段，只要其展现所需生物活性即可(美国专利号4,816,567；Morrison等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊],81:6851-6855(1984))。本文感兴趣的嵌合抗体包括“灵长类化(primitized)”抗体，其包含源自非人灵长类动物(例如，旧大陆猴(Old World Monkey)、猿等)的可变结构域抗原结合序列和人恒定区序列。已经描述了多种用于制备嵌合抗体的方法。参见，例如Morrison等人,Proc.Natl.Acad.ScL U.S.A.[美国国家科学院院刊]81:6851,1985；Takeda等人,Nature[自然]314:452,1985；Cabilly等人,美国专利号4,816,567；Boss等人,美国专利号4,816,397；Tanaguchi等人,EP0171496；EP 0173494；和GB 2177096。
抗体、抗体构建体或抗体片段还可以通过WO 98/52976和WO 00/34317中所披露的方法，通过人T细胞表位的特定缺失(一种称为“去免疫”的方法)来修饰。简而言之，可以针对与II类MHC结合的肽分析抗体的重链和轻链可变结构域；这些肽代表潜在的T细胞表位(如WO 98/52976和WO 00/34317中所定义)。为了检测潜在T细胞表位，可以应用称为“肽穿线”的计算机建模方法，并且此外针对VH和VL序列中存在的基序，可以搜索人MHC Il类结合肽的数据库，如WO 98/52976和WO00/34317中所述。这些基序与18种主要的MHC Il类DR同种异型中的任一种结合，并且因此构成潜在T细胞表位。检测到的潜在T细胞表位可以通过取代可变结构域中的少量氨基酸残基，或者优选通过单个氨基酸取代来消除。典型地，进行保守取代。通常但不排他地，可以使用人种系抗体序列中的位置共有的氨基酸。人种系序列例如披露于以下中：Tomlinson等人(1992)J.MoI.Biol.[分子生物学杂志]227:776-798；Cook,G.P.等人(1995)Immunol.Today[今日免疫学]第16(5)卷:237-242；和Tomlinson等人(1995)EMBO J.[欧洲分子生物学学会杂志]14:14:4628-4638。VBASE目录提供了人免疫球蛋白可变区序列的综合目录(由Tomlinson,LA.等人编辑MRC Centre for ProteinEngineering[医学研究理事会蛋白质工程中心],Cambridge,UK[英国剑桥])。这些序列可以用作人序列的来源，例如用于框架区和CDR。也可以使用共有的人框架区，例如如美国专利号6,300,064中所述。
“人源化”抗体、抗体构建体或其片段(如Fv、Fab、Fab'、F(ab')2或抗体的其他抗原结合子序列)是主要具有人序列的抗体或免疫球蛋白，其含有一个或多个源自非人免疫球蛋白的最小序列。就大部分来说，人源化抗体是人免疫球蛋白(受体抗体)，其中来自受体超变区(也称为CDR)的残基被来自非人(例如，啮齿类动物)物种(供体抗体)(如小鼠、大鼠、仓鼠或兔)的具有所需特异性、亲和力和能力的超变区的残基替代。在一些情况下，人免疫球蛋白的Fv框架区(FR)残基被相应非人残基替代。此外，如本文所用的“人源化抗体”也可以包含在受体抗体或供体抗体中都未发现的残基。进行这些修饰以进一步改进和优化抗体性能。人源化抗体还可以包含典型地是人免疫球蛋白的免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分。对于更多的细节，参见Jones等人,Nature[自然],321:522-525(1986)；Reichmann等人,Nature[自然],332:323-329(1988)；和Presta,Curr.Op.Struct.Biol.[当前结构生物学观点],2:593-596(1992)。
人源化抗体或其片段可以通过用来自人Fv可变结构域的等效序列替代Fv可变结构域中不直接参与抗原结合的序列来产生。用于产生人源化抗体或其片段的示例性方法由以下提供：Morrison(1985)Science[科学]229:1202-1207；Oi等人(1986)BioTechniques[生物技术]4:214；以及US 5,585,089；US 5,693,761；US 5,693,762；US 5,859,205；和US6,407,213。那些方法包括分离、操纵和表达编码来自重链或轻链中的至少一者的全部或部分免疫球蛋白Fv可变结构域的核酸序列。此类核酸可以获得自如上所述的产生针对预定靶标的抗体的杂交瘤、以及其他来源。然后可以将编码人源化抗体分子的重组DNA克隆到合适的表达载体中。
人源化抗体还可以使用转基因动物(如表达人重链和轻链基因但不能表达内源性小鼠免疫球蛋白重链和轻链基因的小鼠)产生。Winter描述了可用于制备本文所述的人源化抗体的示例性CDR移植方法(美国专利号5,225,539)。特定人抗体的所有CDR可以用非人CDR的至少一部分替代，或者仅一些CDR可以用非人CDR替代。仅需要替代使人源化抗体与预定抗原结合所需数目的CDR。
人源化抗体可以通过引入保守取代、共有序列取代、种系取代和/或回复突变来优化。此类改变的免疫球蛋白分子可以通过本领域已知的几种技术中的任何一种来制备(例如，Teng等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊],80:7308-7312,1983；Kozbor等人,Immunology Today[今日免疫学],4:7279,1983；Olsson等人,Meth.Enzymol.[酶学方法],92:3-16,1982，以及EP 239 400)。
术语“人抗体”、“人抗体构建体”和“人结合结构域”包括如下抗体、抗体构建体和结合结构域，其具有基本对应于本领域已知的人种系免疫球蛋白序列的抗体区域(如可变和恒定区或结构域)，包括例如Kabat等人(1991)(上述引文)所述的那些。本发明的人抗体、抗体构建体或结合结构域可以包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)，例如在CDR中，并且特别是在CDR3中。人抗体、抗体构建体或结合结构域可以具有至少一个、两个、三个、四个、五个或更多个被不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基替代的位置。如本文所用的人抗体、抗体构建体和结合结构域的定义还考虑了完全人抗体，其仅包含非人工和/或遗传改变的人抗体序列，如可通过使用如Xenomouse等技术或系统衍生的那些。
在一些实施例中，本发明的抗体构建体是“分离的”或“基本上纯的”抗体构建体。在用于描述本文所披露的抗体构建体时，“分离的”或“基本上纯的”意味着抗体构建体已经从其产生环境的组分鉴定、分离和/或回收。优选地，抗体构建体不与或基本上不与来自其产生环境的所有其他组分缔合。其产生环境的污染组分(如由重组转染细胞产生的污染组分)是典型地会干扰多肽的诊断或治疗用途的材料，并且可能包括酶、激素及其他蛋白质或非蛋白质溶质。抗体构建体可以例如占给定样品中总蛋白质按重量计的至少约5％或至少约50％。应理解，根据情况，分离的蛋白质可以占总蛋白质含量按重量计的5％至99.9％。通过使用诱导型启动子或高表达启动子，可以按显著更高的浓度制备多肽，使得以增加的浓度水平制备多肽。该定义包括在本领域已知的众多生物体和/或宿主细胞中产生抗体构建体。在优选的实施例中，将抗体构建体(1)通过使用旋杯式序列分析仪纯化至足以获得至少15个残基的N-末端或内部氨基酸序列的程度，或(2)通过SDS-PAGE在非还原或还原条件下使用考马斯蓝或优选地银染色纯化至均质。然而，通常将通过至少一个纯化步骤来制备分离的抗体构建体。
结合本发明，术语“结合结构域”分别表征(特异性)结合至靶分子(抗原)和CD3上的给定靶表位或给定靶位点/与所述靶表位或靶位点相互作用/识别所述靶表位或靶位点的结构域。第一结合结构域(识别靶细胞表面抗原CD33)的结构和功能以及优选地还有第二结合结构域(CD3)的结构和/或功能是基于抗体(例如，全长或完整免疫球蛋白分子)的结构和/或功能。根据本发明，第一结合结构域的特征在于，三个轻链CDR(即，VL区的CDR1、CDR2和CDR3)和三个重链CDR(即，VH区的CDR1、CDR2和CDR3)的存在。第二结合结构域优选地还包含允许靶标结合的抗体的最低结构要求。更优选地，第二结合结构域包含至少三个轻链CDR(即VL区的CDR1、CDR2和CDR3)和/或三个重链CDR(即VH区的CDR1、CDR2和CDR3)。设想第一结合结构域和/或第二结合结构域是通过噬菌体展示或文库筛选方法产生或可获得的，而不是通过将CDR序列从预先存在的(单克隆)抗体移植到支架中产生或可获得的。
根据本发明，结合结构域优选地呈多肽的形式。此类多肽可以包括蛋白质部分和非蛋白质部分(例如化学接头或化学交联剂，如戊二醛)。蛋白质(包括其片段(优选地生物活性片段)和肽，通常具有少于30个氨基酸)包含两个或更多个经由共价肽键彼此偶合的氨基酸(产生氨基酸链)。如本文所用的术语“多肽”描述了一组分子，这些分子通常由超过30个氨基酸组成。多肽可以进一步形成多聚体，如二聚体、三聚体和更高级寡聚体，即由多于一个多肽分子组成。形成此类二聚体、三聚体等的多肽分子可以是相同的或不相同的。因此，将此类多聚体的相应较高阶结构称为同二聚体或异二聚体、同三聚体或异三聚体等。异多聚体的实例是抗体分子，其在其天然存在的形式中由两条相同的轻多肽链和两条相同的重多肽链组成。术语“肽”、“多肽”和“蛋白质”还是指天然修饰的肽/多肽/蛋白质，其中该修饰是通过例如翻译后修饰(如糖基化、乙酰化、磷酸化等)来实现。当在本文中提及时，“肽”、“多肽”或“蛋白质”也可以是化学修饰的，如聚乙二醇化的。此类修饰在本领域是熟知的并且在下文描述。
包含至少一个人结合结构域的抗体和抗体构建体避免了与具有非人(如啮齿动物(例如鼠类、大鼠、仓鼠或兔))可变区和/或恒定区的抗体或抗体构建体相关的一些问题。此类啮齿动物衍生的蛋白质的存在可以导致抗体或抗体构建体的快速清除或可以导致患者产生针对抗体或抗体构建体的免疫应答。为了避免使用啮齿动物衍生的抗体或抗体构建体，可以通过将人抗体功能引入到啮齿动物中以使啮齿动物产生完全人抗体来产生人或完全人抗体/抗体构建体。
在YAC中克隆并重构兆碱基大小的人基因座并将其引入小鼠种系中的能力提供了阐明极大或粗略定位的基因座的功能组分以及产生人类疾病的有用模型的有效方法。此外，使用这种技术将小鼠基因座取代为其人等效物可以提供关于人基因产物在发育期间的表达和调控、其与其他系统的通信以及其参与疾病诱导和进展的独特见解。
这种策略的重要实际应用是小鼠体液免疫系统的“人源化”。将人免疫球蛋白(Ig)基因座引入其中内源性Ig基因已经失活的小鼠中提供了研究抗体的程序化表达和组装的根本机制以及其在B细胞发育中的作用的机会。此外，这种策略可以为完全人单克隆抗体(mAb)的产生提供理想来源-这是有助于实现抗体疗法在人疾病中的前景的重要里程碑。预期完全人抗体或抗体构建体将小鼠或小鼠衍生的mAb所固有的免疫原性和变应性应答最小化，并且由此增加施用的抗体/抗体构建体的功效和安全性。可以预期使用完全人抗体或抗体构建体在治疗需要重复施用化合物的慢性和复发性人类疾病(如炎症、自体免疫和癌症)方面提供了显著的优势。
实现这一目标的一种方法是用人Ig基因座的大片段工程化在小鼠抗体产生方面有缺陷的小鼠品系，预期此类小鼠在不存在小鼠抗体的情况下将产生大的人抗体组库。大的人Ig片段将保持大的可变基因多样性以及对抗体产生和表达的适当调控。通过利用小鼠机构进行抗体多样化和选择以及缺乏对人蛋白质的免疫耐受性，在这些小鼠品系中再生的人抗体组库应产生针对任何感兴趣的抗原(包括人抗原)的高亲和力抗体。使用杂交瘤技术，可以容易地产生和选择具有所需特异性的抗原特异性人mAb。结合第一XenoMouse小鼠品系的产生来证实这种通用策略(参见Green等人Nature Genetics[自然遗传学]7:13-21(1994))。用酵母人工染色体(YAC)工程化XenoMouse品系，这些酵母人工染色体分别含有人重链基因座和κ轻链基因座的245kb和190kb大小的种系构型片段，这些片段含有核心可变区和恒定区序列。证明含有人Ig的YAC与小鼠系统相容以重排和表达抗体，并且这些YAC能够取代失活的小鼠Ig基因。这通过其诱导B细胞发育、产生完全人抗体的成人样人组库和产生抗原特异性人mAb的能力来证明。这些结果还表明，引入含有较大数目的V基因、其他调控元件和人Ig恒定区的人Ig基因座的较大部分可能基本上再现特征为对感染和免疫的人体液应答的完整组库。Green等人的工作最近扩展到通过分别引入兆碱基大小的人重链基因座和κ轻链基因座的种系构型YAC片段来引入大于大约80％的人抗体组库。参见Mendez等人Nature Genetics[自然遗传学]15:146-156(1997)和美国专利申请序列号08/759,620。
XenoMouse小鼠的产生进一步论述和描绘于以下中：美国专利申请序列号07/466,008、序列号07/610,515、序列号07/919,297、序列号07/922,649、序列号08/031,801、序列号08/112,848、序列号08/234,145、序列号08/376,279、序列号08/430,938、序列号08/464,584、序列号08/464,582、序列号08/463,191、序列号08/462,837、序列号08/486,853、序列号08/486,857、序列号08/486,859、序列号08/462,513、序列号08/724,752和序列号08/759,620；和美国专利号6,162,963、6,150,584、6,114,598、6,075,181和5,939,598以及日本专利号3 068 180B2、3 068 506B2和3 068 507 B2。还参见Mendez等人Nature Genetics[自然遗传学]15:146-156(1997)和Green和Jakobovits J.Exp.Med.[实验医学杂志]188:483-495(1998)、EP 0 463 151 B1、WO 94/02602、WO 96/34096、WO 98/24893、WO 00/76310和WO 03/47336。
在一种替代方法中，其他公司(包括真药物国际公司(GenPharm International,Inc.))利用了“微基因座”方法。在微基因座方法中，通过包含来自Ig基因座的碎片(单独的基因)来模拟外源性Ig基因座。因此，将一个或多个VH基因、一个或多个DH基因、一个或多个JH基因、μ恒定区和第二恒定区(优选γ恒定区)形成为用于插入到动物中的构建体。这种方法描述于授予Surani等人的美国专利号5,545,807以及各自授予Lonberg和Kay的美国专利号5,545,806、5,625,825、5,625,126、5,633,425、5,661,016、5,770,429、5,789,650、5,814,318、5,877,397、5,874,299和6,255,458；授予Krimpenfort和Berns的美国专利号5,591,669和6,023.010；授予Berns等人的美国专利号5,612,205、5,721,367和5,789,215；以及授予Choi和Dunn的美国专利号5,643,763；以及真药物国际公司的美国专利申请序列号07/574,748、序列号07/575,962、序列号07/810,279、序列号07/853,408、序列号07/904,068、序列号07/990,860、序列号08/053,131、序列号08/096,762、序列号08/155,301、序列号08/161,739、序列号08/165,699、序列号08/209,741中。还参见EP 0 546 073 B1、WO 92/03918、WO 92/22645、WO 92/22647、WO 92/22670、WO 93/12227、WO 94/00569、WO 94/25585、WO 96/14436、WO 97/13852和WO 98/24884以及美国专利号5,981,175。进一步参见Taylor等人(1992)、Chen等人(1993)、Tuaillon等人(1993)、Choi等人(1993)、Lonberg等人(1994)、Taylor等人(1994)、和Tuaillon等人(1995)、Fishwild等人(1996)。
Kirin也证实了从通过微细胞融合引入大段染色体或整个染色体的小鼠产生人抗体。参见欧洲专利申请号773 288和843 961。Xenerex Biosciences正在研发用于人抗体的潜在产生的技术。在这种技术中，用人淋巴细胞(例如B和/或T细胞)重构SCID小鼠。然后将小鼠用抗原免疫并且可以产生针对抗原的免疫应答。参见美国专利号5,476,996；5,698,767；和5,958,765。
人抗小鼠抗体(HAMA)反应已经导致该行业制备嵌合的或在其他方面人源化的抗体。然而，预期特别是在抗体的长期或多用量利用中会观察到某些人抗嵌合抗体(HACA)反应。因此，可能需要提供如下抗体构建体，其包含针对靶细胞表面抗原的完全人结合结构域和针对CD3的完全人结合结构域，以消除HAMA或HACA反应的问题和/或效应。
根据本发明，术语“(特异性)结合至”、“(特异性)识别”、“(特异性)针对”和“与……(特异性)反应”意味着，结合结构域与位于靶蛋白或抗原(靶细胞表面抗原CD33/CD3)上的表位的一个或多个、优选地至少两个、更优选地至少三个、最优选地至少四个氨基酸相互作用或特异性相互作用。
术语“表位”是指抗原上的位点，结合结构域(如抗体或免疫球蛋白或者抗体或免疫球蛋白的衍生物或片段)与该位点特异性结合。“表位”是抗原性的，并且因此术语表位在本文中有时也称为“抗原性结构”或“抗原决定簇”。因此，结合结构域是“抗原相互作用位点”。所述结合/相互作用也被理解为定义“特异性识别”。结合本申请，术语“表位”被理解为描述完整抗原性结构，而术语“表位的部分”可以用于描述给定结合结构域的特异性表位的一个或多个亚基。
“表位”可以通过连续的氨基酸或通过蛋白质的三级折叠并置的非连续氨基酸形成。“线性表位”是如下表位，其中氨基酸一级序列构成所识别表位。线性表位典型地在独特的序列中包含至少3个或至少4个、更通常地至少5个或至少6个或至少7个(例如，约8个至约10个)氨基酸。
与线性表位相反，“构象表位”是如下表位，其中构成表位的一级氨基酸序列并非所识别表位的唯一定义性组分(例如，其中一级氨基酸序列不一定被结合结构域识别的表位)。典型地，构象表位相对于线性表位包含增加数目的氨基酸。关于构象表位的识别，结合结构域识别抗原、优选地肽或蛋白质或其片段的三维结构(在本发明的背景下，一种结合结构域的抗原包含于靶细胞表面抗原CD33内)。例如，当蛋白质分子折叠以形成三维结构时，形成构象表位的某些氨基酸和/或多肽骨架并置，使得抗体能够识别表位。确定表位构象的方法包括但不限于x射线晶体学、二维核磁共振(2D-NMR)光谱学和定点自旋标记和电子顺磁共振(EPR)光谱学。
结合结构域与表位或表位簇之间的相互作用意指，结合结构域对特定蛋白质或抗原(此处：分别是靶细胞表面抗原CD33和CD3)上的表位或表位簇展现可察觉的亲和力，并且通常不展现与靶细胞表面抗原CD33或CD3以外的蛋白质或抗原的显著反应性。“可观的亲和力”包括以约10-6M(KD)或更强的亲和力结合。优选地，在结合亲和力为约10-12至10-8M、10-12至10-9M、10-12至10-10M、10-11至10-8M，优选地为约10-11至10-9M时，将结合视为特异性的。结合结构域是否与靶标特异性反应或结合尤其可以通过以下方式容易地测试：比较所述结合结构域与靶蛋白或抗原的反应和所述结合结构域与靶细胞表面抗原CD33或CD3以外的蛋白质或抗原的反应。优选地，本发明的结合结构域实质上或基本上不结合至靶细胞表面抗原CD33或CD3以外的蛋白质或抗原(即，第一结合结构域不能结合至靶细胞表面抗原CD33以外的蛋白质，并且第二结合结构域不能结合至CD3以外的蛋白质)。
术语“实质上/基本上不结合”或“不能结合”意味着，本发明的结合结构域不结合靶细胞表面抗原CD33或CD3以外的蛋白质或抗原，即，不显示大于30％，优选地不超过20％，更优选地不超过10％，特别优选地不超过9％、8％、7％、6％或5％的与靶细胞表面抗原CD33或CD3以外的蛋白质或抗原的反应性，其中将与靶细胞表面抗原CD33或CD3的结合分别设定为100％。
据信特异性结合是通过结合结构域和抗原的氨基酸序列中的特定基序实现的。因此，由于其一级、二级和/或三级结构以及所述结构的二次修饰的结果，实现了结合。抗原相互作用位点与其特异性抗原的特异性相互作用可以导致所述位点与抗原的简单结合。此外，抗原相互作用位点与其特异性抗原的特异性相互作用可以可替代地或另外地导致信号的引发，例如由于诱导抗原构象变化、抗原寡聚化等所致。
术语“可变的”是指抗体或免疫球蛋白结构域的如下部分，这些部分在其序列中展现可变性并且参与决定特定抗体(即，“一个或多个可变结构域”)的特异性和结合亲和力。可变重链(VH)和可变轻链(VL)的配对一起形成单一抗原结合位点。
可变性在整个抗体的可变结构域中并不均匀分布；它集中在重链可变区和轻链可变区中的每一个的子结构域中。这些子结构域被称为“超变区”或“互补决定区”(CDR)。可变结构域中较保守(即，非超变性)的部分被称为“框架”区(FRM)，并在三维空间中提供这六个CDR的支架，以形成抗原结合表面。天然存在的重链和轻链的可变结构域各自包含四个FRM区(FR1、FR2、FR3和FR4)，其主要采用β-片层构型，通过三个高变区连接，这三个高变区形成连接β-片层结构的环，并且在一些情况下形成β-片层结构的一部分。每条链中的超变区通过FRM紧密靠近地保持在一起，并且与另一条链的超变区一起促进形成抗原结合位点(参见Kabat等人,上述引文)。
术语“CDR”及其复数“CDR”是指互补决定区，三个互补决定区构成轻链可变区的结合特征(CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3)并且三个互补决定区构成重链可变区的结合特征(CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3)。CDR含有大部分负责抗体与抗原特异性相互作用的残基，并且因此有助于抗体分子的功能活性：它们是抗原特异性的主要决定簇。
准确定义的CDR边界和长度受制于不同的分类和编号系统。因此，CDR可以通过Kabat、Chothia、接触(contact)或任何其他边界定义(包括本文所述的编号系统)来引用。尽管有不同的边界，但这些系统各自在构成可变序列内所谓的“超变区”的序列中具有一定程度的重叠。因此，根据这些系统的CDR定义可以在相对于相邻框架区的长度和边界区域中不同。参见例如Kabat(基于跨物种序列变异性的方法)、Chothia(基于抗原-抗体复合物的晶体学研究的方法)、和/或MacCallum(Kabat等人,上述引文；Chothia等人,J.MoI.Biol[分子生物学杂志],1987,196:901-917；以及MacCallum等人,J.MoI.Biol[分子生物学杂志],1996,262:732)。表征抗原结合位点的还另一种标准是由牛津大学分子公司(OxfbrdMolecular)的AbM抗体建模软件使用的AbM定义。参见例如，Protein Sequence andStructure Analysis of Antibody Variable Domains[抗体可变结构域的蛋白质序列和结构分析].在：Antibody Engineering Lab Manual[抗体工程实验室手册](编辑：Duebel,S.和Kontermann,R.,Springer-Verlag[施普林格出版社],海德尔堡)。就两种残基鉴定技术定义重叠区而非相同区而言，可以将它们组合以定义杂合CDR。然而，根据所谓的Kabat系统进行编号是优选的。
典型地，CDR形成可以分类为规范结构的环结构。术语“规范结构”是指抗原结合(CDR)环采取的主链构象。从比较结构研究中，已经发现六个抗原结合环中的五个仅具有有限的可用构象组库。每个规范结构可以通过多肽骨架的扭转角来表征。因此，抗体之间的对应环可具有非常类似的三维结构，但环中大部分具有高氨基酸序列变异性(Chothia和Lesk,J.MoI.Biol.[分子生物学杂志],1987,196:901；Chothia等人,Nature[自然],1989,342:877；Martin和Thornton,J.MoI.Biol[分子生物学杂志],1996,263:800)。此外，所采用的环结构与其周围的氨基酸序列之间存在关系。特定规范类别的构象由环的长度和位于环内关键位置以及保守框架内(即，环外)的氨基酸残基决定。因此，可以基于这些关键氨基酸残基的存在对特定的规范类别进行分配。
术语“规范结构”还可以包括关于抗体的线性序列的考虑因素，例如，如Kabat(Kabat等人,上述引文)所编目。Kabat编号方案(系统)是以一致方式对抗体可变结构域的氨基酸残基进行编号的广泛采用的标准，并且是本发明应用的优选方案，也如本文其他地方所提及。另外的结构考虑因素也可以用于确定抗体的规范结构。例如，通过Kabat编号未完全反映的那些差异可以通过Chothia等人的编号系统来描述和/或通过其他技术(例如，结晶学和二维或三维计算建模)来揭示。因此，可以将给定的抗体序列置于规范的类别中，该类别尤其允许鉴定适当的基础结构(chassis)序列(例如，基于在文库中包括多种规范结构的期望)。抗体氨基酸序列的Kabat编号和如Chothia等人(上述引文)所述的结构考虑因素以及其用于解释抗体结构的规范方面的含义描述于文献中。不同类别免疫球蛋白的亚单位结构和三维构型在本领域是熟知的。有关抗体结构的综述，参见Antibodies:ALaboratory Manual[抗体：实验室手册],Cold Spring Harbor Laboratory[冷泉港实验室],Harlow等人编辑,1988。
轻链的CDR3以及特别是重链的CDR3可以构成轻链可变区和重链可变区内抗原结合中最重要的决定簇。在一些抗体构建体中，重链CDR3似乎构成抗原与抗体之间的主要接触区域。可以使用其中仅CDR3变化的体外选择方案来改变抗体的结合特性，或确定哪些残基有助于抗原结合。因此，CDR3典型地是抗体结合位点内的分子多样性的最大来源。例如，H3可以短至两个氨基酸残基或多于26个氨基酸。
在经典的全长抗体或免疫球蛋白中，每条轻(L)链通过一个共价二硫键与重(H)链连接，而两条H链通过一个或多个二硫键彼此连接，这取决于H链同种型。最靠近VH的CH结构域通常命名为CH1。恒定(“C”)结构域不直接参与抗原结合，但展现各种效应子功能，如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和补体激活。抗体的Fc区包含于重链恒定结构域内，并且例如能够与位于细胞表面的Fc受体相互作用。
组装和体细胞突变后的抗体基因的序列高度改变，并且估计这些改变的基因编码1010种不同抗体分子(Immunoglobulin Genes[免疫球蛋白基因],第2版,Jonio等人编辑,Academic Press[学术出版社],San Diego,CA[加利福尼亚州圣地亚哥],1995)。因此，免疫系统提供了免疫球蛋白组库。术语“组库(repertoire)”是指完全或部分源自编码至少一种免疫球蛋白的至少一个序列的至少一个核苷酸序列。一个或多个序列可以通过重链的V、D和J区段以及轻链的V和J区段的体内重排来产生。可替代地，一个或多个序列可以响应于发生哪种重排(例如，体外刺激)从细胞产生。可替代地，一种或多种序列的一部分或全部可以通过DNA剪接、核苷酸合成、诱变和其他方法获得，参见例如美国专利5,565,332。组库可以仅包括一个序列或可以包括多个序列，包括遗传多样性集合中的序列。
如本文所用的术语“双特异性”是指“至少双特异性”的构建体，即，该构建体包含至少第一结合结构域和第二结合结构域，其中第一结合结构域结合至一种抗原或靶标，并且第二结合结构域结合至另一中抗原或靶标(此处：CD3)。因此，根据本发明的双特异性抗体构建体包含对至少两种不同抗原或靶标的特异性。术语本发明的“双特异性抗体构建体”还涵盖多特异性构建体，如三特异性构建体，后者包括三个结合结构域，或者具有多于三种(例如，四种、五种……)特异性的构建体。在结合本发明使用的构建体是抗体构建体的情况下，这些所涵盖的相应构建体是多特异性抗体构建体，如三特异性抗体构建体，后者包括三个结合结构域，或者具有多于三种(例如，四种、五种……)特异性的构建体。
鉴于根据本发明的抗体构建体是(至少)双特异性的，它们不是天然存在的并且与天然存在的产物明显不同。因此，“双特异性”抗体构建体或免疫球蛋白是具有至少两个具有不同特异性的不同结合位点的人工杂合抗体或免疫球蛋白。双特异性抗体可以通过多种方法(包括杂交瘤的融合或Fab'片段的连接)来产生。参见例如，Songsivilai和Lachmann,Clin.Exp.Immunol.[临床和实验免疫学]79:315-321(1990)。
本发明的抗体构建体的至少两个结合结构域和可变结构域可以包含或可以不包含肽接头(间隔肽)。术语“肽接头”根据本发明定义氨基酸序列，通过该氨基酸序列将本发明的抗体构建体的一个(可变和/或结合)结构域与另一个(可变和/或结合)结构域彼此连接。这种肽接头的基本技术特征在于，所述肽接头不含任何聚合活性。合适的肽接头是在美国专利4,751,180和4,935,233或WO 88/09344中描述的那些。肽接头也可以用于将其他结构域或模块或区(如半衰期延长结构域)附接到本发明的抗体构建体。
在使用接头的情况下，这种接头的长度和序列优选地足以确保第一和第二结构域可以各自彼此独立地保留其差异性结合特异性。对于连接本发明的抗体构建体中的至少两个结合结构域(或两个可变结构域)的肽接头，那些仅包含少量氨基酸残基(例如，12个或更少氨基酸残基)的肽接头是优选的。因此，12、11、10、9、8、7、6或5个氨基酸残基的肽接头是优选的。所设想的具有少于5个氨基酸的肽接头包含4、3、2或1个氨基酸，其中富含Gly的接头是优选的。在所述“肽接头”的背景下，特别优选的“单一”氨基酸是Gly。因此，所述肽接头可以由单一氨基酸Gly组成。肽接头的另一个优选实施例的特征在于氨基酸序列Gly-Gly-Gly-Gly-Ser，即Gly4Ser，或其聚合物，即(Gly4Ser)x，其中x是1或更大的整数。所述肽接头的特征(包含不存在二级结构的促进)在本领域是已知的并且描述于例如以下文献中：Dall'Acqua等人(Biochem.[生物化学](1998)37,9266-9273)、Cheadle等人(Mol Immunol[分子免疫学](1992)29,21-30)以及Raag和Whitlow(FASEB[美国实验生物学学会联合会](1995)9(1),73-80)。也不促进任何二级结构的肽接头是优选的。所述结构域的相互连接可以通过例如基因工程化来提供，如实例中所述。用于制备融合的且可操作地连接的双特异性单链构建体并在哺乳动物细胞或细菌中表达它们的方法是本领域中熟知的(例如WO 99/54440或Sambrook等人,Molecular Cloning:A Laboratory Manual[分子克隆：实验室手册],Cold Spring Harbor Laboratory Press[冷泉港实验室出版社],Cold SpringHarbor,New York[纽约冷泉港],2001)。
双特异性单链分子在本领域中是已知的并描述于以下中：WO 99/54440；Mack,J.Immunol.[免疫学杂志](1997),158,3965-3970；Mack,PNAS[美国国家科学院院刊],(1995),92,7021-7025；Kufer,Cancer Immunol.Immunother.[癌症免疫学免疫治疗],(1997),45,193-197；
Figure BDA0002943494870000321
Blood[血液],(2000),95,6,2098-2103；Brühl,Immunol.[免疫学],(2001),166,2420-2426；Kipriyanov,J.Mol.Biol.[分子生物学杂志],(1999),293,41-56。可以采用针对产生单链抗体所述的技术(尤其参见美国专利4,946,778；Kontermann和Dübel(2010)，上述引文；和Little(2009)，上述引文)产生特异性识别一种或多种所选靶标的单链抗体构建体。
二价(bivalent)(也称为二价(divalent))或双特异性单链可变片段(具有形式(scFv)2的双scFv或二scFv)可以通过连接两种scFv分子来工程化。在这两种scFv分子具有相同结合特异性的情况下，所得(scFv)2分子将优选地被称为二价的(即，其具有针对同一靶表位的两个价)。在两种scFv分子具有不同结合特异性的情况下，所得(scFv)2分子将优选地被称为双特异性的。连接可以通过产生具有两个VH区和两个VL区的单条肽链从而产生串联scFv来进行(参见例如，Kufer P.等人,(2004)Trends in Biotechnology[生物技术趋势]22(5):238-244)。另一种可能性是产生具有接头肽的scFv分子，这些接头肽对于两个可变区来说太短以致于不能折叠在一起(例如约五个氨基酸)，从而迫使scFv二聚化。这种类型被称为双抗体(参见例如，Hollinger,Philipp等人,(1993年7月)Proceedings of theNational Academy of Sciences of the United States of America[美国国家科学院院刊]90(14):6444-8)。
单结构域抗体仅包含一个(单体)抗体可变结构域，该抗体可变结构域能够独立于其他V区或结构域而选择性结合至特定抗原。第一单结构域抗体是从骆驼中发现的重链抗体工程化而来，并且这些被称为VHH片段。软骨鱼类也具有重链抗体(IgNAR)，可以从这些重链抗体中获得称为VNAR片段的单结构域抗体。一种替代方法是将来自常见免疫球蛋白(例如来自人或啮齿动物)的二聚体可变结构域分裂成单体，由此获得作为单结构域Ab的VH或VL。尽管对单结构域抗体的大多数研究目前都是基于重链可变结构域，但源自轻链的纳米抗体也显示出与靶表位特异性结合。单结构域抗体的实例是所谓的sdAb、纳米抗体或单一可变结构域抗体。
因此，(单结构域mAb)2是由(至少)两个单结构域单克隆抗体构成的单克隆抗体构建体，这些单结构域单克隆抗体单独地选自包含VH、VL、VHH和VNAR的组。接头优选地呈肽接头的形式。类似地，“scFv-单结构域mAb”是由至少一种如上所述的单结构域抗体和一种如上所述的scFv分子构成的单克隆抗体构建体。同样，接头优选地呈肽接头的形式。
还设想，本发明的抗体构建体除了其结合至靶抗原CD33和CD3的功能以外，还包含另一种功能。在这种形式中，抗体构建体是三功能或多功能抗体构建体，其通过结合至靶抗原靶向靶细胞，通过CD3结合介导细胞毒性T细胞活性，并提供另一种功能，如标记(荧光标记等)、治疗剂(如毒素或放射性核素)等。
抗体构建体的共价修饰也包括在本发明的范围内，并且通常但不总是在翻译后进行。例如，通过使抗体构建体的特定氨基酸残基与能够与选择的侧链或N-或C-末端残基反应的有机衍生剂反应，将抗体构建体的若干种类型的共价修饰引入分子中。
半胱氨酰残基最常见地与α-卤代乙酸酯(和相应的胺)(如氯乙酸或氯乙酰胺)反应，以得到羧甲基或羧酰胺甲基衍生物。半胱氨酰残基还可以通过与溴三氟丙酮、α-溴-β-(5-咪唑基)丙酸、磷酸氯乙酰酯、N-烷基马来酰亚胺、3-硝基-2-吡啶基二硫化物、甲基2-吡啶基二硫化物、对氯汞苯甲酸酯、2-氯汞-4-硝基苯酚或氯-7-硝基苯并-2-氧杂-1,3-二唑反应来衍生出。
组氨酰残基是通过在pH 5.5-7.0下与焦碳酸二乙酯反应来衍生出，因为这种试剂对组氨酰侧链相对具有特异性。对溴苯甲酰甲基溴也是有用的；优选在0.1M二甲胂酸钠中在pH 6.0下进行反应。赖氨酰残基和氨基末端残基与琥珀酸酐或其他羧酸酐反应。用这些试剂衍生化具有逆转赖氨酰残基的电荷的效应。用于衍生含α-氨基的残基的其他合适试剂包括亚氨酸酯，诸如甲基吡啶亚胺甲酯；磷酸吡哆醛；吡哆醛；硼氢化氯；三硝基苯磺酸；O-甲基异脲；2,4-戊二酮；以及转氨酶催化的与乙醛酸盐的反应。
精氨酰残基通过与一种或多种常规试剂(其中苯甲酰甲醛、2,3-丁二酮、1,2-环己二酮和茚三酮)反应而被修饰。由于胍官能团的高pKa，精氨酸残基的衍生化要求反应在碱性条件下进行。此外，这些试剂可以与赖氨酸基团以及精氨酸ε-氨基基团反应。
可以对酪氨酰残基进行特定修饰，特别感兴趣的是通过与芳族重氮化合物或四硝基甲烷反应将光谱标记引入酪氨酰残基中。最常见地，将N-乙酰基咪唑和四硝基甲烷分别用于形成O-乙酰基酪氨酰物质和3-硝基衍生物。使用125I或131I碘化酪氨酰残基以制备用于放射免疫测定的标记蛋白质，上述氯胺T法是合适的。
羧基侧基团(天冬氨酰基或谷氨酰基)通过与碳二亚胺(R'-N＝C＝N--R')反应而被选择性地修饰，其中R和R'任选地为不同的烷基基团，如1-环己基-3-(2-吗啉基-4-乙基)碳二亚胺或1-乙基-3-(4-氮鎓-4,4-二甲基戊基)碳二亚胺。此外，天冬氨酰残基和谷氨酰残基通过与铵离子反应而转化为天冬酰胺酰残基和谷氨酰胺酰残基。
用双功能剂衍生化可用于将本发明的抗体构建体交联到水不溶性载体基质或表面以用于多种方法中。常用的交联剂包括例如1,1-双(重氮乙酰基)-2-苯基乙烷、戊二醛、N-羟基琥珀酰亚胺酯(例如，与4-叠氮基水杨酸的酯)、同双官能亚氨酸酯(包括二琥珀酰亚胺酯，如3,3'-二硫代双(琥珀酰亚胺基丙酸酯))、和双官能马来酰亚胺(如双-N-马来酰亚胺-1,8-辛烷)。衍生剂(如3-[(对叠氮基苯基)二硫代]丙酰亚胺酸甲基酯)产生能够在光存在下形成交联的可光激活的中间体。可替代地，反应性水不溶性基质如溴化氰活化的碳水化合物和反应性底物，如美国专利号3,969,287；3,691,016；4,195,128；4,247,642；4,229,537；和4,330,440所述，用于蛋白质固定。
谷氨酰胺酰残基和天冬酰胺酰残基通常分别脱酰胺成相应的谷氨酰残基和天冬氨酰残基。可替代地，这些残基在弱酸性条件下脱酰胺。这些残基的任一形式都落入本发明的范围。
其他修饰包括脯氨酸和赖氨酸的羟基化、丝氨酰残基或苏氨酰残基的羟基基团的磷酸化、赖氨酸、精氨酸和组氨酸侧链中α-氨基的甲基化(T.E.Creighton,Proteins:Structure and Molecular Properties[蛋白质：结构和分子特性],W.H.Freeman&Co.[W.H.弗里曼公司],San Francisco[旧金山],1983,第79-86页)、N-末端胺的乙酰化和任何C-末端羧基基团的酰胺化。
包括在本发明范围内的抗体构建体的另一种类型的共价修饰包括改变蛋白质的糖基化模式。如本领域中已知的，糖基化模式可以取决于蛋白质的序列(例如，下文论述的特定糖基化氨基酸残基的存在或不存在)或产生蛋白质的宿主细胞或生物体二者。下面论述特定的表达系统。
多肽的糖基化典型地是N-连接的或O-连接的。N-连接是指碳水化合物部分附接至天冬酰胺残基的侧链。三肽序列天冬酰胺-X-丝氨酸和天冬酰胺-X-苏氨酸(其中X为除脯氨酸以外的任何氨基酸)是将碳水化合物部分酶促附接至天冬酰胺侧链的识别序列。因此，在多肽中这些三肽序列中的任一者的存在产生潜在的糖基化位点。O-连接糖基化是指将糖N-乙酰半乳糖胺、半乳糖或木糖中的一种附接至羟基氨基酸，最常见的是丝氨酸或苏氨酸，但是也可以使用5-羟基脯氨酸或5-羟基赖氨酸。
通过改变氨基酸序列以使得它含有上述三肽序列中的一者或多者而方便地完成向抗体构建体中添加糖基化位点(用于N-连接的糖基化位点)。还可以通过向起始序列中添加一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基或由一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基取代来作出改变(用于O-连接的糖基化位点)。为方便起见，抗体构建体的氨基酸序列优选地通过DNA水平的变化来改变，特别是通过在预选碱基处突变编码多肽的DNA，使得产生将翻译成所需氨基酸的密码子。
增加抗体构建体上的碳水化合物部分的数目的另一种手段是通过将糖苷化学或酶促偶联至蛋白质。这些程序的有利之处在于它们不需要在具有用于N-和O-连接的糖基化的糖基化能力的宿主细胞中产生蛋白质。取决于所使用的偶联方式，一种或多种糖可以附接至(a)精氨酸和组氨酸；(b)游离羧基基团；(c)游离巯基基团，如半胱氨酸的那些；(d)游离羟基基团，如丝氨酸、苏氨酸或羟基脯氨酸的那些；(e)芳香族残基，如苯丙氨酸、酪氨酸或色氨酸的那些；或(f)谷氨酰胺的酰胺基团。这些方法描述于WO 87/05330以及Aplin和Wriston,1981,CRC Crit.Rev.Biochem.[CRC生物化学关键评论],第259-306页中。
存在于起始抗体构建体上的碳水化合物部分的去除可以化学地或酶促地完成。化学去糖基化要求将蛋白质暴露于化合物三氟甲磺酸或等效化合物。该处理导致除连接糖(N-乙酰葡糖胺或N-乙酰半乳糖胺)以外的大多数或所有糖切割，同时使多肽保持完整。化学去糖基化描述于以下文献中：Hakimuddin等人,1987,Arch.Biochem.Biophys.[生物化学与生物物理学集刊]259:52和Edge等人,1981,Anal.Biochem.[分析生物化学]118:131。多肽上碳水化合物部分的酶促裂解可以通过使用多种内切糖苷酶和外切糖苷酶实现，如由Thotakura等人,1987,Meth.Enzymol.[酶学方法]138:350所述的。可以通过使用化合物衣霉素来防止潜在糖基化位点处的糖基化，如Duskin等人,1982,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]257:3105中所述。衣霉素阻断蛋白质-N-糖苷键的形成。
本文考虑了抗体构建体的其他修饰。例如，抗体构建体的另一种类型的共价修饰包括以美国专利号4,640,835、4,496,689、4,301,144、4,670,417、4,791,192或4,179,337中所述的方式将抗体构建体连接至各种非蛋白质聚合物，包括但不限于各种多元醇，如聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化烯或聚乙二醇与聚丙二醇的共聚物。此外，如本领域中已知的，可以在抗体构建体内的不同位置进行氨基酸取代，例如以有利于添加聚合物(如PEG)。
在一些实施例中，本发明的抗体构建体的共价修饰包括添加一种或多种标记。标记基团可以通过各种长度的间隔臂偶联至抗体构建体，以减小潜在的空间位阻。用于标记蛋白质的各种方法在本领域是已知的并且可以用于进行本发明。术语“标记”或“标记基团”是指任何可检测的标记。一般而言，标记属于多种类别，这取决于将检测它们的测定-以下实例包括但不限于：
a)同位素标记，这些同位素标记可以是放射性同位素或重同位素，如放射性同位素或放射性核素(例如3H、14C、15N、35S、89Zr、90Y、99Tc、111In、125I、131I)
b)磁性标记(例如磁性颗粒)
c)氧化还原活性部分
d)光学染料(包括但不限于生色团、磷光体和荧光团)，如荧光基团(例如，FITC、罗丹明、镧系元素磷光体)、化学发光基团和可以为“小分子”荧光剂或蛋白质荧光剂的荧光团
e)酶促基团(例如辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶、萤光素酶、碱性磷酸酶)
f)生物素化的基团
g)由第二报道基因识别的预定多肽表位(例如，亮氨酸拉链对序列、第二抗体的结合位点、金属结合结构域、表位标签等)
“荧光标记”意指可以通过其固有荧光特性检测的任何分子。合适的荧光标记包括但不限于荧光素、罗丹明、四甲基罗丹明、伊红、赤藓红、香豆素、甲基-香豆素、芘、孔雀石绿、茋、荧光黄、瀑布蓝J、德克萨斯红、IAEDANS、EDANS、BODIPY FL、LC红640、Cy 5、Cy 5.5、LC红705、俄勒冈绿、Alexa-Fluor染料(Alexa Fluor350、Alexa Fluor 430、Alexa Fluor488、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor594、Alexa Fluor 633、AlexaFluor 660、Alexa Fluor 680)、瀑布蓝、瀑布黄和R-藻红蛋白(PE)(俄勒冈州尤金市的分子探针公司(Molecular Probes,Eugene,OR))、FITC、罗丹明和德克萨斯红(伊利诺伊州罗克福德的皮尔斯公司(Pierce,Rockford,IL))、Cy5、Cy5.5、Cy7(宾夕法尼亚州匹兹堡市的阿默舍姆生命科学公司(Amersham Life Science,Pittsburgh,PA))。合适的光学染料(包括荧光团)描述于Richard P.Haugland的Molecular Probes Handbook[分子探针手册]中。
合适的蛋白质荧光标记还包括但不限于，绿色荧光蛋白，包括GFP的Renilla、Ptilosarcus、或Aequorea种类(Chalfie等人,1994,Science[科学]263:802-805)、EGFP(Clontech实验室公司，Genbank登录号U55762)、蓝色荧光蛋白(BFP，量子生物技术公司(Quantum Biotechnologies,Inc.)，加拿大魁北克省蒙特利尔市迈松纳夫大道西1801号第8层(邮编：H3H 1J9)(1801de Maisonneuve Blvd.West,8th Floor,Montreal,Quebec,Canada H3H 1J9)；Stauber,1998,Biotechniques[生物技术]24:462-471；Heim等人,1996,Curr.Biol.[现代生物学]6:178-182)、增强的黄色荧光蛋白(EYFP，Clontech实验室公司)、萤光素酶(Ichiki等人,1993,J.Immunol.[免疫学杂志]150:5408-5417)、β半乳糖苷酶(Nolan等人,1988,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]85:2603-2607)和Renilla(WO 92/15673、WO 95/07463、WO 98/14605、WO 98/26277、WO 99/49019，美国专利号5292658、5418155、5683888、5741668、5777079、5804387、5874304、5876995、5925558)。
亮氨酸拉链结构域是促进其所在蛋白质的寡聚化的肽。亮氨酸拉链最初在几种DNA结合蛋白中被鉴定(Landschulz等人,1988,Science[科学]240:1759)，并且自此以后已经在多种不同的蛋白质中发现。已知的亮氨酸拉链包括天然存在的肽及其二聚或三聚的衍生物。适合用于产生可溶性寡聚蛋白质的亮氨酸拉链结构域的实例描述于PCT申请WO 94/10308中，并且从肺表面活性蛋白D(SPD)衍生的亮氨酸拉链描述于Hoppe等人,1994,FEBSLetters[欧洲生物化学会联盟通讯]344:191中。允许与其融合的异源蛋白质的稳定三聚化的经修饰的亮氨酸拉链的使用描述于Fanslow等人,1994,Semin.Immunol.[免疫学研讨文辑]6:267-78中。在一种方法中，使包含融合至亮氨酸拉链肽的靶抗原抗体片段或衍生物的重组融合蛋白在合适的宿主细胞中表达，并且从培养上清液中回收所形成的可溶性寡聚靶抗原抗体片段或衍生物。
本发明的抗体构建体还可以包含另外的结构域，这些结构域例如有助于分离分子或涉及分子的适应性药代动力学特征。有助于分离抗体构建体的结构域可以选自肽基序或辅助性地引入的部分，这些部分可以在分离方法(例如分离柱)中捕获。此类另外的结构域的非限制性实施例包括称为Myc-标签、HAT-标签、HA-标签、TAP-标签、GST-标签、几丁质结合结构域(CBD-标签)、麦芽糖结合蛋白(MBP-标签)、Flag-标签、Strep-标签及其变体(例如StrepII-标签)和His标签的肽基序。本文所披露的所有特征在于所鉴定CDR的抗体构建体优选地包含His-标签结构域，通常将其称为分子氨基酸序列中连续His残基的重复序列，优选地六个His残基的重复序列。
T细胞或T淋巴细胞是在细胞介导的免疫中发挥核心作用的一类淋巴细胞(其本身是一类白细胞)。有若干个T细胞亚组，每个亚组具有不同的功能。T细胞可以通过细胞表面上存在T细胞受体(TCR)而与其他淋巴细胞(如B细胞和NK细胞)区分开。TCR负责识别与主要组织相容性复合体(MHC)分子结合的抗原，并且由两种不同的蛋白质链构成。在95％的T细胞中，TCR由阿尔法(α)和贝塔(β)链组成。在TCR与抗原性肽和MHC(肽/MHC复合物)接合时，通过一系列生物化学事件激活T淋巴细胞，这些事件由相关的酶、共受体、特化衔接分子和所激活或释放的转录因子来介导。
CD3受体复合物是一种蛋白质复合物，并且由四条链构成。在哺乳动物中，复合物含有CD3γ(伽马)链、CD3δ(德尔塔)链和两条CD3ε(伊普西龙)链。这些链与T细胞受体(TCR)和所谓的ζ(zeta)链缔合以形成T细胞受体CD3复合物并在T淋巴细胞中生成激活信号。CD3γ(伽马)、CD3δ(德尔塔)和CD3ε(伊普西龙)链是含有单一细胞外免疫球蛋白结构域的免疫球蛋白超家族的高度相关的细胞表面蛋白。CD3分子的细胞内尾含有对于TCR的信号传导能力所必需的单一保守基序，称为基于免疫受体酪氨酸的激活基序或简称ITAM。CD3ε分子是多肽，该多肽在人中由位于染色体11上的CD3E基因编码。优选人CD3ε细胞外结构域的序列显示于SEQ ID NO:1中，并且对应于人CD3ε细胞外结构域的氨基酸残基1-27的最优选的CD3结合表位显示于SEQ ID NO:2中。
经由多特异性、至少双特异性抗体构建体募集T细胞对靶细胞的重定向溶解涉及溶细胞突触形成以及穿孔素和颗粒酶的递送。接合的T细胞能够连续靶细胞溶解，并且不受干扰肽抗原加工和呈递或克隆T细胞分化的免疫逃逸机制的影响；参见例如，WO 2007/042261。
可以按多种方式测量由双特异性抗体构建体介导的细胞毒性。效应细胞可以是例如刺激的富集的(人)CD8阳性T细胞或未刺激的(人)外周血单核细胞(PBMC)。如果靶细胞是猕猴来源的或者表达猕猴靶细胞抗原或经猕猴靶细胞抗原转染，则效应细胞应该也是猕猴来源的，如猕猴T细胞系，例如4119LnPx。靶细胞应表达靶细胞抗原(至少其细胞外结构域)，例如人或猕猴靶细胞抗原。靶细胞可以是经靶细胞抗原(例如，人或猕猴靶细胞抗原)稳定或瞬时转染的细胞系(如CHO)。可替代地，靶细胞可以是靶细胞抗原阳性自然表达细胞系，如人癌细胞系。通常对于在细胞表面上表达较高水平靶细胞抗原的靶细胞系，预期EC50值较低。效应子与靶细胞(E:T)比率通常为约10:1，但也可以改变。双特异性抗体构建体的细胞毒活性可以在51铬释放测定(孵育时间为约18小时)中或在基于FACS的细胞毒性测定(孵育时间为约48小时)中测量。也可以对测定孵育时间(细胞毒性反应)进行修改。其他测量细胞毒性的方法对本领域技术人员来说是熟知的，并且包括MTT或MTS测定、基于ATP的测定(包括生物发光测定)、磺基罗丹明B(SRB)测定、WST测定、克隆生成测定和ECIS技术。
由本发明的双特异性抗体构建体介导的细胞毒活性优选地在基于细胞的细胞毒性测定中测量。其由EC50值表示，该值对应于半数最大有效浓度(诱导在基线与最大值之间的中途的细胞毒性反应的抗体构建体的浓度)。优选地，双特异性抗体构建体的EC50值≤20.000pg/ml，更优选地≤5000pg/ml，甚至更优选地≤1000pg/ml，甚至更优选地≤500pg/ml，甚至更优选地≤350pg/ml，甚至更优选地≤250pg/ml，甚至更优选地≤100pg/ml，甚至更优选地≤50pg/ml，甚至更优选地≤10pg/ml，最优选地≤5pg/ml。
上文给定EC50值中的任一值可以与基于细胞的细胞毒性测定的任一种所指示场景组合，例如与随附实例中描述的方法一致。例如，在使用(人)CD8阳性T细胞或猕猴T细胞系作为效应细胞时，本发明的双特异性抗体构建体(例如，靶细胞抗原/CD3双特异性抗体构建体)的EC50值优选地≤1000pg/ml，更优选地≤500pg/ml，甚至更优选地≤250pg/ml，甚至更优选地≤100pg/ml，甚至更优选地≤50pg/ml，甚至更优选地≤10pg/ml，最优选地≤5pg/ml。如果在这个测定中，靶细胞是经靶抗原(例如，靶细胞抗原CD33)转染的(人或猕猴)细胞，如CHO细胞，则双特异性抗体构建体的EC50值优选地≤150pg/ml，更优选地≤100pg/ml，甚至更优选地≤50pg/ml，甚至更优选地≤30pg/ml，甚至更优选地≤10pg/ml，最优选地≤5pg/ml。如果靶细胞是(例如，靶细胞抗原的)阳性天然表达细胞系，则EC50值优选地≤350pg/ml，更优选地≤250pg/ml，甚至更优选地≤200pg/ml，甚至更优选地≤100pg/ml，甚至更优选地≤150pg/ml，甚至更优选地≤100pg/ml，最优选地≤50pg/ml或更低。在使用(人)PBMC作为效应细胞时，双特异性抗体构建体的EC50值优选地≤1000pg/ml，更优选地≤750pg/ml，更优选地≤500pg/ml，甚至更优选地≤350pg/ml，甚至更优选地≤250pg/ml，甚至更优选地≤100pg/ml，最优选地≤50pg/ml或更低。
优选地，本发明的双特异性抗体构建体不诱导/介导靶细胞抗原阴性细胞(如CHO细胞)的裂解或者基本上不诱导/介导该裂解。术语“不诱导裂解”、“基本上不诱导裂解”、“不介导裂解”或“基本上不介导裂解”意味着，本发明的抗体构建体不诱导或介导超过30％、优选地不超过20％、更优选地不超过10％、特别优选地不超过9％、8％、7％、6％或5％的靶细胞抗原阴性细胞的裂解，其中将靶细胞抗原阳性细胞系设定为100％。这通常适用于浓度高达500nM的抗体构建体。本领域技术人员知道如何毫不费力地测量细胞裂解。此外，本说明书教导了如何测量细胞裂解的具体说明。
优选地，根据如下时间表施用根据本发明使用的双特异性抗体构建体，该时间表包含以下步骤：
(a)施用第一用量的该双特异性抗体构建体，之后
(b)施用第二用量的该双特异性抗体构建体，其中所述第二用量超过所述第一用量，之后
(c)施用第三用量的该双特异性抗体构建体，其中所述第三用量超过所述第二用量，任选地之后
(d)施用第四用量的该双特异性抗体构建体，其中所述任选第四用量超过所述第三用量。
与上文一致，进一步优选的是，第一用量的施用时间段多达七天。第一用量的这个施用时间段可以在施用双特异性抗体构建体的初始阶段/第一周期期间使用，例如以降低患者的肿瘤负荷(肿瘤减积)，同时避免如细胞因子风暴和/或细胞因子释放综合征等状况，这些状况是在施用第一用量的时间段期间使用较高用量的情况下可预期的。
虽然在本发明的一个实施例中，施用第一用量的时间段长达七天，但是在六天、五天、四天、三天、两天或一天的时间段中施用此第一用量也在这个优选实施例内。在个别患者的肿瘤负荷或一般状况确实需要在第一限制用量步骤中施用限制用量的双特异性抗体构建体的情况下，这个第一用量步骤应理解为导入阶段/适应阶段，这个阶段应避免或限制由于患者与双特异性抗体构建体首次接触造成的副作用。对于规范
Figure BDA0002943494870000411
(如CD33 X CD3双特异性抗体构建体，其是54kDa单链多肽)，在这个导入阶段/适应阶段中用量的优选范围可以在1至50μg/d的范围内，优选地在3至30μg/d的范围内，进一步优选地在4至20μg/d的范围内，并且甚至更优选地在5至15μg/d的范围内。在一个非常优选的实施例中，根据本发明的双特异性抗体构建体是以10μg/d的用量来施用。
例如对于规范
Figure BDA0002943494870000412
(如CD33 X CD3双特异性抗体构建体)，双特异性抗体构建体的第二用量的优选范围在10μg/d至10mg/d的范围内，更优选地在25μg/d至1mg/d的范围内，并且甚至更优选地在30μg/d至500μg/d的范围内。在一个非常优选的实施例中，第二用量为30μg/d或60μg/d。与上文一致，双特异性抗体构建体的第三用量的优选范围超过第二用量的相应用量。第三用量典型地在60μg/d至500μg/d的范围内，并且优选地根除可能已经逃过等效于根据本发明的第二用量的治疗的残留靶细胞。
令人惊讶地发现，在根据本发明应用包含至少两个剂量阶梯的阶梯式给药时，则可以有效预防免疫副作用(如不期望的细胞因子释放，例如细胞因子释放综合征)。相反，如果在先前不给予等效于本发明的第一用量的较低用量的情况下给予等效于第二用量的用量，则可能发生副作用(如不期望的细胞因子释放，例如细胞因子释放综合征)。这也适用于关于第二剂量的第三剂量。
对于本发明也优选的是，施用第一和第二用量的时间段尽可能地短，以尽可能快地达到解决白血病干细胞的靶用量。对于关于侵袭性和进行性疾病(如AML)的治疗成功，这是决定性的。因此，根据本发明的主要成就是提供剂量方案，其具有施用第一剂量仅2或3天、优选地2天的时间段，以及施用第二剂量2至4天的时间段。继而，第三剂量或任选第四剂量(即靶剂量)包含优选地至少天的延长的施用时间段。
同样与本发明一致，对于用于治疗髓性白血病的双特异性抗体构建体优选的是，双特异性抗体构建体的第一结合结构域包含六个CDR的组，这六个CDR选自由以下组成的组：SEQ ID NO:10至12和14至16、22至24和26至28、34至36和38至40、46至48和50至52、58至60和62至64、70至72和74至76、82至84和86至88、94至96和98至100。
此外，与本发明一致，对于用于治疗髓性白血病的双特异性抗体构建体优选的是，双特异性抗体构建体的第二结合结构域包含六个CDR的组，这六个CDR选自由以下组成的组：WO 2008/119567的SEQ ID NO:9至14、27至32、45至50、63至68、81至86、99至104、117至122、135至140、153至158和171至176。
与第二结合结构域一样，本发明的抗体构建体的一个或多个第一(或任何其他)结合结构域优选地对于灵长类动物的哺乳动物目成员具有跨物种特异性。跨物种特异性CD3结合结构域例如描述于WO 2008/119567中。根据一个实施例，第一和第二结合结构域除了分别结合至人CD33靶细胞抗原和人CD3以外，还将结合至灵长类动物的CD33靶细胞抗原/CD3，这些灵长类动物包括(但不限于)新大陆灵长类动物(如普通狨、绒顶柽柳猴或松鼠猴)、旧大陆灵长类动物(如狒狒和猕猴)、长臂猿和非人人亚科。普通狨和绒顶柽柳猴都是属于狨亚科(Callitrichidae)的新大陆灵长类动物，而松鼠猴是属于悬猴科(Cebidae)的新大陆灵长类动物。
在本发明的一个优选实施例中，双特异性抗体构建体是双特异性抗体构建体。与上文所提供的定义一致，这个实施例涉及双特异性抗体构建体，其为抗体构建体。在本发明的一个优选实施例中，双特异性抗体构建体是单链构建体。与本发明一致，这种双特异性单链抗体构建体可以包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQ ID NO:18、19、20、30、31、32、42、43、44、54、55、56、66、67、68、78、79、80、90、91、92、102、103、104、105、106、107和108。
也考虑了对本文所述的双特异性抗体构建体的氨基酸序列修饰。例如，可能需要改良双特异性抗体构建体的结合亲和力和/或其他生物特性。双特异性抗体构建体的氨基酸序列变体是通过将适当核苷酸变化引入双特异性抗体构建体核酸中或通过肽合成来制备。下文所述的所有氨基酸序列修饰应产生仍保留未经修饰亲代分子的所需生物活性(结合至靶细胞抗原和CD3)的双特异性抗体构建体。
术语“氨基酸”或“氨基酸残基”典型地是指具有其本领域公认的定义的氨基酸，诸如选自由以下组成的组的氨基酸：丙氨酸(Ala或A)；精氨酸(Arg或R)；天冬酰胺(Asn或N)；天冬氨酸(Asp或D)；半胱氨酸(Cys或C)；谷氨酰胺(Gln或Q)；谷氨酸(Glu或E)；甘氨酸(Gly或G)；组氨酸(His或H)；异亮氨酸(He或I)；亮氨酸(Leu或L)；赖氨酸(Lys或K)；甲硫氨酸(Met或M)；苯丙氨酸(Phe或F)；脯氨酸(Pro或P)；丝氨酸(Ser或S)；苏氨酸(Thr或T)；色氨酸(Trp或W)；酪氨酸(Tyr或Y)；以及缬氨酸(Val或V)，但可以根据需要使用修饰的、合成的或稀有的氨基酸。通常，氨基酸可以分组为具有非极性侧链(例如Ala、Cys、He、Leu、Met、Phe、Pro、Val)；具有带负电的侧链(例如Asp、Glu)；具有带正电的侧链(例如Arg、His、Lys)；或具有不带电的极性侧链(例如Asn、Cys、Gln、Gly、His、Met、Phe、Ser、Thr、Trp和Tyr)。
氨基酸修饰包括例如双特异性抗体构建体的氨基酸序列内的残基的缺失和/或插入和/或取代。进行缺失、插入和取代的任何组合以得到最终构建体，条件是最终的构建体具有所需特征。氨基酸变化还可以改变双特异性抗体构建体的翻译后处理，如改变糖基化位点的数目或位置。
例如，在每个CDR中可以插入或缺失1、2、3、4、5或6个氨基酸(当然，取决于其长度)，而在每个FR中可以插入或缺失1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或25个氨基酸。优选地，氨基酸序列插入包括氨基末端和/或羧基末端融合，长度在1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个残基至含有一百个或更多残基的多肽的范围内，以及单一或多个氨基酸残基的序列内插入。本发明的双特异性抗体构建体的插入变体包括双特异性抗体构建体的N-末端或C-末端与酶的融合或与多肽的融合，这种融合增加双特异性抗体构建体的血清半衰期。
增加的半衰期通常可用于体内施用免疫球蛋白，特别是抗体，并且最特别是小尺寸抗体片段。虽然此类基于抗体片段(Fv、二硫键键合的Fv、Fab、scFv、dAb)的抗体构建体能够快速到达身体的大部分部位，但是那些抗体构建体可能经历从身体快速清除。本领域中所述用于延长抗体构建体(如单链双抗体)的半衰期的策略包括聚乙二醇链的缀合(聚乙二醇化)、融合至IgG Fc区或者融合至白蛋白或白蛋白结合结构域。
血清白蛋白是肝脏以生理方式产生的蛋白质；其溶解于血浆中存在并且是哺乳动物中最丰富的血液蛋白。白蛋白是维持体液在血管与身体组织之间适当分布所需胶体渗透压必需的。其还通过非特异性结合若干种疏水类固醇激素起血浆载体的作用，并且起氯化血红素和脂肪酸的转运蛋白的作用。术语“血清白蛋白”及其人变体(“人白蛋白”)在所发明蛋白质的背景下分别定义亲代人血清白蛋白(如SEQ ID NO:109中所述的序列)或其任何变体(例如，如SEQ ID NO:110-138中所示的白蛋白)或片段，该变体或片段优选地作为至少与一种治疗性蛋白的遗传融合蛋白和通过至少与一种治疗性蛋白化学交联等表达。包含白蛋白的单一或多个突变或片段的变体提供与其亲代或参考相比改良的特性，如对FcRn受体的亲和力以及延长的血浆半衰期。人白蛋白的变体描述于例如WO 2014/072481中。与本发明一致，血清白蛋白可以通过肽接头连接至抗体构建体。优选的是，肽接头具有氨基酸序列(GGGGS)n(SEQ ID NO:13)n，其中“n”是在1至5范围内的整数。进一步优选的是，“n”是在1至3范围内的整数，最优选地“n”为1或2。
取代诱变最感兴趣的位点包括重链和/或轻链的CDR，特别是超变区，但是也考虑了重链和/或轻链中的FR改变。取代优选地是如本文所述的保守取代。优选地，可以在CDR中取代1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸，而可以在框架区(FR)中取代1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或25个氨基酸，这取决于CDR或FR的长度。例如，如果CDR序列包含6个氨基酸，则设想这些氨基酸中的一个、两个或三个被取代。类似地，如果CDR序列包含15个氨基酸，则设想这些氨基酸中的一个、两个、三个、四个、五个、或六个被取代。
鉴定双特异性抗体构建体中是优选诱变位置的某些残基或区域的有用方法称为“丙氨酸扫描诱变”，如Cunningham和Wells在Science[科学],244:1081-1085(1989)中所述。在此，鉴定双特异性抗体构建体内的残基或靶残基组(例如带电残基，如arg、asp、his、lys和glu)，并且用中性或带负电的氨基酸(最优选地丙氨酸或聚丙氨酸)替代以影响氨基酸与表位的相互作用。
然后通过在取代位点处或针对取代位点引入另外的或其他变体来细化那些证实对取代的功能敏感性的氨基酸位置。因此，虽然预先确定用于引入氨基酸序列变化的位点或区域，但突变本身的性质无需预定。例如，为了分析或优化给定位点处突变的性能，可以在靶密码子或区域处实施丙氨酸扫描或随机诱变，并且筛选所表达的双特异性抗体构建体变体以获得所需活性的最优组合。用于在具有已知序列的DNA中的预定位点进行取代突变的技术是熟知的，例如M13引物诱变和PCR诱变。对突变体的筛选是使用靶抗原结合活性测定来进行。
通常，如果在重链和/或轻链的一个或多个或所有CDR中取代氨基酸，则优选的是，随后获得的“经取代”序列与“初始”CDR序列至少60％、更优选地65％、甚至更优选地70％、特别优选地75％、更特别优选地80％相同。这意指该取代取决于CDR与“经取代”序列的相同程度的长度。例如，具有5个氨基酸的CDR优选地与其经取代序列80％相同，以便取代至少一个氨基酸。因此，双特异性抗体构建体的CDR可以与其经取代序列具有不同程度的同一性，例如，CDRL1可以具有80％同一性，而CDRL3可具有90％同一性。
优选的取代(或替代)是保守取代。然而，设想了任何取代(包括非保守取代或者一个或多个来自下表1中所列的“示例性取代”的取代)，只要双特异性抗体构建体保留其通过第一结合结构域结合至靶细胞抗原并通过第二结合结构域结合至CD3ε的能力和/或其CDR与随后经取代的序列具有一定同一性(与“初始”CDR序列至少60％、更优选地65％、甚至更优选地70％、特别优选地75％、更特别优选地80％同一)即可。
保守取代示于表1中“优选的取代”标题之下。如果此类取代导致生物活性变化，则可以将在表1中命名为“示例性取代”的、或如在下文进一步参考氨基酸类别所述的更多实质性变化引入，并且筛选所希望的特征。
表1：氨基酸取代
初始 示例性取代 优选的取代
Ala(A) val、leu、ile val
Arg(R) lys、gln、asn lys
Asn(N) gln、his、asp、lys、arg gln
Asp(D) glu、asn glu
Cys(C) ser、ala ser
Gln(Q) asn、glu asn
Glu(E) asp、gln asp
Gly(G) Ala ala
His(H) asn、gln、lys、arg arg
Ile(I) leu、val、met、ala、phe leu
Leu(L) 正亮氨酸、ile、val、met、ala ile
Lys(K) arg、gln、asn arg
Met(M) leu、phe、ile leu
Phe(F) leu、val、ile、ala、tyr tyr
Pro(P) Ala ala
Ser(S) Thr thr
Thr(T) Ser ser
Trp(W) tyr、phe tyr
Tyr(Y) trp、phe、thr、ser phe
Val(V) ile、leu、met、phe、ala leu
本发明的双特异性抗体构建体的生物特性的实质性修饰是通过以下方式来完成：选择在维持以下的效应方面显著不同的取代：(a)取代区域中的多肽骨架的结构，例如呈片层或螺旋构象；(b)分子在靶位点的电荷或疏水性；或(c)侧链体积。基于以下常见的侧链特性将天然存在的残基分组：(1)疏水性：正亮氨酸、met、ala、val、leu、ile；(2)中性亲水性：cys、ser、thr、asn、gln；(3)酸性：asp、gln；(4)碱性：his、lys、arg；(5)影响链方向的残基：gly、pro；以及(6)芳香族的：trp、tyr、phe。
非保守取代将需要这些类别中一个类别的成员与另一种类别交换。不参与维持双特异性抗体构建体的适当构象的任何半胱氨酸残基可以被取代，通常经丝氨酸取代，以改良分子的氧化稳定性并防止异常交联。相反，可以将一个或多个半胱氨酸键添加至抗体中以改良其稳定性(特别是在抗体是抗体片段(如Fv片段)的情况下)。
对于氨基酸序列，通过使用本领域已知的标准技术确定序列同一性和/或相似性，包括但不限于，Smith和Waterman,1981,Adv.Appl.Math.[高级应用数学]2:482的局部序列同一性算法、Needleman和Wunsch,1970,J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]48:443的序列同一性比对算法、Pearson和Lipman,1988,Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]85:2444的相似性方法的检索、这些算法的计算机化实现(威斯康星遗传学软件包中的GAP、BESTFIT、FASTA和TFASTA，遗传学计算机集团，575科学大道，麦德逊，威斯康星州(GeneticsComputer Group,575Science Drive,Madison,Wis.))、Devereux等人,1984,Nucl.AcidRes.[核酸研究]12:387-395所述的最佳匹配序列程序，优选地使用默认设置，或通过检查。优选地，通过FastDB基于以下参数计算同一性百分比：错配罚分为1；空位罚分为1；空位大小罚分为0.33；以及连接罚分为30，“Current Methods in Sequence Comparison andAnalysis[序列比较和分析的当前方法]”,Macromolecule Sequencing and Synthesis[大分子测序与合成],Selected Methods and Applications[所选择的方法与应用],第127-149页(1988),Alan R.Liss公司。
有用的算法的实例是PILEUP。PILEUP使用渐进式成对比对从一组相关序列中创建多序列比对。它还可以绘制显示用于创建比对的聚类关系的树形图。PILEUP使用Feng和Doolittle,1987,J.Mol.Evol.[分子进化杂志]35:351-360的渐进式比对方法的简单化；所述方法类似于Higgins和Sharp,1989,CABIOS 5:151-153所述的方法。有用的PILEUP参数包括3.00的默认空位权重、0.10的默认空位长度权重和加权末端空位。
有用的算法的另一个实例是BLAST算法，描述于以下文献中：Altschul等人,1990,J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]215:403-410；Altschul等人,1997,Nucleic Acids Res.[核酸研究]25:3389-3402；和Karin等人,1993,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]90:5873-5787。特别有用的BLAST程序是WU-BLAST-2程序，其获得自Altschul等人,1996,Methods in Enzymology[酶学方法]266:460-480。WU-BLAST-2使用多个搜索参数，其中大部分都设定为默认值。将可调整参数设置为以下值：重叠间隔＝1，重叠分数＝0.125，字阈值(T)＝II。HSP S和HSP S2参数是动态值，并且由程序本身根据特定序列的组成和特定数据库的组成来确立，根据该特定数据库来搜索感兴趣的序列；然而，可以调整这些值以提高灵敏度。
另外有用的算法是由Altschul等人,1993,Nucl.Acids Res.[核酸研究]25:3389-3402报道的空位BLAST。空位BLAST使用BLOSUM-62取代评分；阈值T参数设置为9；触发非空位扩展的双击方法，对k的空位长度收取10+k的成本；Xu设置为16，并且Xg设置为40(用于数据库搜索阶段)以及67(用于算法的输出阶段)。空位比对由对应于约22比特的评分触发。
通常，各个变体CDR与本文所绘示的序列之间的氨基酸同源性、相似性或同一性为至少60％，并且更典型地具有至少65％或70％、更优选地至少75％或80％、甚至更优选地至少85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％和几乎100％的优选地增加的同源性或同一性。以类似方式，关于本文所鉴定的结合蛋白的核酸序列的“核酸序列同一性百分比(％)”定义为候选序列中与双特异性抗体构建体编码序列中的核苷酸残基相同的核苷酸残基的百分比。具体方法是利用设定为默认参数的WU-BLAST-2的BLASTN模块，重叠跨度和重叠分数分别设定为1和0.125。
通常，编码各个变体CDR的核苷酸序列与本文所绘示的核苷酸序列之间的核酸序列同源性、相似性或同一性为至少60％，并且更典型地具有至少65％、70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％和几乎100％的优选地增加的同源性或同一性。因此，“变体CDR”是与本发明的亲代CDR具有指定同源性、相似性或同一性的CDR，并且共享生物功能，包括但不限于亲代CDR的至少60％、65％、70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的特异性和/或活性。
在一个实施例中，将用于根据本发明使用的双特异性抗体构建体与一种或多种选自由以下组成的组的表观遗传因子组合施用：组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、DNA甲基转移酶(DNMT)I抑制剂、羟基脲、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、组蛋白去甲基化酶抑制剂和ATRA(全反式视黄酸)，并且其中：
(a)该一种或多种表观遗传因子是在施用双特异性抗体构建体之前施用；
(b)该一种或多种表观遗传因子是在施用双特异性抗体构建体之后施用；或
(c)该一种或多种表观遗传因子和双特异性抗体构建体是同时施用。
结合本发明，术语“表观遗传因子”定义能够在施用后改变细胞群的基因表达或细胞表型的化合物。应理解，这种变化涉及对基因组的一种或多种功能相关修饰，而不涉及核酸序列的变化。此类修饰的实例是DNA甲基化和组蛋白修饰，二者对于在不改变基础DNA序列的情况下调控基因表达都很重要。
包括施用双特异性抗体构建体与一种或多种上述表观遗传因子的组合的髓性白血病治疗的细节已经提供于PCT/EP 2014/069575中。
在本发明的一个实施例中，优选的是，该一种或多种表观遗传因子是在施用双特异性抗体构建体之前多达七天施用。
同样在本发明的一个实施例中，优选的是，表观遗传因子是羟基脲。
对于本发明优选的是，髓性白血病选自由以下组成的组：急性成髓细胞白血病、慢性嗜中性粒细胞白血病、髓性树突状细胞白血病、加速期慢性骨髓性白血病、急性髓单核细胞白血病、幼年型髓单核细胞白血病、慢性髓单核细胞白血病、急性嗜碱性粒细胞白血病、急性嗜酸性粒细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病、急性巨核母细胞白血病、原发性血小板增多症、急性红系白血病、真性红细胞增多症、脊髓发育不良综合征、急性全骨髓性白血病、髓性肉瘤和急性双表型白血病。更优选地，髓性白血病是急性髓性白血病(AML)。AML的定义尤其包括急性成髓细胞白血病、急性髓性树突状细胞白血病、急性髓单核细胞白血病、急性嗜碱性粒细胞白血病、急性嗜酸性粒细胞白血病、急性巨核母细胞白血病、急性红系白血病和急性全骨髓性白血病。
可以将结合本发明所述的双特异性抗体构建体配制用于以药物组合物的形式适当地施用有需要的受试者。
本文所述的配制品可作为药物组合物用于治疗、改善和/或预防有需要的患者的如本文所述的病理性医学病症。术语“治疗”是指治疗性治疗和预防性(prophylactic或preventative)措施两者。治疗包括将配制品施用或施用至患有疾病/障碍、具有疾病/障碍的症状或具有患疾病/障碍的倾向的患者的体内、分离的组织或细胞，目的是治愈、痊愈、缓和、减轻、改变、补救、缓解、改善或影响该疾病、该疾障碍状或患该疾病的倾向。
术语“疾病”是指将受益于用本文所述的双特异性抗体构建体或药物组合物治疗的任何病症。这包括慢性和急性障碍或疾病，包括那些使哺乳动物易患所考虑疾病的病理性病症。
术语“有需要的受试者”或“需要治疗的那些”包括已经患有障碍的那些以及有待预防障碍的那些。有需要的受试者或“患者”包括接受预防性或治疗性治疗的人及其他哺乳动物受试者。
通常将本发明的双特异性抗体构建体设计为尤其用于特定的施用途径和方法，用于特定施用剂量和频率，用于特定疾病的特定治疗，具有生物利用度和持久性范围。组合物的材料优选地以对于施用位点可接受的浓度配制。
因此，可以根据本发明设计配制品和组合物以通过任何合适的施用途径递送。在本发明的背景下，施用途径包括但不限于
·局部途径(如表皮、吸入、鼻、眼、耳(auricular/aural)、阴道、黏膜)；
·肠内途径(如口服、胃肠道、舌下、唇下部、经颊、直肠)；并且
·肠胃外途径(例如静脉内、动脉内、骨内、肌内、脑内、脑室内、硬膜外、鞘内、皮下、腹膜内、羊膜外、关节内、心内、真皮内、病灶内、子宫内、膀胱内、玻璃体内、经皮、鼻内、经粘膜、滑膜内、管腔内)。
结合本发明所述的药物组合物和双特异性抗体构建体特别可用于肠胃外施用，例如皮下或静脉内递送，例如通过注射(如快速浓注)或通过输注(如连续输注)。药物组合物可以使用医疗装置来施用。用于施用药物组合物的医疗装置的实例描述于美国专利号4,475,196；4,439,196；4,447,224；4,447,233；4,486,194；4,487,603；4,596,556；4,790,824；4,941,880；5,064,413；5,312,335；5,312,335；5,383,851；和5,399,163。
特别地，本发明提供了合适的组合物的不间断施用。作为非限制性实例，可以通过患者佩戴的用于计量治疗剂进入患者体内的流入的小型泵系统来实现不间断或基本上不间断(即连续)的施用。包含结合本发明所述的双特异性抗体构建体的药物组合物可以通过使用所述泵系统来施用。此类泵系统在本领域通常是已知的，并且通常依赖于含有待输注的治疗剂的药筒的定期更换。在更换这种泵系统中的药筒时，治疗剂原本不间断地进入患者体内的流动可能会发生暂时间断。在这种情况下，在药筒更换前的施用阶段和药筒更换后的施用阶段仍将被认为在一起构成这种治疗剂的一次“不间断施用”的本发明的药学手段和方法的含义内。
结合本发明所述的双特异性抗体构建体的连续或不间断施用可以是静脉内或皮下施用，借助流体递送装置或小型泵系统进行，包括用于将流体从储器驱出的流体驱动机构和用于致动驱动机构的致动机构。用于皮下施用的泵系统可以包括用于穿透患者皮肤并将合适的组合物递送到患者体内的针或套管。所述泵系统可以独立于静脉、动脉或血管而直接固定或附接到患者皮肤，从而允许泵系统与患者皮肤直接接触。泵系统可以附接到患者皮肤上24小时多至数天。泵系统可能尺寸较小，具有小容积的储器。作为非限制性实例，待施用的适合的药物组合物的储器容积可以为0.1至50ml。
连续施用也可以通过佩戴在皮肤上的贴片经皮施用，并且以一定间隔进行更换。本领域技术人员知道适用于该目的的用于药物递送的贴片系统。值得注意的是，经皮施用尤其适合于不间断施用，因为第一用尽的贴片的更换可以有利地与在将新的第二贴片放置在例如紧邻第一用尽的贴片的皮肤表面上的同时并在即将移除第一耗尽的贴片之前来完成。不会出现流动间断或电池故障的问题。
如果药物组合物已被冻干，则在施用之前首先将冻干材料在适当液体中重构。可以将冻干材料在例如抑菌注射用水(BWFI)、生理盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)或与冷冻干燥前蛋白质所处于的相同配制品中重构。
可以将本发明的组合物以合适的用量施用受试者，该用量可以通过用量递增研究，通过将增加用量的展现本文所述跨物种特异性的结合本发明所述的双特异性抗体构建体施用非黑猩猩灵长类动物(例如猕猴)来确定。如上所述，展现本文所述跨物种特异性的结合本发明所述的双特异性抗体构建体可以有利地以相同形式用于非黑猩猩灵长类动物的临床前测试中以及作为药物用于人类中。剂量方案将由主治医师和临床因素决定。如在医学领域中熟知的，任何一名患者的剂量取决于许多因素，包括患者体型、体表面积、年龄、有待施用的具体化合物、性别、施用时间和途径、一般健康状况和同时施用的其他药物。
术语“有效剂量”或“有效剂量”定义为足以实现或至少部分实现所需效果的量。术语“治疗有效剂量”定义为足以治愈或至少部分阻止已患疾病的患者的疾病及其并发症的量。对此用途有效的量或剂量将取决于有待治疗的病症(适应症)、所递送的双特异性抗体构建体、治疗背景和目标、疾病的严重程度、先前疗法、患者的临床病史和对治疗剂的反应、施用途径、患者的体型(体重、体表或器官大小)和/或状况(年龄和一般健康状况)、以及患者自体免疫系统的一般状态。可以根据主治医生的判断调整适当的用量，使得它可以一次施用至患者或经一系列施用而施用至患者，并且以便获得最佳治疗效果。
结合本发明所述的双特异性抗体构建体的治疗有效量优选地导致疾病症状的严重程度降低、无疾病症状期的频率或持续时间增加或对疾病困扰所致的损伤或残疾的预防。对于治疗表达靶细胞抗原的肿瘤，治疗有效量的结合本发明所述的双特异性抗体构建体(例如，抗靶细胞抗原/抗CD3抗体构建体)优选地相对于未治疗患者，将细胞生长或肿瘤生长抑制至少约20％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％。可以在预测在人肿瘤中的功效的动物模型中评价化合物抑制肿瘤生长的能力。
药物组合物可以作为单独的治疗剂或与另外的疗法(如视需要的抗癌疗法，例如其他蛋白质和非蛋白质药物)组合施用。这些药物可以与如本文所定义的包含结合本发明所述的双特异性抗体构建体的组合物同时施用，或在施用所述双特异性抗体构建体之前或之后以时间限定的间隔和剂量分开施用。
另外，本发明人观察到，可以借助糖皮质激素(前)和/或(共)治疗来预防或缓和稀有副作用(如免疫副作用)。
因此，本发明确立，糖皮质激素(如地塞米松)减轻或甚至预防在用根据本发明的CD33/CD3特异性双特异性抗体构建体治疗的过程中可能出现的不良反应。
糖皮质激素(GC)仍然是最广泛使用的用于治疗炎性障碍和自身免疫疾病的免疫抑制剂。糖皮质激素(GC)是一类类固醇激素，其结合至糖皮质激素受体(GR)，该受体存在于包括人类在内的几乎每一种脊椎动物细胞中。这些化合物是有效的消炎剂，与炎症病因无关。糖皮质激素尤其通过抑制编码细胞因子IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8和IFN-γ的基因来抑制细胞介导的免疫力。
属于GC组的可的松是重要的治疗药物，其用于对抗介于艾迪生病(Addison'sdisease)至类风湿性关节炎范围内的多种疾病。自从发现其抗风湿特性(导致其作为奇效药物而受到欢迎)起，已经生产出可的松的多种具有更好抵抗特定疾病的增强特性的衍生物。可的松属于称为皮质类固醇的类固醇组。这些类固醇由肾上腺皮质产生，肾上腺皮质是肾脏附近的肾上腺的外层部分。将皮质类固醇分为两个主要组：控制脂肪、蛋白质、钙和碳水化合物代谢的糖皮质激素(GC)；和控制钠和钾水平的盐皮质激素。可的松属于前一组，即属于GC。可的松及其多种衍生物用于多种疾病。由于可的松能够使身体针对存于所植入器官中的外来蛋白质的防御反应降至最低，并由此使对所植入器官的功能的损害降至最低，可的松也有助于实现器官移植。然而，虽然已在临床使用超过50年，但GC对免疫系统中不同细胞区室的特异性抗炎效应仍未明了。GC影响免疫系统中的几乎每个细胞，并且有越来越多的证据显示细胞类型特异性机制。
在一个具体实施例中，本发明涉及用于改善、治疗或预防由CD33/CD3双特异性抗体构建体引起的不良反应的糖皮质激素(GC)。如上文所概述，这些不期望的不良反应可以通过如本文所述的阶梯式给药来预防。然而，仅为了谨慎起见，可以提供一种或多种糖皮质激素用于改善、治疗或预防患者的(免疫)不良反应，其中所述患者经历使用CD33/CD3双特异性抗体构建体的治疗。因此，在另一个方面中，本发明涉及糖皮质激素(GC)，其用于改善、治疗或预防由根据本发明的CD33/CD3双特异性抗体构建体引起的免疫不良反应的方法中。
本发明还涉及改善、治疗或预防由CD33/CD3双特异性抗体构建体引起的免疫不良反应的方法，所述方法包括向有需要的患者施用IL-6R阻断抗体托珠单抗或糖皮质激素(GC)。GC优选地以足以改善、治疗或预防由CD33/CD3双特异性抗体构建体引起的所述免疫不良反应的量来施用。
术语“糖皮质激素”意指优选地特异性结合至糖皮质激素受体的化合物。所述术语包括一种或多种选自由以下组成的组的化合物：可的松、皮质醇(氢化可的松)、氯泼尼醇、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地夫可特、氟可龙、曲安西龙、地塞米松、倍他米松、可的伐唑、帕拉米松和/或氟替卡松，包括其药学上可接受的衍生物。在本发明实施例的背景下，所提及的化合物可以单独或组合使用。地塞米松是优选的。然而，本发明并不限于上文所提及的特定GC。设想，已经或将要分类为“糖皮质激素”的所有物质也都可以用于本发明的背景下。此类未来糖皮质激素包括特异性结合至并激活糖皮质激素受体的化合物。根据本发明，术语“特异性结合至GC受体”意味着，如与蛋白质/受体一般性缔合(即，非特异性结合)相比，GC(或假定作用类似于GC的化合物)与GC受体(还称为NR3C1)缔合(例如，相互作用)至统计学上显著的程度。在GC受体结合至糖皮质激素时，其主要作用机制是调控基因转录。在不存在GC的情况下，糖皮质激素受体(GR)驻留于与多种蛋白质复合的胞质溶胶中，这些蛋白质包括热休克蛋白90(hsp90)、热休克蛋白70(hsp70)和蛋白FKBP52(FK506结合蛋白52)。GC与糖皮质激素受体(GR)的结合导致释放热休克蛋白。因此设想，未来GC或者GC的药学上可接受的衍生物或盐优选地能够结合至GC受体并释放上文所提及的热休克蛋白。所激活的GR复合物上调细胞核中抗炎蛋白的表达或阻遏胞质溶胶中促炎蛋白的表达(通过防止其他转录因子从胞质溶胶易位至细胞核中)。
在一个优选实施例中，所述GC选自临床上使用最多且相关的GC，如地塞米松、丙酸氟替卡松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松、曲安奈德或其组合。
在一个甚至更优选的实施例中，所述GC是地塞米松。
在最常用的类固醇中，地塞米松具有最高糖皮质激素潜能，并且还具有最长半衰期(参见下表2)。但是本领域技术人员可以选择其他已知糖皮质激素中的一种，这些糖皮质激素中的一些披露于本文中，并选择适当有效用量以改善或预防可源自对有需要的患者的治疗的免疫不良事件。
表2：类固醇给药
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地塞米松在恶性中枢神经系统(CNS)疾病(例如CNS淋巴瘤或脑转移)中也具有有益效应，可能是由于特异性穿透至CNS中所致。其还优先(相对于其他类固醇)用于治疗脑水肿。虽然皮质类固醇降低肿瘤本身中的毛细血管通透性，但是已经在动物模型中发现，地塞米松能以不同方式作用并通过对离开肿瘤的总体流量的效应降低水肿(Molnar,Lapin和Goothuis,1995,Neurooncol.[神经肿瘤学]1995；25(1):19-28)。
对于结合CD33/CD3双特异性抗体构建体的应用的临床试验，本发明人已经研发出有效并且可被大多数患者良好耐受的治疗方案。为此，本发明人应用如本文所概述的CD33/CD3双特异性抗体构建体的逐步施用。因此，可以在数量上减少、改善并且甚至预防不良反应。
待根据本发明实施例使用的GC的用量不受限制，即其将取决于个别患者的情况。GC可以静脉内或口服施用。然而，GC的优选剂量包括介于给药下限的1至6mg(地塞米松当量)至40mg(地塞米松当量)之间。所述剂量可以全部一次性施用或细分为较小剂量。细分用量是优选的，其中在根据如本文所述的阶梯式给药输注第一和/或第二用量之前给予一个用量的GC，并且在根据如本文所述的阶梯式给药施用第二或第三用量之前给予另一个用量的GC。因此，GC优选地是每个治疗周期给药两次。甚至更优选地，GC是在开始治疗周期之前或在开始施用所述治疗周期内的下一较高用量之前24h或8h或4h或1h施用一次。就此而言，1h是最优选的。用量为每次1至40mg，优选地5至20mg，最优选地每次8mg。“d”表示一天。可从随附实例推导其他剂量方案。在这个段落中给出的所有剂量都涉及地塞米松当量。
如本文所用的术语“有效且无毒的用量”是指双特异性抗体构建体的可耐受用量，其高至足以引起病理细胞耗尽、肿瘤消除、肿瘤缩小或疾病稳定化，但不引起或基本上不引起严重毒性效应。此类有效且无毒的用量可以例如通过本领域中所述的用量递增研究来确定，并且应低于诱导严重不良副作用(用量限制毒性，DLT)的用量。
可替代地，托珠单抗可以用于术前用药中。
如本文所用的术语“毒性”是指在不良事件或严重不良事件中表现的药物的毒性效应。这些副作用可能是指施用后缺乏系统性药物耐受性和/或缺乏局部耐受性。毒性还可能包括由药物引起的致畸或致癌效应。
如本文所用的术语“安全性”、“体内安全性”或“耐受性”定义在施用后(局部耐受性)以及在施用药物的较长时间段期间在不直接诱发严重不良事件的情况下施用药物。例如，可以在治疗和随访期期间以规律的间隔评价“安全性”、“体内安全性”或“耐受性”。测量包括临床评价(例如器官表现)以及实验室异常的筛选。可以进行临床评价，并且根据NCI-CTC和/或MedDRA标准记录/编码与正常发现的偏差。器官表现可包括例如过敏/免疫学、血液/骨髓、心律失常、凝血等标准，如例如在不良事件的通用术语标准v4(CTCAE)中所述。可以测试的实验室参数包括例如血液学、临床化学、凝血特征和尿液分析以及其他体液(如血清、血浆、淋巴或脊髓液、液体等)的检查。因此，安全性可以通过例如身体检查、成像技术(即超声波、x射线、CT扫描、磁共振成像(MRI)、其他具有技术装置的措施(即心电图术))、生命体征、通过测量实验室参数和记录不良事件来评估。例如，根据本发明的用途和方法中非黑猩猩灵长类动物中的不良事件可以通过组织病理学和/或组织化学方法进行检查。
上述术语也在以下中提及：例如Preclinical safety evaluation ofbiotechnology-derived pharmaceuticals S6[生物技术衍生药物的临床前安全性评价S6]；ICH Harmonised Tripartite Guideline[ICH三方协调指南]；ICH SteeringCommittee meeting on July 16,1997[1997年7月16日的ICH指导委员会会议]。
在本发明方法的一个优选实施例中，仅第一治疗周期包含根据步骤(a)施用，而后续周期以根据步骤(b)、(c)或(d)的用量开始。
对于本发明方法优选的是，双特异性抗体构建体的第一结合结构域包含六个CDR的组，这六个CDR选自由以下组成的组：SEQ ID NO:10至12和14至16、22至24和26至28、34至36和38至40、46至48和50至52、58至60和62至64、70至72和74至76、82至84和86至88、94至96和98至100。
同样与本发明方法的一个优选实施例一致，双特异性抗体构建体的第二结合结构域包含六个CDR的组，这六个CDR选自由以下组成的组：WO 2008/119567的SEQ ID NO:9至14、27至32、45至50、63至68、81至86、99至104、117至122、135至140、153至158和171至176。
在本发明方法的一个优选实施例中，双特异性抗体构建体是双特异性抗体构建体。
此外，对于本发明方法优选的是，双特异性抗体构建体是单链构建体，该单链构建体包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQ ID NO:18、19、20、30、31、32、42、43、44、54、55、56、66、67、68、78、79、80、90、91、92、102、103、104、105、106、107和108。
在本发明方法的一个实施例中，双特异性抗体构建体与一种或多种选自由以下组成的组的表观遗传因子组合施用：组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、DNA甲基转移酶(DNMT)I抑制剂、羟基脲、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、组蛋白去甲基化酶抑制剂和ATRA(全反式视黄酸)，并且其中：
(a)该一种或多种表观遗传因子是在施用双特异性抗体构建体之前施用；
(b)该一种或多种表观遗传因子是在施用双特异性抗体构建体之后施用；或
(c)该一种或多种表观遗传因子和双特异性抗体构建体是同时施用。
对于本发明方法优选的是，该一种或多种表观遗传因子是在施用双特异性抗体构建体之前多达七天施用。
对于本发明方法的一个实施例，优选的是，表观遗传因子是羟基脲。
如上文所述，与本发明一致，髓性白血病选自由以下组成的组：急性成髓细胞白血病、慢性嗜中性粒细胞白血病、髓性树突状细胞白血病、加速期慢性骨髓性白血病、急性髓单核细胞白血病、幼年型髓单核细胞白血病、慢性髓单核细胞白血病、急性嗜碱性粒细胞白血病、急性嗜酸性粒细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病、急性巨核母细胞白血病、原发性血小板增多症、急性红系白血病、真性红细胞增多症、脊髓发育不良综合征、急性全骨髓性白血病、髓性肉瘤和急性双表型白血病。优选的是，髓性白血病是急性髓性白血病(AML)。
在一个实施例中，本发明还提供了包含特异性结合至CD33的第一结合结构域和特异性结合至CD3的第二结合结构域的双特异性抗体构建体的优选地用于制备治疗髓性白血病的药物组合物的用途，其中将在超过14天中施用双特异性抗体构建体，之后是至少14天不施用该构建体的时间段。
对于本发明用途优选的是，将根据如下时间表施用双特异性抗体构建体，该时间表包含以下步骤：
(a)施用第一用量的该双特异性抗体构建体，之后
(b)施用第二用量的该双特异性抗体构建体，其中所述第二用量超过所述第一用量，之后
(c)施用第三用量的该双特异性抗体构建体，其中所述任选第三用量超过所述第二用量，任选地之后
(d)施用第四用量的该双特异性抗体构建体，其中所述任选第三用量超过所述第三用量。
在本发明用途的一个优选实施例中，仅第一治疗周期包含根据步骤(a)施用，而后续周期以根据步骤(b)、(c)或(d)的用量开始。
对于本发明用途优选的是，双特异性抗体构建体的第一结合结构域包含六个CDR的组，这六个CDR选自由以下组成的组：SEQ ID NO:10至12和14至16、22至24和26至28、34至36和38至40、46至48和50至52、58至60和62至64、70至72和74至76、82至84和86至88、94至96和98至100。
同样与本发明用途的一个优选实施例一致，双特异性抗体构建体的第二结合结构域包含六个CDR的组，这六个CDR选自由以下组成的组：WO 2008/119567的SEQ ID NO:9至14、27至32、45至50、63至68、81至86、99至104、117至122、135至140、153至158和171至176。
在本发明用途的一个优选实施例中，双特异性抗体构建体是双特异性抗体构建体。
此外，对于本发明用途优选的是，双特异性抗体构建体是单链构建体，该单链构建体包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQ ID NO:18、19、20、30、31、32、42、43、44、54、55、56、66、67、68、78、79、80、90、91、92、102、103、104、105、106、107和108。
在本发明用途的一个实施例中，双特异性抗体构建体与一种或多种选自由以下组成的组的表观遗传因子组合施用：组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、DNA甲基转移酶(DNMT)I抑制剂、羟基脲、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、组蛋白去甲基化酶抑制剂和ATRA(全反式视黄酸)，并且其中：
(a)该一种或多种表观遗传因子是在施用双特异性抗体构建体之前施用；
(b)该一种或多种表观遗传因子是在施用双特异性抗体构建体之后施用；或
(c)该一种或多种表观遗传因子和双特异性抗体构建体是同时施用。
对于本发明用途优选的是，该一种或多种表观遗传因子是在施用双特异性抗体构建体之前多达七天施用。
对于本发明用途的一个实施例，优选的是，表观遗传因子是羟基脲。
如上文所述，与本发明一致，髓性白血病选自由以下组成的组：急性成髓细胞白血病、慢性嗜中性粒细胞白血病、髓性树突状细胞白血病、加速期慢性骨髓性白血病、急性髓单核细胞白血病、幼年型髓单核细胞白血病、慢性髓单核细胞白血病、急性嗜碱性粒细胞白血病、急性嗜酸性粒细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病、急性巨核母细胞白血病、原发性血小板增多症、急性红系白血病、真性红细胞增多症、脊髓发育不良综合征、急性全骨髓性白血病、髓性肉瘤和急性双表型白血病。优选的是，髓性白血病是急性髓性白血病(AML)。
认为对本发明方法敏感的患者群体是在一个或多个疗程后持续或复发的如WHO分类所定义的AML，但早幼粒细胞白血病(APML)除外。患者群体可能包含继发于先前脊髓发育不良综合征的AML。优选地，该患者群体包含在至少1个原发性诱导过程后持续/难治(即，在至少1个先前化学治疗周期后无反应)或在已实现对化学疗法的初始反应后复发的如WHO分类所定义的AML，但早幼粒细胞白血病(APML)除外并且继发于先前脊髓发育不良综合征的AML除外。另外，优选患者群体的特征在于，骨髓中具有超过1％的母细胞，优选地超过5％的母细胞。典型地，患者群体ECOG体能状态低于2。
通用定义
应指出的是，除非上下文另有明确指明，否则如本文所用，单数形式“一种/一个(a/an)”和“该(the)”包括复数个指示物。因此，例如，对“试剂”的提及包括此类不同试剂中的一种或多种，并且对“该方法”的提及包括提及本领域普通技术人员已知的可以修改或取代本文所述的方法的等效步骤和方法。
除非另外指明，否则在一系列元素前面的术语“至少”应被理解为指该系列中的每一个元素。本领域技术人员仅使用常规实验就将认识到或能够确定本文所述的本发明的具体实施例的许多等效物。此类等效物旨在由本发明所涵盖。
术语“和/或”无论在本文何处使用时包括“和”、“或”和“由所述术语连接的要素的全部或任何其他组合”的含义。
如本文所用的术语“约”或“大约”意指在给定值或范围的±20％内，优选地在±15％内，更优选地在±10％内，最优选地在±5％内。
贯穿本说明书及其后的权利要求书，除非上下文另有要求，否则词语“包含(comprise)”以及变型如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”应当被理解成隐含包括所陈述的整体或步骤或者整体或步骤的组，但不排除任何其他整体或步骤或者整体或步骤的组。当在本文中使用时，术语“包含(comprising)”可以用术语“含有(containing)”或“包括(including)”来取代，或者有时在本文中使用时用术语“具有(having)”来取代。
当在本文中使用时，“由……组成(consisting of)”排除了在权利要求要素中未指定的任何要素、步骤或成分。当在本文中使用时，“基本上由……组成(consistingessentially of)”并不排除不实质性地影响权利要求的基本和新颖特征的材料或步骤。
在本文的每种情况下，术语“包含”、“基本上由……组成”和“由……组成”中的任一者都可以用另外两个术语中的任一者来替换。
应理解，本文中的发明并不限于特定的方法、方案或试剂，因为这些可以变化。本文所提供的讨论和实例仅呈现用于描述特定实施例的目的，并非旨在限制本发明的范围，本发明的范围只由权利要求书来限定。
本说明书全文中引用的所有出版物和专利(包括所有专利、专利申请、科学出版物、制造商的说明书、说明书等)(无论是上文还是下文)均通过引用以其整体而特此并入。本文没有任何内容应解释为承认本发明无权由于先前发明而早于这些披露内容。通过引用并入的材料在一定程度上与本说明书发生冲突或不一致时，本说明书将替代任何此类材料。
实例：
提供以下实例用于说明本发明的具体实施例或特征的目的。不应将这些实例解释为限制本发明的范围。包括这些实例用于说明的目的，并且本发明只由权利要求书来限制。
实例1：
这项研究的目标是评价呈现r/r AML的患者的结果。
方法
数据源自MD安德森癌症中心白血病中心数据储存库(MD Anderson CancerCenter Leukemia Central Data Repository)，其是反映患有白血病的患者的经历的临床数据的综合性保藏中心。在2002年与2016年之间，在MDACC针对r/r AML所包括患者治疗了至少一个疗程。在纳入这项研究中时，患者已有至少一次先前治疗失败，在AML诊断时≥18岁，并且没有睾丸或CNS髓外疾病。不包括急性早幼粒细胞白血病诊断。
用平均值和标准偏差和/或中值和四分位距来归纳患者的描述性特征。将完全缓解(CR)和具有不完全血液学恢复的完全缓解(CRi)比率描述为具有Wald 95％置信区间的比例。使用Kaplan-Meier中值估计事件发生时间分析，并且以Wald 95％置信区间以特定时间间隔3/6/9/12个月估计概率。亚组分析使用Wald卡方检验。
结果
总共纳入1021名患者。所纳入患者的中值年龄为60岁，43％(n＝439)的患者的首次复发/难治性AML发生于2011年-2016年。至少一种细胞遗传学异常存在于该群体的53.3％(n＝546)中，34.5％(n＝352)具有前驱血液学疾病史，并且10.5％(n＝107)患有治疗诱导的AML。对于具有可获得的诱导记录的患者，大约46％(295/635)是难治性的。在实现针对诱导的CR的患者中，45％(118/264)的CR持续时间<6个月。
总体上，所有r/r AML患者中仅少部分能够实现第二完全缓解(CR2)。CR率随着每次后续挽救尝试而降低(表1)。比率在年龄>60岁的患者中较低。在各种类型的挽救方案中，CR范围为0至36％。基于高用量阿糖胞苷的方案最常用(n＝299)。虽然样本大小适中，但是含有FLT3抑制剂的方案诱导最高的CR和CR/CRi率(36％CR2，33％CR3)(表2)。年龄、细胞遗传学、前驱疾病、首次缓解的持续时间和复发年份与CR率相关。
总体存活和无事件存活适中并随着后续挽救而降低(表3)。年龄、细胞遗传学、前驱疾病、新发/疗法诱导的AML、首次缓解的持续时间和血小板计数与存活相关。
结论
总体上，大多数患者未能实现第二或甚至更高的CR2。较少患者在第二次治疗失败或复发后能够实现后续CR。EFS由于大多数患者未能实现CR而较短。即使在第一次挽救时，OS也短于1年。这些数据证实，复发性或难治性AML患者具有较差的总体结果，并且需要用于患者的其他选择。这些数据可以用于帮助指导研发针对多种不同终点的AML中的新方案和治疗选择。
实例2
这项研究的目标是评价CD33 X CD3双特异性抗体构建体在R/R AML中的安全性、药代动力学和药效学，并估计最大耐受剂量。
方法(参见图1)：这是1期用量递增研究，其在患有R/R AML的患者中评价作为连续静脉内输注的CD33 x CD3双特异性抗体构建体，其中单一患者群组用于最初3个用量，并且随后每个群组有3-6名患者(NCT 02520427)。反应符合修订的IWG标准，其中添加了具有部分血液学恢复的完全反应(CR)。在没有出现用量限制性毒性(DLT)的情况下完成第一周期后，可以再给予多达5个周期以实现临床益处。在30μg/天(d)群组后，实施针对细胞因子释放综合征(CRS)的风险减轻措施，包括阶梯式给药和用单一用量的皮质类固醇进行预治疗。经修改的治疗方案由10μg/d×4d的初始导入用量和之后的靶用量组成。然后测试2阶式方案，即10μg/d、60μg/d，然后施用靶用量，持续14d或28d的治疗持续时间，之后1-4周中止治疗。
结果(参加表1至3，图2至4)：在这项正在进行的研究中，已经将35名患者招募于12个用量群组中，其中靶用量范围为0.5-480μg/d。超过一半(20/35，57％)的患者为男性并且中值年龄为58(范围：18-80)岁；14/35(40％)的患者先前已接受干细胞移植。在基线时中值AML疾病持续时间为1.3(范围：0.3-9.6)年，在基线时母细胞的中值比例为37％(范围：3％-95％)，并且先前治疗的中值数目为4(范围：1-15)。中值基线ANC为0.2(范围：0-8.6)×109/L。
患者接受中值为1(范围：1-6)个周期的CD33 x CD3双特异性抗体构建体；31/35(89％)的患者因疾病进展(n＝24)、不良事件(AE；n＝5，2名与治疗相关)和患者要求(n＝2)而中断治疗。一名患者完成所允许的最多6个周期，并且3名患者仍在接受研究药物。在23/35(66％)的患者中见到严重AE(SAE)(在15名患者中与治疗相关)；在>1名患者中见到的SAE包括CRS(n＝11)、发热性嗜中性粒细胞减少症(n＝6)、肺炎(n＝4)、白细胞减少症(n＝3)、血小板减少症(n＝2)和硬膜下血肿(n＝2)；1名患者在研究中因AML进展而死亡(与治疗无关)。10μg/d和30μg/d群组(无引入)中各有一名患者经历严重CRS；使用皮质类固醇、血管加压药和IV流体使CRS体征和症状在1d内消退，并间断CD33 x CD3双特异性抗体构建体。使用480μg/d的靶用量时存在2级CRS和4级心室颤动的DLT；然后将靶用量降低至240μg/d。
两名患者在240μg/d的靶用量下具有CR(10μg/d→60μg/d的引入)；在120μg/d和240μg/d的靶用量下各有1名患者具有CRi，并且1名接受1.5μg/d的患者具有形态学无白血病状态(MLFS，<5％母细胞，无血液学恢复)。通过流式细胞术测得，截至d29，1名具有CR的患者的骨髓母细胞从约5％-10％(由于斑片状疾病所致的估计值)下降至2.5％，没有残留AML和正常细胞至过多细胞骨髓以及外周血计数恢复的形态学证据。在接受一个周期的CD33 xCD3双特异性抗体构建体后，截至d42，第二名CR患者的母细胞从40％下降至3％，具有外周血计数恢复。将呈现相关数据。
结论：以高达480μg/d给药的CD33 x CD3双特异性抗体构建体的初步数据提供了在深度预治疗的患有R/R AML的患者中的耐受性和抗白血病活性的鼓励性的早期证据。通过阶升(step-up)式给药、皮质类固醇预治疗、IV流体、托珠单抗和药物间断(如果需要)减轻预期的CRS；大多数患者具有短CRS时间段，这对治疗反应良好。在未来将使用2阶式方法以快速达到靶用量并优化临床反应。迄今，在120和240μg/d的靶剂量下已经观察到2个CR和2个CRi。由于几乎所有患者在基线时都基本上患有血细胞减少，所以难以评价CD33 x CD3双特异性抗体构建体对血细胞减少的影响。值得注意的是，两名CR患者在一个治疗周期后都具有血细胞计数的完全恢复。这些有前景的数据确认了
Figure BDA0002943494870000641
平台靶向CD33的用途。
实例3
这项研究的目标是缩短CD33 x CD3双特异性抗体构建体的用量限制性毒性(DLT)窗口。应用于其他实例中的DLT窗口包括治疗周期(例如，4周)以及周期结束后例如2周的另外的无治疗时间段。这项研究集中于实际治疗期并在第一周期后从DLT窗口去除周期后2周时间段。
结论：这些变化改良了已招募的和未来的受试者中SEQ ID NO:104的益处:风险比(benefit:risk profile)。研究20120252设计为评价SEQ ID NO:104在患有复发性或难治性急性髓性白血病(AML)的患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和功效，并且目前正在德国、荷兰和美国(US)实施。
更新DLT窗口的原理：将2周停药时间段预先添加至DLT窗口中以在实现完全反应(CR)的患者中监测外周血细胞恢复的动力学。由于成熟髓系细胞和髓系祖细胞表达CD33，问题在于用SEQ ID NO:104治疗可能导致抑制骨髓谱系，反映为持久的骨髓抑制。为了研究SEQ ID NO:104对骨髓谱系的效应，在所治疗的所有受试者中分析绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)。用二用量阶梯时间表(即，时间表3：10μg/天的第一用量阶梯，之后是60μg/天的第二用量阶梯，之后是靶用量)治疗招募于群组11、12和13中的受试者。对个别受试者结果的审查显示，在群组11-13中治疗的大多数受试者在基线时患有3-4级嗜中性粒细胞减少症，这反映潜在疾病的性质(图6)。对于按照时间表1(群组1-5，靶用量递增，无用量阶梯)和时间表2(群组6-10，一个10μg/天的用量阶梯，之后是靶用量)治疗的受试者获得类似结果(数据未显示)。
大多数受试者保持嗜中性粒细胞减少，但一些受试者显示在SEQ ID NO:104治疗期间嗜中性粒细胞计数改良。对来自每一群组的数据的审查未显示嗜中性粒细胞计数在基线与治疗周期结束之间有任何临床上有意义的变化。此外，在群组11-13中治疗的大多数受试者由于疾病进展而未完成最后2周的DLT时间段(即，停药时间段)。然而，在群组11和12种治疗的2名受试者实现具有完全血液学恢复的CR，表明SEQ ID NO:104可能不干扰正常的血细胞生成。
显示在DLT窗口期间，在群组11(240μg)、12(240μg)和13(360μg)中，所治疗患者的外周血中的绝对嗜中性粒细胞计数(图6)。显示平均值±SE。G4线(下线)和G3线(上线)显示依据CTCAE的4级和3级嗜中性粒细胞减少症。
除了分析FIH研究中的临床数据以外，在符合Good Laboratory Practice[优良实验室规范](GLP)的28天重复用量毒理学研究(研究119422，SEQ ID NO:104：食蟹猴中的28天连续静脉内输注或皮下毒理学研究)中在食蟹猴中评价连续静脉内(CIV)或皮下(SC)施用的SEQ ID NO:104对循环单核细胞和嗜中性粒细胞的潜在效应。在研究前(两次)和第1天(4hr)、第2天、第10天和第29天进行血液学评估。在第1天或第2天检测到3、10和30μg/kg/天CIV和25ug/kg/天SC用量组中的单核细胞和/或10和30μg/kg/天CIV和25μg/kg/天SC用量组中的嗜中性粒细胞的减少。将这些减少按照5分式量表(最低、轻度、中度、显著、严重)评级为“轻度至显著”。循环单核细胞数截至第29天有利地恢复至用量前值，并且循环嗜中性粒细胞数截至第29天恢复至用量前值。因此，对于维持药物暴露至第28天的3、10和30μg/kg/天CIV组中的动物，SEQ ID NO:104诱导的循环髓系细胞的减少只是短暂的。
虽然血小板是CD33阴性的并且不被SEQ ID NO:104直接靶向，但是其源自表达CD33的髓系祖细胞。因此，评估外周血中的血小板计数以评价SEQ ID NO:104对普通髓系祖细胞的潜在抑制效应。对在群组11-13中治疗的受试者中血小板数的分析显示，大多数受试者在基线时患有血小板减少症。对在用SEQ ID NO:104治疗期间的血小板动力学的审查未揭示与基线相比，血小板数的任何临床上有意义的变化(图7)。这个发现与毒理学研究结果一致，显示在食蟹猴中通过CIV途径施用≥10μg/kg/天的SEQ ID NO:104仅导致短暂且极小的血小板计数降低。
显示在DLT窗口期间，在群组11(240μg)、12(240μg)和13(360μg)中，所治疗受试者的外周血中的血小板计数。显示平均值±SE。G4线(下线)和G3线(上线)显示依据CTCAE的4级和3级嗜中性粒细胞减少症。
已经在研究20120252中将CRS定义为在中靶毒性。为了理解CRS发作和消退的动力学，分析在群组11、12和13中按照当前时间表治疗的受试者的可得数据。所有CRS事件的发作均发生于SEQ ID NO:104用量(即用量阶梯和/或靶用量)的最初10天内或之后不久。在群组1-10中治疗的受试者中观察到类似动力学(数据未显示)。这个发现与当前知识一致，即CRS是在用量施用或用量增加后早期观察到的急性毒性。迄今尚未在受试者中观察到延迟的CRS。因此，所提出的DLT窗口(总共4周，其中至少14天施用靶剂量)为CRS提供了足够的消退时间。另外，在2-3级CRS于7天内未消退的情况下，将其归类为符合方案的DLT。
显示在DLT窗口期间，在群组11(240μg)、12(240μg)和13(360μg)中，所治疗患者中的CRS的发作和消退。在左侧，数据显示初始剂量，并且剂量的重新开始导致DLT窗口的重新开始。在右侧，将数据相对于最终DLT窗口的开始归一化。
总之，研究20120252的示例性群组11至13中的绝对嗜中性粒细胞计数显示，受试者在基线时受到骨髓抑制，并且在用SEQ ID NO:104治疗后未观察到嗜中性粒细胞计数减少。这与食蟹猴中的研究一致，其中SEQ ID NO:104对骨髓谱系的效应发生在药物暴露期间的早期，并且具有瞬时性。另外，在研究20120252的群组11至13中，CRS的发作发生于SEQ IDNO:104的所施用用量阶梯和靶用量的最初10天内，没有任何延迟毒性的证据。基于这些发现，DLT窗口可以缩短至4周的标准(其中至少14天施用靶剂量)，允许监测CRS的发作及其消退、有效受试者内增加和总体患者安全性。
实例4
对避免或减弱副作用(CRS事件)的评价
在已经在示例性群组1-14(靶剂量0.5至480μg)中治疗的46名受试者中，所治疗的46名受试者中的29名(63％)经历一些CRS事件。29名受试者经历56次CRS事件，这些事件的严重程度为29/56(52％)的1级、21/56(37.5％)的2级、4/56(7％)的3级和2/56(3.5％)的4级。没有5级CRS事件。19/56(34％)间断药物并且仅1/56(2％)退出。对于36/56(64％)的受试者，未进行关于SEQ ID NO:104的行动。因此，可以完全避免最高级的副作用CRS，并且较高级3级和4级减弱至少见的个位数发生率。可以在大多数所治疗患者中避免治疗间断，并确保连续有效用量施用以治疗患有高进展性r/r AML的高级患者。
表3：临床结果
Figure BDA0002943494870000671
Figure BDA0002943494870000681
Figure BDA0002943494870000691
Figure BDA0002943494870000701
Figure BDA0002943494870000711
Figure BDA0002943494870000721
Figure BDA0002943494870000731
Figure BDA0002943494870000741
Figure BDA0002943494870000751
Figure BDA0002943494870000761
Figure BDA0002943494870000771
Figure BDA0002943494870000781
Figure BDA0002943494870000791
Figure BDA0002943494870000801
Figure BDA0002943494870000811
Figure BDA0002943494870000821
Figure BDA0002943494870000831
Figure BDA0002943494870000841
Figure BDA0002943494870000851
序列表
<110> 安进研发（慕尼黑）股份有限公司（AMGEN RESEARCH (MUNICH) GMBH）
安进公司（Amgen Inc.）
<120> 用于在治疗髓性白血病的方法中使用的结合至CD33和CD3的双特异性构建体的施用
<130> AMG16457PCT
<160> 207
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 105
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
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1 5 10 15
Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr Cys Pro Gln Tyr Pro
20 25 30
Gly Ser Glu Ile Leu Trp Gln His Asn Asp Lys Asn Ile Gly Gly Asp
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Glu Asp Asp Lys Asn Ile Gly Ser Asp Glu Asp His Leu Ser Leu Lys
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Glu Phe Ser Glu Leu Glu Gln Ser Gly Tyr Tyr Val Cys Tyr Pro Arg
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Gly Ser Lys Pro Glu Asp Ala Asn Phe Tyr Leu Tyr Leu Arg Ala Arg
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<210> 2
<211> 27
<212> PRT
<213> 智人
<400> 2
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1 5 10 15
Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr
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<211> 96
<212> PRT
<213> 普通狨
<400> 3
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<211> 27
<212> PRT
<213> 普通狨
<400> 4
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<212> PRT
<213> 绒顶柽柳猴
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<211> 27
<212> PRT
<213> 绒顶柽柳猴
<400> 6
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<211> 27
<212> PRT
<213> 松鼠猴
<400> 8
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<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 9
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<212> PRT
<213> 人工的
<220>
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<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
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Gly
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<213> 人工的
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<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 13
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Lys
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<213> 人工的
<220>
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Ala
<210> 15
<211> 7
<212> PRT
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<220>
<223> 合成肽
<400> 15
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<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 16
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<211> 250
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 17
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<210> 18
<211> 505
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 18
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
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<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 19
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<220>
<223> 合成肽
<400> 20
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Gly
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<220>
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<220>
<223> 合成肽
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Ala
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<220>
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<220>
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<400> 29
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<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 30
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<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 31
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<211> 505
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 32
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420 425 430
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<211> 122
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 33
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1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
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Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
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Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
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<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 34
Asn Tyr Gly Met Asn
1 5
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<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
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1 5 10 15
Gly
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<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 36
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<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 37
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Lys
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<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 38
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1 5 10 15
Ala
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<220>
<223> 合成肽
<400> 39
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1 5
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<220>
<223> 合成肽
<400> 40
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<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 41
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<211> 505
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 42
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<220>
<223> 合成肽
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<210> 44
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<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 44
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<223> 合成肽
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<223> 合成肽
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<220>
<223> 合成肽
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Gly
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<220>
<223> 合成肽
<400> 48
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<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 49
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<220>
<223> 合成肽
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Ala
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<220>
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<220>
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<400> 52
Gln Gln Ser Ala His Phe Pro Ile Thr
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<220>
<223> 合成肽
<400> 53
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<211> 505
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<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 54
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val
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<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 55
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Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr
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Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
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Gly
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<220>
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Gly
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<220>
<223> 合成肽
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<220>
<223> 合成肽
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<220>
<223> 合成肽
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<223> 合成肽
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<220>
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<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 162
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
1 5
<210> 163
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 163
Ser Tyr Ala Met Asn
1 5
<210> 164
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 164
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Gly
<210> 165
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 165
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Leu Ser Phe Trp Ala Tyr
1 5 10
<210> 166
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 166
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn
1 5 10
<210> 167
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 167
Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro
1 5
<210> 168
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 168
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
1 5
<210> 169
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 169
Arg Tyr Ala Met Asn
1 5
<210> 170
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 170
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Gly
<210> 171
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 171
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Leu Ser Tyr Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 172
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 172
Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn
1 5 10
<210> 173
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 173
Ala Thr Asp Met Arg Pro Ser
1 5
<210> 174
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 174
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
1 5
<210> 175
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 175
Val Tyr Ala Met Asn
1 5
<210> 176
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 176
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Lys
<210> 177
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 177
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Leu Ser Trp Trp Ala Tyr
1 5 10
<210> 178
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 178
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn
1 5 10
<210> 179
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 179
Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro
1 5
<210> 180
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 180
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
1 5
<210> 181
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 181
Lys Tyr Ala Met Asn
1 5
<210> 182
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 182
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Ser
<210> 183
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 183
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Thr Ser Tyr Tyr Ala Tyr
1 5 10
<210> 184
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 184
Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn
1 5 10
<210> 185
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 185
Ala Thr Asp Met Arg Pro Ser
1 5
<210> 186
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 186
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
1 5
<210> 187
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 187
Gly Tyr Ala Met Asn
1 5
<210> 188
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 188
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Glu
<210> 189
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 189
His Arg Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Leu Ser Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 190
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 190
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn
1 5 10
<210> 191
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 191
Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro
1 5
<210> 192
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 192
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
1 5
<210> 193
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 193
Val Tyr Ala Met Asn
1 5
<210> 194
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 194
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Lys
<210> 195
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 195
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Trp Trp Ala Tyr
1 5 10
<210> 196
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 196
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
1 5 10
<210> 197
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 197
Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro
1 5
<210> 198
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 198
Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
1 5
<210> 199
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 199
Ser Tyr Ala Met Asn
1 5
<210> 200
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 200
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Gly
<210> 201
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 201
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Trp Ala Tyr
1 5 10
<210> 202
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 202
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
1 5 10
<210> 203
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 203
Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro
1 5
<210> 204
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 204
Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
1 5
<210> 205
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 205
Lys Tyr Ala Met Asn
1 5
<210> 206
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 206
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Asp
<210> 207
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成肽
<400> 207
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr
1 5 10

Claims (33)

1.一种双特异性抗体构建体，其包含特异性结合至CD33的第一结合结构域和特异性结合至CD3的第二结合结构域，优选地用于治疗髓性白血病的方法中，其中该双特异性抗体构建体是在一个或多个治疗周期中施用，其中至少一个治疗周期包含应用至少两个剂量阶梯以至少三个不同剂量施用该双特异性抗体构建体超过14天，任选地之后是不施用该构建体的时间段，
其中根据如下时间表在该一个或多个治疗周期中的至少一个周期中施用该双特异性抗体构建体，该时间表包含以下步骤：
(a)施用第一剂量的该双特异性抗体构建体，之后
(b)施用第二剂量的该双特异性抗体构建体，其中所述第二剂量超过所述第一剂量，之后
(c)施用第三剂量的该双特异性抗体构建体，其中所述第三剂量超过所述第二剂量，任选地之后
(d)施用第四剂量的该双特异性抗体构建体，其中所述任选第四剂量超过所述第三剂量。
2.用于根据权利要求1所述使用的双特异性抗体构建体，其中在一个治疗周期中施用该双特异性抗体构建体的时间为至少15天、优选地15至60天、更优选地28至56天、优选地28天。
3.用于根据权利要求1或2所述使用的双特异性抗体构建体，其中步骤(a)中的该第一剂量为至少μg/天、优选地在5至20μg/天的范围内、更优选地10μg/天，步骤(b)中的该第二剂量为至少30μg/天、优选地在30至240μg/天的范围内、更优选地60或240μg/天，并且步骤(c)中的该第三剂量和步骤(d)中的该任选第四剂量为至少240μg/天、优选地在240至1500μg/天的范围内、优选地在240至960μg/天的范围内、更优选地在480至960μg/天的范围内。
4.用于根据权利要求1所述使用的双特异性抗体构建体，其中施用步骤(a)中的该第一剂量的时间段为1至4天、优选地2或3天，施用步骤(b)中的该第二剂量的时间段为2至5天、优选地2或3天，并且施用步骤(c)中的该第三剂量和步骤(d)中的该任选第四剂量的时间段总计为7至52天、优选地14至52天、更优选地22、23或52天。
5.用于根据权利要求2至4中任一项所述使用的双特异性抗体构建体，其中该髓性白血病的治疗包含两个或更多个治疗周期，优选地两个、三个、四个、五个、六个或七个治疗周期，其中至少一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个治疗周期包含超过14天的双特异性抗体构建体施用。
6.用于根据权利要求2至5中任一项所述使用的双特异性抗体构建体，其中在至少一个治疗周期之后是不施用该构建体的时间段，优选地至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天不进行治疗。
7.用于根据权利要求2至5中任一项所述使用的双特异性抗体构建体，其中在至少一个治疗周期之后不是不施用该构建体的时间段。
8.用于根据权利要求5至7中任一项所述使用的双特异性抗体构建体，其中仅第一治疗周期包含根据步骤(a)施用，而后续周期以根据步骤(b)的用量开始。
9.用于根据权利要求1至8中任一项所述使用的双特异性抗体构建体，其中该构建体是单链双特异性抗体构建体。
10.用于根据权利要求1至8中任一项所述使用的双特异性抗体构建体，其中该双特异性抗体构建体的第一结合结构域包含六个CDR的组，这六个CDR选自由以下组成的组：SEQID NO:10至12和14至16、22至24和26至28、34至36和38至40、46至48和50至52、58至60和62至64、70至72和74至76、82至84和86至88、94至96和98至100，优选地94至96和98至100。
11.用于根据权利要求1至8中任一项所述使用的双特异性抗体构建体，其中该双特异性抗体构建体的第二结合结构域包含六个CDR的组，这六个CDR选自由以下组成的组：SEQID NO:148-153、154-159、160-165、166-171、172-177、178-183、184-189、190-195、196-201和202-207，优选地202-207。
12.用于根据权利要求1至11所述使用的双特异性抗体构建体，其中该双特异性抗体构建体是单链构建体，该单链构建体包含以下氨基酸序列，该氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQ ID NO:18、19、20、30、31、32、42、43、44、54、55、56、66、67、68、78、79、80、90、91、92、102、103、104、105、106、107和108，优选地选自由以下组成的组：SEQ ID NO:104、105、106、107和108，更优选地SEQ ID NO 104。
13.用于根据前述权利要求中任一项所述使用的双特异性抗体构建体，其中该双特异性抗体构建体与以下组合施用：PD-1抑制剂，PDL-1抑制剂，和/或一种或多种选自由以下组成的组的表观遗传因子：组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、DNA甲基转移酶(DNMT)I抑制剂、羟基脲、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、组蛋白去甲基化酶抑制剂和ATRA(全反式视黄酸)，并且其中：
(a)该PD-1抑制剂、PDL-1抑制剂和/或一种或多种表观遗传因子是在施用该双特异性抗体构建体之前施用；
(b)该PD-1抑制剂、PDL-1抑制剂和/或一种或多种表观遗传因子是在施用该双特异性抗体构建体之后施用；或
(c)该PD-1抑制剂、PDL-1抑制剂和/或一种或多种表观遗传因子和该双特异性抗体构建体是同时施用。
14.用于根据权利要求13所述使用的双特异性抗体构建体，其中该PD-1抑制剂、PDL-1抑制剂和/或一种或多种表观遗传因子是在施用该双特异性抗体构建体之前多达七天施用。
15.用于根据权利要求14所述使用的双特异性抗体构建体，其中该表观遗传因子是羟基脲。
16.用于根据前述权利要求中任一项所述使用的双特异性抗体构建体，其中该髓性白血病选自由以下组成的组：急性成髓细胞白血病优选地复发性或难治性急性髓性白血病、慢性嗜中性粒细胞白血病、髓性树突状细胞白血病、加速期慢性骨髓性白血病、急性髓单核细胞白血病、幼年型髓单核细胞白血病、慢性髓单核细胞白血病、急性嗜碱性粒细胞白血病、急性嗜酸性粒细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病、急性巨核母细胞白血病、原发性血小板增多症、急性红系白血病、真性红细胞增多症、脊髓发育不良综合征、急性全骨髓性白血病、髓性肉瘤和混合表型急性白血病。
17.一种治疗有需要的患者的髓性白血病的方法，该方法包括在一个或多个治疗周期中施用包含特异性结合至CD33的第一结合结构域和特异性结合至CD3的第二结合结构域的双特异性抗体构建体，其中该至少一个治疗周期包含应用至少两个剂量阶梯以至少三个不同剂量施用该双特异性抗体构建体超过14天，
其中根据如下时间表在一个治疗周期中施用该双特异性抗体构建体，该时间表包含以下步骤：
(a)施用第一剂量的该双特异性抗体构建体，之后
(b)施用第二剂量的该双特异性抗体构建体，其中所述第二剂量超过所述第一剂量，之后
(c)施用第三剂量的该双特异性抗体构建体，其中所述第三剂量超过所述第二剂量，任选地之后
(d)施用第四剂量的该双特异性抗体构建体，其中所述任选第四剂量超过所述第三剂量，任选地之后是不施用该构建体的时间段。
18.根据权利要求14所述的方法，其中在一个治疗周期中施用该双特异性抗体构建体的时间为至少15天、优选地15至60天、更优选地28至56天、优选地28天。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中步骤(a)中的该第一剂量为至少5μg/天、优选地在5至20μg/天的范围内、更优选地10μg/天，步骤(b)中的该第二剂量为至少30μg/天、优选地在30至240μg/天的范围内、优选地60或240μg/天，并且步骤(c)中的该第三剂量和任选步骤(d)中的该任选第四剂量为至少240μg/天、优选地在120至1500μg/天的范围内、优选地240至960μg/天、更优选地480至960μg/天。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，其中施用步骤(a)中的该第一剂量的时间段为1至4天、优选地2或3天，施用步骤(b)中的该第二剂量的时间段为2至5天、优选地2或3天，并且施用步骤(c)和任选施用(d)中的该第三和该任选第四剂量的时间段为7至52天、优选地14至23天、更优选地22、23、50或52天。
21.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，其中该髓性白血病的治疗包含两个或更多个治疗周期，优选地2、3、4、5、6或7个治疗周期，其中至少1、2、3、4、5、6或7个治疗周期包含超过14天的双特异性抗体构建体施用。
22.根据权利要求17至21中任一项所述的方法，其中在该治疗之后是不施用该双特异性抗体构建体的时间段，优选地至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天不进行治疗。
23.根据权利要求17至21中任一项所述的方法，其中在该治疗之后是至少14天不施用该双特异性抗体构建体的时间段。
24.根据权利要求17至23中任一项所述的方法，其中仅第一治疗周期包含根据步骤(a)施用，而后续周期以根据步骤(b)的用量开始。
25.根据前述权利要求17至23中任一项所述的方法，其中该构建体是单链双特异性抗体构建体。
26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中该双特异性抗体构建体的第一结合结构域包含六个CDR的组，这六个CDR选自由以下组成的组：SEQ ID NO:10至12和14至16、22至24和26至28、34至36和38至40、46至48和50至52、58至60和62至64、70至72和74至76、82至84和86至88、94至96和98至100，优选地94至96和98至100。
27.根据权利要求17至26中任一项所述的方法，其中该双特异性抗体构建体的第二结合结构域包含六个CDR的组，这六个CDR选自由以下组成的组：SEQ ID NO:148-153、154-159、160-165、166-171、172-177、178-183、184-189、190-195、196-201和202-207，优选地202-207。
28.根据权利要求17至27中任一项所述的方法，其中该双特异性抗体构建体是单链构建体，该单链构建体包含以下氨基酸序列，该氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQ ID NO:18、19、20、30、31、32、42、43、44、54、55、56、66、67、68、78、79、80、90、91、92、102、103、104、105、106、107和108，优选地选自由以下组成的组：SEQ ID NO:104、105、106、107和108，更优选地SEQ ID NO:104。
29.根据权利要求17至28中任一项所述的方法，其进一步包括施用至少一种PD-1抑制剂，PDL-1抑制剂，和/或一种或多种选自由以下组成的组的表观遗传因子：组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、DNA甲基转移酶(DNMT)I抑制剂、羟基脲、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、组蛋白去甲基化酶抑制剂和ATRA(全反式视黄酸)，并且其中该至少一种PD-1抑制剂、PDL-1抑制剂和/或一种或多种表观遗传因子的施用是：
(a)在施用该双特异性抗体构建体之前进行；
(b)在施用该双特异性抗体构建体之后进行；或
(c)与该双特异性抗体构建体同时进行。
30.根据权利要求17至29中任一项所述的方法，其中该一种PD-1抑制剂、PDL-1抑制剂或一种或多种表观遗传因子是在施用该双特异性抗体构建体之前多达七天施用。
31.根据权利要求17至30中任一项所述的方法，其中该表观遗传因子是羟基脲。
32.根据权利要求17至31中任一项所述的方法，其中该髓性白血病选自由以下组成的组：急性成髓细胞白血病优选地复发性或难治性急性髓性白血病、慢性嗜中性粒细胞白血病、髓性树突状细胞白血病、加速期慢性骨髓性白血病、急性髓单核细胞白血病、幼年型髓单核细胞白血病、慢性髓单核细胞白血病、急性嗜碱性粒细胞白血病、急性嗜酸性粒细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病、急性巨核母细胞白血病、原发性血小板增多症、急性红系白血病、真性红细胞增多症、脊髓发育不良综合征、急性全骨髓性白血病、髓性肉瘤和混合表型急性白血病、急性双表型白血病。
33.包含特异性结合至CD33的第一结合结构域和特异性结合至CD3的第二结合结构域的双特异性抗体构建体优选地在治疗髓性白血病的方法中的用途，其中该双特异性抗体构建体是在一个或多个治疗周期中施用，其中至少一个治疗周期包含应用至少两个剂量阶梯以至少三个不同剂量施用该双特异性抗体构建体超过14天，任选地之后是不施用该双特异性抗体构建体的时间段，
其中根据如下时间表在该一个或多个治疗周期中的至少一个周期中施用该双特异性抗体构建体，该时间表包含以下步骤：
(a)施用第一剂量的该双特异性抗体构建体，之后
(b)施用第二剂量的该双特异性抗体构建体，其中所述第二剂量超过所述第一剂量，之后
(c)施用第三剂量的该双特异性抗体构建体，其中所述第三剂量超过所述第二剂量，任选地之后
(d)施用第四剂量的该双特异性抗体构建体，其中所述任选第四剂量超过所述第三剂量。
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