RU2576027C2 - Антиангиогенная терапия для лечения ранее подвергавшегося лечению рака молочной железы - Google Patents
Антиангиогенная терапия для лечения ранее подвергавшегося лечению рака молочной железы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2576027C2 RU2576027C2 RU2012109932/15A RU2012109932A RU2576027C2 RU 2576027 C2 RU2576027 C2 RU 2576027C2 RU 2012109932/15 A RU2012109932/15 A RU 2012109932/15A RU 2012109932 A RU2012109932 A RU 2012109932A RU 2576027 C2 RU2576027 C2 RU 2576027C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antibody
- vegf
- cancer
- antibodies
- treatment
- Prior art date
Links
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 title description 29
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 title description 29
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 18
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 97
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims abstract description 68
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 67
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims abstract description 54
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims abstract description 47
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims abstract description 42
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 claims abstract description 22
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims abstract description 18
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 claims abstract description 14
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 claims abstract description 14
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims abstract description 13
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 claims abstract 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 44
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 35
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 claims description 15
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 8
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 claims description 5
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 39
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 144
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 135
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 109
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 108
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 84
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 74
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 73
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 73
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 73
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 58
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 52
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 50
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 49
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 49
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 47
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 44
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 44
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 41
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 37
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 35
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 35
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 31
- 230000004044 response Effects 0.000 description 29
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 25
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 22
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 22
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 22
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 description 22
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 22
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 22
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 22
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 22
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 17
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 17
- 230000034994 death Effects 0.000 description 17
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 17
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 17
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 16
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 16
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 16
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 16
- 241000894007 species Species 0.000 description 16
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 15
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 15
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 15
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 15
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 14
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 14
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 13
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 12
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 12
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 12
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 12
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 12
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 12
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 11
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 11
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 11
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 10
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 10
- -1 hemicitabine Chemical compound 0.000 description 10
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 10
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 10
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- 101500025419 Homo sapiens Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 9
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 9
- 229940116978 human epidermal growth factor Drugs 0.000 description 9
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 9
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 9
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 8
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 8
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 8
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 8
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 8
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 8
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 8
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 7
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 7
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 7
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 6
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 6
- 108010073923 Vascular Endothelial Growth Factor C Proteins 0.000 description 6
- 102100038232 Vascular endothelial growth factor C Human genes 0.000 description 6
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 6
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 6
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 6
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 6
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 6
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 6
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 6
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 6
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 6
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 6
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 6
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 5
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 5
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 5
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 5
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 5
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 5
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- 108010073925 Vascular Endothelial Growth Factor B Proteins 0.000 description 4
- 102100038217 Vascular endothelial growth factor B Human genes 0.000 description 4
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 4
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 4
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 4
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.CC(O)C(O)=O XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 3
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 3
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010073919 Vascular Endothelial Growth Factor D Proteins 0.000 description 3
- 102100038234 Vascular endothelial growth factor D Human genes 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 3
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011122 anti-angiogenic therapy Methods 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 3
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 3
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 3
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 3
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 3
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical class NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-(5-hydroxy-2,2-dimethylchromen-6-yl)propan-1-one Chemical compound OC1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 239000004229 Alkannin Substances 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 2
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 2
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 241000724791 Filamentous phage Species 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 101000595923 Homo sapiens Placenta growth factor Proteins 0.000 description 2
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 102100029098 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 2
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 2
- 230000027311 M phase Effects 0.000 description 2
- 101000808007 Mus musculus Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100028762 Neuropilin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108090000772 Neuropilin-1 Proteins 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 2
- 102100040681 Platelet-derived growth factor C Human genes 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 2
- 101710109947 Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 2
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 2
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 2
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 2
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 2
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 2
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 2
- 238000013188 needle biopsy Methods 0.000 description 2
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 2
- 108010017992 platelet-derived growth factor C Proteins 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 208000017805 post-transplant lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 2
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 2
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1r,2r)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-5-ethoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KYBXNPIASYUWLN-WUCPZUCCSA-N (2s)-5-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC1CC[C@@H](C(O)=O)N1 KYBXNPIASYUWLN-WUCPZUCCSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- IEUUDEWWMRQUDS-UHFFFAOYSA-N (6-azaniumylidene-1,6-dimethoxyhexylidene)azanium;dichloride Chemical class Cl.Cl.COC(=N)CCCCC(=N)OC IEUUDEWWMRQUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 1
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- OGVQVRQUMGOQHQ-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O OGVQVRQUMGOQHQ-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILFTWLXLYIEMV-UHFFFAOYSA-N 1,5-difluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C1F VILFTWLXLYIEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- YBBNVCVOACOHIG-UHFFFAOYSA-N 2,2-diamino-1,4-bis(4-azidophenyl)-3-butylbutane-1,4-dione Chemical compound C=1C=C(N=[N+]=[N-])C=CC=1C(=O)C(N)(N)C(CCCC)C(=O)C1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 YBBNVCVOACOHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-4-phosphonooxyhexanedioic acid Chemical group C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C(C(C1O)O)OC1COC1C(CO)OC(OC(C(O)C(OP(O)(O)=O)C(O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)C1O OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-isothiocyanatophenyl)propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(C)CN(CC(O)=O)CC(N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000979 2-amino-2-oxoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetamide Chemical class NC(=O)COC1=CC=CC=C1 AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,1-DIMETHYLUREA Chemical compound CN(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- YUDPTGPSBJVHCN-DZQJYWQESA-N 4-methylumbelliferyl beta-D-galactoside Chemical compound C1=CC=2C(C)=CC(=O)OC=2C=C1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O YUDPTGPSBJVHCN-DZQJYWQESA-N 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2r)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- 229940117976 5-hydroxylysine Drugs 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 229960005538 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Drugs 0.000 description 1
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060921 Abdominal abscess Diseases 0.000 description 1
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-DKXJUACHSA-N Aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-DKXJUACHSA-N 0.000 description 1
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 1
- 102000005606 Activins Human genes 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 101100067974 Arabidopsis thaliana POP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101100263579 Bos taurus VEGFA gene Proteins 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N Bullatacin Natural products O=C1C(C[C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N Bullatacinone Natural products O=C(C[C@H]1C(=O)O[C@H](CCCCCCCCCC[C@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)C1)C KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N Bullatacinone Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@H]2OC(=O)[C@H](CC(C)=O)C2)CC1 KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRBUOXBSYLWGQW-UHFFFAOYSA-N C1(C(C=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)=O)=O.NC(=O)N Chemical group C1(C(C=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)=O)=O.NC(=O)N HRBUOXBSYLWGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 101710158575 Cap-specific mRNA (nucleoside-2'-O-)-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 101800005309 Carboxy-terminal peptide Proteins 0.000 description 1
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000023 Cell-mediated cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010057250 Cell-mediated cytotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010061809 Cervix carcinoma stage 0 Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 102100021809 Chorionic somatomammotropin hormone 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 102100031162 Collagen alpha-1(XVIII) chain Human genes 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 108700032819 Croton tiglium crotin II Proteins 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical group 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 102000043859 Dynamin Human genes 0.000 description 1
- 108700021058 Dynamin Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000037057 G1 phase arrest Effects 0.000 description 1
- 206010018001 Gastrointestinal perforation Diseases 0.000 description 1
- 108700004714 Gelonium multiflorum GEL Proteins 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010062713 Haemorrhagic diathesis Diseases 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101100118549 Homo sapiens EGFR gene Proteins 0.000 description 1
- 101001001487 Homo sapiens Phosphatidylinositol-glycan biosynthesis class F protein Proteins 0.000 description 1
- 101100369992 Homo sapiens TNFSF10 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000016844 Immunoglobulin-like domains Human genes 0.000 description 1
- 108050006430 Immunoglobulin-like domains Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102100025947 Insulin-like growth factor II Human genes 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100020881 Interleukin-1 alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N LY 117018 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 208000009625 Lesch-Nyhan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000034800 Leukoencephalopathies Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010025654 Malignant melanoma of sites other than skin Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 208000006395 Meigs Syndrome Diseases 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- 244000302512 Momordica charantia Species 0.000 description 1
- 235000009811 Momordica charantia Nutrition 0.000 description 1
- 102000013967 Monokines Human genes 0.000 description 1
- 108010050619 Monokines Proteins 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 241000609499 Palicourea Species 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 101100413173 Phytolacca americana PAP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010003044 Placental Lactogen Proteins 0.000 description 1
- 239000000381 Placental Lactogen Substances 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 description 1
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N Roridin A Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H]4C[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)[C@@H](O)[C@H](C)CCO[C@H](\C=C\C=C/C(=O)O4)[C@H](O)C)O2 NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N 0.000 description 1
- 101100123851 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HER1 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000003946 Saponaria officinalis Species 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710105463 Snake venom vascular endothelial growth factor toxin Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108700012411 TNFSF10 Proteins 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 102100024598 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000016663 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Human genes 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 240000001866 Vernicia fordii Species 0.000 description 1
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 238000010913 antigen-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACINEQKBTSRMIM-UHFFFAOYSA-N benzyl-methyl-octadecylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 ACINEQKBTSRMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000005460 biophysical method Methods 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N bullatacin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 210000001043 capillary endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N carzelesin Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 229950007509 carzelesin Drugs 0.000 description 1
- 238000012219 cassette mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000005890 cell-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011281 clinical therapy Methods 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N combretastatin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N demecolceine Natural products C1=C(O)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGMRCMMOCQYHAD-UHFFFAOYSA-J dicalcium hydroxide phosphate Chemical compound [OH-].[Ca++].[Ca++].[O-]P([O-])([O-])=O CGMRCMMOCQYHAD-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N disuccinimidyl suberate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N eleutherobin Chemical compound C(/[C@H]1[C@H](C(=CC[C@@H]1C(C)C)C)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N eleutherobin Natural products C1=CC2(OC)OC1(C)C(OC(=O)C=CC=1N=CN(C)C=1)CC(C(=CCC1C(C)C)C)C1C=C2COC1OCC(O)C(O)C1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010213 eniluracil Drugs 0.000 description 1
- 108010028531 enomycin Proteins 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical class C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000011396 initial chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012332 laboratory investigation Methods 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003818 metabolic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003990 molecular pathway Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical group CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical class NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002138 osteoinductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 108010076042 phenomycin Proteins 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 108010054442 polyalanine Proteins 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 108010087851 prorelaxin Proteins 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N rolliniastatin 1 Natural products O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@H]1[C@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N 0.000 description 1
- IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N roridin A Natural products CC(O)C1OCCC(C)C(O)C(=O)OCC2CC(=CC3OC4CC(OC(=O)C=C/C=C/1)C(C)(C23)C45CO5)C IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 108091008601 sVEGFR Proteins 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000011519 second-line treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 238000011370 sequential single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 208000020352 skin basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010106 skin squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N spongistatin 1 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-imine Chemical compound N=C1CCCS1 CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- RUELTTOHQODFPA-UHFFFAOYSA-N toluene 2,6-diisocyanate Chemical compound CC1=C(N=C=O)C=CC=C1N=C=O RUELTTOHQODFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical class C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229950000212 trioxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 1
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 230000006459 vascular development Effects 0.000 description 1
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 208000037911 visceral disease Diseases 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- G—PHYSICS
- G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
- G06Q—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES; SYSTEMS OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- G06Q30/00—Commerce
- G06Q30/02—Marketing; Price estimation or determination; Fundraising
- G06Q30/0241—Advertisements
- G06Q30/0251—Targeted advertisements
- G06Q30/0269—Targeted advertisements based on user profile or attribute
-
- G—PHYSICS
- G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
- G06Q—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES; SYSTEMS OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- G06Q50/00—Information and communication technology [ICT] specially adapted for implementation of business processes of specific business sectors, e.g. utilities or tourism
- G06Q50/10—Services
- G06Q50/22—Social work or social welfare, e.g. community support activities or counselling services
-
- G—PHYSICS
- G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
- G06Q—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES; SYSTEMS OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- G06Q99/00—Subject matter not provided for in other groups of this subclass
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H20/00—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance
- G16H20/10—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to drugs or medications, e.g. for ensuring correct administration to patients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A90/00—Technologies having an indirect contribution to adaptation to climate change
- Y02A90/10—Information and communication technologies [ICT] supporting adaptation to climate change, e.g. for weather forecasting or climate simulation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Business, Economics & Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Strategic Management (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- General Business, Economics & Management (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Accounting & Taxation (AREA)
- Development Economics (AREA)
- Finance (AREA)
- Immunology (AREA)
- Economics (AREA)
- Marketing (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Game Theory and Decision Science (AREA)
- Primary Health Care (AREA)
- Entrepreneurship & Innovation (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и предназначено для лечения больного с диагнозом ранее подвергавшегося лечению тройного негативного метастатического рака молочной железы. Предложен способ, включающий получение больным схемы лечения, сочетающей химиотерапию с введением эффективного количества антитела против VEGF, где схема лечения с помощью химиотерапии включает введение, по меньшей мере, одного химиотерапевтического средства, выбранного из группы, включающей таксаны, капецитабин, гемцитабин и винорелбин. Изобретение обеспечивает повышение выживания без прогрессирования заболевания за счет лечения индивидуума антителом против VEGF, в частности бевацизумабом, в сочетании с химиотерапией. 6 з.п. ф-лы, 4 ил., 7 табл., 1 пр.
Description
Родственная заявка
По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки Соединенных Штатов № 61/266343, зарегистрированной 3 декабря 2009 г., и предварительной заявки Соединенных Штатов № 61/234281, зарегистрированной 15 августа 2009 г., описания которых включены в настоящий документ в их полном объеме.
Область техники, к которой относится изобретение
Это изобретение в целом относится к лечению заболеваний и патологических состояний человека. Более конкретно, изобретение относится к антиангиогенной терапии, либо самой по себе, либо в сочетании с другими видами противораковой терапии для лечения ранее подвергавшегося лечению рака молочной железы.
Известный уровень техники
Рак остается одной из наиболее смертельных угроз здоровью человека. В США рак поражает около 1,3 миллиона новых больных каждый год и является второй ведущей причиной смерти после заболевания сердца, являясь причиной приблизительно 1 из 4 смертей. Предсказывается также, что рак может превысить сердечнососудистые заболевания, став причиной номер один смерти в пределах 5 лет. За большинство из этих смертей ответственны солидные опухоли. Хотя достигнуты существенные успехи в медицинском лечении определенных типов рака, в целом 5-летний коэффициент выживаемости для всех типов рака улучшен только приблизительно на 10% в последние 20 лет. Типы рака или злокачественные опухоли неконтролируемым образом быстро метастазируют и растут, делая крайне трудным своевременное выявление и лечение.
Рак молочной железы представляет собой заболевание, которое каждый год убивает много женщин в Соединенных Штатах. По данным американского ракового общества приблизительно 40000 женщин умрет от этого заболевания в 2008 г. Более 180000 новых случаев рака молочной железы диагностируется ежегодно, и подсчитано, что у одной из восьми женщин возникнет рак молочной железы. Эти цифры указывают на то, что рак молочной железы является одним из наиболее опасных заболеваний, с которым сталкиваются женщины в настоящее время. Метастатический рак молочной железы является обычно неизлечимым, и только у небольшого количества больных достигается долгосрочная выживаемость после стандартной химиотерапии. Greenberg et al., J. Clin. Oncol. 14:2197-2205 (1996).
Знания основ биологии рака молочной железы экспоненциально развиваются в течение трех последних десятилетий, причем некоторые вносят вклад в его лечение. На фазе II многонационального отрытого клинического испытания на 222 женщинах с метастатическим раком молочной железы, гиперэкспрессирующим HER2, выявлен показатель ответной реакции, составляющий 15%, с шестью подтвержденными полными ответами при использовании рекомбинантного гуманизированного моноклонального антитела (трастузумаба, также известного как герцептин®, Genentech, South San Francisco), направленного против HER2 (Cobleigh et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 17:97 (1998)). На фазе III рандомизированного испытания оценены безопасность и эффективность добавления герцептина к первой линии химиотерапии либо паклитакселом, либо сочетанием доксорубицина и циклофосфамида. Суммарный показатель ответной реакции и время до прогрессирования заболевания существенно улучшались при добавлении герцептина к химиотерапии по сравнению только с химиотерапией (Slamon et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 17:98 (1998)). Добавление герцептина пролонгировало выживание в целом (Norton et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 18:127a (1999)).
Хотя трастузумаб является первым новым биологически обоснованным терапевтическим агентом, одобренным для лечения субпопуляции больных раком молочной железы, имеющих типы рака с гиперэкспрессией HER2, продемонстрированы перспективы некоторых других подходов и их введения в клинику. Однако подсчитано, что у 75 процентов женщин с недавно диагностированным метастатическим раком молочной железы он является HER2-негативным. Соединения, которые ингибируют ангиогенез, вызывают особый интерес в плане охвата дополнительных популяций больных раком молочной железы и являлись и являются предметом клинических испытаний, как в США, так и в других странах.
Так как рак все еще является одной из наиболее смертельных угроз, необходимы дополнительные способы лечения рака у больных. Изобретение направлено на эти и другие потребности, как будет ясно из рассмотрения последующего раскрытия.
Краткое изложение сущности изобретения
Предлагаются варианты применения антитела против VEGF для эффективного лечения больных раком молочной железы, ранее подвергавшихся лечению метастатического рака молочной железы. В частности в изобретении предоставлены данные по фазе III рандомизированного клинического испытания бевацизумаба (AVASTIN®) в сочетании со схемами химиотерапии индивидуумов, ранее подвергавшихся лечению метастатического рака молочной железы у индивидуумов человека. Такие схемы химиотерапии включают лечение таксанами (например, паклитакселом каждые 3 недели или еженедельно, частицами паклитаксела, связанного с белком (например, Abraxane®) или доцетакселом), гемцитабином, винорелбином или лечение капецитабином. Успех испытания показывает, что добавление антитела против VEGF к химиотерапии обеспечивает статистически значимые и клинически показательные преимущества в качестве терапии второй линии для больных, ранее подвергавшихся лечению рака молочной железы.
Результаты, полученные в клинических исследованиях по использованию бевацизумаба у индивидуумов человека с метастатическим раком молочной железы, показывают, что при оценке по выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) эффективность была положительной особенно при сравнении с данными по PFS при лечении только химиотерапевтическими агентами. Индивидуумы, которые в клинических испытаниях получали бевацизумаб в сочетании с химиотерапией (терапия таксанами, капецитабином, гемицитабином или винорелбином) имели повышенное выживание без прогрессирования заболевания по сравнению с индивидуумами, которых лечили только с помощью химиотерапии. Различие было статистически значимым.
Соответственно, в изобретении предлагается способ лечения больного с диагнозом ранее подвергавшегося лечению метастатического рака молочной железы, включающий получение больным схемы лечения, сочетающей химиотерапию с введением эффективного количества антитела против VEGF. Схема лечения, сочетающая химиотерапию с введением антитела против VEGF, эффективно увеличивает выживание без прогрессирования заболевания (PFS) у больного.
В определенных вариантах осуществления PFS увеличивается приблизительно на 0,5 месяца, 1 месяц, 1,2 месяца, 2 месяца, 2,1 месяца, 2,2 месяца, 2,8 месяца, 3 месяца и т.д. В одном варианте осуществления PFS увеличивается приблизительно на 2,1 месяца. В одном варианте осуществления PFS увеличивается приблизительно на 2,2 месяца. В одном варианте осуществления PFS увеличивается приблизительно на 2,8 месяца.
Любой химиотерапевтический агент, проявляющий противораковую активность, может быть использован по изобретению. В определенных вариантах осуществления химиотерапевтический агент выбран из группы, состоящей из алкилирующих агентов, антиметаболитов, аналогов фолиевой кислоты, аналогов пиримидина, аналогов пурина и родственных ингибиторов, алкалоидов барвинка, эпидофиллотоксинов, антибиотиков, L-аспарагиназы, ингибитора топоизомеразы, интерферонов, координационных комплексов с платиной, замещенной антрацендионом мочевины, производных метилгидразина, суппрессорного агента для коры надпочечников, адренокортикостероидов, прогестинов, эстрогенов, антиэстрогена, андрогенов, антиандрогена и аналога гонадотропин-рилизинг гормона. В определенных вариантах осуществления химиотерапевтический агент представляет собой, например, капецитабин, таксан, паклитаксел, доцетаксел, частицы паклитаксела, связанного с белком (например, Abraxane®), гемцитабин, винорелбин или их сочетания. В определенных вариантах осуществления химиотерапевтический агент представляет собой, например, капецитабин, таксан, паклитаксел, доцетаксел, частицы паклитаксела, связанного с белком (например, Abraxane®), гемцитабин или их сочетания. В определенных вариантах осуществления химиотерапевтический агент представляет собой, например, капецитабин, таксан, паклитаксел, доцетаксел, частицы паклитаксела, связанного с белком (например, Abraxane®), или их сочетания. Два или более химиотерапевтических агента могут быть использованы в смеси, предназначенной для введения в сочетании с антителом против VEGF.
Клинические преимущества способов лечения по изобретению могут быть измерены, например, по продолжительности выживания без прогрессирования заболевания (PFS), времени до несостоятельности лечения, объективному показателю ответной реакции и продолжительности ответа.
Соответственно в изобретении представлен способ инструктирования индивидуума-человека, ранее подвергавшегося лечению рака, например, молочной железы, путем предоставления инструкций по получению лечения антителом против VEGF, с тем, чтобы повысить выживание индивидуума без прогрессирования заболевания, снизить риск рецидива рака у индивидуума или повысить вероятность выживания у индивидуума. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает предоставление инструкций по получению лечения, по меньшей мере, с одним химиотерапевтическим агентом. Лечение антителом против VEGF может проводиться одновременно с лечением химиотерапевтическим агентом или последовательно по отношению к нему. В определенных вариантах осуществления индивидуума лечат, как предписывается способом инструктирования.
В изобретении представлен также способ продвижения, включающий продвижение введения антитела против VEGF для лечения индивидуума-человека, ранее подвергнутого лечению рака, например, молочной железы. В некоторых вариантах осуществления метод дополнительно включает продвижение введения, по меньшей мере, одного химиотерапевтического агента. Введение антитела против VEGF может проводиться одновременно с введением химиотерапевтического агента или последовательно по отношению к нему. Продвижение может проводиться любым из доступных средств. В некоторых вариантах осуществления продвижение осуществляется с помощью рекламного вкладыша в упаковку, сопровождающего продаваемый состав антитела против VEGF. Продвижение также может осуществляться с помощью рекламного вкладыша в упаковку, сопровождающего продаваемый состав химиотерапевтического агента. Продвижение может быть в виде письменной или устной информации врачу или работнику здравоохранения. В некоторых вариантах осуществления продвижение осуществляется с помощью рекламного вкладыша в упаковку, где в рекламном вкладыше предоставляются инструкции по получению лечения антителом против VEGF. В некоторых вариантах осуществления за продвижением следует лечение индивидуума антителом против VEGF с химиотерапевтическим агентом или без него.
В изобретении предлагается способ ведения бизнеса, включающий маркетинг антитела против VEGF для лечения индивидуума-человека, ранее подвергавшегося лечению рака, например, молочной железы, с тем, чтобы повысить период выживания индивидуума без прогрессирования заболевания или снизить вероятность рецидива рака у индивидуума, или повысить вероятность выживания у индивидуума. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает маркетинг химиотерапевтического агента для использования в сочетании с антителом против VEGF. В некоторых вариантах осуществления за маркетингом следует лечение индивидуума антителом против VEGF с химиотерапевтическим агентом или без него.
Предлагается также способ ведения бизнеса, включающий маркетинг химиотерапевтического агента в сочетании с антителом против VEGF для лечения индивидуума-человека, ранее подвергавшегося лечению рака, например, молочной железы, с тем, чтобы повысить период выживания индивидуума без прогрессирования заболевания или снизить вероятность рецидива рака у индивидуума, или повысить вероятность выживания у индивидуума. В некоторых вариантах осуществления за маркетингом следует лечение индивидуума сочетанием химиотерапевтического агента и антитела против VEGF.
В каждом из способов по изобретению антитело против VEGF может быть заменено специфическим антагонистом VEGF, например, молекулой рецептора VEGF или молекулой гибридного рецептора VEGF, как описано ниже. В определенных вариантах осуществления способов по изобретению антитело против VEGF представляет собой бевацизумаб. Антитело против VEGF или его антигенсвязывающий фрагмент может представлять собой моноклональное антитело, гибридное антитело, антитело полностью от человека или гуманизированное антитело. Примеры антител, пригодных для способов по изобретению, включают бевацизумаб (AVASTIN®), антитело G6, антитело B20 и их фрагменты. В определенных вариантах осуществления антитело против VEGF имеет вариабельную область тяжелой цепи, включающую следующую аминокислотную последовательность:
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT NYGMNWVRQA PGKGLEWVGW INTYTGEPTY AADFKRRFTF SLDTSKSTAY LQMNSLRAED TAVYYCAKYP HYYGSSHWYF DVWGQGTLVT VSS (SEQ ID NO:1)
и вариабельную область легкой цепи, включающую следующую аминокислотную последовательность:
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKVLIYF TSSLHSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YSTVPWTFGQ GTKVEIKR (SEQ ID NO:2).
Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент может также представлять собой антитело, в котором отсутствует часть Fc, структура F(ab')2, Fab или Fv.
В одном варианте осуществления лечение представляет собой сочетание специфичного для VEGF антагониста, например, антитела против VEGF, и, по меньшей мере, одного химиотерапевтического агента.
Каждый из способов по изобретению может быть осуществлен на практике в отношении лечения типов рака, включая, но, не ограничиваясь этим, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз. Более конкретные примеры таких типов рака включают рак молочной железы, плоскоклеточный рак, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, аденокарциному легкого, сквамозную карциному легкого, рак брюшины, гепатоцеллюлярный рак, рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичника, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак ободочной кишки, колоректальный рак, карциному эндометрия или матки, карциному слюнной железы, рак почки, рак печени, рак простаты, почечный рак, рак вульвы, рак щитовидной железы, карциному печени, рак желудка, меланому и различные типы рака головы и шеи. В некоторых вариантах осуществления индивидуум страдает HER2-негативным метастатическим, ранее подвергавшимся лечению, раком молочной железы.
Каждый из указанных выше аспектов может дополнительно включать контролирование состояния индивидуума на предмет рецидива рака. Контролирование может осуществляться, например, с помощью оценки продолжительности выживания без прогрессирования заболевания (PFS), или общего выживания (OS), или объективного показателя ответной реакции (ORR). В одном варианте осуществления PFS, или OS, или ORR оценивается после начала лечения.
В зависимости от типа и тяжести заболевания в настоящем документе описываются предпочтительные дозировки антитела против VEGF, например, бевацизумаба, и они могут находиться в диапазоне от приблизительно 1 мкг/кг до приблизительно 50 мг/кг, наиболее предпочтительно от приблизительно 5 мг/кг до приблизительно 15 мг/кг, включая, но, не ограничиваясь этим, 5 мг/кг, 7,5 мг/кг, 10 мг/кг или 15 мг/кг. Частота введения должна варьироваться в зависимости от типа и тяжести заболевания. Для повторных введений в течение нескольких дней или более в зависимости от состояния лечение поддерживают до тех пор, пока рак лечится или достигается желаемый терапевтический эффект при измерении методами, описанными в настоящем документе или известными в данной области техники. В одном примере антитело против VEGF по изобретению вводят один раз каждую неделю, каждые две недели или каждые три недели в диапазоне доз от приблизительно 5 мг/кг до приблизительно 15 мг/кг, включая, но, не ограничиваясь этим, 5 мг/кг, 7,5 мг/кг, 10 мг/кг или 15 мг/кг. Однако могут быть использованы другие схемы дозирования. Ход терапии по изобретению легко прослеживается с помощью общепринятых методов и тестов.
В дополнительных вариантах осуществления каждого из указанных выше аспектов специфичный для VEGF антагонист, например, антитело против VEGF, вводят местно или системно (например, перорально или внутривенно). В других вариантах осуществления одним аспектом лечения является лечение специфичным для VEGF антагонистом в виде лечения с пролонгированной фазой или поддерживающей терапии, как оценивается врачом или описывается в настоящем документе.
В других вариантах осуществления лечение специфичным для VEGF антагонистом ранее подвергавшегося лечению метастатического рака молочной железы осуществляется в сочетании с дополнительной противораковой терапией, включая, но, не ограничиваясь этим, хирургическое вмешательство, лучевую терапию, химиотерапию, дифференцированную терапию, биотерапию, иммунную терапию, лечение ингибитором ангиогенеза, цитотоксическим агентом и антипролиферативным соединением. Лечение специфичным для VEGF антагонистом может также включать любое сочетание указанных выше типов терапевтических схем. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтический агент и специфичный для VEGF антагонист вводят совместно.
В вариантах осуществления, которые включают дополнительную противораковую терапию, индивидуума можно добавочно лечить дополнительной противораковой терапией до, в течение (например, одновременно) или после введения специфичного для VEGF антагониста. В одном варианте осуществления специфичный для VEGF антагонист, вводимый либо одиночно, либо с противораковой терапией, можно вводить в виде поддерживающей терапии.
Другие особенности и преимущества изобретения будут ясны из последующего подробного описания, фигур и формулы изобретения.
Краткое описание фигур
На фиг.1 представлен исследовательский дизайн испытания при лечении ранее подвергавшегося лечению метастатического рака молочной железы с использованием бевацизумаба (группа A) или плацебо (группа B) с различными вариантами химиотерапии.
На фиг.2 изображен анализ основного конечного показателя PFS в исследовании, представленном на фиг.1.
На фиг.3 изображены анализы PFS в исследовании, представленном на фиг.1, специфичные для когорт больных.
На фиг.4 изображен объективный показатель ответной реакции в исследовании, представленном на фиг.1.
Подробное описание
1. Определения
Термин «VEGF» или «VEGF-A» используется для обозначения 165-аминокислотного фактора роста эндотелиальных клеток сосудов человека и родственных 121-, 145- 189- и 206-аминокислотных факторов роста эндотелиальных клеток сосудов человека, как описано, например, Leung et al. Science, 246:1306 (1989) и Houck et al. Mol. Endocrin., 5:1806 (1991), вместе с их природными аллельными формами и формами их процессинга. VEGF-A является частью семейства генов, включающего VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, VEGF-F и P1GF. VEGF-A в первую очередь связывается с двумя высокоаффинными рецепторными тирозинкиназами, VEGFR-1 (Flt-1) и VEGFR-2 (Flk-1/KDR), причем последняя является основным фактором передачи митогенных сигналов VEGF-A в эндотелиальных клетках сосудов. Кроме того, нейропилин-1 был идентифицирован как рецептор изоформ VEGF-A, связанных с гепарином, и он может играть роль в развитии сосудов. Термин «VEGF» или «VEGF-A» также относится к VEGFs от видов, не относящихся к человеку, таких как мышь, крыса или примат. Иногда VEGF от конкретных видов указывается с помощью таких терминов как hVEGF для VEGF человека или mVEGF для мышиного VEGF. Термин «VEGF» также используется для обозначения укороченных форм или фрагментов полипептида, включающих аминокислоты с 8 по 109 или с 1 по 109 из 165-аминокислотного фактора роста эндотелиальных клеток сосудов человека. Ссылка на любую из таких форм VEGF может быть идентифицирована в заявке, например, как «VEGF (8-109)», «VEGF (1-109)» или «VEGF165». Положения аминокислот у нативного «укороченного» VEGF нумеруются, как указано в нативной последовательности VEGF. Например, аминокислота в 17 положении (метионин) в укороченном нативном VEGF занимает 17 положение (метионин) также в нативном VEGF. Укороченный нативный VEGF обладает связывающим сродством к рецепторам KDR и Flt-1, сопоставимым с нативным VEGF.
«Антитело против VEGF» представляет собой антитело, которое связывается с VEGF с достаточным сродством и специфичностью. Выбранное антитело должно обычно иметь связывающее сродство к VEGF, например, антитело может связывать hVEGF с величиной Kd между 100 нМ - 1 пМ. Величины сродства антитела могут быть определены, например, с помощью анализа на основе поверхностного плазмонного резонанса (такого как анализ на BIAcore, как описано в опубликованной заявке PCT № WO2005/012359); иммуноферментного анализа (ELISA); и тестов на основе конкурентного анализа (например, РИА). В определенных вариантах осуществления антитело против VEGF по изобретению может быть использовано в качестве терапевтического агента для направленного действия и вмешательства в заболевания или состояния, в которые вовлечена активность VEGF. Антитело может быть также подвергнуто тестам на другие типы биологической активности, например, для оценки его эффективности в качестве терапевтического агента. Такие тесты известны в данной области техники и зависят от антигена-мишени и планируемого использования антитела. Примеры включают, но не ограничиваются этим, тест ингибирования HUVEC; тесты ингибирования роста опухолевых клеток (как описано, например, в патенте WO89/06692). Антитело против VEGF обычно не связывается ни с другими гомологами VEGF, такими как VEGF-B или VEGF-C, ни с другими факторами роста, такими как P1GF, PDGF или bFGF.
«Антагонист VEGF» обозначает молекулу, способную нейтрализовать, блокировать, ингибировать, отменять, снижать или препятствовать активности VEGF, включая его связывание с одним или более рецепторов VEGF. Антагонисты VEGF включают антитела против VEGF и их антигенсвязывающие фрагменты, рецепторные молекулы и производные, которые специфически связываются с VEGF, тем самым отделяя его от связывания с одним или более рецепторами, антитела против рецепторов VEGF и антагонисты рецепторов VEGF, такие как низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназ VEGFR.
Полипептид с «нативной последовательностью» включает полипептид, имеющий ту же самую аминокислотную последовательность, что и полипептид из природного источника. Таким образом, нативная последовательность полипептида может иметь аминокислотную последовательность природного полипептида от любого млекопитающего. Такой полипептид с нативной последовательностью может быть выделен из природного источника или может быть получен с помощью рекомбинантных методов или методов синтеза. Термин полипептид с «нативной последовательностью» конкретно охватывает существующие в природе укороченные или секретируемые формы полипептида (например, последовательность внеклеточного домена), существующие в природе варианты форм (например, формы альтернативного сплайсинга) и существующие в природе аллельные варианты полипептида.
«Вариант» полипептида обозначает биологически активный полипептид, имеющий, по меньшей мере, приблизительно 80% идентичность аминокислотной последовательности с природной последовательностью полипептида. Такие варианты включают, например, полипептиды, в которых один или более аминокислотных остатков добавлены или удалены на N- или С-конце полипептида. Обычно вариант должен иметь, по меньшей мере, приблизительно 80% идентичность аминокислотной последовательности, более предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно 90% идентичность аминокислотной последовательности и даже более предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно 95% идентичность аминокислотной последовательности с природной последовательностью полипептида.
Термин «антитело» используется в самом широком смысле и включает моноклональные антитела (включая полноразмерные или интактные моноклональные антитела), поликлональные антитела, мультивалентные антитела, мультиспецифичные антитела (например, биспецифичные антитела) и фрагменты антител (см. ниже), до тех пор, пока они проявляют желаемую биологическую активность.
Во всем описании и формуле изобретения нумерация остатков в тяжелой цепи иммуноглобулина осуществляется по индексу EU, как раскрыто в Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991), специально включенной в настоящее описание в качестве ссылки. «Индекс EU по Kabat» обозначает EU-нумерацию остатков антитела IgG1 человека.
«Kd» или «величина Kd» по настоящему изобретению в одном варианте осуществления измеряется с помощью анализа связывания радиоактивно меченного VEGF (РИА), выполняемого с Fab вариантом антитела и молекулой VEGF, как описано в следующем методе, в котором в растворе измеряют связывающее сродство Fabs к VEGF путем уравновешивания Fab с минимальной концентрацией (125I)-меченного VEGF(109) в присутствии серий титрования немеченого VEGF, с последующим захватом связанного VEGF на планшете, покрытом антителами против Fab (Chen, et al., (1999) J. Mol. Biol. 293:865-881). В одном примере для определения условий метода планшеты для микротитрования (Dynex) покрывают в течение ночи 5 мкг/мл захватывающим антителом против Fab (Cappel Labs) в 50 мМ карбонате натрия (рН 9,6) и затем блокируют 2% (масс./об.) бычьим сывороточным альбумином в PBS в течение от двух до пяти часов при комнатной температуре (приблизительно 23°С). В неадсорбирующем планшете (Nunc #269620), 100 пМ или 26 пМ [125I]VEGF(109) смешивают с серийными разведениями интересующего Fab, например, Fab-12 (Presta et al., (1997) Cancer Res. 57:4593-4599). Интересующий Fab затем инкубируют в течение ночи; однако инкубация может продолжаться в течение 65 часов для уверенности в достижении равновесия. После этого смесь переносят на захватывающий планшет для инкубации при комнатной температуре в течение одного часа. Раствор затем удаляют, и планшет промывают восемь раз 0,1% твином-20 в PBS. Когда планшеты высохнут, добавляют 150 мкл/лунка сцинтиллятора (MicroScint-20; Packard), и проводят подсчет на гамма-счетчике Topcount (Packard) в течение десяти минут. Концентрации каждого Fab, которые дают связывание, меньшее или равное 20% от максимального, выбирают для использования в анализах конкурентного связывания. В соответствии с другим вариантом осуществления Kd или величину Kd измеряют с применением методов поверхностного плазмонного резонанса, используя BIAcore™-2000 или BIAcore™-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ) при 25°С с иммобилизованными чипами hVEGF (8-109) CM5 при ~10 единиц ответа (RU). Вкратце, биосенсорные чипы с карбоксиметилированным декстраном (CM5, BIAcore Inc.) активируют N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлоридом (EDC) и N-гидроксисукцинимидом (NHS) в соответствии с инструкциями поставщика. VEGF человека разводят 10 мМ ацетатом натрия, рН 4,8, до 5 мкг/мл (~0,2 мкМ) перед введением при скорости тока 5 мкл/минута для достижения приблизительно 10 единиц ответа (RU) присоединенного белка. После введения VEGF человека вводят 1 М этаноламина для блокирования непрореагировавших групп. Для измерений кинетики двукратные серийные разведения Fab (от 0,78 нМ до 500 нМ) вводят в PBS с 0,05% твином 20 (PBST) при 25°C при скорости тока приблизительно 25 мкл/минута. Скорости ассоциации (kon) и скорости диссоциации (koff) рассчитывают, используя простую модель связывания Ленгмюра один к одному (BIAcore Evaluation Software version 3.2) с помощью одновременной подгонки сенсограмм ассоциации и диссоциации. Равновесную константу диссоциации (Kd) рассчитывают как отношение koff/kon. См., например, Chen, Y., et al., (1999) J. Mol. Biol. 293:865-881. Если скорость ассоциации превышает 106 М-1S-1 по указанному выше методу поверхностного плазмонного резонанса, то скорость ассоциации может быть определена с использованием метода гашения флуоресценции, в котором измеряется повышение или понижение интенсивности эмиссии флуоресценции (возбуждение = 295 нм; эмиссия = 340 нм, полоса пропускания 16 нм) при 25°C 20 нМ антитела против VEGF (в форме Fab) в PBS, рН 7,2, в присутствии повышающихся концентраций короткой формы VEGF человека (8-109) или мышиного VEGF при измерении на спектрометре, таком как спектрофотометр, оборудованный системой остановки потока (Aviv Instruments) или спектрофотометр 8000-серий SLM-Aminco (ThermoSpectronic) с перемешиваемой кюветой. «Kd» или «величину Kd» по настоящему изобретению в одном варианте осуществления измеряют с помощью методов, известных в данной области техники.
«Блокирующее» антитело или антитело-«антагонист» представляет собой антитело, которое ингибирует или снижает биологическую активность антигена, с которым оно связывается. Например, специфичное для VEGF антитело-антагонист связывает VEGF и ингибирует способность VEGF индуцировать пролиферацию клеток эндотелия сосудов или индуцировать проницаемость сосудов. Предпочтительные блокирующие антитела или антитела-антагонисты полностью ингибируют биологическую активность антигена.
Если не указано иначе, выражение «мультивалентное антитело» используется в этом описании для обозначения антитела, включающего три или более антигенсвязывающих сайта. Например, мультивалентное антитело конструируется как содержащее три или более антигенсвязывающих сайта и обычно не является нативной последовательностью антитела IgM или IgA.
«Фрагменты антитела» включают только часть интактного антитела, обычно включая антигенсвязывающий сайт интактного антитела и, следовательно, сохраняя способность связывать антиген. Примеры фрагментов антитела, охватываемых настоящим изобретением, включают: (i) Fab фрагмент, имеющий домены VL, CL, VH и CH1; (ii) Fab' фрагмент, который представляет собой Fab фрагмент, имеющий один или более цистеиновых остатков на C-конце домена CH1; (iii) Fd фрагмент, имеющий домены VH и CH1; (iv) Fd' фрагмент, имеющий домены VH и CH1 и один или более цистеиновых остатков на C-конце домена CH1; (v) Fv имеющий домены VL и VH одного плеча антитела; (vi) dAb фрагмент (Ward et al., Nature 341, 544-546 (1989)), который состоит из домена VH; (vii) выделенные области CDR; (viii) F(ab')2 фрагменты, двухвалентный фрагмент, включающий два Fab' фрагмента, соединенные дисульфидным мостиком в шарнирной области; (ix) молекулы одноцепочечных антител (например, одноцепочечный Fv; scFv) (Bird et al., Science 242:423-426 (1988); и Huston et al., PNAS (USA) 85:5879-5883 (1988)); (x) «диатела» с двумя антигенсвязывающими сайтами, включающие вариабельный домен тяжелой цепи (VH), связанный с вариабельным доменом легкой цепи (VL) в одну и ту же полипептидную цепь (см., например, патенты EP 404097; WO93/11161; и Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)); (xi) «линейные антитела», включающие пару тандемных сегментов Fd (VH-CH1-VH-CH1), которые вместе с полипептидами комплементарных легких цепей образуют пару антигенсвязывающих областей (Zapata et al. Protein Eng. 8(10):1057-1062 (1995); и патент США № 5641870).
Применяемый в настоящем описании термин «моноклональное антитело» относится к антителу, полученному из популяции по существу гомогенных антител, т.е. индивидуальные антитела, составляющие популяцию, являются идентичными за исключением возможных природных мутаций, которые могут присутствовать в минорных количествах. Моноклональные антитела являются высокоспецифичными, будучи направленными против единственного антигена. Более того, в отличие от препаратов поликлональных антител, которые обычно включают различные антитела, направленные против различных детерминант (эпитопов), каждое моноклональное антитело направлено против единичной детерминанты на антигене. Определение «моноклональное» не истолковывается как требующее получения антитела с помощью какого-либо конкретного метода. Например, моноклональные антитела для использования по изобретению могут быть получены гибридомным методом, впервые описанным Kohler et al., Nature 256:495 (1975), или могут быть получены методами рекомбинантной ДНК (см., например, патент США № 4816567). «Моноклональные антитела» могут быть также выделены из фаговых библиотек антител с использованием методов, описанных, например, в Clackson et al., Nature 352:624-628 (1991) или Marks et al., J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991).
Фрагмент «Fv» представляет собой фрагмент антитела, который содержит полный сайт, узнающий и связывающий антиген. Эта область состоит из димера вариабельного домена одной тяжелой и одной легкой цепи, находящихся в прочной связи, которая может быть ковалентной природы, например, в scFv. Именно в этой конфигурации три CDRs каждого вариабельного домена взаимодействуют, определяя антигенсвязывающий сайт на поверхности димера VH-VL. Совместно шесть CDRs или их подгруппа придают антителу специфичность связывания антигена. Однако даже единственный вариабельный домен (или половина Fv, включающая только три CDRs, специфичная для антигена) обладает способностью узнавать и связывать антиген, хотя обычно с более низким сродством, чем полный связывающий сайт.
Применяемый в настоящем описании термин «вариабельный домен антитела» относится к частям легких и тяжелых цепей молекул антитела, которые включают аминокислотные последовательности областей, определяющих комплементарность (CDRs; т.е. CDR1, CDR2 и CDR3), и области каркаса (FRs). VH обозначает вариабельный домен тяжелой цепи. VL обозначает вариабельный домен легкой цепи. В соответствии с методами, используемыми в настоящем изобретении, положения аминокислот, установленные для CDRs и FRs, могут быть определены по Кабату (Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1987 and 1991)). Нумерация аминокислот антител или антигенсвязывающих фрагментов также соответствует нумерации по Кабату.
Применяемый в настоящем описании термин «области, определяющие комплементарность» (CDRs; т.е. CDR1, CDR2 и CDR3), относится к аминокислотным остаткам вариабельного домена антитела, присутствие которых необходимо для связывания антигена. Каждый вариабельный домен обычно имеет три области CDR, идентифицированные как CDR1, CDR2 и CDR3. Каждая область, определяющая комплементарность, может включать аминокислотные остатки из «области, определяющей комплементарность», как определено Кабатом (т.е. приблизительно остатки 24-34 (L1), 50-56 (L2) и 89-97 (L3) в вариабельном домене легкой цепи и 31-35 (H1), 50-65 (H2) и 95-102 (H3) в вариабельном домене тяжелой цепи; Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)) и/или те остатки из «гипервариабельной петли» (т.е. приблизительно остатки 26-32 (L1), 50-52 (L2) и 91-96 (L3) в вариабельном домене легкой цепи и 26-32 (H1), 53-55 (H2) и 96-101 (H3) в вариабельном домене тяжелой цепи; Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). В некоторых случаях область, определяющая комплементарность, может включать аминокислоты как из области CDR, определенной по Кабату, так и из гипервариабельной петли. Например, CDRH1 тяжелой цепи антитела 4D5 включает аминокислоты с 26 по 35.
«Области каркаса» (в настоящем описании далее FR) представляют собой те остатки вариабельных доменов, которые отличаются от остатков CDR. Каждый вариабельный домен обычно имеет четыре FRs, идентифицированные как FR1, FR2, FR3 и FR4. Если CDRs определяются по Кабату, остатки FR легкой цепи расположены приблизительно как остатки 1-23 (LCFR1), 35-49 (LCFR2), 57-88 (LCFR3) и 98-107 (LCFR4), и остатки FR тяжелой цепи расположены приблизительно как остатки 1-30 (HCFR1), 36-49 (HCFR2), 66-94 (HCFR3) и 103-113 (HCFR4) в остатках тяжелой цепи. Если CDRs включают аминокислотные остатки из гипервариабельных петель, остатки FR легкой цепи расположены приблизительно как остатки 1-25 (LCFR1), 33-49 (LCFR2), 53-90 (LCFR3) и 97-107 (LCFR4) в легкой цепи и остатки FR тяжелой цепи расположены приблизительно как остатки 1-25 (HCFR1), 33-52 (HCFR2), 56-95 (HCFR3) и 102-113 (HCFR4) в остатках тяжелой цепи. В некоторых случаях, когда CDR включает аминокислоты как из CDR, определенной по Кабату, так и аминокислоты из гипервариабельной петли, остатки FR должны быть соответственно подогнаны. Например, когда CDRH1 включает аминокислоты H26-H35, остатки тяжелой цепи FR1 находятся в положениях 1-25, и остатки FR2 находятся в положениях 36-49.
«Fab» фрагмент содержит вариабельный и константный домен легкой цепи и вариабельный домен, и первый константный домен (CH1) тяжелой цепи. F(ab')2 фрагменты антитела включают пару Fab фрагментов, которые обычно ковалентно соединены в области их карбоксильных концов с помощью цистеинов шарнира между ними. Другие химические соединения фрагментов антител также известны в данной области техники.
«Одноцепочечные Fv» или «scFv» фрагменты антитела включают домены VH и VL антитела, где эти домены присутствуют в единой полипептидной цепи. Обычно Fv полипептид дополнительно включает полипептидный линкер между доменами VH и VL, который позволяет scFv образовывать желаемую структуру для связывания антигена. В качестве обзора scFv см. Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, Vol.113, Rosenburg and Moore eds. Springer-Verlag, New York, pp.269-315 (1994).
Термин «диатела» относится к небольшим фрагментам антител с двумя антигенсвязывающими сайтами, причем фрагменты включают вариабельный домен тяжелой цепи (VH), связанный с вариабельным доменом легкой цепи (VL) в одной и той же полипептидной цепи (VH и VL). С помощью использования линкера, который является слишком коротким, чтобы позволить спаривание между двумя доменами на одной и той же цепи, домены вынуждают образовывать пару с комплементарными доменами другой цепи и создают два антигенсвязывающих сайта. Диатела описаны более полно, например, в патентах EP 404097; WO93/11161; и Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993).
Выражение «линейные антитела» относится к антителам, описанным в Zapata et al., Protein Eng., 8(10):1057-1062 (1995). Вкратце, эти антитела включают пару тандемных сегментов Fd (VH-CH1-VH-CH1), которые вместе с комплементарными полипептидами легкой цепи образуют пару антигенсвязывающих областей. Линейные антитела могут быть биспецифичными или моноспецифичными.
Моноклональные антитела в настоящем описании особо включают «гибридные» антитела (иммуноглобулины), в которых часть тяжелой и/или легкой цепи идентична или гомологична соответствующим последовательностям в антителах, происходящих от конкретных видов или принадлежащих к конкретному классу или подклассу антител, тогда как остаток цепи(ей) идентичен или гомологичен соответствующим последовательностям в антителах, происходящих от других видов или принадлежащих к другому классу или подклассу антител, а также фрагменты таких антител, до тех пор, пока они проявляют желаемую биологическую активность (патент США № 4816567; и Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (1984)).
«Гуманизированные» формы антител, происходящих не от человека, (например, мышиных) представляют собой гибридные антитела, которые содержат минимальную последовательность, происходящую от иммуноглобулина, не относящегося к человеку. По большей части гуманизированные антитела представляют собой иммуноглобулины человека (антитело-реципиент), в которых остатки из гипервариабельной области реципиента заменены остатками из гипервариабельной области (антитела-донора) от видов, не относящихся к человеку, таких как мышь, крыса, кролик или нечеловекообразный примат, имеющими желаемую специфичность, аффинность и емкость. В некоторых случаях остатки Fv области каркаса (FR) иммуноглобулина человека заменяют соответствующими остатками, происходящими не от человека. Более того, гуманизированные антитела могут включать остатки, которые не обнаруживаются в антителе-реципиенте или в антителе-доноре. Эти модификации создаются для дополнительного улучшения характеристики антитела. В целом, гуманизированное антитело должно включать по существу все, по меньшей мере, из одного и обычно из двух вариабельных доменов, в которых все или по существу все гипервариабельные петли соответствуют петлям иммуноглобулина, происходящего не от человека, и все или по существу все области FR представляют собой области последовательности иммуноглобулина человека. Гуманизированное антитело необязательно также может включать, по меньшей мере, часть константной области (Fc) иммуноглобулина, обычно иммуноглобулина человека. Для дополнительных подробностей см. Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); и Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992).
«Антитело человека» представляет собой антитело, которое обладает аминокислотной последовательностью, которая соответствует последовательности антитела, продуцируемого человеком, и/или создано с использованием любого из методов получения антител человека, как раскрыто в настоящем описании. Это определение антитела человека специально исключает гуманизированное антитело, включающее антигенсвязывающие остатки, происходящие не от человека. Антитела человека могут быть получены с использованием различных методов, известных в данной области техники. В одном варианте осуществления антитело человека выбрано из фаговой библиотеки, где эта фаговая библиотека экспрессирует антитела человека (Vaughan et al. Nature Biotechnology 14:309-314 (1996); Sheets et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 95:6157-6162 (1998)); Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227:381 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581 (1991)). Антитела человека могут быть также получены путем введения локусов иммуноглобулинов человека трансгенным животным, например, мышам, у которых гены эндогенных иммуноглобулинов частично или полностью инактивированы. При нагрузке наблюдается продукция антител человека, которые крайне сходны с антителами, выявляемыми у людей, во всех отношениях, включая перегруппировку генов, сборку и репертуар антител. Этот подход описан, например, в патентах США №№ 5545807; 5545806; 5569825; 5625126; 5633425; 5661016, и в следующих научных публикациях: Marks et al., Bio/Technology 10:779-783 (1992); Lonberg et al., Nature 368: 856-859 (1994); Morrison, Nature 368:812-13 (1994); Fishwild et al., Nature Biotechnology 14:845-51 (1996); Neuberger, Nature Biotechnology 14:826 (1996); Lonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13:65-93 (1995). Альтернативно антитело человека может быть получено путем иммортализации В-лимфоцитов человека, продуцирующих антитело, направленное против антигена-мишени (такие В-лимфоциты могут быть получены от индивидуума, или их можно иммунизировать in vitro). См., например, Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p.77 (1985); Boerner et al., J. Immunol, 147 (1):86-95 (1991); и патент США № 5750373.
Антитело со «зрелой аффинностью» представляет собой антитело с одним или более изменениями в одной или более его CDRs, которые приводят к улучшению аффинности антитела по отношению к антигену по сравнению с родительским антителом, которое не обладает этим(и) изменением(ями). Предпочтительные антитела со зрелой аффинностью должны иметь наномолярные или даже пикомолярные аффинности по отношению к антигену-мишени. Антитела со зрелой аффинностью получают способами, известными в данной области техники. В статье Marks et al. Bio/Technology 10:779-783 (1992) описано созревание аффинности в результате перетасовки доменов VH и VL. Описан случайный мутагенез остатков CDR и/или каркаса: Barbas et al. Proc Nat. Acad. Sci, USA 91:3809-3813 (1994); Schier et al. Gene 169:147-155 (1995); Yelton et al. J. Immunol. 155:1994-2004 (1995); Jackson et al., J. Immunol. 154(7):3310-9 (1995); и Hawkins et al., J. Mol. Biol. 226:889-896 (1992).
«Функциональный антигенсвязывающий сайт» антитела представляет собой сайт, который способен связывать антиген-мишень. Аффинность связывания антигена антигенсвязывающим сайтом необязательно является такой же высокой, как у родительского антитела, из которого происходит антигенсвязывающий сайт, но способность связывать антиген должна быть измеримой с использованием любого из множества способов, известных для оценки связывания антитела с антигеном. Более того, аффинность связывания антигена каждым из антигенсвязывающих сайтов мультивалентного антитела по настоящему описанию необязательно должна быть одинаковой количественно. В случае мультимерных антител по настоящему описанию количество функциональных антигенсвязывающих сайтов может быть оценено с использованием анализа на основе ультрацентрифугирования, как описано в примере 2 публикации патентной заявки США № 20050186208. Согласно этому методу анализа антиген-мишень и мультимерное антитело объединяют в разных соотношениях и рассчитывают среднюю молекулярную массу комплексов, допуская различающееся число функциональных сайтов связывания. Эти теоретические величины сравнивают с полученными реальными экспериментальными значениями, чтобы оценить число функциональных сайтов связывания.
Антитело, обладающее «биологической характеристикой» указанного антитела, представляет собой антитело, которое обладает одной или более биологическими характеристиками этого антитела, которые отличают его от других антител, которые связываются с тем же самым антигеном.
Чтобы провести скрининг антител, которые связываются с эпитопом на антигене, связываемом представляющим интерес антителом, может быть выполнен обычный анализ перекрестного блокирования, такой как анализ, описанный в Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow and David Lane (1988).
«Антитело, зависимое от вида», представляет собой антитело, которое обладает более сильной аффинностью связывания для антигена из первого вида млекопитающих, чем она составляет для гомолога этого антигена из второго вида млекопитающих. Обычно антитело, зависимое от вида, «специфически связывается» с антигеном человека (например, имеет величину связывающего сродства (Kd) не более приблизительно 1×10-7 М, или не более приблизительно 1×10-8 М, или не более приблизительно 1×10-9 М), но имеет связывающее сродство для гомолога антигена из второго вида млекопитающих, которое является, по меньшей мере, приблизительно в 50 раз, или, по меньшей мере, приблизительно в 500 раз, или, по меньшей мере, приблизительно в 1000 раз более слабым, чем его связывающее сродство к антигену человека. Антитело, зависимое от вида, может представлять собой любое из различных типов антител, как определено выше, но обычно представляет собой гуманизированное антитело или антитело человека.
«Мутантное антитело» или «вариант антитела» при применении в настоящем описании относится к варианту аминокислотной последовательности антитела, зависимого от вида, где один или более аминокислотных остатков антитела, зависимого от вида, модифицированы. Такие мутанты обязательно имеют идентичность или сходство последовательности с антителом, зависимым от вида, менее 100%. В одном варианте осуществления мутантное антитело может иметь аминокислотную последовательность, имеющую, по меньшей мере, 75% идентичности или сходства аминокислотной последовательности вариабельного домена либо тяжелой, либо легкой цепи с антителом, зависимым от вида, более предпочтительно, по меньшей мере, 80%, более предпочтительно, по меньшей мере, 85%, более предпочтительно, по меньшей мере, 90%, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 95%. Идентичность или сходство в отношении этой последовательности определяется в настоящем описании как процент аминокислотных остатков в кандидатной последовательности, которые являются идентичными (т.е. тот же остаток) или сходными (т.е. аминокислотный остаток из той же самой группы на основе общих свойств боковых цепей, см. ниже) с остатками антитела, зависимого от вида, после выравнивания последовательностей и введения по необходимости пробелов для достижения максимального процента идентичности последовательностей. Ни N-концевые, ни C-концевые, ни внутренние расширения, делеции или вставки в последовательность антитела вне вариабельного домена не должны истолковываться как влияющие на идентичность или сходство последовательностей.
Чтобы увеличить время полужизни антител или полипептида, содержащих аминокислотные последовательности по настоящему изобретению, можно присоединить к антителу эпитоп связывания рецептора спасения, как описано, например, в патенте США 5739277. Например, молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая эпитоп связывания рецептора спасения, может быть соединена в рамке считывания с нуклеиновой кислотой, кодирующей последовательность полипептида по настоящему изобретению, так чтобы гибридный белок, экспрессируемый созданной молекулой нуклеиновой кислоты, включал эпитоп связывания рецептора спасения и полипептидную последовательность по настоящему изобретению. Применяемый в настоящем описании термин «эпитоп связывания рецептора спасения» относится к эпитопу области Fc молекулы IgG (например, IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4), который ответственен за увеличение времени полужизни молекулы IgG в сыворотке in vivo (например, Ghetie et al., Ann. Rev. Immunol. 18:739-766 (2000), таблица 1). Антитела с заменами в их Fc области и повышенным временем полужизни в сыворотке описаны также в патентах WO00/42072, WO02/060919; Shields et al., J. Biol. Chem. 276:6591-6604 (2001); Hinton, J. Biol. Chem. 279:6213-6216 (2004)). В другом варианте осуществления время полужизни в сыворотке может быть также увеличено, например, путем присоединения других полипептидных последовательностей. Например, антитела или другие полипептиды, пригодные для способов по изобретению, могут быть присоединены к сывороточному альбумину или к части сывороточного альбумина, которая связывается с рецептором FcRn, или к сывороточному альбуминсвязывающему пептиду, так что сывороточный альбумин связывается с антителом или полипептидом, например, таким как полипептидные последовательности, раскрытые в патенте WO01/45746. В одном варианте осуществления пептид сывороточного альбумина, который присоединяют, включает аминокислотную последовательность DICLPRWGCLW. В другом варианте осуществления с помощью этих методов повышают время полужизни Fab. В отношении последовательностей альбуминсвязывающего пептида сыворотки см. также Dennis et al. J. Biol. Chem. 277:35035-35043 (2002).
«Гибридный белковый рецептор VEGF» представляет собой молекулу рецептора VEGF, имеющую аминокислотные последовательности, происходящие, по меньшей мере, от двух различных белков, по меньшей мере, один из которых представляет собой белковый рецептор VEGF. В определенных вариантах осуществления гибридный белковый рецептор VEGF способен связываться с VEGF и ингибировать его биологическую активность.
«Выделенное» антитело представляет собой антитело, которое идентифицируют и отделяют и/или получают из компонента его природного окружения. Загрязняющие компоненты его природного окружения представляют собой вещества, которые должны мешать диагностическому и терапевтическому использованию антитела, и могут включать ферменты, гормоны и другие белковые и небелковые растворенные вещества. В определенных вариантах осуществления антитело должно быть очищено (1) до более 95% по массе антитела при определении по методу Лоури и наиболее предпочтительно до более 99% по массе, (2) до степени, достаточной для получения, по меньшей мере, 15 остатков N-концевой или внутренней аминокислотной последовательности при использовании секвенатора с вращающимся сосудом, или (3) до гомогенности с помощью SDS-PAGE в восстанавливающих или невосстанавливающих условиях с использованием окраски голубым кумасси или серебром. Выделенное антитело включает антитело in situ в рекомбинантных клетках, так как, по меньшей мере, один компонент природного окружения антитела не должен присутствовать. Обычно, однако, выделенное антитело должно быть получено с помощью, по меньшей мере, одной стадии очистки.
Под «фрагментом» подразумевается часть полипептида или молекулы нуклеиновой кислоты, которая содержит предпочтительно, по меньшей мере, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или более полной длины реперной молекулы нуклеиновой кислоты или полипептида. Фрагмент может содержать 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100, 200, 300, 400, 500, 600 или более нуклеотидов или 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 190, 200 или более аминокислот.
«Антиангиогенный агент» или «ингибитор ангиогенеза» относится к веществу низкой молекулярной массы, полинуклеотиду, полипептиду, выделенному белку, рекомбинантному белку, антителу или их конъюгатам или гибридным белкам, которые ингибируют ангиогенез, васкулогенез или нежелательную проницаемость сосудов либо прямо, либо опосредованно. Должно быть понятно, что антиангиогенный агент включает те агенты, которые связывают и блокируют ангиогенную активность ангиогенного фактора или его рецептора. Например, антиангиогенным агентом является антитело или другой антагонист ангиогенного агента, как определено в настоящем описании или известно в данной области техники, например, но, не ограничиваясь этим, антитела к VEGF-A, или к рецептору VEGF-A (например, к рецептору KDR и/или рецептору Flt-1), манок VEGF, ингибиторы анти-PDGFR, такие как Gleevec™ (иматиниба мезилат). Антиангиогенные агенты включают также нативные ингибиторы ангиогенеза, например, ангиостатин, эндостатин и т.д. См., например, Klagsbrun and D'Amore, Annu. Rev. Physiol, 53:217-39 (1991); Streit and Detmar, Oncogene, 22:3172-3179 (2003) (например, таблицу 3, в которой перечисляется лечение антиангиогенными агентами при злокачественной меланоме); Ferrara & Alitalo, Nature Medicine 5:1359-1364 (1999); Tonini et al., Oncogene, 22:6549-6556 (2003) (например, таблицу 2, в которой перечисляются известные антиангиогенные факторы); и Sato. Int. J. Clin. Oncol., 8:200-206 (2003) (например, таблицу 1, в которой перечислены антиангиогенные агенты, применяемые в клинических испытаниях).
«Поддерживающая» доза в настоящем описании относится к одной или более дозам терапевтического агента, вводимого больному в течение или после периода лечения. Обычно поддерживающие дозы вводят в интервалы лечения с перерывами, такие как приблизительно каждую неделю, приблизительно каждые 2 недели, приблизительно каждые 3 недели или приблизительно каждые 4 недели.
«Выживание» относится к времени, когда больной остается живым, и включает продолжительность выживания без прогрессирования заболевания (PFS) и общее выживание (OS). Выживание может быть определено по методу Каплана-Мейера, и любые различия в выживании вычисляются с использованием стратифицированного логарифмического рангового критерия.
«Выживание без прогрессирования заболевания (PFS)» относится к времени от лечения (или рандомизации) до первой прогрессии заболевания или смерти. Например, это период времени, когда больной остается живым без возвращения рака, например, в течение определенного периода времени, такого как приблизительно 0,5 месяца, 1 месяц, 2 месяца, 2,1 месяца, 2,2 месяца, 2,8 месяца, 3 месяца и т.д. от начала лечения или от первоначального диагноза. В одном варианте осуществления PFS увеличивается приблизительно на 2,1 месяца. В одном аспекте изобретения PFS может быть оценена с помощью критериев оценки ответов солидных опухолей (RECIST).
«Общее выживание» относится к времени, когда больной остается живым в течение определенного периода времени, таком как приблизительно 1 год, приблизительно 2 года, приблизительно 3 года, приблизительно 4 года, приблизительно 5 лет, приблизительно 10 лет и т.д. от начала лечения или от первоначального диагноза.
Под «продленным выживанием» или «увеличенной вероятностью выживания» понимается повышение PFS и/или OS у больного, получавшего лечение, относительно больного, не получавшего лечение, (т.е. относительно больного, не получавшего лечение VEGF-специфическим антагонистом, например, антителом против VEGF) или относительно протокола контрольного лечения, такого как лечение только химиотерапевтическим агентом, таким как агенты, используемые для лечения рака молочной железы. Выживание прослеживается в течение, по меньшей мере, одного месяца, двух месяцев, четырех месяцев, шести месяцев, девяти месяцев или, по меньшей мере, приблизительно 1 года, или, по меньшей мере, приблизительно 2 лет, или, по меньшей мере, приблизительно 3 лет, или, по меньшей мере, приблизительно 4 лет, или, по меньшей мере, приблизительно 5 лет, или, по меньшей мере, приблизительно 10 лет и т.д., после начала лечения или после первоначального диагноза.
Коэффициент риска (HR) представляет собой статистическое определение показателей событий. Для цели настоящего изобретения коэффициент риска определяется как представляющий возможность события в экспериментальной группе, деленную на возможность события в контрольной группе в любую конкретную точку времени. «Коэффициент риска» при анализе выживаемости без прогрессирования заболевания представляет собой сумму различий между двумя кривыми выживаемости без прогрессирования заболевания, представляющую снижение риска смерти при лечении по сравнению с контролем в течение периода наблюдения.
Термин «одновременно» используется в настоящем описании для обозначения введения двух или более терапевтических агентов, где, по меньшей мере, часть введений перекрывается во времени. Соответственно, одновременное введение включает схему дозирования, при которой введение одного или более агента(тов) продолжается после прекращения введения одного или более другого(гих) агента(тов).
Под «поддерживающей терапией» подразумевается схема терапии, которая назначается для снижения вероятности рецидива или прогрессирования заболевания. Поддерживающую терапию можно предоставить в течение любого временного периода, включая длительные периоды времени до продолжительности жизни индивидуума. Поддерживающую терапию можно предоставить после первоначального лечения или в сочетании с первоначальным и дополнительным лечением. Дозировки, используемые для поддерживающей терапии, могут варьироваться и могут включать уменьшенные дозы по сравнению с дозами, используемыми для других типов лечения.
Термины «рак» и «злокачественный» относятся или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, которое обычно характеризуется нерегулируемым клеточным ростом. В это определение включаются доброкачественные и злокачественные опухоли, а также опухоли в состоянии покоя или микрометастазы. Примеры рака включают, но не ограничиваются этим, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз. Более конкретные примеры таких типов рака включают рак молочной железы, сквамозноклеточный рак, рак легкого (включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, аденокарциному легкого и сквамозную карциному легкого), рак брюшины, гепатоклеточный рак, желудочный рак или рак желудка (включая рак желудочно-кишечного тракта), рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичника, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак ободочной кишки, колоректальный рак, карциному эндометрия или матки, карциному слюнных желез, рак почки или почечный рак, рак печени, рак простаты, рак вульвы, рак щитовидной железы, карциному печени и различные типы рака головы и шеи, а также B-клеточную лимфому (включая фолликулярную неходжкинскую лимфому (NHL) низкой степени злокачественности; мелкоклеточную лимфоцитарную (SL) NHL; фолликулярную NHL средней степени злокачественности; диффузную NHL средней степени злокачественности; иммунобластную NHL высокой степени злокачественности; лимфобластную NHL высокой степени злокачественности; мелкоклеточную NHL с нерасщепленными ядрами высокой степени злокачественности; NHL с массивной опухолевой массой; лимфому из клеток мантийной зоны; связанную со СПИДом лимфому; и макроглобулинемию Вальденстрома); хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL); острый лимфобластный лейкоз (ALL); лейкоз ворсистых клеток; хронический миелобластный лейкоз и посттрансплантационное лимфопролиферативное нарушение (PTLD), а также аномальную пролиферацию сосудов, связанную с факоматозом, эдемой (такой как эдема, связанная с опухолями головного мозга) и синдромом Мейгса.
Под «метастазом» подразумевается распространение рака из его первичного места локализации в другие места организма. Раковые клетки отделяются от первичной опухоли, проникают в лимфатические и кровеносные сосуды, циркулируют в кровотоке и растут (метастазируют) в отдаленном очаге в нормальных тканях в любом другом месте организма. Метастаз может быть местным или отдаленным. Метастазирование является последовательным процессом, зависящим от опухолевых клеток, отделяющихся от первичной опухоли, путешествующих в кровотоке и задерживающихся в отдаленном месте. На новом месте клетки создают кровоснабжение и могут расти, образуя угрожающую жизни массу. Это поведение регулируется в опухолевой клетке как стимулирующими, так и ингибирующими молекулярными путями, и значение имеют также взаимодействия между опухолевой клеткой и клетками-хозяевами в отдаленном месте.
Под «индивидуумом» подразумевается млекопитающее, включающее без ограничения человека или млекопитающего, не являющегося человеком, такого как коровы, лошади, собачьи, овцы или кошачьи. Предпочтительно индивидуум является человеком. В настоящем описании больные также являются индивидуумами.
Для способов по изобретению термин предмет «инструктирования» обозначает предоставление указаний для применяемой терапии, препаратов, лечения, схем лечения и тому подобного любыми способами, но предпочтительно в письменной форме, такой как в форме рекламного вкладыша в упаковку или другого письменного материала для продвижения.
Для способов по изобретению термин «продвижение» обозначает предоставление, рекламирование, реализацию или описание конкретного лекарства, сочетания лекарств или способа лечения с помощью любых средств, включая письменную форму, такую как форму рекламных вкладышей в упаковки. В настоящем описании продвижение относится к продвижению терапевтического агента, такого как антагонист VEGF, например, антитело против VEGF, или химиотерапевтического агента, по показанию, такому как лечение рака молочной железы, где такое продвижение санкционировано Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) как продемонстрировавшее связь со статистически значимой терапевтической эффективностью и допустимой безопасностью у популяции индивидуумов.
Применяемый в настоящем описании термин «маркетинг» используется для описания продвижения, реализации или распространения продукта (например, лекарства). Маркетинг конкретно включает упаковку, рекламирование и любую коммерческую активность с целью промышленного внедрения продукта.
«Популяция» индивидуумов относится к группе индивидуумов с раком, такой как группа в клиническом испытании, или такой как группа, находящаяся под наблюдением онкологов после одобрения FDA по конкретному показанию, такому как лечение рака молочной железы.
Термин «противораковая терапия» относится к терапии, пригодной для лечения рака. Примеры противораковых терапевтических средств включают, но не ограничиваются этим, например, хирургическое вмешательство, химиотерапевтические агенты, агенты, ингибирующие рост, цитотоксические агенты, агенты, используемые в лучевой терапии, антиангиогенные агенты, агенты, вызывающие апоптоз, агенты против тубулина и другие агенты для лечения рака, такие как антитела против HER-2, антитела против CD20, антагонист рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (например, ингибитор тирозинкиназы), ингибитор HER1/EGFR (например, эрлотиниб (Tarceva®), ингибиторы фактора роста из тромбоцитов (например, Gleevec™ (иматиниба мезилат)), ингибитор COX-2 (например, целекоксиб), интерфероны, цитокины, антагонисты (например, нейтрализующие антитела, низкомолекулярные ингибиторы и т.д.), которые связываются с одним или более из следующих мишеней - ErbB2, ErbB3, ErbB4, PDGFR-бета, BlyS, APRIL, BCMA или рецептор(ы) VEGF, VEGF, TRAIL/Apo2, и другие биоактивные и органические химические агенты и т.д. Их сочетания также включаются в изобретение.
Применяемый в настоящем описании термин «цитотоксический агент» относится к веществу, которое ингибирует функцию или препятствует функционированию клеток и/или вызывает разрушение клеток. Термин предназначен для включения радиоактивных изотопов (например, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32 и радиоактивные изотопы Lu), химиотерапевтических агентов и токсинов, таких как низкомолекулярные токсины или ферментативно активные токсины, происходящие из бактерий, грибов, растений или животных, включая их фрагменты и/или варианты.
«Химиотерапевтический агент» представляет собой химическое соединение, применяемое для лечения рака. Примеры химиотерапевтических агентов включают химическое соединение, применяемое для лечения рака. Примеры химиотерапевтических агентов включают алкилирующие агенты, такие как тиотепа и CYTOXAN® циклофосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбохинон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилоломеламин; ацетогенины (особенно, буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; CC-1065 (включая его синтетические аналоги адозелезин, карзелезин и бизелезин); криптофицины (особенно, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги KW-2189 и CB1-TM1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, гидрохлорид оксида мехлорэтамина, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урацилмустин; производные нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, особенно калихеамицин-гамма II и калихеамицин-омега II (см., например, Agnew, Chem Intl. Ed. Engl., 33:183-186 (1994)); динемицин, включая динемицин A; бисфофонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также хромофор неокарциностатина и родственные хромофоры хромопротеинов - энедииновые антибиотики), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, хромомицин, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, ADRIAMYCIN® доксорубицин (включая морфолинодоксорубицин, цианоморфолинодоксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин C, микофеноловую кислоту, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, пропионат дромостанолона, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; агенты, подавляющие функции надпочечников, такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан; заменитель фолиевой кислоты, такой как фролиновая кислота; ацеглатон; гликозид альдофосфамида; аминолевулиновую кислоту; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элфорнитин; ацетат эллиптиния; эпотилон; этоглуцид; нитрат галлия; гидроксимочевину; лентинан; лонидаинин; мейтанзиноиды, такие как мейтанзин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновую кислоту; 2-этилгидразид; прокарбазин; полисахаридный комплекс PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновую кислоту; триазиквон; 2,2',2''-трихлортриэтиламин; трихотецены (особенно, токсин T-2, верракурин A, роридин A и ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид («Ara-C»); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды, например, паклитаксел TAXOL® (Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), препарат паклитаксела на основе сконструированных связанных с альбумином наночастиц, свободных от кремофора ABRAXANE® (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois), и доксетаксел TAXOTERE® (Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); хлорамбуцил; гемцитабин GEMZAR®; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; платину; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; винорелбин NAVELBINE®; новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; кселоду; ибандронат; иринотекан (Camptosar, CPT-11) (включая схему лечения иринотеканом с 5-FU и лейковорином); ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; капецитабин; комбретастатин; лейковорин (LV); оксалиплатин, включая схему лечения оксалиплатином (FOLFOX); лапатиниб (Tykerb®); ингибиторы PKC-альфа, Raf, H-Ras, EGFR (например, эрлотиниб (Tarceva®)) и VEGF-A, которые снижают клеточную пролиферацию, и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого агента, из указанных выше.
Также в указанное определение включены антигормональные агенты, которые действуют, регулируя или ингибируя гормональное действие на опухоли, такие как антиэстрогены и избирательные модуляторы рецепторов эстрогенов (SERM), включая, например, тамоксифен (включая тамоксифен NOLVADEX®), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и торемифен FARESTON; ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, которая регулирует продукцию эстрогенов в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, ацетат мегестрола MEGASE®, экземестан AROMASIN®, форместан, фадрозол, ворозол RIVISOR®, летрозол FEMARA® и анастрозол ARIMIDEX®; и антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид и гозерелин; а также троксацитабин (1,3-диоксолановый нуклеозидный аналог цитозина); антисмысловые олигонуклеотиды, в частности олигонуклеотиды, которые ингибируют экспрессию генов в путях передачи сигналов, вовлеченных в пролиферацию аберрантных клеток, таких как, например, PKC-альфа, Raf и H-Ras; рибозимы, такие как ингибитор экспрессии VEGF (например, рибозим ANDIOZYME®) и ингибитор экспрессии HER2; вакцины, такие как вакцины для генной терапии, например, вакцина ALLOVECTIN®, вакцина LEUVECTIN® и вакцина VAXID®; rIL-2 PROLEUKIN®; ингибитор топоизомеразы 1 LURTOTECAN®; rmRH ABARELIX® и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из указанных выше агентов.
Термин «цитокин» является родовым названием белков, высвобождаемых одной популяцией клеток, которые действуют на другую клетку в качестве межклеточных медиаторов. Примерами таких цитокинов являются лимфокины, монокины и традиционные полипептидные гормоны. К цитокинам относится гормон роста, такой как гормон роста человека, N-метионил-гормон роста человека и бычий гормон роста; паратиреоидный гормон; тироксин; инсулин; проинсулин; релаксин; прорелаксин; гликопротеидные гормоны, такие как фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), тиреотропный гормон (ТТГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ); эпидермальный фактор роста; фактор роста гепатоцитов; фактор роста фибробластов; пролактин; плацентарный лактоген; фактор некроза опухолей-альфа и -бета; антимюллеров гормон; мышиный ассоциированный с гонадотропином пептид; ингибин; активин; фактор роста эндотелия сосудов; интегрин; тромбопоэтин (TPO); факторы роста нервов, такие как NGF-альфа; фактор роста тромбоцитов; трансформирующие факторы роста (TGF), такие как TGF-альфа и TGF-бета; инсулиноподобный фактор роста-I и -II; эритропоэтин (EPO); остеоиндуктивные факторы; интерфероны, такие как интерферон-альфа, -бета и -гамма, колониестимулирующие факторы (CSFs), такие как CSF макрофагов (M-CSF), CSF гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF) и CSF гранулоцитов (G-CSF); интерлейкины (ИЛ), такие как ИЛ-1, ИЛ-1-альфа, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-12; фактор некроза опухолей, такой как TNF-альфа или TNF-бета; и другие полипептидные факторы, включая LIF и лиганд kit (KL). Применяемый в настоящем описании термин цитокин включает белки из природных источников или из культуры рекомбинантных клеток и биологически активные эквиваленты цитокинов с нативной последовательностью.
«Ингибирующий рост агент» при использовании в настоящем описании относится к соединению или композиции, которые ингибируют рост клетки in vitro и/или in vivo. Таким образом, ингибирующим рост агентом может быть агент, который в значительной степени уменьшает процентное содержание клеток в S-фазе. Примеры ингибирующих рост агентов включают агенты, которые блокируют прогрессию клеточного цикла (в другой фазе, отличной от S-фазы), такие как агенты, которые индуцируют остановку в G1-фазе и остановку в M-фазе. Классические блокаторы M-фазы включают алкалоиды барвинка (винкристин и винбластин), TAXOL® и ингибиторы топоизомеразы II, такие как доксорубицин, эпирубицин, даунорубицин, этопозид и блеомицин. Те агенты, которые останавливают цикл в G1, также распространяют свое действие на остановку в S-фазе, например, алкилирующие ДНК агенты, такие как тамоксифен, преднизон, дакарбазин, мехлорэтамин, цисплатин, метотрексат, 5-фторурацил и ara-C. Дополнительную информацию можно найти в The Molecular Basis of Cancer, Mendelsohn and Israel, eds., в главе 1, озаглавленной «Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs» by Murakami et al. (WB Saunders: Philadelphia, 1995), особенно на стр.13.
Термин «пролекарство», используемый в данной заявке, относится к форме предшественника или производного фармацевтически активного вещества, которая является менее цитотоксической по отношению к опухолевым клеткам по сравнению с родительским лекарством и способна подвергаться ферментативной активации или превращению в более активную родительскую форму. См., например, Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp.375-382, 615th Meeting Belfast (1986) и Stella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery", Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp.247-267, Humana Press (1985). Пролекарства по изобретению включают, но не ограничиваются этим, пролекарства, содержащие фосфат, пролекарства, содержащие тиофосфат, пролекарства, содержащие сульфат, пролекарства, содержащие пептид, пролекарства, модифицированные D-аминокислотами, гликозилированные пролекарства, пролекарства, содержащие β-лактам, пролекарства, содержащие необязательно замещенный феноксиацетамид, или пролекарства, содержащие необязательно замещенный фенилацетамид, пролекарства, содержащие 5-фторцитозин и другие 5-фторуридины, которые могут быть превращены в более активное цитотоксическое свободное лекарство. Примеры цитотоксических лекарств, которые могут быть дериватизированы в пролекарственную форму для применения в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются этим, те химиотерапевтические агенты, которые описаны выше.
Под «лучевой терапией» подразумевается использование направленных гамма-лучей или бета-лучей для индукции достаточного повреждения клетки так, чтобы ограничить ее способность нормально функционировать или совсем разрушить клетку. Должно быть понятно, что существует много способов, известных в данной области техники, для определения дозы и продолжительности лечения. Обычно лечение проводится как однократное назначение, и типичный диапазон доз составляет от 10 до 200 единиц (Грей) в день.
Под «снижением или ингибированием» подразумевается способность предотвращать/задерживать или вызывать итоговое снижение на 20% или больше, более предпочтительно на 50% или больше, и наиболее предпочтительно на 75%, 85%, 90%, 95% или больше. Снижение или ингибирование может относиться к симптомам нарушения, подвергаемого лечению, присутствию или размеру метастазов или микрометастазов, размеру первичной опухоли, присутствию или размеру покоящейся опухоли, или к размеру и количеству кровеносных сосудов при ангиогенных нарушениях.
Термин «внутривенная инфузия» относится к введению лекарства в вену больного животного или человека в течение периода времени, более длительного, чем 5 минут, предпочтительно приблизительно от 30 до 90 минут, хотя, согласно настоящему изобретению, альтернативно внутривенная инфузия проводится в течение 10 часов или менее.
Термин «внутривенное болюсное введение» или «внутривенное нагрузочное введение» относится к введению лекарства в вену животного или человека так, чтобы лекарство было воспринято организмом в пределах приблизительно 15 минут или менее, предпочтительно 5 минут или менее.
Термин «подкожное введение» относится к введению лекарства под кожу больного животного или человека предпочтительно в карман между кожей и нижележащей тканью при относительно медленной поддерживаемой доставке из кармана, вмещающего лекарство. Карман может быть создан с помощью защемления или оттягивания кожи вверх и от нижележащей ткани.
Термин «подкожная инфузия» относится к введению лекарства под кожу больного животного или человека предпочтительно в карман между кожей и нижележащей тканью при относительно медленной поддерживаемой доставке из кармана, вмещающего лекарство, в течение периода времени, включая, но, не ограничиваясь этим, 30 минут или менее или 90 минут или менее. Необязательно инфузия может быть осуществлена с помощью подкожной имплантации лекарственной помпы для доставки, имплантируемой под кожу больного животного или человека, где помпа осуществляет доставку предварительно определенного количества лекарства в течение предварительно определенного периода времени, такого как 30 минут, 90 минут, или период времени, охватывающий продолжительность схемы лечения.
Термин «подкожное болюсное введение» относится к введению лекарства под кожу больного животного или человека, где болюсная доставка лекарства составляет предпочтительно менее приблизительно 15 минут, более предпочтительно менее 5 минут, и наиболее предпочтительно менее 60 секунд. Введение осуществляется предпочтительно в карман между кожей и нижележащей тканью, где карман создается, например, с помощью защемления или оттягивания кожи вверх и от нижележащей ткани.
«Нарушение» представляет собой любое состояние, при котором может быть полезно лечение антителом. Такое нарушение включает хронические и острые нарушения или заболевания, включая те патологические состояния, которые обусловливают предрасположенность млекопитающего к рассматриваемому нарушению. Неограничивающие примеры нарушений, подвергаемых лечению согласно настоящему изобретению, включают рак; доброкачественные и злокачественные опухоли; лейкозы и лимфоидные злокачественные новообразования; нейронные, глиальные, астроглиальные, гипоталамические и другие нарушения, затрагивающие железы, макрофаги, эпителий, строму и бластоцель; и воспалительные, ангиогенные и иммунологические нарушения.
Термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству лекарства, эффективному для лечения заболевания или нарушения у млекопитающего. В случае рака терапевтически эффективное количество лекарства может уменьшить количество раковых клеток; снизить размер опухоли; ингибировать (т.е. в определенной степени замедлить и предпочтительно остановить) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; ингибировать (т.е. в определенной степени замедлить и предпочтительно остановить) метастазирование опухоли; в определенной степени ингибировать рост опухоли; и/или в определенной степени ослабить один или более симптомов, связанных с нарушением. В зависимости от степени, в которой лекарство может предотвращать рост и/или уничтожать существующие раковые клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. В случае терапии рака эффективность in vivo можно, например, измерить, оценивая продолжительность выживания, продолжительность выживания без прогрессирования заболевания (PFS), показатели ответной реакции (RR), продолжительность ответа и/или качество жизни.
«Лечение» относится как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим или превентивным мерам. К индивидуумам, нуждающимся в лечении, относятся индивидуумы, уже имеющие нарушение, а также индивидуумы, у которых надо предотвратить нарушение.
Слово «метка» при использовании в настоящем описании относится к регистрируемому соединению или композиции, которые прямо или опосредованно конъюгированы с полипептидом. Метку можно регистрировать как таковую (например, радиоизотопные метки или флуоресцентные метки), или, в случае ферментативной метки, она может катализировать химическое изменение субстратного соединения или композиции, которое регистрируется.
II. Антитела против VEGF и антагонисты
(i) Антиген VEGF
Антиген VEGF, предназначенный для использования при продукции антител, может представлять собой, например, молекулу VEGF165, а также другие изоформы VEGF или его фрагмент, содержащий желаемый эпитоп. Другие формы VEGF, пригодные для выработки антител против VEGF по изобретению, должны быть очевидны специалистам в данной области техники.
VEGF человека был получен сначала путем скрининга библиотеки кДНК, полученной из клеток человека, с использованием кДНК VEGF быка в качестве гибридизационного зонда. Leung et al. (1989) Science, 246:1306. Одна кДНК, идентифицированная таким образом, кодирует белок из 165 аминокислот, имеющий более чем 95% гомологию с VEGF быка; этот белок из 165 аминокислот обычно обозначается как VEGF человека (hVEGF) или VEGF165. Митогенная активность VEGF человека была подтверждена путем экспрессии кДНК VEGF человека в клетках-хозяевах млекопитающих. Среды, кондиционированные клетками, трансфецированными кДНК VEGF человека, стимулировали пролиферацию эндотелиальных клеток капилляров, тогда как контрольные клетки не вызывали этот эффект. Leung et al. (1989) Science, выше.
Хотя фактор роста эндотелиальных клеток сосудов для последующего терапевтического применения может быть выделен и очищен из природных источников, относительно низкие концентрации белка в фолликулярных клетках и высокая стоимость получения VEGF, как в плане усилий, так и затрат, доказывает несостоятельность таких коммерческих усилий. Соответственно, были предприняты дальнейшие попытки для клонирования и экспрессии VEGF с помощью методов рекомбинантной ДНК. (См., например, Ferrara, Laboratory Investigation 72:615-618 (1995) и цитируемые там ссылки).
VEGF экспрессируется в разнообразных тканях в виде множественных гомодимерных форм (121, 145, 165, 189 и 206 аминокислот на мономер), происходящих в результате альтернативного сплайсинга РНК. VEGF121 представляет собой растворимый митоген, который не связывает гепарин; более длинные формы VEGF связывают гепарин с прогрессивно более высоким сродством. Связывающие гепарин формы VEGF могут быть расщеплены на карбоксильном конце плазмином с высвобождением способной(ных) к диффузии форм(ы) VEGF. Секвенирование аминокислот карбоксиконцевого пептида, идентифицированного после расщепления плазмином, дает Arg110-Arg111. Аминоконцевой «каркасный» белок, VEGF (1-110), выделенный в виде гомодимера, связывается нейтрализующими моноклональными антителами (такими как антитела, обозначенные как 4.6.1 и 3.2E3.1.1) и растворимыми формами рецепторов VEGF со сродством, сходным со сродством гомодимера интактного VEGF165.
Недавно также идентифицировано несколько молекул, структурно сходных с VEGF, включая фактор роста плаценты (PIGF), VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D и VEGF-E. Ferrara and Davis-Smyth (1987) Endocr. Rev., выше; Ogawa et al. J. Biological Chem. 273:31273-31281(1998); Meyer et al. EMBO J., 18:363-374(1999). Рецепторная тирозинкиназа Flt-4 (VEGFR-3) идентифицирована в качестве рецептора VEGF-C и VEGF-D. Joukov et al. EMBO. J. 15:1751(1996); Lee et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:1988-1992(1996); Achen et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:548-553. VEGF-C, как показано, вовлечен в регуляцию лимфатического ангиогенеза, Jeltsch et al. Science 276:1423-1425(1997).
(ii) Антитела против VEGF
Антитела против VEGF, которые пригодны в способах по этому изобретению, включают любое антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются с VEGF с достаточной аффинностью и специфичностью и могут снижать или ингибировать биологическую активность VEGF. Антитело против VEGF обычно не может связываться ни с другими гомологами VEGF, такими как VEGF-B или VEGF-C, ни с другими факторами роста, такими как P1GF, PDGF или bFGF.
В определенных вариантах осуществления этого изобретения антитела против VEGF включают, но не ограничиваются этим, моноклональное антитело, которое связывается с тем же самым эпитопом, что и моноклональное антитело против VEGF A4.6.1, продуцируемое гибридомой ATCC HB 10709; рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело против VEGF, созданное по Presta et al. (1997) Cancer Res. 57:4593-4599. В одном варианте осуществления антитело против VEGF представляет собой «бевацизумаб (BV)», также известное как «rhuMAb VEGF» или AVASTIN®. Оно включает области каркаса мутантного IgG1 человека и антигенсвязывающие области, определяющие комплементарность, от мышиного моноклонального антитела A.4.6.1 против hVEGF, которые блокируют связывание VEGF человека с его рецепторами. Приблизительно 93% аминокислотной последовательности бевацизумаба, включая наибольшую часть областей каркаса, происходит от IgG1 человека и приблизительно 7% последовательности происходит от мышиного антитела A.4.6.1.
Бевацизумаб и другие гуманизированные антитела против VEGF дополнительно описаны в патенте № 6884879, опубликованном 26 февраля 2005 г. Дополнительные антитела включают серии антител G6 или B20 (например, G6-31, B20-4.1), как описано в публикации PCT № WO2005/012359, публикации PCT № WO2005/044853 и опубликованной патентной заявке США US2009-0142343, содержание этих патентных заявок специально включено в настоящее описание в качестве ссылок. В отношении дополнительных антител см. патенты США №№ 7060269, 6582959, 6703020; 6054297; W098/45332; WO 96/30046; WO94/10202; EP 0666868B1; опубликованные патентные заявки США №№ 2006009360, 20050186208, 20030206899, 20030190317, 20030203409 и 20050112126; и Popkov et al, Journal of Immunological Methods 288:149-164 (2004). Другие антитела включают антитела, которые связываются с функциональным эпитопом на VEGF человека, включающим остатки F17, M18, D19, Y21, Y25, Q89, I91, K101, E103 и C104, или, альтернативно, включающим остатки F17, Y21, Q22, Y25, D63, I83 и Q89.
В одном варианте осуществления этого изобретения антитело против VEGF имеет вариабельную область тяжелой цепи, включающую следующую аминокислотную последовательность:
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT NYGMNWVRQA PGKGLEWVGW INTYTGEPTY AADFKRRFTF SLDTSKSTAY LQMNSLRAED TAVYYCAKYP HYYGSSHWYF DVWGQGTLVT VSS (SEQ ID NO:1)
и вариабельную область легкой цепи, включающую следующую аминокислотную последовательность:
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKVLIYF TSSLHSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YSTVPWTFGQ GTKVEIKR (SEQ ID NO:2).
«Антитело серий G6» по настоящему изобретению представляет собой антитело против VEGF, которое происходит из последовательности антитела G6 или антитела, происходящего из G6, в соответствии с любой из фигур 7, 24-26 и 34-35 публикации PCT № WO2005/012359, полное раскрытие которой специально включено в настоящее описание в качестве ссылки. См. также публикацию PCT № WO2005/044853, полное раскрытие которой специально включено в настоящее описание в качестве ссылки. В одном варианте осуществления антитело серий G6 связывается с функциональным эпитопом VEGF человека, включающим остатки F17, Y21, Q22, Y25, D63, I83 и Q89.
«Антитело серий B20» по настоящему изобретению представляет собой антитело против VEGF, которое происходит из последовательности антитела B20 или антитела, происходящего из B20, в соответствии с любой из фигур 27-29 публикации PCT № WO2005/012359, полное раскрытие которой специально включено в настоящее описание в качестве ссылки. См. также публикацию PCT № WO2005/044853 и опубликованную патентную заявки США US2009-0142343, содержание этих патентных заявок специально включено в настоящее описание в качестве ссылки. В одном варианте осуществления антитело серий B20 связывается с функциональным эпитопом VEGF человека, включающим остатки F17, M18, D19, Y21, Y25, Q89, I91, K101, E103 и C104.
«Функциональный эпитоп» по настоящему изобретению относится к аминокислотным остаткам антигена, которые вносят энергетический вклад в связывание антитела. Мутация любого из остатков антигена, вносящих энергетический вклад (например, мутация VEGF дикого типа с заменой на аланин или гомологичная мутация), будет нарушать связывание антитела, так что отношение относительного сродства (IC50 мутанта VEGF/IC50 VEGF дикого типа) антитела будет выше 5 (см. пример 2 патента WO2005/012359). В одном варианте осуществления отношение относительного сродства определяется по связыванию фагового дисплея в растворе с помощью ELISA. Вкратце, 96-луночные иммунопланшеты Maxisorp (NUNC) покрывают в течение ночи при 4°С Fab формой антитела, подвергаемого тестированию, в концентрации 2 мкг/мл в PBS и блокируют PBS, 0,5% BSA и 0,05% твином 20 (PBT) в течение 2 часов при комнатной температуре. Серийные разведения фагового дисплея мутантов hVEGF с точечными заменами на аланин (форма с остатками 8-109) или hVEGF дикого типа (8-109) в PBT сначала инкубируют в планшетах, покрытых Fab, в течение 15 минут при комнатной температуре, и планшеты промывают PBS, 0,05% твином 20 (PBST). Связанный фаг определяют с помощью моноклонального антитела против M13, конъюгированного с пероксидазой хрена (Amersham Pharmacia), в разведении 1:5000 в PBT, при развитии окраски субстрата 3,3',5,5'-тетраметилбензидина (TMB, Kirkegaard & Perry Labs, Gaithersburg, MD) в течение приблизительно 5 мин, реакцию останавливают 1,0 М H3PO4, и результат считывают спектрофотометрически при 450 нм. Отношение величин IC50 (IC50,ala/IC50,wt) показывает степень снижения связывающего сродства (относительное связывающее сродство).
(iii) Молекулы рецептора VEGF
Идентифицировано два рецептора VEGF, Flt-1 (также называемый VEGFR-1) и KDR (также называемый VEGFR-2). Shibuya et al. (1990) Oncogene 8:519-527; de Vries et al. (1992) Science 255:989-991; Terman et al. (1992) Biochem. Biophys. Res. Commun. 187:1579-1586. Специфичность каждого рецептора для каждого члена семейства VEGF варьируется, но VEGF-A связывается как с Flt-1, так и с KDR. Нейропилин-1, как показано, является селективным рецептором VEGF, способным связывать изоформы VEGF, связывающие гепарин (Soker et al. (1998) Cell 92:735-45). Как Flt-I, так и KDR принадлежат к семейству рецепторных тирозинкиназ (RTKs). RTKs включают большое семейство трансмембранных рецепторов с разнообразной биологической активностью. В настоящее время идентифицировано, по меньшей мере, девятнадцать (19) отдельных подсемейств RTK. Семейство рецепторных тирозинкиназ (RTK) включает рецепторы, которые являются ключевыми для роста и дифференцировки различных клеточных типов (Yarden and Ullrich (1988) Ann. Rev. Biochem. 57:433-478; Ullrich and Schlessinger (1990) Cell 61:243-254). Присущая RTKs функция активируется при связывании лиганда, которое ведет к фосфорилированию рецептора и множества клеточных субстратов, что впоследствии приводит к разнообразным ответам клетки (Ullrich & Schlessinger (1990) Cell 61:203-212). Таким образом, передача сигнала, опосредованная рецепторной тирозинкиназой, инициируется внеклеточным взаимодействием со специфическим фактором роста (лигандом), за которым обычно следует димеризация рецепторов, стимуляция собственной тирозинкиназной активности белка и перекрестное фосфорилирование рецепторов. В результате этого создаются связывающие сайты для молекул, участвующих в передаче внутриклеточного сигнала, что ведет к образованию комплексов со спектром цитоплазматических сигнальных молекул, что способствует соответствующему клеточному ответу (например, клеточному делению, дифференцировке, метаболическим эффектам, изменениях во внеклеточном микроокружении), см. Schlessinger and Ullrich (1992) Neuron 9:1-20. Структурно как Flt-1, так и KDR имеют во внеклеточном домене семь иммуноглобулиноподобных доменов, один трансмембранный домен и консенсусную тирозинкиназную последовательность, которая прерывается вставочным для киназы доменом. Matthews et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:9026-9030; Terman et al. (1991) Oncogene 6:1677-1683.
Молекулы рецептора VEGF или его фрагмента, которые специфически связываются с VEGF, могут быть использованы в способах по изобретению для связывания и отделения белка VEGF, тем самым препятствуя его сигнализации. В определенных вариантах осуществления молекула рецептора VEGF или ее связывающий VEGF фрагмент находится в растворимой форме, такой как sFlt-1. Растворимая форма рецептора оказывает ингибиторное влияние на биологическую активность белка VEGF в результате связывания с VEGF, что тем самым препятствует его связыванию с его природными рецепторами, присутствующими на поверхности клеток-мишеней. Включенными являются также гибридные рецепторные белки для VEGF, примеры которых описываются ниже.
Гибридный рецепторный белок для VEGF представляет собой рецепторную молекулу, обладающую аминокислотными последовательностями, происходящими, по меньшей мере, из двух различных белков, по меньшей мере, одна из которых представляет собой рецепторный белок (например, рецептор flt-1 или KDR), который способен связываться с VEGF и ингибировать его биологическую активность. В определенных вариантах осуществления гибридные рецепторные белки для VEGF по изобретению состоят из аминокислотных последовательностей, происходящих только из двух различных рецепторных молекул для VEGF; однако, аминокислотные последовательности, включающие один, два, три, четыре, пять, шесть или все семь Ig-подобных доменов внеклеточной лигандсвязывающей области рецептора flt-1 и/или KDR, могут быть соединены с аминокислотными последовательностями других неродственных белков, например, последовательностями иммуноглобулинов. Другие аминокислотные последовательности, к которым присоединяют Ig-подобные домены, должны быть без труда ясны специалистам в данной области техники. Примеры гибридных рецепторных белков для VEGF включают, например, Flt-1/Fc, KDR/Fc или FLt-1/KDR/Fc (также известный как манок VEGF). (См., например, опубликованную заявку PCT № WO97/44453).
Растворимый рецепторный белок для VEGF или гибридные рецепторные белки для VEGF по изобретению включают рецепторные белки для VEGF, которые не фиксированы на поверхности клеток через трансмембранный домен. По существу растворимые формы рецептора VEGF, включая гибридные рецепторные белки, при способности связываться с VEGF и инактивировать его не включают трансмембранного домена и, следовательно, обычно не становятся связанными с клеточной мембраной клеток, в которых экспрессируется молекула.
III. Терапевтическое использование антител против VEGF
Изобретением охватывается антиангиогенная терапия, новая стратегия лечения рака, направленная на подавление развития кровяных сосудов в опухоли, необходимых для снабжения питательными веществами, поддерживающими рост опухоли. Поскольку ангиогенез участвует в росте и первичной опухоли, и метастазов, предлагаемое в изобретении антиангиогенное лечение способно подавлять неопластический рост опухоли в месте исходной локализации, а также предотвращать метастазирование опухолей во вторичных участках, обеспечивая тем самым атакующее действие на опухоли других терапевтических агентов.
Конкретно, в изобретении предлагается метод лечения больного с диагностированным и ранее подвергнутым лечению метастатическим раком молочной железы, включающий применение к больному схемы лечения, сочетающей химиотерапию с введением эффективного количества антитела против VEGF.
Формы сочетанной терапии
Изобретение отличается использованием сочетания, по меньшей мере, одного специфичного антагониста VEGF с одним или более дополнительных противораковых лечебных агентов. Примеры противораковых лечебных агентов включают, но не ограничиваются этим, хирургическую операцию, рентгенотерапию (радиотерапию), биотерапию, иммунотерапию, химиотерапию или сочетание этих видов терапии. Кроме того, в сочетании со специфичным антагонистом VEGF могут быть использованы цитотоксические агенты, антиангиогенные и антипролиферативные агенты.
В определенных аспектах изобретения предлагается метод лечения подвернутого ранее лечению рака молочной железы путем введения эффективных количеств антитела против VEGF и одного или более химиотерапевтических агентов больному, предрасположенному к метастатическому раку или с диагностированным метастатическим раком, ранее подвернутым лечению. В методах по изобретению сочетанного лечения может быть использовано множество химиотерапевтических агентов. Иллюстративный и неограничивающий перечень рассматриваемых химиотерапевтических агентов представлен в настоящем описании в разделе «Определение» или описан в настоящем описании.
В одном примере изобретение отличается использованием специфичного антагониста VEGF с одним или более химиотерапевтическими агентами (например, смесью) или их любым сочетанием. Сочетанное введение включает одновременное введение, использование отдельных составов или единого фармацевтического состава, последовательное введение в любом порядке, при котором предпочтительно имеется период времени, когда оба (или все) активные агенты оказывают свое биологическое действие одновременно. Получение и режимы дозирования таких химиотерапевтических агентов могут быть использованы в соответствии с инструкциями производителей или определены эмпирически практикующим врачом. Получение и режимы дозирования для химиотерапии описаны также в Chemotherapy Service Ed., M. C. Perry, Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (1992). Химиотерапевтический агент может предшествовать или следовать за введением специфичного антагониста VEGF или может быть введен одновременно с ним.
В некоторых других аспектах другие терапевтические агенты, пригодные для сочетанной терапии опухоли антителом изобретения, включают антагонисты других факторов, вовлеченных в опухолевый рост, таких как, но, не ограничиваясь этим, EGFR, ErbB2 (также известным как Her2) ErbB3, ErbB4 или TNF. Иногда может быть выгодно также введение больному одного или более цитокинов. В одном варианте осуществления антитело против VEGF вводят совместно с агентом, подавляющим рост. Например, сначала можно вводить агент, подавляющий рост, а затем антитело против VEGF. Однако предусматривается и одновременное введение или введение антитела против VEGF первым. Подходящими дозами для агента, подавляющего рост, являются дозы, используемые в настоящее время, и они могут быть снижены благодаря сочетанному действию (синергизму) агента, подавляющего рост, и антитела против VEGF.
Состав в настоящем описании также может содержать более одного активного соединения, если это необходимо по конкретным показаниям для лечения, предпочтительно соединения с комплементарными типами активности, которые не оказывают неблагоприятного действия друг на друга. Например, может быть желательным дополнительное введение антител, которые связываются с EGFR, VEGF (например, антитело, которое связывает другой эпитоп на VEGF), VEGFR или ErbB2 (например, Herceptin®), в одном составе. Альтернативно или дополнительно композиция может включать цитотоксический агент, цитокин, агент, подавляющий рост, и/или низкомолекулярный антагонист VEGFR. Такие молекулы предпочтительно находятся в сочетании в количествах, которые являются эффективными для намеченной цели.
В определенных аспектах другие терапевтические агенты, пригодные для сочетанной с антителом по изобретению терапии рака, включают другие антиангиогенные агенты. Было выявлено и известно в данной области техники много антиангиогенных агентов, включая те, которые перечислены Carmeliet и Jain (2000). В одном варианте осуществления антитело против VEGF по изобретению используют в сочетании с другим антагонистом VEGF или антагонистом рецептора VEGF, такими как варианты VEGF, растворимые фрагменты рецептора VEGF, аптамеры, способные блокировать VEGF или VEGFR, нейтрализующие антитела против VEGFR, низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназ VEGFR или любыми их сочетаниями. Альтернативно или дополнительно больному можно вводить совместно два или более антитела против VEGF.
Для профилактики или лечения заболевания подходящая доза специфичного антагониста VEGF должна зависеть от типа подлежащего лечению заболевания, как определено выше, тяжести и течения заболевания, от того, вводится ли специфичный антагонист VEGF для целей профилактики или лечения, предшествующей терапии, истории болезни больного, ответа на специфичный антагонист VEGF и выбора лечащего врача. Специфичный антагонист VEGF соответственно вводят больному однократно или с помощью серии введений. При схеме сочетанной терапии специфичный антагонист VEGF и один или более противораковых терапевтических агентов вводят в терапевтически эффективном или синергичном количестве. В настоящем описании терапевтически эффективное количество представляет собой такое количество, которое при совместном введении специфичного антагониста VEGF и одного или более противораковых терапевтических агентов или при введении композиции по изобретению вызывает уменьшение или подавление рака, как описано выше. Терапевтически синергичное количество представляет собой количество специфичного антагониста VEGF и одного или более противораковых терапевтических агентов, необходимое для синергичного или значительного снижения или устранения состояний или симптомов, связанных с конкретным заболеванием.
Специфичный антагонист VEGF и один или более противораковых терапевтических агентов можно вводить одновременно или последовательно в количестве и на протяжении периода, достаточных для снижения или устранения наличия или повторного появления опухоли, опухоли в неактивной стадии или микрометастазов. Специфичный антагонист VEGF и один или более противораковых терапевтических агентов можно вводить в качестве поддерживающей терапии для профилактики или снижения вероятности повторного появления опухоли.
Как должно быть ясно специалистам в данной области техники, подходящие дозы химиотерапевтических агентов или других противораковых агентов обычно должны быть приблизительно такими же, какие уже используются в клинической терапии, например, при введении химиотерапевтических агентов раздельно или в сочетании с другими химиотерапевтическими агентами. Доза должна, вероятно, зависеть от состояния, подлежащего лечению. Врач, назначающий лечение, должен быть способен определить подходящую дозу для отдельного индивидуума.
Дополнительно к указанным выше терапевтическим схемам больной может быть подвергнут рентгенотерапии.
В определенных вариантах осуществления вводимое антитело против VEGF представляет собой интактное антитело как таковое. Однако антитело против VEGF может быть конъюгировано с цитотоксическим агентом. В определенных вариантах осуществления конъюгированное антитело и/или антиген, с которым оно связано, интернализуется/интернализуются клеткой, что приводит к повышению терапевтической эффективности конъюгата в плане уничтожения раковой клетки, с которой оно связывается. В одном варианте осуществления цитотоксический агент повреждает нуклеиновую кислоту или интерферирует с ней в раковой клетке. Примеры цитотоксических агентов включают мейтансиноиды, калихеамицины, рибонуклеазы и ДНК-эндонуклеазы.
Изобретение также отличается методом инструктирования индивидуума-человека, ранее лечившегося от рака молочной железы, путем предоставления инструкций по получению лечения антителом против VEGF с тем, чтобы увеличить время выживания без прогрессирования заболевания, снизить риск рецидива рака у индивидуума или повысить вероятность выживания индивидуума. В некоторых вариантах осуществления метод дополнительно включает предоставление инструкций по лечению, по меньшей мере, одним терапевтическим агентом. Лечение антителом против VEGF может осуществляться одновременно с лечением химиотерапевтическим агентом или после него. В определенных вариантах осуществления индивидуума лечат в соответствии с указаниями метода инструктирования. Лечение рака молочной железы путем введения антитела против VEGF совместно с химиотерапией или без нее может продолжаться до рецидива рака или смерти.
В изобретении дополнительно предлагается способ продвижения, включающий продвижение введения антитела против VEGF для лечения ранее подвергнутого лечению рака молочной железы у индивидуума-человека. В некоторых вариантах осуществления метод дополнительно включает продвижение введения, по меньшей мере, одного химиотерапевтического агента. Введение антитела против VEGF может проводиться одновременно с введением химиотерапевтического агента или после него. Продвижение может проводиться любым из доступных средств. В некоторых вариантах осуществления продвижение осуществляется с помощью рекламного вкладыша в упаковке, сопровождающего продаваемый состав антитела против VEGF. Продвижение также может осуществляться с помощью рекламного вкладыша в упаковке, сопровождающего продаваемый состав химиотерапевтического агента. Продвижение может быть в виде письменного или устного сообщения врачу или работнику здравоохранения. В некоторых вариантах осуществления продвижение осуществляется с помощью рекламного вкладыша в упаковке, где в рекламном вкладыше предоставляются инструкции по получению лечения антителом против VEGF. В дополнительном варианте осуществления рекламный вкладыш в упаковке включает некоторые или все результаты примера 1. В некоторых вариантах осуществления за продвижением следует лечение индивидуума антителом против VEGF и химиотерапевтическим агентом или без него.
В изобретении предлагается способ ведения бизнеса, включающий маркетинг антитела против VEGF для лечения ранее подвергнутого лечению рака молочной железы у индивидуума-человека с тем, чтобы увеличить время выживания без прогрессирования заболевания, снизить риск рецидива рака у индивидуума или повысить вероятность выживания индивидуума. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает маркетинг химиотерапевтического агента для использования в сочетании с антителом против VEGF. В некоторых вариантах осуществления за маркетингом следует лечение индивидуума антителом против VEGF и химиотерапевтическим агентом или без него.
Предлагается также способ ведения бизнеса, включающий маркетинг химиотерапевтического агента в сочетании с антителом против VEGF для лечения ранее подвергнутого лечению рака молочной железы у индивидуума-человека с тем, чтобы увеличить время выживания без прогрессирования заболевания, снизить риск рецидива рака у индивидуума или повысить вероятность выживания индивидуума. В некоторых вариантах осуществления за маркетингом следует лечение индивидуума сочетанием химиотерапевтического агента и антитела против VEGF.
IV. Дозы и продолжительность
Композиция специфичного антагониста VEGF должна быть составлена, дозирована и введена способом, соответствующим хорошей медицинской практике. Рассматриваемые в этом контексте факторы включают конкретное нарушение, подлежащее лечению, конкретный индивидуум, подлежащий лечению, клиническое состояние конкретного больного, причину нарушения, место доставки агента, метод введения, схему введения и другие факторы, известные практикующим клиницистам. «Терапевтически эффективное количество» специфичного антагониста VEGF для введения должно зависеть от таких факторов и представляет собой минимальное количество, необходимое для профилактики, облегчения или лечения или стабилизации рака; для увеличения времени до наступления прогрессирования (длительности выживания без прогрессирования заболевания) или для лечения или профилактики наличия или рецидива опухоли, опухоли в неактивной стадии или микрометастазов ранее подвергнутого лечению рака. Для специфичного антагониста VEGF нет необходимости составления с одним или более агентами, используемыми в настоящее время для профилактики или лечения рака или риска развития рака, но такое составление возможно по выбору. Эффективное количество таких иных агентов зависит от количества специфичного антагониста VEGF, находящегося в составе, типа нарушения или лечения и других факторов, обсуждавшихся выше. Их обычно используют в тех же дозах и при тех же путях введения, какие использовались ранее, или приблизительно от 1 до 99% от использовавшихся до этого доз.
В зависимости от типа и тяжести заболевания исходная предлагаемая доза специфичного антагониста VEGF для введения больному составляет приблизительно от 1 мкг/кг до 100 мг/кг (например, 0,1-20 мг/кг) при введении, например, либо путем одного или более отдельных введений, либо непрерывной инфузии. Типичная суточная доза может варьировать от приблизительно 1 мкг/кг до приблизительно 100 мг/кг или более, в зависимости от упомянутых выше факторов. Особенно желаемые дозы включают, например, 5 мг/кг, 7,5 мг/кг, 10 мг/кг и 15 мг/кг. Для повторных введений на протяжении нескольких дней или более, в зависимости от состояния, лечение поддерживают до тех пор, пока производится лечение рака, оцениваемого описанными выше или известными в данной области техники методами. Однако могут быть пригодны другие режимы доз. В одном примере, когда специфичный антагонист VEGF представляет собой антитело, антитело по изобретению вводят раз в неделю, раз в две недели или раз в три недели в диапазоне доз от приблизительно 5 мг/кг до приблизительно 15 мг/кг, включая, но не ограничиваясь этим, 5 мг/кг, 7,5 мг/кг, 10 мг/кг или 15 мг/кг. Успешность терапии по изобретению легко отслеживать с помощью традиционных методов и анализов. В других вариантах осуществления такой режим дозирования используют в сочетании с режимом химиотерапии в качестве второй линии терапии для лечения ранее подвергнутого лечению метастатического рака молочной железы. Дополнительная информация относительно подходящих доз представлена в примере ниже.
Терапию обычно продолжают на протяжении времени, соответствующего медицинским показаниям или до достижения желаемого терапевтического эффекта (например, одного из описанных в настоящем описании).
Специфичные антагонисты VEGF по изобретению вводят индивидууму, например, больному человеку в соответствии с известными методами, такими как внутривенное введение в виде болюса или непрерывной инфузии на протяжении некоторого периода времени, внутримышечный, внутрибрюшинный, внутрь спинного мозга, подкожный, внутрисуставный, интрасиновиальный, интратекальный, пероральный, местный или ингаляционный пути введения. Местное введение особенно желательно, если с антагонизмом VEGF связаны значительные побочные эффекты или токсичность. Для терапевтического применения также может быть использована стратегия ex vivo. В стратегиях ex vivo используется трансфекция или трансдукция клеток, полученных от индивидуума, полинуклеотидом, кодирующим антагонист VEGF. Трансфецированные или трансдуцированные клетки затем возвращают в организм индивидуума. Клетки могут относиться к любому типу из широкого спектра типов клеток, включая, но не ограничиваясь этим, гематопоэтические клетки (например, клетки костного мозга, макрофаги, моноциты, дендритные клетки, T-клетки или B-клетки), фибробласты, эпителиальные клетки, эндотелиальные клетки, кератиноциты или мышечные клетки.
Например, если специфичный антагонист VEGF представляет собой антитело, антитело вводят с помощью любых подходящих способов, включая парентеральное, подкожное, внутрибрюшинное, внутрилегочное и интраназальное введение и, если это желательно для местного иммунодепрессивного лечения, введение внутрь повреждения. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное или подкожное введение. Кроме того, антитело соответственно вводят с помощью импульсной инфузии, особенно снижающимися дозами антитела. Предпочтительно дозу вводят путем инъекций, наиболее предпочтительно путем внутривенных или подкожных инъекций, отчасти в зависимости от того, является ли введение кратковременным или хроническим.
В другом примере соединение, являющееся специфичным антагонистом VEGF, вводят местно, например, путем прямых инъекций, когда нарушение или локализация опухоли это позволяет, и инъекции могут периодически повторяться. Специфичный антагонист VEGF может также доставляться системно индивидууму или прямо к опухолевым клеткам, например, к опухоли или ложу опухоли после хирургического удаления опухоли для профилактики или снижения местного рецидива или метастаза, например, опухоли в неактивной стадии или микрометастазов.
Альтернативно, к соответствующим клеткам индивидуума может быть доставлена молекула ингибирующей нуклеиновой кислоты или полинуклеотид, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующей специфичный антагонист VEGF. В определенных вариантах осуществления нуклеиновая кислота может быть направлена к самой опухоли.
Нуклеиновая кислота может быть введена в клетки способами, соответствующими используемому вектору. Многие такие методы хорошо известны в данной области техники (Sambrook et al., выше, и Watson et al., Recombinant DNA, Chapter 12, 2d edition, Scientific American Books, 1992). Примеры методов доставки генов включают опосредуемую липосомами трансфекцию, электропорацию, методы с использованием фосфата кальция/ДЭАЭ-декстрана, генную пушку и микроинъекцию.
V. Фармацевтические составы
Терапевтические составы антител, используемых по изобретению, получают для хранения путем смешивания антитела, имеющего желаемую степень чистоты, с необязательными фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или стабилизаторами (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)) в форме лиофилизованных составов или водных растворов. Приемлемые носители, эксципиенты или стабилизаторы являются нетоксичными для реципиентов в используемых дозах и концентрациях и включают буферы, такие как фосфатный, цитратный и буферы других органических кислот; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (такие как октадецилметилбензиламмония хлорид; гексаметония хлорид; бензалкония хлорид; бензэтония хлорид; фенол; бутиловый или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил- или пропилпарабен; катехол; резорцинол; циклогексанол; 3-пентанол; и м-крезол); низкомолекулярные (менее приблизительно 10 остатков) полипептиды; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины; хелатирующие агенты, такие как ЭДТА; сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; комплексы металлов (например, комплексы Zn-белок); и/или неионные поверхностно-активные вещества, такие как TWEENTM, PLURONICSTM или полиэтиленгликоль (ПЭГ). Примеры лиофилизованных составов антитела против VEGF описаны в патенте WO97/04801, специально включенном в настоящее описание в качестве ссылки.
Необязательно состав содержит фармацевтически приемлемую соль, обычно, например, хлорид натрия, и часто в приблизительно физиологических концентрациях. Необязательно составы по изобретению могут содержать фармацевтически приемлемый консервант. В некоторых вариантах осуществления концентрация консерванта варьирует от 0,1 до 2,0%, обычно об./об. Подходящие консерванты включают консерванты, известные в фармацевтической области техники. Примерами консервантов являются бензиловый спирт, фенол, м-крезол, метилпарабен и пропилпарабен. Необязательно составы по изобретению могут включать фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество в концентрации от 0,005 до 0,02%.
В одном варианте осуществления для терапевтического использования предоставляется бевацизумаб в сосудах для однократного применения со 100 мг и 400 мг бевацизумаба без консерванта для доставки 4 или 16 мл бевацизумаба (25 мг/мл). 100 мг продукта составлены с 240 мг α,α-трегалозы дегидрата, 23,2 мг фосфата натрия (одноосновного, моногидрата), 4,8 мг фосфата натрия (двухосновного, безводного), 1,6 мг полисорбата 20 и водой для инъекций, USP. 400 мг продукта составлены с 960 мг α,α-трегалозы дегидрата, 92,8 мг фосфата натрия (одноосновного, моногидрата), 19,2 мг фосфата натрия (двухосновного, безводного), 6,4 мг полисорбата 20 и водой для инъекций, USP. См. также этикетку для бевацизумаба. В настоящее время бевацизумаб имеется в продаже в некоторых странах.
Состав по настоящему описанию может также содержать более одного активного соединения, если это необходимо по конкретным показаниям для лечения, предпочтительно соединения с комплементарными типами активности, которые не оказывают неблагоприятное действие друг на друга. Например, может быть желательным дополнительное предоставление антител, которые связываются с EGFR, VEGF (например, антитела, которое связывает другой эпитоп на VEGF), VEGFR или ErbB2 (например, Herceptin®) в одном составе. Альтернативно или дополнительно композиция может включать цитотоксический агент, цитокин, агент, ингибирующий рост и/или антагонист VEGFR (например, низкомолекулярный ингибитор, полипептид и т.д.). Такие молекулы, соответственно, находятся в сочетании в количествах, которые являются эффективными для желаемой цели.
Активные ингредиенты могут быть заключены в микрокапсулы, полученные, например, с помощью методов коацервации или межфазной полимеризации, например, гидроксиметилцеллюлозных или желатиновых микрокапсул и поли-(метилметакрилатных) микрокапсул, соответственно, в коллоидные системы доставки лекарства (например, липосомы, микросферы альбумина, микроэмульсии, наночастицы и нанокапсулы) или в макроэмульсии. Такие методы раскрыты в Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980).
Могут быть получены препараты с непрерывным высвобождением. Подходящие примеры препаратов с непрерывным высвобождением включают полупроницаемые матриксы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие антитело, причем эти матрицы находятся в определенной форме, например, форме пленок или микрокапсул. Примеры матриц с непрерывным высвобождением включают сложные полиэфиры, гидрогели (например, поли(2-гидроксиэтилметакрилат) или поли(виниловый спирт)), полилактиды (патент США № 3773919), сополимеры L-глутаминовой кислоты и γ-этил-L-глутамата, неразрушаемый этилен-винилацетат, разрушаемые сополимеры молочной кислоты-гликолевой кислоты, такие как LUPRON DEPOTTM (инъецируемые микросферы, состоящие из сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты и ацетата лейпролида) и поли-D-(-)-3-гидроксимасляная кислота. В то время как такие полимеры, как этилен-винилацетат и молочная кислота-гликолевая кислота, способны высвобождать молекулы в течение около 100 дней, некоторые гидрогели высвобождают белки в течение более коротких периодов времени. В том случае, когда инкапсулированные антитела остаются в организме в течение длительного времени, они могут денатурировать или агрегировать в результате воздействия влаги при 37°C, что приводит к потере биологической активности и возможным изменениям в иммуногенности. Могут быть разработаны рациональные стратегии для стабилизации, в зависимости от вовлекаемого механизма. Например, если обнаружено, что механизмом агрегации является образование межмолекулярной S-S-связи в результате тиодисульфидного обмена, то стабилизация может быть достигнута посредством модификации сульфгидрильных остатков, лиофилизацией из кислых растворов, регуляцией влагосодержания, использованием соответствующих добавок и разработкой специальных композиций на основе полимерного матрикса.
Составы, предназначенные для введения in vivo, могут быть стерильными. Это легко осуществить путем фильтрования через мембраны для стерильного фильтрования.
VI. Эффективность лечения
Основным преимуществом лечения по изобретению является возможность получения выраженных противораковых эффектов у больного человека без проявления значительной токсичности или побочных эффектов, в результате чего больной выигрывает от лечения во всех отношениях. Эффективность лечения по изобретению можно измерить на основе разных конечных показателей, обычно используемых для оценки лечения рака, включая, но не ограничиваясь этим, регрессию опухоли, уменьшение массы или размера опухоли, время до прогрессирования, продолжительность выживания, выживание без прогрессирования, общий показатель ответа, продолжительность ответа и качество жизни. Поскольку мишенью антиангиогенных агентов по изобретению является сосудистая система опухоли и, необязательно, сами неопластические клетки, то эти агенты представляют собой уникальный класс противораковых лекарственных агентов и поэтому для них может иметься необходимость в специальных критериях и определениях клинических ответов на лекарственные агенты. Например, сокращение опухоли более чем на 50% при 2-мерном анализе является стандартным предельным значением для утверждения о наличии ответа. Однако антитело против VEGF по изобретению может вызывать ингибирование распространения метастазов без сокращения первичной опухоли или может просто проявлять стабилизирующее действие на опухоль. Соответственно, необязательно можно использовать новые подходы к определению эффективности антиангиогенной терапии, включающие, например, измерение маркеров ангиогенеза в плазме или моче и измерение ответа посредством радиологической визуализации.
В другом варианте осуществления изобретения предлагаются методы повышения выживания без прогрессирования заболевания больного человека, склонного к развитию рака или с диагностированным раком, ранее подвергнутым лечению. Время прогрессирования заболевания определяют как время от момента введения лекарства до прогрессирования болезни или смерти. В одном варианте осуществления сочетанное лечение по изобретению с использованием антитела против VEGF и одного или более химиотерапевтических агентов значительно повышает выживание без прогрессирования, по меньшей мере, приблизительно на 0,5 месяца, 1 месяц, 2 месяца, 2,1 месяца, 2,2 месяца 2,8 месяца или более. В одном варианте осуществления сочетанное лечение по изобретению с использованием антитела против VEGF и одного или более химиотерапевтических агентов значительно повышает выживание без прогрессирования на от приблизительно 1 до приблизительно 5 месяцев по сравнению с лечением только химиотерапией. В одном варианте осуществления медиана PFS составляет 7,2 месяцев у больных, лечившихся бевацизумабом, в сравнении с 5,1 месяцами при терапии без бевацизумаба с HR 0,775, величина p (логарифмическое ранжирование) 0,0072. В другом варианте осуществления PFS в месяцах представлен на фиг.3.
В еще одном варианте осуществления лечение по изобретению значительно повышает показатель ответа в группе больных людей, предрасположенных к развитию рака или с диагностированным раком, ранее подвергнутым лечению, которых лечат различными лекарственными агентами. Показатель ответа определяется как процент подвергнутых лечению больных, реагирующих на лечение. В одном аспекте сочетанное лечение по изобретению с использованием антитела против VEGF и одного или более химиотерапевтических агентов значительно повышает показатель ответа в группе подвергнутых лечению больных по сравнению с группой, подвергнутой лечению только химиотерапией.
В одном аспекте в изобретении предлагаются методы увеличения продолжительности ответа у больного человека или в группе больных людей, предрасположенных к развитию рака или с диагностированным раком. Продолжительность ответа определяется как время от начала ответа до прогрессирования заболевания.
В одном варианте осуществления изобретение может быть использовано для увеличения продолжительности выживания больного человека, предрасположенного к развитию рака или с диагностированным раком.
VII. Получение антитела
(i) Поликлональные антитела
Поликлональные антитела предпочтительно вырабатываются у животных путем множественных подкожных (п/к) или внутрибрюшинных (в/б) инъекций соответствующего антигена и адъюванта. Может быть полезным конъюгирование соответствующего антигена с белком, который является иммуногенным для иммунизируемых видов, например, с гемоцианином моллюска фиссуреллии, сывороточным альбумином, бычьим тиреоглобулином или ингибитором трипсина сои, с использованием бифункционального или дериватизирующего агента, например сложного эфира малеимидобензоилсульфосукцинимида (конъюгирование через остатки цистеина), N-гидроксисукцинимида (через остатки лизина), глутаральдегида, янтарного ангидрида, SOCl2 или R1N=C=NR, где R и R1 представляют собой разные алкильные группы.
Животных иммунизируют против антигена, иммуногенных конъюгатов или производных сочетанием, например, 100 мкг или 5 мкг белка или конъюгата (для кроликов или мышей, соответственно) с 3 объемами полного адъюванта Фрейнда и инъецируя раствор внутрикожно во множество мест. Спустя месяц животных подвергают бустерной иммунизации, используя от 1/5 до 1/10 исходного количества пептида или конъюгата в полном адъюванте Фрейнда посредством подкожной инъекции во множество мест. Через 7-14 дней у животных берут кровь и анализируют сыворотку в отношении титра антител. Животных подвергают бустерной иммунизации вплоть до выхода титра на плато. Обычно животное подвергают бустерной иммунизации конъюгатом того же самого антигена, но конъюгированного с другим белком, и/или полученного с помощью другого поперечно сшивающего реагента. Конъюгаты также могут быть получены в культуре рекомбинантных клеток в виде гибридных белков. Также соответствующим образом используют агрегирующие агенты, такие как квасцы, для усиления иммунного ответа.
(ii) Моноклональные антитела
В данной области техники имеются различные методы для получения моноклональных антител настоящего описания. Например, моноклональные антитела могут быть получены с помощью метода гибридом, впервые описанного Kohler et al., Nature, 256:495 (1975), или с помощью методов рекомбинантной ДНК (патент США № 4816567).
В методе гибридом мышь или другое подходящее животное-хозяин, такое как хомячок или макака, иммунизируют, как описано выше в настоящем описании, чтобы вызвать появление лимфоцитов, которые продуцируют или способны продуцировать антитела, которые будут специфично связываться с белком, используемым для иммунизации. Альтернативно лимфоциты можно иммунизировать in vitro. Затем лимфоциты сливают с клетками миеломы, используя подходящий агент для слияния, такой как полиэтиленгликоль, с образованием гибридомной клетки (Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, pp.59-103 (Academic Press, 1986)).
Полученные таким образом клетки гибридомы высевают и выращивают в подходящей культуральной среде, которая предпочтительно содержит одно или несколько веществ, которые ингибируют рост или жизнеспособность неслитых исходных клеток миеломы. Например, если в исходных клетках миеломы отсутствует фермент гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза (HGPRT или HPRT), то культуральная среда для гибридом обычно должна включать гипоксантин, аминоптерин и тимидин (среда HAT), и такие вещества предотвращают рост клеток с недостаточностью HGPRT.
Предпочтительными миеломными клетками являются такие клетки, которые эффективно сливаются, поддерживают на стабильно высоком уровне продукцию антитела отобранными продуцирующими антитело клетками и чувствительны к такой среде, как среда HAT. Примерами таких линий клеток миеломы являются линии клеток миеломы мышей, такие как линии, полученные из опухолей мышей MOPC-21 и MPC-11, доступные из Salk Institute Cell Distribution Center, San Diego, California USA, и клетки SP-2 или X63-Ag8-653, доступные из Американской коллекции типов культур, Rockville, Maryland USA. Линии клеток миеломы человека и гетеромиеломы мыши-человека также были описаны для получения моноклональных антител человека (Kozbor, J. Immunol., 133:3001 (1984); Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp.51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)).
Культуральную среду, в которой выращивают клетки гибридомы, анализируют в отношении продукции моноклональных антител, направленных против антигена. Специфичность связывания моноклональных антител, продуцируемых клетками гибридомы, предпочтительно определяют с помощью иммунопреципитации или анализом связывания in vitro, таким как радиоиммуноанализ (РИА) или твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA).
После идентификации клеток гибридомы, которые продуцируют антитела требуемой специфичности, аффинности и/или активности, клоны могут быть субклонированы способами лимитирующего разведения и выращены стандартными способами (Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, pp.59-103 (Academic Press, 1986)). Подходящие культуральные среды для указанной цели включают, например, среду D-MEM или RPMI-1640. Кроме того, клетки гибридомы могут быть выращены in vivo в виде асцитных опухолей у животного.
Моноклональные антитела, секретируемые подклонами, соответствующим образом выделяют из культуральной среды, асцитной жидкости или сыворотки традиционными способами очистки иммуноглобулинов, такими как, например, хроматография с использованием протеина A-сефарозы, гидроксилапатита, гель-электрофорез, диализ или аффинная хроматография.
ДНК, кодирующую моноклональные антитела, легко выделяют и секвенируют, используя обычные способы (например, используя олигонуклеотидные зонды, которые способны специфично связываться с генами, кодирующими тяжелые и легкие цепи моноклональных антител). Клетки гибридомы служат в качестве источника такой ДНК. После выделения ДНК может быть помещена в экспрессионные векторы, которые затем трансфецируют в клетки-хозяева, такие как клетки E.coli, клетки COS обезьяны, клетки яичника китайского хомячка (CHO) или клетки миеломы, которые в противном случае не продуцируют белок иммуноглобулина, чтобы получить синтез моноклональных антител в рекомбинантных клетках-хозяевах. Рекомбинантная продукция антител будет более подробно описана ниже.
В другом варианте осуществления антитела или фрагменты антител могут быть выделены из фаговых библиотек антител, созданных с использованием способов, описанных в McCafferty et al., Nature, 348:552-554 (1990). Clackson et al., Nature, 352: 624-628 (1991) и Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581-597 (1991) описывают выделение мышиных и человеческих антител, соответственно, с использованием фаговых библиотек. В последующих публикациях описано получение высокоаффинных (нМ-диапазон) антител человека с помощью перетасовки цепей (Marks et al., Bio/Technology, 10:779-783 (1992)), а также комбинаторной инфекции и рекомбинации in vivo в качестве стратегии конструирования очень больших фаговых библиотек (Waterhouse et al., Nuc. Acids. Res., 21:2265-2266 (1993)). Таким образом, указанные способы являются приемлемыми альтернативами традиционным способам на основе продуцирующих моноклональные антитела гибридом для выделения моноклональных антител.
ДНК также может быть модифицирована, например, подстановкой кодирующей последовательности константных доменов тяжелой и легкой цепей человека вместо гомологичных мышиных последовательностей (патент США № 4816567; Morrison, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851 (1984)) или ковалентным присоединением к кодирующей иммуноглобулин последовательности всей или части последовательности, кодирующей неиммуноглобулиновый полипептид.
Обычно такими неиммуноглобулиновыми полипептидами заменяют константные домены антитела или ими заменяют вариабельные домены одного антигенсвязывающего участка антитела, чтобы создать гибридное бивалентное антитело, содержащее один антигенсвязывающий участок, имеющий специфичность по отношению к антигену, и другой антигенсвязывающий участок, имеющий специфичность по отношению к другому антигену.
(iii) Гуманизированные и человеческие антитела
Гуманизированное антитело содержит один или более аминокислотных остатков, введенных в него из источника, который отличен от человека. Эти отличные от человеческих аминокислотные остатки часто называют «импортируемыми» остатками, которые обычно берут из «импортируемого» вариабельного домена. Гуманизацию можно, по существу, выполнить, следуя способу Винтера и соавторов (Jones et al., Nature, 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature, 332:323-327 (1988); Verhoeyen et al., Science, 239:1534-1536 (1988)), заменой CDRs или последовательностями CDR грызунов соответствующих последовательностей антитела человека. Соответственно, такие «гуманизированные» антитела являются гибридными антителами (патент США № 4816567), в которых значительно меньшая часть, чем интактный вариабельный домен человека, была заменена соответствующей последовательностью вида, отличного от человека. На практике гуманизированные антитела обычно представляют собой антитела человека, в которых некоторые остатки CDR и, возможно, некоторые остатки FR заменены остатками из аналогичных участков антител грызунов.
Выбор вариабельных доменов человека как легкой, так и тяжелой цепи, используемых для получения гуманизированных антител, очень важен для снижения антигенности. Согласно так называемому способу «оптимальной подгонки» последовательность вариабельного домена антитела грызуна подвергают скринингу по сравнению с полной библиотекой известных последовательностей вариабельных доменов человека. Человеческую последовательность, которая наиболее близка последовательности грызуна, затем берут в качестве человеческого каркаса (FR) для гуманизированного антитела (Sims et al., J. Immunol., 151:2296 (1993); Chothia et al., J. Mol. Biol., 196:901 (1987)). В другом способе используют особый каркас, полученный из консенсусной последовательности всех антител человека конкретной подгруппы легких или тяжелых цепей. Один и тот же каркас можно использовать для нескольких разных гуманизированных антител (Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); Presta et al., J. Immunol., 151:2623 (1993)).
Кроме того, важно, чтобы антитела были гуманизированы с сохранением высокой аффинности по отношению к антигену и других благоприятных биологических свойств. Для достижения указанной цели, по одному варианту осуществления гуманизированные антитела получают, проводя анализ исходных последовательностей и различных концептуальных гуманизированных продуктов с использованием трехмерных моделей исходных и гуманизированных последовательностей. Трехмерные модели иммуноглобулинов общедоступны и известны специалистам в данной области техники. Доступны компьютерные программы, которые иллюстрируют и показывают возможные трехмерные конформационные структуры отобранных для исследования последовательностей иммуноглобулина. Исследование таких изображений позволяет проанализировать вероятную роль остатков в функционировании отобранной для исследования последовательности иммуноглобулина, т.е. анализировать остатки, которые влияют на способность отобранного для исследования иммуноглобулина связывать соответствующий ему антиген. Таким образом могут быть отобраны и объединены остатки FR из реципиентных и импортируемых последовательностей так, чтобы добиться требуемых характеристик антитела, таких как повышенная аффинность по отношению к антигену(нам)-мишени(ням). В общем, остатки CDR непосредственно и в наибольшей степени влияют на связывание антигена.
Гуманизированные антитела против VEGF и их варианты со зрелой аффинностью описаны, например, в патенте США № 6884879, опубликованном 26 февраля 2005 г.
В настоящее время можно получать трансгенных животных (например, мышей), которые способны после иммунизации продуцировать полный репертуар антител человека в отсутствие продукции эндогенных иммуноглобулинов. Например, было описано, что гомозиготная делеция гена соединяющей области тяжелой цепи (JH) антитела у химерных и мутантных по зародышевой линии мышей приводит к полному ингибированию продукции эндогенных антител. Перенос набора генов иммуноглобулинов зародышевой линии человека в таких мутантных по зародышевой линии мышей должен приводить к продукции антител человека при антигенной стимуляции. См., например, Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:2551 (1993); Jakobovits et al., Nature, 362:255-258 (1993); Bruggermann et al., Year in Immuno., 7:33 (1993); и Duchosal et al. Nature 355:258 (1992).
Альтернативно, для получения антител человека и фрагментов антител in vitro может быть использована методология фагового дисплея (McCafferty et al., Nature 348:552-553 (1990)) с использованием репертуаров генов вариабельных (V) доменов иммуноглобулинов от неиммунизированных доноров. Согласно указанному методу гены V-доменов антител клонируют в единой рамке считывания с геном либо основного, либо минорного белка оболочки нитчатого бактериофага, такого как M13 или fd, и выводят в виде функциональных фрагментов антител на поверхность фаговой частицы. Поскольку нитчатая частица содержит одноцепочечную копию ДНК фагового генома, селекция на основе функциональных свойств антитела также приводит к селекции гена, кодирующего антитело, проявляющее такие свойства. Таким образом, фаг имитирует некоторые свойства B-клетки. Фаговый дисплей может быть выполнен во многих форматах, обзор которых приведен, например, в Johnson, Kevin S. and Chiswell, David J., Current Opinion in Structural Biology 3:564-571 (1993). Для фагового дисплея можно использовать несколько источников участков V-генов. Например, Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991) выделили широкий спектр антител против оксазолона из небольшой случайной комбинаторной библиотеки V-генов, полученной из селезенок иммунизированных мышей. Можно сконструировать репертуар V-генов неиммунизированных людей-доноров и можно выделить антитела к широкому спектру антигенов (включая аутоантигены), по существу следуя способу, описанному Marks et al., J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991) или Griffith et al., EMBO J. 12:725-734 (1993). См. также патенты США №№ 5565332 и 5573905.
Как обсуждалось выше, антитела человека также могут быть образованы активированными in vitro B-клетками (см. патенты США 5567610 и 5229275).
Моноклональные антитела человека против VEGF описаны в патенте США № 5730977, опубликованном 24 марта 1998 г.
(iv) Фрагменты антител
Были разработаны различные способы получения фрагментов антител. Традиционно такие фрагменты получали в результате протеолитического расщепления интактных антител (см., например, Morimoto et al., Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117 (1992) и Brennan et al., Science, 229:81 (1985)). Однако в настоящее время такие фрагменты могут непосредственно продуцироваться рекомбинантными клетками-хозяевами. Например, фрагменты антител могут быть выделены из фаговых библиотек антител, обсуждаемых выше. Альтернативно Fab'-SH-фрагменты могут быть непосредственно извлечены из клеток E.coli и химически связаны с образованием F(ab')2-фрагментов (Carter et al., Bio/Technology 10:163-167 (1992)). Согласно другому подходу F(ab')2-фрагменты могут быть выделены непосредственно из культуры рекомбинантных клеток-хозяев. Другие способы получения фрагментов антител должны быть ясны специалисту в данной области техники. В других вариантах осуществления предпочтительное антитело представляет собой одноцепочечный Fv-фрагмент (scFv). См. WO93/16185.
(vi) Другие модификации аминокислотных последовательностей
Предусматривается модификация(модификации) аминокислотной последовательности описанных в настоящем описании антител. Например, может быть желательным улучшение сродства связывания и/или других биологических свойств антитела. Варианты аминокислотной последовательности антитела получают путем введения соответствующих нуклеотидных замен в нуклеиновую кислоту антитела или путем пептидного синтеза. Такие модификации включают, например, делеции и/или вставки и/или замены остатков в аминокислотных последовательностях антитела. Для получения конечного конструкта может быть использовано любое сочетание делеции, вставки и замены, предлагаемое так, чтобы конечный конструкт обладал желаемыми свойствами. Изменения аминокислот могут также влиять на посттрансляционный процессинг антитела, например, изменяя количество или положение сайтов гликозилирования.
Подходящим методом для идентификации определенных остатков или областей, которые являются предпочтительными местами для мутагенеза, служит так называемый «аланиновый сканирующий мутагенез», описанный Cunningham and Wells Science, 244:1081-1085 (1989). В настоящем описании идентифицируют остаток или группу целевых остатков (например, заряженных остатков, таких как arg, asp, his, lys и glu) и заменяют нейтральной или отрицательно заряженной аминокислотой (наиболее предпочтительно аланином или полиаланином) для воздействия на взаимодействие аминокислот с антигеном. Те положения аминокислот, которые проявляют функциональную чувствительность к заменам, затем уточняют путем введения дополнительных или других вариантов в сайты замены или вместо них. Так, хотя сайт введения изменения в аминокислотную последовательность является заранее определенным, природа мутации как таковая не обязательно предопределена. Например, для анализа эффективности мутации по данному сайту проводят сканирующий ala или случайный мутагенез кодона- или области-мишени, и экспрессированные варианты антитела подвергают скринингу на желаемую активность.
Вставки включают присоединение к амино- и/или карбоксильному концу аминокислотных последовательностей, варьирующих по длине от одного остатка до полипептидов, содержащих сто или более остатков, а также вставки от одного до множества остатков внутри последовательности. Примеры вставок по концам включают антитело с N-концевым остатком метионина или антитело, являющееся гибридом с цитотоксическим полипептидом. Другие варианты со вставками в молекулу антитела включают гибрид по N- или C-концу антитела с ферментом (например, в случае ADEPT) или полипептидом, который повышает период полужизни антитела в сыворотке.
Вариант другого типа представляет собой вариант с аминокислотной заменой. Эти варианты содержат, по меньшей мере, один аминокислотный остаток в молекуле антитела, замененный другим остатком. Сайты, представляющие наибольший интерес для мутагенеза с использованием замен, включают гипервариабельные области, но предусматриваются также изменения FR.
Значительные модификации в биологических свойствах антитела завершаются отбором замен, которые существенно отличаются по своему действию на поддержание (a) структуры полипептидного остова в области замены, например, в виде складчатой или спиральной конформации, (b) заряда или гидрофобности молекулы в сайте-мишени или (c) объема боковой цепи. Аминокислоты могут быть сгруппированы в соответствии со сходством свойств их боковых цепей (в A. L. Lehninger, in Biochemistry, second ed., pp.73-75, Worth Publishers, New York (1975)):
(1) неполярные: Ala (A), Val (V), Leu (L), Ile (I), Pro (P), Phe (F), Trp (W), Met (M)
(2) незаряженные полярные: Gly (G), Ser (S), Thr (T), Cys (C), Tyr (Y), Asn (N), Gln (Q)
(3) кислые: Asp (D), Glu (E)
(4) основные: Lys (K), Arg (R), His(H)
Альтернативно, природные остатки могут быть разделены на группы на основе общих свойств боковой цепи:
(1) гидрофобные: норлейцин, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) нейтральные гидрофильные: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
(3) кислые: Asp, Glu;
(4) основные: His, Lys, Arg;
(5) остатки, которые влияют на ориентацию цепи: Gly, Pro;
(6) ароматические: Trp, Tyr, Phe.
Неконсервативные замены должны вызывать замену члена одного из этих классов членом другого класса.
Любой остаток цистеина, не участвующий в поддержании правильной конформации антитела, также может быть заменен, обычно серином, для улучшения устойчивости к окислению молекулы и предотвращения неправильной поперечной сшивки. И, наоборот, в антитело может быть добавлена цистеиновая связь(зи) для улучшения его стабильности (в особенности тогда, когда антитело представляет собой фрагмент антитела, такой как Fv-фрагмент).
Пример варианта с заменами включает замену одного или более остатков гипервариабельной области исходного антитела (например, гуманизированного или человеческого антитела). В целом, отобранный вариант(ы) для дальнейшего усовершенствования должны обладать улучшенными биологическими свойствами по сравнению с исходным антителом, от которого они берут начало. Удобный путь для создания таких вариантов с заменами включает созревание сродства с использованием фагового дисплея. Вкратце, несколько сайтов гипервариабельной области (например, 6-7 сайтов) подвергают мутациям с получением всех возможных аминокислотных замен по каждому сайту. Полученные таким образом варианты антитела выставляются однотипным образом частицами нитчатого фага в виде гибридов с продуктом гена III M13, упакованного в каждую частицу. Выставленные фагом варианты затем подвергают скринингу в отношении их биологической активности (например, сродства связывания), как раскрыто в настоящем описании. Для идентификации кандидатных сайтов гипервариабельной области для модификации может быть произведен аланиновый сканирующий мутагенез для выявления остатков гипервариабельной области, вносящих существенный вклад в связывание антигена. Альтернативно или дополнительно может оказаться выгодным проведение анализа кристаллической структуры комплекса антиген-антитело для выявления точек контакта между антителом и VEGF человека. Такие контактирующие остатки и соседние остатки являются кандидатами для замены в соответствии с методами, разработанными в настоящем описании. После создания таких вариантов набор вариантов подвергают скринингу, как описано в настоящем описании, и антитела с наилучшими свойствами в одном или более соответствующих тестах могут быть отобраны для дополнительного усовершенствования.
В другом типе аминокислотного варианта антитела изменяется исходный паттерн гликозилирования антитела. Под изменением понимается делеция одной или более углеводных частей, обнаруживаемых в антителе, и/или добавление одного или более сайтов гликозилирования, которые отсутствуют в антителе.
Гликозилирование антител обычно обеспечивается либо N-присоединением, либо O-присоединением. N-присоединение относится к прикреплению углеводной части к боковой цепи остатка аспарагина. Последовательностями, узнаваемыми при ферментативном присоединении углеводной части к боковой цепи аспарагина, являются трипептидные последовательности аспарагин-X-серин и аспарагин-X-треонин, где X представляет собой любую аминокислоту за исключением пролина. Таким образом, наличие любой из этих трипептидных последовательностей в полипептиде создает потенциальный сайт гликозилирования. Гликозилирование посредством O-присоединения относится к прикреплению одного из сахаров - N-ацетилгалактозамина, галактозы или ксилозы - к гидроксиаминокислоте, чаще всего серину или треонину, хотя могут быть использованы также 5-гидроксипролин или 5-гидроксилизин.
Добавление сайтов гликозилирования к антителу удобно осуществлять путем изменения аминокислотной последовательности так, чтобы она содержала одну или более из описанных выше трипептидных последовательностей (для сайтов гликозилирования с N-присоединением). Изменение также может быть произведено путем добавления одного или более остатков серина или треонина к последовательности или замены этими остатками в последовательности исходного антитела (для сайтов гликозилирования с O-присоединением).
Когда антитело включает область Fc, присоединенный к ней углевод может быть изменен. Например, в патентной заявке США № US 2003/0157108 A1, Presta, L. описаны антитела со зрелой углеводной структурой, в которой отсутствует фукоза, присоединенная к области Fc. См. также US 2004/0093621 A1 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd). Антитела с ветвящим N-ацетилглюкозамином (GlcNAc) в углеводе, присоединенном к области Fc антитела, упоминаются в WO03/011878, Jean-Mairet et al. и патенте США № 6602684, Umana et al. Об антителах, содержащих, по меньшей мере, один остаток галактозы в олигосахариде, присоединенном к области Fc антитела, сообщается в WO97/30087, Patel et al. См. также WO98/58964 (Raju, S.) и WO99/22764 (Raju, S.) относительно антител с измененным углеводом, присоединенным к их области Fc.
Может быть желательна модификация антитела по изобретению в отношении эффекторной функции, например, так, чтобы усилить зависимую от антигена опосредуемую клетками цитотоксичность (ADCC) и/или зависимую от комплемента цитотоксичность (CDC) антитела. Этого можно добиться введением одной или более аминокислотных замен в область Fc антитела. Альтернативно или дополнительно в область Fc может быть введен остаток(остатки) цистеина, обеспечивая тем самым образование межцепочечной дисульфидной связи в этой области. Полученное таким образом гомодимерное антитело может обладать улучшенной способностью к интернализации и/или повышенной опосредуемой комплементом способностью вызывать гибель клеток и зависимой от антитела клеточной цитотоксичностью (ADCC). См. Caron et al., J. Exp. Med. 176:1191-1195 (1992) и Shopes, B. J. Immunol. 148:2918-2922 (1992). Гомодимерные антитела с повышенной противоопухолевой активностью могут быть также получены с помощью гетеробифункциональных сшивающих линкеров, как описано в Wolff et al. Cancer Research 53:2560-2565 (1993). Альтернативно, может быть сконструировано антитело, которое содержит удвоенную область Fc и в результате обладает усиленными способностями к лизису комплемента и ADCC. См. Stevenson et al. Anti-Cancer Drug Design 3:219-230 (1989).
В патенте WO00/42072 (Presta, L.) описываются антитела с улучшенной функцией ADCC в присутствии эффекторных клеток человека, где антитела включают аминокислотные замены в их области Fc. Предпочтительно антитела с улучшенной ADCC включают замены в положениях 298, 333 и/или 334 области Fc (нумерация остатков Eu). Предпочтительно измененная область Fc представляет собой область Fc IgG1 человека, включающую или состоящую из замен в одном, двух или трех из этих положений. Такие замены необязательно сочетаются с заменой(заменами), которая повышает связывание C1q и/или CDC.
Антитела с измененными связыванием C1q и/или зависимой от комплемента цитотоксичностью (CDC) описаны в WO99/51642, патенте США № 6194551B1, патенте США № 6242195B1, патенте США № 6528624B1 и патенте США № 6538124 (Idusogie et al). Антитела включают аминокислотную замену в одном или более положениях аминокислот 270, 322, 326, 327, 329, 313, 333 и/или 334 в своей области Fc (нумерация остатков Eu).
Для повышения периода полужизни антитела в антитело (в особенности во фрагмент антитела) можно включить эпитоп связывания с рецептором для утилизации, как описано, например, в патенте США 5739277. Используемый в настоящем описании термин «эпитоп связывания с рецептором для утилизации» относится к эпитопу области Fc молекулы IgG (например, IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4), который ответственен за повышение полужизни молекулы IgG в сыворотке in vivo.
Антитела с улучшенным связыванием с неонатальным рецептором Fc (FcRn) и повышенной полужизнью описаны в WO00/42072 (Presta, L.) и US2005/0014934A1 (Hinton et al.). Эти антитела включают область Fc с одной или более заменами в ней, которые улучшают связывание области Fc с FcRn. Например, область Fc может содержать замены в одном или более положениях 238, 250, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 314, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424, 428 или 434 (нумерация остатков Eu). В одном варианте осуществления вариант антитела, содержащий область Fc с улучшенным связыванием FcRn, включает замены в одном, двух или трех положениях 307, 380 и 434 в его области Fc (нумерация остатков Eu). В одном варианте осуществления антитело содержит мутации 307/434.
Предусматриваются также сконструированные антитела с тремя или более (предпочтительно четырьмя) функциональными сайтами связывания антигена (заявка США № US2002/0004587 A1, Miller et al.).
Молекулы нуклеиновой кислоты, кодирующей варианты аминокислотной последовательности, получают с помощью многих методов, известных в данной области техники. Эти методы включают, но не ограничиваются этим, выделение из природного источника (в случае существования природных вариантов аминокислотной последовательности) или осуществление опосредуемого олигонуклеотидами (или сайт-специфического) мутагенеза, мутагенеза с помощью ПЦР и кассетного мутагенеза ранее полученного варианта или невариантной версии антитела.
(v) Иммуноконъюгаты
Изобретение также относится к иммуноконъюгатам, включающим антитело, описанное в настоящем описании, конъюгированное с цитотоксическим агентом, таким как химиотерапевтический агент, токсин (например, ферментативно активный токсин, имеющий бактериальное, грибковое, растительное или животное происхождение, или его фрагменты) или радиоактивный изотоп (т.е. радиоконъюгат).
Химиотерапевтические агенты, пригодные для создания таких иммуноконъюгатов, были описаны выше. Ферментативно активные токсины и их фрагменты, которые могут быть использованы, включают цепь A дифтерийного токсина, несвязывающиеся активные фрагменты дифтерийного токсина, цепь A экзотоксина (из Pseudomonas aeruginosa), цепь A рицина, цепь A абрина, цепь A модекцина, альфа-сарцин, белки Aleurites fordii, белки диантины, белки Phytolaca americana (PAPI, PAPII и PAP-S), ингибитор горькой дыни, курцин, кротин, ингибитор мыльнянки лекарственной, гелонин, митогеллин, рестриктоцин, феномицин, эномицин и трикотецены. Для получения радиоконъюгатных антител доступно множество радионуклидов. Примеры включают 212Bi, 131I, 131In, 90Y и 186Re.
Конъюгаты антитела и цитотоксического агента получают, используя множество бифункциональных соединяющих белки агентов, таких как N-сукцинимидил-3-(2-пиридилдитиол)пропионат (SPDP), иминотиолан (IT), бифункциональные производные сложных имидоэфиров (такие как диметиладипимидат·HCl), активные сложные эфиры (такие как дисукцинимидилсуберат), альдегиды (такие как глутаровый альдегид), бис-азидосоединения (такие как бис(пара-азидобензоил)гександиамин), производные бис-диазония (такие как бис(пара-диазонийбензоил)этилендиамин), диизоцианаты (такие как толуол-2,6-диизоцианат) и бис-активные соединения фтора (такие как 1,5-дифтор-2,4-динитробензол). Например, иммунотоксин рицин может быть получен, как описано в Vitetta et al. Science 238:1098 (1987). Меченная углеродом-14 1-изотиоцианатобензил-3-метилдиэтилентриаминпентауксусная кислота (MX-DTPA) является примером хелатирующего агента для конъюгирования радионуклида с антителом. См. патент WO94/11026.
В другом варианте осуществления антитело конъюгируют с «рецептором» (например, стрептавидином) для использования для предварительного нацеливания на опухоль, когда конъюгат антитело-рецептор вводят пациенту с последующим удалением несвязанного конъюгата из кровообращения с использованием отмывающего агента и введением затем «лиганда» (например, авидина), который конъюгируют с цитотоксическим агентом (например, радионуклидом).
(vi) Иммунолипосомы
Раскрытое в настоящем описании антитело также может быть составлено в виде иммунолипосом. Липосомы, содержащие антитело, получают способами, известными в данной области техники, такими как способы, описанные в Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82:3688 (1985); Hwang et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA, 77:4030 (1980) и патентах США №№ 4485045 и 4544545. Липосомы с повышенным периодом циркуляции описаны в патенте США № 5013556.
Особенно пригодные липосомы могут быть созданы способом обращенно-фазового выпаривания с использованием жидкой композиции, включающей фосфатидилхолин, холестерин и дериватизованный ПЭГ фосфатидилэтаноламин (PEG-PE). Липосомы подвергают экструзии через фильтры с определенным размером пор с получением липосом требуемого диаметра. Fab'-фрагменты антитела по изобретению можно конъюгировать с липосомами, как описано в Martin et al. J. Biol. Chem. 257:286-288 (1982), посредством реакции дисульфидного обмена. В липосоме необязательно содержится химиотерапевтический агент. См. Gabizon et al. J. National Cancer Inst. 81(19)1484 (1989).
VIII. Промышленные изделия и наборы
В другом варианте осуществления изобретения предлагается промышленное изделие, содержащее материалы, пригодные для лечения описанных выше нарушений. Промышленное изделие включает контейнер, этикетку и рекламный вкладыш в упаковке. Подходящие контейнеры включают, например, бутыли, флаконы, шприцы и т.д. Контейнеры могут быть изготовлены из множества материалов, таких как стекло или пластмасса. В контейнере содержится композиция, которая является эффективной для лечения состояния, и может иметь стерильное входное отверстие (например, контейнер может представлять собой мешок с внутривенным раствором или флакон, имеющий пробку, прокалываемую иглой для подкожной инъекции). По меньшей мере, одним активным агентом в композиции является антитело против VEGF. Ярлык на контейнере или прикрепленный к контейнеру указывает, что композиция используется для лечения выбранного состояния. Изделие производства может дополнительно включать второй контейнер, содержащий фармацевтически приемлемый буфер, такой как забуференный фосфатом солевой раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Изделие может дополнительно содержать другие материалы, желательные с коммерческой точки зрения и точки зрения пользователя, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы. Кроме того, промышленное изделие включает рекламные вкладыши в упаковке с инструкциями по применению, включая, например, инструктирование пользователя композиции по введению композиции антитела против VEGF и химиотерапевтического агента больному, ранее подвергнутым лечению рака молочной железы, необязательно HER2-отрицательным. В определенных вариантах осуществления у больного имеется метастатический рак. В некоторых вариантах осуществления у больного имеется ранее подвергнутый лечению метастатический рак молочной железы, являющийся HER2-отрицательным. Рекламный вкладыш в упаковке может необязательно содержать часть результатов или все результаты, обнаруженные в примере 1.
Специфичный антагонист VEGF может быть упакован отдельно или в сочетании с другими противораковыми терапевтическими соединениями в виде набора. Набор может включать необязательные компоненты, которые облегчают введение единицы дозы больным, такие как флаконы для восстановления порошковых форм, шприцы для инъекций, системы в/в доставки по заказу, ингаляторы и т.д. Кроме того, набор с единицей дозы может содержать инструкции по подготовке и введению композиций. В определенных вариантах осуществления инструкции включают инструкции по применению, включая, например, инструктирование пользователя композиции по введению композиции антитела против VEGF и химиотерапевтического агента больному, ранее подвергнутым лечению рака молочной железы, необязательно HER2-отрицательным. В определенных вариантах осуществления у больного имеется метастатический рак. В некоторых вариантах осуществления у больного имеется ранее подвергнутый лечению метастатический рак молочной железы, являющийся HER2-отрицательным. Инструкции могут необязательно содержать часть результатов или все результаты, обнаруженные в примере 1. Набор может быть произведен в виде единицы дозы для однократного применения у одного больного, многократного применения у отдельного больного (при постоянной дозе или дозе, в которой эффективность индивидуальных соединений может меняться по ходу терапии); или набор может содержать множество доз, пригодных для введения множеству больных («упаковка навалом»). Компоненты набора могут быть собраны в картонные коробки, блистерные упаковки, бутыли, тюбики и тому подобное.
Депозит материалов
Следующая гибридомная клеточная линия была депонирована в соответствии с условиями Будапештского договора в Американской коллекции типов культур (ATCC), Manassas, VA, USA:
Обозначение антитела | ATCC № | Дата депозита |
A4.6.1 | ATCC HB-10709 | 29 марта 1991 г. |
Следующий пример предназначен лишь для иллюстрации осуществления изобретения и не предлагается с целью ограничения. Раскрытия всех патентных и научных публикаций, цитированных в настоящем описании, специально включены в их полном объеме в качестве ссылки.
Пример
Пример 1
Бевацизумаб в сочетании со схемами химиотерапии у индивидуумов, ранее подвергавшихся лечению метастатического рака молочной железы
Метастатический рак молочной железы (MBC) является неизлечимым заболеванием, и большинство больных становятся жертвами своего заболевания через 2 года после диагностики. См. Greenberg, et al., 1996, J. Clin. Oncol. 14:2197-205. Приблизительно у 60% больных со стадией прогрессирования заболевания имеется местный рецидив и у 40% отдаленный метастаз после адъювантной терапии. Только 10% больных имеют метастатическое заболевание при первичном диагнозе. См. Ryberg et al., 2001 Ann. Oncol. 12:81-7.
Алгоритм лечения больных с MBC основывается на нескольких факторах, которые включают клиническую, патологическую и гистологическую характеристики, такие как амплификация эпидермального фактора роста человека (HER2), статус гормональных рецепторов, предшествующий ответ на гормональные агенты и/или его отсутствие, количество конкретных мест метастазов заболевания и история лечения как метастазов, так и с помощью адъювантной терапии. Многочисленные цитотоксические химиотерапевтические агенты проявляют активность при MBC, включая антрациклины, таксаны, гемцитабин, капецитабин и винорелбин. Показатели ответной реакции и интервалы без прогрессирования заболевания, наблюдаемые при использовании этих агентов, варьируются в зависимости от продолжительности и типа предшествующей терапии и продолжительности метастатических заболеваний. В целом, сочетанная терапия на основе антрациклинов и таксанов (паклитаксела и доцетаксела) показала наибольшую активность при метастатическом протекании процесса с показателями ответной реакции 40-50% и медианой периода выживания без прогрессирования заболевания (PFS) приблизительно 6-9 месяцев у больных без предшествующей экспозиции с агентами адъювантной терапии и без предшествующей экспозиции с химиотерапией для лечения метастатического заболевания. См., Hamilton and Hortobagyi 2005 J. Clin. Oncol. 23:1760-75. Как предполагается, больные, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после или в течение первого лечения, имеют более короткий период без прогрессирования заболевания (4-6 месяцев) и выживание (8-12 месяцев). Таким образом, существует необходимость поиска дополнительных способов лечения, которые могут быть включены в схемы, что должно продлить как период без прогрессирования заболевания, так и выживание больных с рецидивом заболевания.
При терапии второй линии, установленной для MBC, активность продемонстрировали многие агенты, включая антитубулиновые лекарства (таксаны, винорелбин) и антиметаболиты (капецитабин, гемцитабин). По сравнению с митомицином и винбластином доцетаксел был первым одиночным агентом, существенно увеличивающим время до прогрессирования заболевания (4,4 по сравнению с 2,5 месяцев; p=0,001) и выживание (11,4 по сравнению с 8,7 месяцами; p=0,0097) в большом исследовании фазы III больных с MBC, которые ранее получали лечение антрациклинами. См., Nabholtz et al., 1999 J. Clin. Oncol. 17:1413-24. Добавление капецитабина к доцетакселу по сравнению с одним доцетакселом приводило к дополнительным улучшениям во времени до прогрессирования заболевания (6,1 по сравнению с 4,2 месяцами; коэффициент риска=0,652) и выживание (14,5 по сравнению с 11,5 месяцами: коэффициент риска=0,775) у больных, которые ранее получали антрациклины или не были кандидатами для такого лечения; однако наблюдалось существенное увеличение токсичности этого сочетания. См., O'Shaughnessy et al., 2002 J Clin. Oncol. 20:2812-23. При дополнительных исследованиях либо одиночных агентов, либо их сочетания не удалось продемонстрировать четкие преимущества в выживаемости. См., Hamilton and Hortobagyi 2005 J. Clin. Oncol. 23:1760-75. На основе испытания многих агентов, используемых по одиночке или в сочетании, в настоящее время парадигмой лечения является последовательная терапия одиночными агентами с выбором конкретного(ных) агента(тов), определяемым рядом факторов, включая предшествующую терапию, период без лечения, профиль токсичности и предпочтение больного.
Несмотря на доступность этих многочисленных агентов, существует необходимость в дополнительных способах лечения больных MBC при установке терапии второй линии. Новые способы лечения, направленные на задержку прогрессирования заболевания при избегании системной токсичности, должны предоставлять существенное преимущество при лечении этих больных.
На фазе III исследования (RIBBON 2) Avastin® (бевацизумаба) в сочетании с химиотерапией повышалось время, в течение которого женщины с метастатическим HER2-негативным раком молочной железы, чья первоначальная химиотерапия была остановлена, продолжали жить без ухудшения заболевания (выживание без прогрессирования заболевания или PFS) по сравнению с одной химиотерапией. Доктора, лечившие женщин в исследовании, выбирали тип химиотерапии, используемой в сочетании с авастином, и типы химиотерапии оценивались совместно при анализе основного конечного показателя. Побочные эффекты совпадали с эффектами, ранее описанными для авастина, и никаких новых сигналов об опасности авастина в исследовании не наблюдалось.
Ribbon 2 представляло собой международное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, контролируемое плацебо клиническое исследование, в которое включено 684 больных метастатическим HER2-негативным раком молочной железы, которые получали ранее химиотерапию, направленную на их метастатическое заболевание. См. протокол исследования в таблице 1 и характеристики больных в таблице 2. В испытании оценивали добавление либо Avastin® (бевацизумаба), либо плацебо к химиотерапии, выбранной исследователем. В исследовании использовали следующие схемы химиотерапии: таксаны: паклитаксел, связанный с белком паклитаксел или доцетаксел; гемцитабин; капецитабин или винорелбин.
Таблица 1 Протокол исследования |
||||
Когорта для химиотер. | Таксаны | Гемцитабин | Капецитабин | Винорелбин |
Включенные, n (%) | 304 (44,4) | 160 (23,4) | 144 (21,1) | 76 (11,1) |
Бевацизумаб (BV) | 201 | 108 | 97 | 53 |
Плацебо (PL) | 103 | 52 | 47 | 23 |
Пригодность для исследования включала следующее:
Пригодный возраст для исследования: 18 лет и старше
Пол, пригодный для исследования: оба
Принятие здоровых волонтеров: нет
Критерии включения в исследование включали следующее:
Подписанная форма информированного согласия
≥18 лет
Гистологически подтвержденная карцинома молочной железы с измеряемым или неизмеряемым метастатическим заболеванием, которое находится в состоянии прогрессирования (больные с историей метастазов в мозг принимаются для участия в исследовании [только для США], до тех пор, пока их метастазы в мозг подвергаются лечению, и они не имеют очевидного прогрессирования или геморрагии после лечения и не требуют текущего лечения дексаметазоном)
Прогрессирование заболевания в течение или после введения одной схемы химиотерапии (не связанной с исследованием), вводимой при установке терапии первой линии
Функциональный статус 0 или 1 по ECOG
Для женщин, способных к деторождению, использование эффективных средств негормональной контрацепции
Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяца
Готовность и способность соблюдать правила исследования и последующих процедур
Критерии исключения из исследования включали следующее:
Предшествующая гормональная терапия только в качестве лечения метастатического заболевания без химиотерапии. Больные должны получать химиотерапию для их метастатического заболевания как установку терапии первой линии. Использование только гормональной терапии не разрешается.
Для индивидуумов, которые получали до этого терапию на основе антрациклинов, документированное подтверждение фракции выброса левого желудочка <50% либо с помощью многопроекционной визуализации сердца (MUGA), либо с помощью эхокардиограммы (ECHO)
Лечение MBC более одной предшествующей схемой цитотоксической химиотерапии
HER2-позитивный статус (больные, у которых статус HER2 неизвестен и для которых определение статуса HER2 невозможно, пригодны для этого исследования)
Неизвестный статус ER и PR
Лучевая терапия, отличная от паллиативной, или метастазы в мозг, биологическая терапия или химиотерапия MBC в пределах 21 дня до дня 0
Предшествующая терапия бевацизумабом или другая терапия, направленная на путь сигнализации VEGF
Не подвергавшиеся лечению метастазы в мозг
Недостаточно контролируемая гипертензия
Нестабильная стенокардия
CHF степени II или выше по оценке нью-йоркской ассоциации по болезням сердца
История инфаркта миокарда в пределах 6 месяцев до дня 0 (день первой инфузии бевацизумаба/плацебо)
История удара или транзиторной ишемической атаки в пределах 6 месяцев до дня 0
Клинически значимое заболевание периферических сосудов
Подтверждение геморрагического диатеза или коагулопатии
Большое хирургическое вмешательство, открытая биопсия или существенное травматическое повреждение в пределах 28 дней перед днем 0; ожидание необходимости рекомендуемой большой хирургической манипуляции в течение исследования
Малые хирургические процедуры, тонкоигольные пункционные биопсии или толстоигольные биопсии в пределах 7 дней перед днем 0
История абдоминальной фистулы, прободения желудочно-кишечного тракта или внутриабдоминального абсцесса в пределах 6 месяцев до дня 0
Серьезная незаживающая рана, язва или перелом костей
История анафилактической реакции на лечение моноклональным антителом, не контролируемой схемой премедикации
История других злокачественных опухолей в пределах 5 лет до дня 0, за исключением опухолей с незначительным риском метастазирования или смерти, таких как адекватно контролируемая базальноклеточная карцинома или сквамозноклеточная карцинома кожи или карцинома шейки матки in situ
Неадекватная функция органов
Беременность (положительный сывороточный тест на беременность) или лактация
Любые другие заболевания, метаболическая дисфункция, данные физикального обследования или клинические лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которое является противопоказанием для использования исследуемого лекарства или которое может повлиять на интерпретацию результатов или привести больного в состояние высокого риска осложнений лечения
Бевацизумаб (5 мг/кг еженедельный эквивалент)
15 мг/кг IV каждые 3 недели; или
10 мг/кг IV каждые 2 недели
Плюс
Химиотерапия
Таксан
Паклитаксел (например, Taxol®): 90 мг/м2 IV каждую неделю в течение 3 недель с последующей 1 неделей отдыха; или
Паклитаксел (например, Taxol®): 175 мг/м2 IV каждые 3 недели; или
Частицы связанного с белком паклитаксела (Abraxane®): 260 мг/м2 IV каждые 3 недели; или
Доцетаксел (Taxotere®): 75-100 мг/м2 IV каждые 3 недели; или
Гемцитабин (Gemzar®): 1250 мг/м2 IV на 1 и 8 день каждого 3-недельного цикла; или
Винорелбин (Navelbine®): 30 мг/м2 IV каждую неделю; или
Капецитабин (Xeloda®): 1000 мг/м2 перорально два раза в день на 1-14 дни каждого 3-недельного цикла
В исследовании PFS определяли как время от рандомизации до прогрессирования заболевания или смерти по оценке лечащих врачей, принимавших участие в исследовании (по оценке исследователей). Вторичные конечные показатели включали объективный показатель ответной реакции, продолжительность ответа, коэффициент выживаемости в течение одного года, суммарное выживание, оценку PFS по типу химиотерапии и безопасности. Результаты показали продление PFS, основного конечного показателя в суммарной когорте больных, получавших авастин+химиотерапию (HR=0,775; величина p (логарифмический ранговый критерий)=0,0072). Медиана PFS (95% С1) составляла 7,2 месяца (6,5, 7,6) в группе бевацизумаб/химиотерапия (группа A на фиг.1, n=459) по сравнению с 5,1 месяцами (4,1, 6,0) в группе плацебо/химиотерапия) (группа B на фиг.1, n=225). См. таблицу 3 анализа основной эффективности PFS и фиг.2 (основной конечный показатель PFS), а также фиг.3 (специфичные для когорт анализы PFS). Результаты по PFS в целом согласовывались между когортами с вариантами химиотерапии за исключением маленькой подгруппы с винорелбином. Другие подгруппы (возрастные, с тройным негативным раком и т.д.) в целом совпадали с результатами по основному показателю PFS. Наблюдаемое улучшение суммарной PFS подкреплялось вторичным конечным показателем эффективности ORR. См. таблицу 4 для промежуточного анализа эффективности OS. В исследовании не наблюдалось никаких новых признаков, касающихся безопасности бевацизумаба. См., например, таблицу 5, выводы по безопасности, безопасность в популяции, таблицу 6, выбранные AEs, безопасность в популяции, и таблицу 7, выводы по безопасности у когорт с химиотерапией, безопасность в популяции. Бевацизумаб был полезен больным как лечение второй линии.
Таблица 2 Характеристики больных, популяция ITT |
||
Химиотер./PL (n=225) |
Химиотер./BV (n=459) |
|
Возраст, лет | ||
Медиана | 55,0 | 55,0 |
Среднее (диапазон) ≥65, % |
55 (23-90) 19,6 |
55,6 (25-86) 22,0 |
PS 1 по ECOG, % | 50,9 | 50,2 |
Количество мест метастазов | ||
Среднее (диапазон) | 2,5 (0-6) | 2,5 (0-6) |
≥3 мест, % | 47,1 | 44,5 |
Заболевание только в костях, % | 9,8 | 6,8 |
Висцеральное заболевание, % | 25,3 | 26,8 |
Позитивное по HR, % | 73,3 | 71,7 |
Тройное негативное, % | 20,9 | 24,4 |
Интервал от диагностики MBC до первого PD ≥6 мес., % |
70,7 | 72,5 |
HER2-негативное, % | 85,3 | 83,9 |
Неизвестно, % | 13,8 | 14,6 |
Измеряемое заболевание, % | 79,6 | 78,9 |
BV=бевацизумаб, HR=гормональный рецептор, PD=прогрессирование заболевания, PL=плацебо. |
Таблица 3 Анализ основной эффективности PFS, популяция ITT |
||
Химиотер./PL (n=225) |
Химиотер./BV (n=459) |
|
Количество событий, n (%) | 184 (81,8) | 372 (81,0) |
Наиболее раннее дополнительное событие, n (%) | ||
Прогрессирование заболевания | 170 (75,6) | 341 (74,3) |
Смерть | 14 (6,2) | 31 (6,8) |
PFS (месяцы) | ||
Медиана (95% CI) |
5,1 (4,1-6,0) |
7,2 (6,5-7,6) |
Стратифицированный анализ HR (95% CI) |
0,78 (0,64-0,93) | |
Величина p (логарифмический ранговый критерий) | 0,0072 |
Таблица 4 Промежуточной анализ эффективности OS∗, популяция ITT |
||
Химиотер./PL (n=225) | Химиотер./BV (n=459) | |
Количество смертей, n (%) | 109 (48,4) | 206 (44,9) |
OS (мес.) | ||
Медиана (95% CI) |
16,4 (14,6-20,2) |
18,0 (17,1-20,2) |
Стратифицированный анализ HR (95% CI) |
0,90 (0,71-1,14) | |
Величина p (логарифмический ранговый критерий) | 0,3741 | |
Показатель выживаемости в течение 1 года (%) | 66,2 | 69,5 |
∗ Это промежуточный анализ 57% информации (315 событий). |
Таблица 5 Выводы по безопасности, безопасность в популяции |
||
n (%) | Химиотер./PL (n=221) |
Химиотер./BV (n=458) |
Выбранные AEs∗ (стадия ≥3) | 50 (22,6) | 163 (35,6) |
SAE | 39 (17,6) | 112 (24,5) |
AE, ведущий к прекращению лечения/смерти | 16 (7,2) | 61 (13,3) |
AE, ведущий к смерти | 5 (2,3) | 6 (1,3) |
AE=побочный эффект, BV=бевацизумаб, PL=плацебо, SAE=серьезный побочный эффект. ∗AEs - ранее показано, что ассоциировано с BV |
Таблица 6 Выбранные AEs (стадия ≥3), безопасность в популяции |
||
n (%) | Химиотер./PL (n=221) | Химиотер./BV (n=458) |
Нейтропения | 32 (14,5) | 81 (17,7) |
Гипертензия | 1 (0,5) | 41 (9,0) |
Сенсорная нейропатия | 13 (5,9) | 30 (6,6) |
Протеинурия | 1 (0,5) | 15 (3,3) |
Лихорадочная нейтропения | 6 (2,7) | 10 (2,2) |
Явления кровотечения | 0 (0) | 8 (1,7) |
Систолическая дисфункция левого желудочка | 0 (0) | 4 (0,9) |
ATE | 3 (1,4) | 3 (0,7) |
Перфорация ЖКТ | 0 (0) | 3 (0,7) |
Расхождение раны | 0 (0) | 3 (0,7) |
RPLS | 0 (0) | 0 (0) |
ATE=явление артериального тромбоза, ЖКТ=желудочно-кишечный тракт, RPLS=синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии. |
Таблица 7 Выводы по безопасности у когорт с химиотерапией, безопасность в популяции |
||||
n (%) | Такс./PL (n=101) | Такс./BV (n=200) | Гем./PL (n=52) | Гем./BV (n=108) |
Выбранные AE (стадия ≥3) | 29 (28,7) | 79 (39,5) | 5 (9,6) | 34 (31,5) |
SAE | 12 (11,9) | 53 (26,5) | 8 (15,4) | 25 (23,1) |
AE, ведущий к прекращению BV/PL или к смерти | 4 (4,0) | 12 (6,0) | 4 (7,7) | 6 (5,6) |
AE, ведущий к смерти | 0 (0) | 3 (1,5) | 2 (3,8) | 2 (1,9) |
n (%) | Капец./PL (n=46) | Капец./BV (n=97) | Вин./PL (n=22) | Вин./BV (n=53) |
Выбранные AE (стадия ≥3) | 2 (4,3) | 20 (20,6) | 14 (63,6) | 30 (56,6) |
SAE | 12 (26,1) | 18 (18,6) | 7 (31,8) | 16 (30,2) |
AE, ведущий к прекращению BV/PL или к смерти | 4 (8,7) | 6 (6,2) | 1 (4,5) | 4 (7,5) |
AE, ведущий к смерти | 2 (4,3) | 1 (1,0) | 1 (4,5) | 0 (0) |
AE=побочный эффект, SAE=серьезный побочный эффект, Такс.=таксан, Гем.=гемцитабин, Капец.=капецитабин, Вин.=винорелбин. |
Claims (7)
1. Способ лечения больного с диагнозом ранее подвергавшегося лечению тройного негативного метастатического рака молочной железы, включающий получение больным схемы лечения, сочетающей химиотерапию в качестве терапии второй линии с введением эффективного количества антитела против VEGF, которое содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую следующую аминокислотную последовательность:
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT NYGMNWVRQA PGKGLEWVGW INTYTGEPTY AADFKRRFTF SLDTSKSTAY LQMNSLRAED TAVYYCAKYP HYYGSSHWYF DVWGQGTLVT VSS (SEQ ID NO: 1)
и вариабельную область легкой цепи, содержащую следующую аминокислотную последовательность:
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKVLIYF TSSLHSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YSTVPWTFGQ GTKVEIKR (SEQ ID NO: 2),
где схема лечения с помощью химиотерапии включает введение, по меньшей мере, одного химиотерапевтического средства, выбранного из группы, включающей таксаны, капецитабин, гемцитабин и винорелбин, и где схема лечения эффективно увеличивает период выживания без прогрессирования заболевания у больного.
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT NYGMNWVRQA PGKGLEWVGW INTYTGEPTY AADFKRRFTF SLDTSKSTAY LQMNSLRAED TAVYYCAKYP HYYGSSHWYF DVWGQGTLVT VSS (SEQ ID NO: 1)
и вариабельную область легкой цепи, содержащую следующую аминокислотную последовательность:
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKVLIYF TSSLHSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YSTVPWTFGQ GTKVEIKR (SEQ ID NO: 2),
где схема лечения с помощью химиотерапии включает введение, по меньшей мере, одного химиотерапевтического средства, выбранного из группы, включающей таксаны, капецитабин, гемцитабин и винорелбин, и где схема лечения эффективно увеличивает период выживания без прогрессирования заболевания у больного.
2. Способ по п.1, где указанное антитело против VEGF связывается с тем же самым эпитопом, что и моноклональное антитело против VEGF А4.6.1, продуцируемое гибридомой АТСС НВ 10709.
3. Способ по п.1, где антитело против VEGF представляет собой гуманизированное антитело.
4. Способ по п.2, где антитело против VEGF представляет собой гуманизированное антитело А4.6.1 или его фрагмент.
5. Способ по п.1, где антитело против VEGF представляет собой бевацизумаб.
6. Способ по п.1, в котором химиотерапия в качестве терапии второй линии выбрана из группы, включающей таксаны, капецитабин, гемцитабин и винорелбин.
7. Способ по п.1, в котором больной не имеет прободений желудочно-кишечного тракта.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US23428109P | 2009-08-15 | 2009-08-15 | |
US61/234,281 | 2009-08-15 | ||
US26634309P | 2009-12-03 | 2009-12-03 | |
US61/266,343 | 2009-12-03 | ||
PCT/US2010/045147 WO2011022264A1 (en) | 2009-08-15 | 2010-08-11 | Anti-angiogenesis therapy for the treatment of previously treated breast cancer |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012109932A RU2012109932A (ru) | 2013-09-20 |
RU2576027C2 true RU2576027C2 (ru) | 2016-02-27 |
Family
ID=42830354
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012109932/15A RU2576027C2 (ru) | 2009-08-15 | 2010-08-11 | Антиангиогенная терапия для лечения ранее подвергавшегося лечению рака молочной железы |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20110047103A1 (ru) |
EP (2) | EP3090758A1 (ru) |
JP (2) | JP6088246B2 (ru) |
KR (1) | KR20120107069A (ru) |
CN (1) | CN102573909A (ru) |
AR (1) | AR077848A1 (ru) |
AU (2) | AU2010284446A1 (ru) |
BR (1) | BR112012003346A2 (ru) |
CA (1) | CA2771086A1 (ru) |
CL (1) | CL2012000387A1 (ru) |
CO (1) | CO6612209A2 (ru) |
CR (1) | CR20120076A (ru) |
IL (1) | IL218007A0 (ru) |
MA (1) | MA33579B1 (ru) |
MX (1) | MX336476B (ru) |
NZ (1) | NZ598131A (ru) |
RU (1) | RU2576027C2 (ru) |
SG (2) | SG194395A1 (ru) |
TW (2) | TWI451875B (ru) |
WO (1) | WO2011022264A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201200998B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2754369C2 (ru) * | 2016-03-02 | 2021-09-01 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Конъюгаты антитело-лекарственное средство на основе эрибулина и способы применения |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9840553B2 (en) | 2014-06-28 | 2017-12-12 | Kodiak Sciences Inc. | Dual PDGF/VEGF antagonists |
AU2016381964B2 (en) | 2015-12-30 | 2024-02-15 | Kodiak Sciences Inc. | Antibodies and conjugates thereof |
US11578315B2 (en) | 2017-08-11 | 2023-02-14 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Truncated guinea pig L-asparaginase variants and methods of use |
EP4041312A4 (en) | 2019-10-10 | 2023-12-20 | Kodiak Sciences Inc. | METHOD FOR TREATING AN EYE DISORDER |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2270029C2 (ru) * | 1999-06-25 | 2006-02-20 | Джинентех, Инк. | ГУМАНИЗИРОВАННОЕ АНТИТЕЛО, КОТОРОЕ ОБЛАДАЕТ СПОСОБНОСТЬЮ СВЯЗЫВАТЬ ErbB2 И БЛОКИРОВАТЬ АКТИВАЦИЮ ЛИГАНДОМ РЕЦЕПТОРА ErbB (ВАРИАНТЫ) И КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАКА, СОДЕРЖАЩАЯ ЭТО АНТИТЕЛО |
Family Cites Families (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US4485045A (en) | 1981-07-06 | 1984-11-27 | Research Corporation | Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4544545A (en) | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
US5567610A (en) | 1986-09-04 | 1996-10-22 | Bioinvent International Ab | Method of producing human monoclonal antibodies and kit therefor |
WO1989006692A1 (en) | 1988-01-12 | 1989-07-27 | Genentech, Inc. | Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
US5750373A (en) | 1990-12-03 | 1998-05-12 | Genentech, Inc. | Enrichment method for variant proteins having altered binding properties, M13 phagemids, and growth hormone variants |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5229275A (en) | 1990-04-26 | 1993-07-20 | Akzo N.V. | In-vitro method for producing antigen-specific human monoclonal antibodies |
DE69133476T2 (de) | 1990-08-29 | 2006-01-05 | GenPharm International, Inc., Palo Alto | Transgene Mäuse fähig zur Produktion heterologer Antikörper |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US20030206899A1 (en) | 1991-03-29 | 2003-11-06 | Genentech, Inc. | Vascular endothelial cell growth factor antagonists |
US6582959B2 (en) | 1991-03-29 | 2003-06-24 | Genentech, Inc. | Antibodies to vascular endothelial cell growth factor |
WO1994004679A1 (en) | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
ES2136092T3 (es) | 1991-09-23 | 1999-11-16 | Medical Res Council | Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados. |
ATE207080T1 (de) | 1991-11-25 | 2001-11-15 | Enzon Inc | Multivalente antigen-bindende proteine |
DE69333807T2 (de) | 1992-02-06 | 2006-02-02 | Chiron Corp., Emeryville | Marker für krebs und biosynthetisches bindeprotein dafür |
US5573905A (en) | 1992-03-30 | 1996-11-12 | The Scripps Research Institute | Encoded combinatorial chemical libraries |
EP1238986B1 (en) | 1992-10-28 | 2008-06-25 | Genentech, Inc. | Use of Vascular endothelial cell growth factor antagonists |
CA2149329C (en) | 1992-11-13 | 2008-07-15 | Darrell R. Anderson | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma |
IL117645A (en) | 1995-03-30 | 2005-08-31 | Genentech Inc | Vascular endothelial cell growth factor antagonists for use as medicaments in the treatment of age-related macular degeneration |
US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
US5739277A (en) | 1995-04-14 | 1998-04-14 | Genentech Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
IL122910A (en) | 1995-07-27 | 2002-05-23 | Genentech Inc | Stable isotonic protein formulation that has undergone lyophilization |
US5730977A (en) | 1995-08-21 | 1998-03-24 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Anti-VEGF human monoclonal antibody |
GB9603256D0 (en) | 1996-02-16 | 1996-04-17 | Wellcome Found | Antibodies |
US6100071A (en) | 1996-05-07 | 2000-08-08 | Genentech, Inc. | Receptors as novel inhibitors of vascular endothelial growth factor activity and processes for their production |
SI1787999T1 (sl) | 1997-04-07 | 2010-12-31 | Genentech Inc | Anti-VEGF protitelesa |
WO1998045331A2 (en) | 1997-04-07 | 1998-10-15 | Genentech, Inc. | Anti-vegf antibodies |
US6884879B1 (en) * | 1997-04-07 | 2005-04-26 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
US20020032315A1 (en) * | 1997-08-06 | 2002-03-14 | Manuel Baca | Anti-vegf antibodies |
CA2293829C (en) | 1997-06-24 | 2011-06-14 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for galactosylated glycoproteins |
DE69840412D1 (de) | 1997-10-31 | 2009-02-12 | Genentech Inc | Methoden und zusammensetzungen bestehend aus glykoprotein-glykoformen |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
ATE375365T1 (de) | 1998-04-02 | 2007-10-15 | Genentech Inc | Antikörper varianten und fragmente davon |
US6242195B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-06-05 | Genentech, Inc. | Methods for determining binding of an analyte to a receptor |
US6528624B1 (en) | 1998-04-02 | 2003-03-04 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
DE69942021D1 (de) | 1998-04-20 | 2010-04-01 | Glycart Biotechnology Ag | Glykosylierungs-engineering von antikörpern zur verbesserung der antikörperabhängigen zellvermittelten zytotoxizität |
PL220113B1 (pl) | 1999-01-15 | 2015-08-31 | Genentech Inc | Wariant macierzystego polipeptydu zawierającego region Fc, polipeptyd zawierający wariant regionu Fc o zmienionym powinowactwie wiązania receptora Fc gamma (FcγR), polipeptyd zawierający wariant regionu Fc o zmienionym powinowactwie wiązania noworodkowego receptora Fc (FcRn), kompozycja, wyizolowany kwas nukleinowy, wektor, komórka gospodarza, sposób otrzymywania wariantu polipeptydu, zastosowanie wariantu polipeptydu i sposób otrzymywania wariantu regionu Fc |
US6703020B1 (en) * | 1999-04-28 | 2004-03-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Antibody conjugate methods for selectively inhibiting VEGF |
CA2921260A1 (en) | 1999-12-24 | 2001-06-28 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for prolonging elimination half-times of bioactive compounds |
CN100390288C (zh) | 2000-04-11 | 2008-05-28 | 杰南技术公司 | 多价抗体及其应用 |
ES2727425T3 (es) | 2000-12-12 | 2019-10-16 | Medimmune Llc | Moléculas con semividas prolongadas, composiciones y usos de las mismas |
CA2838062C (en) | 2001-08-03 | 2015-12-22 | Roche Glycart Ag | Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity |
WO2003035835A2 (en) | 2001-10-25 | 2003-05-01 | Genentech, Inc. | Glycoprotein compositions |
US20040093621A1 (en) | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
US7361740B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-04-22 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
KR20160114727A (ko) * | 2003-05-30 | 2016-10-05 | 제넨테크, 인크. | 항-vegf 항체를 사용한 치료 |
WO2005044853A2 (en) | 2003-11-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc. | Anti-vegf antibodies |
US20050106667A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
US20060009360A1 (en) | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Robert Pifer | New adjuvant composition |
US20070065449A1 (en) * | 2005-09-16 | 2007-03-22 | Claire Verschraegen | Method of treating cancer, especially soft tissue sarcoma utilizing gemcitabine in combination with docetaxel and anti-VEGF therapy (bevacizumab) |
US20100112077A1 (en) * | 2006-11-06 | 2010-05-06 | Abraxis Bioscience, Llc | Nanoparticles of paclitaxel and albumin in combination with bevacizumab against cancer |
TWI580694B (zh) * | 2007-11-30 | 2017-05-01 | 建南德克公司 | 抗-vegf抗體 |
-
2010
- 2010-08-11 NZ NZ598131A patent/NZ598131A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-08-11 JP JP2012524835A patent/JP6088246B2/ja active Active
- 2010-08-11 CN CN2010800464523A patent/CN102573909A/zh active Pending
- 2010-08-11 SG SG2013073556A patent/SG194395A1/en unknown
- 2010-08-11 RU RU2012109932/15A patent/RU2576027C2/ru active
- 2010-08-11 SG SG2012010377A patent/SG178419A1/en unknown
- 2010-08-11 CA CA2771086A patent/CA2771086A1/en not_active Abandoned
- 2010-08-11 MX MX2012001745A patent/MX336476B/es unknown
- 2010-08-11 BR BR112012003346A patent/BR112012003346A2/pt active Search and Examination
- 2010-08-11 AR ARP100102939 patent/AR077848A1/es unknown
- 2010-08-11 TW TW099126812A patent/TWI451875B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-08-11 EP EP16171215.3A patent/EP3090758A1/en not_active Withdrawn
- 2010-08-11 WO PCT/US2010/045147 patent/WO2011022264A1/en active Application Filing
- 2010-08-11 US US12/854,711 patent/US20110047103A1/en not_active Abandoned
- 2010-08-11 EP EP10747115A patent/EP2464381A1/en not_active Withdrawn
- 2010-08-11 TW TW102139989A patent/TW201431558A/zh unknown
- 2010-08-11 KR KR1020127006656A patent/KR20120107069A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-08-11 AU AU2010284446A patent/AU2010284446A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-02-09 IL IL218007A patent/IL218007A0/en unknown
- 2012-02-10 ZA ZA2012/00998A patent/ZA201200998B/en unknown
- 2012-02-14 CL CL2012000387A patent/CL2012000387A1/es unknown
- 2012-02-14 CR CR20120076A patent/CR20120076A/es unknown
- 2012-02-20 CO CO12029506A patent/CO6612209A2/es unknown
- 2012-03-12 MA MA34681A patent/MA33579B1/fr unknown
-
2014
- 2014-11-17 US US14/543,588 patent/US20150071924A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-12-10 JP JP2015240828A patent/JP2016117718A/ja active Pending
-
2016
- 2016-05-09 AU AU2016202976A patent/AU2016202976A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2270029C2 (ru) * | 1999-06-25 | 2006-02-20 | Джинентех, Инк. | ГУМАНИЗИРОВАННОЕ АНТИТЕЛО, КОТОРОЕ ОБЛАДАЕТ СПОСОБНОСТЬЮ СВЯЗЫВАТЬ ErbB2 И БЛОКИРОВАТЬ АКТИВАЦИЮ ЛИГАНДОМ РЕЦЕПТОРА ErbB (ВАРИАНТЫ) И КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАКА, СОДЕРЖАЩАЯ ЭТО АНТИТЕЛО |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
MILLER K.D. et al. Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2005 Feb 1; 23(4): 792-799 [Найдено 04.12.2014] [он-лайн]. Найдено из Интернет: URL: http://jco.ascopubs.org/content/23/4/792. O'SHAUGHNESSY J.A. et al. RiBBON 1 and RiBBON 2: phase III trials of bevacizumab with standard chemotherapy for metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer. 2008 Aug; 8(4): 370-373. GERBER H.P. et al. Pharmacology and pharmacodynamics of bevacizumab as monotherapy or in combination with cytotoxic therapy in preclinical studies. Cancer Res. 2005 Feb 1; 65(3): 671-680 [найдено 09.12.2014]. Найдено из Интернет: URL: http://cancerres.aacrjournals.org/content/65/3/671.full.pdf+html. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2754369C2 (ru) * | 2016-03-02 | 2021-09-01 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Конъюгаты антитело-лекарственное средство на основе эрибулина и способы применения |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW201109032A (en) | 2011-03-16 |
US20150071924A1 (en) | 2015-03-12 |
EP2464381A1 (en) | 2012-06-20 |
JP6088246B2 (ja) | 2017-03-01 |
TW201431558A (zh) | 2014-08-16 |
JP2013501801A (ja) | 2013-01-17 |
US20110047103A1 (en) | 2011-02-24 |
AU2016202976A1 (en) | 2016-05-26 |
SG194395A1 (en) | 2013-11-29 |
MA33579B1 (fr) | 2012-09-01 |
MX336476B (es) | 2016-01-20 |
RU2012109932A (ru) | 2013-09-20 |
ZA201200998B (en) | 2013-05-29 |
CO6612209A2 (es) | 2013-02-01 |
AR077848A1 (es) | 2011-09-28 |
IL218007A0 (en) | 2012-04-30 |
CL2012000387A1 (es) | 2012-10-05 |
KR20120107069A (ko) | 2012-09-28 |
JP2016117718A (ja) | 2016-06-30 |
AU2010284446A1 (en) | 2012-03-08 |
TWI451875B (zh) | 2014-09-11 |
CN102573909A (zh) | 2012-07-11 |
CA2771086A1 (en) | 2011-02-24 |
CR20120076A (es) | 2012-05-29 |
SG178419A1 (en) | 2012-04-27 |
BR112012003346A2 (pt) | 2016-11-16 |
NZ598131A (en) | 2014-08-29 |
EP3090758A1 (en) | 2016-11-09 |
WO2011022264A1 (en) | 2011-02-24 |
MX2012001745A (es) | 2012-03-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210093715A1 (en) | Anti-angiogenesis therapy for the treatment of breast cancer | |
US20110206662A1 (en) | Anti-angiogenesis therapy for the treatment of ovarian cancer | |
US20100266589A1 (en) | Adjuvant cancer therapy | |
US20200148756A1 (en) | Anti-angiogenesis therapy for the treatment of previously treated breast cancer | |
AU2016202976A1 (en) | Anti-angiogenesis therapy for the treatment of previously treated breast cancer | |
US20220195027A1 (en) | Anti-angiogenesis therapy for the treatment of previously treated breast cancer | |
AU2017200300A1 (en) | Use of anti-VEGF antibody in combination with chemotherapy for treating breast cancer |