TW202237177A - 通過globo 系列抗原的免疫調節之主動式癌症免疫療法 - Google Patents

通過globo 系列抗原的免疫調節之主動式癌症免疫療法 Download PDF

Info

Publication number
TW202237177A
TW202237177A TW110143101A TW110143101A TW202237177A TW 202237177 A TW202237177 A TW 202237177A TW 110143101 A TW110143101 A TW 110143101A TW 110143101 A TW110143101 A TW 110143101A TW 202237177 A TW202237177 A TW 202237177A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
cancer
obi
globo
weeks
study
Prior art date
Application number
TW110143101A
Other languages
English (en)
Inventor
賴明添
歐建志
游丞德
陳怡如
李威漢
楊爵豪
曹俊彥
謝昌霖
蔡承恩
Original Assignee
台灣浩鼎生技股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 台灣浩鼎生技股份有限公司 filed Critical 台灣浩鼎生技股份有限公司
Publication of TW202237177A publication Critical patent/TW202237177A/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001169—Tumor associated carbohydrates
    • A61K39/001173—Globo-H
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/45—Transferases (2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/646—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the entire peptide or protein drug conjugate elicits an immune response, e.g. conjugate vaccines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y204/00—Glycosyltransferases (2.4)
    • C12Y204/02—Pentosyltransferases (2.4.2)
    • C12Y204/02036—NAD(+)--diphthamide ADP-ribosyltransferase (2.4.2.36)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55544—Bacterial toxins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55577—Saponins; Quil A; QS21; ISCOMS
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/80—Vaccine for a specifically defined cancer
    • A61K2039/86—Lung
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)

Abstract

本文揭示提供針對癌症患者的主動式免疫療法的方法，其包含施加針對Globo系列抗原（即Globo H、SSEA-3及SSEA-4）的疫苗。特定而言，該方法包含在癌症患者中施加Globo H-CRM197（OBI-833/821）。本文揭示也提供選擇適合作為免疫療法的治療對象的癌症患者的方法。示例性免疫反應的特性在於可降低疾病嚴重程度，包括但不限於預防疾病、延遲疾病發作、降低症狀的嚴重程度、降低發病率、及延遲死亡率。

Description

通過GLOBO系列抗原的免疫調節之主動式癌症免疫療法
本發明涉及一種癌症患者的免疫療法，其包含向患者施加針對Globo系列抗原（Globo H、SSEA-4及SSEA-3）的免疫治療劑。
癌症免疫療法
細胞免疫學及腫瘤-宿主免疫相互作用方面的最新進展已導致開發出基於免疫能夠減小轉移性癌症患者的腫瘤尺寸的有效療法。目前，癌症免疫療法有三種主要方法：藉由刺激效應細胞及/或抑制調節細胞來非特異性刺激免疫反應、增強特異性抗腫瘤反應的主動免疫（稱作癌症疫苗）、以及被動轉移具有抗腫瘤活性的抗腫瘤抗體或活化免疫細胞（也稱作過繼免疫療法）（DeVita等人，2008）。
癌症免疫療法基於如下的理論，即當被適當訓練的免疫系統處理並呈現給該免疫系統時，腫瘤特異性抗原可被識別。惡性細胞通常的特徵是在其細胞表面上出現大且不尋常的蛋白及碳水化合物模體，這將這些細胞與其正常細胞對應體區分開來（Rabinovich等人，1994）。藉由免疫系統的細胞或體液效應物識別的腫瘤相關抗原鑑定為癌症療法開闢新的前景。過去二十年，若干單株抗體已提供足夠的效力及安全性數據而得以獲得癌症被動式免疫療法的監管部門批准。這些包括依決洛單抗（edrecolomab，Mab 17-1A）、利妥昔單抗（rituximab，抗CD20）、曲妥珠單抗（trastuzumab，Herceptin）、吉妥珠單抗奧唑米星（gemtuzumab zogamicin，Mylotarg）、及阿侖單抗（alemtuzumab，CAMPATH-1，抗CD52）。
近來，抗GD2的嵌合單株抗體ch14.18已顯示在III期試驗中可提高高風險神經母細胞瘤患者的存活率，這使其成為第一個靶向碳水化合物抗原的有效抗癌抗體（Yu等人，2010）。除了使用這些單株抗體的被動式免疫療法外，人類癌症的主動式免疫療法為靶向肽以及碳水化合物腫瘤相關抗原的快速發展的實驗領域。生物技術及製藥行業最近才成功開發出癌症疫苗。2006年，Gardasil在美國獲得批准，且其為第一個針對引起子宮頸癌及尖銳濕疣的人類乳頭瘤病毒的癌症預防性疫苗。2007年7月，Northwest Biotherapeutics的個人化腦癌治療性疫苗（DCVax ®-Brain）在瑞士獲得批准。2009年4月，俄羅斯衛生部門頒發在處於疾病復發的中等風險的腎癌患者的治療中使用Oncophage ®（vitespen）的登記證（http://www.antigenics.com/news/2008/0408.phtml）。這些成功的個案令人鼓舞，再次肯定了Globo H作為固態腫瘤（諸如乳癌、胃癌、肺癌、大腸直腸癌、卵巢癌、胰臟癌及可能的其他癌症類型）的免疫療法標靶的發展。
在輔助免疫試驗中，主要標靶為「最小殘留病」，其由少量腫瘤細胞或早期微轉移組成，這些在所有殘留腫瘤表觀切除後可能持續很長時間（Zhang等人，1996；Zhang等人，1997a；Zhang等人，1997b；Zhang等人，1998）。使用治療性疫苗的主動式免疫療法為靶向最小殘留病並防止復發的良好策略，其藉由誘導針對腫瘤抗原的足夠效價的抗體以從腹腔、血液及淋巴系統中清除殘留腫瘤細胞，並抑制微轉移。然而，癌症患者中對癌症抗原的免疫反應受到抑制（Sotomayor等人，1996；Pawelec等人，1997；Khong及Restifo，2002）。在過去數年，已開發出合成模擬天然癌抗原的方法（Musselli等人，2001），這些抗原與作為載體的有效免疫原共軛，並與作為佐劑的免疫刺激分子共同施加，其可以可靠地引起免疫反應。
許多藉由以人類腫瘤細胞使小鼠免疫而獲得的更多腫瘤限制性單株抗體已針對在細胞表面表現的碳水化合物抗原（Menard等人，1983；Zhang等人，1997a）。細胞表面碳水化合物為正常發育及分化的不同階段的特徵；在這些過程中，不同的碳水化合物以組織及細胞特異性的方式表現。若干碳水化合物抗原（Livingston，1995a；Livingston等人，1997；Livingston及Ragupathi，1997）已證明為免疫療法的有望標靶。針對共軛到免疫刺激分子的碳水化合物抗原的免疫導致體液抗體反應，主要為IgM抗體反應。這些抗體已知藉由網狀內皮系統（調理作用）誘導補體依賴性細胞毒性（CDC）、發炎、及腫瘤細胞的吞噬作用。
除了CDC之外，人類中的亞型IgG1及IgG3的IgG抗體也可誘導抗體依賴性細胞媒介的細胞毒性（ADCC）。彼等非常適合於根除殘留的腫瘤細胞及全身或腹膜內微轉移，這些都已在各種小鼠實驗中得到充分證明。碳水化合物抗原已被選為主動式免疫療法的標靶，包括Globo H（Ragupathi等人，1997；Slovin等人，1999；Allen等人，2001；Gilewski等人2001）、GM2（White等人，1991；Livingston等人，1994a；Livingston等人，1994b；Livingston，1995b；Helling等人，1995；Chapman等人，2000a；Chapman等人，2000b）、GD2（Livingston，1998）、GD3（Helling等人，1994；McCaffery等人，1996；Ragupathi等人，2000）、sTn（MacLean等人，1993；Longenecker等人，1993；Longenecker等人，1994；Sandmaier等人，1999）、及Tn（Allen等人，2001）。
唾液酸化的Tn（sTn）為雙醣腫瘤相關抗原，其在許多人類癌細胞上的MUC1黏蛋白上表現，且與更惡性的疾病有關。Theratope ®疫苗（加拿大Alberta的Edmonton的Biomira，Inc.，及德國Darmstadt的Merck KGaA）為一種癌症疫苗，其由與鑰孔血藍蛋白（KLH）共軛的合成STn抗原與源自細菌的免疫刺激劑（佐劑）Detox TM結合組成。在1,030名患有轉移性乳癌的女性中，Theratope ®疫苗（sTn-KLH）對KLH進行的III期試驗顯示，Theratope ®疫苗耐受性良好，具有最小毒性。最常見的不良反應為注射部位的硬結及紅斑。雖然此試驗的結果不滿足疾病惡化時間及整體存活率的主要終點，然而隨後的事後分析顯示，接受內分泌及Theratope ®疫苗同時治療的女性與單獨接受內分泌治療的女性相比，具有顯著的整體存活率優勢（Ibrahim等人，2013）。
本發明有用的聚醣包括腫瘤相關碳水化合物抗原（TACA）。細胞表面鞘醣脂（GSL）Globo H為在一系列癌細胞株上高度表現的抗原性碳水化合物家族的成員。其他可用於本發明的Globo H鞘醣脂類似物可為SSEA-3（或Gb5）、SSEA-4、Gb3、或Gb4。圖1（A）表明GSL在訊號傳導、細胞串擾（cross-talk）及細胞黏附中的作用。另外，圖1（B）顯示Globo系列抗原的合成途徑（Zhang等人，2019）。
固態腫瘤中的Globo H表現
癌細胞含有獨特的腫瘤相關碳水化合物抗原（TACA），這些抗原在大多數宿主細胞表面並不常見。細胞表面碳水化合物抗原的表現程度通常在致癌轉化時顯著增加（Zhang等人，1997a；Zhang等人，1997b）。因此，TACA為治療某些形式的癌症提供靶向免疫療法的潛力。在TACA中，人們對Globo H（醣脂的末端六醣部分）的免疫原性潛力產生了極大的興趣。Globo H在乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、胃癌、大腸癌、胰臟癌、肺癌、及前列腺癌等上皮癌中高度表現（Zhang等人，1997b）；其在癌細胞表面表現為醣脂，也可能表現為醣蛋白（Miotti等人，1989）。圖2顯示Globo H在致癌轉化中起重要作用，諸如促進免疫抑制、血管生成或腫瘤存活訊號傳導。
Globo H也在某些正常的管腔表面以較低的程度表現（Zhang等人，1998）。然而，抗原主要位於分泌邊界的頂端細胞，這是免疫監視似乎不能達到的位置。在以下討論的I期試驗中，一旦抗體被激發，那麼在正常上皮組織分泌邊界表現的Globo H抗原既不誘導耐受性，也不誘導自體免疫，這表明抗原與免疫系統隔離。
最近的研究表明Globo H及Globo系列階段特異性胚胎抗原3（SSEA-3）及階段特異性胚胎抗原4（SSEA-4）在上皮癌細胞及相應的癌幹細胞上表現（Chang等人，2008b；Lou等人，2014）。SSEA-3（Gb5）為Globo H的五醣前驅物，且也稱作階段特異性胚胎抗原SSEA-3。直到最近，SSEA-3及SSEA-4才被認為是人類胚胎幹細胞的標記，其只能在胚胎發育階段的幹細胞中觀察到（Chang等人，2008b；Lou等人，2014）。Globo H、SSEA-3及SSEA-4在癌幹細胞上的發現表明，原則上，Globo H蛋白共軛免疫療法不僅靶向癌細胞，且還靶向癌幹細胞以進行根除。同一研究也揭示在25/41（61.0%）乳癌標本中Globo H的表現，以及在31/40（77.5%）各種腫瘤中SSEA-3的表現（Chang等人，2008a）。圖3顯示Globo H在多種上皮癌細胞株中表現，且Globo H表現程度為25%到100%。
值得注意的是，與Globo H類似，正常組織中SSEA-3及SSEA-4的表現主要位於上皮細胞的分泌邊界（Chang等人，2008b），在此邊界進入免疫系統受到限制。以Globo H-KLH及Globo H-CRM197對小鼠進行免疫可誘導與Globo H、SSEA-3及SSEA-4反應的抗體，這表明基於Globo H的疫苗將靶向表現Globo H、SSEA-3及SSEA-4的腫瘤細胞（Huang等人，2013）。
近期數據顯示，Globo H、SSEA-3及SSEA-4（所謂的Globo系列TACA）在來自各種固態腫瘤類型的人類癌症標本上高度表現。這些數據顯示Globo H在73/80（91.3%）乳癌標本中的表現、SSEA-3在79/79（100%）腫瘤中的表現、以及SSEA-4在80/80（100%）中的表現（台灣的A.Yu博士，未發表的數據）。此研究也顯示Globo H在71/74（95.9%）中的表現、SSEA-3在76/79（96.2%）中的表現、以及SSEA-4在72/81（88.9%）胃癌標本中的表現。另外，數據也揭示肺癌樣本中Globo系列的高度表現，其中分析的樣本中，Globo H在61/61（100%）中表現、SSEA-3在62/63（98.4%）中表現、以及SSEA-4在61/62（98.4%）中表現。（數據由台灣長庚紀念醫院的A.Yu博士提交發表）
在14種腫瘤類型的134個人類癌細胞株中，在88/134（65.7%）中檢測到Globo H表現、在38/134（28.4%）中檢測到SSEA-3表現、以及在96/134（71.6%）中檢測到SSEA-4表現，包括Globo H在14/23（60.9%）乳癌、13/20（65.0%）肺癌、6/6（100%）胃癌、6/7（85.7%）大腸癌、6/8（75.0%）胰臟癌及2/2（100%）食道癌細胞株中的表現（Lou等人，2014）。
在此I期臨床試驗中，所提出的計畫為招募患有晚期/轉移性無法治癒的胃癌、乳癌、大腸直腸癌或肺癌的個體，並隨後評估在Globo系列TACA中的表現程度。
因此，本文揭示基於Globo系列抗原在廣譜癌症中異常表現，但在正常細胞中不異常表現的發現。表現Globo系列抗原的癌症包括但不限於肉瘤、皮膚癌、白血病、淋巴瘤、腦癌、神經膠質母細胞瘤、肺癌、乳癌、口腔癌、頭頸癌、鼻咽癌、食道癌、胃癌、肝癌、膽管癌、膽囊癌、膀胱癌、胰臟癌、腸癌、大腸直腸癌、腎癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、睪丸癌、頰黏膜癌、口咽癌、喉癌、及前列腺癌。
本文揭示的方面及具體實施例提供藉由免疫療法治療患有癌症的個體的方法，其包含向有需要其的個體施加可用於誘導/調節免疫反應（IgG及/或IgM）的Globo系列抗原靶向免疫原性劑（例如，OBI-833/OBI-821），該方法包含藉由調節Globo系列抗原相互作用來改善存活率（包括整體存活率及/或無惡化存活率），從而改善個體的存活率。部分治療組合物被設想用作癌症疫苗，藉由免疫系統增強本體保護自身的天然能力，使其免受損傷或異常細胞（諸如癌細胞）引起的危險。
在一方面，本文揭示提供一種治療個體的晚期/轉移性胃癌、肺癌、大腸直腸癌或乳癌之方法，其包含向有需要其的個體施加治療有效劑量的Globo系列抗原疫苗及/或與Globo系列抗原疫苗交叉反應。
在一具體實施例中，本文揭示提供一種方法，其中Globo系列抗原疫苗包含與載體蛋白共軛的Globo系列抗原。
在一具體實施例中，本文揭示提供一種方法，其中所選擇的Globo系列抗原為Globo H。
在一具體實施例中，本文揭示提供一種方法，其中載體蛋白包含DT-CRM 197（白喉毒素交叉反應物質197）。
在一具體實施例中，本文揭示提供一種方法，其中Globo系列抗原疫苗是作為醫藥組合物施加。
在一具體實施例中，本文揭示提供一種方法，其中醫藥組合物包含OBI-833/OBI-821。
在一具體實施例中，免疫原性劑可包括OBI-833及相關變體。
在某些具體實施例中，免疫反應可包括：針對Globo H系列抗原/腫瘤的IgG（包括亞型IgG1、IgG2、IgG3、IgG4）、IgM、CTL（細胞毒性淋巴球）。
本發明涉及用於患有疾病（諸如癌症或傳染病）的個體的免疫療法的方法，該方法包含向個體施加包含治療有效量的化合物或試劑的組合物，該化合物或試劑加強內源性免疫反應（刺激內源性反應的活化或禁止內源性反應的抑制）。更特定而言，本文揭示提供用於加強患有癌症的個體中的內源性免疫反應以便由此治療患者的方法，該方法包含向個體施加治療有效量的免疫原性劑。 縮寫清單及術語定義ADCC：抗體依賴性細胞媒介的細胞毒性 AE：不良事件 ALC：絕對淋巴球數 ALK：間變性淋巴瘤激酶 ALT（SGPT）：血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶 ANCA：抗嗜中性白血球細胞質抗體 AST（SGOT）：血清麩胺酸草醯乙酸轉胺酶 BUN：血液尿素氮 CDC：補體依賴性細胞毒性 CA：癌抗原 CEA：癌胚抗原 CNS：中樞神經系統 CR：完全反應 CRF：個案報告表 CRM197：白喉毒素（DT）的活性及無毒形式，稱作交叉反應物質197 CT：電腦斷層掃描 CTC：循環性腫瘤細胞 CTCAE：不良事件的通用術語標準 CYFRA 21-1：細胞角蛋白片段21-1 DLT：劑量限制性毒性 ECG：心電圖 ECOG：美國東岸癌症臨床研究合作組織 EF：射血分數 EGFR：表皮生長因子受體 ESR：紅血球沉降率 FACS：螢光流式細胞分選 FDA：食品藥物管理署 Gb5：Globo H前驅物Gb5，也稱作階段特異性胚胎抗原3（SSEA-3） GCSF：顆粒性白血球集落刺激因子 GM-CSF：顆粒性白血球巨噬細胞集落刺激因子 HBV：B型肝炎病毒 HCC：肝細胞癌 HCV：C型肝炎病毒 HIV：人類免疫不全病毒 ICF：知情同意書 ICH-GCP：國際協調會議-良好臨床規範 IHC：免疫組織化學 IRB：機構審議委員會 KLH：鑰孔血藍蛋白 LDH：乳酸去氫酶 LVEF：左心室射血分數 mAb：單株抗體 MRI：磁振造影 MSKCC：紀念斯隆—凱特琳（Sloan Kettering）癌症中心 MUGA：多門控採集掃描 NCI：國家癌症研究所 NK cell：自然殺手細胞 NKT cell：自然殺手T細胞 NOAEL：未觀察到不良反應程度 NSCLC：非小細胞肺癌 OS：整體存活率 PBS：磷酸鹽緩衝液 PD：疾病惡化 PD-1：程序性死亡-1 PD-L1：程序性死亡-配體1 PET：正子斷層造影 PR：部分反應 RBC：紅血球數 RECIST：固態腫瘤的反應評價標準 RF：類風濕因子 SAE：嚴重不良事件 SC：皮下 SD：病情穩定 SOP：標準作業程序 SSEA：階段特異性胚胎抗原 SSEA-3：Globo H前驅物Gb5，也稱作階段特異性胚胎抗原-3 SSEA-4：唾液酸化的Gb5，也稱作階段特異性胚胎抗原-4 TKI：酪胺酸激酶抑制劑 ULN：正常值上限 WBC：白血球數 WHO：世界衛生組織 定義
「基線值」是指每個參數的基線值被定義為在研究藥物的第一次給藥之前的最後一次未遺漏評估。
「研究結束」是指研究藥物的最後一次皮下給藥後的12周（劑量遞增階段）或24周（族群擴展階段）。
「招募的個體」是指所有被認為有資格參與臨床研究、簽署ICF、且可進行資格篩選的個體。
「篩選的個體」是指所有簽署ICF並接受篩選評估以檢查其是否具有資格參與臨床研究的個體。
「研究性藥品（IMP）」是指「在臨床試驗中被測試或用作參考的活性物質或安慰劑的醫藥形式，包括以下產品：已獲得上市許可但以不同於許可的方式使用或組裝（配製或包裝）、或當用於未經許可的指示、或當用於獲得有關許可形式的進一步訊息」[根據EC指令2001/20/EC在第2條（d）中IMP的定義]。
如本文所用，「施加」是指可包括以下特徵的施加方案的具體實施例：1）施加疫苗兩次或更多次（例如，3、4、5、6、7、8、9、10次或更多次）；2）每次施加都會增加免疫反應（請見上文）[效價-IgG及/或IgM Ab的量，及/或增加親和力/結合力；使抗體誘導至Globo H抗原共軛物的Globo H部分的較少免疫原性位點（例如，Globo H抗原在共軛物中可能較不易接近的部分）]。
如本文所用，「治療」涉及試圖改變被治療的個體或細胞的自然過程的臨床介入，且可為了預防或在臨床病理學期間進行。治療的期望效果包括預防疾病的發生或復發、減輕症狀、減弱疾病的任何直接或間接病理後果、預防或減少發炎及/或組織/器官損傷、降低疾病惡化的速度、改善或減輕疾病狀態、以及緩解或改善預後。在一些具體實施例中，本發明的抗體用於延遲疾病或病症的發展。
「有效量」涉及在必要的劑量及時間段內有效實現期望的治療或預防結果的量。
本發明的物質/分子的「治療有效量」可根據諸如個體的疾病狀態、年齡、性別及體重，以及物質/分子在個體中引起期望反應的能力等因素而變化。治療有效量也是物質/分子的任何毒性或有害作用被治療有益作用超過的量。「預防有效量」涉及在必要的劑量及時間段內有效實現期望預防結果的量。通常，但並非必須，由於在疾病之前或在疾病的早期階段在個體中使用預防劑量，因此預防有效量將小於治療有效量。
「不良事件」（AE）毒性將根據美國NCI的常見毒性標準來測量，該標準為第4版，由國家癌症研究所的癌症治療評估計畫所開發。不可接受的毒性的標準應包括任何≥4級毒性，但局部皮膚反應、發熱、發冷、出汗、蕁痲疹、及/或瘙癢除外，因為這些為抗體/佐劑施加的常見副作用為可逆的且藉由支持性管理來控制。理論上，可能會發生表現為皮膚、關節、腎或其他表現的免疫複合疾病，但在未曾預先接觸過小鼠蛋白的情況下，這些疾病應屬罕見。這些將成為受影響的個體中停止治療的指示，但新個體的增加可能會繼續。不良事件為從隨機化之日起，以及從隨機化之日起兩年內繼續在追蹤期的個體經歷的任何身體或臨床變化的疾病，無論是否被認為與研究藥物的使用有關。這包括新疾病的發作及原有病況的惡化。對於在治療期間退出治療的個體，應當在研究治療的最後一次施加後28天記錄不良事件（OBI-822/OBI-821或對照組）。
「抗體」（Ab）及「免疫球蛋白」（Ig）為具有相同結構特徵的醣蛋白。雖然抗體對特定抗原表現出結合特異性，但免疫球蛋白包括抗體及其他大體上缺乏抗原特異性的類抗體分子。例如，後一種多肽由淋巴系統以低濃度產生，而由骨髓瘤以增加的濃度產生。「抗體」及「免疫球蛋白」等詞在最廣泛的意義上可互換使用，且包括單株抗體（例如，全長或完整的單株抗體）、多株抗體、單價抗體、多價抗體、多特異性抗體（例如，雙特異性抗體，只要其表現出所需的生物活性即可），且也可包括某些抗體片段（如本文更詳細描述的）。抗體可為嵌合的、人類的、人源化的、及/或親和力成熟的。
「可變」及「互補決定區」（CDR）
「可變」乙詞涉及如此事實，即可變結構域的某些部分在抗體之間的序列差異很大，且用於每個特定抗體對其特定抗原的結合及特異性。然而，可變性並非均勻分佈在抗體的整個可變結構域。其集中在輕鏈及重鏈可變結構域中稱作互補決定區（CDR）或高度變異區的三個區段中。可變結構域的更高度保守的部分稱作框架（FR）。天然重鏈及輕鏈的可變結構域各自包含四個FR區，主要採用由三個CDR連接的β-摺疊構型，該等CDR形成環連接，且在一些情況下形成β-摺疊結構的一部分。每條鏈中的CDR由FR區緊密地連接在一起，且與來自另一條鏈的CDR一起促成抗體的抗原結合位點的形成（請參見Kabat等人，免疫學目標蛋白的序列（Sequences of Proteins of Immunological Interest），第五版，國家衛生院，貝塞斯達，馬里蘭州，1991）。恆定結構域不直接參與抗體與抗原的結合，但表現出各種效應子功能，諸如抗體參與抗體依賴性細胞毒性。木瓜蛋白酶消化抗體產生兩個相同的抗原結合片段，稱作「Fab」片段，每個片段具有一個抗原結合位點，以及一個殘餘的「Fc」片段，其名稱反映出其容易結晶的能力。胃蛋白酶處理產生具有兩個抗原結合位點且仍能交聯抗原的F（ab’）2片段。
「Fv」為含有完整抗原識別及抗原結合位點的最小抗體片段。在雙鏈Fv種類中，此區域由緊密、非共價締合的一個重鏈可變結構域及一個輕鏈可變結構域的二聚體組成。在單鏈Fv種類中，一個重鏈可變結構域及一個輕鏈可變結構域可藉由柔性肽接頭共價連接，使得輕鏈及重鏈可在類似於雙鏈Fv種類的「二聚體」結構中締合。正是在這種構型中，每個可變結構域的三個CDR相互作用以在VH-VL二聚體的表面上定義出抗原結合位點。六個CDR共同賦予抗體抗原結合特異性。然而，即使是單個可變結構域（或僅包含抗原特異性的三個CDR的半個Fv）也具有識別及結合抗原的能力，儘管親和力低於整個結合位點。
Fab片段也含有輕鏈的恆定結構域及重鏈的第一恆定結構域（CH1）。Fab’片段與Fab片段的區別在於，在重鏈CH1結構域的羧基末端加入了若干殘基，包括來自抗體鉸鏈區的一或多個半胱胺酸。Fab’-SH在本文中是指恆定結構域的半胱胺酸殘基帶有游離硫醇基的Fab’。F（ab’）2抗體片段最初是作為Fab’片段對產生的，片段對之間具有鉸鏈半胱胺酸。
來自任何脊椎動物物種的抗體（免疫球蛋白）的「輕鏈」可基於其恆定結構域的胺基酸序列而被指定為兩種明顯不同的類型之一，稱作kappa（κ）及lambda（λ）。
根據其重鏈恆定結構域的胺基酸序列，抗體（免疫球蛋白）可分為不同的種類。有以下五大類免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且這些中的若干個可進一步分為亞型（同型），例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。對應於不同類免疫球蛋白的重鏈恆定結構域分別被稱作α、δ、ε、γ及μ。不同類型免疫球蛋白的次單元結構及三維構型為眾所周知，且在例如Abbas等人，細胞與分子免疫學，第四版（2000）中有一般性描述。抗體可為藉由抗體與一或多個其他蛋白或肽的共價或非共價締合而形成的較大融合分子的一部分。
如本文所用，「分離的抗體」可包括「分離的」抗體，其是已從其天然環境的組分中鑑定及分離及/或回收的抗體。其天然環境的汙染成分為干擾抗體的研究、診斷或治療用途的物質，且可能包括酶、激素及其他蛋白或非蛋白溶質。在一具體實施例中，抗體將被純化至：（1）大於抗體重量的95%，例如藉由例如勞立法（Lowry method）測定，且在一些具體實施例中大於99%重量；（2）足以藉由使用例如旋杯式測序儀獲得至少15個N末端或內部胺基酸序列的殘基的程度；或（3）藉由SDS-PAGE在還原或非還原條件下使用例如考馬斯亮藍或銀染的均質。分離的抗體包括重組細胞內原位的抗體，這是因為抗體天然環境的至少一種成分將不存在。然而，通常情況下，分離的抗體將藉由至少一個純化步驟來製備。
本文所用的「單株抗體」（mAb）乙詞涉及從基本上均質的抗體群獲得的抗體，例如，除了可能以少量存在的天然發生的突變之外，構成群體的各個抗體是相同的。因此，修飾語「單株」表示抗體的特徵為不屬於離散抗體的混合物。此類單株抗體通常包括包含結合標靶的多肽序列的抗體，其中標靶結合多肽序列藉由包括從多個多肽序列中選擇單個標靶結合多肽序列的方法獲得。例如，選擇過程可為從多個株中，諸如雜交瘤株、噬菌體株或重組DNA株的集合中選擇獨特的株。應當理解，所選擇的標靶結合序列可進一步改變，例如提高對標靶的親和力、使標靶結合序列人源化、提高其在細胞培養物中的產量、降低其體內免疫原性、產生多特異性抗體等，且包含改變的標靶結合序列的抗體也是本發明的單株抗體。與通常包括針對不同決定位（表位）的不同抗體的多株抗體製劑相反，單株抗體製劑的每個單株抗體針對抗原上的單個決定位。除了其特異性之外，單株抗體製劑的優勢在於其通常不被其他免疫球蛋白汙染。修飾語「單株」表示抗體的特徵是從基本上均質的抗體群獲得，且不應解釋為需要藉由任何特定方法產生抗體。例如，根據本發明使用的單株抗體可藉由多種技術製備，包括例如雜交瘤方法（例如，Kohler等人，Nature，256: 495（1975）；Harlow等人，Antibodies: A Laboratory Manual，（Cold Spring Harbor Laboratory Press，2nd ed. 1988）；Hammerling等人，in: Monoclonal Antibodies and T-Cell hybridomas 563-681（Elsevier，N.Y.，1981））、重組DNA方法（請參見例如美國專利號4,816,567）、噬菌體展示技術（請參見例如，Clackson等人，Nature，352: 624-628（1991）；Marks等人，J. Mol. Biol. 222: 581-597（1992）；Sidhu等人，J. Mol. Biol. 338（2）: 299-310（2004）；Lee等人，J. Mol. Biol. 340（5）: 1073-1093（2004）；Fellouse，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101（34）: 12467-12472（2004）；及Lee等人，J. Immunol. Methods 284（1-2）: 119-132（2004））、以及用於在具有部分或全部人類免疫球蛋白基因座或編碼人類免疫球蛋白序列的基因的動物中產生人類或人類樣抗體的技術（請參見例如，WO98/24893；WO96/34096；WO96/33735；WO91/10741；Jakobovits等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551（1993）；Jakobovits等人，Nature 362: 255-258（1993）；Bruggemann等人，Year in Immunol. 7:33（1993）；美國專利號5,545,807；5,545,806；5,569,825；5,625,126；5,633,425；5,661,016；Marks等人，Bio. Technology 10: 779-783（1992）；Lonberg等人，Nature 368: 856-859（1994）；Morrison，Nature 368: 812-813（1994）；Fishwild等人，Nature Biotechnol. 14: 845-851（1996）；Neuberger， Nature Biotechnol. 14: 826（1996）、以及Lonberg和Huszar，Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93（1995））。
「人類單株抗體」（HuMAb）：「人類單株抗體」為具有與由人類產生的抗體的胺基酸序列相對應的胺基酸序列及/或已使用如本文揭示的任何製備人類抗體的技術製備的mAb。人類抗體的這種定義明確排除包含非人類抗原結合殘基的人源化抗體。
「人源化抗體」：非人類（例如，鼠）抗體的人源化形式為含有源自非人類免疫球蛋白的最小序列的嵌合抗體。在一具體實施例中，人源化抗體為人類免疫球蛋白（受體抗體），其中來自受體的高度變異區的殘基被來自非人類物種（供體抗體）的高度變異區的殘基替代，該等非人類物種諸如為小鼠、大鼠、兔或非人類靈長類動物，其具有所需的特異性、親和力及/或能力。在一些情況下，人類免疫球蛋白的框架區（FR）殘基被相應的非人類殘基取代。另外，人源化抗體可包含在受體抗體或供體抗體中未發現的殘基。進行這些修飾以進一步改進抗體性能。一般而言，人源化抗體將包含基本上所有的至少一個，通常為兩個可變結構域，其中所有或基本上所有的高度變異環對應於非人類免疫球蛋白的那些，且所有或基本上所有的FR為人類免疫球蛋白序列的那些。人源化抗體任選地也將包含免疫球蛋白恆定區（Fc）的至少一部分，通常為人類免疫球蛋白的恆定區。進一步細節請參見：Jones等人，Nature 321:522-525（1986）；Riechmann等人， Nature 332:323-329（1988）；及Presta，Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596（1992）。也請參見下方文獻回顧及其中引用的文獻：Vaswani和Hamilton，Ann. Allergy，Asthma & Immunol. 1:105-115（1998）；Harris，Biochem. Soc. Transactions 23:1035-1038（1995）；Hurle和Gross，Curr. Op. Biotech. 5:428-433（1994）。
「嵌合抗體」本文的單株抗體具體包括「嵌合」抗體，其中重鏈及/或輕鏈的一部分與源自特定物種或屬於特定抗體類別或亞型的抗體中的相應序列相同或同源，而鏈的其餘部分與源自另一物種或屬於另一抗體類別或亞型的抗體中的相應序列相同或同源，以及此類抗體的片段，只要其表現出所需的生物活性即可（美國專利號4,816,567；及Morrison等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855（1984））。
「抗原結合部分」或「抗體片段」：「抗體片段」僅包含完整抗體的一部分，其中當存在於完整抗體中時，該部分保留通常與該部分相關的至少一個、以及盡可能多個或全部功能。在一具體實施例中，抗體片段包含完整抗體的抗原結合位點，並因此保留結合抗原的能力。
在另一個具體實施例中，抗體片段，例如包含Fc區的片段，當存在於完整抗體中時，保留至少一個通常與Fc區相關的生物學功能，諸如FcRn結合、抗體半衰期調節、ADCC功能及補體結合。在一具體實施例中，抗體片段為具有與完整抗體基本上相似的體內半衰期的單價抗體。例如，這樣的抗體片段可包含與能夠賦予片段體內穩定性的Fc序列連接的抗原結合臂。
「癌症」及「癌性」等詞涉及或描述哺乳動物中通常以不受調節的細胞生長/增殖為特徵的生理狀況。癌症的實例包括但 不限於癌、淋巴瘤（例如何杰金氏及非何杰金氏淋巴瘤）、胚細胞瘤、肉瘤、及白血病。此類癌症的更具體實例包括鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌、胰臟癌、神經膠質母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、大腸癌、大腸直腸癌、子宮內膜或子宮癌、唾液腺癌、腎癌、肝癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌、白血病及其他淋巴組織增殖性疾病、以及各種類型的頭頸癌。如本文所用，「腫瘤」涉及所有腫瘤細胞生長及增殖，無論為惡性或是良性，以及所有的癌前和癌變細胞及組織。「癌症」、「癌性」、「細胞增殖性疾病」、「增殖性疾病」、及「腫瘤」等詞在本文中不相互排斥。
「免疫反應」涉及免疫系統的細胞（例如，T淋巴球、B淋巴球、自然殺手（NK）細胞、巨噬細胞、嗜酸性球、肥胖細胞、樹突狀細胞、及嗜中性球）以及由這些細胞中的任一個或肝臟產生的可溶性大分子（包括抗體、細胞激素及補體）的作用，其導致選擇性靶向、結合、損害、破壞脊椎動物身體、及/或從脊椎動物身體清除侵入的病原體、受病原體感染的細胞或組織、癌性或其他異常細胞，或在自體免疫或病理性發炎的情況下的正常人類細胞或組織。
「免疫調節劑」涉及調節免疫反應的物質、試劑、訊號傳導途徑或其組分。「調節」、「修改」或「調節」免疫反應涉及免疫系統的細胞或此類細胞的活性的任何改變。這種調節包括免疫系統的刺激或抑制，其可藉由各種細胞類型的數量的增加或減少、這些細胞活性的增加或減少、或可在免疫系統內發生的任何其他變化來表現。已鑑定出抑制性及刺激性免疫調節劑，其中一些可能在癌症微環境中具有增強的功能。
「免疫療法」涉及藉由包括誘導、增強、抑制或以其他方式改變免疫反應的方法來治療患有疾病或處於感染風險或患有疾病復發的個體。
個體的「治療」或「療法」涉及對個體進行的任何類型的介入或過程，或向個體施加活性劑，目的為逆轉、減輕、改善、抑制、減緩或預防與疾病相關的症狀、併發症、病症或生化指標的發作、惡化、發展、嚴重性、或復發。
「加強內源性免疫反應」是指增加個體中現有免疫反應的有效性或效力。這種有效性和效力的增加可例如藉由克服抑制內源性宿主免疫反應的機轉或藉由刺激增強內源性宿主免疫反應的機轉來實現。
「個體」包括任何人類或非人類動物。
藥物或治療劑（諸如本發明的抗體）的「治療有效量」或「治療有效劑量」是當單獨使用或與另一種治療劑組合使用時，保護個體抵抗疾病發作或促進疾病消退的任何量的藥物，上述可由疾病症狀嚴重性的降低、無疾病症狀時期的頻率及持續時間的增加、或由於疾病痛苦引起的損傷或殘疾的預防來驗證。治療劑促進疾病消退的能力可使用本領域技術人員已知的多種方法來評估，諸如在臨床試驗期間在人類個體中、在預測人類中功效的動物模型系統中，或藉由在體外測定中測定試劑的活性。
「促進癌症消退」是指單獨或與抗腫瘤劑組合施加有效量的藥物導致腫瘤生長或尺寸的減少、腫瘤的壞死、至少一種疾病症狀的嚴重性降低、無疾病狀時期的頻率及持續時間增加、或由於疾病痛苦引起的損傷或殘疾的預防。另外，關於治療的「有效」及「有效性」等詞包括藥理學有效性及生理安全性。藥理學有效性涉及藥物促進患者中癌症消退的能力。生理安全性涉及施加藥物後引起的在細胞、器官及/或生物體程度上的毒性程度或其他不利的生理效應（不良反應）。
「免疫相關」反應模式涉及在以免疫治療劑治療的癌症患者中經常觀察到的臨床反應模式，這些免疫治療劑藉由誘導癌症特異性免疫反應或藉由改變天然免疫過程來產生抗腫瘤效應。這種反應模式的特徵在於在腫瘤負荷的初始增加或新病變的出現之後產生的有益治療效果，其在傳統化學治療劑的評估中將被分類為疾病惡化並與藥物失效同義。因此，免疫療法醫藥的適當評估可能需要長期監測這些藥劑對標靶疾病的作用。
藥物的治療有效量包括「預防有效量」，其為當單獨或與抗腫瘤劑組合給予有患癌症風險（例如，患有惡變前病症的個體）或患有癌症復發的個體時，抑制癌症發生或復發的任何量的藥物。在較佳的具體實施例中，預防有效量完全防止癌症的發展或復發。「抑制」癌症的發展或復發是指降低癌症發展或復發的可能性，或完全防止癌症的發展或復發。
「腫瘤浸潤發炎細胞」為通常參與個體的發炎反應並浸潤腫瘤組織的任何類型的細胞。此類細胞包括腫瘤浸潤淋巴球（TIL）、巨噬細胞、單核球、嗜酸性球、組織球及樹突細胞。
本發明產生的免疫原性劑及抗體可在組合物中，例如醫藥組合物中構建，該組合物含有一種抗體或抗體的組合、或其抗原結合部分、以及醫藥上可接受的載體。如本文所用，「醫藥上可接受的載體」包括生理上相容的任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑等。較佳地，載體適於靜脈內、肌內、皮下、腸胃外、脊髓或表皮施加（例如，藉由注射或輸注）。本發明的醫藥組合物可包括一或多個醫藥上可接受的鹽、抗氧化劑、水性及非水性載體及/或佐劑，諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。
較佳的個體包括需要增強免疫反應的人類患者。本文揭示的免疫療法特別適合於治療患有可藉由加強免疫反應來治療的病症的人類患者。在某些具體實施例中，方法用於治療患有由感染原引起的疾病的個體。在較佳的具體實施例中，方法用於治療患有癌症或處於患癌症的風險中的個體。
「癌症免疫療法」：如本文所用，癌症免疫療法可包括但不限於能夠在患有轉移性癌症的患者中減小腫瘤尺寸的基於免疫的療法。目前，癌症免疫療法有三種主要方法：藉由刺激效應細胞及/或抑制調節細胞來非特異性刺激免疫反應、增強特異性抗腫瘤反應的主動免疫（稱作癌症疫苗）、以及被動轉移具有抗腫瘤活性的抗腫瘤抗體或活化免疫細胞（也稱作過繼免疫療法）（DeVita等人，2008）。
「組合療法」：在某些具體實施例中，本文討論的免疫調節劑可與一或多個抗增殖劑/化學治療劑組合使用，其可有效降低腫瘤負荷而無顯著的全身毒性，並可起到改善免疫反應有效性的作用。藥劑可組合作為共同施加的組合療法及/或共同配製的組合療法。
兩種或多種醫藥以一些給藥方案或施加形式一起使用的組合療法，通常具有一或多個目標：（i）藉由組合具有最小交叉耐藥性的藥物來減少獲得耐藥性出現的頻率，（ii）降低具有非重疊毒性及相似治療特性的藥物劑量，以便達到療效而具有更少副作用，即增加治療指數，（iii）藉由使用另一種藥物使細胞對一種藥物的作用敏感，諸如改變細胞周期階段或生長特性，以及（iv）藉由利用兩種藥物在生物活性的加成性或大於加成性的作用來獲得增強的效力（Pegram， M.等人（1999）Oncogene 18:2241-2251；Konecny，G.等人（2001）Breast Cancer Res. and Treatment 67:223-233；Pegram，M.等人（2004）J. of the Nat. Cancer Inst. 96（10）:739-749；Fitzgerald等人（2006）Nature Chem. Biol. 2（9）:458-466；Borisy等人（2003）Proc. Natl. Acad. Sci. 100（13）:7977-7982）。Loewe加成性（Chou，T. C.及Talalay，P.（1977）J. Biol. Chem. 252:6438-6442；Chou，T. C.及Talalay，P.（1984）Adv. Enzyme Regul. 22:27-55; Berenbaum，M. C.（1989）Pharmacol. Rev. 41:93-141）和 Bliss 獨立性/協同作用（Bliss，C.I.（1956）Bacteriol. Rev. 20:243-258；Greco等人（1995）Pharmacol. Rev. 47:331-385）是用於計算組合療法與單一療法相比的預期劑量-反應關係的方法，其基於諸如IC50等參數，即實現50%標靶抑制所需的藥物劑量，且在最簡單的情況下等於Ki。
「化學治療劑」為用於治療癌症的化合物，無論其作用機轉如何。化學治療劑的類別包括但不限於：烷化劑、抗代謝物、紡錘體毒植物生物鹼、細胞毒性/抗腫瘤抗生素、拓樸異構酶抑制劑、抗體、光敏劑、以及激酶抑制劑。化學治療劑包括用於「靶向治療」及典型化學治療的化合物。化學治療劑的實例包括：厄洛替尼（erlotinib）（TARCEVA ®，Genentech/OSI Pharm.）、多西他賽（docetaxel）（TAXOTERE ®，Sanofi-Aventis）、5-FU（氟尿嘧啶、5-氟尿嘧啶，CAS編號51-21-8）、吉西他濱（gemcitabine）（GEMZAR ®，Lilly）、PD-0325901（CAS編號391210-10-9，Pfizer）、順鉑（cisplatin）（順式二胺、二氯鉑（II），CAS編號15663-27-1）、卡鉑（carboplatin）（CAS編號41575-94-4）、紫杉醇（TAXOL ®，Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.）、曲妥珠單抗（trastuzumab）（HERCEPTIN ®， Genentech）、替莫唑胺（temozolomide）（4-甲基-5-氧-2,3,4,6,8-五氮雜雙環[4.3.0]壬-2,7,9-三烯-9-甲醯胺，CAS編號85622-93-1，TEMODAR ®，TEMODAL ®，Schering Plough）、泰莫西芬（tamoxifen）（（Z）-2-[4-（1,2-二苯基丁-1-烯基）苯氧基]-N,N-二甲基-乙胺，NOLVADEX ®，ISTUBAL ®，VALODEX ®）、及多柔比星（doxorubicin）（ADRIAMYCIN ®）、Akti-1/2、HPPD、及雷帕黴素（rapamycin）。
化學治療醫藥的更多實例包括：奧沙利鉑（oxaliplatin）（ELOXATIN ®，Sanofi）、硼替佐米（bortezomib）（VELCADE ®，Millennium Pharm.）、舒尼替尼（sutent）（SUNITINIB ®，SU11248，Pfizer）、來曲唑（letrozole）（FEMARA ®，Novartis）、甲磺酸伊馬替尼（imatinib mesylate）（GLEEVEC ®，Novartis）、XL-518（MEK抑制劑，Exelixis，WO 2007/044515）、ARRY-886（Mek抑制劑，AZD6244，Array BioPharma，Astra Zeneca）、SF-1126（PI3K抑制劑，Semafore Pharmaceuticals）、BEZ-235（PI3K抑制劑，Novartis）、XL-147（PI3K抑制劑，Exelixis）、PTK787/ZK 222584（Novartis）、氟維司群（fulvestrant）（FASLODEX ®，AstraZeneca）、亞葉酸（leucovorin，folinic acid）、雷帕黴素（rapamycin）（sirolimus，RAPAMUNE ®，Wyeth）、拉帕替尼（lapatinib）（TYKERB ®，GSK572016，Glaxo Smith Kline）、洛那法尼（lonafarnib）（SARASAR™，SCH 66336，Schering Plough）、索拉非尼（sorafenib）（NEXAVAR ®，BAY43-9006，Bayer Labs）、吉非替尼（gefitinib）（IRESSA ®，AstraZeneca），伊立替康（irinotecan）（CAMPTOSAR ®，CPT-11，Pfizer）、替吡法尼（tipifarnib）（ZARNESTRA™，Johnson & Johnson）、ABRAXANE™（不含克列莫佛）、太平洋紫杉醇之白蛋白工程改造之奈米粒子製劑（American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Il）、凡德他尼（vandetanib）（rINN、ZD6474、ZACTIMA ®，AstraZeneca）、氯芥苯丁酸、AG1478、AG1571（SU 5271；Sugen）、坦羅莫司（temsirolimus）（TORISEL ®，Wyeth）、帕唑帕尼（pazopanib）（GlaxoSmithKline）、堪佛司非米德（canfosfamide）（TELCYTA ®，Telik）、噻替派（thiotepa）及環磷醯胺（CYTOXAN ®、NEOSAR ®）；磺酸烷酯，諸如硫酸布他卡因（busulfan）、英丙舒凡（improsulfan）及哌泊舒凡（piposulfan）；氮丙啶，諸如苯唑多巴（benzodopa）、卡波醌（carboquone）、米特多巴（meturedopa）及尤利多巴（uredopa）；伸乙亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺（altretamine）、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基三聚氰胺；乙醯精寧（acetogenins）（尤其布拉他辛（bullatacin）及布拉他辛酮（bullatacinone）；喜樹鹼（包括合成類似物拓朴替康（topotecan）；苔蘚抑素（bryostatin）；卡利斯他汀（callystatin）；CC-1065（包括其阿多來新（adozelesin）、卡折來新（carzelesin）及比折來新（bizelesin）合成類似物）；念珠藻環肽（cryptophycin）（尤其念珠藻環肽1及念珠藻環肽8）；海兔毒素（dolastatin）；倍癌黴素（duocarmycin）（包括合成類似物、KW-2189及CB1-TM1）；艾榴素（eleutherobin）；水鬼蕉鹼（pancratistatin）；匍枝珊瑚醇（sarcodictyin）；海綿抑素（spongistatin）；氮芥（nitrogen mustard），諸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷醯胺、雌莫司汀（estramustine）、異環磷醯胺、氮芥（mechlorethamine）、氮芥氧化物鹽酸鹽、美法侖（melphalan）、新恩比興（novembichin）、膽固醇對苯乙酸氮芥（phenesterine）、潑尼莫司汀（prednimustine）、曲磷胺（trofosfamide）、尿嘧啶氮芥；亞硝基脲，諸如卡莫司汀（carmustine）、氯脲菌素（chlorozotocin）、福莫司汀（fotemustine）、洛莫司汀（lomustine）、尼莫司汀（nimustine）及雷莫司汀（ranimnustine）；抗生素，諸如烯二炔抗生素（例如卡奇黴素（calicheamicin）、卡奇黴素γ1I、卡奇黴素dI1（Angew Chem. Intl. Ed. Engl.（1994）33:183-186）；達內黴素（dynemicin）、達內黴素A；雙膦酸鹽，諸如氯屈膦酸鹽；埃斯培拉黴素（esperamicin）；以及新抑癌蛋白發色團及相關色素蛋白烯二炔抗生素發色團）、阿克拉黴素（aclacinomysin）、放線菌素（actinomycin）、安麯黴素（authramycin）、偶氮絲胺酸、博來黴素（bleomycin）、放線菌素C、卡柔比星（carabicin）、洋紅黴素（carminomycin）、嗜癌菌素（carzinophilin）、色黴素（chromomycin）、放線菌素D（dactinomycin）、道諾黴素（daunorubicin）、地托比星（detorubicin）、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、N-嗎啉基-小紅莓、氰基-N-嗎啉基-小紅莓、2-吡咯啉基-小紅莓及去氧小紅莓、表柔比星（epirubicin）、依索比星（esorubicin）、艾達黴素（idarubicin）、奈莫柔比星（nemorubicin）、麻西羅黴素（marcellomycin）、絲裂黴素（mitomycins）（諸如絲裂黴素C）、黴酚酸、諾加黴素（nogalamycin）、橄欖黴素（olivomycins）、培洛黴素（peplomycin）、泊非羅黴素（porfiromycin）、嘌呤黴素（puromycin）、奎那黴素（quelamycin）、羅多比星（rodorubicin）、鏈黑黴素（streptonigrin）、鏈脲菌素（streptozocin）、殺結核菌素（tubercidin）、烏苯美司（ubenimex）、淨司他丁（zinostatin）、左柔比星（zorubicin）；抗代謝物，諸如甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶（5-FU）；葉酸類似物，諸如迪諾特寧（denopterin）、甲胺喋呤、蝶羅呤（pteropterin）、三甲曲沙（trimetrexate）；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱（fludarabine）、6-巰基嘌呤、噻咪嘌呤（thiamiprine）、硫鳥嘌呤（thioguanine）；嘧啶類似物，諸如安西他濱（ancitabine）、阿紮胞苷（azacitidine）、6-氮雜尿苷、卡莫氟（carmofur）、阿糖胞苷（cytarabine）、雙去氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱（enocitabine）、氟尿苷；雄激素，諸如卡普睾酮（calusterone）、屈他雄酮丙酸酯（dromostanolone propionate）、環硫雄醇（epitiostanol）、美雄烷（mepitiostane）、睾內酯（testolactone）；抗腎上腺素，諸如胺格魯米特（aminoglutethimide）、米托坦（mitotane）、曲洛司坦（trilostane）；葉酸補充劑，諸如亞葉酸；醋葡醛內酯（aceglatone）；醛磷醯胺醣苷；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶（eniluracil）；安吖啶（amsacrine）；貝斯布西（bestrabucil）；比山群（bisantrene）；依達曲沙（edatraxate）；地磷醯胺（defofamine）；秋水仙胺（demecolcine）；地吖醌（diaziquone）；艾弗鳥胺酸（elfornithine）；依利醋銨（elliptinium acetate）；埃博黴素（epothilone）；乙環氧啶（etoglucid）；硝酸鎵；羥基尿素（hydroxyurea）；蘑菇多醣（lentinan）；羅尼達寧（lonidainine）；美登醇（maytansinoid），諸如美登素（maytansine）及安絲菌素（ansamitocin）；丙脒腙（mitoguazone）；米托蒽醌（mitoxantrone）；莫比達摩（mopidanmol）；二胺硝吖啶（nitraerine）；噴司他汀（pentostatin）；蛋胺氮芥（phenamet）；吡柔比星（pirarubicin）；洛索蒽醌（losoxantrone）；鬼臼酸（podophyllinic acid）；2-乙基醯肼；丙卡巴肼（procarbazine）；PSK ®多醣複合物（JHS Natural Products，Eugene，OR）；雷佐生（razoxane）；根瘤菌素（rhizoxin）；西佐喃（sizofiran）；鍺螺胺；細交鏈孢菌酮酸；三亞胺醌；2,2’,2’’-三氯三乙胺；新月毒素（trichothecene）（尤其T-2毒素、弗納庫林A（verracurin A）、桿孢菌素A（roridin A）及胺癸叮（anguidine））；尿烷；長春地辛（vindesine）；達卡巴嗪（dacarbazine）；甘露莫司汀（mannomustine）；二溴甘露醇；二溴衛矛醇（mitolactol）；哌泊溴烷（pipobroman）；加西托星（gacytosine）；阿拉伯糖苷（arabinoside）（「Ara-C」）；環磷醯胺；噻替派（thiotepa）；6-硫代鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺喋呤；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑；長春鹼（vinblastine）；依託泊苷（etoposide）（VP-16）；異環磷醯胺；米托蒽醌（ifosfamide）；米托蒽醌；長春新鹼（vincristine）；長春瑞濱（vinorelbine）（NAVELBINE ®）；米托蒽醌（novantrone）；替尼泊甙（teniposide）；依達曲沙（edatrexate）；柔紅黴素（daunomycin）；胺基喋呤；卡培他濱（capecitabine）（XELODA ®，Roche）；伊班膦酸鹽；CPT-11；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸（DMFO）；埃替尼尼（icotininib）；奧希替尼（osimertinib）；阿法替尼；達克替尼；羅西替尼（rociletinib）；奧莫替尼；阿美替尼；阿氟替尼；AC0010；BPI-7711；塔洛西替尼；TAK-788；EAI045；BLU-945；納扎替尼；納闊替尼；瑪韋替尼；波齊奧替尼；DBPR112；類視色素，諸如維生素A酸；及醫藥學上可接受之鹽、酸及以上中之任一者之衍生物。
「化學治療劑」的定義中也包含：（i）用於調節或抑制腫瘤上之激素作用的抗激素劑，諸如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑（SERM），包括（例如）他莫昔芬（包括NOLVADEX ®；檸檬酸他莫昔芬）、雷諾昔酚（raloxifene）、曲洛昔芬（droloxifene）、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬（trioxifene）、雷洛昔芬（keoxifene）、LY117018、奧那司酮（onapristone）及FARESTON ®（檸檬酸托瑞米芬（toremifine citrate）），以及選擇性雌激素受體調節劑（SERD），諸如氟維司群（FASLODEX ®，Astra Zeneca）；（ii）抑制芳香酶之芳香酶抑制劑，其調節腎上腺中之雌激素產生，諸如4（5）-咪唑、胺格魯米特、MEGASE ®（乙酸甲地孕酮（megestrol acetate））、AROMASIN ®（依西美坦（exemestane）；Pfizer）、福美斯坦（formestanie）、法屈唑（fadrozole）、RIVISOR ®（伏羅唑（vorozole））、FEMARA ®（來曲唑（letrozole）；Novartis）及ARIMIDEX ®（阿那曲唑（anastrozole）；AstraZeneca）；（iii）抗雄激素，諸如氟他胺（flutamide）、尼魯胺（nilutamide）、比卡魯胺（bicalutamide）、亮丙立德（leuprolide）及戈舍瑞林（goserelin）；以及曲沙他濱（troxacitabine）（1,3-二氧雜環戊烷核苷胞嘧啶類似物）；（iv）蛋白激酶抑制劑，諸如MEK抑制劑，諸如考比替尼（cobimetinib）（WO 2007/044515）；（v）脂質激酶抑制劑，諸如泰尼西布（GDC-0032，Genentech Inc.）；（vi）反義寡核苷酸，尤其在與異常細胞增殖相關之信號傳遞路徑中抑制基因表現的彼等反義寡核苷酸，例如PKC-α、Raf及H-Ras，諸如奧利默森（oblimersen）（GENASENSE ®，Genta Inc.）；（vii）核酶，諸如VEGF表現抑制劑（例如ANGIOZYME ®）及HER2表現抑制劑；（viii）疫苗，諸如基因療法疫苗，例如ALLOVECTIN ®、LEUVECTIN ®及VAXID ®；PROLEUKIN ®rIL-2；拓撲異構酶1抑制劑，諸如LURTOTECAN ®；ABARELIX ®rmRH；（ix）抗血管生成劑，諸如貝伐單抗（bevacizumab）（AVASTIN ®，Genentech）；及醫藥上可接受之鹽、酸及以上中之任一者之衍生物。
「化學治療劑」的定義中也包括治療性抗體，諸如阿侖單抗（Campath）、貝伐單抗（AVASTIN ®，Genentech）；西妥昔單抗（ERBITUX ®，Imclone）；帕尼單抗（VECTIBIX ®、Amgen）、利妥昔單抗（RITUXAN ®，Genentech/Biogen Idec）、帕妥珠單抗（OMNITARG™，2C4，Genentech）、曲妥珠單抗（HERCEPTIN ®， Genentech）、托西莫單抗（Bexxar，Corixia）、及抗體藥物共軛物吉妥珠單抗奧唑米星（MYLOTARG ®，Wyeth）。
具有作為化學治療劑的治療潛力的人源化單抗與本發明的免疫原性/治療劑組合可包括或排除以下的一或多個：阿侖珠單抗（alemtuzumab）、阿泊珠單抗（apolizumab）、阿塞珠單抗（aselizumab）、阿利珠單抗（atlizumab）、巴匹珠單抗（bapineuzumab）、貝伐單抗（bevacizumab）、比伐珠單抗美登素（bivatuzumab mertansine）、美坎珠單抗美登素（cantuzumab mertansine）、西利珠單抗（cedelizumab）、賽妥珠單抗（certolizumab pegol）、cidfusituzumab、cidtuzumab、達珠單抗（daclizumab）、依庫珠單抗（eculizumab）、依法利珠單抗（efalizumab）、依帕珠單抗（epratuzumab）、厄利珠單抗（erlizumab）、泛維珠單抗（felvizumab）、芳妥珠單抗（fontolizumab）、吉妥珠單抗奧佐米星（gemtuzumab ozogamicin）、伊珠單抗奧佐米星（inotuzumab ozogamicin）、伊匹木單抗（ipilimumab）、拉貝珠單抗（labetuzumab）、林妥珠單抗（lintuzumab）、馬妥珠單抗（matuzumab）、美泊利單抗（mepolizumab）、莫維珠單抗（motavizumab）、motovizumab、那他珠單抗（natalizumab）、尼妥珠單抗（nimotuzumab）、nolovizumab、numavizumab、奧瑞珠單抗（ocrelizumab）、奧馬珠單抗（omalizumab）、帕利珠單抗（palivizumab）、帕考珠單抗（pascolizumab）、pecfusituzumab、pectuzumab、帕妥珠單抗（pertuzumab）、培克珠單抗（pexelizumab）、ralivizumab、雷珠單抗（ranibizumab）、瑞利珠單抗（reslivizumab）、瑞利珠單抗（reslizumab）、resyvizumab、羅維珠單抗（rovelizumab）、盧利珠單抗（ruplizumab）、西羅珠單抗（sibrotuzumab）、西利珠單抗（siplizumab）、松妥珠單抗（sontuzumab）、他珠單抗替塞坦（tacatuzumab tetraxetan）、他度珠單抗（tadocizumab）、他利珠單抗（talizumab）、替非珠單抗（tefibazumab）、托珠單抗（tocilizumab）、托利珠單抗（toralizumab）、曲妥珠單抗（trastuzumab）、西莫白介素單抗（tucotuzumab celmoleukin）、tucusituzumab、umavizumab、烏珠單抗（urtoxazumab）和維西珠單抗（visilizumab）。
「標準護理治療」為一種治療方法，包括藥物或藥物組合、放射療法（RT）、手術或其他醫學介入，其被醫學從業者認為是適當的、可接受的及/或廣泛用於某種類型的患者、疾病或臨床環境。不同類型癌症的標準護理治療為本領域技術人員所周知。例如，美國國家癌症資訊網（NCCN，美國21個癌症中心組成的聯盟）發布腫瘤學中的NCCN臨床實踐指導方針（NCCN GUIDELINES），其提供關於針對各種癌症的護理標準治療的詳細最新訊息（請參見NCCN GUIDELINES，2013）。
如本文所用，本文揭示的額外方面包括與劑量遞增、患者群組、安全性及藥物動力學/藥效動力學分析有關的方面及因素。
廣義來說，免疫系統可分為先天性免疫及後天性免疫。先天免疫為兩者中最原始的一種，且由非特異性防禦組成，諸如物理屏障（例如，皮膚）、非特異性防禦細胞（例如，巨噬細胞）、及多種細胞激素（例如IL‑1）。一般來說，疫苗不會對特定病原體或疾病的先天系統進行上調，但加入到疫苗中的佐劑可能會非特異性活化先天免疫，這倒過來可能會改善後天性免疫反應。後天性免疫可進一步分為體液（即抗體）及細胞（例如細胞毒性T細胞）免疫反應。體液免疫反應的效應細胞由僅在後天性免疫中特化的細胞（例如，T及B淋巴球）組成；然而，先天性免疫細胞提供基本功能（例如，抗原呈現）。因此，例如，誘導針對病毒的抗體產生將需要若干細胞類型的一系列複雜的相互作用。簡單來說，這些將包括藉由樹突細胞捕獲及加工病毒成分（例如，病毒的包膜蛋白），其將依次呈現給對呈現抗原特異的T細胞。一旦被呈現的抗原活化，T細胞將「幫助」病毒特異性B細胞產生針對入侵病原體的抗體。
耐受性
長期以來，人們已認識到，儘管免疫系統具有識別宿主抗原的能力，但通常不會觀察到這種反應（即免疫系統表現出對自身的耐受性）。這種對自身的耐受性包括「正常」及腫瘤抗原。
在一方面，本文揭示的特徵在於一種能夠破壞免疫系統對腫瘤抗原Globo H的耐受性的疫苗。
耐受性可由中樞及/或周邊耐受性產生。中樞耐受性阻止識別自身的T及B淋巴球的成熟。自身耐受性並非絕對，且可能在正常個體發現一些產生抗自身抗體的B細胞。然而，由於缺乏對自身抗原（B細胞活化的必需成分）的抗自身T細胞輔助，因此很少發現針對自身的抗體。周邊耐受性是對自體免疫反應的持續主動抑制，且被認為主要由Treg細胞維持。Treg被認為可防止對自身抗原的T細胞輔助的誘導，該等自身抗原包括正常及腫瘤抗原。
增加的抗體效價：在一些具體實施例中，本發明的組合物及方法的特徵在於藉由產生高於閾值效價的抗體反應而具有臨床益處。低於閾值效價下，抗腫瘤反應可能不足以產生有意義的臨床益處。
抗Globo H抗體的親和力增加：在一些具體實施例中，本文揭示的方法的特徵在於向患者施加Globo H共軛物兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、或十次、或更多次。
IgG亞型的擴展：T細胞補助能夠誘導B細胞轉換其重鏈類別及子類別的表現。在人類中，有四個IgG亞型：IgG1、IgG2、IgG3及IgG4。每個IgG亞型都具有將其與其他亞型區分開來的生物學效應子功能。所有四個亞型的表現可使抗Globo H反應的腫瘤殺傷活性最大化。
OBI-833 （ Globo H-CRM197 共軛物疫苗）免疫狀態
最近的研究揭示，在乳癌細胞及乳癌幹細胞（BCSC）上觀察到了某些聚醣的表現，諸如Globo H及SSEA-3與SSEA-4（Chang等人，2008b；Huang等人，2013；Lou等人，2014）。所有這些發現都支持以這些癌症特異性聚醣為基礎開發基於碳水化合物疫苗的基本原理。值得注意的是，最近的研究表明Globo H-CRM197疫苗引發更多IgG抗體，這些抗體對Globo H及包括SSEA-3及SSEA-4在內的Globo系列表位具有更高的選擇性，所有這些表位都以SSEA-4最高程度（＞90%）在乳癌細胞及乳癌幹細胞上特異性過度表現（Chang等人，2008b）。
Globo H已在一些臨床試驗中被評估為主動免疫治療的標靶，包括在OBI Pharma公司贊助的US BB-IND 14,719下OBI-822/OBI-821的進行中的II期/III期臨床試驗。設計與CRM-197（白喉毒素突變體）共軛的疫苗的Globo-H的基本原理是基於以下理論：當加工和呈現給經適當訓練的免疫系統時，腫瘤特異性碳水化合物抗原可被識別。針對這些碳水化合物抗原的免疫導致體液抗體反應。已知這些抗體藉由網狀內皮系統（調理作用）誘導補體媒介的細胞毒性（CDC）、發炎及腫瘤細胞的吞噬作用。除了CDC之外，人類中的亞型IgG1及IgG3的IgG抗體也可誘導抗體依賴性細胞媒介的細胞毒性（ADCC）。其非常適合根除腫瘤細胞及全身性轉移，這使得OBI-833有希望被用作潛在的癌症疫苗。
OBI-833為由碳水化合物腫瘤抗原Globo H組成的醣蛋白共軛物，Globo H共價連接到無活性及無毒形式的白喉毒素（DT），稱作交叉反應物質197（CRM197），該交叉反應物質作為載體蛋白。其旨在藉由共同施加天然癌抗原Globo H來誘發針對癌細胞的免疫反應，該Globo H與有效的免疫刺激佐劑CRM-197共軛。OBI-833疫苗的細節在PCT公開號WO2014/107652中揭示。
OBI-821為從石鹼木（QS）的樹皮中提取的皂素基佐劑。基於物理化學數據的比較，OBI-821在結構上與QS-21相似。OBI-821及QS-21均以異構體的混合物存在。OBI-821用作可加強對OBI-833的體液抗體反應的免疫佐劑。OBI-821佐劑的細節在PCT公開號WO2019/191317中揭示。
為了描述抗原/佐劑組合的免疫原性潛力特性，在三個藥理學研究中對OBI-833/OBI-821進行測試，該等研究包括免疫原性研究、攜帶LL/2腫瘤的小鼠模型研究、以及吉西他濱的組合療法研究。圖4示出OBI-833及OBI-821的結構。
藥理學研究顯示，在體內鼠模型中使用OBI-833/OBI-821的主動式免疫療法可有效刺激抗Globo H IgM及IgG反應。經OBI-833/OBI-821接種的小鼠在體內皮下Globo H陽性腫瘤植入模型中可顯著抑制腫瘤生長速率。也觀察到，以標準化學治療劑吉西他濱的處理，並隨後接種OBI-833/OBI-821，不影響OBI-833/OBI-821誘導的抗Globo H IgM及IgG抗體的產生。圖5示出所提出的OBI-833/OBI-821概念驗證（POC）機轉。 實施例
直到申請人的本文揭示內容及支持肯定免疫原性反應及治療功效的示例性數據之前，先前並未有關於如本文所揭示的免疫調節劑的有效使用的結論性證明/報告，其中該免疫調節劑涉及OBI-821作為佐劑的成功使用，如在實施例部分中所證明，包括Globo H疫苗OBI-833及OBI-821在癌症臨床試驗中的使用。
試驗概述：Globo H為在癌症中高度表現的醣脂。在兩階段試驗中，以OBI-833（Globo H-CRM-197共軛物）及OBI-821（佐劑）進行主動式免疫療法，誘導Globo H特異性抗體，其可媒介對表現Globo H的癌細胞的體外結合與細胞毒性。本文揭示提供OBI-833/OBI-821在患有晚期/轉移性胃癌、肺癌、大腸直腸癌或乳癌的個體中的安全性、耐受性及免疫原性的證明。另外，本文揭示內容也提供在患有非小細胞肺癌的個體中皮下施加OBI-833/OBI-821後的免疫原性的證明，包括體液免疫反應（抗Globo H/抗SSEA3/抗SSEA4 IgG及IgM的產生）。
OBI-833 I 期臨床試驗設計（ OBI-833-001 ）的概要及基本原理
化合物名稱：OBI-833（Globo H-CRM197）及OBI-821（佐劑）[OBI-833/OBI-821]
研究標題：一項開放式研究，用於評估OBI-833（Globo H-CRM197）的劑量遞增及族群擴展的主動式免疫療法在晚期/轉移性胃癌、肺癌、大腸直腸癌或乳癌個體中的安全性、耐受性及功效
發展階段：美國及台灣——多國I期劑量遞增及族群擴展研究的分支
目標： （a）評估OBI-833/OBI-821在晚期/轉移性胃癌、肺癌、大腸直腸癌或乳癌個體中的安全性及耐受性。 （b）評估皮下施加OBI-833/OBI-821後的體液免疫反應（抗Globo H IgG及IgM的產生）。 （c）評估OBI 833/OBI-821的臨床功效（根據RECIST 1.1標準）。
終點： （a）主要：安全性及耐受性。 藉由安全性群體的描述統計分析所有安全性終點（毒性及治療突發的不良事件[TEAE]、臨床實驗室評估、生命徵象測量、身體檢查、及心電圖[ECG]）。也總結用臨床實驗室評估、生命徵象測量、身體檢查及ECG的基線變化。 （b）次要：免疫反應（抗Globo H IgG及IgM的產生）及腫瘤反應。
免疫反應： 免疫反應群體用於免疫學數據的所有分析。使用描述統計學總結在每個劑量組的每個評估時間點藉由聚醣晶片方法測定的Globo H的IgG及IgM抗體的濃度。藉由每個劑量族群及族群擴展階段，對每個時間點的每名個體的抗Globo H IgG及IgM的免疫反應作圖。
探索性免疫反應： 在每個劑量群組的每個評估時間點，藉由聚醣晶片方法測定的Globo H、SSEA-4及SSEA-3的IgG及IgM抗體濃度，視情況藉由癌症類型或藉由基線（第1周）的Globo H IHC結果總結。可測定每種IgG類型的最大反應、達到最大反應的時間及反應曲線下面積，以幫助評估潛在的劑量-反應關係。使用描述統計學總結在每個劑量組的每個評估時間點的其他生物標記（ADCC及CDC）的探索性分析結果。在時間點收集血液樣本以藉由測量以下抗體及生物標記來評估其他免疫反應或細胞免疫反應： •監測抗Globo H、抗SSEA-3及抗SSEA-4抗體產生的免疫反應。 •CTC（在選定的台灣地點）。 •ADCC及CDC。 •T細胞及B細胞免疫反應（在選定的台灣地點）[僅限族群擴展階段]。 •B/T細胞免疫基因體分析（在選定的台灣地點）。 •體外免疫原性分析（在選定的台灣地點）。 •Cobas表皮生長因子受體（EGFR）突變測試（在選定的台灣地點）。
次發性腫瘤反應終點 腫瘤反應群體用於腫瘤反應數據。固態腫瘤反應評估標準（RECIST）1.1用作分析指導方針。在每個評估時間點總結腫瘤反應的結果，並使用描述統計學呈現每個劑量族群在整個研究期間的最佳腫瘤反應。 隨後的最後存活狀態以每類總個體的頻率和百分比總結。使用描述統計學總結追蹤的總存活持續時間，該時間定義為電子個案報告表（eCRF）記錄中第一次施加時間和最後已知日期之間的間隔（以月計）。也使用卡普蘭-邁耶方法估計整體存活率。
臨床功效測量 在篩選時進行全身CT掃描（胸部、腹部及骨盆）並用作基線掃描。若在篩選檢查的4周內進行全身CT掃描，則此先前進行的掃描可用作基線掃描。若CT評估的數據在計畫的隨訪前6周內可獲得，則CT的評估可能不會基於研究人員的判斷來進行。也可由研究人員自行決定進行計畫外的腫瘤評估。在研究期間用於評估腫瘤的方法應與基線/篩選時使用的方法一致。對於CT掃描禁忌的個體，可改為進行MRI。腫瘤負荷被分為可測量的（標靶病變）或不可測量的（非標靶病變）。
存活率及個體狀態 除非個體死亡、失去追蹤或撤回同意，否則在研究結束/早期終止隨訪後，藉由電話聯繫或個體的臨床隨訪，每8周持續最多48周（劑量遞增期）或每12周持續最多24周（族群擴展期），來追蹤所有存活的個體的存活狀態。
設計： 開放式、非隨機劑量遞增及族群擴展試驗。
劑量組及治療： 此研究由劑量遞增階段及族群擴展階段所組成。標準的3+3試驗設計將用於OBI-833/OBI-821劑量遞增階段。OBI-833的給藥將分為3個族群： （a）族群1：OBI-833（10 μg Globo H/100 μg OBI-821）。 （b）族群2：OBI-833（30 μg Globo H/100 μg OBI-821）。 （c）族群3：OBI-833（100 μg Globo H/100 μg OBI-821）。 當所有劑量遞增階段個體完成5次OBI-833/OBI-821注射後，OBI科學委員會證明所有劑量遞增階段個體的安全性、有效性及免疫反應數據是合理的，並推薦30 µg的OBI-833作為肺癌（非小細胞肺癌，NSCLC）中族群擴展階段的劑量程度。最多14名NSCLC個體將被招募到族群擴展階段。
施加途徑：皮下（sc）
給藥頻率及研究持續時間：
[劑量遞增階段] 在劑量遞增階段的每名個體，在第1、2、3、4、6、8、12、16、20及24周（分別為隨訪1、2、3、4、5、6、7、8、9及10）皮下給藥總共10個劑量的OBI-833/OBI-821。 治療後，每4周持續評估個體的安全性及免疫反應直到研究結束為止，即最後一次給藥後12周（即第36周）。隨後，在研究結束後，每8周追蹤一次個體的存活情況直到12個月為止。
[族群擴展階段] 在族群擴展階段，在第1、2、3、4、6、8、12、16、20、24周及其後每8周（隨訪1、2、3、4、5、6、7、8、9、10及其後每8周）給予個體OBI-833/OBI-821直到疾病惡化或最後一名個體接受第一劑研究治療後長達1年為止。對於因疾病惡化而中斷治療的個體，每8周持續評估個體的安全性及免疫反應直到研究結束為止，即最後一次給藥後24周。 在疾病惡化後，由研究人員決定個體是否繼續接受治療。在疾病惡化後，連續注射符合以下臨床情況（FDA工業指導，2011）： （a）個體繼續滿足所有其他研究方案合格標準。 （b）所有與醫藥相關毒性都消退到基線程度。 （c）個體的表現狀態並無惡化。 （d）並無延遲即將進行的介入以預防疾病惡化的嚴重併發症（例如，CNS轉移）。 對於疾病惡化後符合條件並願意繼續注射的個體，每8周以OBI-833/OBI-821治療個體，進行額外3次注射，共在疾病惡化後24周，以評估臨床及免疫反應。隨後，在研究結束後追蹤個體的存活情況。
劑量限制毒性（DLT）： 劑量遞增階段中的事件是指若個體在OBI-833/OBI-821施加後的前6周內發生並符合以下標準，則被認為具有劑量限制性毒性（DLT）： 任何被認為至少可能與研究藥物相關的3級或4級毒性。
選擇標準： 納入標準： （a）≥21歲的個體。 （b）[劑量遞增階段] 組織學或細胞學上證實的胃癌、肺癌、大腸直腸癌或乳癌的存檔診斷。 [族群擴展階段] 組織學或細胞學上證實的Globo H陽性NSCLC的診斷。 （c）[劑量遞增階段] 患有復發性或轉移性不可治癒疾病的個體，其對至少一種抗癌標準療法無效，且對於其標準治療不再有效或耐受。 [族群擴展階段] 患有轉移性NSCLC的個體，其在至少1個抗癌療法方案（即，化學治療、或靶向治療、或單獨或組合的PD-1/PD-L1拮抗劑）後實現病情穩定（SD）或部分反應（PR）狀態，且除了允許的標靶或PD-1/PD-L1療法外沒有標準治療可用。 （d）可測量的疾病（即，根據RECIST，版本1.1[Eisenhauer 2009]，存在至少一個可測量的病變）。 （e）[劑量遞增階段] 在劑量遞增階段，並無已知的中樞神經系統（CNS）轉移或可能與活動性CNS轉移有關的神經學症狀。 [族群擴展階段] 在研究藥物治療前至少4周患有無症狀CNS轉移的個體。 （f）性能狀態：ECOG≤1。 （g）器官功能要求：個體必須具有如下定義的足夠器官功能： 天門冬胺酸轉胺酶（AST）/丙胺酸轉胺酶（ALT）≤ 3 X正常上限（ULN）。 AST/ALT≤3X ULN（正常上限）。 AST/ALT≤5X ULN[具有潛在肝轉移]。 總膽紅素≤2.0X ULN。 血清肌酸酐≤1.5X ULNANC≥1500/µL。 絕對嗜中性球數目（ANC）≥1500/µL。 血小板＞100,000/µL。 （h）有生育能力的個體必須同意在治療期間使用可接受的避孕方法，直到研究結束為止。研究中可包括不具有生育能力（即，永久絕育、停經後）的個體。停經後被定義為12個月無月經而無其他醫學原因。 （i）有能力理解並願意根據機構指導方針簽署書面知情同意文件。
選擇標準： 排除標準： （a）未接受標準化學治療、激素或靶向治療的潛在晚期/轉移性癌症患者。 （b）入院時懷孕或哺乳的個體。 （c）脾臟切除的個體。 （d）在劑量遞增階段有症狀CNS轉移的已知或臨床表現的個體。 （e）患有HIV感染、活動性B型肝炎感染、或活動性C型肝炎感染的個體。 （f）患有任何自體免疫或其它需要靜脈內/口服類固醇或免疫抑制或免疫調節療法的疾病的個體。 例如，I型幼年糖尿病、類風濕性關節炎抗體陽性、格雷氏病（Grave’s disease）、橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis）、狼瘡、硬皮病、全身性血管炎、溶血性貧血、免疫媒介的血小板減少症、克隆氏症（Crohn’s disease）、潰瘍性結腸炎、或牛皮癬等。 （g）患有任何已知不受控制的間發病的個體，包括持續或活動性感染、症狀性充血性心臟衰竭（NYHA＞2）、不穩定型心絞痛、心律不整、或精神疾病/社交情況，其將限制對研究要求的順從性。 （h）[劑量遞增階段] 在IP治療前4周內進行以下任何治療的個體： 化學治療劑 免疫療法[mAb、干擾素、細胞激素（GCSF除外）] 免疫抑制劑（例如，環孢素、雷帕黴素、他克莫司（tacrolimus）、利妥昔單抗、阿侖單抗、那他珠單抗等）。 靜脈/口服類固醇，除了在CT/MRI掃描中的單次預防性使用或在批准的適應症中的其他一次性使用。靜脈/口服類固醇施加及OBI-833/OBI-821的第一次給藥之間的間隔必須大於藥理學持續時間或施加類固醇的5個半衰期，以較長者為準。允許使用吸入及局部類固醇。 另一種研究藥物 [族群擴展階段] 在IP治療前4周內進行以下任何治療的個體： 化學治療劑 免疫療法[干擾素、細胞激素]（PD-1/PD-L1拮抗劑除外） 免疫抑制劑（例如，環孢素、雷帕黴素、他克莫司（tacrolimus）、利妥昔單抗、阿侖單抗、那他珠單抗、環磷醯胺等）。 靜脈/口服類固醇，除了在CT/MRI掃描中的單次預防性使用或在批准的適應症中的其他一次性使用。靜脈/口服類固醇施加及OBI-833/OBI-821的第一次給藥之間的間隔必須大於藥理學持續時間或施加類固醇的5個半衰期，以較長者為準。允許使用吸入及局部（注射位置除外）類固醇。 另一種研究藥物 （i）患有胸膜積水及/或腹水的個體，由於惡性腫瘤，需要每2周或更頻繁地穿刺。 （j）研究藥物中任何已知對任何活性或非活性成分具有嚴重過敏（例如，急性過敏）的個體。
研究評估及判斷： [劑量遞增階段] （a）腫瘤狀態確認：在篩選時進行全身CT掃描（胸部、腹部及骨盆），接著每12周進行一次，直到研究結束為止。 （b）在每次隨訪時，即第1、2、3、4、6、8、12、16、20、24、28、32及36周（研究結束）評估安全性及毒性（不良事件）。 （c）在每次隨訪時，即第1、2、3、4、6、8、12、16、20、24、28、32及36周進行血液學、血清化學及尿液分析。 （d）在第1、3、4、6、8、12、16、20、24、28、32及36周進行抗Globo H IgG及IgM的免疫學測試。 （e）在治療前及每12周進行腫瘤特異性抗原測試（對於所有招募的個體進行CEA），直到研究結束為止。 [族群擴展階段] （a）腫瘤狀態確認：在篩選時、第12周、第24周，接著每8周進行全身CT掃描（胸部、腹部及骨盆），直到疾病惡化或最後一名個體接受第一劑研究治療後最多1年為止。對於疾病惡化後持續注射的個體，個體每8周進行腫瘤評估，直到研究結束為止。 （b）在每次隨訪時評估安全性及毒性（不良事件），直到研究結束為止。 （c）在每次隨訪時進行血液學、血清化學及尿液分析，直到研究結束為止。 （d）在第1、3、4、6、8、12、16、20、24周、以及此後的每次隨訪進行抗Globo H IgG及IgM的免疫學測試，直到研究結束為止。 （e）在篩選時、第12周、第24周、此後每8周進行腫瘤特異性抗原測試（對於所有在選定地點的招募個體的CEA及CYFRA 21-1），直到疾病惡化及研究隨訪結束為止。
探索性分析 [劑量遞增階段] 在第1、3、4、6、8、12、16、20、24、28、32及36周對以下生物標記進行探索性測試： （a）用於Globo H、SSEA-3、SSEA-4及PD-L1的IHC（第1周；來自原始手術標本的石蠟材料） （b）監測抗Globo H、抗SSEA-3及抗SSEA-4抗體產生的免疫反應。 （c）CTC（僅第1、6及28周） （d）ADCC及CDC （e）T細胞及B細胞反應（第12、16、20及24周） [族群擴展階段] 在篩選時、第1、2、3、4、6、8、12、16、20、24周及此後每8周對以下生物標記進行探索性測試，直到研究結束為止： （a）用於Globo H、SSEA-3、SSEA-4及PD-L1的IHC（篩選；新鮮製備（較佳）或從原始手術樣本的石蠟材料中篩選） （b）監測抗Globo H、抗SSEA-3及抗SSEA-4抗體產生的免疫反應。 （c）CTC（第1、8、64周及研究結束/早期終止） （d）ADCC及CDC （e）T細胞及B細胞反應（在第8周或直到PTP1之後）（在抗Globo H、抗SSEA-3或抗SSEA-4 IgG在血清中達到20μg/ml後繼續隨訪4次） （f）B/T細胞免疫基因體分析（篩選時、第6、12、20、64周，每8周一次，直到第1次疾病惡化後8周為止） （g）體外免疫原性分析（篩選隨訪） （h）在第1、12、40周及治療後I期和研究結束時，對所有在選定的台灣地點中具有已知EGFR突變的個體進行Cobas EGFR突變試驗。在早期終止的個體（除了PD）的早期終止隨訪時進行Cobas EGFR突變試驗。
研究管理： [劑量遞增階段] （a）在劑量遞增階段的低劑量組的前3或6名個體中完成5次OBI-833/OBI-821注射（即，在第5次隨訪，第6周）後，若無前3名個體或前6名中少於2名個體發生DLT，則可在下一個較高劑量組中開始招募。 （b）任何發生任何DLT的個體停止研究治療。 （c）在退出研究時具有3或4級臨床或實驗室異常的所有個體被追蹤直到消退至2級或更低為止，除非其不可能由於潛在疾病而改善。 （d）若在劑量遞增階段中，前6名個體中有1名以上發生DLT，則暫停劑量遞增，直到數據及安全監測委員會進行全面審查為止。DSMB對新興安全性數據的討論產生對減少劑量的建議。若族群1（10 µg族群）中的個體需要減少劑量，則研究暫時中止，且只有在DSMB在分析新興安全性數據時提出的建議證明合理的情況下，才能重新開始以進一步招募族群1個體而無需減少劑量。建立數據及安全監測委員會以協助委託者監測個體安全性、風險/益處以及劑量遞增、劑量減少及終止研究的決定。 （e）過早退出劑量遞增階段的患者被替換。為了滿足該替換，個體滿足以下標準： 1）在劑量遞增階段期間，未接受總共5次OBI-833/OBI-821注射；及2）未完成5次注射的原因不是發生相關不良事件或DLT（例如不順從或撤回同意）。 （f）OBI科學委員會證明所有劑量遞增階段個體的安全性、有效性及免疫反應數據是合理的，並推薦30 μg的OBI-833作為肺癌（NSCLC）中族群擴展階段的劑量程度。 [族群擴展階段] （a）患者接受治療直到疾病惡化、無法忍受的毒性、同意書撤回，或在最後一名個體接受第一劑研究治療後最多1年為止。接著患者進入治療後期及追蹤期。 （b）在疾病惡化後，個體可能根據研究人員的判斷繼續進行治療。在疾病惡化後，連續注射符合以下臨床情況： 個體繼續滿足所有其他研究方案合格標準 所有與醫藥相關毒性都消退到基線程度 個體的表現狀態並無惡化 並無延遲即將進行的介入以預防疾病惡化的嚴重併發症（例如，CNS轉移） 對於因疾病惡化而中斷治療的個體，每8周持續評估個體的安全性及免疫反應直到研究結束為止，即最後一次給藥後24周。對於疾病惡化後符合條件並願意繼續注射的個體，每8周以OBI-833/OBI-821治療個體，進行額外3次注射，共在疾病惡化後24周，以評估臨床及免疫反應。隨後，研究結束後，每12周追蹤一次個體的存活情況直到24個月為止。
毒物學
OBI-833/OBI-821疫苗的安全性最初是在非GLP 4周重複劑量大鼠毒物學研究中評估，其中每周一次使2個劑量（相當於30 µg或90 µg的Globo H）的OBI-833/OBI-821經由皮下注射施加於Sprague-Dawley大鼠4周。OBI-833/OBI-821耐受性良好，並無觀察到不良反應。
OBI-833/OBI-821的另一項毒物學研究為GLP 17周重複劑量大鼠毒物學研究，並在11周時進行中期分析，旨在評估計畫I期臨床試驗中癌症患者的10次皮下注射。評估單獨施加或作為共製劑每周一次皮下注射於Sprague Dawley大鼠17周（給藥階段）的試驗製品OBI-833及佐劑OBI-821的潛在毒性。另外，在給藥階段後4周的恢復期內評估可逆性、持久性或任何效應的延遲發生。毒物學研究中OBI-833/OBI-821的劑量（相當於30 µg及100 µg的Globo H，以及100 µg的OBI-821）是根據I期研究的計畫臨床劑量範圍選擇。在大鼠中由OBI-833與佐劑OBI-821組合施加，每周一次，持續11周，引起的唯一觀察結果為佐劑在注射位置產生的局部刺激的最小增強。注射位置刺激在一周內臨床消退，並在施加後三周內顯微鏡消退。
毒物學研究證明OBI-833/OBI-821的疫苗/佐劑組合的安全性及免疫原性，並表明疫苗在高於建議臨床劑量的劑量下具有良好的耐受性（基於每公斤體重）。在大鼠中，17周GLP重複劑量毒物學研究的4周非GLP及11周中期分析中記錄的所有發現不被認為是不利的，且可能是由於對佐劑OBI-821的發炎/免疫刺激反應。
非臨床藥理學
OBI-833為由碳水化合物腫瘤抗原Globo H組成的醣蛋白共軛物，Globo H共價連接到無活性及無毒形式的白喉毒素（DT），稱作交叉反應物質197（CRM197），該交叉反應物質作為載體蛋白。其旨在藉由共同施加天然癌抗原Globo H來誘發針對癌細胞的免疫反應，該Globo H與有效的免疫刺激佐劑CRM-197共軛。
OBI-821為從石鹼木（QS）的樹皮中提取的皂素基佐劑。基於物理化學數據的比較，OBI-821在結構上與QS-21相似。OBI-821及QS-21均以異構體的混合物存在。OBI-821用作可加強對OBI-833的體液抗體反應的免疫佐劑。
為了描述抗原/佐劑組合的免疫原性潛力特性，OBI-833/OBI-821在三個藥理學研究中進行測試，該等研究包括免疫原性研究、攜帶LL/2腫瘤的小鼠模型研究、以及吉西他濱的組合療法研究。
藥理學研究顯示，在體內鼠模型中，使用OBI-833/OBI-821的主動式免疫療法可有效刺激抗Globo H IgM及IgG反應。經OBI-833/OBI-821接種的小鼠在體內皮下Globo H陽性腫瘤植入模型中可顯著抑制腫瘤生長速率。也觀察到，以標準化學治療劑吉西他濱的處理，並隨後接種OBI-833/OBI-821，不影響OBI-833/OBI-821誘導的抗Globo H IgM及IgG抗體的產生。總體上，這些非臨床藥理學研究提供合理的理論來支持OBI-833/OBI-821的臨床研究。
試驗設計的基本原理
臨床試驗的主要目的為研究OBI-833/OBI-821在患有晚期/轉移性不可治癒的胃癌、肺癌、大腸直腸癌或乳癌的個體中的安全性及耐受性。同時，評估施加OBI-833/OBI-821後的體液免疫反應，即抗Globo H IgG及IgM的產生，作為本研究的次要目標。其他免疫反應的探索性分析，諸如Globo H、SSEA-3、SSEA-4、PD-L1在腫瘤組織樣本中的表現、抗Globo H、抗SSEA-3、抗SSEA-4抗體、CTC、ADCC、CDC等，視情況而定進行。
在劑量遞增階段的個體中完成5次OBI-833/OBI-821注射後，OBI科學委員會證明所有劑量遞增階段個體的安全性、功效及免疫反應數據，並推薦30 µg劑量的OBI-833及肺癌（非小細胞肺癌）用於族群擴展。最多14名肺癌個體被招募到族群擴展階段。
OBI-833/OBI-821在OBI-833-001研究的劑量遞增階段顯示出延遲的抗體反應。在這種情況下，臨床惡化可能在治療已有足夠的時間有效之前發生。因此，在疾病惡化後，連續注射為解決此問題的潛在方法。因此，無症狀及/或不太可能隨著進一步惡化而導致危及生命的併發症的臨床惡化（例如，新發生的中樞神經系統（CNS）轉移）可允許研究人員自行判斷是否連續施加OBI-833/OBI-821，且應完全告知個體後續的治療（FDA工業指導，治療性癌症疫苗的臨床考量，2011）。
起始劑量的基本原理 在這項第一次人類臨床試驗中，最初計畫的起始劑量為10 µg的OBI-833（Globo H等價物）與佐劑100 µg的OBI-821的組合。基於報告的NOAEL，在每週11次皮下注射100 µg的OBI-833加100 µg的OBI-821後，在大鼠中在17周毒理學研究中評估的最高劑量，選擇OBI-833/OBI-821（100 µg/100 µg）的此劑量作為在提出的I期臨床研究中的最高預期人類劑量。所提出的給藥計畫與FDA對針對傳染病適應症的預防性和治療性疫苗的發展毒性研究的指導一致，且與WHO 2013對疫苗佐劑和佐劑疫苗的非臨床評估的建議指導一致。
合格標準
納入標準 （a）≥21歲的個體。 （b）[劑量遞增階段] 組織學或細胞學上證實的胃癌、肺癌、大腸直腸癌或乳癌的存檔診斷 [族群擴展階段] 組織學或細胞學上證實的Globo H陽性NSCLC的診斷 （c）[劑量遞增階段] 患有復發性或轉移性不可治癒疾病的個體，其對至少一種標準抗癌療法無效，且對於其標準治療不再有效或耐受。 [族群擴展階段] 患有轉移性NSCLC的個體，其在至少1個抗癌療法方案（即，化學治療、或靶向治療、或單獨或組合的PD-1/PD-L1拮抗劑）後實現病情穩定（SD），或部分反應（PR）狀態，且除了允許的標靶或PD-1/PD-L1療法外沒有標準治療可用。 （d）可測量的疾病（即，根據RECIST，版本1.1[Eisenhauer 2009]，存在至少一個可測量的病變）。 （e）[劑量遞增階段] 在劑量遞增階段，並無已知的中樞神經系統（CNS）轉移或可能與活動性CNS轉移有關的神經學症狀。 [族群擴展階段] 在研究藥物治療前至少4周患有無症狀CNS轉移的個體。 （f）性能狀態：ECOG≤1 （g）器官功能要求：個體必須具有如下定義的足夠器官功能： AST/ALT≤3X ULN（正常上限） AST/ALT≤5X ULN[具有潛在肝轉移] 總膽紅素≤2.0X ULN 血清肌酸酐≤1.5X ULN ANC≥ 1500/µL 血小板＞100,000/µL （h）有生育能力的個體必須同意在治療期間使用可接受的避孕方法，直到研究結束為止。研究中可包括不具有生育能力（即，永久絕育、停經後）的個體。停經後被定義為12個月無月經而無其他醫學原因。 （i）有能力理解並願意根據機構指導方針簽署書面知情同意文件。
排除標準 （a）未接受標準化學治療、激素或靶向治療的潛在癌症患者。 （b）入院時懷孕或哺乳的個體。 （c）脾臟切除的個體。 （d）在劑量遞增階段有症狀CNS轉移的已知或臨床表現的個體。 （e）患有HIV感染、活動性B型肝炎感染、或活動性C型肝炎感染的個體。 （f）患有任何自體免疫或其它需要靜脈內/口服類固醇或免疫抑制或免疫調節療法的疾病的個體。 例如，I型幼年糖尿病、類風濕性關節炎抗體陽性、格雷氏病（Grave’s disease）、橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis）、狼瘡、硬皮病、全身性血管炎、溶血性貧血、免疫媒介的血小板減少症、克隆氏症（Crohn’s disease）、潰瘍性結腸炎、或牛皮癬等。 （g）患有任何已知不受控制的間發病的個體，包括持續或活動性感染、症狀性充血性心力衰竭（NYHA＞2）、不穩定型心絞痛、心律不整、或精神疾病/社交情況，其將限制對研究要求的順從性。 （h）[劑量遞增階段] 在IP治療前4周內進行以下任何治療的個體： 化學治療劑。 免疫療法[mAb、干擾素、細胞激素（GCSF除外）]。 免疫抑制劑（例如，環孢素、雷帕黴素、他克莫司（tacrolimus）、利妥昔單抗、阿侖單抗、那他珠單抗等）。 靜脈/口服類固醇，除了在CT/MRI掃描中的單次預防性使用或在批准的適應症中的其他一次性使用。靜脈/口服類固醇施加及OBI-833/OBI-821的第一次給藥之間的間隔必須大於藥理學持續時間或施加類固醇的5個半衰期，以較長者為準。允許使用吸入及局部類固醇。 另一種研究藥物。 [族群擴展階段] 在IP治療前4周內進行以下任何治療的個體： 化學治療劑。 免疫療法[干擾素、細胞激素]（PD-1/PD-L1拮抗劑除外）。 免疫抑制劑（例如，環孢素、雷帕黴素、他克莫司（tacrolimus）、利妥昔單抗、阿侖單抗、那他珠單抗、環磷醯胺等）。 靜脈/口服類固醇，除了在CT/MRI掃描中的單次預防性使用或在批准的適應症中的其他一次性使用。靜脈/口服類固醇施加及OBI-833/OBI-821的第一次給藥之間的間隔必須大於藥理學持續時間或施加類固醇的5個半衰期，以較長者為準。允許使用吸入及局部用類固醇（注射位置除外）。 另一種研究藥物。 （i）患有胸膜積水及/或腹水的個體，由於惡性腫瘤，需要每2周或更頻繁地穿刺。 （j）研究藥物中任何已知對任何活性或非活性成分具有嚴重過敏（例如，急性過敏）的個體。
治療計畫
個體招募及劑量遞增程序
這是I期開放式非隨機研究，具有兩個階段：劑量遞增階段及族群擴展階段。兩個階段都評估OBI-833的安全性及耐受性。
標準的3+3試驗設計用於OBI-833/OBI-821劑量遞增階段。OBI-833的給藥將分為3個族群： 族群1：OBI-833（10 µg Globo H/100 µg OBI-821）。 族群2：OBI-833（30 µg Globo H/100 µg OBI-821）。 族群3：OBI-833（100 µg Globo H/100 µg OBI-821）。
在劑量遞增階段，10 µg劑量族群（族群1）的前三名個體以至少24小時間隔連續招募。若在這些個體中的任何一個中均未觀察到DLT，則進行試驗以使個體納入30 µg劑量族群（族群2）。若前三個族群1個體中的一個發展DLT，則將進一步招募另外三名個體。若6名個體中少於2名（即6名個體中只有1名）發展DLT，則將進行劑量遞增至30 µg。若6名個體中超過1名發展DLT，則研究將暫時中止，且只有在DSMB在分析新興安全性數據時提出的建議證明合理的情況下，才能重新開始以進一步招募族群1個體而無需減少劑量。
對於30 µg劑量族群（族群2），首先招募3名患者。若在這些個體中的任何一個中均未觀察到DLT，則進行試驗以使個體納入100 µg劑量族群（族群3）。若前三個族群2個體中的一個發展DLT，則將進一步招募另外三名個體。若6名個體中少於2名（即6名個體中只有1名）發展DLT，則將進行劑量遞增至100 µg。若6名個體中超過1名患有DLT，則數據及安全監測委員會將審查安全數據以建議研究是否應暫停或降級到先前的10 µg族群以完成最多6名個體。
對於100 µg劑量族群（族群3），首先使三名個體招募到此族群中。若前三個族群3個體中的一個發展DLT，則將進一步招募另外三名個體。若在100 µg劑量濃度下，6名個體中前三名或少於2名均無經歷DLT，則此劑量將為用於遞增階段的最大劑量。若6名個體中超過1名經歷此劑量程度的DLT，則研究將暫時中止，DSMB將審查安全數據以建議是否應將研究降級到30 µg以完成最多6名個體。
在劑量遞增階段的個體中完成5次OBI-833/OBI-821注射後，OBI科學委員會證明所有劑量遞增階段個體的安全性、功效及免疫反應數據，並推薦30 µg劑量的OBI-833用於族群擴展。
OBI科學委員會也檢查所有劑量遞增階段個體的數據及臨床前功效數據，以評估從OBI-833/OBI-821治療中受益的癌症類型。OBI科學委員會決定，具有SD或PR腫瘤狀態的肺癌（非小細胞肺癌）個體被招募進行初步抗腫瘤活性評估。最多14名個體被招募到族群擴展階段。
因此，本研究中待招募的個體總數是靈活的：在劑量遞增階段最多可招募18名個體；且在族群擴展階段最多可招募14名個體。此I期研究最多可招募32名個體。
在新興安全數據證明是合理的情況下，考慮劑量調整。在第1周，使用新鮮製備或來自原始手術樣本的石蠟材料收集個體腫瘤生檢/組織樣本，以測試Globo H、SSEA-3、SSEA-4及PDL-1的表現程度，用於數據分析目的。IHC數據並非劑量遞增階段的合格標準，但僅有Globo-H+ NSCLC個體參加族群擴展階段。
有資格參與此研究的個體加入劑量族群，該群組在個體招募參加劑量遞增階段時開放。
對於劑量遞增階段的每位個體，在第1、2、3、4、6、8、12、16、20及24周（分別為隨訪1、2、3、4、5、6、7、8、9及10）皮下施加最多10劑的OBI-833（相當於10、30或100 µg的Globo H）/OBI-821（100 µg）。過早退出劑量遞增階段的患者被替換。為了滿足該替換，個體應滿足以下標準：1）在劑量遞增階段期間，未接受總共5次OBI-833/OBI-821注射；及2）未完成5次注射的原因不是發生相關不良事件或DLT（例如不順從或撤回同意）。
對於族群擴展階段，在第1、2、3、4、6、8、12、16、20、24周及每8周對患者進行皮下治療，直到疾病惡化、無法忍受的毒性、撤銷同意、或在最後一名個體接受第一劑量的研究治療後最多一年為止。在疾病惡化後，個體可能根據研究人員的判斷繼續進行治療。在疾病惡化後，連續注射符合以下臨床情況（FDA工業指導，2011）： 個體繼續滿足所有其他研究方案合格標準。 所有與醫藥相關毒性都消退到基線程度。 個體的表現狀態並無惡化。 並無延遲即將進行的介入以預防疾病惡化的嚴重併發症（例如，CNS轉移）。
對於因疾病惡化而中斷治療的個體，每8周持續評估個體的安全性及免疫反應直到研究結束為止，即最後一次給藥後24周。對於疾病惡化後符合條件並願意繼續注射的個體，每8周以OBI-833/OBI-821治療個體，進行額外3次注射，共在疾病惡化後24周，以評估臨床及免疫反應。隨後，研究結束後，每12周追蹤一次個體的存活情況直到24個月為止。
第1周定義為第一次皮下施加研究藥物的隨訪。如時間及事件表（表1及表2）所示，收集血液樣本用於例行血液測試（安全評估的一部分）及不同周的免疫反應評估。在最後一劑研究藥物後，在劑量遞增階段每4周評估一次個體的安全性及免疫反應，或在族群擴展階段每8周評估一次個體的安全性及免疫反應，直到研究結束為止（即在最後一劑施加後的12或24周）。對於在疾病惡化後符合繼續注射條件的個體，被完全告知可預見的風險或不適以及其他替代治療選擇。
OBI-833/OBI-821施加計畫及程序
對於每次劑量施加，使用一小瓶OBI-833藥物產品及一小瓶OBI-821藥物產品。藉由在注射前混合兩種組分來製備給藥溶液。實施例1顯示OBI-833/OBI-821的各劑量水平的混合指示。 （a）對於劑量遞增階段，在第1、2、3、4、6、8、12、16、20、及24周（隨訪1到隨訪10）對招募的個體治療皮下施加最多10劑的OBI-833/OBI-821。對於族群擴展階段，個體接受治療直到疾病惡化為止。 （b）根據各族群1、2及3在遞增階段皮下注射10 µg OBI-833/100 µg OBI-821、30 µg OBI-833/100 µg OBI-821、或100 µg OBI-833/100 µg OBI-821混合物的劑量，以及根據族群擴展階段皮下注射30 µg OBI-833/100 µg OBI-821混合物的劑量。 （c）OBI-833/OBI-821組合的施加應在混合後2小時內完成。 （d）較佳在手臂（左或右）上進行皮下注射（sc）。 （e）若腋下淋巴結被切除，則避免在同一隻手臂上注射。 （f）若兩側（左及右）腋下淋巴結均被切除，則可在大腿（左或右）上進行注射。 （g）若發生局部反應，則圍繞手臂及大腿旋轉或交替注射位置，以最小化注射位置的刺激。
研究程序
篩選階段：在第一次給藥研究藥物之前（篩選隨訪）
在研究方案的完整解釋之後以及在進行任何研究相關程序之前，正確獲得簽署的知情同意書。
對於劑量遞增階段，在研究藥物的第一次給藥前28天內進行篩選/基線評估。所有入院/合格性評估必須在研究藥物的第一次給藥之前進行。 （a）記錄人口統計資訊。 （b）在過去12個月內獲得重要的病史、其他潛在的疾病/病症及病史。 （c）確認合格標準（滿足所有納入標準，並無任何排除標準）。 （d）進行身體檢查，包括生命徵象（血壓、呼吸頻率、脈搏及體溫）、身高、體重、及ECOG表現狀態。 （e）進行尿液懷孕試驗。在陽性結果的情況下，個體不適格參與研究。 （f）進行例行尿液分析：pH、蛋白、葡萄糖、比重、酮、膽紅素及尿膽素原。尿液沉澱物（RBC、WBC、上皮細胞圓柱體、玻質圓柱體及細菌）的分析是任選的。 （g）進行血液學試驗：包括血紅素、血容比、WBC、RBC、血小板、分類、RF、及ESR。 （h）進行血清化學分析：包括鈉、鉀、氯化物、鈣、鎂、BUN、肌酸酐、ALT、AST、鹼性磷酸酶、總蛋白、白蛋白、總膽紅素、LDH、澱粉酶、脂肪酶、膽固醇、三酸甘油酯、皮質醇、T3、T4、游離T4、及TSH。 （i）進行HBV（例如，HBsAg、HBeAg，若有臨床指示，還可進行HBcAb及/或HBVDNA）、HCV（例如，抗HCV）試驗。若無歷史數據可用，則進行HIV試驗。任選的測試（例如，病毒載量）可基於實驗室測試結果及調查者對追蹤隨訪中疑似活性感染的臨床判斷來排序。允許抗病毒劑用於治療及控制病毒感染。然而，干擾素治療是不允許的，且若有指示，則個體需要從研究中排除。 （j）進行12導程ECG。 （k）進行腫瘤評估： 在篩選時進行全身CT掃描（胸部、腹部及骨盆）並用作基線掃描。若在篩選檢查的4周內進行全身CT掃描（患者簽署的日期同意書），則此先前進行的掃描可用作基線掃描。 根據RECIST 1.1標準識別及記錄要評估反應的病變。 成像由研究地點放射科醫師或委託的研究人員評估。 對於族群擴展階段，病情穩定（SD）狀態需要至少6周的間隔；部分反應（PR）狀態需要至少4周的間隔。 （l）記錄併用治療的使用。 （m）進行實驗室評估的重新測試：從最初的實驗室測試開始1周後（或根據研究人員的判斷）可能允許重新測試，以重新確認個體的器官功能或狀況。然而，需要在第一次給予研究藥物之前的指定篩選期內進行評估。 （n）進行治療前腫瘤特異性抗原檢測：所有招募個體的CEA。
對於族群擴展階段，在研究藥物的第一次給藥前35天內進行篩選/基線評估。所有入院/合格性評估必須在研究藥物的第一次給藥之前進行。 （a）獲得原發部位（以及可能的遠端轉移）的腫瘤生檢/組織樣本，藉由免疫組織化學檢測Globo H、SSEA-3、SSEA-4及PD-L1表現。儘管新鮮標本較佳，但大多數個體應該有可用的歷史腫瘤組織標本，其可被提交給中央實驗室用於測試。若無可用的腫瘤組織樣本，則獲取新鮮腫瘤組織樣本。對於族群擴展階段，測試Globo H表現的新鮮/存檔腫瘤生檢是必需的。 （b）記錄人口統計資訊。 （c）在過去12個月內獲得重要的病史、其他潛在的疾病/病症及病史。 （d）確認合格標準（滿足所有納入標準，並無任何排除標準）。 （e）進行身體檢查，包括生命徵象（血壓、呼吸頻率、脈搏及體溫）、身高、體重、及ECOG表現狀態。 （f）進行尿液懷孕試驗。在陽性結果的情況下，個體將不適格參與研究。 （g）進行例行尿液分析：pH、蛋白、葡萄糖、比重、酮、膽紅素及尿膽素原。尿液沉澱物（RBC、WBC、上皮細胞圓柱體、玻質圓柱體及細菌）的分析是任選的。 （h）進行血液學試驗：包括血紅素、血容比、WBC、RBC、血小板、分類、RF、及ESR。 （i）進行血清化學分析：包括鈉、鉀、氯化物、鈣、鎂、BUN、肌酸酐、ALT、AST、鹼性磷酸酶、總蛋白、白蛋白、總膽紅素、LDH、澱粉酶、脂肪酶、膽固醇、三酸甘油酯、皮質醇、T3、T4、游離T4、及TSH。 （j）進行HBV（例如，HBsAg、HBeAg，若有臨床指示，還可進行HBcAb及/或HBVDNA）、HCV（例如，抗HCV）試驗。若無歷史數據可用，則進行HIV試驗。任選的測試（例如，病毒載量）可基於實驗室測試結果及調查者對追蹤隨訪中疑似活性感染的臨床判斷來排序。允許抗病毒劑用於治療及控制病毒感染。然而，干擾素治療是不允許的，且若有指示，則使個體排除在研究之外。 （k）進行12導程ECG。 （l）進行腫瘤評估： 在篩選時進行全身CT掃描（胸部、腹部及骨盆）並用作基線掃描。若在篩選檢查的4周內進行全身CT掃描（患者簽署的日期同意書），則此先前進行的掃描可用作基線掃描。 根據RECIST 1.1標準識別及記錄要評估反應的病變。 成像由研究地點放射科醫師或委託的研究人員評估。 對於族群擴展階段，病情穩定（SD）狀態需要至少6周的間隔；部分反應（PR）狀態需要至少4周的間隔。 （m）記錄併用治療的使用。 （n）進行實驗室評估的重新測試：從最初的實驗室測試開始1周後（或根據研究人員的判斷）可能允許重新測試，以重新確認個體的器官功能或狀況。然而，需要在第一次給予研究藥物之前的指定篩選期內進行評估。 （o）進行治療前腫瘤特異性抗原檢測：對選定地點的所有招募個體進行CEA及CYFRA21-1。 （p）收集血液樣本，用於在選定的台灣地點進行B/T細胞免疫基因體學及體外免疫原性分析的探索性分析。
治療期：第1周：隨訪1
根據在個體符合招募時當前招募的的指定族群/劑量，以第一劑的研究藥物治療符合條件的個體。
對於在劑量遞增階段的族群1，皮下施加OBI-833（相當於10 µg Globo H）/OBI-821（100 µg）。對參加族群2的個體皮下施加OBI-833（相當於30 µg Globo H）/OBI-821（100 µg）；而對族群3中的個體皮下施加OBI-833（相當於100 µg Globo H）/OBI-821（100 µg）。對於族群擴展，施加OBI-833（相當於30 µg Globo H）/OBI-821（100 µg）。
在第1周（如以下指定的隨訪）期間進行以下評估： （a）在施加研究藥物前進行身體檢查，包括生命徵象（血壓、呼吸頻率、脈搏及體溫）及體重。 （b）在施加研究藥物之前進行例行尿液分析：pH、蛋白、葡萄糖、比重、酮、膽紅素及尿膽素原。尿液沉澱物（RBC、WBC、上皮細胞圓柱體、玻質圓柱體及細菌）的分析是任選的。 （c）在施加研究藥物之前進行血液學測試：包括血紅蛋白、血細胞比容、WBC、RBC、血小板、差異、RF及ESR。 （d）進行血清化學分析：包括鈉、鉀、氯化物、鈣、鎂、BUN、肌酸酐、ALT、AST、鹼性磷酸酶、總蛋白、白蛋白、總膽紅素、LDH、澱粉酶、脂肪酶、膽固醇、三酸甘油酯、皮質醇、T3、T4、游離T4、及TSH；接著施加研究藥物。 （e）在施加研究藥物之前收集血液樣本以測量抗Globo H IgG及IgM效價。 （f）僅用於劑量遞增階段：獲得原發部位（以及可能的遠端轉移）的腫瘤生檢/組織樣本，藉由免疫組織化學檢測Globo H、SSEA-3、SSEA-4及PD-L1表現。儘管新鮮標本較佳，但大多數個體應該有可用的歷史腫瘤組織標本，其可被提交給中央實驗室用於測試。若無可用的腫瘤組織樣本，則應在施加研究藥物之前已獲取新鮮腫瘤組織樣本。然而，在可能j無法進行腫瘤生檢的情況下，個體不需要提交組織樣本。 （g）在施加研究藥物之前收集血液樣本用於以下生物標記的探索性分析： 監測抗Globo H、抗SSEA-3及抗SSEA-4抗體產生的免疫反應。 CTC（僅在選定的台灣地點） ADCC及CDC （h）皮下施加研究藥物。 （i）記錄併用治療的使用。 （j）監測及記錄研究藥物施加後由NCI CTCAE v4.0評估的不良事件。 （k）為具有已知EGFR突變的個體收集血液樣本，以便在族群擴展階段的Cobas EGFR突變測試中進行分析。
治療期第2周到第4周（隨訪2到隨訪4）
在第2、3及4周（分別為隨訪2、3及4）皮下施加研究藥物。
在第2到4周（如以下指定的隨訪2到隨訪4）期間進行以下評估： （a）在施加研究藥物之前的第2、3及4周（隨訪2、3及4）進行身體檢查，包括生命徵象（血壓、呼吸頻率、脈搏及體溫）及體重。 （b）在施加研究藥物之前進行例行尿液分析：pH、蛋白、葡萄糖、比重、酮、膽紅素及尿膽素原。在施加研究藥物之前的第2、3及4周（隨訪2、3及4），尿液沉澱物（RBC、WBC、上皮細胞圓柱體、玻質圓柱體及細菌）的分析是任選的。 （c）在施加研究藥物之前的第2、3及4周（隨訪2、3及4），進行血液學測試：包括血紅蛋白、血細胞比容、WBC、RBC、血小板、差異、RF及ESR。 （d）在施加研究藥物之前的第2、3及4周（隨訪2、3及4），進行血清化學分析：包括鈉、鉀、氯化物、鈣、鎂、BUN、肌酸酐、ALT、AST、鹼性磷酸酶、總蛋白、白蛋白、總膽紅素、LDH、澱粉酶、脂肪酶、膽固醇、三酸甘油酯、皮質醇、T3、T4、游離T4、及TSH。 （e）在施加研究藥物之前的第3及4周（隨訪3及4），收集血液樣本以測量抗Globo H IgG及IgM。 （f）在施加研究藥物之前的第3及4周（隨訪3及4），收集血液樣本用於以下生物標記的探索性分析： 監測抗Globo H、抗SSEA-3及抗SSEA-4抗體產生的免疫反應。 ADCC及CDC （g）在施加研究藥物之前的第4周（隨訪4），僅對劑量遞增階段進行12導程ECG。 （h）第2、3及4周（隨訪2、3及4），皮下施加研究藥物。 （i）第2、3及4周（隨訪2、3及4），記錄併用治療的使用。 （j）第2、3及4周（隨訪2、3及4），監測及記錄由NCI CTCAE v4.0評估的不良事件。
治療期：第6周到第24周（隨訪5到隨訪10）或疾病惡化
[劑量遞增階段]
在第6、8、12、16、20及24周（分別為隨訪5到隨訪10）皮下施加研究藥物。
在這幾周（或隨訪）進行以下評估： （a）在第6、8、12、16、20及24周（分別為隨訪5到隨訪10），進行身體檢查，包括生命徵象（血壓、呼吸頻率、脈搏及體溫）及體重；在施加研究藥物之前進行評估。 （b）進行例行尿液分析：pH、蛋白、葡萄糖、比重、酮、膽紅素及尿膽素原。在第6、8、12、16、20及24周（分別為隨訪5到隨訪10），尿液沉澱物（RBC、WBC、上皮細胞圓柱體、玻質圓柱體及細菌）的分析是任選的；在施加研究藥物之前進行評估。 （c）在第6、8、12、16、20及24周（分別為隨訪5到隨訪10），進行血液學測試：包括血紅蛋白、血細胞比容、WBC、RBC、血小板、差異、RF及ESR；在施加研究藥物之前進行評估。 （d）在第6、8、12、16、20及24周（隨訪5到隨訪10），進行血清化學分析：包括鈉、鉀、氯化物、鈣、鎂、BUN、肌酸酐、ALT、AST、鹼性磷酸酶、總蛋白、白蛋白、總膽紅素、LDH、澱粉酶、脂肪酶、膽固醇、三酸甘油酯、皮質醇、T3、T4、游離T4、及TSH；在施加研究藥物之前進行評估。在第6、8、12、16、20及24周（隨訪5到隨訪10），收集血液樣本以測量抗Globo H IgG及IgM效價；在施加研究藥物之前收集樣本。 （e）在施加研究藥物之前的第6、8、12、16、20及24周（隨訪第5到隨訪10），收集血液樣本用於以下生物標記的探索性分析： 監測抗Globo H、抗SSEA-3及抗SSEA-4抗體產生的免疫反應。 ADCC及CDC （f）在施加研究藥物之前的第6周（隨訪5），收集血液樣本用於以下生物標記的探索性分析： CTC（僅在選定的台灣地點）。 （g）在施加研究藥物之前的第12、16、20及24周（隨訪7到隨訪10），收集血液樣本用於探索性細胞免疫反應： 在台灣選定地點的T細胞及B細胞免疫反應。 （h）在施加研究藥物之前的第12及24周（分別為隨訪7及10），每12周一次，根據RECIST 1.1標準進行腫瘤評估，包括根據需要進行CT掃描。 （i）第12及24周（分別為隨訪7及10），每12周一次，進行腫瘤特異性抗原測試（對於所有招募的個體進行CEA）。 （j）僅在第12及20周（分別為隨訪7及9）進行12導程ECG；在施加研究藥物之前進行評估。 （k）在第6、8、12、16、20及24周（隨訪5到隨訪10）皮下施加研究藥物。 （l）每次隨訪（隨訪5到隨訪10）記錄併用治療的使用。 （m）每次隨訪（隨訪5到隨訪10）監測及記錄由NCI CTCAE v4.0評估的不良事件。
[族群擴展階段]
在第6、8、12、16、20、24周及此後每8周皮下施加研究藥物，直到疾病惡化為止。 （a）在第6、8、12、16、20、24周及每8周一次直到疾病惡化為止，進行身體檢查，包括生命徵象（血壓、呼吸頻率、脈搏及體溫）及體重；在施加研究藥物之前進行評估。 （b）進行例行尿液分析：pH、蛋白、葡萄糖、比重、酮、膽紅素及尿膽素原。在第6、8、12、16、20、24周及每8周一次直到疾病惡化為止，尿液沉澱物（RBC、WBC、上皮細胞圓柱體、玻質圓柱體及細菌）的分析是任選的；在施加研究藥物之前進行評估。 （c）在第6、8、12、16、20、24周及每8周一次直到疾病惡化為止，進行血液學測試：包括血紅蛋白、血細胞比容、WBC、RBC、血小板、差異、RF及ESR；在施加研究藥物之前進行評估。 （d）在第6、8、12、16、20及24周以及每8周進行一次血清化學分析：包括鈉、鉀、氯化物、鈣、鎂、BUN、肌酸酐、ALT、AST、鹼性磷酸酶、總蛋白、白蛋白、總膽紅素、LDH、澱粉酶、脂肪酶、膽固醇、三酸甘油酯、皮質醇、T3、T4、游離T4、及TSH，直到疾病惡化為止；在施加研究藥物之前進行評估。在第6、8、12、16、20、24周及每8周一次直到疾病惡化為止，收集血液樣本以測量抗Globo H IgG及IgM效價；在施加研究藥物之前收集樣本。 （e）在第6、8、12、16、20、24周及每8周一次直到疾病惡化為止，收集血液樣本用於以下生物標記的探索性分析： 監測抗Globo H、抗SSEA-3及抗SSEA-4抗體產生的免疫反應。 ADCC及CDC （f）劑量遞增階段，收集血液樣本用於以下生物標記的探索性分析：第6周（隨訪5）或群組擴展階段：在施加研究藥物之前的第8、64周（隨訪）6、15）： CTC（僅在選定的台灣地點）。 （g）在施加研究藥物之前連續隨訪4次（第8周（隨訪6）或之後），僅當抗Globo H、抗SSEA-3或抗SSEA-4血清濃度達到20 μg/ml時才收集用於探索性細胞免疫反應的血液樣本： 在台灣選定地點的T細胞及B細胞免疫反應。 （h）在施加研究藥物之前的第6、12、20、64周及每8周一次，直到第1次疾病惡化後的8周為止（隨訪5、7、9、15及每8周一次，直到第一次疾病惡化後8周為止），收集血液樣本用於以下生物標記的探索性分析： 在選定的台灣地點的B/T細胞免疫基因體分析。 （i）在施加研究藥物之前的第12、24周及每8周一次直到疾病惡化為止，根據RECIST 1.1標準進行腫瘤評估，包括根據需要每12周進行一次進行CT掃描。 （j）第12、24周及每8周一次直到疾病惡化為止，每12周進行一次腫瘤特異性抗原檢測（對在選定地點的所有招募個體進行CEA及CYFRA21-1）。 （k）在最後一次注射或疾病惡化後的第12周及每8周一次進行12導程ECG；在施加研究藥物之前進行評估。 （l）在第6、8、12、16、20、24周及每8周一次直到疾病惡化為止，皮下施加研究藥物。 （m）每次隨訪直到疾病惡化為止，記錄併用治療的使用。 （n）每次隨訪直到疾病惡化為止，監測及記錄由NCI CTCAE v4.0評估的不良事件。 （o）在第12及第40周為具有已知EGFR突變的個體收集血液樣本，以便在Cobas EGFR突變測試中進行分析。
治療後到研究結束：第28到第36周（隨訪11到隨訪13）的劑量遞增階段；在族群擴展階段地疾病惡化後。
直到研究結束為止，劑量遞增階段每4周進行一次以下評估，或族群擴展階段每8周進行一次以下評估，其為研究藥物最後一次皮下給藥後的12周（劑量遞階段）或24周（族群擴展階段）。 （a）進行身體檢查，包括生命徵象（血壓、呼吸頻率、脈搏及體溫）及體重。 （b）進行例行尿液分析：pH、蛋白、葡萄糖、比重、酮、膽紅素及尿膽素原。尿液沉澱物（RBC、WBC、上皮細胞圓柱體、玻質圓柱體及細菌）的分析是任選的。 （c）進行血液學試驗：包括血紅素、血容比、WBC、RBC、血小板、分類、RF、及ESR。 （d）進行血清化學分析：包括鈉、鉀、氯化物、鈣、鎂、BUN、肌酸酐、ALT、AST、鹼性磷酸酶、總蛋白、白蛋白、總膽紅素、LDH、澱粉酶、脂肪酶、膽固醇、三酸甘油酯、皮質醇、T3、T4、游離T4、及TSH。 （e）收集血液樣本以測量抗Globo H IgG及IgM效價。 （f）收集血液樣本用於以下生物標記的探索性分析： 監測抗Globo H、抗SSEA-3及抗SSEA-4抗體產生的免疫反應。 ADCC及CDC （g）劑量遞增階段，收集血液樣本用於以下生物標記的探索性分析：第28周（隨訪11）或群組擴展階段：研究結束： CTC（僅在選定的台灣地點）。 （h）在施加研究藥物之前連續隨訪4次（在最後一次注射後8周；PTP1），僅當抗Globo H、抗SSEA-3或抗SSEA-4血清濃度達到20 μg/ml時才收集用於探索性細胞免疫反應的血液樣本： 在台灣選定地點的T細胞及B細胞免疫反應。 （i）族群擴展階段，收集血液樣本用於以下生物標記的探索性分析：第一次疾病惡化後8周： B/T細胞免疫基因體分析（僅在選定的台灣地點）。 （j）第36周（隨訪13），根據RECIST 1.1標準，對劑量遞增階段或在族群擴展階段疾病惡化後連續注射個體的每次隨訪時進行腫瘤評估。 （k）在第36周（隨訪13），對劑量遞增階段或在選定地點的族群擴展階段（CEA及CYFRA21-1）的研究隨訪結束進行腫瘤特異性抗原測試（對於所有招募個體進行CEA）。 （l）在表1及2中描述的隨訪時進行12導程ECG。 （m）每次隨訪記錄併用治療的使用。 （n）每次隨訪監測及記錄由NCI CTCAE v4.0評估的不良事件。 （o）在族群擴展階段疾病惡化後，對連續注射個體在每次隨訪時皮下施加研究藥物。 （p）在治療後第1期及研究結束時為具有已知EGFR突變的個體收集血液樣本，以便在族群擴展階段的Cobas EGFR突變測試中進行分析。
追蹤期（研究結束後最多12個月，即第44到84周）
除非個體滿足非研究標準，否則在研究結束/早期終止隨訪後，會藉由電話聯繫或個體的臨床隨訪來追蹤所有存活個體的存活狀態，對於劑量遞增階段每8周一次，或對於群體擴充階段每12周一次，分別最多48周或24周。
提前終止
出於疾病惡化以外的任何原因提前終止研究治療或評估的個體，除了在治療後期間持續之外，僅需要在停止研究或繼續到追蹤階段之前完成用於以下評估的早期終止隨訪。不願意繼續進入治療後期的疾病惡化個體將進行EoS隨訪。若在EoS/EoT之前1周內可獲得實驗室數據，則可放棄實驗室測試。存活的個體隨後將進入追蹤期，以藉由電話聯繫或個體的臨床隨訪來追蹤存活狀態，對於族群擴展階段為12周，最多為24周。 （a）進行身體檢查並測量生命徵象（血壓、呼吸頻率、脈搏及體溫）、體重。 （b）進行例行尿液分析：pH、蛋白、葡萄糖、比重、酮、膽紅素及尿膽素原。尿液沉澱物（RBC、WBC、上皮細胞圓柱體、玻質圓柱體及細菌）的分析是任選的。 （c）進行血液學試驗：包括血紅素、血容比、WBC、RBC、血小板、分類、RF、及ESR。 （d）進行血清化學分析：包括鈉、鉀、氯化物、鈣、鎂、BUN、肌酸酐、ALT、AST、鹼性磷酸酶、總蛋白、白蛋白、總膽紅素、LDH、澱粉酶、脂肪酶、膽固醇、三酸甘油酯、皮質醇、T3、T4、游離T4、及TSH。 （e）收集血液樣本以測量抗Globo H IgG及IgM效價。 （f）收集血液樣本用於以下生物標記的探索性分析： 監測抗Globo H、抗SSEA-3及抗SSEA-4抗體產生的免疫反應。 CTC（僅在選定的台灣地點） ADCC及CDC （g）進行12導程ECG。 （h）根據RECIST 1.1標準進行腫瘤評估，包括根據需要進行CT掃描。 （i）進行腫瘤特異性抗原測試（對選定地點的所有招募個體進行CEA及CYFRA21-1）。 （j）記錄由NCI CTCAE v4.0評估的不良事件。 （k）記錄併用治療的使用。 （l）因疾病惡化以外的原因中止研究治療或評估（研究結束前）的個體，藉由臨床隨訪追蹤疾病狀態，直到疾病惡化為止。按照治療後期間所定義的進行相同的評估。 （m）對PD以外的早期終止個體進行的EGFR分析。
其他研究程序
在施加研究藥物前的第1周收集腫瘤組織樣本（以及可能的組織學/病理學報告）並提交給中心實驗室以藉由免疫組織化學測試Globo H、SSEA-3、SSEA-4及PD-L1的表現程度，以及可能已在肺、胃、大腸直腸或乳腫瘤中表現的其他腫瘤標記。應注意，在第1周收集個體腫瘤生檢/組織樣本來測試Globo H、SSEA-3、SSEA-4及/或PD-L1的表現程度，以用於數據分析目的而非劑量遞增階段的合格標準。族群擴展個體的腫瘤生檢/組織樣本是強制性的，以測試Globo H，而其他腫瘤標記（諸如SSEA-3、SSEA-4及/或PD-L1）則用於數據分析目的。收集Globo H表現程度並在篩選隨訪時測試其合格性。
在表1及表2所示的各次隨訪時收集血液樣本並儲存，目的是對體液及細胞媒介的免疫反應以及疫苗的免疫原性進行科學研究或免疫學分析，使用內部聚醣晶片及定量ELISA藉由生物標記檢測免疫反應並監測腫瘤反應。
這些測試包括測量抗Globo H IgG及IgM的產生。也收集血液樣本用於如下各種生物標記的探索性分析： （a）監測抗Globo H、抗SSEA-3及抗SSEA-4抗體產生的免疫反應。 （b）CTC（僅在選定的台灣地點） （c）ADCC及CDC （d）在台灣選定地點的T細胞及B細胞免疫反應 （e）B/T細胞免疫基因體分析（在選定的台灣地點） （f）體外免疫原性分析（在選定的台灣地點） （g）Cobas EGFR突變試驗（在選定的台灣地點）
組織及血液樣本由簽約實驗室在OBI Pharma公司的監督下使用合格的測定方法進行分析。
為了評估免疫療法對特定腫瘤生物學的治療反應及治療機制，使血液及腫瘤樣本儲存用於當前及相關的未來研究，以便進一步探索針對特定腫瘤生物學的抗腫瘤免疫機制。
在臨床試驗期間及結束後進行未來的研究。這可能是由於可能潛在地引起導致癌症療法中的關鍵發現及突破的進一步問題及假設的任何趨勢或結果。
毒性管理及治療停止
總體管理
在每次注射研究藥物後的0到5分鐘、15到30分鐘、及2小時（±30分鐘）時監測生命徵象（血壓、呼吸頻率、脈搏及體溫）及檢查注射位置。
對於劑量遞增階段的族群，前三名個體在注射第一劑研究藥物後住院，在注射研究藥物後的以下時間點監測生命徵象和檢查注射位置：0到5分鐘、15到30分鐘、2小時（±30分鐘）、4小時（±30分鐘）、6小時（±30分鐘）、睡前、及出院前。
藥物誘導毒性的管理
藉由仔細的臨床監測及實驗室安全參數的評估，減輕患者的風險。
在本研究中預期的最可能的不良反應為注射位置的局部皮膚反應、發燒、發冷及出汗，這是主動式免疫療法的直接作用。這些不良反應很少需要治療；但只有在症狀出現時才可使用止癢劑。如有需要，則可使用NSAID來控制發燒及疼痛，但禁止使用類固醇。禁止預先用藥止癢劑或類固醇。儘管有這些症狀，但仍繼續研究治療。
儘管在動物研究中觀察到輕微到中度的皮膚水腫及紅斑，然而這些不被認為是不良反應。研究人員依照他們正常做法處理這些情況。個體被告知，若其出現液體排泄、注射位置反應、皮膚破裂以及藍黑色變色與腫脹，則應通知研究人員。
較不常見但更嚴重的過敏反應包括嚴重的支氣管痙攣及急性過敏。出現這些情況時，立即停止治療，並根據需要以腎上腺素、類固醇、氧氣、容量支持劑或其他支氣管擴張劑與支持性護理來治療個體。研究治療被停止，個體被持續監測且可能已退出研究。
由於上皮細胞表現低程度的Globo H，因此可能發生自體免疫疾病。然而，由於Globo H的表現侷限在內腔邊界的頂端上皮細胞，該位置似乎不能接近免疫系統，因此發生自體免疫疾病的可能性很小。可能會發生表現為皮膚、關節、腎或其他變化的免疫複合疾病，但在未曾預先接觸過Globo H的情況下，這些疾病應屬罕見。
若有與嚴重上皮細胞損傷相關的頻繁毒性的證據，則停止治療。若任何SAE需要使用免疫抑制療法（例如，環孢素、雷帕黴素、他克莫司、利妥昔單抗、阿侖單抗、那他珠單抗、靜脈內/口服類固醇等）或免疫調節療法（例如，血漿清除術、靜脈內免疫球蛋白），則個體應停止治療，並繼續追蹤直到疾病惡化、提前終止或研究結束為止。
劑量限制毒性的定義及管理
劑量遞增階段中的事件若在OBI-833/OBI-821施加後的前6周內發生並符合以下標準，則被認為是劑量限制性毒性（DLT）： 任何被認為至少可能與研究藥物相關的3級或4級毒性。
任何發生DLT的個體均終止研究治療。
在退出研究時具有3或4級臨床或實驗室異常的所有個體被追蹤直到消退至2級或更低為止，除非其不可能由於潛在疾病而改善。
若前3名個體中有任何個體或前6名個體中有超過1名個體發生DLT，則中止劑量遞增，直到數據及安全監測委員會進行全面審查為止。在新興安全數據證明是合理的情況下，可考慮劑量調整，諸如將下一劑量族群的劑量減少50%。若族群1（10 µg族群）中的個體需要減少劑量，則暫時中止研究。數據及安全監測委員會審查新興安全數據，並指示是否可重新開始研究並繼續招募族群1個體而不減少劑量。
單一個體研究治療（OBI-833/OBI-821）停止的指導方針
若出現如下所列的≥3級免疫相關AE或緊急SAE，則個體需要停止研究藥物治療。數據及安全監測委員會將被告知這些事件，且向各個衛生當局的安全報告將遵循每個國家各自的衛生機構指導方針。 自體免疫疾病包括但不限於嚴重的格林-巴厘症候群（Guillain-Barré Syndrome，GBS）或慢性脫髓鞘性神經炎（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP）。 腦病或任何其他顯著的CNS侵犯。 需要插管及/或呼吸機支持的急性過敏或呼吸衰竭。 緊急介入及危及生命的後果的指示，諸如惡性高血壓、導致重要器官損傷的休克、嚴重心律失常等。 導致嚴重缺血及血管神經病變的血管炎。 導致嚴重腎功能損害的腎炎。 導致嚴重肝功能障礙的肝炎。 腎上腺功能不全：危及生命的腎上腺危機。 嚴重的胰臟炎。 甲狀腺炎導致≥4級甲狀腺機能亢進或甲狀腺機能低下。 自體免疫溶血性貧血。 以及根據研究人員及醫療監察員的意見，可歸因於研究藥物的任何其他潛在的威脅生命或使之失能的不良事件。
不會被認為是緊急或嚴重的，且可能不需要研究治療停止的免疫相關AE可能包括： 發炎可歸因於腫瘤位置或引流淋巴結中的局部抗腫瘤反應。這包括在腫瘤切除位置或暴露於放射治療的發炎反應。
不考慮不符合研究治療中止標準的研究藥物施加下，若毒性發生： 研究藥物施加可能已被延遲達連續2周。 若研究藥物的施加被延遲超過連續2周的情況下，則研究人員與委託者的醫療監察員協商繼續治療的適當性。
建立數據及安全監測委員會以協助委託者監測個體安全性、風險/益處、劑量遞增、劑量減少及研究終止。
研究期間允許及禁止的治療
研究期間允許的治療
[劑量遞增階段] （a）止痛劑：非類固醇抗發炎藥（NSAID）、除NSAID以外的止痛劑（如阿司匹靈）、及鴉片劑可用於疼痛控制。 （b）若醫生認為有必要，則在劑量遞增階段允許使用GCSF及造血生長因子。 （c）抗組織胺（H1及H2）及去充血劑：鹽酸西替利𠯤（cetirizine）、鹽酸非索非那定（fexofenadine）、左西替利𠯤（levocetirizine）、及偽麻黃鹼（pseudoephedrine）。 （d）止吐及止癢療法。 （e）由研究人員自行決定是否以雙膦酸鹽治療（例如，治療骨轉移）。
[族群擴展階段] （a）止痛劑：非類固醇抗發炎藥（NSAID）、除NSAID以外的止痛劑（如阿司匹靈）、及鴉片劑可用於疼痛控制。 （b）抗組織胺（H1及H2）及去充血劑：苯海拉明（diphenhydramine）、羥𠯤、西咪替丁（cimetidine）、雷尼替丁（ranitidine）、啡莫替定（famotidine）、鹽酸西替利𠯤、鹽酸非索非那定、左西替利𠯤、及偽麻黃鹼。 （c）止吐劑（例如，昂丹司瓊（ondansetron））及止癢劑（例如，苯海拉明或羥𠯤）療法。 （d）由研究人員自行決定是否以雙膦酸鹽治療（例如，治療骨轉移）。 （e）EGFR/ALK TKI（例如，吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼及克唑替尼（crizotinib））、EGFR單株抗體（萊西單抗（Necitumumab））、貝伐單抗、及PD-1/PD-L1抑制劑（例如，派姆單抗（pembrolizumab）及納武單抗（nivolumab））。
研究期間禁止的治療
在研究的治療及治療後期間禁止以下治療直到研究結束為止：
[劑量遞增階段] （a）抗癌治療：在研究期間不允許其他抗癌療法。其他化學治療劑、化學療法劑、主動式或被動式免疫療法的清單包括但不限於： 化學療法劑：抗代謝藥、烷化劑、長春花生物鹼、表鬼臼毒素（epipodophyllotoxin）、紫杉烷、喜樹鹼、抗腫瘤抗生素、亞硝基脲類葉酸類似物代謝抑制劑、及各種細胞毒劑。 外科手術 放射治療 （b）生物製劑：單株抗體、干擾素及介白素 （c）免疫療法：環孢素、雷帕黴素、他克莫司、利妥昔單抗、阿侖單抗、那他珠單抗等。 （d）類固醇：靜脈/口服類固醇，除了在CT/MRI掃描中的單次預防性使用或在批准的適應症中的其他一次性使用。靜脈/口服類固醇施加及OBI-833/OBI-821的第一次給藥之間的間隔必須大於藥理學持續時間或施加類固醇的5個半衰期，以較長者為準。 允許使用吸入及局部類固醇。 （e）酪胺酸激酶抑制劑 （f）替代及補充藥物可能影響免疫系統 （g）其他研究藥物。
[族群擴展階段] （a）抗癌治療：其他化學治療劑、主動式或被動式免疫療法的清單包括但不限於： 化學療法劑：抗代謝藥、烷化劑、長春花生物鹼、表鬼臼毒素（epipodophyllotoxin）、紫杉烷、喜樹鹼、抗腫瘤抗生素、亞硝基脲類葉酸類似物代謝抑制劑、及各種細胞毒劑。允許使用EGFR/ALK TKI。 外科手術 放射治療 （b）生物製劑：干擾素、介白素、地諾單抗（denosumab）（RANKL抑制劑）、GCSF及造血生長因子。 （c）免疫療法：環孢素、雷帕黴素、他克莫司、利妥昔單抗、阿侖單抗、那他珠單抗、環磷醯胺等（PD-1/PD-L1拮抗劑除外）。 （d）類固醇：靜脈/口服類固醇，除了在CT/MRI掃描中的單次預防性使用或在批准的適應症中的其他一次性使用。靜脈/口服類固醇施加及OBI-833/OBI-821的第一次給藥之間的間隔必須大於藥理學持續時間或施加類固醇的5個半衰期，以較長者為準。 允許局部（注射位置除外）及吸入類固醇使用 （e）替代及補充藥物可能影響免疫系統 （f）其他研究藥物 （g）允許在疾病惡化後繼續治療的個體併用所有批准的抗癌療法。
研究藥物訊息
OBI-833（Globo H-CRM197）
製劑：
OBI-833以無菌凍乾粉末藥物產品的形式供應，裝在一次性2 mL琥珀色硼矽玻璃血清小瓶中。每個小瓶含有150 µg與CRM197連接的Globo H，以及磷酸鉀緩衝鹽水、蔗糖及聚山梨醇酯80。藥品的物理外觀規格為凍乾餅/粉。OBI-833藥物產品的重組溶液為澄清液體。
來源及藥理學：
OBI-833為由碳水化合物腫瘤抗原Globo H組成的醣蛋白共軛物，Globo H與載體蛋白共價連接，為無活性及無毒形式的白喉毒素（DT），稱作交叉反應物質197（CRM197）。
以Globo H-CRM197（DT）對小鼠進行免疫可誘導與Globo H、SSEA-3及SSEA-4反應的抗體，表明基於Globo H的疫苗將靶向表現Globo H、SSEA-3及SSEA-4的腫瘤細胞。更特定而言，由於發現Globo H、SSEA-3及SSEA-4在乳癌、肝細胞癌（HCC）、肺癌、口腔癌、胃癌及胰臟癌的人體組織中表現，因此推測由OBI-833/OBI-821免疫產生的抗Globo H、SSEA-3及SSEA-4抗體可靶向上述癌症類型中的腫瘤細胞。
OBI-821
製劑： OBI-821為裝在單獨的2 mL琥珀色硼硼矽玻璃血清小瓶中的凍乾粉/餅，其含有125 µg OBI-821、磷酸鈉緩衝鹽水及海藻糖。
來源及藥理學：
OBI-821為從石鹼木的樹皮中提取的皂素基佐劑。OBI-821為純化的皂素，其結構類似於文獻中對另一個佐劑QS-21的描述。OBI-821以異構物混合物的形式存在。主要組分被命名為OBI-821-V1A，其餘為一組密切相關的類似物。
OBI-821已顯示可刺激多種免疫活性，包括與載體蛋白共軛的碳水化合物腫瘤抗原的抗原特異性抗體。OBI-821也增強主要組織相容性複合體（MHC）限制性I類細胞毒性T淋巴球對次單元抗原疫苗的誘導，以及抗原特異性細胞增殖。
臨床試驗材料（CTM）的供應、包裝、標記及儲存
所有CTM均由OBI Pharma供應，且必須保持在足夠的安全、儲存條件下。過期日後不使用任何CTM，該過期日被標記在研究藥物容器上。
研究藥物的供應
OBI-833（相當於150 μg Globo-H）及OBI-821（125 μg）以單獨的一次性小瓶提供。OBI-821在每次注射時（混合後2小時內）與OBI-833混合。注射後，剩餘的OBI-833/OBI-821混合物不可回收。
每個注射劑量由100 µg OBI-821及OBI-833的混合物組成，其中含有10 µg、30 µg或100 µg的Globo H等價物。OBI-833藥物產品在水中重組，並立即與重組的OBI-821混合。新鮮組合的OBI-833/OBI-821混合物藉由皮下注射施加。實施例1為製備及混合OBI-833及OBI-821用於注射的詳細程序。
研究藥物儲存
OBI-833及OBI-821在單獨的一次性小瓶提供。OBI-821在每次注射時與OBI-833混合。OBI-833及OBI-821藥物產品小瓶的推薦儲存溫度為2°C到8°C之間。
研究終點
主要終點 主要終點為OBI-833/OBI-821的安全性及耐受性，其藉由不良事件、實驗室值的變化以及生命徵象及體檢結果的變化來評估。
次要終點 （a）藉由抗Globo H IgG及IgM的產生評估的免疫反應。 （b）根據RECIST 1.1標準的腫瘤反應。
安全性評估 （a）在皮下給藥OBI-833/OBI-821免疫後，藉由NCI CTCAE v4.0評估毒性及不良事件。 （b）根據個體接受的OBI-833/OBI-821劑量以及所有接受至少一劑OBI-833/OBI-821的個體來評估安全性及毒性。無論是否退出治療，應盡各種努力追蹤所有個體，並應進行所有定期評估，直到研究結束或個體死亡為止。 （c）由研究人員追蹤在研究結束/提前終止時持續存在的任何臨床顯著異常，直到解決或直到達到臨床穩定終點為止。
安全性變數 （a）毒性及不良事件（由NCI CTCAE v4.0評估）。 （b）安全實驗室檢查（尿液分析、血液學及血清化學）。 （c）生命徵象（血壓、呼吸頻率、脈搏及體溫）。 （d）肝及腎功能。 （e）身體檢查。 （f）ECG。
反應標準
根據RECIST 1.1的腫瘤反應標準：
RECIST 1.1用作本研究分析的指導方針。影像取自胸部、腹部及骨盆區域。藉由評估包括在成像的身體系統中的整個器官系統來獲得基線/篩選腫瘤負荷。此腫瘤負荷被分為可測量的（標靶病變）或不可測量的（非標靶病變）。建立此基線/篩選的目的是允許後續評估治療中的反應。
腫瘤病變的可測量性的定義
可測量的：
腫瘤病變必須在至少一維中準確測量（要記錄測量平面中的最長直徑），最小尺寸為： （a）藉由CT掃描的10 mm（CT掃描切片厚度建議在2.5 mm及5 mm之間）。 （b）藉由臨床檢查進行10 mm卡尺測量（無法用卡尺準確測量的病變應記錄為不可測量）。 （c）藉由胸部X光檢查的20 mm。 （d）惡性淋巴結：
要被視為病理性擴大及可測量，當藉由CT掃描（建議CT掃描切片厚度在2.5 mm到5 mm之間）評估時，淋巴結的短軸必須小於15 mm。在基線及追蹤期間，僅測量短軸，且隨後請參見以下關於「標靶和非標靶病變的基線記錄」的注釋以獲得關於淋巴結測量的訊息。除非已證明病變有惡化，否則位於先前照射區域或經受其他局部療法的區域中的腫瘤病變通常不被認為是可測量的。
不可測量的：
所有其他病變，包括小病變（最長直徑＜10 mm或短軸≥10到＜15 mm的病理淋巴結）以及真正不可測量的病變。
被認為是真正不可測量的病變包括：軟腦膜疾病、腹水、胸膜或心包膜積水、發炎性乳房疾病、皮膚或肺的淋巴管侵犯、藉由身體檢查識別的腹部腫塊/腹部器官腫大，其無法藉由可再現的成像技術進行測量。
記錄腫瘤病變
當在基線處存在超過1個可測量病變時，代表所有受侵入的器官的所有病變最多總共有5個病變（且每個器官最多2個病變）應被認定為標靶病變且在基線處進行測量（這意味著在個體僅具有1或2個器官位置受侵入的情況下，最多可分別記錄2個及4個病變）。
計算所有標靶病變的直徑總和（非淋巴結病變最長，淋巴結病變為短軸）並報告為基線直徑總和。若淋巴結要包括在總和中，則如上所述，僅有短軸要加到總和中。基線直徑總和用作參考以進一步描述疾病的可測量維度中的任何客觀腫瘤消退的特性。
包括病理淋巴結的所有其他病變（或疾病位置）都應被認定為非標靶病變，並應在基線記錄。不需要測量，這些病變應作為「存在」、「不存在」或在極少數情況下「明確惡化」進行追蹤。
另外，可將涉及相同器官的多個非標靶病變記錄為病例記錄表上的單個項目（例如，「多發性盆腔淋巴結腫大」或「多發性肝轉移」）。
反應評估
標靶病變 （a）完全反應（CR）：所有靶病變消失。任何病理淋巴結（無論是標靶還是非標靶）必須在短軸上減少到＜10 mm。 （b）部分反應（PR）：以基線直徑總和作為參考，標靶病變的直徑總和減少至少30%。 （c）病情穩定（SD）：研究期間，取最小直徑總和作為參考，既無充分萎縮以符合PR的要求，也無充分增加以符合PD的要求。進入研究後，測量值必須至少一次滿足SD標準，間隔至少6周。 （d）疾病惡化（PD）：標靶病變的直徑總和增加至少20%，將研究中的最小總和作為參考（若其為研究中的最小總和，則包括基線總和）。除了相對增加20%以外，總和也必須表現出至少5 mm的絕對增加。（請注意：一或多個新病變的出現也被認為是惡化）。 （e）在每個時間點，評估新病變的存在或不存在。
非標靶病變 （a）完全反應（CR）：所有非標靶病變的消失及腫瘤標記程度的標準化。所有淋巴結的尺寸必須是非病理性的（短軸＜10 mm）。 （b）病情穩定（SD）：一或多個非標靶病變的持續存在及/或腫瘤標記程度維持在正常限度之上。 （c）疾病惡化（PD）：現有非標靶病變的明確惡化。（請注意：一或多個新病變的出現也被認為是惡化）。總體反應情況如表1所列。 表1：總體反應表
標靶病變 非標靶病變 新病變 1 時間點反應
CR CR 無 CR
CR SD No PR
CR UE No PR 2
PR UE 無 PR 2
PR CR 無 PR
PR SD 無 PR
SD UE 無 SD
SD CR 無 SD
SD SD 無 SD
PD 任意 有/無 PD
任意 明確的PD/PD 有/無 PD
任意 任意 是 PD
UE 非PD 無 UE
CR NA 4 無 CR
PR NA 4 無 PR
SD NA 4 無 SD
NA 3 SD 無 SD
NA 3 CR 無 CR
NA 3 UE 無 UE
NA 3 NA 4 無 UE
1在基線後時間點認定新病變將導致PD的時間點反應。若經認定的新病變隨後變成UE，則除非新病變已被證明解決，否則時間點反應被記錄為PD。 2若非標靶病變被分類為UE，則可根據來自標靶病變的訊息來指定PR的名稱。 3在基線時未認定標靶病變。 4在基線時未認定非標靶病變。 5CR=完全反應，PR=部分反應，SD=病情穩定，PD=病情惡化，UE=無法評估，且NA=不適用。
脫離方案療法的標準及脫離研究的標準
脫離方案療法的標準
由於以下任何原因，個體停止以研究藥物進行的研究治療： （a）根據RECIST 1.1標準，在劑量遞增階段有疾病惡化證據。 （b）不符規定。 （c）個體自願撤回其同意。 （d）個體發生DLT。 （e）特殊醫療情況：研究人員認為，個體若為了其健康應該停止治療，或在任何時候此方案規定的治療對個體的健康有害，則個體可退出研究。在這種情況下，應清楚記錄退出的原因。 （f）若個體在治療期間懷孕或需要餵養母乳。 （g）脫離方案療法而非疾病惡化的個體將需要完成研究結束的隨訪。 （h）藉由每12周的電話聯繫或個體的臨床隨訪來對追蹤所有存活個體，持續最多24周。
脫離研究標準 （a）死亡。 （b）失去追蹤：在研究人員或研究工作人員已嘗試在4周的時間段內至少2次連繫個體而未果，則可該視個體為失去追蹤。 （c）同意書撤回：個體決定自願退出研究並拒絕後續訊息的收集。
統計學考量
標靶樣本量
在劑量遞增階段最多可招募18名個體；且在族群擴展階段最多可招募14名個體。此I期研究最多可招募32名個體。研究的樣本量非由統計學考量所驅動。該研究被認為是試驗性及探索性以評估潛在的劑量反應關係，從而促進用於後續研究的劑量選擇。
安全性及毒性
採用美國NCI通用毒性標準4.0版與MedDRA（監管事務的醫學詞典）分級的毒性來評估研究治療的安全性。
統計方法
分析集 （a）安全性群體為接受至少一劑研究產品且具有至少一次給藥後安全性評估的個體組。 （b）DLT評估群體包括安全性群體中的個體，並排除符合以下標準的那些個體：未完成5次注射的原因並非在劑量遞增階段發生相關AE或DLT（例如，不符規定或同意書撤回）。 （c）免疫反應群體為接受至少一劑研究產品並具有抗Globo H IgG或IgM的個體組。 （d）腫瘤反應群體將包括接受至少一劑研究產品的所有招募個體。
提前終止及遺漏值
顯示所有可獲得的數據並用於數據分析。總結提前終止研究治療的個體。提供提前終止的個體清單，以及終止的日期及原因。遺漏的數據將不會被任何估計值或推算值取代。
基線
入院時對臨床發現、實驗室評估、生命徵象、身體檢查、ECG及表現狀態的基線進行評估，詳見表1及表2-治療期與治療後期。
安全性分析
不良事件
若不良事件在第一劑研究藥物的施加日期及時間之後或之後開始，或若其在第一劑研究藥物施加之前存在並在研究期間嚴重程度，則將不良事件視為治療急診（TEAE）。
使用標準監管活動醫學詞典（MedDRA）對不良事件（AE）詞典進行編碼，並按系統器官類別及首選術語及事件進行分組。TEAE按總個體的頻率及比例、系統器官類別及首選術語來總結。分別對所有事件、按CTC等級劃分的事件及按研究藥物關係劃分的事件進行總結。所有AE提供在數據清單中。
總結並列出研究期間死亡的個體。總結並列出具有嚴重不良事件（SAE）的個體。總結導致停止或導致藥物劑量改變的AE。
臨床實驗室參數
使用描述性統計平均值（標準偏差）、中值（範圍、最小值、最大值）來總結每個實驗室分析。也將總結與基線相比的變化。提供顯著異常的實驗室值的發生率。
其他安全性參數
透過總結表及描述性統計來總結其他安全性參數，諸如生命徵象、ECG、併用治療、及研究藥物暴露。
免疫反應分析
使用描述統計學總結在每個劑量組的每個評估時間點藉由ELISA測定的抗Globo H IgG及IgM效價的結果。也將總結與基線（第1周）相比的變化。可測定每種IgG類型的最大反應、達到最大反應的時間及反應曲線下面積，以幫助評估潛在的劑量-反應關係。
免疫反應也可根據固態腫瘤癌症類型適當分析及總結，或根據基線Globo H、SSEA-3、SSEA-4及PD-L1抗原的IHC結果進行分析及總結（第1周或篩選）。
其他生物標記的探索性分析
使用描述統計學總結在每個劑量組的每個評估時間點的其他生物標記（抗SSEA-3、抗SSEA-4抗體、CTC、ADCC、CDC）的探索性分析結果。也將總結與基線（第1周）相比的變化。在第8周後，血清抗Globo H、抗SSEA-3或抗SSEA-4 IgG達到20 µg/ml後，對細胞免疫反應（B細胞及T細胞）進行4次連續隨訪分析。在篩選時，在第6、12、20、64周及每8周進行一次B/T細胞免疫基因體分析，直到第1次疾病惡化後8周為止。在篩選隨訪時進行體外免疫原性分析。藉由定量ELISA及聚醣陣列評估抗Globo H、抗SSEA-3及抗SSEA-4抗體。在第1、12、40周及治療後I期時，對所有在選定的台灣地點中具有已知EGFR突變的個體進行Cobas EGFR突變試驗。
不良事件及嚴重不良事件
及時、準確及完整地報告及分析來自臨床試驗的安全性訊息對於保護個體、研究人員及委託者至關重要，且由全球監管機構強制要求。委託者已建立符合全球監管要求的標準操作程序（SOP）以確保安全訊息的適當報告；OBI Pharma公司或其附屬公司贊助的所有臨床試驗均按照這些程序進行。
研究人員及/或委託的現場工作人員負責檢測、記錄及報告符合不良事件（AE）或嚴重不良事件（SAE）定義的事件。在研究期間，當有族群安全性評估時，研究人員或現場工作人員負責檢測、記錄及報告所有AE及SAE。從OBI-833/OBI-821的給藥開始收集AE及SAE，直到到研究結束為止。
不良事件
根據ICH指導方針，不良事件（AE）被定義為施加藥品的臨床研究個體中的任何不良醫療事件。AE不一定與治療具有因果關係。因此，AE可為任何與藥品使用暫時相關的不利及意外徵象（包括異常發現）、症狀或疾病，無論是否與研究藥物相關。這包括任何新發生、或與基線狀況相比嚴重程度或頻率較加重的事件、或診斷程序的異常結果，包括實驗室測試異常。
治療相關AE
在整個研究中評估不良事件（AE）及毒性，並根據美國NCI的常見毒性標準第4.0版進行分級，該標準是由國家癌症研究所的癌症治療評估計畫所開發。不可接受的毒性的標準應包括任何4級毒性，但局部皮膚反應、發熱、發冷、出汗、蕁痲疹、及/或瘙癢除外，因為這些為抗體/佐劑施加的常見副作用，為可逆的，且藉由支持性管理來控制。理論上，可能會發生表現為皮膚、關節、腎或其他表現的免疫複合疾病，但在未曾預先接觸過小鼠蛋白的情況下，這些疾病應屬罕見。這些成為受影響的個體中停止治療的指示，但新個體的增加可能會繼續。
一般來說，1級（輕度）及2級（中度）不良事件被認為是可接受的。3級AE為涉及主要器官及器官功能的嚴重但可逆或醫學上可控制的病症。4級AE為危及生命的後果；表示需緊急介入。
任何不良事件都必須記錄在個體醫療記錄及eCRF上。記錄每個不良事件的開始及結束日期、嚴重程度、持續時間、對研究藥物施加的影響（例如，停止）、與研究藥物的關係、以及治療AE的任何其他醫藥的施加。
研究人員或其指定人員詢問及/或檢查個體以獲取不良事件的證據。就可能發生的不良事件對個體的提問概括為：「自上次隨訪以來，您感覺如何？」不應向個體詢問特定不良事件的存在或不存在。
預期的不良事件
之前關於Globo H的報告及臨床研究並未出現任何與藥物相關的嚴重不良反應。不良反應大體上為輕度到中度的，最常見的不良反應為輕度流感樣症狀及皮下注射位置的短暫局部皮膚反應。然而，與所有免疫療法及疫苗一樣，可能有發生過敏或自體免疫反應的可能性。當因免疫療法治療確實發生嚴重毒性時，請遵循治療停止程序指導方針。
與治療關係的評估
研究人員必須根據可用訊息，使用以下指導方針評估任何不良事件與使用研究藥物的關係： （a）不相關： 與研究藥物的施加無時間關係。可能有停用藥物（dechallenge）的挑戰及重新用藥（rechallenge）訊息。通常由外來因素（例如，伴隨疾病、環境因素或其他治療或化學品）解釋。 （b）不太可能相關： 與研究藥物施加具有時間關係，這使得因果關係不可能，且其中其他治療、化學品或潛在疾病提供似乎合理的解釋。 （c）可能相關： 具有合理的研究藥物施加時間順序，但也可藉由併發疾病或其他治療或化學品來解釋。可能缺乏或不清楚關於治療退出的訊息。 （d）可能相關： 具有合理的研究藥物施加時間順序，不太可能歸因於併發疾病或其他治療或化學品，且在退出（停用藥物）後有臨床上合理的反應。 （e）絕對相關： 發生在與研究藥物施加的合理時間關係中，且併發病或其他治療或化學品無法解釋。對退出治療的反應在臨床上應該是合理的。
嚴重不良事件
根據ICH指導方針，SAE被定義為在任何劑量下發生的任何不良醫學事件： （a）導致死亡。 （b）有生命危險（個體在事件發生時處在死亡風險中）。其不涉及假設若情況更嚴重時可能導致死亡的事件。 （c）導致持續或嚴重的殘疾/失能。 （d）需要住院治療或導致ER隨訪延長（≥24小時）。 （e）導致先天性異常/出生缺陷。 （f）具有醫學意義的*。 *任何可能不會立即危及生命或導致死亡或住院治療（≥24小時），但可能危及個體或可能需要介入以防止上述定義中所列出結果之一的重要醫療事件。
所有在研究結束時仍未解決或在個體停止參與研究後仍未解決的SAE，必須進行追踪，直到出現以下任何一種情況為止： （a）事件解決。 （b）事件穩定。 （c）若基線值/狀態可用，則事件返回到基線。 （d）事件可歸因於研究治療以外的其他因素或與研究進行無關的因素。 （e）不太可能獲得任何額外訊息（個體或醫護人員拒絕提供額外的訊息，在證實追蹤努力盡職調查後失去追蹤）。
在個體參與臨床研究期間發生的任何需要住院治療（或導致住院治療延長）的事件都必須報告為SAE，但以下情況的住院治療除外： （a）無AE存在下的社會原因。 （b）進入研究前計畫的手術或程序（必須記載在CRF中）。 （c）為了治療疾病的選擇性住院治療（例如，個體以第一劑研究藥物治療）。
不應將疾病惡化記錄為AE或SAE等詞；而是若其符合SAE定義，則報告為由疾病惡化/缺乏療效導致的臨床後遺症的徵象及症狀。
嚴重不良事件的報告
無論是否視為與藥物相關或預期，OBI Pharma公司或其指定人員必須在研究人員意識到事件發生後24小時內被通知所有嚴重不良事件發生。此報告時程也適用於針對新訊息更新的嚴重不良事件追蹤報告。
從第一次給藥之日起且直到治療後期間的最後一次追蹤隨訪為止，嚴重不良事件（SAE）需要立即通知OBI Pharma公司或其指定人員。對於在治療期間退出治療的個體，應在最後一次施加研究產品後28天內向OBI Pharma公司報告嚴重不良事件。
然而，若在上述定義的報告期之後發生任何嚴重的不良事件，若懷疑存在因果關係，則需要在意識到的24小時內報告。
對於衛生當局，所有嚴重不良事件報告均按照當地法規進行提交及追蹤。
委託者（OBI Pharma公司）也將負責遵守美國公共衛生服務法、聯邦食品、藥品及化妝品法、以及聯邦法規（CFR）的適用部分。這些責任包括（1）在最初收到訊息後不遲於7個日曆天內藉由傳真報告與產品使用相關的任何意外的致命或危及生命的不良體驗[21 CFR 312.32（c）（2）]；（2）在最初收到訊息後15個日曆天內書面報告與產品使用相關的任何嚴重及意外的不良體驗[21 CFR 312.32（c）（1）]；以及提交年度進度報告（21 CFR 312.33）
懷孕
若隨後發現個體在研究期間懷孕，則以適當方式永久停止研究治療。
研究人員必須在意識到此事件的24小時內通知OBI Pharma公司或其指定人員。
從第一次給藥之日起直到治療後期間的最後一次追蹤隨訪為止，懷孕事件需要立即通知OBI Pharma公司或其指定人員。對於在治療期間退出研究的個體，應向OBI Pharma公司報告懷孕事件直到最後一次施加研究產品後28天為止。
另外，研究人員必須向OBI Pharma公司或其指定人員報告有關懷孕過程的後續訊息，包括周產期及新生兒結果。
數據及安全監測委員會
建立數據及安全監測委員會以協助委託者監測個體安全性、風險/益處以及劑量遞增、劑量調整及停止研究的決定。
研究管理及監測
機構審查委員會批准
這項提議的研究必須得到適當組成的機構審查委員會（IRB）的批准。研究人員將從IRB獲得對方案、方案修改、知情同意書、招募材料及任何其他提供給個體的書面訊息的書面及日期批准。
知情同意書
在充分解釋研究性質後，每位個體（或合法授權代表）必須根據當地要求給出書面同意（並簽署其他當地要求的文件）。必須在進行任何與研究相關的活動之前簽署同意書。所使用的同意書必須得到委託者及審查IEC/IRB兩者的批准。知情同意書應符合當前赫爾辛基宣言的修訂版、當前國際協調會議（ICH）及良好臨床規範（GCP）指導方針、以及OBI Pharma公司或其指定人員的政策。
研究人員或根據機構政策及程序獲得同意的人員必須向潛在個體或其法定代表解釋試驗的目的、方法、合理預期的益處及潛在危害、以及個體可能經歷的任何不適。個體被告知到他們有不參與試驗的自由，且他們可隨時撤回參與的同意。他們被告知到，若他們拒絕參加，則可使用何者替代治療，且這種拒絕不會影響未來的治療。最後，他們被告知到，他們的記錄可能會被主管當局及授權人員檢查，但個人訊息將被視為嚴格保密且不會被公開。必須給予個體提問的機會。在此解釋之後並進入試驗之前，應藉由個體或其法定代表人簽名的方式適當記錄同意書。若個體及其合法定代表無法閱讀，則根據機構政策及程序進行同意程序。
個體應收到一份簽署並註明日期的知情同意書副本。在參與研究之前，必須向個體提供簽署的知情同意書（包括修改後的同意書）副本。研究人員必須將每位個體簽署的同意書存檔，並隨時供監測人員審查及供監管機構檢查。
研究進行及監測
研究的所有方面都在ICH及良好臨床實踐指導方針下進行。其由委託者指定的合格人員進行監測。根據良好臨床規範及標準操作程序進行監測，以符合適用的政府法規。研究人員將同意監測員進入臨床用品、配藥及儲存區域、以及研究對象的臨床檔案，且若被要求，則同意協助監測員。
個案報告表
委託者透過指定的受託研究機構（CRO）使用經驗證的電子數據採集（EDC）系統，將此研究的數據輸入到電子個案報告表（eCRF）中。現場人員將在完成eCRF後接受詳細訓練。所有輸入的數據都在中央位置進行電子審查，任何差異或澄清都在例行現場臨床監測期間進行校正。輸入數據庫的併用治療使用WHO藥物參考清單進行編碼。使用監管事務的醫學詞典（MedDRA）術語學對不良事件進行編碼。研究人員的責任是確保完成所有適用的eCRF，並根據委託者指定的CRO的指示來審查及批准所有eCRF。
品質控管及品質保證
為確保得到準確、完整及可靠的數據，OBI Pharma公司或其代表將進行周期性的監測隨訪，以確保協議及GCP得到遵守。監測人員將審查來源文件並確保記錄在eCRF中的數據是準確的。該地點可能會受到IRB的審查及/或由OBI Pharma公司或其代表執行品質保證審查。
藥物記錄
臨床研究人員的責任是確保在該地點收到的所有研究藥物都在整個研究中進行盤存及記錄，並記錄保存在試驗中心檔案中的藥物記錄表中。監測人員在現場監督隨訪期間核實藥物記錄。根據溫度規範，將研究藥物儲存在有限的存取區域。
研究人員將確認所有原始容器都根據機構政策保留及儲存，直到委託者盤存這些容器為止。若機構政策不允許，則原始容器將不會被保留及儲存。除非委託者另有指示，否則研究人員同意在研究結束時按照現場管理者的指示將所有保留的研究藥物容器歸還給委託者。醫療中心藥劑師或研究人員指定的授權人員將填寫藥物記錄。所有條目必須是清晰且完整的。
OBI Pharma公司或其指定人員將確保妥善處置空的或裝有退回或未使用的研究藥物的滿的原始容器。將保留適當的文件。若OBI Pharma公司授權在試驗地點進行銷毀，則研究人員必須根據機構的銷毀政策及OBI Pharma公司提供的任何指令，確保材料根據適用的法規政策銷毀。
研究完成/停止/終止
以下情況被視為是研究完成： （a）在中心處成功完成試驗； （b）已招募試驗所需數量的個體。
只要有合理的理由且在計畫終止之前給予充分的通知，則委託者或研究人員可隨時終止研究。委託者採取此類行動的原因可能包括但不限於： （a）研究人員未能遵守方案、委託者的程序或GCP指導方針； （b）倫理問題； （c）安全性及/或毒性問題； （d）充足數據表明缺乏功效； （e）研究人員對個體的招募不充分。
實施例 1 ： OBI-833 及 OBI-821 皮下施加的混合說明
儲存情況：OBI-833及OBI-821小瓶都應在2到8°C下儲存。
研究族群 族群1：OBI-833（10 µg Globo H/100 µg OBI-821）。 族群2：OBI-833（30 µg Globo H/100 µg OBI-821）。 族群3：OBI-833（100 µg Globo H/100 µg OBI-821）。
研究藥物：
橙色小瓶（OBI-821） 內容物：125 µg OBI-821在磷酸鈉緩衝鹽水及海藻糖中。治療時，以注射器向橙色小瓶（OBI-821）中加入0.5 mL或0.9 mL注射用水以獲得OBI-821溶液：將小瓶（橙色小瓶）輕輕倒置4到5次，使小瓶中的內容物完全溶解。不要劇烈搖晃小瓶。根據三個族群的藥物混合程序，OBI-821與OBI-833混合，在以WFI重組後立即用於注射。 表2：OBI-833/OBI-821橙色小瓶製劑
給藥族群 使注射用水（mL ）加入到橙色小瓶中
族群1：OBI-833（10 µg Globo H/100 µg OBI-821） 0.9
族群2：OBI-833（30 µg Globo H/100 µg OBI-821） 0.5
族群3：OBI-833（100 µg Globo H/100 µg OBI-821） 0.5
綠色小瓶（OBI-833） 內容物：150 µg與CRM197連接的Globo H，以及磷酸鉀緩衝鹽水、蔗糖及聚山梨醇酯80。治療時，根據各自的族群，以注射器向綠色小瓶（OBI-833）中加入1.2 mL或2.0 mL注射用水以獲得OBI-833溶液。將小瓶（綠色小瓶）輕輕倒置4到5次，使小瓶中的內容物完全溶解。不要劇烈搖晃小瓶。根據三個族群的藥物混合程序，OBI-833與OBI-821混合，在以WFI重組後立即用於注射。 表3：OBI-833/OBI-821綠色小瓶製劑
給藥族群 使注射用水（mL ）加入到綠色小瓶中
族群1：OBI-833（10 µg Globo H/100 µg OBI-821） 1.2
族群2：OBI-833（30 µg Globo H/100 µg OBI-821） 2.0
族群3：OBI-833（100 µg Globo H/100 µg OBI-821） 1.2
在治療時，根據下表取出綠色小瓶（OBI-833）的內容物及適量的注射用水，並轉移到橙色小瓶（OBI-821）中。將橙色小瓶輕輕倒置4到5次，使小瓶中的內容物混合。不要劇烈搖晃小瓶。此時，含有治療劑（OBI-833加上OBI-821）的橙色小瓶（OBI-821）已準備好注射到研究個體中。從含有注射用治療劑的橙色小瓶（OBI-821）中取出適當的體積。 表4：橙色小瓶及綠色小瓶混合的研究藥物。
給藥族群 綠色小瓶（mL ）的體積將被加入到橙色小瓶中 小瓶（OBI-821 ） 從橙色小瓶（OBI-821 ）施加的總體積（mL ）
族群1 ：OBI-833（10 µg Globo H/100 µg OBI-821） 0.1 0.8
族群2 ：OBI-833（30 µg Globo H/100 µg OBI-821） 0.5 0.8
族群3 ：OBI-833（100 µg Globo H/100 µg OBI-821） 1.0 1.2
*WFI=注射用水
圖6說明族群1、族群2及族群3中的研究藥物混合程序。強烈建議組合產品的施加應當在重組後應2小時內進行，以使潛在微生物生長最小化。若在重組後2小時內無法施加，則應根據機構藥房標準操作程序銷毀組合產品，並記錄在藥物記錄中。
表5顯示在劑量遞增階段及族群擴展階段禁止的併用治療。 表5：OBI-833-001臨床試驗期間禁止的併用治療 [劑量遞增階段]
化學治療劑：抗代謝物 長春花生物鹼表鬼臼毒素 紫杉烷 喜樹鹼   各種細胞毒性劑 烷化劑 抗腫瘤抗生素 亞硝基脲
生物製劑：單株抗體（曲妥珠單抗、西妥昔單抗等）干擾素 介白素
免疫療法環孢素、雷帕黴素、他克莫司、利妥昔單抗、PD-1/PD-L1拮抗劑 靜脈/口服類固醇，除了在CT/MRI掃描中的單次預防性使用或在批准的適應症中的其他一次性使用。允許吸入及局部使用類固醇。
激素療法雌激素受體拮抗劑、選擇性雌激素受體抑制劑、以及及芳香酶抑制劑
標靶治療酪胺酸激酶抑制劑及單株抗體
其他非癌症疫苗療法併用疫苗的清洗期為IP治療前的兩周。
替代及補充藥物可能影響免疫系統
[ 族群擴展階段 ]
化學治療劑：抗代謝物 長春花生物鹼表鬼臼毒素 紫杉烷 喜樹鹼   各種細胞毒性劑 烷化劑 抗腫瘤抗生素 亞硝基脲
生物製劑： 單株抗體（萊西單抗及貝伐單抗除外）
干擾素 介白素
免疫療法環孢素、雷帕黴素、他克莫司、利妥昔單抗（PD-1/PD-L1拮抗劑除外） 靜脈/口服類固醇，除了在CT/MRI掃描中的單次預防性使用或在批准的適應症中的其他一次性使用。允許吸入及局部使用類固醇。
其他非癌症疫苗療法併用疫苗的清洗期為IP治療前的兩周。
替代及補充藥物可能影響免疫系統
允許在疾病惡化後繼續治療的個體併用所有批准的抗癌療法
美國東岸癌症臨床研究合作組織（ECOG）表現。
醫生及研究人員使用這些量表及標準來評估個體的疾病惡化情況、評估疾病何以影響個體的日常生活能力、並確定適當的治療及預後。其包括在此處以供醫護專業人員查閱。其包括在表6中以供醫護專業人員查閱。 表6：OBI-833-001臨床試驗的ECOG表現狀態
ECOG 表現狀態*
等級 ECOG
0 完全活躍，能夠不受限制地進行所有疾病前表現
1 身體劇烈活動受限，但可走動，且能夠進行輕量或久坐性質的工作（例如，輕量家務勞動、辦公室工作）
2 可走動並能進行所有自理，但不能進行任何工作活動。多於且大約50%以上的清醒時間
3 僅能有限自理，超過50%的清醒時間都被限制在床上或椅子上
4 完全失能。不能進行任何自理。完全被限制在床上或椅子上
5 死亡
*如發表在Am. J. Clin. Oncol.中的： Oken ，M.M. ，Creech ，R.H. ，Tormey ，D.C. ，Horton ，J. ，Davis ，T.E. ，McFadden ，E.T. ，Carbone ，P.P. ：Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5:649-655 ，1982。 ECOG表現狀態屬於公共領域，因此可供公眾使用。為了複製量表，請引用上述參考文獻，並歸功於美國東岸癌症臨床研究合作組織的組長Robert Comis醫學博士。
實施例 2 ： OBI-833-001 I 期研究的劑量遞增階段的結果
圖7說明OBI-833-001臨床研究的設計方案（劑量遞增階段及族群擴展階段）。劑量遞增階段的研究目的為安全性及選擇最佳劑量。族群擴展階段的研究目的為功效。
美國及台灣方案中，並無SOC的復發性/轉移性無法治癒的胃癌、肺癌、大腸直腸癌或乳癌患者。對於患有轉移性肺癌和乳癌的患者，在台灣方案中允許在至少1個抗癌療法方案後獲得CR/PR/SD的個體進行維持激素及/或靶向治療。被招募到劑量遞增階段的患者的詳細訊息描述在表7中。在16名篩選的個體中，11名個體被招募到劑量遞增階段：族群1中的4名個體（10 µg OBI 833/100 µg OBI-821）、族群2中的3名個體（330 µg OBI 833/100 µg OBI-821）及族群3中的4名個體（100 µg OBI 833/100 µg OBI-821）。5次篩選失敗中的4次失敗是由於未滿足納入/排除標準；1次篩選失敗是由於篩選期間的死亡。1名個體病情穩定，且2名個體疾病惡化，作為族群1中最佳腫瘤反應。族群2中的所有3名個體均疾病惡化作為最佳腫瘤反應。1名個體病情穩定，且1名個體疾病惡化，作為族群3中最佳腫瘤反應。 表7：劑量遞增階段中的個體處置
患者數量 族群1 （10 μg 833 ） 族群2 （30 μg 833 ） 族群3 （100 μg 833 ）
已招募 4 3 4
種族 白人：3 亞洲人：1 黑人或非裔美國人：2 白人：1 白人：3 亞洲人：1
性別 女性：3 男性：1 女性：3 女性：3 男性：1
癌症類型 1*NSCLC；3*CRC 3*乳房 4*CRC
SAE 1 # 0 2 #
病情穩定（SD ） 1 0 1
疾病惡化（PD ） 2 3 1
遺漏 1 0 2
研究停止的清單 4 3 4
#個體015-002由於急性呼吸衰竭而具有SAE；個體015-005由於潛在癌症的疾病惡化而導致SAE死亡，且個體015-006由於雙側惡性胸膜積水而具有SAE。所有SAE均與治療無關。
總共招募11名患者，包括4名10 µg、3名30 µg及4名100 µg劑量組的患者。圖8說明CDC結果，且圖9說明ADCC結果。他們都表明OBI-833可誘導CDC及ADCC效應。圖10說明劑量遞增階段中的免疫反應。在基線時，在劑量遞增階段中所有個體中抗Globo H IgM程度均低於1.0 µg/mL的檢測極限。除了1名個體外，族群1中的所有個體在研究隨訪中至少顯示一次可檢測到的抗Globo H IgM程度，從第3周隨訪到第8周隨訪的幾何平均，相比族群2（範圍：0.746 µg/mL到1.773 µg/mL）及族群3（範圍：1.206 µg/mL到2.870 µg/mL）中的那些，族群1抗Globo H IgM程度最高（範圍：1.984 µg/mL到3.805 µg/mL）。
在基線時，在劑量遞增階段中所有個體中抗Globo H IgG程度均低於2.0 µg/mL的檢測極限。五名個體（族群1中的3名個體及族群3中的2名個體）在研究隨訪中至少一次顯示可檢測的抗Globo H IgG程度。在族群2的所有3名個體中均未檢測到抗Globo H IgG。從第3周隨訪到第8周隨訪的群組1中的幾何平均抗Globo H IgG程度（範圍：1.242 µg/mL到2.918 µg/mL）與群組3的那些（範圍：1.343 µg/mL到2.103 µg/mL）相當。值得注意的是，族群1中只有1名個體及族群3中只有1名個體在第12周隨訪後仍處於治療及/或治療後時期。在第32周隨訪時，群組1中的個體（個體001-001）的抗Globo H IgG程度增加到高達91.18 µg/mL。
實施例 3 ： OBI-833-001 I 期研究的族群擴展階段的結果
Globo H陽性轉移性NSCLC患者在至少一種療法方案後達到SD或PR。對於正在接受標靶或抗PD-1/PD-L1療法的患者，OBI-833被加入到他們正在進行的療法中。被招募到族群擴展階段的14名NSCLC患者的詳細訊息描述在表8中。在24名篩選的個體中，14名個體被招募到族群擴展階段：所有篩選失敗都是由於未滿足納入/排除標準。在族群擴展階段未有個體達到完全反應或部分反應作為最佳腫瘤反應。一名個體（個體034-005）在任何基線後RECIST評估之前死亡。有8名個體在研究結束時具有疾病惡化的總體RECIST反應。有5名個體在研究結束時具有病情穩定的總體RECIST反應。這5名個體中的一名（個體034-012）在第12周及第24周隨訪時具有病情穩定的總體RECIST反應，其在治療後1次隨訪時惡化為疾病惡化。進一步的腫瘤反應是在治療後2及研究結束（最後一次注射）隨訪時病情穩定。有一名個體（個體034-010）在第12周隨訪（隨訪7；第85天）時被報告為病情穩定。然而，在第88天的骨骼掃描報告中發現多個新的骨骼病變。因此，研究人員將研究中個體的最終腫瘤反應評估為疾病惡化。 表8：族群擴展階段中的個體處置
個體編號 001-004 034-002 034-004 034-005 034-006 034-007 034-008
性別 女性 女性 女性 男性 男性 女性 男性
年齡 63 51 68 50 64 61 81
ECOG 1 0 0 0 0 0 1
併用治療 厄洛替尼 厄洛替尼 吉非替尼 阿法替尼 阿法替尼 N/A 厄洛替尼
個體編號 033-006 033-007 034-010 034-012 034-014 016-002 016-003
性別 女性 男性 男性 男性 男性 女性 女性
年齡 58 62 61 46 56 44 70
ECOG 0 0 0 0 0 0
併用治療 N/A 阿法替尼+ 貝伐單抗 阿法替尼 阿法替尼 阿法替尼 色瑞替尼（ceritinib） 厄洛替尼
最常見的治療相關AE為1到2級注射位置反應。僅報告一種可能與藥物相關的急性胰臟炎SAE。
圖11說明24名NSCLC患者中Globo H表現程度（H評分）。H評分計算：（強度為1+的細胞百分比）x1+（強度為2+的細胞百分比）x2+（強度為3+的細胞百分比）x3。H評分的範圍為0至300。圖11表明在H評分截止值為100時，50%的NSCLC患者為Globo H陽性。這意指肺癌為Globo H高度表現的癌症。
圖12說明抗Globo H IgM/IgG在族群擴展階段的免疫反應。在基線時，除了1名個體（個體034_004）的抗Globo H IgM程度為2.16 µg/mL外，族群擴展階段所有個體的抗Globo H IgM程度均低於1.0 µg/mL的檢測極限。在研究隨訪中，除了1名個體外的所有個體都顯示至少一次可檢測到的抗Globo H IgM程度，從第3周隨訪到第48周隨訪，幾何平均抗Globo H IgM程度範圍為3.616 µg/mL到7.389 µg/mL。值得注意的是，個體034_004的抗Globo H IgM程度在第3周隨訪時急遽增加到242.81 µg/mL，且在第4周隨訪時增加到233.15 µg/mL，接著在隨後的幾周內逐漸下降。在第48周隨訪後，抗Globo H IgM程度大部分下降並保持不變。在基線時，在族群擴展階段中所有個體中抗Globo H IgG程度均低於2.0 µg/mL的檢測極限。在研究隨訪中，除了2名個體外的所有個體都顯示至少一次可檢測到的抗Globo H IgG程度，幾何平均抗Globo H IgG程度從第3周隨訪時的1.743 µg/mL增加到第48周隨訪時的13.351 µg/mL。值得注意的是，從第56周開始，族群擴展階段中只有不到4名個體仍處於治療期及/或治療後期中。個體034_004的抗Globo H IgG程度持續增加，從第56周隨訪時的65.52 µg/mL到最後一次隨訪時的120.84 µg/mL。
圖13說明抗SSEA3 IgM/IgG在族群擴展階段的免疫反應。在基線時，除了2名個體（個體034_014及016_002）的抗SSEA3 IgM程度分別為1.01 µg/mL及1.47 µg/mL外，所有個體的抗SSEA3 IgM及IgG程度均低於檢測極限。從第3周隨訪到第48周隨訪，幾何平均抗SSEA3 IgM程度範圍為2.048 µg/mL到5.285 µg/mL；從第3周隨訪到第48周隨訪，幾何平均抗SSEA3 IgG程度範圍為1.601 µg/mL到9.013 µg/mL。
圖14說明抗SSEA4 IgM/IgG在族群擴展階段的免疫反應。在基線時，除了1名個體（個體034_004）的抗SSEA4 IgM程度為1.17 µg/mL外，所有個體的抗SSEA4 IgM及IgG程度均低於檢測極限。從第3周隨訪到第48周隨訪，幾何平均抗SSEA4 IgM程度範圍為0.872 µg/mL到1.348 µg/mL；從第3周隨訪到第48周隨訪，幾何平均抗SSEA4 IgG程度範圍為1.131 µg/mL到1.924 µg/mL。
圖15說明OBI-833-001劑量遞增階段及族群擴展階段的整體存活率（OS），且圖16說明無惡化存活率（PFS）。族群1及族群3中各三名個體以及族群2中的所有3名個體在研究期間死亡，族群1的平均（SD）存活追蹤持續時間為9.1（8.76）個月，族群2為7.0（5.32）個月，且族群為6.5（7.86）個月。根據卡普蘭-邁耶方法估計的死亡中位時間：族群1為16.3個月，族群2為4.2個月，且族群3為2.9個月。每人每月的發病死亡率，族群1最低（每人每月0.082人死亡[95% CI：0.017，0.240]），其次為族群3（每人每月0.116人死亡[95% CI：0.024，0.339]），以及族群2（每人每月0.143人死亡）。在研究期間有兩名個體死亡，平均（SD）存活追蹤持續時間為13.7（9.17）個月。由於死亡人數較少，無法藉由卡普蘭-邁耶方法估計死亡中位時間。在族群擴展階段，每人每月的發病死亡率為每人每月0.010人死亡（95% CI：0.001，0.038）。
另外，表9表明，對於正在接受標靶或抗PD-1/PD-L1療法的患者，OBI-833也可誘導CDC及ADCC作用。在大多數患者中，抗Globo H IgG被誘發並觀察到ADCC作用。 表9：14名接受靶向或抗PD-1/PD-L1療法的NSCLC患者的CDC及ADCC值
個體編號
033-007
033-006
016-003
016-002
034-014
034-012
034-010
034-008
034-007
034-006
034-005
034-004
034-002
001-004
最後，圖17說明EGFR TKI（酪胺酸激酶抑制劑）及OBI-833治療持續時間（從1個月到30個月）的游泳圖。其表明在11名接受EGFR TKI治療的患者中，有7名患者的SD超過6個月。其中有兩名患者已接受治療兩年多。另一方面，圖18說明NSCLC患者的腫瘤隨時間的反應。其中，一名患者在接受OBI-833治療16個月後，腫瘤尺寸減少27%，而另一名患者的血漿EGFR突變負荷從8.57顯著降低到0。
總之，在本研究中，未有個體達到最佳腫瘤反應，即完全反應或部分反應。然而，在劑量遞增階段，族群1中的1名個體及族群3中的1名個體，以及族群擴展階段中的9名個體具有（持久）病情穩定作為最佳腫瘤反應。本研究的結果可證明OBI-833/OBI-821在NSCLC患者中的安全性、免疫反應及初步臨床功效。
參考文獻1.         Allen JR, Harris CR, and Danishefsky SJ (2001) Pursuit of optimal carbohydrate-based anticancer vaccines: preparation of a multiantigenic unimolecular glycopeptide containing the Tn, MBr1, and Lewis(y) antigens. J. Am. Chem. Soc. 123: 1890-7 2.         Chang, K., Kuo, W., Wang, M. (2008a). The Epidemiology of Breast Cancer in Taiwan. J. Chinese Oncol. 24(2), 85-93 3.         Chang WW, Lee CH, Lee P, Lin J, Hsu CW, Hung JT, Lin JJ, Yu JC, Shao L, Yu J, Wong CH, and Yu AL. (2008b). Expression of Globo H and SSEA3 in breast cancer stem cells and the involvement of fucosyltransferases 1 and 2 in Globo H synthesis. PNAS (V.105, No. 33): 11667–11672 4.         Chapman PB, Morrissey DM, Panageas KS, Hamilton WB, Zhan C, Destro AN, Williams L, Israel RJ, Livingston PO (2000a) Induction of antibodies against GM2 ganglioside by immunizing melanoma patients using GM2-KLH + QS21 vaccine: a dose-response study. Clin. Cancer Res. 6: 874-879. 5.         Chapman PB, Morrisey D, Panageas KS, Williams L, Lewis JJ, Israel RJ, Hamilton WB, Livingston PO (2000b) Vaccination with a bivalent G(M2) and G(D2) ganglioside conjugate vaccine: a trial comparing doses of G(D2)-keyhole limpet hemocyanin. Clin. Cancer Res. 6:4658-62 6.         Devita, Hellman, and Rosenburg (2008). Cancer: Principles and Practice of Oncology. 8th Edition. 7.         Dudley ME, Wunderlich JR, Robbins PF, Yang JC, Hwu P, Schwartzentruber DJ, Topalian SL, Sherry R, Restifo NP, Hubicki AM, Robinson MR, Raffeld M, Duray P, Seipp CA, Rogers-Freezer L, Morton KE, Mavroukakis SA, White DE, Rosenberg SA (2002) Cancer regression and autoimmunity in patients after clonal repopulation with antitumor lymphocytes. Science. 298(5594):850-854. 8.         Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, Dancey J, Arbuck S, Gwyther S, Mooney M, Rubinstein L, Shankar L, Dodd L, Kaplan R, Lacombe D, Verweij J. (2009) New Response Evaluation Criteria in Solid Tumours: Revised RECIST Guideline (Version 1.1), European Journal of Cancer. 45:228-247. 9.         Finn OJ (2003) Cancer vaccines: between the idea and the reality. Nat Rev Immunol. 3(8):630-641. 10.    Gilewski T, Ragupathi G, Bhuta S, Williams LJ, Musselli C, Zhang XF, Bornmann WG, Spassova M, Bencsath KP, Panageas KS, Chin J, Hudis CA, Norton L, Houghton AN, Livingston PO, Danishefsky SJ. (2001) Immunization of metastatic breast cancer patients with a fully synthetic globo H conjugate: a phase I trial. Proc Natl Acad Sci U S A 98:3270-5 11.    Helling F, Shang A, Calves M, Zhang S, Ren S, Yu RK, Oettgen HF, Livingston PO (1994) Increased immunogenicity of GD3 conjugate vaccines: comparison of various carrier proteins and selection of GD3-KLH for further testing. Cancer Res. 54: 197-203. 12.    Helling F, Zhang S, Shang A, Adluri S, Calves M, Koganty R, Longenecker BM, Yao T-J, Oettgen HF, Livingston PO (1995) GM2-KLH conjugate vaccine: increased immunogenicity in melanoma patients after administration with immunological adjuvant QS-21. Cancer Res. 55: 2783-2788. 13.    Ho C, Lee K, Shiah H, et al (2020) A phase I cohort expansion trial of OBI-833 in non-small cell lung cancer patients. Ann Oncol. 31(suppl_6):S1386-406. 14.    Huang YL, Hung JT, Cheung SK, Lee HY, Chu KC, Li ST, Lin YC, Ren CT, Cheng TJ, Hsu TL, Yu AL, Wu CY, Wong CH (2013). Carbohydrate-based vaccines with a glycolipid adjuvant for breast cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. 110: 2517-2522. 15.    Huang CS, Yu AL, Tseng LM, Chow LWC, Hou MF, Hurvitz SA, Schwab RB, L Murray J, Chang HK, Chang HT, Chen SC, Kim SB, Hung JT, Ueng SH, Lee SH, Chen CC, Rugo HS (2020) Globo H-KLH vaccine adagloxad simolenin (OBI-822)/OBI-821 in patients with metastatic breast cancer: phase II randomized, placebo-controlled study. J Immunother Cancer. 8(2):e000342. 16.    Ibrahim NK, Murray JL, Zhou D, Mittendorf EA, Sample D, Tautchin M, Miles D (2013) Survival advantage in patients with metastatic breast cancer receiving endocrine therapy plus sialyl Tn-KLH vaccine: post hoc analysis of a large randomized trial. J. Cancer 4: 577-584. 17.    Khong HT and Restifo NP (2002) Natural selection of tumor variants in the generation of "tumor escape" phenotypes. Nat. Immunol. 3: 999-1005. 18.    Livingston PO (1995a) Augmenting the immunogenicity of carbohydrate tumor antigens. Seminars in Can. Biol. 6:357-366. 19.    Livingston PO (1995b) Approaches to augmenting the immunogenicity of melanoma gangiosides: from whole melanoma cells to gangioside-KHL conjugate vaccines. Immunol. Reviews 145:148-166. 20.    Livingston PO (1998) Ganglioside vaccines with emphasis on GM2. Semin. Oncol. 25: 636- 645. 21.    Livingston PO, Adluri S, Helling F, Yao T-J, Kensil CR, Newman MJ, and Marciani D (1994a) Phase 1 trial of immunological adjuvant QS-21 with a GM2 ganglioside-keyhole limpet haemocyanin conjugate vaccine in patients with malignant melanoma. Vaccine 12:1275-1280. 22.    Livingston PO, Wong GYC, Adluri S, Tao Y, Padavan M, Parente R, Hanlon C, Jones Calves M, Helling F, Ritter G, Oettgen HF, Old LJ (1994b) Improved survival in stage III melanoma patients with GM2 antibodies: a randomized trial of adjuvant vaccination with GM2 ganglioside. J. Clin. Oncol. 12: 1036-1044. 23.    Livingston PO, Zhang S, Lloyd KO (1997) Carbohydrate vaccines that induce antibodies against cancer. 1. Rationale. Cancer Immunol. Immunother. 45: 1-9. 24.    Livingston PO & Ragupathi G. (1997) Carbohydrate vaccines that induce antibodies against cancer. 2. Previous experience and future plans. Cancer Immunol. Immunother. 45: 10-19. 25.    Longenecker BM, Reddish M, Koganty R, and MacLean GD (1993) Immune responses of mice and human breast cancer patients following immunization with synthetic sialyl-Tn conjugated to KLH plus detox adjuvant. Ann. N. Y. Acad. Sci. 690: 276-91 26.    Longenecker BM, Reddish M, Koganty R, and MacLean GD (1994) Specificity of the IgG response in mice and human breast cancer patients following immunization against synthetic sialyl-Tn, an epitope with possible functional significance in metastasis. Adv. Exp. Med. Biol. 353: 105-24. 27.    Ludewig B, Ochsenbein AF, Odermatt B, Paulin D, Hengartner H, Zinkernagel RM (2000) Immunotherapy with dendritic cells directed against tumor antigens shared with normal host cells results in severe autoimmune disease. J Exp Med. 6;191(5):795-804. 28.    Lou YW, Wang PY, Yeh SC, Chuang PK, Li ST, Wu CY, Khoo KH, Hsiao M, Hsu TL, Wong CH (2014) Stage-specific embryonic antigen-4 as a potential therapeutic target in glioblastoma multiforme and other cancers. Proc. Natl. Acad. Sci. 111:2482-2487. 29.    MacLean GD, Reddish M, Koganty RR, Wong T, Gandhi S, Smolenski M, Samuel J, Nabholtz JM, Longenecker BM (1993) Immunization of breast cancer patients using a synthetic sialyl- Tn glycoconjugate plus Detox adjuvant. Cancer Immunol. Immunother. 36: 215-22 30.    McCaffery M, Yao T-J, Williams L, Livingston PO, Houghton AN, Chapman PB (1996) Enhanced immunogenicity of BEC2 anti-idiotypic monoclonal antibody that mimics GD3 ganglioside when combined with adjuvant. Clin. Cancer Res. 2: 679-686. 31.    Menard S, Tagliabue E, Canevari S, Fossati G, Colnaghni MI (1983) Generation of monoclonal antibodies reacting with normal and cancer cells of human breast. Cancer Res. 43:1295-1300. 32.    Miotti S, Leoni F, Canevari S, Sonnino S, Colnaghi MI (1989) Immunoblotting detection of carbohydrate epitopes in glycolipids and glycoproteins of tumor origin. In: Oettgen HF, ed. Gangliosides and Cancer. Weinheim: VCH Verlagsgesellschaft, pp 169-176. 33.    Musselli C, Livingston PO, Ragupathi G (2001) Keyhole limpet hemocyanin conjugate vaccines against cancer: the Memorial Sloan Kettering experience. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 127 Suppl 2:R20-6 34.    Overwijk WW, Lee DS, Surman DR, Irvine KR, Touloukian CE, Chan CC, Carroll MW, Moss B, Rosenberg SA, Restifo NP (1999) Vaccination with a recombinant vaccinia virus encoding a "self" antigen induces autoimmune vitiligo and tumor cell destruction in mice: requirement for CD4(+) T lymphocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 16;96(6):2982-7. 35.    Pawelec G, Zeuthen J, Kiessling R (1997) Escape from host-antitumor immunity. Crit. Rev. Oncog. 8: 111-41 36.    Rabinovich NR, McInnes P, Klein DL, Hall BF. (1994) Vaccine technologies: view to future. Science 265: 1401-1404 37.    Ragupathi G, Meyers M, Adluri S, Howard L, Musselli L, Livingston PO (2000) Induction of antibodies against GD3 ganglioside in melanoma patients by vaccination with GD3-lactone- KLH conjugate plus immunological adjuvant QS-21. Int. J. Cancer 85: 659-666. 38.    Ragupathi, G., Park, T. K., Zhang, S., Kim, I. J., Graber, L., Adluri, R., Lloyd, K. O., Danishefsky, S. J. & Livingston, P. O. (1997) Immunization of mice with a fully synthetic globo H antigen results in antibodies against human cancer cells: A combined chemical- immunological approach to the fashioning of an anticancer vaccine. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 36: 125-128 39.    Sandmaier BM, Oparin DV, Holmberg LA, Reddish MA, MacLean GD, Longenecker BM (1999) Evidence of a cellular immune response against sialyl-Tn in breast and ovarian cancer patients after high-dose chemotherapy, stem cell rescue, and immunization with Theratope STn-KLH cancer vaccine. J. Immunother. 22: 54-66. 40.    Slovin SF, Ragupathi G, Adluri S, Ungers G, Terry K, Kim S, Spassova M, Bornmann WG, Fazzari M, Dantis L, Olkiewicz K, Lloyd KO, Livingston PO, Danishefsky SJ, Scher HI. (1999) Carbohydrate vaccines in cancer: immunogenicity of a fully synthetic globo H hexasaccharide conjugate in man. Proc Natl Acad Sci U S A 96:5710-5 41.    Shiah H, Strauss JF, Lin C, et al (2020) OBI-833 was safe and immunogenic, without treatment-related SAEs, in a phase I dose-escalation trial. Ann Oncol. 31(suppl_6):S1270-2. 42.    Sotomayor EM, Borrello I, Levitsky HI (1996) Tolerance and cancer: a critical issue in tumor immunology. Crit. Rev. Oncog. 7:433-56. 43.    White AC, Cloutier P, Coughlin RT (1991) A purified saponin acts as an adjuvant for a T- independent antigen. Adv. Exp. Med. Biol. 303: 207-210. 44.    Yu AL, Gilman AL, Ozkaynak MF, London WB, Kreissman SG, Chen HX, Smith M, Anderson B, Villablanca JG, Matthay KK, Shimada H, Grupp SA, Seeger R, Reynolds CP, Buxton A, Reisfeld RA, Gillies SD, Cohn SL, Maris JM, Sondel PM. (2010) Anti-GD2 Antibody with GM-CSF, IL2 and Isotretinoin for Neuroblastoma. New Eng. J. Med. 363:1324- 34. 45.    Zhang S, Graeber LA. Helling F, Ragupathi G, Adluri S, Lloyd KO, Livingston PO (1996) Augmenting the immunogenicity of synthetic MUC1 peptide vaccine in mine. Cancer Res. 56:3315-3319. 46.    Zhang, S., Cordon-Cardo, C., Zhang, H. S., Reuter, V. E., Adluri, S., Hamilton, W. B., Lloyd, K. O. & Livingston, P. O. (1997a) Selection of tumor antigens as targets for immune attack using immunohistochemistry: I. Focus on gangliosides. Int. J. Cancer 73, 42-49. 47.    Zhang S, Zhang HS, Cordon-Cardo C, Reiter VS, Singhal AK, Lloyd KO, Livingston PO. (1997b) Selection of tumor antigens as targets for immune attack using immunohistochemistry:II. Blood group-related antigens. Int. J. Cancer, 73, 50-56. 48.    Zhang, S., Zhang, H. S., Reuter, V. E., Slovin, S. F., Scher, H. I. & Livingston, P. (1998) Expression of potential target antigens for immunotherapy on primary and metastatic prostate cancers. Clin. Cancer Res. 4, 295-302. 49.    Guidance for Industry-Clinical Considerations for Therapeutic Cancer Vaacines. US Department of Health and Human Services, FDA, CBER, October 2011. 50.    Zhang T, de Waard AA, Wuhrer M, Spaapen RM. (2019) The Role of Glycosphingolipids in Immune Cell Functions. Front Immunol 10, 90.
儘管已描述及說明本發明的特定方面，但是此等方面應被認為僅是本發明的說明，而非限制根據所附申請專利範圍解釋的本發明。本說明書中引用的所有刊物及專利申請在此出於所有目的藉由引用整體併入本文，就如同每個單獨刊物或專利申請被具體地及單獨地指明出於所有目的藉由引用整體併入。儘管為了清楚理解的目的，已藉由說明及實例的方式相當詳細地描述前述發明，但本領域的普通技術人員根據本發明的教導將很容易明白，在不背離所附申請專利範圍的精神或範圍的情況下可對其進行某些變化及修改。
無
專利或申請文件至少含有一張彩圖。具有彩圖的本專利或專利申請公開的副本將在請求及支付必要費用後由官方提供。
圖 1：Globo系列抗原的示意圖。（A）一類獨特的涉及腫瘤發育及存活的鞘醣脂（GSL）。（B）Globo系列抗原。早期胚胎發生期間的階段特異性表現、多能胚胎SC的標記、並與EMT相關。
圖 2：Globo H何以在癌症存活及惡化中發揮重要作用的示意圖。
圖 3：Globo H在不同癌症中的表現程度示意圖。（A）14種癌症類型中Globo H的表現比率。（B）Globo H在肺癌、食道癌及三陰性乳癌（TNBC）中表現的描述。
圖 4：OBI-833（Globo H癌症疫苗）的示意圖。
圖 5：以OBI-833靶向Globo H的示意圖。
圖 6：OBI-833/OBI-821研究藥物混合說明的示意圖。（A）OBI-833 10 µg+OBI-821 100 µg；（B）OBI-833 30 µg+OBI-821 100 µg；（C）OBI-833 100 µg+OBI-821 100 µg。
圖 7：OBI-833 I期臨床試驗設計（OBI-833-001研究）。
圖 8：OBI-833-001 CDC結果的示意圖。（A）劑量遞增階段。族群1：OBI-833（10 μg Globo H/100 μg OBI-821）。族群2：OBI-833（30 μg Globo H/100 μg OBI-821）。族群3：OBI-833（100 μg Globo H/100 μg OBI-821）。（B）族群擴展階段（30 μg Globo H/100 μg OBI-821）。
圖 9：OBI-833-001 ADCC結果的示意圖。（A）劑量遞增階段。族群1：OBI-833（10 μg Globo H/100 μg OBI-821）。族群2：OBI-833（30 μg Globo H/100 μg OBI-821）。族群3：OBI-833（100 μg Globo H/100 μg OBI-821）。（B）族群擴展階段（30 μg Globo H/100 μg OBI-821）。
圖 10：OBI-833-001劑量遞增階段中的免疫反應。（A）抗Globo H IgM反應（B）抗Globo H IgG反應。族群1：OBI-833（10 μg Globo H/100 μg OBI-821）。族群2：OBI-833（30 μg Globo H/100 μg OBI-821）。族群3：OBI-833（100 μg Globo H/100 μg OBI-821）。
圖 11：肺癌（NSCLC）族群患者中Globo H的表現。H評分的計算如下：（強度為1+的細胞百分比）x1+（強度為2+的細胞百分比）x2+（強度為3+的細胞百分比）x3。H評分的範圍為0到300。
圖 12：OBI-833-001族群擴展階段中的免疫反應（30 μg Globo H/100 μg OBI-821）。（A）抗Globo H IgM反應；（B）抗Globo H IgG反應。
圖 13：OBI-833-001族群擴展階段中的免疫反應（30 μg Globo H/100 μg OBI-821）。（A）抗SSEA3 IgM反應；（B）抗SSEA3 IgG反應。
圖 14：OBI-833-001族群擴展階段中的免疫反應（30 μg Globo H/100 μg OBI-821）。（A）抗SSEA4 IgM反應；（B）抗SSEA4 IgG反應。
圖 15：OBI-833-001劑量遞增階段及族群擴展階段中的整體存活率（OS）的卡普蘭-邁耶（Kaplan-Meier）圖的示意圖。
圖 16：OBI-833-001劑量遞增階段及族群擴展階段中的無惡化存活率（PFS）的卡普蘭-邁耶圖的示意圖。
圖 17：在EGFR TKl及OBI-833治療持續時間的游泳圖（Swimmer plot）的示意圖。
圖 18：NSCLC患者的腫瘤反應時間的示意圖。
無

Claims (40)

  1. 一種治療個體的晚期胃癌、肺癌、大腸直腸癌或乳癌之方法，其包含向有需要其的個體施加治療有效劑量的Globo系列抗原疫苗及/或與Globo系列抗原疫苗交叉反應。
  2. 如請求項1之方法，其中該Globo系列抗原疫苗包含與載體蛋白共軛的Globo系列抗原。
  3. 如請求項2之方法，其中該等Globo系列抗原包含選自Globo H、SSEA-4或SSEA-3的抗原。
  4. 如請求項2之方法，其中該載體蛋白包含DT-CRM197（白喉毒素交叉反應物質197）。
  5. 如請求項1之方法，其中該Globo系列抗原疫苗是作為醫藥組合物施加。
  6. 如請求項5之方法，其中該醫藥組合物包含OBI-833疫苗及OBI-821佐劑。
  7. 如請求項1之方法，其中該個體為人類。
  8. 如請求項1之方法，其中該治療有效劑量小於1000 µg。
  9. 如請求項1之方法，其中施加方式包含肌內注射、皮下注射、靜脈內注射、腹膜內注射、動脈內注射、滑膜內注射、或胸膜內注射。
  10. 如請求項1之方法，其中以一周到五年或更長的時間間隔來間歇施加該疫苗。
  11. 如請求項1之方法，其中該疫苗以每一周一次、每兩周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每九周一次、每十周一次、每十一周一次、或每十二周一次施加。
  12. 如請求項1之方法，其中該癌症為轉移性或非轉移性的。
  13. 如請求項1之方法，其中該Globo系列抗原疫苗或與Globo系列抗原交叉反應的疫苗與一或多個抗增殖劑組合施加於患者。
  14. 如請求項13之方法，其中該抗增殖劑選自環磷醯胺、鴉片類藥物、顆粒性細胞株刺激因子（GCSF）、雌激素抑制劑、芳香酶抑制劑、垂體下調劑、泰莫西芬（tamoxifen）選擇性雌激素受體調節劑、雷洛昔芬（rolaxifene）、雌激素受體下調劑、抗凝劑、酶、造血生長因子、抗腫瘤劑、抗代謝物、各種細胞毒性劑、長春花生物鹼、表鬼臼毒素、烷化劑、紫杉烷、抗腫瘤抗生素、喜樹鹼、亞硝基脲、HER1/EGFR酪胺酸激酶抑制劑、VEGF蛋白抑制劑、HER-2/ErbB2抑制劑、干擾素、介白素、單株抗體、醣質皮質固醇、吉非替尼（gefitinib）、依康替尼（icotinib）、厄洛替尼（erlotinib）、奧希替尼（osimertinib）、阿法替尼（afatinib）、達克替尼（dacomitinib）、羅西替尼（rociletinib）、奧莫替尼（olmutinib）、阿美替尼（almonertinib）、阿氟替尼（alflutinib）、AC0010、BPI-7711、塔洛西替尼（tarloxitinib）、TAK-788、EAI045、BLU-945、納扎替尼（nazartinib）、納闊替尼（naquotinib）、瑪韋替尼（mavelertinib）、波齊奧替尼（poziotinib）、DBPR112、多西他賽（docetaxel）、吉西他濱（gemcitabine）、順鉑（cisplatin）；卡鉑（carboplatin）；紫杉醇、曲妥珠單抗（trastuzumab）、替莫唑胺（temozolomide）、泰莫西芬、多柔比星（doxorubicin）、奧沙利鉑（oxaliplatin）、硼替佐米（bortezomib）、舒尼替尼（sutent）、來曲唑（letrozole）、甲磺酸伊馬替尼（imatinib mesylate）、MEK抑制劑、氟維司群（fulvestrant）、亞葉酸（leucovorin，folinic acid）；雷帕黴素（rapamycin）、拉帕替尼（lapatinib）、洛那法尼（lonafarnib）、索拉非尼（sorafenib）、吉非替尼（gefitinib）、伊立替康（irinotecan）、替吡法尼（tipifarnib）、不含克列莫佛（Cremophor-free）、紫杉醇、凡德他尼（vandetanib）、苯丁酸氮芥（chloranmbucil）、坦西莫司（temsirolimus）、帕唑帕尼（pazopanib）、卡福胺德（canfosfamide）、噻替派（thiotepa）、環磷醯胺、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）、長春瑞濱（vinorelbine）、能滅瘤（novantrone）、替尼泊苷（teniposide）、依達曲沙（edatrexate）、道諾黴素（daunomycin）、胺基喋呤（aminopterin）、卡培他濱（capecitabine）、伊班膦酸鹽（ibandronate）、拓撲異構酶抑制劑RFS2000、二氟甲基鳥胺酸（DMFO）、泰莫西芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬（droloxifene）、4-羥基泰莫西芬、曲莫西芬（trioxifene）、可莫西芬（keoxifene）、奧那司酮（onapristone）、檸檬酸托瑞米芬（toremifine citrate）、4（5）-咪唑、氨魯米特（aminoglutethimide）、醋酸甲地孕酮（megestrol acetate）、依西美坦（exemestane）、福美司坦（formestanie）、法屈唑（fadrozole）、伏氯唑（vorozole）、來曲唑（letrozole）、阿那曲唑（anastrozole）、氟他胺（flutamide）、尼魯胺（nilutamide）、比卡魯胺（bicalutamide）、亮丙瑞林（leuprolide）、戈舍瑞林（goserelin）、曲沙他濱（troxacitabine）（α-1,3-二氧戊環核苷胞嘧啶類似物）、脂質激酶抑制劑、奧利美生（oblimersen）、血管酶（angiozyme）、愛樂維可汀（allovectin）、路維可汀（leuvectin）、凡西德（vaxid）、阿地白介素（aldesleukin）、勒托替康（lurtotecan）、阿巴瑞克（abarelix）、貝伐單抗（bevacizumab）、阿侖單抗（alemtuzumab）、貝伐單抗、西妥昔單抗（cetuximab）、帕尼單抗（panitumumab）、利妥昔單抗（rituximab）、帕妥珠單抗（pertuzumab）、曲妥珠單抗、托西莫單抗（tositumomab）、吉妥珠單抗（gemtuzumab）、或奧唑米星（ozogamicin）。
  15. 如請求項1之方法，其中該方法進一步包含藉由調節Globo系列抗原相互作用來減少腫瘤體積及/或提高該個體的存活率。
  16. 如請求項15之方法，其中該存活率包含整體存活率（OS）及/或無惡化存活率（PFS）。
  17. 如請求項15之方法，其中該Globo系列抗原相互作用的調節進一步包含以下一或多個： （a）誘導抗體依賴性細胞毒性（ADCC）及補體依賴性細胞毒性（CDC）以殺死腫瘤；或 （b）誘導抗Globo系列抗原IgM/IgG免疫反應以引發抗體依賴性細胞毒性（ADCC）及補體依賴性細胞毒性（CDC）媒介腫瘤細胞殺傷。
  18. 一種用於誘導/增強個體免疫反應之方法，其包含向該個體施加免疫原性劑及/或與該免疫原性劑交叉反應。
  19. 如請求項18之方法，其中該免疫原性劑為與載體蛋白共軛的Globo系列抗原。
  20. 如請求項19之方法，其中該Globo系列抗原包含Globo H、SSEA-4或SSEA-3。
  21. 如請求項19之方法，其中該載體蛋白包含DT-CRM197（白喉毒素交叉反應物質197）。
  22. 如請求項18之方法，其中該免疫原性劑為OBI-833及相關變體。
  23. 如請求項18之方法，其中該個體為人類。
  24. 如請求項18之方法，其中該免疫反應為細胞免疫或體液免疫。
  25. 如請求項18之方法，其中該免疫反應包含IgG、IgM或B細胞/T細胞媒介的反應。
  26. 一種治療肺癌的方法，其包含藉由選自以下途徑向有需要其的患者施加治療有效劑量的Globo H-DT CRM197（白喉毒素交叉反應物質197）醣共軛物疫苗： （a）施加疫苗兩次或更多次（例如，3、4、5、6、7、8、9、10、11、12次或更多次）； （b）調整兩次連續施加之間的時間間隔及/或劑量方案； （c）調整施加途徑及/或改變施加的注射位置；或 （d）因此上述的任何組合每次施加會增加抗體免疫反應及/或增加抗原-抗體結合親和力。
  27. 如請求項26之方法，其中該注射可藉由加入免疫反應增強劑來改變及/或補充。
  28. 如請求項26之方法，其中該免疫反應為細胞免疫或體液免疫。
  29. 如請求項28之方法，其中該免疫反應包含IgG、IgM或B細胞/T細胞媒介的反應。
  30. 如請求項29之方法，其中該細胞為B細胞或T細胞。
  31. 如請求項26之方法，其中該肺癌為小細胞肺癌（SCLC）或非小細胞肺癌（NSCLC）。
  32. 如請求項26之方法，其中該疫苗為OBI-833且進一步包含OBI-821佐劑。
  33. 一種用於鑑定需要癌症療法之合適患者之方法，其包含： （a）向該患者施加有效劑量的Globo系列抗原疫苗； （b）評估該患者的免疫反應； （c）測定每位患者Globo系列抗原的表現；及 （d）根據免疫反應指數及Globo系列抗原的表現對患者的適合性進行分類；其中該指數指示該患者具有良好的恢復預後。
  34. 如請求項33之方法，其中該Globo系列抗原疫苗包含與載體蛋白共軛的Globo系列抗原。
  35. 如請求項34之方法，其中該Globo系列抗原包含Globo H、SSEA-4或SSEA-3。
  36. 如請求項34之方法，其中該載體蛋白包含DT-CRM197（白喉毒素交叉反應物質197）。
  37. 如請求項33之方法，其中該Globo系列抗原疫苗是作為醫藥組合物施加。
  38. 如請求項37之方法，其中該醫藥組合物包含OBI-833疫苗及OBI-821佐劑。
  39. 如請求項33之方法，其中該癌症為乳癌、肺癌、食道癌、直腸癌、膽道癌、肝癌、頰黏膜癌、胃癌、腸癌、大腸癌、鼻咽癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、胰臟癌、睪丸癌、膀胱癌、頭頸癌、口腔癌、神經內分泌癌、腎上腺癌、甲狀腺癌、骨癌、膽囊癌、口咽癌、喉癌、皮膚癌、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、黑色素瘤、或腦腫瘤。
  40. 如請求項33之方法，其中該免疫反應指數包含對IgG效價、IgM效價、無惡化存活率（PFS）、及/或整體存活率（OS）的評估。
TW110143101A 2020-11-19 2021-11-19 通過globo 系列抗原的免疫調節之主動式癌症免疫療法 TW202237177A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063116015P 2020-11-19 2020-11-19
US63/116,015 2020-11-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202237177A true TW202237177A (zh) 2022-10-01

Family

ID=81709877

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110143101A TW202237177A (zh) 2020-11-19 2021-11-19 通過globo 系列抗原的免疫調節之主動式癌症免疫療法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20240139301A1 (zh)
EP (1) EP4248214A1 (zh)
JP (1) JP2023551432A (zh)
KR (1) KR20230110529A (zh)
CN (1) CN116847875A (zh)
AU (1) AU2021382807A1 (zh)
CA (1) CA3200572A1 (zh)
IL (1) IL302947A (zh)
TW (1) TW202237177A (zh)
WO (1) WO2022109601A1 (zh)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2018000278A (es) * 2015-06-29 2018-03-08 Univ Johns Hopkins Terapia de receptores quimericos de puntos de control inmunitarios.
KR20180128496A (ko) * 2016-04-22 2018-12-03 오비아이 파머 인코퍼레이티드 글로보 계열 항원을 통한 면역 활성화 또는 면역 조정에 의한 암 면역요법
TWI752988B (zh) * 2016-07-27 2022-01-21 台灣浩鼎生技股份有限公司 免疫性/治療性聚醣組合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
AU2021382807A1 (en) 2023-06-08
JP2023551432A (ja) 2023-12-08
CN116847875A (zh) 2023-10-03
KR20230110529A (ko) 2023-07-24
WO2022109601A1 (en) 2022-05-27
IL302947A (en) 2023-07-01
EP4248214A1 (en) 2023-09-27
US20240139301A1 (en) 2024-05-02
CA3200572A1 (en) 2022-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI697333B (zh) 經由Globo系列抗原之免疫活化或免疫調節之癌症免疫療法
JP6885869B2 (ja) がんを治療するためのｐｄ−１／ｐｄ−ｌ１阻害剤
KR102502545B1 (ko) Her2 이량체화 억제제인 페르투주맙의 용도 및 이를 포함하는 제조품
JP6992081B2 (ja) Ｈｅｒ２陽性乳癌のアジュバント治療
US11596696B2 (en) Combination therapy with an anti-CD25 antibody-drug conjugate
JP2019532999A (ja) Ｈｅｒ２陽性乳がんの治療
US20200129638A1 (en) Combination therapy with an anti-psma antibody-drug conjugate
US20240139301A1 (en) Active cancer immunotherapy by immune modulation via globo series antigens
NZ621367B2 (en) Uses for and article of manufacture including her2 dimerization inhibitor pertuzumab
NZ732854A (en) Uses for and article of manufacture including her2 dimerization inhibitor pertuzumab