JP2021519298A - 紫外線シグナルを使用した力価のリアルタイムモニタリング - Google Patents
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Abstract
Description
タンパク質の収量のコントロール、調節、または増大させるために使用できる様々な方法が提供される。本方法には、精製ステップ中のサンプル混合物の紫外線(UV)シグナルのリアルタイム測定を使用したタンパク質の収量のコントロール、調節、または増大が含まれる(例:回収スキッドでのタンパク質濾過)。本方法は、UVシグナルを利用して、本明細書に開示する式に従って目的タンパク質の力価を求め、これは、回収がローディングの開始からローディングの終了までか、またはローディングの終了後かに基づいて異なる。
「a」または「an」が付いた用語は、1つまたは複数を指す。例えば、「ヌクレオチド配列(a nucleotide sequence)」は、1つ以上のヌクレオチド配列を表すと理解される。したがって、「a」(または「an」)、「one or more」、及び「at least one」という用語は、本明細書で互換的に使用され得る。
本開示は、重要なプロセスパラメーターおよび品質属性のリアルタイムのUVモニタリングおよびコントロールの能力に基づいている。本方法は、モデリング方法を使用して、清澄化されたバルクのオンラインUVシグナルを目的物のリアルタイムの力価に変換することを可能にする。次に、本方法を使用して、回収プロセスを自動的にコントロールし、プロセスの収率、信頼性、および一貫性を向上させることができる。力価情報は、セルカルチャーのパフォーマンスを明らかにし、下流の精製の迅速処理をガイドするためにも使用できる。いくつかの実施形態では、本明細書は、回収スキッドにおけるタンパク質濾過中のサンプル混合物の紫外線(UV)シグナルをリアルタイムでモニタリングすることを含む、目的タンパク質および不純物を含むサンプル混合物中のタンパク質の収量をコントロールまたは調節する方法を開示する。
モデル予測力価= a + b*(オンラインUVシグナル) (I)
モデル予測力価= A + B*exp(C*オンラインUVシグナル) (II)
いくつかの実施形態では、本明細書は、回収スキッドでのタンパク質濾過中に、サンプル混合物の紫外線(UV)シグナルをリアルタイムでモニタリングすることを含んでなる、目的タンパク質および不純物を含むサンプル混合物におけるタンパク質の収量のコントロール、調節、増大または改善のためのシステムを開示する。
一実施形態では、システムまたはデバイスは、回収スキッドを使用したプロセスフローを示す図2の実施形態を含んでなる。水源/バイオリアクター/PBS源からの液体は、LEVITRONIX(登録商標)重力ポンプによってデプスフィルターに送られた。LEVITRONIX(登録商標)フローセンサーはポンプの後に配置した。Delta V(商標)は、オンラインフローセンサーの読み取り値からフロートータライザーの体積を計算した。フロートータライザーの体積を使用して、水のフラッシング終了時を決定した。一次デプスフィルター、二次デプスフィルター、プレフィルター、滅菌フィルターの前に4つの圧力センサーを配置した。圧力フローコントロールループは、一次デプスフィルター前のリアルタイムの圧力値に基づいて機能した。ろ液品質の指標として、2つの濁度センサーを一次および二次デプスフィルターの後に配置した。1つのUVセンサーは、二次デプスフィルターの後に配置し、オンライン目的タンパク質の濃度を計算し、清澄化されたバルクコレクションのカットオフをコントロールするために使用した。Delta V(商標)上でリアルタイムの上流の供給源とおよび下流の受け入れベッセルの重量をモニタリングし表示した。
いくつかの実施形態では、サンプル中のタンパク質の収量のコントロール、調節、増大または改善のために、回収スキッドを利用した。図1に、回収スキッドの概略図を示す。この回収スキッドは、圧力センサー(4)、UVセンサー(1)、濁度センサー(2)、温度センサー(2)、およびフローセンサー(1)を含むすべてのセンサーを1つのカートに統合するように設計した。図2を参照。合計10個の異なるセンサーに対応するために、3つのPMATコントローラーをカート上に構築した。液体をデプスフィルターに送るために使用されるLEVITRONIX(登録商標)重力ポンプもスキッドカートに取り付けた。この回収スキッドは、移動可能、ロック可能、および電子的に停止可能なように設計した。
従来の方法と比べ、本明細書に開示した方法では、エアブローダウンステップを排除した。一方、清澄化されたバルクの回収の開始と終了は、オンラインのUV測定値と計算された力価に基づいて自動的にコントロールした。図3を参照。より具体的には、回収プロセス中のリアルタイムの目的タンパク質の濃度は、作成したモデルを使用して、オンラインUVセンサーの読み取り値によって計算した。したがって、バルク回収のカットオフは、計算されたオンライン目的タンパク質の濃度に直接基づいて決定した。清澄化されたバルク回収の自動化されたカットオフを実現するため、計算アルゴリズムをDelta V(商標)コントロールシステムに統合した。
小規模の試験を、力価5.2g/Lの2Lの純粋なタンパク質(eTau)を使用して実施した。デプスフィルターは、60L/m2(一次フィルターあたり)のロード量に基づいて縮小した。二次デプスフィルター後のオフラインサンプルは、回収プロセス中に回収した。回収プロセス中の純粋なタンパク質濃度とオンラインUVシグナルの関係を理解するために、オフライン力価の読み取り値をオンラインUVセンサー値でプロットした。
モデルの確立に、3つの異なる細胞株を使用した。これらの細胞株は、異なる特性(細胞密度、生存率、力価、バックグラウンドノイズなど)を有する、異なる大規模セルカルチャープロセス(Aba NGP、GITR、およびNext Gen CXCR4)で構成した。モデル確立のためのデータを作成するために、この回収スキッドを使用して細胞株を回収した。デプスフィルターの規模は、60〜65L/m2(一次フィルターあたり)のロード量に基づいて決定した。二次デプスフィルター後のオフラインサンプルは、回収プロセス中に回収した。モデルを作成するため、オフラインの力価測定値と対応するオンラインUVセンサー値がJMPソフトウェアに入力された。UVおよび力価の値を図7a、図7b、および図7cにプロットした。データのincline部分では、依然として良好な直線性が観察された。ただし、decline部分については曲率が見られた。
データのincline部分については、モデルに合計22のサンプルを含めた。図8に、オフラインの力価値をオンラインのUV値に対してプロットした。線形フィットをデータに適用した。線形フィットのR2値は0.98であった。このモデルを使用して、予測力価を計算し、実際の力価と比較した。図8aと図8bに示すように、フィットの傾きは1に非常に近く、R2は0.98であった。
データのdecline部分については、モデルに合計41のサンプルを含めた。図10に、オフラインの力価値をオンラインのUV値に対してプロットした。非線形フィットをデータに適用した。非線形フィットのRMSE値は、CHOZNおよびDG44細胞株でそれぞれ0.26および0.04であった。このモデルを使用して、予測力価を計算し、実際の力価と比較した(図9aおよび図9b)。フィットの傾きは1に近く、R2は0.97と0.99であった。図9aおよび図9b。
4つの大規模(500L)セルカルチャープロセス(CD73、OX40、TIGIT、IL8)を回収した。デプスフィルターは、小規模の予備データに基づいてスケールアップした。実際の力価測定のために、二次デプスフィルター後のオフラインサンプルを回収プロセス中に回収した。オンラインUVセンサー値をJMPソフトウェアに入力した。モデルを使用して、オンラインUVセンサー値に基づいて予測力価値を計算し、オフライン力価測定値と比較した。
A.回収プロセスコントロールのためのオンラインセンサーの使用および回収率の向上
この回収スキッドを使用して清澄化する新しい目的タンパク質を選択する。まず、回収プロセス中の圧力、流速、UV、濁度および温度をモニタリングするため、回収スキッド上のすべてのセンサーを、図2に示されているようにインラインで接続する。第二に、水源はLEVITRONIX(登録商標)重力ポンプに接続する。デプスフィルターのフラッシング工程をコントロールするため、Delta V(商標)に総流量と流速を入力する。総流量に達した後、バイオリアクター供給源をLEVITRONIX(登録商標)重力ポンプに接続し、デプスフィルターへのセルカルチャーのロードを開始する。第三に、incline部分のUV予測モデル定数をDelta V(商標)に入力し;回収開始カットオフしきい値をDelta V(商標)に入力する。オンラインUVシグナルは、ロード中に目的タンパク質の濃度に変換される。しきい値に達すると、受け入れベッセルを滅菌フィルターに接続し、清澄化されたバルクを回収する。第四に、バイオリアクターが空になった後、PBS供給源をLEVITRONIX(登録商標)重力ポンプに接続して、チェイスステップを開始する。decline部分のUV予測モデル定数を、細胞株タイプに基づきDelta V(商標)に入力し;回収終了カットオフしきい値を、Delta V(商標)に入力する。オンラインUVシグナルは、チェイス中に目的タンパク質の濃度に変換される。しきい値に達すると、受け入れベッセルをプロセスストリームから切り離す。コントロール不能な問題を示すため、回収プロセス全体を通して圧力、濁度および温度をモニタリングする。
回収プロセスをデプスフィルターの注入用水(WFI)フラッシュにより開始した。二次デプスフィルターの出口にUVセンサーを接続した。濾過が安定すると、出口から透明な液体の流れが見られ;その時点でUVセンサーの値はゼロになった。所望の量のWFIでフィルターをフラッシュした後、セルカルチャーメディアをフィルター入口に接続してロードを開始した。ローディングと共にメディアのオンラインUVトレースをモニタリングした。ろ液サンプルをローディング中に採取し、力価アッセイによってオフラインで分析した。図11は、モデリングにより、UVシグナルから力価トレースが達成されたことを示している。モデリングによる力価トレースは、オフラインの力価アッセイの結果とよく一致しており、プロセスの信頼性と収率向上のための回収の開始と終了に使用できる。
Claims (59)
- 目的タンパク質および不純物を含むサンプル混合物中の目的タンパク質の濃度(力価)をリアルタイムでモニタリングする方法であって、サンプル混合物の紫外線(UV)シグナルをリアルタイムでモニタリングし、確立されたモデルを使用して、濾過ベースのセルカルチャー回収プロセス中にUVシグナルを目的タンパク質の力価に自動的に変換することを含む、方法。
- 濾過ベースのセルカルチャー回収プロセス中にサンプル混合物の紫外線(UV)シグナルをリアルタイムでモニタリングすることを含む、目的タンパク質および不純物を含むサンプル混合物における目的タンパク質回収をコントロールし、タンパク質の収量を改善する方法。
- 確立されたモデルおよび自動制御に従って、UVシグナルが目的タンパク質の力価に連続的に変換される、請求項1または2に記載の方法。
- 目的タンパク質の力価が、少なくとも約0.01g/L、少なくとも約0.02g/L、少なくとも約0.03g/L、少なくとも約0.04g/L、少なくとも約0.05g/L、少なくとも約0.06g/L、少なくとも約0.07g/L、少なくとも約0.08g/L、少なくとも約0.09g/L、少なくとも約0.1g/L、少なくとも約0.2g/L、少なくとも約0.3g/L、少なくとも約0.4g/L、少なくとも約0.5g/L、少なくとも約0.6g/L、少なくとも約0.7g/L、少なくとも約0.8g/L、少なくとも約0.9g/L、少なくとも約1g/L、少なくとも約1.5g/L、少なくとも約2g/L、少なくとも約2.5g/L、少なくとも約3g/L、少なくとも約3.5g/L、少なくとも約4g/L、少なくとも約4.5g/L、少なくとも約5g/L、少なくとも約5.5g/L、少なくとも約6g/L、少なくとも約6.5g/L、少なくとも約7g/L、少なくとも約7.5g/L、少なくとも約8g/L、少なくとも約8.5g/L、少なくとも約9g/L、少なくとも約9.5g/L、少なくとも約10g/L、少なくとも約10.5g/L、少なくとも約11g/L、少なくとも約11.5g/L、少なくとも約12g/L、少なくとも約12.5g/L、少なくとも約13g/L、少なくとも約13.5g/L、少なくとも約14g/L、少なくとも約14.5g/L、少なくとも約15g/L、少なくとも約15.5g/L、少なくとも約16g/L、少なくとも約16.5g/L、少なくとも約17g/L、少なくとも約17.5g/L、少なくとも約18g/L、少なくとも約18.5g/L、少なくとも約19g/L、少なくとも約19.5g/L、または少なくとも約20g/Lである、請求項3に記載の方法。
- 力価が少なくとも約0.05g/L、少なくとも約0.06g/L、少なくとも約0.07g/L、少なくとも約0.08g/L、少なくとも約0.09g/L、少なくとも約0.1g/L、少なくとも約0.2g/L、少なくとも約0.3g/L、少なくとも約0.4g/L、少なくとも約0.5g/L、少なくとも約0.6g/L、少なくとも約0.7g/L、少なくとも約0.8g/L、少なくとも約0.9g/L、少なくとも約1g/L、少なくとも約1.5g/L、少なくとも約2g/L、少なくとも約2.5g/L、少なくとも約3g/L、少なくとも約3.5g/L、少なくとも約4g/L、少なくとも約4.5g/L、少なくとも約5g/L、少なくとも約5.5g/L、少なくとも約6g/L、少なくとも約6.5g/L、少なくとも約7g/L、少なくとも約7.5g/L、少なくとも約8g/L、少なくとも約8.5g/L、少なくとも約9g/L、少なくとも約9.5g/L、少なくとも約10g/L、少なくとも約10.5g/L、少なくとも約11g/L、少なくとも約11.5g/L、少なくとも約12g/L、少なくとも約12.5g/L、少なくとも約13g/L、少なくとも約13.5g/L、少なくとも約14g/L、少なくとも約14.5g/L、少なくとも約15g/L、少なくとも約15.5g/L、少なくとも約16g/L、少なくとも約16.5g/L、少なくとも約17g/L、少なくとも約17.5g/L、少なくとも約18g/L、少なくとも約18.5g/L、少なくとも約19g/L、少なくとも約19.5g/L、または少なくとも約20g/Lであるときに目的タンパク質の回収を開始することをさらに含む、請求項3または4に記載の方法。
- 目的タンパク質が回収される力価が、約0.05g/L〜約20g/L、約0.1g/L〜約20g/L、約0.2g/L〜約20g/L、約0.3g/L〜約20g/L、約0.4g/L〜約20g/L、約0.5g/L〜約20g/L、約0.6g/L〜約20g/L、約0.7g/L〜約20g/L、約0.8g/L〜約20g/L、約0.9g/L〜約20g/L、約1g/L〜約20g/L、約0.05g/L〜約15g/L、約0.1g/L〜約15g/L、約0.2g/L〜約15g/L、約0.3g/L〜約15g/L、約0.4g/L〜約15g/L、約0.5g/L〜約15g/L、約0.6g/L〜約15g/L、約0.7g/L〜約15g/L、約0.8g/L〜約15g/L、約0.9g/L〜約15g/L、または約1g/L〜約15g/L、約0.05g/L〜約10g/L、約0.1g/L〜約10g/L、約0.2g/L〜約10g/L、約0.3g/L〜約10g/L、約0.4g/L〜約10g/L、約0.5g/L〜約10g/L、約0.6g/L〜約10g/L、約0.7g/L〜約10g/L、約0.8g/L〜約10g/L、約0.9g/L〜約10g/L、または約1g/L〜約10g/Lの間である、請求項5に記載の方法。
- 力価が約0.1g/Lまたは0.2g/L未満になったときに目的タンパク質の回収を停止することをさらに含む、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 目的タンパク質の収量が、サンプル混合物の紫外線(UV)シグナルをリアルタイムでモニタリングしない場合と比べて、少なくとも約1%、少なくとも約2%、少なくとも約3%、少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約11%、少なくとも約12%、少なくとも約13%、少なくとも約14%、少なくとも約15%、少なくとも約16%、少なくとも約17%、少なくとも約18%、少なくとも約19%、または少なくとも約20%増大する、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- 目的タンパク質が、少なくとも約1×106細胞/mL、少なくとも約5×106細胞/mL、少なくとも約1×107細胞/mL、少なくとも約1.5×107細胞/mL、少なくとも約2×107細胞/mL、少なくとも約2.5×107細胞/mL、少なくとも約3×107細胞/mL、少なくとも約3.5×107細胞/mL、少なくとも約4×107細胞/mL、少なくとも約4.5×107細胞/mL、または少なくとも約5×107細胞/mLの細胞密度を有する培地から回収される、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- タンパク質濾過がデプス濾過である、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- デプス濾過が一次デプスフィルターおよび/または二次デプスフィルターを含んでなる、請求項10に記載の方法。
- モニタリングの前にサンプル混合物をロードすることをさらに含む、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- セルカルチャーをロードする前にデプスフィルターを水または緩衝液でフラッシュし、セルカルチャーをロードした後にデプスフィルターをチェイスすることをさらに含む、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
- リン酸緩衝生理食塩水(PBS)または他の緩衝液でサンプル混合物をチェイスすることをさらに含む、請求項1〜13のいずれかに記載の方法。
- 濾過ベースのセルカルチャー回収プロセスが回収スキッドを含む、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
- 回収スキッドが、設定された力価が達成されるとタンパク質の回収を自動的に開始するコントロールシステムを含む、請求項15に記載の方法。
- 回収スキッドが、設定された力価が達成されるとタンパク質の回収を自動的に停止するコントロールシステムを含む、請求項16に記載の方法。
- コントロールシステムが、回収スキッドを通過する液体の流速を調節する、請求項16または17に記載の方法。
- コントロールシステムが、ポンプを自動的に駆動して、回収スキッドの流速を上方制御する、請求項18に記載の方法。
- コントロールシステムが、ポンプを自動的に駆動して、回収スキッドの流速を下方制御する、請求項18に記載の方法。
- エアブローダウンのステップを含まない、請求項1〜20のいずれかに記載の方法。
- 目的タンパク質の力価またはタンパク質の収量が体積によらない、請求項1〜21のいずれかに記載の方法。
- 目的タンパク質および不純物を含むサンプル混合物中のタンパク質の収量を増大、コントロール、または調節する方法であって、
(a)回収スキッドを水でフラッシュする;
(b)サンプルを回収スキッドにロードする;
(c)回収スキッドでのタンパク質濾過中のサンプル混合物の紫外線(UV)シグナルを測定し、リアルタイムのタンパク質の力価にする;
(d)UV測定とリアルタイムのタンパク質の力価に基づいてタンパク質の回収を開始する;
(e)PBSでタンパク質をチェイスする;
(f)UV測定とリアルタイムのタンパク質の力価に基づいてタンパク質の回収を停止する
ことを含んでなり、UVシグナルが濾過中のリアルタイムのタンパク質の力価と相関している、方法。 - 圧力、濁度、温度、流速、またはそれらの任意の組み合わせを測定することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 圧力センサーを使用して圧力を測定することをさらに含む、請求項24に記載の方法。
- 測定される圧力が、−10ポンド/平方インチ(psi)〜50psi、−10psi〜40psi、−9psi〜40psi、−8psi〜40psi、−7psi〜30psi、−6psi〜−20psi、−7psi〜40psi、−8psi〜40psi、−9psi〜45psi、−10psi〜−45psi、または−7psi〜−45psiの範囲である、請求項25に記載の方法。
- 濁度を測定することをさらに含む、請求項24に記載の方法。
- 測定される濁度が、0吸光度単位(AU)〜2AUの範囲である、請求項27に記載の方法。
- 温度を測定することをさらに含む、請求項24に記載の方法。
- 測定される温度が、0℃〜70℃、0℃〜60℃、0℃〜50℃、0℃〜40℃、5℃〜70℃、10℃〜70℃、15℃〜70℃、20℃〜70℃、10℃〜60℃、20℃〜50℃、20℃〜40℃、20℃〜45℃、30℃〜40℃、35℃〜40℃、20℃〜30℃、35℃〜40℃、または25℃〜45℃の範囲である、請求項29に記載の方法。
- 流速を測定することをさらに含む、請求項25に記載の方法。
- 測定される流速が、0L/分〜20L/分、0L/分〜30L/分、0L/分〜40L/分、0L/分〜50L/分、0L/分〜60L/分、0L/分〜70L/分、0L/分〜80L/分、0L/分〜90L/分、0L/分〜100L/分、0L/分〜110L/分、0L/分〜120L/分、0L/分〜130L/分、0L/分〜140L/分、0L/分〜150L/分、0L/分〜160L/分、0L/分〜170L/分、0L/分〜180L/分、0L/分〜190L/分、0L/分〜200L/分、0L/分〜250L/分、または0L/分〜300L/分の範囲である、請求項31に記載の方法。
- 回収スキッドが1つ以上のフィルターを含んでなる、請求項1〜32のいずれかに記載の方法。
- フィルターが一次デプスフィルターおよび二次デプスフィルターを含んでなる、請求項33に記載の方法。
- サンプル混合物が、純粋なタンパク質サンプル、清澄化されたバルクタンパク質サンプル、セルカルチャーサンプル、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項1〜34のいずれかに記載の方法。
- タンパク質が哺乳動物細胞を含む培養物において産生される、請求項1〜35のいずれかに記載の方法。
- 哺乳動物細胞が、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、HEK293細胞、マウス骨髄腫(NS0)、ベビーハムスター腎臓細胞(BHK)、サル腎臓線維芽細胞(COS−7)、Madin-Darbyウシ腎臓細胞(MDBK)またはそれらの任意の組み合わせである、請求項36に記載の方法。
- 哺乳動物細胞がチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、請求項37に記載の方法。
- CHO細胞が、CHO−DG44細胞、CHOZN細胞、CHO/dhfr−細胞、CHOK1SV GS−KO細胞、CHO−S細胞からなる群から選択される、請求項38に記載の方法。
- 哺乳動物細胞がCHO−DG44であり、目的タンパク質の濃度がモデル予測力価を用いて作成され、モデル予測力価が定数(a)および(b)を含んでなる、請求項38に記載の方法。
- (a)が−0.35であり、(b)が2.88である、請求項38〜40のいずれかに記載の方法。.
- 哺乳動物細胞がCHO−DG44であり、目的タンパク質の濃度がモデル予測力価を用いて作成され、モデル予測力価が定数(A)、(B)および(C)を含んでなる、請求項38〜41のいずれかに記載の方法。
- (A)が−0.95、(B)が0.86、(C)が1.21である、請求項42に記載の方法。
- 哺乳動物細胞がCHOZNであり、目的タンパク質の濃度がモデル予測力価を用いて作成され、モデル予測力価が定数(a)および(b)を含んでなる、請求項38に記載の方法。
- (a)が−0.69であり、(b)が4.06である、請求項44に記載の方法。
- 哺乳動物細胞がCHOZNであり、目的タンパク質の濃度がモデル予測力価を用いて作成され、モデル予測力価が定数(A)、(B)および(C)を含んでなる、請求項38、44および45のいずれかに記載の方法。
- (A)が0.02、(B)が0.13、(C)が2.41である、請求項46に記載の方法。
- タンパク質が抗体または融合タンパク質を含んでなる、請求項1〜47のいずれかに記載の方法。
- タンパク質が、抗GITR抗体、抗CXCR4抗体、抗CD73抗体、抗TIGIT抗体、抗OX40抗体、抗LAG3抗体または抗IL8抗体である、請求項48に記載の方法。
- タンパク質がアバタセプトまたはベラタセプトである、請求項48に記載の方法。
- タンパク質の収量をリアルタイムでモニタリングおよびコントロールするためのシステムであって、目的タンパク質および不純物を含むサンプル混合物のリアルタイムUVシグナルを測定するセンサーを含むシステム。
- システムが、圧力、濁度、温度、流速、重量またはそれらの任意の組み合わせを測定するセンサーをさらに含む、請求項51に記載のシステム。
- 請求項1〜50のいずれかに記載の方法に使用するための、請求項51または52に記載のシステム。
- 目的タンパク質および不純物を含むサンプル混合物のUVシグナルを測定するように構成されたセンサーを含む装置。
- 目的タンパク質の回収をコントロールするように構成されたプロセッサーをさらに含む、請求項54に記載の装置。
- プロセッサーが目的タンパク質の力価を使用するように構成されている、請求項54または55のいずれかに記載の装置。
- プロセッサーが、確立されたモデルを使用してセルカルチャー回収プロセスを決定するように構成されている、請求項54〜56のいずれかに記載の装置。
- セルカルチャー回収プロセスが、濾過ベースのセルカルチャー回収プロセスを含んでなる、請求項54〜57のいずれかに記載の装置。
- システムが請求項54〜58のいずれかに記載の装置を含んでなる、請求項51〜53のいずれかに記載のシステム。
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