CN116847875A - 通过经由globo系列抗原的免疫调节的主动式癌症免疫疗法 - Google Patents

通过经由globo系列抗原的免疫调节的主动式癌症免疫疗法 Download PDF

Info

Publication number
CN116847875A
CN116847875A CN202180077703.2A CN202180077703A CN116847875A CN 116847875 A CN116847875 A CN 116847875A CN 202180077703 A CN202180077703 A CN 202180077703A CN 116847875 A CN116847875 A CN 116847875A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cancer
globo
obi
study
subjects
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180077703.2A
Other languages
English (en)
Inventor
赖明添
游丞德
陈怡如
李威汉
杨爵豪
曹俊彦
谢昌霖
欧建志
蔡承恩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
OBI Pharma Inc
Original Assignee
OBI Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by OBI Pharma Inc filed Critical OBI Pharma Inc
Publication of CN116847875A publication Critical patent/CN116847875A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001169—Tumor associated carbohydrates
    • A61K39/001173—Globo-H
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/45—Transferases (2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/646—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the entire peptide or protein drug conjugate elicits an immune response, e.g. conjugate vaccines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y204/00—Glycosyltransferases (2.4)
    • C12Y204/02—Pentosyltransferases (2.4.2)
    • C12Y204/02036—NAD(+)--diphthamide ADP-ribosyltransferase (2.4.2.36)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55544—Bacterial toxins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55577—Saponins; Quil A; QS21; ISCOMS
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/80—Vaccine for a specifically defined cancer
    • A61K2039/86—Lung
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)

Abstract

本公开提供了针对癌症患者的主动式免疫疗法的方法，其包含施用针对Globo系列抗原(即Globo H、SSEA‑3及SSEA‑4)的疫苗。特定而言，该方法包含在癌症患者中施用Globo H‑CRM197(OBI‑833/821)。本公开还提供了选择适合作为免疫疗法的治疗候选者的癌症患者的方法。示例性免疫应答的特征在于降低疾病严重程度，包括但不限于预防疾病、延迟疾病发作、降低症状的严重程度、降低发病率和延迟死亡率。

Description

通过经由GLOBO系列抗原的免疫调节的主动式癌症免疫疗法
技术领域
本发明涉及一种癌症患者的免疫疗法，其包含向患者施用针对Globo系列抗原(Globo H、SSEA-4及SSEA-3)的免疫治疗剂。
背景技术
癌症免疫疗法
细胞免疫学及肿瘤-宿主免疫相互作用方面的最新进展已导致开发出能够减小转移性癌症患者的肿瘤尺寸的有效的基于免疫的疗法。目前，癌症免疫疗法有三种主要方法：通过刺激效应细胞和/或抑制调节细胞来非特异性刺激免疫反应、增强特异性抗肿瘤反应的主动免疫(称作癌症疫苗)、以及被动转移具有抗肿瘤活性的抗肿瘤抗体或活化免疫细胞(也称作过继免疫疗法)(DeVita等人，2008)。
癌症免疫疗法基于如下的理论：当被适当训练的免疫系统加工并呈递给该免疫系统时，肿瘤特异性抗原可以被识别。恶性细胞的特征通常在于其细胞表面上出现大且不寻常的蛋白及碳水化合物模体，这将这些细胞与其正常细胞对应体区分开来(Rabinovich等人，1994)。通过免疫系统的细胞或体液效应物识别的肿瘤相关抗原鉴定为癌症疗法开辟新的前景。过去二十年，若干单克隆抗体已提供足够的功效及安全性数据而得以获得癌症被动式免疫疗法的监管部门批准。这些包括依决洛单抗(edrecolomab，Mab 17-1A)、利妥昔单抗(rituximab，抗CD20)、曲妥珠单抗(trastuzumab，Herceptin)、吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab zogamicin，Mylotarg)和阿仑单抗(alemtuzumab，CAMPATH-1，抗CD52)。
近来，抗GD2的嵌合单克隆抗体ch14.18已显示在III期试验中提高高风险神经母细胞瘤患者的生存，这使其成为第一个靶向碳水化合物抗原的有效抗癌抗体(Yu等人，2010)。除了使用这些单克隆抗体的被动式免疫疗法外，人癌症的主动式免疫疗法为靶向肽以及碳水化合物肿瘤相关抗原的快速发展的实验领域。生物技术及制药行业最近才成功开发出癌症疫苗。2006年，Gardasil在美国获得批准，且其为第一个针对引起子宫颈癌及尖锐湿疣的人乳头瘤病毒的癌症预防性疫苗。2007年7月，Northwest Biotherapeutics的个人化脑癌治疗性疫苗(-Brain)在瑞士获得批准。2009年4月，俄罗斯卫生部门颁发在处于疾病复发的中等风险的肾癌患者的治疗中使用/>(vitespen)的登记证(http://www.antigenics.com/news/2008/0408.phtml)。这些成功的个案令人鼓舞，再次肯定了Globo H作为实体肿瘤(诸如乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌及可能的其他癌症类型)的免疫疗法靶标的发展。
在辅助免疫试验中，主要靶标为“最小残留疾病”，其由少量肿瘤细胞或早期微转移组成，这些在所有残留肿瘤表观切除后可能持续很长时间(Zhang等人，1996；Zhang等人，1997a；Zhang等人，1997b；Zhang等人，1998)。使用治疗性疫苗的主动式免疫疗法为靶向最小残留疾病并防止复发的良好策略，其通过诱导针对肿瘤抗原的足够效价的抗体以从腹腔、血液及淋巴系统中清除残留肿瘤细胞，并抑制微转移。然而，癌症患者中对癌症抗原的免疫应答受到抑制(Sotomayor等人，1996；Pawelec等人，1997；Khong及Restifo，2002)。在过去数年，已开发出合成模拟天然癌抗原的方法(Musselli等人，2001)，这些抗原与作为载体的有力免疫原缀合，并与作为佐剂的免疫刺激分子共同施用，其可以可靠地引起免疫应答。
许多通过以人肿瘤细胞使小鼠免疫而获得的更多肿瘤限制性单克隆抗体已针对在细胞表面表达的碳水化合物抗原(Menard等人，1983；Zhang等人，1997a)。细胞表面碳水化合物为正常发育及分化的不同阶段的特征；在这些过程中，不同的碳水化合物以组织及细胞特异性的方式表达。若干碳水化合物抗原(Livingston，1995a；Livingston等人，1997；Livingston及Ragupathi，1997)已证明为免疫疗法的有望靶标。针对缀合到免疫刺激分子的碳水化合物抗原的免疫导致体液抗体应答，主要为IgM抗体应答。这些抗体已知诱导补体依赖性细胞毒性(CDC)、炎症和通过网状内皮系统的肿瘤细胞的吞噬作用(调理作用)。
除了CDC之外，人中的亚类IgG1及IgG3的IgG抗体也可以诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。彼等非常适合于根除残留的肿瘤细胞及全身或腹膜内微转移，这些都已在各种小鼠实验中得到充分证明。碳水化合物抗原已被选为主动式免疫疗法的靶标，包括Globo H(Ragupathi等人，1997；Slovin等人，1999；Allen等人，2001；Gilewski等人2001)、GM2(White等人，1991；Livingston等人，1994a；Livingston等人，1994b；Livingston，1995b；Helling等人，1995；Chapman等人，2000a；Chapman等人，2000b)、GD2(Livingston，1998)、GD3(Helling等人，1994；McCaffery等人，1996；Ragupathi等人，2000)、sTn(MacLean等人，1993；Longenecker等人，1993；Longenecker等人，1994；Sandmaier等人，1999)和Tn(Allen等人，2001)。
唾液酸化的Tn(sTn)为双糖肿瘤相关抗原，其在许多人癌细胞上的MUC1黏蛋白上表达，且与更具侵袭性的疾病有关。疫苗(加拿大Alberta的Edmonton的Biomira，Inc.，及德国Darmstadt的Merck KGaA)为一种癌症疫苗，其由与钥孔血蓝蛋白(KLH)缀合的合成STn抗原与衍生自细菌的免疫刺激剂(佐剂)DetoxTM组合组成。在1,030名患有转移性乳腺癌的女性中，/>疫苗(sTn-KLH)对KLH进行的III期试验显示，疫苗耐受性良好，具有最小毒性。最常见的不良反应为注射部位的硬结及红斑。虽然此试验的结果不满足疾病进展时间及总体生存的主要终点，然而随后的事后分析显示，接受并行内分泌及/>疫苗治疗的女性与单独接受内分泌疗法的女性相比，具有显著的总体生存益处(Ibrahim等人，2013)。
本发明有用的聚糖包括肿瘤相关碳水化合物抗原(TACA)。细胞表面鞘糖脂(GSL)Globo H为在一系列癌细胞系上高度表达的抗原性碳水化合物家族的成员。其他可用于本发明的Globo H鞘糖脂类似物可以为SSEA-3(或Gb5)、SSEA-4、Gb3、或Gb4。图1(A)表明GSL在信号传导、细胞串扰(cross-talk)及细胞黏附中的作用。另外，图1(B)显示Globo系列抗原的合成途径(Zhang等人，2019)。
实体肿瘤中的Globo H表达
癌症细胞含有独特的肿瘤相关碳水化合物抗原(TACA)，这些抗原在大多数宿主细胞表面并不常见。细胞表面碳水化合物抗原的表达水平通常在致癌转化时显著增加(Zhang等人，1997a；Zhang等人，1997b)。因此，TACA为治疗某些形式的癌症提供靶向免疫疗法方法的潜力。在TACA中，人们对Globo H(糖脂的末端六糖部分)的免疫原性潜力产生了极大的兴趣。Globo H在乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌和前列腺癌等上皮癌中高度表达(Zhang等人，1997b)；其在癌细胞表面表达为糖脂，也可能表达为糖蛋白(Miotti等人，1989)。图2显示Globo H在致癌转化中起重要作用，诸如促进免疫抑制、血管生成或肿瘤存活信号传导。
Globo H也在某些正常的管腔表面以较低的水平表达(Zhang等人，1998)。然而，抗原主要位于分泌边界的顶端细胞，这是免疫监视似乎不能达到的位置。在以下讨论的I期试验中，一旦抗体被激发，那么在正常上皮组织分泌边界表达的Globo H抗原既不诱导耐受性，也不诱导自体免疫，这表明抗原与免疫系统隔离。
最近的研究表明Globo H及Globo系列阶段特异性胚胎抗原3(SSEA-3)及阶段特异性胚胎抗原4(SSEA-4)在上皮癌细胞及相应的癌干细胞上表达(Chang等人，2008b；Lou等人，2014)。SSEA-3(Gb5)为Globo H的五糖前体，且也称作阶段特异性胚胎抗原SSEA-3。直到最近，SSEA-3及SSEA-4才被认为是人胚胎干细胞的标志物，其只能在胚胎发育阶段的干细胞中观察到(Chang等人，2008b；Lou等人，2014)。Globo H、SSEA-3及SSEA-4在癌干细胞上的发现表明，原则上，Globo H蛋白缀合免疫疗法不仅靶向癌细胞，且还靶向癌干细胞以进行根除。同一研究也揭示在25/41(61.0％)乳腺癌标本中Globo H的表达，以及在31/40(77.5％)各种肿瘤中SSEA-3的表达(Chang等人，2008a)。图3显示Globo H在多种上皮癌细胞系中表达，且Globo H表达水平为25％到100％。
值得注意的是，与Globo H类似，正常组织中SSEA-3及SSEA-4的表达主要位于上皮细胞的分泌边界(Chang等人，2008b)，在此边界进入免疫系统受到限制。以Globo H-KLH及Globo H-CRM197对小鼠进行免疫可诱导与Globo H、SSEA-3及SSEA-4反应的抗体，这表明基于Globo H的疫苗将靶向表达Globo H、SSEA-3及SSEA-4的肿瘤细胞(Huang等人，2013)。
近期数据显示，Globo H、SSEA-3及SSEA-4(所谓的Globo系列TACA)在来自各种实体肿瘤类型的人癌症标本上高度表达。这些数据显示Globo H在73/80(91.3％)乳腺癌标本中的表达、SSEA-3在79/79(100％)肿瘤中的表达、以及SSEA-4在80/80(100％)中的表达(中国台湾的A.Yu博士，未发表的数据)。此研究也显示Globo H在71/74(95.9％)中的表达、SSEA-3在76/79(96.2％)中的表达、以及SSEA-4在72/81(88.9％)胃癌标本中的表达。另外，数据也揭示肺癌样本中Globo系列的高度表达，其中分析的样本中，Globo H在61/61(100％)中表达、SSEA-3在62/63(98.4％)中表达、以及SSEA-4在61/62(98.4％)中表达。(数据由中国台湾长庚纪念医院的A.Yu博士提交发表)
在14种肿瘤类型的134个人癌细胞系中，在88/134(65.7％)中检测到Globo H表达、在38/134(28.4％)中检测到SSEA-3表达、以及在96/134(71.6％)中检测到SSEA-4表达，包括在14/23(60.9％)乳腺癌、13/20(65.0％)肺癌、6/6(100％)胃癌、6/7(85.7％)结肠癌、6/8(75.0％)胰腺癌及2/2(100％)食道癌细胞系中的Globo H表达(Lou等人，2014)。
在此I期临床试验中，所提出的计划为入组患有晚期/转移性无法治愈的胃癌、乳腺癌、结直肠癌或肺癌的受试者，并随后评估在Globo系列TACA中的表达水平。
发明内容
因此，本公开基于Globo系列抗原在广谱癌症中异常表达，但在正常细胞中不异常表达的发现。表达Globo系列抗原的癌症包括但不限于肉瘤、皮肤癌、白血病、淋巴瘤、脑癌、神经胶质母细胞瘤、肺癌、乳腺癌、口腔癌、头颈癌、鼻咽癌、食道癌、胃癌、肝癌、胆管癌、胆囊癌、膀胱癌、胰腺癌、肠癌、结直肠癌、肾癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、睾丸癌、颊癌、口咽癌、喉癌和前列腺癌。
本公开的方面及实施方案提供通过免疫疗法治疗患有癌症的受试者的方法，其包含向有此需要的受试者施用可用于诱导/调节免疫应答(IgG和/或IgM)的Globo系列抗原靶向免疫原性剂(例如，OBI-833/OBI-821)，所述方法包含通过调节Globo系列抗原相互作用来改善生存(包括总体生存和/或无进展生存)，从而改善受试者的生存。部分治疗组合物被设想用作癌症疫苗，通过免疫系统增强本体保护自身的天然能力，使其免受损伤或异常细胞(诸如癌细胞)引起的危险。
在一方面，本公开提供一种用于治疗受试者的晚期/转移性胃癌、肺癌、结直肠癌或乳腺癌的方法，其包含向有此需要的受试者施用治疗有效剂量的Globo系列抗原疫苗和/或与Globo系列抗原疫苗的交叉反应物。
在一个实施方案中，本公开提供一种方法，其中Globo系列抗原疫苗包含与载体蛋白缀合的Globo系列抗原。
在一个实施方案中，本公开提供一种方法，其中所选择的Globo系列抗原为GloboH。
在一个实施方案中，本公开提供一种方法，其中载体蛋白包含DT-CRM197(白喉毒素交叉反应物质197)。
在一个实施方案中，本公开提供一种方法，其中Globo系列抗原疫苗是作为药物组合物施用。
在一个实施方案中，本公开提供一种方法，其中药物组合物包含OBI-833/OBI-821。
在一个实施方案中，免疫原性剂可以包括OBI-833及相关变体。
在某些实施方案中，免疫应答可以包括：针对Globo H系列抗原/肿瘤的IgG(包括亚类IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)、IgM、CTL(细胞毒性淋巴细胞)。
附图说明
专利或申请文件至少含有一张彩图。具有彩图的本专利或专利申请公开的副本将在请求及支付必要费用后由官方提供。
图1：Globo系列抗原的示意图。(A)一类独特的涉及肿瘤发育及存活的鞘糖脂(GSL)。(B)Globo系列抗原。早期胚胎发生期间的阶段特异性表达、多能胚胎SC的标志物、并与EMT相关。
图2：Globo H何以在癌症生存和进展中发挥重要作用的示意图。
图3：Globo H在不同癌症中的表达水平示意图。(A)14种癌症类型中Globo H的表达比率。(B)Globo H在肺癌、食道癌及三阴性乳腺癌(TNBC)中表达的描述。
图4：OBI-833(Globo H癌症疫苗)的示意图。
图5：以OBI-833靶向Globo H的示意图。
图6：OBI-833/OBI-821研究药物混合说明的示意图。(A)OBI-833 10μg+OBI-821100μg；(B)OBI-833 30μg+OBI-821 100μg；(C)OBI-833 100μg+OBI-821 100μg。
图7：OBI-833I期临床试验设计(OBI-833-001研究)。
图8：OBI-833-001CDC结果的示意图。(A)剂量递增阶段。队列1：OBI-833(10μgGlobo H/100μg OBI-821)。队列2：OBI-833(30μg Globo H/100μgOBI-821)。队列3：OBI-833(100μg Globo H/100μg OBI-821)。(B)队列扩展阶段(30μg Globo H/100μg OBI-821)。
图9：OBI-833-001ADCC结果的示意图。(A)剂量递增阶段。队列1：OBI-833(10μgGlobo H/100μg OBI-821)。队列2：OBI-833(30μg Globo H/100μgOBI-821)。队列3：OBI-833(100μg Globo H/100μg OBI-821)。(B)队列扩展阶段(30μg Globo H/100μg OBI-821)。
图10：OBI-833-001剂量递增阶段中的免疫应答。(A)抗Globo H IgM应答(B)抗Globo H IgG应答。队列1：OBI-833(10μg Globo H/100μg OBI-821)。队列2：OBI-833(30μgGlobo H/100μg OBI-821)。队列3：OBI-833(100μgGlobo H/100μg OBI-821)。
图11：肺癌(NSCLC)队列患者中Globo H的表达。H评分的计算如下：(强度为1+的细胞百分比)x1+(强度为2+的细胞百分比)x2+(强度为3+的细胞百分比)x3。H评分的范围为0到300。
图12：OBI-833-001队列扩展阶段中的免疫应答(30μg Globo H/100μgOBI-821)。(A)抗Globo H IgM应答；(B)抗Globo H IgG应答。
图13：OBI-833-001队列扩展阶段中的免疫应答(30μg Globo H/100μgOBI-821)。(A)抗SSEA3 IgM应答；(B)抗SSEA3 IgG应答。
图14：OBI-833-001队列扩展阶段中的免疫应答(30μg Globo H/100μgOBI-821)。(A)抗SSEA4 IgM应答；(B)抗SSEA4 IgG应答。
图15：OBI-833-001剂量递增阶段及队列扩展阶段中的总体生存(OS)的卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)图的示意图。
图16：OBI-833-001剂量递增阶段及队列扩展阶段中的无进展生存(PFS)的卡普兰-迈耶图的示意图。
图17：在EGFR TK1及OBI-833治疗持续时间的游泳图(Swimmer plot)的示意图。
图18：NSCLC患者的肿瘤应答时间的示意图。
发明详述
本发明涉及用于患有疾病(诸如癌症或传染病)的受试者的免疫疗法的方法，该方法包含向受试者施用包含治疗有效量的化合物或试剂的组合物，该化合物或试剂加强内源性免疫应答(刺激内源性应答的活化或禁止内源性应答的抑制)。更特定而言，本公开提供用于加强患有癌症的受试者中的内源性免疫应答以便由此治疗患者的方法，该方法包含向受试者施用治疗有效量的免疫原性剂。
缩写清单及术语定义
ADCC：抗体依赖性细胞介导的细胞毒性
AE：不良事件
ALC：绝对淋巴细胞数
ALK：间变性淋巴瘤激酶
ALT(SGPT)：血清谷氨酸丙酮酸转氨酶
ANCA：抗嗜中性粒细胞细胞质抗体
AST(SGOT)：血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶
BUN：血液尿素氮
CDC：补体依赖性细胞毒性
CA：癌抗原
CEA：癌胚抗原
CNS：中枢神经系统
CR：完全应答
CRF：个案报告表
CRM197：白喉毒素(DT)的活性及无毒形式，称作交叉反应物质197CT：计算机断层扫描
CTC：循环性肿瘤细胞
CTCAE：不良事件的通用术语标准
CYFRA21-1：细胞角蛋白片段21-1
DLT：剂量限制性毒性
ECG：心电图
ECOG：美国东岸癌症临床研究合作组织
EF：射血分数
EGFR：表皮生长因子受体
ESR：红细胞沉降率
FACS：荧光流式细胞分选
FDA：食品药物管理署
Gb5：Globo H前体Gb5，也称作阶段特异性胚胎抗原3(SSEA-3)GCSF：粒细胞集落刺激因子
GM-CSF：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子
HBV：B型肝炎病毒
HCC：肝细胞癌
HCV：C型肝炎病毒
HIV：人免疫缺陷病毒
ICF：知情同意书
ICH-GCP：国际协调会议-良好临床规范
IHC：免疫组织化学
IRB：机构审议委员会
KLH：钥孔血蓝蛋白
LDH：乳酸去氢酶
LVEF：左心室射血分数
mAb：单克隆抗体
MRI：磁振造影
MSKCC：纪念斯隆—凯特琳(Sloan Kettering)癌症中心MUGA：多门控采集扫描
NCI：国家癌症研究所
NK cell：自然杀手细胞
NKT cell：自然杀手T细胞
NOAEL：未观察到不良反应水平
NSCLC：非小细胞肺癌
OS：总体生存
PBS：磷酸盐缓冲液
PD：疾病进展
PD-1：程序性死亡-1
PD-L1：程序性死亡-配体1
PET：正子断层造影
PR：部分应答
RBC：红细胞数
RECIST：实体肿瘤的应答评价标准
RF：类风湿因子
SAE：严重不良事件
SC：皮下
SD：疾病稳定
SOP：标准作业程序
SSEA：阶段特异性胚胎抗原
SSEA-3：Globo H前体Gb5，也称作阶段特异性胚胎抗原-3
SSEA-4：唾液酸化的Gb5，也称作阶段特异性胚胎抗原-4
TKI：酪氨酸激酶抑制剂
ULN：正常值上限
WBC：白细胞数
WHO：世界卫生组织
定义
“基线值”是指每个参数的基线值被定义为在研究药物的第一次给药之前的最后一次未遗漏评估。
“研究结束”是指研究药物的最后一次皮下给药后的12周(剂量递增阶段)或24周(队列扩展阶段)。
“入组的受试者”是指所有被认为有资格参与临床研究、签署ICF、且可进行资格筛选的受试者。
“筛选的受试者”是指所有签署ICF并接受筛选评估以检查其是否具有资格参与临床研究的受试者。
“研究性药品(IMP)”是指“在临床试验中被测试或用作参考的活性物质或安慰剂的药物形式，包括以下产品：已获得上市许可但以不同于许可的方式使用或组装(配制或包装)、或当用于未经许可的指示、或当用于获得有关许可形式的进一步讯息”[根据EC指令2001/20/EC在第2条(d)中IMP的定义]。
如本文所用，“施用”是指可包括以下特征的施用方案的实施方案：1)施用疫苗两次或更多次(例如，3、4、5、6、7、8、9、10次或更多次)；2)每次施用都会增加免疫应答(请见上文)[效价-IgG和/或IgM Ab的量，和/或增加亲和力/结合力；使抗体诱导至Globo H抗原缀合物的Globo H部分的较少免疫原性位点(例如，Globo H抗原在缀合物中可能较不易接近的部分)]。
如本文所用，“治疗”涉及试图改变被治疗的受试者或细胞的自然过程的临床介入，且可为了预防或在临床病理学期间进行。治疗的期望效果包括预防疾病的发生或复发、减轻症状、减弱疾病的任何直接或间接病理后果、预防或减少炎症和/或组织/器官损伤、降低疾病进展的速度、改善或减轻疾病状态、以及缓解或改善预后。在一些实施方案中，本发明的抗体用于延迟疾病或病症的发展。
“有效量”涉及在必要的剂量及时间段内有效实现期望的治疗或预防结果的量。
本发明的物质/分子的“治疗有效量”可根据诸如受试者的疾病状态、年龄、性别及体重，以及物质/分子在受试者中引起期望应答的能力等因素而变化。治疗有效量也是物质/分子的任何毒性或有害作用被治疗有益作用超过的量。“预防有效量”涉及在必要的剂量及时间段内有效实现期望预防结果的量。通常，但并非必须，由于在疾病之前或在疾病的早期阶段在受试者中使用预防剂量，因此预防有效量将小于治疗有效量。
“不良事件”(AE)毒性将根据美国NCI的常见毒性标准来测量，该标准为第4版，由国家癌症研究所的癌症治疗评估计划所开发。不可接受的毒性的标准应包括任何≥4级毒性，但局部皮肤反应、发热、发冷、出汗、荨麻疹、和/或瘙痒除外，因为这些为抗体/佐剂施用的常见副作用为可逆的且通过支持性管理来控制。理论上，可能会发生表现为皮肤、关节、肾或其他表现的免疫复合疾病，但在未曾预先接触过小鼠蛋白的情况下，这些疾病应属罕见。这些将成为受影响的受试者中停止治疗的指示，但新受试者的增加可能会继续。不良事件为从随机化之日起，以及从随机化之日起两年内继续在追踪期的受试者经历的任何身体或临床变化的疾病，无论是否被认为与研究药物的使用有关。这包括新疾病的发作及原有病况的恶化。对于在治疗期间退出治疗的受试者，应当在研究治疗的最后一次施用后28天记录不良事件(OBI-822/OBI-821或对照组)。
“抗体”(Ab)及“免疫球蛋白”(Ig)为具有相同结构特征的糖蛋白。虽然抗体对特定抗原表现出结合特异性，但免疫球蛋白包括抗体及其他大体上缺乏抗原特异性的类抗体分子。例如，后一种多肽由淋巴系统以低浓度产生，而由骨髓瘤以增加的浓度产生。“抗体”及“免疫球蛋白”等词在最广泛的意义上可互换使用，且包括单克隆抗体(例如，全长或完整的单克隆抗体)、多克隆抗体、单价抗体、多价抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体，只要其表现出所需的生物活性即可)，且也可包括某些抗体片段(如本文更详细描述的)。抗体可为嵌合的、人的、人源化的、和/或亲和力成熟的。
“可变”及“互补决定区”(CDR)
术语“可变”涉及如此事实，即可变结构域的某些部分在抗体之间的序列差异很大，且用于每个特定抗体对其特定抗原的结合及特异性。然而，可变性并非均匀分布在抗体的整个可变结构域。其集中在轻链及重链可变结构域中称作互补决定区(CDR)或高度变异区的三个区段中。可变结构域的更高度保守的部分称作框架(FR)。天然重链及轻链的可变结构域各自包含四个FR区，主要采用由三个CDR连接的β-折迭构型，该等CDR形成环连接，且在一些情况下形成β-折迭结构的一部分。每条链中的CDR由FR区紧密地连接在一起，且与来自另一条链的CDR一起促成抗体的抗原结合位点的形成(请参见Kabat等人，免疫学目标蛋白的序列(Sequences of Proteins of Immunological Interest)，第五版，国家卫生院，贝塞斯达，马里兰州，1991)。恒定结构域不直接参与抗体与抗原的结合，但表现出各种效应子功能，诸如抗体参与抗体依赖性细胞毒性。木瓜蛋白酶消化抗体产生两个相同的抗原结合片段，称作“Fab”片段，每个片段具有一个抗原结合位点，以及一个残余的“Fc”片段，其名称反映出其容易结晶的能力。胃蛋白酶处理产生具有两个抗原结合位点且仍能交联抗原的F(ab’)2片段。
“Fv”为含有完整抗原识别及抗原结合位点的最小抗体片段。在双链Fv种类中，此区域由紧密、非共价缔合的一个重链可变结构域及一个轻链可变结构域的二聚体组成。在单链Fv种类中，一个重链可变结构域及一个轻链可变结构域可通过柔性肽接头共价连接，使得轻链及重链可在类似于双链Fv种类的“二聚体”结构中缔合。正是在这种构型中，每个可变结构域的三个CDR相互作用以在VH-VL二聚体的表面上定义出抗原结合位点。六个CDR共同赋予抗体抗原结合特异性。然而，即使是单个可变结构域(或仅包含抗原特异性的三个CDR的半个Fv)也具有识别及结合抗原的能力，尽管亲和力低于整个结合位点。
Fab片段也含有轻链的恒定结构域及重链的第一恒定结构域(CH1)。Fab’片段与Fab片段的区别在于，在重链CH1结构域的羧基末端加入了若干残基，包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸。Fab’-SH在本文中是指恒定结构域的半胱氨酸残基带有游离硫醇基的Fab’。F(ab’)2抗体片段最初是作为Fab’片段对产生的，片段对之间具有铰链半胱氨酸。
来自任何脊椎动物物种的抗体(免疫球蛋白)的“轻链”可基于其恒定结构域的氨基酸序列而被指定为两种明显不同的类型之一，称作kappa(κ)及lambda(λ)。
根据其重链恒定结构域的氨基酸序列，抗体(免疫球蛋白)可分为不同的种类。有以下五大类免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且这些中的若干个可进一步分为亚类(同种型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。对应于不同类免疫球蛋白的重链恒定结构域分别被称作α、δ、ε、γ及μ。不同类型免疫球蛋白的次单元结构及三维构型为众所周知，且在例如Abbas等人，细胞与分子免疫学，第四版(2000)中有一般性描述。抗体可为通过抗体与一个或多个其他蛋白或肽的共价或非共价缔合而形成的较大融合分子的一部分。
如本文所用，“分离的抗体”可包括“分离的”抗体，其是已从其天然环境的组分中鉴定及分离和/或回收的抗体。其天然环境的污染成分为干扰抗体的研究、诊断或治疗用途的物质，且可能包括酶、激素及其他蛋白或非蛋白溶质。在一个实施方案中，抗体将被纯化至：(1)大于抗体重量的95％，例如通过例如劳立法(Lowry method)测定，且在一些实施方案中大于99％重量；(2)足以通过使用例如旋杯式测序仪获得至少15个N末端或内部氨基酸序列的残基的程度；或(3)通过SDS-PAGE在还原或非还原条件下使用例如考马斯亮蓝或银染的均质。分离的抗体包括重组细胞内原位的抗体，这是因为抗体天然环境的至少一种成分将不存在。然而，通常情况下，分离的抗体将通过至少一个纯化步骤来制备。
本文所用的术语“单克隆抗体”(mAb)涉及从基本上均质的抗体群获得的抗体，例如，除了可能以少量存在的天然发生的突变之外，构成群体的各个抗体是相同的。因此，修饰语“单克隆”表示抗体的特征为不属于离散抗体的混合物。此类单克隆抗体通常包括包含结合靶标的多肽序列的抗体，其中靶标结合多肽序列通过包括从多个多肽序列中选择单个靶标结合多肽序列的方法获得。例如，选择过程可为从多个克隆中，诸如杂交瘤克隆、噬菌体克隆或重组DNA克隆的集合中选择独特的克隆。应当理解，所选择的靶标结合序列可进一步改变，例如提高对靶标的亲和力、使靶标结合序列人源化、提高其在细胞培养物中的产量、降低其体内免疫原性、产生多特异性抗体等，且包含改变的靶标结合序列的抗体也是本发明的单克隆抗体。与通常包括针对不同决定位(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反，单克隆抗体制剂的每个单克隆抗体针对抗原上的单个决定位。除了其特异性之外，单克隆抗体制剂的优势在于其通常不被其他免疫球蛋白污染。修饰语“单克隆”表示抗体的特征是从基本上均质的抗体群获得，且不应解释为需要通过任何特定方法产生抗体。例如，根据本发明使用的单克隆抗体可通过多种技术制备，包括例如杂交瘤方法(例如，Kohler等人，Nature，256:495(1975)；Harlow等人，Antibodies:A Laboratory Manual，(Cold SpringHarbor Laboratory Press，2nd ed.1988)；Hammerling等人，in:Monoclonal Antibodiesand T-Cell hybridomas 563-681(Elsevier，N.Y.，1981))、重组DNA方法(请参见例如美国专利号4,816,567)、噬菌体展示技术(请参见例如，Clackson等人，Nature，352:624-628(1991)；Marks等人，J.Mol.Biol.222:581-597(1992)；Sidhu等人，J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004)；Lee等人，J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004)；Fellouse，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472(2004)；及Lee等人，J.Immunol.Methods284(1-2):119-132(2004))、以及用于在具有部分或全部人免疫球蛋白基因座或编码人免疫球蛋白序列的基因的动物中产生人或人样抗体的技术(请参见例如，WO98/24893；WO96/34096；WO96/33735；WO91/10741；Jakobovits等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:2551(1993)；Jakobovits等人，Nature 362:255-258(1993)；Bruggemann等人，Year inImmunol.7:33(1993)；美国专利号5,545,807；5,545,806；5,569,825；5,625,126；5,633,425；5,661,016；Marks等人，Bio.Technology 10:779-783(1992)；Lonberg等人，Nature368:856-859(1994)；Morrison，Nature 368:812-813(1994)；Fishwild等人，NatureBiotechnol.14:845-851(1996)；Neuberger，Nature Biotechnol.14:826(1996)、以及Lonberg和Huszar，Intern.Rev.Immunol.13:65-93(1995))。
“人单克隆抗体”(HuMAb)：“人单克隆抗体”为具有与由人产生的抗体的氨基酸序列相对应的氨基酸序列和/或已使用如本公开的任何制备人抗体的技术制备的mAb。人抗体的这种定义明确排除包含非人抗原结合残基的人源化抗体。
“人源化抗体”：非人(例如，鼠)抗体的人源化形式为含有源自非人免疫球蛋白的最小序列的嵌合抗体。在一个实施方案中，人源化抗体为人免疫球蛋白(受体抗体)，其中来自受体的高度变异区的残基被来自非人物种(供体抗体)的高度变异区的残基替代，该等非人物种诸如为小鼠、大鼠、兔或非人灵长类动物，其具有所需的特异性、亲和力和/或能力。在一些情况下，人免疫球蛋白的框架区(FR)残基被相应的非人残基取代。另外，人源化抗体可包含在受体抗体或供体抗体中未发现的残基。进行这些修饰以进一步改进抗体性能。一般而言，人源化抗体将包含基本上所有的至少一个，通常为两个可变结构域，其中所有或基本上所有的高度变异环对应于非人免疫球蛋白的那些，且所有或基本上所有的FR为人免疫球蛋白序列的那些。人源化抗体任选地也将包含免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分，通常为人免疫球蛋白的恒定区。进一步细节请参见：Jones等人，Nature 321:522-525(1986)；Riechmann等人，Nature 332:323-329(1988)；及Presta，Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596(1992)。也请参见下方文献回顾及其中引用的文献：Vaswani和Hamilton，Ann.Allergy，Asthma&Immunol.1:105-115(1998)；Harris，Biochem.Soc.Transactions23:1035-1038(1995)；Hurle和Gross，Curr.Op.Biotech.5:428-433(1994)。
“嵌合抗体”本文的单克隆抗体具体包括“嵌合”抗体，其中重链和/或轻链的一部分与衍生自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，而链的其余部分与源自另一物种或属于另一抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，以及此类抗体的片段，只要其表现出所需的生物活性即可(美国专利号4,816,567；及Morrison等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA81:6851-6855(1984))。
“抗原结合部分”或“抗体片段”：“抗体片段”仅包含完整抗体的一部分，其中当存在于完整抗体中时，该部分保留通常与该部分相关的至少一个、以及尽可能多个或全部功能。在一个实施方案中，抗体片段包含完整抗体的抗原结合位点，并因此保留结合抗原的能力。
在另一个实施方案中，抗体片段，例如包含Fc区的片段，当存在于完整抗体中时，保留至少一个通常与Fc区相关的生物学功能，诸如FcRn结合、抗体半衰期调节、ADCC功能及补体结合。在一个实施方案中，抗体片段为具有与完整抗体基本上相似的体内半衰期的单价抗体。例如，这样的抗体片段可包含与能够赋予片段体内稳定性的Fc序列连接的抗原结合臂。
“癌症”及“癌性”等词涉及或描述哺乳动物中通常以不受调节的细胞生长/增殖为特征的生理状况。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤(例如何杰金氏及非何杰金氏淋巴瘤)、胚细胞瘤、肉瘤和白血病。此类癌症的更具体实例包括鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃肠癌、胰腺癌、神经胶质母细胞瘤、子宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、肝癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、白血病及其他淋巴组织增殖性疾病、以及各种类型的头颈癌。如本文所用，“肿瘤”涉及所有肿瘤细胞生长及增殖，无论为恶性或是良性，以及所有的癌前和癌变细胞及组织。“癌症”、“癌性”、“细胞增殖性疾病”、“增殖性疾病”和“肿瘤”等词在本文中不相互排斥。
“免疫应答”涉及免疫系统的细胞(例如，T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、树突状细胞和嗜中性粒细胞)以及由这些细胞中的任一个或肝脏产生的可溶性大分子(包括抗体、细胞因子及补体)的作用，其导致选择性靶向、结合、损害、破坏脊椎动物身体、和/或从脊椎动物身体清除侵入的病原体、受病原体感染的细胞或组织、癌性或其他异常细胞，或在自体免疫或病理性炎症的情况下的正常人细胞或组织。
“免疫调节剂”涉及调节免疫应答的物质、试剂、信号传导途径或其组分。“调节”、“修改”或“调节”免疫应答涉及免疫系统的细胞或此类细胞的活性的任何改变。这种调节包括免疫系统的刺激或抑制，其可通过各种细胞类型的数量的增加或减少、这些细胞活性的增加或减少、或可在免疫系统内发生的任何其他变化来表现。已鉴定出抑制性及刺激性免疫调节剂，其中一些可能在癌症微环境中具有增强的功能。
“免疫疗法”涉及通过包括诱导、增强、抑制或以其他方式改变免疫应答的方法来治疗患有疾病或处于感染风险或患有疾病复发的受试者。
受试者的“治疗”或“疗法”涉及对受试者进行的任何类型的介入或过程，或向受试者施用活性剂，目的为逆转、减轻、改善、抑制、减缓或预防与疾病相关的症状、并发症、病症或生化指标的发作、进展、发展、严重性、或复发。
“加强内源性免疫应答”是指增加受试者中现有免疫应答的有效性或效力。这种有效性和效力的增加可例如通过克服抑制内源性宿主免疫应答的机转或通过刺激增强内源性宿主免疫应答的机转来实现。
“受试者”包括任何人或非人动物。
药物或治疗剂(诸如本发明的抗体)的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是当单独使用或与另一种治疗剂组合使用时，保护受试者抵抗疾病发作或促进疾病消退的任何量的药物，上述可由疾病症状严重性的降低、无疾病症状时期的频率及持续时间的增加、或由于疾病痛苦引起的损伤或残疾的预防来验证。治疗剂促进疾病消退的能力可使用本领域技术人员已知的多种方法来评估，诸如在临床试验期间在人受试者中、在预测人中功效的动物模型系统中，或通过在体外测定中测定试剂的活性。
“促进癌症消退”是指单独或与抗肿瘤剂组合施用有效量的药物导致肿瘤生长或尺寸的减少、肿瘤的坏死、至少一种疾病症状的严重性降低、无疾病状时期的频率及持续时间增加、或由于疾病痛苦引起的损伤或残疾的预防。另外，关于治疗的“有效”及“有效性”等词包括药理学有效性及生理安全性。药理学有效性涉及药物促进患者中癌症消退的能力。生理安全性涉及施用药物后引起的在细胞、器官和/或生物体水平上的毒性水平或其他不利的生理效应(不良反应)。
“免疫相关”应答模式涉及在以免疫治疗剂治疗的癌症患者中经常观察到的临床应答模式，这些免疫治疗剂通过诱导癌症特异性免疫应答或通过改变天然免疫过程来产生抗肿瘤效应。这种应答模式的特征在于在肿瘤负荷的初始增加或新病变的出现之后产生的有益治疗效果，其在传统化学治疗剂的评估中将被分类为疾病进展并与药物失效同义。因此，免疫疗法剂的适当评估可能需要长期监测这些药剂对靶标疾病的作用。
药物的治疗有效量包括“预防有效量”，其为当单独或与抗肿瘤剂组合给予有患癌症风险(例如，患有恶变前病症的受试者)或患有癌症复发的受试者时，抑制癌症发生或复发的任何量的药物。在优选的实施方案中，预防有效量完全防止癌症的发展或复发。“抑制”癌症的发展或复发是指降低癌症发展或复发的可能性，或完全防止癌症的发展或复发。
“肿瘤浸润炎性细胞”为通常参与受试者的炎性应答并浸润肿瘤组织的任何类型的细胞。此类细胞包括肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、巨噬细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、组织细胞及树突状细胞。
本发明产生的免疫原性剂及抗体可在组合物中，例如药物组合物中构建，该组合物含有一种抗体或抗体的组合、或其抗原结合部分、以及药学上可接受的载体。如本文所用，“药学上可接受的载体”包括生理上兼容的任何及所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂及抗真菌剂、等张剂及吸收延迟剂等。优选地，载体适于静脉内、肌内、皮下、肠胃外、脊髓或表皮施用(例如，通过注射或输注)。本发明的药物组合物可包括一个或多个药学上可接受的盐、抗氧化剂、水性及非水性载体和/或佐剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂及分散剂。
优选的受试者包括需要增强免疫应答的人患者。本公开的免疫疗法特别适合于治疗患有可通过加强免疫应答来治疗的病症的人患者。在某些实施方案中，方法用于治疗患有由感染原引起的疾病的受试者。在优选的实施方案中，方法用于治疗患有癌症或处于患癌症的风险中的受试者。
“癌症免疫疗法”：如本文所用，癌症免疫疗法可包括但不限于能够在患有转移性癌症的患者中减小肿瘤尺寸的基于免疫的疗法。目前，癌症免疫疗法有三种主要方法：通过刺激效应细胞和/或抑制调节细胞来非特异性刺激免疫反应、增强特异性抗肿瘤反应的主动免疫(称作癌症疫苗)、以及被动转移具有抗肿瘤活性的抗肿瘤抗体或活化免疫细胞(也称作过继免疫疗法)(DeVita等人，2008)。
“组合疗法”：在某些实施方案中，本文讨论的免疫调节剂可与一个或多个抗增殖剂/化学治疗剂组合使用，其可有效降低肿瘤负荷而无显著的全身毒性，并可起到改善免疫应答有效性的作用。药剂可组合作为共同施用的组合疗法和/或共同配制的组合疗法。
两种或多种药物以一些给药方案或施用形式一起使用的组合疗法，通常具有一个或多个目标：(i)通过组合具有最小交叉耐药性的药物来减少获得耐药性出现的频率，(ii)降低具有非重迭毒性及相似治疗特性的药物剂量，以便达到疗效而具有更少副作用，即增加治疗指数，(iii)通过使用另一种药物使细胞对一种药物的作用敏感，诸如改变细胞周期阶段或生长特性，以及(iv)通过利用两种药物在生物活性的加成性或大于加成性的作用来获得增强的效力(Pegram，M.等人(1999)Oncogene 18:2241-2251；Konecny，G.等人(2001)Breast Cancer Res.and Treatment 67:223-233；Pegram，M.等人(2004)J.of theNat.Cancer Inst.96(10):739-749；Fitzgerald等人(2006)Nature Chem.Biol.2(9):458-466；Borisy等人(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.100(13):7977-7982)。Loewe加成性(Chou，T.C.及Talalay，P.(1977)J.Biol.Chem.252:6438-6442；Chou，T.C.及Talalay，P.(1984)Adv.Enzyme Regul.22:27-55；Berenbaum，M.C.(1989)Pharmacol.Rev.41:93-141)和Bliss独立性/协同作用(Bliss，C.I.(1956)Bacteriol.Rev.20:243-258；Greco等人(1995)Pharmacol.Rev.47:331-385)是用于计算组合疗法与单一疗法相比的预期剂量-应答关系的方法，其基于诸如IC50等参数，即实现50％靶标抑制所需的药物剂量，且在最简单的情况下等于Ki。
“化学治疗剂”为用于治疗癌症的化合物，无论其作用机转如何。化学治疗剂的类别包括但不限于：烷化剂、抗代谢物、纺锤体毒植物生物碱、细胞毒性/抗肿瘤抗生素、拓朴异构酶抑制剂、抗体、光敏剂、以及激酶抑制剂。化学治疗剂包括用于“靶向治疗”及典型化学治疗的化合物。化学治疗剂的实例包括：厄洛替尼(erlotinib)(Genentech/OSIPharm.)、多西他赛(docetaxel)(/>Sanofi-Aventis)、5-FU(氟尿嘧啶、5-氟尿嘧啶，CAS编号51-21-8)、吉西他滨(gemcitabine)(/>Lilly)、PD-0325901(CAS编号391210-10-9，Pfizer)、顺铂(cisplatin)(顺式二胺、二氯铂(II)，CAS编号15663-27-1)、卡铂(carboplatin)(CAS编号41575-94-4)、紫杉醇(Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、曲妥珠单抗(trastuzumab)(/>Genentech)、替莫唑胺(temozolomide)(4-甲基-5-氧-2,3,4,6,8-五氮杂双环[4.3.0]壬-2,7,9-三烯-9-甲酰胺，CAS编号85622-93-1，Schering Plough)、他莫昔芬(tamoxifen)((Z)-2-[4-(1,2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-N,N-二甲基-乙胺，/>/>)和多柔比星(doxorubicin)/>Akti-1/2、HPPD和雷帕霉素(rapamycin)。
化学治疗剂的更多实例包括：奥沙利铂(oxaliplatin)(Sanofi)、硼替佐米(bortezomib)(/>Millennium Pharm.)、舒尼替尼(sutent)(SU11248，Pfizer)、来曲唑(letrozole)(/>Novartis)、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)(/>Novartis)、XL-518(MEK抑制剂，Exelixis，WO 2007/044515)、ARRY-886(Mek抑制剂，AZD6244，Array BioPharma，Astra Zeneca)、SF-1126(PI3K抑制剂，Semafore Pharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K抑制剂，Novartis)、XL-147(PI3K抑制剂，Exelixis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、氟维司群(fulvestrant)(AstraZeneca)、亚叶酸(leucovorin，folinic acid)、雷帕霉素(rapamycin)(sirolimus，/>Wyeth)、拉帕替尼(lapatinib)(/>GSK572016，Glaxo Smith Kline)、洛那法尼(lonafarnib)(SARASARTM，SCH 66336，ScheringPlough)、索拉非尼(sorafenib)(/>BAY43-9006，Bayer Labs)、吉非替尼(gefitinib)(/>AstraZeneca)，伊立替康(irinotecan)(/>CPT-11，Pfizer)、替吡法尼(tipifarnib)(ZARNESTRATM，Johnson&Johnson)、ABRAXANETM(不含克列莫佛)、太平洋紫杉醇之白蛋白工程改造之奈米粒子制剂(American PharmaceuticalPartners，Schaumberg，Il)、凡德他尼(vandetanib)(rINN、ZD6474、/>AstraZeneca)、氯芥苯丁酸、AG1478、AG1571(SU 5271；Sugen)、坦罗莫司(temsirolimus)(Wyeth)、帕唑帕尼(pazopanib)(GlaxoSmithKline)、堪佛司非米德(canfosfamide)(/>Telik)、噻替派(thiotepa)及环磷酰胺磺酸烷酯，诸如硫酸布他卡因(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，诸如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa)；伸乙亚胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基磷酰胺、三伸乙基硫代磷酰胺及三羟甲基三聚氰胺；乙酰精宁(acetogenins)(尤其布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone)；喜树碱(包括合成类似物拓朴替康(topotecan)；苔藓抑素(bryostatin)；卡利斯他汀(callystatin)；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)及比折来新(bizelesin)合成类似物)；念珠藻环肽(cryptophycin)(尤其念珠藻环肽1及念珠藻环肽8)；海兔毒素(dolastatin)；倍癌霉素(duocarmycin)(包括合成类似物、KW-2189及CB1-TM1)；艾榴素(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑素(spongistatin)；氮芥(nitrogen mustard)，诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺、氮芥(mechlorethamine)、氮芥氧化物盐酸盐、美法仑(melphalan)、新恩比兴(novembichin)、胆固醇对苯乙酸氮芥(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如卡奇霉素(calicheamicin)、卡奇霉素γ1I、卡奇霉素dI1(AngewChem.Intl.Ed.Engl.(1994)33:183-186)；达内霉素(dynemicin)、达内霉素A；双膦酸盐，诸如氯屈膦酸盐；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白发色团及相关色素蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-侧氧基-L-正亮氨酸、N-吗啉基-小红莓、氰基-N-吗啉基-小红莓、2-吡咯啉基-小红莓及脱氧小红莓、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、埃达霉素(idarubicin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycins)(诸如丝裂霉素C)、霉酚酸、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非罗霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、奎那霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链脲菌素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)；抗代谢物，诸如甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如迪诺特宁(denopterin)、甲胺喋呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、噻咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮杂尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷、脱氧氟尿苷、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷；雄激素，诸如卡普睾酮(calusterone)、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolonepropionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素，诸如胺格鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；贝斯布西(bestrabucil)；比山群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾弗鸟氨酸(elfornithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃博霉素(epothilone)；乙环氧啶(etoglucid)；硝酸镓；羟基尿素(hydroxyurea)；蘑菇多糖(lentinan)；罗尼达宁(lonidainine)；美登醇(maytansinoid)，诸如美登素(maytansine)及安丝菌素(ansamitocin)；丙脒腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫比达摩(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他汀(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；/>多糖复合物(JHS Natural Products，Eugene，OR)；雷佐生(razoxane)；根瘤菌素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2’,2”-三氯三乙胺；新月毒素(trichothecene)(尤其T-2毒素、弗纳库林A(verracurin A)、杆孢菌素A(roridin A)及胺癸叮(anguidine))；尿烷；长春地辛(vindesine)；达喀尔巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派(thiotepa)；6-硫代鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲胺喋呤；铂类似物，诸如顺铂及卡铂；长春碱(vinblastine)；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌(ifosfamide)；米托蒽醌；长春新碱(vincristine)；长春瑞滨(vinorelbine)/>米托蒽醌(novantrone)；替尼泊甙(teniposide)；依达曲沙(edatrexate)；柔红霉素(daunomycin)；氨基喋呤；卡培他滨(capecitabine)(Roche)；伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；埃替尼尼(icotininib)；奥希替尼(osimertinib)；阿法替尼；达克替尼；诺司替尼(rociletinib)；奥莫替尼；阿美替尼；艾氟替尼；AC0010；BPI-7711；塔洛西替尼；TAK-788；EAI045；BLU-945；纳扎替尼；纳阔替尼；玛韦替尼；波齐替尼；DBPR112；类视色素，诸如维生素A酸；及药学上可接受之盐、酸及以上中之任一者之衍生物。
“化学治疗剂”的定义中也包含：(i)用于调节或抑制肿瘤上之激素作用的抗激素剂，诸如抗雌激素及选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括(例如)他莫昔芬(包括柠檬酸他莫昔芬)、雷诺昔酚(raloxifene)、曲洛昔芬(droloxifene)、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)及/>(柠檬酸托瑞米芬(toremifine citrate))，以及选择性雌激素受体调节剂(SERD)，诸如氟维司群(/>Astra Zeneca)；(ii)抑制芳香酶之芳香酶抑制剂，其调节肾上腺中之雌激素产生，诸如4(5)-咪唑、胺格鲁米特、(乙酸甲地孕酮(megestrol acetate))、/>(依西美坦(exemestane)；Pfizer)、福美斯坦(formestanie)、法屈唑(fadrozole)、/>(伏罗唑(vorozole))、/>(来曲唑(letrozole)；Novartis)及/>(阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素，诸如氟他胺(flutamide)、尼鲁他胺(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙立德(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；以及曲沙他滨(troxacitabine)(1,3-二氧杂环戊烷核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂，诸如MEK抑制剂，诸如考比替尼(cobimetinib)(WO 2007/044515)；(v)脂质激酶抑制剂，诸如泰尼西布(GDC-0032，Genentech Inc.)；(vi)反义寡核苷酸，尤其在与异常细胞增殖相关之信号传导路径中抑制基因表达的彼等反义寡核苷酸，例如PKC-α、Raf及H-Ras，诸如奥利默森(oblimersen)(/>Genta Inc.)；(vii)核酶，诸如VEGF表达抑制剂(例如/>)及HER2表达抑制剂；(viii)疫苗，诸如基因疗法疫苗，例如/>及/> rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂，诸如/> rmRH；(ix)抗血管生成剂，诸如贝伐单抗(bevacizumab)(/>Genentech)；及药上可接受之盐、酸及以上中之任一者之衍生物。
“化学治疗剂”的定义中也包括治疗性抗体，诸如阿仑单抗(Campath)、贝伐单抗(Genentech)；西妥昔单抗(/>Imclone)；帕尼单抗(/>Amgen)、利妥昔单抗(/>Genentech/Biogen Idec)、帕妥珠单抗(OMNITARGTM，2C4，Genentech)、曲妥珠单抗(/>Genentech)、托西莫单抗(Bexxar，Corixia)和抗体药物缀合物吉妥珠单抗奥唑米星(/>Wyeth)。/>
具有作为化学治疗剂的治疗潜力的人源化单抗与本发明的免疫原性/治疗剂组合可包括或排除以下的一个或多个：阿仑珠单抗(alemtuzumab)、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗(aselizumab)、阿利珠单抗(atlizumab)、巴匹珠单抗(bapineuzumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、比伐珠单抗美登素(bivatuzumab mertansine)、美坎珠单抗美登素(cantuzumab mertansine)、西利珠单抗(cedelizumab)、赛妥珠单抗(certolizumabpegol)、cidfusituzumab、cidtuzumab、达珠单抗(daclizumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依法利珠单抗(efalizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄利珠单抗(erlizumab)、泛维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumabozogamicin)、伊珠单抗奥佐米星(inotuzumab ozogamicin)、伊匹木单抗(ipilimumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、莫维珠单抗(motavizumab)、motovizumab、那他珠单抗(natalizumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、nolovizumab、numavizumab、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、奥马珠单抗(omalizumab)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕考珠单抗(pascolizumab)、pecfusituzumab、pectuzumab、帕妥珠单抗(pertuzumab)、培克珠单抗(pexelizumab)、ralivizumab、雷珠单抗(ranibizumab)、瑞利珠单抗(reslivizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)、resyvizumab、罗维珠单抗(rovelizumab)、卢利珠单抗(ruplizumab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、西利珠单抗(siplizumab)、松妥珠单抗(sontuzumab)、他珠单抗替塞坦(tacatuzumab tetraxetan)、他度珠单抗(tadocizumab)、他利珠单抗(talizumab)、替非珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗(tocilizumab)、托利珠单抗(toralizumab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、西莫白介素单抗(tucotuzumab celmoleukin)、tucusituzumab、umavizumab、乌珠单抗(urtoxazumab)和维西珠单抗(visilizumab)。
“标准护理治疗”为一种治疗方法，包括药物或药物组合、放射疗法(RT)、手术或其他医学介入，其被医学从业者认为是适当的、可接受的和/或广泛用于某种类型的患者、疾病或临床环境。不同类型癌症的标准护理治疗为本领域技术人员所周知。例如，美国国家癌症信息网(NCCN，美国21个癌症中心组成的联盟)发布肿瘤学中的NCCN临床实践指导方针(NCCN GUIDELINES)，其提供关于针对各种癌症的护理标准治疗的详细最新讯息(请参见NCCN GUIDELINES，2013)。
如本文所用，本公开的额外方面包括与剂量递增、患者群组、安全性及药物动力学/药效动力学分析有关的方面及因素。
广义来说，免疫系统可分为先天性免疫及后天性免疫。先天免疫为两者中最原始的一种，且由非特异性防御组成，诸如物理屏障(例如，皮肤)、非特异性防御细胞(例如，巨噬细胞)和多种细胞因子(例如IL-1)。一般来说，疫苗不会对特定病原体或疾病的先天系统进行上调，但加入到疫苗中的佐剂可能会非特异性活化先天免疫，这倒过来可能会改善后天性免疫应答。后天性免疫可进一步分为体液(即抗体)及细胞(例如细胞毒性T细胞)免疫应答。体液免疫应答的效应细胞由仅在后天性免疫中特化的细胞(例如，T及B淋巴细胞)组成；然而，先天性免疫细胞提供基本功能(例如，抗原呈递)。因此，例如，诱导针对病毒的抗体产生将需要若干细胞类型的一系列复杂的相互作用。简单来说，这些将包括通过树突细胞捕获及加工病毒成分(例如，病毒的包膜蛋白)，其将依次呈递给对呈递抗原特异的T细胞。一旦被呈递的抗原活化，T细胞将“帮助”病毒特异性B细胞产生针对入侵病原体的抗体。
耐受性
长期以来，人们已认识到，尽管免疫系统具有识别宿主抗原的能力，但通常不会观察到这种应答(即免疫系统表现出对自身的耐受性)。这种对自身的耐受性包括“正常”及肿瘤抗原。
在一方面，本公开的特征在于一种能够破坏免疫系统对肿瘤抗原Globo H的耐受性的疫苗。
耐受性可由中枢和/或外周耐受性产生。中枢耐受性阻止识别自身的T及B淋巴细胞的成熟。自身耐受性并非绝对，且可能在正常受试者发现一些产生抗自身抗体的B细胞。然而，由于缺乏对自身抗原(B细胞活化的必需成分)的抗自身T细胞辅助，因此很少发现针对自身的抗体。外周耐受性是对自体免疫应答的持续主动抑制，且被认为主要由Treg细胞维持。Treg被认为可防止对自身抗原的T细胞辅助的诱导，该等自身抗原包括正常及肿瘤抗原。
增加的抗体效价：在一些实施方案中，本发明的组合物及方法的特征在于通过产生高于阈值效价的抗体应答而具有临床益处。低于阈值效价下，抗肿瘤应答可能不足以产生有意义的临床益处。
抗Globo H抗体的亲和力增加：在一些实施方案中，本公开的方法的特征在于向患者施用Globo H缀合物两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、或十次、或更多次。
IgG亚类的扩展：T细胞补助能够诱导B细胞转换其重链类别及子类别的表达。在人中，有四个IgG亚类：IgG1、IgG2、IgG3及IgG4。每个IgG亚类都具有将其与其他亚类区分开来的生物学效应子功能。所有四个亚类的表达可使抗Globo H应答的肿瘤杀伤活性最大化。
OBI-833(Globo H-CRM197缀合物疫苗)免疫状态
最近的研究揭示，在乳腺癌细胞及乳腺癌干细胞(BCSC)上观察到了某些聚糖的表达，诸如Globo H及SSEA-3与SSEA-4(Chang等人，2008b；Huang等人，2013；Lou等人，2014)。所有这些发现都支持以这些癌症特异性聚糖为基础开发基于碳水化合物疫苗的基本原理。值得注意的是，最近的研究表明Globo H-CRM197疫苗引发更多IgG抗体，这些抗体对GloboH及包括SSEA-3及SSEA-4在内的Globo系列表位具有更高的选择性，所有这些表位都以SSEA-4最高水平(>90％)在乳腺癌细胞及乳腺癌干细胞上特异性过表达(Chang等人，2008b)。
Globo H已在一些临床试验中被评估为主动免疫治疗的靶标，包括在OBI Pharma公司赞助的USBB-IND 14,719下OBI-822/OBI-821的进行中的II期/III期临床试验。设计与CRM-197(白喉毒素突变体)缀合的疫苗的Globo-H的基本原理是基于以下理论：当加工和呈递给经适当训练的免疫系统时，肿瘤特异性碳水化合物抗原可被识别。针对这些碳水化合物抗原的免疫导致体液抗体应答。已知这些抗体通过网状内皮系统(调理作用)诱导补体介导的细胞毒性(CDC)、炎症及肿瘤细胞的吞噬作用。除了CDC之外，人中的亚类IgG1及IgG3的IgG抗体也可诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。其非常适合根除肿瘤细胞及全身性转移，这使得OBI-833有希望被用作潜在的癌症疫苗。
OBI-833为由碳水化合物肿瘤抗原Globo H组成的糖蛋白缀合物，Globo H共价连接到无活性及无毒形式的白喉毒素(DT)，称作交叉反应物质197(CRM197)，该交叉反应物质作为载体蛋白。其旨在通过共同施用天然癌抗原Globo H来诱发针对癌细胞的免疫应答，该Globo H与有效的免疫刺激佐剂CRM-197缀合。OBI-833疫苗的细节在PCT公开号WO2014/107652中公开。
OBI-821为从石碱木(QS)的树皮中提取的皂素基佐剂。基于物理化学数据的比较，OBI-821在结构上与QS-21相似。OBI-821及QS-21均以异构体的混合物存在。OBI-821用作可加强对OBI-833的体液抗体应答的免疫佐剂。OBI-821佐剂的细节在PCT公开号WO2019/191317中公开。
为了描述抗原/佐剂组合的免疫原性潜力特性，在三个药理学研究中对OBI-833/OBI-821进行测试，该等研究包括免疫原性研究、携带LL/2肿瘤的小鼠模型研究、以及吉西他滨的组合疗法研究。图4示出OBI-833及OBI-821的结构。
药理学研究显示，在体内鼠模型中使用OBI-833/OBI-821的主动式免疫疗法可有效刺激抗Globo H IgM及IgG应答。经OBI-833/OBI-821接种疫苗的小鼠在体内皮下Globo H阳性肿瘤植入模型中可显著抑制肿瘤生长速率。也观察到，以标准化学治疗剂吉西他滨的处理，并随后疫苗接种OBI-833/OBI-821，不影响OBI-833/OBI-821诱导的抗Globo H IgM及IgG抗体的产生。图5示出所提出的OBI-833/OBI-821概念验证(POC)机转。
实施例
直到申请人的本公开及支持肯定免疫原性应答及治疗功效的示例性数据之前，先前并未有关于如本文所公开的免疫调节剂的有效使用的结论性证明/报告，其中该免疫调节剂涉及OBI-821作为佐剂的成功使用，如在实施例部分中所证明，包括Globo H疫苗OBI-833及OBI-821在癌症临床试验中的使用。
试验概述：Globo H为在癌症中高度表达的糖脂。在两阶段试验中，以OBI-833(Globo H-CRM-197缀合物)及OBI-821(佐剂)进行主动式免疫疗法，诱导Globo H特异性抗体，其可以介导对表达Globo H的癌细胞的体外结合与细胞毒性。本公开提供OBI-833/OBI-821在患有晚期/转移性胃癌、肺癌、结直肠癌或乳腺癌的受试者中的安全性、耐受性及免疫原性的证明。另外，本公开内容也提供在患有非小细胞肺癌的受试者中皮下施用OBI-833/OBI-821后的免疫原性的证明，包括体液免疫应答(抗Globo H/抗SSEA3/抗SSEA4IgG及IgM的产生)。
OBI-833I期临床试验设计(OBI-833-001)的概要及基本原理
化合物名称：OBI-833(Globo H-CRM197)及OBI-821(佐剂)[OBI-833/OBI-821]
研究标题：一项开放标签研究，用于评估OBI-833(Globo H-CRM197)的剂量递增及队列扩展的主动式免疫疗法在晚期/转移性胃癌、肺癌、结直肠癌或乳腺癌受试者中的安全性、耐受性及功效
发展阶段：美国及中国台湾——多国I期剂量递增及队列扩展研究的分支
目标：
(a)评估OBI-833/OBI-821在晚期/转移性胃癌、肺癌、结直肠癌或乳腺癌受试者中的安全性及耐受性。
(b)评估皮下施用OBI-833/OBI-821后的体液免疫应答(抗Globo H IgG及IgM的产生)。
(c)评估OBI 833/OBI-821的临床功效(根据RECIST 1.1标准)。
终点：
(a)主要：安全性及耐受性。
通过安全性群体的描述统计分析所有安全性终点(毒性及治疗突发的不良事件[TEAE]、临床实验室评估、生命征象测量、身体检查和心电图[ECG])。也总结用临床实验室评估、生命征象测量、身体检查及ECG的基线变化。
(b)次要：免疫应答(抗Globo H IgG及IgM的产生)及肿瘤应答。
免疫应答：
免疫应答群体用于免疫学数据的所有分析。使用描述统计学总结在每个剂量组的每个评估时间点通过聚糖芯片方法测定的Globo H的IgG及IgM抗体的浓度。通过每个剂量队列及队列扩展阶段，对每个时间点的每名受试者的抗Globo H IgG及IgM的免疫应答作图。
探索性免疫应答：
在每个剂量群组的每个评估时间点，通过聚糖芯片方法测定的Globo H、SSEA-4及SSEA-3的IgG及IgM抗体浓度，视情况通过癌症类型或通过基线(第1周)的Globo H IHC结果总结。可测定每种IgG类型的最大应答、达到最大应答的时间及应答曲线下面积，以帮助评估潜在的剂量-应答关系。使用描述统计学总结在每个剂量组的每个评估时间点的其他生物标志物(ADCC及CDC)的探索性分析结果。在时间点收集血液样本以通过测量以下抗体及生物标志物来评估其他免疫应答或细胞免疫应答：
·监测抗Globo H、抗SSEA-3及抗SSEA-4抗体产生的免疫应答。
·CTC(在选定的中国台湾地点)。
·ADCC及CDC。
·T细胞及B细胞免疫应答(在选定的中国台湾地点)[仅队列扩展阶段]。
·B/T细胞免疫基因组分析(在选定的中国台湾地点)。
·离体免疫原性分析(在选定的中国台湾地点)。
·Cobas表皮生长因子受体(EGFR)突变测试(在选定的中国台湾地点)。
继发性肿瘤应答终点
肿瘤应答群体用于肿瘤应答数据。实体肿瘤应答评估标准(RECIST)1.1用作分析的指南。在每个评估时间点总结肿瘤应答的结果，并使用描述统计学呈现每个剂量队列在整个研究期间的最佳肿瘤应答。
追踪的最后生存状态以每类总受试者的频率和百分比总结。使用描述统计学总结生存随访的总持续时间，该时间定义为电子个案报告表(eCRF)记录中第一次施用时间和最后已知日期之间的间隔(以月计)。也使用卡普兰-迈耶方法估计总体生存。
临床功效测量
在筛选时进行全身CT扫描(胸部、腹部及骨盆)并用作基线扫描。若在筛选检查的4周内进行全身CT扫描，则此先前进行的扫描可用作基线扫描。若CT评估的数据在计划的随访前6周内可获得，则CT的评估可能不会基于研究人员的判断来进行。也可由研究人员自行决定进行计划外的肿瘤评估。在研究期间用于评估肿瘤的方法应与基线/筛选时使用的方法一致。对于CT扫描禁忌的受试者，可改为进行MRI。肿瘤负荷被分为可测量的(靶病变)或不可测量的(非靶病变)。
生存及受试者状态
除非受试者死亡、失去随访或撤回同意，否则在研究结束/早期终止访视后，通过电话联系或受试者的临床访视，每8周持续最多48周(剂量递增期)或每12周持续最多24周(队列扩展期)，来随访所有存活的受试者的存活状态。
设计：
开放标签、非随机剂量递增及队列扩展试验。
剂量组及治疗：
此研究由剂量递增阶段及队列扩展阶段所组成。标准的3+3试验设计将用于OBI-833/OBI-821剂量递增阶段。OBI-833的给药将分为3个队列：
(a)队列1：OBI-833(10μg Globo H/100μg OBI-821)。
(b)队列2：OBI-833(30μg Globo H/100μg OBI-821)。
(c)队列3：OBI-833(100μg Globo H/100μg OBI-821)。
当所有剂量递增阶段受试者完成5次OBI-833/OBI-821注射后，OBI科学委员会证明所有剂量递增阶段受试者的安全性、有效性及免疫应答数据是合理的，并推荐30μg的OBI-833作为肺癌(非小细胞肺癌，NSCLC)中队列扩展阶段的剂量水平。最多14名NSCLC受试者将入组到队列扩展阶段。
施用途径：皮下(sc)
给药频率及研究持续时间：
[剂量递增阶段]
在剂量递增阶段的每名受试者，在第1、2、3、4、6、8、12、16、20及24周(分别为访视1、2、3、4、5、6、7、8、9及10)皮下给予总共10个剂量的OBI-833/OBI-821。
治疗后，每4周持续评估受试者的安全性及免疫应答直到研究结束为止，即最后一次给药后12周(即第36周)。随后，在研究结束后，每8周追踪一次受试者的生存直到12个月为止。
[队列扩展阶段]
在队列扩展阶段，在第1、2、3、4、6、8、12、16、20、24周及其后每8周(访视1、2、3、4、5、6、7、8、9、10及其后每8周)给予受试者OBI-833/OBI-821直到疾病进展或最后一名受试者接受第一剂研究治疗后长达1年为止。对于因疾病进展而中断治疗的受试者，每8周持续评估受试者的安全性及免疫应答直到研究结束为止，即最后一剂后24周。
在疾病进展后，由研究人员决定受试者是否继续接受治疗。在疾病进展后，连续注射符合以下临床情况(FDA行业指南，2011)：
(a)受试者继续满足所有其他研究方案合格标准。
(b)所有与药物相关毒性都消退到基线水平。
(c)受试者的表现状态并无恶化。
(d)并无延迟即将进行的介入以预防疾病进展的严重并发症(例如，CNS转移)。
对于疾病进展后符合条件并愿意继续注射的受试者，每8周以OBI-833/OBI-821治疗受试者，进行额外3次注射，共在疾病进展后24周，以评估临床及免疫应答。随后，在研究结束后随访受试者的生存。
剂量限制毒性(DLT)：
剂量递增阶段中的事件是指若受试者在OBI-833/OBI-821施用后的前6周内发生并符合以下标准，则被认为具有剂量限制性毒性(DLT)：
任何被认为至少可能与研究药物相关的3级或4级毒性。
选择标准：
纳入标准：
(a)≥21岁的受试者。
(b)[剂量递增阶段]
组织学或细胞学上证实的胃癌、肺癌、结直肠癌或乳腺癌的存档诊断。
[队列扩展阶段]
组织学或细胞学上证实的Globo H阳性NSCLC的诊断。
(c)[剂量递增阶段]
患有复发性或转移性不可治愈疾病的受试者，其对至少一种抗癌标准疗法无效，且对于其标准治疗不再有效或耐受。
[队列扩展阶段]
患有转移性NSCLC的受试者，其在至少1个抗癌疗法方案(即，化学治疗、或靶向治疗、或单独或组合的PD-1/PD-L1拮抗剂)后实现疾病稳定(SD)或部分应答(PR)状态，且除了允许的靶标或PD-1/PD-L1疗法外没有标准治疗可用。
可测量的疾病(即，根据RECIST，版本1.1[Eisenhauer 2009]，存在至少一个可测量的病变)。
(e)[剂量递增阶段]
在剂量递增阶段，并无已知的中枢神经系统(CNS)转移或可能与活动性CNS转移有关的神经学症状。
[队列扩展阶段]
在研究药物治疗前至少4周患有无症状CNS转移的受试者。
(f)性能状态：ECOG≤1。
(g)器官功能要求：受试者必须具有如下定义的足够器官功能：
天冬氨酸转氨酶(AST)/丙氨酸转氨酶(ALT)≤3X正常上限(ULN)。
AST/ALT≤3X ULN(正常上限)。
AST/ALT≤5X ULN[具有潜在肝转移]。
总胆红素≤2.0X ULN。
血清肌酸酐≤1.5X ULNANC≥1500/μL。
绝对嗜中性粒细胞数目(ANC)≥1500/μL。
血小板>100,000/μL。
(h)有生育能力的受试者必须同意在治疗期间使用可接受的避孕方法，直到研究结束为止。研究中可包括不具有生育能力(即，永久绝育、停经后)的受试者。停经后被定义为12个月无月经而无其他医学原因。
(i)有能力理解并愿意根据机构指导方针签署书面知情同意文件。
选择标准：
排除标准：
(a)未接受标准化学治疗、激素或靶向治疗的潜在晚期/转移性癌症患者。
(b)入院时怀孕或哺乳的受试者。
(c)脾脏切除的受试者。
(d)在剂量递增阶段有症状CNS转移的已知或临床表现的受试者。
(e)患有HIV感染、活动性B型肝炎感染、或活动性C型肝炎感染的受试者。
(f)患有任何自体免疫或其它需要静脉内/口服类固醇或免疫抑制或免疫调节疗法的疾病的受试者。
例如，I型幼年糖尿病、类风湿性关节炎抗体阳性、格雷氏病(Grave’sdisease)、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、狼疮、硬皮病、全身性血管炎、溶血性贫血、免疫介导的血小板减少症、克罗恩氏症(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎、或银屑病等。
(g)患有任何已知不受控制的间发病的受试者，包括持续或活动性感染、症状性充血性心脏衰竭(NYHA>2)、不稳定型心绞痛、心律失常或精神疾病/社交情况，其将限制对研究要求的顺从性。
(h)[剂量递增阶段]
在IP治疗前4周内进行以下任何治疗的受试者：
化学治疗剂
免疫疗法[mAb、干扰素、细胞因子(GCSF除外)]
免疫抑制剂(例如，环孢素、雷帕霉素、他克莫司(tacrolimus)、利妥昔单抗、阿仑单抗、那他珠单抗等)。
静脉/口服类固醇，除了在CT/MRI扫描中的单次预防性使用或在批准的适应症中的其他一次性使用。静脉/口服类固醇施用及OBI-833/OBI-821的第一剂之间的间隔必须大于药理学持续时间或施用类固醇的5个半衰期，以较长者为准。允许使用吸入及局部类固醇。
另一种研究药物
[队列扩展阶段]
在IP治疗前4周内进行以下任何治疗的受试者：
化学治疗剂
免疫疗法[干扰素、细胞因子](PD-1/PD-L1拮抗剂除外)
免疫抑制剂(例如，环孢素、雷帕霉素、他克莫司(tacrolimus)、利妥昔单抗、阿仑单抗、那他珠单抗、环磷酰胺等)。
静脉/口服类固醇，除了在CT/MRI扫描中的单次预防性使用或在批准的适应症中的其他一次性使用。静脉/口服类固醇施用及OBI-833/OBI-821的第一剂之间的间隔必须大于药理学持续时间或施用类固醇的5个半衰期，以较长者为准。允许使用吸入及局部(注射位置除外)类固醇。
另一种研究药物
(i)患有胸膜积水和/或腹水的受试者，由于恶性，需要每2周或更频繁地穿刺。
(j)研究药物中任何已知对任何活性或非活性成分具有严重过敏(例如，急性过敏)的受试者。
研究评估及判断：
[剂量递增阶段]
(a)肿瘤状态确认：在筛选时进行全身CT扫描(胸部、腹部及骨盆)，接着每12周进行一次，直到研究结束为止。
(b)在每次访视时，即第1、2、3、4、6、8、12、16、20、24、28、32及36周(研究结束)评估安全性及毒性(不良事件)。
(c)在每次访视时，即第1、2、3、4、6、8、12、16、20、24、28、32及36周进行血液学、血清化学及尿液分析。
(d)在第1、3、4、6、8、12、16、20、24、28、32及36周进行抗Globo H IgG及IgM的免疫学测试。
(e)在治疗前及每12周进行肿瘤特异性抗原测试(对于所有入组的受试者进行CEA)，直到研究结束为止。
[队列扩展阶段]
(a)肿瘤状态确认：在筛选时、第12周、第24周，接着每8周进行全身CT扫描(胸部、腹部及骨盆)，直到疾病进展或最后一名受试者接受第一剂研究治疗后最多1年为止。对于疾病进展后持续注射的受试者，受试者每8周进行肿瘤评估，直到研究结束为止。
(b)在每次访视时评估安全性及毒性(不良事件)，直到研究结束为止。
(c)在每次访视时进行血液学、血清化学及尿液分析，直到研究结束为止。
(d)在第1、3、4、6、8、12、16、20、24周、以及此后的每次访视进行抗Globo H IgG及IgM的免疫学测试，直到研究结束为止。
(e)在筛选时、第12周、第24周、此后每8周进行肿瘤特异性抗原测试(对于所有在选定地点的入组受试者的CEA及CYFRA 21-1)，直到疾病进展及研究访视结束为止。
探索性分析
[剂量递增阶段]
在第1、3、4、6、8、12、16、20、24、28、32及36周对以下生物标志物进行探索性测试：
(a)用于Globo H、SSEA-3、SSEA-4及PD-L1的IHC(第1周；来自原始手术标本的石蜡材料)
(b)监测抗Globo H、抗SSEA-3及抗SSEA-4抗体产生的免疫应答。
(c)CTC(仅第1、6及28周)
(d)ADCC及CDC
(e)T细胞及B细胞应答(第12、16、20及24周)
[队列扩展阶段]
在筛选时、第1、2、3、4、6、8、12、16、20、24周及此后每8周对以下生物标志物进行探索性测试，直到研究结束为止：
(a)用于Globo H、SSEA-3、SSEA-4及PD-L1的IHC(筛选；新鲜制备(优选的)或从原始手术样本的石蜡材料中筛选)
(b)监测抗Globo H、抗SSEA-3及抗SSEA-4抗体产生的免疫应答。
(c)CTC(第1、8、64周及研究结束/早期终止)
(d)ADCC及CDC
(e)T细胞及B细胞应答(在第8周或直到PTP1之后)(在抗Globo H、抗SSEA-3或抗SSEA-4IgG在血清中达到20μg/ml后继续访视4次)
(f)B/T细胞免疫基因组分析(筛选时、第6、12、20、64周，每8周一次，直到第1次疾病进展后8周为止)
(e)离体免疫原性分析(筛选访视)
(h)在第1、12、40周及治疗后I期和研究结束时，对所有在选定的中国台湾地点中具有已知EGFR突变的受试者进行Cobas EGFR突变试验。在早期终止的受试者(除了PD)的早期终止访视时进行Cobas EGFR突变试验。
研究管理：
[剂量递增阶段]
(a)在剂量递增阶段的低剂量组的前3或6名受试者中完成5次OBI-833/OBI-821注射(即，在第5次访视，第6周)后，若无前3名受试者或前6名中少于2名受试者发生DLT，则可在下一个较高剂量组中开始入组。
(b)任何发生任何DLT的受试者停止研究治疗。
(c)在退出研究时具有3或4级临床或实验室异常的所有受试者被追踪直到消退至2级或更低为止，除非其不可能由于潜在疾病而改善。
(d)若在剂量递增阶段中，前6名受试者中有1名以上发生DLT，则暂停剂量递增，直到数据及安全监测委员会进行全面审查为止。DSMB对新兴安全性数据的讨论产生对减少剂量的建议。若队列1(10μg队列)中的受试者需要减少剂量，则研究暂时中止，且只有在DSMB在分析新兴安全性数据时提出的建议证明合理的情况下，才能重新开始以进一步入组队列1受试者而无需减少剂量。建立数据及安全监测委员会以协助委托者监测受试者安全性、风险/益处以及剂量递增、剂量减少及终止研究的决定。
(e)过早退出剂量递增阶段的患者被替换。为了满足该替换，受试者满足以下标准：
1)在剂量递增阶段期间，未接受总共5次OBI-833/OBI-821注射；及2)未完成5次注射的原因不是发生相关不良事件或DLT(例如不顺从或撤回同意)。
(f)OBI科学委员会证明所有剂量递增阶段受试者的安全性、有效性及免疫应答数据是合理的，并推荐30μg的OBI-833作为肺癌(NSCLC)中队列扩展阶段的剂量水平。
[队列扩展阶段]
(a)患者接受治疗直到疾病进展、无法忍受的毒性、同意书撤回，或在最后一名受试者接受第一剂研究治疗后最多1年为止。接着患者进入治疗后期及随访期。
(b)在疾病进展后，受试者可能根据研究人员的判断继续进行治疗。在疾病进展后，连续注射符合以下临床情况：
受试者继续满足所有其他研究方案合格标准
所有与药物相关毒性都消退到基线水平
受试者的表现状态并无恶化
并无延迟即将进行的介入以预防疾病进展的严重并发症(例如，CNS转移)
对于因疾病进展而中断治疗的受试者，每8周持续评估受试者的安全性及免疫应答直到研究结束为止，即最后一次给药后24周。对于疾病进展后符合条件并愿意继续注射的受试者，每8周以OBI-833/OBI-821治疗受试者，进行额外3次注射，共在疾病进展后24周，以评估临床及免疫应答。随后，研究结束后，每12周随访一次受试者的生存直到24个月为止。
毒物学
OBI-833/OBI-821疫苗的安全性最初是在非GLP 4周重复剂量大鼠毒物学研究中评估，其中每周一次使2个剂量(相当于30μg或90μg的Globo H)的OBI-833/OBI-821经由皮下注射施用于Sprague-Dawley大鼠4周。OBI-833/OBI-821耐受性良好，并无观察到不良反应。
OBI-833/OBI-821的另一项毒物学研究为GLP 17周重复剂量大鼠毒物学研究，并在11周时进行中期分析，旨在评估计划I期临床试验中癌症患者的10次皮下注射。评估单独施用或作为共制剂每周一次皮下注射于Sprague Dawley大鼠17周(给药阶段)的试验制品OBI-833及佐剂OBI-821的潜在毒性。另外，在给药阶段后4周的恢复期内评估可逆性、持久性或任何效应的延迟发生。毒物学研究中OBI-833/OBI-821的剂量(相当于30μg及100μg的Globo H，以及100μg的OBI-821)是根据I期研究的计划临床剂量范围选择。在大鼠中由OBI-833与佐剂OBI-821组合施用，每周一次，持续11周，引起的唯一观察结果为佐剂在注射位置产生的局部刺激的最小增强。注射位置刺激在一周内临床消退，并在施用后三周内显微镜消退。
毒物学研究证明OBI-833/OBI-821的疫苗/佐剂组合的安全性及免疫原性，并表明疫苗在高于建议临床剂量的剂量下具有良好的耐受性(基于每公斤体重)。在大鼠中，17周GLP重复剂量毒物学研究的4周非GLP及11周中期分析中记录的所有发现不被认为是不利的，且可能是由于对佐剂OBI-821的炎症/免疫刺激应答。
非临床药理学
OBI-833为由碳水化合物肿瘤抗原Globo H组成的糖蛋白缀合物，Globo H共价连接到作为载体蛋白的无活性及无毒形式的白喉毒素(DT)，称作交叉反应物质197(CRM197)。其旨在通过共同施用天然癌抗原Globo H来诱发针对癌细胞的免疫应答，该Globo H与有力的免疫刺激佐剂CRM-197缀合。
OBI-821为从石碱木(QS)的树皮中提取的皂素基佐剂。基于物理化学数据的比较，OBI-821在结构上与QS-21相似。OBI-821及QS-21均以异构体的混合物存在。OBI-821用作可加强对OBI-833的体液抗体应答的免疫佐剂。
为了描述抗原/佐剂组合的免疫原性潜力特性，OBI-833/OBI-821在三个药理学研究中进行测试，该等研究包括免疫原性研究、携带LL/2肿瘤的小鼠模型研究、以及吉西他滨的组合疗法研究。
药理学研究显示，在体内鼠模型中，使用OBI-833/OBI-821的主动式免疫疗法可有效刺激抗Globo H IgM及IgG应答。经OBI-833/OBI-821接种疫苗的小鼠在体内皮下Globo H阳性肿瘤植入模型中可显著抑制肿瘤生长速率。也观察到，以标准化学治疗剂吉西他滨的处理，并随后疫苗接种OBI-833/OBI-821，不影响OBI-833/OBI-821诱导的抗Globo H IgM及IgG抗体的产生。总体上，这些非临床药理学研究提供合理的理论来支持OBI-833/OBI-821的临床研究。
试验设计的基本原理
临床试验的主要目的为研究OBI-833/OBI-821在患有晚期/转移性不可治愈的胃癌、肺癌、结直肠癌或乳腺癌的受试者中的安全性及耐受性。同时，评估施用OBI-833/OBI-821后的体液免疫应答，即抗Globo H IgG及IgM的产生，作为本研究的次要目标。其他免疫应答的探索性分析，诸如Globo H、SSEA-3、SSEA-4、PD-L1在肿瘤组织样本中的表达、抗Globo H、抗SSEA-3、抗SSEA-4抗体、CTC、ADCC、CDC等，视情况而定进行。
在剂量递增阶段的受试者中完成5次OBI-833/OBI-821注射后，OBI科学委员会证明所有剂量递增阶段受试者的安全性、功效及免疫应答数据，并推荐30μg剂量的OBI-833及肺癌(非小细胞肺癌)用于队列扩展。最多14名肺癌受试者入组到队列扩展阶段。
OBI-833/OBI-821在OBI-833-001研究的剂量递增阶段显示出延迟的抗体应答。在这种情况下，临床进展可能在治疗已有足够的时间有效之前发生。因此，在疾病进展后，连续注射为解决此问题的潜在方法。因此，无症状和/或不太可能随着进一步进展而导致危及生命的并发症的临床进展(例如，新发生的中枢神经系统(CNS)转移)可允许研究人员自行判断是否连续施用OBI-833/OBI-821，且应完全告知受试者后续的治疗(FDA行业指南，治疗性癌症疫苗的临床考虑，2011)。
起始剂量的基本原理
在这项第一次人临床试验中，最初计划的起始剂量为10μg的OBI-833(Globo H等价物)与佐剂100μg的OBI-821的组合。基于报告的NOAEL，在每周11次皮下注射100μg的OBI-833加100μg的OBI-821后，在大鼠中在17周毒理学研究中评估的最高剂量，选择OBI-833/OBI-821(100μg/100μg)的此剂量作为在提出的I期临床研究中的最高预期人剂量。所提出的给药计划与FDA对针对传染病适应症的预防性和治疗性疫苗的发展毒性研究的指导一致，且与WHO 2013对疫苗佐剂和佐剂疫苗的非临床评估的建议指导一致。
合格标准
纳入标准
(a)≥21岁的受试者。
(b)[剂量递增阶段]
组织学或细胞学上证实的胃癌、肺癌、结直肠癌或乳腺癌的存档诊断
[队列扩展阶段]
组织学或细胞学上证实的Globo H阳性NSCLC的诊断
(c)[剂量递增阶段]
患有复发性或转移性不可治愈疾病的受试者，其对至少一种标准抗癌疗法无效，且对于其标准治疗不再有效或耐受。
[队列扩展阶段]
患有转移性NSCLC的受试者，其在至少1个抗癌疗法方案(即，化学治疗、或靶向治疗、或单独或组合的PD-1/PD-L1拮抗剂)后实现疾病稳定(SD)，或部分应答(PR)状态，且除了允许的靶标或PD-1/PD-L1疗法外没有标准治疗可用。
可测量的疾病(即，根据RECIST，版本1.1[Eisenhauer 2009]，存在至少一个可测量的病变)。
(e)[剂量递增阶段]
在剂量递增阶段，并无已知的中枢神经系统(CNS)转移或可能与活动性CNS转移有关的神经学症状。
[队列扩展阶段]
在研究药物治疗前至少4周患有无症状CNS转移的受试者。
(f)性能状态：ECOG≤1
(g)器官功能要求：受试者必须具有如下定义的足够器官功能：
AST/ALT≤3X ULN(正常上限)
AST/ALT≤5X ULN[具有潜在肝转移]
总胆红素≤2.0X ULN
血清肌酸酐≤1.5X ULN
ANC≥1500/μL
血小板>100,000/μL
(h)有生育能力的受试者必须同意在治疗期间使用可接受的避孕方法，直到研究结束为止。研究中可包括不具有生育能力(即，永久绝育、停经后)的受试者。停经后被定义为12个月无月经而无其他医学原因。
(i)有能力理解并愿意根据机构指导方针签署书面知情同意文件。
排除标准
(a)未接受标准化学治疗、激素或靶向治疗的潜在癌症患者。
(b)入院时怀孕或哺乳的受试者。
(c)脾脏切除的受试者。
(d)在剂量递增阶段有症状CNS转移的已知或临床表现的受试者。
(e)患有HIV感染、活动性B型肝炎感染、或活动性C型肝炎感染的受试者。
(f)患有任何自体免疫或其它需要静脉内/口服类固醇或免疫抑制或免疫调节疗法的疾病的受试者。
例如，I型幼年糖尿病、类风湿性关节炎抗体阳性、格雷氏病(Grave’sdisease)、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、狼疮、硬皮病、全身性血管炎、溶血性贫血、免疫介导的血小板减少症、克罗恩氏症(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎、或银屑病等。
(g)患有任何已知不受控制的间发病的受试者，包括持续或活动性感染、症状性充血性心力衰竭(NYHA>2)、不稳定型心绞痛、心律失常或精神疾病/社交情况，其将限制对研究要求的顺从性。
(h)[剂量递增阶段]
在IP治疗前4周内进行以下任何治疗的受试者：
化学治疗剂。
免疫疗法[mAb、干扰素、细胞因子(GCSF除外)]。
免疫抑制剂(例如，环孢素、雷帕霉素、他克莫司(tacrolimus)、利妥昔单抗、阿仑单抗、那他珠单抗等)。
静脉/口服类固醇，除了在CT/MRI扫描中的单次预防性使用或在批准的适应症中的其他一次性使用。静脉/口服类固醇施用及OBI-833/OBI-821的第一剂之间的间隔必须大于药理学持续时间或施用类固醇的5个半衰期，以较长者为准。允许使用吸入及局部类固醇。
另一种研究药物。
[队列扩展阶段]
在IP治疗前4周内进行以下任何治疗的受试者：
化学治疗剂。
免疫疗法[干扰素、细胞因子](PD-1/PD-L1拮抗剂除外)。
免疫抑制剂(例如，环孢素、雷帕霉素、他克莫司(tacrolimus)、利妥昔单抗、阿仑单抗、那他珠单抗、环磷酰胺等)。
静脉/口服类固醇，除了在CT/MRI扫描中的单次预防性使用或在批准的适应症中的其他一次性使用。静脉/口服类固醇施用及OBI-833/OBI-821的第一次给药之间的间隔必须大于药理学持续时间或施用类固醇的5个半衰期，以较长者为准。允许使用吸入及局部用类固醇(注射位置除外)。
另一种研究药物。
(i)患有胸膜积水和/或腹水的受试者，由于恶性，需要每2周或更频繁地穿刺。
(j)研究药物中任何已知对任何活性或非活性成分具有严重过敏(例如，急性过敏)的受试者。
治疗计划
受试者入组及剂量递增程序
这是I期开放标签非随机研究，具有两个阶段：剂量递增阶段及队列扩展阶段。两个阶段都评估OBI-833的安全性及耐受性。
标准的3+3试验设计用于OBI-833/OBI-821剂量递增阶段。OBI-833的给药将分为3个队列：
队列1：OBI-833(10μg Globo H/100μg OBI-821)。
队列2：OBI-833(30μg Globo H/100μg OBI-821)。
队列3：OBI-833(100μg Globo H/100μg OBI-821)。
在剂量递增阶段，10μg剂量队列(队列1)的前三名受试者以至少24小时间隔连续入组。若在这些受试者中的任何一个中均未观察到DLT，则进行试验以使受试者纳入30μg剂量队列(队列2)。若前三个队列1受试者中的一个发展DLT，则将进一步入组另外三名受试者。若6名受试者中少于2名(即6名受试者中只有1名)发展DLT，则将进行剂量递增至30μg。若6名受试者中超过1名发展DLT，则研究将暂时中止，且只有在DSMB在分析新兴安全性数据时提出的建议证明合理的情况下，才能重新开始以进一步入组队列1受试者而无需减少剂量。
对于30μg剂量队列(队列2)，首先入组3名患者。若在这些受试者中的任何一个中均未观察到DLT，则进行试验以使受试者纳入100μg剂量队列(队列3)。若前三个队列2受试者中的一个发展DLT，则将进一步入组另外三名受试者。若6名受试者中少于2名(即6名受试者中只有1名)发展DLT，则将进行剂量递增至100μg。若6名受试者中超过1名患有DLT，则数据及安全监测委员会将审查安全数据以建议研究是否应暂停或降级到先前的10μg队列以完成最多6名受试者。
对于100μg剂量队列(队列3)，首先使三名受试者入组到此队列中。若前三个队列3受试者中的一个发展DLT，则将进一步入组另外三名受试者。若在100μg剂量浓度下，6名受试者中前三名或少于2名均无经历DLT，则此剂量将为用于递增阶段的最大剂量。若6名受试者中超过1名经历此剂量水平的DLT，则研究将暂时中止，DSMB将审查安全数据以建议是否应将研究降级到30μg以完成最多6名受试者。
在剂量递增阶段的受试者中完成5次OBI-833/OBI-821注射后，OBI科学委员会证明所有剂量递增阶段受试者的安全性、功效及免疫应答数据，并推荐30μg剂量的OBI-833用于队列扩展。
OBI科学委员会也检查所有剂量递增阶段受试者的数据及临床前功效数据，以评估从OBI-833/OBI-821治疗中受益的癌症类型。OBI科学委员会决定，具有SD或PR肿瘤状态的肺癌(非小细胞肺癌)受试者被入组进行初步抗肿瘤活性评估。最多14名受试者被入组到队列扩展阶段。
因此，本研究中待入组的受试者总数是灵活的：在剂量递增阶段最多可入组18名受试者；且在队列扩展阶段最多可入组14名受试者。此I期研究最多可入组32名受试者。
在新兴安全数据证明是合理的情况下，考虑剂量调整。在第1周，使用新鲜制备或来自原始手术样本的石蜡材料收集受试者肿瘤生检/组织样本，以测试Globo H、SSEA-3、SSEA-4及PDL-1的表达水平，用于数据分析目的。IHC数据并非剂量递增阶段的合格标准，但仅有Globo-H+NSCLC受试者参加队列扩展阶段。
有资格参与此研究的受试者加入剂量队列，该群组在受试者入组参加剂量递增阶段时开放。
对于剂量递增阶段的每位受试者，在第1、2、3、4、6、8、12、16、20及24周(分别为访视1、2、3、4、5、6、7、8、9及10)皮下施用最多10剂的OBI-833(相当于10、30或100μg的GloboH)/OBI-821(100μg)。过早退出剂量递增阶段的患者被替换。为了满足该替换，受试者应满足以下标准：1)在剂量递增阶段期间，未接受总共5次OBI-833/OBI-821注射；及2)未完成5次注射的原因不是发生相关不良事件或DLT(例如不顺从或撤回同意)。
对于队列扩展阶段，在第1、2、3、4、6、8、12、16、20、24周及每8周对患者进行皮下治疗，直到疾病进展、无法忍受的毒性、撤销同意、或在最后一名受试者接受第一剂量的研究治疗后最多一年为止。在疾病进展后，受试者可能根据研究人员的判断继续进行治疗。在疾病进展后，连续注射符合以下临床情况(FDA行业指南，2011)：
受试者继续满足所有其他研究方案合格标准。
所有与药物相关毒性都消退到基线水平。
受试者的表现状态并无恶化。
并无延迟即将进行的介入以预防疾病进展的严重并发症(例如，CNS转移)。
对于因疾病进展而中断治疗的受试者，每8周持续评估受试者的安全性及免疫应答直到研究结束为止，即最后一次给药后24周。对于疾病进展后符合条件并愿意继续注射的受试者，每8周以OBI-833/OBI-821治疗受试者，进行额外3次注射，共在疾病进展后24周，以评估临床及免疫应答。随后，研究结束后，每12周随访一次受试者的生存直到24个月为止。
第1周定义为第一次皮下施用研究药物的访视。如时间及事件表(表1及表2)所示，收集血液样本用于例行血液测试(安全评估的一部分)及不同周的免疫应答评估。在最后一剂研究药物后，在剂量递增阶段每4周评估一次受试者的安全性及免疫应答，或在队列扩展阶段每8周评估一次受试者的安全性及免疫应答，直到研究结束为止(即在最后一剂施用后的12或24周)。对于在疾病进展后符合继续注射条件的受试者，被完全告知可预见的风险或不适以及其他替代治疗选择。
OBI-833/OBI-821施用计划及程序
对于每次剂量施用，使用一小瓶OBI-833药物产品及一小瓶OBI-821药物产品。通过在注射前混合两种组分来制备给药溶液。实施例1显示OBI-833/OBI-821的各剂量水平的混合指示。
(a)对于剂量递增阶段，在第1、2、3、4、6、8、12、16、20和24周(访视1到访视10)对入组的受试者治疗皮下施用最多10剂的OBI-833/OBI-821。对于队列扩展阶段，受试者接受治疗直到疾病进展为止。
(b)根据各队列1、2及3在递增阶段皮下注射10μg OBI-833/100μg OBI-821、30μgOBI-833/100μg OBI-821、或100μg OBI-833/100μg OBI-821混合物的剂量，以及根据队列扩展阶段皮下注射30μg OBI-833/100μg OBI-821混合物的剂量。
(c)OBI-833/OBI-821组合的施用应在混合后2小时内完成。
(d)优选在手臂(左或右)上进行皮下注射(sc)。
(e)若腋下淋巴结被切除，则避免在同一只手臂上注射。
(f)若两侧(左及右)腋下淋巴结均被切除，则可在大腿(左或右)上进行注射。
(g)若发生局部反应，则围绕手臂及大腿旋转或交替注射位置，以最小化注射位置的刺激。
研究程序
筛选阶段：在第一次给药研究药物之前(筛选访视)
在研究方案的完整解释之后以及在进行任何研究相关程序之前，正确获得签署的知情同意书。
对于剂量递增阶段，在研究药物的第一次给药前28天内进行筛选/基线评估。所有入院/合格性评估必须在研究药物的第一次给药之前进行。
(a)记录人口统计信息。
(b)在过去12个月内获得重要的病史、其他潜在的疾病/病症及病史。
(c)确认合格标准(满足所有纳入标准，并无任何排除标准)。
(d)进行身体检查，包括生命征象(血压、呼吸频率、脉搏及体温)、身高、体重和ECOG表现状态。
(e)进行尿液怀孕试验。在阳性结果的情况下，受试者不适格参与研究。
(f)进行例行尿液分析：pH、蛋白、葡萄糖、比重、酮、胆红素及尿胆素原。尿液沉淀物(RBC、WBC、上皮细胞圆柱体、玻质圆柱体及细菌)的分析是任选的。
(g)进行血液学试验：包括血红素、血容比、WBC、RBC、血小板、分类、RF和ESR。
(h)进行血清化学分析：包括钠、钾、氯化物、钙、镁、BUN、肌酸酐、ALT、AST、碱性磷酸酶、总蛋白、白蛋白、总胆红素、LDH、淀粉酶、脂肪酶、胆固醇、三酸甘油酯、皮质醇、T3、T4、游离T4和TSH。
(i)进行HBV(例如，HBsAg、HBeAg，若有临床指示，还可进行HBcAb和/或HBVDNA)、HCV(例如，抗HCV)试验。若无历史数据可用，则进行HIV试验。任选的测试(例如，病毒载量)可基于实验室测试结果及调查者对追踪访视中疑似活性感染的临床判断来排序。允许抗病毒剂用于治疗及控制病毒感染。然而，干扰素治疗是不允许的，且若有指示，则受试者需要从研究中排除。
(j)进行12导程ECG。
(k)进行肿瘤评估：
在筛选时进行全身CT扫描(胸部、腹部及骨盆)并用作基线扫描。若在筛选检查的4周内进行全身CT扫描(患者签署的日期同意书)，则此先前进行的扫描可用作基线扫描。
根据RECIST 1.1标准识别及记录要评估应答的病变。
成像由研究地点放射科医师或委托的研究人员评估。
对于队列扩展阶段，疾病稳定(SD)状态需要至少6周的间隔；部分应答(PR)状态需要至少4周的间隔。
(l)记录并用治疗的使用。
(m)进行实验室评估的重新测试：从最初的实验室测试开始1周后(或根据研究人员的判断)可能允许重新测试，以重新确认受试者的器官功能或状况。然而，需要在第一次给予研究药物之前的指定筛选期内进行评估。
(n)进行治疗前肿瘤特异性抗原检测：所有入组受试者的CEA。
对于队列扩展阶段，在研究药物的第一次给药前35天内进行筛选/基线评估。所有入院/合格性评估必须在研究药物的第一次给药之前进行。
(a)获得原发部位(以及可能的远程转移)的肿瘤生检/组织样本，通过免疫组织化学检测Globo H、SSEA-3、SSEA-4及PD-L1表达。尽管优选新鲜标本，但大多数受试者应该有可用的历史肿瘤组织标本，其可被提交给中央实验室用于测试。若无可用的肿瘤组织样本，则获取新鲜肿瘤组织样本。对于队列扩展阶段，测试Globo H表达的新鲜/存档肿瘤生检是必需的。
(b)记录人口统计信息。
(c)在过去12个月内获得重要的病史、其他潜在的疾病/病症及病史。
(d)确认合格标准(满足所有纳入标准，并无任何排除标准)。
(e)进行身体检查，包括生命征象(血压、呼吸频率、脉搏及体温)、身高、体重和ECOG表现状态。
(f)进行尿液怀孕试验。在阳性结果的情况下，受试者将不适格参与研究。
(g)进行例行尿液分析：pH、蛋白、葡萄糖、比重、酮、胆红素及尿胆素原。尿液沉淀物(RBC、WBC、上皮细胞圆柱体、玻质圆柱体及细菌)的分析是任选的。
(h)进行血液学试验：包括血红素、血容比、WBC、RBC、血小板、分类、RF和ESR。
(i)进行血清化学分析：包括钠、钾、氯化物、钙、镁、BUN、肌酸酐、ALT、AST、碱性磷酸酶、总蛋白、白蛋白、总胆红素、LDH、淀粉酶、脂肪酶、胆固醇、三酸甘油酯、皮质醇、T3、T4、游离T4和TSH。
(j)进行HBV(例如，HBsAg、HBeAg，若有临床指示，还可进行HBcAb和/或HBVDNA)、HCV(例如，抗HCV)试验。若无历史数据可用，则进行HIV试验。任选的测试(例如，病毒载量)可基于实验室测试结果及调查者对追踪访视中疑似活性感染的临床判断来排序。允许抗病毒剂用于治疗及控制病毒感染。然而，干扰素治疗是不允许的，且若有指示，则使受试者排除在研究之外。
(k)进行12导程ECG。
(l)进行肿瘤评估：
在筛选时进行全身CT扫描(胸部、腹部及骨盆)并用作基线扫描。若在筛选检查的4周内进行全身CT扫描(患者签署的日期同意书)，则此先前进行的扫描可用作基线扫描。
根据RECIST 1.1标准识别及记录要评估应答的病变。
成像由研究地点放射科医师或委托的研究人员评估。
对于队列扩展阶段，疾病稳定(SD)状态需要至少6周的间隔；部分应答(PR)状态需要至少4周的间隔。
(m)记录并用治疗的使用。
(n)进行实验室评估的重新测试：从最初的实验室测试开始1周后(或根据研究人员的判断)可能允许重新测试，以重新确认受试者的器官功能或状况。然而，需要在第一次给予研究药物之前的指定筛选期内进行评估。
(o)进行治疗前肿瘤特异性抗原检测：对选定地点的所有入组受试者进行CEA及CYFRA21-1。
(p)收集血液样本，用于在选定的中国台湾地点进行B/T细胞免疫基因组学及离体免疫原性分析的探索性分析。
治疗期：第1周：访视1
根据在受试者符合入组时当前入组的的指定队列/剂量，以第一剂的研究药物治疗符合条件的受试者。
对于在剂量递增阶段的队列1，皮下施用OBI-833(相当于10μg Globo H)/OBI-821(100μg)。对参加队列2的受试者皮下施用OBI-833(相当于30μgGlobo H)/OBI-821(100μg)；而对队列3中的受试者皮下施用OBI-833(相当于100μg Globo H)/OBI-821(100μg)。对于队列扩展，施用OBI-833(相当于30μgGlobo H)/OBI-821(100μg)。
在第1周(如以下指定的访视)期间进行以下评估：
(a)在施用研究药物前进行身体检查，包括生命征象(血压、呼吸频率、脉搏及体温)及体重。
(b)在施用研究药物之前进行例行尿液分析：pH、蛋白、葡萄糖、比重、酮、胆红素及尿胆素原。尿液沉淀物(RBC、WBC、上皮细胞圆柱体、玻质圆柱体及细菌)的分析是任选的。
(c)在施用研究药物之前进行血液学测试：包括血红蛋白、血细胞比容、WBC、RBC、血小板、差异、RF及ESR。
(d)进行血清化学分析：包括钠、钾、氯化物、钙、镁、BUN、肌酸酐、ALT、AST、碱性磷酸酶、总蛋白、白蛋白、总胆红素、LDH、淀粉酶、脂肪酶、胆固醇、三酸甘油酯、皮质醇、T3、T4、游离T4和TSH；接着施用研究药物。
(e)在施用研究药物之前收集血液样本以测量抗Globo H IgG及IgM效价。
(f)仅用于剂量递增阶段：获得原发部位(以及可能的远程转移)的肿瘤生检/组织样本，通过免疫组织化学检测Globo H、SSEA-3、SSEA-4及PD-L1表达。尽管优选新鲜标本，但大多数受试者应该有可用的历史肿瘤组织标本，其可被提交给中央实验室用于测试。若无可用的肿瘤组织样本，则应在施用研究药物之前已获取新鲜肿瘤组织样本。然而，在可能j无法进行肿瘤生检的情况下，受试者不需要提交组织样本。
(g)在施用研究药物之前收集血液样本用于以下生物标志物的探索性分析：
监测抗Globo H、抗SSEA-3及抗SSEA-4抗体产生的免疫应答。
CTC(仅在选定的中国台湾地点)
ADCC及CDC
(h)皮下施用研究药物。
(i)记录并用治疗的使用。
(j)监测及记录研究药物施用后由NCI CTCAE v4.0评估的不良事件。
(k)为具有已知EGFR突变的受试者收集血液样本，以便在队列扩展阶段的CobasEGFR突变测试中进行分析。
治疗期第2周到第4周(访视2到访视4)
在第2、3及4周(分别为访视2、3及4)皮下施用研究药物。
在第2到4周(如以下指定的访视2到访视4)期间进行以下评估：
(a)在施用研究药物之前的第2、3及4周(访视2、3及4)进行身体检查，包括生命征象(血压、呼吸频率、脉搏及体温)及体重。
(b)在施用研究药物之前进行例行尿液分析：pH、蛋白、葡萄糖、比重、酮、胆红素及尿胆素原。在施用研究药物之前的第2、3及4周(访视2、3及4)，尿液沉淀物(RBC、WBC、上皮细胞圆柱体、玻质圆柱体及细菌)的分析是任选的。
(c)在施用研究药物之前的第2、3及4周(访视2、3及4)，进行血液学测试：包括血红蛋白、血细胞比容、WBC、RBC、血小板、差异、RF及ESR。
(d)在施用研究药物之前的第2、3及4周(访视2、3及4)，进行血清化学分析：包括钠、钾、氯化物、钙、镁、BUN、肌酸酐、ALT、AST、碱性磷酸酶、总蛋白、白蛋白、总胆红素、LDH、淀粉酶、脂肪酶、胆固醇、三酸甘油酯、皮质醇、T3、T4、游离T4和TSH。
(e)在施用研究药物之前的第3及4周(访视3及4)，收集血液样本以测量抗Globo HIgG及IgM。
(f)在施用研究药物之前的第3及4周(访视3及4)，收集血液样本用于以下生物标志物的探索性分析：
监测抗Globo H、抗SSEA-3及抗SSEA-4抗体产生的免疫应答。
ADCC及CDC
(g)在施用研究药物之前的第4周(访视4)，仅对剂量递增阶段进行12导程ECG。
(h)第2、3及4周(访视2、3及4)，皮下施用研究药物。
(i)第2、3及4周(访视2、3及4)，记录并用治疗的使用。
(j)第2、3及4周(访视2、3及4)，监测及记录由NCI CTCAE v4.0评估的不良事件。
治疗期：第6周到第24周(访视5到访视10)或疾病进展
[剂量递增阶段]
在第6、8、12、16、20及24周(分别为访视5到访视10)皮下施用研究药物。
在这几周(或访视)进行以下评估：
(a)在第6、8、12、16、20及24周(分别为访视5到访视10)，进行身体检查，包括生命征象(血压、呼吸频率、脉搏及体温)及体重；在施用研究药物之前进行评估。
(b)进行例行尿液分析：pH、蛋白、葡萄糖、比重、酮、胆红素及尿胆素原。在第6、8、12、16、20及24周(分别为访视5到访视10)，尿液沉淀物(RBC、WBC、上皮细胞圆柱体、玻质圆柱体及细菌)的分析是任选的；在施用研究药物之前进行评估。
(c)在第6、8、12、16、20及24周(分别为访视5到访视10)，进行血液学测试：包括血红蛋白、血细胞比容、WBC、RBC、血小板、差异、RF及ESR；在施用研究药物之前进行评估。
(d)在第6、8、12、16、20及24周(访视5到访视10)，进行血清化学分析：包括钠、钾、氯化物、钙、镁、BUN、肌酸酐、ALT、AST、碱性磷酸酶、总蛋白、白蛋白、总胆红素、LDH、淀粉酶、脂肪酶、胆固醇、三酸甘油酯、皮质醇、T3、T4、游离T4和TSH；在施用研究药物之前进行评估。在第6、8、12、16、20及24周(访视5到访视10)，收集血液样本以测量抗Globo HIgG及IgM效价；在施用研究药物之前收集样本。
(e)在施用研究药物之前的第6、8、12、16、20及24周(访视第5到访视10)，收集血液样本用于以下生物标志物的探索性分析：
监测抗Globo H、抗SSEA-3及抗SSEA-4抗体产生的免疫应答。
ADCC及CDC
(f)在施用研究药物之前的第6周(访视5)，收集血液样本用于以下生物标志物的探索性分析：
CTC(仅在选定的中国台湾地点)。
(g)在施用研究药物之前的第12、16、20及24周(访视7到访视10)，收集血液样本用于探索性细胞免疫应答：
在中国台湾选定地点的T细胞及B细胞免疫应答。
(h)在施用研究药物之前的第12及24周(分别为访视7及10)，每12周一次，根据RECIST 1.1标准进行肿瘤评估，包括根据需要进行CT扫描。
(i)第12及24周(分别为访视7及10)，每12周一次，进行肿瘤特异性抗原测试(对于所有入组的受试者进行CEA)。
(j)仅在第12及20周(分别为访视7及9)进行12导程ECG；在施用研究药物之前进行评估。
(k)在第6、8、12、16、20及24周(访视5到访视10)皮下施用研究药物。
(l)每次访视(访视5到访视10)记录并用治疗的使用。
(m)每次访视(访视5到访视10)监测及记录由NCI CTCAE v4.0评估的不良事件。
[队列扩展阶段]
在第6、8、12、16、20、24周及此后每8周皮下施用研究药物，直到疾病进展为止。
(a)在第6、8、12、16、20、24周及每8周一次直到疾病进展为止，进行身体检查，包括生命征象(血压、呼吸频率、脉搏及体温)及体重；在施用研究药物之前进行评估。
(b)进行例行尿液分析：pH、蛋白、葡萄糖、比重、酮、胆红素及尿胆素原。在第6、8、12、16、20、24周及每8周一次直到疾病进展为止，尿液沉淀物(RBC、WBC、上皮细胞圆柱体、玻质圆柱体及细菌)的分析是任选的；在施用研究药物之前进行评估。
(c)在第6、8、12、16、20、24周及每8周一次直到疾病进展为止，进行血液学测试：包括血红蛋白、血细胞比容、WBC、RBC、血小板、差异、RF及ESR；在施用研究药物之前进行评估。
(d)在第6、8、12、16、20及24周以及每8周进行一次血清化学分析：包括钠、钾、氯化物、钙、镁、BUN、肌酸酐、ALT、AST、碱性磷酸酶、总蛋白、白蛋白、总胆红素、LDH、淀粉酶、脂肪酶、胆固醇、三酸甘油酯、皮质醇、T3、T4、游离T4和TSH，直到疾病进展为止；在施用研究药物之前进行评估。在第6、8、12、16、20、24周及每8周一次直到疾病进展为止，收集血液样本以测量抗Globo H IgG及IgM效价；在施用研究药物之前收集样本。
(e)在第6、8、12、16、20、24周及每8周一次直到疾病进展为止，收集血液样本用于以下生物标志物的探索性分析：
监测抗Globo H、抗SSEA-3及抗SSEA-4抗体产生的免疫应答。
ADCC及CDC
(f)剂量递增阶段，收集血液样本用于以下生物标志物的探索性分析：第6周(访视5)或群组扩展阶段：在施用研究药物之前的第8、64周(访视)6、15)：
CTC(仅在选定的中国台湾地点)。
(g)在施用研究药物之前连续访视4次(第8周(访视6)或之后)，仅当抗Globo H、抗SSEA-3或抗SSEA-4血清浓度达到20μg/ml时才收集用于探索性细胞免疫应答的血液样本：
在中国台湾选定地点的T细胞及B细胞免疫应答。
(h)在施用研究药物之前的第6、12、20、64周及每8周一次，直到第1次疾病进展后的8周为止(访视5、7、9、15及每8周一次，直到第一次疾病进展后8周为止)，收集血液样本用于以下生物标志物的探索性分析：
在选定的中国台湾地点的B/T细胞免疫基因组分析。
(i)在施用研究药物之前的第12、24周及每8周一次直到疾病进展为止，根据RECIST 1.1标准进行肿瘤评估，包括根据需要每12周进行一次进行CT扫描。
(j)第12、24周及每8周一次直到疾病进展为止，每12周进行一次肿瘤特异性抗原检测(对在选定地点的所有入组受试者进行CEA及CYFRA21-1)。
(k)在最后一次注射或疾病进展后的第12周及每8周一次进行12导程ECG；在施用研究药物之前进行评估。
(l)在第6、8、12、16、20、24周及每8周一次直到疾病进展为止，皮下施用研究药物。
(m)每次访视直到疾病进展为止，记录并用治疗的使用。
(n)每次访视直到疾病进展为止，监测及记录由NCI CTCAE v4.0评估的不良事件。
(o)在第12及第40周为具有已知EGFR突变的受试者收集血液样本，以便在CobasEGFR突变测试中进行分析。
治疗后到研究结束：第28到第36周(访视11到访视13)的剂量递增阶段；在队列扩展阶段地疾病进展后。
直到研究结束为止，剂量递增阶段每4周进行一次以下评估，或队列扩展阶段每8周进行一次以下评估，其为研究药物最后一次皮下给药后的12周(剂量递阶段)或24周(队列扩展阶段)。
(a)进行身体检查，包括生命征象(血压、呼吸频率、脉搏及体温)及体重。
(b)进行例行尿液分析：pH、蛋白、葡萄糖、比重、酮、胆红素及尿胆素原。尿液沉淀物(RBC、WBC、上皮细胞圆柱体、玻质圆柱体及细菌)的分析是任选的。
(c)进行血液学试验：包括血红素、血容比、WBC、RBC、血小板、分类、RF和ESR。
(d)进行血清化学分析：包括钠、钾、氯化物、钙、镁、BUN、肌酸酐、ALT、AST、碱性磷酸酶、总蛋白、白蛋白、总胆红素、LDH、淀粉酶、脂肪酶、胆固醇、三酸甘油酯、皮质醇、T3、T4、游离T4和TSH。
(e)收集血液样本以测量抗Globo H IgG及IgM效价。
(f)收集血液样本用于以下生物标志物的探索性分析：
监测抗Globo H、抗SSEA-3及抗SSEA-4抗体产生的免疫应答。
ADCC及CDC
(g)剂量递增阶段，收集血液样本用于以下生物标志物的探索性分析：第28周(访视11)或群组扩展阶段：研究结束：
CTC(仅在选定的中国台湾地点)。
(h)在施用研究药物之前连续访视4次(在最后一次注射后8周；PTP1)，仅当抗Globo H、抗SSEA-3或抗SSEA-4血清浓度达到20μg/ml时才收集用于探索性细胞免疫应答的血液样本：
在中国台湾选定地点的T细胞及B细胞免疫应答。
(i)队列扩展阶段，收集血液样本用于以下生物标志物的探索性分析：第一次疾病进展后8周：
B/T细胞免疫基因组分析(仅在选定的中国台湾地点)。
(j)第36周(访视13)，根据RECIST 1.1标准，对剂量递增阶段或在队列扩展阶段疾病进展后连续注射受试者的每次访视时进行肿瘤评估。
(k)在第36周(访视13)，对剂量递增阶段或在选定地点的队列扩展阶段(CEA及CYFRA21-1)的研究访视结束进行肿瘤特异性抗原测试(对于所有入组受试者进行CEA)。
(l)在表1及2中描述的访视时进行12导程ECG。
(m)每次访视记录并用治疗的使用。
(n)每次访视监测及记录由NCI CTCAE v4.0评估的不良事件。
(o)在队列扩展阶段疾病进展后，对连续注射受试者在每次访视时皮下施用研究药物。
(p)在治疗后第1期及研究结束时为具有已知EGFR突变的受试者收集血液样本，以便在队列扩展阶段的Cobas EGFR突变测试中进行分析。
随访期(研究结束后最多12个月，即第44到84周)
除非受试者满足非研究标准，否则在研究结束/早期终止访视后，会通过电话联系或受试者的临床访视来随访所有存活受试者的存活状态，对于剂量递增阶段每8周一次，或对于队列扩展阶段每12周一次，分别最多48周或24周。
提前终止
出于疾病进展以外的任何原因提前终止研究治疗或评估的受试者，除了在治疗后期间持续之外，仅需要在停止研究或继续到随访阶段之前完成用于以下评估的早期终止访视。不愿意继续进入治疗后期的疾病进展受试者将进行EoS访视。若在EoS/EoT之前1周内可获得实验室数据，则可放弃实验室测试。存活的受试者随后将进入随访期，以通过电话联系或受试者的临床访视来随访存活状态，对于队列扩展阶段为12周，最多为24周。
(a)进行身体检查并测量生命征象(血压、呼吸频率、脉搏及体温)、体重。
(b)进行例行尿液分析：pH、蛋白、葡萄糖、比重、酮、胆红素及尿胆素原。尿液沉淀物(RBC、WBC、上皮细胞圆柱体、玻质圆柱体及细菌)的分析是任选的。
(c)进行血液学试验：包括血红素、血容比、WBC、RBC、血小板、分类、RF和ESR。
(d)进行血清化学分析：包括钠、钾、氯化物、钙、镁、BUN、肌酸酐、ALT、AST、碱性磷酸酶、总蛋白、白蛋白、总胆红素、LDH、淀粉酶、脂肪酶、胆固醇、三酸甘油酯、皮质醇、T3、T4、游离T4和TSH。
(e)收集血液样本以测量抗Globo H IgG及IgM效价。
(f)收集血液样本用于以下生物标志物的探索性分析：
监测抗Globo H、抗SSEA-3及抗SSEA-4抗体产生的免疫应答。
CTC(仅在选定的中国台湾地点)
ADCC及CDC
(g)进行12导程ECG。
(h)根据RECIST 1.1标准进行肿瘤评估，包括根据需要进行CT扫描。
(i)进行肿瘤特异性抗原测试(对选定地点的所有入组受试者进行CEA及CYFRA21-1)。
(j)记录由NCI CTCAE v4.0评估的不良事件。
(k)记录并用治疗的使用。
(l)因疾病进展以外的原因中止研究治疗或评估(研究结束前)的受试者，通过临床访视追踪疾病状态，直到疾病进展为止。按照治疗后期间所定义的进行相同的评估。
(m)对PD以外的早期终止受试者进行的EGFR分析。
其他研究程序
在施用研究药物前的第1周收集肿瘤组织样本(以及可能的组织学/病理学报告)并提交给中心实验室以通过免疫组织化学测试Globo H、SSEA-3、SSEA-4及PD-L1的表达水平，以及可能已在肺、胃、结直肠或乳肿瘤中表达的其他肿瘤标志物。应注意，在第1周收集受试者肿瘤生检/组织样本来测试Globo H、SSEA-3、SSEA-4和/或PD-L1的表达水平，以用于数据分析目的而非剂量递增阶段的合格标准。队列扩展受试者的肿瘤生检/组织样本是强制性的，以测试Globo H，而其他肿瘤标志物(诸如SSEA-3、SSEA-4和/或PD-L1)则用于数据分析目的。收集Globo H表达水平并在筛选访视时测试其合格性。
在表1及表2所示的各次访视时收集血液样本并储存，目的是对体液及细胞介导的免疫应答以及疫苗的免疫原性进行科学研究或免疫学分析，使用内部聚糖芯片及定量ELISA通过生物标志物检测免疫应答并监测肿瘤应答。
这些测试包括测量抗Globo H IgG及IgM的产生。也收集血液样本用于如下各种生物标志物的探索性分析：
(a)监测抗Globo H、抗SSEA-3及抗SSEA-4抗体产生的免疫应答。
(b)CTC(仅在选定的中国台湾地点)
(c)ADCC及CDC
(d)在中国台湾选定地点的T细胞及B细胞免疫应答
(e)B/T细胞免疫基因组分析(在选定的中国台湾地点)
(f)离体免疫原性分析(在选定的中国台湾地点)
(g)Cobas EGFR突变试验(在选定的中国台湾地点)
组织及血液样本由签约实验室在OBIPharma公司的监督下使用合格的测定方法进行分析。
为了评估免疫疗法对特定肿瘤生物学的治疗应答及治疗机制，使血液及肿瘤样本储存用于当前及相关的未来研究，以便进一步探索针对特定肿瘤生物学的抗肿瘤免疫机制。
在临床试验期间及结束后进行未来的研究。这可能是由于可能潜在地引起导致癌症疗法中的关键发现及突破的进一步问题及假设的任何趋势或结果。
毒性管理及治疗停止
总体管理
在每次注射研究药物后的0到5分钟、15到30分钟和2小时(±30分钟)时监测生命征象(血压、呼吸频率、脉搏及体温)及检查注射位置。
对于剂量递增阶段的队列，前三名受试者在注射第一剂研究药物后住院，在注射研究药物后的以下时间点监测生命征象和检查注射位置：0到5分钟、15到30分钟、2小时(±30分钟)、4小时(±30分钟)、6小时(±30分钟)、睡前和出院前。
药物诱导毒性的管理
通过仔细的临床监测及实验室安全参数的评估，减轻患者的风险。
在本研究中预期的最可能的不良反应为注射位置的局部皮肤反应、发烧、发冷及出汗，这是主动式免疫疗法的直接作用。这些不良反应很少需要治疗；但只有在症状出现时才可使用止痒剂。如有需要，则可使用NSAID来控制发烧及疼痛，但禁止使用类固醇。禁止预先用药止痒剂或类固醇。尽管有这些症状，但仍继续研究治疗。
尽管在动物研究中观察到轻微到中度的皮肤水肿及红斑，然而这些不被认为是不良反应。研究人员依照他们正常做法处理这些情况。受试者被告知，若其出现液体排泄、注射位置反应、皮肤破裂以及蓝黑色变色与肿胀，则应通知研究人员。
较不常见但更严重的过敏反应包括严重的支气管痉挛及急性过敏。出现这些情况时，立即停止治疗，并根据需要以肾上腺素、类固醇、氧气、容量支持剂或其他支气管扩张剂与支持性护理来治疗受试者。研究治疗被停止，受试者被持续监测且可能已退出研究。
由于上皮细胞表达低水平的Globo H，因此可能发生自体免疫疾病。然而，由于Globo H的表达局限在内腔边界的顶端上皮细胞，该位置似乎不能接近免疫系统，因此发生自体免疫疾病的可能性很小。可能会发生表达为皮肤、关节、肾或其他变化的免疫复合疾病，但在未曾预先接触过Globo H的情况下，这些疾病应属罕见。
若有与严重上皮细胞损伤相关的频繁毒性的证据，则停止治疗。若任何SAE需要使用免疫抑制疗法(例如，环孢素、雷帕霉素、他克莫司、利妥昔单抗、阿仑单抗、那他珠单抗、静脉内/口服类固醇等)或免疫调节疗法(例如，血浆清除术、静脉内免疫球蛋白)，则受试者应停止治疗，并继续随访直到疾病进展、提前终止或研究结束为止。
剂量限制毒性的定义及管理
剂量递增阶段中的事件若在OBI-833/OBI-821施用后的前6周内发生并符合以下标准，则被认为是剂量限制性毒性(DLT)：
任何被认为至少可能与研究药物相关的3级或4级毒性。
任何发生DLT的受试者均终止研究治疗。
在退出研究时具有3或4级临床或实验室异常的所有受试者被追踪直到消退至2级或更低为止，除非其不可能由于潜在疾病而改善。
若前3名受试者中有任何受试者或前6名受试者中有超过1名受试者发生DLT，则中止剂量递增，直到数据及安全监测委员会进行全面审查为止。在新兴安全数据证明是合理的情况下，可考虑剂量调整，诸如将下一剂量队列的剂量减少50％。若队列1(10μg队列)中的受试者需要减少剂量，则暂时中止研究。数据及安全监测委员会审查新兴安全数据，并指示是否可重新开始研究并继续入组队列1受试者而不减少剂量。
单一受试者研究治疗(OBI-833/OBI-821)停止的指导方针
若出现如下所列的≥3级免疫相关AE或紧急SAE，则受试者需要停止研究药物治疗。数据及安全监测委员会将被告知这些事件，且向各个卫生当局的安全报告将遵循每个国家各自的卫生机构指导方针。
自体免疫疾病包括但不限于严重的格林-巴利综合征(Guillain-BarréSyndrome，GBS)或慢性脱髓鞘性多神经病(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP)。
脑病或任何其他显著的CNS受累。
需要插管和/或呼吸机支持的急性过敏或呼吸衰竭。
紧急介入及危及生命的后果的指示，诸如恶性高血压、导致重要器官损伤的休克、严重心律失常等。
导致严重缺血及血管神经病变的血管炎。
导致严重肾功能损害的肾炎。
导致严重肝功能障碍的肝炎。
肾上腺功能不全：危及生命的肾上腺危机。
严重的胰脏炎。
甲状腺炎导致≥4级甲状腺机能亢进或甲状腺机能低下。
自体免疫溶血性贫血。
以及根据研究人员及医疗监察员的意见，可归因于研究药物的任何其他潜在的威胁生命或使之失能的不良事件。
不会被认为是紧急或严重的，且可能不需要研究治疗停止的免疫相关AE可能包括：
炎症可归因于肿瘤位置或引流淋巴结中的局部抗肿瘤反应。这包括在肿瘤切除位置或暴露于放射治疗的炎症反应。
不考虑不符合研究治疗中止标准的研究药物施用下，若毒性发生：
研究药物施用可能已被延迟达连续2周。
若研究药物的施用被延迟超过连续2周的情况下，则研究人员与委托者的医疗监察员协商继续治疗的适当性。
建立数据及安全监测委员会以协助委托者监测受试者安全性、风险/益处、剂量递增、剂量减少及研究终止。
研究期间允许及禁止的治疗
研究期间允许的治疗
[剂量递增阶段]
(a)止痛剂：非类固醇抗炎药(NSAID)、除NSAID以外的止痛剂(如阿司匹灵)和鸦片剂可用于疼痛控制。
(b)若医生认为有必要，则在剂量递增阶段允许使用GCSF及造血生长因子。
(c)抗组织胺(H1及H2)及去充血剂：盐酸西替利嗪(cetirizine)、盐酸非索非那定(fexofenadine)、左西替利嗪(levocetirizine)和伪麻黄碱(pseudoephedrine)。
(d)止吐及止痒疗法。
(e)由研究人员自行决定是否以双膦酸盐治疗(例如，治疗骨转移)。
[队列扩展阶段]
(a)止痛剂：非类固醇抗炎药(NSAID)、除NSAID以外的止痛剂(如阿司匹灵)和鸦片剂可用于疼痛控制。
(b)抗组织胺(H1及H2)及去充血剂：苯海拉明(diphenhydramine)、羟嗪、西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、啡莫替定(famotidine)、盐酸西替利嗪、盐酸非索非那定、左西替利嗪和伪麻黄碱。
(c)止吐剂(例如，昂丹司琼(ondansetron))及止痒剂(例如，苯海拉明或羟嗪)疗法。
(d)由研究人员自行决定是否以双膦酸盐治疗(例如，治疗骨转移)。
(e)EGFR/ALK TKI(例如，吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼及克唑替尼(crizotinib))、EGFR单克隆抗体(莱西单抗(Necitumumab))、贝伐单抗和PD-1/PD-L1抑制剂(例如，派姆单抗(pembrolizumab)及纳武单抗(nivolumab))。
研究期间禁止的治疗
在研究的治疗及治疗后期间禁止以下治疗直到研究结束为止：
[剂量递增阶段]
(a)抗癌治疗：在研究期间不允许其他抗癌疗法。其他化学治疗剂、化学疗法剂、主动式或被动式免疫疗法的清单包括但不限于：
化学疗法剂：抗代谢药、烷化剂、长春花生物碱、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)、紫杉烷、喜树碱、抗肿瘤抗生素、亚硝基脲类叶酸类似物代谢抑制剂和各种细胞毒剂。
外科手术
放射治疗
(b)生物制剂：单克隆抗体、干扰素及白细胞介素
(c)免疫疗法：环孢素、雷帕霉素、他克莫司、利妥昔单抗、阿仑单抗、那他珠单抗等。
(d)类固醇：静脉/口服类固醇，除了在CT/MRI扫描中的单次预防性使用或在批准的适应症中的其他一次性使用。静脉/口服类固醇施用及OBI-833/OBI-821的第一次给药之间的间隔必须大于药理学持续时间或施用类固醇的5个半衰期，以较长者为准。
允许使用吸入及局部类固醇。
(e)酪氨酸激酶抑制剂
(f)替代及补充药物可能影响免疫系统
(g)其他研究药物。
[队列扩展阶段]
(a)抗癌治疗：其他化学治疗剂、主动式或被动式免疫疗法的清单包括但不限于：
化学疗法剂：抗代谢药、烷化剂、长春花生物碱、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)、紫杉烷、喜树碱、抗肿瘤抗生素、亚硝基脲类叶酸类似物代谢抑制剂和各种细胞毒剂。允许使用EGFR/ALK TKI。
外科手术
放射治疗
(b)生物制剂：干扰素、白细胞介素、地诺单抗(denosumab)(RANKL抑制剂)、GCSF及造血生长因子。
(c)免疫疗法：环孢素、雷帕霉素、他克莫司、利妥昔单抗、阿仑单抗、那他珠单抗、环磷酰胺等(PD-1/PD-L1拮抗剂除外)。
(d)类固醇：静脉/口服类固醇，除了在CT/MRI扫描中的单次预防性使用或在批准的适应症中的其他一次性使用。静脉/口服类固醇施用及OBI-833/OBI-821的第一次给药之间的间隔必须大于药理学持续时间或施用类固醇的5个半衰期，以较长者为准。
允许局部(注射位置除外)及吸入类固醇使用
(e)替代及补充药物可能影响免疫系统
(f)其他研究药物
(g)允许在疾病进展后继续治疗的受试者并用所有批准的抗癌疗法。
研究药物讯息
OBI-833(Globo H-CRM197)
制剂：
OBI-833以无菌冻干粉末药物产品的形式供应，装在一次性2mL琥珀色硼硅玻璃血清小瓶中。每个小瓶含有150μg与CRM197连接的Globo H，以及磷酸钾缓冲盐水、蔗糖及聚山梨醇酯80。药品的物理外观规格为冻干饼/粉。OBI-833药物产品的重组溶液为澄清液体。
来源及药理学：
OBI-833为由碳水化合物肿瘤抗原Globo H组成的糖蛋白缀合物，Globo H与载体蛋白共价连接，为无活性及无毒形式的白喉毒素(DT)，称作交叉反应物质197(CRM197)。
以Globo H-CRM197(DT)对小鼠进行免疫可诱导与Globo H、SSEA-3及SSEA-4反应的抗体，表明基于Globo H的疫苗将靶向表达Globo H、SSEA-3及SSEA-4的肿瘤细胞。更特定而言，由于发现Globo H、SSEA-3及SSEA-4在乳腺癌、肝细胞癌(HCC)、肺癌、口腔癌、胃癌及胰腺癌的人体组织中表达，因此推测由OBI-833/OBI-821免疫产生的抗Globo H、SSEA-3及SSEA-4抗体可靶向上述癌症类型中的肿瘤细胞。
OBI-821
制剂：
OBI-821为装在单独的2mL琥珀色硼硼硅玻璃血清小瓶中的冻干粉/饼，其含有125μg OBI-821、磷酸钠缓冲盐水及海藻糖。
来源及药理学：
OBI-821为从石碱木的树皮中提取的皂素基佐剂。OBI-821为纯化的皂素，其结构类似于文献中对另一个佐剂QS-21的描述。OBI-821以异构物混合物的形式存在。主要组分被命名为OBI-821-V1A，其余为一组密切相关的类似物。
OBI-821已显示可刺激多种免疫活性，包括与载体蛋白缀合的碳水化合物肿瘤抗原的抗原特异性抗体。OBI-821也增强主要组织兼容性复合体(MHC)限制性I类细胞毒性T淋巴细胞对次单元抗原疫苗的诱导，以及抗原特异性细胞增殖。
临床试验材料(CTM)的供应、包装、标记及储存
所有CTM均由OBIPharma供应，且必须保持在足够的安全、储存条件下。过期日后不使用任何CTM，该过期日被标记在研究药物容器上。
研究药物的供应
OBI-833(相当于150μg Globo-H)及OBI-821(125μg)以单独的一次性小瓶提供。OBI-821在每次注射时(混合后2小时内)与OBI-833混合。注射后，剩余的OBI-833/OBI-821混合物不可回收。
每个注射剂量由100μg OBI-821及OBI-833的混合物组成，其中含有10μg、30μg或100μg的Globo H等价物。OBI-833药物产品在水中重组，并立即与重组的OBI-821混合。新鲜组合的OBI-833/OBI-821混合物通过皮下注射施用。实施例1为制备及混合OBI-833及OBI-821用于注射的详细程序。
研究药物储存
OBI-833及OBI-821在单独的一次性小瓶提供。OBI-821在每次注射时与OBI-833混合。OBI-833及OBI-821药物产品小瓶的推荐储存温度为2℃到8℃之间。
研究终点
主要终点
主要终点为OBI-833/OBI-821的安全性及耐受性，其通过不良事件、实验室值的变化以及生命征象及体检结果的变化来评估。
次要终点
(a)通过抗Globo H IgG及IgM的产生评估的免疫应答。
(b)根据RECIST 1.1标准的肿瘤应答。
安全性评估
(a)在皮下给药OBI-833/OBI-821免疫后，通过NCI CTCAE v4.0评估毒性及不良事件。
(b)根据受试者接受的OBI-833/OBI-821剂量以及所有接受至少一剂OBI-833/OBI-821的受试者来评估安全性及毒性。无论是否退出治疗，应尽各种努力随访所有受试者，并应进行所有定期评估，直到研究结束或受试者死亡为止。
(c)由研究人员追踪在研究结束/提前终止时持续存在的任何临床显著异常，直到解决或直到达到临床稳定终点为止。
安全性变量
(a)毒性及不良事件(由NCI CTCAE v4.0评估)。
(b)安全实验室检查(尿液分析、血液学及血清化学)。
(c)生命征象(血压、呼吸频率、脉搏及体温)。
(d)肝及肾功能。
(e)身体检查。
(f)ECG。
应答标准
根据RECIST 1.1的肿瘤应答标准：
RECIST 1.1用作本研究分析的指导方针。影像取自胸部、腹部及骨盆区域。通过评估包括在成像的身体系统中的整个器官系统来获得基线/筛选肿瘤负荷。此肿瘤负荷被分为可测量的(靶病变)或不可测量的(非靶病变)。建立此基线/筛选的目的是允许后续评估治疗中的应答。
肿瘤病变的可测量性的定义
可测量的：
肿瘤病变必须在至少一维中准确测量(要记录测量平面中的最长直径)，最小尺寸为：
(a)通过CT扫描的10mm(CT扫描切片厚度建议在2.5mm及5mm之间)。
(b)通过临床检查进行10mm卡尺测量(无法用卡尺准确测量的病变应记录为不可测量)。
(c)通过胸部X光检查的20mm。
(d)恶性淋巴结：
要被视为病理性扩大及可测量，当通过CT扫描(建议CT扫描切片厚度在2.5mm到5mm之间)评估时，淋巴结的短轴必须小于15mm。在基线及随访期间，仅测量短轴，且随后请参见以下关于“靶和非靶病变的基线记录”的注释以获得关于淋巴结测量的讯息。除非已证明病变有进展，否则位于先前照射区域或经受其他局部疗法的区域中的肿瘤病变通常不被认为是可测量的。
不可测量的：
所有其他病变，包括小病变(最长直径<10mm或短轴≥10到<15mm的病理淋巴结)以及真正不可测量的病变。
被认为是真正不可测量的病变包括：软脑膜疾病、腹水、胸膜或心包膜积水、炎性乳房疾病、皮肤或肺的淋巴管受累、通过身体检查识别的腹部肿块/腹部器官肿大，其无法通过可再现的成像技术进行测量。
记录肿瘤病变
当在基线处存在超过1个可测量病变时，代表所有受侵入的器官的所有病变最多总共有5个病变(且每个器官最多2个病变)应被认定为靶病变且在基线处进行测量(这意味着在受试者仅具有1或2个器官位置受侵入的情况下，最多可分别记录2个及4个病变)。
计算所有靶病变的直径总和(非淋巴结病变最长，淋巴结病变为短轴)并报告为基线直径总和。若淋巴结要包括在总和中，则如上所述，仅有短轴要加到总和中。基线直径总和用作参考以进一步描述疾病的可测量维度中的任何客观肿瘤消退的特性。
包括病理淋巴结的所有其他病变(或疾病位置)都应被认定为非靶病变，并应在基线记录。不需要测量，这些病变应作为“存在”、“不存在”或在极少数情况下“明确进展”进行追踪。
另外，可将涉及相同器官的多个非靶病变记录为病例记录表上的单个项目(例如，“多发性盆腔淋巴结肿大”或“多发性肝转移”)。
应答评估
靶病变
(a)完全应答(CR)：所有靶病变消失。任何病理淋巴结(无论是靶标还是非靶标)必须在短轴上减少到<10mm。
(b)部分应答(PR)：以基线直径总和作为参考，靶病变的直径总和减少至少30％。
(c)疾病稳定(SD)：研究期间，取最小直径总和作为参考，既无充分萎缩以符合PR的要求，也无充分增加以符合PD的要求。进入研究后，测量值必须至少一次满足SD标准，间隔至少6周。
(d)疾病进展(PD)：靶病变的直径总和增加至少20％，将研究中的最小总和作为参考(若其为研究中的最小总和，则包括基线总和)。除了相对增加20％以外，总和也必须表现出至少5mm的绝对增加。(请注意：一个或多个新病变的出现也被认为是进展)。
(e)在每个时间点，评估新病变的存在或不存在。
非靶病变
(a)完全应答(CR)：所有非靶病变的消失及肿瘤标志物水平的标准化。所有淋巴结的尺寸必须是非病理性的(短轴<10mm)。
(b)疾病稳定(SD)：一个或多个非靶病变的持续存在和/或肿瘤标志物水平维持在正常限度之上。
(c)疾病进展(PD)：现有非靶病变的明确进展。(请注意：一个或多个新病变的出现也被认为是进展)。总体应答情况如表1所列。
表1：总体应答表
靶病变 非靶病变 新病变1 时间点应答
CR CR 无 CR
CR SD No PR
CR UE No PR2
PR UE 无 PR2
PR CR 无 PR
PR SD 无 PR
SD UE 无 SD
SD CR 无 SD
SD SD 无 SD
PD 任意 有/无 PD
任意 明确的PD/PD 有/无 PD
任意 任意 是 PD
UE 非PD 无 UE
CR NA4 无 CR
PR NA4 无 PR
SD NA4 无 SD
NA3 SD 无 SD
NA3 CR 无 CR
NA3 UE 无 UE
NA3 NA4 无 UE
1在基线后时间点认定新病变将导致PD的时间点应答。若经认定的新病变随后变成UE，则除非新病变已被证明解决，否则时间点应答被记录为PD。
2若非靶病变被分类为UE，则可根据来自靶病变的讯息来指定PR的名称。
3在基线时未认定靶病变。
4在基线时未认定非靶病变。
5CR＝完全应答，PR＝部分应答，SD＝疾病稳定，PD＝疾病进展，UE＝无法评估，且NA＝不适用。
脱离方案疗法的标准及脱离研究的标准
脱离方案疗法的标准
由于以下任何原因，受试者停止以研究药物进行的研究治疗：
(a)根据RECIST 1.1标准，在剂量递增阶段有疾病进展证据。
(b)不符规定。
(c)受试者自愿撤回其同意。
(d)受试者发生DLT。
(e)特殊医疗情况：研究人员认为，受试者若为了其健康应该停止治疗，或在任何时候此方案规定的治疗对受试者的健康有害，则受试者可退出研究。在这种情况下，应清楚记录退出的原因。
(f)若受试者在治疗期间怀孕或需要喂养母乳。
(g)脱离方案疗法而非疾病进展的受试者将需要完成研究结束的访视。
(h)通过每12周的电话联系或受试者的临床访视来对随访所有存活受试者，持续最多24周。
脱离研究标准
(a)死亡。
(b)失去随访：在研究人员或研究工作人员已尝试在4周的时间段内至少2次连系受试者而未果，则可该视受试者为失去随访。
(c)同意书撤回：受试者决定自愿退出研究并拒绝后续讯息的收集。
统计学考虑
靶样本量
在剂量递增阶段最多可入组18名受试者；且在队列扩展阶段最多可入组14名受试者。此I期研究最多可入组32名受试者。研究的样本量非由统计学考虑所驱动。该研究被认为是试验性及探索性以评估潜在的剂量应答关系，从而促进用于后续研究的剂量选择。
安全性及毒性
采用美国NCI通用毒性标准4.0版与MedDRA(监管事务的医学词典)分级的毒性来评估研究治疗的安全性。
统计方法
分析集
(a)安全性群体为接受至少一剂研究产品且具有至少一次给药后安全性评估的受试者组。
(b)DLT评估群体包括安全性群体中的受试者，并排除符合以下标准的那些受试者：未完成5次注射的原因并非在剂量递增阶段发生相关AE或DLT(例如，不符规定或同意书撤回)。
(c)免疫应答群体为接受至少一剂研究产品并具有抗Globo H IgG或IgM的受试者组。
(d)肿瘤应答群体将包括接受至少一剂研究产品的所有入组受试者。
提前终止及遗漏值
显示所有可获得的数据并用于数据分析。总结提前终止研究治疗的受试者。提供提前终止的受试者清单，以及终止的日期及原因。遗漏的数据将不会被任何估计值或推算值取代。
基线
入院时对临床发现、实验室评估、生命征象、身体检查、ECG及表现状态的基线进行评估，详见表1及表2-治疗期与治疗后期。
安全性分析
不良事件
若不良事件在第一剂研究药物的施用日期及时间之后或之后开始，或若其在第一剂研究药物施用之前存在并在研究期间严重程度，则将不良事件视为治疗急诊(TEAE)。
使用标准监管活动医学词典(MedDRA)对不良事件(AE)词典进行编码，并按系统器官类别及首选术语及事件进行分组。TEAE按总受试者的频率及比例、系统器官类别及首选术语来总结。分别对所有事件、按CTC等级划分的事件及按研究药物关系划分的事件进行总结。所有AE提供在数据列表中。
总结并列出研究期间死亡的受试者。总结并列出具有严重不良事件(SAE)的受试者。总结导致停止或导致药物剂量改变的AE。
临床实验室参数
使用描述性统计平均值(标准偏差)、中值(范围、最小值、最大值)来总结每个实验室分析。也将总结与基线相比的变化。提供显著异常的实验室值的发生率。
其他安全性参数
透过总结表及描述性统计来总结其他安全性参数，诸如生命征象、ECG、并用治疗和研究药物暴露。
免疫应答分析
使用描述统计学总结在每个剂量组的每个评估时间点通过ELISA测定的抗GloboH IgG及IgM效价的结果。也将总结与基线(第1周)相比的变化。可测定每种IgG类型的最大应答、达到最大应答的时间及应答曲线下面积，以帮助评估潜在的剂量-应答关系。
免疫应答也可根据实体肿瘤癌症类型适当分析及总结，或根据基线Globo H、SSEA-3、SSEA-4及PD-L1抗原的IHC结果进行分析及总结(第1周或筛选)。
其他生物标志物的探索性分析
使用描述统计学总结在每个剂量组的每个评估时间点的其他生物标志物(抗SSEA-3、抗SSEA-4抗体、CTC、ADCC、CDC)的探索性分析结果。也将总结与基线(第1周)相比的变化。在第8周后，血清抗Globo H、抗SSEA-3或抗SSEA-4IgG达到20μg/ml后，对细胞免疫应答(B细胞及T细胞)进行4次连续访视分析。在筛选时，在第6、12、20、64周及每8周进行一次B/T细胞免疫基因组分析，直到第1次疾病进展后8周为止。在筛选访视时进行离体免疫原性分析。通过定量ELISA及聚糖数组评估抗Globo H、抗SSEA-3及抗SSEA-4抗体。在第1、12、40周及治疗后I期时，对所有在选定的中国台湾地点中具有已知EGFR突变的受试者进行CobasEGFR突变试验。
不良事件及严重不良事件
及时、准确及完整地报告及分析来自临床试验的安全性讯息对于保护受试者、研究人员及委托者至关重要，且由全球监管机构强制要求。委托者已建立符合全球监管要求的标准操作程序(SOP)以确保安全讯息的适当报告；OBIPharma公司或其附属公司赞助的所有临床试验均按照这些程序进行。
研究人员和/或委托的现场工作人员负责检测、记录及报告符合不良事件(AE)或严重不良事件(SAE)定义的事件。在研究期间，当有队列安全性评估时，研究人员或现场工作人员负责检测、记录及报告所有AE及SAE。从OBI-833/OBI-821的给药开始收集AE及SAE，直到到研究结束为止。
不良事件
根据ICH指导方针，不良事件(AE)被定义为施用药品的临床研究受试者中的任何不良医疗事件。AE不一定与治疗具有因果关系。因此，AE可为任何与药品使用暂时相关的不利及意外征象(包括异常发现)、症状或疾病，无论是否与研究药物相关。这包括任何新发生、或与基线状况相比严重程度或频率较加重的事件、或诊断程序的异常结果，包括实验室测试异常。
治疗相关AE
在整个研究中评估不良事件(AE)及毒性，并根据美国NCI的常见毒性标准第4.0版进行分级，该标准是由国家癌症研究所的癌症治疗评估计划所开发。不可接受的毒性的标准应包括任何4级毒性，但局部皮肤反应、发热、发冷、出汗、荨麻疹、和/或瘙痒除外，因为这些为抗体/佐剂施用的常见副作用，为可逆的，且通过支持性管理来控制。理论上，可能会发生表现为皮肤、关节、肾或其他表现的免疫复合疾病，但在未曾预先接触过小鼠蛋白的情况下，这些疾病应属罕见。这些成为受影响的受试者中停止治疗的指示，但新受试者的增加可能会继续。
一般来说，1级(轻度)及2级(中度)不良事件被认为是可接受的。3级AE为涉及主要器官及器官功能的严重但可逆或医学上可控制的病症。4级AE为危及生命的后果；表示需紧急介入。
任何不良事件都必须记录在受试者医疗记录及eCRF上。记录每个不良事件的开始及结束日期、严重程度、持续时间、对研究药物施用的影响(例如，停止)、与研究药物的关系、以及治疗AE的任何其他药物的施用。
研究人员或其指定人员询问和/或检查受试者以获取不良事件的证据。就可能发生的不良事件对受试者的提问概括为：“自上次访视以来，您感觉如何？”不应向受试者询问特定不良事件的存在或不存在。
预期的不良事件
之前关于Globo H的报告及临床研究并未出现任何与药物相关的严重不良反应。不良反应大体上为轻度到中度的，最常见的不良反应为轻度流感样症状及皮下注射位置的短暂局部皮肤反应。然而，与所有免疫疗法及疫苗一样，可能有发生过敏或自体免疫反应的可能性。当因免疫疗法治疗确实发生严重毒性时，请遵循治疗停止程序指导方针。
与治疗关系的评估
研究人员必须根据可用讯息，使用以下指导方针评估任何不良事件与使用研究药物的关系：
(a)不相关：
与研究药物的施用无时间关系。可能有阴性停用药物(dechallenge)及重新用药(rechallenge)讯息。通常由外来因素(例如，伴随疾病、环境因素或其他治疗或化学品)解释。
(b)不太可能相关：
与研究药物施用具有时间关系，这使得因果关系不可能，且其中其他治疗、化学品或潜在疾病提供似乎合理的解释。
(c)可能相关：
具有合理的研究药物施用时间顺序，但也可通过并发疾病或其他治疗或化学品来解释。可能缺乏或不清楚关于治疗退出的讯息。
(d)可能相关：
具有合理的研究药物施用时间顺序，不太可能归因于并发疾病或其他治疗或化学品，且在退出(停用药物)后有临床上合理的应答。
(e)绝对相关：
发生在与研究药物施用的合理时间关系中，且并发疾病或其他治疗或化学品无法解释。对退出治疗的应答在临床上应该是合理的。
严重不良事件
根据ICH指导方针，SAE被定义为在任何剂量下发生的任何不良医学事件：
(a)导致死亡。
(b)有生命危险(受试者在事件发生时处在死亡风险中)。其不涉及假设若情况更严重时可能导致死亡的事件。
(c)导致持续或严重的残疾/失能。
(d)需要住院治疗或导致ER访视延长(≥24小时)。
(e)导致先天性异常/出生缺陷。
(f)具有医学意义的*。
*任何可能不会立即危及生命或导致死亡或住院治疗(≥24小时)，但可能危及受试者或可能需要介入以防止上述定义中所列出结果之一的重要医疗事件。
所有在研究结束时仍未解决或在受试者停止参与研究后仍未解决的SAE，必须进行追踪，直到出现以下任何一种情况为止：
(a)事件解决。
(b)事件稳定。
(c)若基线值/状态可用，则事件返回到基线。
(d)事件可归因于研究治疗以外的其他因素或与研究进行无关的因素。
(e)不太可能获得任何额外讯息(受试者或医护人员拒绝提供额外的讯息，在证实随访努力尽职调查后失去随访)。
在受试者参与临床研究期间发生的任何需要住院治疗(或导致住院治疗延长)的事件都必须报告为SAE，但以下情况的住院治疗除外：
(a)无AE存在下的社会原因。
(b)进入研究前计划的手术或程序(必须记载在CRF中)。
(c)为了治疗疾病的选择性住院治疗(例如，受试者以第一剂研究药物治疗)。
不应将疾病进展记录为AE或SAE等词；而是若其符合SAE定义，则报告为由疾病进展/缺乏疗效导致的临床后遗症的征象及症状。
严重不良事件的报告
无论是否视为与药物相关或预期，OBIPharma公司或其指定人员必须在研究人员意识到事件发生后24小时内被通知所有严重不良事件发生。此报告时程也适用于针对新讯息更新的严重不良事件随访报告。
从第一次给药之日起且直到治疗后期间的最后一次追踪访视为止，严重不良事件(SAE)需要立即通知OBIPharma公司或其指定人员。对于在治疗期间退出治疗的受试者，应在最后一次施用研究产品后28天内向OBIPharma公司报告严重不良事件。
然而，若在上述定义的报告期之后发生任何严重的不良事件，若怀疑存在因果关系，则需要在意识到的24小时内报告。
对于卫生当局，所有严重不良事件报告均按照当地法规进行提交及追踪。
委托者(OBIPharma公司)也将负责遵守美国公共卫生服务法、联邦食品、药品及化妆品法、以及联邦法规(CFR)的适用部分。这些责任包括(1)在最初收到讯息后不迟于7个日历天内通过传真报告与产品使用相关的任何意外的致命或危及生命的不良体验[21CFR312.32(c)(2)]；(2)在最初收到讯息后15个日历天内书面报告与产品使用相关的任何严重及意外的不良体验[21CFR 312.32(c)(1)]；以及提交年度进度报告(21CFR 312.33)
怀孕
若随后发现受试者在研究期间怀孕，则以适当方式永久停止研究治疗。
研究人员必须在意识到此事件的24小时内通知OBIPharma公司或其指定人员。
从第一次给药之日起直到治疗后期间的最后一次追踪访视为止，怀孕事件需要立即通知OBIPharma公司或其指定人员。对于在治疗期间退出研究的受试者，应向OBIPharma公司报告怀孕事件直到最后一次施用研究产品后28天为止。
另外，研究人员必须向OBIPharma公司或其指定人员报告有关怀孕过程的后续讯息，包括周产期及新生儿结果。
数据及安全监测委员会
建立数据及安全监测委员会以协助委托者监测受试者安全性、风险/益处以及剂量递增、剂量调整及停止研究的决定。
研究管理及监测
机构审查委员会批准
这项提议的研究必须得到适当组成的机构审查委员会(IRB)的批准。研究人员将从IRB获得对方案、方案修改、知情同意书、招募材料及任何其他提供给受试者的书面讯息的书面及日期批准。
知情同意书
在充分解释研究性质后，每位受试者(或合法授权代表)必须根据当地要求给出书面同意(并签署其他当地要求的文件)。必须在进行任何与研究相关的活动之前签署同意书。所使用的同意书必须得到委托者及审查IEC/IRB两者的批准。知情同意书应符合当前赫尔辛基宣言的修订版、当前国际协调会议(ICH)及良好临床规范(GCP)指导方针、以及OBIPharma公司或其指定人员的政策。
研究人员或根据机构政策及程序获得同意的人员必须向潜在受试者或其法定代表解释试验的目的、方法、合理预期的益处及潜在危害、以及受试者可能经历的任何不适。受试者被告知到他们有不参与试验的自由，且他们可随时撤回参与的同意。他们被告知到，若他们拒绝参加，则可使用何者替代治疗，且这种拒绝不会影响未来的治疗。最后，他们被告知到，他们的记录可能会被主管当局及授权人员检查，但个人讯息将被视为严格保密且不会被公开。必须给予受试者提问的机会。在此解释之后并进入试验之前，应通过受试者或其法定代表人签名的方式适当记录同意书。若受试者及其合法定代表无法阅读，则根据机构政策及程序进行同意程序。
受试者应收到一份签署并注明日期的知情同意书副本。在参与研究之前，必须向受试者提供签署的知情同意书(包括修改后的同意书)副本。研究人员必须将每位受试者签署的同意书存盘，并随时供监测人员审查及供监管机构检查。
研究进行及监测
研究的所有方面都在ICH及良好临床实践指导方针下进行。其由委托者指定的合格人员进行监测。根据良好临床规范及标准操作程序进行监测，以符合适用的政府法规。研究人员将同意监测员进入临床用品、配药及储存区域、以及研究对象的临床档案，且若被要求，则同意协助监测员。
个案报告表
委托者透过指定的受托研究机构(CRO)使用经验证的电子数据采集(EDC)系统，将此研究的数据输入到电子个案报告表(eCRF)中。现场人员将在完成eCRF后接受详细训练。所有输入的数据都在中央位置进行电子审查，任何差异或澄清都在例行现场临床监测期间进行校正。输入数据库的并用治疗使用WHO药物参考列表进行编码。使用监管事务的医学词典(MedDRA)术语学对不良事件进行编码。研究人员的责任是确保完成所有适用的eCRF，并根据委托者指定的CRO的指示来审查及批准所有eCRF。
质量控管及质量保证
为确保得到准确、完整及可靠的数据，OBIPharma公司或其代表将进行周期性的监测访视，以确保协议及GCP得到遵守。监测人员将审查源文档并确保记录在eCRF中的数据是准确的。该地点可能会受到IRB的审查和/或由OBIPharma公司或其代表执行质量保证审查。
药物记录
临床研究人员的责任是确保在该地点收到的所有研究药物都在整个研究中进行盘存及记录，并记录保存在试验中心档案中的药物记录表中。监测人员在现场监督访视期间核实药物记录。根据温度规范，将研究药物储存在有限的存取区域。
研究人员将确认所有原始容器都根据机构政策保留及储存，直到委托者盘存这些容器为止。若机构政策不允许，则原始容器将不会被保留及储存。除非委托者另有指示，否则研究人员同意在研究结束时按照现场管理者的指示将所有保留的研究药物容器归还给委托者。医疗中心药剂师或研究人员指定的授权人员将填写药物记录。所有条目必须是清晰且完整的。
OBIPharma公司或其指定人员将确保妥善处置空的或装有退回或未使用的研究药物的满的原始容器。将保留适当的文件。若OBIPharma公司授权在试验地点进行销毁，则研究人员必须根据机构的销毁政策及OBIPharma公司提供的任何指令，确保材料根据适用的法规政策销毁。
研究完成/停止/终止
以下情况被视为是研究完成：
(a)在中心处成功完成试验；
(b)已招募试验所需数量的受试者。
只要有合理的理由且在计划终止之前给予充分的通知，则委托者或研究人员可随时终止研究。委托者采取此类行动的原因可能包括但不限于：
(a)研究人员未能遵守方案、委托者的程序或GCP指导方针；
(b)伦理问题；
(c)安全性和/或毒性问题；
(d)充足数据表明缺乏功效；
(e)研究人员对受试者的招募不充分。
实施例1：OBI-833及OBI-821皮下施用的混合说明
储存情况：OBI-833及OBI-821小瓶都应在2到8℃下储存。
研究队列
队列1：OBI-833(10μg Globo H/100μg OBI-821)。
队列2：OBI-833(30μg Globo H/100μg OBI-821)。
队列3：OBI-833(100μg Globo H/100μg OBI-821)。
研究药物：
橙色小瓶(OBI-821)
内容物：125μg OBI-821在磷酸钠缓冲盐水及海藻糖中。治疗时，以注射器向橙色小瓶(OBI-821)中加入0.5mL或0.9mL注射用水以获得OBI-821溶液：将小瓶(橙色小瓶)轻轻倒置4到5次，使小瓶中的内容物完全溶解。不要剧烈摇晃小瓶。根据三个队列的药物混合程序，OBI-821与OBI-833混合，在以WFI重组后立即用于注射。
表2：OBI-833/OBI-821橙色小瓶制剂
绿色小瓶(OBI-833)
内容物：150μg与CRM197连接的Globo H，以及磷酸钾缓冲盐水、蔗糖及聚山梨醇酯80。治疗时，根据各自的队列，以注射器向绿色小瓶(OBI-833)中加入1.2mL或2.0mL注射用水以获得OBI-833溶液。将小瓶(绿色小瓶)轻轻倒置4到5次，使小瓶中的内容物完全溶解。不要剧烈摇晃小瓶。根据三个队列的药物混合程序，OBI-833与OBI-821混合，在以WFI重组后立即用于注射。
表3：OBI-833/OBI-821绿色小瓶制剂
在治疗时，根据下表取出绿色小瓶(OBI-833)的内容物及适量的注射用水，并转移到橙色小瓶(OBI-821)中。将橙色小瓶轻轻倒置4到5次，使小瓶中的内容物混合。不要剧烈摇晃小瓶。此时，含有治疗剂(OBI-833加上OBI-821)的橙色小瓶(OBI-821)已准备好注射到研究受试者中。从含有注射用治疗剂的橙色小瓶(OBI-821)中取出适当的体积。
表4：橙色小瓶及绿色小瓶混合的研究药物。
*WFI＝注射用水
图6说明队列1、队列2及队列3中的研究药物混合程序。强烈建议组合产品的施用应当在重组后应2小时内进行，以使潜在微生物生长最小化。若在重组后2小时内无法施用，则应根据机构药房标准操作程序销毁组合产品，并记录在药物记录中。
表5显示在剂量递增阶段及队列扩展阶段禁止的并用治疗。
表5：OBI-833-001临床试验期间禁止的并用治疗
[剂量递增阶段]
[队列扩展阶段]
美国东岸癌症临床研究合作组织(ECOG)表现。
医生及研究人员使用这些量表及标准来评估受试者的疾病进展情况、评估疾病何以影响受试者的日常生活能力、并确定适当的治疗及预后。其包括在此处以供医护专业人员查阅。其包括在表6中以供医护专业人员查阅。
表6：OBI-833-001临床试验的ECOG表现状态
*如发表在Am.J.Clin.Oncol.中的：Oken，M.M.，Creech，R.H.，Tormey，D.C.，Horton，J.，Davis，T.E.，McFadden，E.T.，Carbone，P.P.：Toxicity And ResponseCriteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group.Am J Clin Oncol 5:649-655，1982。
ECOG表现状态属于公共领域，因此可供公众使用。为了复制量表，请引用上述参考文献，并归功于美国东岸癌症临床研究合作组织的组长Robert Comis医学博士。
实施例2：OBI-833-001I期研究的剂量递增阶段的结果
图7说明OBI-833-001临床研究的设计方案(剂量递增阶段及队列扩展阶段)。剂量递增阶段的研究目的为安全性及选择最佳剂量。队列扩展阶段的研究目的为功效。
美国及中国台湾方案中，并无SOC的复发性/转移性无法治愈的胃癌、肺癌、结直肠癌或乳腺癌患者。对于患有转移性肺癌和乳腺癌的患者，在中国台湾方案中允许在至少1个抗癌疗法方案后获得CR/PR/SD的受试者进行维持激素和/或靶向治疗。入组到剂量递增阶段的患者的详细讯息描述在表7中。在16名筛选的受试者中，11名受试者入组到剂量递增阶段：队列1中的4名受试者(10μg OBI 833/100μg OBI-821)、队列2中的3名受试者(330μgOBI 833/100μg OBI-821)及队列3中的4名受试者(100μg OBI 833/100μg OBI-821)。5次筛选失败中的4次失败是由于未满足纳入/排除标准；1次筛选失败是由于筛选期间的死亡。1名受试者疾病稳定，且2名受试者疾病进展，作为队列1中最佳肿瘤应答。队列2中的所有3名受试者均疾病进展作为最佳肿瘤应答。1名受试者疾病稳定，且1名受试者疾病进展，作为队列3中最佳肿瘤应答。
表7：剂量递增阶段中的受试者处置
#受试者015-002由于急性呼吸衰竭而具有SAE；受试者015-005由于潜在癌症的疾病进展而导致SAE死亡，且受试者015-006由于双侧恶性胸膜积水而具有SAE。所有SAE均与治疗无关。
总共入组11名患者，包括4名10μg、3名30μg及4名100μg剂量组的患者。图8说明CDC结果，且图9说明ADCC结果。他们都表明OBI-833可诱导CDC及ADCC效应。图10说明剂量递增阶段中的免疫应答。在基线时，在剂量递增阶段中所有受试者中抗Globo H IgM水平均低于1.0μg/mL的检测极限。除了1名受试者外，队列1中的所有受试者在研究访视中至少显示一次可检测到的抗Globo H IgM水平，从第3周访视到第8周访视，相比队列2(范围：0.746μg/mL到1.773μg/mL)及队列3(范围：1.206μg/mL到2.870μg/mL)中的那些，队列1中的几何平均抗Globo H IgM水平最高(范围：1.984μg/mL到3.805μg/mL)。
在基线时，在剂量递增阶段中所有受试者中抗Globo H IgG水平均低于2.0μg/mL的检测极限。五名受试者(队列1中的3名受试者及队列3中的2名受试者)在研究访视中至少一次显示可检测的抗Globo H IgG水平。在队列2的所有3名受试者中均未检测到抗Globo HIgG。从第3周访视到第8周访视的群组1中的几何平均抗Globo H IgG水平(范围：1.242μg/mL到2.918μg/mL)与群组3的那些(范围：1.343μg/mL到2.103μg/mL)相当。值得注意的是，队列1中只有1名受试者及队列3中只有1名受试者在第12周访视后仍处于治疗和/或治疗后时期。在第32周访视时，群组1中的受试者(受试者001-001)的抗Globo H IgG水平增加到高达91.18μg/mL。
实施例3：OBI-833-001I期研究的队列扩展阶段的结果
Globo H阳性转移性NSCLC患者在至少一种疗法方案后达到SD或PR。对于正在接受靶向或抗PD-1/PD-L1疗法的患者，OBI-833被加入到他们正在进行的疗法中。入组到队列扩展阶段的14名NSCLC患者的详细讯息描述在表8中。在24名筛选的受试者中，14名受试者入组到队列扩展阶段：所有筛选失败都是由于未满足纳入/排除标准。在队列扩展阶段未有受试者达到完全应答或部分应答作为最佳肿瘤应答。一名受试者(受试者034-005)在任何基线后RECIST评估之前死亡。有8名受试者在研究结束时具有疾病进展的总体RECIST应答。有5名受试者在研究结束时具有疾病稳定的总体RECIST应答。这5名受试者中的一名(受试者034-012)在第12周及第24周访视时具有疾病稳定的总体RECIST应答，其在治疗后1次访视时进展为疾病进展。进一步的肿瘤应答是在治疗后2及研究结束(最后一次注射)访视时疾病稳定。有一名受试者(受试者034-010)在第12周访视(访视7；第85天)时被报告为疾病稳定。然而，在第88天的骨骼扫描报告中发现多个新的骨骼病变。因此，研究人员将研究中受试者的最终肿瘤应答评估为疾病进展。
表8：队列扩展阶段中的受试者处置
最常见的治疗相关AE为1到2级注射位置反应。仅报告一种可能与药物相关的急性胰脏炎SAE。
图11说明24名NSCLC患者中Globo H表达水平(H评分)。H评分计算：(强度为1+的细胞百分比)x1+(强度为2+的细胞百分比)x2+(强度为3+的细胞百分比)x3。H评分的范围为0至300。图11表明在H评分截止值为100时，50％的NSCLC患者为Globo H阳性。这意指肺癌为Globo H高度表达的癌症。
图12说明抗Globo H IgM/IgG在队列扩展阶段的免疫应答。在基线时，除了1名受试者(受试者034_004)的抗Globo H IgM水平为2.16μg/mL外，队列扩展阶段所有受试者的抗Globo H IgM水平均低于1.0μg/mL的检测极限。在研究访视中，除了1名受试者外的所有受试者都显示至少一次可检测到的抗Globo H IgM水平，从第3周访视到第48周访视，几何平均抗Globo H IgM水平范围为3.616μg/mL到7.389μg/mL。值得注意的是，受试者034_004的抗Globo H IgM水平在第3周访视时急遽增加到242.81μg/mL，且在第4周访视时增加到233.15μg/mL，接着在随后的几周内逐渐下降。在第48周访视后，抗Globo H IgM水平大部分下降并保持不变。在基线时，在队列扩展阶段中所有受试者中抗Globo H IgG水平均低于2.0μg/mL的检测极限。在研究访视中，除了2名受试者外的所有受试者都显示至少一次可检测到的抗Globo H IgG水平，几何平均抗Globo H IgG水平从第3周访视时的1.743μg/mL增加到第48周访视时的13.351μg/mL。值得注意的是，从第56周开始，队列扩展阶段中只有不到4名受试者仍处于治疗期和/或治疗后期中。受试者034_004的抗Globo H IgG水平持续增加，从第56周访视时的65.52μg/mL到最后一次访视时的120.84μg/mL。
图13说明抗SSEA3 IgM/IgG在队列扩展阶段的免疫应答。在基线时，除了2名受试者(受试者034_014及016_002)的抗SSEA3 IgM水平分别为1.01μg/mL及1.47μg/mL外，所有受试者的抗SSEA3 IgM及IgG水平均低于检测极限。从第3周访视到第48周访视，几何平均抗SSEA3 IgM水平范围为2.048μg/mL到5.285μg/mL；从第3周访视到第48周访视，几何平均抗SSEA3IgG水平范围为1.601μg/mL到9.013μg/mL。
图14说明抗SSEA4 IgM/IgG在队列扩展阶段的免疫应答。在基线时，除了1名受试者(受试者034_004)的抗SSEA4 IgM水平为1.17μg/mL外，所有受试者的抗SSEA4 IgM及IgG水平均低于检测极限。从第3周访视到第48周访视，几何平均抗SSEA4 IgM水平范围为0.872μg/mL到1.348μg/mL；从第3周访视到第48周访视，几何平均抗SSEA4 IgG水平范围为1.131μg/mL到1.924μg/mL。
图15说明OBI-833-001剂量递增阶段及队列扩展阶段的总体生存(OS)，且图16说明无进展生存(PFS)。队列1及队列3中各三名受试者以及队列2中的所有3名受试者在研究期间死亡，队列1的平均(SD)存活随访持续时间为9.1(8.76)个月，队列2为7.0(5.32)个月，且队列为6.5(7.86)个月。根据卡普兰-迈耶方法估计的死亡中位时间：队列1为16.3个月，队列2为4.2个月，且队列3为2.9个月。每人每月的发病死亡率，队列1最低(每人每月0.082人死亡[95％ CI：0.017，0.240])，其次为队列3(每人每月0.116人死亡[95％ CI：0.024，0.339])，以及队列2(每人每月0.143人死亡)。在研究期间有两名受试者死亡，平均(SD)存活随访持续时间为13.7(9.17)个月。由于死亡人数较少，无法通过卡普兰-迈耶方法估计死亡中位时间。在队列扩展阶段，每人每月的发病死亡率为每人每月0.010人死亡(95％ CI：0.001，0.038)。
另外，表9表明，对于正在接受靶向或抗PD-1/PD-L1疗法的患者，OBI-833也可诱导CDC及ADCC作用。在大多数患者中，抗Globo H IgG被诱发并观察到ADCC作用。
表9：14名接受靶向或抗PD-1/PD-L1疗法的NSCLC患者的CDC及ADCC值
/>
最后，图17说明EGFR TKI(酪氨酸激酶抑制剂)及OBI-833治疗持续时间(从1个月到30个月)的游泳图。其表明在11名接受EGFR TKI治疗的患者中，有7名患者的SD超过6个月。其中有两名患者已接受治疗两年多。另一方面，图18说明NSCLC患者的肿瘤随时间的应答。其中，一名患者在接受OBI-833治疗16个月后，肿瘤尺寸减少27％，而另一名患者的血浆EGFR突变负荷从8.57显著降低到0。
总之，在本研究中，未有受试者达到最佳肿瘤应答，即完全应答或部分应答。然而，在剂量递增阶段，队列1中的1名受试者及队列3中的1名受试者，以及队列扩展阶段中的9名受试者具有(持久)疾病稳定作为最佳肿瘤应答。本研究的结果可证明OBI-833/OBI-821在NSCLC患者中的安全性、免疫应答及初步临床功效。
参考文献
1.Allen JR,Harris CR,and Danishefsky SJ(2001)Pursuit of optimalcarbohydrate-based anticancer vaccines:preparation of a multiantigenicunimolecular glycopeptide containing the Tn,MBr1,and Lewis(y)antigens.J.Am.Chem.Soc.123:1890-7
2.Chang,K.,Kuo,W.,Wang,M.(2008a).The Epidemiology of Breast Cancer inTaiwan(China).J.Chinese Oncol.24(2),85-93
3.Chang WW,Lee CH,Lee P,Lin J,Hsu CW,Hung JT,Lin JJ,Yu JC,Shao L,YuJ,Wong CH,and Yu AL.(2008b).Expression of Globo H and SSEA3 in breast cancerstem cells and the involvement of fucosyltransferases 1 and 2 in Globo Hsynthesis.PNAS(V.105,No.33):11667–11672
4.Chapman PB,Morrissey DM,Panageas KS,Hamilton WB,Zhan C,Destro AN,Williams L,Israel RJ,Livingston PO(2000a)Induction of antibodies against GM2ganglioside by immunizing melanoma patients using GM2-KLH+QS21 vaccine:adose-response study.Clin.Cancer Res.6:874-879.
5.Chapman PB,Morrisey D,Panageas KS,Williams L,Lewis JJ,Israel RJ,Hamilton WB,Livingston PO(2000b)Vaccination with a bivalent G(M2)and G(D2)ganglioside conjugate vaccine:a trial comparing doses of G(D2)-keyhole limpethemocyanin.Clin.Cancer Res.6:4658-62
6.Devita,Hellman,and Rosenburg(2008).Cancer:Principles and Practiceof Oncology.8th Edition.
7.Dudley ME,Wunderlich JR,Robbins PF,Yang JC,Hwu P,SchwartzentruberDJ,Topalian SL,Sherry R,Restifo NP,Hubicki AM,Robinson MR,Raffeld M,Duray P,Seipp CA,Rogers-Freezer L,Morton KE,Mavroukakis SA,White DE,Rosenberg SA(2002)Cancer regression and autoimmunity in patients after clonalrepopulation with antitumor lymphocytes.Science.298(5594):850-854.
8.Eisenhauer EA,Therasse P,Bogaerts J,Schwartz LH,Sargent D,Ford R,Dancey J,Arbuck S,Gwyther S,Mooney M,Rubinstein L,Shankar L,Dodd L,Kaplan R,Lacombe D,Verweij J.(2009)New Response Evaluation Criteria in Solid Tumours:Revised RECIST Guideline(Version 1.1),European Journal of Cancer.45:228-247.
9.Finn OJ(2003)Cancer vaccines:between the idea and the reality.NatRev Immunol.3(8):630-641.
10.Gilewski T,Ragupathi G,Bhuta S,Williams LJ,Musselli C,Zhang XF,Bornmann WG,Spassova M,Bencsath KP,Panageas KS,Chin J,Hudis CA,Norton L,Houghton AN,Livingston PO,Danishefsky SJ.(2001)Immunization of metastaticbreast cancer patients with a fully synthetic globo H conjugate:a phase Itrial.Proc Natl Acad Sci U S A 98:3270-5
11.Helling F,Shang A,Calves M,Zhang S,Ren S,Yu RK,Oettgen HF,Livingston PO(1994)Increased immunogenicity of GD3 conjugate vaccines:comparison of various carrier proteins and selection of GD3-KLH for furthertesting.Cancer Res.54:197-203.
12.Helling F,Zhang S,Shang A,Adluri S,Calves M,Koganty R,LongeneckerBM,Yao T-J,Oettgen HF,Livingston PO(1995)GM2-KLH conjugate vaccine:increasedimmunogenicity in melanoma patients after administration with immunologicaladjuvant QS-21.Cancer Res.55:2783-2788.
13.Ho C,Lee K,Shiah H,et al(2020)A phase I cohort expansion trial ofOBI-833in non-small cell lung cancer patients.Ann Oncol.31(suppl_6):S1386-406.
14.Huang YL,Hung JT,Cheung SK,Lee HY,Chu KC,Li ST,Lin YC,Ren CT,ChengTJ,Hsu TL,Yu AL,Wu CY,Wong CH(2013).Carbohydrate-based vaccines with aglycolipid adjuvant for breast cancer.Proc.Natl.Acad.Sci.110:2517-2522.
15.Huang CS,Yu AL,Tseng LM,Chow LWC,Hou MF,Hurvitz SA,Schwab RB,LMurray J,Chang HK,Chang HT,Chen SC,Kim SB,Hung JT,Ueng SH,Lee SH,Chen CC,RugoHS(2020)Globo H-KLH vaccine adagloxad simolenin(OBI-822)/OBI-821 in patientswith metastatic breast cancer:phase II randomized,placebo-controlled study.JImmunother Cancer.8(2):e000342.
16.Ibrahim NK,Murray JL,Zhou D,Mittendorf EA,Sample D,Tautchin M,Miles D(2013)Survival advantage in patients with metastatic breast cancerreceiving endocrine therapy plus sialyl Tn-KLH vaccine:post hoc analysis of alarge randomized trial.J.Cancer 4:577-584.
17.Khong HT and Restifo NP(2002)Natural selection of tumor variantsin the generation of"tumor escape"phenotypes.Nat.Immunol.3:999-1005.
18.Livingston PO(1995a)Augmenting the immunogenicity of carbohydratetumor antigens.Seminars in Can.Biol.6:357-366.
19.Livingston PO(1995b)Approaches to augmenting the immunogenicity ofmelanoma gangiosides:from whole melanoma cells to gangioside-KHL conjugatevaccines.Immunol.Reviews 145:148-166.
20.Livingston PO(1998)Ganglioside vaccines with emphasis onGM2.Semin.Oncol.25:636-645.
21.Livingston PO,Adluri S,Helling F,Yao T-J,Kensil CR,Newman MJ,andMarciani D(1994a)Phase 1 trial of immunological adjuvant QS-21 with a GM2ganglioside-keyhole limpet haemocyanin conjugate vaccine in patients withmalignant melanoma.Vaccine 12:1275-1280.
22.Livingston PO,Wong GYC,Adluri S,Tao Y,Padavan M,Parente R,HanlonC,Jones Calves M,Helling F,Ritter G,Oettgen HF,Old LJ(1994b)Improved survivalin stage III melanoma patients with GM2 antibodies:a randomized trial ofadjuvant vaccination with GM2 ganglioside.J.Clin.Oncol.12:1036-1044.
23.Livingston PO,Zhang S,Lloyd KO(1997)Carbohydrate vaccines thatinduce antibodies against cancer.1.Rationale.Cancer Immunol.Immunother.45:1-9.
24.Livingston PO&Ragupathi G.(1997)Carbohydrate vaccines that induceantibodies against cancer.2.Previous experience and future plans.CancerImmunol.Immunother.45:10-19.
25.Longenecker BM,Reddish M,Koganty R,and MacLean GD(1993)Immuneresponses of mice and human breast cancer patients following immunizationwith synthetic sialyl-Tn conjugated to KLH plus detoxadjuvant.Ann.N.Y.Acad.Sci.690:276-91
26.Longenecker BM,Reddish M,Koganty R,and MacLean GD(1994)Specificityof the IgG response in mice and human breast cancer patients followingimmunization against synthetic sialyl-Tn,an epitope with possible functionalsignificance in metastasis.Adv.Exp.Med.Biol.353:105-24.
27.Ludewig B,Ochsenbein AF,Odermatt B,Paulin D,Hengartner H,Zinkernagel RM(2000)Immunotherapy with dendritic cells directed against tumorantigens shared with normal host cells results in severe autoimmune disease.JExp Med.6；191(5):795-804.
28.Lou YW,Wang PY,Yeh SC,Chuang PK,Li ST,Wu CY,Khoo KH,Hsiao M,HsuTL,Wong CH(2014)Stage-specific embryonic antigen-4 as a potential therapeutictarget in glioblastoma multiforme and other cancers.Proc.Natl.Acad.Sci.111:2482-2487.
29.MacLean GD,Reddish M,Koganty RR,Wong T,Gandhi S,Smolenski M,SamuelJ,Nabholtz JM,Longenecker BM(1993)Immunization of breast cancer patientsusing a synthetic sialyl-Tn glycoconjugate plus Detox adjuvant.CancerImmunol.Immunother.36:215-22
30.McCaffery M,Yao T-J,Williams L,Livingston PO,Houghton AN,ChapmanPB(1996)Enhanced immunogenicity of BEC2 anti-idiotypic monoclonal antibodythat mimics GD3 ganglioside when combined with adjuvant.Clin.Cancer Res.2:679-686.
31.Menard S,Tagliabue E,Canevari S,Fossati G,Colnaghni MI(1983)Generation of monoclonal antibodies reacting with normal and cancer cells ofhuman breast.Cancer Res.43:1295-1300.
32.Miotti S,Leoni F,Canevari S,Sonnino S,Colnaghi MI(1989)Immunoblotting detection of carbohydrate epitopes in glycolipids andglycoproteins of tumor origin.In:Oettgen HF,ed.Gangliosides andCancer.Weinheim:VCH Verlagsgesellschaft,pp 169-176.
33.Musselli C,Livingston PO,Ragupathi G(2001)Keyhole limpethemocyanin conjugate vaccines against cancer:the Memorial Sloan Ketteringexperience.J.Cancer Res.Clin.Oncol.127 Suppl 2:R20-6
34.Overwijk WW,Lee DS,Surman DR,Irvine KR,Touloukian CE,Chan CC,Carroll MW,Moss B,Rosenberg SA,Restifo NP(1999)Vaccination with a recombinantvaccinia virus encoding a"self"antigen induces autoimmune vitiligo and tumorcell destruction in mice:requirement for CD4(+)T lymphocytes.Proc Natl AcadSci U S A.16；96(6):2982-7.
35.Pawelec G,Zeuthen J,Kiessling R(1997)Escape from host-antitumorimmunity.Crit.Rev.Oncog.8:111-41
36.Rabinovich NR,McInnes P,Klein DL,Hall BF.(1994)Vaccinetechnologies:view to future.Science 265:1401-1404
37.Ragupathi G,Meyers M,Adluri S,Howard L,Musselli L,Livingston PO(2000)Induction of antibodies against GD3 ganglioside in melanoma patients byvaccination with GD3-lactone-KLH conjugate plus immunological adjuvant QS-21.Int.J.Cancer 85:659-666.
38.Ragupathi,G.,Park,T.K.,Zhang,S.,Kim,I.J.,Graber,L.,Adluri,R.,Lloyd,K.O.,Danishefsky,S.J.&Livingston,P.O.(1997)Immunization of mice with afully synthetic globo H antigen results in antibodies against human cancercells:A combined chemical-immunological approach to the fashioning of ananticancer vaccine.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.36:125-128
39.Sandmaier BM,Oparin DV,Holmberg LA,Reddish MA,MacLean GD,Longenecker BM(1999)Evidence of a cellular immune response against sialyl-Tnin breast and ovarian cancer patients after high-dose chemotherapy,stem cellrescue,and immunization with Theratope STn-KLH cancervaccine.J.Immunother.22:54-66.
40.Slovin SF,Ragupathi G,Adluri S,Ungers G,Terry K,Kim S,Spassova M,Bornmann WG,Fazzari M,Dantis L,Olkiewicz K,Lloyd KO,Livingston PO,DanishefskySJ,Scher HI.(1999)Carbohydrate vaccines in cancer:immunogenicity of a fullysynthetic globo H hexasaccharide conjugate in man.Proc Natl Acad Sci U S A96:5710-5
41.Shiah H,Strauss JF,Lin C,et al(2020)OBI-833 was safe andimmunogenic,without treatment-related SAEs,in a phase I dose-escalationtrial.Ann Oncol.31(suppl_6):S1270-2.
42.Sotomayor EM,Borrello I,Levitsky HI(1996)Tolerance and cancer:acritical issue in tumor immunology.Crit.Rev.Oncog.7:433-56.
43.White AC,Cloutier P,Coughlin RT(1991)A purified saponin acts as anadjuvant for a T-independent antigen.Adv.Exp.Med.Biol.303:207-210.
44.Yu AL,Gilman AL,Ozkaynak MF,London WB,Kreissman SG,Chen HX,SmithM,Anderson B,Villablanca JG,Matthay KK,Shimada H,Grupp SA,Seeger R,ReynoldsCP,Buxton A,Reisfeld RA,Gillies SD,Cohn SL,Maris JM,Sondel PM.(2010)Anti-GD2Antibody with GM-CSF,IL2 and Isotretinoin for Neuroblastoma.NewEng.J.Med.363:1324-34.
45.Zhang S,Graeber LA.Helling F,Ragupathi G,Adluri S,Lloyd KO,Livingston PO(1996)Augmenting the immunogenicity of synthetic MUC1 peptidevaccine in mine.Cancer Res.56:3315-3319.
46.Zhang,S.,Cordon-Cardo,C.,Zhang,H.S.,Reuter,V.E.,Adluri,S.,Hamilton,W.B.,Lloyd,K.O.&Livingston,P.O.(1997a)Selection of tumor antigens astargets for immune attack using immunohistochemistry:I.Focus ongangliosides.Int.J.Cancer 73,42-49.
47.Zhang S,Zhang HS,Cordon-Cardo C,Reiter VS,Singhal AK,Lloyd KO,Livingston PO.(1997b)Selection of tumor antigens as targets for immune attackusing immunohistochemistry:II.Blood group-related antigens.Int.J.Cancer,73,50-56.
48.Zhang,S.,Zhang,H.S.,Reuter,V.E.,Slovin,S.F.,Scher,H.I.&Livingston,P.(1998)Expression of potential target antigens for immunotherapy on primaryand metastatic prostate cancers.Clin.Cancer Res.4,295-302.
49.Guidance for Industry-Clinical Considerations for TherapeuticCancer Vaacines.USDepartment of Health and Human Services,FDA,CBER,October2011.
50.Zhang T,de Waard AA,Wuhrer M,Spaapen RM.(2019)The Role ofGlycosphingolipids in Immune Cell Functions.Front Immunol 10,90.
尽管已描述及说明本发明的特定方面，但是此等方面应被认为仅是本发明的说明，而非限制根据所附权利要求解释的本发明。本说明书中引用的所有刊物及专利申请在此出于所有目的通过引用整体并入本文，就如同每个单独刊物或专利申请被具体地及单独地指明出于所有目的通过引用整体并入。尽管为了清楚理解的目的，已通过说明及实例的方式相当详细地描述前述发明，但本领域的普通技术人员根据本发明的教导将很容易明白，在不背离所附权利要求的精神或范围的情况下可对其进行某些变化及修改。

Claims (40)

1.一种用于治疗受试者的晚期胃癌、肺癌、结直肠癌或乳腺癌的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效剂量的Globo系列抗原疫苗和/或与Globo系列抗原疫苗的交叉反应物。
2.如权利要求1的方法，其中所述Globo系列抗原疫苗包含与载体蛋白缀合的Globo系列抗原。
3.如权利要求2的方法，其中所述Globo系列抗原包含选自Globo H、SSEA-4或SSEA-3的抗原。
4.如权利要求2的方法，其中所述载体蛋白包含DT-CRM197(白喉毒素交叉反应物质197)。
5.如权利要求1的方法，其中所述Globo系列抗原疫苗作为药物组合物施用。
6.如权利要求5的方法，其中所述药物组合物包含OBI-833疫苗及OBI-821佐剂。
7.如权利要求1的方法，其中所述受试者为人。
8.如权利要求1的方法，其中所述治疗有效剂量小于1000μg。
9.如权利要求1的方法，其中所述施用规程包括肌内注射、皮下注射、静脉内注射、腹膜内注射、动脉内注射、滑膜内注射、或胸膜内注射。
10.如权利要求1的方法，其中以一周到五年或更长的时间间隔来间歇施用所述疫苗。
11.如权利要求1的方法，其中所述疫苗以每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每九周一次、每十周一次、每十一周一次、或每十二周一次施用。
12.如权利要求1的方法，其中所述癌症为转移性或非转移性的。
13.如权利要求1的方法，其中所述Globo系列抗原疫苗或与Globo系列抗原疫苗的交叉反应物与一个或多个抗增殖剂组合施用于患者。
14.如权利要求13的方法，其中所述抗增殖剂选自环磷酰胺、鸦片制剂、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、雌激素抑制剂、芳香酶抑制剂、垂体下调剂、他莫昔芬(tamoxifen)选择性雌激素受体调节剂、雷洛昔芬(rolaxifene)、雌激素受体下调剂、抗凝剂、酶、造血生长因子、抗赘生剂、抗代谢物、各种细胞毒性剂、长春花生物碱、表鬼臼毒素、烷化剂、紫杉烷、抗肿瘤抗生素、喜树碱、亚硝基脲、HER1/EGFR酪氨酸激酶抑制剂、VEGF蛋白抑制剂、HER-2/ErbB2抑制剂、干扰素、白细胞介素、单克隆抗体、糖皮质激素类固醇、吉非替尼(gefitinib)、埃克替尼(icotinib)、厄洛替尼(erlotinib)、奥希替尼(osimertinib)、阿法替尼(afatinib)、达克替尼(dacomitinib)、诺司替尼(rociletinib)、奥莫替尼(olmutinib)、阿美替尼(almonertinib)、艾氟替尼(alflutinib)、AC0010、BPI-7711、塔洛西替尼(tarloxitinib)、TAK-788、EAI045、BLU-945、纳扎替尼(nazartinib)、纳阔替尼(naquotinib)、玛韦替尼(mavelertinib)、波齐替尼(poziotinib)、DBPR112、多西他赛(docetaxel)、吉西他滨(gemcitabine)、顺铂(cisplatin)；卡铂(carboplatin)；紫杉醇、曲妥珠单抗(trastuzumab)、替莫唑胺(temozolomide)、他莫昔芬、多柔比星(doxorubicin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、硼替佐米(bortezomib)、舒尼替尼(sutent)、来曲唑(letrozole)、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、MEK抑制剂、氟维司群(fulvestrant)、亚叶酸(leucovorin，folinic acid)；雷帕霉素(rapamycin)、拉帕替尼(lapatinib)、洛那法尼(lonafarnib)、索拉非尼(sorafenib)、吉非替尼(gefitinib)、伊立替康(irinotecan)、替吡法尼(tipifarnib)、不含克列莫佛(Cremophor-free)、紫杉醇、凡德他尼(vandetanib)、苯丁酸氮芥(chloranmbucil)、坦西莫司(temsirolimus)、帕唑帕尼(pazopanib)、卡福胺德(canfosfamide)、噻替派(thiotepa)、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)、长春瑞滨(vinorelbine)、能灭瘤(novantrone)、替尼泊苷(teniposide)、依达曲沙(edatrexate)、道诺霉素(daunomycin)、氨基喋呤(aminopterin)、卡培他滨(capecitabine)、伊班膦酸盐(ibandronate)、拓扑异构酶抑制剂RFS2000、二氟甲基鸟氨酸(DMFO)、他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)、奥那司酮(onapristone)、柠檬酸托瑞米芬(toremifine citrate)、4(5)-咪唑、氨鲁米特(aminoglutethimide)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、依西美坦(exemestane)、福美司坦(formestanie)、法屈唑(fadrozole)、伏氯唑(vorozole)、来曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)、氟他胺(flutamide)、尼鲁他胺(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、曲沙他滨(troxacitabine)(α-1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)、脂质激酶抑制剂、奥利美生(oblimersen)、血管酶(angiozyme)、爱乐维可汀(allovectin)、路维可汀(leuvectin)、凡西德(vaxid)、阿地白介素(aldesleukin)、勒托替康(lurtotecan)、阿巴瑞克(abarelix)、贝伐单抗(bevacizumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、贝伐单抗、西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、利妥昔单抗(rituximab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、曲妥珠单抗、托西莫单抗(tositumomab)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、或奥唑米星(ozogamicin)。
15.如权利要求1的方法，其中所述方法进一步包括通过调节Globo系列抗原相互作用来减少肿瘤体积和/或改善所述受试者的生存。
16.如权利要求15的方法，其中所述生存包含总体生存(OS)和/或无进展生存(PFS)。
17.如权利要求15的方法，其中所述Globo系列抗原相互作用的调节进一步包含以下一个或多个：
(a)诱导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)及补体依赖性细胞毒性(CDC)进行肿瘤杀伤；或
(b)诱导抗Globo系列抗原IgM/IgG免疫应答以引发抗体依赖性细胞毒性(ADCC)及补体依赖性细胞毒性(CDC)介导的肿瘤细胞杀伤。
18.一种用于诱导/增强受试者的免疫应答的方法，其包括向所述受试者施用免疫原性剂和/或与所述免疫原性剂的交叉反应物。
19.如权利要求18的方法，其中所述免疫原性剂为与载体蛋白缀合的Globo系列抗原。
20.如权利要求19的方法，其中所述Globo系列抗原包含Globo H、SSEA-4或SSEA-3。
21.如权利要求19的方法，其中所述载体蛋白包含DT-CRM197(白喉毒素交叉反应物质197)。
22.如权利要求18的方法，其中所述免疫原性剂为OBI-833及相关变体。
23.如权利要求18的方法，其中所述受试者为人。
24.如权利要求18的方法，其中所述免疫应答为细胞免疫或体液免疫。
25.如权利要求18的方法，其中所述免疫应答包含IgG、IgM或B细胞/T细胞介导的应答。
26.一种用于治疗肺癌的方法，其包括通过选自以下的途径向有此需要的患者施用治疗有效剂量的Globo H-DT CRM197(白喉毒素交叉反应物质197)糖缀合物疫苗：
(a)施用疫苗两次或更多次(例如，3、4、5、6、7、8、9、10、11、12次或更多次)；
(b)调整两次连续施用之间的时间间隔和/或给药量方案；
(c)调整施用途径和/或改变施用的注射位置；或
(d)上述的任何组合，从而使每次施用增加抗体免疫应答和/或增加抗原-抗体结合亲和力。
27.如权利要求26的方法，其中所述注射可以通过添加免疫应答加强剂来改变和/或补充。
28.如权利要求26的方法，其中所述免疫应答为细胞免疫或体液免疫。
29.如权利要求28的方法，其中所述免疫应答包含IgG、IgM或B细胞/T细胞介导的应答。
30.如权利要求29的方法，其中所述细胞为B细胞或T细胞。
31.如权利要求26的方法，其中所述肺癌为小细胞肺癌(SCLC)或非小细胞肺癌(NSCLC)。
32.如权利要求26的方法，其中所述疫苗为OBI-833且进一步包含OBI-821佐剂。
33.一种用于鉴定需要癌症疗法的合适患者的方法，其包括：
(a)向所述患者施用有效剂量的Globo系列抗原疫苗；
(b)评估所述患者的免疫应答；
(c)测定每位患者中Globo系列抗原的表达；及
(d)根据免疫应答指数及Globo系列抗原的表达对所述患者的适合性进行分类；其中所述指数指示所述患者具有良好的恢复预后。
34.如权利要求33的方法，其中所述Globo系列抗原疫苗包含与载体蛋白缀合的Globo系列抗原。
35.如权利要求34的方法，其中所述Globo系列抗原包含Globo H、SSEA-4或SSEA-3。
36.如权利要求34的方法，其中所述载体蛋白包含DT-CRM197(白喉毒素交叉反应物质197)。
37.如权利要求33的方法，其中所述Globo系列抗原疫苗作为药物组合物施用。
38.如权利要求37的方法，其中所述药物组合物包含OBI-833疫苗及OBI-821佐剂。
39.如权利要求33的方法，其中所述癌症为乳腺癌、肺癌、食道癌、直肠癌、胆道癌、肝癌、颊癌、胃癌、肠癌、结肠癌、鼻咽癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、胰腺癌、睾丸癌、膀胱癌、头颈癌、口腔癌、神经内分泌癌、肾上腺癌、甲状腺癌、骨癌、胆囊癌、口咽癌、喉癌、皮肤癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、黑色素瘤或脑肿瘤。
40.如权利要求33的方法，其中所述免疫应答指数包含对IgG效价、IgM效价、无进展生存(PFS)、和/或总体生存(OS)的评估。
CN202180077703.2A 2020-11-19 2021-11-19 通过经由globo系列抗原的免疫调节的主动式癌症免疫疗法 Pending CN116847875A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063116015P 2020-11-19 2020-11-19
US63/116,015 2020-11-19
PCT/US2021/072513 WO2022109601A1 (en) 2020-11-19 2021-11-19 Active cancer immunotherapy by immune modulation via globo series antigens

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116847875A true CN116847875A (zh) 2023-10-03

Family

ID=81709877

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180077703.2A Pending CN116847875A (zh) 2020-11-19 2021-11-19 通过经由globo系列抗原的免疫调节的主动式癌症免疫疗法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20240139301A1 (zh)
EP (1) EP4248214A1 (zh)
JP (1) JP2023551432A (zh)
KR (1) KR20230110529A (zh)
CN (1) CN116847875A (zh)
AU (1) AU2021382807A1 (zh)
CA (1) CA3200572A1 (zh)
IL (1) IL302947A (zh)
TW (1) TW202237177A (zh)
WO (1) WO2022109601A1 (zh)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108137707A (zh) * 2015-06-29 2018-06-08 约翰霍普金斯大学 免疫检查点嵌合受体疗法
BR112018071683A2 (pt) * 2016-04-22 2019-02-19 Obi Pharma, Inc. método para tratar um câncer de mama, método para tratamento de um tumor em um paciente, método para tratar um indivíduo sofrendo com câncer por imunoterapia, método para induzir/melhorar uma resposta imune em um indivíduo, método para melhorar a vacina obi-822 induzida pela resposta imune em um indivíduo necessitando da mesma, método para identificar um paciente adequado para terapia do câncer e método para determinar o prognóstico do tratamento do câncer ou resposta do fármaco de um paciente
AU2017302038B2 (en) * 2016-07-27 2024-03-21 Obi Pharma, Inc. Immunogenic/therapeutic glycan compositions and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA3200572A1 (en) 2022-05-27
KR20230110529A (ko) 2023-07-24
WO2022109601A1 (en) 2022-05-27
IL302947A (en) 2023-07-01
JP2023551432A (ja) 2023-12-08
US20240139301A1 (en) 2024-05-02
EP4248214A1 (en) 2023-09-27
TW202237177A (zh) 2022-10-01
AU2021382807A1 (en) 2023-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7352760B2 (ja) Ｈｅｒ２二量体化阻害剤ペルツズマブの使用及びペルツズマブを含む製造品
JP2022115924A (ja) グロボシリーズの抗原を介した免疫活性化又は免疫調節によるがん免疫療法
AU2007213920B2 (en) Treatment of metastatic breast cancer
JP2019532999A (ja) Ｈｅｒ２陽性乳がんの治療
US20190216923A1 (en) Methods and combination therapy to treat cancer
CN116847875A (zh) 通过经由globo系列抗原的免疫调节的主动式癌症免疫疗法
WO2019139581A1 (en) Methods and combination therapy to treat cancer
KR20240109285A (ko) Her2 이량체화 억제제인 페르투주맙의 용도 및 이를 포함하는 제조품

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40094728

Country of ref document: HK