KR20080059467A - 복수의 ｖｈ 및 ｖｋ 부위를 함유하는 사람 면역글로불린유전자좌를 갖는 형질전환된 포유류 및 이로부터 생성된항체 - Google Patents

복수의 ｖｈ 및 ｖｋ 부위를 함유하는 사람 면역글로불린유전자좌를 갖는 형질전환된 포유류 및 이로부터 생성된항체 Download PDF

Info

Publication number
KR20080059467A
KR20080059467A KR1020087012502A KR20087012502A KR20080059467A KR 20080059467 A KR20080059467 A KR 20080059467A KR 1020087012502 A KR1020087012502 A KR 1020087012502A KR 20087012502 A KR20087012502 A KR 20087012502A KR 20080059467 A KR20080059467 A KR 20080059467A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
antibody
human
amino acid
acid sequence
light chain
Prior art date
Application number
KR1020087012502A
Other languages
English (en)
Inventor
아야 야코보비츠
라쥬 쿠세르라파티
슈 클라폴즈
마이클 먼데즈
라리 그린
Original Assignee
아브게닉스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아브게닉스, 인크. filed Critical 아브게닉스, 인크.
Publication of KR20080059467A publication Critical patent/KR20080059467A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
    • A01K67/027—New or modified breeds of vertebrates
    • A01K67/0275—Genetically modified vertebrates, e.g. transgenic
    • A01K67/0278—Knock-in vertebrates, e.g. humanised vertebrates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
    • A01K67/027—New or modified breeds of vertebrates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/415—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from plants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/005—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies constructed by phage libraries
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/8509—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2207/00—Modified animals
    • A01K2207/15—Humanized animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/05—Animals comprising random inserted nucleic acids (transgenic)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/07—Animals genetically altered by homologous recombination
    • A01K2217/072—Animals genetically altered by homologous recombination maintaining or altering function, i.e. knock in
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/07—Animals genetically altered by homologous recombination
    • A01K2217/075—Animals genetically altered by homologous recombination inducing loss of function, i.e. knock out
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2227/00—Animals characterised by species
    • A01K2227/10—Mammal
    • A01K2227/105—Murine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2267/00—Animals characterised by purpose
    • A01K2267/01—Animal expressing industrially exogenous proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2800/00—Nucleic acids vectors
    • C12N2800/20—Pseudochromosomes, minichrosomosomes
    • C12N2800/206—Pseudochromosomes, minichrosomosomes of yeast origin, e.g. YAC, 2u

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

본 발명은 사람 면역글로불린(Ig) 유전자좌를 함유하도록 설계된 사람을 제외한 형질전환된 동물에 관한 것이다. 유익하게도, 본 발명에 따른 동물은 복수개의 가변(VH 와 Vκ) 유전자 부위를 함유하는 사람 Ig 유전자좌를 갖는다. 특히, 복수의 가변부 유전자를 함유하는 것은 그 동물에 의해 생성된 사람 항체의 특이성 및 다양성을 증가시킨다. 또한, 이런 부위을 함유하는 것은 그 동물에서의 B 세포 발생을 증진시키고 재구성시키므로, 그 동물은 극히 높은 친화도를 갖는 항체를 분비하는 다량의 성숙한 B세포를 갖게 된다.

Description

복수의 ＶＨ 및 ＶＫ 부위를 함유하는 사람 면역글로불린 유전자좌를 갖는 형질전환된 포유류 및 이로부터 생성된 항체{TRANSGENIC MAMMALS HAVING HUMAN IG LOCI INCLUDING PLURAL VH AND VK REGIONS AND ANTIBODIES PRODUCED THEREFROM}
본 발명은 사람 면역글로불린(Ig) 유전자좌를 함유하도록 설계된 사람을 제외한 형질전환된(transgenic) 동물에 관한 것이다. 유익하게도, 본 발명에 따른 동물은 복수개의 가변(VH 와 Vκ) 유전자 부위를 함유하는 사람 Ig 유전자좌를 갖는다. 특히, 복수의 가변부(variable region) 유전자를 함유하는 것은 그 동물에 의해 생성된 사람 항체의 특이성 및 다양성을 증가시킨다. 또한, 이런 부위을 함유하는 것은 그 동물에서의 B 세포 발생을 증진시키고 재구성시키므로, 그 동물은 극히 높은 친화도를 갖는 항체를 분비하는 다량의 성숙한 B세포를 갖게 된다.
YAC 중의 메가염기(megabase) 크기의 사람 유전자좌를 클로닝하고 재구성하는 능력과 그들을 그 마우스의 생식 계열(germline)내로 도입하는 능력은 인간 질병의 유용한 모델을 발생시킬 뿐아니라 매우 크게 또는 대략적으로 지도화된 유전자좌의 기능성 성분을 해명하는데 효과적인 접근법을 제공한다. 또한, 마우스 유 전자좌를 사람 등가물로 치환시키는 그런 기술의 이용은 발생하는 동안 사람 유전자 생성물의 발현과 조절, 다른 시스템과 그들의 의사소통 및 질병 유발과 진행에 있어서의 그들의 관련성에 대해 독특한 시각을 제공할 수 있었다.
이런 전략의 중요한 실용적 적용은 마우스 체액성 면역 체계의 '인체화(humanization)'이다. 내인성 Ig 유전자가 불활성화된 마우스내로 사람의 면역글로불린(Ig) 유전자좌를 도입하는 것은 B세포 발생에 있어서의 그들의 역할 뿐아니라 항체의 예정된 발현 및 조합의 근거가 되는 메카니즘을 연구하기 위한 기회를 제공한다. 또한, 이런 전략은 사람의 질병에 있어서 항체 치료의 전망의 수행에 대해 중요한 표석이 되는 완전 사람 단일 클론성 항체(fully human monoclonal antibody) (Mab)의 생성의 이상적인 공급원을 제공할 수 있다. 완전 사람 항체는 마우스 Mab 또는 마우스에서 유래한 Mab에 대해 내재된 면역원성 및 알레르기성 반응을 최소화하여 투여된 항체의 효능과 안전성을 증가시키는 것으로 예상된다. 완전 사람 항체의 사용은 반복적인 항체 투여를 필요로 하는 염증, 자가면역, 및 종양과 같은, 사람의 만성 및 재발성 질환의 치료에 실질적인 이점을 제공할 것으로 예상된다.
이런 목적에 대한 우리의 방식은 마우스가 마우스 항체 부재시 사람의 항체의 대형 목록을 생성할 것이라는 예측하에, 사람의 Ig 유전자좌의 대형 단편을 가지고 마우스 항체 생성이 결핍된 마우스 균주를 설계하는 것이었다. 사람의 Ig 유전자좌의 대형 단편은 항체 생성 및 발현의 적절한 조절 뿐아니라 대형 가변 유전자의 다양성을 보존할 것이다. 항체 다양화와 선택을 위한 마우스 장치(machinery) 와 사람의 단백질에 대한 면역학적 내성의 결핍을 이용함으로서, 이 마우스 균주내에서 재생된 사람 항체 목록은 사람의 항원을 포함하는 관심있는 임의의 항원에 대한 높은 친화성 항체를 생성할 수 있다. 하이브리도마(hybridoma) 기법을 사용하여, 목적하는 특이성을 갖는 항원-특이적 사람 Mab를 쉽게 생성하고 선택할 수 있다.
이런 일반적인 전략은 1994년에 공표된 제1의 XenoMouseTM 균주의 생성과 관련하여 예시되었다. Green et al. Nature Genetics 7:13-21(1994) 참조. XenoMouseTM 균주들은 각각 코어 가변 및 불변 부위 서열을 함유하는, 사람의 중쇄 유전자좌와 카파 경쇄 유전자좌의 245 kb와 190 kb 크기의 생식 계열 형태의 단편으로 설계되었다. (상기 문헌 참조). 효모 인공 염색체(yeast artificial chromosome)(YAC)을 함유하는 사람 항체는 항체의 재배열과 발현 모두에 대해 마우스 시스템과 양립가능하다는 것이 입증되었고, 불활성화된 마우스 Ig 유전자를 치환시킬 수 있었다. 이것은 B세포 발생을 유발시키고 완전 사람 항체의 성인 유사 사람의 목록를 생산하며 항원-특이적 사람 Mab를 생성하는 그들의 능력에 의해 입증되었다. 또한 이 결과는 보다 많은 수의 V 유전자, 추가적 조절 요소, 및 사람의 Ig 불변부를 함유하는 사람의 Ig 유전자좌의 많은 부분의 도입이, 감염 및 면역화에 대한 사람의 채액성 반응을 특징으로 하는 전체 목록를 실질적으로 재현한다는 것을 제시했다.
또한 이러한 접근은 하기의 미국 특허 출원들에 논의 및 서술되어 있다: 1990년 1월 12일에 출원된 07/466,008호, 1990년 11월 8일에 출원된 07/610,515호, 1992년 7월 24일에 출원된 07/919,297호, 1992년 7월 30일에 출원된 07/922,649호, 1993년 3월 15일에 출원된 08/031,801호, 1993년 8월 27일에 출원된 08/112,848호, 1995년 4월 27일에 출원된 08/430,938호, 1995년 6월 5일에 출원된 08/464,584호, 1995년 6월 5일에 출원된 08/463,191호, 1995년 6월 5일에 출원된 08/462,837호, 1995년 6월 5일에 출원된 08/486,853호, 1995년 6월 5일에 출원된 08/486,857호, 1995년 6월 5일에 출원된 08/486,859호, 1995년 6월 5일에 출원된 08/462,513호, 1996년 10월 2일에 출원된 08/724,752. 또한 1996년 6월 12일에 발행된 유럽 특허 EP 0 463 151 B1, 1994년 2월 3일에 발행된 국제 특허 출원 WO 94/02602호, 1996년 10월 31일에 발행된 국제 특허 출원 WO 96/34096호, 및 1996년 4월 29일에 발행된 PCT 출원 PCT/US96/05928호 참조. 상기에서 인용된 각 특허 및 출원의 개시내용은 전체적으로 본 명세서에서 참고데이타로 사용된다.
또 다른 접근으로, 젠팜 인터내셔널(GenPharm International, Inc.,)을 포함하는 다른 곳에서는 "소형유전자좌(minilocus)" 접근법을 이용한다. 이 소형유전자좌 접근법에서 외인성 Ig 유전자좌는 Ig 유전자좌로부터 피스(piece)(개별적인 유전자)의 함유를 통해 모방된다. 따라서, 하나 이상의 VH 유전자, 하나 이상의 DH 유전자, 하나 이상의 JH 유전자, mu 불변부, 및 제2불변부(바람직하게는 감마 불변부)는 동물내로 삽입하기 위한 구조체내로 형성된다. 이런 접근법은 Surani등의 미국 특허 5,545,807호, Lonberg and Kay 2인의, 미국 특허 5,545,806호와 5,625,825호, 및 젠팜 인터내셔널의 일련의 미국 특허 출원인 1990년 8월 29일에 출원된 07/574,748호, 1990년 8월 31일에 출원된 07/575,962호, 1991년 12월 17일에 출원된 07/810,279호, 1992년 3월 18일에 출원된 07/853,408호, 1992년 6월 23일에 출원된 07/904,068호, 1992년 11월 16일에 출원된 07/990,860호, 1993년 4월 26일에 출원된 08/053,131호, 1993년 7월 22일에 출원된 08/096,762호, 1993년 11월 18일에 출원된 08/155,301호, 1993년 12월 3일에 출원된 08/161,739호, 1993년 12월 10일에 출원된 08/165,699호, 1994년 3월 9일에 출원된 08/209,741호에 기재되어 있으며, 그 개시 내용은 본 명세서에서 참고데이타로 사용된다. 국제 특허 출원으로 1994년 11월 10일에 발행된 WO 94/25585호, 1993년 6월 24일에 발행된 WO 93/12227호, 1992년 12월 23일에 발행된 WO 92/22645호, 1992년 3월 19일에 발행된 WO 92/03918호 참조. 그 개시 내용은 전체적으로 본 명세서에서 참고데이타로 사용된다. 또한 Taylor et al., 1992, Chen et al.,1993, Tuaillon et al.,1993, Choi et al.,1993, Lonberg et al.,(1994), Taylor et al.,(1994), 및 Tuaillon et al.,(1995) 참조, 그 기재 내용은 전체적으로 본 명세서에서 참고데이타로 사용된다.
메디칼 리서치 카운셀("MRC")에게 양도된, 상기 Surani 등의 특허의 발명자들은, 소형유전자좌 접근법을 사용하여 Ig 유전자좌를 갖는 형질전환된 마우스를 생성했다. 상기에서 인용된 젠팜 인터내셔널 워크의 발명자들인, 본 발명자들이 이끄는 Lonberg 및 Kay는, Surani 등의 연구의 실질적인 복제와 결부된 내인성 마우스 Ig 유전자좌의 불활성화를 제안했다.
소형유전자좌 접근법의 장점은 Ig 유전자좌의 일부를 함유하는 구조체를 생성하여 동물에 도입할 수 있는 신속성이다. 하지만, 이와 동등하게, 유전자좌 접근법의 중요한 단점은 이론적으로는, 소수의 V, D, 및 J 유전자의 함유를 통해 불충분한 다양성이 도입된다는 것이다. 실제로 공표된 연구들은 이러한 문제를 뒷받침하는 것과 같다. 소형유전자좌 접근법의 사용을 통해 생성된 동물의 B세포의 발생과 항체 생성은 발육 정지를 나타낸다. 따라서, 본 발명자들은 계속 더 큰 다양성을 달성하기 위해서 그리고 동물의 면역 목록을 재구성하기 위한 노력으로서 Ig 유전자좌의 많은 부분을 도입할 것을 주장했다.
따라서, 보다 완전한 사람의 Ig 유전자좌의 생식 계열 서열 및 형태을 함유하는 형질전환된 동물을 제공하는 것은 바람직할 것이다. 또한 내인성 Ig의 녹아웃 백그라운드(knockout background)에 대항하는 그런 유전자좌를 제공하는 것도 바람직할 것이다.
사람 중쇄 유전자좌와 사람 카파 경쇄 유전자좌 양쪽 모두를 함유하는, 거의 완전한 사람 Ig 유전자좌를 갖는 형질 전환된 동물이 본 발명에 따라 제공된다. 중쇄 유전자좌는 바람직하게는 사람의 중쇄 가변부의 약 20%이상, 보다 바람직하게는 약 40%이상, 보다 더 바람직하게는 약 50%이상, 더 더욱 바람직하게는 60%이상을 포함한다. 사람의 카파 경쇄와 관련하여, 그 유전자좌는 바람직하게는 사람의 카파 경쇄 가변부의 약 20%이상, 보다 바람직하게는 약 40%이상, 보다 더 바람직하게는 약 50%이상, 그리고 더 더욱 바람직하게는 약 60%이상을 포함한다. 바람직하게도, 이런 비율은 기능성(functional) 가변부 유전자의 비율을 나타낸다.
또한, 이런 동물은 전체 DH 부위, 전체 JH 부위, 사람 mu 불변부를 포함하는 것이 바람직하고, 부가적으로 추가 이소타입(isotype)의 생성을 위한 다른 사람 불변부를 암호화하는 유전자를 구비할 수 있다. 이런 이소타입은 γ1, γ2, γ3, α, ε, β를 암호화하는 유전자 및 다른 불변부를 암호화하는 유전자를 포함할 수 있 다. 다른 불변부는 동일한 트랜스겐(transgene)상에, 즉 사람의 mu 불변부로부터의 하류(downstream)에 포함될 수 있으며, 또다르게는, 그런 다른 불변부가 또다른 염색체상에 포함될 수 있다. 이런 다른 불변부가 사람의 mu 불변부를 암호화하는 트렌스겐을 포함하는 염색체와 동일한 염색체상에 포함되는 경우에는 다른 이소타입 또는 이소타입들로 시스(cis)-스위칭이 이루어질 수 있다는 것이 이해될 수 있을 것이다. 한편, 그런 다른 불변부가 mu 불변부를 암호화하는 트랜스겐을 함유하는 염색체와 다른 염색체상에 포함되는 경우에는, 다른 이소타입이나 이소타입들로 트랜스(trans)-스위칭이 이루어질 수 있다. 이런 배열은 넓은 배열의 항원에 대한 항체의 생성을 위한 마우스의 디자인 또는 구성에 있어 상당한 유연성을 허용한다.
바람직하게는 이런 마우스가 또한 기능성 내인성 면역글로불린을 생성하지 않는다. 이것은 내인성 중쇄 및 경쇄 유전자좌의 불활성화(또는 녹킹 아웃)를 통해 바람직한 구체예에서 수행된다. 예를 들어, 바람직한 구체예에서, 마우스의 중쇄 J-부위과 마우스의 카파 경쇄 J-부위 및 Cκ-부위는 그 부위를 교체시키거나 삭제시키는 상동 재조합 벡터의 사용을 통해 불활성화된다. 이런 기술은 본 발명자의 이전 출원 및 공고에 상세히 기재되어 있다.
뜻밖에도, 본 발명에 따른 형질전환된 마우스는 거의 전체적으로 재구성된 면역 체계 목록을 갖는 것으로 나타난다. 이것은 4개의 분리된 마우스 균주를 비교했을 때 극적으로 예시된다: 제1균주는 광범위한 사람 중쇄 가변부 및 사람 카파 경쇄 가변부를 함유하고 오직 mu 이소타입만을 암호화하며, 제2균주는 광범위한 사 람 중쇄 가변부 및 사람 카파 경쇄 가변부를 함유하고 mu 및 감마-2 이소타입을 암호화하며, 제3균주는 사람 중쇄 및 카파 경쇄 가변부를 상당히 덜 함유하며, 제4균주는 2배로 불활성화된 마우스 Ig 유전자좌를 함유한다. 제1균주 및 제2균주는, 동일하지는 않지만 유사한 B세포 발생을 겪지만, 제3균주는 B세포의 감소된 발생과 성숙화를 겪으며, 제4균주는 성숙한 B세포를 전혀 함유하지 않는다. 또한, 마우스 항체와 비교하여 사람 항체의 생성이 내인성 Ig의 녹아웃 백그라운드를 갖는 마우스에서 실질적으로 상승한다는 사실을 주목하는 것은 흥미있는 일이다. 다시 말해서, 사람 Ig 유전자좌 및 기능적으로 불활성화된 내인성 Ig를 함유하는 마우스는 오직 사람 Ig 유전자좌만을 함유하는 마우스보다 약 100배 내지 1000배의 비율로 사람 항체를 생성한다.
따라서, 본 발명의 제1측면에 따르면 포유류가 정상적인 B세포 발생을 나타내지 않도록 하는, 불활성화된 내인성 면역글로불린(Ig) 유전자좌; 실질적으로 생식 계열 형태로 삽입된 사람 중쇄 Ig 유전자좌로서, 사람 mu 불변부 및 그것의 조절 및 스위치 서열, 복수의 사람 JH 유전자, 복수의 사람 DH 유전자, 복수의 사람 VH 유전자를 포함하는 사람 중쇄 Ig 유전자좌; 및 실질적으로 생식 계열 형태로 삽입된 사람 카파 경쇄 Ig 유전자좌로서, 사람의 카파 불변부, 복수의 Jκ 유전자, 복수의 Vκ유전자를 포함하는 사람의 카파 경쇄 Ig 유전자좌를 포함하고, 포유류내에서의 정상적인 B세포의 발생을 실질적으로 회복시키도록 상기 VH 및 Vκ유전자의 수가 를 선택된 변형된 게놈을 갖는 사람을 제외한 형질전환된 포유류가 제공된다. 바람 직한 구체예에서, 중쇄 Ig 유전자좌는 사람 감마-1, 사람 감마-2, 사람 감마-3, 사람 감마-4, 알파, 델타, 및 엡실론으로 구성된 군으로부터 선택된 제2불변부을 포함한다. 다른 바람직한 구체예에서, VH 유전자의 수는 약 20이상이다. 다른 바람직한 구체예에서, Vκ 유전자의 수는 약 15이상이다. 다른 바람직한 구체예에서, DH 유전자의 수는 약 25이상, JH 유전자의 수는 약 4이상, VH 유전자의 수는 약 20이상, Jκ유전자의 수는 약 4이상, Vκ 유전자의 수는 약 15이상이다. 다른 바람직한 구체예에서, DH 유전자의 수, JH 유전자의 수, VH 유전자의 수, Jκ 유전자의 수, Vκ 유전자의 수는 Ig 유전자좌가 상이한 기능성 항체 서열 조합을 약 1x105 이상 암호화할 수 있도록 선택된다. 바람직한 구체예에서, 포유류의 개체군에서, B세포 기능은 야생형과 비교하여 평균 약 50% 이상 재구성된다.
본 발명의 제2측면에 따르면, 포유류가 사람 면역글로불린 분자를 생성할 수는 있지만 실질적으로 기능적인 내인성 면역글로불린 분자를 생성할 수 없도록 변형이 이루어지고 포유류가 약 1x106이상의 다른 기능성 사람 면역글로불린 서열 조합을 암호화할 수 있도록, 포유류 게놈내로 충분한 사람 VH, DH, JH, Vκ 및 Jκ유전자를 삽입시키는 시킨 게놈을 갖는 개선된 사람을 제외한 형질전환된 포유류가 제공된다.
본 발명의 제3측면에 따르면, 포유류가 사람 면역글로불린 분자를 생성할 수 는 있지만 실질적으로 기능적인 내인성 면역글로불린 분자를 생성할 수 없도록 변형이 이루어지고, 상기 변형이 포유류가 정상적인 B세포 발생을 나타내는 것을 허용하지 않는, 기능적인 내인성 면역글로불린 분자를 생성할 수 없는 포유류의 능력에 대해 변형이 이루어지고, 포유류가 약 1x106이상의 다른 기능성 사람 면역글로불린 서열 조합을 암호화할 수 있도록 하고 충분한 VH 및 Vκ유전자가 포유류에서 정상적인 B세포 발생을 실질적으로 회복시킬 수 있도록, 포유류 게놈내로 충분한 사람 VH, DH, JH, Vκ 및 Jκ유전자를 삽입시킨 게놈을 갖는 개선된 사람을 제외한 형질전환된 포유류가 제공된다. 바람직한 구체예에서, 포유류 개체군에서 B세포 기능은 야생형과 비교하여 평균 약 50%이상 재구성된다.
본 발명의 제4측면에 따르면, 불활성화된 내인성 중쇄 면역글로불린(Ig) 유전자좌; 불활성화된 내인성 카파 경쇄 Ig 유전자좌; 실질적으로 yH2의 뉴클레오티드 서열에 해당하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 삽입된 사람 중쇄 Ig 유전자좌; 및실질적으로 yK2의 뉴클레오티드 서열에 해당하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 삽입된 사람 카파 경쇄 Ig 유전자좌를 포함하도록 변형된 게놈을 갖는 사람을 제외한 형질전환된 포유류가 제공된다.
본 발명의 제5측면에 따르면, 불활성화된 내인성 중쇄 면역글로불린(Ig) 유전자좌; 실질적으로 yH2의 뉴클레오티드 서열에 해당하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 삽입된 사람 중쇄 Ig 유전자좌; 및 실질적으로 yK2의 뉴클레오티드 서열에 해당하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 삽입된 사람 카파 경쇄 Ig 유전자좌를 포 함하도록 변형된 게놈을 갖는 사람을 제외한 형질전환된 포유류가 제공된다.
본 발명의 제6측면에 따르면, 불활성화된 내인성 중쇄 면역글로불린(Ig) 유전자좌; 불활성화된 내인성 카파 경쇄 Ig 유전자좌; 사람 감마-2 불변부의 존재없이 실질적으로 yH2의 뉴클레오티드 서열에 해당하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 삽입된 사람 중쇄 Ig 유전자좌; 및 실질적으로 yK2의 뉴클레오티드 서열에 해당하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 삽입된 사람 카파 경쇄 Ig 유전자좌를 포함하도록 변형이 이루어진 게놈을 갖는 사람을 제외한 형질전환된 포유류가 제공된다.
본 발명의 제7측면에 따르면, 불활성화된 내인성 중쇄 면역글로불린(Ig) 유전자좌; 사람 감마-2 불변부의 존재없이 실질적으로 yH2의 뉴클레오티드 서열에 해당하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 삽입된 사람 중쇄 Ig 유전자좌; 및 실질적으로 yK2의 뉴클레오티드 서열에 해당하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 삽입된 사람 카파 경쇄 Ig 유전자좌를 포함하도록 변형된 게놈을 갖는 사람을 제외한 형질전환된 포유류가 제공된다.
본 발명의 제8측면에 따르면, 상기에서 논의된 발명의 제1 내지 제5 측면의 임의의 포유류에 항원을 접종하고; 특히 109 M-1 이상의 친화도로 항원과 특이적으로 결합하는 사람 항체를 분비하는 영구(immortal) 세포군을 얻기 위해 림프구성 세포를 수집하고 영구화시키며, 영구 세포군으로부터 항체를 분리하는 것을 포함하는 사람 항체의 생성 방법이 제공된다.
바람직한 구체예에서, 항원은 IL-8이다. 다른 바람직한 구체예에서, 항원은 EGFR이다. 다른 바람직한 구체예에서, 항원은 TNF-α이다.
본 발명의 제9측면에 따르면, 본 발명의 제6측면의 방법에 의해 생성된 항체로서 IL-8, EGFR, 및 TNF-α에 대한 항체를 포함하는 항체가 제공된다.
본 발명의 제10측면에 따르면, 복수의 사람 가변부가 삽입되도록 변형된 게놈을 갖고, 효모 인공 염색체로부터의 사람 가변부를 삽입시키는 것을 포함하는 형질전환된 마우스를 생성하기 위한 개선된 방법이 제공된다.
본 발명의 제11측면에 따르면, 본 발명의 제8측면의 방법을 사용하여 생성된 형질전환된 마우스와 이것의 형질전환된 자손이 제공된다.
본 발명의 제12측면에 따르면, 삽입된 사람의 중쇄 면역글로불린 트랜스겐을 포함하도록 변형되고 및 사람-유사 접합 다양성(junctional diversity) 및 사람-유사 상보성 결정부 3(complementarity determining region 3)(CDR3) 길이를 가능하게하는 사람 가변부 유전자의 선택된 세트를 포함하는 트랜스겐을 포함하도록 개선된 게놈을 포함하는 형질전환된 포유류가 제공된다. 바람직한 구체예에서, 사람-유사 접합 다양성은 평균 7.7 염기의 N-첨가 길이를 포함한다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 사람-유사 CDR3 길이는 약 2 내지 약 25 사이의 잔기를 포함하며, 평균 약 14 잔기를 갖는다.
본 발명은 사람 면역글로불린(Ig) 유전자좌를 함유하도록 설계된 사람을 제 외한 형질전환된 동물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 동물은 복수개의 가변(VH 와 Vκ) 유전자 부위를 함유하는 사람 Ig 유전자좌를 갖는다. 특히, 복수의 가변부 유전자를 함유하는 것은 그 동물에 의해 생성된 사람 항체의 특이성 및 다양성을 증가시킨다. 또한, 이런 부위을 함유하는 것은 그 동물에서의 B 세포 발생을 증진시키고 재구성시키므로, 그 동물은 극히 높은 친화도를 갖는 항체를 분비하는 다량의 성숙한 B세포를 갖게 된다.
이하에서 본 발명자는 실질적으로 생식 계열 형태 메가염기 크기의 사람 Ig 유전자좌를 함유하는 마우스의 몇몇 균주의 합성과 특성화를 기재한다. 따라서, 본 발명은 YAC 상의 크고 복잡한 사람의 Ig 유전자좌의 재구성에 대한 예시를 먼저 제공하고, 해당 마우스 유전자좌를 기능적으로 대체시키기 위한 마우스 내로의 메가염기 크기의 YAC의 성공적인 도입을 제공한다.
마우스 균주들
하기의 마우스 균주가 여기에서 기재 및/또는 이용된다:
2배 불활성화된 ( double inactivated ; DI ) 균주: 마우스의 DI균주는 기능적인 내인성 마우스 Ig를 생성하지 않는 마우스이다. 바람직한 구체예에서, DI 마우스는 불활성화된 마우스 JH부와 불활성화된 마우스 Cκ부를 갖는다. 이 DI 균주의 구성은 여러 다른 경우에서 광범위하게 논의된다. 예를 들어, DI 균주의 생성을 위해 이용되는 기법은 미국 특허 출원, 1990년 1월 12일에 출원된 07/466,008호, 1990년 11 월 8일에 출원된 07/610,515호, 1992년 7월 24일에 출원된 07/919,297호, 1993년 3월 15일에 출원된 08/031,801호, 1993년 8월 27일에 출원된 08/112,848호, 1994년 4월 28일에 출원된 08/234,145호, 1996년 10월 2일에 출원된 08/724,752호에 상세히 기재되어 있다. 또한 1996년 6월 12일에 발행된 EP 특허 EP 0 463 151 B1호, 1994년 2월 3일에 발행된 국제 특허 출원 WO 94/02602호, 1996년 10월 31일에 발행된 국제 특허 출원 WO 96/34096호, 및 1996년 4월 29일에 발행된 PCT/US96/05928호 참조. 상기에서 인용된 각 특허 및 출원의 개시내용은 전체적으로 본 명세서에서 참고데이타로 사용된다. DI 마우스가 매우 미성숙한 B세포 발생을 나타낸다는 것이 관찰되었고 보고되었다. 이 마우스는 성숙한 B세포를 생성하지 않고 오직 프로-B세포(pro-B-cell)만을 생성한다.
크세노마우스 ( XenoMouse ) I 균주: 크세노마우스 I 균주의 디자인, 구성, 및 분석은 Green et al., Nature Genetics, 7:13-21 (1994)에 상세히 논의되어 있다. 이런 마우스는 DI 백그라운드에 대해 IgMκ항체를 생성했다. 이 마우스는 B세포 발생을 거의 나타내지 않는 마우스의 DI 균주와 비교했을 때 개선점된 B세포 기능을 나타냈다. 마우스의 크세노마우스 I 균주는 항원 공격에 대한 상당히 큰 면역 반응을 상승시킬 수 있었지만, 그들의 B세포의 생성에 있어서는 비효율적이며 그들의 제한된 V-유전자 목록에 관련된 다른 항원에 대해 명백히 제한된 반응을 나타내는 것으로 나타났다.
L6 균주: L6균주는 내인성 마우스 Ig의 DI 백그라운드에 대해서 IgMκ항체를 생성하는 마우스이다. L6 마우스는 삽입된 사람의 중쇄와 삽입된 사람의 카파 경쇄를 함유한다. L6 균주는 2배 불활성화된 백그라운드에 대한 중쇄 삽입체를 함유하는 마우스(L6H)와 2배 불활성화된 백그라운드에 대한 카파 경쇄 삽입체를 갖는 마우스(L6L)의 교배를 통해 생성된다. 중쇄 삽입체는 VH6-1에서 시작하고 VH3-65에서 끝나는 약 66개의 VH 단편을 함유하고, 주요 D 유전자 군(약 32), JH 유전자(6), 인트론성 인핸서(enhancer) (Em), Cμ, 및 Cδ를 지나서 약 25kb까지 생식 계열 형태로 포함하는 YAC로부터 온전한 약 970kb 사람 DNA 삽입체를 포함한다. 경쇄 삽입체는 Vκ-B3에서 시작하고 Vκ- Op11에서 끝나는 약 32개의 Vκ 유전자를 함유하는 YAC로부터 온전한 약 800kb 사람 DNA 삽입체를 포함한다. 이 800kb 삽입체는 Vκ- Lp -13에서 시작하고 Vκ- Lp -5에서 끝나는 약 100kb의 결실을 포함한다. 하지만, DNA는 Vκ- Lp -13에서 시작하고 Vκ- Op -1 을 지나 100kb까지 생식 계열 형태로 존재하고 또한 Jκ유전자, 인트론 및 3' 인핸서, 불변 Cκ유전자, 및 Kde를 포함한다. L6H 및 L6L 마우스는 게놈내에게서 혼입된 가변 유전자의 전체 스펙트럼에 접근하는 것으로 보여진다. L6 마우스는 그들의 게놈에서 가변 유전자의 전체 스펙트럼에 유사하게 접근할 것으로 예상된다. 더 나아가, L6 마우스는 사람의 카파 경쇄의 지배적인 발현, 성숙한 B세포의 큰 개체군, 및 IgMκ 사람 항체의 정상 수준을 나타낼 것이다. 이런 마우스는 복수 면역원에 대한 격렬한 사람 항체 반응을 상승시킬 것이고, 궁극적으로 나노몰 아래 수준의 친화성을 갖는 항원-특이적 완전 사람 Mab를 생성할 것이다.
크세노마우스 IIa 균주: 크세노마우스 IIa 마우스는 DI 백그라운드에 대해서, 메가염기 크기의 사람Ig의 생식 계열 형태를 갖는 제2세대 크세노마우스TM 균주를 나타내며, 따라서 이 마우스는 기능적인 내인성 Ig를 생성하지 않는다. 본질적으로, 이 마우스는 L6 균주와 구성에 있어 등가이지만, 그 전체 스위칭 및 조절 서열을 갖는 사람 감마2 유전자와 마우스 3' 인핸서를 시스(cis)형태로 추가로 포함한다. 이 마우스는 YAC상에서 재구성된, 약 1020kb 중쇄 및 약 800kb 카파 경쇄 유전자좌를 함유하며, 중쇄 유전자(약 66 VH) 및 카파 경쇄 유전자(약 32 Vκ)를 포함하는 사람 가변부 유전자의 대부분, 사람 중쇄 불변부 유전자(μ,δ 및 γ) 및 카파 불변부 유전자(Cκ)와 확인된 주요 조절 요소 모두를 포함한다. 이들 마우스는 그 게놈내로 혼입된 가변 유전자의 전체 스펙트럼에 접근하는 것으로 나타난다. 더 나아가, 이들은 효과적인 클래스 스위칭(class switching)과 체세포 과돌연변이(somatic hypermutation), 사람 카파 경쇄의 지배적인 발현, 성숙한 B세포의 큰 개체군, 및 IgMκ와 IgGκ사람 항체의 정상 수준을 나타낸다. 이런 마우스는 사람 IL-8, 사람 EGF 수용체(EGFR), 및 사람 종양 괴사 인자-α(tumor necrosis factor-α)(TNT-α)를 포함하는, 복수 면역원에 대한 격렬한 사람 항체 반응을 상승시키고, 궁극적으로 나노몰 아래 수준의 친화성을 갖는 항원-특이적 완전 사람 Mab를 생성한다. 이 최종 결과는 임의의 목적하는 특이성을 갖는 항원의 폭 넓은 스펙트 럼에 대해서 높은 친화성의, 완전 사람 치료적 Mab의 신속한 분리에 우수한 원료로서 크세노마우스TM을 예시한다.
상기 설명으로부터 이해될 수 있는 바와 같이, 크세노마우스 II 균주는 성숙한 B세포 발생을 겪고 항원 공격에 대한 강력한 성인-사람-유사 면역 반응을 상승시키는 것으로 나타난다. L6L 및 L6H 균주와 관련된 데이타로부터 예상된 것처럼, L6 균주 또한 성숙한 B세포 발생을 겪고 성인-사람-유사 면역 반응을 상승시키는 것으로 나타난다. DI 마우스를 크세노마우스 I 균주와 비교하고, DI 및 크세노마우스 I 균주를 L6 및 크세노마우스 II 균주와 비교하면, 현저히 다른 B세포 발생 프로필이 관찰된다. 이런 차이 때문에, 동물내로 도입된 가변부 서열의 양 및/또는 질이 B세포 성숙화 및 발생과 성인-사람-유사 면역 반응의 생성에 필수적이라는 것으로 나타난다. 따라서, 사람 항체의 생성에 있어서의 균주의 명확한 용도뿐만 아니라, 이 균주는 자가 면역 질병 및 기타 다른 질환의 비정상적인 반응 특성 뿐만아니라, 정상 면역 반응에 있어서의 사람의 항체의 성질을 연구하기 위한 가치있는 도구를 제시한다.
가변부 -양적인 다양성
항체의 특이성(즉, 폭 넓은 스펙트럼의 항원에 대한 항체를 생성하는 능력 및 넓은 스펙트럼의 항원상의 독립 에피토프에 대한 항체를 생성하는 능력 등)이 중쇄(VH) 및 카파 경쇄(Vκ) 게놈상의 가변부 유전자에 의존하는 것으로 예상된다. 사람 중쇄 게놈은 면역글로불린 분자의 사람 중쇄의 가변부를 암호화하는 약 95개 의 기능성 유전자를 포함한다. 또한, 사람 경쇄 게놈은 면역글로불린 분자의 사람 카파 경쇄의 가변부를 암호하는 그 인접 말단부 상의 약 40개의 유전자를 포함한다. 본 발명자는 가변적인 경쇄 및 중쇄를 암호화하는 복수 유전자의 함유를 통해 항체의 특이성이 증진될 수 있음을 나타냈다.
본 발명에 따라 바람직하게는 사람 중쇄 유전자좌와 사람 카파 경쇄 유전자좌를 포함하는, 사람 Ig 유전자좌의 실질적인 부분을 갖는 형질전환된 마우스가 제공된다. 따라서, 바람직한 구체예에서, 사람의 VH 및 Vκ유전자의 10%이상이 이용된다. 보다 바람직하게는, VH 및 Vκ 유전자의 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 이상, 또는 70%이상까지가 이용된다. 바람직한 구체예에서, Vκ 경쇄 게놈의 인접부 상의 32개의 유전자를 포함하는 구조체가 이용되었고 게놈의 VH 부분 상의 66개의 유전자가 이용되었다. 이해될 수 있는 바와 같이, 유전자는 순차적으로, 사람 게놈에서 발견된 순서대로, 또는 그 순서에 상관없이, 즉 사람 게놈에서 발견된 것과 다른 순서로 또는 그것의 조합으로 포함될 수 있다. 따라서, 실례로서는, 전체 서열 정열을 유지하면서, VH 또는 Vκ게놈 중 어느 하나의 전체 서열 부분을 이용할 수 있고, 또는 VH 또는 Vκ게놈 중 어느 하나의 여러 V 유전자를 건너뛸 수 있으며, VH 또는 Vκ게놈 중 어느 하나의 내부의 V 유전자를 재배열할 수도 있다. 바람직한 구체예에서, 전체적으로 삽입된 유전자좌는 사람에서 발견된 것과 같이 실질적으로 생식 계열 형태로 제공된다. 임의의 경우에, 본 명세서에 기재된 결과는 VH 또는 Vκ게놈으 로부터 유전자의 다양한 배열을 포함시키면 항체 특이성을 증진시키고 궁극적으로 항체 친화성을 증진시킬 수 있다는 것을 나타낸다고 예상된다.
또한, 바람직하게는 이런 마우스는 전체 DH부, 전체 JH부, 사람 mu 불변부를 포함하며, 항체의 추가적인 이소타입의 코딩(coding)과 생성을 위한 다른 사람 불변부를 추가적으로 가질 수 있다. 이런 이소타입은 γ1, γ2, γ3, γ4, α, ε, 및 δ를 암호화하는 유전자와 적절한 스위칭과 조절 서열을 갖는 다른 불변부암호화 유전자를 포함할 수 있다. 하기에서 보다 상세하게 논의되는 것과 같이, 다양한 스위칭 및 조절 서열은 임의의 특정 불변부 선택과 관련하여 적절하게 이용될 수 있다.
하기 표는 N-첨가 또는 체세포 돌연변이 문제를 고려하지 않고, 임의의 V-D-J 결합 및 카파 경쇄와의 조합에 엄격하게 기초한, 사람에게서 가능한 항체 조합의 다양성을 나타낸다. 이러한 고려 사항에 기초하여, 임의의 특정 이소타입의 380만 가지 이상의 항체 조합이 사람에게서 존재한다.
부위 중쇄 카파 경쇄
가변"V" -95 40
다양성"D"
Figure 112008037142616-PAT00001
32		 -
접합"J" 6 5
조합(VxDxJ) 18,240 200
총 조합 (HC 조합xLC 조합) 3.65x106
본 발명의 바람직한 구체예와 관련하여, DH, JH, 및 Jκ유전자의 완전한 전체를 갖는 마우스에서 약 66개의 VH 유전자 및 32개의 Vκ 유전자를 함유시킴으로써, 항체 생성의 가능한 다양성이 2.03 X 106개의 다른 항체 만큼 존재하게 된다. 전술한 바와 같이, 이런 계산은 N-첨가 또는 체세포 돌연변이 문제를 고려하지 않은 것이다. 따라서, L6 및 크세노마우스 II 균주와 같은 본 발명에 따른 마우스는 실질적인 항체 다양성을 제공하는 것으로 이해될 수 있을 것이다. 바람직한 구체예에서, 마우스는 N-첨가 또는 체세포 돌연변이 문제를 고려하지 않고, 1 X 106 이상의 다른 중쇄 V-D-J 조합과 카파 경쇄 V-J 조합을 생성할 수 있는 능력을 갖도록 설계된다.
가변부 -질적 다양성
양적 다양성 뿐만 아니라, V-유전자의 양적 선택성(즉, V-유전자의 크로 다양한 숫자) 및/또는 V-유전자의 질적 선택성(즉, 특정 V-유전자의 선택)이 본 명세서에서 "질적 다양성"으로 일컬어지는 역할을 하는 것으로 보인다. 본 명세서에서 사용된 질적 다양성은, 접합 다양성 및/또는 체세포 돌연변이 문제가 도입되는 경우 V-D-J 재배열의 다양성을 나타낸다. 중쇄 재배열 동안, 특정 효소(RAG-1, RAG-2, 및 가능한 다른 효소)는 항체 유전자의 코딩부를 나타내는 DNA의 절단에 관계한다. V-D 와 D-J 유전자 단편 사이의 뉴클레오티드의 N-말단 부가에 관계하는, 말단 디옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라제(Terminal deoxynucleotidyl transferase)(Tdt)의 활성은 상승조절된다. 유사한 효소 및 다른 효소(SCID와 다른 DNA 복구(repair) 효소)는 이 코딩 단편의 접합에서 발생하는 결실에 관계한다. 접합 다양성과 관련하여, N-첨가 문제와 상보성 결정부 3(CDR3)의 형성 모두 용어에 포함된다. 이해될 수 있는 바와 같이, CDR3는 D부를 교차하여 위치하며 V-D 및 D-J 접합 문제를 포함한다. 따라서, D-J 재배열 및 V-D 재배열동안 N-첨가와 결실이 CDR3 다양성에 관계한다.
마우스 및 사람의 접합 다양성 사이에 소정의 차이가 있다는 것이 예시되었다. 특히, 몇몇 연구원들은 일반적으로 마우스의 N-첨가 길이와 CDR3 길이가 전형적인 사람 N-첨가 길이와 CDR3 길이보다 짧다는 사실을 발표했다. 이들 연구원들은 사람에서 평균적으로 길이 약 7.7 염기의 N-첨가가 전형적으로 관찰된다고 발표했다. Yamada et al.(1991). 마우스 유사 N-첨가는 보다 흔하게는 평균적으로 길이 약 3 염기의 크기를 나타낸다. Feeney et al.(1990). 유사하게, 사람-유사 CDR3 길이는 마우스-유사 CDR3'의 경우보다 길다. 사람에서 평균 14 잔기를 갖는, 2와 25 잔기 사이의 CDR3 길이가 일반적이다. 마우스에서, 몇몇 군은 보다 짧은 평균 CDR3 길이를 갖는 것으로 발표되었다.
N-첨가와 CDR3 첨가에 의해 발생하는 접합 다양성은 항체 특이성을 발생시키는 확실한 역할을 한다.
본 발명에 따르면, 재배열된 V-D-J 유전자 서열은 예상되는 성인-사람 N-첨가 길이와 견줄만한 N-첨가 길이를 나타낸다. 또한, CDR3 서열에 해당하는 오픈 리딩 프레임(ORF)을 교차하는 아미노산 서열은 예상되는 성인-사람 CDR3 길이와 견줄만한 CDR3 길이를 나타낸다. 이런 데이타는 양적 가변부 다양성 및/또는 질적 가변부 다양성이 사람-유사 접합 다양성을 일으킨다는 사실을 나타낸다. 이런 접합 다양성은 보다 많은 사람-유사 항체 특이성을 유도할 것으로 예상된다.
가변부 -친화성
본 발명자는 증가된 가변부 함유와 항체 특이성 사이의 직접적인 관계를 결론적으로 예시하지 않았지만, 이런 다양성의 제공을 통해, 마우스가 폭넓은 배열의 항원에 대한 면역 반응을 상승시킬 수 있으며, 이러한 능력이 증진된다는 사실을 나타냈다. 또한, 이런 마우스는 각 항원 또는 면역원에 대한 폭 넓은배열의 에피토프에 대한 면역 반응을 상승시키기 위해 보다 더 잘 갖춰진 것으로 보인다. 또한 본 데이타로부터 본 발명에 따라 생성된 항체가 증진된 친화성을 가진다는 사실을 알 수 있다. 이런 데이타는 GenPharm International과 MRC에서 공포된 결과의 고려 뿐아니라, 본 발명에 따른 마우스와 크세노마우스 I 균주 사이의 비교를 포함한다. 상기에서 언급된 것처럼, 크세노마우스 I 균주와 관련하여, 이런 마우스는 비효율적인 B세포 생성과 여러 항원에 대한 제한된 반응을 가졌다. 이 결과는 제하된 V-유전자 목록과 일부 관련된 것으로 보인다. 유사하게, GenPharm International과 MRC에 의해 발표된 결과도 다양한 항원에 대한 제한된 반응을 나타낸다.
임의의 특정 이론 또는 본 발명의 실시 방식에 구애되지 않기를 바란다면, 증진된 친화성이 많은 숫자의 V부의 제공으로부터 기인된 것으로 보인다는 사실이 나타난다. 본 데이타로부터, V-유전자 서열의 보다 큰 수 및/또는 질의 선택의 제공은 접합 다양성(N-첨가 및 상보성 결정부 3("CDR3") 다양성)의 형성을 증진시키며, 이는 성인-사람-유사 면역 반응의 전형이고, 항체의 친화성 성숙화에 있어 실질적인 역할을 수행한다. 또한 이런 항체는 증진된 친화성을 유도하는 체세포 돌연변이 문제에 있어 보다 효과적이고 효율적이다. 각각의 접합 다양성과 체세포 돌연변이 문제는 하기에서 추가적으로 상세히 논의할 것이다.
친화성과 관련하여, 복수의 VH 및 Vκ 유전자의 이용(즉, Vκ 경쇄 게놈의 인접부 상의 32 유전자 및 그 게놈의 VH 부분상의 66 유전자의 이용)을 통해 유래한 항체 친화성 비율과 상수는 약 0.50 X 10-6 이상, 바람직하게는 2.00 X 10-6 이상, 및 보다 바람직하게는 4.00 X 10-6 이상의 연관율(association rate)(ka, M-1S-1 단위)과, 약 1.00 X 10-4 이상, 바람직하게는 2.00 X 10-4 이상, 및 보다 바람직하게는 4.00 X 10-4 이상의 분리율(dissociation rate)(kd, S-1단위), 그리고 약 1.00 X 10-10 이상, 바람직하게는 약 2.00 X 10-10 이상, 및 보다 바람직하게는 약 4.00 X 10-10 이상의 분리 상수(M 단위)를 나타낸다.
바람직하게도, 이런 마우스 또한 기능적인 내인성 면역글로불린을 생성하지 않는다. 이는 바람직한 구체예에서 내인성 중쇄 및 경쇄 유전자좌의 불활성화를 통해 수행되었다. 예컨대, 바람직한 구체예에서, 마우스 중쇄 J부, 마우스 경쇄 J부 및 Cκ부는 그 부위을 치환시키거나 결실시키는 상동 재조합 벡터의 사용을 통해 불활성화된다.
가변부 -B세포 발생
B세포 발생은 Klaus B Lymphocytes(IRL Press(1990)) 및 Immunoglobulin Genes (Academic Press Ltd.(1989))에서 검토되었으며, 그에 개시된 내용은 본 명세서에서 참고데이타로 사용된다. 일반적으로, 표유류에서, B세포 및 T세포 림프구를 포함하는 혈액 세포 발생은 공통의 다능성(pluripotent) 간세포(幹細胞)로부터 기원한다. 그리고 나서, 이 림프구는 공통적인 림프성 선구 세포(progenitor cell) 에서 발달된다. 초기 임신 기간 후에, B세포 개시는 간으로부터 골수로 이동하며 이것은 포유류의 생존기간 내내 지속된다.
B세포의 라이프 사이클에서, 일반적으로 처음 인식가능한 세포는 골수에서 발견되는 프로-프리-B세포(pro-pre-B-cell)이다. 이런 세포는 중쇄 V-D-J 재배열을 시작하지만, 아직 단백질을 생성하지는 않는다. 그리고 나서 이 세포는 세포질적으로 μ+ 세포인 빠르게 분열하는 대형 프리-B세포(pre-B-cell)I로 발달된다. 그 다음 이 프리-B세포 I은 분열을 멈추고, 수축된 후, 표면 IgM을 발현시키는 프리-B-세포 II가 되는 경쇄 V-J 재배열을 겪고, 이것은 미성숙 B세포로서 골수를 떠난다. 신생 미성숙 B세포의 대부분은 계속 발생하여 및 표면 IgD를 생성하는데, 이것은 완전히 성숙한 면역능력이 있는 주변 B세포로서 분화 및 발생의 완결을 나타내며, 이 주변 B세포는 주로 비장에 위치한다. 하지만, 델타 불변부를 제거하고 여전히 면역 능력이 있는 세포를 얻는 것이 가능하다.
B세포 분화 및 발생은 표면 표지(marker)를 사용하여 측정 및/또는 추적할 수 있다. 예를 들어, B220 항원은 프리-B-세포 I 또는 II와 비교하여 성숙한 B세포상에서 상대적으로 다량 발현된다. 따라서, B220+ 및 표면 IgM+(μ+)인 세포는 성숙 세포의 존재를 결정하는데 이용될 수 있다. 또한, 세포들은 표면 IgD 발현(δ+)에 대해 스크리닝될 수 있다. 그들이 주변으로 전이하는 경우(즉, 이들은 μ+ 및/또는 μ+, δ+가 되는 경우) 열 안정 항원인 다른 항원은 프리-B-세포II에 의해 발현된다.
골수 비장
표지 프로-프리 -B세포 프리-B세포 I 프리 -B세포 II 신생 B세포 미성숙 B세포 성숙 B세포
B220 - - ± + ++
HSA - - + ± -
μ - - + + +
δ* - - - - +
* 트랜스겐 상의 Cδ유전자의 기능적 카피(copy)의 존재 추정.
상기에서 언급된 바와 같은, B세포 표지를 사용하여, B세포의 발생과 분화를 측정하고 평가할 수 있다.
우선 본 발명자는 DI 마우스(중쇄V-D-J 재배열 또는 경쇄 V-J 재배열을 겪지 않는 마우스)가 성숙한 B세포를 생성하지 않는다는 것을 이미 설명하였다. 사실, 이런 마우스는 프로-프리-B세포의 생성을 차단하며 B세포는 결코 골수로부터 비장을 포함한 주변 조직으로 이동할 수 없다. 따라서, B세포 발생과 항체 생성은 완전히 차단된다. 동일한 결과는 단지 중쇄만이 불활성화된 마우스에서 보여지며, B세포 발생과 분화가 골수에서 차단된다.
본 발명 크세노마우스 I 균주는 기능적인 다소 성숙한 B세포를 생성했다. 하지만, 골수와 주변 조직 모두에서 B세포의 수는 야생형 마우스에 비해 상당히 감소했다.
반면에, 크세노마우스 II 균주 및 L6 균주는 예상외로 거의 완전한 B세포 재구성을 갖는다. 따라서, 본 발명에 따르면, 본 발명자는 가변부 유전자의 양적인 함유 및 질적인 함유를 통해 B세포 분화 및 발생이 상당히 재구성될 수 있음을 예시한다. B세포 분화 및 발생의 재구성은 면역 체계 재구성을 가리킨다. 일반적으로 B세포 재구성은 야생형 콘트롤(control)과 비교된다. 따라서, 본 발명의 바람직한 구체예에서, 사람 가변부가 삽입된 마우스의 개체군은 야생형 마우스의 개체군과 비교할 때 약 50% 이상의 B세포 기능을 갖는다.
또한, 마우스 항체보다 사람 항체의 생성이 내인성 Ig의 녹아웃 백그라운드를 갖는 마우스에서 실질적으로 상승되었다는 사실을 주목하는 것은 흥미로운 일이다. 다시말해서, 사람 Ig 유전자좌 및 기능적으로 불활성화된 내인성 중쇄 Ig 유전자좌를 함유하는 마우스는 사람 유전자좌만을 함유하고 내인성 유전자좌에 대해서는 불활성화되지 않은 마우스에 비해 약 100 내지 1000배 효율적으로 사람 항체를 생성한다.
이소타입 스위칭( Isotype Switching )
본 명세서에서 상세히 논의되는 바와 같이, 크세노마우스 II 마우스는 mu 이소타입을 암호화한 사람 트랜스겐으로부터 감마-2 이소타입을 암호화한 트랜스겐으로 효율적이고 효과적으로 이소타입 스위칭을 겪는다. 또한 본 발명자는 사람 감마-4 불변부를 함유하고 암호화하는 크세노마우스 II 균주를 개발하였다. 상기에서 언급된 바와 같이 본 발명에 따른 마우스는 추가 이소타입을 발생시키기 위해 다른 사람 불변부를 추가로 가질 수 있다. 이런 이소타입은 γ1, γ2, γ3, γ4, α, ε, δ를 암호화하는 유전자 및 다른 불변부를 암호화하는 유전자를 포함할 수 있다. 다른 불변부는 동일한 트랜스겐 즉, 사람 mu 불변부로부터의 하류(downstream)에 포함될 수 있고 또는, 이런 다른 불변부가 다른 염색체 상에 포함될 수 있다. 사람 mu 불변부를 암호화하는 트랜스겐을 포함하는 염색체와 동일한 염색체 상에 이런 다른 불변부가 포함되는 경우 다른 이소타입 또는 이소타입들로의 시스(cis)-스위칭이 이루어질 수 있는 것은 이해될 수 있을 것이다. 반면, 사람 mu 불변부를 암호하하는 트랜스겐을 포함하는 염색체와 다른 염색체 상에 이런 다른 불변부가 포함되는 경우 다른 이소타입 또는 이소타입들로의 트랜스(trans)-스위칭이 이루어질 수 있다. 이런 배열은 폭넓은 배열의 항원에 대해서 항체 생성을 위한 마우스의 디자인 및 구성에 있어 상당한 유연성을 허용한다.
불변부가 그것들이 연관된 알려진 스위치 및 조절 서열을 갖는 것은 이해될 수 있을 것이다. 뮤린 및 사람 불변부 유전자는 모두 서열화되었고 1989년에 공표되었다. Honjo et al. "Constant Region Genes of the Immunoglobulin Heavy Chain and the Molecular Mechanism of class Swithing" in Immunoglobulin Genes(Honjo et al, eds., Academic Press(1989)) 참조, 단 그 개시내용은 본 명세서에서 참고자료로 이용된다. 예를 들어, 그 개시내용이 본 명세서에서 참고자료만 이용되는, 미국 특허 출원 07/574,748호에는, 사람 감마-1 불변부의 클로닝이 선행 기술로부터 공지된 서열 정보에 기초하여 예측되었다. 재배열되지 않고, 스위칭되지 않은 유전자에서, 전체 스위치 부위는 첫번째 감마-1 불변 엑손(exon)의 5'말단으로부터 5kb이하의 초기 서열에 포함된다고 예상되었다. 따라서 스위칭 부위는 Ellison et al. Nucleic Acids Res. 10 :4071-4079(1982)에 개시된 5' 5.3 kb HindIII 단편에 포함되었다. 유사하게, Takahashi et al. Cell 29 :671-697(1982)에서는 또한 Ellison에 개시된 단편이 스위칭 서열을 포함하고, 7.7kb HindIII 내지 BamHI 단편과 함께 이 단편은 중쇄 이소타입이 트랜스겐 구성을 스위칭하는데 필요한 모든 서열을 포함해야만 한다고 발표했다.
따라서, 선택된 임의의 사람 불변부가 과도한 실험 없이 본 발명에 따른 마우스 내로 쉽게 삽입될 수 있는 것으로 이해될 수 있을 것이다. 이런 불변부는 그들의 원래의 스위치 서열(즉, 각각 사람 감마1 ,2,3, 또는 4 스위치를 갖는 사람 감마1 ,2,3, 또는 4 불변부)과 연관되거나 다른 스위치 서열(예컨대, 사람 감마2 스위치를 갖는 사람 감마4 불변부)과 연관될 수 있다. 또한 가령 마우스, 사람 또는 래트등과 같이 각종 3'인핸서 서열을 이용할 수도 있다. 또한 유사하게 다른 조절 서열이 포함될 수 있다.
생체내의 이소타입 스위칭의 대안으로서 및/또는 부가적으로, "키메릭 (chimeric)" 항체의 분비를 위해 B세포를 스크리닝할 수 있다. 예컨대, L6 마우스는 완전 사람 IgM 항체를 생성할 뿐만 아니라, 다양한 감마(즉, 마우스 IgG 1,2,3,4) 등과 같이 마우스 불변부와 결합된 완전 사람 중쇄 V,D,J부를 갖는 항체를 생성한다. 이런 항체는 그 자체로 매우 유용하다. 예를 들어, 사람의 불변부는 그 기술분야에서 잘 알려진 시험관내의 이소타입 스위칭 기법을 통해 항체 상에 포함될 수 있다. 또 다르게는, 및/또는 부가적으로, 이런 항체 단편(즉., F(ab) 및 F(ab')2 단편들)은 마우스 불변부를 거의 포함하지 않거나 전혀 포함하지 않도록 제조할 수 있다.
상기에서 논의된 바와 같이, 항체 생성의 가장 중요한 인자는 목적하는 항원 또는 항원 상의 에피토프(epitope)에 대한 특이성이다. 그 후에, 항체의 클래스는 치료의 필요성에 따라 중요해진다. 즉, 항체의 치료 지수가 특정 이소타입 또는 클래스를 제공함으로써 증진될 수 있는가? 본 질문의 고려사항은 보체 결합반응 (complement fixation) 등의 문제를 일으키며, 그리고 나서 이것은 항체의 특정 클래스 또는 이소타입의 선택을 이끈다. 감마 불변부는 항체의 친화성 성숙을 보조한다. 하지만, 트랜스겐 상의 사람 감마 불변부의 함유는 이런 성숙을 수행하는데 불필요하다. 오히려, 이 과정은 또한 mu 암호화된 트랜스겐으로 트랜스-스위칭된 마우스 감마 불변부와 관련하여 진행되는 것으로 보인다.
물질 및 방법
본 발명에 따른 마우스의 생성과 특성화와 관련되어 하기의 물질 및 방법이 이용되었다. 이 물질 및 방법은 예시적인 것이며 본 발명을 제한하지 않는다.
사람 Ig 에서 유래한 YAC 의 클로닝 : 전술한 바와 같이 사람 중쇄 및 카파 경쇄 유전자좌로부터의 서열을 함유하는 YAC에 대해서 워싱톤 대학 (Brownstein et al., 1981) 및 CEPH(Albertsen et al., 1990) 사람-YAC 라이브러리를 스크리닝했다 (Mendez et al., 1995). 1H 및 1K YAC의 클로닝 및 특성화는 Mendez et al.,(1995)에 기재되어있다. 3H 및 4H YAC는 VH3 프로브(0.55 kb PstI/NcoI,Berman et al, 1988)를 사용하여 워싱톤 대학 라이브러리로부터 확인했다. 17H YAC는 GM1416 YAC 라이브러리로부터 클로닝되었고, 130kb 중쇄 가변 서열 및 3'말단에서 150kb 키메릭 부위을 함유하는 것으로 결정되었다. Matsuda et al.,1993. 2K 및 3K YAC는 VκII 특이적 프라이머(primer)를 사용하여 CHEF 라이브러리로부터 회수했다(Albertsen et al., 1990).
YAC 표적화 및 재조합: 효모 생장, 교배, 포자 형성 및 표현형(phenotype) 시험을 위한 표준 방법을 사용했다(Sherman et al, 1986). 세포내로 YAC 삽입된 효모에서 YAC 재조합의 스크리닝을 용이하게 하기 위해 효모 및 표유류의 선택가능 표지로 YAC's 및 YAC 벡터 암(arm)을 표적화하는 것은 리튬 아세테이트 형질전환으로 수행했다(Scheistle and Geitz (1989)). 모든 표적화 또는 재조합 단계 후에, 표준 서던 블로트 및 펄스 필드 겔 이동법으로 변형물된 YAC(s)를 분석하여 모든 서열의 삽입을 결정했다.
17H를 재배치하고 LEU2 및 URA3 유전자로 그것의 5'암을 그리고, HIS3유전자로 그것의 3'팔을 재구성하기 위해 YAC 표적화 벡터를 중심 및 비중심 암의 상호전환에 사용했다. 도1a 및 Mendez et al, 1993 참조. 4H 중심암은 효모 ADE2 유전자 및 사람 HPRT 선택가능 표지로 재구성되었다. 제1재조합 단계를 위해 2배체 효모 균주를 생성하고, 현존하는 온전한 3개의 YAC, 17H, 3H, 및 4H 중에서 선택하여, 안정적으로 보존시켰다. YAC 오버래핑(overlapping) 부위들 사이의 3 방식의 상동 재조합이 포자 형성에 의해 유도되었고 목적하는 재조합은 외부 효모 선택가능 표지(ADE2 및 HIS3)의 선택 및 내부 표지 URA3의 음성(negative) 선택에 의해 밝혀졌다. 이 성공적인 재조합은 VH2-5에서 시작하여 VH3-65 유전자의 20 kb 5'까지 확장되는, IgH 가변부의 80%를 함유하는 880 kb YAC를 만들어냈다. 1H에 대한 880 kb YAC의 재조합을 위해, 1H는 LYS2 유전자를 중심암에 첨가하는 pICL로 재구성되었다(Hermanson et al.,1991). 표준 효모 교배를 사용하여 1H 및 880 kb YAC 모두를 포함하는 2배성 균주를 선택했다. 포자 형성시 그리고 상동성을 중복시킴으로서, YAC-효모 재조합을 수행했다. 외부 효모 표지(ADE2 및 URA3)의 양성(positive) 선택과 내부 표지(TRP1, LYS2, H1S3)의 손실에 대한 스크리닝으로, VH6-1에서 시작하여 VH3-65에서 끝나는, 약 66VH 단편으로 구성된 온전한 970 kb YAC가 밝혀졌다. 또한 YAC는 주요 D 유전자 군, J 유전자, 인트론성 인핸서(Eμ), 생식 계열 형태로 Cμ, Cδ를 지나 25kb 까지를 함유한다. 이 970 kb YAC는 그 스위칭, 조절 요소, 마우스 중쇄 3' 인핸서의 7kb Xbal 단편, 메탈로티오닌 프로모터(metallothionine promoter)(MMTNeo)에 의해 유도된 네오마이신 유전자, 및 효모 LYS2 유전자를 포함하여, 사람 감마-2 유전자의 23kb EcoRI 게놈 단편을 포함하는 표적화 벡터로 재구성되었다. 이 벡터는 3'YAC 암상의 이 서열을 옮기는 동안, URA3 유전자를 파열시킨다.
yK2 YAC를 생성하기 위한 제1단계로서, 표준 효모 교배에 의해, 2배체 효모 균주를 양쪽에 온전하게 존재하는 재구성된 1K 및 3K YAC에서 선택하였고, 안정하게 보존시켰다. IgH 구성과 관련하여 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여, YAC-효모 재조합을 수행했다. 외부 효모 표지(LYS2, TRP1)를 위한 양성 선택과 내부 표지(URA3, TRP1)의 손실을 위한 스크리닝을 통해 Vκ- B3 에서 시작하여 Vκ- Op11에서 끝나는 32 Vκ를 함유하는 온전한 800kb 재조합 생성물이 발견되었다. 이 800kb YAC는 Vκ- Lp -13에서 시작하여 Vκ- Lp -5에서 끝나는 약 100kb의 결실을 함유한다. 하지만, YAC는 Vκ- Lp3으로부터 Vκ- Op -1을 지나 100kb까지의 생식 계열 형태로 존재한다. 또한 YAC는 Jκ, 인트론 및 3'인핸서, 불변 Cκ 및 Kde를 함유한다.
ES 세포 및 마우스내로의 YAC 의 도입 : YAC를 함유하는 효모 스페로플라스트(spheroplast)를 기재된 바와 같이 E14.TG3B1 ES 세포와 융합시켰다(Jakobovits et al., 1993a, Green et al.,1994). HAT-저항성 콜로니를 분석하기 위해 팽창시켰다. YAC 삽입은 Berman et al.,(1988) 및 Mendez et al.,(1994)에 기재된 프로토콜과 프로브 및 Germmil et al.,(1991)에 기재된 잡종형성(hybridization)을 사용하여 서던 블로트 분석에 의해 평가되었다. 키메릭 마우스는 C57BL/6 포배내로 ES 세포를 미량주사함으로써 생성되었다. YAC를 함유하는 자손은 기재된 바와 같이 테일 DNA의 PCR 분석에 의해 확인했다(Green et al.,1994). YAC 삽입은 블로트가 50℃에서 세척된 사람 VH3로 프로브되었다는 사실을 제외하고, 전술된 프로브와 조건을 사용하여 서던 블로트 분석에 의해 평가했다.
유동 세포 계측 분석 : 8-10주된 크세노마우스 및 콘트롤로부터 얻어진 말초 혈관 및 비장 림프구를 림포리트(Lympholyte) M(Accurate)에서 정제시키고, Fc 수용체와 비-특이적 결합을 차단시키는 정제된 안티-마우스 CD32/CD16 Fc 수용체(Pharmingen, 01241D)로 처리하여, 항체로 염색하고 FACStarPLUS (Becton Dickinson, CELLQuest software) 상에서 분석했다. 사용된 항체: 알로피코시아닌(APC) 안티-B220 (Pharmingen, 01129A); 비오틴 안티-사람 IgM (Pharmingen, 08072D), 비오틴 안티-마우스 IgM (Pharmingen, 02202D); 플루오로세인 이소티오시아네이트 (fluoroscein isothiocyanate) (FITC) 염소 F(ab')2 안티-사람 IgD (Southern Biotechnology, 2032-02); FITC 안티-마우스 IgDa (Pharmingen, 05064D); FITC 안티-mIgDb (Pharmingen, 05074D); FITC 안티-마우스 λ(Pharmingen, 02174D); PE 안티-사람 κ(Pharmingen, 08175A); PE 안티-마우스 κ(Pharmingen, 02155A) RED613TM-스트렙타비딘 (GibcoBRL, 19541-010)이 비오티닐화된 항체를 검출하기 위해 사용되었다.
면역화 및 하이브리도마 생성: 1차 면역화를 위한 완전 프로인트 보조액에 유화된 25㎍의 재조합 사람 IL-8 또는 5㎍의 TNF-α(Biosource International)로 크세노마우스(8 내지 10주된)를 복강내로 면역화시켰고, 추가 면역화를 위해 불완전 프로인트 보조액(Freund's adjuvant)에 유화된 25㎍의 재조합 사람 IL-8 또는 5㎍의 TNF-α(Biosource International)를 가지고 2주간격으로 복강내로 면역화시켰다. EGFR 면역화를 위해, 크세노마우스를 인산염 완충용액화된 식염수(saline)(PBS)에 재현탁된 2x107 A431(ATCC CRL-7907) 세포로 복강내로 면역화시켰다. 이 투여량으로 3번 반복했다. 융합(fusion) 4일 전에, 마우스 PBS에서의 항원 또는 세포를 최종 주사했다. 면역화된 마우스로부터의 비장 및 림프 결절 림프구는 비-분비적 골수종 NSO-bc12 계(Ray and Diamond, 1994)와 융합시켰고, 전술된 바와 같이 HAT 선택에 종속시켰다(Galfre and Milstein, 1981).
ELISA 분석: 마우스 혈청 및 하이브리도마 상청액 중의 항원-특이적 항체의 결정을 위한 ELISA는 항체를 포획하기 위해 A431세포(Sigma, E-3641)로부터 정제된 친화성 EGFR, 재조합 사람 IL-8, 및 TNF-α을 사용하여 기재(Coligan et al.,1994)된 바와 같이 수행되었다. 사람 및 마우스 면역글로불린의 농도는 하기 포획 항체를 사용하여 결정되었다: 사람 감마, κ및 μIg 각각에 대한 토끼 안티-사람 IgG(Southern Biochnology, 6145-01), 염소 안티-사람 Igκ(Vector Laboratories, AI-3060), 마우스 안티-사람 IgM(CGI/ATCC, HB-57), 및 마우스 감마, κ, μ및 λIg 각각을 포획하기 위한 염소 안티-마우스 IgG(Caltag, M 30100), 염소 안티-마우스 Igκ(Southern Biochnology, 1050-01), 염소 안티-마우스 IgM(Southern Biochnology, 1020-01), 염소 안티-마우스 λ(Southern Biochnology, 1060-01). ELISA 실험에 사용된 검출 항체는 염소 안티-마우스 IgG-HRP(Caltag, M-30107), 염소 안티-마우스 Igκ-HRP(Caltag, M 33007), 마우스 안티-사람 IgG2-HRP(Southern Biochnology, 9070-05), 마우스 안티-사람 IgM-HRP(Southern Biochnology, 9020-05), 및 염소 안티-사람 카파-비오틴(Vector, BA-3060)이었다. 사람 및 마우스 Ig의 정량화에 사용된 표준은 사람 IgG2(Galbiochem, 400122), 사람 IgMκ(Cappel,13000), 사람 IgG2κ(Calbiochem, 400122), 마우스 IgGκ(Cappel 55939), 마우스 IgMκ(Sigma, M-3795), 및 마우스 IgG3λ(Sigma, M-9019)였다.
BIAcore 에 의한 완전 사람 Mab 의 친화도 상수의 결정: 정제된 사람 단일클론성 항체, Fab 단편, 또는 하이브리도마 상청액의 플라스몬 공명(plasmon resonance)에 의한 친화도 측정은 BIAcore 2000 기구를 사용하고, 제조자에 의해 계획된 일반적인 방법을 사용하여 수행했다.
항체의 동태(Kinetic) 분석은 낮은 밀도에서 센서 표면 상에 고정화된 항원을 사용하여 수행했다: 사람 IL-8-81 RU, A431 세포막으로부터 정제된 가용성 EGFR(Sigma, E-3641)-303 RU, 및 TNF-α107 RU(1,000RU는 비이동성 단백질 약 1ng/mm2에 해당한다). 분리율(kb) 및 연관율(ka)은 제조자에 의해 제공된 소프트웨어, BIAevaluation 2.1을 사용하여 결정했다.
방사성면역분석(radioimmunoassay)에 의한 친화도 측정: 125I-표지된 사람 IL-8(1.5x10-11M 또는 3x10-11M)를 농도(1.5x10-13M 내지 4x10-9M)를 변화시키면서 0.5% BSA를 함유하는 200㎕의 PBS에서 정제된 안티-IL-8 사람 항체와 함께 배양시켰다. 실온에서 15시간 배양시킨 후, 항체-항원 복합체를 침전시키기 위해 PBS(1/1, v/v) 중의 20㎕의 단백질 A 세파로스(Sepharose) CL-4B를 첨가했다. 4℃에서 2시간동안 배양시킨 후, 단백질 A 세파로스와 결합된 항체-125IL-8 복합체를 96-웰 여과 플레이트를 사용하여 여과시켜 유리(free)125I-IL-8로부터 분리시키고, 신틸레이션 바이알(vial)내로 수집한 후 계산했다. 결합 항체 및 유리 항체의 농도를 계산했고 특이적 항원에 대한 항체의 결합 친화도를 스카챠트(Scatchart) 분석(2)을 사용하여 얻었다.
수용체 결합 분석: 신선하게 채취된 혈액 또는 버피 코트(buffy coats) 중 하나로부터 제조된 사람 호중구를 가지고 IL-8 수용체 결합 분석을 기재된 바와 같이 수행했다(Lusti- Marasimhan et al.,1995). 다양한 농도의 항체를 25℃에서 2시간동안 0.1% 소 혈청 알부민 및 0.02% NaN3를 함유하는 PBS 결합 완충액으로 전처리된 96-웰 멀티스크린 필터 플레이트(Millipore, MADV N6550)에서 0.23nM [125I]IL-8(Amersham, IM-249)와 함께 4℃에서 30분동안 배양시켰다. 4X105 개의 호중구를 각 웰에 첨가하고, 그 플레이트를 4℃에서 90분동안 배양시켰다. 세포들을 200㎕의 빙냉 PBS로 5번 세척하고, 이를 흡인시켜 제거했다. 이 필터를 공기 건조시킨 후, 신틸레이션 유체에 첨가하고, 신틸레이션 카운터에서 계산했다. 특이적으로 결합된 [125I]IL-8의 비율은 항체의 존재하에 검출된 평균 cpm값을 오직 완충액만의 존재하에서 검출된 cpm으로 나누어 계산했다.
전술된 IL-8 분석과 유사한 방식으로 TNF 수용체의 결합 분석을 수행했다. 하지만, 사람 단핵 세포주 U937을 IL-8 분석과 연관되어 사용된 호중구계 대신에 사용했다. 항체는 0.25 nM 의 [125I]TNF(Amersham, IM-206)과 함께 전배양 시켰다(preincubated). 6x105 U937 세포를 각 웰에 위치시켰다.
EGF 수용체 결합 분석은 4℃에서 30분동안 PBS 결합 완충액 중의 항체의 농도를 변화시키면서 배양시킨 A431 세포(웰당 0.4x106 세포)를 가지고 수행했다. 0.1nM의 [125I]EGF(Amersham, IM-196)를 각 웰에 첨가하고, 그 플레이트를 4℃에서 90분동안 배양시켰다. 이 플레이트를 5번 세척하고, 공기 건조시킨 후, 신틸레이션 카운터에서 계산했다. 안티-EGFR 마우스 항체 225 및 528(Calbiochem)을 콘트롤로 사용했다.
크세노마우스 및 그에서 유래한 사람 Mab 에서 발현된 사람 Ig 전사체의 목록 분석: Poly(A)+ mRNA를 고속-트랙 키트(Fast-Track kit)(Invitrogen)을 사용하여 면역화된 크세노마우스 및 면역화되지 않은 크세노마우스의 비장과 림프 결절로부터 분리시켰다. 임의의 프라임된 cDNA를 생성하고 PCR을 생성했다. 사람 VH 또는 Vκ그룹의 특이적 가변부 프라이머 또는 보편적인 사람 VH 프라이머, MG-30 (CAGGTGCAGCTGGAGCAGTCIGG)를 전술된(Green et al.,1994) 것와 같은 Cμ(hμp2) 또는 Cκ(hκP2) 불변부 또는 사람 감마2 불변부 MG-40d: 5'-GCTGAGGGAGTAGAGTCCTGAGGA-3'에 특이적인 프라이머와 접속시켜 사용했다. PCR 생성물을 TA 클로닝 키트(Invitrogen)를 사용하여 pCRII내로 클로닝시켰고 두 염색분체는 프리즘 색소-터미네이터(Prism dye-terminator) 서열 키트 및 ABI 377 서열 기계를 사용하여 서열화했다. 사람 Mab에서 유래한 중쇄 및 카파쇄 전사체의 서열은 전술된 프라이머를 사용하여 poly(A+)RNA로부터 생성된 PCR 생성물의 직접적인 서열화에 의해 얻었다. 모든 서열은 MacVector 및 Geneworks 소프트웨어 프로그램을 사용하여 "V 염기 서열 지도서"(V BASE sequence directory) (Tomlinson et al., MRC Centre for Protein Engineering, Cambridge, UK)에 대한 정렬에 의해 분석했다.
항체 Fab 단편의 제조 및 정제: 항체 Fab 단편을 고정화된 파파인(Pierce)를 사용하여 생성했다. 이 Fab 단편을 2단계 크로마토그래픽 장치로 정제시켰다: Fc 단편 및 임의의 절단되지 않은 항체를 포획하기 위한 HiTrap(Bio-Rad) 단백질 A 칼럼으로 정제시키고 나서, 0.5 M NaCl에 대해 선형 염 구배를 갖는 강한 양이온 교환 칼럼(PerSeptive Biosystems) 상을 통과시켜 이동상에 보유된 Fab 단편을 용리시킨다. Fab 단편은 환원 또는 환원되지 않은 조건하에서 SDS-PAGE 및 MALDI-TOF MS에 의해 특성화되었는데, 이것은 예상된 ~50kD 환원되지 않은 단편 및 ~25kDa 환원된 이중 밴드를 나타낸다. 이 결과는 온전한 경쇄와 절단된 중쇄를 나타낸다. 전체의 절단되지 않은 항체를 환원시킴으로서 경쇄 질량이 정확하게 결정될 수 있기 때문에 환원 조건하의 MS는 경쇄 및 절단된 중쇄 모드의 명료한 확인을 가능하게 했다.
수행된 실험 및 실시된 결과를 포함하는 하기 실시예는 오직 예시적인 목적을 위해 제공되며 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예1 : YAC 상의 사람 중쇄 유전자좌의 재구성
본 발명에 따라, 본 발명자가 사람 중쇄 및 사람 카파 경쇄 가변부를 재구성하는데 이용한 전략은 첫째, 큰 (메가염기 크기의) 사람 Ig 유전자좌에 걸친 YAC에 대해 사람-YAC 라이브러리를 스크리닝하는 것이었고, 둘째, 생식 계열에서 목적하는 유전자좌를 지배적으로 함유하는 단일 YAC내로 이런 부위에 걸친 YAC를 재조합하는 것이었다.
단계적으로, 상기 YAC 재조합 계획은 효모에서 상동 재조합을 유도하는 메이오틱의 고주파와 재조합된 YAC의 벡터 암상에 존재하는 효모 표지에 의해 목적하는 재조합체를 선택하기 위한 능력을 사용했다(도1 및 Green et al., supra. 참조, 또한 Silverman et al., 1990 및 denDunnen et al., 1992 참조).
본 발명자의 전략과 관련하여, 본 발명자들은 4개의 YAC인, 1H(240kb), 2H(270kb), 3H(300kb), 및 4H(340kb)를 확인했는데, 이들은 염색체 14q 상의 사람 중쇄 가변부의 약 830kb 까지, 약 1000kb 까지 걸쳐있었다. YAC 1H, 2H, 3H, 및 4H를 유전자좌의 재구성을 위해 사용했다(도1A 참조). 펄스 필드 겔 전기이동법 및 서던 블로트 분석은 YAC가 소정의 비-IgH 서열을 함유하는 YAC 2H의 3'말단에서 150kb를 제외하고는, 온전하게 생식 계열 형태되었다는 것을 확인시켜 주었다(도1, Matsuda et al., 1990). 본 발명의 제1생성물인 크세노마우스TM(Green et al., supra., Mendez et al., 1995)내로 앞서 도입된 YAC인, YAC의 1H는 사람 Cδ, Cμ, JH 및 DH부와 생식 계열 형태에서의 제1의 5VH 유전자에 포함된다. 다른 3개의 YAC는 VH 2-5부터 VH3-65까지로, VH 의 대부분을 덮으며, 이에 따라 대략적으로 추가적인 61개의 상이한 VH유전자에 기여한다. 재조합에 선행하여, YAC 4H를 HPRT 선택가능 표지로 재구성시켰다. YAC상에 포함된 오버래핑 서열을 이용하여, 4개의 YAC(1H, 2H, 3H, 및 4H)를 단계적인 재조합 전략에 따라 효모에서 재조합시켰다(도1A 참조). 이런 재조합 전략은 980kb 재조합 YAC를 생성했다(도1 참조). PFGE에 의한 YAC 분석 및 서던 블로트 분석으로 생식 계열 형태에서 Cδ로부터 VH 3-65 유전자의 20kb 5'까지의 사람 중쇄 유전자좌의 존재를 확인했다. 어떤 명백한 결실 또는 재배열도 관찰되지 않았다.
YAC 비중심적 암을 완전 사람 감마2 불변부, 마우스 3' 인핸서, 및 네오마이신 저항 유전자를 함유하는 벡터로 표적화시켜, 최종 1020kb 중쇄 YAC, yH2를 얻었다. YAC yH2는 예컨대, 82V 유전자로부터 66인 사람 가변부의 대부분과, 완전 DH (32유전자), 및 JH (6유전자)부와 해당 조절 서열을 갖는 3개의 다른 불변부(Cμ ,Cδ, 및 C감마)를 포함한다(도1 참조). 이것은 본 발명 크세노마우스 II 균주의 생성에 이용하기 위한 중쇄 구조체였다.
실시예2 : YAC 상의 사람 카파 경쇄 유전자좌의 재구성
사람 카파 경쇄 유전자좌의 재구성을 위해 유사한 단계적 재조합 전략을 이용했다. 사람 카파 유전자좌에 걸친 3개의 YAC를 확인했다. 이 YAC는 1K, 2K, 및 3K를 가리켰다. 약 180kb의 길이를 가진 YAC 1K는, 본 발명의 제1생성물인 크세노마우스TM내로 앞서 도입되었다. 이 YAC는 카파 결실화 요소, 카파 3' 및 인트론성 인핸서, Cκ, Jκ및 B 군 상의 3개의 VH유전자를 포함한다(Green et al., 1994, Mendez et al., 1995). YAC 2K(약 480kb) 및 3K(약 380kb)는 함께 염색체 2p상의 카파쇄 인접 가변부의 대부분을 포함한다. 약100kb의 결실은 L13-L5부위에 걸쳐있다(도1B, Huber et al., 1993). 카파 말단부(distal region)가 인접부(proximal region)를 재현하는 것과 마찬가지로, 인접 Vκ유전자는 가장 일반적으로 이용되는 사람의 유전자이며(Weichold et al., Cox et al., 1993), 이 인접부는 본 발명 재구성 전략의 촛점이였다(도1B). 3개의 YAC의 상동 재조합을 통해, 800kb 재조합 YAC, yK2를 회복시켰다. 이 재조합 YAC의 크기와 삽입을 PFGE 와 서던 블로트 분석으로 확인했다. 이 분석 결과는 Lp 부위에서의 기재된 결실을 제외하고는 생식 계열 형태에서 32Vκ유전자를 갖는 사람 카파 경쇄 유전자좌의 인접 부분을 덮는다는 사실을 예시했다(도1B). HPRT와 네오마이신 선택 가능 표지를 포함시키기 위해 yK2 중심 및 비중심 암을 각각 기재된 것처럼 변형물시켰다(Materials and Method). 이것은 본 발명 크세노마우스 II 균주의 생성에 이용하기 위한 카파 경쇄 구조체였다.
본 명세서에 기재된 YAC, yH2 및 yK2는 생식 계열 형태에서 지배적으로, 사람 항체 목록의 대부분을 포함하기 위한 제1의 메가염기 크기의 재구성된 사람 Ig 유전자좌를 나타낸다. 또한 이런 실시는 크고 복잡하며 불안정한 유전자좌의 성공적인 재구성을 위한 효과적인 접근으로서의 효모에서의 상동 재조합과 일치했다. 효모에서의 Ig 유전자좌의 상당 부분을 함유하는 안정한 YAC 재조합의 선택은 본 발명자에게 마우스에서의 사람 항체 반응을 재생산하기 위해 필요한 사람 항체 목록, 불변부, 및 조절 요소를 갖는 마우스를 만들기 위해 요구되는 사람 Ig 단편을 제공했다.
실시예 3: ES 세포로의 yH2 및 yK2 YAC 의 도입
본 발명의 전략에 따라, 본 발명자는 마우스 배아 간세포(ES 세포)내로, YAC, yH2 및 yK2를 도입했다. 일단 YAC DNA를 함유하는 ES세포를 분리시키고, 이 ES 세포를 적절히 번식시켜 마우스 생성을 위해 이용했다.
따라서, 전술된 바와 같은(Jakobobits et al., 1993a, Green et al., 1994) HPRT-결핍 E14,TG3B 마우스 ES 세포를 갖는 YAC를 함유하는 효모 스페로플라스트의 융합을 통해 본 실험에서 YAC yH2 및 yK2를 ES 세포내로 도입시켰다. HPRT-야성 ES 세포 클론을 1클론/15-20x106 융합된 세포의 주파수에서 선택하고 서든 및 CHEF 블로트 분석에 의해 YAC 삽입을 분석했다(도2A).
ES 세포 융합으로부터 유래한 35개의 ES 세포 클론 중의 7개(L10, L9.2, L18, J17, L22, L23으로 언급되는)가 프로브에 의해 검출된, 하기 전체 삽입에 걸쳐 있는, 예상된 EcoRI BamHI yH2 단편들을 모두 포함하는 것으로 밝혀졌다: 마우스 3'인핸서, 사람 인트론성 인핸서, 사람 C감마2,Cδ 및 Cμ불변부, DH, JH 및 모든 여러 VH 과: VH1, VH2, VH3, VH4, VH5 및 VH6(도2A에서의 5클론에 대해 나타난 데이타). 또한 CHEF 분석은 분석된 모든 클론의 20%를 나타내는 이 클론들이 어떤 명백한 결실 또는 재배열도 갖지 않는 전체적으로 온전한 yH2 YAC를 포함한다는 사실과 일치했다(데이타는 나타내지 않음).
yK2를 함유하는 효모의 융합으로부터 유래한 ES세포 클론도 사람 Kde, 카파 3'및 인트론성 인핸서, Cκ, Jκ 및 여러 Vκ과: VκI, VκII, VκIII, VκIV, VκVI 모두에 대해 특이적인 프로브를 사용하여, YAC 삽입에 대해 유사하게 분석했다. 60개의 클론 중 20개의 클론이 온전하고 변하지 않은 YAC를 갖고 있었는데, 이는 분석된 총 클론의 30%를 나타내는 것이다(도3A에서 2ES클론에 대해 나타난 데이타). 효모 게놈 서열의 변동량은 yH2 및 yK2-ES 세포 클론에서 검출되었다(데이타는 나타내지 않음).
이 결과는 포유류 세포로 재구성된, 생식 계열 형태에서 지배적인 사람 유전자좌를 포함하는 메가염기-크기의 구조체 도입의 첫번째 예시이다. 또한 마우스 게놈내로 온전하게 삽입된 YAC의 상대적으로 높은 주파수는 ES 세포-효모 스페로플라스트 융합 방법론이 ES세포내로 큰, 사람 게놈 단편의 충실한 도입을 위한 효과적인 접근이라는 사실을 입증했다.
실시예 4: 크세노마우스 II 균주의 생성
ES세포를 함유하는 YAC DNA로부터 마우스를 생성하기 위해, 포배를 미량주사하여, 번식시켰다. 따라서, ES세포 클론을 함유하는 yH2- 및 yK2-를 팽창시키고 마우스 C57BL/6J 포배내로 미량주사했다(Green et al., 1994) 생성된 키메릭 숫컷을 생식 계열 전달(germline transmission)에 대해 평가했다. 전송된 YAC를 갖는 자손을 PCR 분석에 의해 확인하고 YAC 삽입은 서던 블로트 분석에 의해 확인했다. 분석된 모든 형질전환 마우스에서 YAC는 온전한 형태로 존재하는 것으로 나타났다(도2B, 3B).
내인성 항체의 배제에 대해 사람 항체를 생성하는 마우스를 생성하기 위해서, yH2- 또는 yK2-형질전환 마우스를 2배 불활성된(DI) 마우스 균주로 번식시켰다. 이 DI마우스 균주는 유전자 표적화-불활성화된 마우스 중쇄 및 카파 경쇄 유전자좌에 대해 동형 접합성이며 따라서 항체 생성에 부족하다(Jakobovits et al., 1993b, Green et al., 1994). yH2-형질전환된 마우스 균주 L10 및 J9.2 중의 2개 및 yK2-형질전환된 마우스 균주, J23.1중의 1개를 DI 마우스로 번식시켜 동형 접합성 불활성화된 마우스 중쇄 및 경쇄 백그라운드(yH2, DI 및 yK2,DI)상에서 YAC를 함유하는 마우스를 생성했다. 각 yH2, DI 형질전환된 균주를 yK2로 번식시켜, DI 형질전환된 균주로 동형 접합성 DI 백그라운드상의 중쇄 및 경쇄 YAC를 모두 함유하는, 2개의 크세노마우스 II 균주, 2A-1(L10, J23, DI) 및 2A-2(J9.2, J23.1, DI)를 각각 생성했다. L10은 완전히 동형 접합성이고, J9.2 및 J23.1은 성공적으로 동형 접합성으로 번식되어지는 과정중에 존재한다.
크세노마우스 II 균주에서 사람 중쇄 및 카파 경쇄 YAC의 삽입은 서던 블로트 분석으로 확인했다. 도2 및 도3에서 나타난 것처럼, 분석된 양쪽 크세노마우스 균주에서, yH2 및 yK2는 명백한 결실 또는 재배열없이 복수의 생성을 통해 변함없이 전송되었다.
실시예 5: 크세노마우스 II 균주에 의한 사람 항체의 생성 및 B세포 발생
크세노마우스 II 균주를 추가로 특성화하기 위해, 본 발명자는 그들의 B세포 발생 및 사람 항체의 생성을 연구했다. yH2 및 yK2 YAC에 의한 크세노마우스 II 균주에서 B세포 발생 및 항체 생성의 재구성을 유동 세포 계측법 및 ELISA에 의해 평가했다. 완전히 성숙한 B세포가 결여된, DI 마우스와 반대로 크세노마우스 II는 필수적으로 야생형 마우스에서 보여지는(도4A)) 전체적으로 50% 수준이상의 혈액에서의 성숙한 B세포 개체군을 가지고 정상 B세포 발생을 증진시켰다. 모든 B세포는 사람 IgM 및 높은 수준의 B220(IgM+/B220hi)를 발현시키는 것으로 나타났으며, 그 개체군의 60%이상이 또한 사람 IgD를 발현시켰다. 크세노마우스 비장 및 림프 결절의 분석으로부터 얻어진 결과도 유사했다(나타내지 않음). 이 결과는 크세노마우스에서 적절한 B세포 돌연변이를 가리키며, 야생형 마우스에서 성숙한 B세포의 특성화와 상당한 상관관계가 있다.
크세노마우스 B세포의 대부분은 배타적으로 사람 카파(κ) 경쇄를 발현시킨 반면, 약 15%만이 마우스 람다(λ) 경쇄를 발현시켰다(도4). 이 경쇄 분포율(hκ/mλ: 75:15)은 경쇄 이용의 마우스 유사 조절을 가리키는, 야생형 마우스에서 관찰된 것과 견줄만하다. 반대로, 크세노마우스 I은 hκ/mλ비율 55:45를 나타냈는데 (데이타는 나타내지 않음), 이는 Green et al., 1994에 기재된 바와 같다. 비장(도4B) 및 림프 결절에서도 유사하게 관찰되었는데, 이는 크세노마우스 II의 B세포의 대부분이 배타적으로 완전 사람 항체를 생성했다는 사실을 가리킨다. mλ를 발현시키는 B세포의 수준은 yK2에 대한 동형 접합성 크세노마우스 II 균주에서 15% 내지 7% 감소했다(데이타는 나타내지 않음).
실시예 6: L6 균주의 생성
크세노마우스 II 균주의 생성과 관련하여 전술된 방법과 동일하게 마우스의 L6균주를 생성했다. 하지만, L6 ES 세포계를 생성하는 동안 결실 문제 때문에, ES세포계, 및, 연속적으로 L6 마우스는 Cδ에 가까운 서열 부분 없이 발달되었고, 따라서, C감마불변부 및 그 조절 서열은 제거되었다. 번식의 완결 후에, L6 마우스는 손실된 C감마불변부를 제외하고 전체 yK2 구조 및 전제 yH2 구조체를 함유할 것이다.
실시예 7: 사람 항체 생성
사람 Cμ, C감마2, 및 κ경쇄의 발현은 각각, 700, 600, 및 800 ㎍/ml 의 최대 수준에서 면역화되지않은 크세노마우스 II 세라(sera)에서 검출되었다. 이 값이 야생형과 비교하여 얼마나 되는지 결정하기 위해서, 본 발명자는 병원체가 없는 유사한 조건으로 유지된 C57BL/6Jx129 마우스에서 마우스 Cμ, C감마2, 및 κ경쇄의 최대 수준을 측정했다. 야생형 마우스에서 경쇄의 값은 각각 400, 2000, 및 20000 ㎍/ml였다. 면역화에 있어서, 사람 감마쇄 수준은 약 2.5mg/ml로 증가했다. 마우스 λ의 농도는 단 70㎍/ml로, 또한 사람 카파쇄의 바람직한 사용과 일치했다.
이 발견은 적절한 Ig 유전자 재배열 및 클래스 스위칭을 유도하고 면역화 전후에 상당한 수준의 완전 사람 IgM 및 IgG 항체를 생성하기 위해 도입된 사람 Ig YAC의 능력을 확인시켜 주었다.
실시예 8: 크세노마우스 II 에서의 다양한 사람 항체 목록
크세노마우스 II 균주에서의 항체 목록의 재구성을 보다 잘 이해하기 위해서, 본 발명자는 몇몇 항원으로 마우스를 대항시키고, 이와 같은 항체를 분비하는 준비된 하이브리도마 세포계를 생성했다. 이해될 수 있는 바와 같이, 마우스에서의 사람 항체 반응의 재현은 yH2 및 yK2 YAC 상에 포함된 여러 사람 가변 유전자의 다양한 이용을 필요로 한다. 크세노마우스 II 균주에 의해 생성된 사람 항체의 다양성은 크세노마우스 림프 결절로부터의 사람 중쇄(μ및 감마)및 카파 경쇄 전사를 클로닝하고 서열화함으로써 결정했다. 날짜에 대한 본 발명의 데이타에 기초하여, 서열 분석은 크세노마우스 II가 yH2상에 존재하는 37 기능성 VH 유전자로부터 적어도 11개, 8개의 다른 DH 단편 및 3개의 JH 유전자(JH3, JH4, JH6) 이용한다는 것을 예시한다(표3, 또한 JH5는 본 발명의 하이브리도마로부터의 항체를 서열화하는 것과 관련되어 검출되었다). V-D-J 서열은 사람 μ또는 감마2불변부와 연결되었다(결과는 나타내지 않음).
이용된 VH 유전자는 전체 가변부에 걸쳐 광범위하게 분포하며 7개의 VH 과 중 4개를 나타낸다(표3). VH 3 및 VH 4과로부터의 V유전자의 지배적인 이용은 성인 사람에서의 VH 이용 패턴과 유사하며, 이것은 과의 크기에 비례한다 (Yamada et al., 1991; Brezinshek et al., 1995). 또한 JH4의 지배적인 이용은 사람 B세포에서 검출된 것과 비슷하다. 또한 1-12bp 범위의 V-D 및 D-J 결합 양쪽 모두에서의 비-생식 계열 뉴클레오티드의 첨가(N-첨가)도 관찰되었다. 이런 N-첨가는 8 내지 19개의 아미노산 잔기의 길이를 갖는 상보적 결정부 3(CDR3)을 생성했는데, 이는 성인 사람 세포에서 관찰된 것과 상당히 견줄만 하다(Yamada et al., 1991; Brezinshek et al., 1995). 크세노마우스 II 균주에서 관찰된 이런 CDR3 길이는 마우스에서 관찰된 보통의 CDR3 길이보다 훨씬 길다(Feeny, 1990).
또한 매우 다양한 목록이 서열된 10개의 카파쇄 전사체에서 발견되었다. yK2상에 존재하는 25개의 Vκ기능성 오픈 리딩 프레임(ORFs) 중에서 8개의 배치에서, 모든 Jκ유전자가 검출 가능했다(표4). 이용된 여러 Vκ유전자는 4개의 주요 Vκ유전자 과 모두를 나타내면서, yK2를 통해 광범위하게 분산되었다. 모든 재조합 생성물은 Cκ서열과 적절하게 결합되었다. 본 발명 전사체에서 N-첨가의 결핍은 카파쇄 재배열 단계에서 말단 디옥시뉴클레오티드 트랜스퍼라제 활성을 상당히 감소시킨 정렬에서 존재한다. 본 발명자가 카파쇄 전사체에서 관찰했던 9-10 아미노산의 평균 CDR3 길이는 사람 B세포에서 관찰된 것과 동일하다(Marks et al., 1991).
하기의 표3 및 4에서, 크세노마우스 II 균주에서 발현된 사람 중쇄 및 카파 경쇄 전사체의 목록 분석이 나타나있다. 사람 μ,감마 및 κ특이적 mRNAs를 PCR에 의해 확대시키고, Materials and Methods에 기재된 바에 따라 서열화하여 클론시키고 분석했다. 표3은 VH, D, JH 및 N 단편으로 분할된, 공표된 생식 계열 서열을 갖는 상동성(homology)에 의해 확인된 것과 같은, 12개의 독특한 사람 중쇄 클론의 뉴클레오티드의 일련의 서열을 나타낸다(Materials and Methods). 각 D 단편은 상동성의 8염기 이상에 기초한다. 표4는 8개의 독립적인 사람 κ클론의 V-J 접합의 일련의 뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 이 서열은 Vκ, Jκ 및 N 단편으로 분할되며 공표된 Vκ 및 Jκ서열에 대한 상동성에 기초하는 것으로 확인되었다. 각 표에서 N-첨가와 결실(_로서 지적됨)은 V, D 또는 J 서열에 대한 서열 상동성의 결핍에 의해 결정되었다.
Figure 112008037142616-PAT00002
Figure 112008037142616-PAT00003
후술될 크세노마우스에서 유래한 하이브리도마의 서열과 함께, 이 결과는 상당히 다양한, V, D 및 J 유전자의 성인 사람-유사 이용을 예시하며, 이는 항체 재배열을 위한 마우스 시스템에 접근가능하고 위치-편향되지 않은 방식에서 이용되는 yK2 YAC 상에 존재하는 전체 사람 중쇄 및 카파 경쇄 가변부를 예시하는 것으로 나타난다. 또한, 중쇄 및 카파쇄 전사체 양쪽 모두에 대한 N-첨가와 CDR3s의 평균 길이는 마우스에서 성인 사람-유사 면역 목록을 생성하기 위한 직접적인 마우스 장치(machinery)을 마우스내에 함유하는 YAC DNA를 가리키는, 성인 사람 B세포에서 나타난 것과 매우 유사하다.
하기 실시예와 관련하여, 본 발명자는 몇가지의 항원에 대한 높은 친화도를 갖는 항체를 제조했다. 특히, IL-8 사람 및 사람 EGFR을 위해 항원을 제조했다. IL-8 및 EGFR의 선택을 위한 논리적 근거는 하기와 같다.
IL-8은 C-X-C 키모킨과(科)의 구성원이다. IL-8은 몇가지 예를 들어, ARDS, 류마티스성 관절염, 염증성 장기 질환, 사구체신염, 건선, 알콜성 간염, 리퍼퓨전 상처를 포함하는 많은 질병에서 관련된 호중구에 대한 1차적인 화학주화성 물질로서 작용한다. 더우기, IL-8은 엔도텔리알 세포에 대한 강력한 혈관 생성 인자이다. 도22-28에서, 본 발명자는 크세노마우스 II 균주로부터 유래한 사람 안티-IL-8 항체가 많은 경로에서 IL-8의 작용을 억제하는데 효과적이라는 것을 예시한다. 예컨대, 도22는 사람 안티-IL-8에 의한 사람 호중구와 IL-8결합의 차단을 나타낸다. 도23은 사람 안티-IL-8에 의한 사람 호중구상의 CD11b발현의 억제를 나타낸다. 도24는 사람 안티-IL-8 항체에 의한 IL-8 유도된 칼슘 유입의 억제를 나타낸다. 도25는 사람 안티-IL-8 항체에 의한 IL-8 RB/293 주화성의 억제를 나타낸다. 도26은 사람 IL-8 유도된 피부 염증의 토끼 모델의 도식적 그림이다. 도27은 사람 안티 -IL-8 항체를 갖는 도26의 토끼 모델에서 사람 유도된 피부 염증의 억제를 나타낸다. 도28은 사람 안티-IL-8 항체에 의한 토끼 각막 포켓 모델상에서의 엔도텔리알 세포의 혈관 생성의 억제를 나타낸다.
EGFR은 안티-종양 표적으로 보여진다. 예컨대, EGFR은 다양한 종양 세포상에서, 100배까지 과발현되었다. 성장 자극을 매개하는 리간드(EGF 및 TNF)는 소정의 종양의 개시 및 진행에서 중요한 역할을 한다. 이와 관련하여, EGFR 항체는 리간드 결합을 억제하고 종양 세포 성장의 구속을 유도하며, 화학치료성 제제와 결합하여 고사를 유발한다. 실로, EGFR Mab 조합이 마우스의 크세노제닉 종양 모델에서 종양을 근절시킨다는 사실을 나타냈다. Imclone은 안전한 것으로 입증된 키메릭 Mab(C225)를 이용한 임상적인 상(相) I을 수행했다. 도31-33에서, 본 발명자는 본 발명 사람 안티-EGFR 항체에 관한 데이타을 예시한다. 도30은 크세노마우스 II 균주에서 유래한 사람 안티-EGFR 항체의 중쇄 아미노산 서열을 나타낸다. 도31은 사람 안티-EGFR 항체에 의한 A431 세포와 EGF 결합의 차단을 나타낸다. 도32는 사람 안티-EGFR 항체에 의한 SW948 세포와 EGF 결합의 억제를 나타낸다. 도33은 크세노마우스 II 균주에서 유래한 사람 안티-EGFR 항체가 시험관내에서 SW948 세포의 성장을 억제한다는 것을 나타낸다.
실시예 9: 크세노마우스 II 에 의해 생성된 높은 친화도를 갖는 항원-특이적 사람 Mab
다음으로 본 발명자는 거대한 사람 목록의 예시된 이용이 복수 항원 특히, 중요한 임상적 관심의 대상인 사람 항원들에 대한 사람 항체를 생성하기 위해 이용될 수 있는지 여부를 질문했다.
따라서, 개별적인 크세노마우스 II 퍼프를 3개의 다른 항원 표적인, 사람 IL-8, 사람 EGFR 및 사람 TNF-α중 하나로 각각 대항시켰다. IL-8 및 TNF-α의 경우에는 가용성 단백질로서 또는 EGFR의 경우에는 세포(A431 세포) 표면상에 발현된 형태로서 항원은 2개의 다른 형태로 투여되었다. 3개의 항원 모두에 대해, 1:3x106 정도의 역가를 갖는 강력한 항원-특이적 사람 항체(IgG, Igκ) 반응을 나타내는 면역화된 마우스로부터 세라상에서 ELISAs를 수행했다. 검출된 마우스 λ반응은 무시할 수 있었다.
하이브리도마는 표준 하이브리도마 기법에 의해 비장 또는 림프 결절 조직으로부터 유래되었고 항원-특이적 사람 Mab의 선택을 위해 ELISA에 의해 스크린되었다.
면역화된 크세노마우스 II는 모두 사람 IL-8에 대한 완전 사람 (hIgG2κ)Mab를 분비하는 12개의 하이브리도마의 패널(panel)을 생성했다. 이 하이브리도마 중 4개로부터의 항체, D1.1, K2.2, K4.2 및 K4.3은 복수액(ascitic fluid)으로부터 정제되었고 사람 IL-8에 대한 그들의 친화도 및 사람 호중구상의 그것의 수용체와 IL-8의 결합을 차단하는데 있어서의 그들의 성능이 평가되었다.
친화도 측정은 방사성면역분석에 의해 BIAcore 및 용액에서의 표면 플라스몬공명을 사용하여 전체 항체 및 Fab 단편 양쪽 모두의 고체 상(相) 측정에 의해 수행되었다(Materials and Methods). 표5에 나타난 것처럼, 4개의 Mab에 대해 측정된 친화도 값은 1.1x109 내지 4.8x1010 M- 1범위였다. 사용된 기법에서 다소의 변화는 있었지만, 4개 항체 모두에 대한 친화도 값은 일관성 있게 109보다 높았다.
ELISA 분석은 이 4개의 항체가 사람 IL-8 에 대해 특이적이었고 밀접하게 관련된 키모킨 MIP-1α, GROα,β,및 감마, ENA-78, MCP-1, 또는 RANTES와 교차반응하지 않는다는 사실을 확인시켜 주었다(데이타는 나타내지 않음). 또한, BIAcore상에서의 경쟁 분석은 항체가 2이상의 다른 에피토프를 인지한다는 것을 나타냈다(데이타는 나타내지 않음). 모든 항체는 마우스의 안티-사람 IL-8 중화 항체만큼 효율적으로 사람 호중구와 IL-8의 결합을 억제하지만, 콘트롤 사람 IgG2κ항체는 그렇지 않다(도5A).
EGFR-면역화된 크세노마우스 II로 실시한 융합 실험은 모두 EGFR-특이적 사람 IgG2κMab를 분비하는 25개의 하이브리도마의 패널을 생성했다. 분석된 13개의 사람 Mab 중에서, EGFR-특이적 마우스 항체 225와 경쟁하는 그들의 능력에 따라 4개 (E2.4, E2.5, E2.11)가 선택되었으며, 이것은 마우스에서의 EGF-매개된 세포 프로필화 및 종양 형성을 억제하는 것으로 앞서 나타났다(Sato et al., 1983). 복수액으로부터 정제된, 이 사람 항체는 세포와 EGF 결합의 중화 및 EGFR에 대한 그들의 친화도에 대해 평가되었다. 측정에 의해 결정된 EGFR에 대한 이 항체의 친화도는 2.9x109 내지 2.9x1010 M-1 범위였다(표4).
4개의 안티-EGRF 항체 모두는 A431세포와 EGF 결합을 완전히 차단했는데 (도5B),이는 이들 세포상의 높은 친화도를 갖는 수용체 및 낮은 친화도를 갖는 수용체 양쪽 모두와 그것의 결합을 중화시키는 그들의 능력을 나타낸다(Kawamoto et al., 1983). 또한 4개의 안티-EGRF 사람 항체 모두에 의한 사람의 SW948 사람 폐암 세포 상에 발현된 EGRF와 EGF의 결합의 완전 억제도 관찰되었다(데이타는 나타내지 않았음). 양쪽 경우 모두에서, 완전 사람 항체는 안티-EGRF 마우스 항체 225만큼, 그리고 528항체보다 훨씬 더 강력하게 EGF 결합을 억제하는데 효과적이었다(Gill et al., 1983). 양쪽 세포 분석에서, 콘트롤 사람 IgG2κ 항체는 결합에 영향을 주지 않았다(도5B 및 데이타는 나타내지 않았음).
TNF-α면역화된 크세노마우스 II를 가지고 실시한 융합실험은 12개의 사람 IgG2κ항체의 패널을 생성했다. 이 12개중 4개는 U937 세포상에서 TNF-α와 그것의 수용체의 결합을 차단하는 그들의 능력에 따라 선택되었다(도 5C). 이 항체들의 친화도는 1.2-3.9x1010 M-1 범위인것으로 결정되었다(표 5).
기재된 크세노마우스에서 유래한 하이브리도마는 정치 배양 조건에서 2-19㎍/ml범위의 농도에서 항체를 생성했다. 비-환원 조건(non-reducing condition)하에서 단백질 겔상의 정제된 항체의 특성화는 IgG2κ항체에 대해 150KD의 예상된 명백한 분자량을 밝혀냈다. 환원 조건하에서 중쇄에 대해 50KD 및 경쇄에 대해 25KD 인 예상된 명백한 분자량이 검출되었다(데이타는 나타내지 않음).
하기, 표5는 크세노마우스에서 유래한 항원-특이적 완전 사람 Mab의 친화도 상수를 나타낸다. IL-8, EGFR, 및 TNF-α에 특이적인 크세노마우스에서 유래한 사람 IgG2κ의 친화도 상수는 "재료 및 방법"기재된 바에 따라 방사성면역분석법 또는 BIAcore에 의해 결정되었다. IL-8 및 EGFR에 대해 나타난 값은 정제된 항체로 수행된 독립적인 실험을 대표하지만, TNF-α에 대해 나타난 값은 하이브리도마 상청액으로 수행된 실험으로부터 나온 것이다.
Figure 112008037142616-PAT00004
실시예 10: 모노클론성 항체에서의 유전자 이용 및 체세포 과돌연변이
기재된 IL-8로부터 중쇄 및 카파 경쇄 전사체의 서열 및 및 EGFR-사람 Mab가 도6 및 도[[ ]]에서 결정되었다. 4개의 IL-8-특이적 항체는 3개 이상의 다른 VH 유전자(VH4 -34 /VH4 -21 , VH3 -30 및 VH5 -51 ), 4개의 다른 DH 단편(A1/A4, K1, ir3rc, 및 21-10rc)와 2개의 JH(JH 및 JH) 유전자 단편으로 구성된다. 3개의 다른 Vκ유전자 (012, 018, 및 B3)는 Jκ3 및 Jκ4와 결합되었다. 이러한 다양한 이용은 크세노마우스 II가 다양한 가변부를 갖는 안티-IL-8 중화 항체의 패널을 생성할 수 있다는 것을 나타낸다.
IL-8 항체 전사체와 반대로, Mab 225와 경쟁하기 위해 그 능력에 대해 선택된 항체의 서열은 VH4 -31 과 아주 유사한 VH4 -61 을 함유하는 동일한 VH 유전자(4-31) 및 E2.11을 공유하는, VH3개의 항체, E1.1, E2.4 및 E2.5를 갖는, 상대적으로 제한된 VH 및 Vκ유전자 이용을 나타냈다. 여러 D(2, A1/A4, XP1) JH(JH3, JH4, JH5) 단편이 검출되었다. 4개의 항체 모드는 동일한 Vκ(018) 유전자를 공유하는 것으로 나타났다. 이들 중 3개는 Jκ4를 포함하며, 1개는 Jκ2를 포함한다.
대부분의 VH 및 Vκ하이브리도마 전사체는 해당 생식 계열 단편으로부터 강력한 뉴클레오티드 변환(7-17)을 나타냈지만, 불변부에서는 어떤 돌연변이도 검출되지 않았다. V 단편에서의 돌연변이의 대부분은 예상된 항체 아미노산 서열(V 유전자 당 0-12)에서, CDR1 및 CDR2 부위에서 많은, 아미노산 치환을 유발시켰다(도_). 모든 항체에 의한 CDR1에서 Gly-Asp 치환, 또는 3개의 항체에 의한 프레임 부위3에서의 Val-Leu 및 CDR2에서의 Ser-Asn 치환과 같은, EGFR 항체의 중쇄 서열에 의한 돌연변이는 주목할 만하다. 이 결과는 항체 돌연변이 및 선택을 좌우하는 체세포 과돌연변이의 광범위한 과정이 크세노마우스 II에서 발생하고 있다는 사실을 나타냈다.
본 발명 출원에는 YAC상에서 재구성된 크기 및 내용물에서 등가인 사람 DNA 단편을 갖는 복잡한, 메가염기-크기의 마우스 유전자좌의 제1의 기능적 치환이 기재되어 있다. 이런 접근에 따라, 마우스 체액성 면역 체계는 내인성 항체 생성에서의 결핍된 마우스에서의 사람 항체 반응을 실질적으로 재생하기 위해 메가염기-크기의 사람 Ig 유전자좌로 인체화(humanized)되었다.
거의 생식 계열 형태에서의 사람 중쇄 및 카파 경쇄 유전자좌의 많은 부분의 충실한 재구성에 있어서의 본 발명의 성공은 Ig 유전자좌(Mendez et al., 1995)와 같은 크고 복잡하며 불안정한 단편을 재구성하고 포유류의 세포내로 도입하기 위해 그것들을 다루기 위한 효과적인 기술로서 효모에서의 YAC 재조합을 확립시킨다. 더 나아가, 온전한 형태로 마우스 생식 계열내로 2개의 큰 중쇄 및 카파 경쇄 단편의 성공적인 도입은 ES 세포-효모 스페로플라스트 융합의 방법론이 마우스 생식 계열내로 크세노제닉 유전자좌를 운반하는데 신뢰할 만하고 효율적인 접근법이라는 것을 확인시킨다.
크세노마우스 II 균주의 특성화는 대형 Ig 유전자좌가 야생형 마우스의 항체에 대한 그 다양성 및 기능성에 견줄 수 있을 만큼 항체 체계를 회복시킬 수 있다는 것과 사람 Ig 소형유전자 구조체 또는 소형 사람 Ig YAC를 함유하는 마우스에서 생산된 체액성 반응에서 보다 우수하다는 것을 나타냈다(Green et al., 1994). 이런 차이는 성숙한 B세포, 사람 Ig 생성, 클래스 스위칭 효율성, 다양성, 마우스의 Igλ생성에 대한 사람 Igκ의 우세성, 및 사람 항체 반응의 크기와 높은 친화도를 갖는 항원-특이적 단일클론성 항체의 생성에서의 성공 수준에 있어서 명백히 나타났다.
크세노마우스 II 균주에서의 성숙한 B세포와 사람 항체의 수준은 선행하는 마우스에 대해 나타난 수준의 7배 증가를 나타내고 야생형 마우스의 수준에 접근하는 것으로서, Ig-형질전환된 마우스에 있어 지금까지 가장 높은 것으로 발표되어 있다. 특히, 사람 IgG의 수준은 사람 감마1 유전자를 갖는 소형유전자좌 Ig 트랜스겐을 함유하는 마우스에 대해 발표된 수준보다 100배 더 높았다(Lonberg et al., 1994). 크세노마우스 II 균주에서의 보다 효율적인 클래스 스위칭는 yH2상의 부가적인 콘트롤 요소뿐만 아니라, 그 조절 요소 전부를 갖는 거의 전체 스위칭 부위를 함유하는 결과였으며, 이는 적절한 클래스 스위칭를 지지하고 유지하는데 중요할 것이다. 크세노마우스 II 균주에서 성숙한 B세포의 상승된 수준은 보다 높은 재배열 주파수와 이에 따른 증가된 V 유전자 목록에 따른 골수에서의 개선점된 B세포 발생으로부터의 결과와 유사하다. B세포 재구성은 사람 중쇄 유전자좌에 대해 동형 접합성인 크세노마우스 II 균주에서 훨씬 더 현저할 것으로 기대되었다.
순환하는 B세포에 의한 마우스 λ경쇄 발현 대한 사람 κ의 비율은 형질전환 카파쇄 유전자좌의 이용의 유용한 내부적 측정을 제공한다. 보다 작은 Ig YAC의 하나의 대립형질유전자를 함유하는 마우스에서 사람κ와 마우스λ의 거의 동등한 분포가 관찰된 반면, 크세노마우스 II 균주에서는 사람κ가 상당한 우세하게 검출되었다. 더우기, yK2와 동형 접합성인 동물에서, κ:λ비율은 야생형 마우스와 동일했다. 광범위한 Vκ유전자 이용과 함께 이런 관찰은 사람 인접 Vκ유전자가 다양한 경쇄 반응을 지지하는데 충분하고 사람에서 인접 Vκ유전자 이용으로의 편향과 일치한다는 것을 강력히 제시한다(Cox et al., 1994).
크세노마우스 II 균주는 성숙한 항체내로 혼입되고 재조합 메카니즘에 의해 접근된 유전자좌 전체에 걸쳐 교차하는 V, D 및 J 유전자를 갖는 상당히 증가된 항체 다양성을 나타냈다. 항체의 친화성 성숙화를 유도하면서, 일단 항원 결합에 의해 유인된 광범위한 체액성 과돌연변이가 발생한다.
또한 크세노마우스 II 균주에서의 V, D, J 유전자의 이용 패턴은 성인-유사 사람 항체 목록을 생성하면서, 이들이 사람에서의 그 이용과 유사한 방식으로 접근가능하고 이용된다는 것을 나타냈는데, 이는 Ig 소형유전자를 함유하는 마우스에서 관찰된 태아와 유사한, 위치-편향된 이용과 다르다(Taylor et al., 1992, Taylor et al., 1994, Tuaillon et al., 1993). 마우스에 의해 인지된 항원의 복제와 함께 많은 기능성 VH 및 Vκ 유전자의 광범위한 이용은 기능성 항체 반응을 성공적으로 재구성하기 위한 거대한 V 유전자 목록의 중요성을 강조한다.
마우스에서의 사람 면역 반응의 재구성의 정도를 위한 궁극적인 시험은 항체 반응을 끌어낼 마우스에 대한 항원의 스펙트럼과 여러 항원에 대해 생성될 수 있는 항원-특이적인 높은 친화성 Mab를 갖는 이즈(ease)이다. 이것은 제한된 수의 항원-특이적 사람 Mab(Lonberg et al., 1994, Green et al., 1994, Fishwild et al., 1996)만의 기원을 알기 위해 생성된, 보다 소형의 사람 Ig YAC를 갖도록 설계된 마우스와 달리, 기원을 알기 위해 시험된 모든 사람 항원에 대한 Mab를 생성했다. 크세노마우스 II 균주는 가용성 단백질로 존재하거나 또는 세포 표면상에 발현된 여러 사람 항원에 대한 강력한 사람 항체 반응을 상승시켰다. 각각의 시험된 3개의 사람 항원으로 면역화시켜, 10-25 항원-특이적 사람 IgG2κMab의 패널을 생성했다. 각 항원에 대해, 109-1010M-1 범위의 친화도를 갖는 항체 세트를 얻었다. 몇가지 측정은 친화도 값이 어비디티(avidity) 보다는 1가 결합 키네틱(kinetics)을 나타낸다는 것을 확인하는데 사용되었다: 온전한 항체로의 BIAcore 분석은 2가 결합의 가능성을 최소화시키기 위해 낮은 항체 밀도에서 피복된 감응 칩(chip)으로 수행했고; 2개의 항체에 대해서, 1가 Fab 단편을 가지고 이 분석을 반복했다; 또한 항체 중 몇개는 용액 방사성면역분석법에 의해 시험했다. 이런 측정 결과로부터, 본 발명자는 1010M-1 범위의 친화도를 갖는 항체를 크세노마우스로부터 쉽게 얻을 수 있다는 결론을 얻었다. 크세노마우스에서 유래한 항체에 대해 얻어진 친화도 값은 설계된 마우스(Lonberg et al., Fishwild et al., 1996) 또는 조합성 라이브러리(Vaughan et al., 1996) 중 하나로부터 생성된 사람 항원에 대한 사람 항체에 중에서 가장 높은 것으로 발표되었다. V 유전자에서의 체액성 돌연변이의 결과로서 광범위한 아미노산 치환과 결합된 이런 높은 친화성은 친화성 돌연변의의 메카니즘이 크세노마우스 II에서 온전하며 야생형 마우스에서와 견줄만 하다는 것을 확인시켜 준다.
사람 Ig YAC상의 거대한 항체 목록은 항체 다양화 및 선택을 위한 마우스 장치에 의해 적절하게 이용된다는 것을 나타낸다. 사람 단백질에 대해 면역적 내성이 부족하기 때문에, 사람 항원을 포함하는 관심있는 임의의 항원에 대한 높은 친화성 항체를 생성할 수 있다. 사람 항원에 대한 항체가 이 마우스에서 사람 면역글로불린 유전자에 의해 생성될 수 있다는 용이성은 B세포에서 자가 내성이 획득되며 유전되지는 않는다는 사실의 확인을 추가로 제공한다.
사람 항원에 대한 높은 친화도를 갖는 완전 사람 항체를 생성하는 능력은 명백하고 실용적인 함축성을 가진다. 완전 사람 유전자는 마우스 또는 마우스에서 유래한 Mab에 대한 내재된 면역원성 및 알레르기성 반응을 최소화할 것이고 이에 따라 투여되는 항체의 효율성 및 안전성이 증가될 것으로 예상된다. 크세노마우스 II는 염증, 자가면역, 및 종양과 같이 반복적으로 항체 투여를 필요로 하는, 사람의 만성 및 재발성 질환의 치료에 실질적인 이점을 공급할 기회를 제공한다. 높은 친화성의 완전 사람 항체의 패널을 생성하는 크세노마우스 II가 갖는 신속성 및 재생가능성은 이것이 사람 항체 생성을 위한 다른 기술에 걸쳐 제공하는 잠재적인 진보를 나타낸다. 예컨대, 파지 디스플레이와 반대로, 이것은 그것에서 유래한 많은 항체의 친화도를 증진시키기 위한 집중적인 노력을 필요로하며 단일쇄 Fvs 또는 Fabs를 생성하고, 크세노마우스 II 항체는 추가 설계없이 하이브리도마로부터 생성될 수 있는 높은 친화도를 갖는 완전히 온전한 면역글로불린이다. 마우스에서의 진정한 사람 체액성 면역 체계의 생성을 위해 본 명세서에 기재된 전략은 마우스의 면역 체계의 다른 부분을 지배하는, T세포 수용체 또는 주요 조직부적합성 복합체와 같은 다른 복합-유전자좌의 사람화에 적용될 수 있다(Jakobovits, 1994). 이런 마우스는 사람 유전자좌의 구조-기능 관계와 면역 체계의 진화에 있어서의 그것의 관련성을 해명하는데 유용할 것이다.
사용된 참고데이타
특허, 특허 출원, 논문, 교재등을 포함하여 본 명세서에서 인용된 모든 참고데이타 및 거기에서 인용된 참고데이타는 전체적으로 본 명세서에서 참고데이타로서만 사용된다. 또한, 하기 참고데이타는 그런 참고데이타에서 인용된 참고데이타를 포함하여, 전체적으로 본 명세서에서 참고데이타로 사용된다:
Abertsen et al., "Construction and charracterization of a yeat artificial chromosome library containing seven haploid human genome equivalents." Proc . Natl. Acad . Sci . 87:4256 (1990).
Anand et al., "Construction of yeats artificial chromosome libraries with large inserts using fractionation by pulsed-field gel electrophoresis." Nacl . Acids Res . 17:3425-3433 (1989).
Berman et al., "Content and organization of the human Ig VH locus: definition of three new VH familes and linkage to the Ig CH locus." EMBO J. 7:727-738 (1988).
Brezinschek et al., "Analysis of the heavy chain repertoire of human peripheral B-cells using single-cell polymerase chain reaction." J. Immunol . 155:190-202 (1995).
Brownstein et al., "Isolation of single-copy human genes from a library of yeast artificial chromosome clones." Science 244:1348-1351 (1989).
Bruggemann et al. PNAS USA 86:6709-6713 (1989).
Bruggemann et al. "Human antibody production in transgenic mice: expression from 100kb of the human IgH locus." Eur . J. Immunol . 21:1323-1326 (1991).
Bruggemann, M. and Neuberger, M.S. in Methods: A cpmpanion to Methods in Enzymology 2:159-165 (Lerner et al. eds. Academic Press(1991)).
Bruggemann, M. and Neuberger, M.S. "Strategies for expressing human antibody repertoires in transgenic mice." Immunology Today 17:391-397 (1996).
Choi et al. "Immunoglobulin gene rearrangement in B-cell deficient mice generated by targeted deletion of the JH locus" International Immunology 5:647-656 (1993)
Chen et al. "Transgenic mice containing a human heavy chain immunoglobulin gene fragment cloned in a yeast artificial chromosome" Nature Genetics 4:117-123 (1993)
Coligan et al., Unit 2.1, "Enzyme-linked immunosorbent assays," in Current protocols in immunology (1994).
Cook, G.P. and Tomlinson, I.M., "The human immunolglobulin VH repertoire." Immunology Today 16:237-242 (1995).
Cox et al., "A directory of human germ-line Vx segments reveals a strong bias in their usage." Eur . J. Immunol . 24:827-836 (1994)
Dariavach et al., "The mouse IgH 3'-enhancer." Eur . J. Immunol . 21:1499-1504(1991).
Den Dunnen et al., "Reconstruction of the 2.4 Mb human DMD-gene by homologous YAC recombination. " Human MolecularGenetics 1:19-28 (1992).
Feeney, A.J. "Lack of N regions in fetal and neonatal mouse immunoglobulin V-D-J junctional sequences." J. Exp . Med . 172:137-1390 (1990).
Fishwild et al., "High-avidity human IgGκmonoclonal antibodies from a novel strain of minilocus transgenic mice." Nature Biotech . 14:845-851 (1996).
Flanagan, J.G. and Rabbitts, T.H., "Arrangement of human immunoglobulin heavy chain constant region genes implies evolutionary duplication of a segment containing 감마, ε, and αgenes." Nature 300:709-713 (1982).
Galfre, G. and Milstein, C., "Preparation of monoclonal antibodies: strategies and procedures." Methods Enzymol . 73:3-46 (1981).
Gemmill et al., "Protocols for pulsed field gel electrophoresis: Separation and detection of large DNA molecules." Advances in Genome Biology 1:217-251 (1991)
Gill et al., "Monoclonal anti-epidermal growth factor receptor antibodies which are inhibitors of epidermal growth factor binding and antagonists of epidermal growth factorstimulated tyrosine protein kinase activity." J.Biol.Chem. 259:7755 (1984).
Green et al., "Antigen-specific human monoclonal antibodies from mice engineered with human Ig heavy and light chain YAC." Nature Genetics . 7:13-21 (1994).
Hermanson et al., "Rescue of end fragments of yeast artificial chromosomes by homologous recombination in yeast." Nucleic Acids Res . 19:4943-4948 (1991).
Huber et al., "The human immunogloblin κlocus. Characterization of the partially duplicated L regions." Eur . J. Immunol . 23:2860-2967 (1993).
Jakobovits, A., "Humanizing the mouse genome." Current Biology 4:761-763 (1994).
Jakobovits, A., "Production of fully human antibodies by transgenic mice." Current Opinion in Biotechnology 6:561-566 (1995).
Jakobovits et al., "Germ-line transmission and expression of a human-derived yeast artificial-chromosome." Nature 362:255-258 (1993).
Jakobovits, A. et al., "Analysis of homozygous mutant chimeric mice: Deletion of the immunolglobulin heavy-chain joining region blocks B-cell development and antibody production." Proc . Natl . Acad . Sci . USA 90:2551-2555 (1993).
Kawamoto et al., "Growth stimulation of A431 cells by epidermal growth factor: Identification of high affinity receptors for EGF by an anti-receptor monoclonal antibody." Proc . Natl . Acad . Sci . USA 80:1337-1341 (1983)
Lonberg et al., "Antigen-specific human antibodies from mice comprising four distinct genetic modifications." Nature 368:856-859 (1994).
Lusti-Marasimhan et al., "Mutation of Leu25 and Val27 introduces CC chemokine activity into interleukin-8" J. Biol . Chem . 270:2716-2721 (1995).
Marks et al., "Oligonucleotide primers for polymerase chain reaction amplification of human immunoglobulin variable genes and design of family-specific oligonucleotide probes." Eur . J. Immunol . 21:985-991(1991).
Matsuda et al., "Structure and physical map of 64 variable segments in the 3'0.8-megabase region of the human immunoglobulin heavy-chain locus." Nature Genetics 3:88-94(1993)
Max. E. Molecular genetics of immunoglobulins . Fundamental Immunology . 315-382(Paul, WE, ed., New York: Raven Press(1993)).
Mendez et al., "A set of YAC targeting vectors for the interconversion of centric and acentric arms." Cold Spring Harbor Laboratory Press . Genome Mapping and Sequencing meeting , 163 (1993).
Mendez et al., "Analysis of the structural integrity of YAC comprising human immunoglobulin genes in yeast and in embryonic stem cells." Genomics 26:294-307 (1995).
Ray, S. and Diamond, B., "Generation of a fusion partner to sample the repertoire of Splenic B-cells destined for apoptosis." Proc . Natl . Acad . Sci. USA 91:5548-5551 (1994).
Sato et al., "Biological effects in vitro of monoclonal antibodies to human epidermal growth factor receptors." Mol . Biol . Med . 1:511-529 (1983).
Schiestl, R.H. and Gietz, R.D., "High efficiency transformation of intact yeast cells using stranded nucleic acids as a carrier." Curr . Genet . 16:339-346 (1989).
Sherman et al., "Laboratory Course Manual for Methods in Yeast Genetics." (Cold Spring Harbor Laboratory Press. Cold Spring Harbor, NY (1986)).
Silverman et al., "Meiotic recombination between yeast artificial chromosomes yields a single clone containing the entire BCL2 potooncogene." Proc . Natl . Acad. Sci . USA 87:9913-9917 (19_ )
Srivastava, A. and Schlessinger, D., "Vectors for inserting selectable markers in vector arms and human DNA inserts of yeast artificial chromosomes (YAC)." Gene 103:53-59 (1991).
Taylor et al., "A transgenic mouse that expresses a diversity of human sequence heavy and light chain immunoglobulins." Nucleic Acid Research 20:6287-6295 (1992).
Taylor et al., "Human immunoglobulin transgenes undergo rearrangement, somatic mutation and class switching in mice that lack endogenous IgM." International Immunology 6:579-591 (1994).
Tuaillon et al., "Human immunoglobulin heavy-chain minilocus recombination in transgenic mice: gene-segment use in μand 감마transcripts." Proc . Natl . Acad. Sci . USA 90:3720-3724 (1993).
Tuaillon et al., "Analysis of direct and inverted DJH rearrangements in a human Ig heavy chain transgenic minilocus." J. Immunol . 154:6453-6465 (1995).
Vaughan et al., "Human antibodies with subnanomolar affinities isolated from a large non-immunized phage display library." Nature Biotech . 14:309-314 (1996).
Wagner et al., "The diversity of antigen-specific monoclonal antibodies from transgenic mice bearing human immunoglobulin gene miniloci." Eur .J. Immunol . 24:2672-2681 (1994).
Weichhlold et al., "The human immunoglobulin κlocus consists of two copies that are organized in opposite polarity." Genomics 16:503-511 (1993).
Yamada, M. et al., "Preferential utilization of specific immunolglobulin heavy chain diversity and joining segments in adult human peripheral blood B lymphocytes." J. Exp . Med . 173:395-407 (1991).
서열 목록
(1) 일반 정보 :
(i) 출원인 : 아브게닉스, 인크.
(ii) 발명의 명칭 : 복수의 가변 부위를 함유하는 사람 면역글로블린 유전자좌를 갖는 형질전환된 포유류 및 이로부터 생성된 항체
(iii) 서열의 수 : 80
(iv) 통신 주소 :
(A) 수신인 : 피쉬 & 니브
(B) 스트리트 : 아메리카 에버뉴 1251
(C) 도시 : 뉴욕
(D) 주 : 뉴욕
(E) 국가 : 미국
(F) 우편번호 : 10020
(v) 컴퓨터 판독 형태 :
(A) 매체 유형 : 디스켓
(B) 컴퓨터: IBM 호환기종
(C) 작동 체계 : DOS
(D) 소프트웨어 : FastSEQ Version 1.5
(vi) 현 출원 데이타 :
(A) 출원 번호 :
(B) 출원일 : 1997. 12. 3.
(C) 분류 :
(vii) 우선권 데이타 :
(A) 출원 번호 : 08/759,620
(B) 출원일 : 1996. 12. 3.
(viii) 대리인 정보 :
(A) 성명 : 제임스, 할리 F
(B) 등록 번호: 27,794
(C) 참조/사건 번호 : Cell 4.18
(ix) 원격 정보 :
(A) 전화 : 212-596-9000
(B) 팩스 : 212-596-9090
(C) 텔렉스 :
(2) 서열 번호 1 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 22 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 1 :
[서열 1]
Figure 112008037142616-PAT00005
(2) 서열 번호 2 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 24 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 2 :
[서열 2]
Figure 112008037142616-PAT00006
(2) 서열 번호 3 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 15 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 3 :
[서열 3]
Figure 112008037142616-PAT00007
(2) 서열 번호 4 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 12 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 4 :
[서열 4]
Figure 112008037142616-PAT00008
(2) 서열 번호 5 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 12 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 5 :
[서열 5]
Figure 112008037142616-PAT00009
(2) 서열 번호 6 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 15 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 6 :
[서열 6]
Figure 112008037142616-PAT00010
(2) 서열 번호 7 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 16 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 7 :
[서열 7]
Figure 112008037142616-PAT00011
(2) 서열 번호 8 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 15 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 8 :
[서열 8]
Figure 112008037142616-PAT00012
(2) 서열 번호 9 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 11 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 9 :
[서열 9]
Figure 112008037142616-PAT00013
(2) 서열 번호 10 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 16 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 10 :
[서열 10]
Figure 112008037142616-PAT00014
(2) 서열 번호 11 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 15 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 11 :
[서열 11]
Figure 112008037142616-PAT00015
(2) 서열 번호 12 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 10 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 12 :
[서열 12]
Figure 112008037142616-PAT00016
(2) 서열 번호 13 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 17 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 13 :
[서열 13]
Figure 112008037142616-PAT00017
(2) 서열 번호 14 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 17 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 14 :
[서열 14]
Figure 112008037142616-PAT00018
(2) 서열 번호 15 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 14 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 15 :
[서열 15]
Figure 112008037142616-PAT00019
(2) 서열 번호 16 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 10 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 16 :
[서열 16]
Figure 112008037142616-PAT00020
(2) 서열 번호 17 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 16 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 17 :
[서열 17]
Figure 112008037142616-PAT00021
(2) 서열 번호 18 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 15 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 18 :
[서열 18]
Figure 112008037142616-PAT00022
(2) 서열 번호 19 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 15 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 19 :
[서열 19]
Figure 112008037142616-PAT00023
(2) 서열 번호 20 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 16 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 20 :
[서열 20]
Figure 112008037142616-PAT00024
(2) 서열 번호 21 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 15 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 21 :
[서열 21]
Figure 112008037142616-PAT00025
(2) 서열 번호 22 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 15 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 22 :
[서열 22]
Figure 112008037142616-PAT00026
(2) 서열 번호 23 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 15 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 23 :
[서열 23]
Figure 112008037142616-PAT00027
(2) 서열 번호 24 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 18 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 24 :
[서열 24]
Figure 112008037142616-PAT00028
(2) 서열 번호 25 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 12 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 25 :
[서열 25]
Figure 112008037142616-PAT00029
(2) 서열 번호 26 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 16 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 26 :
[서열 26]
Figure 112008037142616-PAT00030
(2) 서열 번호 27 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 16 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 27 :
[서열 27]
Figure 112008037142616-PAT00031
(2) 서열 번호 28 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 14 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 28 :
[서열 28]
Figure 112008037142616-PAT00032
(2) 서열 번호 29 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 12 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 29 :
[서열 29]
Figure 112008037142616-PAT00033
(2) 서열 번호 30 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 12 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 30 :
[서열 30]
Figure 112008037142616-PAT00034
(2) 서열 번호 31 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 14 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 31 :
[서열 31]
Figure 112008037142616-PAT00035
(2) 서열 번호 32 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 16 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 32 :
[서열 32]
Figure 112008037142616-PAT00036
(2) 서열 번호 33 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 15 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 33 :
[서열 33]
Figure 112008037142616-PAT00037
(2) 서열 번호 34 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 18 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 34 :
[서열 34]
Figure 112008037142616-PAT00038
(2) 서열 번호 35 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 18 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 35 :
[서열 35]
Figure 112008037142616-PAT00039
(2) 서열 번호 36 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 16 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 36 :
[서열 36]
Figure 112008037142616-PAT00040
(2) 서열 번호 37 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 20 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 37 :
[서열 37]
Figure 112008037142616-PAT00041
(2) 서열 번호 38 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 14 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 38 :
[서열 38]
Figure 112008037142616-PAT00042
(2) 서열 번호 39 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 17 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 39 :
[서열 39]
Figure 112008037142616-PAT00043
(2) 서열 번호 40 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 16 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 40 :
[서열 40]
Figure 112008037142616-PAT00044
(2) 서열 번호 41 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 18 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 41 :
[서열 41]
Figure 112008037142616-PAT00045
(2) 서열 번호 42 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 16 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 42 :
[서열 42]
Figure 112008037142616-PAT00046
(2) 서열 번호 43 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 18 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 43 :
[서열 43]
Figure 112008037142616-PAT00047
(2) 서열 번호 44 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 16 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 44 :
[서열 44]
Figure 112008037142616-PAT00048
(2) 서열 번호 45 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 17 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 45 :
[서열 45]
Figure 112008037142616-PAT00049
(2) 서열 번호 46 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 16 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 46 :
[서열 46]
Figure 112008037142616-PAT00050
(2) 서열 번호 47 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 16 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 47 :
[서열 47]
Figure 112008037142616-PAT00051
(2) 서열 번호 48 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 16 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 48 :
[서열 48]
Figure 112008037142616-PAT00052
(2) 서열 번호 49 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 19 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 49 :
[서열 49]
Figure 112008037142616-PAT00053
(2) 서열 번호 50 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 0 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 50 :
[서열 50]
Figure 112008037142616-PAT00054
(2) 서열 번호 51 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 20 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 51 :
[서열 51]
Figure 112008037142616-PAT00055
(2) 서열 번호 52 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 80 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 52 :
[서열 52]
Figure 112008037142616-PAT00056
(2) 서열 번호 53 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 119 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 53 :
[서열 53]
Figure 112008037142616-PAT00057
(2) 서열 번호 54 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 120 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 54 :
[서열 54]
Figure 112008037142616-PAT00058
(2) 서열 번호 55 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 84 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 55 :
[서열 55]
Figure 112008037142616-PAT00059
(2) 서열 번호 56 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 121 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 56 :
[서열 56]
Figure 112008037142616-PAT00060
(2) 서열 번호 57 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 83 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 57 :
[서열 57]
Figure 112008037142616-PAT00061
(2) 서열 번호 58 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 122 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 58 :
[서열 58]
Figure 112008037142616-PAT00062
(2) 서열 번호 59 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 17 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 59 :
[서열 59]
Figure 112008037142616-PAT00063
(2) 서열 번호 60 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 75 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 60 :
[서열 60]
Figure 112008037142616-PAT00064
(2) 서열 번호 61 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 104 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 61 :
[서열 61]
Figure 112008037142616-PAT00065
(2) 서열 번호 62 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 104 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 62 :
[서열 62]
Figure 112008037142616-PAT00066
(2) 서열 번호 63 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 74 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 63 :
[서열 63]
Figure 112008037142616-PAT00067
(2) 서열 번호 64 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 86 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 64 :
[서열 64]
Figure 112008037142616-PAT00068
(2) 서열 번호 65 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 82 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 65 :
[서열 65]
Figure 112008037142616-PAT00069
(2) 서열 번호 66 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 94 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 66 :
[서열 66]
Figure 112008037142616-PAT00070
(2) 서열 번호 67 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 20 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 67 :
[서열 67]
Figure 112008037142616-PAT00071
(2) 서열 번호 68 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 76 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 68 :
[서열 68]
Figure 112008037142616-PAT00072
(2) 서열 번호 69 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 118 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 69 :
[서열 69]
Figure 112008037142616-PAT00073
(2) 서열 번호 70 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 117 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 70 :
[서열 70]
Figure 112008037142616-PAT00074
(2) 서열 번호 71 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 116 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 71 :
[서열 71]
Figure 112008037142616-PAT00075
(2) 서열 번호 72 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 76 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 72 :
[서열 72]
Figure 112008037142616-PAT00076
(2) 서열 번호 73 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 76 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 73 :
[서열 73]
Figure 112008037142616-PAT00077
(2) 서열 번호 74 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 117 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 74 :
[서열 74]
Figure 112008037142616-PAT00078
(2) 서열 번호 75 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 17 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 75 :
[서열 75]
Figure 112008037142616-PAT00079
(2) 서열 번호 76 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 75 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 76 :
[서열 76]
Figure 112008037142616-PAT00080
(2) 서열 번호 77 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 104 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 77 :
[서열 77]
Figure 112008037142616-PAT00081
(2) 서열 번호 78 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 104 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 78 :
[서열 78]
Figure 112008037142616-PAT00082
(2) 서열 번호 79 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 104 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 79 :
[서열 79]
Figure 112008037142616-PAT00083
(2) 서열 번호 80 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 104 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 80 :
[서열 80]
Figure 112008037142616-PAT00084
도1 A-1B는 본 발명에 따른 바람직한 마우스내로 도입된 재구성된 사람 중쇄 및 사람 카파 경쇄 유전자좌 YAC의 도식적인 대표도이다. 사람 중쇄(1H, 2H, 3H, 및 4H)와 사람 카파 경쇄 인접(proximal)(1K, 2K, 및 3K) 유전자좌에 걸친 YAC는 사람-YAC 라이브러리로부터 클로닝되었다. 사람 Ig 유전자좌(Cook과 Tomlinson으로부터 채택된, 1995, 및 Cox et al.,1994)와 관련된 여러 여러 YAC의 위치, 그 크기, 및 비-Ig 서열이 나타난다(단위는 나타내지 않았음). 이 YAC를 사람 중쇄 및 카파 경쇄 YAC를 재구성하기 위해 2단계 공정("재료 및 방법" 참조)으로 효모내로 재조합시켰다. YAC를 함유하는 사람 중쇄인 yH2는 사람의 감마2 유전자 서열을 가지고 추가로 재구성되었다. yK2는 YAC를 함유하는 사람 카파 경쇄였다. YAC 벡터 요소: 말단부(telomere)▲, 중심체(centromere)임
Figure 112008037142616-PAT00085
, 포유류(HPRT, Neo) 및 YAC 벡터 암(arms)상의 효모 선택가능 표지(TRP1, ADE2, LYS2, LEU2, URA3, HIS3)를 가리킨다. VH 단편은 오픈 리딩 프레임
Figure 112008037142616-PAT00086
, 유사유전자(pseudogene) □, 및 불연속 유전자
Figure 112008037142616-PAT00087
를 갖는 유전자로서 분류된다. Vκ단편은 오픈 리딩 프레임임
Figure 112008037142616-PAT00088
, 유사유전자 □를 갖는 유전자로서 분류된다. 본 발명자가 크세노마우스 II에 의해 이용될 수 있는 것으로 밝혀낸 V 유전자는 (*)로 표시된다. yH2상에 함유된 VH 유전자 부위는 화살표로 표시되었다.
도2 A-2I는 ES 세포와 크세노마우스 균주내에 삽입된, 사람 중쇄 YAC인 yH2의 일련의 서든 블로팅(Southern Blot) 분석과 특성화이다. 도2A-2E는 워싱톤 대학 YAC 라이브러리원(Brownstein et al.,1989)에서 유래한 B-림프아구 세포주를 영구화시킨 (immortalized) CGM1, yH2 YAC(2㎍의 3B1 DNA에 첨가된 0.5㎍ YAC), 변형물되지 않은 E14TG.3B1(3B1), 및 yH2를 함유하는 ES 세포주: L10, J9.2, L18, L17, 및 J17로부터 제조된 EcoRI(도2A,2C)와 BamHI(도2B, 2D, 2E)로 절단된 DNA(2㎍)의 일련의 서든 블로팅 분석이다. 블로팅을 위해 사용된 프로브는 사람 VH1(도2A), DH(도2B)[CGM1 통로내의 18kb 단편은 염색체16상의 D 단편을 나타낸다], VH3(도2C), Cμ(도2D) 및 JH(도2E)였다. 도2F-2G는 야생형(WT, 129xB57BL/6J), XM2A-1, 및 XM2A-2 (2 개별 자손) 마우스의 테일로부터 또는 yH2를 함유하는 부모의 ES 세포주 L10(다른 샘플에 비해 약간 낮게 실린), J9.2, 및 yK2를 함유하는 ES 세포주 J23.1로부터 제조된, EcoRI(도2F, 2G)와 BamHI(도2H, 2I)로 절단된 DNA(10㎍)의 일련의 서든 블로팅 분석이다. 사용된 프로브는 사람의 VH1(도2F), VH4(도2G), 사람의 감마-2(도2H), 및 마우스 3'-인핸서(도2I, 5kb 결합은 내인성 마우스 3'-인핸서 단편을 나타낸다)였다. 분자량으로 표시된 단편 크기(kb로)가 나타나있다.
도3 A-3I는 ES 세포와 크세노마우스 2A 균주내에 삽입된, 사람 카파 경쇄 YAC, yK2를 특성화하는 일련의 서든 블로팅 분석이다. 도3A-3E는 CGM1 세포주(Brownstein et al.,1989, supra), yK2 YAC(2㎍의 3B1 DNA에 첨가된 0.5㎍ YAC DNA), 변형물되지 않은 E14TG.3B1(3B1), 및 yK2를 함유하는 ES 세포주: J23.1 및 J23.7로부터 제조된, EcoRI(도3A, 3C, 3D)와 BamHI(도3B, 3E)로 절단된 DNA(2㎍)의 일련의 서든 블로팅 분석이다. 블로팅을 위해 사용된 프로브는 사람 Va(도3A), Kde(도3B), VκII(도3C), VκIII(도3D), 및 Cκ(도3E)였다. 도3F-3I는 야생형(WT, 129xB6), XM2A-1, 및 XM2A-2(2개별 자손) 마우스의 테일로부터 또는 yH2를 함유하는 부모의 ES 세포주 L10(다른 샘플에 비해 약간 낮게 실린), J9.2, 및 yK2를 함유하는 ES 세포주 J23.1로부터 제조된, EcoRI로 절단된 DNA(2㎍)의 일련의 서든 블로팅 분석이다. 사용된 프로브는 사람 VκI(도3F), VκIV(도3G), VκVI(도3H) 및 3'-인핸서(도3I)였다. 분자량으로 표시된 단편 크기(kb로)가 나타나있다.
도4 A-4T는 크세노마우스에서 유래한 B세포상의 사람 μ,δ, 및 κ쇄의 표면 발현과 B세포 재구성을 나타내며 야생형 마우스(WT), 2배 불활성된 마우스(DI), 및 크세노마우스 균주 2A-1과 2A-2(XM2A-1, XM2A-2)로부터의 주변 혈액(도4A-4H)과 비장(도4I-4T) 림프구의 유동 세포 계측 분석을 나타낸다. 안티-사람 μ,δ,κ, 또는 마우스의 μ,δ,κ, 또는 λ와 함께 B세포-특이적 표지 B220에 대한 항체를 사용하여 4색의 유동 세포 계측 분석을 수행했다. 포지티브(positive)하게 염색된 세포의 비율은 4분역에 각각 나타나있다. 세포의 분리와 염색은 물질과 방법(Material and Methods)에 기재된 바와 같이 수행되었다. 사람 κ+ 및 마우스 λ+세포의 개체수는 먼저 지적된 부위에서의 B220+μ+개체군에 대한 게이팅(gating)후에 결정되었다. μ+와 δ+세포의 개체수는 먼저 B220+ 세포를 위한 게이팅 후에 결정되었다. 한 부위 또는 4분역내에서의 포지티브 세포의 비율이 나타나있다. 나타난 FACS 프로필은 각 균주상에서 수행된 몇가지 실험을 대표한다.
도5 A-5C는 크세노마우스에서 유래한 사람의 항체가 세포와 이에 특이적인 항원의 결합을 차단한다는 것을 나타낸다. 도5A는 마우스 안티-사람 IL-8 항체(R&D Systems)(
Figure 112008037142616-PAT00089
)와 완전 사람의 Mab D1.1(
Figure 112008037142616-PAT00090
), K2.2(
Figure 112008037142616-PAT00091
), K4.2(
Figure 112008037142616-PAT00092
), 및 K4.3 (
Figure 112008037142616-PAT00093
)에 의한 사람 호중구와 [I125]표지된 IL-8 결합의 억제를 나타낸다. 항체의 부재하에서 [I125]표지된 IL-8의 백그라운드 결합은 2657 cpm이었다. 도5B는 마우스 안티-사람 EGFR 항체 225 및 528(각각
Figure 112008037142616-PAT00094
,
Figure 112008037142616-PAT00095
;Calbiochem)과 완전 사람 항체 E1.1 (
Figure 112008037142616-PAT00096
),E2.4(
Figure 112008037142616-PAT00097
), E2.5(
Figure 112008037142616-PAT00098
) 및 E2.11(
Figure 112008037142616-PAT00099
)에 의한 A431 세포상에서 그 수용체에 대한 [I125]표지된 EGF의 억제를 나타낸다. 항체의 부재하에서 [I125]EGF의 백그라운드 결합은 1060 cpm이었다. 도5C는 마우스 안티-사람 TNF-α항체(R&D Systems)(
Figure 112008037142616-PAT00100
)와 완전 사람 Mab T22.1(
Figure 112008037142616-PAT00101
), T22.4(
Figure 112008037142616-PAT00102
), T22.8(
Figure 112008037142616-PAT00103
), 및 T22.9(
Figure 112008037142616-PAT00104
)에 의한 U937세포상에서의 그 수용체와 [I125]TNF-α결합의 억제를 나타낸다. 항체의 부재하에서 [I125]TNF-α의 백그라운드 결합은 4010cpm이었다. 콘트롤 사람 IgG2 미엘로마(myeloma) 항체
Figure 112008037142616-PAT00105
.
도6 A-6D는 크세노마우스에서 유래한 완전 사람 Mab 중의 목록와 체세포 과돌연변이(hypermutation)를 나타낸다.4개의 안티-IL-8(도6A, 6B)과 4개의 안티-EGFR(도6C, 6D) 사람 IgG2k Mab의 예상 아미노산 서열은 CDR1, CDR2 및 CDR3와 불변 부 Cγ2 및 CK 로 분리되어 있다. 각 항체의 D와 J 유전자를 나타낸다. 생식 계열의 서열로부터 아미노산의 치환이 볼드체 글자로 나타나있다.
도7은 사람 중쇄 게놈과 사람의 카파 경쇄 게놈의 도식적인 그림이다.
도8은 yH2(사람 중쇄) YAC의 구성을 나타내는 또다른 도식적 그림이다.
도9는 yK2(사람 카파 경쇄) YAC의 구성을 나타내는 또다른 도식적 그림이다.
도10은 yK2(사람 카파 경쇄) YAC의 구성을 나타내는 또다른 도식적 그림이다.
도11 A-11I는 ES 세포와 마우스의 게놈내로 yH2(사람 중쇄) YAC의 온전한 삽입을 예시하는 일련의 서든 블로팅 분석을 나타낸다. 상세한 설명은 도2와 관련되어 제공된다.
도12 A-12I는 ES 세포와 마우스의 게놈내로 yK2(사람 카파 경쇄) YAC의 온전한 삽입을 예시하는 일련의 서든 블로팅 분석을 나타낸다. 상세한 설명은 제3도과 관련되어 제공된다.
도13 A-13F는 크세노마우스에서 유래한 B세포상에서의 사람 μ,δ, 또는 κ쇄 및 마우스 λ쇄의 표면 발현과 B세포 재구성을 나타내고 주변 혈액의 유동 세포 계측 분석을 나타낸다. 보다 상세한 설명은 도4와 관련되어 제공된다.
도14는 크세노마우스 II 균주에 의한 사람 항체의 생성 수준을 야생형 마우스에 의한 마우스의 항체 생성과 비교하여 나타낸다.
도15는 크세노마우스 II 균주에서 발현된 사람 중쇄 전사체의 목록 분석이 다.
도16은 크세노마우스 II 균주내에서 발현된 사람 카파 경쇄 전사체의 목록 분석이다.
도17은 크세노마우스 II 균주에서 이용된 것으로 관찰되었던 사람 VH 및 Vκ 유전자의 다양한 이용의 또다른 표현이다.
도18은 크세노마우스 II 균주에서의 사람 항체 생성의 역가(titer)를 나타낸다.
도19는 크세노마우스 II 균주로부터 유래한 안티-IL-8 항체의 유전자 이용을 나타낸다.
도20은 크세노마우스 II 균주로부터 유래한 안티-IL-8 항체의 중쇄 아미노산 서열을 나타낸다.
도21은 크세노마우스 II 균주로부터 유래한 안티-IL-8 항체의 카파 경쇄 아미노산 서열을 나타낸다.
도22는 크세노마우스 II 균주로부터 유래한 사람 안티-IL-8 항체에 의한 사람 호중구와 IL-8 결합의 차단를 나타낸다.
도23은 크세노마우스 II 균주로부터 유래한 사람 안티-IL-8 항체에 의한 사람 호중구상에서의 CD11b 발현의 억제를 나타낸다.
도24는 크세노마우스 II 균주로부터 유래한 사람 안티-IL-8 항체에 의한 IL-8의 칼슘 유입 유도 억제를 나타낸다.
도25는 크세노마우스 II 균주로부터 유래한 사람 안티-IL-8 항체에 의한 IL-8 RB/293 주화성의 억제를 나타낸다.
도26은 피부 염증을 유도하는 사람 IL-8의 토끼 모델의 도식적인 그림을 나타낸다.
도27은 크세노마우스 II 균주로부터 유래한 사람 안티-IL-8 항체를 갖는 도26의 토끼 모델에서의 피부 염증을 유도하는 사람 IL-8의 억제를 나타낸다.
도28은 크세노마우스 II 균주로부터 유래한 안티-IL-8 항체에 의한 래트 각막 포켓 모델상의 엔도텔리알 세포의 혈관 생성의 억제를 나타낸다.
도29는 크세노마우스 II 균주로부터 유래한 사람 안티-EGFR 항체의 유전자 이용을 나타낸다.
도30은 크세노마우스 II 균주로부터 유래한 사람 안티-EGFR 항체의 중쇄 아미노산 서열을 나타낸다.
도31은 크세노마우스 II 균주로부터 유래한 사람 안티-EGFR 항체에 의한 A431 세포와 EGF 결합의 차단를 나타낸다.
도32는 크세노마우스 II 균주로부터 유래한 사람 안티-EGFR 항체에 의한 SW948 세포와 EGF 결합의 억제를 나타낸다.
도33은 크세노마우스 II 균주로부터 유래한 사람 안티-EGFR 항체가 시험관 내에서 SW948세포의 생장을 억제한다는 것을 나타낸다.
도34는 크세노마우스 II 균주로부터 유래한 사람 안티-TNT-α항체의 사용을 통해 U937 세포와 TNF-α결합의 억제를 나타낸다.
도35는 크세노마우스 II 균주로부터 유래한 사람 안티-EGFR 항체의 카파 경쇄 아미노산 서열을 나타낸다.

Claims (82)

  1. 상피 성장 인자 수용체(EGFR)에 결합하여 상피 성장 인자(EGF)가 EGFR에 결합하는 것을 저해시키는 분리된 완전 인간 IgG 항체로서, 중쇄가 인간 VH 4-31 또는 VH 4-61 유전자를 이용하는 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 것인 항체.
  2. 제1항에 있어서, EGF가 세포에 결합하는 것을 중화시키는 것인 항체.
  3. 제1항에 있어서, 항체가 109 M-1 이상의 EGFR에 대한 친화도를 가지는 것인 항체.
  4. 제2항에 있어서, 항체가 109 M-1 이상의 EGFR에 대한 친화도를 가지는 것인 항체.
  5. 제1항에 있어서, 항체가 암 세포의 EGF-의존적 성장을 저해하는 것인 항체.
  6. 제2항에 있어서, 항체가 암 세포의 EGF-의존적 성장을 저해하는 것인 항체.
  7. 제3항에 있어서, 항체가 암 세포의 EGF-의존적 성장을 저해하는 것인 항체.
  8. 제4항에 있어서, 항체가 암 세포의 EGF-의존적 성장을 저해하는 것인 항체.
  9. 제1항에 있어서, 중쇄 아미노산 서열이 도 30에 나타낸 VH 4-31 또는 VH 4-61 아미노산 서열에 돌연변이된 1 이상의 위치에서 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  10. 제9항에 있어서, 중쇄 아미노산 서열이 도 30에 나타낸 아미노산 서열 중 하나를 포함하는 것인 항체.
  11. 제1항에 있어서, 경쇄가 인간 VK018 유전자를 이용하는 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 것인 항체.
  12. 제2항에 있어서, 경쇄가 인간 VK018 유전자를 이용하는 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 것인 항체.
  13. 제3항에 있어서, 경쇄가 인간 VK018 유전자를 이용하는 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 것인 항체.
  14. 제4항에 있어서, 경쇄가 인간 VK018 유전자를 이용하는 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 것인 항체.
  15. 제5항에 있어서, 경쇄가 인간 VK018 유전자를 이용하는 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 것인 항체.
  16. 제6항에 있어서, 경쇄가 인간 VK018 유전자를 이용하는 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 것인 항체.
  17. 제7항에 있어서, 경쇄가 인간 VK018 유전자를 이용하는 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 것인 항체.
  18. 제8항에 있어서, 경쇄가 인간 VK018 유전자를 이용하는 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 것인 항체.
  19. 제9항에 있어서, 경쇄가 인간 VK018 유전자를 이용하는 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 것인 항체.
  20. 제10항에 있어서, 경쇄가 인간 VK018 유전자를 이용하는 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 것인 항체.
  21. 제11항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  22. 제12항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  23. 제13항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  24. 제14항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  25. 제15항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  26. 제16항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  27. 제17항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  28. 제18항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  29. 제19항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  30. 제20항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  31. 상피 성장 인자 수용체(EGFR)에 결합하여 상피 성장 인자(EGF)가 EGFR에 결합하는 것을 저해시키는 분리된 완전 인간 IgG 항체로서, 경쇄가 인간 VK018 유전자를 이용하는 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 것인 항체.
  32. 제31항에 있어서, EGF가 세포에 결합하는 것을 중화시키는 것인 항체.
  33. 제31항에 있어서, 항체가 109 M-1 이상의 EGFR에 대한 친화도를 가지는 것인 항체.
  34. 제32항에 있어서, 항체가 109 M-1 이상의 EGFR에 대한 친화도를 가지는 것인 항체.
  35. 제31항에 있어서, 항체가 암 세포의 EGF-의존적 성장을 저해하는 것인 항체.
  36. 제32항에 있어서, 항체가 암 세포의 EGF-의존적 성장을 저해하는 것인 항체.
  37. 제33항에 있어서, 항체가 암 세포의 EGF-의존적 성장을 저해하는 것인 항체.
  38. 제34항에 있어서, 항체가 암 세포의 EGF-의존적 성장을 저해하는 것인 항체.
  39. 제31항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  40. 제32항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  41. 제33항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  42. 제34항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  43. 제35항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  44. 제36항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  45. 제37항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  46. 제38항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항체가
    불활성화된 내인성 면역글로불린(Ig) 유전자좌;
    mu 불변 영역, 1 이상의 인간 감마 불변 영역, 복수개의 인간 JH 유전자, 복수개의 인간 DH 유전자 및 복수개의 인간 VH 유전자를 포함하는 실질적으로 생식계열 형태인 인간 중쇄 Ig 유전자좌; 및
    인간 카파 불변 영역, 복수개의 인간 JK 유전자 및 복수개의 인간 VK 유전자를 포함하는 실질적으로 생식계열 형태인 인간 카파 경쇄 Ig 유전자좌
    를 포함하는 게놈을 가지는 형질전환 마우스로부터 생산되는 것인 항체.
  48. 상피 성장 인자 수용체(EGFR)에 결합하여 상피 성장 인자(EGF)가 EGFR에 결합하는 것을 저해시키는 분리된 완전 인간 IgG 항체로서, 항체가
    불활성화된 내인성 면역글로불린(Ig) 유전자좌;
    mu 불변 영역, 1 이상의 인간 감마 불변 영역, 복수개의 인간 JH 유전자, 복수개의 인간 DH 유전자 및 복수개의 인간 VH 유전자를 포함하는 실질적으로 생식계열 형태인 인간 중쇄 Ig 유전자좌; 및
    인간 카파 불변 영역, 복수개의 인간 JK 유전자 및 복수개의 인간 VK 유전자를 포함하는 실질적으로 생식계열 형태인 인간 카파 경쇄 Ig 유전자좌
    를 포함하는 게놈을 가지는 형질전환 마우스로부터 생산되는 것인 항체.
  49. 제48항에 있어서, EGF가 세포에 결합하는 것을 중화시키는 것인 항체.
  50. 제48항에 있어서, 항체가 109 M-1 이상의 EGFR에 대한 친화도를 가지는 것인 항체.
  51. 제49항에 있어서, 항체가 109 M-1 이상의 EGFR에 대한 친화도를 가지는 것인 항체.
  52. 제48항에 있어서, 항체가 암 세포의 EGF-의존적 성장을 저해하는 것인 항체.
  53. 제49항에 있어서, 항체가 암 세포의 EGF-의존적 성장을 저해하는 것인 항체.
  54. 제50항에 있어서, 항체가 암 세포의 EGF-의존적 성장을 저해하는 것인 항체.
  55. 제51항에 있어서, 항체가 암 세포의 EGF-의존적 성장을 저해하는 것인 항체.
  56. 제11항 내지 제46항 중 어느 하나의 항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d에 나타낸 아미노산 서열 중 하나를 포함하는 것인 항체.
  57. 제1항 내지 제46항, 및 제48항 내지 제55항 중 어느 하나의 항에 따른 완전 인간 항체를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터.
  58. 제56항에 따른 완전 인간 항체를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터.
  59. 제57항에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  60. 제58항에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  61. 제59항에 있어서, 숙주 세포가 하이브리도마 또는 마우스 세포인 것인 숙주 세포.
  62. 제60항에 있어서, 숙주 세포가 하이브리도마 또는 마우스 세포인 것인 숙주 세포.
  63. 제57항에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제46항, 및 제48항 내지 제55항 중 어느 하나의 항에 따른 항체의 제조 방 법.
  64. 제58항에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는, 제56항에 따른 항체의 제조 방법.
  65. 제63항에 있어서, 숙주 세포가 하이브리도마 세포인 것인 방법.
  66. 제64항에 있어서, 숙주 세포가 하이브리도마 세포인 것인 방법.
  67. 제1항 내지 제46항, 및 제48항 내지 제55항 중 어느 하나의 항에 있어서, 암을 치료하는 것인 항체.
  68. 제56항에 있어서, 암을 치료하는 것인 항체.
  69. 제1항 내지 제46항, 및 제48항 내지 제55항 중 어느 하나의 항에 있어서, 종양 세포의 성장을 저해하는 것인 항체.
  70. 제56항에 있어서, 종양 세포의 성장을 저해하는 것인 항체.
  71. 제67항에 있어서, 암 세포의 EGF-매개된 성장 자극을 저해하는 것인 항체.
  72. 제68항에 있어서, 암 세포의 EGF-매개된 성장 자극을 저해하는 것인 항체.
  73. 제69항에 있어서, 암 세포의 EGF-매개된 성장 자극을 저해하는 것인 항체.
  74. 제70항에 있어서, 암 세포의 EGF-매개된 성장 자극을 저해하는 것인 항체.
  75. 세포 또는 종양을 제1항 내지 제46항, 및 제48항 내지 제55항 중 어느 하나의 항에 따른 항체와 시험관 내에서 접촉시키는 단계를 포함하는, EGF-의존적 세포 성장 또는 종양 성장을 저해시키는 방법.
  76. 세포 또는 종양을 제56항에 따른 항체와 시험관 내에서 접촉시키는 단계를 포함하는, EGF-의존적 세포 성장 또는 종양 성장을 저해시키는 방법.
  77. EGFR을 제1항 내지 제46항, 및 제48항 내지 제55항 중 어느 하나의 항에 따른 항체와 시험관 내에서 접촉시켜, 상기 항체가 EGF가 EGFR에 결합하는 것을 저해시킬 수 있는 것인 단계를 포함하는, EGF가 EGFR에 결합하는 것을 저해시키는 방법.
  78. EGFR을 제56항에 따른 항체와 시험관 내에서 접촉시켜, 상기 항체가 EGF가 EGFR에 결합하는 것을 저해시킬 수 있는 것인 단계를 포함하는, EGF가 EGFR에 결합하는 것을 저해시키는 방법.
  79. 제1항 내지 제46항, 및 제48항 내지 제55항 중 어느 하나의 항에 따른 완전 인간 항체를 암호화하는 핵산 분자.
  80. 제56항에 따른 완전 인간 항체를 암호화하는 핵산 분자.
  81. 제79항에 따른 핵산 분자를 포함하는 숙주 세포.
  82. 제80항에 따른 핵산 분자를 포함하는 숙주 세포.
KR1020087012502A 1996-12-03 1997-12-03 복수의 ｖｈ 및 ｖｋ 부위를 함유하는 사람 면역글로불린유전자좌를 갖는 형질전환된 포유류 및 이로부터 생성된항체 KR20080059467A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75962096A 1996-12-03 1996-12-03
US08/759,620 1996-12-03

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057002900A Division KR100942002B1 (ko) 1996-12-03 1997-12-03 복수의 ｖｈ 및 ｖｋ 부위를 함유하는 사람 면역글로불린 유전자좌를 갖는 형질전환된 포유류 및 이로부터 생성된 항체

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080059467A true KR20080059467A (ko) 2008-06-27

Family

ID=25056346

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997004855A KR100643058B1 (ko) 1996-12-03 1997-12-03 복수의 Ｖн 및 Ｖк 영역을 함유하는 인간 면역글로불린 유전자좌를 갖는 트랜스제닉 포유동물 및 이로부터 생성된 항체
KR1020057002900A KR100942002B1 (ko) 1996-12-03 1997-12-03 복수의 ｖｈ 및 ｖｋ 부위를 함유하는 사람 면역글로불린 유전자좌를 갖는 형질전환된 포유류 및 이로부터 생성된 항체
KR1020087012502A KR20080059467A (ko) 1996-12-03 1997-12-03 복수의 ｖｈ 및 ｖｋ 부위를 함유하는 사람 면역글로불린유전자좌를 갖는 형질전환된 포유류 및 이로부터 생성된항체

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997004855A KR100643058B1 (ko) 1996-12-03 1997-12-03 복수의 Ｖн 및 Ｖк 영역을 함유하는 인간 면역글로불린 유전자좌를 갖는 트랜스제닉 포유동물 및 이로부터 생성된 항체
KR1020057002900A KR100942002B1 (ko) 1996-12-03 1997-12-03 복수의 ｖｈ 및 ｖｋ 부위를 함유하는 사람 면역글로불린 유전자좌를 갖는 형질전환된 포유류 및 이로부터 생성된 항체

Country Status (13)

Country Link
US (4) US7064244B2 (ko)
EP (5) EP2305027B1 (ko)
JP (5) JP4215172B2 (ko)
KR (3) KR100643058B1 (ko)
AT (2) ATE549918T1 (ko)
AU (1) AU5702298A (ko)
CA (3) CA2616914C (ko)
DE (1) DE69738539T2 (ko)
DK (2) DK0942968T3 (ko)
ES (2) ES2301183T3 (ko)
HK (2) HK1022720A1 (ko)
PT (2) PT1500329E (ko)
WO (1) WO1998024893A2 (ko)

Families Citing this family (1455)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7041871B1 (en) 1995-10-10 2006-05-09 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US20050287630A1 (en) * 1995-04-27 2005-12-29 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US20050241006A1 (en) * 1995-04-27 2005-10-27 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US7888466B2 (en) 1996-01-11 2011-02-15 Human Genome Sciences, Inc. Human G-protein chemokine receptor HSATU68
US6635743B1 (en) 1996-03-22 2003-10-21 Human Genome Sciences, Inc. Apoptosis inducing molecule II and methods of use
US7964190B2 (en) 1996-03-22 2011-06-21 Human Genome Sciences, Inc. Methods and compositions for decreasing T-cell activity
US7129061B1 (en) * 1996-08-07 2006-10-31 Biogen Idec Ma Inc. Tumor necrosis factor related ligand
DK0942968T3 (da) 1996-12-03 2008-06-23 Amgen Fremont Inc Fuldt humane antistoffer, der binder EGFR
US6541212B2 (en) * 1997-03-10 2003-04-01 The Regents Of The University Of California Methods for detecting prostate stem cell antigen protein
AU777918B2 (en) * 1997-05-05 2004-11-04 Amgen Fremont Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
US20020173629A1 (en) * 1997-05-05 2002-11-21 Aya Jakobovits Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
US6235883B1 (en) * 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
KR20010032336A (ko) 1997-11-21 2001-04-16 브랑디 빠스깔 클라미디아 뉴모니아 게놈 서열과 폴리펩티드, 이의 단편및 이의 용도, 특히, 감염의 진단, 예방 및 치료 용도
BR9814912A (pt) 1997-11-28 2000-10-03 Genset Sa Sequência genÈmica e polipeptìdeos de chlamydia trachomatis, fragmentos dos mesmos e usos dos mesmos, em particular para o diagnóstico, a prevenção e o tratamento de infecção
IL139699A0 (en) 1998-06-01 2002-02-10 Urogenesys Inc Novel serpentine transmembrane antigens expressed in human cancers and uses thereof
GB9823930D0 (en) * 1998-11-03 1998-12-30 Babraham Inst Murine expression of human ig\ locus
US7109003B2 (en) 1998-12-23 2006-09-19 Abgenix, Inc. Methods for expressing and recovering human monoclonal antibodies to CTLA-4
DE69942037D1 (de) 1998-12-23 2010-04-01 Amgen Fremont Inc Humane monoklonale antikörper gegen ctla-4
US6682736B1 (en) 1998-12-23 2004-01-27 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to CTLA-4
JP2002537769A (ja) 1999-02-26 2002-11-12 ヒューマン ジノーム サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヒトエンドカインαおよび使用方法
CN102406937A (zh) 1999-03-09 2012-04-11 津莫吉尼蒂克斯公司 新的细胞因子zalpha11配体
US7883704B2 (en) * 1999-03-25 2011-02-08 Abbott Gmbh & Co. Kg Methods for inhibiting the activity of the P40 subunit of human IL-12
US6914128B1 (en) * 1999-03-25 2005-07-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Human antibodies that bind human IL-12 and methods for producing
EP2365081A3 (en) 1999-04-12 2012-07-18 Agensys, Inc. 13 Transmembrane protein expressed in prostate cancer
EP1792989A1 (en) 1999-04-12 2007-06-06 Agensys, Inc. 13 Transmembrane protein expressed in prostate cancer
CA2375827C (en) 1999-06-01 2017-01-10 Biogen, Inc. A blocking monoclonal antibody to vla-1 and its use for the treatment of inflammatory disorders
US6833268B1 (en) 1999-06-10 2004-12-21 Abgenix, Inc. Transgenic animals for producing specific isotypes of human antibodies via non-cognate switch regions
AU774436B2 (en) 1999-08-12 2004-06-24 Agensys, Inc. C-type lectin transmembrane antigen expressed in human prostate cancer and uses thereof
NZ517202A (en) 1999-08-24 2004-05-28 Medarex Inc Human CTLA-4 antibodies and their uses
AU7491800A (en) * 1999-09-15 2001-04-17 Therapeutic Human Polyclonals, Inc. Immunotherapy with substantially human polyclonal antibody preparations purifiedfrom genetically engineered birds
EP1220913B1 (en) 1999-10-05 2008-12-10 Agensys, Inc. G protein-coupled receptor up-regulated in prostate cancer and uses thereof
US6893818B1 (en) 1999-10-28 2005-05-17 Agensys, Inc. Gene upregulated in cancers of the prostate
DE60043944D1 (de) 1999-12-23 2010-04-15 Zymogenetics Inc Zytokin zcyt018
KR20110032012A (ko) 2000-02-10 2011-03-29 아보트 러보러터리즈 사람 인터류킨-１８에 결합하는 항체 및 이를 제조하고 사용하는 방법
WO2001077361A1 (en) * 2000-04-10 2001-10-18 American Biogenetic Sciences, Inc. Human immunoglobulin-producing gnotobiotics
JP2003531590A (ja) 2000-04-12 2003-10-28 ヒューマン ゲノム サイエンシズ インコーポレイテッド アルブミン融合タンパク質
US20010046496A1 (en) 2000-04-14 2001-11-29 Brettman Lee R. Method of administering an antibody
US20030031675A1 (en) 2000-06-06 2003-02-13 Mikesell Glen E. B7-related nucleic acids and polypeptides useful for immunomodulation
AU2001282856A1 (en) 2000-06-15 2001-12-24 Human Genome Sciences, Inc. Human tumor necrosis factor delta and epsilon
CN1279055C (zh) 2000-06-16 2006-10-11 人体基因组科学有限公司 免疫特异性结合BLyS的抗体
JP2004501628A (ja) 2000-06-26 2004-01-22 ザイモジェネティクス，インコーポレイティド サイトカイン受容体ｚｃｙｔｏｒ１７
CN1451043A (zh) 2000-06-29 2003-10-22 艾博特公司 双特异性抗体及其制备方法和用途
DK1717316T3 (da) 2000-06-30 2008-12-08 Zymogenetics Inc Allelisk variant af interferon-lignende protein Zcyto21
WO2002004953A2 (en) 2000-07-12 2002-01-17 Agensys, Inc. Novel tumor antigen useful in diagnosis and therapy of bladder, ovary, lung and kidney cancers
US7129084B2 (en) * 2000-08-03 2006-10-31 Therapeutic Human Polyclonals, Inc. Production of humanized antibodies in transgenic animals
US6902734B2 (en) 2000-08-07 2005-06-07 Centocor, Inc. Anti-IL-12 antibodies and compositions thereof
US7288390B2 (en) 2000-08-07 2007-10-30 Centocor, Inc. Anti-dual integrin antibodies, compositions, methods and uses
UA81743C2 (uk) 2000-08-07 2008-02-11 Центокор, Инк. МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО ЛЮДИНИ, ЩО СПЕЦИФІЧНО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З ФАКТОРОМ НЕКРОЗУ ПУХЛИН АЛЬФА (ФНПα), ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО ЙОГО МІСТИТЬ, ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ
EP2022797A3 (en) 2000-08-28 2011-11-09 Agensys, Inc. Nucleic acid and corresponding protein entitled 85P1B3 useful in treatment and detection of cancer
MXPA03003407A (es) 2000-10-18 2004-05-04 Immunex Corp Metodos para el tratamiento de artritis reumatoide usando antagonistas il-17.
US20050144655A1 (en) 2000-10-31 2005-06-30 Economides Aris N. Methods of modifying eukaryotic cells
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
JP3797974B2 (ja) 2000-11-17 2006-07-19 ヘマテック，エルエルシー クローン化トランスジェニック有蹄動物における異種（ヒト）免疫グロブリンの発現
EP2338512A1 (en) 2000-11-28 2011-06-29 MedImmune, LLC Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment
EP1415005B1 (en) 2000-12-07 2012-11-21 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Endogenous retroviruses up-regulated in prostate cancer
CA2431600C (en) 2000-12-12 2012-04-17 Medimmune, Inc. Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof
JP2005505236A (ja) * 2000-12-19 2005-02-24 アルトー バイオサイエンス コーポレイション ヒト化免疫系を含むトランスジェニック動物
SV2007000775A (es) 2001-01-05 2007-03-15 Pfizer Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento similar a insulina
EP1366058B1 (en) 2001-02-09 2011-01-26 Human Genome Sciences, Inc. Human g-protein chemokine receptor (ccr5) hdgnr10
US6924358B2 (en) 2001-03-05 2005-08-02 Agensys, Inc. 121P1F1: a tissue specific protein highly expressed in various cancers
US7271240B2 (en) 2001-03-14 2007-09-18 Agensys, Inc. 125P5C8: a tissue specific protein highly expressed in various cancers
US8981061B2 (en) 2001-03-20 2015-03-17 Novo Nordisk A/S Receptor TREM (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof
JP2005508608A (ja) 2001-03-22 2005-04-07 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー 問題遺伝子に対して特異的な抗体を発現するトランスジェニック動物及びその使用
WO2002081641A2 (en) 2001-04-06 2002-10-17 Georgetown University Gene scc-112 and diagnostic and therapeutic uses thereof
US20030191073A1 (en) 2001-11-07 2003-10-09 Challita-Eid Pia M. Nucleic acid and corresponding protein entitled 161P2F10B useful in treatment and detection of cancer
US7736654B2 (en) 2001-04-10 2010-06-15 Agensys, Inc. Nucleic acids and corresponding proteins useful in the detection and treatment of various cancers
ATE470676T1 (de) 2001-04-13 2010-06-15 Human Genome Sciences Inc Anti-vegf-2 antikörper
IL158376A0 (en) 2001-04-13 2004-05-12 Biogen Inc Antibodies to vla-1
CA2447114A1 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Abgenix, Inc. Human antipneumococcal antibodies from non-human animals
PT1572874E (pt) 2001-05-25 2013-12-11 Human Genome Sciences Inc Anticorpos que se ligam imunoespecificamente aos receptores de trail
DK2270052T3 (en) 2001-06-26 2018-07-02 Amgen Inc Antibodies to OPGL
CA2459318C (en) 2001-09-06 2017-09-26 Agensys, Inc. Nucleic acid and corresponding protein entitled steap-1 useful in treatment and detection of cancer
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
WO2003047336A2 (en) * 2001-11-30 2003-06-12 Abgenix, Inc. TRANSGENIC ANIMALS BEARING HUMAN Igμ LIGHT CHAIN GENES
EP1997829A1 (en) 2001-12-21 2008-12-03 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
JP2005514409A (ja) 2001-12-28 2005-05-19 アブジェニックス・インコーポレーテッド Ｍｕｃ１８抗原に対する抗体の使用
EP1467756A4 (en) 2001-12-28 2007-03-21 Abgenix Inc METHODS OF USING ANTI-MUC18 ANTIBODIES
US7135174B2 (en) * 2002-01-07 2006-11-14 Amgen Fremont, Inc. Antibodies directed to PDGFD and uses thereof
CA2471702C (en) 2002-01-09 2013-03-19 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies against cd30
JP4511349B2 (ja) 2002-01-18 2010-07-28 ザイモジェネティクス，インコーポレイティド サイトカイン受容体ｚｃｙｔｏｒ１７マルチマー
EP1961811B1 (en) 2002-01-18 2010-08-25 ZymoGenetics, Inc. Cytokine ligand for the treatment of asthma and airway hyper-responsiveness
NZ534399A (en) 2002-01-25 2008-08-29 G2 Therapies Ltd Monoclonal antibodies against extracellular loops of C5aR
WO2003080808A2 (en) 2002-03-21 2003-10-02 Sagres Discovery, Inc. Novel compositions and methods in cancer
CN1326879C (zh) 2002-03-29 2007-07-18 先灵公司 人源抗白细胞介素5单克隆抗体及其制备方法和包含这些抗体的组合物
MXPA04009681A (es) 2002-04-05 2005-01-11 Amgen Inc Anticuerpos humanos neutralizantes anti-ligando de osteoprotegerina como inhibidores selectivos de la ruta del ligando de osteoprotegerina.
US7357928B2 (en) 2002-04-08 2008-04-15 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Method for the diagnosis and prognosis of malignant diseases
US7541150B2 (en) 2002-04-08 2009-06-02 University Of Louisville Research Foundation, Inc Method for the diagnosis and prognosis of malignant diseases
US7244565B2 (en) 2002-04-10 2007-07-17 Georgetown University Gene shinc-3 and diagnostic and therapeutic uses thereof
EP1503794B9 (en) 2002-04-12 2012-09-19 Medarex, Inc. Methods of treatement using ctla-4 antibodies
EP2270049A3 (en) 2002-04-12 2011-03-09 Medimmune, Inc. Recombinant anti-interleukin-9-antibody
PT1499729E (pt) 2002-04-18 2011-09-06 Yeda Res & Dev Derivados da enzima de indução de nf-kappab, sua preparação e utilização
AU2003225055B2 (en) 2002-04-19 2009-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Cytokine receptor
WO2003097812A2 (en) 2002-05-17 2003-11-27 Hematech, Llc Transgenic ungulates capable of human antibody production
CA2485691A1 (en) * 2002-05-20 2003-12-04 Abgenix, Inc. Treatment of renal carcinoma using antibodies against the egfr
EP1531848A4 (en) 2002-06-10 2007-03-28 Vaccinex Inc DIFFERENTIAL EXPRESSED GENE IN BREAST AND BLADDER CANCER AND CODED POLYPEPTIDE
JP2005535308A (ja) 2002-06-13 2005-11-24 カイロン コーポレイション Ｈｍｌ−２ポリペプチド発現用ベクター
US7425618B2 (en) 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
USRE47770E1 (en) 2002-07-18 2019-12-17 Merus N.V. Recombinant production of mixtures of antibodies
CA2965865C (en) 2002-07-18 2021-10-19 Merus N.V. Recombinant production of mixtures of antibodies
PT1534335E (pt) 2002-08-14 2012-02-28 Macrogenics Inc Anticorpos específicos de fcγriib e processos para a sua utilização
US20040081653A1 (en) 2002-08-16 2004-04-29 Raitano Arthur B. Nucleic acids and corresponding proteins entitled 251P5G2 useful in treatment and detection of cancer
WO2004022718A2 (en) 2002-09-06 2004-03-18 Amgen, Inc. Therapeutic human anti-il-1r1 monoclonal antibody
AU2003285874A1 (en) 2002-10-16 2004-05-04 Amgen Inc. HUMAN ANTI-IFN-Gamma NEUTRALIZING ANTIBODIES AS SELECTIVE IFN-Gamma PATHWAY INHIBITORS
WO2004044156A2 (en) 2002-11-08 2004-05-27 Hematech, Llc Transgenic ungulates having reduced prion protein activity and uses thereof
ATE466885T1 (de) 2002-11-15 2010-05-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Methoden zur verhinderung und behandlung von krebs-metastasierung und mit krebs-metastasierung einhergehendem knochenverlust
US7285269B2 (en) 2002-12-02 2007-10-23 Amgen Fremont, Inc. Antibodies directed to tumor necrosis factor
AU2003299778A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 Protein Design Labs, Inc. Antibodies against gpr64 and uses thereof
EP2368578A1 (en) 2003-01-09 2011-09-28 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same
DE10303974A1 (de) 2003-01-31 2004-08-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
WO2004072263A2 (en) 2003-02-10 2004-08-26 Agensys, Inc. Nucleic acid and corresponding protein named 158p1d7 useful in the treatment and detection of bladder and other cancers
CA2515779A1 (en) 2003-02-14 2004-09-02 The Curators Of The University Of Missouri Contraceptive method and compositions related to proteasomal interference
CA2516138A1 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Sagres Discovery, Inc. Therapeutic gpcr targets in cancer
ATE472338T1 (de) 2003-02-20 2010-07-15 Seattle Genetics Inc Anti-cd70 antikörper-arzneimittelkonjugate und ihre verwendung zur behandlung von krebs
NZ607886A (en) 2003-03-19 2014-09-26 Biogen Idec Inc Nogo receptor binding protein
DK1613750T3 (en) 2003-03-19 2016-01-18 Amgen Fremont Inc ANTIBODIES TO T CELL AND MUCINDO immunoglobulin-binding domain 1 (TIM-1) antigen and uses thereof
US7354584B2 (en) 2003-04-11 2008-04-08 Medimmune, Inc. Recombinant IL-9 antibodies
US7456264B2 (en) * 2003-05-21 2008-11-25 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies against Bacillus anthracis protective antigen
DK1629088T3 (da) 2003-05-30 2012-05-07 Agensys Inc Varianter af prostatastamcelleantigen (psca) og undersekvenser deraf
US20100069614A1 (en) 2008-06-27 2010-03-18 Merus B.V. Antibody producing non-human mammals
CA2527694C (en) 2003-05-30 2015-07-14 Hendricus Renerus Jacobus Mattheus Hoogenboom Fab library for the preparation of anti vegf and anti rabies virus fabs
US9708410B2 (en) 2003-05-30 2017-07-18 Janssen Biotech, Inc. Anti-tissue factor antibodies and compositions
JP4808614B2 (ja) 2003-06-27 2011-11-02 アムジエン・フレモント・インコーポレイテツド 上皮成長因子受容体の欠失型変異体を認識する抗体、およびそれらの使用
US7393534B2 (en) 2003-07-15 2008-07-01 Barros Research Institute Compositions and methods for immunotherapy of cancer and infectious diseases
EP1648998B1 (en) 2003-07-18 2014-10-01 Amgen Inc. Specific binding agents to hepatocyte growth factor
EP2128270B1 (en) 2003-08-08 2012-10-03 Genenews Inc. Osteoarthritis biomarkers and uses thereof
MXPA06001353A (es) 2003-08-08 2006-05-04 Abgenix Inc Anticuerpos dirigidos a hormona paratiroides(pth) y usos de los mismos.
US20050153392A1 (en) * 2003-08-11 2005-07-14 Roland Buelow Transgenesis with humanized immunoglobulin loci
EP1656392A2 (en) * 2003-08-12 2006-05-17 Dyax Corp. Tie1-binding ligands
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
IL158287A0 (en) 2003-10-07 2004-05-12 Yeda Res & Dev Antibodies to nik, their preparation and use
US20050100965A1 (en) 2003-11-12 2005-05-12 Tariq Ghayur IL-18 binding proteins
KR20130041373A (ko) 2003-12-23 2013-04-24 제넨테크, 인크. 신규 항-ｉｌ１３ 항체 및 그 용도
US8071839B2 (en) 2003-12-24 2011-12-06 G2 Inflammation Pty Ltd Transgenic mouse comprising a polynucleotide encoding human or humanized C5aR and methods of production and use
MXPA06007856A (es) 2004-01-07 2007-03-23 Chiron Corp Anticuerpo monoclonal especifico de factor de estimulacion de colonias de macrofagos (m-csf) y usos del mismo.
ATE522547T1 (de) 2004-01-09 2011-09-15 Pfizer Antikörper zu madcam
SI1729795T1 (sl) 2004-02-09 2016-04-29 Human Genome Sciences, Inc. Albuminski fuzijski proteini
JP2008507257A (ja) 2004-03-19 2008-03-13 アムゲン・インコーポレーテッド Ｖ遺伝子の操作を介したヒト抗ヒト抗体の危険性の低減
US7625549B2 (en) 2004-03-19 2009-12-01 Amgen Fremont Inc. Determining the risk of human anti-human antibodies in transgenic mice
EP1755673B1 (en) 2004-04-12 2014-07-23 MedImmune, LLC Anti-il-9 antibody formulations and uses thereof
JP2007533328A (ja) 2004-04-22 2007-11-22 キリンホールディングス株式会社 トランスジェニック動物及びその用途
JP4651663B2 (ja) 2004-05-28 2011-03-16 アジェンシス，インコーポレイテッド Ｐｓｃａタンパク質に結合する抗体および関連分子
ES2552774T3 (es) 2004-06-01 2015-12-02 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Virus de la gripe porcina modificado por ingeniería genética y usos de los mismos
KR20120133403A (ko) 2004-06-01 2012-12-10 도만티스 리미티드 증강된 혈청 반감기를 가지는 이특이성 융합 항체
US8486893B2 (en) 2004-06-24 2013-07-16 Biogen Idec Ma Inc. Treatment of conditions involving demyelination
EP1791868B1 (en) 2004-07-01 2011-02-23 Novo Nordisk A/S Antibodies binding to receptors kir2dl1, -2, 3 but not kir2ds4 and their therapeutic use
EP2199801B1 (en) 2004-07-14 2013-05-29 The Regents of The University of California Biomarkers for early detection of ovarian cancer
ME00226B (me) 2004-07-15 2011-02-10 Medarex Llc Humana anti-ngf neutrališuća antitijela kao selektivni inhibitori ngf signalne kaskade
EP2322217A3 (en) 2004-07-16 2011-09-28 Pfizer Products Inc. Combination treatment for non-hematologic malignancies using an anti-IGF-1R antibody
US20060024677A1 (en) 2004-07-20 2006-02-02 Morris David W Novel therapeutic targets in cancer
RU2398882C2 (ru) 2004-07-22 2010-09-10 Эрасмус Юниверсити Медикал Сентр Роттердам СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНТИГЕН-СВЯЗЫВАЮЩЕГО ДОМЕНА Vh ИСПОЛЬЗОВАНИЕ
WO2006017673A2 (en) 2004-08-03 2006-02-16 Biogen Idec Ma Inc. Taj in neuronal function
CA2574881C (en) 2004-08-04 2013-01-08 Amgen Inc. Antibodies to dkk-1
MX2007002043A (es) 2004-08-16 2007-10-11 Quark Biotech Inc Usos terapeuticos de los inhibidores del rtp801.
CA2478458A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-20 Michael Panzara Treatment of pediatric multiple sclerosis
AU2004224925C1 (en) 2004-08-30 2011-07-21 Biotest Ag Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof
US20060051347A1 (en) 2004-09-09 2006-03-09 Winter Charles M Process for concentration of antibodies and therapeutic products thereof
AU2005286770A1 (en) 2004-09-21 2006-03-30 Medimmune, Llc Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus
WO2006039644A2 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Medarex, Inc. Methods of treating cd30 positive lymphomas
WO2006047603A2 (en) 2004-10-22 2006-05-04 Revivicor, Inc. Ungulates with genetically modified immune systems
US20080026457A1 (en) 2004-10-22 2008-01-31 Kevin Wells Ungulates with genetically modified immune systems
WO2006047639A2 (en) 2004-10-27 2006-05-04 Medimmune, Inc. Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens
CA2587903A1 (en) 2004-11-17 2006-05-26 Amgen Fremont Inc. Fully human monoclonal antibodies to il-13
JP2008520717A (ja) 2004-11-19 2008-06-19 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド 多発性硬化症についての処置
GB0426146D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Bioxell Spa Therapeutic peptides and method
CA2589800A1 (en) 2004-12-02 2006-06-08 Domantis Limited Bispecific domain antibodies targeting serum albumin and glp-1 or pyy
AU2005311635B2 (en) * 2004-12-03 2012-02-02 Biogen Ma Inc. Delaying or preventing onset of multiple sclerosis
WO2006061723A2 (en) 2004-12-06 2006-06-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Human monoclonal antibodies to influenza m2 protein and methods of making and using same
WO2006068975A2 (en) 2004-12-20 2006-06-29 Abgenix, Inc. Binding proteins specific for human matriptase
EP1838733B1 (en) 2004-12-21 2011-08-24 Medimmune Limited Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof
KR20170134771A (ko) 2005-01-21 2017-12-06 제넨테크, 인크. Ｈｅｒ 항체의 고정 용량 투여법
CA2590164A1 (en) 2005-01-26 2006-08-03 Amgen Fremont Inc. Antibodies against interleukin-1 beta
US7402730B1 (en) 2005-02-03 2008-07-22 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Knockout animals manifesting hyperlipidemia
JP5265923B2 (ja) 2005-02-07 2013-08-14 ジーンニュース インコーポレーテッド 軽度の変形性関節症のバイオマーカーおよびその使用
PL1853718T3 (pl) 2005-02-15 2016-01-29 Univ Duke Przeciwciała anty-CD19 i zastosowania w onkologii
US20090124993A1 (en) 2005-02-17 2009-05-14 Burkly Linda C Treating neurological disorders
CN101128486A (zh) 2005-02-18 2008-02-20 米德列斯公司 缺乏岩藻糖残基的抗cd30单克隆抗体
UA95902C2 (ru) 2005-02-23 2011-09-26 Дженентек, Инк. Способ увеличения времени развития заболевания или выживаемости у раковых пациентов
WO2006094134A2 (en) 2005-03-02 2006-09-08 Biogen Idec Ma Inc. Kim-1 antibodies for treatment of th2-mediated conditions
WO2006096565A2 (en) 2005-03-04 2006-09-14 Curedm Inc. Methods and pharmaceutical compositions for treating type 1 diabetes mellitus and other conditions
US9487581B2 (en) 2005-03-08 2016-11-08 Pfizer Inc. Anti-CTLA-4 antibody compositions
WO2007059082A1 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Curagen Corporation Method of treating ovarian and renal cancer using antibodies against t cell immunoglobulin domain and mucin domain 1 (tim-1) antigen
EP2444099A1 (en) 2005-03-31 2012-04-25 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 161P2F10B proteins
CN102989012B (zh) 2005-03-31 2015-05-13 通用医疗公司 监测和调制hgf/hgfr活性
US8124350B2 (en) 2005-04-04 2012-02-28 Biogen Idec Ma Inc. Methods and products for evaluating an immune response to a therapeutic protein
WO2006110585A2 (en) 2005-04-07 2006-10-19 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Cancer-related genes (prlr)
EP1865981A2 (en) 2005-04-07 2007-12-19 Chiron Corporation Cacna1e in cancer diagnosis, detection and treatment
ES2971647T3 (es) 2005-04-15 2024-06-06 Macrogenics Inc Diacuerpos covalentes y usos de los mismos
AU2006236417B2 (en) * 2005-04-20 2011-02-03 Amgen Fremont Inc. High affinity fully human monoclonal antibodies to interleukin-8 and epitopes for such antibodies
WO2006116269A2 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Pfizer Inc. Antibodies to myostatin
KR100990027B1 (ko) 2005-04-26 2010-10-26 화이자 인코포레이티드 Ｐ-카드헤린 항체
JO3058B1 (ar) 2005-04-29 2017-03-15 Applied Molecular Evolution Inc الاجسام المضادة لمضادات -اي ال-6,تركيباتها طرقها واستعمالاتها
EP1885755A4 (en) 2005-05-05 2009-07-29 Univ Duke TREATMENTS OF AUTOIMMUNE DISEASES BY ANTI-CD19 ANTIBODIES
WO2007143231A2 (en) 2006-01-10 2007-12-13 Zymogenetics, Inc. Methods of treating pain and inflammation in neuronal tissue using il-31 antagonists
EP1885388B1 (en) 2005-05-10 2013-09-11 Biogen Idec MA Inc. Treating and evaluating inflammatory disorders
CA2609667C (en) 2005-05-25 2011-02-22 Curedm, Inc. Human proislet peptide, derivatives and analogs thereof, and methods of using same
ES2605945T3 (es) 2005-05-27 2017-03-17 Biogen Ma Inc. Anticuerpos de unión a Tweak
WO2006138219A2 (en) 2005-06-13 2006-12-28 Biogen Idec Ma Inc. Methods of diagnosis / prognosis of inflammatory conditions
KR20080025174A (ko) 2005-06-23 2008-03-19 메디뮨 인코포레이티드 응집 및 단편화 프로파일이 최적화된 항체 제제
SI1896073T1 (sl) 2005-06-30 2013-06-28 Janssen Biotech, Inc. Protitelesa proti il-23, sestavki, prostopki in uporabe
JP2009502123A (ja) 2005-07-08 2009-01-29 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド Ｓｐ３５抗体およびその使用
WO2007011941A2 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Amgen Inc. Human anti-b7rp1 neutralizing antibodies
JP5457671B2 (ja) 2005-07-28 2014-04-02 ノバルティス アーゲー Ｍ−ｃｓｆ特異的モノクローナル抗体およびその使用
WO2007021841A2 (en) 2005-08-10 2007-02-22 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant fc regions and methods of using same
EP1928506A4 (en) 2005-08-19 2009-10-21 Abbott Lab IMMUNOGLOBULIN HAVING TWO VARIABLE DOMAINS AND USES THEREOF
EP2500355A3 (en) 2005-08-19 2012-10-24 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
US7612181B2 (en) 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
PE20080035A1 (es) 2005-09-07 2008-01-30 Amgen Fremont Inc Anticuerpos monoclonales humanos para la quinasa-1 tipo receptor de activina
WO2007035716A2 (en) 2005-09-16 2007-03-29 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions comprising receptor-associated protein (rap) variants specific for cr-containing proteins and uses thereof
EP1928905B1 (de) 2005-09-30 2015-04-15 AbbVie Deutschland GmbH & Co KG Bindungsdomänen von proteinen der repulsive guidance molecule (rgm) proteinfamilie und funktionale fragmente davon sowie deren verwendung
EP2319941A3 (en) 2005-10-21 2011-08-17 GeneNews Inc. Method and apparatus for correlating levels of biomarker products with disease
AR058140A1 (es) * 2005-10-24 2008-01-23 Wyeth Corp Metodo de produccion proteica utilizando compuestos anti-senescencia
WO2007056227A2 (en) 2005-11-04 2007-05-18 Genentech, Inc. Use of complement pathway inhibitors to treat ocular diseases
KR20080080109A (ko) 2005-11-04 2008-09-02 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 도파민성 뉴런의 신경돌기 성장 및 생존의 촉진 방법
CA2628238A1 (en) 2005-11-07 2007-05-18 The Scripps Research Institute Compositions and methods for controlling tissue factor signaling specificity
ES2356080T3 (es) 2005-11-10 2011-04-04 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Moesina, caveolina y proteina 1 asociada a yes como marcadores de respuesta a dasatinib en canceres de mama.
DK1951759T3 (da) * 2005-11-12 2010-05-10 Lilly Co Eli Anti-EGFR-antistoffer
AR056806A1 (es) 2005-11-14 2007-10-24 Amgen Inc Moleculas quimericas de anticuerpo rankl- pth/ pthrp
TWI461436B (zh) 2005-11-25 2014-11-21 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd 人類ｃｄ１３４（ｏｘ４０）之人類單株抗體及其製造及使用方法
US20070122413A1 (en) 2005-11-28 2007-05-31 Sivakumar Pallavur V Il-21 antagonists
KR20140087058A (ko) 2005-11-30 2014-07-08 애브비 인코포레이티드 아밀로이드 베타 단백질에 대한 모노클로날 항체 및 이의 용도
AU2006319358B2 (en) 2005-11-30 2012-01-19 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Anti-Abeta globulomer antibodies, antigen-binding moieties thereof, corresponding hybridomas, nucleic acids, vectors, host cells, methods of producing said antibodies, compositions comprising said antibodies, uses of said antibodies and methods of using said antibodies
EP2543384A3 (en) 2005-12-02 2013-04-10 Biogen Idec MA Inc. Treatment of conditions involving demyelination
EP1954719A2 (en) 2005-12-02 2008-08-13 Genentech Inc. Compositions and methods for the treatment of diseases and disorders associated with cytokine signaling involving antibodies that bind to il-22 and il-22r
GEP20135924B (en) 2005-12-02 2013-10-10 The Mount Sinai School Of Medicine Of New York Univ Chimeric viruses presenting non-native surface proteins and usage thereof
NZ568016A (en) 2005-12-07 2011-12-22 Medarex Inc CTLA-4 antibody dosage escalation regimens
US20070134249A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Genitope Corporation Combination therapy and antibody panels
ES2385054T3 (es) 2005-12-13 2012-07-17 Medimmune Limited Proteínas de unión específicas para factores de crecimiento de tipo insulina y usos de las mismas
WO2007120334A2 (en) 2005-12-15 2007-10-25 Genentech, Inc. Methods and compositions for targeting polyubiquitin
NZ569787A (en) 2005-12-15 2011-07-29 Astrazeneca Ab Combination of angiopoietin-2 antagonist and of VEGF-A, KDR and/or FLT1 antagonist for treating cancer
JP2009522302A (ja) 2005-12-30 2009-06-11 ダイアックス コーポレーション マトリックスメタロプロテイナーゼ結合タンパク質
AR056857A1 (es) 2005-12-30 2007-10-24 U3 Pharma Ag Anticuerpos dirigidos hacia her-3 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano-3) y sus usos
CN103690947A (zh) 2006-01-12 2014-04-02 阿莱克申药物公司 抗ox-2/cd200的抗体及其用途
CN103638522A (zh) 2006-01-18 2014-03-19 通用医疗公司 增强淋巴功能的方法
DOP2007000015A (es) 2006-01-20 2007-08-31 Quark Biotech Inc Usos terapéuticos de inhibidores de rtp801
AU2007219159B8 (en) 2006-01-25 2012-06-28 Roger Kingdon Craig Generation of heavy-chain only antibodies in transgenic animals
US8669345B2 (en) 2006-01-27 2014-03-11 Biogen Idec Ma Inc. Nogo receptor antagonists
TWI417301B (zh) 2006-02-21 2013-12-01 Wyeth Corp 對抗人類介白素-２２（ｉｌ-２２）之抗體及其用途
TW200744634A (en) 2006-02-21 2007-12-16 Wyeth Corp Methods of using antibodies against human IL-22
WO2007111661A2 (en) 2006-03-20 2007-10-04 Xoma Technology Ltd. Human antibodies specific for gastrin materials and methods
US8252547B2 (en) 2006-03-20 2012-08-28 Japan Science And Technology Agency In vitro control of protein synthesis in mammalian cells by IP3 receptor-binding protein
WO2007117410A2 (en) 2006-03-31 2007-10-18 Medarex, Inc. Transgenic animals expressing chimeric antibodies for use in preparing human antibodies
CA2647277A1 (en) 2006-04-05 2007-11-08 Genentech, Inc. Method for using boc/cdo to modulate hedgehog signaling
AU2007234733A1 (en) 2006-04-07 2007-10-18 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibody compositions and methods for treatment of neoplastic disease
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
WO2007120787A2 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Novartis Vaccines & Diagnostics, Inc. Methods of treating, diagnosing or detecting cancers associated with liv-1 overexpression
CN101494978A (zh) 2006-05-25 2009-07-29 比奥根艾迪克Ma公司 治疗中风的方法
DK2446904T3 (en) 2006-05-30 2015-07-27 Genentech Inc The anti-CD22 antibodies, immunoconjugates and their uses thereof
ES2378097T3 (es) 2006-06-02 2012-04-04 Aveo Pharmaceuticals, Inc. Proteínas de unión al factor de crecimiento de hepatocitos (HGF)
NZ573818A (en) 2006-06-02 2011-09-30 Aveo Pharmaceuticals Inc Hepatocyte growth factor (hgf) binding proteins
BRPI0710413A2 (pt) 2006-06-06 2011-08-23 Genentech Inc anticorpos anti-dll4, isolados, polinucleotìdeo, vetor, célular hospedeira, método para produção de um anticorpo anti-dll4, método para produção de um imunoconjugado anti-dll4, método para a detecção de dll4, metodo para diagnosticar um distúrbio, composições, método para tratar um tumor, cáncer e/ou disturbio da proliferação celular e método para melhorar a eficácia de um agente anti-angiogênico
WO2007147090A2 (en) 2006-06-14 2007-12-21 Macrogenics, Inc. Methods for the treatment of autoimmune disorders using monoclonal antibodies with reduced toxicity
EP2505209A1 (en) 2006-06-26 2012-10-03 MacroGenics, Inc. Fcgamma-RIIB-specific antibodies and methods of the use thereof
CA2839595A1 (en) 2006-06-28 2008-01-03 Yeda Research And Development Co. Ltd. Caspase-8 and inflammation, infection and wound healing
US7572618B2 (en) 2006-06-30 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotides encoding novel PCSK9 variants
US20130004480A1 (en) 2006-07-04 2013-01-03 Paul Parren CD20 Binding Molecules for the Treatment of Copd
CA2659392A1 (en) 2006-07-13 2008-01-17 University Of Iowa Research Foundation Methods and reagents for treatment and diagnosis of vascular disorders and age-related macular degeneration
CA2658276A1 (en) 2006-07-18 2008-01-24 Sanofi-Aventis Antagonist antibody for the treatment of cancer
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
TW200815474A (en) 2006-08-03 2008-04-01 Astrazeneca Ab Antibodies alphaVbeta6 and uses thereof
EP2420252A1 (en) 2006-08-04 2012-02-22 Novartis AG EPHB3-specific antibody and uses thereof
SI2511301T1 (en) 2006-08-04 2018-05-31 MedImmune Limited, Human antibodies to ERBB 2
TWI454480B (zh) 2006-08-18 2014-10-01 Novartis Ag 催乳激素受體（ｐｒｌｒ）之專一性抗體及其用途
JP5162587B2 (ja) 2006-08-22 2013-03-13 ジーツー インフラメイション プロプライエタリー リミテッド 改良された特性を持つ坑−Ｃ５ａＲ抗体
CA2661782C (en) 2006-08-28 2019-04-16 La Jolla Institute For Allergy And Immunology Antagonistic human light-specific human monoclonal antibodies
PL2059533T3 (pl) 2006-08-30 2013-04-30 Genentech Inc Przeciwciała wieloswoiste
US20090053210A1 (en) 2006-09-01 2009-02-26 Roland Buelow Enhanced expression of human or humanized immunoglobulin in non-human transgenic animals
ES2378407T3 (es) 2006-09-01 2012-04-12 Therapeutic Human Polyclonals, Inc. Aumento de la expresión de inmunoglobulina humana o humanizada en animales transgénicos no humanos
HUE052220T2 (hu) 2006-09-08 2021-04-28 Abbvie Bahamas Ltd Interleukin-13 kötõfehérjék
ATE522625T1 (de) 2006-09-12 2011-09-15 Genentech Inc Verfahren und zusammensetzungen zur diagnose und behandlung von lungenkrebs mittels pdgfra-, kit- oder kdg-gen als genmarker
US7833527B2 (en) * 2006-10-02 2010-11-16 Amgen Inc. Methods of treating psoriasis using IL-17 Receptor A antibodies
CA2664567C (en) 2006-10-04 2016-04-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Tumor immunity
US7744890B2 (en) * 2006-10-12 2010-06-29 Wyeth Llc Methods and compositions with reduced opalescence
CA2665826A1 (en) 2006-10-16 2008-04-24 Medimmune, Llc Molecules with reduced half-lives, compositions and uses thereof
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
US7846434B2 (en) 2006-10-24 2010-12-07 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Materials and methods for improved immunoglycoproteins
MX2009003938A (es) 2006-10-27 2009-04-24 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados y sus usos.
ES2541546T3 (es) 2006-11-03 2015-07-21 Wyeth Llc Sustancias que inhiben la glucólisis en cultivo celular
US8785400B2 (en) 2006-11-22 2014-07-22 Curedm Group Holdings, Llc Methods and compositions relating to islet cell neogenesis
EP2431053A1 (en) 2006-11-27 2012-03-21 Patrys Limited Novel glycosylated peptide target in neoplastic cells
US8455626B2 (en) 2006-11-30 2013-06-04 Abbott Laboratories Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies
EP2687232A1 (en) 2006-12-06 2014-01-22 MedImmune, LLC Methods of treating systemic lupus erythematosus
EP2101816B1 (en) 2006-12-07 2013-08-14 Novartis AG Antagonist antibodies against ephb3
US7935796B2 (en) 2006-12-08 2011-05-03 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Monoclonal antibodies against ANGPTL3
JP5386364B2 (ja) 2006-12-18 2014-01-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗Ｎｏｔｃｈ３アンタゴニスト抗体とＮｏｔｃｈ３関連疾患の予防及び治療におけるその使用
CA2673592C (en) 2006-12-20 2014-03-25 Xoma Technology Ltd. Methods for the treatment of il-1.beta. related diseases
PL2099826T3 (pl) 2007-01-05 2014-04-30 Univ Zuerich Przeciwciało przeciwko beta-amyloidowi i jego zastosowania
DK2740744T3 (da) 2007-01-09 2018-04-23 Biogen Ma Inc Sp35-antistoffer og anvendelser deraf
US8128926B2 (en) 2007-01-09 2012-03-06 Biogen Idec Ma Inc. Sp35 antibodies and uses thereof
RU2475265C2 (ru) 2007-01-16 2013-02-20 Эбботт Лэборетриз Способы лечения псориаза
AU2008216495A1 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Genentech, Inc. Anti-Robo4 antibodies and uses therefor
US8114606B2 (en) 2007-02-16 2012-02-14 The Board Of Trustees Of Southern Illinois University ARL-1 specific antibodies
US8685666B2 (en) 2007-02-16 2014-04-01 The Board Of Trustees Of Southern Illinois University ARL-1 specific antibodies and uses thereof
AU2008217488B2 (en) * 2007-02-22 2012-07-19 Roger M. Simonson Magnetic filter and magnetic filtering assembly
WO2008103962A2 (en) 2007-02-22 2008-08-28 Genentech, Inc. Methods for detecting inflammatory bowel disease
EP2124952A2 (en) 2007-02-27 2009-12-02 Abbott GmbH & Co. KG Method for the treatment of amyloidoses
ES2477497T3 (es) 2007-03-02 2014-07-17 Genentech, Inc. Predicción de la respuesta a un inhibidor de la dimerización de HER basado en la expresión de HER3 bajo
HRP20140360T4 (hr) 2007-03-13 2022-06-10 Amgen, Inc. K-ras mutacije i terapija anti-egfr antitijelom
AR065686A1 (es) 2007-03-13 2009-06-24 Amgen Inc Mutaciones de k- ras y b- raf y terapia con anticuerpos anti- egfr
EP2125898B1 (en) 2007-03-14 2013-05-15 Novartis AG Apcdd1 inhibitors for treating, diagnosing or detecting cancer
EP3524626A1 (en) 2007-03-22 2019-08-14 Biogen MA Inc. Binding proteins, including antibodies, antibody derivatives and antibody fragments, that specifically bind cd154 and uses thereof
US7960139B2 (en) 2007-03-23 2011-06-14 Academia Sinica Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells
WO2008118324A2 (en) 2007-03-26 2008-10-02 Macrogenics, Inc. Composition and method of treating cancer with an anti-uroplakin ib antibody
KR20100014674A (ko) 2007-03-29 2010-02-10 아보트 러보러터리즈 결정성 항-사람 ｉｌ-12 항체
KR101540823B1 (ko) 2007-03-30 2015-07-30 메디뮨 엘엘씨 항체 제제
GT200800034A (es) 2007-04-02 2010-03-16 Anticuerpos anti-ige
TW200902708A (en) * 2007-04-23 2009-01-16 Wyeth Corp Methods of protein production using anti-senescence compounds
PT2068927E (pt) 2007-05-14 2016-02-10 Medimmune Llc Métodos para reduzir os níveis de eosinófilos
KR101729431B1 (ko) 2007-05-21 2017-04-21 제넨테크, 인크. 루푸스를 확인 및 치료하기 위한 방법 및 조성물
SI2602323T1 (en) * 2007-06-01 2018-05-31 Open Monoclonal Technology, Inc. Compositions and procedures for inhibiting endogenous immunoglobin gene and the formation of transgenic human idiopathic antibodies
EP2171090B1 (en) 2007-06-08 2013-04-03 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to her2 inhibitor treatment
LT2170390T (lt) 2007-06-14 2019-01-10 Biogen Ma Inc. Natalizumabo antikūnų kompozicijos
MX2009013816A (es) 2007-06-21 2010-02-24 Macrogenics Inc Diacuerpos covalentes y usos de los mismos.
CL2008001887A1 (es) 2007-06-29 2008-10-03 Amgen Inc Proteinas de union a antigeno que se unen al receptor activado por proteasas 2 (par-2); acido nucleico que las codifica; vector y celula huesped; metodo de produccion; y composicion que las comprende.
KR20190140090A (ko) 2007-07-09 2019-12-18 제넨테크, 인크. 폴리펩티드의 재조합 생산 동안의 디술피드 결합 환원의 방지
US8012474B2 (en) 2007-08-02 2011-09-06 Nov Immune S.A. Anti-RANTES antibodies
EP2188313B1 (en) 2007-08-21 2017-11-01 Amgen, Inc. Human c-fms antigen binding proteins
JOP20080381B1 (ar) 2007-08-23 2023-03-28 Amgen Inc بروتينات مرتبطة بمولدات مضادات تتفاعل مع بروبروتين كونفيرتاز سيتيليزين ككسين من النوع 9 (pcsk9)
EP4248976A3 (en) 2007-08-23 2024-04-10 Amgen Inc. Antigen binding proteins to proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (pcsk9)
SI2195023T1 (en) 2007-08-29 2018-07-31 Sanofi Humanized anti-CXCR5 antibodies, their derivatives and their uses
EA201000399A1 (ru) 2007-08-30 2011-02-28 Кьюрдм, Инк. Композиции и способы использования проостровковых пептидов и их аналогов
EP2198304B1 (en) 2007-09-06 2016-01-13 University of Washington Molecules and methods for treatment and detection of diabetes
US7982016B2 (en) 2007-09-10 2011-07-19 Amgen Inc. Antigen binding proteins capable of binding thymic stromal lymphopoietin
TW200918553A (en) 2007-09-18 2009-05-01 Amgen Inc Human GM-CSF antigen binding proteins
KR101652125B1 (ko) 2007-09-26 2016-08-29 우드라이 파마 게엠베하 헤파린-결합 표피 성장 인자-유사 성장 인자 항원 결합 단백질
AU2008304111B2 (en) 2007-09-27 2014-04-24 Amgen Inc. Pharmaceutical formulations
EP2050764A1 (en) 2007-10-15 2009-04-22 sanofi-aventis Novel polyvalent bispecific antibody format and uses thereof
CA2703705A1 (en) 2007-11-05 2009-05-14 Medimmune, Llc Methods of treating scleroderma
KR101620642B1 (ko) 2007-11-07 2016-05-12 제넨테크, 인크. 항-ｃｄ４０ 항체를 사용한 치료에 대한 ｂ-세포 림프종의 반응성 평가를 위한 방법 및 조성물
RU2503460C2 (ru) 2007-11-07 2014-01-10 Дженентек Инк. Применение противомикробного полипептида для лечения микробных нарушений
EP2918605A1 (en) 2007-11-12 2015-09-16 U3 Pharma GmbH Axl antibodies
EP2219602A1 (en) 2007-11-15 2010-08-25 Amgen, Inc Aqueous formulation of erythropoiesis stimulating protein stablised by antioxidants for parenteral administration
EP2220247A4 (en) 2007-11-16 2011-10-26 Nuvelo Inc ANTIBODIES DIRECTED AGAINST LRP6
EP2225275A4 (en) 2007-11-28 2013-04-03 Medimmune Llc PROTEIN FORMULATION
AR069501A1 (es) 2007-11-30 2010-01-27 Genentech Inc Anticuerpos anti- vegf (factor de crecimiento endotelial vascular)
ES2527326T3 (es) 2007-12-20 2015-01-22 Xoma (Us) Llc Métodos para el tratamiento de la gota
US8414893B2 (en) 2007-12-21 2013-04-09 Amgen Inc. Anti-amyloid antibodies and uses thereof
PT2242772E (pt) 2007-12-26 2015-02-09 Biotest Ag Imunoconjugados dirigidos contra cd138 e as suas utilizações
WO2009080831A1 (en) 2007-12-26 2009-07-02 Biotest Ag Method of decreasing cytotoxic side-effects and improving efficacy of immunoconjugates
ES2748299T3 (es) 2007-12-26 2020-03-16 Biotest Ag Agentes dirigidos contra CD138 y usos de los mismos
ES2543201T3 (es) 2007-12-26 2015-08-17 Biotest Ag Métodos y agentes que mejoran la dirección a las células tumorales que expresan CD138
MX2010007767A (es) 2008-01-18 2010-08-09 Medimmune Llc Anticuerpos manipulados con cisteina para conjugacion especifica de sitio.
EP2574628B1 (en) 2008-01-25 2015-05-20 Amgen Inc. Ferroportin antibodies and methods of use
MX2010008578A (es) 2008-02-08 2010-11-10 Medimmune Llc Anticuerpos anti-receptor 1 de interferon alfa con afinidad reducida al ligando fc.
IL189408A0 (en) 2008-02-10 2009-02-11 Yeda Res & Dev Siva3, its preparation and pharmaceutical compositions containing it
EP2826791A3 (en) 2008-02-20 2015-07-29 Novo Nordisk A/S Humanized anti-C5aR antibodies
US8962803B2 (en) 2008-02-29 2015-02-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Antibodies against the RGM A protein and uses thereof
EP2098536A1 (en) 2008-03-05 2009-09-09 4-Antibody AG Isolation and identification of antigen- or ligand-specific binding proteins
TW201513883A (zh) 2008-03-18 2015-04-16 Abbvie Inc 治療牛皮癬的方法
WO2009118300A1 (en) 2008-03-25 2009-10-01 Novartis Forschungsstiftung Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Treating cancer by down-regulating frizzled-4 and/or frizzled-1
BRPI0906261A2 (pt) 2008-03-31 2015-07-07 Genentech Inc "métodos de diagnóstico de um subtipo de asma em uma amostra de paciente, usos de um agente terapêutico e kits de diagnóstico de um subtipo de asma em uma amostra de paciente"
CA2721231C (en) 2008-04-14 2015-10-06 Innovative Targeting Solutions Inc. Sequence diversity generation in immunoglobulins
SG196839A1 (en) 2008-04-25 2014-02-13 Dyax Corp Antibodies against fcrn and use thereof
JP5593220B2 (ja) 2008-04-25 2014-09-17 東レ株式会社 Ｃ型肝炎ウイルス由来のキメラ遺伝子を含む核酸
AU2009241589B2 (en) 2008-04-29 2013-10-10 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
MX2010011717A (es) 2008-05-01 2010-11-30 Amgen Inc Anticuerpos anti-hepcidina y metodos de uso.
CA2723197C (en) 2008-05-02 2017-09-19 Seattle Genetics, Inc. Methods and compositions for making antibodies and antibody derivatives with reduced core fucosylation
BRPI0911758A8 (pt) 2008-05-09 2017-10-10 Abbott Lab Anticorpos para receptor de produtos finais de glicação avançada (rage) e utilizações dos mesmos
EP2304439A4 (en) 2008-05-29 2012-07-04 Nuclea Biotechnologies Llc ANTI-phospho-AKT ANTIBODY
EP3002299A1 (en) 2008-06-03 2016-04-06 AbbVie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
MX2010013236A (es) 2008-06-03 2011-02-24 Abbott Lab Inmunoglobulinas de dominio variable doble y usos de las mismas.
WO2010004438A2 (en) 2008-06-16 2010-01-14 Patrys Limited Lm-antibodies, functional fragments, lm-1 target antigen, and methods for making and using same
AU2009262199B2 (en) 2008-06-27 2012-08-09 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis
MX2010014574A (es) 2008-07-08 2011-04-27 Abbott Lab Inmunoglobulinas de dominio variable dual para prostaglandina e2 y usos de las mismas.
SG192496A1 (en) 2008-07-08 2013-08-30 Abbott Lab Prostaglandin e2 binding proteins and uses thereof
EP2982695B1 (en) 2008-07-09 2019-04-03 Biogen MA Inc. Compositions comprising antibodies to lingo or fragments thereof
WO2010009271A2 (en) 2008-07-15 2010-01-21 Academia Sinica Glycan arrays on ptfe-like aluminum coated glass slides and related methods
KR101781965B1 (ko) 2008-08-14 2017-09-27 테바 파마슈티컬즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 항-ｉｌ-12/ｉｌ-23 항체
MY160892A (en) 2008-08-18 2017-03-31 Pfizer Antibodies to ccr2
AR073538A1 (es) 2008-09-03 2010-11-17 Genentech Inc Anticuerpos multiespecificos que se unen especificamente al receptor del factor de crecimiento epidermico humano 2 (her2) y al factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
MX2011002478A (es) 2008-09-07 2011-04-05 Glyconex Inc Anticuerpo anti-glucoesfingolipido tipo i extendido, derivados del mismo y su uso.
CN102264763B (zh) 2008-09-19 2016-04-27 米迪缪尼有限公司 定向于dll4的抗体及其用途
US20100075329A1 (en) 2008-09-23 2010-03-25 O'toole Margot Methods for predicting production of activating signals by cross-linked binding proteins
CA2739038C (en) 2008-09-30 2020-04-28 Ablexis, Llc Non-human mammals for the production of chimeric antibodies
AU2009303453B2 (en) 2008-10-14 2015-02-26 Dyax Corp. Use of IGF-II/IGF-IIE binding for the treatment and prevention of systemic sclerosis associated pulmonary fibrosis
PE20150682A1 (es) 2008-10-14 2015-05-20 Genentech Inc Variantes de inmunoglobulinas y sus usos
CA2741523C (en) 2008-10-24 2022-06-21 Jonathan S. Towner Human ebola virus species and compositions and methods thereof
WO2010051288A1 (en) 2008-10-27 2010-05-06 Revivicor, Inc. Immunocompromised ungulates
KR20110079693A (ko) 2008-10-29 2011-07-07 와이어쓰 엘엘씨 단일 도메인 항원 결합 분자의 정제 방법
AR073997A1 (es) 2008-10-29 2010-12-15 Wyeth Corp Formulaciones de moleculas de union a antigeno de dominio unico. metodo. kit
WO2010052288A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Teneurin and cancer
AU2009313203B2 (en) 2008-11-10 2015-08-27 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating complement-associated disorders
US20140086919A1 (en) * 2012-09-24 2014-03-27 Herbert Y. Lin Methods and compositons for regulating iron homeostasis by modulation of bmp-6
CN104398471A (zh) * 2008-11-28 2015-03-11 Abbvie公司 稳定的抗体组合物和用于稳定其的方法
EP2191841A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and vincristine
EP2191840A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan
EP2191842A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine
EP2191843A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide
EP3929216A1 (en) 2008-12-09 2021-12-29 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
BRPI0922479A2 (pt) * 2008-12-18 2017-07-25 Univ Erasmus Med Ct Rotterdam Animais transgênicos não humanos que expressam os anticorpos humanizados e uso deles
MX348166B (es) 2008-12-19 2017-06-01 Macrogenics Inc Diacuerpos covalentes y sus usos.
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
US20120114667A1 (en) 2008-12-23 2012-05-10 Medimmune Limited TARGETED BINDING AGENTS DIRECTED TO a5BETA1 AND USES THEREOF
JO3382B1 (ar) 2008-12-23 2019-03-13 Amgen Inc أجسام مضادة ترتبط مع مستقبل cgrp بشري
JP6039183B2 (ja) 2008-12-23 2016-12-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド プロテインａに対する結合が変化した免疫グロブリン変異体
AU2009334498A1 (en) 2008-12-31 2011-07-21 Biogen Idec Ma Inc. Anti-lymphotoxin antibodies
WO2010082134A1 (en) 2009-01-14 2010-07-22 Iq Therapeutics Bv Combination antibodies for the treatment and prevention of disease caused by bacillus anthracis and related bacteria and their toxins
EP2389195B1 (en) 2009-01-20 2015-05-20 Homayoun H. Zadeh Antibody mediated osseous regeneration
US8852608B2 (en) 2009-02-02 2014-10-07 Medimmune, Llc Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus
WO2010091182A2 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Molecular Innovations Methods for screening candidate agents for modulating prorenin and renin, assays for detecting prorenin, and antibodies used therein
US8309530B2 (en) 2009-02-04 2012-11-13 Washington State University Compositions and methods for modulating ghrelin-mediated conditions
US20110014190A1 (en) 2009-02-12 2011-01-20 Human Genome Sciences, Inc. Use of b lymphocyte stimulator protein antagonists to promote transplantation tolerance
EP2772269A3 (en) 2009-03-05 2015-01-14 Abbvie Inc. IL-17 binding proteins
EP2405920A1 (en) 2009-03-06 2012-01-18 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Novel therapy for anxiety
JP2012521197A (ja) 2009-03-20 2012-09-13 アムジエン・インコーポレーテツド 担体免疫グロブリンおよびその使用
UA106070C2 (uk) 2009-03-20 2014-07-25 Дженентек, Інк. Антитіло, що специфічно зв'язується з egfr і her3
EP2411412B1 (en) 2009-03-24 2015-05-27 Teva Biopharmaceuticals USA, Inc. Humanized antibodies against light and uses thereof
US9051359B2 (en) 2009-03-30 2015-06-09 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Influenza virus vaccines and uses thereof
CA2752908A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Genentech, Inc. Treatment of insulin-resistant disorders
WO2010118243A2 (en) 2009-04-08 2010-10-14 Genentech, Inc. Use of il-27 antagonists to treat lupus
ES2571235T3 (es) 2009-04-10 2016-05-24 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Procedimiento para el tratamiento de un tumor sanguíneo que utiliza el anticuerpo anti-TIM-3
EP2241323A1 (en) 2009-04-14 2010-10-20 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Tenascin-W and brain cancers
MX2011010908A (es) 2009-04-16 2012-02-21 Abbott Biotherapeutics Corp Anticuerpos anti-tnf-alfa y sus usos.
US20100266587A1 (en) * 2009-04-17 2010-10-21 Biogen Idec Ma Inc. Compositions and Methods to Treat Acute Myelogenous Leukemia
WO2010121231A1 (en) 2009-04-18 2010-10-21 Genentech, Inc. Methods for assessing responsiveness of b-cell lymphoma to treatment with anti-cd40 antibodies
KR101732201B1 (ko) 2009-04-27 2017-05-02 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 혈액 종양 치료를 목적으로 하는 항ＩＬ－３Ｒα 항체
WO2010126972A1 (en) 2009-04-29 2010-11-04 The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Erg monoclonal antibodies
CN102458437B (zh) 2009-05-05 2015-06-10 诺维莫尼公司 抗il-17f抗体及其使用方法
JP5941841B2 (ja) 2009-05-26 2016-06-29 アイカーン スクール オブ メディシン アット マウント サイナイ 周期的投与によって作製されたインフルエンザウイルスに対するモノクローナル抗体及びその使用
WO2010146059A2 (en) 2009-06-16 2010-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for igf-1r inhibitor therapy
NZ596837A (en) 2009-06-17 2014-02-28 Abbvie Biotherapeutics Inc Anti-vegf antibodies and their uses
EP2711018A1 (en) 2009-06-22 2014-03-26 MedImmune, LLC Engineered Fc regions for site-specific conjugation
HUE055817T2 (hu) 2009-07-08 2021-12-28 Kymab Ltd Állatmodellek és terápiás molekulák
US9445581B2 (en) 2012-03-28 2016-09-20 Kymab Limited Animal models and therapeutic molecules
US20120204278A1 (en) 2009-07-08 2012-08-09 Kymab Limited Animal models and therapeutic molecules
WO2011006001A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Genentech, Inc. Animal model for the evaluation of adjuvant therapies of cancer
JP2012532846A (ja) 2009-07-09 2012-12-20 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト インビボ腫瘍脈管構造画像処理
SG177640A1 (en) 2009-07-13 2012-02-28 Genentech Inc Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
US9217157B2 (en) 2009-07-27 2015-12-22 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Recombinant influenza viruses and uses thereof
WO2011014457A1 (en) 2009-07-27 2011-02-03 Genentech, Inc. Combination treatments
CA2805505C (en) 2009-07-30 2021-08-03 Mount Sinai School Of Medecine Chimeric influenza viruses having reduced ability to reassort with other influenza viruses and uses thereof
CA2769308A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Genentech, Inc. Inhibition of tumor metastasis using bv8- or g-csf-antagonists
US20110039300A1 (en) 2009-08-10 2011-02-17 Robert Bayer Antibodies with enhanced adcc functions
KR20200111282A (ko) 2009-08-11 2020-09-28 제넨테크, 인크. 글루타민-비함유 세포 배양 배지에서의 단백질의 생성
MX2012001882A (es) 2009-08-13 2012-04-11 Crucell Holland Bv Anticuerpos contra el virus sincitial respiratorio (rsv) humano y metodos de uso.
WO2011019844A1 (en) 2009-08-13 2011-02-17 Crystal Bioscience Inc. Transgenic animal for production of antibodies having minimal cdrs
BR112012003077A2 (pt) 2009-08-14 2019-09-24 Genentech Inc mercadorias biologicas para monitorar resposta em paciente para antagonistas de vegf
WO2011019622A1 (en) 2009-08-14 2011-02-17 Genentech, Inc. Cell culture methods to make antibodies with enhanced adcc function
EP2292266A1 (en) 2009-08-27 2011-03-09 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Treating cancer by modulating copine III
KR20120089659A (ko) 2009-08-29 2012-08-13 아보트 러보러터리즈 치료용 ｄｌｌ4 결합 단백질
PE20121530A1 (es) 2009-09-01 2012-12-22 Abbvie Inc Inmunoglobulinas con dominio variable dual
CA2772715C (en) 2009-09-02 2019-03-26 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
KR20120104517A (ko) 2009-09-03 2012-09-21 제넨테크, 인크. 류마티스 관절염의 치료, 진단 및 모니터링 방법
JO3246B1 (ar) 2009-09-09 2018-03-08 Regeneron Pharma اجسام مضادة بشرية ذات ألفة تفاعل عالية مع مستقبل 2 المفعل بالبروتين البشري
RU2012114094A (ru) 2009-09-11 2013-10-20 Дженентек, Инк. Способ идентификации пациента с увеличенной вероятностью ответа на противораковый агент
MX2012003138A (es) 2009-09-14 2012-07-04 Abbott Lab Y Abbott Gmbh & Co Kg Metodos para tratar la psoriasis.
KR101557545B1 (ko) 2009-09-17 2015-10-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 암 환자에서 진단 용도를 위한 방법 및 조성물
WO2011036118A1 (en) 2009-09-22 2011-03-31 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Treating cancer by modulating mex-3
CA2772945A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Xoma Technology Ltd. Screening methods
US8926976B2 (en) 2009-09-25 2015-01-06 Xoma Technology Ltd. Modulators
KR101108642B1 (ko) 2009-09-29 2012-02-09 주식회사 녹십자 표피 성장 인자 수용체에 특이적으로 결합하는 항체
PE20120998A1 (es) 2009-09-30 2012-08-14 Genentech Inc Metodos para el tratamiento del cancer usando antagonistas de notch
AR078470A1 (es) 2009-10-02 2011-11-09 Sanofi Aventis Anticuerpos que se unen especificamente al receptor epha2
KR101953075B1 (ko) 2009-10-07 2019-02-27 제넨테크, 인크. 루푸스의 치료, 진단 및 모니터링 방법
HUE036549T2 (hu) 2009-10-07 2018-07-30 Macrogenics Inc A fukozilezés mértékének megváltozása miatt javított effektor funkciót mutató, Fc-régiót tartalmazó polipeptidek, valamint eljárások alkalmazásukra
EP3349010A1 (en) 2009-10-11 2018-07-18 Biogen MA Inc. Anti-vla-4 related assays
TW201117824A (en) 2009-10-12 2011-06-01 Amgen Inc Use of IL-17 receptor a antigen binding proteins
US8716450B2 (en) 2009-10-15 2014-05-06 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
WO2011045352A2 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Novartis Forschungsstiftung Spleen tyrosine kinase and brain cancers
WO2011056494A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations
JO3244B1 (ar) 2009-10-26 2018-03-08 Amgen Inc بروتينات ربط مستضادات il – 23 البشرية
WO2011056497A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor type iib compositions and methods of use
DK2494356T3 (en) 2009-10-26 2017-05-15 Genentech Inc ASSAYS FOR THE DETECTION OF ANTIBODIES SPECIFIC TO THERAPEUTIC ANTI-IGE ANTIBODIES AND THEIR USE OF ANAPHYLAXY
WO2011056502A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use
CN102753580A (zh) 2009-10-28 2012-10-24 亚培生物医疗股份有限公司 抗egfr抗体及其用途
UY32979A (es) 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
US20120213801A1 (en) 2009-10-30 2012-08-23 Ekaterina Gresko Phosphorylated Twist1 and cancer
TW201121568A (en) 2009-10-31 2011-07-01 Abbott Lab Antibodies to receptor for advanced glycation end products (RAGE) and uses thereof
WO2011056073A2 (en) 2009-11-04 2011-05-12 Erasmus University Medical Center Rotterdam Novel compounds for modulating neovascularisation and methods of treatment using these compounds
WO2011060015A1 (en) 2009-11-11 2011-05-19 Genentech, Inc. Methods and compositions for detecting target proteins
GB0919751D0 (en) 2009-11-11 2009-12-30 King S College Hospital Nhs Fo Conjugate molecule
LT2719708T (lt) 2009-11-13 2018-02-12 Daiichi Sankyo Europe Gmbh Medžiaga ir būdai, skirti su her-3 susijusių ligų gydymui arba prevencijai
US9260517B2 (en) 2009-11-17 2016-02-16 Musc Foundation For Research Development Human monoclonal antibodies to human nucleolin
AU2010321832B2 (en) * 2009-11-20 2014-08-14 Amgen Inc. Anti-Orai1 antigen binding proteins and uses thereof
NO2504364T3 (ko) 2009-11-24 2018-01-06
US11377485B2 (en) 2009-12-02 2022-07-05 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
US10087236B2 (en) 2009-12-02 2018-10-02 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
UA109888C2 (uk) 2009-12-07 2015-10-26 ІЗОЛЬОВАНЕ АНТИТІЛО АБО ЙОГО ФРАГМЕНТ, ЩО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З β-КЛОТО, РЕЦЕПТОРАМИ FGF І ЇХНІМИ КОМПЛЕКСАМИ
DK2510001T3 (en) 2009-12-08 2016-02-29 Abbvie Deutschland MONOCLONAL ANTIBODIES AGAINST RGM A PROTEIN USED TO TREAT DEGENERATION OF THE RETINAL NERVE FIBER LAYER
EP2509626B1 (en) 2009-12-11 2016-02-10 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-vegf-c antibodies and methods using same
US8937159B2 (en) 2009-12-16 2015-01-20 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-HER2 antibodies and their uses
CA3000246C (en) 2009-12-21 2021-05-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Humanized fc.gamma.r mice
SG181834A1 (en) 2009-12-21 2012-07-30 Genentech Inc Antibody formulation
MY161868A (en) 2009-12-23 2017-05-15 Genentech Inc Anti-bv8 antibodies and uses thereof
PT3459564T (pt) 2010-01-06 2022-01-31 Takeda Pharmaceuticals Co Proteínas de ligação à calicreína plasmática
JP6012473B2 (ja) 2010-01-11 2016-10-25 アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 抗ｃｄ２００抗体を用いたヒトの処置における免疫調節効果のバイオマーカー
DK3295957T3 (da) 2010-01-15 2019-10-14 Kirin Amgen Inc Anti il-17ra-antistofformulering og terapeutiske regimener til behandling af psoriasis
US8865462B2 (en) * 2010-01-20 2014-10-21 Crystal Bioscience Inc. Sustained culture of avian gonocytes
US9796788B2 (en) 2010-02-08 2017-10-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Mice expressing a limited immunoglobulin light chain repertoire
RS59001B1 (sr) 2010-02-08 2019-08-30 Regeneron Pharma Miš sa zajedničkim lakim lancem
US20130045492A1 (en) 2010-02-08 2013-02-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods For Making Fully Human Bispecific Antibodies Using A Common Light Chain
MX341687B (es) 2010-02-10 2016-08-30 Immunogen Inc "anticuerpos cd20 y su utilización".
CA2789436C (en) 2010-02-12 2020-10-06 The Regents Of The University Of California Upar binding agents and methods of use thereof
EP2536425B1 (en) 2010-02-18 2019-06-19 Icahn School of Medicine at Mount Sinai Vaccines for use in the prophylaxis and treatment of influenza virus disease
EP3680253A3 (en) 2010-03-02 2020-09-30 AbbVie Inc. Therapeutic dll4 binding proteins
WO2011107586A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research, Smoc1, tenascin-c and brain cancers
AU2011235220B2 (en) 2010-03-30 2016-03-10 Mount Sinai School Of Medicine Influenza virus vaccines and uses thereof
EP4345163A3 (en) 2010-03-31 2024-06-19 Ablexis, LLC Genetic engineering of non-human animals for the production of chimeric antibodies
US10338069B2 (en) 2010-04-12 2019-07-02 Academia Sinica Glycan arrays for high throughput screening of viruses
MX360403B (es) 2010-04-15 2018-10-31 Abbvie Inc Proteinas de union a amiloide beta.
AU2011239689A1 (en) 2010-04-15 2012-11-08 Amgen Inc. Human FGF receptor and beta-Klotho binding proteins
SG184318A1 (en) 2010-04-16 2012-11-29 Biogen Idec Inc Anti-vla-4 antibodies
US20130034543A1 (en) 2010-04-19 2013-02-07 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Resear Modulating xrn1
WO2011133931A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Genentech, Inc. Use of il-27 antagonists for treating inflammatory bowel disease
AU2011245117B2 (en) 2010-04-30 2015-03-12 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Anti-C5a antibodies and methods for using the antibodies
IL208820A0 (en) 2010-10-19 2011-01-31 Rachel Teitelbaum Biologic female contraceptives
KR101915647B1 (ko) 2010-05-10 2018-11-06 아카데미아 시니카 항-인플루엔자 활성을 가진 자나미비르 포스포네이트 동족체 및 인플루엔자 바이러스의 오셀타미비르 감수성을 확인하는 방법
EP2569335B1 (en) 2010-05-14 2018-08-22 Orega Biotech Methods of treating and/or preventing cell proliferation disorders with il-17 antagonists
AR081246A1 (es) 2010-05-14 2012-07-18 Abbott Lab Proteinas de union a il-1
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
WO2011153224A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
CN103119442A (zh) 2010-06-03 2013-05-22 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗体和免疫偶联物的免疫peg成像及其用途
WO2011154485A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Treating cancer by modulating mammalian sterile 20-like kinase 3
DK3323830T3 (da) 2010-06-19 2023-09-25 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Anti-gd2 antibodies
MX2012014975A (es) 2010-06-22 2013-03-12 Univ Colorado Regents Anticuerpos al fragmento c3d de componente 3 de complemento.
ES2576928T3 (es) 2010-06-22 2016-07-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Ratones que expresan una cadena ligera con las regiones variable lambda humana y constante de ratón
WO2011161427A2 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Aston University Glycoproteins having lipid mobilizing properties and therapeutic uses thereof
US8735548B2 (en) 2010-06-30 2014-05-27 Amgen Inc. Antibodies which bind to SCNN1A/TNFRSF1A fusion proteins and methods of use thereof
US20120009196A1 (en) 2010-07-08 2012-01-12 Abbott Laboratories Monoclonal antibodies against hepatitis c virus core protein
NZ603488A (en) 2010-07-09 2015-02-27 Crucell Holland Bv Anti-human respiratory syncytial virus (rsv) antibodies and methods of use
UY33492A (es) 2010-07-09 2012-01-31 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
WO2012009705A1 (en) 2010-07-15 2012-01-19 Zyngenia, Inc. Ang-2 binding complexes and uses thereof
AU2011277983C1 (en) 2010-07-16 2016-09-29 Ablynx Nv Modified single domain antigen binding molecules and uses thereof
RU2013104039A (ru) 2010-07-19 2014-08-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Способ идентификации пациента с повышенной вероятностью ответа на противораковую терапию
EP2824457A1 (en) 2010-07-19 2015-01-14 F. Hoffmann-La Roche AG Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy
GB201012410D0 (en) 2010-07-23 2010-09-08 Medical Res Council Intracellular immunity
GB201012420D0 (en) 2010-07-23 2010-09-08 Univ Erasmus Medical Ct Foetal heamoglobin inhibitor
US10793829B2 (en) 2010-07-26 2020-10-06 Trianni, Inc. Transgenic mammals and methods of use thereof
US10662256B2 (en) 2010-07-26 2020-05-26 Trianni, Inc. Transgenic mammals and methods of use thereof
JP6482757B2 (ja) 2010-07-26 2019-03-13 トリアンニ インコーポレイテッドＴｒｉａｎｎｉ，Ｉｎｃ． トランスジェニック動物および使用方法
US8853150B2 (en) 2010-07-29 2014-10-07 Eleven Biotherapeutics, Inc. Chimeric IL-1 receptor type I antagonists
SG187673A1 (en) 2010-08-02 2013-03-28 Regeneron Pharma Mice that make binding proteins comprising vl domains
BR112013002533A2 (pt) 2010-08-02 2021-09-08 Macrogenics, Inc Polipeptídeo de ligação de proteína sérica e diacorpo complexado ao polipeptídeo de ligação de proteína sérica
RU2013109275A (ru) 2010-08-03 2014-09-10 Эббви Инк. Иммуноглобулины с двумя вариабельными доменами и их применение
US20120156130A1 (en) 2010-08-06 2012-06-21 Thore Hettmann Use of her3 binding agents in prostate treatment
CA2807673A1 (en) 2010-08-10 2012-02-16 Xinyi Cynthia Chen Dual function in vitro target binding assay for the detection of neutralizing antibodies against target antibodies
EP2420250A1 (en) 2010-08-13 2012-02-22 Universitätsklinikum Münster Anti-Syndecan-4 antibodies
WO2012024187A1 (en) 2010-08-14 2012-02-23 Abbott Laboratories Amyloid-beta binding proteins
WO2012024650A2 (en) 2010-08-19 2012-02-23 Abbott Laboratories Anti-ngf antibodies and their use
KR20130139884A (ko) 2010-08-26 2013-12-23 애브비 인코포레이티드 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
WO2012032143A1 (en) 2010-09-10 2012-03-15 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Phosphorylated twist1 and metastasis
BR112013006679A2 (pt) 2010-09-22 2016-06-07 Amgen Inc imunoglobulinas carreadoras e seus usos
US8481680B2 (en) 2010-10-05 2013-07-09 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
JP6121906B2 (ja) 2010-10-22 2017-04-26 シアトル ジェネティクス，インコーポレーテッド アウリスタチン系抗体薬物複合体とＰＩ３Ｋ−ＡＫＴｍＴＯＲ経路インヒビターの間の相乗効果
EP3219725B1 (en) 2010-10-27 2020-12-16 Amgen Inc. Dkk1 antibodies and methods of use
EP2640738A1 (en) 2010-11-15 2013-09-25 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Anti-fungal agents
RU2013123793A (ru) 2010-11-24 2014-12-27 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. Антитела, связывающиеся с notum пектинацетилэстеразой
UA112170C2 (uk) 2010-12-10 2016-08-10 Санофі Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб
US20120275996A1 (en) 2010-12-21 2012-11-01 Abbott Laboratories IL-1 Binding Proteins
US8853365B2 (en) 2010-12-21 2014-10-07 Abbvie Inc. Dual variable domain immunnoglobulins and uses thereof
KR101941514B1 (ko) 2010-12-22 2019-01-23 테바 파마슈티컬즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 개선된 반감기를 가지는 변형된 항체
WO2012092539A2 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibodies to dll4 and uses thereof
US20120171195A1 (en) 2011-01-03 2012-07-05 Ravindranath Mepur H Anti-hla-e antibodies, therapeutic immunomodulatory antibodies to human hla-e heavy chain, useful as ivig mimetics and methods of their use
JP2014507136A (ja) 2011-01-18 2014-03-27 アムジエン・インコーポレーテツド ＮａＶ１．７ノックアウトマウスとそれらの使用
WO2012098089A1 (en) 2011-01-19 2012-07-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Binding proteins to inhibitors of coagulation factors
US9315566B2 (en) 2011-01-24 2016-04-19 National University Of Singapore Pathogenic mycobacteria-derived mannose-capped lipoarabinomannan antigen binding proteins
WO2012103240A2 (en) 2011-01-25 2012-08-02 Eleven Biotherapeutics, Inc. Receptor binding agents
US9540443B2 (en) 2011-01-26 2017-01-10 Kolltan Pharmaceuticals, Inc. Anti-kit antibodies
CA2826453A1 (en) 2011-02-03 2012-08-09 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Use of an anti-cd200 antibody for prolonging the survival of allografts
EP2738258B2 (en) * 2011-02-25 2023-02-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. ADAM6 mice
EP2680884B1 (en) 2011-02-28 2018-01-17 F. Hoffmann-La Roche AG Biological markers and methods for predicting response to b-cell antagonists
EP2681242B1 (en) 2011-03-01 2018-01-24 Amgen Inc. Sclerostin and dkk-1 bispecific binding agents
WO2012125775A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Sanofi Uses of a dual v region antibody-like protein
US20140010756A1 (en) 2011-03-18 2014-01-09 Kagoshima University Composition for treatment and diagnosis of pancreatic cancer
KR20140018299A (ko) 2011-03-30 2014-02-12 아블린쓰 엔.브이. Ｔｎｆ-알파에 대한 단일 도메인 항체를 이용하여 면역 장애를 치료하는 방법
WO2012138997A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Amgen Inc. Novel egfr binding proteins
WO2012138694A2 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Emory University Compositions comprising saccharide binding moieties and methods for targeted therapy
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
JP6072771B2 (ja) 2011-04-20 2017-02-01 メディミューン，エルエルシー Ｂ７−ｈ１およびｐｄ−１に結合する抗体およびその他の分子
WO2012149197A2 (en) 2011-04-27 2012-11-01 Abbott Laboratories Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins
JOP20200043A1 (ar) 2011-05-10 2017-06-16 Amgen Inc طرق معالجة أو منع الاضطرابات المختصة بالكوليسترول
CN107936121B (zh) 2011-05-16 2022-01-14 埃泰美德(香港)有限公司 多特异性fab融合蛋白及其使用方法
AU2012255143A1 (en) 2011-05-19 2014-02-20 The Regents Of The University Of Michigan Integrin alpha-2 binding agents and use thereof to inhibit cancer cell proliferation
UA111612C2 (uk) 2011-05-21 2016-05-25 Макродженікс, Інк. Домени, які зв'язуються з деімунізованою сироваткою, і їхнє застосування для збільшення часу напівжиття в сироватці
ES2704038T3 (es) 2011-05-24 2019-03-13 Zyngenia Inc Complejos multiespecíficos multivalentes y monovalentes y sus usos
AR086543A1 (es) 2011-05-25 2014-01-08 Bg Medicine Inc Inhibidores de galectina-3 y metodos de uso de los mismos, composicion farmaceutica
ES2748583T3 (es) 2011-06-02 2020-03-17 Dyax Corp Proteínas de unión al receptor Fc
ES2690557T3 (es) 2011-06-02 2018-11-21 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Nanopartículas conjugadas a un agente antinucleolina
EP2714735B1 (en) 2011-06-03 2021-07-21 XOMA Technology Ltd. Antibodies specific for tgf-beta
KR101978757B1 (ko) 2011-06-06 2019-05-15 노보 노르디스크 에이/에스 치료적 항체
JP6305919B2 (ja) 2011-06-06 2018-04-04 プロセナ バイオサイエンシーズ リミテッド Ｍｃａｍアンタゴニスト及び治療の方法
US9574002B2 (en) 2011-06-06 2017-02-21 Amgen Inc. Human antigen binding proteins that bind to a complex comprising β-Klotho and an FGF receptor
US9181553B2 (en) 2011-06-06 2015-11-10 Novartis Forschungsstiftung Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Method of treatment of breast cancers over-expressing the SHP2 signature genes
US9244074B2 (en) 2011-06-07 2016-01-26 University Of Hawaii Biomarker of asbestos exposure and mesothelioma
WO2012170742A2 (en) 2011-06-07 2012-12-13 University Of Hawaii Treatment and prevention of cancer with hmgb1 antagonists
RU2708977C2 (ru) 2011-06-10 2019-12-12 МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи Молекулы, связывающиеся с psl pseudomonas, и пути их применения
MX2013014847A (es) 2011-06-17 2015-01-12 Amgen Inc Metodo para tratar o aminorar trastornos metabolicos udando clec-2.
US20140120555A1 (en) 2011-06-20 2014-05-01 Pierre Fabre Medicament Anti-cxcr4 antibody with effector functions and its use for the treatment of cancer
JP2013040160A (ja) 2011-07-01 2013-02-28 Genentech Inc 自己免疫疾患を治療するための抗ｃｄ８３アゴニスト抗体の使用
RU2640025C2 (ru) 2011-07-13 2017-12-25 Эббви Инк. Способы и композиции для лечения астмы с использованием антител против il-13
WO2013016220A1 (en) 2011-07-22 2013-01-31 Amgen Inc. Il-17 receptor a is required for il-17c biology
PE20190262A1 (es) 2011-08-01 2019-02-25 Genentech Inc Metodos para tratar el cancer por el uso de antagonistas de union al eje pd-1 e inhibidores de mek
SG10201606158TA (en) 2011-08-05 2016-09-29 Regeneron Pharma Humanized universal light chain mice
US9676854B2 (en) 2011-08-15 2017-06-13 Medimmune, Llc Anti-B7-H4 antibodies and their uses
WO2013025944A1 (en) 2011-08-17 2013-02-21 Genentech, Inc. Inhibition of angiogenesis in refractory tumors
MX351251B (es) 2011-09-09 2017-10-06 Amgen Inc Uso del estado del virus del papiloma humano en establecer el uso de un agente que enlaza el receptor del factor de crecimiento anti-epidermal en el tratamiento de cáncer.
JP6216317B2 (ja) 2011-09-09 2017-10-18 メディミューン リミテッド 抗Ｓｉｇｌｅｃ−１５抗体およびその使用
DK2757875T3 (en) 2011-09-19 2018-01-08 Kymab Ltd MANIPULATION OF IMMUNOGLOBULIN GENE DIVERSITY AND MULTI-ANTIBODY THERAPEUTICS
IN2014CN02114A (ko) 2011-09-20 2015-05-29 Sinai School Medicine
AU2012310880B2 (en) 2011-09-21 2015-12-03 Fujirebio Inc. Antibody against affinity complex
JO3625B1 (ar) 2011-09-22 2020-08-27 Amgen Inc بروتينات رابطة للأنتيجين cd27l
AU2012311492A1 (en) 2011-09-23 2014-03-06 Amgen Research (Munich) Gmbh Bispecific binding molecules for 5T4 and CD3
EP2761008A1 (en) 2011-09-26 2014-08-06 Kymab Limited Chimaeric surrogate light chains (slc) comprising human vpreb
EA201490644A1 (ru) 2011-09-30 2014-09-30 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Терапевтические пептиды
US20130089562A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Genenthech, Inc. Methods of treating liver conditions using notch2 antagonists
DK3216871T3 (da) 2011-10-17 2022-02-21 Regeneron Pharma Mus med indskrænket tung immunoglobulinkæde
UY34409A (es) 2011-10-24 2013-05-31 Abbvie Inc Inmunoenlazadores dirigidos contra el tnf
WO2013063095A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Abbvie Inc. Immunobinders directed against sclerostin
US9043996B2 (en) 2011-10-28 2015-06-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Genetically modified major histocompatibility complex animals
CN107858332A (zh) 2011-10-28 2018-03-30 瑞泽恩制药公司 T细胞受体基因修饰小鼠
US9591835B2 (en) 2011-10-28 2017-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Genetically modified major histocompatibility complex animals
CN104039133B (zh) 2011-10-28 2018-05-04 瑞泽恩制药公司 表达嵌合主要组织相容性复合物(mhc)ii类分子的基因修饰小鼠
WO2013063419A2 (en) 2011-10-28 2013-05-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania A fully human, anti-mesothelin specific chimeric immune receptor for redirected mesothelin-expressing cell targeting
PL3262932T3 (pl) 2011-10-28 2019-10-31 Regeneron Pharma Genetycznie zmodyfikowany główny układ zgodności tkankowej myszy
RS63948B1 (sr) 2011-10-31 2023-02-28 Hoffmann La Roche Formulacije anti-il13 antitela
AU2012332593B2 (en) 2011-11-01 2016-11-17 Bionomics, Inc. Anti-GPR49 antibodies
EP2773373B1 (en) 2011-11-01 2018-08-22 Bionomics, Inc. Methods of blocking cancer stem cell growth
EP2773664A1 (en) 2011-11-01 2014-09-10 Bionomics, Inc. Anti-gpr49 antibodies
CA2853951A1 (en) 2011-11-01 2013-05-10 Bionomics, Inc. Antibodies and methods of treating cancer
EP2773651B1 (en) 2011-11-03 2020-12-23 The Trustees of the University of Pennsylvania Isolated b7-h4 specific compositions and methods of use thereof
EP2776565A1 (en) 2011-11-08 2014-09-17 Quark Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating diseases, disorders or injury of the nervous system
EP2776838A1 (en) 2011-11-08 2014-09-17 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Early diagnostic of neurodegenerative diseases
EP2776022A1 (en) 2011-11-08 2014-09-17 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research New treatment for neurodegenerative diseases
CA2856149A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 Pfizer Inc. Methods of treating inflammatory disorders using anti-m-csf antibodies
US20140322216A1 (en) 2011-11-08 2014-10-30 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Glypican-3-specific antibody and uses thereof
TWI679212B (zh) 2011-11-15 2019-12-11 美商安進股份有限公司 針對ｂｃｍａ之e3以及ｃｄ３的結合分子
JP2015500205A (ja) 2011-11-16 2015-01-05 アムジエン・インコーポレーテツド 上皮成長因子欠失変異体ｖｉｉｉ関連障害の治療方法
PT2785375T (pt) 2011-11-28 2020-10-29 Merck Patent Gmbh Anticorpos anti-pd-l1 e usos destes
US9253965B2 (en) 2012-03-28 2016-02-09 Kymab Limited Animal models and therapeutic molecules
WO2013083817A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 Biotest Ag Uses of immunoconjugates targeting cd138
EP2788384B1 (en) 2011-12-08 2017-08-09 Amgen Inc. Agonistic human lcat antigen binding proteins and their use in therapy
JP6342812B2 (ja) 2011-12-14 2018-06-13 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー 鉄関連障害を診断および治療するための組成物および方法
US9636398B2 (en) 2011-12-14 2017-05-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Composition and method for the diagnosis and treatment of iron-related disorders
US20150017157A1 (en) 2011-12-19 2015-01-15 Xoma (Us) Llc Methods for treating acne
SG10201913164YA (en) 2011-12-20 2020-03-30 Regeneron Pharma Humanized light chain mice
CA3111357A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Pfizer Inc. Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor
TW201333035A (zh) 2011-12-30 2013-08-16 Abbvie Inc 針對ｉｌ－１３及／或ｉｌ－１７之雙特異性結合蛋白
WO2013102825A1 (en) 2012-01-02 2013-07-11 Novartis Ag Cdcp1 and breast cancer
US20140050720A1 (en) 2012-01-09 2014-02-20 The Scripps Research Institute Ultralong complementarity determining regions and uses thereof
WO2013106489A1 (en) 2012-01-09 2013-07-18 The Scripps Research Institute Humanized antibodies with ultralong cdr3s
US20130177574A1 (en) 2012-01-11 2013-07-11 Paul I. Terasaki Foundation Laboratory ANTI-HLA CLASS-Ib ANTIBODIES MIMIC IMMUNOREACTIVITY AND IMMUNOMODULATORY FUNCTIONS OF INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULIN (IVIg) USEFUL AS THERAPEUTIC IVIg MIMETICS AND METHODS OF THEIR USE
US10800847B2 (en) 2012-01-11 2020-10-13 Dr. Mepur Ravindranath Anti-HLA class-IB antibodies mimic immunoreactivity and immunomodulatory functions of intravenous immunoglobulin (IVIG) useful as therapeutic IVIG mimetics and methods of their use
EP2802346B1 (en) 2012-01-13 2018-09-12 F.Hoffmann-La Roche Ag Biological markers for identifying patients for treatment with vegf antagonists
CN104471064B (zh) 2012-01-20 2018-11-02 中华人民共和国香港特别行政区政府 副粘病毒及其用途
UA118083C2 (uk) 2012-01-27 2018-11-26 Еббві Дойчланд Гмбх Унд Ко. Кг ВИДІЛЕНЕ МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО ПРОТИ МОЛЕКУЛИ ВІДШТОВХУВАЛЬНОГО НАПРЯМНОГО СИГНАЛУ (RGMa) ТА ЙОГО ЗАСТОСУВАННЯ В ЛІКУВАННІ РОЗЛАДУ, АСОЦІЙОВАНОГО З ДЕГЕНЕРАЦІЄЮ НЕЙРИТІВ
KR20140119777A (ko) 2012-01-31 2014-10-10 제넨테크, 인크. 항-ig-e m1'' 항체 및 그의 사용 방법
HUE13746964T2 (hu) 2012-02-06 2020-01-28 Inhibrx Inc CD47 antitestek és alkalmazási eljárásaik
GB201202268D0 (en) 2012-02-09 2012-03-28 Medical Res Council Intracellular immunity
AU2013216863B2 (en) 2012-02-10 2018-09-06 Seagen Inc. Detection and treatment of CD30+ cancers
RS56593B1 (sr) 2012-02-15 2018-02-28 Novo Nordisk As Antitela koja vezuju i blokiraju aktivirajući receptor eksprimiran na mijeloidnim ćelijama-1 (trem-1)
US9550830B2 (en) 2012-02-15 2017-01-24 Novo Nordisk A/S Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1)
PL2814842T3 (pl) 2012-02-15 2018-12-31 Novo Nordisk A/S Przeciwciała wiążące białko 1 rozpoznające peptydoglikan
WO2013123114A2 (en) 2012-02-16 2013-08-22 Santarus, Inc. Antibody formulations
AU2013222188A1 (en) 2012-02-22 2014-09-11 Amgen Inc. Autologous mammalian models derived from induced pluripotent stem cells and related methods
CA2864177C (en) 2012-03-01 2019-11-26 Amgen Research (Munich) Gmbh Prolonged half-life albumin-binding protein fused bispecific antibodies
US9592289B2 (en) 2012-03-26 2017-03-14 Sanofi Stable IgG4 based binding agent formulations
EP2831280B1 (en) 2012-03-27 2020-04-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Methods of prognosing and diagnosing idiopathic pulmonary fibrosis
SG11201406079TA (en) 2012-03-27 2014-10-30 Genentech Inc Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors
GB2502127A (en) 2012-05-17 2013-11-20 Kymab Ltd Multivalent antibodies and in vivo methods for their production
US10251377B2 (en) 2012-03-28 2019-04-09 Kymab Limited Transgenic non-human vertebrate for the expression of class-switched, fully human, antibodies
US20150266961A1 (en) 2012-03-29 2015-09-24 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Fridrich Miescher Institute Inhibition of interleukin-8 and/or its receptor cxcr1 in the treatment of her2/her3-overexpressing breast cancer
JP6335875B2 (ja) 2012-03-30 2018-05-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌の治療のための診断法及び組成物
WO2013151649A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Sialix Inc Glycan-interacting compounds
EP2836514A4 (en) 2012-04-13 2015-12-30 Childrens Medical Center TIKI INHIBITORS
US10130714B2 (en) 2012-04-14 2018-11-20 Academia Sinica Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity
US9334319B2 (en) 2012-04-20 2016-05-10 Abbvie Inc. Low acidic species compositions
WO2013158273A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbvie Inc. Methods to modulate c-terminal lysine variant distribution
US9067990B2 (en) 2013-03-14 2015-06-30 Abbvie, Inc. Protein purification using displacement chromatography
KR102213694B1 (ko) 2012-04-27 2021-02-09 노보 노르디스크 에이/에스 사람 cd30 리간드 항원 결합 단백질
WO2013166043A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Children's Hospital Medical Center Rejuvenation of precursor cells
US9480449B2 (en) 2012-05-03 2016-11-01 Fibrogen, Inc. Methods for treating idiopathic pulmonary fibrosis
EA039663B1 (ru) 2012-05-03 2022-02-24 Амген Инк. Применение антитела против pcsk9 для снижения сывороточного холестерина лпнп и лечения связанных с холестерином расстройств
WO2013166290A1 (en) 2012-05-04 2013-11-07 Abbvie Biotherapeutics Inc. P21 biomarker assay
EP2847219A1 (en) 2012-05-07 2015-03-18 Amgen Inc. Anti-erythropoietin antibodies
KR102142161B1 (ko) 2012-05-14 2020-08-06 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 운동 뉴런 관련 병태 치료용 lingo-2 길항제
JP6122948B2 (ja) 2012-05-15 2017-04-26 モルフォテック， インコーポレイテッド 胃癌の治療のための方法
CN104918956A (zh) 2012-05-17 2015-09-16 索伦托治疗有限公司 与egfr结合的抗原结合蛋白
KR102238317B1 (ko) 2012-05-17 2021-04-12 익스텐드 바이오사이언시즈, 인크. 개선된 약물 전달용 캐리어
AR091069A1 (es) 2012-05-18 2014-12-30 Amgen Inc Proteinas de union a antigeno dirigidas contra el receptor st2
WO2013177386A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Biotherapeutics Inc. Biomarkers for predicting response to tweak receptor (tweakr) agonist therapy
WO2013176754A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Novel purification of antibodies using hydrophobic interaction chromatography
SG10201603055WA (en) 2012-05-31 2016-05-30 Genentech Inc Methods Of Treating Cancer Using PD-L1 Axis Binding Antagonists And VEGF Antagonists
CN104364264B (zh) 2012-06-06 2018-07-24 硕腾服务有限责任公司 犬源化抗ngf抗体和其方法
LT2858487T (lt) * 2012-06-12 2019-12-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Gyvūnai, išskyrus žmogų, kurie yra humanizuoti ir turi redukuotą imunoglobulino sunkiosios grandinės lokusą
WO2013192550A2 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Cytomx Therapeutics, Inc. Anti-jagged 1/jagged 2 cross-reactive antibodies, activatable anti-jagged antibodies and methods of use thereof
JP6103832B2 (ja) 2012-06-25 2017-03-29 Hoya株式会社 Ｅｇｆｒ結合性ペプチド
US20140004121A1 (en) 2012-06-27 2014-01-02 Amgen Inc. Anti-mesothelin binding proteins
WO2014001482A1 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniererlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Treating diseases by modulating a specific isoform of mkl1
WO2014006114A1 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research New treatment for neurodegenerative diseases
US10656156B2 (en) 2012-07-05 2020-05-19 Mepur Ravindranath Diagnostic and therapeutic potential of HLA-E monospecific monoclonal IgG antibodies directed against tumor cell surface and soluble HLA-E
EP2869818A1 (en) 2012-07-06 2015-05-13 Novartis AG Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and an inhibitor of the il-8/cxcr interaction
WO2014011955A2 (en) 2012-07-12 2014-01-16 Abbvie, Inc. Il-1 binding proteins
SG11201408787PA (en) 2012-07-13 2015-01-29 Univ Pennsylvania Enhancing activity of car t cells by co-introducing a bispecific antibody
US10413620B2 (en) 2012-08-17 2019-09-17 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Light-emitting versions of the monoclonal antibody to C3D (MAB 3D29) for imaging
JP2015535212A (ja) 2012-08-17 2015-12-10 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・コロラド、ア・ボデイー・コーポレイト 補体活性化を検出するための組成物および方法
CA2880701A1 (en) 2012-08-18 2014-02-27 Academia Sinica Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases
JP6211084B2 (ja) 2012-08-21 2017-10-11 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ ベンゾシクロオクチン化合物およびその使用
RU2668824C2 (ru) 2012-08-31 2018-10-02 Иммьюноджен Инк. Диагностические анализы и наборы для детекции фолатного рецептора 1
US9512214B2 (en) 2012-09-02 2016-12-06 Abbvie, Inc. Methods to control protein heterogeneity
KR20150043523A (ko) 2012-09-02 2015-04-22 애브비 인코포레이티드 단백질 불균일성의 제어 방법
TWI660972B (zh) 2012-09-10 2019-06-01 愛爾蘭商尼歐托普生物科學公司 抗ｍｃａｍ抗體及相關使用方法
TW201414837A (zh) 2012-10-01 2014-04-16 Univ Pennsylvania 標定基質細胞以治療癌症之組合物和方法
NO2760138T3 (ko) 2012-10-01 2018-08-04
WO2014055771A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Human alpha-folate receptor chimeric antigen receptor
US10253107B2 (en) 2012-10-26 2019-04-09 The University Of Queensland Use of endocytosis inhibitors and antibodies for cancer therapy
RU2017137740A (ru) 2012-11-01 2019-02-11 Эббви Инк. Анти-vegf/dll4-иммуноглобулины с двойными вариабельными доменами и их применения
US20140154255A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-vegf antibodies and their uses
US10342869B2 (en) 2012-12-07 2019-07-09 The Regents Of The University Of California Compositions comprising anti-CD38 antibodies and lenalidomide
US9383357B2 (en) 2012-12-07 2016-07-05 Northwestern University Biomarker for replicative senescence
UA118255C2 (uk) 2012-12-07 2018-12-26 Санофі Композиція, яка містить антитіло до cd38 і леналідомід
TW201425336A (zh) 2012-12-07 2014-07-01 Amgen Inc Ｂｃｍａ抗原結合蛋白質
WO2014093396A1 (en) 2012-12-10 2014-06-19 Biogen Idec Ma Inc. Anti-blood dendritic cell antigen 2 antibodies and uses thereof
AU2013358958B2 (en) * 2012-12-14 2018-09-20 Open Monoclonal Technology, Inc. Polynucleotides encoding rodent antibodies with human idiotypes and animals comprising same
ES2929942T3 (es) 2012-12-18 2022-12-05 Icahn School Med Mount Sinai Vacunas contra el virus de la gripe y sus usos
MX2015007846A (es) 2012-12-19 2016-04-28 Amplimmune Inc Anticuerpos anti-b7-h4 humana y sus usos.
WO2014100823A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Amplimmune, Inc. Anti-h7cr antibodies
US10717965B2 (en) 2013-01-10 2020-07-21 Gloriana Therapeutics, Inc. Mammalian cell culture-produced neublastin antibodies
WO2014114801A1 (en) 2013-01-25 2014-07-31 Amgen Inc. Antibodies targeting cdh19 for melanoma
JO3519B1 (ar) 2013-01-25 2020-07-05 Amgen Inc تركيبات أجسام مضادة لأجل cdh19 و cd3
EP2951199A4 (en) 2013-01-31 2016-07-20 Univ Jefferson Fusion proteins for the modulation of regulatory and effector T cells
CN105101997B (zh) 2013-02-06 2018-11-09 印希彼有限合伙公司 不减少血小板和不减少血红细胞的cd47抗体及其使用方法
WO2014129895A1 (en) 2013-02-19 2014-08-28 Stichting Vu-Vumc Means and method for increasing the sensitivity of cancers for radiotherapy
KR20230135166A (ko) 2013-02-20 2023-09-22 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 사람화된 ｔ-세포 보조-수용체를 발현하는 마우스
KR20160025033A (ko) 2013-02-20 2016-03-07 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 변형된 면역글로불린 중쇄 서열을 갖는 비인간 동물
US20150342163A1 (en) 2013-02-22 2015-12-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Genetically modified major histocompatibility complex mice
JP6444321B2 (ja) 2013-02-22 2018-12-26 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． ヒト化主要組織適合性遺伝子複合体を発現するマウス
RU2015140573A (ru) 2013-02-25 2017-03-30 Дженентек, Инк. Способы и композиции для обнаружения и лечения устойчивого к лекарственным средствам мутанта акт
US20160025749A1 (en) 2013-03-11 2016-01-28 Amgen Inc. Protein formulations
EP2830651A4 (en) 2013-03-12 2015-09-02 Abbvie Inc HUMAN ANTIBODIES THAT BIND TNF-ALPHA AND PREPARATION METHODS
PT2968555T (pt) 2013-03-13 2020-07-14 Univ California Composições compreendendo anticorpos anti-cd38 e carfilzomib
DK2968466T3 (en) 2013-03-13 2018-10-22 Hoffmann La Roche Reduced oxidation formulations
WO2014160497A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Genentech, Inc. Formulations with reduced oxidation
AR095399A1 (es) 2013-03-13 2015-10-14 Genentech Inc Formulaciones con oxidación reducida, método
JOP20140087B1 (ar) 2013-03-13 2021-08-17 Amgen Inc بروتينات مخصصة ل baff و b7rp1 وإستخداماتها
AU2014243839B2 (en) 2013-03-13 2019-01-03 Buzzard Pharmaceuticals AB Chimeric cytokine formulations for ocular delivery
MY185551A (en) 2013-03-13 2021-05-19 Genentech Inc Antibody formulations
AR095398A1 (es) 2013-03-13 2015-10-14 Genentech Inc Formulaciones con oxidación reducida
US9458246B2 (en) 2013-03-13 2016-10-04 Amgen Inc. Proteins specific for BAFF and B7RP1
CA2906688A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Parkash S. Gill Cancer treatment using antibodies that bind cell surface grp78
BR112015023239A8 (pt) 2013-03-14 2018-04-17 Abbott Lab ensaio de combinação de anticorpo-antígeno de hcv e métodos e composições para uso do mesmo
US9017687B1 (en) 2013-10-18 2015-04-28 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography
WO2014159579A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Abbvie Inc. MUTATED ANTI-TNFα ANTIBODIES AND METHODS OF THEIR USE
EP2970451A1 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Amgen Inc. Chrdl-1 antigen binding proteins and methods of treatment
US9980470B2 (en) 2013-03-14 2018-05-29 Erasmus University Medical Center Antibody production
MX2015012825A (es) 2013-03-14 2016-06-10 Abbott Lab Anticuerpos monoclonales del dominio de union de lipido del núcleo del virus de la hepatitis c vhc.
US9499614B2 (en) 2013-03-14 2016-11-22 Abbvie Inc. Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosaccharides
WO2014159960A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Antibodies against influenza virus hemagglutinin and uses thereof
CA2906407A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbott Laboratories Hcv ns3 recombinant antigens and mutants thereof for improved antibody detection
EP2970875B1 (en) 2013-03-15 2020-04-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Cell culture compositions with antioxidants and methods for polypeptide production
RU2015144033A (ru) 2013-03-15 2017-04-26 Эббви Байотекнолоджи Лтд. Антитела против cd25 и их применения
BR112015023797A2 (pt) 2013-03-15 2017-10-24 Abbvie Inc proteínas de ligação de especificidade dupla dirigidas contra il-1b e/ou il-17
WO2014145254A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Sutter West Bay Hospitals Falz for use as a target for therapies to treat cancer
BR112015023084A2 (pt) 2013-03-15 2017-11-21 Abbvie Biotechnology Ltd anticorpo anti-cd25 monoclonal ou um fragmento ligante anti-cd25 de um anticorpo monoclonal, conjugado de anticorpo-droga, composição farmacêutica, ácido nucleico, vetor, célula hospedeira procariota e eucariota, método para a produção de um anticorpo anti-cd25 ou fragmento ligante anti-cd25, e, uso de um anticorpo anti-cd25 monoclonal de um conjugado anticorpo-droga ou de uma composição farmacêutica
EA201890895A1 (ru) 2013-03-15 2019-02-28 Зинджения, Инк. Мультивалентные и моновалентные мультиспецифические комплексы и их применение
US9441035B2 (en) 2013-03-15 2016-09-13 Genentech, Inc. Cell culture media and methods of antibody production
JP2016515120A (ja) 2013-03-15 2016-05-26 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドＢｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ． 抗アルファｖベータ５抗体を用いた急性腎損傷の治療及び予防
US10745483B2 (en) 2013-03-15 2020-08-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Therapeutic peptides
WO2014140358A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amgen Research (Munich) Gmbh Single chain binding molecules comprising n-terminal abp
BR112015022119A2 (pt) 2013-03-15 2017-08-29 Abbvie Biotherapeutics Inc Polipeptídeo, composto conjugado, composição farmacêutica, ácido nucleico, vetor, células hospedeiras procariótica e eucariótica, método de produção de um polipeptídeo, e, método de tratamento
US9505849B2 (en) 2013-03-15 2016-11-29 Amgen Research (Munich) Gmbh Antibody constructs for influenza M2 and CD3
US9469686B2 (en) 2013-03-15 2016-10-18 Abbott Laboratories Anti-GP73 monoclonal antibodies and methods of obtaining the same
US9850297B2 (en) 2013-03-15 2017-12-26 Amgen Inc. Secreted frizzle-related protein 5 (SFRP5) binding proteins
US10993420B2 (en) 2013-03-15 2021-05-04 Erasmus University Medical Center Production of heavy chain only antibodies in transgenic mammals
AU2014228924B2 (en) 2013-03-15 2019-04-18 Amgen Inc. Human PAC1 antibodies
WO2014144292A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Sanofi Pasteur Biologics , Llc Antibodies against clostridium difficile toxins and methods of using the same
WO2014144763A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Memorial Sloan Kettering Cancer Center High affinity anti-gd2 antibodies
AU2014236867A1 (en) 2013-03-15 2015-09-24 Amgen Inc. Methods and compositions relating to anti-CCR7 antigen binding proteins
US9788534B2 (en) 2013-03-18 2017-10-17 Kymab Limited Animal models and therapeutic molecules
WO2014165818A2 (en) 2013-04-05 2014-10-09 T Cell Therapeutics, Inc. Compositions and methods for preventing and treating prostate cancer
US20160053023A1 (en) 2013-04-09 2016-02-25 Annexon, Inc. Methods of treatment for neuromyelitis optica
TWI679019B (zh) 2013-04-29 2019-12-11 法商賽諾菲公司 抗ｉｌ－４／抗ｉｌ－１３之雙特異性抗體調配物
US9783618B2 (en) 2013-05-01 2017-10-10 Kymab Limited Manipulation of immunoglobulin gene diversity and multi-antibody therapeutics
US9783593B2 (en) 2013-05-02 2017-10-10 Kymab Limited Antibodies, variable domains and chains tailored for human use
US11707056B2 (en) 2013-05-02 2023-07-25 Kymab Limited Animals, repertoires and methods
WO2014182676A2 (en) 2013-05-06 2014-11-13 Scholar Rock, Inc. Compositions and methods for growth factor modulation
WO2014182972A2 (en) 2013-05-10 2014-11-13 The Regents Of The University Of California Diagnostic and monitoring system for huntington's disease
SG11201509618QA (en) 2013-05-24 2015-12-30 Medimmune Llc Anti-b7-h5 antibodies and their uses
DK3004167T3 (en) 2013-05-30 2018-11-12 Kiniksa Pharmaceuticals Ltd ONCOSTATIN M-RECEPTOR ANTIGIN BINDING PROTEINS
AU2014274660B2 (en) 2013-06-06 2019-05-16 Pierre Fabre Médicament Anti-C10orf54 antibodies and uses thereof
WO2014197866A1 (en) 2013-06-06 2014-12-11 Igenica Biotherapeutics, Inc. Modified antibodies and related compounds, compositions, and methods of use
EP3632467B1 (en) 2013-06-07 2023-09-27 Duke University Inhibitors of complement factor h
AU2014278833A1 (en) 2013-06-13 2016-01-07 Fast Forward Pharmaceuticals B.V. CD40 signalling inhibitor and a further compound, wherein the further compound is a bile acid, a bile acid derivative, an TGR5-receptor agonist, an FXR agonist or a combination thereof, for the treatment of chronic inflammation, and the prevention of gastrointestinal cancer or fibrosis.
US9499628B2 (en) 2013-06-14 2016-11-22 Children's Hospital Medical Center Method of boosting the immune response in neonates
WO2014210397A1 (en) 2013-06-26 2014-12-31 Academia Sinica Rm2 antigens and use thereof
EP3013347B1 (en) 2013-06-27 2019-12-11 Academia Sinica Glycan conjugates and use thereof
AU2013396206B2 (en) 2013-06-28 2019-11-14 Amgen Inc. Methods for treating homozygous familial hypercholesterolemia
EP4252769A3 (en) 2013-07-09 2023-11-29 Annexon, Inc. Anti-complement factor c1q antibodies and uses thereof
BR112016000853A2 (pt) 2013-07-16 2017-12-12 Genentech Inc métodos para tratar ou retardar, reduzir ou inibir a recidiva ou a progressão do câncer e a progressão de uma doença imune-relacionada em um indivíduo, para aumentar, melhorar ou estimular uma resposta ou função imune em um indivíduo e kit
EP3022224A2 (en) 2013-07-18 2016-05-25 Fabrus, Inc. Antibodies with ultralong complementarity determining regions
WO2015010100A2 (en) 2013-07-18 2015-01-22 Fabrus, Inc. Humanized antibodies with ultralong complementarity determining regions
ES2761587T3 (es) 2013-08-07 2020-05-20 Friedrich Miescher Institute For Biomedical Res Nuevo método de cribado para el tratamiento de la ataxia de Friedreich
BR112016002685A2 (pt) 2013-08-07 2018-01-30 Astute Medical Inc ensaios para timp2 que apresentam melhor desempenho em amostras biológicas
WO2015023851A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 The Governing Council Of The University Of Toronto Antibodies against frizzled proteins and methods of use thereof
PL3036320T3 (pl) 2013-08-19 2021-11-02 Biogen Ma Inc. Kontrola glikozylacji białka poprzez parametry procesu suplementacji pożywki hodowlanej i hodowli komórkowej
TW201605896A (zh) 2013-08-30 2016-02-16 安美基股份有限公司 Gitr抗原結合蛋白
US10617755B2 (en) 2013-08-30 2020-04-14 Genentech, Inc. Combination therapy for the treatment of glioblastoma
US10456470B2 (en) 2013-08-30 2019-10-29 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of glioblastoma
WO2015035044A2 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Abbvie Biotherapeutics Inc. Fc VARIANTS WITH IMPROVED ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY
US9782476B2 (en) 2013-09-06 2017-10-10 Academia Sinica Human iNKT cell activation using glycolipids with altered glycosyl groups
AU2014324703C1 (en) 2013-09-27 2020-10-29 Genentech, Inc. Anti-PDL1 antibody formulations
DE112014004537T5 (de) 2013-10-01 2016-07-21 Kymab Limited Tiermodelle und therapeutische Moleküle
EP3052640A2 (en) 2013-10-04 2016-08-10 AbbVie Inc. Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins
CA2926087C (en) 2013-10-10 2023-03-14 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Tm4sf1 binding proteins and methods of using same
US8946395B1 (en) 2013-10-18 2015-02-03 Abbvie Inc. Purification of proteins using hydrophobic interaction chromatography
US9085618B2 (en) 2013-10-18 2015-07-21 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same
US9181337B2 (en) 2013-10-18 2015-11-10 Abbvie, Inc. Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same
CN105849323A (zh) 2013-10-28 2016-08-10 多茨设备公司 过敏原检测
WO2015069880A1 (en) 2013-11-06 2015-05-14 Astute Medical, Inc. Assays for igfbp7 having improved performance in biological samples
US20150139988A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Abbvie, Inc. Glycoengineered binding protein compositions
MX371187B (es) 2013-12-06 2020-01-22 Dana Farber Cancer Inst Inc Péptidos terapéuticos.
WO2015089073A2 (en) 2013-12-09 2015-06-18 New York University Compositions and methods for phagocyte delivery of anti-staphylococcal agents
EP3080160B1 (en) 2013-12-13 2022-07-06 Rijksuniversiteit Groningen Antibodies against staphylococcus aureus and uses thereof
JP2017501157A (ja) 2013-12-17 2017-01-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１軸結合アンタゴニスト及び抗ｃｄ２０抗体を使用してがんを治療する方法
US8980273B1 (en) 2014-07-15 2015-03-17 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
US8986694B1 (en) 2014-07-15 2015-03-24 Kymab Limited Targeting human nav1.7 variants for treatment of pain
US8883157B1 (en) 2013-12-17 2014-11-11 Kymab Limited Targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment
US9067998B1 (en) 2014-07-15 2015-06-30 Kymab Limited Targeting PD-1 variants for treatment of cancer
US9045545B1 (en) 2014-07-15 2015-06-02 Kymab Limited Precision medicine by targeting PD-L1 variants for treatment of cancer
CA2934028A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
US9045548B1 (en) 2014-07-15 2015-06-02 Kymab Limited Precision Medicine by targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment
US9914769B2 (en) 2014-07-15 2018-03-13 Kymab Limited Precision medicine for cholesterol treatment
US9051378B1 (en) 2014-07-15 2015-06-09 Kymab Limited Targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment
US8945560B1 (en) 2014-07-15 2015-02-03 Kymab Limited Method of treating rheumatoid arthritis using antibody to IL6R
US8992927B1 (en) 2014-07-15 2015-03-31 Kymab Limited Targeting human NAV1.7 variants for treatment of pain
US9034332B1 (en) 2014-07-15 2015-05-19 Kymab Limited Precision medicine by targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment
US8986691B1 (en) 2014-07-15 2015-03-24 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
US9017678B1 (en) 2014-07-15 2015-04-28 Kymab Limited Method of treating rheumatoid arthritis using antibody to IL6R
KR20240017102A (ko) 2013-12-17 2024-02-06 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 탁산을 이용한 암 치료 방법
US9023359B1 (en) 2014-07-15 2015-05-05 Kymab Limited Targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment
JP6779785B2 (ja) 2013-12-19 2020-11-04 ノバルティス アーゲー ヒトメソテリンキメラ抗原受容体およびその使用
CN114702594A (zh) 2013-12-20 2022-07-05 豪夫迈·罗氏有限公司 双重特异性抗体
EP3083933A1 (en) 2013-12-20 2016-10-26 Biogen MA Inc. Use of perfusion seed cultures to improve biopharmaceutical fed-batch production capacity and product quality
EP3712174B1 (en) 2013-12-24 2022-03-16 Janssen Pharmaceutica NV Anti-vista antibodies and fragments
EP2893939A1 (en) 2014-01-10 2015-07-15 Netris Pharma Anti-netrin-1 antibody
CN106459920B (zh) 2014-01-16 2020-10-30 中央研究院 治疗及检测癌症的组合物及方法
WO2016114819A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
US10150818B2 (en) 2014-01-16 2018-12-11 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
WO2015116902A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Genentech, Inc. G-protein coupled receptors in hedgehog signaling
WO2015120075A2 (en) 2014-02-04 2015-08-13 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
JP2017510631A (ja) 2014-03-14 2017-04-13 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 癌に対しｎｋｇ２ｄ経路機能を回復させるためのワクチン組成物および方法
EP3119811B1 (en) 2014-03-21 2019-10-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Vl antigen binding proteins exhibiting distinct binding characteristics
KR20210088756A (ko) 2014-03-21 2021-07-14 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 단일 도메인 결합 단백질을 생산하는 비-인간 동물
DK3122869T3 (da) 2014-03-24 2019-09-09 Biogen Ma Inc Fremgangsmåder til afhjælpning af glutamindeprivation under pattedyrecellekultur
KR102352250B1 (ko) 2014-03-25 2022-01-17 제넨테크, 인크. 세포 배양 배지에 사용하기 위한 폴록사머를 제조하는 방법
WO2015148915A1 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Academia Sinica Reactive labelling compounds and uses thereof
JP6588461B2 (ja) 2014-03-31 2019-10-09 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗血管新生剤及びｏｘ４０結合アゴニストを含む併用療法
NZ724815A (en) 2014-04-04 2017-11-24 Bionomics Inc Humanized antibodies that bind lgr5
JP6792454B2 (ja) 2014-04-25 2020-11-25 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドＴｈｅ Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｉｎｃ． アルファ−フェトプロテイン（ａｆｐ）を操作するための方法
EP3888690A3 (en) 2014-05-16 2021-10-20 MedImmune, LLC Molecules with altered neonate fc receptor binding having enhanced therapeutic and diagnostic properties
CA2945822A1 (en) 2014-05-21 2015-11-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for treating cancer with anti bip or anti mica antibodies
KR102576850B1 (ko) 2014-05-27 2023-09-11 아카데미아 시니카 박테로이드 기원의 푸코시다제 및 이의 사용 방법
US20150344585A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Academia Sinica Anti-cd20 glycoantibodies and uses thereof
KR102512592B1 (ko) 2014-05-27 2023-03-21 아카데미아 시니카 항-ｈｅｒ2 글리코항체 및 이의 용도
US10118969B2 (en) 2014-05-27 2018-11-06 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
US11332523B2 (en) 2014-05-28 2022-05-17 Academia Sinica Anti-TNF-alpha glycoantibodies and uses thereof
EA201692458A1 (ru) 2014-05-28 2017-06-30 Агенус Инк. Анти-gitr антитела и способы их применения
US20170137824A1 (en) 2014-06-13 2017-05-18 Indranil BANERJEE New treatment against influenza virus
TWI695011B (zh) 2014-06-18 2020-06-01 美商梅爾莎納醫療公司 抗ｈｅｒ２表位之單株抗體及其使用之方法
EP3157535A1 (en) 2014-06-23 2017-04-26 Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research Methods for triggering de novo formation of heterochromatin and or epigenetic silencing with small rnas
US20170165261A1 (en) 2014-07-01 2017-06-15 Brian Arthur Hemmings Combination of a brafv600e inhibitor and mertk inhibitor to treat melanoma
SG11201700097WA (en) 2014-07-09 2017-02-27 Genentech Inc Ph adjustment to improve thaw recovery of cell banks
CN106460067A (zh) 2014-07-14 2017-02-22 豪夫迈·罗氏有限公司 诊断方法和用于治疗成胶质细胞瘤的组合物
SG10202007111TA (en) 2014-07-15 2020-09-29 Genentech Inc Compositions for treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors
US9150660B1 (en) 2014-07-15 2015-10-06 Kymab Limited Precision Medicine by targeting human NAV1.8 variants for treatment of pain
US9139648B1 (en) 2014-07-15 2015-09-22 Kymab Limited Precision medicine by targeting human NAV1.9 variants for treatment of pain
JP6738316B2 (ja) 2014-07-17 2020-08-12 ノヴォ ノルディスク アクティーゼルスカブ 粘度を低下させるためのｔｒｅｍ−１抗体の部位特異的変異誘発
UY36245A (es) 2014-07-31 2016-01-29 Amgen Res Munich Gmbh Constructos de anticuerpos para cdh19 y cd3
MA44560B2 (fr) 2014-07-31 2021-01-29 Sanofi Sa Anticorps anti-cd38 spécifiques pour le traitement de cancers humains
TW201609811A (zh) 2014-07-31 2016-03-16 安美基研究（慕尼黑）公司 具有增強之組織分布之雙特異性單鏈抗體構築體
AR101936A1 (es) 2014-07-31 2017-01-25 Amgen Res (Munich) Gmbh Constructos de anticuerpos de cadena sencilla biespecífica específicos para especies cruzadas optimizadas
US20170240631A1 (en) 2014-08-08 2017-08-24 Alector Llc Anti-trem2 antibodies and methods of use thereof
CA2958200A1 (en) 2014-08-14 2016-02-18 Novartis Ag Treatment of cancer using a gfr alpha-4 chimeric antigen receptor
EP3183002B1 (en) 2014-08-21 2021-03-03 Walter Reed Army Institute of Research Monoclonal antibodies for treatment of microbial infections
EP3188761A4 (en) 2014-09-02 2018-04-18 ImmunoGen, Inc. Methods for formulating antibody drug conjugate compositions
US9879042B2 (en) 2014-09-08 2018-01-30 Academia Sinica Human iNKT cell activation using glycolipids
WO2016040767A2 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Amgen Inc. Chrdl-1 epitopes and antibodies
ES2949173T3 (es) 2014-09-15 2023-09-26 Hoffmann La Roche Formulaciones de anticuerpo
WO2016044224A1 (en) 2014-09-15 2016-03-24 Amgen Inc. Bi-specific anti-cgrp receptor/pac1 receptor antigen binding proteins and uses thereof
WO2016044588A1 (en) 2014-09-19 2016-03-24 The Regents Of The University Of Michigan Staphylococcus aureus materials and methods
SG11201701040XA (en) 2014-09-19 2017-03-30 Regeneron Pharma Chimeric antigen receptors
WO2016046768A1 (en) 2014-09-24 2016-03-31 Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Lats and breast cancer
ES2900331T3 (es) 2014-10-15 2022-03-16 Amgen Inc Elementos promotores y reguladores para mejorar la expresión de genes heterólogos en células hospederas
MA41685A (fr) 2014-10-17 2017-08-22 Biogen Ma Inc Supplémentation en cuivre pour la régulation de la glycosylation dans un procédé de culture cellulaire de mammifère
US9789197B2 (en) 2014-10-22 2017-10-17 Extend Biosciences, Inc. RNAi vitamin D conjugates
WO2016065052A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Extend Biosciences, Inc. Insulin vitamin d conjugates
JP6946182B2 (ja) 2014-10-22 2021-10-06 エクステンド バイオサイエンシズ インコーポレーテッドＥｘｔｅｎｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ 治療用ビタミンｄコンジュゲート
BR112017008945A2 (pt) 2014-10-31 2018-01-16 Abbvie Biotherapeutics Inc Anticorpos anti-cs1 e conjugados fármaco- anticorpo
CA2964948A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Altering gene expression in modified t cells and uses thereof
EP3217989B1 (en) 2014-10-31 2022-01-05 The Trustees of the University of Pennsylvania Compositions and methods of stimulating and expanding t cells
MA40864A (fr) 2014-10-31 2017-09-05 Biogen Ma Inc Hypotaurine, gaba, bêta-alanine et choline pour la régulation de l'accumulation de sous-produits résiduaires dans des procédés de culture de cellules mammifères
EP3215526A1 (en) 2014-11-05 2017-09-13 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of producing two chain proteins in bacteria
CN107207587B (zh) 2014-11-05 2022-04-19 安尼艾克松股份有限公司 人源化抗-补体因子c1q抗体及其应用
MX2017005925A (es) 2014-11-05 2017-11-08 Genentech Inc Metodos de producción de proteínas de cadena doble en bacterias.
CA2963974A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors
WO2016073157A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Genentech, Inc. Anti-ang2 antibodies and methods of use thereof
DK3218005T3 (da) 2014-11-12 2023-03-27 Seagen Inc Glycan-interagerende forbindelser og anvendelsesfremgangsmåder
US9879087B2 (en) 2014-11-12 2018-01-30 Siamab Therapeutics, Inc. Glycan-interacting compounds and methods of use
WO2016081384A1 (en) 2014-11-17 2016-05-26 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
SG11201704058TA (en) 2014-11-18 2017-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Cd47 antibodies, methods, and uses
WO2016079219A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Koninklijke Philips N.V. Diagnostic method employing hnl
US10517898B2 (en) 2014-11-20 2019-12-31 The Regents Of The University Of California Compositions and methods related to hematologic recovery
WO2016081835A2 (en) 2014-11-21 2016-05-26 University Of Maryland, Baltimore Targeted structure-specific particulate delivery systems
US20160158360A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer using pd-1 axis antagonists and hpk1 antagonists
CN113209306A (zh) 2014-12-09 2021-08-06 艾伯维公司 具有细胞渗透性的bcl-xl抑制剂的抗体药物缀合物
SG10201911585XA (en) 2014-12-09 2020-01-30 Abbvie Inc Bcl xl inhibitory compounds having low cell permeability and antibody drug conjugates including the same
HUE052771T2 (hu) 2014-12-11 2021-05-28 Pf Medicament C10orf54 elleni antitestek és alkalmazásuk
US10093733B2 (en) 2014-12-11 2018-10-09 Abbvie Inc. LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins
CA2971517A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Universite De Nantes Anti il-34 antibodies
US10221248B2 (en) 2014-12-22 2019-03-05 The Rockefeller University Anti-MERTK agonistic antibodies and uses thereof
JP2018504400A (ja) 2015-01-08 2018-02-15 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドＢｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ． Ｌｉｎｇｏ‐１拮抗薬及び脱髄障害の治療のための使用
CA2973978A1 (en) 2015-01-14 2016-07-21 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of cancer with anti-lap monoclonal antibodies
US10495645B2 (en) 2015-01-16 2019-12-03 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
US9975965B2 (en) 2015-01-16 2018-05-22 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
AU2016209032A1 (en) 2015-01-23 2017-08-10 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Influenza virus vaccination regimens
TWI736523B (zh) 2015-01-24 2021-08-21 中央研究院 新穎聚醣結合物及其使用方法
KR102630294B1 (ko) 2015-01-24 2024-01-26 아카데미아 시니카 암 마커 및 이를 사용하는 방법
JP2018506275A (ja) 2015-01-28 2018-03-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド 多発性硬化症の遺伝子発現マーカー及び治療
JP6942633B2 (ja) 2015-01-30 2021-09-29 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ 抗体の増強された有効性のための普遍的グリコフォームに関する組成物および方法
AU2015380397B2 (en) 2015-01-31 2021-10-21 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for T cell delivery of therapeutic molecules
US10330683B2 (en) 2015-02-04 2019-06-25 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
EP3256164B1 (en) 2015-02-09 2020-03-25 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Multi-specific antibodies with affinity for human a33 antigen and dota metal complex
BR112017018234A2 (pt) 2015-02-26 2018-04-17 Merck Patent Gmbh inibidores de pd-1 / pd-l1 para o tratamento de câncer
CN114504651A (zh) 2015-03-03 2022-05-17 科马布有限公司 抗体、用途和方法
WO2016141111A1 (en) 2015-03-03 2016-09-09 Xoma (Us) Llc Treatment of post-prandial hyperinsulinemia and hypoglycemia after bariatric surgery
DK3265483T3 (da) 2015-03-06 2020-03-02 CSL Behring Lengnau AG Modificeret von Willebrand-faktor med forbedret halveringstid
US11066480B2 (en) 2015-03-17 2021-07-20 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Anti-MUC16 antibodies and uses thereof
AU2016232715A1 (en) 2015-03-19 2017-09-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals that select for light chain variable regions that bind antigen
US20180074077A1 (en) 2015-03-25 2018-03-15 Alexion Pharmaceuticals, Inc. A method for measuring the protease activity of factor d of the alternative complement pathway
TR201904903T4 (tr) 2015-03-25 2019-05-21 Alexion Pharma Inc Alternatif tamamlama yolağının C3 ve C5 konvertazının proteaz aktivitesinin ölçülmesine yönelik bir yöntem.
WO2016161410A2 (en) 2015-04-03 2016-10-06 Xoma Technology Ltd. Treatment of cancer using inhibitors of tgf-beta and pd-1
EP3277823B1 (en) * 2015-04-03 2023-09-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of genome editing of b-cells
MX2017012829A (es) 2015-04-06 2018-02-23 Regeneron Pharma Respuestas inmunitarias mediadas por células t humanizadas en animales no humanos.
WO2016164608A1 (en) 2015-04-07 2016-10-13 Alector Llc Methods of screening for sortilin binding antagonists
DK3280441T3 (da) 2015-04-07 2021-11-15 Alector Llc Anti-sortilin-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
ES2945313T3 (es) 2015-04-17 2023-06-30 Amgen Res Munich Gmbh Construcciones de anticuerpos biespecificos para CDH3 y CD3
JOP20200116A1 (ar) 2015-04-24 2017-06-16 Amgen Inc طرق لعلاج أو الوقاية من الصداع النصفي
US10857237B2 (en) 2015-05-05 2020-12-08 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Anti-nucleolin agent-conjugated nanoparticles as radio-sensitizers and MRI and/or X-ray contrast agents
WO2016179517A1 (en) 2015-05-07 2016-11-10 Agenus Inc. Anti-ox40 antibodies and methods of use thereof
CN107592812A (zh) 2015-05-11 2018-01-16 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗狼疮性肾炎的组合物和方法
CA2983282A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
CA2985816A1 (en) 2015-05-15 2016-11-24 The General Hospital Corporation Antagonistic anti-tumor necrosis factor receptor superfamily antibodies
WO2016191397A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Td2 Inc. Benzamide and active compound compositions and methods of use
AR104809A1 (es) 2015-05-29 2017-08-16 Abbvie Inc Anticuerpos anti-cd40 y usos de los mismos
JP7144935B2 (ja) 2015-05-29 2022-09-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌のための治療方法及び診断方法
MA53355A (fr) 2015-05-29 2022-03-16 Agenus Inc Anticorps anti-ctla-4 et leurs procédés d'utilisation
US10933049B2 (en) 2015-06-03 2021-03-02 The University Of Queensland Mobilizing agents and uses therefor
EP3307779A2 (en) 2015-06-12 2018-04-18 Alector LLC Anti-cd33 antibodies and methods of use thereof
CN107922480B (zh) 2015-06-12 2022-09-23 艾利妥 抗cd33抗体及其使用方法
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白
IL256245B (en) 2015-06-16 2022-09-01 Merck Patent Gmbh Treatments that combine a pd-l1 antagonist
JP6896650B2 (ja) 2015-06-17 2021-06-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１軸結合アンタゴニスト及びタキサンを使用した局所進行性または転移性乳癌の治療方法
CN114805576A (zh) 2015-06-24 2022-07-29 詹森药业有限公司 抗vista抗体和片段
MX2017016645A (es) 2015-06-29 2018-11-09 Genentech Inc Anticuerpo anti-cd20 de tipo ii para su uso en el trasplante de órganos.
TWI717375B (zh) 2015-07-31 2021-02-01 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｃｄ７０及ｃｄ３抗體構築體
TWI829617B (zh) 2015-07-31 2024-01-21 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｆｌｔ３及ｃｄ３抗體構築體
TW202346349A (zh) 2015-07-31 2023-12-01 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Dll3及cd3抗體構築體
TWI796283B (zh) 2015-07-31 2023-03-21 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｍｓｌｎ及ｃｄ３抗體構築體
TWI744242B (zh) 2015-07-31 2021-11-01 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Egfrviii及cd3抗體構築體
TW202340452A (zh) 2015-08-04 2023-10-16 美商再生元醫藥公司 補充牛磺酸之細胞培養基及用法
CA2994841A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Xoma (Us) Llc Antibody fragments against the insulin receptor and uses thereof to treat hypoglycemia
CN105384825B (zh) 2015-08-11 2018-06-01 南京传奇生物科技有限公司 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用
EP3337822A1 (en) 2015-08-19 2018-06-27 Rutgers, The State University of New Jersey Novel methods of generating antibodies
CN107923911A (zh) 2015-08-20 2018-04-17 豪夫迈·罗氏有限公司 使用聚乙二醇化分析物特异性结合剂的基于颗粒的免疫测定法
WO2017035252A1 (en) 2015-08-24 2017-03-02 Trianni, Inc. Enhanced production of immunoglobulins
EP4129327A1 (en) 2015-08-28 2023-02-08 Amunix Pharmaceuticals, Inc. Chimeric polypeptide assembly and methods of making and using the same
EP3341411A1 (en) 2015-08-28 2018-07-04 Alector LLC Anti-siglec-7 antibodies and methods of use thereof
JP6869987B2 (ja) 2015-09-01 2021-05-12 アジェナス インコーポレイテッド 抗ｐｄ−１抗体及びその使用方法
US10935544B2 (en) 2015-09-04 2021-03-02 Obi Pharma, Inc. Glycan arrays and method of use
MX2018003183A (es) 2015-09-15 2018-08-23 Amgen Inc Proteinas de enlace de antigeno biespecifico y tetraespecifico tetravalentes y usos de las mismas.
BR112018005862A2 (pt) 2015-09-25 2018-10-16 Genentech, Inc. anticorpos, anticorpos isolados, polinucleotídeo, vetor, célula hospedeira, método de produção do anticorpo, imunoconjugado, composição, usos dos anticorpos, métodos para tratar ou retardar a progressão de um câncer e de uma doença e para aumentar, potencializar ou estimular uma resposta ou função imune e kit
EP3356415B1 (en) 2015-09-29 2024-05-01 Amgen Inc. Asgr inhibitors for reduzing cholesterol levels
JP2018529719A (ja) 2015-09-30 2018-10-11 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ａｌｋ陰性がんを処置するためのｐｄ−１系結合アンタゴニストおよびａｌｋ阻害剤の組合せ
US20190330335A1 (en) 2015-10-06 2019-10-31 Alector Llc Anti-trem2 antibodies and methods of use thereof
WO2017072669A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Tenascin-w and biliary tract cancers
WO2017075432A2 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Alector Llc Anti-siglec-9 antibodies and methods of use thereof
AR106543A1 (es) 2015-11-02 2018-01-24 Netris Pharma Terapia de combinación de agente neutralizante de ntn1 con fármacos que inhiben el control epigenético
CN108350078A (zh) 2015-11-03 2018-07-31 默克专利股份公司 用于提高肿瘤选择性和抑制的双特异性抗体及其用途
KR20180088381A (ko) 2015-11-12 2018-08-03 시아맙 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 글리칸-상호작용 화합물 및 사용방법
RS65120B1 (sr) 2015-11-25 2024-02-29 Immunogen Inc Farmaceutske formulacije i postupci za njihovu upotrebu
JP2019500327A (ja) 2015-11-30 2019-01-10 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ｈｕＬＲＲＣ１５抗体薬物コンジュゲート及びその使用方法
EP3383910A1 (en) 2015-11-30 2018-10-10 AbbVie Inc. ANTI-huLRRC15 ANTIBODY DRUG CONJUGATES AND METHODS FOR THEIR USE
US11253590B2 (en) 2015-12-02 2022-02-22 Stsciences, Inc. Antibodies specific to glycosylated BTLA (B- and T- lymphocyte attenuator)
KR20180086246A (ko) 2015-12-02 2018-07-30 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 Btn1a1에 면역특이적으로 결합하는 항체와 분자 및 그의 치료 용도
EP3384030A4 (en) 2015-12-03 2019-07-03 Trianni, Inc. IMPROVED IMMUNOGLULINIVITY
MA43567A (fr) 2015-12-15 2018-11-14 Amgen Inc Anticorps pacap et leurs utilisations
CR20180365A (es) 2015-12-16 2018-09-28 Amgen Inc PROTEÍNAS DE UNIÓN AL ANTÍGENO BISPECÍFICO DE ANTI-TL1A/ANTI-TNF-a Y SUS USOS
MY197023A (en) 2015-12-23 2023-05-22 Amgen Inc Method of treating or ameliorating metabolic disorders using binding proteins for gastric inhibitory peptide receptor (gipr) in combination with glp-1 agonists
EP3184544A1 (en) 2015-12-23 2017-06-28 Julius-Maximilians-Universität Würzburg Glycoprotein v inhibitors for use as coagulants
BR112018010945A2 (pt) 2015-12-30 2018-12-04 Genentech Inc formulações com degradação de polissorbato reduzida
WO2017117304A1 (en) 2015-12-30 2017-07-06 Genentech, Inc. Use of tryptophan derivatives for protein formulations
AU2017204685B2 (en) 2015-12-31 2022-10-13 Progastrine Et Cancers S.À R.L. Compositions and methods for detecting and treating gastric cancer
WO2017114976A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Progastrine Et Cancers S.À R.L. Compositions and methods for detecting and treating esophageal cancer
WO2017114973A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Syncerus S.À R.L. Compositions and methods for assessing the risk of cancer occurrence
JP6962920B2 (ja) 2015-12-31 2021-11-05 プロガストリン、エ、カンセル、エス、アー エル、エルProgastrine Et Cancers S.A R.L. 卵巣癌の検出および治療のための組成物および方法
CA3006529A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cea-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-cea/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2017120536A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Apg Therapeutics, Inc. Polyethylenimine (pei)-polypeptide conjugates and methods of use thereof
EA201891753A1 (ru) 2016-02-03 2019-01-31 Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбх Биспецифические конструкции антител к psma и cd3, вовлекающие т-клетки
EA039859B1 (ru) 2016-02-03 2022-03-21 Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбх Биспецифические конструкты антител, связывающие egfrviii и cd3
UA126657C2 (uk) 2016-02-03 2023-01-11 Емджен Рісерч (Мюнік) Ґмбг ОДНОЛАНЦЮГОВА КОНСТРУКЦІЯ АНТИТІЛА ДО BCMA І CD3<font face="Symbol">e</font>
CN109071625A (zh) 2016-02-04 2018-12-21 柯瑞斯公司 平滑化突变体和其使用方法
AU2017213633B2 (en) 2016-02-04 2023-08-03 Trianni, Inc. Enhanced production of immunoglobulins
WO2017137830A1 (en) 2016-02-12 2017-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv Anti-vista (b7h5) antibodies
MX2018010361A (es) 2016-02-29 2019-07-08 Genentech Inc Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer.
JP7023853B2 (ja) 2016-03-04 2022-02-22 アレクトル エルエルシー 抗ｔｒｅｍ１抗体及びその使用方法
WO2017156032A1 (en) 2016-03-07 2017-09-14 Charlestonpharma, Llc Anti-nucleolin antibodies
US10336784B2 (en) 2016-03-08 2019-07-02 Academia Sinica Methods for modular synthesis of N-glycans and arrays thereof
AU2017235097B2 (en) 2016-03-15 2023-08-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods of treating cancers using PD-1 axis binding antagonists and anti-GPC3 antibodies
JP7137474B2 (ja) 2016-03-15 2022-09-14 メルサナ セラピューティクス，インコーポレイティド ＮａＰｉ２ｂ標的化抗体－薬物コンジュゲート及びその使用方法
US10870701B2 (en) 2016-03-15 2020-12-22 Generon (Shanghai) Corporation Ltd. Multispecific fab fusion proteins and use thereof
WO2017158079A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Numab Innovation Ag Anti-tnfalpha-antibodies and functional fragments thereof
ES2836349T3 (es) 2016-03-17 2021-06-24 Tillotts Pharma Ag Anticuerpos anti-TNF-alfa y fragmentos funcionales de los mismos
CA3016870A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Numab Innovation Ag Anti-tnf.alpha.-antibodies and functional fragments thereof
US10759852B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Numab Innovation Ag Anti-TNF-alpha-antibodies and functional fragments thereof
HUE052869T2 (hu) 2016-03-17 2021-05-28 Tillotts Pharma Ag TNF-ellenes alfa-antitestek és ezek funkcionális fragmentjei
WO2017161414A1 (en) 2016-03-22 2017-09-28 Bionomics Limited Administration of an anti-lgr5 monoclonal antibody
US11549099B2 (en) 2016-03-23 2023-01-10 Novartis Ag Cell secreted minibodies and uses thereof
BR112018069776A2 (pt) 2016-03-29 2019-02-05 Janssen Biotech Inc tratamento de psoríase com intervalo de dosagem aumentado de anticorpos anti-il-12 e/ou anti-il-23
US10980894B2 (en) 2016-03-29 2021-04-20 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
JP2019513144A (ja) 2016-03-29 2019-05-23 オービーアイ ファーマ，インコーポレイテッド 抗体、医薬組成物及び方法
WO2017175058A1 (en) 2016-04-07 2017-10-12 Janssen Pharmaceutica Nv Anti-vista antibodies and fragments, uses thereof, and methods of identifying same
EP3443120A2 (en) 2016-04-15 2019-02-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods for monitoring and treating cancer
CA3019921A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
JOP20170091B1 (ar) 2016-04-19 2021-08-17 Amgen Res Munich Gmbh إعطاء تركيبة ثنائية النوعية ترتبط بـ cd33 وcd3 للاستخدام في طريقة لعلاج اللوكيميا النخاعية
KR20180128496A (ko) 2016-04-22 2018-12-03 오비아이 파머 인코퍼레이티드 글로보 계열 항원을 통한 면역 활성화 또는 면역 조정에 의한 암 면역요법
CN114703244A (zh) 2016-05-10 2022-07-05 豪夫迈·罗氏有限公司 重组产生多肽期间减少三硫键的方法
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TW201808336A (zh) 2016-05-11 2018-03-16 賽諾菲公司 用抗ｍｕｃ１類美登素免疫綴合物抗體治療腫瘤的治療方案
PL3458102T3 (pl) 2016-05-17 2020-12-14 Abbvie Biotherapeutics Inc. Koniugaty lek-przeciwciało anty-cmet i sposoby ich wykorzystania
WO2017205465A2 (en) 2016-05-24 2017-11-30 Griswold Karl Edwin Antibodies and methods of making same
CN109195989A (zh) 2016-05-26 2019-01-11 默克专利股份有限公司 用于癌症治疗的pd-1/pd-l1抑制剂
BR112018074468A2 (pt) 2016-05-27 2019-03-06 Abbvie Biotherapeutics Inc. anticorpos anti-cd40 e suas utilizações
US10875921B2 (en) 2016-05-27 2020-12-29 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-4-1BB antibodies and their uses
US10639368B2 (en) 2016-05-27 2020-05-05 Agenus Inc. Anti-TIM-3 antibodies and methods of use thereof
WO2017210586A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals expressing exogenous terminal deoxynucleotidyltransferase
CN116284404A (zh) 2016-06-08 2023-06-23 艾伯维公司 抗b7-h3抗体和抗体药物偶联物
CA3027209C (en) 2016-06-13 2022-08-16 I-Mab Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof
BR112018075032A2 (pt) 2016-06-15 2019-03-26 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai proteínas de hemaglutinina do vírus influenza e seus uso
WO2018007999A1 (en) 2016-07-08 2018-01-11 Staten Biotechnology B.V. Anti-apoc3 antibodies and methods of use thereof
WO2018014260A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof
KR102435801B1 (ko) 2016-07-22 2022-08-25 암젠 인크 Fc-함유 단백질의 정제 방법
US20190330318A1 (en) 2016-07-25 2019-10-31 Biogen Ma Inc. Anti-hspa5 (grp78) antibodies and uses thereof
TWI752988B (zh) 2016-07-27 2022-01-21 台灣浩鼎生技股份有限公司 免疫性/治療性聚醣組合物及其用途
TWI786054B (zh) 2016-07-29 2022-12-11 台灣浩鼎生技股份有限公司 人類抗體、醫藥組合物、及其方法
NL2017267B1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Aduro Biotech Holdings Europe B V Anti-pd-1 antibodies
EP3490600A1 (en) 2016-08-01 2019-06-05 Xoma (Us) Llc Parathyroid hormone receptor 1 (pth1r) antibodies and uses thereof
NL2017270B1 (en) 2016-08-02 2018-02-09 Aduro Biotech Holdings Europe B V New anti-hCTLA-4 antibodies
WO2018029124A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic and diagnostic methods for cancer
MX2019001635A (es) 2016-08-12 2019-06-10 Genentech Inc Terapia de combinacion con un inhibidor de mek, un inhibidor del eje de pd-1, y un inhibidor de vegf.
CA3034057A1 (en) 2016-08-22 2018-03-01 CHO Pharma Inc. Antibodies, binding fragments, and methods of use
EP3510046A4 (en) 2016-09-07 2020-05-06 The Regents of the University of California ANTIBODIES AGAINST OXIDATION-SPECIFIC EPITOPES
WO2018049248A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Icellhealth Consulting Llc Oncolytic virus equipped with bispecific engager molecules
SI3512547T1 (sl) 2016-09-14 2021-01-29 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-PD-1 protitelesa
AU2017328383B2 (en) 2016-09-19 2022-10-27 I-Mab Biopharma (Hangzhou) Co., Ltd. Anti-GM-CSF antibodies and uses thereof
EP4360714A2 (en) 2016-09-21 2024-05-01 Nextcure, Inc. Antibodies for siglec-15 and methods of use thereof
JOP20190009A1 (ar) 2016-09-21 2019-01-27 Alx Oncology Inc أجسام مضادة ضد بروتين ألفا منظم للإشارات وطرق استخدامها
EP3515478B1 (en) 2016-09-21 2024-02-28 Nextcure, Inc. Antibodies for siglec-15 and methods of use thereof
KR20190057113A (ko) 2016-09-28 2019-05-27 조마 (유에스) 엘엘씨 인터루킨-2에 결합하는 항체 및 그 용도
MX2019003603A (es) 2016-09-29 2019-08-01 Genentech Inc Terapia de combinacion con un inhibidor de mek, un inhibidor del eje pd-1 y un taxano.
JP2020500152A (ja) 2016-09-30 2020-01-09 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｉｌ２３特異的抗体で乾癬を治療する安全かつ有効な方法
AU2017339809B2 (en) 2016-10-03 2022-02-17 Abbott Laboratories Improved methods of assessing UCH-L1 status in patient samples
WO2018065938A1 (en) 2016-10-06 2018-04-12 Pfizer Inc. Dosing regimen of avelumab for the treatment of cancer
KR20190072528A (ko) 2016-10-06 2019-06-25 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
WO2018068201A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies and variants thereof against ctla-4
MA46529A (fr) 2016-10-11 2019-08-21 Agenus Inc Anticorps anti-lag-3 et leurs procédés d'utilisation
WO2018081531A2 (en) 2016-10-28 2018-05-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for human t-cell activation
CN110352073A (zh) 2016-10-28 2019-10-18 机敏医药股份有限公司 针对timp-2的抗体用于改善肾功能的用途
CA3041843A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Immunogen, Inc. Combination treatment with antibody-drug conjugates and parp inhibitors
US11779604B2 (en) 2016-11-03 2023-10-10 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses and methods
EP3535294A4 (en) 2016-11-07 2020-09-30 Neuracle Science Co., Ltd. ANTI-FAMILY WITH SEQUENCE LIKE 19, ELEMENT A5 ANTIBODY AND METHOD OF USING THEREOF
US20200024347A1 (en) 2016-11-10 2020-01-23 Iomx Therapeutics Ag Or10h1 antigen binding proteins and uses thereof
US20230137351A1 (en) 2016-11-14 2023-05-04 Amgen Inc. Bispecific or biparatopic antigen binding proteins and uses thereof
KR20240065333A (ko) 2016-11-16 2024-05-14 얀센 바이오테크 인코포레이티드 항-il23 특이적 항체로 건선을 치료하는 방법
EP3541847A4 (en) 2016-11-17 2020-07-08 Seattle Genetics, Inc. COMPOUNDS INTERACTING WITH GLYCANE AND METHODS OF USE
BR112019010356A2 (pt) 2016-11-21 2019-08-27 Obi Pharma Inc molécula de carboidrato, conjugado fármaco-anticorpo (adc), composição, método para preparar a composição, método para tratar câncer em um indivíduo, método para induzir ou melhorar a reação imune em um indivíduo necessitando do mesmo, composto conjugado de fármaco-anticorpo, uso de um composto conjungado anticorpo-fáramco, método para determinar a eficácia terapêutica de células de câncer ao adcc e método para fazer imagem de um indivíduo
CA3082255A1 (en) 2016-11-23 2020-06-10 Translational Drug Development, Llc Benzamide and active compound compositions and methods of use
SG10201912560YA (en) 2016-12-07 2020-02-27 Agenus Inc Anti-ctla-4 antibodies and methods of use thereof
PE20190921A1 (es) 2016-12-07 2019-06-26 Agenus Inc Anticuerpos y metodos de su utilizacion
EP3504242B1 (en) 2016-12-15 2020-06-24 AbbVie Biotherapeutics Inc. Anti-ox40 antibodies and their uses
BR112019011304A2 (pt) 2016-12-27 2019-10-15 Hoffmann La Roche anticorpo monoclonal, método de medição de substâncias a analisar em amostras, uso, kit de teste de imunoensaio, imunogene da fórmula i e métodos de produção de anticorpos
JP6982075B2 (ja) 2016-12-27 2021-12-17 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft 新規のビオチン特異的モノクローナル抗体およびその使用
WO2018122043A1 (en) 2016-12-27 2018-07-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel biotin-specific monoclonal antibody and use thereof
WO2018127570A1 (en) 2017-01-05 2018-07-12 Netris Pharma Combined treatment with netrin-1 interfering drug and immune checkpoint inhibitors drugs
JOP20190177A1 (ar) 2017-01-17 2019-07-16 Amgen Inc طريقة لعلاج أو تحسين اضطرابات أيضية باستخدام مساعدات مستقبل glp-1 مقترنة بمناهضات لمستقبل ببتيد مثبط معوي (gipr)
AU2018209556C1 (en) 2017-01-20 2020-10-15 Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. Anti-PD-1 antibodies and uses thereof
JP7206193B2 (ja) 2017-01-24 2023-01-17 アイ－エムエービー バイオファーマ ユーエス リミテッド 抗ｃｄ７３抗体およびその使用
WO2018140510A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Biogen Ma Inc. Compositions and methods for treatment of stroke and other cns disorders
CA3051484A1 (en) 2017-01-27 2018-08-02 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Bispecific her2 and cd3 binding molecules
MX2019008989A (es) 2017-01-30 2019-10-09 Janssen Biotech Inc Anticuerpos anti-tnf, composiciones y metodos para el tratamiento de la artritis psoriasica activa.
CN110234995A (zh) 2017-02-02 2019-09-13 豪夫迈·罗氏有限公司 使用至少两种聚乙二醇化的分析物特异性结合试剂的免疫测定
JOP20190189A1 (ar) 2017-02-02 2019-08-01 Amgen Res Munich Gmbh تركيبة صيدلانية ذات درجة حموضة منخفضة تتضمن بنيات جسم مضاد يستهدف الخلية t
JP2020506947A (ja) 2017-02-07 2020-03-05 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 活動性強直性脊椎炎を治療するための抗ｔｎｆ抗体、組成物、及び方法
CN108456251A (zh) 2017-02-21 2018-08-28 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd-l1抗体及其应用
US10093731B2 (en) 2017-02-24 2018-10-09 Kindred Biosciences, Inc. Anti-IL31 antibodies for veterinary use
WO2018160841A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
AU2018226824A1 (en) 2017-03-03 2019-09-19 Seagen Inc. Glycan-interacting compounds and methods of use
TWI808963B (zh) 2017-03-22 2023-07-21 法商賽諾菲公司 使用人類化抗ｃｘｃｒ５抗體治療狼瘡
US11016092B2 (en) 2017-03-23 2021-05-25 Abbott Laboratories Methods for aiding in the diagnosis and determination of the extent of traumatic brain injury in a human subject using the early biomarker ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1
CN110945025B (zh) 2017-03-30 2023-11-03 Ecs前胃泌素股份有限公司 用于检测前列腺癌的组合物和方法
CA3058276A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Merck Patent Gmbh Combination of an anti-pd-l1 antibody and a dna-pk inhibitor for the treatment of cancer
CN110662967A (zh) 2017-03-30 2020-01-07 Ecs前胃泌素股份有限公司 用于检测肺癌的组合物和方法
KR20190135017A (ko) 2017-03-30 2019-12-05 더 유니버서티 어브 퀸슬랜드 키메라 분자 및 그의 용도
WO2018187453A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Astute Medical, Inc. Assays for timp2 having improved performance in biological samples
US11254733B2 (en) 2017-04-07 2022-02-22 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Anti-influenza B virus neuraminidase antibodies and uses thereof
MX2019012223A (es) 2017-04-13 2019-12-09 Agenus Inc Anticuerpos anti-cd137 y metodos de uso de los mismos.
AU2018250688A1 (en) 2017-04-15 2019-08-29 Abbott Laboratories Methods for aiding in the hyperacute diagnosis and determination of traumatic brain injury in a human subject using early biomarkers
CN110506056A (zh) 2017-04-21 2019-11-26 斯塔滕生物技术有限公司 抗apoc3抗体和其使用方法
BR112019022108A2 (pt) 2017-04-22 2020-05-12 Immunomic Therapeutics, Inc. Construções de lamp aprimoradas
WO2018196782A1 (en) 2017-04-27 2018-11-01 The University Of Hong Kong Use of hcn inhibitors for treatment of cancer
BR112019022476A2 (pt) 2017-04-28 2020-05-12 Abbott Laboratories Métodos para o auxílio no diagnóstico e determinação hiperagudos de lesão cerebral traumática usando biomarcadores iniciais em pelo menos duas amostras a partir do mesmo ser humano
FI3618863T3 (fi) 2017-05-01 2023-09-01 Agenus Inc Anti-TIGIT-vasta-aineita ja menetelmiä niiden käyttämiseksi
CN110913892A (zh) 2017-05-02 2020-03-24 免疫治疗有限公司 包含癌抗原的lamp(溶酶体相关膜蛋白)构建物
US10865238B1 (en) 2017-05-05 2020-12-15 Duke University Complement factor H antibodies
BR112019022751A2 (pt) 2017-05-05 2020-05-19 Amgen Inc composição farmacêutica compreendendo construtos de anticorpos biespecíficos para armazenamento e administração melhorados
JOP20190256A1 (ar) 2017-05-12 2019-10-28 Icahn School Med Mount Sinai فيروسات داء نيوكاسل واستخداماتها
WO2018213316A1 (en) 2017-05-16 2018-11-22 Alector Llc Anti-siglec-5 antibodies and methods of use thereof
US10914729B2 (en) 2017-05-22 2021-02-09 The Trustees Of Princeton University Methods for detecting protein binding sequences and tagging nucleic acids
CN110753703B (zh) 2017-05-23 2024-04-09 德国亥姆霍兹慕尼黑中心健康与环境研究中心（有限公司） 新的cd73抗体、其制备和用途
CA3078725A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Abbott Laboratories Methods for aiding in the determination of whether to perform imaging on a human subject who has sustained or may have sustained an injury to the head using early biomarkers
CA3059601A1 (en) 2017-05-30 2018-12-06 Abbott Laboratories Methods for aiding in diagnosing and evaluating a mild traumatic brain injury in a human subject using cardiac troponin i and early biomarkers
CA3065301A1 (en) 2017-05-31 2018-12-06 Stcube & Co., Inc. Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof
CN111051346A (zh) 2017-05-31 2020-04-21 斯特库伯株式会社 使用免疫特异性结合btn1a1的抗体和分子治疗癌症的方法
JOP20190259A1 (ar) 2017-05-31 2019-10-31 Amgen Inc بروتينات ربط مولد ضد مضادة لـ jagged1
EP3635007A1 (en) 2017-06-06 2020-04-15 STCube & Co., Inc. Methods of treating cancer using antibodies and molecules that bind to btn1a1 or btn1a1-ligands
US20210087286A1 (en) 2017-06-20 2021-03-25 Amgen Inc. Method of treating or ameliorating metabolic disorders using binding proteins for gastric inhibitory peptide receptor (gipr) in combination with glp-1 agonists
WO2019000223A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. ENABLERS OF IMMUNE EFFECTOR CELLS OF CHIMERIC ANTIBODIES AND METHODS OF USE THEREOF
US20190169291A1 (en) 2017-07-14 2019-06-06 Pfizer Inc. Antibodies to MAdCAM
CN111065650A (zh) 2017-07-21 2020-04-24 特里安尼公司 单链VH-L1-Cκ-L2-CH1-抗体
TWI823859B (zh) 2017-07-21 2023-12-01 美商建南德克公司 癌症之治療及診斷方法
WO2019023460A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Nomocan Pharmaceuticals Llc ANTIBODIES AGAINST M (H) DM2 / 4 AND THEIR USE IN THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CANCER
AU2018311055A1 (en) 2017-08-03 2019-11-14 Alector Llc Anti-TREM2 antibodies and methods of use thereof
UY37829A (es) 2017-08-03 2019-01-31 Amgen Inc Muteínas de interleucina 21 y métodos de tratamiento
CN117700548A (zh) 2017-08-03 2024-03-15 艾利妥 抗cd33抗体及其使用方法
EP3661562A1 (en) 2017-08-04 2020-06-10 Amgen Inc. Method of conjugation of cys-mabs
WO2019036856A1 (en) 2017-08-21 2019-02-28 Adagene Inc. DYNAMIC BANKS OF LIGHT CHAIN OF HUMAN ANTIBODY
CA3072143A1 (en) 2017-08-21 2019-02-28 Adagene Inc. Dynamic human heavy chain antibody libraries
CN111133005A (zh) 2017-09-07 2020-05-08 奥古斯塔大学研究所公司 程序性细胞死亡蛋白1抗体
IL293443A (en) 2017-09-08 2022-07-01 Amgen Inc kras g12c inhibitors and methods of using them
EP3684413A1 (en) 2017-09-20 2020-07-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dosage regimen for combination therapy using pd-1 axis binding antagonists and gpc3 targeting agent
AU2018335231B2 (en) 2017-09-22 2022-03-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Multivalent mono- or bispecific recombinant antibodies for analytic purpose
TW201922780A (zh) 2017-09-25 2019-06-16 美商健生生物科技公司 以抗ｉｌ１２／ｉｌ２３抗體治療狼瘡之安全且有效之方法
US11230601B2 (en) 2017-10-10 2022-01-25 Tilos Therapeutics, Inc. Methods of using anti-lap antibodies
CA3185107A1 (en) 2017-10-12 2019-04-18 Immunowake Inc. Vegfr-antibody light chain fusion protein
WO2019083904A1 (en) 2017-10-23 2019-05-02 Chan Zuckerberg Biohub, Inc. AFUCOSYLATED IGG FC GLYCANES MEASUREMENT AND METHODS OF TREATMENT THEREOF
US11897969B2 (en) 2017-10-26 2024-02-13 The Regents Of The University Of California Inhibition of oxidation-specific epitopes to treat ischemic reperfusion injury
EP3476942B1 (en) 2017-10-27 2022-01-26 Trianni, Inc. Long germline dh genes and long hcdr3 antibodies
AU2018361957B2 (en) 2017-10-31 2023-05-25 Staten Biotechnology B.V. Anti-ApoC3 antibodies and methods of use thereof
WO2019089594A1 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Immunogen, Inc. Combination treatment with antibody-drug conjugates and cytarabine
TW201923089A (zh) 2017-11-06 2019-06-16 美商建南德克公司 癌症之診斷及治療方法
MX2020005473A (es) 2017-11-27 2020-08-27 Purdue Pharma Lp Anticuerpos humanizados que se dirigen al factor tisular humano.
LT3720279T (lt) * 2017-12-05 2022-10-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Pelės, turinčios sukonstruotą imunoglobulino lambda lengvąją grandinę, ir jų panaudojimas
CN111670197A (zh) 2017-12-05 2020-09-15 普莱戈斯瑞恩癌症有限责任公司 治疗癌症的抗前胃泌激素抗体与免疫疗法的组合疗法
BR112020011186A2 (pt) 2017-12-06 2020-11-17 Magenta Therapeutics, Inc. regimes de dosagem para a mobilização de células-tronco e progenitoras hematopoiéticas
EP3721233A2 (en) 2017-12-09 2020-10-14 Abbott Laboratories Methods for aiding in the diagnosis and evaluation of a subject who has sustained an orthopedic injury and that has or may have sustained an injury to the head, such as mild traumatic brain injury (tbi), using glial fibrillary acidic protein (gfap) and/or ubiquitin carboxy-terminal hydrolase l1 (uch-l1)
CA3067055A1 (en) 2017-12-09 2019-06-13 Abbott Laboratories Methods for aiding in diagnosing and evaluating a traumatic brain injury in a human subject using a combination of gfap and uch-l1
BR112020011627A2 (pt) 2017-12-11 2020-11-17 Amgen Inc. processo de fabricação contínuo para produtos de anticorpos biespecíficos
DK3710484T3 (da) 2017-12-20 2023-11-27 Harbour Biomed Shanghai Co Ltd Ctla-4-bindende antistoffer og anvendelser deraf
EP3732203A4 (en) 2017-12-28 2021-12-15 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. ANTIBODIES AND VARIANTS THEREOF AGAINST PD-L1
CN112041341B (zh) 2017-12-28 2024-05-24 机敏医药股份有限公司 Ccl14的抗体和检测
AU2018396970A1 (en) 2017-12-28 2020-08-13 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies and variants thereof against TIGIT
UY38041A (es) 2017-12-29 2019-06-28 Amgen Inc Construcción de anticuerpo biespecífico dirigida a muc17 y cd3
EP3508499A1 (en) 2018-01-08 2019-07-10 iOmx Therapeutics AG Antibodies targeting, and other modulators of, an immunoglobulin gene associated with resistance against anti-tumour immune responses, and uses thereof
PE20211270A1 (es) 2018-01-12 2021-07-19 Amgen Inc Anticuerpos anti-pd-1 y metodos de tratamiento
TWI831762B (zh) 2018-01-12 2024-02-11 美商安進公司 Pac1抗體及其用途
US11713353B2 (en) 2018-01-15 2023-08-01 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies and variants thereof against PD-1
CN111954541A (zh) 2018-01-25 2020-11-17 Acm生物实验室私人有限公司 包含可溶性包封抗原的聚合物囊泡以及其制备方法和用途
TW201940881A (zh) 2018-01-26 2019-10-16 瑞士商Ｅｃｓ前胃泌激素公司 在癌症診斷中結合前胃泌激素檢測與其他癌症生物標記的技術
JP7391027B2 (ja) 2018-02-26 2023-12-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｔｉｇｉｔ及び抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニスト抗体による治療のための投薬
SG11202008271QA (en) 2018-02-27 2020-09-29 Ecs Progastrin Sa Progastrin as a biomarker for immunotherapy
WO2019169229A1 (en) 2018-03-01 2019-09-06 Nextcure, Inc. Klrg1 binding compositions and methods of use thereof
NL2020520B1 (en) 2018-03-02 2019-09-12 Labo Bio Medical Invest B V Multispecific binding molecules for the prevention, treatment and diagnosis of neurodegenerative disorders
MX2020009265A (es) 2018-03-05 2020-10-01 Janssen Biotech Inc Metodos para tratar la enfermedad de crohn con un anticuerpo especifico anti-il23.
RU2020129265A (ru) 2018-03-12 2022-04-12 ЗОИТИС СЕРВИСЕЗ ЭлЭлСи Антитела против ngf и связанные с ними способы
US11485782B2 (en) 2018-03-14 2022-11-01 Beijing Xuanyi Pharmasciences Co., Ltd. Anti-claudin 18.2 antibodies
AU2019240111A1 (en) 2018-03-21 2020-09-17 ALX Oncology Inc. Antibodies against signal-regulatory protein alpha and methods of use
WO2019180272A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Fundación Instituto De Investigación Sanitaria De Santiago De Compostela Anti-leptin affinity reagents for use in the treatment of obesity and other leptin-resistance associated diseases
US20210051929A1 (en) 2018-03-24 2021-02-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Genetically modified non-human animals for generating therapeutic antibodies against peptide-mhc complexes, methods of making and uses thereof
PT3775909T (pt) 2018-03-26 2023-07-19 Glycanostics S R O Meios e métodos para o glicoperfil de uma proteína
MA52177A (fr) 2018-03-26 2021-02-17 Regeneron Pharma Rongeurs humanisés pour tester des agents thérapeutiques
US11958903B2 (en) 2018-03-30 2024-04-16 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies against LAG-3 and uses thereof
EP3773739A1 (en) 2018-04-12 2021-02-17 MediaPharma S.r.l. Lgals3bp antibody-drug-conjugate and its use for the treatment of cancer
US20210230255A1 (en) 2018-04-27 2021-07-29 Fondazione Ebri Rita Levi-Montalcini Antibody directed against a tau-derived neurotoxic peptide and uses thereof
CA3099079A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Merck Patent Gmbh Combined inhibition of pd-1/pd-l1, tgf.beta. and dna-pk for the treatment of cancer
CN112119091A (zh) 2018-05-10 2020-12-22 纽洛可科学有限公司 抗序列相似家族19成员a5的抗体及其使用方法
WO2019215701A1 (en) 2018-05-11 2019-11-14 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating depression using il-23 antibodies
CA3100004A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Immunomic Therapeutics, Inc. Improved lamp constructs comprising allergens
TW202003048A (zh) 2018-05-15 2020-01-16 美商伊繆諾金公司 用抗體-藥物偶聯物及flt3抑制劑之組合治療
US11319373B2 (en) 2018-05-25 2022-05-03 Alector Llc Anti-SIRPA antibodies and methods of use thereof
CA3099757A1 (en) 2018-06-05 2019-12-12 Amgen Inc. Modulating antibody dependent cellular phagocytosis
EA202092595A1 (ru) 2018-06-08 2021-04-12 Алектор Ллс Антитела к siglec-7 и способы их применения
AU2019287727B2 (en) 2018-06-14 2022-12-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals capable of DH-DH rearrangement in the immunoglobulin heavy chain coding sequences
KR20210040945A (ko) 2018-06-21 2021-04-14 유마니티 테라퓨틱스, 인크. 신경장애의 치료 및 예방을 위한 조성물 및 방법
TWI819011B (zh) 2018-06-23 2023-10-21 美商建南德克公司 以pd-1 軸結合拮抗劑、鉑劑及拓撲異構酶ii 抑制劑治療肺癌之方法
WO2020006176A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 Obi Pharma, Inc. Glycosynthase variants for glycoprotein engineering and methods of use
WO2020003210A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Kangwon National University University-Industry Cooperation Foundation Anti-l1cam antibodies and uses thereof
JP7447388B2 (ja) 2018-07-13 2024-03-12 ナンジン レジェンド バイオテック カンパニー，リミテッド 感染性疾患の治療のための共受容体システム
IL270214B1 (en) 2018-07-13 2024-03-01 Alector Llc Anti-sortilin antibodies and methods of using them
JP2021530502A (ja) 2018-07-18 2021-11-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１軸結合アンタゴニスト、代謝拮抗剤、及びプラチナ製剤で肺がんを治療する方法
US20200025776A1 (en) 2018-07-18 2020-01-23 Janssen Biotech, Inc. Sustained Response Predictors After Treatment With Anti-IL23 Specific Antibody
US20230243836A1 (en) 2018-07-20 2023-08-03 Pierre Fabre Medicament Receptor for vista
EP3827020A1 (en) 2018-07-24 2021-06-02 Amgen Inc. Combination of lilrb1/2 pathway inhibitors and pd-1 pathway inhibitors
EA202190183A1 (ru) 2018-07-27 2021-05-18 Алектор Ллс Антитела к siglec-5 и способы их применения
MA53325A (fr) 2018-07-30 2021-06-09 Amgen Inc Administration prolongée d'une construction d'anticorps bispécifique se liant à cd33 et cd3
EP3829633A1 (en) 2018-08-03 2021-06-09 Amgen Research (Munich) GmbH Antibody constructs for cldn18.2 and cd3
WO2020033485A1 (en) 2018-08-08 2020-02-13 Genentech, Inc. Use of tryptophan derivatives and l-methionine for protein formulation
WO2020043670A1 (en) 2018-08-27 2020-03-05 Affimed Gmbh Cryopreserved nk cells preloaded with an antibody construct
AU2019339895A1 (en) 2018-09-11 2021-03-11 Amgen Inc. Methods of modulating antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity
CN112996539A (zh) 2018-09-12 2021-06-18 Acm生物实验室私人有限公司 包含共价结合的抗原的聚合物囊泡以及其制备方法和用途
AU2019342099A1 (en) 2018-09-19 2021-04-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
ES2955032T3 (es) 2018-09-21 2023-11-28 Hoffmann La Roche Métodos de diagnóstico para el cáncer de mama triple negativo
FI3883606T3 (fi) 2018-09-24 2023-09-07 Janssen Biotech Inc Turvallinen ja tehokas menetelmä haavaisen paksusuolitulehduksen hoitamiseksi anti-il12/il23-vasta-aineella
US20220048997A1 (en) 2018-09-26 2022-02-17 Merck Patent Gmbh Combination of a pd-1 antagonist, an atr inhibitor and a platinating agent for the treatment of cancer
TW202028239A (zh) 2018-09-28 2020-08-01 美商安進公司 針對可溶性bcma之抗體
MA53811A (fr) 2018-10-03 2022-03-16 Staten Biotechnology B V Anticorps spécifiques à l'apoc3 humaine et du cynomolgus et procédés pour leur utilisation
CN113164780A (zh) 2018-10-10 2021-07-23 泰洛斯治疗公司 抗lap抗体变体及其用途
EP3863670A1 (en) 2018-10-11 2021-08-18 Amgen Inc. Downstream processing of bispecific antibody constructs
AU2019360608A1 (en) 2018-10-15 2021-06-03 Merck Patent Gmbh Combination therapy utilizing DNA alkylating agents and ATR inhibitors
CA3116324A1 (en) 2018-10-18 2020-04-23 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
CN113840621A (zh) 2018-10-24 2021-12-24 德国癌症研究公共权益基金会 疫苗接种及抗体生成平台
WO2020086408A1 (en) 2018-10-26 2020-04-30 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services A high-yield perfusion-based transient gene expression bioprocess
WO2020092455A2 (en) 2018-10-29 2020-05-07 The Broad Institute, Inc. Car t cell transcriptional atlas
AU2019370485A1 (en) 2018-11-02 2021-05-13 Annexon, Inc. Compositions and methods for treating brain injury
CA3117051A1 (en) 2018-11-05 2020-05-14 Genentech, Inc. Methods of producing two chain proteins in prokaryotic host cells
US20220011301A1 (en) 2018-11-16 2022-01-13 Roche Diagnostics Operations, Inc. Streptavidin-coated solid phases with a member of a binding pair
CN113395979A (zh) 2018-11-20 2021-09-14 詹森生物科技公司 用抗il-23特异性抗体治疗银屑病的安全且有效的方法
WO2020118011A1 (en) 2018-12-06 2020-06-11 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Anti-alk2 antibodies and uses thereof
WO2020118293A2 (en) 2018-12-07 2020-06-11 Georgia Tech Research Corporation Antibodies that bind to natively folded myocilin
MA54562A (fr) 2018-12-18 2021-10-27 Janssen Biotech Inc Méthode sûre et efficace de traitement du lupus avec un anticorps anti-il12/il23
WO2020150152A1 (en) 2019-01-14 2020-07-23 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with a pd-1 axis binding antagonist and an rna vaccine
CN113574066A (zh) 2019-01-15 2021-10-29 詹森生物科技公司 用于治疗幼年特发性关节炎的抗tnf抗体组合物和方法
KR20210118878A (ko) 2019-01-23 2021-10-01 얀센 바이오테크 인코포레이티드 건선성 관절염의 치료 방법에 사용하기 위한 항-tnf 항체 조성물
CN113330027A (zh) 2019-01-23 2021-08-31 豪夫迈·罗氏有限公司 在真核宿主细胞中产生多聚体蛋白质的方法
EP3917968A1 (en) 2019-01-30 2021-12-08 Nomocan Pharmaceuticals LLC Antibodies to m(h)dm2/4 and their use in diagnosing and treating cancer
JP2022519649A (ja) 2019-02-08 2022-03-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの診断および治療方法
KR20210133234A (ko) 2019-02-18 2021-11-05 바이오사이토젠 파마슈티컬스 (베이징) 컴퍼니 리미티드 인간화 면역글로불린 유전자좌를 갖는 유전적으로 변형된 비-인간 동물
JP2022530301A (ja) 2019-02-22 2022-06-29 武▲漢▼友芝友生物制▲薬▼有限公司 Ｃｄ３抗原結合性断片及びその使用
EP4378958A2 (en) 2019-02-26 2024-06-05 Inspirna, Inc. High-affinity anti-mertk antibodies and uses thereof
JP2022521773A (ja) 2019-02-27 2022-04-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｔｉｇｉｔ抗体と抗ｃｄ２０抗体又は抗ｃｄ３８抗体とによる処置のための投薬
EP3938384A4 (en) 2019-03-14 2022-12-28 Janssen Biotech, Inc. METHODS OF MANUFACTURING FOR PRODUCING ANTI-IL12/IL23 ANTIBODY COMPOSITIONS
WO2020183269A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Janssen Biotech, Inc. Manufacturing methods for producing anti-tnf antibody compositions
EP3938391A1 (en) 2019-03-14 2022-01-19 Janssen Biotech, Inc. Methods for producing anti-tnf antibody compositions
EP3938392A1 (en) 2019-03-14 2022-01-19 Janssen Biotech, Inc. Methods for producing anti-tnf antibody compositions
MX2021011196A (es) 2019-03-15 2021-10-22 Cartesian Therapeutics Inc Receptores de antigenos quimericos anti-antigeno de maduracion de celulas b (anti-bcma).
CA3134079A1 (en) 2019-03-18 2020-09-24 Janssen Biotech, Inc. Method of treating psoriasis in pediatric subjects with anti-il12/il23 antibody
US11090336B2 (en) 2019-03-27 2021-08-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Tn-MUC1 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy
WO2020198731A2 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Danisco Us Inc Engineered antibodies
US20200407440A1 (en) 2019-04-24 2020-12-31 Magenta Therapeutics, Inc. Amatoxin antibody-drug conjugates and uses thereof
CN114269376A (zh) 2019-05-03 2022-04-01 豪夫迈·罗氏有限公司 用抗pd-l1抗体治疗癌症的方法
US11780911B2 (en) 2019-05-23 2023-10-10 Janssen Biotech, Inc. Method of treating inflammatory bowel disease with a combination therapy of antibodies to IL-23 and TNF alpha
US20200369759A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Fibrogen, Inc. Methods of treatment of muscular dystrophies
AU2020283890A1 (en) 2019-05-30 2021-12-16 Amgen Inc. Engineering the hinge region to drive antibody dimerization
EP3976648A1 (en) 2019-06-03 2022-04-06 Janssen Biotech, Inc. Anti-tnf antibody compositions, and methods for the treatment of psoriatic arthritis
BR112021024401A2 (pt) 2019-06-03 2022-04-19 Janssen Biotech Inc Anticorpos anti-tnf, composições e métodos para o tratamento de espondilite anquilosante ativa
MA56110A (fr) 2019-06-07 2022-04-13 Amgen Inc Constructions de liaison bispécifiques à lieurs clivables de manière sélective
CA3137494A1 (en) 2019-06-13 2020-12-17 Amgen Inc. Automated biomass-based perfusion control in the manufacturing of biologics
AU2020304671A1 (en) 2019-06-28 2022-01-20 Amgen Inc. Anti-CGRP receptor/anti-PAC1 receptor bispecific antigen binding proteins
CN114554841B (zh) 2019-07-01 2024-06-11 特里安尼公司 转基因哺乳动物及其使用方法
BR112021026410A2 (pt) 2019-07-01 2022-02-08 Tonix Pharma Ltd Anticorpos anti-cd154 e usos dos mesmos
US20210000087A1 (en) 2019-07-01 2021-01-07 Trianni, Inc. Transgenic mammals and methods of use thereof
WO2021005009A1 (en) 2019-07-05 2021-01-14 Iomx Therapeutics Ag Antibodies binding igc2 of igsf11 (vsig3) and uses thereof
EP3763737A1 (en) 2019-07-12 2021-01-13 Eberhard Karls Universität Tübingen Binding compounds of penicillin binding protein 2 a
EP4004041A1 (en) 2019-07-26 2022-06-01 Amgen Inc. Anti-il13 antigen binding proteins
WO2021028752A1 (en) 2019-08-15 2021-02-18 Janssen Biotech, Inc. Anti-tfn antibodies for treating type i diabetes
EP3785536B1 (en) 2019-08-28 2022-01-26 Trianni, Inc. Adam6 knockin mice
CR20220076A (es) 2019-08-30 2022-06-24 Agenus Inc Anticuerpos anti-cd96 y sus métodos de uso
CN114206929B (zh) 2019-09-03 2023-12-22 百奥泰生物制药股份有限公司 一种抗tigit免疫抑制剂及应用
CR20220095A (es) 2019-09-04 2022-06-06 Genentech Inc Agentes de unión a cd8 y usos de los mismos
AU2020345787A1 (en) 2019-09-10 2022-03-24 Amgen Inc. Purification method for bispecific antigen-binding polypeptides with enhanced protein L capture dynamic binding capacity
WO2021050645A1 (en) 2019-09-12 2021-03-18 Genentech, Inc. Compositions and methods of treating lupus nephritis
KR20220088428A (ko) 2019-09-26 2022-06-27 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 글리코실화된 ctla-4에 대해 특이적인 항체 및 이의 사용 방법
CR20220127A (es) 2019-09-27 2022-05-27 Genentech Inc Administración de dosis para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1
WO2021072277A1 (en) 2019-10-09 2021-04-15 Stcube & Co. Antibodies specific to glycosylated lag3 and methods of use thereof
US20240108703A1 (en) 2019-10-18 2024-04-04 Immunomic Therapeutics, Inc. Improved LAMP Constructs Comprising Cancer Antigens
TW202128160A (zh) 2019-10-18 2021-08-01 美國加利福尼亞大學董事會 用於治療病原性血管病症之方法及組合物
US20220401481A1 (en) 2019-11-01 2022-12-22 Magenta Therapeutics, Inc. Dosing regimens for the mobilization of hematopoietic stem and progenitor cells
EP4051279A1 (en) 2019-11-01 2022-09-07 Ares Trading S.A. COMBINED INHIBITION OF PD-1, TGFß AND ATM TOGETHER WITH RADIOTHERAPY FOR THE TREATMENT OF CANCER
AU2020379201A1 (en) 2019-11-05 2022-05-26 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 4) Ltd. Combined inhibition of PD-1, TGFβ and TIGIT for the treatment of cancer
JP2022553803A (ja) 2019-11-06 2022-12-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド 血液がんの処置のための診断方法及び治療方法
AU2020380379A1 (en) 2019-11-08 2022-05-26 Amgen Inc. Engineering charge pair mutations for pairing of hetero-IgG molecules
CA3156683A1 (en) 2019-11-13 2021-05-20 Amgen Inc. METHOD FOR REDUCING AGGREGATE FORMATION IN DOWNSTREAM PROCESSING OF BI-SPECIFIC ANTIGEN-BINDING MOLECULES
EP3822288A1 (en) 2019-11-18 2021-05-19 Deutsches Krebsforschungszentrum, Stiftung des öffentlichen Rechts Antibodies targeting, and other modulators of, the cd276 antigen, and uses thereof
CA3160438A1 (en) 2019-11-19 2021-05-27 Amgen Inc. Novel multispecific antibody format
EP3825330A1 (en) 2019-11-19 2021-05-26 International-Drug-Development-Biotech Anti-cd117 antibodies and methods of use thereof
US20220409732A1 (en) 2019-12-02 2022-12-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Peptide-mhc ii protein constructs and uses thereof
IL293386A (en) 2019-12-05 2022-07-01 Alector Llc Methods for using anti-trem2 antibodies
US11897950B2 (en) 2019-12-06 2024-02-13 Augusta University Research Institute, Inc. Osteopontin monoclonal antibodies
WO2021118930A2 (en) 2019-12-09 2021-06-17 Genentech, Inc. Anti-pd-l1 antibody formulations
BR112022011337A2 (pt) 2019-12-12 2022-08-23 Alector Llc Método para tratar e/ou retardar a progressão de uma doença ou lesão em um indivíduo
EP4077392A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Amgen Inc. Mesothelin-targeted cd40 agonistic multispecific antibody constructs for the treatment of solid tumors
AU2020414409A1 (en) 2019-12-27 2022-06-16 Affimed Gmbh Method for the production of bispecific FcyRIIl x CD30 antibody construct
EP4087657A1 (en) 2020-01-08 2022-11-16 Synthis Therapeutics, Inc. Alk5 inhibitor conjugates and uses thereof
US20230093169A1 (en) 2020-01-22 2023-03-23 Amgen Research (Munch) Gmbh Combinations of antibody constructs and inhibitors of cytokine release syndrome and uses thereof
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
JP2023512654A (ja) 2020-01-31 2023-03-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ－１軸結合アンタゴニストおよびｒｎａワクチンを用いてネオエピトープ特異的ｔ細胞を誘導する方法
CN113248611A (zh) 2020-02-13 2021-08-13 湖南华康恒健生物技术有限公司 抗bcma抗体、其药物组合物及应用
JP2023515478A (ja) 2020-02-24 2023-04-13 アレクトル エルエルシー 抗ｔｒｅｍ２抗体の使用方法
US20230126689A1 (en) 2020-03-06 2023-04-27 Go Therapeutics, Inc. Anti-glyco-cd44 antibodies and their uses
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
WO2021183207A1 (en) 2020-03-10 2021-09-16 Massachusetts Institute Of Technology COMPOSITIONS AND METHODS FOR IMMUNOTHERAPY OF NPM1c-POSITIVE CANCER
EP4118113A1 (en) 2020-03-12 2023-01-18 Amgen Inc. Method for treatment and prophylaxis of crs in patients comprising a combination of bispecifc antibodies binding to cds x cancer cell and tnfalpha or il-6 inhibitor
BR112022018111A2 (pt) 2020-03-19 2022-10-25 Amgen Inc Anticorpos contra mucina 17 e usos dos mesmos
US20230203191A1 (en) 2020-03-30 2023-06-29 Danisco Us Inc Engineered antibodies
CN115362171A (zh) 2020-03-31 2022-11-18 百奥泰生物制药股份有限公司 用于治疗冠状病毒的抗体、融合蛋白及其应用
JP2023520515A (ja) 2020-04-03 2023-05-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんに対する治療方法及び診断方法
CA3172451A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Robert Paul Methods of use of anti-trem2 antibodies
US20230272056A1 (en) 2020-04-09 2023-08-31 Merck Sharp & Dohme Llc Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof
EP4136459A1 (en) 2020-04-13 2023-02-22 Abbott Laboratories Methods, complexes and kits for detecting or determining an amount of a ss-coronavirus antibody in a sample
WO2021209458A1 (en) 2020-04-14 2021-10-21 Ares Trading S.A. Combination treatment of cancer
AU2021262744A1 (en) 2020-04-27 2022-10-06 The Regents Of The University Of California Isoform-independent antibodies to lipoprotein(a)
CA3176979A1 (en) 2020-04-27 2021-11-04 Anthony Boitano Methods and compositions for transducing hematopoietic stem and progenitor cells in vivo
EP4143345A1 (en) 2020-04-28 2023-03-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
CA3183756A1 (en) 2020-05-19 2021-11-25 Amgen Inc. Mageb2 binding constructs
EP3915641A1 (en) 2020-05-27 2021-12-01 International-Drug-Development-Biotech Anti-cd5 antibodies and methods of use thereof
EP4157874A2 (en) 2020-05-29 2023-04-05 Amgen Inc. Adverse effects-mitigating administration of a bispecific antibody construct binding to cd33 and cd3
IL298632A (en) 2020-06-02 2023-01-01 Biocytogen Pharmaceuticals Beijing Co Ltd Non-human animals genetically modified with a common light chain immunoglobulin locus
CN115803062A (zh) 2020-06-03 2023-03-14 博泰康医药公司 滋养层细胞表面抗原2(trop-2)抗体
AU2021283933A1 (en) 2020-06-04 2023-01-05 Amgen Inc. Bispecific binding constructs
WO2021249969A1 (en) 2020-06-10 2021-12-16 Merck Patent Gmbh Combination product for the treatment of cancer diseases
WO2021257503A1 (en) 2020-06-16 2021-12-23 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer
MX2022015881A (es) 2020-06-18 2023-01-24 Genentech Inc Tratamiento con anticuerpos anti-tigit y antagonistas de union al eje de pd-1.
CA3187576A1 (en) 2020-06-26 2021-12-30 Amgen Inc. Il-10 muteins and fusion proteins thereof
WO2022006562A1 (en) 2020-07-03 2022-01-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Multispecific coronavirus antibodies
EP4175668A1 (en) 2020-07-06 2023-05-10 iOmx Therapeutics AG Antibodies binding igv of igsf11 (vsig3) and uses thereof
US20230256114A1 (en) 2020-07-07 2023-08-17 Bionecure Therapeutics, Inc. Novel maytansinoids as adc payloads and their use for the treatment of cancer
TW202216778A (zh) 2020-07-15 2022-05-01 美商安進公司 Ｔｉｇｉｔ及ｃｄ１１２ｒ阻斷
EP4185322A2 (en) 2020-07-24 2023-05-31 Amgen Inc. Immunogens derived from sars-cov2 spike protein
MX2023001157A (es) 2020-07-31 2023-02-22 Genentech Inc Formulaciones de anticuerpo anti-integrina beta7 y dispositivos.
CN116568824A (zh) 2020-08-03 2023-08-08 基因泰克公司 淋巴瘤的诊断和治疗方法
EP4193149A1 (en) 2020-08-04 2023-06-14 Abbott Laboratories Improved methods and kits for detecting sars-cov-2 protein in a sample
TW202214698A (zh) 2020-08-07 2022-04-16 大陸商百奧泰生物製藥股份有限公司 抗pd-l1抗體及其應用
WO2022036146A1 (en) 2020-08-12 2022-02-17 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
US20230322955A1 (en) 2020-08-20 2023-10-12 Amgen Inc. Antigen binding proteins with non-canonical disulfide in fab region
CN114106173A (zh) 2020-08-26 2022-03-01 上海泰槿生物技术有限公司 抗ox40抗体、其药物组合物及应用
CN116113707A (zh) 2020-08-31 2023-05-12 基因泰克公司 用于产生抗体的方法
CA3192526A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Rutgers, The State University Of New Jersey Sars-cov-2 vaccines and antibodies
AU2021342159A1 (en) 2020-09-11 2023-03-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Identification and production of antigen-specific antibodies
US20230372484A1 (en) 2020-09-14 2023-11-23 Vor Biopharma Inc. Chimeric antigen receptors for treatment of cancer
JP2023544769A (ja) 2020-10-07 2023-10-25 アムジエン・インコーポレーテツド 多重特異性抗体の構築のためのビルディングブロックの合理的選択
WO2022074206A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Affimed Gmbh Trispecific binders
US20230382978A1 (en) 2020-10-15 2023-11-30 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Antibody specific for sars-cov-2 receptor binding domain and therapeutic methods
WO2022087274A1 (en) 2020-10-21 2022-04-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibodies that neutralize type-i interferon (ifn) activity
WO2022093981A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists
AU2021372815A1 (en) 2020-11-02 2023-06-22 Ares Trading S.A. Combination treatment of cancer
WO2022090455A1 (en) 2020-11-02 2022-05-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Sars-cov-2 nucleocapsid antibodies
CA3196550A1 (en) 2020-11-02 2022-05-05 Yan Lan Combination treatment of cancer
KR20230098317A (ko) 2020-11-03 2023-07-03 도이체스크레브스포르슝스젠트룸스티프퉁데스외펜트리헨레크츠 표적 세포가 제한되는, 공동자극, 이중특이적 및 2가 항-cd28 항체
EP3992205A1 (en) 2020-11-03 2022-05-04 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Sars coronavirus-2 spike protein binding compounds
US20240067728A1 (en) 2020-11-06 2024-02-29 Bio-Thera Solutions, Ltd. Bispecific antibody and use thereof
JP2023548345A (ja) 2020-11-06 2023-11-16 アムジエン・インコーポレーテツド クリッピング率の低減した抗原結合ドメイン
JP2023547662A (ja) 2020-11-06 2023-11-13 アムジェン リサーチ （ミュニック） ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｌｄｎ６及びｃｄ３に選択的に結合するポリペプチド構築物
EP4240768A2 (en) 2020-11-06 2023-09-13 Amgen Inc. Multitargeting bispecific antigen-binding molecules of increased selectivity
KR20230104229A (ko) 2020-11-06 2023-07-07 암젠 인크 Cd3에 결합하는 폴리펩티드 구축물
US20240002545A1 (en) 2020-11-10 2024-01-04 Amgen Inc. Novel linkers of multispecific antigen binding domains
EP4253415A1 (en) 2020-11-12 2023-10-04 Mabwell (Shanghai) Bioscience Co., Ltd. Antibody and preparation method therefor
WO2022106205A1 (en) 2020-11-18 2022-05-27 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Corona virus spike protein binding compounds
WO2022119841A1 (en) 2020-12-01 2022-06-09 Abbott Laboratories Use of one or more biomarkers to determine traumatic brain injury (tbi) in a subject having received a head computerized tomography scan that is negative for a tbi
WO2023102384A1 (en) 2021-11-30 2023-06-08 Abbott Laboratories Use of one or more biomarkers to determine traumatic brain injury (tbi) in a subject having received a head computerized tomography scan that is negative for a tbi
AU2021393456A1 (en) 2020-12-03 2023-06-29 Amgen Inc. Immunoglobuline constructs with multiple binding domains
KR20230150779A (ko) 2020-12-09 2023-10-31 트리아니, 인코포레이티드 중쇄-단독 항체
IL303626A (en) 2020-12-16 2023-08-01 Regeneron Pharma Mice expressing human FC alpha receptors
MX2023007401A (es) 2020-12-23 2023-07-06 Regeneron Pharma Acidos nucleicos que codifican anticuerpos modificados por anclaje y usos de los mismos.
WO2022140797A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Immunowake Inc. Immunocytokines and uses thereof
WO2022147147A1 (en) 2020-12-30 2022-07-07 Abbott Laboratories Methods for determining sars-cov-2 antigen and anti-sars-cov-2 antibody in a sample
EP4274587A1 (en) 2021-01-06 2023-11-15 Tonix Pharma Limited Methods of inducing immune tolerance with modified anti-cd154 antibodies
AR124681A1 (es) 2021-01-20 2023-04-26 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
WO2022162203A1 (en) 2021-01-28 2022-08-04 Vaccinvent Gmbh Method and means for modulating b-cell mediated immune responses
EP4284422A1 (en) 2021-01-28 2023-12-06 Vaccinvent GmbH Method and means for modulating b-cell mediated immune responses
CN117120084A (zh) 2021-01-28 2023-11-24 维肯芬特有限责任公司 用于调节b细胞介导的免疫应答的方法和手段
JP2024512324A (ja) 2021-03-05 2024-03-19 ジーオー セラピューティクス，インコーポレイテッド 抗グリコｃｄ４４抗体およびその使用
KR20230148226A (ko) 2021-03-10 2023-10-24 이뮤노웨이크 인크. 면역조절 분자 및 이의 용도
IL305802A (en) 2021-03-12 2023-11-01 Janssen Biotech Inc A safe and effective method for the treatment of rheumatoid arthritis with a specific anti-IL23 antibody
MX2023010697A (es) 2021-03-12 2023-11-23 Janssen Biotech Inc Método para tratar pacientes con artritis psoriásica con respuesta inadecuada a la terapia de tnf con anticuerpo específico anti-il23.
MX2023010812A (es) 2021-03-15 2023-09-27 Genentech Inc Composiciones y metodos para tratar la nefritis lupica.
EP4308694A1 (en) 2021-03-16 2024-01-24 Magenta Therapeutics, Inc. Dosing regimens for hematopoietic stem cell mobilization for stem cell transplants in multiple myeloma patients
TW202313681A (zh) 2021-04-02 2023-04-01 美商安進公司 Ｍａｇｅｂ２結合構建體
EP4314068A1 (en) 2021-04-02 2024-02-07 The Regents Of The University Of California Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof
JP2024513246A (ja) 2021-04-09 2024-03-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｒａｆ阻害剤及びｐｄ－１軸阻害剤を用いた併用治療
US20240182600A1 (en) 2021-04-20 2024-06-06 Amgen Inc. Balanced Charge Distribution in Electrostatic Steering of Chain Pairing in Multi-specific and Monovalent IgG Molecule Assembly
EP4330281A1 (en) 2021-04-29 2024-03-06 Amgen Inc. Methods for reducing low molecular weight species of recombinantly-produced proteins
EP4333900A2 (en) 2021-05-03 2024-03-13 Merck Patent GmbH Her2 targeting fc antigen binding fragment-drug conjugates
US20220372168A1 (en) 2021-05-04 2022-11-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Multispecific fgf21 receptor agonists and their uses
CN117440753A (zh) 2021-05-05 2024-01-23 特里安尼公司 表达嵌合马科动物-啮齿动物抗体的转基因啮齿动物及其使用方法
AU2022269312A1 (en) 2021-05-06 2023-10-19 Amgen Research (Munich) Gmbh Cd20 and cd22 targeting antigen-binding molecules for use in proliferative diseases
WO2022235940A1 (en) 2021-05-06 2022-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against alk and methods of use thereof
CA3216320A1 (en) 2021-05-18 2022-11-24 Abbott Laboratories Methods of evaluating brain injury in a pediatric subject
EP4346905A1 (en) 2021-05-25 2024-04-10 Merck Patent GmbH Egfr targeting fc antigen binding fragment-drug conjugates
JP2024520764A (ja) 2021-06-07 2024-05-24 アレス トレーディング ソシエテ アノニム 癌の組み合わせ処置
US20240118279A1 (en) 2021-06-14 2024-04-11 Abbott Laboratories Methods of diagnosing or aiding in diagnosis of brain injury caused by acoustic energy, electromagnetic energy, an over pressurization wave, and/or blast wind
CA3218481A1 (en) 2021-06-14 2022-12-22 argenx BV Anti-il-9 antibodies and methods of use thereof
AU2022297535A1 (en) 2021-06-25 2024-01-04 Amgen Inc. Treatment of cardiovascular disease with trem-1 antigen binding proteins
EP4367137A1 (en) 2021-07-09 2024-05-15 Janssen Biotech, Inc. Manufacturing methods for producing anti-tnf antibody compositions
AU2022306144A1 (en) 2021-07-09 2024-02-22 Janssen Biotech, Inc. Manufacturing methods for producing anti-tnf antibody compositions
IL309987A (en) 2021-07-09 2024-03-01 Janssen Biotech Inc Production methods for the production of anti-IL12/IL23 antibody compositions
WO2023010118A1 (en) 2021-07-29 2023-02-02 Vor Biopharma Inc. Nfat-responsive reporter systems for assessing chimeric antigen receptor activation and methods of making and using the same
AU2022320948A1 (en) 2021-07-30 2024-01-18 Affimed Gmbh Duplexbodies
AU2022324456A1 (en) 2021-08-05 2024-02-15 Go Therapeutics, Inc. Anti-glyco-muc4 antibodies and their uses
WO2023018803A1 (en) 2021-08-10 2023-02-16 Byomass Inc. Anti-gdf15 antibodies, compositions and uses thereof
KR20240057457A (ko) 2021-08-16 2024-05-02 헤모제닉스 파마슈티컬스 엘엘씨 항-flt3 항체, car, car t 세포 및 사용 방법
IL310861A (en) 2021-08-17 2024-04-01 Hemogenyx Pharmaceuticals Llc Bispecific antibodies against FLT3 and CD3 and methods of use
CA3230038A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 Hongwei Zhang Methods and systems of diagnosing brain injury
WO2023034569A1 (en) 2021-09-03 2023-03-09 Go Therapeutics, Inc. Anti-glyco-cmet antibodies and their uses
WO2023034571A1 (en) 2021-09-03 2023-03-09 Go Therapeutics, Inc. Anti-glyco-lamp1 antibodies and their uses
WO2023051663A1 (zh) 2021-09-30 2023-04-06 百奥泰生物制药股份有限公司 抗b7-h3抗体及其应用
CA3232176A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Beth MCQUISTON Methods and systems of diagnosing brain injury
AU2022357559A1 (en) 2021-10-01 2024-05-02 Abcellera Biologics Inc. Transgenic rodents for cell line identification and enrichment
AU2022373330A1 (en) 2021-10-18 2024-05-16 Adimab, Llc Anti-activin a antibodies, compositions and uses thereof
WO2023072904A1 (en) 2021-10-26 2023-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Monoclonal antibodies specific for sars-cov-2 rbd
IL312401A (en) 2021-10-29 2024-06-01 Janssen Biotech Inc Methods for treating Crohn's disease with a specific anti-IL23 antibody
AR127568A1 (es) 2021-11-03 2024-02-07 Affimed Gmbh Ligandos biespecíficos de cd16a
AU2022381918A1 (en) 2021-11-03 2024-06-13 Affimed Gmbh Bispecific cd16a binders
WO2023081898A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Alector Llc Soluble cd33 as a biomarker for anti-cd33 efficacy
CA3235395A1 (en) 2021-11-10 2023-05-19 Peter Burrows Transgenic mammals and methods of use thereof
CA3238377A1 (en) 2021-11-15 2023-05-19 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody
WO2023095000A1 (en) 2021-11-23 2023-06-01 Janssen Biotech, Inc. Method of treating ulcerative colitis with anti-il23 specific antibody
CA3238936A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Wayne A. Marasco Antibodies against ctla-4 and methods of use thereof
WO2023111168A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 F. Hoffmann-La Roche Ag A novel antibody for detection of amyloid beta 42 (aβ42)
WO2023114543A2 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Platform for antibody discovery
WO2023114978A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Abbott Laboratories Systems and methods for determining uch-l1, gfap, and other biomarkers in blood samples
WO2023114544A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies and uses thereof
WO2023122213A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Byomass Inc. Targeting gdf15-gfral pathway cross-reference to related applications
US20230213536A1 (en) 2021-12-28 2023-07-06 Abbott Laboratories Use of biomarkers to determine sub-acute traumatic brain injury (tbi) in a subject having received a head computerized tomography (ct) scan that is negative for a tbi or no head ct scan
WO2023137161A1 (en) 2022-01-14 2023-07-20 Amgen Inc. Triple blockade of tigit, cd112r, and pd-l1
WO2023139292A1 (en) 2022-01-24 2023-07-27 Cambridge Enterprise Limited Tau therapy
WO2023147107A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Byomass Inc. Myeloproliferative conditions
WO2023150652A1 (en) 2022-02-04 2023-08-10 Abbott Laboratories Lateral flow methods, assays, and devices for detecting the presence or measuring the amount of ubiquitin carboxy-terminal hydrolase l1 and/or glial fibrillary acidic protein in a sample
WO2023164516A1 (en) 2022-02-23 2023-08-31 Alector Llc Methods of use of anti-trem2 antibodies
WO2023169896A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Astrazeneca Ab BINDING MOLECULES AGAINST FRα
WO2023170216A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Astrazeneca Ab A SCORING METHOD FOR AN ANTI-FRα ANTIBODY-DRUG CONJUGATE THERAPY
EP4245772A1 (en) 2022-03-18 2023-09-20 Netris Pharma Anti-netrin-1 antibody to treat liver inflammation
EP4249509A1 (en) 2022-03-22 2023-09-27 Netris Pharma Anti-netrin-1 antibody against arthritis-associated pain
WO2023186968A1 (en) 2022-03-29 2023-10-05 Netris Pharma Novel mcl-1 inhibitor and combination of mcl-1 and a bh3 mimetic, such as a bcl-2 inhibitor
WO2023187707A1 (en) 2022-03-30 2023-10-05 Janssen Biotech, Inc. Method of treating mild to moderate psoriasis with il-23 specific antibody
US20230355792A1 (en) 2022-04-07 2023-11-09 Heidelberg Pharma Research Gmbh Methods of improving the therapeutic index
WO2023201201A1 (en) 2022-04-10 2023-10-19 Immunomic Therapeutics, Inc. Bicistronic lamp constructs comprising immune response enhancing genes and methods of use thereof
WO2023215498A2 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Modernatx, Inc. Compositions and methods for cd28 antagonism
TW202346368A (zh) 2022-05-12 2023-12-01 德商安美基研究（慕尼黑）公司 具有增加的選擇性的多鏈多靶向性雙特異性抗原結合分子
WO2023223265A1 (en) 2022-05-18 2023-11-23 Janssen Biotech, Inc. Method for evaluating and treating psoriatic arthritis with il23 antibody
WO2023235415A1 (en) 2022-06-01 2023-12-07 Genentech, Inc. Method to identify a patient with an increased likelihood of chemotherapy-induced peripheral neuropathy
WO2023240109A1 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Multispecific molecules for modulating t-cell activity, and uses thereof
WO2023240124A1 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Pseudotyped viral particles for targeting tcr-expressing cells
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
WO2024006876A1 (en) 2022-06-29 2024-01-04 Abbott Laboratories Magnetic point-of-care systems and assays for determining gfap in biological samples
WO2024015953A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Danisco Us Inc. Methods for producing monoclonal antibodies
WO2024039672A2 (en) 2022-08-15 2024-02-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against msln and methods of use thereof
WO2024039670A1 (en) 2022-08-15 2024-02-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against cldn4 and methods of use thereof
US20240092859A1 (en) 2022-08-18 2024-03-21 Immunocore Ltd T cell receptors and fusion proteins thereof
WO2024059675A2 (en) 2022-09-14 2024-03-21 Amgen Inc. Bispecific molecule stabilizing composition
WO2024059708A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Abbott Laboratories Biomarkers and methods for differentiating between mild and supermild traumatic brain injury
WO2024097639A1 (en) 2022-10-31 2024-05-10 Modernatx, Inc. Hsa-binding antibodies and binding proteins and uses thereof
WO2024097441A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Kira Pharmaceuticals (Us) Llc Anti-c5 antibody fused to factor h for use in the treatment of complement-mediated diseases
WO2024097796A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Kira Pharmaceuticals (Us) Llc Anti-c5 antibody fused to factor h for use in the treatment of complement-mediated diseases
WO2024102734A1 (en) 2022-11-08 2024-05-16 Genentech, Inc. Compositions and methods of treating childhood onset idiopathic nephrotic syndrome
WO2024110898A1 (en) 2022-11-22 2024-05-30 Janssen Biotech, Inc. Method of treating ulcerative colitis with anti-il23 specific antibody
WO2024118866A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 Modernatx, Inc. Gpc3-specific antibodies, binding domains, and related proteins and uses thereof

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3180111A (en) 1962-11-05 1965-04-27 United Aircraft Corp Combined insulating and cooling blanket
US3180193A (en) 1963-02-25 1965-04-27 Benedict David Machines for cutting lengths of strip material
CU22545A1 (es) * 1994-11-18 1999-03-31 Centro Inmunologia Molecular Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico
US5286647A (en) 1982-05-21 1994-02-15 University Of California Human-human hybridomas for neoplasms
US5672347A (en) * 1984-07-05 1997-09-30 Genentech, Inc. Tumor necrosis factor antagonists and their use
DE3631229A1 (de) * 1986-09-13 1988-03-24 Basf Ag Monoklonale antikoerper gegen humanen tumornekrosefaktor (tnf) und deren verwendung
US4950599A (en) 1987-01-29 1990-08-21 Wolf Bertling Method for exchanging homologous DNA sequences in a cell using polyoma encapsulated DNA fragments
FR2637613B1 (fr) 1987-06-19 1991-09-27 Transgene Sa Procede de preparation de lignees cellulaires stables pour la production de proteines determinees, a partir d'animaux transgeniques; lignees cellulaires tumorales et proteines obtenues
US4959313A (en) 1987-06-22 1990-09-25 The Jackson Laboratory Cellular enhancer for expressing genes in undifferentiated stem cells
US5204244A (en) 1987-10-27 1993-04-20 Oncogen Production of chimeric antibodies by homologous recombination
DE3853201T2 (de) 1987-12-23 1995-09-14 Univ Leland Stanford Junior Schimäre immunkompromittierende Säugetiere und ihre Verwendung.
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
WO1991000906A1 (en) * 1989-07-12 1991-01-24 Genetics Institute, Inc. Chimeric and transgenic animals capable of producing human antibodies
US5605690A (en) * 1989-09-05 1997-02-25 Immunex Corporation Methods of lowering active TNF-α levels in mammals using tumor necrosis factor receptor
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
SG48759A1 (en) 1990-01-12 2002-07-23 Abgenix Inc Generation of xenogenic antibodies
JP3008208B2 (ja) 1990-06-01 2000-02-14 武田薬品工業株式会社 新規ハイブリドーマ，その製造法および生理活性物質の製造法
FR2664073A1 (fr) 1990-06-29 1992-01-03 Thomson Csf Moyens de marquage d'objets, procede de realisation et dispositif de lecture.
US6255458B1 (en) 1990-08-29 2001-07-03 Genpharm International High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US6300129B1 (en) 1990-08-29 2001-10-09 Genpharm International Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
DE69133476T2 (de) * 1990-08-29 2006-01-05 GenPharm International, Inc., Palo Alto Transgene Mäuse fähig zur Produktion heterologer Antikörper
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
CA2082160C (en) 1991-03-06 2003-05-06 Mary M. Bendig Humanised and chimeric monoclonal antibodies
US5919452A (en) * 1991-03-18 1999-07-06 New York University Methods of treating TNFα-mediated disease using chimeric anti-TNF antibodies
US5656272A (en) * 1991-03-18 1997-08-12 New York University Medical Center Methods of treating TNF-α-mediated Crohn's disease using chimeric anti-TNF antibodies
AU2235992A (en) 1991-06-14 1993-01-12 Genpharm International, Inc. Transgenic immunodeficient non-human animals
GB9119338D0 (en) 1991-09-10 1991-10-23 Inst Of Animal Physiology And Control of gene expression
EP0746609A4 (en) 1991-12-17 1997-12-17 Genpharm Int NON-HUMAN TRANSGENIC ANIMALS CAPABLE OF PRODUCING HETEROLOGOUS ANTIBODIES
AU4541093A (en) 1992-06-18 1994-01-24 Genpharm International, Inc. Methods for producing transgenic non-human animals harboring a yeast artificial chromosome
NZ255101A (en) 1992-07-24 1997-08-22 Cell Genesys Inc A yeast artificial chromosome (yac) vector containing an hprt minigene expressible in murine stem cells and genetically modified rodent therefor
ES2159529T5 (es) * 1993-03-05 2011-03-09 Bayer Corporation Anticuerpos monoclonales humanos anti-tnf alfa.
EP0754225A4 (en) * 1993-04-26 2001-01-31 Genpharm Int HETEROLOGIC ANTIBODY-PRODUCING TRANSGENIC NON-HUMAN ANIMALS
US5625825A (en) 1993-10-21 1997-04-29 Lsi Logic Corporation Random number generating apparatus for an interface unit of a carrier sense with multiple access and collision detect (CSMA/CD) ethernet data network
US5707622A (en) 1994-03-03 1998-01-13 Genentech, Inc. Methods for treating ulcerative colitis
WO1995025167A1 (en) * 1994-03-17 1995-09-21 Merck Patent Gmbh Anti-egfr single-chain fvs and anti-egfr antibodies
EP1978033A3 (en) * 1995-04-27 2008-12-24 Amgen Fremont Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
EP0823941A4 (en) * 1995-04-28 2001-09-19 Abgenix Inc HUMAN ANTIBODIES DERIVED FROM IMMUNIZED XENO MOUSES
US6090382A (en) * 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
DK0942968T3 (da) * 1996-12-03 2008-06-23 Amgen Fremont Inc Fuldt humane antistoffer, der binder EGFR
TWI255853B (en) 1998-08-21 2006-06-01 Kirin Brewery Method for modifying chromosomes
GB9823930D0 (en) 1998-11-03 1998-12-30 Babraham Inst Murine expression of human ig\ locus
EP1391511B1 (en) 2001-05-11 2008-06-11 Kirin Pharma Kabushiki Kaisha Artificial human chromosome containing human antibody lambda light chain gene
US8359965B2 (en) 2007-09-17 2013-01-29 Oxford J Craig Apparatus and method for broad spectrum radiation attenuation
IL226488A (en) 2013-05-21 2016-07-31 Aspect Imaging Ltd Baby crib
JP6071725B2 (ja) 2013-04-23 2017-02-01 カルソニックカンセイ株式会社 電気自動車の駆動力制御装置
US9605925B1 (en) 2015-03-12 2017-03-28 Josh M. McRoberts Bump fire grip
US11284893B2 (en) 2019-04-02 2022-03-29 Covidien Lp Stapling device with articulating tool assembly

Also Published As

Publication number Publication date
EP2305027A3 (en) 2011-04-20
ATE549918T1 (de) 2012-04-15
CA2616914C (en) 2012-05-29
EP2305027A2 (en) 2011-04-06
EP0942968B1 (en) 2008-02-27
KR20000057347A (ko) 2000-09-15
WO1998024893A2 (en) 1998-06-11
EP1500329A2 (en) 2005-01-26
CA2273194A1 (en) 1998-06-11
CA2722378C (en) 2015-02-03
US20080098490A1 (en) 2008-04-24
HK1074348A1 (en) 2005-11-11
EP1500329A3 (en) 2005-10-12
US20150250152A1 (en) 2015-09-10
KR20050042792A (ko) 2005-05-10
JP2008194058A (ja) 2008-08-28
US20080235814A1 (en) 2008-09-25
ATE387495T1 (de) 2008-03-15
JP4808412B2 (ja) 2011-11-02
US8809051B2 (en) 2014-08-19
DK0942968T3 (da) 2008-06-23
EP0942968A2 (en) 1999-09-22
JP2011212019A (ja) 2011-10-27
WO1998024893A3 (en) 1998-08-20
PT942968E (pt) 2008-03-27
HK1022720A1 (en) 2000-08-18
JP2008301818A (ja) 2008-12-18
ES2301183T3 (es) 2008-06-16
EP2314625A8 (en) 2011-06-22
CA2722378A1 (en) 1998-06-11
AU5702298A (en) 1998-06-29
JP4215172B2 (ja) 2009-01-28
JP4195077B1 (ja) 2008-12-10
DE69738539D1 (de) 2008-04-10
CA2616914A1 (en) 1998-06-11
EP2305027B1 (en) 2014-07-02
ES2384942T3 (es) 2012-07-16
EP2314625A3 (en) 2011-06-29
DK1500329T3 (da) 2012-07-09
KR100643058B1 (ko) 2006-11-13
PT1500329E (pt) 2012-06-18
US20030070185A1 (en) 2003-04-10
EP1500329B1 (en) 2012-03-21
JP2001505059A (ja) 2001-04-17
CA2273194C (en) 2011-02-01
JP2005224242A (ja) 2005-08-25
DE69738539T2 (de) 2009-03-26
EP2314625A1 (en) 2011-04-27
EP1972194A1 (en) 2008-09-24
EP2314625B1 (en) 2014-05-07
US7064244B2 (en) 2006-06-20
KR100942002B1 (ko) 2010-02-12
US7820877B2 (en) 2010-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100942002B1 (ko) 복수의 ｖｈ 및 ｖｋ 부위를 함유하는 사람 면역글로불린 유전자좌를 갖는 형질전환된 포유류 및 이로부터 생성된 항체
Mendez et al. Functional transplant of megabase human immunoglobulin loci recapitulates human antibody response in mice
EP2319301A2 (en) Transgenic animals bearing human Ig lambda light chain genes
KR20020019071A (ko) 비동족형 전환 영역에 의해 사람 항체의 특정 이소타입을생산하는 유전자도입된 동물
AU2005202768B2 (en) Transgenic Mammals Having Human IG LOCI Including Plural Vh and Vk Regions and Antibodies Produced Therefrom
AU2008200005B2 (en) Transgenic Mammals Having Human Ig Loci Including Plural Vh and Vk Regions and Antibodies Produced Therefrom
AU2012211512A1 (en) Transgenic Mammals Having Human Ig Loci Including Plural Vh and Vk Regions and Antibodies Produced Therefrom

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
WITB Written withdrawal of application