KR20180128496A - 글로보 계열 항원을 통한 면역 활성화 또는 면역 조정에 의한 암 면역요법 - Google Patents

글로보 계열 항원을 통한 면역 활성화 또는 면역 조정에 의한 암 면역요법 Download PDF

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요우에-콩 슈에
첸-신 리앙
페이웬 유
췐-첸 첸
쳉-더 토니 유
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오비아이 파머 인코퍼레이티드
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Abstract

본 개시내용은 암 환자에 대한 면역요법의 방법을 제공하며, 글로보 계열 항원 (즉, 글로보 H, 스테이지-특이적 배아 항원 3 "SSEA3" 및 스테이지-특이적 배아 항원 4 "SSEA4")에 대한 백신을 투여하는 것을 포함한다. 구체적으로, 상기 방법은 전이성 유방암을 갖는 환자에서 글로보 H-KLH (OBI-822)를 투여하는 것을 포함한다. 본 개시내용은 또한 면역요법에 대한 치료 후보로서 적합한 암 환자를 선별하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 또한, 본 개시내용은 이러한 치료 및 진단 레지멘을 초점화하는데 유용한 글로보 계열 항원 및 관련된 바이오마커에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 (mAb)를 포함한 치료제를 제공한다.

Description

글로보 계열 항원을 통한 면역 활성화 또는 면역 조정에 의한 암 면역요법
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 미국 가특허 출원 번호 62/326,623 (2016년 4월 22일 출원), 62/343,530 (2016년 5월 31일 출원), 62/345,755 (2016년 6월 4일 출원) 및 62/381,875 (2016년 8월 31일 출원)의 우선권을 주장한다. 상기 언급된 출원의 전체내용은 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 출원은 환자에게 글로보(Globo) 계열 항원에 대한 백신을 투여하는 것을 포함하는, 암 환자의 면역요법을 위한 방법에 관한 것이다.
탄수화물 항원 글로보 H (Fucα1→2 Galβ1→3 GalNAcβ1→3 Galα1→4 Galβ1→4 Glc)는 처음에 세라마이드-연결된 당지질로서 단리되었으며, 1984년에 하코모리(Hakomori) 등에 의해 유방암 MCF-7 세포로부터 확인되었다 (Bremer E G, et al. (1984) J Biol Chem 259:14773-14777). 항-글로보 H 모노클로날 항체로의 추가의 연구는 글로보 H가 전립선, 위, 췌장, 폐, 난소 및 결장암을 포함한 많은 다른 암 상에 존재하였으며, 면역계에 용이하게 접근가능하지 않은 정상 분비 조직의 내강 표면 상에서의 단지 최소 발현을 제시하였다 (Ragupathi G, et al. (1997) Angew Chem Int Ed 36:125-128). 또한, 유방암 환자의 혈청은 높은 수준의 항-글로보 H 항체를 함유함이 확립된 바 있다 (Gilewski T et al. (2001) Proc Natl Acad Sci USA 98:3270-3275; Huang C-Y, et al. (2006) Proc Natl Acad Sci USA 103:15-20; Wang C-C, et al. (2008) Proc Natl Acad Sci USA 105(33):11661-11666). 글로보 H-양성 종양을 갖는 환자는 글로보 H-음성 종양을 갖는 환자에 비해 보다 짧은 생존을 제시하였다 (Chang, Y-J, et al. (2007) Proc Natl Acad Sci USA 104(25):10299-10304). 이들 발견은 글로보 H, 즉, 헥사사카라이드 에피토프를 암 백신 개발을 위한 매력적인 종양 마커 및 실현가능한 표적으로 만들었다.
본 개시내용의 측면 및 실시양태는 대상체의 생존이 개선되도록, 글로보 계열 항원 상호작용을 조정함으로써 생존 (전체 생존 및/또는 무진행 생존을 포함함)을 개선시키는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 면역 반응 (IgG 및/또는 IgM)을 유도하는/조정하는데 유용한 글로보 계열 항원 표적화 면역원성 작용제 (예를 들어, OBI-822)를 투여하는 것을 포함하는 면역요법에 의해 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 글로보 계열 항원 표적화 면역원성 작용제는 예를 들어, OBI-822이다. 본 발명자들의 이전의 PCT 특허 출원 (공개 번호: WO2015159118A2 및 WO2016044326A1)을 참조한다. 이들 출원 개시내용은 글로보 H-KLH 당접합체 (OBI-822) 및/또는 치료 아주반트 (OBI-821/OBI-834)를 포함하는 면역원성/치료 조성물 뿐만 아니라 증식성 질환, 예컨대 암을 치료하기 위한 그의 제조 및 사용 방법을 포괄한다. 치료 조성물은 부분적으로 손상된 또는 비정상 세포, 예컨대 암 세포에 의해 제기된 위험으로부터 면역계를 통해 그 자신을 보호하는 신체의 자연적 능력을 신장시키기 위한 암 백신으로서 작용하는 것으로 구상된다.
한 실시양태에서, 면역원성 작용제는 OBI-822 및 관련된 변이체를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 면역 반응은 글로보 H 계열 항원/종양에 대해 지정된 IgG (하위부류 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4를 포함함), IgM, CTL (세포독성 림프구)을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 임상적으로 유의미한 유익은 무진행 생존; 전체 생존; (내약성이 양호한 및/또는 주요 안전성 문제가 없는); 객관적 반응률; 진행까지의 시간; 무질환 생존; 종양 반응; 삶의 질의 개선; 고형 종양의 크기의 감소, 및/또는 종양 연관된 항원 (주로 글로보 H 또는 이를 포함함)의 감소에 있어서의 조정을 포함할 수 있다.
특정 측면에서, 투여 레지멘은 하기를 포함할 수 있다: 백신을 2회 이상 (예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과) 투여하는 것; 2회의 연속적 투여 사이의 시간 간격 및/또는 투약량 레지멘을 조정하는 것; 투여의 경로를 조정하는 것 및/또는 주사 부위/투여의 위치를 변경/교대하는 것 또는 상기 중 임의의 것의 임의의 조합, 그에 의해 각각의 투여는 면역 반응을 증가시킴 [예를 들어 역가 - IgG 및/또는 IgM Ab 양, 및/또는 친화도/결합력을 증가시킴; 글로보 H 항원-접합체의 글로보 H 부분의 덜 면역원성인 부위 (예를 들어, 접합체에서 덜 접근가능할 수 있는 글로보 H 항원의 부분)로의 Ab의 유도]. 특정 측면에서, 주사는 면역 반응 부스터 작용제의 첨가에 의해 변경 및/또는 보충될 수 있다.
특정 측면에서, 글로보 계열 항원 상호작용의 조정은 다중 라운드의 백신접종으로 증가된 친화도를 갖는 항-글로보 H 항체의 유도; 글로보 H 계열 종양 항원으로의 B 세포의 배 중심의 확대; 고 친화도 항-글로보 H 항체를 함유하는 배 중심의 우선적 확대; 단일 (또는 항원에의 노출의 낮은 반복)로의 유의미한 반응을 생성하기에 충분한 수로 통상적으로 존재하지 않는 낮은 빈도 B 세포의 유도 (예를 들어, 이들은 소수의 항체가 결합하는 에피토프에 결합할 수 있음); 항체 분비 형질 세포 ("항체 분비 형질 세포"는 B 세포가 그것으로 분화하는 것임) 및 항종양 반응의 장기 유지에 중요할 수 있는 기억 B 세포의 확대; Ab 부류 변환의 동역학의 증가 [우수한 T 세포 조력자 기능이 필요하거나, B 세포는 IgG로 변환되지 않을 것임]; 항체 반응의 동역학의 증가 (예를 들어, 연속적 백신접종은 KLH에의 접합 없이, 시클로포스파미드의 공동-투여 없이, 및/또는 반복된 백신접종 없이 얻어진 것보다 항체의 보다 급속한 확대를 유발할 수 있음); 상기 항종양 반응의 발생 및 유지를 방해하는 Treg 활성의 감소; 종양 살해를 위한 항체-의존성 세포성 세포독성 (ADCC) 및 보체-의존성 세포독성 (CDC)의 유도; CDC 및 ADCC 매개된 종양 세포 살해를 도출하기 위한 항-글로보 계열 항원 IgM/IgG 면역 반응의 유도; 트랜슬린-연관된 인자 X (TRAX)-의존성 혈관신생을 차단하기 위한 종양 세포로부터 흘러나오는 글로보 계열 항원-세라마이드를 트래핑하기 위한 항-글로보 계열 항원 항체의 유도; 글로보 계열 항원-세라마이드 유도된 Notch 1-의존성 면역억제를 차단하고, 그에 의해 T 세포 증식 및 시토카인 생산을 증진시키기 위한 항-글로보 계열 항원 항체의 유도; 아폽토시스를 유발하기 위한 항-글로보 계열 항원 항체의 유도; 글로보 계열 항원 유도된 혈관신생의 억제; 아폽토시스를 유도하기 위한 OBI-822 백신접종; CTL (세포독성 림프구)의 유도를 포함할 수 있다.
도 1. OBI-822: 능동 암 면역요법은 종양 살해를 위해 ADCC 및 CDC를 유도한다. OBI-822에 의한 글로보 H-세라마이드 고갈은 TRAX-의존성 혈관신생을 효과적으로 차단하고, 종양 퇴행을 달성한다. 종양-분비된 가용성 인자는 내피 세포 상의 그들의 각각의 수용체에 결합하고, 포스포리파제 C (PLC) 활성화 및 세포내 칼슘 방출을 촉발시키고, 내피 세포의 증식, 이동, 및 관 형성을 촉진시킨다. PLC는 혈관신생의 초기 스테이지를 유도하는 제2 메신저의 "초기 생성자"로서 기능한다. PLC 활성은 PLCβ1 활성을 차단하는 트랜슬린-연관된 인자 X (TRAX)를 포함한 몇몇 결합 상대에 의해 조절된다. 이 사건의 분자 메카니즘은 TRAX에의 글로보-H 세라마이드의 결합과 함께 결과적인 PLCβ1의 방출 및 활성화를 포함한다.
도 2. OBI-822는 글로보 H-세라마이드를 고갈시키며, 이는 다시 Notch 1 분해를 증가시키고, 종양 면역억제 효과를 차단하여, 종양 퇴행을 유발한다. Notch 신호화 경로는 대부분의 유기체에서 진화적으로 보존된 세포 신호화 시스템이며, 이는 세포 증식, 분화, 아폽토시스, 및 생존을 조절할 수 있다. Notch 1의 조절은 E-단백질 전사 인자 E2A 및 그의 천연 억제제 ID3에 의해 제어된다. 이는 E3 유비퀴틴 리가제, ITCH를 통한 유비퀴틴화에 의해 분해된다. 면역 세포에의 글로보-H 세라마이드의 첨가는 그들의 증식 및 시토카인 또는 이뮤노글로불린 분비를 억제할 수 있었다. 글로보-H 세라마이드는 면역억제를 유도할 수 있었으며, 이는 ID3 및 EGR2/3 수반된 ITCH 발현의 유도를 통한 Notch 1 신호화의 억제를 포함하였다.
도 3. OBI-822는 아폽토시스를 유발한다. 아폽토시스 (프로그래밍된 세포 사멸)는 다세포 유기체의 정상적인 발생 및 조직 리모델링에 기여한다. 초점 부착 키나제 (FAK)는 인테그린, 종양유전자, 및 신경펩티드로부터의 신호의 통합에 연루되어 있다. 카스파제-3에 의한 FAK의 단백질분해적 절단은 인간 제정맥 내피 세포에서의 성장 인자 박탈-유도된 아폽토시스 동안 보고되어 있으며, 이는 FAK 및 아폽토시스 사이의 연관을 암시한다.
도 4. 이는 연구 약물의 9회 주사를 받은 후의 무진행 생존 (mITT)을 예시하였다 (층화 로그-순위 검정, p=0.0542).
도 5. 이는 연구 약물의 9회 주사를 받은 후의 및 기준선에서의 질환을 갖는 무진행 생존 (mITT)을 예시하였다 (층화 로그-순위 검정, P=0.0362).
도 6. 이는 IgG 면역 반응 (IgG 기준 1:640)을 갖는/갖지 않는 연구 약물 치료 대 위약의 무진행 생존 (mITT)을 예시하였다.
도 7. 이는 IgG 면역 반응 (IgG 기준 1:640)을 갖는/갖지 않는 연구 약물 치료 대 위약의 전체 생존 (mITT)을 예시하였다.
도 8. 이는 초기 IgM 면역 반응 (IgM 기준)을 갖는/갖지 않는 제2주에 연구 약물 대 위약의 1회 주사를 받은 후의 무진행 생존 (mITT)을 예시하였다.
도 9는 환자가 OBI-822 백신의 주사를 받은 후 높은 항-KLH IgG 면역 반응이 있었음을 제시하였다.
도 10은 OBI-822 치료의 난소암 임상 시험을 갖는 음성 대조군 (환자 번호: 065)을 예시하였다.
도 11은 OBI-822 치료의 난소암 임상 시험을 갖는 병기 III 난소암 (환자 번호: 035)을 예시하였다.
도 12는 OBI-822 치료의 난소암 임상 시험을 갖는 병기 IV 자궁관암 (환자 번호: 041)을 예시하였다.
도 13은 OBI-822 치료의 난소암 임상 시험을 갖는 병기 III 난소암 (환자 번호: 060)을 예시하였다.
도 14는 조사용 약물 혼합의 절차를 예시하였다.
본 발명은 대상체에게 내인성 면역 반응을 강화시키는 화합물 또는 작용제의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 투여하여, 내인성 반응의 활성화를 자극하거나 또는 내인성 반응의 억제를 억제하는 것을 포함하는, 암과 같은 질환 또는 감염성 질환을 앓고 있는 대상체의 면역요법을 위한 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 이 개시내용은 대상체에게 치료적 유효량의 면역원성 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 앓고 있는 대상체에서 내인성 면역 반응을 강화시킴으로써 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
정의:
"투여하는" 본원에 사용된 바와 같이, 투여 레지멘의 실시양태는 하기 특색을 포함할 수 있다: 1) 백신을 2회 이상 (예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과) 투여한다; 2) 각각의 투여는 면역 반응을 증가시킨다 (상기 참조) [역가 - IgG 및/또는 IgM Ab 양, 및/또는 친화도/결합력을 증가시킴; 글로보 H 항원-접합체의 글로보 H 부분의 덜 면역원성인 부위 (예를 들어, 접합체에서 덜 접근가능할 수 있는 글로보 H 항원의 부분)로의 Ab의 유도].
본원에 사용된 "치료"는 치료되고 있는 개체 또는 세포의 자연적 과정을 변경시키려는 시도의 임상적 개입을 지칭하며, 예방을 위해 또는 임상 병리학의 과정 동안 수행될 수 있다. 치료의 바람직한 효과는 질환의 발생 또는 재발의 방지, 증상의 경감, 질환의 임의의 직접적 또는 간접적 병리학적 결과의 감소, 염증 및/또는 조직/기관 손상의 예방 또는 감소, 질환 진행의 속도의 감소, 질환 상태의 개선 또는 호전, 및 완화 또는 개선된 예후를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항체는 질환 또는 장애의 발생을 지연시키는데 사용된다.
"유효량"은 필요한 투여량에서 및 기간 동안 바람직한 치료적 또는 예방적 결과를 달성하기 위해 유효한 양을 지칭한다.
본 발명의 물질/분자의 "치료적 유효량"은 개체의 질환 상태, 연령, 성별, 및 체중, 및 개체에서 바람직한 반응을 도출하는 물질/분자의 능력과 같은 인자에 따라 다양할 수 있다. 치료적 유효량은 또한 물질/분자의 임의의 독성 또는 유해한 효과가 치료상 유익한 효과에 의해 능가되는 것이다. "예방적 유효량"은 필요한 투여량에서 및 기간 동안 바람직한 예방적 결과를 달성하기 위해 유효한 양을 지칭한다. 반드시 그렇지는 않지만 전형적으로, 예방적 용량은 질환의 초기 병기 전에 또는 그에서 대상체에 사용되기 때문에, 예방적 유효량은 치료적 유효량 미만일 것이다.
"유해 사건" (AE) 독성은 국립 암 연구소 (National Cancer Institute)에서의 암 요법 평가 프로그램 (Cancer Therapy Evaluation Program)에 의해 개발된 US NCI 통상적 독성 기준, 버전 4에 따라 측정될 것이다. 비허용되는 독성에 대한 기준은 국소 피부 반응, 열, 오한감, 땀, 두드러기, 및/또는 소양증을 제외하고는 임의의 ≥ 등급 4 독성을 포함해야 하는데, 이는 이들이 항체/아주반트 투여의 통상적인 부작용이고, 가역적이며, 지지적 관리에 의해 제어되기 때문이다. 이론적으로, 피부, 관절, 신장에 의해 나타난 바와 같은 면역 복합 질환 또는 다른 징후가 발생할 수 있지만, 이들은 마우스 단백질에의 사전 노출의 부재 하에서는 상당히 드물다. 이들은 질환에 걸린 대상체에서 요법을 중단하는 지표일 수 있지만, 새로운 대상체의 발생은 계속될 수 있다. 유해 사건은 조사용 약물의 사용과 관련된 것으로 간주되든 그렇지 않든, 무작위화 날짜로부터 추적 기간에도 계속하는 대상체에 대한 무작위화로부터 2년까지 대상체에 의해 경험되는 임의의 물리적 또는 임상적 변화 또는 질환이다. 이는 새로운 질병의 발병 및 기존의 상태의 악화를 포함한다. 치료 기간 동안 치료를 철회한 대상체에 대해, 유해 사건은 연구 치료 (OBI-822/OBI-821 또는 대조군)의 마지막 투여 후 28일까지 기록되어야 한다.
"항체" (Ab), "항체들" (Abs) 및 "이뮤노글로불린" (Ig)은 동일한 구조적 특징을 갖는 당단백질이다. 항체는 특이적 항원에 대해 결합 특이성을 나타내는 반면, 이뮤노글로불린은 항체 및 일반적으로 항원 특이성이 결여된 다른 항체-유사 분자 둘 다를 포함한다. 후자의 종류의 폴리펩티드는 예를 들어 림프계에 의해 낮은 수준으로, 및 골수종에 의해 증가된 수준으로 생산된다. 용어 "항체" 및 "이뮤노글로불린"은 가장 넓은 의미에서 호환적으로 사용되며, 모노클로날 항체 (예를 들어, 전장 또는 무손상 모노클로날 항체), 폴리클로날 항체, 일가, 다가 항체, 다중특이적 항체 (예를 들어, 이들이 바람직한 생물학적 활성을 나타내는 한 이중특이적 항체)를 포함하고, 또한 특정 항체 단편 (본원에 보다 상세히 기재된 바와 같음)을 포함할 수 있다. 항체는 키메라, 인간, 인간화 및/또는 친화도 성숙일 수 있다.
"가변" 및 "상보성 결정 영역" (CDR)
용어 "가변"은 가변 도메인의 특정 부분이 항체 중에서 서열에 있어서 광범위하게 상이하며, 그의 특정한 항원에 대한 각각의 특정한 항체의 결합 및 특이성에 사용된다는 사실을 지칭한다. 그러나, 가변성은 항체의 가변 도메인 전반에 걸쳐 고르게 분포되지 않는다. 이는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 둘 다에 상보성-결정 영역 (CDR) 또는 초가변 영역이라 불리는 3개의 절편에 집중된다. 가변 도메인의 보다 고도로 보존된 부분은 프레임워크 (FR)로 불린다. 천연 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은 각각 베타-쉬트 구조를 연결하는 루프를 형성하고, 일부의 경우 그의 일부를 형성하는 3개의 CDR에 의해 연결된 베타-쉬트 배치를 크게 채택하는 4개의 FR 영역을 포함한다. 각각의 쇄에서 CDR은 FR 영역 옆에 가깝게 근접하여 함께 유지되며, 다른 쇄로부터의 CDR과 함께 항체의 항원-결합 부위의 형성에 기여한다 (문헌 [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, Md. (1991)] 참조). 불변 도메인은 항체를 항원에 결합시키는데 직접 관여하지 않지만, 다양한 이펙터 기능, 예컨대 항체-의존성 세포성 독성에서의 항체의 참여를 나타낸다. 항체의 파파인 소화는 각각 단일 항원-결합 부위를 갖는 "Fab" 단편이라 불리는 2개의 동일한 항원-결합 단편, 및 그의 명칭이 용이하게 결정화되는 그의 능력을 반영하는 나머지 "Fc" 단편을 생성한다. 펩신 처리는 2개의 항원-조합 부위를 갖고, 여전히 항원을 가교할 수 있는 F(ab')2 단편을 생성한다.
"Fv"는 완전한 항원-인식 및 -결합 부위를 함유하는 최소 항체 단편이다. 2-쇄 Fv 종에서, 이 영역은 긴밀한 비-공유 회합으로의 1개의 중쇄 및 1개의 경쇄 가변 도메인의 이량체로 이루어진다. 단일-쇄 Fv 종에서, 1개의 중쇄 및 1개의 경쇄 가변 도메인은 경쇄 및 중쇄가 2-쇄 Fv 종에서의 그것과 유사한 "이량체성" 구조로 회합될 수 있도록 유연성 펩티드 링커에 의해 공유적으로 연결될 수 있다. 각각의 가변 도메인의 3개의 CDR이 VH-VL 이량체의 표면 상의 항원-결합 부위을 한정하기 위해 상호작용하는 것은 이 배치에서이다. 집합적으로, 6개의 CDR은 항체에 대한 항원-결합 특이성을 부여한다. 그러나, 심지어 단일 가변 도메인 (또는 항원에 대해 특이적인 단지 3개의 CDR을 포함하는 Fv의 절반)도 전체 결합 부위보다는 낮은 친화도이지만, 항원을 인식하고, 그에 결합하는 능력을 갖는다.
Fab 단편은 또한 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 제1 불변 도메인 (CH1)을 함유한다. Fab' 단편은 항체 힌지 영역으로부터의 1개 이상의 시스테인을 포함하는 중쇄 CH1 도메인의 카르복시 말단에서의 소수의 잔기의 첨가에 의해 Fab 단편과 상이하다. Fab'-SH는 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)가 유리 티올 기를 갖는 Fab'에 대한 본원의 명칭이다. F(ab')2 항체 단편은 원래 그들 사이에 힌지 시스테인을 갖는 Fab' 단편의 쌍으로서 생성되었다.
임의의 척추동물 종으로부터의 항체 (이뮤노글로불린)의 "경쇄"는 그들의 불변 도메인의 아미노산 서열을 기준으로, 카파 (κ) 및 람다 (λ)로 불리는 2개의 명백하게 구별되는 유형 중 하나로 할당될 수 있다.
그들의 중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라, 항체 (이뮤노글로불린)는 상이한 부류로 할당될 수 있다. 이뮤노글로불린의 5개의 주요 부류: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 있으며, 이들 중 몇몇은 하위부류 (이소형), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2로 더 나누어질 수 있다. 상이한 부류의 이뮤노글로불린에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α, δ, ε, γ, 및 μ로 불린다. 상이한 부류의 이뮤노글로불린의 서브유닛 구조 및 3-차원 배치는 널리 공지되어 있으며, 일반적으로 예를 들어 문헌 [Abbas et al. Cellular and Mol. Immunology, 4th ed. (2000)]에 기재되어 있다. 항체는 1종 이상의 다른 단백질 또는 펩티드와의 항체의 공유 또는 비-공유 회합에 의해 형성된 보다 큰 융합 분자의 일부일 수 있다.
본원에 사용된 "단리된 항체"는 "단리된" 항체가 그의 천연 환경의 성분으로부터 확인되고, 분리되고/거나 회수된 것을 포함할 수 있다. 그의 천연 환경의 오염물 성분은 항체에 대한 연구, 진단 또는 치료 용도를 방해할 물질이며, 효소, 호르몬, 및 다른 단백질성 또는 비단백질성 용질을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 항체는 (1) 예를 들어, 로우리 (Lowry) 방법에 의해 결정된 바로 항체의 95 중량% 초과, 및 일부 실시양태에서 99 중량% 초과로, (2) 예를 들어, 스피닝 컵 서열분석기의 사용에 의해 N-말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15개의 잔기를 얻기에 충분한 정도로, 또는 (3) 예를 들어, 쿠마시 블루 또는 은 염색을 사용하여 환원 또는 비환원 조건 하에서 SDS-PAGE에 의해 균질성까지 정제될 것이다. 단리된 항체는 항체의 천연 환경의 적어도 하나의 성분이 존재하지 않을 것이기 때문에 재조합 세포 내에서 계내의 항체를 포함한다. 그러나, 통상적으로, 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.
본원에 사용된 용어 "모노클로날 항체" (mAB)는 실질적으로 균질한 항체의 집단으로부터 얻어진 항체를 지칭하며, 예를 들어, 집단을 포함하는 개별적 항체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 천연 발생 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 따라서, 변형어 "모노클로날"은 별개의 항체의 혼합물이 아닌 것으로서의 항체의 특징을 지시한다. 이러한 모노클로날 항체는 전형적으로 표적에 결합하는 폴리펩티드 서열을 포함하는 항체를 포함하며, 여기서 표적-결합 폴리펩티드 서열은 복수의 폴리펩티드 서열로부터의 단일 표적 결합 폴리펩티드 서열의 선별을 포함하는 공정에 의해 얻어졌다. 예를 들어, 선별 공정은 복수의 클론, 예컨대 하이브리도마 클론, 파지 클론 또는 재조합 DNA 클론의 풀로부터의 고유한 클론의 선별일 수 있다. 선별된 표적 결합 서열은 예를 들어, 표적에 대한 친화도를 개선시키고, 표적 결합 서열을 인간화하고, 세포 배양에서의 그의 생산을 개선시키고, 생체내에서 그의 면역원성을 감소시키고, 다중특이적 항체를 생성하는 등을 위해 추가로 변경될 수 있으며, 변경된 표적 결합 서열을 포함하는 항체는 또한 본 발명의 모노클로날 항체임이 이해되어야 한다. 전형적으로 상이한 결정자 (에피토프)에 대해 지정된 상이한 항체를 포함하는 폴리클로날 항체 제조물과 대조적으로, 모노클로날 항체 제조물의 각각의 모노클로날 항체는 항원 상의 단일 결정자에 대해 지정된다. 그들의 특이성 외에도, 모노클로날 항체 제조물은 전형적으로 다른 이뮤노글로불린에 의해 비오염된다는 점에서 유리하다. 변형어 "모노클로날"은 항체의 실질적으로 균질한 집단으로부터 얻어진 것으로서의 항체의 특징을 지시하며, 임의의 특정한 방법에 의한 항체의 생산을 요구하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용되는 모노클로날 항체는 예를 들어, 하이브리도마 방법 (예를 들어, 문헌 [Kohler et al., Nature, 256: 495 (1975)]; [Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988)]; [Hammerling et al., in: Monoclonal Antibodies and T-Cell hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981)]), 재조합 DNA 방법 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,816,567 참조), 파지 제시 기술 (예를 들어, 문헌 [Clackson et al., Nature, 352: 624-628 (1991)]; [Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992)]; [Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004)]; [Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004)]; [Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004)]; 및 [Lee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132 (2004)] 참조), 및 인간 이뮤노글로불린 좌위 또는 인간 이뮤노글로불린 서열을 코딩하는 유전자의 일부 또는 전부를 갖는 동물에서 인간 또는 인간-유사 항체를 생산하는 기술 (예를 들어, WO98/24893; WO96/34096; WO96/33735; WO91/10741; 문헌 [Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551 (1993)]; [Jakobovits et al., Nature 362: 255-258 (1993)]; [Bruggemann et al., Year in Immunol. 7:33 (1993)]; 미국 특허 번호 5,545,807; 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; 5,661,016; [Marks et al., Bio. Technology 10: 779-783 (1992)]; [Lonberg et al., Nature 368: 856-859 (1994)]; [Morrison, Nature 368: 812-813 (1994)]; [Fishwild et al., Nature Biotechnol. 14: 845-851 (1996)]; [Neuberger, Nature Biotechnol. 14: 826 (1996)] 및 [Lonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93 (1995)] 참조)을 포함한 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다.
"인간 모노클로날 항체" (HuMAb)
"인간 모노클로날 항체"는 인간에 의해 생산된 항체의 그것에 상응하는 아미노산 서열을 소유하고/거나, 본원에 개시된 바와 같은 인간 항체를 제조하는 기술 중 임의의 것을 사용하여 제조된 mAb이다. 인간 항체의 이 정의는 구체적으로 비-인간 항원-결합 잔기를 포함하는 인간화 항체를 제외한다.
"인간화 항체"
비-인간 (예를 들어, 뮤린) 항체의 "인간화" 형태는 비-인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 항체이다. 한 실시양태에서, 인간화 항체는 수용자의 초가변 영역으로부터의 잔기가 바람직한 특이성, 친화도, 및/또는 수용력을 갖는 비-인간 종 (공여자 항체), 예컨대 마우스, 래트, 토끼 또는 비인간 영장류의 초가변 영역으로부터의 잔기에 의해 대체된 인간 이뮤노글로불린 (수용자 항체)이다. 일부 예에서, 인간 이뮤노글로불린의 프레임워크 영역 (FR) 잔기는 상응하는 비-인간 잔기에 의해 대체된다. 더욱이, 인간화 항체는 수용자 항체에서 또는 공여자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 항체 성능을 추가로 개량하도록 이루어진다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 1개, 및 전형적으로 2개의 가변 도메인 중 실질적으로 전부를 포함할 것이며, 여기서 초가변 루프의 전부 또는 실질적으로 전부는 비-인간 이뮤노글로불린의 그것들에 상응하고, FR의 전부 또는 실질적으로 전부는 인간 이뮤노글로불린 서열의 그것들이다. 인간화 항체는 임의로 또한 이뮤노글로불린 불변 영역 (Fc)의 적어도 일부, 전형적으로 인간 이뮤노글로불린의 그것을 포함할 것이다. 추가의 상세사항에 대해서는, 문헌 [Jones et al., Nature 321:522-525 (1986)]; [Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988)]; 및 [Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)]을 참조한다. 또한, 하기 리뷰 논문 및 그에 인용된 참고문헌을 참조한다: Vaswani and Hamilton, Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1:105-115 (1998); Harris, Biochem. Soc. Transactions 23:1035-1038 (1995); Hurle and Gross, Curr. Op. Biotech. 5:428-433 (1994).
"키메라 항체"
본원에서 모노클로날 항체는 구체적으로 중쇄 및/또는 경쇄의 일부는 특정한 종으로부터 유래되거나, 특정한 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체에서의 상응하는 서열과 동일하거나 그와 상동성인 반면, 쇄(들)의 나머지는 또다른 종으로부터 유래되거나, 또다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체에서의 상응하는 서열과 동일하거나 그와 상동성인 "키메라" 항체, 뿐만 아니라 이들이 바람직한 생물학적 활성을 나타내는 한 이러한 항체의 단편을 포함한다 (미국 특허 번호 4,816,567; 및 문헌 [Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (1984)]).
"항원-결합 부분" 또는 "항체 단편"
"항체 단편"은 무손상 항체의 단지 일부를 포함하며, 여기서 일부는 무손상 항체에 존재하는 경우 그 일부와 통상적으로 연관되는 기능 중 적어도 하나, 및 대부분 또는 전부만큼의 기능을 보유한다. 한 실시양태에서, 항체 단편은 무손상 항체의 항원 결합 부위를 포함하며, 따라서, 항원에 결합하는 능력을 보유한다.
또다른 실시양태에서, 항체 단편, 예를 들어 Fc 영역을 포함하는 것은 무손상 항체에 존재하는 경우 Fc 영역과 통상적으로 연관되는 생물학적 기능 중 적어도 하나, 예컨대 FcRn 결합, 항체 반감기 조정, ADCC 기능 및 보체 결합을 보유한다. 한 실시양태에서, 항체 단편은 무손상 항체와 실질적으로 유사한 생체내 반감기를 갖는 일가 항체이다. 예를 들어, 이러한 항체 단편은 단편에 생체내 안정성을 부여할 수 있는 Fc 서열에 연결된 항원 결합 아암을 포함할 수 있다.
용어 "암" 및 "암성"은 전형적으로 비조절된 세포 성장/증식을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 상태를 지칭하거나 기재한다. 암의 예로는 암종, 림프종 (예를 들어, 호지킨 및 비-호지킨 림프종), 모세포종, 육종, 및 백혈병을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 암의 보다 특정한 예로는 편평 세포암, 소-세포 폐암, 비-소세포 폐암, 폐의 선암종, 폐의 편평 암종, 복막의 암, 간세포암, 위장관암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암, 간암, 전립선암, 질암, 갑상선암, 간 암종, 백혈병 및 다른 림프증식성 장애, 및 다양한 유형의 두경부암을 들 수 있다. 본원에 사용된 "종양"은 악성이든 양성이든 모든 신생물성 세포 성장 및 증식, 및 모든 전-암성 및 암성 세포 및 조직을 지칭한다. 용어 "암", "암성", "세포 증식성 장애", "증식성 장애" 및 "종양"은 본원에 지칭된 바와 같이 상호 배타적이지 않다.
"면역 반응"은 침습하는 병원체의 척추동물의 신체, 병원체로 감염된 세포 또는 조직, 암성 또는 다른 비정상 세포, 또는 자가면역 또는 병리학적 염증의 경우, 정상 인간 세포 또는 조직의 선택적 표적화, 그에의 결합, 그에의 손상, 그의 파괴, 및/또는 그로부터의 제거를 초래하는 면역계의 세포 (예를 들어, T 림프구, B 림프구, 자연 살해 (NK) 세포, 대식세포, 호산구, 비만 세포, 수지상 세포 및 호중구) 및 이들 세포 또는 거주자 중 임의의 것에 의해 생산된 가용성 거대분자 (Ab, 시토카인, 및 보체를 포함함)의 작용을 지칭한다.
"면역조절제"는 면역 반응을 조절하는 물질, 작용제, 신호화 경로 또는 그의 성분을 지칭한다. 면역 반응을 "조절하는 것", "변형시키는 것", "조정하는 것"은 면역계의 세포에서의 또는 이러한 세포의 활성에서의 임의의 변경을 지칭한다. 이러한 조절은 다양한 세포 유형의 수의 증가 또는 감소, 이들 세포의 활성의 증가 또는 감소, 또는 면역계 내에서 발생할 수 있는 임의의 다른 변화에 의해 나타내어질 수 있는 면역계의 자극 또는 억제를 포함한다. 억제성 및 자극성 면역조절제 둘 다가 확인되어 있으며, 이들 중 일부는 암 미세환경에서 증진된 기능을 가질 수 있다.
"면역요법"은 면역 반응을 유도하거나, 증진시키거나, 억제하거나, 다르게는 변형시키는 것을 포함하는 방법에 의한, 질환을 앓고 있거나, 질환의 재발에 걸리거나 앓을 위험이 있는 대상체의 치료를 지칭한다.
대상체의 "치료" 또는 "요법"은 질환과 연관된 증상, 합병증, 상태 또는 생화학적 징후의 발병, 진행, 발생, 중증도 또는 재발을 반전시키거나, 경감시키거나, 개선시키거나, 억제하거나, 감속시키거나, 예방하는 것을 목적으로 대상체에 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정, 또는 그에의 활성제의 투여를 지칭한다.
"내인성 면역 반응을 강화시키는 것"은 대상체에서 기존의 면역 반응의 유효성 또는 효능을 증가시키는 것을 의미한다. 이 유효성 및 효능의 증가는 예를 들어, 내인성 숙주 면역 반응을 억제하는 메카니즘을 극복함으로써, 또는 내인성 숙주 면역 반응을 증진시키는 메카니즘을 자극함으로써 달성될 수 있다.
"대상체"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다.
약물 또는 치료제, 예컨대 본 발명의 Ab의 "치료적 유효량" 또는 "치료적 유효 투여량"은 단독으로 또는 또다른 치료제와 조합으로 사용되는 경우, 질환의 발병에 대해 대상체를 보호하거나, 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 증상-없는 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 예방에 의해 증거화된 질환 퇴행을 촉진시키는 약물의 임의의 양이다. 질환 퇴행을 촉진시키는 치료제의 능력은 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법을 사용하여, 예컨대 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능의 예측자인 동물 모델 시스템에서, 또는 시험관내 검정에서 작용제의 활성을 검정함으로써 평가될 수 있다.
"암 퇴행을 촉진시키는 것"은 단독으로 또는 항신생물제와 조합으로, 종양 성장 또는 크기의 감소, 종양의 괴사, 적어도 하나의 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 증상-없는 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 예방을 초래하는 약물의 유효량을 투여하는 것을 의미한다. 또한, 치료에 관하여 용어 "유효" 및 "유효성"은 약리학적 유효성 및 생리학적 안전성 둘 다를 포함한다. 약리학적 유효성은 환자에서 암 퇴행을 촉진시키는 약물의 능력을 지칭한다. 생리학적 안전성은 독성, 또는 약물의 투여로부터 초래되는 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서의 다른 유해 생리학적 효과 (유해 효과)의 수준을 지칭한다.
"면역-관련된" 반응 패턴은 암-특이적 면역 반응을 유도함으로써 또는 천연 면역 프로세스를 변형시킴으로써 항종양 효과를 생성하는 면역치료제로 치료되는 암 환자에서 종종 관찰되는 임상적 반응 패턴을 지칭한다. 이 반응 패턴은 전통적인 화학치료제의 평가에서 질환 진행으로 분류될 것이고, 약물 실패와 동의어일 것인, 종양 부하의 초기 증가 또는 새로운 병변의 출현을 따르는 유익한 치료 효과를 특징으로 한다. 따라서, 면역치료제의 적절한 평가는 표적 질환에 대한 이들 작용제의 효과의 장기 모니터링을 요구할 수 있다.
약물의 치료적 유효량은 "예방적 유효량"을 포함하며, 이는 단독으로 또는 항신생물제와 조합으로 암을 발생시킬 (예를 들어, 전-악성 상태를 갖는 대상체) 또는 암의 재발을 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여되는 경우, 암의 발생 또는 재발을 억제하는 약물의 임의의 양이다. 바람직한 실시양태에서, 예방적 유효량은 암의 발생 또는 재발을 전체적으로 예방한다. 암의 발생 또는 재발을 "억제하는 것"은 암의 발생 또는 재발의 가능성을 줄이거나, 암의 발생 또는 재발을 전체적으로 예방하는 것 중 어느 하나를 의미한다.
"종양-침윤성 염증 세포"는 전형적으로 대상체에서 염증 반응에 참여하고, 종양 조직을 침윤하는 임의의 유형의 세포이다. 이러한 세포로는 종양-침윤성 림프구 (TIL), 대식세포, 단핵구, 호산구, 조직구 및 수지상 세포를 들 수 있다.
본 발명의 면역원성 작용제 및 생성된 항체는 1종의 Ab 또는 Ab의 조합, 또는 그의 항원-결합 부분(들), 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 조성물, 예를 들어, 제약 조성물에 구성될 수 있다. 본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 생리학적으로 혼화성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 바람직하게는, 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척추 또는 표피 투여 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의해)에 적합하다. 본 발명의 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 염, 항산화제, 수성 및 비수성 담체, 및/또는 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤화제, 유화제 및 분산제를 포함할 수 있다.
바람직한 대상체는 면역 반응의 증진을 필요로 하는 인간 환자를 포함한다. 본원에 개시된 면역치료 방법은 면역 반응을 강화시킴으로써 치료될 수 있는 장애를 갖는 인간 환자를 치료하는데 특히 적합하다. 특정 실시양태에서, 방법은 감염성 작용제에 의해 유발되는 질환을 앓고 있는 대상체의 치료를 위해 채용된다. 바람직한 실시양태에서, 방법은 암을 앓고 있거나, 앓을 위험이 있는 대상체의 치료를 위해 채용된다.
"암 면역요법"
본원에 사용된 바와 같은 암 면역요법으로는 전이성 암을 갖는 환자에서 종양 크기를 감소시킬 수 있는 면역-기재 요법을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 현재, 암 면역요법에 대한 3가지 주요 접근법, 즉, 이펙터 세포를 자극하고/거나 조절 세포를 억제함으로써 면역 반응의 비-특이적 자극, 암 백신으로 공지된, 특이적 항종양 반응을 증진시키기 위한 능동 면역화, 및 입양 면역요법으로도 공지된, 항종양 항체 또는 항종양 활성을 갖는 활성화된 면역 세포의 수동 전달이 있다 (DeVita et al., 2008).
"조합 요법" 특정 실시양태에서, 본원에서 논의된 면역조정제는 유의한 전신 독성 없이 종양 부하를 감소시키기에 유효하고, 면역 반응의 유효성을 개선시키도록 작용할 수 있는 1종 이상의 항증식제 / 화학치료제와 조합으로 사용될 수 있다. 작용제는 공동-투여 조합 요법 및/또는 공동-제제화된 조합 요법으로서 조합될 수 있다.
2종 이상의 약물이 일부 투약 레지멘 또는 투여 형태에서 함께 사용되는 조합 요법은 전형적으로 (i) 획득된 내성이 최소 교차-내성을 갖는 약물을 조합함으로써 발생하는 빈도를 감소시키는 것, (ii) 보다 적은 부작용을 갖는 효능을 달성하도록, 즉, 치료 지수를 증가시키도록 비-중첩하는 독성 및 유사한 치료 프로파일을 갖는 약물의 용량을 저하시키는 것, (iii) 1종의 약물의 작용에 대해 세포를 또다른 약물의 사용을 통해 감작화하는 것, 예컨대 세포-주기 스테이지 또는 성장 특성을 변경시키는 것, 및 (iv) 2종의 약물의 생물학적 활성에서 상가성, 또는 상가성 초과 효과를 이용함으로써 증진된 효능을 달성하는 것 중 하나 이상의 목표를 갖는다 (Pegram, M., et al. (1999) Oncogene 18:2241-2251; Konecny, G., et al. (2001) Breast Cancer Res. and Treatment 67:223-233; Pegram, M., et al. (2004) J. of the Nat. Cancer Inst. 96(10):739-749; Fitzgerald et al. (2006) Nature Chem. Biol. 2(9):458-466; Borisy et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. 100(13):7977-7982). 로에베 상가성 (Chou, T. C. and Talalay, P. (1977) J. Biol. Chem. 252:6438-6442; Chou, T. C. and Talalay, P. (1984) Adv. Enzyme Regul. 22:27-55; Berenbaum, M. C. (1989) Pharmacol. Rev. 41:93-141) 및 블리스 독립성/상승작용 (Bliss, C.I. (1956) Bacteriol. Rev. 20:243-258; Greco et al. (1995) Pharmacol. Rev. 47:331-385)은 50% 표적 억제를 달성하는데 필요한 및 가장 간단한 경우 Ki와 동등한 약물의 용량인 IC50과 같은 파라미터에 기초하여 단독요법에 비해 조합 요법에 대한 예상된 용량-반응 관계를 계산하는데 사용되는 방법이다.
"화학치료제"는 작용 메카니즘과 무관하게 암의 치료에 유용한 화학 화합물이다. 화학치료제의 부류로는 알킬화제, 항대사물, 방추체 독 식물 알칼로이드, 세포독성/항종양 항생제, 토포이소머라제 억제제, 항체, 광감작제, 및 키나제 억제제를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 화학치료제는 "표적화된 요법" 및 통상적인 화학요법에 사용되는 화합물을 포함한다. 화학치료제의 예로는 에를로티닙 (타르세바(TARCEVA)®, 제넨테크(Genentech)/OSI 팜.(OSI Pharm.)), 도세탁셀 (탁소테레(TAXOTERE)®, 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)), 5-FU (플루오로우라실, 5-플루오로우라실, CAS 번호 51-21-8), 겜시타빈 (겜자르(GEMZAR)®, 릴리(Lilly)), PD-0325901 (CAS 번호 391210-10-9, 화이자(Pfizer)), 시스플라틴 (시스-디아민,디클로로플래티넘(II), CAS 번호 15663-27-1), 카르보플라틴 (CAS 번호 41575-94-4), 파클리탁셀 (탁솔(TAXOL)®, 브리스톨-마이어스 스퀴브 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 미국 뉴저지주 프린스톤), 트라스투주맙 (헤르셉틴(HERCEPTIN)®, 제넨테크), 테모졸로미드 (4-메틸-5-옥소-2,3,4,6,8-펜트아자비시클로[4.3.0]노나-2,7,9-트리엔-9-카르복스아미드, CAS 번호 85622-93-1, 테모다르(TEMODAR)®, 테모달(TEMODAL)®, 쉐링 플라우(Schering Plough)), 타목시펜 ((Z)-2-[4-(1,2-디페닐부트-1-에닐)페녹시]-N,N-디메틸-에탄아민, 놀바덱스(NOLVADEX)®, 이스투발(ISTUBAL)®, 발로덱스(VALODEX)®), 및 독소루비신 (아드리아마이신(ADRIAMYCIN)®), Akti-1/2, HPPD, 및 라파마이신을 들 수 있다.
화학치료제의 보다 많은 예로는 옥살리플라틴 (엘록사틴(ELOXATIN)®, 사노피(Sanofi)), 보르테조밉 (벨케이드(VELCADE)®, 밀레니엄 팜.(Millennium Pharm.), 수텐트 (수니티닙(SUNITINIB)®, SU11248, 화이자), 레트로졸 (페마라(FEMARA)®, 노파르티스(Novartis)), 이마티닙 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC)®, 노파르티스), XL-518 (MEK 억제제, 엑셀리시스(Exelixis), WO 2007/044515), ARRY-886 (Mek 억제제, AZD6244, 어레이 바이오파마(Array BioPharma), 아스트라 제네카(Astra Zeneca)), SF-1126 (PI3K 억제제, 세마포어 파마슈티칼스(Semafore Pharmaceuticals)), BEZ-235 (PI3K 억제제, 노파르티스), XL-147 (PI3K 억제제, 엑셀리시스), PTK787/ZK 222584 (노파르티스), 풀베스트란트 (파슬로덱스(FASLODEX)®, 아스트라제네카), 류코보린 (폴린산), 라파마이신 (시롤리무스, 라파뮨(RAPAMUNE)®, 와이어스(Wyeth)), 라파티닙 (타이커브(TYKERB)®, GSK572016, 글락소 스미스 클라인 (Glaxo Smith Kline)), 로나파르닙 (사라사르(SARASAR)™, SCH 66336, 쉐링 플라우), 소라페닙 (넥사바르(NEXAVAR)®, BAY43-9006, 바이엘 랩스(Bayer Labs)), 게피티닙 (이레사(IRESSA)®, 아스트라제네카), 이리노테칸 (캄프토사르(CAMPTOSAR)®, CPT-11, 화이자), 티피파르닙 (자르네스트라(ZARNESTRA)™, 존슨 앤드 존슨(Johnson & Johnson)), 아브락산(ABRAXANE)™ (크레모포르-무함유), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제제 (아메리칸 파마슈티칼 파트너즈(American Pharmaceutical Partners), 미국 일리노이주 샤움버그), 반데타닙 (rINN, ZD6474, 작티마(ZACTIMA)®, 아스트라제네카), 클로람부실, AG1478, AG1571 (SU 5271; 수젠(Sugen)), 템시롤리무스 (토리셀(TORISEL)®, 와이어스), 파조파닙 (글락소스미스클라인), 칸포스파미드 (텔시타(TELCYTA)®, 텔릭(Telik)), 티오테파 및 시클로포스파미드 (시톡산(CYTOXAN)®, 네오사르(NEOSAR)®); 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민, 예컨대 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸을 포함함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체를 포함함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1을 포함함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰기스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포페무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라님누스틴; 항생제, 예컨대 엔디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 칼리케아미신 감마1I, 칼리케아미신 오메가I1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); 디네미신, 디네미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 콜로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 크로모포르 및 관련된 색단백질 엔디인 항생제 크레모포르), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 푸로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스톨락톤; 항부신제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘리프티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 마이탄시노이드, 예컨대 마이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 폴리사카라이드 복합체 (JHS 내츄럴 프로덕츠(JHS Natural Products), 미국 오레곤주 유진); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 (Ara-C); 시클로포스파미드; 티오테파; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈 (나벨빈(NAVELBINE)®); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈 (젤로다(XELODA)®, 로슈(Roche)); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 및 유도체를 들 수 있다.
또한, "화학치료제"의 정의에 포함되는 것은 (i) 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하도록 작용하는 항호르몬제, 예컨대 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM), 예컨대, 예를 들어, 타목시펜 (놀바덱스®; 타목시펜 시트레이트), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 파레스톤(FARESTON)® (토레미핀 시트레이트); (ii) 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예컨대, 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메가스(MEGASE)® (메게스트롤 아세테이트), 아로마신(AROMASIN)® (엑세메스탄; 화이자), 포르메스타니, 파드로졸, 리비소르(RIVISOR)® (보로졸), 페마라(FEMARA)® (레트로졸; 노파르티스), 및 아리미덱스(ARIMIDEX)® (아나스트로졸; 아스트라제네카); (iii) 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); (iv) 단백질 키나제 억제제, 예컨대 MEK 억제제 (WO 2007/044515); (v) 지질 키나제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 이상 세포 증식에 연루된 신호화 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것들, 예를 들어, PKC-알파, Raf 및 H-Ras, 예컨대 오블리메르센 (제나센스(GENASENSE)®, 젠타 인크.(Genta Inc.)); (vii) 리보자임, 예컨대 VEGF 발현 억제제 (예를 들어, 안지오자임®) 및 HER2 발현 억제제; (viii) 백신, 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들어, 알로벡틴®, 류벡틴®, 및 박시드®; 프롤류킨(PROLEUKIN)® rIL-2; 토포이소머라제 1 억제제, 예컨대 루르토테칸®; 아바렐릭스® rmRH; (ix) 항혈관신생제, 예컨대 베바시주맙 (아바스틴(AVASTIN)®, 제넨테크); 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 및 유도체이다.
또한, "화학치료제"의 정의에 포함되는 것은 치료 항체, 예컨대 알렘투주맙 (캄파트(Campath)), 베바시주맙 (아바스틴®, 제넨테크); 세툭시맙 (에르비툭스(ERBITUX)®, 임클론(Imclone)); 파니투무맙 (벡티빅스(VECTIBIX)®, 암젠(Amgen)), 리툭시맙 (리툭산(RITUXAN)®, 제넨테크/바이오젠 이덱(Biogen Idec)), 페르투주맙 (옴니타르그(OMNITARG)™, 2C4, 제넨테크), 트라스투주맙 (헤르셉틴®, 제넨테크), 토시투모맙 (벡사르(Bexxar), 코릭시아(Corixia)), 및 항체 약물-접합체, 겜투주맙 오조가미신 (밀로타르그(MYLOTARG)®, 와이어스)이다
본 발명의 면역원성 작용제/치료제와 조합으로 화학치료제로서 치료 잠재성을 갖는 인간화 모노클로날 항체는 알렘투주맙, 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피뉴주맙, 베바시주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 겜투주맙 오조가미신, 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오크렐리주맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 페르투주맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 레슬리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트락세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 트라스투주맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙, 및 비실리주맙 중 1종 이상을 포함하거나 제외할 수 있다.
"치료의 표준 치료"는 적절하게는 의료 실시자에 의해 인식되고/거나, 수용되고/거나, 특정 유형의 환자, 질환 또는 임상적 환경에 대해 폭넓게 사용되는, 약물 또는 약물의 조합, 방사선 요법 (RT), 수술 또는 다른 의료 개입을 포함하는 치료 과정이다. 상이한 유형의 암에 대한 치료의 표준 요법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국에서 21개의 주요 암 센터의 연합인 국립 종합 암 네트워크 (NCCN)는 폭넓게 다양한 암에 대한 치료의 표준 치료에 대한 상세화된 최신 정보를 제공하는 문헌 [NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN 가이드라인즈(NCCN GUIDELINES)®)] 을 간행하였다 (NCCN 가이드라인즈®, 2013 참조).
키트: 또한, 본 발명의 범위 내에는 치료 용도를 위한 제약 키트, 및 진단 키트가 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 본 개시내용의 추가의 측면은 용량 상승; 환자 코호트; 안전성; 및 약동학 / 약역학 분석과 관련된 측면 및 요소를 포함한다.
넓은 용어로, 면역계는 선천 및 적응 면역으로 나누어질 수 있다. 선천 면역은 2가지 중 보다 원시적이며, 비-특이적 방어, 예컨대 물리적 장벽 (예를 들어, 피부), 비-특이적 방어 세포 (예를 들어, 대식세포) 및 다양한 시토카인 (예를 들어,　IL-1)으로 구성된다. 일반적으로, 백신은 특이적 병원체 또는 질환에 대해 선천 계를 상향조절하지 않을 것이지만, 백신에 첨가된 아주반트는 선천 면역을 비-특이적으로 활성화시킬 수 있으며, 이는 다시 적응-면역 반응을 개선시킬 수 있다. 적응 면역은 체액 (즉, 항체) 및 세포성 (예를 들어, 세포독성 T 세포) 면역 반응으로 더 나누어질 수 있다. 체액 면역 반응의 이펙터 세포는 단지 적응 면역에서 특수화된 세포 (예를 들어, T 및 B 림프구)로 구성되지만; 그러나, 선천 면역의 세포는 필수적 기능 (예를 들어, 항원 제시)을 제공한다. 따라서, 예를 들어, 바이러스에 대한 항체 생산의 유도는 몇몇 세포 유형의 일련의 복잡한 상호작용을 요구할 것이다. 단순화하면, 이들은 수지상 세포에 의한 바이러스 성분 (예를 들어, 바이러스의 외피 단백질)의 포획 및 프로세싱을 포함할 것이며, 이는 다시 제시된 항원에 특이적인 T 세포에 제시될 것이다. 일단 제시된 항원에 의해 활성화되면, T 세포는 바이러스-특이적 B 세포가 침습하는 병원체에 대한 항체를 생성하도록 "조력할" 것이다.
관용
면역계는 숙주 항원을 인식하는 능력을 갖지만, 통상적으로, 이러한 반응은 관찰되지 않는 (즉, 면역계는 자기에 대해 관용을 나타내는) 것으로 오랫동안 인식되어 왔다. 이 자기에 대한 관용은 "정상" 뿐만 아니라 종양 항원 둘 다를 포함한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 종양 항원 글로보 H에 대한 면역계의 관용을 방해할 수 있는 백신을 특색으로 한다.
관용의 유형
관용은 중추 및/또는 말초 관용 중 어느 하나로부터 초래될 수 있다. 중추 관용은 자기를 인식하는 T 및 B 림프구의 성숙을 방지한다. 자기-관용은 절대적이지 않으며, 항-자기 항체를 생산하는 일부 B 세포는 정상 개체에서 발견될 수 있다. 그러나, 자기-항원에 대한 항-자기 T-세포 조력--B 세포 활성화의 필수적 성분--의 결여 때문에, 자기에 대한 항체는 좀처럼 발견되지 않는다. 말초 관용은 자기에 대한 면역 반응의 진행중인 능동 억제이며, 주로 Treg 세포에 의해 유지되는 것으로 생각된다. Treg는 정상 및 종양 항원 둘 다를 포함하는 자기 항원에 대한 T 세포 조력의 유도를 방지하는 것으로 생각된다.
자기에 대한 관용을 파괴하는 전략
한 측면에서, 본 개시내용은 글로보 H 계열 종양 항원에 대한 중추 및 말초 관용 둘 다를 극복하기 위한 조성물 및 방법을 특색으로 한다. 예를 들어, 일부 측면에서, 조성물 및 방법은 Treg 억제를 감소시키고, 항-글로보 H 항체를 생산하는 B 세포에 대한 T-세포 조력을 자극하는데 유용하다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 말초 관용을 극복하기 위한 Treg 하향조절제의 공동-투여를 특색으로 한다. 측면에서, Treg 하향조절제는 시클로포스파미드, 항-Treg 항체 또는 Treg 활성을 [선택적으로] 억제하는 다른 작용제 (다른 무엇보다도 적응 면역계의 세포)일 수 있다.
따라서, 일부 측면에서, 시클로포스파미드는 글로보 H-KLH 접합체와 수반하여 환자에게 투여됨으로써, 항-글로보 H 항체 생산의 Treg 억제를 억제할 수 있다. 일부 측면에서, Treg 하향조절제는 또한 글로보 H 항원 양성 세포에 대한 세포독성 T 림프구의 확대를 자극할 수 있으며, 이는 글로보-H 발현 종양 세포의 직접적 살해를 허용한다.
B 세포 항체 생산은 항원을 인식하는 T 세포로부터의 조력을 요구하는 것으로 인식되어 있다. 그러나, 중추 관용 및/또는 항원 제시 결함은 글로보 H (자기) 항원의 T 세포 인식의 결여를 초래할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 이 개시내용은 강한 면역원성 작용제, 예컨대 KLH에의 글로보 H 계열 항원의 접합을 통해 항-글로보 H 항체를 생산하는 B 세포에 대한 T-세포 조력을 자극하기 위한 조성물 및 방법을 특색으로 한다. KLH는 계통발생적으로 먼 유기체이고, 큰 분자량 (390,000 초과)을 가지며, 둘 다의 속성은 면역원성을 증가시키는 것으로 공지되어 있다. 글로보 H 접합체가 환자에게 투여되는 경우, 수지상 세포 및/또는 다른 항원-제시 세포는 글로보 H 접합체, 예를 들어, 글로보 H-KLH 접합체를 글로보 H 및 KLH 성분으로 프로세싱한다. T 세포는 KLH 항원을 인식하며, 이는 그 후 B 세포가 바람직한 항-글로보 H 항체를 생산하도록 조력한다.
종양 백신의 다른 효과
증가된 항체 역가: 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 역치 역가 초과로 항체 반응을 생성하는 것에 의한 임상적 유익을 특색으로 한다. 역치 역가 미만에서, 항종양 반응은 유의미한 임상적 유익을 생성하기에 불충분할 수 있다.
항-글로보 H 항체의 증가된 친화도: 일부 실시양태에서, 이 개시내용의 방법은 글로보 H 접합체를 환자에게 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10회 이상 투여하는 것을 특색으로 한다.
일부 실시양태에서, 반복된 투여는 글로보 H에 대해 가장 높은 친화도로 표면 항체를 발현하는 B 세포가 주사된 항원에 의해 우선적으로 자극됨에 따라 생성된 항체 반응의 친화도를 증가시키는데, 이는 이들이 보다 낮은 친화도 항체를 발현하는 B 세포보다 항원에 양호하게 결합하기 때문이다. 일부 실시양태에서, 투여의 각각의 주기는 항체 반응을 증가시키고/거나, 항체의 친화도 및/또는 결합력을 증가시키고/거나, 글로보 H 접합체의 글로보 H 부분의 덜 면역원성인 부위에 대한 항체의 생산을 유도한다.
일부 실시양태에서, 반복된 투여는 추가로 단일 (또는 항원에의 노출의 낮은 반복)로의 유의미한 반응을 생성하기에 충분한 수로 통상적으로 존재하지 않는 낮은 빈도 B 세포 (예를 들어, 이들은 소수의 항체가 결합하는 에피토프에 결합할 수 있음), 항체 분비 형질 세포 ("항체 분비 형질 세포"는 B 세포가 그것으로 분화하는 것임) 및 항종양 반응의 장기 유지에 중요할 수 있는 기억 B 세포의 확대를 유도하며, Ab 부류 변환의 동역학을 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 반복된 투여는 또한 글로보 H 계열 종양 항원으로의 B 세포의 배 중심의 확대, 및 고 친화도 항-글로보 H 항체를 함유하는 배 중심의 우선적 확대를 초래한다.
IgG 하위부류의 확대: T 세포 조력은 B 세포가 중쇄 부류 및 하위-부류의 그들의 발현을 변환하도록 유도할 수 있다. 인간에서, 4개의 IgG 하위부류-IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4가 있다. 각각의 IgG 하위부류는 그것을 다른 하위부류로부터 구별하는 생물학적 이펙터 기능을 갖는다. 모든 4개의 하위부류의 발현은 항-글로보 H 반응의 종양 살해 활성을 최대화할 수 있다.
항체 반응에서의 증가된 동역학: 일부 실시양태에서, 글로보 H-KLH 접합체, 시클로포스파미드 및 아주반트의 반복된 접종은 KLH에의 접합, 시클로포스파미드 또는 아주반트로의 반복된 주사 없이 얻어진 것보다 항체의 보다 급속한 확대를 초래한다.
특정 실시양태에서, OBI-822는 글로보-H 유도된 Notch 신호화를 감소시킴으로써 암 면역억제를 차단할 수 있다.
특정 측면에서, OBI-822는 암 치료에서 글로보-H의 특정 음성 특성을 상쇄시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, OBI-822는 글로보 H를 고갈시키고, 이는 다시 Notch 1 분해를 증가시키고, 종양 면역억제 효과를 차단하여, 종양 퇴행을 유발한다.
특정 실시양태에서, OBI-822는 T 세포 증식 및 시토카인 분비의 글로보-H 연관된 감소를 상쇄시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, OBI-822는 B 세포 분화 및 Ig 분비의 글로보-H 연관된 억제를 상쇄시킬 수 있다.
암 발생에서 글로보 계열 항원의 역할은 중요하다. 특정 실시양태에서, 이들은 카스파제 3 활성화를 억제함으로써 종양 생존에 영향을 미칠 수 있다. 특정 실시양태에서, 카스파제 3 불활성화를 복귀시켜, 아폽토시스를 유발한다.
특정 실시양태에서, 글로보-계열 클러스터링은 카스파제 3 캐스케이드를 억제함으로써 종양 생존을 증진시킨다.
실시예
긍정적인 면역원성 반응 및 치료 효능을 뒷받침하는 출원인의 본 개시내용 및 예시적 데이터가 있기까지, 글로보 H 백신의 전-임상 연구; I상 시험에서의 QS-21과 함께 OBI-822; 및 암 임상 시험에서의 OBI-821과 함께 OBI-822를 포함한 실시예 섹션에서 입증된 바와 같은 아주반트로서 OBI-821의 성공적인 사용과 관련된 본원에 개시된 바와 같은 면역조정제의 효과적인 사용의 이전의 결정적인 입증/보고는 없다.
시험 개관: 글로보 H는 유방암에서 고도로 발현되는 것으로 밝혀진 당지질이다. 2가지 I상 시험에서 OBI-822, 즉, 글로보 H-KLH 접합체, 및 OBI-821, 즉, 아주반트로의 능동 면역요법은 글로보 H 발현 유방암 세포에 대한 시험관내 결합 및 세포독성을 매개할 수 있는 글로보 H 특이적 항체를 유도하였다.
방법: 국제, 무작위, 이중-맹검, 및 위약-대조 II/III상 시험 (NCT01516307)에서, 진행성 질환 (PD)의 ≤ 2의 사건을 갖는, 및 ≥ 1의 항암 레지멘 후에 적어도 안정한 질환 (SD)을 달성한 전이성 유방암을 갖는 환자를, 제1주, 제2주, 제3주, 제5주, 제9주, 제13주, 제17주, 제25주, 제37주에, 또는 PD까지 저-용량 시클로포스파미드 (300 mg/m2)와 조합으로 피하 OBI-822 (30 μg 글로보 H)/OBI-821 (100 μg) 또는 대조군 (PBS)을 받도록 2:1로 무작위화하였다. 호르몬 요법이 허용된다. 1차 및 2차 효능 목표점은 체액성 항체 반응과 상관된 무진행 생존 (PFS) 및 전체 생존 (OS)이다.
결과: 349명의 환자를 무작위화하였으며, 348명은 연구 약물 (ITT)을 받았고, 168명 (48%)은 모든 9회 주사를 받았다. 70%는 호르몬 수용체 양성 유방암을 가졌고, 13%는 삼중 음성이었고, 62%는 호르몬 요법을 받았다. 글로보 H 특이적 IgG 반응을 발생시킨 환자, 및 글로보 H 특이적 IgG 반응을 발생시키지 않은 환자를 포함하여 모든 환자에 걸쳐 PFS (HR, 0.96 [95% CI, 0.74-1.25] P=0.77)에서 또는 중간 OS (HR, 0.79 [95% CI, 0.51-1.22] P=0.29)에서 차이는 관찰되지 않았다. 그러나, PFS 및 OS는 기준선 질환 상태 및/또는 호르몬 사용에 대해 조정된, 대조군에 대해 (PFS에 대해 HR, 0.71 [95% CI, 0.52-0.97] P=0.029; OS에 대해 HR, 0.57 [95% CI, 0.33-0.97] P=0.04) 및 비-반응자 (PFS에 대해 HR, 0.52 [95% CI, 0.37-0.71] P< .0001; OS에 대해 HR, 0.52 [95% CI, 0.29-0.92] P=0.025)에 대해 치료 동안 아무 때나 역가 ≥ 1:160으로 OBI-822/OBI-821에 대한 글로보 H 특이적 IgG 반응을 발생시킨 환자의 50%에서 유의하게 개선되었다. 시간-의존성 콕스 (Cox) 모델에서, PFS는 대조군 (HR, 0.66 [95% CI, 0.42-1.01] P=0.057)에 대해 OBI의 모든 9회 주사를 받은 환자에서 개선되었다. OBI-822/OBI-821은 내약성이 양호하였으며; 가장 통상적인 약물-관련된 유해 사건은 등급 1/2 주사 반응이었다.
결론: OBI-822/OBI-821로의 백신접종은 ITT에서 PFS를 개선시키지 않았다. 그러나, PFS 및 중간 OS는 백신에 대한 면역 반응을 발생시킨 환자에서 유의하게 개선되었다. 이들 하위-군 데이터는 확정적 III상 시험을 설계하는데 사용된다.
시험 설계에 대한 근거: OBI-822는 신규한 부류의 능동 면역요법에 속하는 새로운 조사용 항암 치료이다. 이는 담체 단백질인 키홀 림펫 헤모시아닌 (KLH)에 공유 결합된 종양-연관된 탄수화물 항원 (TACA), 글로보 H로 구성된 합성 당단백질이다. OBI-821은 사포닌-기재 아주반트이다. 글로보 H는 많은 상피암, 예컨대 유방, 전립선, 위, 폐, 결장, 췌장, 및 난소암 등에서 악성 종양의 표면 상에 높은 수준으로 발현된다. 항원의 면역원성은 글로보 H를 KLH 담체 단백질에 접합시켜 OBI-822 (글로보 H-KLH)를 형성하고, 아주반트인 OBI-821과 공동-투여함으로써 증진된다.
연구 설계: 국제, 무작위, 이중-맹검, 및 위약-대조 II/III상 시험 (NCT01516307)은 41-주 치료 기간에서 OBI-822의 9회 주사, 무작위화로부터 2년 이사의 질환 진행 추적 기간, 및 5년 이하의 생존 추적 기간으로 이루어진다. 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 전이성 BC를 갖는 총 349명의 이전에 치료된 여성을 저-용량 시클로포스파미드 (300 mg/m2)와 조합으로, 피하 OBI-822 (30 μg 글로보 H)/OBI-821 (100 μg) 또는 대조군 (PBS)으로의 치료로 무작위로 할당한다 (2:1).
적격성 기준: (포함 및 제외 기준을 확립하였다)
1. 포함 기준
2. 제외 기준
연구 절차 일정:
1. 스크리닝 단계 - 무작위화 전 3주 (방문 1)
2. 치료 기간: 제1주 - 제3주 (방문 2 - 방문 5)
3. 치료 기간: 제5주 - 제41주 (방문 6 - 방문 19)
4. 추적 기간 (8주마다)
5. 조기 종결 기준을 확립하였다
6. 생존 추적 기간 (12주마다)
7. 다른 연구 절차를 완전성을 위해 고려하였다
치료 계획: (고려된 항목)
1. 무작위화 및 맹검화
2. 시클로포스파미드 투여 일정
3. OBI-822/OBI-821 및 위약 투여 일정
독성의 관리 및 치료 중단: (설계의 일부로서 고려된 예시적인 인자)
1. 일반적 관리
2. 약물-유도된 독성의 관리
3. 개별적 대상체 연구 치료 (OBI-822/OBI-821, 위약) 중단에 대한 지침
4. 시클로포스파미드 치료 중단에 대한 지침
연구 동안 허용된 및 금지된 치료: (설계의 일부로서 고려된 예시적인 인자)
1. 연구 동안 허용된 치료
2. 연구 동안 금지된 치료
약물 정보: (설계의 일부로서 고려된 예시적인 인자)
1. 시클로포스파미드
2. OBI-822 (글로보 H-KLH)
3. OBI-821
4. 임상 시험 물질 (CTM) 공급, 패키징, 표지화, 및 저장
연구 목표점:
1. 효능 평가
2. 안전성 평가
3. 안전성 변수
반응 기준:
1. 종양 병변의 측정가능성에 대한 정의
2. 종양 병변 기록
3. 반응 평가
4. 프로토콜 요법으로부터의 제거에 대한 기준
5. 오프 연구 기준
통계적 고려사항:
1. 목적 및 가설
2. 표적 샘플 크기
3. 연구 목표점의 평가
4. 통계적 방법
5. 안전성 분석
유해 사건:
1. 유해 사건의 정의:
2. 치료에 대한 관계의 평가
효능의 입증: 특정 실시양태에서, 시클로포스파미드와 함께 OBI-822/OBI-821은 전이성 유방암을 갖는 "비-반응자" (IgG/IgM 반응이 없음)에 비해 "반응자" (글로보 H 특이적 IgG/IgM이 증가됨)를 개선시켰다.
면역화 후의 체액성 면역 반응 (글로보 H 특이적 IgG/IgM)의 빈도 및 규모 및 전이성 유방암을 갖는 환자에서의 PFS 및 OS와의 그들의 상관관계.
시클로포스파미드와 함께 PBS에 비해 시클로포스파미드와 함께 OBI-822/OBI-821의 안전성 및 독성 프로파일.
구체적 실시예로서의 임상 시험: 전이성 유방암을 갖는 대상체에서의 글로보 H-KLH (OBI-822) 및 OBI-821 아주반트로의 능동 면역요법의 이중-맹검, 무작위화 II/III상 시험.
치료 계획: 이는 전이성 유방암을 갖는 대상체에서의 이중-맹검, 무작위화, 2-부문, II/III상 시험이다.
스크리닝에서의 종양 평가: 전신 CT 스캔 (흉부, 복부, 및 골반)을 스크리닝에서 수행하고, 기준선 스캔으로서 사용한다. 전신 CT 스캔이 스크리닝 스캔의 2주 내에 수행되었던 경우, 이 수행된 스캔을 기준선 스캔으로서 사용할 수 있다. 스크리닝 전의 전신 CT 스캔이 이용가능하지 않을 경우, 전이성 유방암의 진단 후의 병변을 갖는 섹션은 종양 상태를 확인하기 위해 CT 또는 MRI 스캔으로부터의 영상화를 가져야 한다.
종양 반응 상태 (SD, PR, CR)는 RECIST 1.1 기준을 기초로 한다. 스크리닝 (기준선)에서의 확인용 CT 스캔을 스크리닝 전의 이전의 전신 CT 스캔과 비교하였다. 스크리닝 스캔 이전의 스캔의 질환 상태는 스크리닝 스캔과 동일한 질환 상태이어야 한다. 적어도 6주의 간격이 SD에 대해 요구되고, 적어도 4주의 간격이 PR 및 CR에 대해 요구된다.
새로운 병변이 스크리닝에서 검출되는 경우 (즉, 이전의 영상화 상에서 명백하지 않은 종양 및/또는 영상화 상에서 이전에 문서화되지 않은 종양), 이 경우는 PD로 간주되며, 따라서, 포함을 위한 적격이 아니다.
계층화를 위한 질환 상태를 질환의 증거를 갖는 (PR/SD) 또는 질환의 증거를 갖지 않는 (CR) 중 어느 하나로 분류한다.
스크리닝 전의 전이성 병변의 절제로 인해 질환의 증거를 갖지 않는 (CR) 대상체에 대해, 조사자는 종양 반응 상태가 외과적 제거 전에 영상화에 의해 문서화됨을 보장할 필요가 있다.
종양 상태를 등록된 경우 질환의 증거 (PR/SD)로서 기록한다.
영상화를 사이트 방사선전문의에 의해 평가하고, 카피를 사이트의 해석 및 결정으로 방해되지 않는 독립적인 검토를 위해 중앙 방사선학 실험실로 보낸다.
대상체를 OBI-822/OBI-821 (치료군) 또는 PBS (대조군) 중 어느 하나를 받도록 2:1 할당으로 무작위화한다.
대상체를 연구 중의 호르몬 요법의 그들의 사용 및 가입 시의 그들의 질환 상태에 따라 계층화한다.
호르몬 요법 비-사용자로서 등록된 경우, 환자는 연구 중의 호르몬 요법을 시작하도록 허용되지 않는다.
호르몬 요법 사용자로서 등록된 경우, 환자는 호르몬 요법 중이어야 한다.
이전의 호르몬 요법으로부터의 독성의 불내성으로 인한 호르몬 요법의 또다른 레지멘으로의 변화는 허용된다.
4가지 계층이 있다:
1. 호르몬 요법 사용자 - 질환의 증거를 가짐 (PR/SD)
2. 호르몬 요법 사용자 - 질환의 증거를 갖지 않음 (CR)
3. 호르몬 요법 비-사용자 - 질환의 증거를 가짐 (PR/SD)
4. 호르몬 요법 비-사용자 - 질환의 증거를 갖지 않음 (CR)
대상체 종양 생검/조직 샘플을 수집하여 종양 글로보 H 발현에 대해 시험하고, 치료 반응과 상관시킨다.
특정 조합 요법 실시양태에서, 치료 대상체는 제1주, 제5주, 제9주, 제13주, 제17주, 제25주 및 제37주 (방문 2, 6, 8, 10, 12, 14, 및 17) 또는 질환 진행까지 시클로포스파미드 (300 mg/m2)가 정맥내로 주어진다.
OBI-822/OBI-821 또는 대조군 (PBS)은 제1주, 제2주, 제3주, 제5주, 제9주, 제13주, 제17주, 제25주, 및 제37주 (방문 3, 4, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 및 18)에 피하로 주어진다. 대상체를 질환 진행까지 또는 무작위화로부터 2년 이하 추적한다.
혈액 샘플을 치료 및 치료의 시작으로부터 2년 이하 동안의 추적 기간 동안 또는 질환 진행까지 글로보 H-KLH에 대한 면역 반응의 평가를 위해 수집한다.
연구 동안의 종양 평가
1. 전신 CT 스캔 (흉부, 복부, 및 골반)을 연구의 종료까지 또는 질환 진행까지 8주마다에서 수행한다.
2. 각각의 시점으로부터의 CT 스캔을 RECIST 1.1 기준에 기초하여, 기준선 스캔 (스크리닝 시) 및 무진행 생존 (PFS) 및 종양 반응 상태 (PD, SD, PR, CR)에 대한 이전의 시점에 대해 비교한다.
모든 생존한 대상체를 전체 생존 (OS)에 대해 무작위화로부터 5년 이하 12-주 간격으로 추적한다.
PD를 갖는 대상체에 대해, 혈액 및 뇨 샘플을 진행 시에 또는 대상체가 연구로부터 벗어나기 전에 채취한다.
실시예 1: OBI-822의 변형된 치료 의향 (Mitt) 집단에 대한 무진행 생존 (PFS)의 임상 시험 데이터
OBI-822 (원래 명칭 OPT-822)의 변형된 치료 의향 (mITT) 집단에 대한 무진행 생존 (PFS) 및 전체 생존 (OS)의 카플란-마이어 플롯은 위약에 비해 환자가 OBI-822의 9회 주사를 완료한 후에 보다 높은 PFS 및 OS가 있었음을 지시하였다.
ELISA에 의한 인간 항-글로보 H IgG 역가 결정의 임상 시험 데이터
시약/완충제 제조
코팅 항원: 1 mg/mL 글로보 H-세라마이드를 에탄올 (OBI 파마 인크.(OBI Pharma Inc.))에 용해시켰다; 인간 혈청에 대한 2차 항체: 염소 항-인간 IgG-AP (잭슨 이뮤노리서치(Jackson Immunoresearch), 카탈로그 #109-055-008); 10X PBS, pH 7.4 (깁코(Gibco), 카탈로그 #70011-044); 트윈(Tween)-20 (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 카탈로그 #P2287); 기질 용액: 알칼리성 포스파타제 옐로우 (pNPP) 지질 기질 (시그마-알드리치, 카탈로그 #P7998); 차단 완충제 (시그마-알드리치, 카탈로그 #B6429); PBST: PBS 중 0.05% 트윈-20; 정지 용액: 알칼리성 포스파타제 정지 용액 (시그마-알드리치, 카탈로그 #A5852).
검정 절차
글로보 H-세라마이드를 에탄올에 4 μg/mL로 희석하였다. 희석된 글로보 H-세라마이드 용액 50 μL를 표준 반응 플레이트의 각각의 웰 내로 첨가하였다. 반응 혼합물을 갖는 플레이트를 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. 플레이트를 디캔팅하고, PBST로 200 μL/웰에서 3회 동안 세척하였다. 차단 완충제 100 μL를 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 디캔팅하고, PBST 200 μL/웰로 3회 동안 세척하였다.
혈청 샘플 희석: 샘플을 20, 40, 80, 160, 320, 640, 1280 내지 2560배의 범위의 차단 완충제에 2-배 연속 희석하였다 (혈청 샘플 40 μL를 760 μL 차단 완충제에 첨가하여 20배 희석액을 제조하였음). 혈청 샘플 50 μL를 코팅된 및 비-코팅된 플레이트 중의 각각의 웰 내로 첨가하고, 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 디캔팅하고, PBST 200 μL/웰로 3회 동안 세척하였다. 0.3 mg/mL 스톡 항-인간 IgG-AP 2차 항체 40 μL를 차단 완충제 7960 μL에 1:200 희석을 위해 첨가하였다. 희석된 항-인간 IgG-AP 50 μL를 코팅된 및 비-코팅된 플레이트 중의 각각의 웰 내로 첨가하고, 실온에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 디캔팅하고, PBST 200 μL/웰로 3회 동안 세척하였다. 기질 용액 100 μL를 코팅된 및 비-코팅된 플레이트의 각각의 웰 내로 첨가하고, 37℃에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 정지 용액 50 μL를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 광학 밀도 405nm에서 ELISA 판독기에 의해 판독하였다.
데이터 분석
컷-오프 값을 단지 코팅된 플레이트로부터의 2차 항체의 평균 OD 값 및 단지 비-코팅된 플레이트로부터의 2차 Ab의 평균 OD 값의 차 플러스 0.1에 의해 얻었다.
역가는 각각의 희석에서의 코팅된 플레이트의 OD 값 및 비-코팅된 플레이트의 OD 값의 차로서 정의하였다. 컷-오프 값 초과의 최고 희석은 항-글로보 H IgG 역가였다. 통계적 분석을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 6 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
임상 환자의 특징을 표 1에 열거하였다.
표 1. 기준선 특징
Figure pct00001
무진행 생존 (PFS)은 OBI-822가 유방암의 몇몇 생물학적 하위-유형 (병기 I, II, III, ER(+), PR(+), HER2(+) 또는 삼중 음성)에서 반응성이었음을 지시하였다. 상이한 종양 하위유형 사이의 글로보 H 발현의 프로파일을 표 2에 열거하였다.
표 2A. PFS OBI-822/821 면역 반응자 대 위약
Figure pct00002
표 2B. PFS OBI-822/821 면역 반응자 대 OBI-822/821 비-반응자
Figure pct00003
도 4 및 5는 연구 약물의 9회 주사를 받은 후의 무진행 생존 (PFS)을 제시하였다. 이는 OBI-822 백신이 유방암 환자의 생존율을 보다 긴 시간으로 연장할 수 있었음을 지시하였다.
도 6 및 7은 IgG 면역 반응 (IgG 기준 1:640)을 갖는/갖지 않는 연구 약물을 받은 후의 무진행 생존 (PFS)/전체 생존 (OS)을 제시하였다. 이는 OBI-822 백신이 IgG 면역 반응을 유도하고, 유방암 환자의 생존율을 보다 긴 시간으로 연장할 수 있었음을 지시하였다.
글리칸 어레이에 의한 인간 항-글로보 H IgM 역가 결정의 임상 시험 데이터
배경
글리칸 어레이 플랫폼은 ELISA가 미세유체 카트리지 내에서 수행되는 자동화 아그니티오 바이오IC(Agnitio BioIC) 시스템을 이용한다. 미세유체 카트리지는 미세유체 펌프 및 밸브의 어레이, 채널 네트워크, 시약 저장 저장소, 글리칸 어레이 반응 구역, 및 폐기물 저장 저장소를 함유한다. 자동화 아그니티오 바이오IC 시스템은 시약 및 샘플을 그들의 각각의 저장소로부터 화학 발광을 갖는 다중화된 ELISA 반응을 위한 반응 구역 내로 펌핑한다. 수집된 데이터는 아그니티오 사이언스 앤드 테크놀로지 인크.(Agnitio Science and Technology Inc.)에 의해 제공된 랩IT(LabIT) 소프트웨어에 의해 분석된다. 아그니티오 바이오IC 시스템의 장비의 명세는 이전의 PCT 특허 출원 (WO2017041027A1)에 개시되었다.
시약/완충제 제조
정상 인간 혈청 (NHS) 또는 220개의 유방암 환자 샘플 및 124개의 위약 샘플로부터의 혈청 66 마이크로리터를 594 μL 샘플 희석제 완충제 (바이오체크 인크.(BioCheck Inc.), 카탈로그 #MB10175)에서 첨가하여 10-배 희석액을 형성하였다. 2차 항체 용액을, 2 μL 서양고추냉이 퍼옥시다제 (HRP)-접합된 염소 항-인간 IgM (KPL 인크.(KPL Inc.), 카탈로그 #474-1003)을 98 μL 접합체 완충제 (슈퍼블록(SuperBlock) (TBS) 차단 완충제 플러스 0.2% 트윈 20, 써모 피셔 사이언티픽 인크.(Thermo Fisher Scientific Inc.), 카탈로그 #37535) 중에서 혼합하여 50-배 희석액을 형성함으로써 제조하였다. 희석된 2차 항체 용액 40 μL를 2360 μL 접합체 완충제 내로 펌핑하여 2차 항체 용액 (3000x 희석됨)을 형성하였다.
검정 절차
620 마이크로리터 세척 완충제 (0.2% (v/v) 트윈 20 (J.T. 베이커(J.T. Baker), 카탈로그 #JTB-X251-07) 중 포스페이트-완충 염수 (써모 피셔 사이언티픽 인크., 카탈로그 #70011))를 "세척" 저장소에 첨가하였다. 120 μL 차단 완충제 (단백질-무함유 차단 완충제, 써모 피셔 사이언티픽 인크., 카탈로그 #37571)를 "차단" 저장소에 첨가하였다. 120 μL 2차 항체 용액을 "접합체" 저장소에 첨가하였다. 100 μL 혈청을 "혈청" 저장소에 첨가하였다. 120 μL 기질 완충제 (슈퍼시그널 ELISA 펨토 맥시멈 센서티비티 서브스트레이트(SuperSignal ELISA Femto Maximum Sensitivity Substrate), 써모 피셔 사이언티픽 인크., 카탈로그 #37074)를 10분에 "기질" 저장소에 첨가하였다.
데이터 분석
글리칸 어레이를 아그니티오 바이오IC 펌핑 기계에 의해 30분 동안 가압하였다. 결합된 혈청을 아그니티오 바이오IC 분석기를 사용하여 육안으로 모니터링하였다. 어레이의 흡광 강도를 항-인간 글로보 H IgG에 비한 "Ab 수준 (μg/mL)"으로 전환하였다. 내부 곡선을 0.0625, 0.125, 0.25, 0.5, 0.75, 및 1 μg/mL의 인간 IgM을 사용하여 수행하였다. 각각의 칩의 내부 곡선의 선형 회귀를 사용하여 기울기 및 절편을 계산하였다. 특정 예에서, Ab 수준 (μg/mL) = [(미가공 데이터-절편)/기울기]×0.1.
도 8은 초기 IgM 면역 반응을 갖는/갖지 않는 연구 약물의 제2주에 1회 주사를 받은 후의 무진행 생존 (PFS)을 제시하였다. 이는 OBI-822 백신이 초기 IgM 면역 반응을 유도하고, 유방암 환자의 생존율을 보다 긴 시간으로 연장할 수 있었음을 지시하였다.
인간 항-키홀 림펫 헤모시아닌 (KLH) IgG 역가 검정에 기초한 임상 시험 데이터를 사용한 효능의 입증
인간 항-키홀 림펫 헤모시아닌 (KLH) IgG 역가 검정을 사용하여, 글로보 계열 항원 백신의 투여에 의해 생성된 면역학적-반응이 글로보 계열 항원 백신, 글로보 계열 항원 및/또는 담체 단백질에 의해 유도될 수 있었음을 제시하였다.
시약/완충제 제조
KLH (시그마-알드리치, 카탈로그 #H1158, 오션 하베스트, 스톡 농도 5 mg/mL); 코팅 완충제: 카르보네이트-비카르보네이트 완충제 pH 9.2 (시그마-알드리치, 카탈로그 #C3041-50CAP); 2차 항체: 염소 항-인간 IgG-HRP (KPL, 카탈로그 #474-1002); 10X PBS, pH 7.4 (깁코, 카탈로그 #70011-044); 트윈-20 (시그마-알드리치, 카탈로그 #P2287); TMB 기질 용액 (클리니칼(Clinical), 카탈로그 #01016-1-500); 차단 완충제 (시그마-알드리치, 카탈로그 #B6429); PBST: PBS 중 0.05% 트윈-20; 정지 용액: 1N H2SO4.
검정 절차
KLH를 코팅 완충제로 4 μg/mL로 희석하였다. 희석된 KLH 용액 50 마이크로리터를 표준 웰의 각각의 웰 내로 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 플레이트를 디캔팅하고, PBST로 200 μL/웰에서 3회 동안 세척하였다. 100 μL 차단 완충제를 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 디캔팅하고, PBST 200 μL/웰로 3회 동안 세척하였다.
혈청 샘플 희석: 샘플은 약 1000, 2000, 4000, 8000, 16000, 32000, 64000 내지 128000배의 범위의 차단 완충제로 2-배 연속 희석하였다 (혈청 샘플 1 μL를 999 μL 차단 완충제에 첨가하여 1000배 희석액을 만들었음). 샘플 50 μL를 코팅된 및 비-코팅된 플레이트 중의 각각의 웰 내로 첨가한 후, 실온에서 1.5시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 디캔팅하고, PBST 200 μL/웰로 3회 동안 세척하였다. 항-인간 IgG-HRP 2차 항체를 차단 완충제로 1:20000으로 희석하였다. 1 μL를 1 mg/mL 스톡으로부터 취하고, 차단 완충제 20 mL에 첨가하여 1:20000 희석액을 제조하였다. 항-인간 IgG-HRP 50 μL를 코팅된 및 비-코팅된 플레이트 중의 각각의 웰 내로 첨가하고, 실온에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 디캔팅하고, PBST 200 μL/웰로 3회 동안 세척하였다. TMB 기질 용액 100 μL를 코팅된 및 비-코팅된 플레이트의 각각의 웰 내로 첨가한 후, 실온에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 정지 용액 100 μL를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 광학 밀도 450nm에서 ELISA 판독기에 의해 판독하였다.
도 9는 환자가 OBI-822 백신의 주사를 받은 후의 높은 항-KLH IgG 면역 반응을 나타내었다. 총 30개의 임상 혈청 샘플을 3개의 군 (반응자: 항-글로보 H IgG/IgM 수준이 증가하는 OBI-822 백신 주사를 받음; 비-반응자: 항-글로보 H IgG/IgM 수준이 증가하지 않는 OBI-822 백신 주사를 받음)으로 나누었다. 이는 OBI-822 백신의 투여가 사실상 항-KLH 면역 반응을 유도할 수 있음을 입증하였다. 따라서, 글로보 계열 항원 백신의 투여에 의해 생성된 면역학적-반응은 글로보 계열 항원 백신, 글로보 계열 항원 또는 담체 단백질에 의해 유도될 수 있다.
실시예 2: 대표적인 난소암 모델을 사용한 효능의 입증
구체적 실시예로서의 임상 시험: 비-진행성 상피 난소 또는 자궁관암을 갖는 여성에서 글로보 H-KLH (OBI-822/821)로의 능동 면역요법의 공개 표지 II상 시험.
방법: 이는 ≥ 병기 II 상피 난소 또는 자궁관암으로 새롭게 진단된 사람들에 대한 세포감퇴 수술, 그 후 백금-기재 화학요법을 받은 후에 진행되지 않은 여성에서의 공개 표지 II상 시험이었다.
치료를 받는데 참여하는 대상체에 대해, OBI-822 (30 mcg 글로보 H)/OBI-821 (100 mcg)이 제1주, 제2주, 제3주, 제4주, 제12주, 제20주, 제28주, 제36주, 제44주, 및 제52주 (방문 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10)에 피하로 주어졌다. 질환 상태를 RECIST 1.1 기준을 도입하는 평가의 결과에 따라 결정하였다. 대상체를 객관적 RECIST 1.1 기준을 기초로 PD를 갖는 것으로 평가하였다. RECIST 기준을 위한 CT 스캔/MRI를 스크리닝 시, 제28주 및 제52주에 수행하였다. 전체 복부 (복부 및 골반) CT 스캔을 치료 동안 지정된 시간에 약 24주의 간격으로 수행하였다. CT 스캔을 위한 창 기간은 프로토콜 일정에 따른 계획된 방문으로부터 +/- 14일이었다. 비일정화된 종양 평가를 조사자의 재량 하에 수행하였으며, 평가 시에 기준선에서 수행된 검사와 일치하였다. CT-사용금지된 대상체에 대해서는, MRI를 대신 수행하였다.
병변, 측정가능한 및 비-측정가능한 질환을 갖지 않는 대상체는 이 연구에 포함되기에 적격이었다. 측정가능한 질환은 ≥1 측정가능한 병변의 존재 (나선 컴퓨터 단층촬영술 [CT] 스캔으로 최장 직경 [LD] ≥10 mm 또는 통상적인 CT, 자기 공명 영상화 [MRI], 또는 X-선으로 ≥20 mm)에 의해 정의되었다. 관여된 모든 병변 중 대표인 최대 5개의 측정가능한 병변 (기관당 최대 2개의 병변을 가짐)은 기준선에서 표적 병변 (TL)으로서 확인되어야 하였다. TL에 대한 객관적 종양 반응을 결정하는데 사용된 RECIST 1.1 기준을 표 3에 요약한다.
표 3. 표적 병변에 대한 전체 종양 반응
Figure pct00004
TL로서 기록되지 않은 모든 다른 병변 (또는 질환의 부위)은 비-표적 병변 (NTL)으로서 확인되었다. NTL에 대한 객관적 종양 반응을 결정하는데 사용된 RECIST 기준을 표 4에 요약한다.
표 4. 비-표적 병변에 대한 전체 종양 반응.
Figure pct00005
임의의 새로운 병변의 상세사항을 또한 기록하였다; ≥1 새로운 병변의 존재는 진행으로서 평가되었다. 전체 반응에 대한 RECIST 평가를 표 5에 요약한다.
표 5A. 시점 반응: 기준선에서 표적 (+/- 비-표적) 병변을 갖는 대상체.
Figure pct00006
표 5B. 시점 반응: 기준선에서만 비-표적 병변을 갖는 대상체
Figure pct00007
표 5C. 시점 반응: 기준선에서 표적 및 비-표적 병변을 갖지 않는 대상체
Figure pct00008
표 5D. 약어의 목록
Figure pct00009
연구 집단:
환자의 소질: 하기 환자 데이터를 요약하고, 모든 모집된 대상체에 대해 제시하였다: 스크리닝된, 연구 약물을 받는, 치료 기간 동안 완료된 및 종료된, 추적 기간 동안 완료된 및 중단된 환자의 수 및 백분율.
모든 모집된 환자에 대한 연구군에 의한, 각각의 분석 세트에서 환자의 수 및 백분율 및 제외에 대한 이유.
어느 위반이 환자를 EVA 집단으로부터 실격시키는지를 결정하기 위해 프로토콜 위반을 데이터베이스 잠금 전에 연구 팀에 의해 검토한다.
임상 결과: 음성 대조군 (환자 번호: 065) (도 10): 평가 날짜는 2015년 3월 18일 이전에 개시되었다. 이는 OBI-822로 치료하는 것이 28주 (방문 7) 내에 임의의 종양 생성을 유발하지 않음을 지시하였다. 따라서, OBI-822의 안전성이 확인되었다.
병기 III 난소암 (환자 번호: 035) (도 11): 평가 날짜는 2014년 4월 24일 이전에 개시되었다. 환자의 원래 증상은 CT 스캔을 통해 "서브-센티미터 장간막 림프절 종양" (병변 범주: 비-표적 종양)이었다. 이는 OBI-822로 치료한 후 28주 (방문 7) 내에 임의의 종양 진행/전이 (SD)가 없었음을 지시하였다. 따라서, OBI-822의 종양 억제 능력은 28주 내에 확인된다.
병기 IV 자궁관암 (환자 번호: 041) (도 12): 평가 날짜는 2014년 5월 22일 이전에 개시되었다. 환자의 원래 증상은 CT 스캔을 통해 "폐 종양" (병변 범주: 비-표적 종양)이었다. 이는 OBI-822로 치료한 후 28주 (방문 7) 내에 임의의 종양 진행/전이 (SD)가 없었음을 지시하였다. 따라서, OBI-822의 종양 억제 능력은 28주 내에 확인된다.
병기 III 난소암 (환자 번호: 060) (도 13): 평가 날짜는 2015년 1월 6일 이전에 개시되었다. 환자의 원래 증상은 CT 스캔을 통해 "복막 종양" (병변 범주: 비-표적 종양)이었다. 이는 OBI-822로 치료한 후 28주 (방문 7) 내에 임의의 종양 진행/전이 (SD)가 없었음을 지시하였다. 따라서, OBI-822의 종양 억제 능력은 28주 내에 확인된다.
실시예 3: OBI-822 및 OBI-821에 대한 혼합 지시
저장 조건: OBI-822 및 그의 위약 PBS 바이알은 2 내지 8℃에서 저장한다. OBI-821 및 그의 위약 PBS 바이알은 -15 내지 -25℃에서 저장한다.
연구군:
군 A: 능동 치료군; 주사당 투여량: OBI-822 (30 μg의 글로보 H와 동등함) / 100 μg의 OBI-821. 총 최종 주사 부피: 0.8 mL.
군 B: 대조군; 주사당 투여량: PBS. 총 최종 주사 부피: 0.8 mL.
조사용 약물:
바이알 1a (PBS: OBI-821 대조군 시험 물품) 충전 부피 - 0.5 mL. 내용물: 10 mM 인산나트륨, 150 mM NaCl, pH 6.8;
바이알 1b (OBI-821) 충전 부피 - 0.5 mL. 내용물: 10 mM 인산나트륨, 150 mM NaCl, pH 6.8 중 250 μg/mL OBI-821;
바이알 2a (PBS: OBI-822 대조군 시험 물품) 충전 부피 - 0.75 mL. 내용물: 100 mM 인산나트륨, 150 mM NaCl, pH 7.2;
바이알 2b (OBI-822) 충전 부피 - 0.75 mL. 내용물: 100 mM 인산나트륨, 150 mM NaCl, pH 7.2 중 75 μg의 글로보 H/mL OBI-822와 동등함.
OBI-822 및 OBI-821에 대한 혼합 지시:
치료 시에, 주사기로, 바이알 2a (단지 PBS) 중 0.5 mL를 인출하고, 바이알 1a (단지 PBS)에 정치하거나, 바이알 2b (PBS 중 OBI-822) 중 0.5 mL를 인출하고, 바이알 1b (PBS 중 OBI-821)에 정치한다. 바이알 (바이알 1a 또는 바이알 1b 중 어느 하나)의 내용물을 바이알을 4-5회 부드럽게 뒤집음으로써 부드럽게 혼합한다. 바이알을 격렬하게 흔들지 않는다. 이 때, 이 바이알은 위약 (단지 PBS) 또는 치료 (OBI-822 플러스 OBI-821) 중 어느 하나를 함유하며, 주사용으로 준비된다. 그 후, 대상체 주사를 위해 이 바이알로부터 0.8 mL를 인출한다. 각각의 연구군의 최종 투여 부피를 표 6에 요약한다.
표 6. 연구군의 최종 투여 부피의 계산
Figure pct00010
조합된 OBI-822 및 OBI-821의 안정성은 실온에서 재구성의 시간으로부터 10시간까지 안정하다. 조합된 생성물의 투여는 잠재적인 미생물 성장을 최소화하기 위해 재구성으로부터 2시간 내에 일어나야 한다. 투여가 재구성으로부터 2시간 내에 가능하지 않을 경우, 조합된 생성물은 시설 약국 표준 작업 절차에 따라 파괴되고, 약물 의무 기록에 문서화되어야 한다. 도 14는 조사용 약물의 혼합 절차를 예시한다.
실시예 4: 허용된 및 금지된 수반 의약
허용된 수반 의약:
오피에이트: 이는 통증 제어를 위해 사용될 수 있으며, 변비를 위한 예방적 치료는 또한 허용된다.
GCSF: 이는 의사에 의해 필요하다고 간주되는 경우 허용될 것이다.
비스포스포네이트.
호르몬 요법 (호르몬 요법 사용자로서 계층화된 대상체를 위해).
사용되는 경우, 호르몬 요법의 선택된 형태, 용량, 또는 용법은 일관될 필요가 있으며, 즉, 독성의 불내성으로 인한 것이 아니라면, 치료의 전환이 없거나, 보다 많은 요법의 첨가, 또는 용량의 증가가 없어야 한다. 모든 종류의 호르몬 요법은 이 연구에 사용될 수 있으며, 통상적으로 사용되는 호르몬 요법을 하기에 열거한다.
에스트로겐 억제제 (예를 들어, 타목시펜, 파레스톤).
아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸 [아리미덱스], 엑세메스탄 [아로마신] 및 레트로졸 [페마라]).
뇌하수체 하향조절제 (예를 들어, 고세렐린 [졸라덱스(Zoladex)], 류프롤리드 [루프론(Lupron)]) - 이는 또한 LHRH 유사체로 불린다.
노발덱스(Novaldex)® (타목시펜 선택적 에스트로겐-수용체 조정제, SERM).
에비스타(Evista)® (롤락시펜, 또다른 SERM).
파슬로덱스 ® (풀베스트란, 에스트로겐 수용체 하향-조절제).
항응고제 (레피루딘 [레플루단(Refludan)]).
효소 (라스부리카제 [엘리텍(Elitek)]).
조혈 성장 인자.
투여의 방법은 바람직하게는 표 7에 열거된 수반 의약의 부재 하에서 수행된다.
표 7. 수반 의약
Figure pct00011
금지된 수반 의약 (예를 들어, 시클로스포린, 라파마이신, 타크롤리무스, 리툭시맙 등).
동부 종양학 공동연구 그룹 (ECOG) 수행도.
이들 규모 및 기준을 의사 및 연구자에 의해 사용하여, 대상체의 질환이 어떻게 진행하고 있는지를 평가하고, 질환이 대상체의 일상 생활 능력에 어떻게 영향을 미치는지를 평가하고, 적절한 치료 및 예후를 결정한다. 이들은 건강 관리 전문가가 접근하기 위해 표 8에 포함된다.
표 8. 동부 종양학 공동연구 그룹 (ECOG) 수행도
Figure pct00012
본 발명의 구체적 측면을 설명하고, 예시하였지만, 이러한 측면은 단지 본 발명의 예시인 것으로 간주되어야 하며, 첨부된 청구범위에 따라 해석되는 바와 같은 본 발명을 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다. 이 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허 출원은 각각의 개별적 간행물 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 모든 목적을 위해 그 전문이 참조로 포함되는 것으로 지시되는 것처럼, 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 상기 발명은 이해의 명확성을 목적으로 예시 및 실시예에 의해 일부 상세하게 설명되었지만, 특정 변화 및 변형이 첨부된 청구범위의 정신 또는 범위로부터 벗어나지 않고 그에 이루어질 수 있음은 본 발명의 교시에 비추어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다.

Claims (70)

  1. 유방암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효 용량의 글로보(Globo) 계열 항원 백신 및/또는 글로보 계열 항원 백신과의 교차-반응을 투여하는 것을 포함하는, 유방암을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 글로보 계열 항원 백신이 담체 단백질과 접합된 글로보 계열 항원을 포함하는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 글로보 계열 항원이 글로보 H, 스테이지-특이적 배아 항원 3 (SSEA3) 및 스테이지-특이적 배아 항원 4 (SSEA4)로부터 선택되는 항원을 포함하는 것인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 담체 단백질이 KLH (키홀 림펫 헤모시아닌), DT-CRM 197 (디프테리아 독소 교차-반응 물질 197), 디프테리아 톡소이드 또는 파상풍 톡소이드를 포함하는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 글로보 계열 항원 백신이 제약 조성물로서 투여되는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 제약 조성물이 글로보 H-KLH 및 아주반트를 포함하는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 아주반트가 사포닌, 프로인트 아주반트 또는 α-갈락토실-세라마이드 (α-GalCer) 아주반트로부터 선택되는 것인 방법.
  8. 제5항에 있어서, 제약 조성물이 OBI-822/OBI-821을 포함하는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 투여에 의해 생성된 면역학적-반응이 글로보 계열 항원 백신, 글로보 계열 항원 및/또는 담체 단백질에 의해 유도된 면역 반응을 특징으로 하는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 치료적 유효 용량이 100 μg 미만인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 투여 절차가 근육내 주사, 피하 주사, 정맥내 주사, 복강내 주사, 동맥내 주사, 활막내 주사, 척수강내 주사, 경막외 주사 또는 흉막내 주사를 포함하는 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 백신이 1주 내지 5년 또는 그 초과의 시간 간격으로 간헐적으로 투여되는 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 백신이 1주마다 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 5주마다 1회, 6주마다 1회, 7주마다 1회, 8주마다 1회, 9주마다 1회, 10주마다 1회, 11주마다 1회 또는 12주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  15. 환자에게 제약적 유효량의 글로보 계열 항원 백신 및/또는 글로보 계열 항원 백신과의 교차-반응을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 종양의 치료 방법.
  16. 제15항에 있어서, 글로보 계열 항원 백신이 담체 단백질과 접합된 글로보 계열 항원을 포함하는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 글로보 계열 항원이 글로보 H, 스테이지-특이적 배아 항원 3 (SSEA3) 또는 스테이지-특이적 배아 항원 4 (SSEA4)를 포함하는 것인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 담체 단백질이 KLH (키홀 림펫 헤모시아닌), DT-CRM 197 (디프테리아 독소 교차-반응 물질 197), 디프테리아 톡소이드 또는 파상풍 톡소이드를 포함하는 것인 방법.
  19. 제15항에 있어서, 글로보 계열 항원 백신이 글로보 H-KLH 및 아주반트를 포함하는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 아주반트가 사포닌, 프로인트 아주반트 또는 α-갈락토실-세라마이드 (α-GalCer) 아주반트로부터 선택되는 것인 방법.
  21. 제15항에 있어서, 글로보 계열 항원 백신이 OBI-822/OBI-821을 포함하는 것인 방법.
  22. 제15항에 있어서, 글로보 계열 항원 백신이 OBI-822 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것인 방법.
  23. 제15항에 있어서, 상기 투여에 의해 생성된 면역학적-반응이 글로보 계열 항원 백신, 글로보 계열 항원 및/또는 담체 단백질에 의해 유도된 면역 반응을 특징으로 하는 것인 방법.
  24. 제15항에 있어서, 글로보 계열 항원 백신 또는 글로보 계열 항원 백신과의 교차-반응이 글로보 계열 항원에 대해 지정된 모노클로날 항체의 면역원성 생산을 유도하는 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 생산된 항체가 IgG, IgM, 또는 둘 다인 방법.
  26. 제15항에 있어서, 종양이 유방암, 폐암, 식도암, 직장암, 담도암, 간암, 협부암, 위암, 장암, 결장암, 비인두암, 신장암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 췌장암, 고환암, 방광암, 두경부암, 구강암, 신경내분비암, 부신암, 갑상선암, 골암, 담낭암, 구인두암, 후두암, 피부암, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 흑색종, 또는 뇌 종양인 방법.
  27. 제15항에 있어서, 종양이 전이성 또는 비-전이성인 방법.
  28. 제15항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 글로보 계열 항원 백신 또는 글로보 계열 항원 백신과의 교차-반응이 1종 이상의 항증식제와 조합으로 환자에게 투여되는 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 항증식제가 시클로포스파미드, 오피에이트, 과립구 콜로니-자극 인자 (GCSF), 에스트로겐 억제제, 아로마타제 억제제, 뇌하수체 하향조절제, 타목시펜 선택적 에스트로겐-수용체 조정제, 롤락시펜, 에스트로겐 수용체 하향-조절제, 항응고제, 효소, 조혈 성장 인자, 항신생물제, 항대사물, 기타 세포독성제, 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신, 알킬화제, 탁산, 항종양 항생제, 캄프토테신, 니트로소우레아, HER1/EGFR 티로신 키나제 억제제, VEGF 단백질 억제제, HER-2/ErbB2 억제제, 인터페론, 인터류킨, 모노클로날 항체, 또는 글루코코르티코이드 스테로이드로부터 선택되는 것인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 항증식제가 에를로티닙, 도세탁셀, 겜시타빈, 시스플라틴; 카르보플라틴; 파클리탁셀, 트라스투주맙, 테모졸로미드, 타목시펜, 독소루비신, 옥살리플라틴, 보르테조밉, 수텐트, 레트로졸, 이마티닙 메실레이트, MEK 억제제, 풀베스트란트, 류코보린 (폴린산); 라파마이신, 라파티닙, 로나파르닙, 소라페닙, 게피티닙, 이리노테칸, 티피파르닙, 크레모포르-무함유 파클리탁셀, 반데타닙, 클로람부실, 템시롤리무스, 파조파닙, 칸포스파미드, 티오테파, 시클로포스파미드, 5-플루오로우라실 (5-FU), 비노렐빈, 노반트론, 테니포시드, 에다트렉세이트, 다우노마이신, 아미노프테린, 카페시타빈, 이반드로네이트, 토포이소머라제 억제제 RFS 2000, 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO), 타목시펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, 오나프리스톤, 토레미핀 시트레이트, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트, 엑세메스탄, 포르메스타니, 파드로졸, 보로졸, 레트로졸, 아나스트로졸, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 고세렐린, 트록사시타빈 (α-1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체), 지질 키나제 억제제, 오블리메르센, 안지오자임, 알로벡틴, 류벡틴, 박시드, 알데스류킨, 루르토테칸, 아바렐릭스, 베바시주맙, 알렘투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 리툭시맙, 페르투주맙, 트라스투주맙, 토시투모맙, 겜투주맙 또는 오조가미신으로부터 선택되는 것인 방법.
  31. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 면역 반응을 유도 또는 조정하는데 유용한 치료적 유효량의 면역원성 작용제 및/또는 면역원성 작용제와의 교차-반응을 투여하는 것을 포함하는, 면역요법에 의해 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 면역원성 작용제가 담체 단백질과 접합된 글로보 계열 항원을 포함하는 것인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 글로보 계열 항원이 글로보 H, 스테이지-특이적 배아 항원 3 (SSEA3) 또는 스테이지-특이적 배아 항원 4 (SSEA4)를 포함하는 것인 방법.
  34. 제32항에 있어서, 담체 단백질이 KLH (키홀 림펫 헤모시아닌), DT-CRM 197 (디프테리아 독소 교차-반응 물질 197), 디프테리아 톡소이드 또는 파상풍 톡소이드를 포함하는 것인 방법.
  35. 제31항에 있어서, 면역원성 작용제가 OBI-822 및 관련된 변이체인 방법.
  36. 제31항에 있어서, 상기 투여에 의해 생성된 면역학적-반응이 글로보 계열 항원 백신, 글로보 계열 항원 및/또는 담체 단백질에 의해 유도된 면역 반응을 특징으로 하는 것인 방법.
  37. 제31항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  38. 제31항에 있어서, 면역 반응이 IgG, IgM 또는 세포-매개된 반응을 포함하는 것인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 세포가 B 세포 또는 T 세포인 방법.
  40. 제31항에 있어서, 상기 방법이 글로보 계열 항원 상호작용을 조정함으로써 대상체의 생존을 개선시키는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
  41. 제40항에 있어서, 생존이 전체 생존 및/또는 무진행 생존을 포함하는 것인 방법.
  42. 제40항에 있어서, 글로보 계열 항원 상호작용의 조정이 하기 중 하나 이상을 추가로 포함하는 것인 방법:
    (a) 종양 살해를 위한 항체-의존성 세포성 세포독성 (ADCC) 및 보체-의존성 세포독성 (CDC)의 유도;
    (b) 항체-의존성 세포성 세포독성 (ADCC) 및 보체-의존성 세포독성 (CDC) 매개된 종양 세포 살해를 도출하기 위한 항-글로보 계열 항원 IgM/IgG 면역 반응의 유도;
    (c) 트랜슬린-연관된 인자 X (TRAX)-의존성 혈관신생을 차단하기 위한 종양 세포로부터 흘러나오는 글로보 계열 항원-세라마이드를 트래핑하기 위한 항-글로보 계열 항원 항체의 유도;
    (d) 글로보 계열 항원-세라마이드 유도된 Notch 1-의존성 면역억제를 차단하고, 그에 의해 T 세포 증식 및 시토카인 생산을 증진시키기 위한 항-글로보 계열 항원 항체의 유도;
    (e) 아폽토시스를 유발하기 위한 항-글로보 계열 항원 항체의 유도;
    (f) 글로보 계열 항원 유도된 혈관신생의 억제; 또는
    (g) 아폽토시스를 유도하기 위한 OBI-822 백신접종.
  43. 대상체에게 면역원성 작용제 및/또는 면역원성 작용제와의 교차-반응을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 유도하는/증진시키는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 면역원성 작용제가 담체 단백질과 접합된 글로보 계열 항원인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 글로보 계열 항원이 글로보 H, 스테이지-특이적 배아 항원 3 (SSEA3) 또는 스테이지-특이적 배아 항원 4 (SSEA4)를 포함하는 것인 방법.
  46. 제44항에 있어서, 담체 단백질이 KLH (키홀 림펫 헤모시아닌), DT-CRM 197 (디프테리아 독소 교차-반응 물질 197), 디프테리아 톡소이드 또는 파상풍 톡소이드를 포함하는 것인 방법.
  47. 제43항에 있어서, 면역원성 작용제가 OBI-822 및 관련된 변이체인 방법.
  48. 제43항에 있어서, 상기 투여에 의해 생성된 면역학적-반응이 글로보 계열 항원 백신, 글로보 계열 항원 및/또는 담체 단백질에 의해 유도된 면역 반응을 특징으로 하는 것인 방법.
  49. 제43항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  50. 제43항에 있어서, 면역 반응이 세포성 면역 또는 체액성 면역인 방법.
  51. OBI-822를 포함하는 제약상 허용되는 부형제의 면역원성 유효량 및 하기로부터 선택되는 것 중 하나 이상을 투여하는 것을 포함하는, OBI-822 백신 유도된 면역-반응성의 개선을 필요로 하는 대상체에서 OBI-822 백신 유도된 면역-반응성을 개선시키는 방법:
    (a) 백신을 2회 이상 (예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12회 또는 그 초과) 투여하는 것;
    (b) 2회의 연속적 투여 사이의 시간 간격 및/또는 투약량 레지멘을 조정하는 것;
    (c) 투여의 경로를 조정하는 것 및/또는 투여의 주사 위치를 변경시키는 것; 또는
    (d) 상기의 임의의 조합, 그에 의해 각각의 투여는 항체 면역 반응을 증가시킴 및/또는 항원-항체 결합 친화도를 증가시킴.
  52. 제51항에 있어서, 주사가 면역 반응 부스터 작용제의 첨가에 의해 변경 및/또는 보충될 수 있는 것인 방법.
  53. 제51항에 있어서, 면역 반응이 세포성 면역 또는 체액성 면역인 방법.
  54. 제51항에 있어서, 면역 반응이 IgG, IgM 또는 세포-매개된 반응을 포함하는 것인 방법.
  55. 제54항에 있어서, 세포가 B 세포 또는 T 세포인 방법.
  56. 제51항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  57. 하기를 포함하는, 암 요법에 대한 적합성의 확인을 필요로 하는 암 요법에 적합한 환자를 확인하는 방법:
    (a) 유효 용량의 글로보 계열 항원 백신을 상기 환자에게 투여하는 것;
    (b) 상기 환자의 면역 반응을 평가하는 것;
    (c) 각각의 환자에서 글로보 계열 항원의 발현을 결정하는 것; 및
    (d) 면역 반응의 지수 및 글로보 계열 항원의 발현을 기준으로 환자의 적합성을 분류하는 것, 여기서 지수는 회복의 양호한 예후를 갖는 상기 환자의 지표임.
  58. 제57항에 있어서, 글로보 계열 항원 백신이 담체 단백질과 접합된 글로보 계열 항원을 포함하는 것인 방법.
  59. 제58항에 있어서, 글로보 계열 항원이 글로보 H, 스테이지-특이적 배아 항원 3 (SSEA3) 또는 스테이지-특이적 배아 항원 4 (SSEA4)를 포함하는 것인 방법.
  60. 제58항에 있어서, 담체 단백질이 KLH (키홀 림펫 헤모시아닌), DT-CRM 197 (디프테리아 독소 교차-반응 물질 197), 디프테리아 톡소이드 또는 파상풍 톡소이드를 포함하는 것인 방법.
  61. 제57항에 있어서, 글로보 계열 항원 백신이 제약 조성물로서 투여되는 것인 방법.
  62. 제61항에 있어서, 제약 조성물이 글로보 H-KLH 및 아주반트를 포함하는 것인 방법.
  63. 제62항에 있어서, 아주반트가 사포닌, 프로인트 아주반트 또는 α-갈락토실-세라마이드 (α-GalCer) 아주반트로부터 선택되는 것인 방법.
  64. 제61항에 있어서, 제약 조성물이 OBI-822/OBI-821을 포함하는 것인 방법.
  65. 제57항에 있어서, 암이 유방암, 폐암, 식도암, 직장암, 담도암, 간암, 협부암, 위암, 장암, 결장암, 비인두암, 신장암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 췌장암, 고환암, 방광암, 두경부암, 구강암, 신경내분비암, 부신암, 갑상선암, 골암, 담낭암, 구인두암, 후두암, 피부암, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 흑색종, 또는 뇌 종양인 방법.
  66. 제57항에 있어서, 암이 유방암인 방법.
  67. 제66항에 있어서, 유방암이 병기 I, II, III, ER(+), PR(+), HER2(+), 삼중 음성, 전이성 또는 비-전이성인 방법.
  68. 제57항에 있어서, 면역 반응의 지수가 IgG 역가, IgM 역가, 무진행 생존 (PFS) 및/또는 전체 생존 (OS)의 평가를 포함하는 것인 방법.
  69. 하기를 포함하는, 암 치료 및/또는 약물 반응의 예후의 결정을 필요로 하는 환자의 암 치료 및/또는 약물 반응의 예후를 결정하는 방법:
    (a) 암으로 진단된 환자를 확인하는 것;
    (b) 제1항의 치료를 받은 후 상기 환자의 적합성을 결정함으로써 면역 반응의 수준을 결정하는 것; 및
    (c) 제57항에서 얻어진 데이터를 분석하는 것.
  70. 제69항에 있어서, 암이 유방암, 폐암, 식도암, 직장암, 담도암, 간암, 협부암, 위암, 장암, 결장암, 비인두암, 신장암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 췌장암, 고환암, 방광암, 두경부암, 구강암, 신경내분비암, 부신암, 갑상선암, 골암, 담낭암, 구인두암, 후두암, 피부암, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 흑색종, 또는 뇌 종양인 방법.
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