JP2022046494A - Ｔｉｇｉｔ阻害剤及び抗癌剤を使用する癌の治療方法 - Google Patents

Ｔｉｇｉｔ阻害剤及び抗癌剤を使用する癌の治療方法 Download PDF

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Abstract

【課題】癌の治療、またはその進行遅延方法ならびに癌の再発を低減または阻害するための方法を提供する。【解決手段】有効量のＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるか又は阻害する薬剤、ならびに抗癌剤及び／または抗癌療法を患者に投与することを含む、方法とする。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年７月１６日提出の米国特許仮出願第６２／０２５，３９４号の優先権の利益を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出物の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。コンピュータ可読形態（ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：１４６３９２０２７２４０ＳＥＱＬＩＳＴＩＮＧ．ＴＸＴ、記録日：２０１５年７月９日、サイズ：１１ＫＢ）。
本開示は、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤、ならびに抗癌剤及び／または抗癌療法を投与することによる、癌及び／または腫瘍免疫の治療方法に関する。
多くの免疫関連疾患が既知であり、広く研究されてきた。そのような疾患としては、免疫媒介性炎症性疾患、非免疫媒介性炎症性疾患、感染性疾患、及び免疫不全疾患が挙げられる。しかしながら、多くの癌はまた、様々な免疫細胞が抗癌細胞応答を開始することができるため、免疫系と相互に関連しているが、癌細胞は、これらの応答を抑制または回避する機序も有する。これらの疾患の起源は、多くの場合、複数段階の経路、及び多くの場合、複数の異なる生体系／経路を必要とするが、これらの経路のうちの１つ以上における臨界点での介入は、改善効果または治療効果を有し得る。治療的介入は、有害な過程／経路の拮抗作用、または有益な過程／経路の刺激のいずれかによって起こり得る。
Ｔリンパ球（Ｔ細胞）は、哺乳類免疫応答の重要な構成要素である。Ｔ細胞は、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）内の遺伝子によってコードされた自己分子と関連付けられた抗原を認識する。抗原は、抗原提示細胞、ウイルス感染した細胞、及び癌細胞の表面上で、ＭＨＣ分子と一緒に提示され得る。Ｔ細胞系は、宿主哺乳動物に対して健康脅威をもたらすこれらの変質した細胞を排除する。Ｔ細胞としては、ヘルパーＴ細胞及び細胞傷害性Ｔ細胞が挙げられる。ヘルパーＴ細胞は、抗原提示細胞上の抗原－ＭＨＣ複合体の認識に続いて広く増殖する。ヘルパーＴ細胞はまた、Ｂ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、及び免疫応答に関与する他の細胞の活性化において中心的役割を果たす種々のサイトカイン、すなわち、リンフォカインを分泌する。ヘルパーＴ細胞の別の下位カテゴリーは、濾胞性ヘルパーＴ細胞（ＴＦｈ）（概説については、Ｖｉｎｅｕｓａら，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：８５３－８６５（２００５）を参照されたい）。ＣＸＣ－ケモカイン受容体５の特徴的な発現によって検出可能である（Ｓｃｈａｅｒｌｉら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９２：１５５３－６２（２０００））これらの細胞は、ＩＬ－１０及び恐らくＩＬ－２１を産生することが見出された。ＴＦｈ細胞は、Ｂ細胞との共培養中に、胚中心Ｂ細胞への援助を提供し、特にＢ細胞の生存及び増殖を補助し、抗体産生を強力に誘発する。それらはまた、免疫寛容導入と関係があるとされている。
調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）は、自己反応性免疫応答の阻害において重要な役割を果たすヘルパーＴ細胞のサブセットであり、多くの場合、腫瘍組織内などの慢性炎症の部位において見出される（Ｗａｎｇ，Ｈ．Ｙ．＆Ｗａｎｇ，Ｒ．Ｆ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９，２１７－２３（２００７））。Ｔｒｅｇは、接触依存性機構及びサイトカイン産生を通じて、活性化Ｔ細胞上でそれらの抑制機能を果たす（Ｆｅｈｅｒｖａｒｉ，Ｚ．＆Ｓａｋａｇｕｃｈｉ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １６，２０３－８（２００４））。Ｔｒｅｇはまた、樹状細胞（ＤＣ）上のリガンドとの直接相互作用によって免疫応答を調節する。ＤＣは、自己抗原または非自己抗原に対して免疫性または耐性を誘発することができる専門的抗原提示細胞である。ＤＣが拡張したＴｒｅｇは、生体外で同種反応性応答を抑制し（Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｓ．ら，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０３，２７５８－６３（２００６）；Ａｈｎ，Ｊ．Ｓ．，Ｋｒｉｓｈｎａｄａｓ，Ｄ．Ｋ．＆Ａｇｒａｗａｌ，Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９，２２７－３７（２００７））、養子移入された場合、適切なＴｒｅｇは、ＮＯＤ．ｓｃｉｄマウスにおいて糖尿病（Ｔａｒｂｅｌｌ，Ｋ．Ｖ．ら，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １９９，１４６７－７７（２００４））または実験的に誘発された喘息（Ｌｅｗｋｏｗｉｃｈ，Ｉ．Ｐ．らＪ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０２，１５４９－６１（２００５））を阻害した。
Ｔｒｅｇ細胞内で発現される新たな共刺激分子を検索するために、検索を実行して、Ｉｇドメイン及び免疫受容体チロシン系活性化または阻害（ＩＴＡＭ／ＩＴＩＭ）モチーフを両方とも有していた、Ｔ細胞内で特異的に発現される遺伝子を特定した（Ａｂｂａｓ，Ａ．Ｒ．ら，Ｇｅｎｅｓ Ｉｍｍｕｎ ６，３１９－３１（２００５））。これらの２つのゲノムワイドな生物情報学検索戦略の交点を通じて、ＩｇＶドメイン、膜貫通ドメイン、及び２つの推定免疫受容体チロシン阻害モチーフをコードするタンパク質を有する新規の細胞表面結合タンパク質が特定された（参照により本明細書に組み込まれる、米国特許公開第２００４０１２１３７０号を参照されたい）。ＴＩＧＩＴと表記されるタンパク質（Ｔ細胞－Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを表す）は、Ｔ細胞、特にＴｒｅｇ及びメモリー細胞サブセット、ならびにＮＫ細胞上で発現されることが示された。
抗癌応答を開始するように免疫系の細胞を調節する新たな治療薬及び方法の必要性がある。具体的には、癌細胞を根絶することができるＮＫ細胞及び／または持続する抗癌応答を維持することができるメモリーＴ細胞の抗癌機能を促進する薬剤が非常に有利である。
特許出願、特許公報、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受入番号を含む、本明細書において引用される全ての参照文献は、あたかも各個別の参照文献が参照により具体的かつ個別に組み込まれることが示されたかのように、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤、ならびに抗癌剤及び／または抗癌療法を投与することを含む、併用治療を説明する。
ある特定の態様において、本開示は、個体における癌の治療またはその進行の遅延方法であって、有効量の、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤、ならびに抗癌剤または抗癌療法を個体に投与することを含む、方法を提供する。他の態様において、本開示は、個体における癌を治療するかまたはその進行を遅らせるための医薬品の製造における、有効量の、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤の使用を提供し、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤が、抗癌剤または抗癌療法と併用される。他の態様において、本開示は、個体における癌を治療するかまたはその進行を遅らせるための医薬品の製造における、有効量の抗癌剤の使用を提供し、該抗癌剤が、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と併用される。他の態様において、本開示は、癌を治療するかまたはその進行を遅らせることにおいて、抗癌剤または抗癌療法と併用するための、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤を含む、薬学的組成物を提供する。他の態様において、本開示は、癌を治療するかまたはその進行を遅らせることにおいて、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と併用するための、抗癌剤を含む、薬学的組成物を提供する。
他の態様において、本開示は、個体における癌再発または癌進行の低減または阻害方法であって、有効量の、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤、ならびに抗癌剤または抗癌療法を個体に投与することを含む、方法を提供する。他の態様において、本開示は、個体における癌再発または癌進行を低減または阻害するための医薬品の製造における、有効量の、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤の使用を提供し、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤が、抗癌剤または抗癌療法と併用される。他の態様において、本開示は、個体における癌再発または癌進行を低減または阻害するための医薬品の製造における、有効量の抗癌剤の使用を提供し、該抗癌剤が、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と併用される。他の態様において、本開示は、癌再発または癌進行を低減または阻害することにおいて、抗癌剤または抗癌療法と併用するための、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤を含む、薬学的組成物を提供する。他の態様において、本開示は、癌再発または癌進行を低減または阻害することにおいて、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と併用するための、抗癌剤を含む、薬学的組成物を提供する。
他の態様において、本開示は、癌を有する個体における腫瘍免疫の治療またはその進行の遅延方法であって、有効量の、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤、ならびに抗癌剤または抗癌療法を個体に投与することを含む、方法を提供する。他の態様において、本開示は、癌を有する個体における腫瘍免疫を治療するかまたはその進行を遅らせるための医薬品の製造における、有効量の、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤の使用を提供し、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤が、抗癌剤または抗癌療法と併用される。他の態様において、本開示は、癌を有する個体における腫瘍免疫を治療するかまたはその進行を遅らせるための医薬品の製造における、有効量の抗癌剤の使用を提供し、該抗癌剤が、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と併用される。他の態様において、本開示は、腫瘍免疫を治療するかまたはその進行を遅らせることにおいて、抗癌剤または抗癌療法と併用するための、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤を含む、薬学的組成物を提供する。他の態様において、本開示は、腫瘍免疫を治療するかまたはその進行を遅らせることにおいて、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と併用するための、抗癌剤を含む、薬学的組成物を提供する。
他の態様において、本開示は、癌を有する個体における免疫応答または機能の増加、増強、または刺激方法であって、有効量の、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤、ならびに抗癌剤または抗癌療法を個体に投与することを含む、方法を提供する。他の態様において、本開示は、癌を有する個体における免疫応答または機能を増加、増強、または刺激するための医薬品の製造における、有効量の、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤の使用を提供し、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤が、抗癌剤または抗癌療法と併用される。他の態様において、本開示は、癌を有する個体における免疫応答または機能を増加、増強、または刺激するための医薬品の製造における、有効量の抗癌剤の使用を提供し、該抗癌剤が、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と併用される。他の態様において、本開示は、免疫応答または機能を増加、増強、または刺激することにおいて、抗癌剤または抗癌療法と併用するための、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤を含む、薬学的組成物を提供する。他の態様において、本開示は、免疫応答または機能を増加、増強、または刺激することにおいて、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と併用するための、抗癌剤を含む、薬学的組成物を提供する。
他の態様において、本開示は、有効量の、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤、ならびに抗癌剤を含む組み合わせを提供する。
前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、個体は、Ｔ細胞機能不全性障害を有する。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、Ｔ細胞機能不全性障害は、Ｔ細胞アネルギー、またはサイトカインを分泌する、増殖する、若しくは細胞溶解反応を実行する能力の減少を特徴とする。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、Ｔ細胞機能不全性障害は、Ｔ細胞疲弊（ｅｘｈａｕｓｔｉｏｎ）を特徴とする。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤は、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性の拮抗薬、ＰＶＲ発現及び／または活性の拮抗薬、ＴＩＧＩＴとＰＶＲとの相互作用を阻害する及び／または遮断する薬剤、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ２との相互作用を阻害する及び／または遮断する薬剤、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ３との相互作用を阻害する及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲへのＴＩＧＩＴ結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害する及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲＬ２へのＴＩＧＩＴ結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害する及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲＬ３へのＴＩＧＩＴ結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害する及び／または遮断する薬剤、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性の拮抗薬は、小分子阻害剤、阻害抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害核酸、及び阻害ポリペプチドからなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、ＰＶＲ発現及び／または活性の拮抗薬は、小分子阻害剤、阻害抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害核酸、及び阻害ポリペプチドからなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、ＴＩＧＩＴとＰＶＲとの相互作用を阻害する及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害核酸、及び阻害ポリペプチドからなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ２との相互作用を阻害する及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害核酸、及び阻害ポリペプチドからなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ３との相互作用を阻害する及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害核酸、及び阻害ポリペプチドからなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、ＰＶＲへのＴＩＧＩＴ結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害する及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害核酸、及び阻害ポリペプチドからなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、ＰＶＲＬ２へのＴＩＧＩＴ結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害する及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害核酸、及び阻害ポリペプチドからなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、ＰＶＲＬ３へのＴＩＧＩＴ結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害する及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害核酸、及び阻害ポリペプチドからなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、阻害核酸は、アンチセンスポリヌクレオチド、干渉ＲＮＡ、触媒ＲＮＡ、及びＲＮＡ－ＤＮＡキメラからなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、阻害抗体またはその抗原結合断片は、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片は、ヒト化抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、ヘテロ共役抗体、及び免疫毒素からなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片は、アミノ酸配列（１）ＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡ（配列番号１）、ＡＳＩＲＦＴ（配列番号２）、ＱＱＧＩＮＮＰＬＴ（配列番号３）、ＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨ（配列番号４）、ＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧ（配列番号５）、及びＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳ（配列番号６）、または
（２）ＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳ（配列番号７）、ＧＩＳＮＲＦＳ（配列番号８）、ＬＱＧＴＨＱＰＰＴ（配列番号９）、ＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮ（配列番号１０）、ＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１１）、及びＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹ（配列番号１２）から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも１つのＨＶＲを含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片であって、該抗体の軽鎖が、ＤＩＶＭＴＱＳＰＳＳＬＡＶＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＩＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＶＱＡＥＤＭＧＱＹＦＣＱＱＧＩＮＮＰＬＴＦＧＤＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号１３）またはＤＶＶＬＴＱＴＰＬＳＬＳＶＳＦＧＤＱＶＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳＷＹＬＨＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＦＧＩＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＴＩＫＰＥＤＬＧＭＹＹＣＬＱＧＴＨＱＰＰＴＦＧＰＧＴＫＬＥＶＫ（配列番号１４）に記載されるアミノ酸配列を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片であって、該抗体の重鎖が、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＴＱＰＧＫＳＬＫＬＳＣＥＡＳＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＶＡＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＬＬＦＬＱＭＮＤＬＫＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１５）またはＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＴＳＭＫＩＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮＷＶＫＱＳＨＧＫＮＬＥＷＩＧＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＬＳＬＴＳＤＤＳＡＶＹＦＣＳＲＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１６）に記載されるアミノ酸配列を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片であって、該抗体の軽鎖が、ＤＩＶＭＴＱＳＰＳＳＬＡＶＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＩＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＶＱＡＥＤＭＧＱＹＦＣＱＱＧＩＮＮＰＬＴＦＧＤＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号１３）またはＤＶＶＬＴＱＴＰＬＳＬＳＶＳＦＧＤＱＶＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳＷＹＬＨＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＦＧＩＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＴＩＫＰＥＤＬＧＭＹＹＣＬＱＧＴＨＱＰＰＴＦＧＰＧＴＫＬＥＶＫ（配列番号１４）に記載されるアミノ酸配列を含み、該抗体の重鎖が、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＴＱＰＧＫＳＬＫＬＳＣＥＡＳＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＶＡＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＬＬＦＬＱＭＮＤＬＫＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１５）またはＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＴＳＭＫＩＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮＷＶＫＱＳＨＧＫＮＬＥＷＩＧＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＬＳＬＴＳＤＤＳＡＶＹＦＣＳＲＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１６）に記載されるアミノ酸配列を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片は、（１）ＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡ（配列番号１）、ＡＳＩＲＦＴ（配列番号２）、ＱＱＧＩＮＮＰＬＴ（配列番号３）、ＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨ（配列番号４）、ＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧ（配列番号５）、及びＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳ（配列番号６）、または（２）ＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳ（配列番号７）、ＧＩＳＮＲＦＳ（配列番号８）、ＬＱＧＴＨＱＰＰＴ（配列番号９）、ＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮ（配列番号１０）、ＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１１）、及びＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹ（配列番号１２）のうちのいずれか１つに記載されるＨＶＲと少なくとも９０％同一である少なくとも１つのＨＶＲを含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片は、ＤＩＶＭＴＱＳＰＳＳＬＡＶＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＩＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＶＱＡＥＤＭＧＱＹＦＣＱＱＧＩＮＮＰＬＴＦＧＤＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号１３）若しくはＤＶＶＬＴＱＴＰＬＳＬＳＶＳＦＧＤＱＶＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳＷＹＬＨＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＦＧＩＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＴＩＫＰＥＤＬＧＭＹＹＣＬＱＧＴＨＱＰＰＴＦＧＰＧＴＫＬＥＶＫ（配列番号１４）に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び／またはＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＴＱＰＧＫＳＬＫＬＳＣＥＡＳＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＶＡＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＬＬＦＬＱＭＮＤＬＫＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１５）若しくはＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＴＳＭＫＩＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮＷＶＫＱＳＨＧＫＮＬＥＷＩＧＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＬＳＬＴＳＤＤＳＡＶＹＦＣＳＲＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１６）に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、方法は、有効量の、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤、抗癌剤、及び抗癌療法を個体に投与することを含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、抗癌剤は、１つ以上の抗癌剤である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、１つ以上の抗癌剤は、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、または１０以上の抗癌剤である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、１つ以上の抗癌剤は、２つ以上の抗癌剤である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、１つ以上の抗癌剤は、３つ以上の抗癌剤である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、１つ以上の抗癌剤は、４つ以上の抗癌剤である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、１つ以上の抗癌剤は、５つ以上の抗癌剤である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、抗癌療法は、１つ以上の抗癌療法である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、１つ以上の抗癌療法は、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、または１０以上の抗癌療法である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、１つ以上の抗癌療法は、２つ以上の抗癌療法である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、１つ以上の抗癌療法は、３つ以上の抗癌療法である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、１つ以上の抗癌療法は、４つ以上の抗癌療法である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、１つ以上の抗癌療法は、５つ以上の抗癌療法である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、抗癌療法は、放射線療法、手術、化学療法、遺伝子療法、ＤＮＡ療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法、免疫療法、骨髄移植、ナノ療法、モノクローナル抗体療法、アジュバント療法、ネオアジュバント療法、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、１つ以上の抗癌療法は、放射線療法、手術、化学療法、遺伝子療法、ＤＮＡ療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法、免疫療法、骨髄移植、ナノ療法、モノクローナル抗体療法、アジュバント療法、ネオアジュバント療法、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、抗癌剤は、化学療法剤または成長阻害剤、標的治療剤、キメラ抗原受容体を発現するＴ細胞、抗体またはその抗原結合断片、抗体薬物複合体、血管新生阻害剤、抗腫瘍剤、癌ワクチン、アジュバント、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、１つ以上の抗癌剤は、化学療法剤または成長阻害剤、標的治療剤、キメラ抗原受容体を発現するＴ細胞、抗体またはその抗原結合断片、抗体薬物複合体、血管新生阻害剤、抗腫瘍剤、癌ワクチン、アジュバント、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、方法は、有効量の、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤、抗癌剤、及び抗癌療法を個体に投与することを含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、化学療法剤または成長阻害剤は、アルキル化剤、アントラサイクリン、抗ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、タンパク質キナーゼ阻害剤、脂質キナーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、抗代謝薬、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性剤または抗腫瘍抗生物質、プロテアソーム阻害剤、抗微小管剤、ＥＧＦＲ拮抗薬、レチノイド、チロシンキナーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、標的治療剤は、Ｂ－ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、Ｋ－ｒａｓ阻害剤、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤、Ａｌｋ阻害剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、二重ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ／ｍＴＯＲ阻害剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、キメラ抗原受容体を発現するＴ細胞は、優性ネガティブＴＧＦベータ受容体を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、
アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トシツモマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、セデリズマブ（ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セルトリズマブペゴール（ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、クリバツズマブ（ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ（ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ、レシビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブ（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ）テトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビシリズマブ、抗ＩＬ－１２、及び抗ＩＬ－１７からなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＣＤ５２、ＶＥＧＦ－Ａ、ＥＧＦＲ、ＣＤ２０、ＨＥＲ２、ＨＬＡ－ＤＲＢ、ＣＤ６２Ｌ、ＩＬ－６Ｒ、アミロイドベータ、ＣＤ４４、ＣａｎＡｇ、ＣＤ４、ＴＮＦアルファ、ＩＬ－２、ＣＤ２５、補体Ｃ５、ＣＤ１１ａ、ＣＤ２２、ＣＤ１８、呼吸系発疹ウイルスＦ、インターフェロンガンマ、ＣＤ３３、ＣＥＡＣＡＭ５、ＩＬ－５、インテグリンα４、ＩｇＥ、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＣＤ１５４、ＦＡＰ、ＣＤ２、ＭＵＣ－１、ＡＦＰ、インテグリンαＩＩｂβ３、ＣｌｆＡ、ＩＬ６Ｒ、ＣＤ４０Ｌ、ＥｐＣＡＭ、Ｓｈｉｇａ様毒素ＩＩ、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、ＩＬ－１７、及びＣＤ３からなる群から選択される標的に特異的に結合する。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、抗体薬物複合体は、メルタンシン、モノメチルオーリスタチンＥ、カリケアミシン、エスペラミシン、及び放射性同位体キレート剤からなる群から選択される薬物を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、血管新生阻害剤は、ＶＥＧＦ拮抗薬及びアンジオポエチン２拮抗薬からなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、抗腫瘍剤は、ＣＳＦ－１Ｒを標的とする薬剤、インターフェロン、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、及びＣＤ２０を標的とする抗体からなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、癌ワクチンは、ペプチド癌ワクチン、テーラーメイドペプチドワクチン、多価長ペプチドワクチン、マルチペプチドワクチン、ペプチドカクテルワクチン、ハイブリッドペプチドワクチン、及びペプチドパルス樹状細胞ワクチンからなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、抗癌剤は、ＴＬＲ作動薬、腫瘍壊死因子アルファ、ＩＬ－１、ＨＭＧＢ１、ＩＬ－１０拮抗薬、ＩＬ－４拮抗薬、ＩＬ－１３拮抗薬、ＣＸ３ＣＬ１を標的とする治療、ＣＸＣＬ９を標的とする治療、ＣＸＣＬ１０を標的とする治療、ＣＣＬ５を標的とする治療、ＬＦＡ－１作動薬、ＩＣＡＭ１作動薬、及びセレクチン作動薬からなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、１つ以上の抗癌剤は、ＴＬＲ作動薬、腫瘍壊死因子アルファ、ＩＬ－１、ＨＭＧＢ１、ＩＬ－１０拮抗薬、ＩＬ－４拮抗薬、ＩＬ－１３拮抗薬、ＣＸ３ＣＬ１を標的とする治療、ＣＸＣＬ９を標的とする治療、ＣＸＣＬ１０を標的とする治療、ＣＣＬ５を標的とする治療、ＬＦＡ－１作動薬、ＩＣＡＭ１作動薬、セレクチン作動薬、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤は、継続的に投与される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤は、断続的に投与される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、抗癌剤または抗癌療法は、継続的に投与される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、抗癌剤または抗癌療法は、断続的に投与される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤は、抗癌剤または抗癌療法の前に投与される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤は、抗癌剤または抗癌療法と同時に投与される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤は、抗癌剤または抗癌療法の後に投与される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、膵癌、胃癌、膀胱癌、食道癌、中皮腫、黒色腫、頭頚部癌、甲状腺癌、肉腫、前立腺癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉腫、メルケル細胞癌、及び他の血液系悪性腫瘍からなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、癌は、上昇したレベルのＴ細胞浸潤を有する。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、個体における活性化ＣＤ４及び／またはＣＤ８ Ｔ細胞は、γ－ＩＦＮ＋産生ＣＤ４及び／若しくはＣＤ８ Ｔ細胞、ならびに／またはその組み合わせの投与前と比較して増強された細胞溶解反応を特徴とする。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、ＣＤ４及び／またはＣＤ８ Ｔ細胞は、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、及びインターロイキンからなる群から選択されるサイトカインの放出増加を呈する。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、ＣＤ４及び／またはＣＤ８ Ｔ細胞は、エフェクターメモリーＴ細胞である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、ＣＤ４及び／またはＣＤ８エフェクターメモリーＴ細胞は、ＣＤ４４高ＣＤ６２Ｌ低の発現を有することを特徴とする。
他の態様において、本開示は、抗癌剤と、該抗癌剤を、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と併用して、個体における癌を治療するかまたはその進行を遅らせるための説明書を含む添付文書と、を含むキットを提供する。他の態様において、本開示は、抗癌剤と、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と、該抗癌剤、及びＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する該薬剤を使用して、個体における癌を治療するかまたはその進行を遅らせるための説明書を含む添付文書と、を含むキットを提供する。他の態様において、本開示は、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤を、抗癌剤または抗癌療法と併用して、個体における癌を治療するかまたはその進行を遅らせるための説明書を含む添付文書と、を含むキットを提供する。
他の態様において、本開示は、抗癌剤と、該抗癌剤を、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と併用して、癌を有する個体における癌再発または癌進行を低減するかまたは阻害するための説明書を含む添付文書と、を含むキットを提供する。他の態様において、本開示は、抗癌剤と、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と、該抗癌剤、及びＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する該薬剤を使用して、癌を有する個体における癌再発または癌進行を低減するかまたは阻害するための説明書を含む添付文書と、を含むキットを提供する。他の態様において、本開示は、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する該薬剤を、抗癌剤または抗癌療法と併用して、癌を有する個体における癌再発または癌進行を低減するかまたは阻害するための説明書を含む添付文書と、を含むキットを提供する。
他の態様において、本開示は、抗癌剤と、該抗癌剤を、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と併用して、癌を有する個体における腫瘍免疫を治療するかまたはその進行を遅らせるための説明書を含む添付文書と、を含むキットを提供する。他の態様において、本開示は、抗癌剤と、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と、該抗癌剤、及びＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する該薬剤を使用して、癌を有する個体における腫瘍免疫を治療するかまたはその進行を遅らせるための説明書を含む添付文書と、を含むキットを提供する。他の態様において、本開示は、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤を、抗癌剤または抗癌療法と併用して、癌を有する個体における腫瘍免疫を治療するかまたはその進行を遅らせるための説明書を含む添付文書と、を含むキットを提供する。
他の態様において、本開示は、抗癌剤と、該抗癌剤を、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と併用して、癌を有する個体における免疫応答または機能を増加、増強、または刺激するための説明書を含む添付文書と、を含むキットを提供する。他の態様において、本開示は、抗癌剤と、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と、該抗癌剤及びＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する該薬剤を使用して、癌を有する個体における免疫応答または機能を増加、増強、または刺激するための説明書を含む添付文書と、を含むキットを提供する。他の態様において、本開示は、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する該薬剤を、抗癌剤または抗癌療法と併用して、癌を有する個体における免疫応答または機能を増加、増強、または刺激するための説明書を含む添付文書と、を含むキットを提供する。
前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、１つ以上の抗癌剤は、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、または１０以上の抗癌剤である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、１つ以上の抗癌剤は、２つ以上の抗癌剤である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、１つ以上の抗癌剤は、３つ以上の抗癌剤である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、１つ以上の抗癌剤は、４つ以上の抗癌剤である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、１つ以上の抗癌剤は、５つ以上の抗癌剤である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、抗癌療法は、１つ以上の抗癌療法である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、１つ以上の抗癌療法は、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、または１０以上の抗癌療法である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、１つ以上の抗癌療法は、２つ以上の抗癌療法である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、１つ以上の抗癌療法は、３つ以上の抗癌療法である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、１つ以上の抗癌療法は、４つ以上の抗癌療法である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、１つ以上の抗癌療法は、５つ以上の抗癌療法である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、抗癌療法は、放射線療法、手術、化学療法、遺伝子療法、ＤＮＡ療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法、免疫療法、骨髄移植、ナノ療法、モノクローナル抗体療法、アジュバント療法、ネオアジュバント療法、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、１つ以上の抗癌療法は、放射線療法、手術、化学療法、遺伝子療法、ＤＮＡ療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法、免疫療法、骨髄移植、ナノ療法、モノクローナル抗体療法、アジュバント療法、ネオアジュバント療法、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤は、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性の拮抗薬、ＰＶＲ発現及び／または活性の拮抗薬、ＴＩＧＩＴとＰＶＲとの相互作用を阻害する及び／または遮断する薬剤、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ２との相互作用を阻害する及び／または遮断する薬剤、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ３との相互作用を阻害する及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲへのＴＩＧＩＴ結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害する及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲＬ２へのＴＩＧＩＴ結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害する及び／または遮断する薬剤、ならびにＰＶＲＬ３へのＴＩＧＩＴ結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害する及び／または遮断する薬剤からなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性の拮抗薬は、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片は、アミノ酸配列（１）ＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡ（配列番号１）、ＡＳＩＲＦＴ（配列番号２）、ＱＱＧＩＮＮＰＬＴ（配列番号３）、ＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨ（配列番号４）、ＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧ（配列番号５）、及びＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳ（配列番号６）、または（２）ＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳ（配列番号７）、ＧＩＳＮＲＦＳ（配列番号８）、ＬＱＧＴＨＱＰＰＴ（配列番号９）、ＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮ（配列番号１０）、ＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１１）、及びＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹ（配列番号１２）から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも１つのＨＶＲを含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片であって、該抗体の軽鎖が、ＤＩＶＭＴＱＳＰＳＳＬＡＶＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＩＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＶＱＡＥＤＭＧＱＹＦＣＱＱＧＩＮＮＰＬＴＦＧＤＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号１３）またはＤＶＶＬＴＱＴＰＬＳＬＳＶＳＦＧＤＱＶＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳＷＹＬＨＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＦＧＩＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＴＩＫＰＥＤＬＧＭＹＹＣＬＱＧＴＨＱＰＰＴＦＧＰＧＴＫＬＥＶＫ（配列番号１４）に記載されるアミノ酸配列を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片であって、該抗体の重鎖が、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＴＱＰＧＫＳＬＫＬＳＣＥＡＳＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＶＡＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＬＬＦＬＱＭＮＤＬＫＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１５）またはＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＴＳＭＫＩＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮＷＶＫＱＳＨＧＫＮＬＥＷＩＧＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＬＳＬＴＳＤＤＳＡＶＹＦＣＳＲＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１６）に記載されるアミノ酸配列を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片であって、該抗体の軽鎖が、ＤＩＶＭＴＱＳＰＳＳＬＡＶＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＩＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＶＱＡＥＤＭＧＱＹＦＣＱＱＧＩＮＮＰＬＴＦＧＤＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号１３）またはＤＶＶＬＴＱＴＰＬＳＬＳＶＳＦＧＤＱＶＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳＷＹＬＨＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＦＧＩＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＴＩＫＰＥＤＬＧＭＹＹＣＬＱＧＴＨＱＰＰＴＦＧＰＧＴＫＬＥＶＫ（配列番号１４）に記載されるアミノ酸配列を含み、該抗体の重鎖が、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＴＱＰＧＫＳＬＫＬＳＣＥＡＳＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＶＡＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＬＬＦＬＱＭＮＤＬＫＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１５）またはＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＴＳＭＫＩＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮＷＶＫＱＳＨＧＫＮＬＥＷＩＧＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＬＳＬＴＳＤＤＳＡＶＹＦＣＳＲＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１６）に記載されるアミノ酸配列を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片は、（１）ＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡ（配列番号１）、ＡＳＩＲＦＴ（配列番号２）、ＱＱＧＩＮＮＰＬＴ（配列番号３）、ＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨ（配列番号４）、ＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧ（配列番号５）、及びＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳ（配列番号６）、または（２）ＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳ（配列番号７）、ＧＩＳＮＲＦＳ（配列番号８）、ＬＱＧＴＨＱＰＰＴ（配列番号９）、ＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮ（配列番号１０）、ＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１１）、及びＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹ（配列番号１２）のうちのいずれか１つに記載されるＨＶＲと少なくとも９０％同一である少なくとも１つのＨＶＲを含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片は、ＤＩＶＭＴＱＳＰＳＳＬＡＶＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＩＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＶＱＡＥＤＭＧＱＹＦＣＱＱＧＩＮＮＰＬＴＦＧＤＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号１３）若しくはＤＶＶＬＴＱＴＰＬＳＬＳＶＳＦＧＤＱＶＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳＷＹＬＨＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＦＧＩＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＴＩＫＰＥＤＬＧＭＹＹＣＬＱＧＴＨＱＰＰＴＦＧＰＧＴＫＬＥＶＫ（配列番号１４）に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び／またはＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＴＱＰＧＫＳＬＫＬＳＣＥＡＳＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＶＡＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＬＬＦＬＱＭＮＤＬＫＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１５）若しくはＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＴＳＭＫＩＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮＷＶＫＱＳＨＧＫＮＬＥＷＩＧＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＬＳＬＴＳＤＤＳＡＶＹＦＣＳＲＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１６）に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、抗癌剤は、化学療法剤または成長阻害剤、標的治療剤、キメラ抗原受容体を発現するＴ細胞、抗体またはその抗原結合断片、抗体薬物複合体、血管新生阻害剤、抗腫瘍剤、癌ワクチン、アジュバント、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、１つ以上の抗癌剤は、化学療法剤または成長阻害剤、標的治療剤、キメラ抗原受容体を発現するＴ細胞、抗体またはその抗原結合断片、抗体薬物複合体、血管新生阻害剤、抗腫瘍剤、癌ワクチン、アジュバント、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、化学療法剤または成長阻害剤は、アルキル化剤、アントラサイクリン、抗ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、
タンパク質キナーゼ阻害剤、脂質キナーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、抗代謝薬、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性剤または抗腫瘍抗生物質、プロテアソーム阻害剤、抗微小管剤、ＥＧＦＲ拮抗薬、レチノイド、チロシンキナーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、標的治療剤は、Ｂ－ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、Ｋ－ｒａｓ阻害剤、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤、Ａｌｋ阻害剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、二重ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ／ｍＴＯＲ阻害剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、キメラ抗原受容体を発現するＴ細胞は、優性ネガティブＴＧＦ β受容体を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トシツモマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、セデリズマブ（ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セルトリズマブペゴール（ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、クリバツズマブ（ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ（ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ、レシビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブ（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ）テトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビシリズマブ、抗ＩＬ－１２、及び抗ＩＬ－１７からなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＣＤ５２、ＶＥＧＦ－Ａ、ＥＧＦＲ、ＣＤ２０、ＨＥＲ２、ＨＬＡ－ＤＲＢ、ＣＤ６２Ｌ、ＩＬ－６Ｒ、アミロイドベータ、ＣＤ４４、ＣａｎＡｇ、ＣＤ４、ＴＮＦアルファ、ＩＬ－２、ＣＤ２５、補体Ｃ５、ＣＤ１１ａ、ＣＤ２２、ＣＤ１８、呼吸系発疹ウイルスＦ、インターフェロンγ、ＣＤ３３、ＣＥＡＣＡＭ５、ＩＬ－５、インテグリンアルファ４、ＩｇＥ、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＣＤ１５４、ＦＡＰ、ＣＤ２、ＭＵＣ－１、ＡＦＰ、インテグリンαＩＩｂβ３、ＣｌｆＡ、ＩＬ６Ｒ、ＣＤ４０Ｌ、ＥｐＣＡＭ、Ｓｈｉｇａ様毒素ＩＩ、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、ＩＬ－１７、及びＣＤ３からなる群から選択される標的に特異的に結合する。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、抗体薬物複合体は、メルタンシン、モノメチルオーリスタチンＥ、カリケアミシン、エスペラミシン、及び放射性同位体キレート剤からなる群から選択される薬物を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、血管新生阻害剤は、ＶＥＧＦ拮抗薬及びアンジオポエチン２拮抗薬からなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、抗腫瘍剤は、ＣＳＦ－１Ｒを標的とする薬剤、インターフェロン、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、及びＣＤ２０を標的とする抗体からなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、癌ワクチンは、ペプチド癌ワクチン、テーラーメイドペプチドワクチン、多価長ペプチドワクチン、マルチペプチドワクチン、ペプチドカクテルワクチン、ハイブリッドペプチドワクチン、及びペプチドパルス樹状細胞ワクチンからなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、抗癌剤は、ＴＬＲ作動薬、腫瘍壊死因子α、ＩＬ－１、ＨＭＧＢ１、ＩＬ－１０拮抗薬、ＩＬ－４拮抗薬、ＩＬ－１３拮抗薬、ＣＸ３ＣＬ１を標的とする治療、ＣＸＣＬ９を標的とする治療、ＣＸＣＬ１０を標的とする治療、ＣＣＬ５を標的とする治療、ＬＦＡ－１作動薬、ＩＣＡＭ１作動薬、及びセレクチン作動薬からなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、１つ以上の抗癌剤は、ＴＬＲ作動薬、腫瘍壊死因子α、ＩＬ－１、ＨＭＧＢ１、ＩＬ－１０拮抗薬、ＩＬ－４拮抗薬、ＩＬ－１３拮抗薬、ＣＸ３ＣＬ１を標的とする治療、ＣＸＣＬ９を標的とする治療、ＣＸＣＬ１０を標的とする治療、ＣＣＬ５を標的とする治療、ＬＦＡ－１作動薬、ＩＣＡＭ１作動薬、セレクチン作動薬、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
Ｉ． 一般技術
本明細書において記載されるか、または参照される技法及び手順は、当業者によって一般に十分に理解され、従来の方法論、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ３ｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ら編，（２００３））、ｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：ＰＣＲ ２：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ ａｎｄ Ｇ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ 編（１９９５）），Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，編（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，ａｎｄ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，版（１９８７））、Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，版，１９８４）、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ，版，１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ），版，１９８７）、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．Ｍａｔｈｅｒ ａｎｄ Ｐ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ，Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，ａｎｄ Ｄ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ，編，１９９３－８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ ａｎｄ Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，編）、Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，編，１９８７）；ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓら，編，１９９４）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎら，編，１９９１）、Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．Ｊａｎｅｗａｙ ａｎｄ Ｐ．Ｔｒａｖｅｒｓ，１９９７）、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ，１９９７）、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ．，版，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，１９８８－１９８９）、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．Ｓｈｅｐｈｅｒｄ ａｎｄ Ｃ．Ｄｅａｎ，編，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００）、Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄ．Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９９）、Ｔｈｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．Ｚａｎｅｔｔｉ ａｎｄ Ｊ．Ｄ．Ｃａｐｒａ，編，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９５）、及びＣａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｖ．Ｔ．ＤｅＶｉｔａら，編，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）に記載される、広く利用される方法論などを使用して一般に用いられる。
ＩＩ． 定義
「拮抗薬」という用語は、最も広い意味で使用され、本明細書に開示される天然ポリペプチドの生物活性を部分的に、または完全に遮断、阻害、または中和する任意の分子を含む。同様に、「作動薬」という用語は、最も広い意味で使用され、本明細書に開示される天然ポリペプチドの生物活性を模倣する任意の分子を含む。好適な作動薬または拮抗薬分子は、具体的には、天然ポリペプチド、ペプチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、小有機分子などの作動薬若しくは拮抗薬抗体または抗体断片、断片、またはアミノ酸配列変異体を含む。ポリペプチドの作動薬または拮抗薬の特定方法は、ポリペプチドを候補作動薬または拮抗薬分子と接触させることと、該ポリペプチドと通常関連付けられる１つ以上の生物活性における検出可能な変化を測定することと、を含み得る。
「アプタマー」という用語は、ポリペプチドなどの標的分子に結合することができる核酸分子を指す。例えば、本発明のアプタマーは、例えば、ＴＩＧＩＴポリペプチドに、またはＴＩＧＩＴの発現を調節するシグナル伝達経路内の分子に特異的に結合することができる。アプタマーの生成及び治療的使用は、当該技術分野において十分に確立されている。例えば、米国特許第５，４７５，０９６号、及び加齢性黄斑変性を治療するためのＭａｃｕｇｅｎ（登録商標）（Ｅｙｅｔｅｃｈ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）の治療効果を参照されたい。
「ＴＩＧＩＴ拮抗薬」及び「ＴＩＧＩＴ活性またはＴＩＧＩＴ発現の拮抗薬」という用語は、交換可能に使用され、ＴＩＧＩＴをコードする核酸の転写若しくは翻訳を減少させることによって、またはＴＩＧＩＴポリペプチド活性を阻害若しくは遮断することによってのいずれか、または両方によって、ＴＩＧＩＴの正常機能を干渉する化合物を指す。ＴＩＧＩＴ拮抗薬の例としては、アンチセンスポリヌクレオチド、アンチセンスポリヌクレオチド、干渉ＲＮＡ、触媒ＲＮＡ、ＲＮＡ－ＤＮＡキメラ、ＴＩＧＩＴ特異的アプタマー、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体のＴＩＧＩＴ結合断片、ＴＩＧＩＴ結合小分子、ＴＩＧＩＴ結合ペプチド、及びＴＩＧＩＴに特異的に結合し（１つ以上の追加ドメインに随意に融合される、１つ以上のＴＩＧＩＴリガンドのＴＩＧＩＴ結合断片を含むが、それらに限定されない）、それによりＴＩＧＩＴ拮抗薬とＴＩＧＩＴとの間の相互作用が、ＴＩＧＩＴ活性または発現の低減または停止をもたらす他のポリペプチドが挙げられるが、それらに限定されない。場合によっては、ＴＩＧＩＴ拮抗薬が、別のＴＩＧＩＴ活性に影響を及ぼすことなく、１つのＴＩＧＩＴ活性に拮抗し得ることは、当業者によって理解されるであろう。例えば、本明細書におけるある特定の方法において使用するための望ましいＴＩＧＩＴ拮抗薬は、例えば、他のＴＩＧＩＴ相互作用のうちのいずれかに影響を及ぼすことなく、または最小限の影響で、ＰＶＲ相互作用、ＰＶＲＬ３相互作用、またはＰＶＲＬ２相互作用のうちの１つに応答してＴＩＧＩＴ活性に拮抗するＴＩＧＩＴ拮抗薬である。
「ＰＶＲ拮抗薬」及び「ＰＶＲ活性またはＰＶＲ発現の拮抗薬」という用語は、交換可能に使用され、ＰＶＲをコードする核酸の転写若しくは翻訳を減少させること、またはＰＶＲポリペプチド活性を阻害若しくは遮断することのいずれか、または両方によってＰＶＲの正常機能を干渉する化合物を指す。ＰＶＲ拮抗薬の例としては、アンチセンスポリヌクレオチド、アンチセンスポリヌクレオチド、干渉ＲＮＡ、触媒ＲＮＡ、ＲＮＡ－ＤＮＡキメラ、ＰＶＲ特異的アプタマー、抗ＰＶＲ抗体、抗ＰＶＲ抗体のＰＶＲ結合断片、ＰＶＲ結合小分子、ＰＶＲ結合ペプチド、及びＰＶＲに特異的に結合し（１つ以上の追加ドメインに随意に融合される、１つ以上のＰＶＲリガンドのＰＶＲ結合断片を含むが、それらに限定されない）、それによりＰＶＲ拮抗薬とＰＶＲとの間の相互作用が、ＰＶＲ活性または発現の低減または停止をもたらす他のポリペプチドが挙げられるが、それらに限定されない。場合によっては、ＰＶＲ拮抗薬が、別のＰＶＲ活性に影響を及ぼすことなく、１つのＰＶＲ活性に拮抗し得ること、例えば、ＰＶＲ拮抗薬が、ＰＶＲとＴＩＧＩＴ以外の分子との間の相互作用に拮抗することなく、ＰＶＲとＴＩＧＩＴとの間の相互作用に拮抗すること、またはＰＶＲ拮抗薬が、ＴＩＧＩＴ以外の分子との相互作用に応答してＰＶＲ活性に拮抗することなく、ＴＩＧＩＴ相互作用に応答してＰＶＲ活性に拮抗することは、当業者によって理解されるであろう。
免疫機能不全の状況において、「機能不全」という用語は、抗原刺激への免疫応答性が低減した状態を指す。この用語は、抗原認識が起こり得るが、続く免疫応答が、感染または腫瘍成長を制御するには効果的でない、疲弊及び／またはアネルギーの両方の共通要素を含む。
「機能不全性」という用語はまた、本明細書で使用される場合、抗原認識への不応性または無応答性、具体的には、抗原認識を下流Ｔ細胞エフェクター機能、例えば、増殖、サイトカイン産生（例えば、ＩＬ－２）及び／または標的細胞死滅に翻訳する能力の障害を含む。
「アネルギー」という用語は、Ｔ細胞受容体を通じて送達される不完全または不十分なシグナルから生じる抗原刺激への無応答性の状態を指す（例えば、ｒａｓ活性化の不在下での細胞内Ｃａ＋２の増加）。Ｔ細胞アネルギーは、共刺激の不在下で抗原による刺激時にも生じ得、結果として細胞が共刺激の状況においても抗原による後次活性化に不応性になる。無応答状態は、多くの場合、インターロイキン－２の存在によって無効化され得る。アネルギーＴ細胞は、クローン増殖を受けない、及び／またはエフェクター機能を獲得しない。
「疲弊」という用語は、多くの慢性感染及び癌の間に生じる持続したＴＣＲシグナル伝達から起こるＴ細胞機能不全の状態としてのＴ細胞疲弊を指す。疲弊は、それが不完全または不足したシグナル伝達により起こるのではなく、持続したシグナル伝達から起こるという点で、アネルギーとは区別される。それは、不十分なエフェクター機能、阻害性受容体の持続した発現、及び機能性エフェクターまたはメモリーＴ細胞のものとは異なる転写状態によって定義される。疲弊は、感染及び腫瘍の最適な制御を妨げる。疲弊は、外部の負の調節経路（例えば、免疫調節サイトカイン）ならびに細胞内部の負の調節（共刺激）経路の両方から生じ得る。
「Ｔ細胞機能を増強する」とは、Ｔ細胞が、持続した若しくは増幅した生物機能を有するか、または疲弊した若しくは不活性のＴ細胞を回復若しくは再活性化するように誘発する、引き起こす、または刺激することを意味する。Ｔ細胞機能を増強することの例としては、ＣＤ８＋Ｔ細胞からのγ－インターフェロンの増加した分泌、増加した増殖、介入前のレベルと比較して増加した抗原応答性（例えば、ウイルス、病原体、または腫瘍クリアランス）が挙げられる。一実施形態において、増強のレベルは、少なくとも５０％、代替として６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％である。この増強の測定方法は、当業者に既知である。
「Ｔ細胞機能不全性障害」は、抗原刺激への（免疫原を発現する腫瘍に対する）減少した応答性を特徴とするＴ細胞の障害または病態である。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞機能不全性障害は、アネルギー、またはサイトカインを分泌する、増殖する、若しくは細胞溶解反応を実行する能力が減少したものである。特定の態様において、減少した応答性は、免疫原を発現する腫瘍の無効制御をもたらす。Ｔ細胞機能不全を特徴とするＴ細胞機能不全性障害の例としては、腫瘍免疫及び癌が挙げられる。
「腫瘍免疫」は、腫瘍が免疫認識及びクリアランスを回避する過程を指す。したがって、治療概念として、腫瘍免疫は、そのような回避が減衰し、腫瘍が免疫系によって認識され、攻撃される場合に「治療される」。腫瘍認識の例としては、腫瘍結合、腫瘍収縮、及び腫瘍クリアランスが挙げられる。
「免疫原性」は、特定の物質が免疫応答を引き起こす能力を指す。腫瘍は免疫原性であり、腫瘍免疫原性を増強することは、免疫応答によって腫瘍細胞のクリアランスを助ける。腫瘍免疫原性を増強することの例としては、ＴＩＧＩＴ阻害剤（例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体）での治療が挙げられるが、それに限定されない。
「持続した応答」は、治療の停止後に腫瘍成長を低減することに対する持続した効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、投与期の開始時のサイズと比較して同じままであるか、またはより小さいことがある。いくつかの実施形態において、持続した応答は、治療期間と少なくとも同じ、治療期間の少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍、または３．０倍の期間を有する。
「抗体」という用語は、モノクローナル抗体（免疫グロブリンＦｃ領域を有する全長抗体を含む）、ポリエピトープ特異性を有する抗体組成物、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体、ダイアボディ、及び単鎖分子）、ならびに抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ′）２、及びＦｖ）を含む。「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語は、本明細書において「抗体」と交換可能に使用される。
塩基性４鎖抗体単位は、２つの同一軽（Ｌ）鎖及び２つの同一重（Ｈ）鎖で構成されるヘテロ四量体糖タンパク質である。ＩｇＭ抗体は、Ｊ鎖と呼ばれる追加のポリペプチドと共に、５個の塩基性ヘテロ四量体単位からなり、１０個の抗原結合部位を含む一方で、ＩｇＡ抗体は、重合してＪ鎖と組み合わせて多価集合体を形成することができる２～５個の塩基性４鎖単位を含む。ＩｇＧの場合、４鎖単位は、一般に約１５０，０００ダルトンである。各Ｌ鎖は、１つの共有ジスルフィド結合によってＨ鎖に結合される一方で、２つのＨ鎖は、Ｈ鎖アイソタイプに依存する１つ以上のジスルフィド結合によって互いに結合される。各Ｈ鎖及びＬ鎖はまた、一定間隔の鎖内ジスルフィド架橋を有する。各Ｈ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（ＶＨ）、続いてα鎖及びγ鎖の各々について３つの定常ドメイン（ＣＨ）、ならびにμ及びεアイソタイプについて４つのＣＨドメインを有する。各Ｌ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（ＶＬ）、続いてその他方の末端に定常ドメインを有する。ＶＬは、ＶＨと整列し、ＣＬは、重鎖の第１定常ドメイン（ＣＨ１）と整列する。特定のアミノ酸残基が、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間の界面を形成すると考えられる。ＶＨ及びＶＬの対合は一緒に、単一抗原結合部位を形成する。異なるクラスの抗体の構造及び特性については、例えば、Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，第８版，Ｄａｎｉｅｌ Ｐ．Ｓｔｉｅｓ，Ａｂｂａ Ｉ．Ｔｅｒｒ ａｎｄ Ｔｒｉｓｔｒａｍ Ｇ．Ｐａｒｓｏｌｗ（ｅｄｓ），Ａｐｐｌｅｔｏｎ＆Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ，１９９４，ｐａｇｅ ７１ ａｎｄ Ｃｈａｐｔｅｒ ６を参照されたい。任意の脊椎動物種からのＬ鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ及びラムダと呼ばれる２つの明らかに異なる型のうちの１つに割り当てられ得る。それらの重鎖の定常ドメイン（ＣＨ）のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、異なるクラスまたはアイソタイプに割り当てられ得る。免疫グロブリンには、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭの５つのクラスがあり、それぞれα、δ、ε、γ、及びμと表記される重鎖を有する。γ及びαクラスは、ＣＨ配列及び機能における比較的わずかな相違に基づいてサブクラスにさらに分割され、例えば、ヒトは以下のサブクラス、すなわちＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２を発現する。
抗体の「可変領域」または「可変ドメイン」は、抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、「ＶＨ」及び「ＶＬ」と称され得る。これらのドメインは、一般に（同じクラスの他の抗体と比較して）抗体の最可変部分であり、抗原結合部位を含む。
「可変」という用語は、可変ドメインのある特定の区分の配列が、抗体間で広範囲にわたって異なるという事実を指す。Ｖドメインは、抗原結合を媒介し、その特定抗原に対する特定抗体の特異性を定義する。しかしながら、可変性は、可変ドメインの全範囲にわたって均一に分布していない。代わりに、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインの両方にある超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる３つの区分に集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然重鎖及び軽鎖各々の可変ドメインは、主にベータシート構成を採用し、ループ接続を形成する、場合によってはベータシート構造の一部を形成する３つのＨＶＲによって接続された４つのＦＲ領域を含む。各鎖のＨＶＲは、ＦＲ領域によって極めて接近して一緒に保持され、他の鎖からのＨＶＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔら，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）を参照されたい）。定常ドメインは、抗原への抗体の結合に直接必要とされないが、抗体依存的細胞傷害性における抗体の関与などの様々なエフェクター機能を呈する。
「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、実質的に均質な抗体の集団から得られた抗体を指し、すなわち、その集団を含む個別の抗体は、微量で存在し得る、可能な天然に存在する突然変異及び／または翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化）を除いて同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、単一抗原部位に対して向けられている。典型的に異なる決定因子（エピトープ）に対して向けられた異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一決定因子に対して向けられている。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、それらが他の免疫グロブリンによって汚染されていないハイブリドーマ培養によって合成されるという点で有利である。「モノクローナル」という修飾語は、抗体の実質的に均質な集団から得られる抗体の特性を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈してはならない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５－９７（１９７５）、Ｈｏｎｇｏら，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ，１４（３）：２５３－２６０（１９９５）、Ｈａｒｌｏｗら，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，第２版１９８８）、Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇら，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ５６３－６８１（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８１））、組み換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）、ファージディスプレイ技術（例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８（１９９１）、Ｍａｒｋｓら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９２）、Ｓｉｄｈｕら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０（２００４）、Ｌｅｅら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３（２００４）、Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）、及びＬｅｅら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１１９－１３２（２００４）を参照されたい）、及びヒト免疫グロブリン配列をコードするヒト免疫グロブリン遺伝子座または遺伝子の一部または全てを有する動物においてヒトまたはヒト様抗体を産生するための技術（例えば、国際公開第１９９８／２４８９３号、同第１９９６／３４０９６号、同第１９９６／３３７３５号、同第１９９１／１０７４１号、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：２５５１（１９９３）、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら，Ｎａｔｕｒｅ，３６２：２５５－２５８（１９９３）、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎら，Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３（１９９３）、米国特許第５，５４５，８０７号、同第５，５４５，８０６号、同第５，５６９，８２５号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６３３，４２５号、及び同第５，６６１，０１６号、Ｍａｒｋｓら，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９－７８３（１９９２）、Ｌｏｎｂｅｒｇら，Ｎａｔｕｒｅ，３６８：８５６－８５９（１９９４）、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８１２－８１３（１９９４）、Ｆｉｓｈｗｉｌｄら，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８４５－８５１（１９９６）、Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８２６（１９９６）、及びＬｏｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｈｕｓｚａｒ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５－９３（１９９５）を含む種々の技法によって作製され得る。
「裸の抗体」という用語は、細胞傷害性部分または放射標識に共役されない抗体を指す。
「全長抗体」、「無傷の抗体」、または「全抗体」という用語は、交換可能に使用され、抗体断片とは対照的に、その実質的に無傷の形態の抗体を指す。具体的には、全抗体は、Ｆｃ領域を含む重鎖及び軽鎖を有するものを含む。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列変異体であってもよい。場合によっては、無傷の抗体は、１つ以上のエフェクター機能を有し得る。
「抗体断片」は、無傷の抗体の一部分、好ましくは無傷の抗体の抗原結合及び／または可変領域を含む。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、Ｆ（ａｂ′）２、及びＦｖ断片；ダイアボディ；線形抗体（米国特許第５，６４１，８７０号、実施例２；Ｚａｐａｔａら，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７－１０６２［１９９５］）；単鎖抗体分子、及び抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。抗体のパパイン消化は、「Ｆａｂ」断片及び残基「Ｆｃ」断片と呼ばれる、容易に結晶化する能力を反映する表記の２つの同一抗原結合断片を産生した。Ｆａｂ断片は、Ｈ鎖の可変領域ドメイン（ＶＨ）と共に、全体Ｌ鎖、及び１つの重鎖の第１定常ドメイン（ＣＨ１）からなる。各Ｆａｂ断片は、抗原結合に関して一価であり、すなわち、単一抗原結合部位を有する。抗体のペプシン処理は、異なる抗原結合活性を有する２つのジスルフィド結合されたＦａｂ断片に概ね対応し、依然として抗原を架橋することができる、単一の大きなＦ（ａｂ′）２断片を生じる。Ｆａｂ′断片は、抗体ヒンジ領域からの１つ以上のシステインを含むＣＨ１ドメインのカルボキシ末端にいくつかの追加の残基を有することによってＦａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ′－ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離チオール基を担持するＦａｂ′についての本明細書における表記である。Ｆ（ａｂ′）２抗体断片は、本来、それらの間にヒンジシステインを有するＦａｂ′断片の対として産生された。抗体断片の他の化学的カップリングも既知である。
Ｆｃ断片は、ジスルフィドによって一緒に保持された両方ともＨ鎖のカルボキシ末端部分を含む。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ領域内の配列によって決定され、この領域はまた、ある特定型の細胞上で見出されるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によって認識される。
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識及び抗原結合部位を含む最小抗体断片である。この断片は、堅い非共有会合の１つ重鎖及び１つの軽鎖可変領域ドメインの二量体からなる。これら２つのドメインの折り畳みから、抗原結合のためのアミノ酸残基に寄与し、抗体に抗原結合特異性を付与する、６つの超可変ループ（Ｈ鎖及びＬ鎖から各３ループ）を発出する。しかしながら、単一可変ドメイン（または抗原に特異的な３つのＨＶＲのみを含むＦｖの半分）であっても、全体結合部位よりも低い親和性であるが、抗原を認識し、結合する能力を有する。
「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」とも省略される「単鎖Ｆｖ」は、単一ペプチド鎖に接続されたＶＨ及びＶＬ抗体ドメインを含む抗体断片である。好ましくは、ｓＦｖポリペプチドは、ＶＨとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、ｓＦｖが抗原結合に望ましい構造を形成できるようにする。ｓＦｖに関する概説については、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ 編，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）を参照されたい。
本発明の抗体の「機能性断片」は、無傷の抗体の一部分を含み、一般に無傷の抗体の抗原結合若しくは可変領域、または修飾されたＦｃＲ結合能力を保持するか、または有する抗体のＦｃ領域を含む。抗体断片の例としては、線形抗体、単鎖抗体分子、及び抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。
「ダイアボディ」という用語は、ＶＨとＶＬドメインとの間に短いリンカー（約５～１０残基）を有するｓＦｖ断片（前述の段落を参照されたい）を構築することによって調製された小抗体断片を指し、それによってＶドメインの鎖内対合ではなく鎖間対合が達成され、それにより二価断片、すなわち、２つの抗原結合部位を有する断片をもたらす。二重特異性ダイアボディは、２つの抗体のＶＨ及びＶＬドメインが異なるペプチド鎖上に存在する、２つの「クロスオーバー」ｓＦｖ断片のヘテロ二量体である。ダイアボディは、例えば、欧州特許第４０４，０９７号、国際公開第９３／１１１６１号、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８（１９９３）において詳細に説明されている。
本明細書におけるモノクローナル抗体は、重鎖及び／または軽鎖の一部分が、特定の種に由来するかまたは特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一であるかまたは相同性である一方で、鎖（複数可）の残りが、別の種に由来するかまたは別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一であるかまたは相同性である、「キメラ」抗体（免疫グロブリン）、ならびに所望の生物活性を呈する限りにおいてそのような抗体の断片を具体的に含む（米国特許第４，８１６，５６７号、Ｍｏｒｒｉｓｏｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５（１９８４））。本明細書における関心対象のキメラ抗体は、ＰＲＩＭＡＴＩＺＥＤ（登録商標）抗体を含み、抗体の抗原結合領域が、例えば、マカクサルを関心対象の抗原で免疫付与することによって産生された抗体に由来する。本明細書で使用される場合、「ヒト化抗体」は、「キメラ抗体」のサブセットとして使用される。
非ヒト（例えば、マウス）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むキメラ抗体である。一実施形態において、ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）であり、このレシピエントのＨＶＲ（以下で定義される）からの残基は、所望の特異性、親和性、及び／または能力を有するマウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）のＨＶＲからの残基によって置換される。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク（「ＦＲ」）残基は、対応する非ヒト残基によって置換される。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体内またはドナー抗体内で見出されない残基を含み得る。これらの修飾を行い、結合親和性などの抗体性能をさらに精練することができる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、超可変ループの全てまたは実質的に全ては、非ヒト免疫グロブリン配列のものに対応し、ＦＲ領域の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリン配列のものであるが、ＦＲ領域は、結合親和性、異性化、免疫原性などの抗体性能を改善する１つ以上の個別のＦＲ残基置換を含んでもよい。ＦＲにおけるこれらのアミノ酸置換の数は、典型的に、Ｈ鎖内で６以下、Ｌ鎖内で３以下である。ヒト化抗体はまた、随意に、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的に、ヒト免疫グロブリンのそれの少なくとも一部分を含む。さらなる詳細については、例えば、Ｊｏｎｅｓら，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）、及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３－５９６（１９９２）を参照されたい。また、例えば、Ｖａｓｗａｎｉ ａｎｄ Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ＆Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：１０５－１１５（１９９８）、Ｈａｒｒｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２３：１０３５－１０３８（１９９５）、Ｈｕｒｌｅ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．５：４２８－４３３（１９９４）、ならびに米国特許第６，９８２，３２１号及び同第７，０８７，４０９号を参照されたい。
「ヒト抗体」は、ヒトによって産生された抗体のものに対応するアミノ酸配列を有する、及び／または本明細書に開示されるヒト抗体を作製するための技法のうちのいずれかを使用して作製された抗体である。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特異的に排除する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーを含む、当該技術分野において既知の様々な技法を使用して産生され得る。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）、Ｍａｒｋｓら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１）。またヒトモノクローナル抗体の調製のために、Ｃｏｌｅら，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７ （１９８５）、Ｂｏｅｒｎｅｒら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６－９５（１９９１）に記載される方法が使用可能である。またｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５：３６８－７４（２００１）も参照されたい。ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答してそのような抗体を産生するように修飾されたが、それらの内因性遺伝子座が不能にされた遺伝子導入動物、例えば免疫したゼノマウス（ｘｅｎｏｍｉｃｅ）に抗原を投与することによって調製され得る（例えば、米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号（ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術に関する）を参照されたい）。また例えば、Ｌｉら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）（ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されたヒト抗体に関する）を参照されたい。
「超可変領域」、「ＨＶＲ」、または「ＨＶ」という用語は、本明細書で使用される場合、配列内で超可変である、及び／または構造的に定義されたループを形成する抗体可変ドメインの領域を指す。一般に、抗体は、６つのＨＶＲ、すなわちＶＨ内に３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、及びＶＬ内に３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）を含む。天然抗体において、Ｈ３及びＬ３は、６つのＨＶＲの最大多様性を示し、特にＨ３は、抗体に微細特異性を付与することにおいて固有の役割を果たすと考えられる。例えば、Ｘｕら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：３７－４５（２０００）、Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｗｕ，ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１－２５（Ｌｏ，版，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）を参照されたい。実際に、重鎖のみからなる天然に存在するカメリド抗体は、軽鎖の不在下で機能的かつ安定である。例えば、Ｈａｍｅｒｓ－Ｃａｓｔｅｒｍａｎら，Ｎａｔｕｒｅ ３６３：４４６－４４８（１９９３）、Ｓｈｅｒｉｆｆら，Ｎａｔｕｒｅ Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．３：７３３－７３６（１９９６）を参照されたい。
多くのＨＶＲ描写が使用されており、本明細書に包含される。Ｋａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）は、配列多様性に基づき、最も一般に使用されている（Ｋａｂａｔら，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，第５版Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ．（１９９１））。Ｃｈｏｔｈｉａは、代わりに構造ループの場所を指す（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））。ＡｂＭ ＨＶＲは、Ｋａｂａｔ ＨＶＲとＣｈｏｔｈｉａ構造ループとの間の折衷案を表し、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用される。「接触」ＨＶＲは、使用可能な複合結晶構造の解析に基づく。これらのＨＶＲの各々からの残基を下に示す。
Figure 2022046494000001
ＨＶＲは、以下のような「拡張したＨＶＲ」、すなわち、ＶＬにおける２４～３６または２４～３４（Ｌ１）、４６～５６または５０～５６（Ｌ２）、及び８９～９７または８９～９６（Ｌ３）、ならびにＶＨにおける２６～３５（Ｈ１）、５０～６５または４９～６５（Ｈ２）、及び９３～１０２、９４～１０２、または９５～１０２（Ｈ３）を含み得る。可変ドメイン残基は、これらの定義の各々について、上記のＫａｂａｔらに従って付番される。
「Ｋａｂａｔにあるような可変ドメイン残基付番」または「Ｋａｂａｔにあるようなアミノ酸位置付番」という表現、及びそれらの変形は、上記のＫａｂａｔらにおける抗体の寄せ集めの重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに使用される付番システムを指す。この付番システムを使用すると、実際の線形アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲまたはＨＶＲの短縮またはそこへの挿入に対応する、より少ないか、または追加のアミノ酸を含有し得る。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一アミノ酸挿入物（例えば、Ｋａｂａｔによる残基５２ａ）、及び重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入残基（例えば、Ｋａｂａｔによる残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃなど）を含み得る。残基のＫａｂａｔ付番は、抗体の配列の相同性領域における「標準」Ｋａｂａｔ付番配列とのアライメントによって、所与の抗体について決定され得る。
「フレームワーク」または「ＦＲ」残基は、本明細書に定義されるＨＶＲ残基以外の可変ドメイン残基である。
「ヒトコンセンサスフレームワーク」または「アクセプターヒトフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨフレームワーク配列の選択において最も一般に起こるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列の下位群からである。一般に、配列の下位群は、Ｋａｂａｔら，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ 版Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）と同様の下位群である。ＶＬについての例としては、上記Ｋａｂａｔらと同様のカッパＩ、カッパＩＩ、カッパＩＩＩ、またはカッパＩＶであり得る下位群が挙げられる。追加として、ＶＨについて、下位群は、上記Ｋａｂａｔらと同様の下位群Ｉ、下位群ＩＩ、または下位群ＩＩＩであり得る。代替として、ヒトコンセンサスフレームワークは、例えば、ヒトフレームワーク残基が、ドナーフレームワークに対するその相同性に基づき、ドナーフレームワーク配列を様々なヒトフレームワーク配列の集合と整列させることによって選択される場合、上記の特定残基に由来し得る。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに「由来する」アクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含み得るか、または既存のアミノ酸配列変化を含み得る。いくつかの実施形態において、既存のアミノ酸変化の数は、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、または２以下である。
「ＶＨ下位群ＩＩＩコンセンサスフレームワーク」は、上記Ｋａｂａｔらの可変重下位群ＩＩＩ内のアミノ酸配列から得られるコンセンサス配列を含む。一実施形態において、ＶＨ下位群ＩＩＩコンセンサスフレームワークアミノ酸配列は、以下の配列、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（ＨＣ－ＦＲ１）（配列番号１９）、ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（ＨＣ－ＦＲ２）（配列番号２０）、ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（ＨＣ－ＦＲ３、配列番号２１）、ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（ＨＣ－ＦＲ４）（配列番号２２）の各々の少なくとも一部分または全てを含む。
「ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワーク」は、上記Ｋａｂａｔらの可変軽カッパ下位群Ｉ内のアミノ酸配列から得られるコンセンサス配列を含む。一実施形態において、ＶＨ下位群Ｉコンセンサスフレームワークアミノ酸配列は、以下の配列、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（ＬＣ－ＦＲ１）（配列番号２３）、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（ＬＣ－ＦＲ２）（配列番号２４）、ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（ＬＣ－ＦＲ３）（配列番号２５）、ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（ＬＣ－ＦＲ４）（配列番号２６）の各々の少なくとも一部分または全てを含む。
例えば、Ｆｃ領域の特定位置における「アミノ酸修飾」は、特定残基の置換若しくは欠失、またはその特定残基に隣接した少なくとも１つのアミノ酸残基の挿入を指す。特定残基に「隣接した」挿入は、その１～２残基内の挿入を意味する。この挿入は、特定残基に対するＮ末端またはＣ末端であり得る。本明細書における好ましいアミノ酸修飾は置換である。
「親和性成熟した」抗体は、そのような変更（複数可）を有しない親抗体と比較して、抗原に対する抗体の親和性の改善をもたらすその１つ以上のＨＶＲ内に１つ以上の変更を有するものである。一実施形態において、親和性成熟した抗体は、標的抗原に対するナノモルまたはさらにはピコモル親和性を有する。親和性成熟した抗体は、当該技術分野において既知の手順によって産生される。例えば、Ｍａｒｋｓら，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９－７８３（１９９２）は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインシャッフリングによる親和性成熟を説明している。ＨＶＲ及び／またはフレームワーク残基のランダム突然変異誘発は、例えば、ＢａｒｂａｓらＰｒｏｃ Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９１：３８０９－３８１３（１９９４）、ＳｃｈｉｅｒらＧｅｎｅ １６９：１４７－１５５（１９９５）、ＹｅｌｔｏｎらＪ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４－２００４（１９９５）、Ｊａｃｋｓｏｎら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０－９（１９９５）、及びＨａｗｋｉｎｓら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９－８９６（１９９２）によって説明される。
本明細書で使用される場合、「に特異的に結合する」または「に特異的な」という用語は、標的と抗体との間の結合などの測定可能かつ再生可能な相互作用を指し、これは生体分子を含む分子の異質性集団の存在下での標的の存在の決定要因である。例えば、標的（エピトープであり得る）に特異的に結合する抗体は、それが他の標的に結合するよりも優れた親和性、結合活性で、より容易に、及び／または長い期間にわたってこの標的に結合する抗体である。一実施形態において、関連のない標的への抗体の結合の程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定される、標的への抗体の結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態において、標的に特異的に結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、または≦０．１ｎＭの解離定数（Ｋｄ）を有する。ある特定の実施形態において、抗体は、異なる種からのタンパク質間で保存されるタンパク質上のエピトープに特異的に結合する。別の実施形態において、特異的結合は、排他的結合を含み得るが、必要ではない。
本明細書で使用される場合、「イムノアドヘシン」という用語は、異種タンパク質（「アドヘシン」）の結合特異性を、免疫グロブリン定常ドメインのエフェクター機能と組み合わせる抗体様分子を表記する。構造的に、イムノアドヘシンは、抗体の抗原認識及び結合部位以外の所望の結合特異性を有する（すなわち、「異種性」である）アミノ酸配列と、免疫グロブリン定常ドメイン配列との融合を含む。イムノアドヘシン分子のアドヘシン部分は、典型的に、受容体またはリガンドの少なくとも結合部位を含む連続アミノ酸配列である。イムノアドヘシン内の免疫グロブリン定常ドメイン配列は、任意の免疫グロブリン、例えば、ＩｇＧ－１、ＩｇＧ－２（ＩｇＧ２Ａ及びＩｇＧ２Ｂを含む）、ＩｇＧ－３、またはＩｇＧ－４亜型、ＩｇＡ（ＩｇＡ－１及びＩｇＡ－２を含む）、ＩｇＥ、ＩｇＤ、またはＩｇＭから得られてもよい。Ｉｇ融合は、好ましくは、Ｉｇ分子内の少なくとも１つの可変領域の代わりに、本明細書に記載されるポリペプチドまたは抗体のドメインの置換を含む。特に好ましい実施形態において、免疫グロブリン融合は、ＩｇＧ１分子のヒンジＣＨ２及びＣＨ３、またはヒンジＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３領域を含む。免疫グロブリン融合の産生については、１９９５年６月２７日に発行された米国特許第５，４２８，１３０号も参照されたい。細胞表面受容体のＩｇ Ｆｃ及びＥＣＤのイムノアドヘシン複合体は、時として可溶性受容体と呼ばれる。
「融合タンパク質」及び「融合ポリペプチド」は、一緒に共有結合された２つの部分を有するポリペプチドを指し、それらの部分の各々が、異なる特性を有するポリペプチドである。この特性は、生体外または生体内の活性などの生物学的特性であり得る。この特性はまた、標的分子への結合、反応の触媒などの単純な化学的または物理的特性であり得る。２つの部分は、単一ペプチド結合によって、またはペプチドリンカーを通じて直接結合され得るが、互いに読み枠内にある。
「遮断」抗体または「拮抗薬」抗体は、それが結合する抗原の生物活性を阻害するかまたは低減するものである。いくつかの実施形態において、遮断抗体または拮抗薬抗体は、抗原の発現または生物活性を実質的に、または完全に阻害する。例えば、本開示の抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片は、ＴＩＧＩＴ発現を阻害し得る、ＴＩＧＩＴとＰＶＲとの相互作用を遮断し得る、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ２との相互作用を遮断する、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ３との相互作用を遮断し得る、ＰＶＲへのＴＩＧＩＴ結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／若しくは遮断し得る、ＰＶＲＬ２へのＴＩＧＩＴ結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／若しくは遮断し得る、ならびに／またはＰＶＲＬ３へのＴＩＧＩＴ結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／若しくは遮断し得る。
「作動薬」または活性化する抗体は、それが結合する抗原によってシグナル伝達を増強または開始するものである。いくつかの実施形態において、作動薬抗体は、天然のリガンドの存在なしにシグナル伝達を引き起こす、または活性化する。
本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、天然配列Ｆｃ領域及び変異体Ｆｃ領域を含む免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は異なり得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、通常、Ｃｙｓ２２６位のアミノ酸残基から、またはＰｒｏ２３０からそのカルボキシル末端まで広がると定義される。Ｆｃ領域のＣ末端リシン（ＥＵ付番システムに従って残基４４７）は、例えば、抗体の産生若しくは精製中に、または抗体の重鎖をコードする核酸を組み換え操作することによって除去され得る。したがって、無傷の抗体の組成物は、全てのＫ４４７残基が除去された抗体集団、Ｋ４４７残基が除去されていない抗体集団、及びＫ４４７残基を有する抗体と有しない抗体との混合物を有する抗体集団を含み得る。本発明の抗体において使用するための好適な天然配列Ｆｃ領域としては、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２（ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ）、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４が挙げられる。
「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を説明する。好ましいＦｃＲは、天然配列ヒトＦｃＲである。さらに、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）に結合するものであり、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩサブクラス（対立遺伝子変異体、及び代替として、これらの受容体のスプライシングされた形態を含む）を含み、ＦｃγＲＩＩ受容体は、主にその細胞質ドメインが異なる同様のアミノ酸配列を有するＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「阻害受容体」）を含む。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質ドメイン内に免疫受容体チロシン系活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含有する。阻害受容体ＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメイン内に免疫受容体チロシン系阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）を含有する。（Ｍ．Ｄａeｒｏｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２０３－２３４（１９９７）を参照されたい。ＦｃＲは、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－９２（１９９１）、Ｃａｐｅｌら，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ ４：２５－３４（１９９４）、及びｄｅ Ｈａａｓら，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍ版１２６：３３０－４１（１９９５）に概説されている。今後特定されるものを含む他のＦｃＲは、本明細書において「ＦｃＲ」という用語によって包含される。
「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」という用語はまた、胎児への母体ＩｇＧの移行に関与する新生児受容体ＦｃＲｎを含む。Ｇｕｙｅｒら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）、及びＫｉｍら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４）。ＦｃＲｎへの結合の測定方法は既知である（例えば、Ｇｈｅｔｉｅ ａｎｄ Ｗａｒｄ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ １８：（１２）：５９２－８（１９９７）、Ｇｈｅｔｉｅら，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １５（７）：６３７－４０（１９９７）、Ｈｉｎｔｏｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（８）：６２１３－６（２００４）、国際公開第２００４／９２２１９号（Ｈｉｎｔｏｎら）を参照されたい）。生体内のＦｃＲｎへの結合及びヒトＦｃＲｎ高親和性結合ポリペプチドの血清半減期は、例えば、遺伝子導入マウス若しくはヒトＦｃＲｎを発現する形質移入されたヒト細胞系において、または変異体Ｆｃ領域を有するポリペプチドが投与される霊長類においてアッセイされ得る。国際公開第２００４／４２０７２号（Ｐｒｅｓｔａ）は、ＦｃＲへの結合を改善した、または減少させた抗体変異体を説明する。また例えば、Ｓｈｉｅｌｄｓら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１－６６０４（２００１）を参照されたい。
「実質的に低減された」または「実質的に異なる」という表現は、本明細書で使用される場合、２つの数値（一般に、１つは分子と関連付けられ、もう１つは基準／比較分子と関連付けられる）間の十分に高い相違を示し、それにより、当業者は、これら２つの値間の相違が、該値（例えば、Ｋｄ値）によって測定される生物学的特徴の状況において統計的に有意であると見なすであろう。前述の２つの値間の相違は、例えば、基準／比較分子の値の関数として、約１０％超、約２０％超、約３０％超、約４０％超、及び／または約５０％超である。
「実質的に同様の」または「実質的に同じ」という用語は、本明細書で使用される場合、２つの数値（一般に、１つは分子と関連付けられ、もう１つは基準／比較分子と関連付けられる）間の十分に高い類似性を示し、それにより、当業者は、これら２つの値間の相違が、該値（例えば、Ｋｄ値）によって測定される生物学的特徴の状況において生物学的及び／若しくは統計的有意性がほとんどない、または全くないと見なすであろう。前述の２つの値間の相違は、例えば、基準／比較分子の値の関数として、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、及び／または約１０％未満である。
「担体」は、本明細書で使用される場合、用いられる投薬量及び濃度でそれに曝露される細胞または哺乳動物に非毒性である、薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤を含む。多くの場合、生理学的に許容される担体は、水性ｐＨ緩衝溶液である。生理学的に許容される担体の例としては、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、若しくはリシンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；マンニトール若しくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。
「添付文書」は、適応、用途、投薬量、投与、禁忌、パッケージ製品と組み合わされる他の医薬品、及び／またはそのような医薬品の使用に関する注意などについての情報を含む医薬品の市販パッケージに慣習的に含まれる適応についての情報を含む、医薬品の市販パッケージに慣習的に含まれる指示書を指す。
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療する」という用語は、臨床病理、例えば癌または腫瘍免疫の経過中に治療される個体または細胞の自然経過を変更するように設計された臨床介入を指す。治療の望ましい効果としては、疾患進行の速度を減少させること、疾患状態を改善または緩和すること、及び緩解または予後改善が挙げられる。例えば、癌と関連付けられる１つ以上の症状が軽減または排除された場合（癌細胞の増殖を低減する（または破壊する）こと、疾患から生じる症状を減少させること、疾患に罹患する者の生活の質を高めること、疾患を治療するために必要な他の薬物療法の用量を減少させること、疾患の進行を遅らせること、及び／または個体の生存を延長することが挙げられるが、それらに限定されない）、個体は良好に「治療される」。
本明細書で使用される場合、「疾患の進行を遅らせる」とは、疾患（例えば、癌または腫瘍免疫）の発達を延ばす、妨げる、減速させる、遅らせる、安定させる、及び／または延期することを意味する。この遅延は、治療される疾患及び個体の履歴に応じて異なる期間であり得る。当業者には明白であるように、十分なまたは著しい遅延は、実際に、個体が疾患を発達させないことにおいて予防を包含し得る。例えば、転移の発達などの後期癌を遅らせることができる。
本明細書で使用される場合、「癌再発を低減するかまたは阻害する」とは、腫瘍若しくは癌再発または腫瘍若しくは癌進行を低減するかまたは阻害することを意味する。本明細書で開示されるように、癌再発及び／または癌進行は、制限なしに、癌転移を含む。
本明細書で使用される場合、「癌」及び「癌性」は、典型的に無秩序な細胞成長を特徴とする、哺乳動物における生理学的病態を指す、または説明する。良性及び悪性癌、ならびに潜伏腫瘍または微小転移がこの定義に含まれる。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、及び白血病が挙げられるが、それらに限定されない。そのような癌のより具体的な例としては、扁平上皮細胞癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む）、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃまたはｓｔｏｍａｃｈ）（胃腸癌を含む）、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓（ｋｉｄｎｅｙまたはｒｅｎａｌ）癌、肝癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、及び様々な型の頭頸部癌、ならびにＢ細胞リンパ腫（低度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を含む）；小リンパ球（ＳＬ）ＮＨＬ；中度／濾胞性ＮＨＬ；中度拡散ＮＨＬ；高度免疫芽細胞性ＮＨＬ；高度リンパ芽球性ＮＨＬ；高度小非切れ込み型細胞ＮＨＬ；巨大腫瘤病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及びワルデンストレームのマクログロブリン血症）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；毛様細胞白血病；慢性骨髄芽球性白血病；及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、ならびに母斑症、浮腫（脳腫瘍と関連付けられるものなど）、及びメーグス症候群と関連付けられる異常血管増殖が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「転移」は、その原発部位から体内の他の場所への癌の広がりを意味する。癌細胞は、原発腫瘍から離脱し、リンパ管及び血管に進入し、血流を通じて循環して、体内の他の場所の正常組織内の遠隔焦点において成長する（転移する）。転移は、局所的または遠隔であり得る。転移は、腫瘍細胞が原発腫瘍から離脱し、血流を通じて移動して、遠隔部位で止まることを条件とする連続過程である。新たな部位において、細胞は血液供給を確立し、成長して生命を脅かす塊を形成し得る。腫瘍細胞内の刺激性分子経路及び阻害性分子経路の両方がこの挙動を調節し、遠隔部位における腫瘍細胞と宿主細胞との間の相互作用も重要である。
「有効量」は、少なくとも、特定障害の測定可能な改善または予防をもたらすために必要とされる最小濃度である。本明細書における有効量は、患者の疾患状態、年齢、性別、及び体重、ならびに個体において所望の応答を引き出す抗体の能力などの因子によって異なり得る。有効量はまた、治療のいかなる毒性または有害効果も治療に有益な効果が上回る量である。予防的使用の場合、有益または所望の結果としては、危険性を排除または低減する、重症度を低減するか、または疾患（疾患の生化学的、組織学的、及び／若しくは挙動的症状、疾患の発達中に現れるその合併症及び中間病理学的表現型を含む）の発症を遅らせるなどの結果が挙げられる。治療的使用の場合、有益または所望の結果としては、疾患から生じる１つ以上の症状を減少させること、疾患に罹患する者の生活の質を高めること、疾患を治療するために必要な他の薬物療法の用量を減少させること、標的を介するなど、別の薬物療法の効果を増強すること、疾患の進行を遅らせること、及び／または個体の生存を延長することなどの臨床結果が挙げられる。癌または腫瘍の場合、有効量の薬物は、癌細胞の数を低減すること、腫瘍サイズを低減すること、抹消臓器への癌細胞浸潤を阻害する（すなわち、ある程度減速させる若しくは望ましくは停止させる）こと、腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度減速させる若しくは望ましくは停止させる）こと、腫瘍成長をある程度阻害すること、及び／または障害と関連付けられる症状のうちの１つ以上をある程度緩和することにおける効果を有し得る。有効量は、１回以上の投与で投与され得る。本発明の目的で、有効量の薬物、化合物、または薬学的組成物は、予防的または治療的治療を直接または間接的に達成するのに十分な量である。臨床状況において理解されるように、有効量の薬物、化合物、または薬学的組成物は、別の薬物、化合物、または薬学的組成物と併せて達成されるか、または達成されないことがある。したがって、「有効量」は、１つ以上の治療剤を投与する状況において考慮され得、単一薬剤は、１つ以上の他の薬剤と併せて望ましい結果が達成され得るか、または達成される場合、有効量で付与されたと考慮され得る。
本明細書で使用される場合、「と併せて」は、別の治療様式に加えて、ある治療様式の投与を指す。そのようなものとして、「と併せて」は、個体への他の治療様式の投与前、投与中、または投与後の、ある治療様式の投与を指す。「と併せて」という用語は、本明細書において交換可能に使用され得る。
本明細書で使用される場合、「個体」及び「対象」という用語は、交換可能に使用され得、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えば、ウシ、ブラ、イヌ、ヒツジ、若しくはネコなどを含むが、それらに限定されない哺乳動を指す。好ましくは、個体または対象は、ヒトである。患者はまた、本明細書において個体または対象である。
本明細書で使用される場合、「完全奏功」または「ＣＲ」は、全ての標的病変の消失を指し、「部分奏功」または「ＰＲ」は、ベースラインＳＬＤを基準として、標的病変の最長直径（ＳＬＤ）の合計の少なくとも３０％減少を指し、「安定な疾患」または「ＳＤ」は、治療を開始して以来、最小のＳＬＤを基準として、ＰＲに適格とするのに十分な標的病変の収縮も、ＰＤに適格とするのに十分な増加もないことを指す。
本明細書で使用される場合、「進行性疾患」または「ＰＤ」は、治療を開始して以来記録された最小ＳＬＤ、または１つ以上の新たな病変の存在を基準として、標的病変のＳＬＤの少なくとも２０％増加を指す。
本明細書で使用される場合、「無進行生存率」（ＰＦＳ）は、治療される疾患（例えば、癌）が悪化しない、治療中及び治療後の期間の長さを指す。無進行生存率は、患者が完全奏功または部分奏功を経験した時間の量、ならびに患者が安定な疾患を経験した時間の量を含み得る。
本明細書で使用される場合、「全体奏効率」（ＯＲＲ）は、完全奏功（ＣＲ）率及び部分奏功（ＰＲ）率の合計を指す。
本明細書で使用される場合、「全体生存率」は、特定期間後に生存する可能性のある群中の個体の割合を指す。
「細胞増殖性障害」及び「増殖性障害」という用語は、ある程度の異常細胞増殖と関連付けられる障害を指す。一実施形態において、細胞増殖性障害は、癌である。一実施形態において、細胞増殖性障害は、腫瘍である。
「腫瘍」は、本明細書で使用される場合、悪性または良性に関わらず、全ての腫瘍性細胞成長及び増殖、ならびに前癌性及び癌性細胞及び組織を指す。「癌」、「癌性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」、及び「腫瘍」は、本明細書で参照される場合、相互排他的ではない。
化学療法剤は、癌の治療において有用な化学化合物である。化学療法剤の非限定例としては、チオテパ及びシクロホシファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、イムプロスルファン、及びピポスルファンなどのアルキルスルホン酸塩；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチロロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標）；ベータ－ラパコン；ラパコール；コルヒシン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類似体トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ－１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び９－アミノカンプトテシンを含む）；ブリオスタチン；ペメトレキセド；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；ＴＬＫ－２８６；ＣＤＰ３２３、経口アルファ－４インテグリン阻害剤；サルコジクチイン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニンヌスチンなどのニトロソウレア；エネジイン抗生物質（例えば、カリケアミシン、特にカリケアミシンガンマ１Ｉ及びカリケアミシンオメガＩ１などの抗生物質（例えば、Ｎｉｃｏｌａｏｕら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ Ｉｎｔｌ．版Ｅｎｇｌ．，３３：１８３－１８６（１９９４）を参照されたい）；ダイネアミシンＡを含むダイネアミシン；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エネジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注入（ＤＯＸＩＬ（登録商標））及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ミトマイシンＣなどのミトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロン、及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの抗代謝物；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、及びイマチニブ（２－フェニルアミノピリミジン誘導体）などのピリミジン類似体、ならびに他のｃ－Ｋｉｔ阻害剤；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗アドレナル；フロリン酸などの葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルニチン；エリプチニウム酢酸塩；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシン及びアンサミトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２′，２″－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２トキシン、ベラキュリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、パクリタキセルのアルブミン操作されたナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標））、及びドキセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；クロランブシル；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；オキサリプラチン；ロイコボビン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロナート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体；ならびにＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの複合療法の省略形）、及びＦＯＬＦＯＸ（５－ＦＵ及びロイコボビンと複合されたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を用いる治療レジメンの省略形）などの上記のうちの２つ以上の組み合わせが挙げられる。
また「化学療法薬」としては、制限なしに、癌の成長を促進し得るホルモンの効果を調節、低減、遮断、または阻害するように作用し、多くの場合、体系的または全身治療の形態である抗ホルモン剤が挙げられる。それら自体がホルモンであってもよい。非限定例としては、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェン）、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））を含む、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体下方調節因子（ＥＲＤ）；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））などのエストロゲン受容体拮抗薬；卵巣を抑制または遮断するように機能する薬剤、例えば、ロイプロリド酢酸塩（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）及びＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標））、ゴセレリン酢酸塩、ブセレリン酢酸塩、及びトリプテレリンなどの黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）作動薬；フルタミド、ニルタミド、及びビカルタミドなどの抗アンドロゲン；及び副腎内のエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、メゲストロール酢酸塩（ＭＥＧＡＳＥ（登録商標））、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））、フォルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、及びアナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））が挙げられる。加えて、そのような定義の化学療法剤としては、クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））などのビスホスホネート；ならびにトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関与するとされるシグナル伝達経路内で遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ－アルファ、Ｒａｆ、Ｈ－Ｒａｓ、及び上皮成長因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチンなどのワクチン、及び遺伝子療法ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；フルベストラントなどの抗エストロゲン；イマチニブまたはＥＸＥＬ－０８６２（チロシンキナーゼ阻害剤）などのＫｉｔ阻害剤；エルロチニブまたはセツキシマブなどのＥＧＦＲ阻害剤；ベバシズマブなどの抗ＶＥＧＦ阻害剤、アリノテカン；ｒｍＲＨ（例えば、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；ラパチニブ及びラパチニブジトシラート（ＥｒｂＢ－２、及びＧＷ５７２０１６としても知られるＥＧＦＲ二重シロシンキナーゼ小分子阻害剤）；１７ＡＡＧ（熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）９０毒であるゲルダナマイシン誘導体）、ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が挙げられる。
「放射線療法」とは、細胞を正常に機能させるか、またはまとめて破壊する能力を制限するために、十分な損傷を細胞に誘発するように向けられたガンマ線またはベータ線の使用を意味する。投薬量及び治療期間を決定するための、当該技術分野において既知の多くの方法が存在することが理解されるであろう。典型的な治療は、１回投与として１日当たり１０～２００単位（Ｇｒａｙ）の範囲の典型的な投薬量で付与される。
本明細書で使用される場合、「サイトカイン」という用語は、細胞間媒介物質として別の細胞に作用するか、またはタンパク質を産生する細胞に対して自己分泌効果を有する１つの細胞集団によって放出されるタンパク質を一般的に指す。そのようなサイトカインの例としては、リンフォカイン、モノカイン；インターロイキン（「ＩＬ」）、例えば、ＩＬ－１、ＩＬ－１α、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７Ａ～Ｆ、ＩＬ－１８～ＩＬ－２９（ＩＬ－２３など）、ＩＬ－３１（ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ－２；ＴＮＦ－αまたはＴＮＦ－β、ＴＧＦ－β１～３などの腫瘍壊死因子；及び白血病阻害因子（「ＬＩＦ」）、毛様体神経栄養因子（「ＣＮＴＦ」）、ＣＮＴＦ様サイトカイン（「ＣＬＣ」）、カルジオトロフィン（「ＣＴ」）、及びキットリガンド（「ＫＬ」）を含む他のポリペプチド因子が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ケモカイン」という用語は、白血球の走化性及び活性化を選択的に誘発する能力を有する可溶性因子（例えば、サイトカイン）を指す。それらはまた、血管新生、炎症、創傷治癒、及び腫瘍形成の過程を引き起こす。ケモカインの例としては、ＩＬ－８、ヒトホモログまたはマウスケラチノサイト走化性因子（ＫＣ）が挙げられる。
「薬学的に許容される塩」という表現は、本明細書で使用される場合、本発明の化合物の薬学的に許容される有機塩または無機塩を指す。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩素、臭素、ヨウ素、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシラート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、１，１′－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩））塩、アルカリ金属（例えば、ナトリウム及びカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、及びアンモニウム塩が挙げられるが、それらに限定されない。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオンなどの別の分子の包含を必要とし得る。対イオンは、親化合物上の電荷を安定させる任意の有機部分または無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造内に複数の電荷原子を有し得る。複数の電荷原子が薬学的に許容される塩の一部である例は、複数の対イオンを有し得る。したがって、薬学的に許容される塩は、１つ以上の電荷原子及び／または１つ以上の対イオンを有し得る。
本発明の化合物が塩基性である場合、所望の薬学的に許容される塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫黄酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などの無機酸を用いるか、または酢酸、リンゴ酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸）、アルファヒドロキシ酸（クエン酸または酒石酸）、アミノ酸（アスパラギン酸またはグルタミン酸）、芳香酸（安息香酸または桂皮酸）、スルホン酸（ｐ－トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸）などの有機酸を用いる遊離塩基の処理などの当該技術分野において使用可能な任意の好適な方法によって調製されてもよい。
本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容される塩は、任意の好適な方法、例えば、アミン（第１級、第２級、若しくは第３級）、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機塩基または有機塩基を用いる遊離酸の処理によって調製されてもよい。好適な塩の例示的な例としては、アミノ酸由来の有機塩（例えば、グリシン及びアルギニン）アンモニア、第１級、第２級、及び第３級アミン、及び環状アミン（例えば、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジン）、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウム由来の無機塩が挙げられるが、それらに限定されない。
「薬学的に許容される」という表現は、物質または組成物が、化学的及び／または毒物学的に、製剤及び／またはそれにより治療される哺乳動物を含む他の成分と適合性でなければならないことを示す。
本明細書で使用される場合、及び添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」、「または」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上別途明らかに示されない限り、複数の指示物を含む。
本明細書における「約」値またはパラメータについての言及は、その値またはパラメータ自体に向けられる変化を含む（及び説明する）。例えば、「約Ｘ」について言及する説明は、「Ｘ」の説明を含む。
本明細書に記載される本発明の態様及び変形は、態様及び変形「からなる」及び／または「から本質的になる」ことを含む。
ＩＩＩ． 方法
一態様において、個体における癌の治療またはその進行の遅延方法であって、有効量の、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤、ならびに抗癌剤及び／または抗癌療法を個体に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
別の態様において、個体における癌再発または癌進行の低減または阻害方法であって、有効量の、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤、ならびに抗癌剤及び／または抗癌療法を個体に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
別の態様において、癌を有する個体における腫瘍免疫の治療またはその進行の遅延方法であって、有効量の、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤、ならびに抗癌剤及び／または抗癌療法を個体に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
別の態様において、癌を有する個体における免疫応答または機能の増加、増強、または刺激方法であって、有効量の、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤、ならびに抗癌剤及び／または抗癌療法を個体に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
ある特定の実施形態において、抗癌剤は、本開示の１つ以上の抗癌剤であり得る。例えば、１つ以上の抗癌剤は、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、または１０以上の本開示の抗癌剤であり得る。１つ以上の抗癌剤は、本開示の抗癌剤の同じ群からの１つ以上の抗癌剤（例えば、本開示の１つ以上の化学療法剤または成長阻害剤、１つ以上の標的治療剤、キメラ抗原受容体を発現する１つ以上のＴ細胞、１つ以上の抗体またはその抗原結合断片、１つ以上の抗体薬物複合体、１つ以上の血管新生阻害剤、１つ以上の抗腫瘍剤、１つ以上の癌ワクチン、及び１つ以上のアジュバント）を指し得ることが理解される。代替として、１つ以上の抗癌剤は、１つ以上の抗癌剤を指し、該１つ以上の抗癌剤の各々が、本開示の抗癌剤の異なる群からのものである（例えば、化学療法剤または成長阻害剤、標的治療剤、キメラ抗原受容体を発現するＴ細胞、抗体またはその抗原結合断片、抗体薬物複合体、血管新生阻害剤、抗腫瘍剤、癌ワクチン、及びアジュバント）。ある特定の実施形態において、抗癌療法は、本開示の１つ以上の抗癌療法であり得る。例えば、１つ以上の抗癌療法は、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、または１０以上の本開示の抗癌療法であり得る。
本発明の方法は、増強された免疫原性が所望される病態を治療すること、例えば、癌またはＴ細胞機能不全性障害の治療のために腫瘍免疫原性を増加することにおける使用を見出すことができる。これらの方法によって、種々の癌を治療することができるか、またはそれらの進行を遅らせることができる。
いくつかの実施形態において、個体は、非小細胞肺癌を有する。この非小細胞肺癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、小細胞肺癌を有する。この小細胞肺癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、腎細胞癌を有する。この腎細胞癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、直腸結腸癌を有する。この直腸結腸癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、卵巣癌を有する。この卵巣癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、乳癌を有する。この乳癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、膵癌を有する。この膵癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、胃癌を有する。この胃癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、膀胱癌を有する。この膀胱癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、食道癌を有する。この食道癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、中皮腫を有する。この中皮腫は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、黒色腫を有する。この黒色腫は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、頭頚部癌を有する。この頭頚部癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、甲状腺癌を有する。この甲状腺癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、肉腫を有する。この肉腫は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、前立腺癌を有する。この前立腺癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、神経膠芽腫を有する。この神経膠芽腫は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、子宮頸癌を有する。この子宮頸癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、胸腺癌を有する。この胸腺癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、白血病を有する。この白血病は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、リンパ腫を有する。このリンパ腫は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、骨髄腫を有する。この骨髄腫は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、菌状息肉腫を有する。この菌状息肉腫は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、メルケル細胞癌を有する。このメルケル細胞癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、血液系悪性腫瘍を有する。この血液系悪性腫瘍は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、ヒトである。
本開示の方法のいくつかの実施形態において、癌は、上昇したレベルのＴ細胞浸潤を有する。本明細書で使用される場合、癌のＴ細胞浸潤は、癌組織内、または他の方法で関連付けられた腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）などのＴ細胞の存在を指し得る。Ｔ細胞浸潤が、ある特定の癌において改善された臨床転帰と関連付けられ得ることは、当該技術分野において既知である（例えば、Ｚｈａｎｇら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍ版３４８（３）：２０３－２１３（２００３）を参照されたい）。
しかしながら、Ｔ細胞疲弊もまた、癌の主要な免疫学的特徴であり、高レベルの阻害性共受容体を発現し、エフェクターサイトカインを産生する能力を欠く多くの腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を有する（Ｗｈｅｒｒｙ，Ｅ．Ｊ．Ｎａｔｕｒｅ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １２：４９２－４９９（２０１１）、Ｒａｂｉｎｏｖｉｃｈ，Ｇ．Ａ．，ら，Ａｎｎｕａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２５：２６７－２９６（２００７））。本開示の方法のいくつかの実施形態において、個体は、Ｔ細胞機能不全性障害を有する。本開示の方法のいくつかの実施形態において、Ｔ細胞機能不全性障害は、Ｔ細胞アネルギー、またはサイトカインを分泌する、増殖する、若しくは細胞溶解反応を実行する能力の減少を特徴とする。本開示の方法のいくつかの実施形態において、Ｔ細胞機能不全性障害は、Ｔ細胞疲弊を特徴とする。本開示の方法のいくつかの実施形態において、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞である。
本開示の方法のいくつかの実施形態において、個体における活性化ＣＤ４及び／またはＣＤ８ Ｔ細胞は、γ－ＩＦＮ＋産生ＣＤ４及び／若しくはＣＤ８ Ｔ細胞、ならびに／またはその組み合わせの投与前と比較して増強された細胞溶解反応を特徴とする。γ－ＩＦＮ＋は、例えば、細胞内サイトカイン染色（ＩＣＳ）を伴う細胞固定、透過処理、及びγ－ＩＦＮに対する抗体による染色を含む、当該技術分野において既知の任意の手段によって測定され得る。細胞溶解活性は、当該技術分野において既知の任意の手段によって、例えば、混合されたエフェクター及び標的細胞を用いる細胞死滅アッセイを使用して測定され得る。
本開示の方法のいくつかの実施形態において、ＣＤ４及び／またはＣＤ８ Ｔ細胞は、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、及びインターロイキンからなる群から選択されるサイトカインの放出増加を呈する。サイトカイン放出は、当該技術分野において既知の任意の手段によって、例えば、ＣＤ４及び／またはＣＤ８ Ｔ細胞を含有する試料中の放出されたサイトカインの存在を検出するためのウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、または免疫組織化学アッセイを使用して測定され得る。
本開示の方法のいくつかの実施形態において、ＣＤ４及び／またはＣＤ８ Ｔ細胞は、エフェクターメモリーＴ細胞である。本開示の方法のいくつかの実施形態において、ＣＤ４及び／またはＣＤ８ ＴエフェクターメモリーＴ細胞は、ＣＤ４４高ＣＤ６２Ｌ低の発現を有することを特徴とする。ＣＤ４４高ＣＤ６２Ｌ低の発現は、当該技術分野において既知の任意の手段によって、例えば、組織（例えば、癌組織）の単一細胞懸濁液を調製すること、及びＣＤ４４及びＣＤ６２Ｌに対する市販の抗体を使用して表面染色及びフローサイトメトリーを行うことによって検出され得る。
ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤
本開示のある特定の態様は、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤に関する。本明細書で使用される場合、「ＴＩＧＩＴ」は、Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインポリペプチドを有するＴ細胞免疫受容体として機能するように特徴付けられるか、または予測される任意のポリペプチドまたはその相同体を指し得る。ＴＩＧＩＴポリペプチドの非限定例は、ＮＣＢＩ遺伝子番号２０１６３３によって表されるヒト遺伝子によってコードされる任意のポリペプチド、例えば、ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ Ｎｏ．ＮＰ＿７７６１６０によって記載される配列を有するポリペプチドである。ＴＩＧＩＴポリペプチド及びそれらの生物活性に関する追加の説明は、Ｙｕら，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０：４８－５７（２００９）、米国特許公開第２００４０１２１３７０号、及び米国特許公開第２０１３０２５１７２０号において見出され得る。
個体における癌の治療またはその進行の遅延方法であって、有効量の、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤、ならびに抗癌剤及び／または抗癌療法を個体に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。個体における癌再発または癌進行の低減または阻害方法であって、有効量の、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤、ならびに抗癌剤及び／または抗癌療法を個体に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。癌を有する個体における腫瘍免疫の治療またはその進行の遅延方法であって、有効量の、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤、ならびに抗癌剤及び／または抗癌療法を個体に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。癌を有する個体における免疫応答または機能の増加、増強、または刺激方法であって、有効量の、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤、ならびに抗癌剤及び／または抗癌療法を個体に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤としては、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性の拮抗薬、ＰＶＲ発現及び／または活性の拮抗薬、ＴＩＧＩＴとＰＶＲとの相互作用を阻害する及び／または遮断する薬剤、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ２との相互作用を阻害する及び／または遮断する薬剤、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ３との相互作用を阻害する及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲへのＴＩＧＩＴ結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害する及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲＬ２へのＴＩＧＩＴ結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害する及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲＬ３へのＴＩＧＩＴ結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害する及び／または遮断する薬剤、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態において、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性の拮抗薬としては、小分子阻害剤、阻害抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害核酸、及び阻害ポリペプチドが挙げられる。
いくつかの実施形態において、ＰＶＲ発現及び／または活性の拮抗薬としては、小分子阻害剤、阻害抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害核酸、及び阻害ポリペプチドが挙げられる。
いくつかの実施形態において、ＴＩＧＩＴとＰＶＲとの相互作用を阻害する及び／または遮断する薬剤としては、小分子阻害剤、阻害抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害核酸、及び阻害ポリペプチドが挙げられる。
いくつかの実施形態において、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ２との相互作用を阻害する及び／または遮断する薬剤としては、小分子阻害剤、阻害抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害核酸、及び阻害ポリペプチドが挙げられる。
いくつかの実施形態において、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ３との相互作用を阻害する及び／または遮断する薬剤としては、小分子阻害剤、阻害抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害核酸、及び阻害ポリペプチドが挙げられる。
いくつかの実施形態において、ＰＶＲへのＴＩＧＩＴ結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害する及び／または遮断する薬剤としては、小分子阻害剤、阻害抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害核酸、及び阻害ポリペプチドが挙げられる。
いくつかの実施形態において、ＰＶＲＬ２へのＴＩＧＩＴ結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害する及び／または遮断する薬剤としては、小分子阻害剤、阻害抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害核酸、及び阻害ポリペプチドが挙げられる。
いくつかの実施形態において、ＰＶＲＬ３へのＴＩＧＩＴ結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害する及び／または遮断する薬剤としては、小分子阻害剤、阻害抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害核酸、及び阻害ポリペプチドが挙げられる。
いくつかの実施形態において、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性の拮抗薬は、アンチセンスポリヌクレオチド、干渉ＲＮＡ、触媒ＲＮＡ、及びＲＮＡ－ＤＮＡキメラから選択される阻害核酸である。
いくつかの実施形態において、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性の拮抗薬は、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片である。
そのような抗体を含有する組成物を含む本発明において有用な抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、国際公開第２００９／１２６６８８号に記載されるものは、抗癌剤と併せて使用されてもよい。
抗ＴＩＧＩＴ抗体
本発明は、抗ＴＩＧＩＴ抗体を提供する。例示的な抗体としては、ポリクローナル、モノクローナル、ヒト化、二重特異性、及びヘテロ共役抗体が挙げられる。本発明はまた、他のポリペプチドに対する抗体（すなわち、抗ＰＶＲ抗体）を提供すること、及び抗ＴＩＧＩＴ抗体の創出方法、産生、変種、使用、または他の態様に特異的に導かれる本明細書における説明のうちのいずれも、他の非ＴＩＧＩＴポリペプチドに特異的な抗体に適用可能であることが当業者によって理解されるであろう。
ポリクローナル抗体
抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ポリクローナル抗体を含み得る。ポリクローナル抗体の調製方法は、当業者に既知である。ポリクローナル抗体は、哺乳動物において、例えば、免疫付与剤及び必要に応じてアジュバントの１回以上の注入によって産生され得る。典型的には、免疫付与剤及び／またはアジュバントは、複数の皮下または腹腔内注入によって哺乳動物に注入される。免疫付与剤は、ＴＩＧＩＴポリペプチドまたはその融合タンパク質を含み得る。免疫付与される哺乳動物において免疫原性であることが知られているタンパク質に免疫付与剤を共役させることが有用であり得る。そのような免疫原性タンパク質の例としては、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、及び大豆トリプシン阻害剤が挙げられるが、それらに限定されない。用いられ得るアジュバントの例としては、フロイント完全アジュバント、及びＭＰＬ－ＴＤＭアジュバント（モノホスホリル脂質Ａ、合成トレハロースジコリノミコール酸塩）が挙げられる。免疫付与プロトコルは、過度な実験なしに当業者によって選択され得る。
モノクローナル抗体
抗ＴＩＧＩＴ抗体は、代替として、モノクローナル抗体であり得る。モノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５（１９７５）によって記載されるものなどのハイブリドーマ方法を使用して調製され得る。ハイブリドーマ方法において、マウス、ハムスター、または他の適切な宿主動物は、典型的に、免疫付与剤で免疫付与され、この免疫付与剤に特異的に結合する抗体を産生するか、または産生することができるリンパ球を誘発する。代替として、リンパ球は、生体外で免疫付与されてもよい。
免疫付与剤は、典型的に、ＴＩＧＩＴポリペプチドまたはその融合タンパク質を含む。一般に、ヒト起源の細胞が所望される場合に抹消血リンパ球（「ＰＢＬ」）が使用されるか、または非ヒト哺乳類起源が所望される場合に脾臓細胞若しくはリンパ節細胞が使用されるかのいずれかである。次にリンパ球は、ポリエチレングリコールなどの好適な融合剤を使用して不死化細胞系と融合され、ハイブリドーマ細胞を形成する［Ｇｏｄｉｎｇ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，（１９８６）ｐｐ．５９－１０３］。不死化細胞株は、通常、形質転換された哺乳類細胞、特に齧歯類、ウシ、及びヒト起源の骨髄腫細胞である。通常、ラットまたはマウス骨髄腫細胞系が用いられる。ハイブリドーマ細胞は、融合されていない不死化細胞の増殖または生存を阻害する１つ以上の物質を好ましくは含有する、好適な培養培地中で培養されてもよい。例えば、親細胞が酵素ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＧＰＲＴまたはＨＰＲＴ）を欠失する場合、ハイブリドーマのための培養培地は、典型的には、ヒポキサンチン、アミノプテリン、及びチミジン（「ＨＡＴ培地」）を含み、それらの物質は、ＨＧＰＲＴ欠損細胞の増殖を防止する。
好ましい不死化細胞株は、効率的に融合し、選択された抗体生成細胞による安定した高レベルの抗体発現を支持し、ＨＡＴ培地などの培地に感受性であるものである。より好ましい不死化細胞株は、マウス骨髄腫株であり、それらは例えば、Ｓａｌｋ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｅｌｌ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）及びｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ）から入手され得る。ヒト骨髄腫及びマウス－ヒトヘテロ骨髄腫細胞株はまた、ヒトモノクローナル抗体の産生について説明された［ＫＯＺＢＯＲ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）、Ｂｒｏｄｅｕｒら，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９８７）ｐｐ．５１－６３］。
次に、ハイブリドーマ細胞が培養される培養培地を、ポリペプチドに対して向けられたモノクローナル抗体の存在についてアッセイすることができる。好ましくは、ハイブリドーマ細胞によって産生されるモノクローナル抗体の結合特異性は、免疫沈降によって、または生体外結合アッセイ、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）または酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって決定される。そのような技法及びアッセイは、当該技術分野において既知の任意である。モノクローナル抗体の結合親和性は、例えば、ｔｈｅ Ｓｃａｔｃｈａｒｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｍｕｎｓｏｎ ａｎｄ Ｐｏｌｌａｒｄ，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０７：２２０（１９８０）によって決定され得る。
所望のハイブリドーマ細胞が特定された後、クローンは、限界希釈手順によってサブクローン化され、標準方法によって生育され得る［Ｇｏｄｉｎｇ、上記］。この目的に好適な培養培地としては、例えば、ダルベッコ改変イーグル培地及びＲＰＭＩ－１６４０培地が挙げられる。代替として、ハイブリドーマ細胞は、哺乳動物において腹水として生体内で生育され得る。
サブクローンによって分泌されるモノクローナル抗体は、従来の免疫グロブリン精製手順、例えば、タンパク質Ａ－セファロース、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、または親和性クロマトグラフィーなどによって培養培地または腹水液から単離または精製され得る。
モノクローナル抗体はまた、米国特許第４，８１６，５６７号に記載されるものなどの組み換えＤＮＡ方法によって作製され得る。本発明のモノクローナル抗体をコードするＤＮＡは、従来手順を使用して（例えば、マウス抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）容易に単離され、配列決定され得る。本発明のハイブリドーマ細胞は、そのようなＤＮＡの好ましい起源となる。一旦単離されると、ＤＮＡは、発現ベクター中に置かれてもよく、次にシミアンＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、またはそうでなければ免疫グロブリンタンパク質を産生しない骨髄腫細胞などの宿主細胞に形質移入され、組み換え宿主細胞におけるモノクローナル抗体の合成を得る。またＤＮＡは、例えば、相同性マウス配列の代わりに、ヒト重鎖及び軽鎖定常ドメインのコード配列を用いることによって［米国特許第４，８１６，５６７号、Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、上記］または非免疫グロブリンポリペプチドのコード配列の全てまたは一部を免疫グロブリンコード配列に共有結合することによって修飾され得る。そのような非免疫グロブリンポリペプチドは、本発明の抗体の定常ドメインの代わりに用いられ得るか、またはキメラ二価抗体を創出するために、本発明の抗体の１つの抗原結合部位の可変ドメインの代わりに用いられ得る。
抗体は、一価抗体であり得る。一価抗体の調製方法は、当該技術分野において周知である。例えば、１つの方法は、免疫グロブリン軽鎖及び修飾された重鎖の組み換え発現を必要とする。重鎖は、重鎖架橋を防止するように、一般にＦｃ領域内の任意の点で切断される。代替として、関連システイン残基は、別のアミノ酸残基で置換されるか、または架橋を防止するように欠失される。
生体外方法もまた、一価抗体を調製するために好適である。その断片、特にＦａｂ断片を産生するための抗体の消化は、当該技術分野において既知のルーチン技法を使用して達成され得る。
ヒト及びヒト化抗体
本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体をさらに含み得る。非ヒト（例えば、マウス）抗体のヒト化形態は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小配列を含む、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖またはその断片（例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、Ｆ（ａｂ′）２、若しくは抗体の他の抗原結合部分配列）である。ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）を含み、このレシピエントの相補性決定領域（ＣＤＲ）からの残基は、所望の特異性、親和性、及び／または能力を有するマウス、ラット、またはウサギなどの非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲからの残基によって置換される。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク残基は、対応する非ヒト残基によって置換される。またヒト化抗体は、レシピエント抗体内でも移入されたＣＤＲまたはフレームワーク配列内でも見出されない残基を含み得る。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ＣＤＲ領域の全てまたは実質的に全ては、非ヒト免疫グロブリン配列のものに対応し、ＦＲ領域の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。ヒト化抗体はまた、随意に、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部分、典型的には、ヒト免疫グロブリンのそれを含む［Ｊｏｎｅｓら，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）、及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，２：５９３－５９６（１９９２）］。
非ヒト抗体のヒト化方法は、当該技術分野において周知である。一般に、ヒト化抗体は、非ヒトである起源からそれに導入された１つ以上のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、多くの場合、典型的に「移入」可変ドメインから得られる、「移入」残基と称される。ヒト化は、Ｗｉｎｔｅｒ及び協力者の方法に従い［Ｊｏｎｅｓら，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら，Ｎａｔｕｒｅ ３２２：３２３－３２７（１９８８）、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３９：１５３４－１５３６（１９８８）］、齧歯類ＣＤＲまたはＣＤＲ配列を、ヒト抗体の対応する配列の代わりに用いることによって本質的に行われ得る。したがって、そのような「ヒト化」抗体は、キメラ抗体であり（米国特許第４，８１６，５６７号）、無傷のヒト可変ドメインより実質的に少ない部分が、非ヒト種からの対応する配列によって置換された。実際に、ヒト化抗体は、典型的には、いくつかのＣＤＲ残基、及び恐らくいくつかのＦＲ残基が、齧歯類抗体内の類似部位からの残基によって置換されたヒト抗体である。
またヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーを含む、当該技術分野において既知の様々な技法を使用して産生され得る［Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ， Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）、Ｍａｒｋｓら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１）］。またＣｏｌｅら及びＢｏｅｒｎｅｒらの技法は、ヒトモノクローナル抗体の調製に使用可能である（Ｃｏｌｅら，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）、及びＢｏｅｒｎｅｒら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６－９５（１９９１）］。同様に、ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を遺伝子導入動物、例えば、内因性免疫グロブリン遺伝子が部分的または完全に不活性化されたマウスに導入することによって作製され得る。惹起時に、遺伝子再配置、アセンブリ、及び抗体レパートリーを含む全ての点でヒトにおいて見られるものと非常に類似するヒト抗体産生が観察される。この手法は、例えば、米国特許第５，５４５，８０７号、同第５，５４５，８０６号、同第５，５６９，８２５号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６３３，４２５号、同第５，６６１，０１６号、及び以下の科学的刊行物、Ｍａｒｋｓら，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０， ７７９－７８３（１９９２）、Ｌｏｎｂｅｒｇら，Ｎａｔｕｒｅ ３６８ ８５６－８５９（１９９４）、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ ３６８，８１２－１３（１９９４）、Ｆｉｓｈｗｉｌｄら，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １４，８４５－５１（１９９６）、Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １４，８２６（１９９６）、Ｌｏｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｈｕｓｚａｒ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３ ６５－９３（１９９５）に記載されている。
抗体はまた、上記のような既知の選択及び／または突然変異誘発方法を使用して、親和性成熟され得る。好ましい親和性成熟抗体は、成熟抗体が調製される出発抗体（一般にマウス、ヒト化、若しくはヒト）よりも５倍、より好ましくは１０倍、さらにより好ましくは２０または３０倍優れた親和性を有する。
二重特異性抗体
二重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる抗原に対する結合特異性を有する、モノクローナル、好ましくはヒトまたはヒト化抗体である。この場合、結合特異性のうちの１つは、ＴＩＧＩＴに対してであり、もう１つは任意の他の抗原に対するもの、好ましくは細胞表面タンパク質または受容体若しくは受容体サブユニットに対するものである。
二重特異性抗体の作製方法は、当該技術分野において既知である。伝統的に、二重特異性抗体の組み換え産生は、２つの免疫グロブリン重鎖／軽鎖対の共発現に基づき、２つの重鎖は、異なる特異性を有する［Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｃｕｅｌｌｏ，Ｎａｔｕｒｅ，３０５：５３７－５３９（１９８３）］。免疫グロブリン重鎖及び軽鎖のランダム分類に起因して、これらのハイブリドーマ（クアドローマ）は、１０個の異なる抗体分子の潜在的混合物を産生し、それらのうち１つのみが正しい二重特異性構造を有する。正しい分子の精製は、通常、親和性クロマトグラフィー工程によって達成される。同様の手順は、１９９３年５月１３日に公開された国際公開第９３／０８８２９号、及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒら，ＥＭＢＯ Ｊ．，１０：３６５５－３６５９（１９９１）に開示されている。
所望の結合特異性を有する抗体可変ドメイン（抗体－抗原複合部位）は、免疫グロブリン定常ドメイン配列に融合され得る。好ましくは、ヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３領域の少なくとも一部を含む、免疫グロブリン重鎖定常ドメインとの融合である。融合のうちの少なくとも１つに存在する軽鎖結合に必要な部位を含む、第１の重鎖定常領域（ＣＨ１）を有することが好ましい。免疫グロブリン重鎖融合、及び所望される場合、免疫グロブリン軽鎖をコードするＤＮＡは、別個の発現ベクターに挿入され、好適な宿主生物に同時形質移入される。二重特異性抗体を生成することに関するさらなる詳細は、例えば、Ｓｕｒｅｓｈら，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１２１：２１０（１９８６）を参照されたい。
国際公開第９６／２７０１１号に記載される別の手法に従い、一対の抗体分子間の界面は、組み換え細胞培養物から回収されるヘテロ二量体の割合を最大化するように操作され得る。好ましい界面は、抗体定常ドメインのＣＨ３領域の少なくとも一部を含む。この方法において、第１の抗体分子の界面からの１つ以上の小アミノ酸側鎖は、より大きな側鎖（例えば、チロシンまたはトリプトファン）で置換される。大きな側鎖（複数可）と同一または同様のサイズの補填「空洞」は、大きなアミノ酸側鎖をより小さいもの（例えば、アラニンまたはトレオニン）と置換することによって、第２の抗体分子の界面上に創出される。これは、ホモ二量体などの他の望ましくない最終産物よりもヘテロ二量体の収率を増加させるための機序を提供する。
二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片（例えば、Ｆ（ａｂ′）２二重特異性抗体）として調製され得る。二重特異性抗体を抗体断片から生成するための技法は、文献において説明されている。例えば、二重特異性抗体は、化学結合を使用して調製され得る。Ｂｒｅｎｎａｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：８１（１９８５）は、無傷の抗体がタンパク質分解的に開裂されて、Ｆ（ａｂ′）２断片を生成する。これらの断片は、ジチオール錯体形成剤亜ヒ酸ナトリウムの存在下で還元され、ビシナルジチオールを安定させ、分子間ジスルフィド形成を防止する。次に、生成されたＦａｂ′断片は、チオニトロ安息香酸塩（ＴＮＢ）誘導体に変換される。次に、Ｆａｂ′－ＴＮＢ誘導体のうちの１つは、メルカプトエチルアミンを用いる低減によってＦａｂ′－チオールに再変換され、等モル量の他のＦａｂ′－ＴＮＢ誘導体と混合されて、二重特異性抗体を形成する。生成された二重特異性抗体は、酵素の選択的固定のための薬剤として使用され得る。
Ｆａｂ′断片は、大腸菌から直接回収され、化学的に結合されて二重特異性抗体を形成することができる。Ｓｈａｌａｂｙら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍ版１７５：２１７－２２５（１９９２）は、完全にヒト化された二重特異性抗体Ｆ（ａｂ′）２分子の産生を説明する。各Ｆａｂ′断片は、大腸菌から別個に分泌され、生体外での直接化学的カップリングに供されて二重特異性抗体を形成した。このように形成された二重特異性抗体は、ＥｒｂＢ２受容体及び正常ヒトＴ細胞を過剰発現する細胞に結合することができると共に、ヒト胸部腫瘍標的に対するヒト細胞傷害性リンパ球の溶解活性を引き起こす。
二重特異性抗体断片を組み換え細胞培養から直接作製し、単離するための様々な技法も説明されてきた。例えば、二重特異性抗体は、ロイシンジッパーを使用して産生された。Ｋｏｓｔｅｌｎｙら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８（５）：１５４７－１５５３（１９９２）。Ｆｏｓ及びＪｕｎタンパク質からのロイシンジッパーペプチドは、遺伝子融合によって２つの異なる抗体のＦａｂ′部分に結合された。抗体ホモ二量体は、ヒンジ領域において低減されてモノマーを形成し、次に再度酸化されて抗体ヘテロ二量体を形成した。この方法は、抗体ホモ二量体の産生に利用することもできる。Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８（１９９３）に記載される「ダイアボディ」技術は、二重特異性抗体断片を作製するための代替機序を提供した。これらの断片は、短すぎて同じ鎖上の２つのドメイン間の対合を可能にすることができないリンカーによって、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に接続された重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。したがって、１つの断片のＶＨ及びＶＬドメインは、別の断片の相補性ＶＬ及びＶＨドメインと対合させ、それにより２つの抗原結合部位を形成する。単鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体の使用によって二重特異性抗体断片を作製するための別の戦略も報告された。Ｇｒｕｂｅｒら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５２：５３６８（１９９４）を参照されたい。
２より大きい原子価を有する抗体が企図される。１つの非限定例として、三重特異性抗体が調製され得る。例えば、Ｔｕｔｔら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）を参照されたい。
例示的な二重特異性抗体は、本明細書における所与のＴＩＧＩＴポリペプチド上の２つの異なるエピトープに結合し得る。代替として、抗ＴＩＧＩＴポリペプチドアームは、特定のＴＩＧＩＴポリペプチドを発現する細胞に対する細胞防御機序に焦点を合わせるように、Ｔ細胞受容体分子（例えば、ＣＤ３）などの白血球上のトリガ分子、またはＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、及びＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）などのＩｇＧ（ＦｃγＲ）のＦｃ受容体に結合するアームと組み合わされ得る。また二重特異性抗体を使用して、特定のＴＩＧＩＴポリペプチドを発現する細胞に細胞傷害性剤を局在化することができる。これらの抗体は、ＴＩＧＩＴ結合アーム、及び細胞傷害性剤または放射性核種キレート剤、例えば、ＥＯＴＵＢＥ、ＤＰＴＡ、ＤＯＴＡ、またはＴＥＴＡに結合するアームを有する。関心対象の別の二重特異性抗体は、ＴＩＧＩＴポリペプチドに結合し、さらに組織因子（ＴＦ）に結合する。
ヘテロ共役抗体
ヘテロ共役抗体もまた、本発明の範囲内である。ヘテロ共役抗体は、２つの共役結合された抗体で構成される。そのような抗体は、例えば、免疫系細胞を望ましくない細胞に標的するため［米国特許第４，６７６，９８０］、及びＨＩＶ感染の治療のために提案された［国際公開第９１／００３６０号、同第９２／２００３７３号、欧州特許第０３０８９号］。抗体は、架橋剤を必要とするものを含む、合成タンパク質化学における既知の方法を使用して、生体外で調製され得ることが企図される。例えば、免疫毒素は、ジスルフィド交換反応を使用して、またはチオエーテル結合を形成することによって構築され得る。この目的に好適な試薬の例としては、イミノチオレート（ｉｍｉｎｏｔｈｉｏｌａｔｅ）及びメチル－４－メルカプトブチルイミダート、及び例えば、米国特許第４，６７６，９８０号に開示されるものが挙げられる。
エフェクター機能操作
例えば、癌を治療することにおける抗体の有効性を増強するように、エフェクター機能に関して本発明の抗体を修飾することが望ましい場合がある。例えば、システイン残基（複数可）をＦｃ領域に導入することができ、それによりこの領域における鎖間ジスルフィド結合形成を可能にする。したがって、生成されたホモ二量体抗体は、改善された内部移行能力、ならびに／または増加した補体媒介性細胞死滅及び抗体依存的細胞性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を有することができる。Ｃａｒｏｎら，Ｊ．Ｅｘｐ Ｍ版，１７６：１１９１－１１９５（１９９２）及びＳｈｏｐｅｓ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８：２９１８－２９２２（１９９２）を参照されたい。増強された抗腫瘍活性を有するホモ二量体抗体はまた、ＷｏｌｆｆらＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５３：２５６０－２５６５（１９９３）に記載されるヘテロ二機能性架橋剤を使用して調製され得る。代替として、二重Ｆｃ領域を有する抗体が操作され得、それにより増強された補体溶解及びＡＤＣＣ能力を有することができる。Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎら，Ａｎｔｉ－Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，３：２１９－２３０（１９８９）を参照されたい。
いくつかの実施形態において、ハムスター抗マウス抗体である抗ＴＩＧＩＴ抗体が生成された。２つの抗体、１０Ａ７及び１Ｆ４もまた、ヒトＴＩＧＩＴに特異的に結合した。１０Ａ７抗体の軽鎖及び重鎖のアミノ酸配列は、標準技法を使用して決定された。この抗体の軽鎖配列は、
Figure 2022046494000002
（配列番号１３）であり、この抗体の重鎖配列は、
Figure 2022046494000003
（配列番号１５）であり、各鎖の超可変領域（ＨＶＲ）は、太字で表される。したがって、１０Ａ７軽鎖のＨＶＲ１は、配列ＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡ（配列番号１）を有し、１０Ａ７軽鎖のＨＶＲ２は、配列ＡＳＩＲＦＴ（配列番号２）を有し、１０Ａ７軽鎖のＨＶＲ３は、配列ＱＱＧＩＮＮＰＬＴ（配列番号３）を有する。１０Ａ７重鎖のＨＶＲ１は、配列ＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨ（配列番号４）を有し、１０Ａ７重鎖のＨＶＲ２は、配列ＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧ（配列番号５）を有し、１０Ａ７重鎖のＨＶＲ３は、配列ＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳ（配列番号６）を有する。
１Ｆ４抗体の軽鎖及び重鎖のアミノ酸配列も決定された。この抗体の軽鎖配列は、
Figure 2022046494000004
（配列番号１４）であり、この抗体の重鎖配列は、
Figure 2022046494000005
（配列番号１６）であり、各鎖の超可変領域（ＨＶＲ）は、太字で表される。したがって、１Ｆ４軽鎖のＨＶＲ１は、配列ＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳ（配列番号７）を有し、１Ｆ４軽鎖のＨＶＲ２は、配列ＧＩＳＮＲＦＳ（配列番号８）を有し、１Ｆ４軽鎖のＨＶＲ３は、配列ＬＱＧＴＨＱＰＰＴ（配列番号９）を有する。１Ｆ４重鎖のＨＶＲ１は、配列ＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮ（配列番号１０）を有し、１Ｆ４重鎖のＨＶＲ２は、配列ＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１１）を有し、１Ｆ４重鎖のＨＶＲ３は、配列ＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹ（配列番号１２）を有する。
１Ｆ４軽鎖をコードするヌクレオチド配列は、ＧＡＴＧＴＴＧＴＧＴＴＧＡＣＴＣＡＡＡＣＴＣＣＡＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＴＣＡＧＣＴＴＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＧＴＴＴＣＴＡＴＣＴＣＴＴＧＣＡＧＧＴＣＴＡＧＴＣＡＧＡＧＴＣＴＴＧＴＡＡＡＣＡＧＴＴＡＴＧＧＧＡＡＣＡＣＣＴＴＴＴＴＧＴＣＴＴＧＧＴＡＣＣＴＧＣＡＣＡＡＧＣＣＴＧＧＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＣＡＧＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＴＴＧＧＧＡＴＴＴＣＣＡＡＣＡＧＡＴＴＴＴＣＴＧＧＧＧＴＧＣＣＡＧＡＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＴＴＣＡＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＡＣＴＣＡＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＡＡＴＡＡＡＧＣＣＴＧＡＧＧＡＣＴＴＧＧＧＡＡＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＣＴＴＡＣＡＡＧＧＴＡＣＧＣＡＴＣＡＧＣＣＴＣＣＣＡＣＧＴＴＣＧＧＴＣＣＴＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＧＧＴＧＡＡＡ（配列番号１７）であると決定され、１Ｆ４重鎖をコードするヌクレオチド配列は、ＧＡＧＧＴＣＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＡＧＴＣＴＧＧＡＣＣＴＧＡＧＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＴＧＧＡＡＣＴＴＣＡＡＴＧＡＡＧＡＴＡＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＴＴＡＣＴＣＡＴＴＣＡＣＴＧＧＣＣＡＴＣＴＴＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＣＡＧＡＧＣＣＡＴＧＧＡＡＡＧＡＡＣＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＣＴＴＡＴＴＡＴＴＣＣＴＴＡＣＡＡＴＧＧＴＧＧＴＡＣＡＡＧＣＴＡＴＡＡＣＣＡＧＡＡＧＴＴＣＡＡＧＧＧＣＡＡＧＧＣＣＡＣＡＴＴＧＡＣＴＧＴＡＧＡＣＡＡＧＴＣＡＴＣＣＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＣＣＴＣＡＧＴＣＴＧＡＣＴＴＣＴＧＡＴＧＡＣＴＣＴＧＣＡＧＴＣＴＡＴＴＴＣＴＧＴＴＣＡＡＧＡＧＧＣＣＴＴＡＧＧＧＧＣＴＴＣＴＡＴＧＣＴＡＴＧＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＴＣＡＡＧＧＡＡＣＣＴＣＡＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ（配列番号１８）であると決定された。
いくつかの実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片は、ＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡ（配列番号１）、ＡＳＩＲＦＴ（配列番号２）、ＱＱＧＩＮＮＰＬＴ（配列番号３）、ＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨ（配列番号４）、ＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧ（配列番号５）、及びＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳ（配列番号６）、またはＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳ（配列番号７）、ＧＩＳＮＲＦＳ（配列番号８）、ＬＱＧＴＨＱＰＰＴ（配列番号９）、ＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮ（配列番号１０）、ＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１１）、及びＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹ（配列番号１２）に記載されるアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、少なくとも１つのＨＶＲを含む。
いくつかの実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片であって、該抗体の軽鎖は、ＤＩＶＭＴＱＳＰＳＳＬＡＶＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＩＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＶＱＡＥＤＭＧＱＹＦＣＱＱＧＩＮＮＰＬＴＦＧＤＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号１３）またはＤＶＶＬＴＱＴＰＬＳＬＳＶＳＦＧＤＱＶＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳＷＹＬＨＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＦＧＩＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＴＩＫＰＥＤＬＧＭＹＹＣＬＱＧＴＨＱＰＰＴＦＧＰＧＴＫＬＥＶＫ（配列番号１４）に記載されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片であって、該抗体の重鎖は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＴＱＰＧＫＳＬＫＬＳＣＥＡＳＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＶＡＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＬＬＦＬＱＭＮＤＬＫＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１５）またはＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＴＳＭＫＩＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮＷＶＫＱＳＨＧＫＮＬＥＷＩＧＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＬＳＬＴＳＤＤＳＡＶＹＦＣＳＲＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１６）に記載されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片であって、該抗体の軽鎖は、ＤＩＶＭＴＱＳＰＳＳＬＡＶＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＩＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＶＱＡＥＤＭＧＱＹＦＣＱＱＧＩＮＮＰＬＴＦＧＤＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号１３）またはＤＶＶＬＴＱＴＰＬＳＬＳＶＳＦＧＤＱＶＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳＷＹＬＨＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＦＧＩＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＴＩＫＰＥＤＬＧＭＹＹＣＬＱＧＴＨＱＰＰＴＦＧＰＧＴＫＬＥＶＫ（配列番号１４）に記載されるアミノ酸配列を含み、該抗体の重鎖は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＴＱＰＧＫＳＬＫＬＳＣＥＡＳＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＶＡＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＬＬＦＬＱＭＮＤＬＫＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１５）またはＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＴＳＭＫＩＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮＷＶＫＱＳＨＧＫＮＬＥＷＩＧＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＬＳＬＴＳＤＤＳＡＶＹＦＣＳＲＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１６）に記載されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片であって、該抗体は、ヒト化抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、ヘテロ共役抗体、及び免疫毒素から選択される。
いくつかの実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片は、ＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡ（配列番号１）、ＡＳＩＲＦＴ（配列番号２）、ＱＱＧＩＮＮＰＬＴ（配列番号３）、ＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨ（配列番号４）、ＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧ（配列番号５）、及びＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳ（配列番号６）、またはＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳ（配列番号７）、ＧＩＳＮＲＦＳ（配列番号８）、ＬＱＧＴＨＱＰＰＴ（配列番号９）、ＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮ（配列番号１０）、ＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１１）、及びＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹ（配列番号１２）のうちのいずれかに記載されるＨＶＲと少なくとも９０％同一である少なくとも１つのＨＶＲを含む。
いくつかの実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片は、それぞれＤＩＶＭＴＱＳＰＳＳＬＡＶＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＩＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＶＱＡＥＤＭＧＱＹＦＣＱＱＧＩＮＮＰＬＴＦＧＤＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号１３）若しくはＤＶＶＬＴＱＴＰＬＳＬＳＶＳＦＧＤＱＶＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳＷＹＬＨＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＦＧＩＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＴＩＫＰＥＤＬＧＭＹＹＣＬＱＧＴＨＱＰＰＴＦＧＰＧＴＫＬＥＶＫ（配列番号１４）に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び／またはＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＴＱＰＧＫＳＬＫＬＳＣＥＡＳＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＶＡＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＬＬＦＬＱＭＮＤＬＫＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１５）若しくはＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＴＳＭＫＩＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮＷＶＫＱＳＨＧＫＮＬＥＷＩＧＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＬＳＬＴＳＤＤＳＡＶＹＦＣＳＲＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１６）に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
抗癌剤及び抗癌療法
本開示のある特定の態様は、抗癌剤及び抗癌療法に関する。理論に束縛されるものではないが、ＴＩＧＩＴの特性に起因して（例えば、米国特許公開第２００４０１２１３７０号、及び米国特許公開第２０１３０２５１７２０号を参照されたい）、ＴＩＧＩＴ発現及び／若しくは活性を減少させる、若しくは阻害する薬剤は、例えば、癌を治療する、若しくはその進行を遅らせる；癌再発若しくは癌進行を低減する、若しくは阻害する；腫瘍免疫を治療する、若しくはその進行を遅らせる；ならびに／または癌を有する個体における免疫応答若しくは機能を増加、増強、若しくは刺激することによって、抗癌剤及び／または抗癌療法の抗癌効果を増強することができると考えられる。当業者によって認識されるように、本明細書に記載される抗癌剤及び抗癌療法は、個別に、または併せて使用され得る。本明細書に開示されるように、本開示のＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤は、本開示の抗癌剤と共に、本開示の抗癌療法と共に、または本開示の抗癌剤及び本開示の抗癌療法と共に投与されてもよい。
いくつかの実施形態において、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤は、抗癌療法と併せて投与されてもよい。本開示の抗癌療法としては、放射線療法、手術、化学療法、遺伝子療法（例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）などの遺伝子療法）、ＤＮＡ療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法、免疫療法、骨髄移植、ナノ療法、モノクローナル抗体療法、またはそれらの組み合わせが挙げられ得る。抗癌療法は、アジュバントまたはネオアジュバント療法の形態であってもよい。いくつかの実施形態において、抗癌療法は、副作用制限剤（例えば、制吐剤などの、治療の副作用の発生及び／または重症度を軽減することが意図された薬剤）の投与である。いくつかの実施形態において、抗癌療法は、放射線療法である。いくつかの実施形態において、抗癌療法は、手術である。いくつかの実施形態において、抗癌療法は、本明細書に記載される化学療法剤のうちの１つ以上であり得る。これらの療法のうちのいずれかは、本開示のＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と併せて投与され得る。
いくつかの実施形態において、化学療法剤または成長阻害剤、標的治療剤、キメラ抗原受容体を発現するＴ細胞、抗体またはその抗原結合断片、抗体薬物複合体、血管新生阻害剤、抗腫瘍剤、癌ワクチン、アジュバント、及びそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、抗癌剤は、化学療法剤または成長阻害剤である。例えば、化学療法剤または成長阻害剤としては、アルキル化剤、アントラサイクリン、抗ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、タンパク質キナーゼ阻害剤、脂質キナーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、抗代謝薬、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性剤または抗腫瘍抗生物質、プロテアソーム阻害剤、抗微小管剤、ＥＧＦＲ拮抗薬、レチノイド、チロシンキナーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、及びそれらの組み合わせが挙げられ得る。
化学療法剤の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、エピガロカテシン没食子酸塩、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、１７－ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラジシコル、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ－Ａ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシラート（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスナート（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５－ＦＵ（５－フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＣＨ ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ブスルファン、イムプロスルファン、及びピポスルファンなどのアルキルスルホン酸塩；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパなどのアジリジン；エチレンイミン及びメチルアメラミン（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドを含む）；アセトゲニン（特にブラタシン及びブタラシノン）；カンプトテシン（トポテカン及びイリノテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；アドレノコルチコステロイド（プレドニゾン及びプレドニゾロンを含む）；シプロテロン酢酸塩；５α－レダクターゼ（フィナステリド及びズタステリドを含む）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスレウキン、タルクデュオカルマイシン（合成類似体を含む、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；エネジイン抗生物質などの抗生物質（例えば、カリケアミシン、特にカリケアミシンγ１Ｉ及びカリケアミシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．版Ｅｎｇｌ．１９９４ ３３：１８３－１８６）；ダイネミシン（ダイネミシンＡを含む）；クロドロナートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチンン発色団及び関連色素タンパク質エネジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ミトマイシンＣなどのミトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン（ｐｏｒｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの抗代謝物；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、及びイマチニブ（２－フェニルアミノピリミジン誘導体）などのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピトスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗アドレナル；フロリン酸などの葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルニチン；エリプチニウム酢酸塩；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシン及びアンサミトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２′，２″－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２トキシン、ベラキュリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（クレモフォア不含有）、パクリタキセルのアルブミン操作されたナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，ＩＩＩ．）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル；Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；クロランブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロナート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体が挙げられ得る。
いくつかの実施形態において、化学療法剤としては、アルキル化剤（一機能性及び二機能性アルキル化剤を含む）、例えば、チオテパ、ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロスホスファミド、ナイトロジェンマスタード、例えば、クロランブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミン酸化物塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン；テモゾロミド；ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体が挙げられ得る。
いくつかの実施形態において、化学療法剤としては、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、バルルビシンなどのアントラシクリン、ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体が挙げられ得る。
いくつかの実施形態において、化学療法剤としては、抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、クエン酸タモキシフェン）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含む）、ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体が挙げられ得る。
いくつかの実施形態において、化学療法剤としては、副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン、Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体が挙げられ得る。
いくつかの実施形態において、化学療法剤としては、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン；ブセレリン、トリプテレリン、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全てのトランスレチノイン酸、フェンレチニド、ならびにトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）、ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体が挙げられ得る。
いくつかの実施形態において、化学療法剤としては、タンパク質キナーゼ阻害剤、脂質キナーゼ阻害剤、またはアンチセンスオリゴヌクレオチド、特に例えば、ＰＫＣ－アルファ、Ｒａｌｆ、及びＨ－Ｒａｓなどの異常な細胞増殖と関係があるとされるシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するものが挙げられ得る。
いくつかの実施形態において、化学療法剤としては、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標）及びＨＥＲ２発現阻害剤などのリボザイムを含み得る。
いくつかの実施形態において、化学療法剤としては、ダクチノマイシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、ミトマイシンＣなどのミトマイシン、ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体が挙げられ得る。
いくつかの実施形態において、化学療法剤としては、ボルテゾミブなどのプロテアーゼ阻害剤（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、カルフィルゾミブなどのエポキソミシン（ＫＹＰＲＯＬＩＳ（登録商標）、Ｏｎｙｘ Ｐｈａｒｍ．）、マルゾミブ（ＮＰＩ－００５２）、ＭＬＮ２２３８、ＣＥＰ－１８７７０、オポロゾミブ、ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体が挙げられ得る。
いくつかの実施形態において、化学療法剤としては、ビンカアルカロイドなどの抗微小管剤（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビンを含む）；タキサン（パクリタキセル及びドセタキセルを含む）；ポドフィロトキシン；ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体が挙げられ得る。
いくつかの実施形態において、化学療法剤としては、ＥＧＦＲに結合するか、または他の方法で直接相互作用し、そのシグナル伝達活性を防止または制限する化合物を指し、代替として、「ＥＧＦＲｉ」と称される「ＥＧＦＲ拮抗薬」が挙げられ得る。そのような薬剤の例としては、ＥＧＦＲに結合する抗体及び小分子が挙げられる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例としては、ＭＡｂ ５７９（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ ８５０６）、ＭＡｂ ４５５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ ２２５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０８）、ＭＡｂ ５２８（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０９）（米国特許第４，９４３，５３３号、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎら）及びそれらの変異型、例えば、キメラ化２２５（Ｃ２２５またはセツキシマブ；ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））及び再形状化されたヒト２２５（Ｈ２２５）（国際公開第９６／４０２１０号を参照されたい、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．）；ＩＭＣ－１１Ｆ８、完全ヒトＥＧＦＲ標的抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；ＩＩ型突然変異体ＥＧＦＲに結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載される、ＥＧＦＲに結合するヒト化及びキメラ抗体；ならびにＡＢＸ－ＥＧＦまたはパニツムマブなどのＥＧＦＲに結合するヒト抗体（国際公開第９８／５０４３３号を参照されたい、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ）；ＥＭＤ ５５９００（ＳｔｒａｇｌｉｏｔｔｏらＥｕｒ．Ｊ．ＣＡＮＣＥＲ ３２Ａ：６３６－６４０（１９９６））；ＥＧＦＲ結合のためにＥＧＦ及びＴＧＦ－アルファの両方と競合するＥＧＦＲに対して向けられたＥＭＤ７２００（マツズマブ）ヒト化ＥＧＦＲ抗体（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ－ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、及びＥ７．６．３として知られ、米国特許第６，２３５，８８３号に記載される完全ヒト抗体；ＭＤＸ－４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ Ｉｎｃ）；ならびにｍＡｂ ８０６またはヒト化ｍＡｂ ８０６（Ｊｏｈｎｓら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５－３０３８４（２００４））が挙げられる。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞傷害性剤と共役され得、したがって免疫共役体を生成する（例えば、ＥＰ６５９４３９Ａ２、Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨを参照されたい）。ＥＧＦＲ拮抗薬は、米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、及び同第５，７４７，４９８号、ならびに以下のＰＣＴ公開第９８／１４４５１号、同第９８／５００３８、同第９９／０９０１６、及び同第９９／２４０３７号に記載される化合物などの小分子を含む。特定の小分子ＥＧＦＲ拮抗薬としては、ＯＳＩ－７７４（ＣＰ－３５８７７４、エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標） Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＤ １８３８０５（ＣＩ １０３３、２－プロペンアミド、Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－６－キナゾリニル］－、二塩酸塩、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４－（３‘－クロロ－４′－フルオロアニリノ）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ １０５１８０（（６－アミノ－４－（３－メチルフェニル－アミノ）－キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ－１３８２（Ｎ８－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－Ｎ２－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）－ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２，８－ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ－１６６（（Ｒ）－４－［４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－フェノール）；（Ｒ）－６－（４－ヒドロキシフェニル）－４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）；ＣＬ－３８７７８５（Ｎ－［４－［（３－ブロモフェニル）アミノ］－６－キナゾリニル］－２－ブチンアミド）；ＥＫＢ－５６９（Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル］－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ ５２７１；Ｐｆｉｚｅｒ）；二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えばラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６またはＮ－［３－クロロ－４－［（３フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］－６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］－２－フラニル］－４－キナゾリンアミン）が挙げられる。
いくつかの実施形態において、化学療法剤としては、チロシンキナーゼ阻害剤（前述のパラグラフに記載されるＥＧＦＲ標的薬を含む）；Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５などの小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤；ＣＰ－７２４，７１４、ＥｒｂＢ２受容体シロシンキナーゼの経口選択的阻害剤（Ｐｆｉｚｅｒ及びＯＳＩ）；二重ＨＥＲ阻害剤、例えばＥＧＦＲに選好的に結合するが、ＨＥＲ２及びＥＧＦＲ両方の過剰発現細胞を阻害するＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６；Ｇｌａｘｏ－ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）、経口ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ＰＫＩ－１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；カネルチニブなどのパン－ＨＥＲ阻害剤（ＣＩ－１０３３、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；Ｒａｆ－１阻害剤、例えばＲａｆ－１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス剤ＩＳＩＳ－５１３２；非ＨＥＲ標的ＴＫ阻害剤、例えばイマチニブメシラート（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；多標的チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；バタラニブなどのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧから入手可能）；ＭＡＰＫ細胞外調節キナーゼＩ阻害剤ＣＩ－１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；ＰＤ １５３０３５，４－（３－クロロアニリノ）キナゾリンなどのキナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ＣＧＰ ５９３２６、ＣＧＰ ６０２６１、及びＣＧＰ ６２７０６などのピロロピリミジン；ピラゾロピリミジン、４－（フェニルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５－ビス（４－フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン；ＰＤ－０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ－Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス部分（例えば、ＨＥＲをコードする核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）などのｐａｎ－ＨＥＲ阻害剤；アフィニタック（ＩＳＩＳ ３５２１、Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；イマチニブメシラート（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；ＰＫＩ １６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＩＮＣ－１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））；または以下の特許公報、米国特許第５，８０４，３９６号；国際公開第１９９９／０９０１６（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；国際公開第１９９８／４３９６０号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；国際公開第１９９７／３８９８３号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；国際公開第１９９９／０６３７８号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；国際公開第１９９９／０６３９６号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；国際公開第１９９６／３０３４７号（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ）；国際公開第１９９６／３３９７８号（Ｚｅｎｅｃａ）；国際公開第１９９６／３３９７号（Ｚｅｎｅｃａ）、及び国際公開第１９９６／３３９８０（Ｚｅｎｅｃａ）に記載されるものが挙げられる。
いくつかの実施形態において、化学療法剤としては、レチノイン酸などのレチノイド、ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体が挙げられ得る。
いくつかの実施形態において、化学療法剤としては、抗代謝物が挙げられ得る。抗代謝物の例としては、葉酸類似体及び抗葉酸剤、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン；ヌクレオチド類似体、及びヌクレオチド類似体が挙げられ得る。
いくつかの実施形態において、化学療法剤としては、トポイソメラーゼ阻害剤が挙げられ得る。トポイソメラーゼ阻害剤の例としては、トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）及びＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、及びブレオマイシン；ならびにトポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００が挙げられ得る。
いくつかの実施形態において、化学療法剤としては、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、例えば、ボリノスタット、ロミデプシン、ベリノスタット、モセチノスタット、バルプロン酸、パノビノスタット、ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体が挙げられ得る。
化学療法剤としてはまた、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、チキソコルトールピバル酸塩、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン－１７－酪酸塩、ヒドロコルチゾン－１７－吉草酸塩、二プロピオン酸アクロメタゾン、ベタメタゾン吉草酸塩、二プロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン－１７－酪酸塩、クロベタゾール－１７－プロピオン酸塩、フルオコルトロンカプロン酸塩、フルオコルトロン吉草酸塩及び酢酸フルプレドニデン；免疫選択的公園焼成ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）、例えばフェニルアラニン－グルタミン－グリシン（ＦＥＧ）及びそのＤ－異性体型（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＬＬＣ）；抗リウマチ薬、例えばアザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ－ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミデミノシクリン、スルファサラジン、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）遮断剤、例えばエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）、インターロイキン１（ＩＬ－１）遮断剤、例えばアナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）、Ｔ細胞共刺激遮断剤、例えばアバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）、インターロイキン６（ＩＬ‐６）遮断剤、例えばトシリズマブ（ＡＣＴＥＭＥＲＡ（登録商標））；インターロイキン１３（ＩＬ－１３）遮断剤、例えばレブリキズマブ；インターフェロンα（ＩＦＮ）遮断剤、例えばロンタリズマブ；ベータ７インテグリン遮断剤、例えばｒｈｕＭＡｂ ベータ７；ＩｇＥ経路遮断剤、例えば、抗体Ｍ１プリム；分泌されたホモ三量体ＬＴａ３及び膜結合されたヘテロ二量体ＬＴａ１／β２遮断剤、例えば抗リンパ毒α（ＬＴａ）；放射活性アイソトープ（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射活性アイソトープ）；種々の調査剤、例えばチオプラチン、ＰＳ－３４１、フェニル酪酸塩、ＥＴ－１８－ＯＣＨ３、またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（Ｌ－７３９７４９、Ｌ－７４４８３２）；ポリフェノール、例えばケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びその誘導体；クロロキンなどのオートファジー阻害剤；デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ－ラパコン；ラパコール；コルチシン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び９－アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））；ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））；ビスホスホネート、例えばクロドロナート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロナート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））；ならびに上皮成長因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチンなどのワクチン；ペリフォシン、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ－７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ－２阻害剤、例えばオブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））；ピキサントロン；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばロナファルニブ（ＳＣＨ ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標））；及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体；ならびに上記のうちの２つ以上の組み合わせ、例えばＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの複合療法の省略形）；及びＦＯＬＦＯＸ（５－ＦＵ及びロイコボリンと複合されたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を用いる治療レジメンの省略形）が挙げられ得る。
化学療法剤としてはまた、鎮静効果、解熱効果、及び抗炎症効果を有する非ステロイド抗炎症薬が挙げられ得る。ＮＳＡＩＤとしては、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤が挙げられる。ＮＳＡＩＤの特定例としては、アスピリン、プロピオン酸誘導体（例えば、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、及びナプロキセン）、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク）、エノール酸誘導体（例えば、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、及びイソキシカム）、フェナム酸誘導体（例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、及びＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、及びバルデコキシブが挙げられる。ＮＳＡＩＤは、関節リウマチ、変形性関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎症、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛、及び片頭痛、術後痛、炎症及び組織傷害に起因する軽度から中度の疼痛、発熱、腸閉塞、及び腎疝痛などの病態の症状緩和のために示され得る。
「成長阻害剤」は、本明細書で使用される場合、生体外または生体内のいずれかで細胞の成長を阻害する化合物または組成物を指す。そのようなものとして、当業者は、多くの薬剤（例えば、上記のもののうちの多く）が、化学療法剤及び成長阻害剤の両方として分類され得ることを理解するであろう。一実施形態において、成長阻害剤は、抗体が結合する抗原を発現する細胞の増殖を防止または低減する、成長阻害抗体である。別の実施形態において、成長阻害剤は、Ｓ期の細胞の割合を著しく低減するものであり得る。成長阻害剤の例としては、細胞周期の進行を（Ｓ期以外の場所で）遮断する薬剤、例えばＧ１停止及びＭ期停止を誘発する薬剤が挙げられ得る。古典的Ｍ期遮断剤としては、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン及びビンブラスチン）、タキサン、及びトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、及びブレオマイシンが挙げられる。Ｇ１を停止するそのような薬剤、例えば、タモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、及びａｒａ－ＣなどのＤＮＡアルキル化剤はまた、Ｓ期停止へと波及する。さらなる情報は、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ ａｎｄ Ｉｓｒａｅｌ，編，Ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｃｈａｐｔｅｒ １，ｅｎｔｉｔｌｅｄ″Ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ，ａｎｄ ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｄｒｕｇｓ″ｂｙ Ｍｕｒａｋａｍｉら（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９５），ｅ．ｇ．，ｐ．１３において見出され得る。タキサン（パクリタキセル及びドセタキセル）は、いずれもイチイの木由来の抗癌薬である。ヨーロッパイチイ由来のドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ）は、パクリタキセルの半合成類似体（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。パクリタキセル及びドセタキセルは、チューブリン二量体からの微小管のアセンブリを促進し、脱重合を防止することによって微小管を安定させ、細胞内の有糸分裂の阻害をもたらす。
いくつかの実施形態において、抗癌剤は、標的治療剤である。例えば、標的治療剤としては、Ｂ－ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、Ｋ－ｒａｓ阻害剤、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤、Ａｌｋ阻害剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、二重ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ／ｍＴＯＲ阻害剤、及びそれらの組み合わせが挙げられ得る。本明細書で使用される場合、「阻害剤」という用語は、最も広い意味で使用され、任意の小分子、タンパク質、またはその標的の生物活性を干渉する他のマクロ分子を包含する。
いくつかの実施形態において、標的治療剤としては、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）としても知られる）、ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標）としても知られる）、及びエルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）としても知られる）などのＢ－ｒａｆ阻害剤；ＭＥＫ１（ＭＡＰ２Ｋ１としても知られる）またはＭＥＫ２（ＭＡＰ２Ｋ２としても知られる）、コビメチニブ（ＧＤＣ－０９７３またはＸＬ－５１８）、及びトラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）としても知られる）の阻害剤などのＭＥＫ阻害剤；Ｋ－ｒａｓ阻害剤；オナルツズマブ（ＭｅｔＭＡｂとしても知られる）などのｃ－Ｍｅｔ阻害剤；ＡＦ８０２（ＣＨ５４２４８０２またはアレクチニブとしても知られる）などのＡｌｋ阻害剤；イデラリシブ（ＧＳ－１１０１またはＣＡＬ－１０１としても知られる）、ＢＫＭ１２０、及びペリフォシン（ＫＲＸ－０４０１としても知られる）などのホスファチジルイノシトール３－キナーゼ阻害剤；ＧＳＫ６９０６９３、ＭＫ２２０６、及びＧＤＣ－０９４１などのＡｋｔ阻害剤；シロリムス（ラパマイシンとしても知られる）、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９またはＴｏｒｉｓｅｌ（登録商標）としても知られる）、エベロリムス（ＲＡＤ００１としても知られる）、リダフォロリムス（ＡＰ－２３５７３、ＭＫ－８６６９、またはデフォロリムスとしても知られる）、ＯＳＩ－０２７、ＡＺＤ８０５５、及びＩＮＫ１２８などのｍＴＯＲ阻害剤；ＸＬ７６５、ＧＤＣ－０９８０、ＢＥＺ２３５（ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５としても知られる）、ＢＧＴ２２６、ＧＳＫ２１２６４５８、ＰＦ－０４６９１５０２、及びＰＦ－０５２１２３８４（ＰＫＩ－５８７としても知られる）などの二重ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ阻害剤が挙げられ得る。
いくつかの実施形態において、抗癌剤は、キメラ抗原受容体を発現するＴ細胞である。本明細書で使用される場合、キメラ抗原受容体（またはＣＡＲ）は、関心対象の抗原に特異的な任意の操作された受容体を指し得、Ｔ細胞内で発現された場合、ＣＡＲの特異性をＴ細胞に付与する。一旦、標準分子技法を使用して創出されると、キメラ抗原受容体を発現するＴ細胞は、養子細胞移入などの技法を用いて患者に導入されてもよい。例えば、キメラ抗原受容体を発現するＴ細胞は、優性ネガティブＴＧＦベータ受容体、例えば、優性ネガティブＴＧＦベータＩＩ型受容体を発現し得る。キメラ抗原受容体を発現するＴ細胞、及び優性ネガティブＴＧＦベータ受容体を使用する治療の例としては、ＨＥＲＣＲＥＥＭプロトコルが挙げられる（例えば、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ ＮＣＴ００８８９９５４を参照されたい）。
いくつかの実施形態において、抗癌剤は、抗体またはその抗原結合断片である。例えば、抗体またはその抗原結合断片としては、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、抗体薬物複合体、ゲムツズマブオゾガミシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、及びそれらの組み合わせが挙げられ得る。本発明の化合物と組み合わせた薬剤として、治療能力を有する追加のヒト化モノクローナル抗体としては、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネウズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン（ｃａｎｔｕｚｕｍａｂ ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、セデリズマブ（ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セルトリズマブペゴール（ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、シドツズマブ（ｃｉｄｔｕｚｕｍａｂ）、クリバツズマブ（ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ（ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ、レシビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブ（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ）テトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビシリズマブ、抗ＩＬ－１２（例えば、ＡＢＴ－８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＩＬ－１２ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子修飾された組み換え排他的ヒト配列、全長ＩｇＧ１λ抗体である）、抗ＩＬ－１７（例えば、ＭＣＡＦ５３５２ＡまたはＲＧ７６２４）、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態において、抗癌剤は、ＣＤ５２、ＶＥＧＦ－Ａ、ＥＧＦＲ、ＣＤ２０、ＨＥＲ２、ＨＬＡ－ＤＲＢ、ＣＤ６２Ｌ、ＩＬ－６Ｒ、アミロイドベータ、ＣＤ４４、ＣａｎＡｇ、ＣＤ４、ＴＮＦアルファ、ＩＬ－２、ＣＤ２５、補体Ｃ５、ＣＤ１１ａ、ＣＤ２２、ＣＤ１８、呼吸系発疹ウイルスＦ、インターフェロンガンマ、ＣＤ３３、ＣＥＡＣＡＭ５、ＩＬ－５、インテグリンα４、ＩｇＥ、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＣＤ１５４、ＦＡＰ、ＣＤ２、ＭＵＣ－１、ＡＦＰ、インテグリンαＩＩｂβ３、ＣｌｆＡ、ＩＬ６Ｒ、ＣＤ４０Ｌ、ＥｐＣＡＭ、Ｓｈｉｇａ様毒素ＩＩ、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、ＩＬ－１７、及びＣＤ３から選択される標的に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの実施形態において、ＩＬ－１７に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片（例えば、上記の抗ＩＬ－１７）としては、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｂ、ＩＬ－１７Ｃ、ＩＬ－１７Ｄ、ＩＬ－１７Ｅ、ＩＬ－１７Ｆ、及びそれらの組み合わせに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が挙げられ得る。
いくつかの実施形態において、抗癌剤は、抗体薬物複合体である。例えば、抗体薬物複合体としては、メルタンシンまたはモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、例えば抗ＮａＰｉ２ｂ抗体－ＭＭＡＥ複合体（ＤＮＩＢ０６００ＡまたはＲＧ７５９９としても知られる）、トラスツズマブエムタンシン（Ｔ－ＤＭ１、アド－トラスツズマブエムタンシン、またはＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈとしても知られる）、ＤＭＵＣ５７５４Ａ、ビバツズマブメルタンシンまたはカンツズマブメルタンシン、及びエンドセリンＢ受容体を標的とする抗体薬物複合体（ＥＤＮＢＲ）、例えば、ＭＭＡＥと複合されたＥＤＮＢＲに対して向けられる抗体が挙げられ得る。例えば、抗体薬物複合体としては、カリケアミシンまたはエスペラミシン（例えば、カリケアミシンｋまたはエスペラミシンＡ１）、例えばゲムツズマブオゾガミシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）またはイノツズマブオゾガミシンも挙げられ得る。例えば、抗体薬物複合体としては、放射性同位体キレート剤、例えば、タカツズマブテトラキセタン若しくはクリバツズマブテトラキセタンを有するテトラキセタン、またはイブリツモマブチウキセタンを有するチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａ．）も挙げられ得る。「抗体」という用語は、それが本開示の抗体薬物複合体に関連するため、最も広い意味で使用され、具体的に、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの無傷の抗体から形成される多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び所望の生物活性、すなわち、抗原への特異的結合及び薬物に複合される能力を呈する限り、抗体断片（例えば、Ｆａｂ断片、ｓｃＦｖ、ミニボディ、ダイアボディ、ｓｃＦｖ多量体、または二重特異性抗体断片）を網羅する。
いくつかの実施形態において、抗癌剤は、血管新生阻害剤である。例えば、血管新生阻害剤としては、ＶＥＧＦ拮抗薬、例えば、ベバシズマブなどのＶＥＧＦ－Ａの拮抗薬（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈとしても知られる）；及びＭＥＤＩ３６１７などのアンジオポイエチン２拮抗薬（Ａｎｇ２としても知られる）が挙げられ得る。いくつかの実施形態において、血管新生阻害剤としては、抗体が挙げられ得る。
いくつかの実施形態において、抗癌剤は、抗発癌剤である。例えば、抗発癌剤としては、例えば抗ＣＳＦ－１Ｒ（ＩＭＣ－ＣＳ４としても知られる）などのＣＳＦ－１Ｒを標的とする薬剤（Ｍ－ＣＳＦＲまたはＣＤ１１５としても知られる）；インターフェロン、例えば、インターフェロンアルファまたはインターフェロンガンマ、例えばＲｏｆｅｒｏｎ－Ａ（組み換えインターフェロンアルファ－２ａとしても知られる）；ＧＭ－ＣＳＦ（組み換えヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ｒｈｕ ＧＭ－ＣＳＦ、サルグラモスチムまたはＬｅｕｋｉｎｅ（登録商標）としても知られる）；ＩＬ－２（アルデスレウキンまたはＰｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標）としても知られる）；ＩＬ－１２；及びオビヌツズマブ（ＧＡ１０１またはＧａｚｙｖａ（登録商標）としても知られる）またはリツキシマブなどのＣＤ２０を標的とする抗体が挙げられ得る。
いくつかの実施形態において、抗癌剤は、癌ワクチンである。例えば、癌ワクチンとしては、いくつかの実施形態において、テーラーメイドペプチドワクチンである、ペプチド癌ワクチンが挙げられ得る。いくつかの実施形態において、ペプチド癌ワクチンは、多価長ペプチドワクチン、マルチペプチドワクチン、ペプチドカクテルワクチン、ハイブリッドペプチドワクチン、またはペプチドパルス樹状細胞ワクチンである（例えば、Ｙａｍａｄａら，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ，１０４：１４－２１，２０１３を参照されたい）。
いくつかの実施形態において、抗癌剤は、アジュバントである。例えば癌関連抗原に対して抗癌免疫応答を増強するか、または免疫系の成分に対する癌抗原の提示を助ける任意の物質は、本開示の抗癌アジュバントとして考慮され得る。
いくつかの実施形態において、抗癌剤は、ＴＬＲ作動薬、例えばＰｏｌｙ－ＩＣＬＣ（Ｈｉｌｔｏｎｏｌ（登録商標）としても知られる）、ＬＰＳ、ＭＰＬ、またはＣｐＧ ＯＤＮ；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファ；ＩＬ－１；ＨＭＧＢ１；ＩＬ－１０拮抗薬；ＩＬ－４拮抗薬；ＩＬ－１３拮抗薬；ＣＸ３ＣＬ１を標的とする治療；ＣＸＣＬ９を標的とする治療；ＣＸＣＬ１０を標的とする治療；ＣＣＬ５を標的とする治療；ＬＦＡ－１作動薬またはＩＣＡＭ１作動薬、及びセレクチン作動薬から選択される薬剤である。
ＩＶ． キット
別の態様において、抗癌剤と、該抗癌剤を、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と併用して、個体における癌を治療するかまたはその進行を遅らせるための説明書を含む添付文書と、を含むキットが提供される。ＴＩＧＩＴ発現及び／若しくは活性を減少させるか、若しくは阻害する薬剤のうちのいずれか、ならびに／または本明細書に記載される抗癌剤がキットに含まれ得る。
別の態様において、抗癌剤と、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と、該抗癌剤、及びＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する該薬剤を使用して、個体における癌を治療するかまたはその進行を遅らせるための説明書を含む添付文書と、を含むキットが提供される。ＴＩＧＩＴ発現及び／若しくは活性を減少させるか、若しくは阻害する薬剤のうちのいずれか、ならびに／または本明細書に記載される抗癌剤がキットに含まれ得る。
別の態様において、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤を、抗癌剤または抗癌療法と併用して、個体における癌を治療するかまたはその進行を遅らせるための説明書を含む添付文書と、を含むキットが提供される。ＴＩＧＩＴ発現及び／若しくは活性を減少させるか、若しくは阻害する薬剤のうちのいずれか、ならびに／または本明細書に記載される抗癌剤若しくは抗癌療法がキットに含まれ得る。
別の態様において、抗癌剤と、該抗癌剤を、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と併用して、癌を有する個体における癌再発または癌進行を低減するかまたは阻害するための説明書を含む添付文書と、を含むキットが提供される。ＴＩＧＩＴ発現及び／若しくは活性を減少させるか、若しくは阻害する薬剤のうちのいずれか、ならびに／または本明細書に記載される抗癌剤がキットに含まれ得る。
別の態様において、抗癌剤と、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と、該抗癌剤、及びＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する該薬剤を使用して、癌を有する個体における癌再発または癌進行を低減するかまたは阻害するための説明書を含む添付文書と、を含むキットが提供される。ＴＩＧＩＴ発現及び／若しくは活性を減少させるか、若しくは阻害する薬剤のうちのいずれか、ならびに／または本明細書に記載される抗癌剤がキットに含まれ得る。
別の態様において、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する該薬剤を、抗癌剤または抗癌療法と併用して、癌を有する個体における癌再発または癌進行を低減するかまたは阻害するための説明書を含む添付文書と、を含むキットが提供される。ＴＩＧＩＴ発現及び／若しくは活性を減少させるか、若しくは阻害する薬剤のうちのいずれか、ならびに／または本明細書に記載される抗癌剤若しくは抗癌療法がキットに含まれ得る。
別の態様において、抗癌剤と、該抗癌剤を、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と併用して、癌を有する個体における腫瘍免疫を治療するかまたはその進行を遅らせるための説明書を含む添付文書と、を含むキットが提供される。ＴＩＧＩＴ発現及び／若しくは活性を減少させるか、若しくは阻害する薬剤のうちのいずれか、ならびに／または本明細書に記載される抗癌剤がキットに含まれ得る。
別の態様において、抗癌剤と、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と、該抗癌剤、及びＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する該薬剤を使用して、癌を有する個体における腫瘍免疫を治療するかまたはその進行を遅らせるための説明書を含む添付文書と、を含むキットが提供される。ＴＩＧＩＴ発現及び／若しくは活性を減少させるか、若しくは阻害する薬剤のうちのいずれか、ならびに／または本明細書に記載される抗癌剤がキットに含まれ得る。
別の態様において、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤を、抗癌剤または抗癌療法と併用して、癌を有する個体における腫瘍免疫を治療するかまたはその進行を遅らせるための説明書を含む添付文書と、を含むキットが提供される。ＴＩＧＩＴ発現及び／若しくは活性を減少させるか、若しくは阻害する薬剤のうちのいずれか、ならびに／または本明細書に記載される抗癌剤若しくは抗癌療法がキットに含まれ得る。
別の態様において、抗癌剤と、該抗癌剤を、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と併用して、癌を有する個体における免疫応答または機能を増加、増強、または刺激するための説明書を含む添付文書と、を含むキットが提供される。ＴＩＧＩＴ発現及び／若しくは活性を減少させるか、若しくは阻害する薬剤のうちのいずれか、ならびに／または本明細書に記載される抗癌剤がキットに含まれ得る。
別の態様において、抗癌剤と、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と、該抗癌剤及びＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する該薬剤を使用して、癌を有する個体における免疫応答または機能を増加、増強、または刺激するための説明書を含む添付文書と、を含むキットが提供される。ＴＩＧＩＴ発現及び／若しくは活性を減少させるか、若しくは阻害する薬剤のうちのいずれか、ならびに／または本明細書に記載される抗癌剤がキットに含まれ得る。
別の態様において、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する該薬剤を、抗癌剤または抗癌療法と併用して、癌を有する個体における免疫応答または機能を増加、増強、または刺激するための説明書を含む添付文書と、を含むキットが提供される。ＴＩＧＩＴ発現及び／若しくは活性を減少させるか、若しくは阻害する薬剤のうちのいずれか、ならびに／または本明細書に記載される抗癌剤若しくは抗癌療法がキットに含まれ得る。
いくつかの実施形態において、キットは、ＴＩＧＩＴ発現及び／若しくは活性を減少させる、若しくは阻害する薬剤、ならびに／または本明細書に記載される抗癌剤のうちの１つ以上を含有する容器を含む。好適な容器としては、例えば、瓶、バイアル瓶（例えば、二室式バイアル瓶）、シリンジ（一室式または二室式シリンジ）、及び試験管が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成されてもよい。いくつかの実施形態において、キットは、ラベル（例えば、容器上若しくは容器と関連付けられた）または添付文書を含み得る。添付文書のラベルは、そこに含まれる化合物が、個体における癌を治療する、若しくはその進行を遅らせため、または癌を有する個体の免疫機能を増強するために有用であり得るか、若しくはそれが意図され得る。このキットは、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的かつ使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
本明細書において引用される全ての特許、特許出願、文書、及び論文は、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。

Claims (106)

  1. 個体における癌の治療またはその進行の遅延方法であって、有効量の、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤、ならびに抗癌剤または抗癌療法を前記個体に投与することを含む、方法。
  2. 個体における癌再発または癌進行の低減または阻害方法であって、有効量の、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤、ならびに抗癌剤または抗癌療法を前記個体に投与することを含む、方法。
  3. 癌を有する個体における腫瘍免疫の治療またはその進行の遅延方法であって、有効量の、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤、ならびに抗癌剤または抗癌療法を前記個体に投与することを含む、方法。
  4. 癌を有する個体における免疫応答または機能の増加、増強、または刺激方法であって、有効量の、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤、ならびに抗癌剤または抗癌療法を前記個体に投与することを含む、方法。
  5. 前記個体が、Ｔ細胞機能不全性障害を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記Ｔ細胞機能不全性障害が、Ｔ細胞アネルギー、またはサイトカインを分泌する、増殖する、若しくは細胞溶解反応を実行する能力の減少を特徴とする、請求項５に記載の方法。
  7. 前記Ｔ細胞機能不全性障害が、Ｔ細胞疲弊（ｅｘｈａｕｓｔｉｏｎ）を特徴とする、請求項５に記載の方法。
  8. 前記Ｔ細胞が、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞である、請求項５～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する前記薬剤が、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性の拮抗薬、ＰＶＲ発現及び／または活性の拮抗薬、ＴＩＧＩＴとＰＶＲとの相互作用を阻害する及び／または遮断する薬剤、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ２との相互作用を阻害する及び／または遮断する薬剤、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ３との相互作用を阻害する及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲへのＴＩＧＩＴ結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害する及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲＬ２へのＴＩＧＩＴ結合によって媒介される前記細胞内シグナル伝達を阻害する及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲＬ３へのＴＩＧＩＴ結合によって媒介される前記細胞内シグナル伝達を阻害する及び／または遮断する薬剤、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性の前記拮抗薬が、小分子阻害剤、阻害抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害核酸、及び阻害ポリペプチドからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
  11. ＰＶＲ発現及び／または活性の前記拮抗薬が、小分子阻害剤、阻害抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害核酸、及び阻害ポリペプチドからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
  12. ＴＩＧＩＴとＰＶＲとの前記相互作用を阻害する及び／または遮断する前記薬剤が、小分子阻害剤、阻害抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害核酸、及び阻害ポリペプチドからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
  13. ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ２との前記相互作用を阻害する及び／または遮断する前記薬剤が、小分子阻害剤、阻害抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害核酸、及び阻害ポリペプチドからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
  14. ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ３との前記相互作用を阻害する及び／または遮断する前記薬剤が、小分子阻害剤、阻害抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害核酸、及び阻害ポリペプチドからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
  15. ＰＶＲへのＴＩＧＩＴ結合によって媒介される前記細胞内シグナル伝達を阻害する及び／または遮断する前記薬剤が、小分子阻害剤、阻害抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害核酸、及び阻害ポリペプチドからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
  16. ＰＶＲＬ２へのＴＩＧＩＴ結合によって媒介される前記細胞内シグナル伝達を阻害する及び／または遮断する前記薬剤が、小分子阻害剤、阻害抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害核酸、及び阻害ポリペプチドからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
  17. ＰＶＲＬ３へのＴＩＧＩＴ結合によって媒介される前記細胞内シグナル伝達を阻害する及び／または遮断する前記薬剤が、小分子阻害剤、阻害抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害核酸、及び阻害ポリペプチドからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
  18. 前記阻害核酸が、アンチセンスポリヌクレオチド、干渉ＲＮＡ、触媒ＲＮＡ、及びＲＮＡ－ＤＮＡキメラからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
  19. ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性の前記拮抗薬が、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片である、請求項９に記載の方法。
  20. 前記抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片が、ヒト化抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、ヘテロ共役抗体、及び免疫毒素からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片が、アミノ酸配列（１）ＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡ（配列番号１）、ＡＳＩＲＦＴ（配列番号２）、ＱＱＧＩＮＮＰＬＴ（配列番号３）、ＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨ（配列番号４）、ＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧ（配列番号５）、及びＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳ（配列番号６）、または
    （２）ＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳ（配列番号７）、ＧＩＳＮＲＦＳ（配列番号８）、ＬＱＧＴＨＱＰＰＴ（配列番号９）、ＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮ（配列番号１０）、ＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１１）、及びＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹ（配列番号１２）から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも１つのＨＶＲを含む、請求項１９または２０に記載の方法。
  22. 前記抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体の軽鎖が、ＤＩＶＭＴＱＳＰＳＳＬＡＶＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＩＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＶＱＡＥＤＭＧＱＹＦＣＱＱＧＩＮＮＰＬＴＦＧＤＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号１３）またはＤＶＶＬＴＱＴＰＬＳＬＳＶＳＦＧＤＱＶＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳＷＹＬＨＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＦＧＩＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＴＩＫＰＥＤＬＧＭＹＹＣＬＱＧＴＨＱＰＰＴＦＧＰＧＴＫＬＥＶＫ（配列番号１４）に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体の重鎖が、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＴＱＰＧＫＳＬＫＬＳＣＥＡＳＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＶＡＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＬＬＦＬＱＭＮＤＬＫＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１５）またはＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＴＳＭＫＩＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮＷＶＫＱＳＨＧＫＮＬＥＷＩＧＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＬＳＬＴＳＤＤＳＡＶＹＦＣＳＲＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１６）に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体の軽鎖が、ＤＩＶＭＴＱＳＰＳＳＬＡＶＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＩＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＶＱＡＥＤＭＧＱＹＦＣＱＱＧＩＮＮＰＬＴＦＧＤＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号１３）またはＤＶＶＬＴＱＴＰＬＳＬＳＶＳＦＧＤＱＶＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳＷＹＬＨＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＦＧＩＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＴＩＫＰＥＤＬＧＭＹＹＣＬＱＧＴＨＱＰＰＴＦＧＰＧＴＫＬＥＶＫ（配列番号１４）に記載されるアミノ酸配列を含み、前記抗体の重鎖が、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＴＱＰＧＫＳＬＫＬＳＣＥＡＳＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＶＡＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＬＬＦＬＱＭＮＤＬＫＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１５）またはＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＴＳＭＫＩＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮＷＶＫＱＳＨＧＫＮＬＥＷＩＧＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＬＳＬＴＳＤＤＳＡＶＹＦＣＳＲＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１６）に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１９～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片が、（１）ＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡ（配列番号１）、ＡＳＩＲＦＴ（配列番号２）、ＱＱＧＩＮＮＰＬＴ（配列番号３）、ＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨ（配列番号４）、ＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧ（配列番号５）、及びＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳ（配列番号６）、または（２）ＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳ（配列番号７）、ＧＩＳＮＲＦＳ（配列番号８）、ＬＱＧＴＨＱＰＰＴ（配列番号９）、ＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮ（配列番号１０）、ＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１１）、及びＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹ（配列番号１２）のうちのいずれか１つに記載されるＨＶＲと少なくとも９０％同一である少なくとも１つのＨＶＲを含む、請求項１９または２０に記載の方法。
  26. 前記抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片が、ＤＩＶＭＴＱＳＰＳＳＬＡＶＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＩＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＶＱＡＥＤＭＧＱＹＦＣＱＱＧＩＮＮＰＬＴＦＧＤＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号１３）若しくはＤＶＶＬＴＱＴＰＬＳＬＳＶＳＦＧＤＱＶＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳＷＹＬＨＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＦＧＩＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＴＩＫＰＥＤＬＧＭＹＹＣＬＱＧＴＨＱＰＰＴＦＧＰＧＴＫＬＥＶＫ（配列番号１４）に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び／またはＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＴＱＰＧＫＳＬＫＬＳＣＥＡＳＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＶＡＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＬＬＦＬＱＭＮＤＬＫＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１５）若しくはＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＴＳＭＫＩＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮＷＶＫＱＳＨＧＫＮＬＥＷＩＧＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＬＳＬＴＳＤＤＳＡＶＹＦＣＳＲＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１６）に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項２５に記載の方法。
  27. 有効量の、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤、抗癌剤、及び抗癌療法を前記個体に投与することを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記抗癌剤が、１つ以上の抗癌剤である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記１つ以上の抗癌剤が、２つ以上の抗癌剤である、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記１つ以上の抗癌剤が、３つ以上の抗癌剤である、請求項２８に記載の方法。
  31. 前記１つ以上の抗癌剤が、４つ以上の抗癌剤である、請求項２８に記載の方法。
  32. 前記抗癌療法が、１つ以上の抗癌療法である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記１つ以上の抗癌療法が、２つ以上の抗癌療法である、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記１つ以上の抗癌療法が、３つ以上の抗癌療法である、請求項３２に記載の方法。
  35. 前記１つ以上の抗癌療法が、４つ以上の抗癌療法である、請求項３２に記載の方法。
  36. 前記抗癌療法が、放射線療法、手術、化学療法、遺伝子療法、ＤＮＡ療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法、免疫療法、骨髄移植、ナノ療法、モノクローナル抗体療法、アジュバント療法、ネオアジュバント療法、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記１つ以上の癌療法が、放射線療法、手術、化学療法、遺伝子療法、ＤＮＡ療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法、免疫療法、骨髄移植、ナノ療法、モノクローナル抗体療法、アジュバント療法、ネオアジュバント療法、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３２～３５のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記抗癌剤が、化学療法剤または成長阻害剤、標的治療剤、キメラ抗原受容体を発現するＴ細胞、抗体またはその抗原結合断片、抗体薬物複合体、血管新生阻害剤、抗腫瘍剤、癌ワクチン、アジュバント、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記１つ以上の抗癌剤が、化学療法剤または成長阻害剤、標的治療剤、キメラ抗原受容体を発現するＴ細胞、抗体またはその抗原結合断片、抗体薬物複合体、血管新生阻害剤、抗腫瘍剤、癌ワクチン、アジュバント、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２８～３７のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記化学療法剤または成長阻害剤が、アルキル化剤、アントラサイクリン、抗ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、タンパク質キナーゼ阻害剤、脂質キナーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、抗代謝薬、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性剤または抗腫瘍抗生物質、プロテアソーム阻害剤、抗微小管剤、ＥＧＦＲ拮抗薬、レチノイド、チロシンキナーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３８または３９に記載の方法。
  41. 前記標的治療剤が、Ｂ－ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、Ｋ－ｒａｓ阻害剤、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤、Ａｌｋ阻害剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、二重ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ／ｍＴＯＲ阻害剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３８または３９に記載の方法。
  42. キメラ抗原受容体を発現する前記Ｔ細胞が、優性ネガティブＴＧＦβ受容体を含む、請求項３８または３９に記載の方法。
  43. 前記抗体またはその抗原結合断片が、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トシツモマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、クリバツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ（ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ、レシビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブ（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ）テトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビシリズマブ、抗ＩＬ－１２、及び抗ＩＬ－１７からなる群から選択される、請求項３８または３９に記載の方法。
  44. 前記抗体またはその抗原結合断片が、ＣＤ５２、ＶＥＧＦ－Ａ、ＥＧＦＲ、ＣＤ２０、ＨＥＲ２、ＨＬＡ－ＤＲＢ、ＣＤ６２Ｌ、ＩＬ－６Ｒ、アミロイドβ、ＣＤ４４、ＣａｎＡｇ、ＣＤ４、ＴＮＦα、ＩＬ－２、ＣＤ２５、補体Ｃ５、ＣＤ１１ａ、ＣＤ２２、Ｃ１８、呼吸系発疹ウイルスＦ、インターフェロンγ、ＣＤ３３、ＣＥＡＣＡＭ５、ＩＬ－５、インテグリンα４、ＩｇＥ、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＣＤ１５４、ＦＡＰ、ＣＤ２、ＭＵＣ－１、ＡＦＰ、インテグリンαＩＩｂβ３、ＣｌｆＡ、ＩＬ６Ｒ、ＣＤ４０Ｌ、ＥｐＣＡＭ、Ｓｈｉｇａ様毒素ＩＩ、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、ＩＬ－１７、及びＣＤ３からなる群から選択される標的に特異的に結合する、請求項３８または３９に記載の方法。
  45. 前記抗体薬物複合体が、メルタンシン、モノメチルオーリスタチンＥ、カリケアミシン、エスペラミシン、及び放射性同位体キレート剤からなる群から選択される薬物を含む、請求項３８または３９に記載の方法。
  46. 前記血管新生阻害剤が、ＶＥＧＦ拮抗薬及びアンジオポエチン２拮抗薬からなる群から選択される、請求項３８または３９に記載の方法。
  47. 前記抗腫瘍剤が、ＣＳＦ－１Ｒを標的とする薬剤、インターフェロン、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、及びＣＤ２０を標的とする抗体からなる群から選択される、請求項３８または３９に記載の方法。
  48. 前記癌ワクチンが、ペプチド癌ワクチン、テーラーメイドペプチドワクチン、多価長ペプチドワクチン、マルチペプチドワクチン、ペプチドカクテルワクチン、ハイブリッドペプチドワクチン、及びペプチドパルス樹状細胞ワクチンからなる群から選択される、請求項３８または３９に記載の方法。
  49. 前記抗癌剤が、ＴＬＲ作動薬、腫瘍壊死因子α、ＩＬ－１、ＨＭＧＢ１、ＩＬ－１０拮抗薬、ＩＬ－４拮抗薬、ＩＬ－１３拮抗薬、ＣＸ３ＣＬ１を標的とする治療、ＣＸＣＬ９を標的とする治療、ＣＸＣＬ１０を標的とする治療、ＣＣＬ５を標的とする治療、ＬＦＡ－１作動薬、ＩＣＡＭ１作動薬、及びセレクチン作動薬からなる群から選択される、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記１つ以上の抗癌剤が、ＴＬＲ作動薬、腫瘍壊死因子α、ＩＬ－１、ＨＭＧＢ１、ＩＬ－１０拮抗薬、ＩＬ－４拮抗薬、ＩＬ－１３拮抗薬、ＣＸ３ＣＬ１を標的とする治療、ＣＸＣＬ９を標的とする治療、ＣＸＣＬ１０を標的とする治療、ＣＣＬ５を標的とする治療、ＬＦＡ－１作動薬、ＩＣＡＭ１作動薬、セレクチン作動薬、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２８～３７のいずれか一項に記載の方法。
  51. ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する前記薬剤が、継続的に投与される、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する前記薬剤が、断続的に投与される、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記抗癌剤または抗癌療法が、継続的に投与される、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記抗癌剤または抗癌療法が、断続的に投与される、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。
  55. ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する前記薬剤が、前記抗癌剤または抗癌療法の前に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  56. ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する前記薬剤が、前記抗癌剤または抗癌療法と同時に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  57. ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する前記薬剤が、前記抗癌剤または抗癌療法の後に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  58. 前記癌が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、膵癌、胃癌、膀胱癌、食道癌、中皮腫、黒色腫、頭頚部癌、甲状腺癌、肉腫、前立腺癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉腫、メルケル細胞癌、及び他の血液系悪性腫瘍からなる群から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記癌が、上昇したレベルのＴ細胞浸潤を有する、請求項５８に記載の方法。
  60. 前記個体における活性化ＣＤ４及び／またはＣＤ８ Ｔ細胞が、γ－ＩＦＮ＋産生ＣＤ４及び／若しくはＣＤ８ Ｔ細胞、ならびに／または前記組み合わせの投与前と比較して増強された細胞溶解反応を特徴とする、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記ＣＤ４及び／またはＣＤ８ Ｔ細胞が、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、及びインターロイキンからなる群から選択されるサイトカインの放出増加を呈する、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記ＣＤ４及び／またはＣＤ８ Ｔ細胞が、エフェクターメモリーＴ細胞である、請求項６０または６１に記載の方法。
  63. 前記ＣＤ４及び／またはＣＤ８エフェクターメモリーＴ細胞が、ＣＤ４４高ＣＤ６２Ｌ低の発現を有することを特徴とする、請求項６２に記載の方法。
  64. 抗癌剤と、前記抗癌剤を、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と併用して、個体における癌を治療するかまたはその進行を遅らせるための説明書を含む添付文書と、を含む、キット。
  65. 抗癌剤と、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と、前記抗癌剤、及びＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する前記薬剤を使用して、個体における癌を治療するかまたはその進行を遅らせるための説明書を含む添付文書と、を含む、キット。
  66. ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する前記薬剤を、抗癌剤または抗癌療法と併用して、個体における癌を治療するかまたはその進行を遅らせるための説明書を含む添付文書と、を含む、キット。
  67. 抗癌剤と、前記抗癌剤を、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と併用して、癌を有する個体における癌再発または癌進行を低減するかまたは阻害するための説明書を含む添付文書と、を含む、キット。
  68. 抗癌剤と、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と、前記抗癌剤、及びＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する前記薬剤を使用して、癌を有する個体における癌再発または癌進行を低減するかまたは阻害するための説明書を含む添付文書と、を含む、キット。
  69. ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する前記薬剤を、抗癌剤または抗癌療法と併用して、癌を有する個体における癌再発または癌進行を低減するかまたは阻害するための説明書を含む添付文書と、を含む、キット。
  70. 抗癌剤と、前記抗癌剤を、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と併用して、癌を有する個体における腫瘍免疫を治療するかまたはその進行を遅らせるための説明書を含む添付文書と、を含む、キット。
  71. 抗癌剤と、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と、前記抗癌剤、及びＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する前記薬剤を使用して、癌を有する個体における腫瘍免疫を治療するかまたはその進行を遅らせるための説明書を含む添付文書と、を含む、キット。
  72. ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する前記薬剤を、抗癌剤または抗癌療法と併用して、癌を有する個体における腫瘍免疫を治療するかまたはその進行を遅らせるための説明書を含む添付文書と、を含む、キット。
  73. 抗癌剤と、前記抗癌剤を、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と併用して、癌を有する個体における免疫応答または機能を増加、増強、または刺激するための説明書を含む添付文書と、を含む、キット。
  74. 抗癌剤と、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と、前記抗癌剤及びＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する前記薬剤を使用して、癌を有する個体における免疫応答または機能を増加、増強、または刺激するための説明書を含む添付文書と、を含む、キット。
  75. ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する薬剤と、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する前記薬剤を、抗癌剤または抗癌療法と併用して、癌を有する個体における免疫応答または機能を増加、増強、または刺激するための説明書を含む添付文書と、を含む、キット。
  76. 前記抗癌剤が、１つ以上の抗癌剤である、請求項６４～７５のいずれか一項に記載のキット。
  77. 前記１つ以上の抗癌剤が、２つ以上の抗癌剤である、請求項７６に記載のキット。
  78. 前記１つ以上の抗癌剤が、３つ以上の抗癌剤である、請求項７６に記載のキット。
  79. 前記１つ以上の抗癌剤が、４つ以上の抗癌剤である、請求項７６に記載のキット。
  80. 前記抗癌療法が、１つ以上の抗癌療法である、請求項６６、６９、７２、または７５のいずれか一項に記載のキット。
  81. 前記１つ以上の抗癌療法が、２つ以上の抗癌療法である、請求項８０に記載のキット。
  82. 前記１つ以上の抗癌療法が、３つ以上の抗癌療法である、請求項８０に記載のキット。
  83. 前記１つ以上の抗癌療法が、４つ以上の抗癌療法である、請求項８０に記載のキット。
  84. 前記抗癌療法が、放射線療法、手術、化学療法、遺伝子療法、ＤＮＡ療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法、免疫療法、骨髄移植、ナノ療法、モノクローナル抗体療法、アジュバント療法、ネオアジュバント療法、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６６、６９、７２、または７５に記載のキット。
  85. 前記１つ以上の抗癌療法が、放射線療法、手術、化学療法、遺伝子療法、ＤＮＡ療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法、免疫療法、骨髄移植、ナノ療法、モノクローナル抗体療法、アジュバント療法、ネオアジュバント療法、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６６、６９、７２、７５、または８０～８３に記載のキット。
  86. ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少させるかまたは阻害する前記薬剤が、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性の拮抗薬、ＰＶＲ発現及び／または活性の拮抗薬、ＴＩＧＩＴとＰＶＲとの相互作用を阻害する及び／または遮断する薬剤、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ２との相互作用を阻害する及び／または遮断する薬剤、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ３との相互作用を阻害する及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲへのＴＩＧＩＴ結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害する及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲＬ２へのＴＩＧＩＴ結合によって媒介される前記細胞内シグナル伝達を阻害する及び／または遮断する薬剤、ならびにＰＶＲＬ３へのＴＩＧＩＴ結合によって媒介される前記細胞内シグナル伝達を阻害する及び／または遮断する薬剤からなる群から選択される、請求項６４～８５のいずれか一項に記載のキット。
  87. ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性の前記拮抗薬が、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片である、請求項８６に記載のキット。
  88. 前記抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片が、アミノ酸配列（１）ＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡ（配列番号１）、ＡＳＩＲＦＴ（配列番号２）、ＱＱＧＩＮＮＰＬＴ（配列番号３）、ＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨ（配列番号４）、ＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧ（配列番号５）、及びＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳ（配列番号６）、または（２）ＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳ（配列番号７）、ＧＩＳＮＲＦＳ（配列番号８）、ＬＱＧＴＨＱＰＰＴ（配列番号９）、ＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮ（配列番号１０）、ＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１１）、及びＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹ（配列番号１２）から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも１つのＨＶＲを含む、請求項８７に記載のキット。
  89. 前記抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体の軽鎖が、ＤＩＶＭＴＱＳＰＳＳＬＡＶＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＩＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＶＱＡＥＤＭＧＱＹＦＣＱＱＧＩＮＮＰＬＴＦＧＤＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号１３）またはＤＶＶＬＴＱＴＰＬＳＬＳＶＳＦＧＤＱＶＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳＷＹＬＨＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＦＧＩＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＴＩＫＰＥＤＬＧＭＹＹＣＬＱＧＴＨＱＰＰＴＦＧＰＧＴＫＬＥＶＫ（配列番号１４）に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項８７または８８に記載のキット。
  90. 前記抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体の重鎖が、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＴＱＰＧＫＳＬＫＬＳＣＥＡＳＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＶＡＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＬＬＦＬＱＭＮＤＬＫＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１５）またはＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＴＳＭＫＩＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮＷＶＫＱＳＨＧＫＮＬＥＷＩＧＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＬＳＬＴＳＤＤＳＡＶＹＦＣＳＲＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１６）に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項８７～８９のいずれか一項に記載のキット。
  91. 前記抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体の軽鎖が、ＤＩＶＭＴＱＳＰＳＳＬＡＶＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＩＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＶＱＡＥＤＭＧＱＹＦＣＱＱＧＩＮＮＰＬＴＦＧＤＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号１３）またはＤＶＶＬＴＱＴＰＬＳＬＳＶＳＦＧＤＱＶＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳＷＹＬＨＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＦＧＩＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＴＩＫＰＥＤＬＧＭＹＹＣＬＱＧＴＨＱＰＰＴＦＧＰＧＴＫＬＥＶＫ（配列番号１４）に記載されるアミノ酸配列を含み、前記抗体の重鎖が、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＴＱＰＧＫＳＬＫＬＳＣＥＡＳＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＶＡＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＬＬＦＬＱＭＮＤＬＫＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１５）またはＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＴＳＭＫＩＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮＷＶＫＱＳＨＧＫＮＬＥＷＩＧＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＬＳＬＴＳＤＤＳＡＶＹＦＣＳＲＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１６）に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項８７～８９のいずれか一項に記載のキット。
  92. 前記抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片が、（１）ＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡ（配列番号１）、ＡＳＩＲＦＴ（配列番号２）、ＱＱＧＩＮＮＰＬＴ（配列番号３）、ＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨ（配列番号４）、ＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧ（配列番号５）、及びＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳ（配列番号６）、または（２）ＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳ（配列番号７）、ＧＩＳＮＲＦＳ（配列番号８）、ＬＱＧＴＨＱＰＰＴ（配列番号９）、ＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮ（配列番号１０）、ＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１１）、及びＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹ（配列番号１２）のうちのいずれか１つに記載されるＨＶＲと少なくとも９０％同一である少なくとも１つのＨＶＲを含む、請求項８７に記載のキット。
  93. 前記抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片が、ＤＩＶＭＴＱＳＰＳＳＬＡＶＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＩＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＶＱＡＥＤＭＧＱＹＦＣＱＱＧＩＮＮＰＬＴＦＧＤＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号１３）若しくはＤＶＶＬＴＱＴＰＬＳＬＳＶＳＦＧＤＱＶＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳＷＹＬＨＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＦＧＩＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＴＩＫＰＥＤＬＧＭＹＹＣＬＱＧＴＨＱＰＰＴＦＧＰＧＴＫＬＥＶＫ（配列番号１４）に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む前記軽鎖、及び／またはＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＴＱＰＧＫＳＬＫＬＳＣＥＡＳＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＶＡＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＬＬＦＬＱＭＮＤＬＫＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１５）若しくはＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＴＳＭＫＩＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮＷＶＫＱＳＨＧＫＮＬＥＷＩＧＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＬＳＬＴＳＤＤＳＡＶＹＦＣＳＲＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１６）に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む前記重鎖を含む、請求項９２に記載のキット。
  94. 前記抗癌剤が、化学療法剤または成長阻害剤、標的治療剤、キメラ抗原受容体を発現するＴ細胞、抗体またはその抗原結合断片、抗体薬物複合体、血管新生阻害剤、抗腫瘍剤、癌ワクチン、アジュバント、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６４～９３のいずれか一項に記載のキット。
  95. 前記１つ以上の抗癌剤が、化学療法剤または成長阻害剤、標的治療剤、キメラ抗原受容体を発現するＴ細胞、抗体またはその抗原結合断片、抗体薬物複合体、血管新生阻害剤、抗腫瘍剤、癌ワクチン、アジュバント、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項７６～９３のいずれか一項に記載のキット。
  96. 前記化学療法剤または成長阻害剤が、アルキル化剤、アントラサイクリン、抗ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、タンパク質キナーゼ阻害剤、脂質キナーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、抗代謝薬、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性剤または抗腫瘍抗生物質、プロテアソーム阻害剤、抗微小管剤、ＥＧＦＲ拮抗薬、レチノイド、チロシンキナーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項９４または９５に記載のキット。
  97. 前記標的治療剤が、Ｂ－ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、Ｋ－ｒａｓ阻害剤、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤、Ａｌｋ阻害剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、二重ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ／ｍＴＯＲ阻害剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項９４または９５に記載のキット。
  98. キメラ抗原受容体を発現する前記Ｔ細胞が、優性ネガティブＴＧＦ β受容体を含む、請求項９４または９５に記載のキット。
  99. 前記抗体またはその抗原結合断片が、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トシツモマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、クリバツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ（ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ、レシビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブ（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ）テトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビシリズマブ、抗ＩＬ－１２、及び抗ＩＬ－１７からなる群から選択される、請求項９４または９５に記載のキット。
  100. 前記抗体またはその抗原結合断片が、ＣＤ５２、ＶＥＧＦ－Ａ、ＥＧＦＲ、ＣＤ２０、ＨＥＲ２、ＨＬＡ－ＤＲＢ、ＣＤ６２Ｌ、ＩＬ－６Ｒ、アミロイドβ、ＣＤ４４、ＣａｎＡｇ、ＣＤ４、ＴＮＦα、ＩＬ－２、ＣＤ２５、補体Ｃ５、ＣＤ１１ａ、ＣＤ２２、ＣＤ１８、呼吸系発疹ウイルスＦ、インターフェロンγ、ＣＤ３３、ＣＥＡＣＡＭ５、ＩＬ－５、インテグリンα４、ＩｇＥ、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＣＤ１５４、ＦＡＰ、ＣＤ２、ＭＵＣ－１、ＡＦＰ、インテグリンαＩＩｂβ３、ＣｌｆＡ、ＩＬ６Ｒ、ＣＤ４０Ｌ、ＥｐＣＡＭ、Ｓｈｉｇａ様毒素ＩＩ、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、ＩＬ－１７、及びＣＤ３からなる群から選択される標的に特異的に結合する、請求項９４または９５に記載のキット。
  101. 前記抗体薬物複合体が、メルタンシン、モノメチルオーリスタチンＥ、カリケアミシン、エスペラミシン、及び放射性同位体キレート剤からなる群から選択される薬物を含む、請求項９４または９５に記載のキット。
  102. 前記血管新生阻害剤が、ＶＥＧＦ拮抗薬及びアンジオポエチン２拮抗薬からなる群から選択される、請求項９４または９５に記載のキット。
  103. 前記抗腫瘍剤が、ＣＳＦ－１Ｒを標的とする薬剤、インターフェロン、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、及びＣＤ２０を標的とする抗体からなる群から選択される、請求項９４または９５に記載のキット。
  104. 前記癌ワクチンが、ペプチド癌ワクチン、テーラーメイドペプチドワクチン、多価長ペプチドワクチン、マルチペプチドワクチン、ペプチドカクテルワクチン、ハイブリッドペプチドワクチン、及びペプチドパルス樹状細胞ワクチンからなる群から選択される、請求項９４または９５に記載のキット。
  105. 前記抗癌剤が、ＴＬＲ作動薬、腫瘍壊死因子α、ＩＬ－１、ＨＭＧＢ１、ＩＬ－１０拮抗薬、ＩＬ－４拮抗薬、ＩＬ－１３拮抗薬、ＣＸ３ＣＬ１を標的とする治療、ＣＸＣＬ９を標的とする治療、ＣＸＣＬ１０を標的とする治療、ＣＣＬ５を標的とする治療、ＬＦＡ－１作動薬、ＩＣＡＭ１作動薬、及びセレクチン作動薬からなる群から選択される、請求項６４～９３のいずれか一項に記載のキット。
  106. 前記１つ以上の抗癌剤が、ＴＬＲ作動薬、腫瘍壊死因子α、ＩＬ－１、ＨＭＧＢ１、ＩＬ－１０拮抗薬、ＩＬ－４拮抗薬、ＩＬ－１３拮抗薬、ＣＸ３ＣＬ１を標的とする治療、ＣＸＣＬ９を標的とする治療、ＣＸＣＬ１０を標的とする治療、ＣＣＬ５を標的とする治療、ＬＦＡ－１作動薬、ＩＣＡＭ１作動薬、セレクチン作動薬、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項７６～９３のいずれか一項に記載のキット。
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