JP2022115924A - グロボシリーズの抗原を介した免疫活性化又は免疫調節によるがん免疫療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国仮特許出願第62/326,623号(2016年4月22日出願)、同第62/343,530号(2016年5月31日出願)、同第62/345,755号(2016年6月4日出願)及び同第62/381,875号2016年8月31日)の優先権を主張するものである。前記出願の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Error!Reference source not found.。OBI-822:能動的がん免疫療法は、腫瘍の死滅のためにADCC及びCDCを誘導する。OBI-822によるグロボH-セラミド枯渇は、TRAX依存性血管新生を有効に阻止し、腫瘍退縮を達成する。腫瘍分泌可溶性因子は、内皮細胞上のそれぞれの受容体に結合し、ホスホリパーゼC(PLC)活性化及び細胞内カルシウム放出を誘発し、内皮細胞の増殖、遊走及び管形成を促進する。PLCは、セカンドメッセンジャーの「初期発生器」としての機能を果たし、血管新生の初期段階を駆動する。PLC活性は、PLCβ1活性をブロックするトランスリン関連因子X(TRAX)を含むいくつかの結合パートナーによって調節される。この事象の分子機構は、TRAXへのグロボ-Hセラミドの結合と、結果として生じるPLCβ1の放出及び活性化を含む。
本明細書で使用される場合の「投与する」、投与レジメンの実施形態は、以下の特徴を含み得る:1)2回以上(例えば3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回又は10回以上)ワクチンを投与する;2)各々の投与は免疫応答(上記参照)を増加させる[力価-IgG及び/若しくはIgM Abの量及び/又は親和性/アビディティを増加させる;グロボH抗原複合体のグロボH部分のより低い免疫原性部位へのAbの誘導(例えば複合体中のよりアクセスしにくいと考えられるグロボH抗原の部分)]。
「可変」という用語は、可変ドメインの特定の部分が、抗体間で配列が大きく異なり、その特定の抗原に対する各特定の抗体の結合及び特異性において使用されるという事実を指す。しかしながら、可変性は、抗体の可変ドメイン全体に均一に分布しているわけではない。これは、軽鎖及び重鎖可変ドメインの両方における相補性決定領域(CDR)又は超可変領域と呼ばれる3つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク(FR)と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ、3つのCDRによって連結された、主としてβシート構造をとる4つのFR領域を含み、CDRは、βシート構造を連結するループを形成し、場合によってはβシート構造の一部を形成する。各鎖中のCDRは、FR領域によって近接して一緒に保持され、他の鎖由来のCDRと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する(Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,Fifth Edition, National Institute of Health,Bethesda,Md.(1991)参照)。定常ドメインは、抗原への抗体の結合に直接関与しないが、抗体依存性細胞毒性における抗体の関与などの様々なエフェクター機能を示す。抗体のパパイン消化は、それぞれが単一の抗原結合部位を有する「Fab」フラグメントと呼ばれる2つの同一の抗原結合フラグメント、及び残りの、容易に結晶化する能力を反映した名前を有する「Fc」フラグメントを、生じる。ペプシン処理は、2つの抗原結合部位を有しかつ依然として抗原を架橋することができる、F(ab’)2フラグメントを生じる。
「ヒトモノクローナル抗体」は、ヒトによって産生される抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有しかつ/又は本明細書で開示されるヒト抗体を作製するための技術のいずれかを用いて作製された、mAbである。ヒト抗体のこの定義は、特に、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を除外する。
非ヒト(例えばマウス)抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むキメラ抗体である。一実施形態では、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域由来の残基が、所望の特異性、親和性及び/又は能力を有するマウス、ラット、ウサギ又は非ヒト霊長動物などの非ヒト種(ドナー抗体)の超可変領域由来の残基によって置き換えられているヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)である。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域(FR)残基が、対応する非ヒト残基によって置き換えられている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体又はドナー抗体中には見出されない残基を含み得る。これらの改変は、抗体性能をさらに高めるために行われる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも1つ、典型的には2つの可変ドメインの実質的に全てを含み、超可変ループの全て又は実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、FRの全て又は実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体は、任意に、免疫グロブリン定常領域(Fc)の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンの少なくとも一部も含む。さらなる詳細については、Jones et al.,Nature 321:522-525(1986);Riechmann et al.,Nature 332:323-329(1988)及びPresta,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596(1992)を参照のこと。また、以下の総説及びその中で引用されている参考文献も参照されたい:Vaswani and Hamilton,Ann.Allergy,Asthma&Immunol.1:105-115(1998);Harris,Biochem.Soc.Transactions 23:1035-1038(1995);Hurle and Gross,Curr.Op.Biotech.5:428-433(1994)。
本明細書中のモノクローナル抗体は、特に、重鎖及び/又は軽鎖の一部が、特定の種に由来する抗体又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一又は相同であるが、鎖(1又は複数)の残りの部分は別の種に由来する抗体又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一又は相同である「キメラ」抗体、並びに所望の生物学的活性を示す限り、そのような抗体のフラグメントを含む(米国特許第4,816,567号;及びMorrison et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851-6855(1984))。
「抗体フラグメント」は無傷抗体の一部分のみを含み、この部分は、無傷抗体に存在する場合にその部分に通常関連する機能の少なくとも1つ、できるだけ多く又は全部を保持する。一実施形態では、抗体フラグメントは無傷抗体の抗原結合部位を含み、したがって抗原に結合する能力を保持する。
本明細書中で使用される場合、がん免疫療法は、転移性がんを有する患者の腫瘍サイズを縮小させることができる、免疫に基づく治療法を含み得るが、これに限定されない。現在、がん免疫療法には3つの主要なアプローチ、すなわち、エフェクター細胞を刺激すること及び/又は調節細胞を阻害することによる免疫反応の非特異的刺激、特異的抗腫瘍反応を増強するための能動的免疫化(がんワクチンとして知られる)、並びに抗腫瘍抗体又は抗腫瘍活性を有する活性化免疫細胞の受身移入(養子免疫療法としても知られる)がある(DeVita et al.,2008)。
免疫系は宿主抗原を認識する能力を有するが、通常、そのような応答は観察されない(すなわち免疫系は自己に対する寛容を示す)ことが長い間認められてきた。この自己に対する寛容は、「正常」抗原及び腫瘍抗原の両方を含む。
寛容は、中枢性寛容及び/又は末梢性寛容のいずれかから生じ得る。中枢性寛容は、自己を認識するTリンパ球及びBリンパ球の成熟を妨げる。自己寛容は絶対的ではなく、抗自己抗体を産生するいくつかのB細胞は正常個体で見出され得る。しかし、B細胞活性化の必須成分である自己抗原に対する抗自己T細胞の助けがないため、自己に対する抗体はまれにしか見出されない。末梢性寛容は、自己に対する免疫応答の進行中の能動的抑制であり、主にTreg細胞によって維持されると考えられている。Treg細胞は、正常抗原及び腫瘍抗原の両方を含む自己抗原に対するT細胞支援の誘導を妨げると考えられている。
一態様では、本開示は、グロボHシリーズの腫瘍抗原に対する中枢性及び末梢性寛容の両方を克服するための組成物及び方法を特徴とする。例えば、いくつかの態様では、組成物及び方法は、Treg抑制を低減し、抗グロボH抗体を産生するB細胞に対するT細胞支援を刺激するのに有用である。
抗体価の増加:いくつかの実施形態では、本発明の組成物及び方法は、閾値力価を上回る抗体応答を生じさせることによる臨床的利益を特徴とする。閾値力価未満では、抗腫瘍応答は有意な臨床的利益を生じさせるには不十分であり得る。
1.選択基準
2.除外基準
1.スクリーニング期-無作為化の3週間前(訪問1)
2.治療期間:第1週~第3週(訪問2~訪問5)
3.治療期間:第5週~第41週(訪問6~訪問19)
4.追跡期間(8週間ごと)
5.早期中止基準を確立した
6.生存追跡期間(12週間ごと)
7.完全性のために他の試験手順を検討した
1.無作為化及び盲検化
2.シクロホスファミド投与スケジュール
3.OBI-822/OBI-821及びプラセボ投与スケジュール
1.一般的管理
2.薬剤誘発毒性の管理
3.個別被験者試験治療(OBI-822/OBI-821、プラセボ)中止のガイドライン
4.シクロホスファミド治療中止のガイドライン
1.試験期間中許可される治療
2.試験期間中禁止される治療
1.シクロホスファミド
2.OBI-822(グロボH-KLH)
3.OBI-821
4.臨床試験材料(CTM)の供給、包装、ラベル付け及び保存
1.有効性評価
2.安全性評価
3.安全性変数
1.腫瘍病変の測定可能性の定義
2.腫瘍病変の記録
3.応答の評価
4.プロトコル治療からの除外の基準
5.試験外判定基準
1.目的及び仮説
2.標的サンプルサイズ
3.試験評価項目の評価
4.統計方法
5.安全性分析
1.有害事象の定義:
2.治療との関係の評価
1.ホルモン療法の使用者-疾患の証拠あり(PR/SD)
2.ホルモン療法の使用者-疾患の証拠なし(CR)
3.ホルモン療法の非使用者-疾患の証拠あり(PR/SD)
4.ホルモン療法の非使用者-疾患の証拠なし(CR)
1.全身CTスキャン(胸部、腹部及び骨盤)を、試験の終了まで又は疾患の進行まで8週間ごとに実施する。
2.各時点からのCTスキャンを、RECIST 1.1基準に基づき、無増悪生存期間(PFS)及び腫瘍応答状態(PD、SD、PR、CR)に関してベースラインスキャン(スクリーニング時)及び過去の時点と比較する。
OBI-822の修正インテント・トゥ・トリート(Mitt)集団についての無増悪生存期間(PFS)の臨床試験データ
OBI-822(元の名称OPT-822)の修正インテント・トゥ・トリート(mITT)集団についてのカプラン-マイヤープロットの無増悪生存期間(PFS)及び全生存期間(OS)は、患者がOBI-822の9回の注射を完了した後、プラセボと比較してより高いPFS及びOSが存在することを示した。
試薬/緩衝液の調製
コーティング抗原:1mg/mLのグロボH-セラミドをエタノール(OBI Pharma Inc.)に溶解した;ヒト血清の二次抗体:ヤギ抗ヒトIgG-AP(Jackson Immunoresearch、カタログ番号109-055-008);10×PBS、pH7.4(Gibco、カタログ番号70011-044);Tween-20(Sigma-Aldrich、カタログ番号P2287);基質溶液:アルカリホスファターゼイエロー(pNPP)液体基質(Sigma-Aldrich、カタログ番号P7998);ブロッキング緩衝液(Sigma-Aldrich、カタログ番号B6429);PBST:PBS中0.05%tween-20;停止溶液:アルカリホスファターゼ停止溶液(Sigma-Aldrich、カタログ番号A5852)。
グロボH-セラミドをエタノール中で4μg/mLに希釈した。希釈したグロボH-セラミド溶液50μLを標準反応プレートの各ウェルに添加した。反応混合物を含むプレートを室温で一晩インキュベートした。プレートをデカントし、200μL/ウェルのPBSTで3回洗浄した。ブロッキング緩衝液100μLを各ウェルに添加し、室温で30分間インキュベートした。プレートをデカントし、PBST 200μL/ウェルで3回洗浄した。
カットオフ値は、コーティングしたプレートからの二次抗体のみの平均OD値と、コーティングしていないプレートからの二次Abのみの平均OD値との差プラス0.1によって得た。
背景
グリカンアレイプラットフォームは、マイクロ流体カートリッジ内でELISAが実施される自動化Agnitio BioICシステムを利用する。マイクロ流体カートリッジは、マイクロ流体ポンプ及びバルブのアレイ、チャネルネットワーク、試薬貯蔵リザーバ、グリカンアレイ反応ゾーン及び廃棄物貯蔵リザーバを含む。自動化Agnitio BioICシステムは、それぞれのリザーバからの試薬及び試料を、化学発光を伴う多重ELISA反応のための反応ゾーンにポンプで送り込む。収集されたデータを、Agnitio Science and Technology Inc.によって提供されるLabITソフトウェアによって分析する。Agnitio BioICシステムの装置の仕様は、以前のPCT特許出願(WO2017041027A1)に開示されている。
66μLの、正常ヒト血清(NHS)又は220名の乳がん患者試料からの血清及び124のプラセボ試料からの血清を、試料希釈緩衝液(BioCheck Inc.、カタログ番号MB10175)594μLに添加して、10倍希釈液を形成した。二次抗体溶液は、複合体緩衝液(SuperBlock(TBS)ブロッキング緩衝液+0.2%Tween20、Thermo Fisher Scientific Inc.、カタログ番号37535)98μL中にホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)結合ヤギ抗ヒトIgM(KPL Inc.、カタログ番号474-1003)2μLを混合して、50倍希釈液を形成することによって調製した。希釈した二次抗体溶液40μLを複合体緩衝液2360μLにポンプで注入して、二次抗体溶液(3000倍希釈)を形成した。
洗浄緩衝液(0.2%(v/v)Tween 20(J.T.Baker、カタログ番号JTB-X251-07)中のリン酸緩衝生理食塩水(Thermo Fisher Scientific Inc.、カタログ番号70011))620μlを「洗浄」リザーバに添加した。ブロッキング緩衝液(無タンパク質ブロッキング緩衝液、Thermo Fisher Scientific Inc.、カタログ番号37571)120μLを「ブロッキング」リザーバに添加した。二次抗体溶液120μLを「複合体」リザーバに添加した。血清100μLを「血清」リザーバに添加した。基質緩衝液(SuperSignal ELISA Femto Maximum Sensitivity Substrate、Thermo Fisher Scientific Inc.、カタログ番号37074)120μLを10分間で「基質」リザーバに添加した。
グリカンアレイをAgnitio BioIC Pumping Machineによって30分間加圧した。結合した血清を、Agnitio BioIC Analyzerを用いて視覚的にモニターした。アレイの吸光度を抗ヒトグロボH IgGに関する「Abレベル(μg/mL)」に換算した。内部曲線は、0.0625、0.125、0.25、0.5、0.75及び1μg/mLのヒトIgMを用いて作成した。各チップの内部曲線の線形回帰を用いて勾配及び切片を計算した。特定の例では、Abレベル(μg/mL)=[(生データ-切片)/勾配]×0.1である。
ヒト抗キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)IgG力価アッセイを用いて、グロボシリーズ抗原ワクチンの投与によって生じる免疫学的反応が、グロボシリーズ抗原ワクチン、グロボシリーズ抗原及び/又は担体タンパク質によって誘導され得ることを示した。
KLH(Sigma-Aldrich、カタログ番号H1158、海洋収穫物、ストック濃度5mg/mL);コーティング緩衝液:カーボネート-ビカーボネート緩衝液、pH9.2(Sigma-Aldrich、カタログ番号C3041-50CAP);二次抗体:ヤギ抗ヒトIgG-HRP(KPL、カタログ番号474-1002);10×PBS、pH7.4(Gibco、カタログ番号70011-044);Tween-20(Sigma-Aldrich、カタログ番号P2287);TMB基質溶液(Clinical、カタログ番号01016-1-500);ブロッキング緩衝液(Sigma-Aldrich、カタログ番号B6429);PBST:PBS中0.05%tween-20;停止溶液:1N H2SO4。
KLHをコーティング緩衝液で4μg/mLに希釈した。希釈したKLH溶液50μLを標準ウェルの各ウェルに添加した。プレートを4℃で一晩インキュベートした。プレートをデカントし、200μL/ウェルのPBSTで3回洗浄した。ブロッキング緩衝液100μLを各ウェルに添加し、室温で30分間インキュベートした。プレートをデカントし、PBST 200μL/ウェルで3回洗浄した。
代表的な卵巣がんモデルを用いた有効性の実証
特定の例としての臨床試験:非進行性上皮卵巣がん又はファローピウス管がんを有する女性におけるグロボH-KLH(OBI-822/821)を用いた能動免疫療法のオープンラベル第II相試験。
患者の内訳:以下の患者データを要約し、募集した全ての被験者について提示した:スクリーニングされた患者、試験薬を摂取した患者、治療期間中に完了した患者及び中止された患者、追跡期間中に完了した患者及び中止された患者の数及び割合。
OBI-822とOBI-821の混合の指示
保存条件:OBI-822及びそのプラセボであるPBSのバイアルは、2~8℃で保存する。OBI-821及びそのプラセボであるPBSのバイアルは、-15~-25℃で保存する。
A群:能動的治療群;注射あたりの投薬量:OBI-822(30μgのグロボHに相当)/100μgのOBI-821。総最終注入量:0.8mL。
バイアル1a(PBS:OBI-821対照試験品)充填容量-0.5mL。含量:10mMリン酸ナトリウム、150mM NaCl、pH6.8;
バイアル1b(OBI-821)充填容量-0.5mL。含量:10mMリン酸ナトリウム、150mM NaCl中250μg/mL OBI-821、pH6.8;
バイアル2a(PBS:OBI-822対照試験品)充填容量-0.75mL。含量:100mMリン酸ナトリウム、150mM NaCl、pH7.2;
バイアル2b(OBI-822)充填容量-0.75mL。含量:100mMリン酸ナトリウム、150mM NaCl中75μgのグロボH/mL OBI-822に相当、pH7.2。
治療の時点で、シリンジを用いてバイアル2a(PBSのみ)0.5mLを取り出し、バイアル1a(PBSのみ)に入れるか、又はバイアル2b(PBS中のOBI-822)0.5mLを取り出し、バイアル1b(PBS中のOBI-821)に入れる。バイアル(バイアル1a又はバイアル1bのいずれか)の内容物を、バイアルを穏やかに4~5回ひっくり返すことによって静かに混合する。バイアルを強く振とうしてはならない。この時点で、このバイアルはプラセボ(PBSのみ)又は治療薬(OBI-822+OBI-821)のいずれかを含んでおり、注射の準備ができている。次いで、被験者への注射のためにこのバイアルから0.8mLを取り出す。各試験群の最終投与量を表6に要約する。
許可される併用薬及び禁止される併用薬
許可される併用薬:
本出願は、米国仮特許出願第62/326,623号(2016年4月22日出願)、同第62/343,530号(2016年5月31日出願)、同第62/345,755号(2016年6月4日出願)及び同第62/381,875号2016年8月31日)の優先権を主張するものである。前記出願の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合の「投与する」、投与レジメンの実施形態は、以下の特徴を含み得る:1)2回以上(例えば3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回又は10回以上)ワクチンを投与する;2)各々の投与は免疫応答(上記参照)を増加させる[力価-IgG及び/若しくはIgM Abの量及び/又は親和性/アビディティを増加させる;グロボH抗原複合体のグロボH部分のより低い免疫原性部位へのAbの誘導(例えば複合体中のよりアクセスしにくいと考えられるグロボH抗原の部分)]。
「可変」という用語は、可変ドメインの特定の部分が、抗体間で配列が大きく異なり、その特定の抗原に対する各特定の抗体の結合及び特異性において使用されるという事実を指す。しかしながら、可変性は、抗体の可変ドメイン全体に均一に分布しているわけではない。これは、軽鎖及び重鎖可変ドメインの両方における相補性決定領域(CDR)又は超可変領域と呼ばれる3つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク(FR)と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ、3つのCDRによって連結された、主としてβシート構造をとる4つのFR領域を含み、CDRは、βシート構造を連結するループを形成し、場合によってはβシート構造の一部を形成する。各鎖中のCDRは、FR領域によって近接して一緒に保持され、他の鎖由来のCDRと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する(Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,Fifth Edition, National Institute of Health,Bethesda,Md.(1991)参照)。定常ドメインは、抗原への抗体の結合に直接関与しないが、抗体依存性細胞毒性における抗体の関与などの様々なエフェクター機能を示す。抗体のパパイン消化は、それぞれが単一の抗原結合部位を有する「Fab」フラグメントと呼ばれる2つの同一の抗原結合フラグメント、及び残りの、容易に結晶化する能力を反映した名前を有する「Fc」フラグメントを、生じる。ペプシン処理は、2つの抗原結合部位を有しかつ依然として抗原を架橋することができる、F(ab’)2フラグメントを生じる。
「ヒトモノクローナル抗体」は、ヒトによって産生される抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有しかつ/又は本明細書で開示されるヒト抗体を作製するための技術のいずれかを用いて作製された、mAbである。ヒト抗体のこの定義は、特に、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を除外する。
非ヒト(例えばマウス)抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むキメラ抗体である。一実施形態では、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域由来の残基が、所望の特異性、親和性及び/又は能力を有するマウス、ラット、ウサギ又は非ヒト霊長動物などの非ヒト種(ドナー抗体)の超可変領域由来の残基によって置き換えられているヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)である。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域(FR)残基が、対応する非ヒト残基によって置き換えられている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体又はドナー抗体中には見出されない残基を含み得る。これらの改変は、抗体性能をさらに高めるために行われる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも1つ、典型的には2つの可変ドメインの実質的に全てを含み、超可変ループの全て又は実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、FRの全て又は実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体は、任意に、免疫グロブリン定常領域(Fc)の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンの少なくとも一部も含む。さらなる詳細については、Jones et al.,Nature 321:522-525(1986);Riechmann et al.,Nature 332:323-329(1988)及びPresta,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596(1992)を参照のこと。また、以下の総説及びその中で引用されている参考文献も参照されたい:Vaswani and Hamilton,Ann.Allergy,Asthma&Immunol.1:105-115(1998);Harris,Biochem.Soc.Transactions 23:1035-1038(1995);Hurle and Gross,Curr.Op.Biotech.5:428-433(1994)。
本明細書中のモノクローナル抗体は、特に、重鎖及び/又は軽鎖の一部が、特定の種に由来する抗体又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一又は相同であるが、鎖(1又は複数)の残りの部分は別の種に由来する抗体又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一又は相同である「キメラ」抗体、並びに所望の生物学的活性を示す限り、そのような抗体のフラグメントを含む(米国特許第4,816,567号;及びMorrison et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851-6855(1984))。
「抗体フラグメント」は無傷抗体の一部分のみを含み、この部分は、無傷抗体に存在する場合にその部分に通常関連する機能の少なくとも1つ、できるだけ多く又は全部を保持する。一実施形態では、抗体フラグメントは無傷抗体の抗原結合部位を含み、したがって抗原に結合する能力を保持する。
本明細書中で使用される場合、がん免疫療法は、転移性がんを有する患者の腫瘍サイズを縮小させることができる、免疫に基づく治療法を含み得るが、これに限定されない。現在、がん免疫療法には3つの主要なアプローチ、すなわち、エフェクター細胞を刺激すること及び/又は調節細胞を阻害することによる免疫反応の非特異的刺激、特異的抗腫瘍反応を増強するための能動的免疫化(がんワクチンとして知られる)、並びに抗腫瘍抗体又は抗腫瘍活性を有する活性化免疫細胞の受身移入(養子免疫療法としても知られる)がある(DeVita et al.,2008)。
免疫系は宿主抗原を認識する能力を有するが、通常、そのような応答は観察されない(すなわち免疫系は自己に対する寛容を示す)ことが長い間認められてきた。この自己に対する寛容は、「正常」抗原及び腫瘍抗原の両方を含む。
寛容は、中枢性寛容及び/又は末梢性寛容のいずれかから生じ得る。中枢性寛容は、自己を認識するTリンパ球及びBリンパ球の成熟を妨げる。自己寛容は絶対的ではなく、抗自己抗体を産生するいくつかのB細胞は正常個体で見出され得る。しかし、B細胞活性化の必須成分である自己抗原に対する抗自己T細胞の助けがないため、自己に対する抗体はまれにしか見出されない。末梢性寛容は、自己に対する免疫応答の進行中の能動的抑制であり、主にTreg細胞によって維持されると考えられている。Treg細胞は、正常抗原及び腫瘍抗原の両方を含む自己抗原に対するT細胞支援の誘導を妨げると考えられている。
一態様では、本開示は、グロボHシリーズの腫瘍抗原に対する中枢性及び末梢性寛容の両方を克服するための組成物及び方法を特徴とする。例えば、いくつかの態様では、組成物及び方法は、Treg抑制を低減し、抗グロボH抗体を産生するB細胞に対するT細胞支援を刺激するのに有用である。
抗体価の増加:いくつかの実施形態では、本発明の組成物及び方法は、閾値力価を上回る抗体応答を生じさせることによる臨床的利益を特徴とする。閾値力価未満では、抗腫瘍応答は有意な臨床的利益を生じさせるには不十分であり得る。
1.選択基準
2.除外基準
1.スクリーニング期-無作為化の3週間前(訪問1)
2.治療期間:第1週~第3週(訪問2~訪問5)
3.治療期間:第5週~第41週(訪問6~訪問19)
4.追跡期間(8週間ごと)
5.早期中止基準を確立した
6.生存追跡期間(12週間ごと)
7.完全性のために他の試験手順を検討した
1.無作為化及び盲検化
2.シクロホスファミド投与スケジュール
3.OBI-822/OBI-821及びプラセボ投与スケジュール
1.一般的管理
2.薬剤誘発毒性の管理
3.個別被験者試験治療(OBI-822/OBI-821、プラセボ)中止のガイドライン
4.シクロホスファミド治療中止のガイドライン
1.試験期間中許可される治療
2.試験期間中禁止される治療
1.シクロホスファミド
2.OBI-822(グロボH-KLH)
3.OBI-821
4.臨床試験材料(CTM)の供給、包装、ラベル付け及び保存
1.有効性評価
2.安全性評価
3.安全性変数
1.腫瘍病変の測定可能性の定義
2.腫瘍病変の記録
3.応答の評価
4.プロトコル治療からの除外の基準
5.試験外判定基準
1.目的及び仮説
2.標的サンプルサイズ
3.試験評価項目の評価
4.統計方法
5.安全性分析
1.有害事象の定義:
2.治療との関係の評価
1.ホルモン療法の使用者-疾患の証拠あり(PR/SD)
2.ホルモン療法の使用者-疾患の証拠なし(CR)
3.ホルモン療法の非使用者-疾患の証拠あり(PR/SD)
4.ホルモン療法の非使用者-疾患の証拠なし(CR)
1.全身CTスキャン(胸部、腹部及び骨盤)を、試験の終了まで又は疾患の進行まで8週間ごとに実施する。
2.各時点からのCTスキャンを、RECIST 1.1基準に基づき、無増悪生存期間(PFS)及び腫瘍応答状態(PD、SD、PR、CR)に関してベースラインスキャン(スクリーニング時)及び過去の時点と比較する。
OBI-822の修正インテント・トゥ・トリート(Mitt)集団についての無増悪生存期間(PFS)の臨床試験データ
OBI-822(元の名称OPT-822)の修正インテント・トゥ・トリート(mITT)集団についてのカプラン-マイヤープロットの無増悪生存期間(PFS)及び全生存期間(OS)は、患者がOBI-822の9回の注射を完了した後、プラセボと比較してより高いPFS及びOSが存在することを示した。
試薬/緩衝液の調製
コーティング抗原:1mg/mLのグロボH-セラミドをエタノール(OBI Pharma Inc.)に溶解した;ヒト血清の二次抗体:ヤギ抗ヒトIgG-AP(Jackson Immunoresearch、カタログ番号109-055-008);10×PBS、pH7.4(Gibco、カタログ番号70011-044);Tween-20(Sigma-Aldrich、カタログ番号P2287);基質溶液:アルカリホスファターゼイエロー(pNPP)液体基質(Sigma-Aldrich、カタログ番号P7998);ブロッキング緩衝液(Sigma-Aldrich、カタログ番号B6429);PBST:PBS中0.05%tween-20;停止溶液:アルカリホスファターゼ停止溶液(Sigma-Aldrich、カタログ番号A5852)。
グロボH-セラミドをエタノール中で4μg/mLに希釈した。希釈したグロボH-セラミド溶液50μLを標準反応プレートの各ウェルに添加した。反応混合物を含むプレートを室温で一晩インキュベートした。プレートをデカントし、200μL/ウェルのPBSTで3回洗浄した。ブロッキング緩衝液100μLを各ウェルに添加し、室温で30分間インキュベートした。プレートをデカントし、PBST 200μL/ウェルで3回洗浄した。
カットオフ値は、コーティングしたプレートからの二次抗体のみの平均OD値と、コーティングしていないプレートからの二次Abのみの平均OD値との差プラス0.1によって得た。
背景
グリカンアレイプラットフォームは、マイクロ流体カートリッジ内でELISAが実施される自動化Agnitio BioICシステムを利用する。マイクロ流体カートリッジは、マイクロ流体ポンプ及びバルブのアレイ、チャネルネットワーク、試薬貯蔵リザーバ、グリカンアレイ反応ゾーン及び廃棄物貯蔵リザーバを含む。自動化Agnitio BioICシステムは、それぞれのリザーバからの試薬及び試料を、化学発光を伴う多重ELISA反応のための反応ゾーンにポンプで送り込む。収集されたデータを、Agnitio Science and Technology Inc.によって提供されるLabITソフトウェアによって分析する。Agnitio BioICシステムの装置の仕様は、以前のPCT特許出願(WO2017041027A1)に開示されている。
66μLの、正常ヒト血清(NHS)又は220名の乳がん患者試料からの血清及び124のプラセボ試料からの血清を、試料希釈緩衝液(BioCheck Inc.、カタログ番号MB10175)594μLに添加して、10倍希釈液を形成した。二次抗体溶液は、複合体緩衝液(SuperBlock(TBS)ブロッキング緩衝液+0.2%Tween20、Thermo Fisher Scientific Inc.、カタログ番号37535)98μL中にホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)結合ヤギ抗ヒトIgM(KPL Inc.、カタログ番号474-1003)2μLを混合して、50倍希釈液を形成することによって調製した。希釈した二次抗体溶液40μLを複合体緩衝液2360μLにポンプで注入して、二次抗体溶液(3000倍希釈)を形成した。
洗浄緩衝液(0.2%(v/v)Tween 20(J.T.Baker、カタログ番号JTB-X251-07)中のリン酸緩衝生理食塩水(Thermo Fisher Scientific Inc.、カタログ番号70011))620μlを「洗浄」リザーバに添加した。ブロッキング緩衝液(無タンパク質ブロッキング緩衝液、Thermo Fisher Scientific Inc.、カタログ番号37571)120μLを「ブロッキング」リザーバに添加した。二次抗体溶液120μLを「複合体」リザーバに添加した。血清100μLを「血清」リザーバに添加した。基質緩衝液(SuperSignal ELISA Femto Maximum Sensitivity Substrate、Thermo Fisher Scientific Inc.、カタログ番号37074)120μLを10分間で「基質」リザーバに添加した。
グリカンアレイをAgnitio BioIC Pumping Machineによって30分間加圧した。結合した血清を、Agnitio BioIC Analyzerを用いて視覚的にモニターした。アレイの吸光度を抗ヒトグロボH IgGに関する「Abレベル(μg/mL)」に換算した。内部曲線は、0.0625、0.125、0.25、0.5、0.75及び1μg/mLのヒトIgMを用いて作成した。各チップの内部曲線の線形回帰を用いて勾配及び切片を計算した。特定の例では、Abレベル(μg/mL)=[(生データ-切片)/勾配]×0.1である。
ヒト抗キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)IgG力価アッセイを用いて、グロボシリーズ抗原ワクチンの投与によって生じる免疫学的反応が、グロボシリーズ抗原ワクチン、グロボシリーズ抗原及び/又は担体タンパク質によって誘導され得ることを示した。
KLH(Sigma-Aldrich、カタログ番号H1158、海洋収穫物、ストック濃度5mg/mL);コーティング緩衝液:カーボネート-ビカーボネート緩衝液、pH9.2(Sigma-Aldrich、カタログ番号C3041-50CAP);二次抗体:ヤギ抗ヒトIgG-HRP(KPL、カタログ番号474-1002);10×PBS、pH7.4(Gibco、カタログ番号70011-044);Tween-20(Sigma-Aldrich、カタログ番号P2287);TMB基質溶液(Clinical、カタログ番号01016-1-500);ブロッキング緩衝液(Sigma-Aldrich、カタログ番号B6429);PBST:PBS中0.05%tween-20;停止溶液:1N H2SO4。
KLHをコーティング緩衝液で4μg/mLに希釈した。希釈したKLH溶液50μLを標準ウェルの各ウェルに添加した。プレートを4℃で一晩インキュベートした。プレートをデカントし、200μL/ウェルのPBSTで3回洗浄した。ブロッキング緩衝液100μLを各ウェルに添加し、室温で30分間インキュベートした。プレートをデカントし、PBST 200μL/ウェルで3回洗浄した。
代表的な卵巣がんモデルを用いた有効性の実証
特定の例としての臨床試験:非進行性上皮卵巣がん又はファローピウス管がんを有する女性におけるグロボH-KLH(OBI-822/821)を用いた能動免疫療法のオープンラベル第II相試験。
患者の内訳:以下の患者データを要約し、募集した全ての被験者について提示した:スクリーニングされた患者、試験薬を摂取した患者、治療期間中に完了した患者及び中止された患者、追跡期間中に完了した患者及び中止された患者の数及び割合。
OBI-822とOBI-821の混合の指示
保存条件:OBI-822及びそのプラセボであるPBSのバイアルは、2~8℃で保存する。OBI-821及びそのプラセボであるPBSのバイアルは、-15~-25℃で保存する。
A群:能動的治療群;注射あたりの投薬量:OBI-822(30μgのグロボHに相当)/100μgのOBI-821。総最終注入量:0.8mL。
バイアル1a(PBS:OBI-821対照試験品)充填容量-0.5mL。含量:10mMリン酸ナトリウム、150mM NaCl、pH6.8;
バイアル1b(OBI-821)充填容量-0.5mL。含量:10mMリン酸ナトリウム、150mM NaCl中250μg/mL OBI-821、pH6.8;
バイアル2a(PBS:OBI-822対照試験品)充填容量-0.75mL。含量:100mMリン酸ナトリウム、150mM NaCl、pH7.2;
バイアル2b(OBI-822)充填容量-0.75mL。含量:100mMリン酸ナトリウム、150mM NaCl中75μgのグロボH/mL OBI-822に相当、pH7.2。
治療の時点で、シリンジを用いてバイアル2a(PBSのみ)0.5mLを取り出し、バイアル1a(PBSのみ)に入れるか、又はバイアル2b(PBS中のOBI-822)0.5mLを取り出し、バイアル1b(PBS中のOBI-821)に入れる。バイアル(バイアル1a又はバイアル1bのいずれか)の内容物を、バイアルを穏やかに4~5回ひっくり返すことによって静かに混合する。バイアルを強く振とうしてはならない。この時点で、このバイアルはプラセボ(PBSのみ)又は治療薬(OBI-822+OBI-821)のいずれかを含んでおり、注射の準備ができている。次いで、被験者への注射のためにこのバイアルから0.8mLを取り出す。各試験群の最終投与量を表6に要約する。
許可される併用薬及び禁止される併用薬
許可される併用薬:
Claims (70)
- 乳がんを治療する方法であって、治療有効用量のグロボシリーズ抗原ワクチンを、乳がんの治療を必要とする被験体に投与すること及び/又はグロボシリーズ抗原ワクチンと交差反応させることを含む、方法。
- グロボシリーズ抗原ワクチンが、担体タンパク質と結合したグロボシリーズ抗原を含む、請求項1に記載の方法。
- グロボシリーズ抗原が、グロボH、ステージ特異的胚抗原3(SSEA3)及びステージ特異的胚抗原4(SSEA4)から選択される抗原を含む、請求項2に記載の方法。
- 担体タンパク質が、KLH(キーホールリンペットヘモシアニン)、DT-CRM 197(ジフテリア毒素交差反応物質197)、ジフテリアトキソイド又は破傷風トキソイドを含む、請求項2に記載の方法。
- グロボシリーズ抗原ワクチンを医薬組成物として投与する、請求項1に記載の方法。
- 医薬組成物が、グロボH-KLH及びアジュバントを含む、請求項5に記載の方法。
- アジュバントが、サポニン、フロイントアジュバント又はα-ガラクトシルセラミド(α-GalCer)アジュバントから選択される、請求項6に記載の方法。
- 医薬組成物がOBI-822/OBI-821を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記投与によって生じる免疫学的反応が、グロボシリーズ抗原ワクチン、グロボシリーズ抗原及び/又は担体タンパク質によって誘導される免疫応答を特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 被験体がヒトである、請求項1に記載の方法。
- 治療有効用量が100μg未満である、請求項1に記載の方法。
- 投与手順が、筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、動脈内注射、滑液包内注射、髄腔内注射、硬膜外注射又は胸腔内注射を含む、請求項1に記載の方法。
- ワクチンを1週間~5年以上の時間間隔で間欠的に投与する、請求項1に記載の方法。
- ワクチンを、1週間に1回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、5週間に1回、6週間に1回、7週間に1回、8週間に1回、9週間に1回、10週間に1回、11週間に1回又は12週間に1回投与する、請求項1に記載の方法。
- 患者における腫瘍の治療方法であって、前記患者に薬学的有効量のグロボシリーズ抗原ワクチンを投与すること及び/又はグロボシリーズ抗原ワクチンと交差反応させることを含む、方法。
- グロボシリーズ抗原ワクチンが、担体タンパク質と結合したグロボシリーズ抗原を含む、請求項15に記載の方法。
- グロボシリーズ抗原が、グロボH、ステージ特異的胚抗原3(SSEA3)又はステージ特異的胚抗原4(SSEA4)を含む、請求項16に記載の方法。
- 担体タンパク質が、KLH(キーホールリンペットヘモシアニン)、DT-CRM 197(ジフテリア毒素交差反応物質197)、ジフテリアトキソイド又は破傷風トキソイドを含む、請求項16に記載の方法。
- グロボシリーズ抗原ワクチンが、グロボH-KLH及びアジュバントを含む、請求項15に記載の方法。
- アジュバントが、サポニン、フロイントアジュバント又はα-ガラクトシルセラミド(α-GalCer)アジュバントから選択される、請求項19に記載の方法。
- グロボシリーズ抗原ワクチンがOBI-822/OBI-821を含む、請求項15に記載の方法。
- グロボシリーズ抗原ワクチンが、OBI-822及び薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項15に記載の方法。
- 前記投与によって生じる免疫学的反応が、グロボシリーズ抗原ワクチン、グロボシリーズ抗原及び/又は担体タンパク質によって誘導される免疫応答を特徴とする、請求項15に記載の方法。
- グロボシリーズ抗原ワクチン又はグロボシリーズ抗原ワクチンとの交差反応が、グロボシリーズ抗原に対するモノクローナル抗体の免疫原性産生を誘導する、請求項15に記載の方法。
- 産生される抗体が、IgG、IgM又はその両方である、請求項24に記載の方法。
- 腫瘍が、乳がん、肺がん、食道がん、直腸がん、胆管がん、肝臓がん、口腔がん、胃がん、腸がん、結腸がん、鼻咽頭がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、膵臓がん、精巣がん、膀胱がん、頭頸部がん、口腔がん、神経内分泌がん、副腎がん、甲状腺がん、骨がん、胆嚢がん、口咽頭がん、喉頭がん、皮膚がん、基底細胞癌、扁平上皮癌、黒色腫又は脳腫瘍である、請求項15に記載の方法。
- 腫瘍が、転移性又は非転移性である、請求項15に記載の方法。
- グロボシリーズ抗原ワクチン又はグロボシリーズ抗原ワクチンとの交差反応を、1つ以上の抗増殖剤と組み合わせて患者に投与する、請求項15~23に記載の方法。
- 抗増殖剤が、シクロホスファミド、アヘン製剤、顆粒球-コロニー刺激因子(GCSF)、エストロゲン阻害剤、アロマターゼ阻害剤、下垂体下方調節剤、タモキシフェン選択的エストロゲン受容体調節剤、ラロキシフェン、エストロゲン受容体下方調節剤、抗凝固薬、酵素、造血成長因子、抗腫瘍薬、代謝拮抗物質、種々の細胞傷害性薬剤、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、アルキル化剤、タキサン、抗腫瘍抗生物質、カンプトテシン、ニトロソ尿素、HER1/EGFRチロシンキナーゼ阻害剤、VEGFタンパク質阻害剤、HER-2/ErbB2阻害剤、インターフェロン、インターロイキン、モノクローナル抗体又はグルココルチコイドステロイドから選択される、請求項28に記載の方法。
- 抗増殖剤が、エルロチニブ、ドセタキセル、ゲムシタビン、シスプラチン;カルボプラチン;パクリタキセル、トラスツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、オキサリプラチン、ボルテゾミブ、スーテント、レトロゾール、イマチニブメシレート、MEK阻害剤、フルベストラント、ロイコボリン(フォリン酸);ラパマイシン、ラパチニブ、ロナファルニブ、ソラフェニブ、ゲフィチニブ、イリノテカン、チピファルニブ、クレモフォール不含、パクリタキセル、バンデタニブ、クロラムムブシル、テムシロリムス、パゾパニブ、カンフォスファミド、チオテパ、シクロホスファミド、5-フルオロウラシル(5-FU)、ビノレルビン、ノバントロン、テニポシド、エダトレキセート、ダウノマイシン、アミノプテリン、カペシタビン、イバンドロネート、トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000、ジフルオロメチルオルニチン(DMFO)、タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、オナプリストン、トレミフェンシトレート、4(5)-イミダゾール、アミノグルテチミド、メゲストロールアセテート、エキセメスタン、フォルメスタニー、ファドロゾール、ボロゾール、レトロゾール、アナストロゾール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、トロキサシタビン(α-1,3-ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体)、脂質キナーゼ阻害剤、オブリメルセン、アンギオザイム、アロベクチン、ロイベクチン、バクシド、アルデスロイキン、ルートテカン、アバレリクス、ベバシズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トシツモマブ、ゲムツズマブ又はオゾガマイシンから選択される、請求項28に記載の方法。
- 免疫療法によってがんに罹患している被験体を治療する方法であって、免疫応答を誘導する又は調節するために有用な治療有効用量の免疫原性物質を、治療を必要とする被験体に投与すること及び/又は前記免疫原性物質と交差反応させることを含む、方法。
- 免疫原性物質が、担体タンパク質と結合したグロボシリーズ抗原を含む、請求項31に記載の方法。
- グロボシリーズ抗原が、グロボH、ステージ特異的胚抗原3(SSEA3)又はステージ特異的胚抗原4(SSEA4)を含む、請求項32に記載の方法。
- 担体タンパク質が、KLH(キーホールリンペットヘモシアニン)、DT-CRM 197(ジフテリア毒素交差反応物質197)、ジフテリアトキソイド又は破傷風トキソイドを含む、請求項32に記載の方法。
- 免疫原性物質がOBI-822及び関連する変異体である、請求項31に記載の方法。
- 前記投与によって生じる免疫学的反応が、グロボシリーズ抗原ワクチン、グロボシリーズ抗原及び/又は担体タンパク質によって誘導される免疫応答を特徴とする、請求項31に記載の方法。
- 被験体がヒトである、請求項31に記載の方法。
- 免疫応答が、IgG、IgM又は細胞媒介応答を含む、請求項31に記載の方法。
- 細胞がB細胞又はT細胞である、請求項38に記載の方法。
- 前記方法が、グロボシリーズ抗原の相互作用を調節することによって被験体の生存率を改善することをさらに含む、請求項31に記載の方法。
- 生存率が、全生存率及び/又は無増悪生存率を含む、請求項40に記載の方法。
- グロボシリーズ抗原相互作用の調節が、以下の1つ以上:
(a)腫瘍を死滅させるための抗体依存性細胞傷害(ADCC)及び補体依存性細胞傷害(CDC)の誘導;
(b)抗体依存性細胞傷害(ADCC)及び補体依存性細胞傷害(CDC)媒介腫瘍細胞死滅を誘発するための抗グロボシリーズ抗原IgM/IgG免疫応答の誘導;
(c)腫瘍細胞からのグロボシリーズ抗原-セラミドを捕捉し、トランスリン関連因子X(TRAX)依存性血管新生をブロックするための抗グロボシリーズ抗原抗体の誘導;
(d)グロボシリーズ抗原-セラミド誘導Notch 1依存性免疫抑制をブロックし、それによってT細胞増殖及びサイトカイン産生を増強する抗グロボシリーズ抗原抗体の誘導;
(e)アポトーシスをもたらす抗グロボシリーズ抗原抗体の誘導;
(f)グロボシリーズ抗原誘導性血管新生の阻害;又は
(g)OBI-822ワクチン接種がアポトーシスを誘導すること
をさらに含む、請求項40に記載の方法。 - 被験体における免疫応答を誘導/増強する方法であって、前記被験体に免疫原性物質を投与すること及び/又は前記免疫原性物質と交差反応させることを含む、方法。
- 免疫原性物質が、担体タンパク質と結合したグロボシリーズ抗原である、請求項43に記載の方法。
- グロボシリーズ抗原が、グロボH、ステージ特異的胚抗原3(SSEA3)又はステージ特異的胚抗原4(SSEA4)を含む、請求項44に記載の方法。
- 担体タンパク質が、KLH(キーホールリンペットヘモシアニン)、DT-CRM 197(ジフテリア毒素交差反応物質197)、ジフテリアトキソイド又は破傷風トキソイドを含む、請求項44に記載の方法。
- 免疫原性物質がOBI-822及び関連する変異体である、請求項43に記載の方法。
- 前記投与によって生じる免疫学的反応が、グロボシリーズ抗原ワクチン、グロボシリーズ抗原及び/又は担体タンパク質によって誘導される免疫応答を特徴とする、請求項43に記載の方法。
- 被験体がヒトである、請求項43に記載の方法。
- 免疫応答が、細胞性免疫又は体液性免疫である、請求項43に記載の方法。
- OBI-822ワクチン誘導免疫応答性を、それを必要とする被験体において改善する方法であって、OBI-822を含む免疫原性有効量の薬学的に許容される賦形剤を投与すること及び以下から選択される1つ以上を含む、方法:
(a)ワクチンの2回以上(例えば3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、11回又は12回以上)の投与;
(b)2回の連続する投与の間の時間間隔及び/若しくは投与量の調整;
(c)投与経路の調整及び/若しくは投与の注射部位の変更;又は
(d)各々の投与が抗体免疫応答を増加させる及び/若しくは抗原-抗体結合親和性を増加させる、上記の任意の組み合わせ。 - 注射を、免疫応答ブースター剤の添加によって変更及び/又は補完することができる、請求項51に記載の方法。
- 免疫応答が、細胞性免疫又は体液性免疫である、請求項51に記載の方法。
- 免疫応答が、IgG、IgM又は細胞媒介応答を含む、請求項51に記載の方法。
- 細胞がB細胞又はT細胞である、請求項54に記載の方法。
- 被験体がヒトである、請求項51に記載の方法。
- がん治療に適切な、がん治療を必要とする患者を同定するための方法であって、
(a)前記患者に有効用量のグロボシリーズ抗原ワクチンを投与すること;
(b)前記患者の免疫応答を評価すること;
(c)各患者におけるグロボシリーズ抗原の発現を測定すること;並びに
(d)免疫応答の指標及びグロボシリーズ抗原の発現に基づいて患者の適合性を分類し、ここで、前記指標が、回復の良好な予後を有する前記患者を示すこと
を含む、方法。 - グロボシリーズ抗原ワクチンが、担体タンパク質と結合したグロボシリーズ抗原を含む、請求項57に記載の方法。
- グロボシリーズ抗原が、グロボH、ステージ特異的胚抗原3(SSEA3)又はステージ特異的胚抗原4(SSEA4)を含む、請求項58に記載の方法。
- 担体タンパク質が、KLH(キーホールリンペットヘモシアニン)、DT-CRM 197(ジフテリア毒素交差反応物質197)、ジフテリアトキソイド又は破傷風トキソイドを含む、請求項58に記載の方法。
- グロボシリーズ抗原ワクチンを医薬組成物として投与する、請求項57に記載の方法。
- 医薬組成物が、グロボH-KLH及びアジュバントを含む、請求項61に記載の方法。
- アジュバントが、サポニン、フロイントアジュバント又はα-ガラクトシルセラミド(α-GalCer)アジュバントから選択される、請求項62に記載の方法。
- 医薬組成物がOBI-822/OBI-821を含む、請求項61に記載の方法。
- がんが、乳がん、肺がん、食道がん、直腸がん、胆管がん、肝臓がん、口腔がん、胃がん、腸がん、結腸がん、鼻咽頭がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、膵臓がん、精巣がん、膀胱がん、頭頸部がん、口腔がん、神経内分泌がん、副腎がん、甲状腺がん、骨がん、胆嚢がん、口咽頭がん、喉頭がん、皮膚がん、基底細胞癌、扁平上皮癌、黒色腫又は脳腫瘍である、請求項57に記載の方法。
- がんが乳がんである、請求項57に記載の方法。
- 乳がんが、ステージI、II、III、ER(+)、PR(+)、HER2(+)、トリプルネガティブ、転移性又は非転移性である、請求項66に記載の方法。
- 免疫応答の指標が、IgG力価、IgM力価、無増悪生存期間(PFS)及び/又は全生存期間(OS)の評価を含む、請求項57に記載の方法。
- がん治療の予後及び/又はがん治療を必要とする患者の薬剤応答を決定するための方法であって、
(a)がんを有すると診断された患者を同定すること;
(b)請求項1に記載の治療を受けた後の前記患者の適合性を測定することによって免疫応答のレベルを決定すること;
(c)請求項57で得られたデータを分析すること
を含む、方法。 - がんが、乳がん、肺がん、食道がん、直腸がん、胆管がん、肝臓がん、口腔がん、胃がん、腸がん、結腸がん、鼻咽頭がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、膵臓がん、精巣がん、膀胱がん、頭頸部がん、口腔がん、神経内分泌がん、副腎がん、甲状腺がん、骨がん、胆嚢がん、口咽頭がん、喉頭がん、皮膚がん、基底細胞癌、扁平上皮癌、黒色腫又は脳腫瘍である、請求項69に記載の方法。
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