KR20180086502A

KR20180086502A - 항-lag3 항체 및 항원-결합 단편

Info

Publication number: KR20180086502A
Application number: KR1020187019797A
Authority: KR
Inventors: 르네 드 발 마레피트; 로렌스 파야다트-딜만; 린다 리앙
Original assignee: 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
Priority date: 2015-12-16
Filing date: 2016-12-13
Publication date: 2018-07-31
Also published as: RU2018123481A3; EP3399989B1; JP2019503674A; MA43576A; CA3008244A1; JP7000322B2; AU2016371639A1; CN109069570A; EP3399989A4; EP3399989A1; US20180369375A1; RU2018123481A; WO2017106129A1; MX2018007406A; US11045547B2; BR112018012352A2

Abstract

본 발명은 인간 또는 시노몰구스 원숭이 LAG3과 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 항원-결합 단편, 뿐만 아니라 그의 면역글로불린 쇄 및 이를 코딩하는 폴리뉴클레오티드와 함께, 이러한 항체 또는 단편을 포함하는 주사 장치를 포함한다. 이러한 항체 및 단편을 포함하는 백신, 뿐만 아니라 상기 항체 및 단편 (예를 들어, 항-PD1 항체 포함)을 포함하는 조성물이 본 발명에 포함된다. 상기 조성물을 이용하여 암 또는 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 또한 제공된다. 또한, 상기 항체 및 단편의 재조합 발현을 위한 방법이 본 발명의 일부이다.

Description

항-LAG3 항체 및 항원-결합 단편

본 출원은 2015년 12월 16일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 62/268,070을 우선권 주장하며, 이는 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.

본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출되었고 그의 전문이 본원에 참고로 포함되는 서열 목록을 함유한다. 2015년 12월 16일에 생성된 상기 ASCII 사본은 24270_seqlist로 명명되고 그 크기가 44 킬로바이트이다.

본 발명의 기술분야

본 발명은 항-LAG3 항체 뿐만 아니라 질환, 예컨대 암 및 감염을 치료하는데 있어서의 본 발명의 항체의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 배경기술

LAG3 (CD223)은 활성화된 T 세포 (Huard et al. Immunogenetics 39:213-217, 1994), NK 세포 (Triebel et al. J Exp Med 171:1393-1405, 1990), B 세포 (Kisielow et al. Eur J Immunol 35:2081-2088, 2005), 및 형질 세포성 수지상 세포 (Workman et al. J Immunol 182:1885-1891, 2009) 상에서 발현된 세포 표면 분자이며, 이들 림프구 서브세트의 기능에 있어서 중요한 역할을 한다. 또한, LAG3과 그의 주요 리간드인 부류 II MHC 간의 상호 작용이 수지상 세포 기능을 조정하는데 있어서 소정의 역할을 하는 것으로 여겨진다 (Andreae et al. J Immunol 168:3874-3880, 2002). 최근의 전임상 연구 결과, CD8 T-세포 고갈에 있어서의 LAG-3의 역할이 확인되었다 (Blackburn et al. Nat Immunol 10:29-37, 2009).

만성 바이러스성 감염과 같이, 종양 항원-특이적 CD4⁺ 및 CD8⁺ T 세포는 염증전 시토카인의 생성 감소 및 항원 재자극에 대한 저반응성을 특징으로 하는 고갈된 표현형 및 손상된 이펙터 기능을 나타낸다. 이는 세포 외부적 기전, 예컨대 조절성 T-세포 (Treg) 및 세포 내재적 기전, 예컨대 고갈된 종양 침윤성 림프구 (TIL) 상에서 상향 조절되는 억제성 분자에 의해 매개된다. 이들 억제성 기전은 효과적인 항종양 면역에 대한 만만찮은 장벽을 나타낸다.

LAG3은 내성화된 TIL 상에서 발현되는데, 이는 이들이 종양 매개된 면역 억제에 기여한다는 것을 시사한다. LAG3의 억제는 치료 이득을 얻을 수 있는 항원-특이적 T 세포의 활성화를 증강시켜 줄 수 있다. 종양에 대한 강력한 면역 반응을 발생시키는데 사용될 수 있는, LAG3의 활성을 길항하는 고 효능의 치료용 항체가 관련 기술분야에 필요하다.

본 발명의 개요

본 발명은 (a) 서열식별번호(SEQ ID NO): 3 또는 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 쇄의 V_L 도메인의 CDR1, CDR2 및 CDR3; 및/또는 (b) 서열식별번호: 1 또는 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 쇄의 V_H 도메인의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는, 인간 LAG3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 항체)을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 항체 또는 단편은 아미노산 서열: 8을 포함하는 CDR-L1; 아미노산 서열: 9를 포함하는 CDR-L2; 및 아미노산 서열: 10을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 및/또는 아미노산 서열: 5를 포함하는 CDR-H1; 아미노산 서열: 6을 포함하는 CDR-H2; 및 아미노산 서열: 7을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 아미노산 서열: 14를 포함하는 CDR-L1; 아미노산 서열: 15를 포함하는 CDR-L2; 및 아미노산 서열: 16을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 및/또는 아미노산 서열: 11을 포함하는 CDR-H1; 아미노산 서열: 12를 포함하는 CDR-H2; 및 아미노산 서열: 13을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.

본 발명은 또한 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% (예를 들어, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 면역글로불린, 및/또는 서열식별번호: 1에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% (예를 들어, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 면역글로불린으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 면역글로불린, 중쇄 면역글로불린, 또는 경쇄 및 중쇄 면역글로불린 둘 다를 포함하는, 인간 LAG3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 항체)을 제공한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% (예를 들어, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 면역글로불린, 및/또는 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% (예를 들어, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 면역글로불린을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하고, 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% (예를 들어, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 아미노산 서열 동일성을 갖는 경쇄 면역글로불린; 및/또는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하고, 서열식별번호: 1에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% (예를 들어, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 아미노산 서열 동일성을 갖는 중쇄 면역글로불린을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하고, 서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% (예를 들어, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 아미노산 서열 동일성을 갖는 경쇄 면역글로불린; 및/또는 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하고, 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% (예를 들어, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 아미노산 서열 동일성을 갖는 중쇄 면역글로불린을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 면역글로불린; 및/또는 서열식별번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 면역글로불린을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 면역글로불린; 및/또는 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 면역글로불린을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 22에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 면역글로불린; 및 서열식별번호: 21에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 면역글로불린을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 24에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 면역글로불린; 및 서열식별번호: 23에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 면역글로불린을 포함한다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 조작된 효모 N-연결된 글리칸 또는 CHO N-연결된 글리칸으로 글리코실화된다.

본 발명은 또한 서열식별번호: 1-16 및 21-24로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드; 뿐만 아니라 이러한 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터, 뿐만 아니라 상기 폴리펩티드, 항체, 항원-결합 단편, 벡터 또는 폴리뉴클레오티드 중 임의의 것을 포함하는 숙주 세포를 제공한다.

본 발명은 또한 본 발명의 항체, 항원-결합 단편, 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드 또는 벡터, 및 임의적으로 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를, 임의적으로 추가의 치료제와 연합하여 포함하는 조성물 또는 키트를 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 한 실시양태에서, 추가의 치료제는 항암 치료제, 면역조정 수용체의 억제제, 항구토제, MTOR (라파마이신의 포유류 표적) 억제제, 세포독성제, 백금 작용제, EGFR 억제제, VEGF 억제제, 미세관 안정화제, 탁산, CD20 억제제, CD52 억제제, CD30 억제제, RANK (핵 인자 카파-B의 수용체 활성화제) 억제제, RANKL (핵 인자 카파-B 리간드의 수용체 활성화제) 억제제, ERK 억제제, MAP 키나제 억제제, AKT 억제제, MEK 억제제, PI3K 억제제, HER1 억제제, HER2 억제제, HER3 억제제, HER4 억제제, Bcl2 억제제, CD22 억제제, CD79b 억제제, ErbB2 억제제, 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제, 항-PD1 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, CT-011, 항-CTLA4 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-TIM3 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-CS1 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 엘로투주맙, 항-KIR2DL1/2/3 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 리릴루맙, 항-CD137 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 우렐루맙, 항-GITR 항체 또는 그의 항원-결합 단편, TRX518, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편, BMS-936559, MSB0010718C, MPDL3280A, 항-PD-L2 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-ILT1 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-CEACAM1 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-ILT2 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-ILT3 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-ILT4 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-ILT5 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-ILT6 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-ILT7 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-ILT8 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-CD40 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-OX40 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-CD137 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-KIR2DL1 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-KIR2DL2/3 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-KIR2DL4 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-KIR2DL5A 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-KIR2DL5B 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-KIR3DL1 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-KIR3DL2 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-KIR3DL3 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-NKG2A 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-NKG2C 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-NKG2E 항체 또는 그의 항원-결합 단편, IL-10, 항-IL10, 항-TSLP, PEG화 IL-10, 13-시스-레티노산, 3-[5-(메틸술포닐피페라딘메틸)-인돌릴]-퀴놀론, 4-히드록시타목시펜, 5-데오옥시우리딘, 5'-데옥시-5-플루오로우리딘, 5-플루오로우라실, 6-머캅토푸린, 7-히드록시스타우로스포린, A-443654, 아비라테론아세테이트, 아브락산, ABT-578, 아콜비펜, ADS-100380, 아플리베르셉트, ALT-110, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 암루비신, 암사크린, 아나그렐리드, 아나스트로졸, 안지오스타틴, AP-23573, ARQ-197, 아르족시펜, AS-252424, AS-605240, 아스파라기나제, AT-9263, ATI3387, 아트라센탄, 악시티닙, AZD1152, 바실루스 칼메트-게랑(Bacillus Calmette - Guerin, BCG) 백신, 바타불린, BC-210, BGJ398, 베소두톡스, 베바시주맙, 비칼루타미드, Bio111, BIO140, BKM120, 블레오마이신, BMS-214662, BMS-247550, BMS-275291, BMS-310705, 보르테지밉, 부세렐린, 부술판, 칼시트리올, 캄프토테신, 카네르티닙, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, CC8490, CEA 백신, 세디라닙, CG-1521, CG-781, 클라미도신, 클로람부실, 클로로톡신, 실렌기티드, 시미티딘, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 코비메트닙, COL-3, CP-724714, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시프로테론아세테이트, 시타라빈, 시토신아라비노시드, 다브라페닙, 다카르바진, 다시노스타트, 닥티노마이신, 달로투주맙, 다누세르팁, 다사나팁, 다우노루비신, 데카타닙, 데구엘린, 데닐류킨, 데옥시코포르마이신, 뎁시펩티드, 디아릴프로피오니트릴, 디에틸스틸베스트롤, 디프티톡스, DNE03, 도세탁셀, 도비티닙, 독소루비신, 드롤록시펜, 에도테카린, 이트륨-90 표지된-에도트레오티드, 에도트레오티드, EKB-569, EMD121974, 엔코라페닙, 엔도스타틴, 엔잘루타미드, 엔자스타우린, 에피루비신, 에피틸론 B, ERA-923, 에르비툭스, 에를로티닙, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 피클라투주맙, 피나스테리드, 플라보피리돌, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루옥시메스테론, 플루타미드, FOLFOX 요법, 풀베스트란트, 갈레테론, 가네테스핍, 게피티닙, 겜시타빈, 기마테칸, 글루코피라노실 지질 A, 고세렐린, 고세렐린 아세테이트, 고시폴, GSK461364, GSK690693, HMR-3339, 히드록시프로게스테론카프로에이트, 히드록시우레아, IC87114, 이다루비신, 이독시펜, 이포스파미드, IM862, 이마티닙, 이미퀴모드, IMC-1C11, INCB24360, INC280, INO1001, 인터페론, 인터류킨-2, 인터류킨-12, 이필리무맙, 이리노테칸, JNJ-16241199, 케토코나졸, KRX-0402, 라파티닙, 라소폭시펜, LEE011, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 리포솜 포획된 파클리탁셀, 로무스틴, 로나파르닙, 루칸톤, LY292223, LY292696, LY293646, LY293684, LY294002, LY3009120, LY317615, 마리마스타트, 메클로르에타민, 메드록시프로게스테론아세테이트, 메게스트롤아세테이트, MEK162, 멜팔란, 머캅토푸린, 메스나, 메토트렉세이트, 미트라마이신, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 토자세르팁, MLN8054, 열 사멸된 미코박테리움 오부엔세(Mycobacterium obuense)의 현탁제, 나티토클락스, 네오바스타트, 네라티닙, 뉴라디압, 닐로티닙, 닐루티미드, 놀라트렉세드, NVP-BEZ235, 옵리메르센, 옥트레오티드, 오파투무맙, 오레고보맙, 오르나투주맙, 오르테로넬, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔보시클립, 파미드로네이트, 파니투무맙, 파조파닙, PD0325901, PD184352, PEG-인터페론, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 페리포신, 페닐알라닌 무스타드, PI-103, 픽틸리십, PIK-75, 피펜독시펜, PKI-166, 플리카마이신, PLX8394, 폴리-ICLC, 포르피머, 프레드니손, 프로카르바진, 프로게스틴, PSK, PX-866, R-763, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라족신, 리다포롤리무스, 리툭시맙, 로미뎁신, RTA744, 루비테칸, 스크립타이드, Sdx102, 셀리시클립, 셀루메티닙, 세막사닙, SF1126, 시롤리무스, SN36093, 소라페닙, 스피로놀락톤, 스쿠알라민, SR13668, 스트렙토조신, SU6668, 수베로일아날리드 히드록삼산, 수니티닙, 합성 에스트로겐, 탈람파넬, 탈리모겐 라헤르파렙벡, 타목시펜, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스밀리펜, 테스토스테론, 테트란드린, TGX-221, 탈리도미드, 6-티오구아닌, 티오테파, 티실리무맙, 티피파르닙, 티보자닙, TKI-258, TLK286, TNFα, 토포테칸, 토레미펜 시트레이트, 트라벡테딘, 트라메티닙, 트라스투주맙, 트레티노인, 트리코스타틴 A, 트리시리빈포스페이트 일수화물, 트립토렐린 파모에이트, TSE-424, 우라실 무스타드, 발프로산, 발루비신, 반데타닙, 바탈라닙, VEGF 트랩, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 비탁신, 비테스판, 보리노스타트, VX-745, 워트만닌, Xr311, 자놀리무맙, ZK186619, ZK-304709, ZM336372, ZSTK474, Z-100, 카소피탄트, 네투피탄트, 팔로노세트론, 아프레피탄트, 디펜히드라민, 히드록시진, 메토클로프라미드, 로라제팜, 알프라졸람, 할로페리돌, 드로페리돌, 드로나비놀, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프로클로르페라진, 그라니세트론, 온단세트론, 돌라세트론, 트로피세트론, GCSF, PEG-GCSF, 에리트로포이에틴, 에포에틴 알파, 다르베포에틴 알파, 브루톤(Bruton) 티로신 키나제 (BTK) 억제제, 전립선 특이적 항원 백신, 아자시티딘, 에리불린 메실레이트, 렌바티닙 메실레이트, 에파카도스타트, 항-4-1BB 효능제 항체 또는 항원-결합 단편, 크리조티닙, CSF1 수용체 키나제 억제제, 엔티노스타트, 비리나판트, 및 니라파립으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 추가의 치료제는 펨브롤리주맙이다.

본 발명은 또한 항원 및 제약상 허용되는 담체를 본 발명의 임의의 항-LAG3 항체 또는 단편 또는 조성물과 연합하여 포함하는 백신을 제공한다.

본 발명은 또한 본 발명의 항-LAG3 항체, 항원-결합 단편, 조성물, 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드, 벡터 또는 백신을 포함하는 용기 또는 주사 장치를 제공하고, 임의적으로 상기 용기 또는 장치는 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함한다.

본 발명은 또한 LAG3의 길항을 필요로 하는 인간 환자에서 LAG3을 길항시키는 방법이며, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 항원-결합 단편의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 대상체에게 상기 항체 또는 항원-결합 단편의 유효량을, 임의적으로 추가의 치료제 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 것들, 예컨대 펨브롤리주맙), 치료 과성 또는 백신과 연합하여 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암 또는 감염성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 한 실시양태에서, 암은 전이성 암, 고형 종양, 혈액암, 백혈병, 림프종, 골육종, 횡문근육종, 신경모세포종, 신장암, 백혈병, 신장 이행 세포암, 방광암, 빌름스(Wilm's) 암, 난소암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 골암, 폐암, 비-소세포 폐암, 위암, 결장직장암, 자궁경부암, 활막 육종, 두경부암, 편평 세포 암종, 다발성 골수종, 신장 세포암, 망막모세포종, 간모세포종, 간세포 암종, 흑색종, 신장의 횡문근양 종양, 유윙(Ewing) 육종, 연골육종, 뇌암, 교모세포종, 수막종, 뇌하수체 선종, 전정 신경초종, 원시 신경외배엽 종양, 수모세포종, 성상세포종, 역형성 성상세포종, 희돌기교종, 상의세포종, 맥락막총 유두종, 진성 다혈구증, 혈소판증가증, 특발성 골수섬유증, 연질 조직 육종, 갑상선암, 자궁내막암, 유암종 암 또는 간암, 유방암 또는 위암이다.

본 발명은 또한 주사 장치를 사용하여 대상체의 신체 내로 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 항원-결합 단편, 조성물, 폴리펩티드, 백신, 벡터 또는 폴리뉴클레오티드를 주사하고, 임의적으로 대상체에게 추가의 치료제 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 것들) 또는 치료 과정을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에게 상기 항체, 단편, 폴리펩티드, 백신 또는 폴리뉴클레오티드를 투여하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 폴리펩티드의 생성 방법이며, a. 상기 항체 또는 항원-결합 단편의 면역글로불린 쇄 또는 상기 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포 (예를 들어, 차이니즈 햄스터 난소 세포)를 상기 폴리뉴클레오티드의 발현에 유리한 조건하에 배양 배지에서 배양하고; b. 임의적으로, 상기 숙주 세포 및/또는 배양 배지로부터 상기 항체, 항원-결합 단편 또는 폴리펩티드를 회수하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 상기 방법의 생성물인, 인간 LAG3에 특이적으로 결합하는 임의의 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 폴리펩티드는 본 발명의 일부이다.

본 발명은 또한 샘플을 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 항원-결합 단편과 접촉시키고, 상기 항체 또는 단편과 상기 펩티드 간의 복합체의 존재를 검출하는 것을 포함하며, 여기서 상기 복합체의 검출은 LAG3 펩티드의 존재를 나타내는 것인, LAG3 펩티드 또는 그의 단편의 존재를 검출하는 방법을 제공한다.

도면의 간단한 설명
도 1. 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO N-연결된 글리칸) 및 조작된 효모 세포 (조작된 효모 N-연결된 글리칸)에서 생성된 모노클로날 항체에 대한 우세한 N-연결된 글리칸: 사각형: N-아세틸글루코사민 (GlcNac); 원형: 만노스 (Man); 다이아몬드: 갈락토스 (Gal); 삼각형: 푸코스 (Fuc).
도 2. ADI-12126 및 ADI-12152 아미노산 및 뉴클레오티드 서열.

상세한 설명

본 발명은 완전 인간 면역글로불린 쇄 아미노산 서열을 포함하는 항-LAG3 항체를 포함한다. 이러한 항체는 효모 표면 제시 시스템을 사용하여 인간 면역글로불린 라이브러리로부터 단리되었다. 이러한 항체의 용도에는 면역계의 자극이 포함되고, 이는 암 또는 감염성 질환에 사용될 수 있다.

약어

본 발명의 상세한 설명 및 실시예 전반에 걸쳐 다음 약어가 사용될 것이다:

ADCC 항체-의존성 세포성 세포독성

CDC 보체-의존성 세포독성

CDR 카바트(Kabat) 넘버링 시스템을 이용하여 정의된, 면역글로불린 가변 영역 내의 상보성 결정 영역

CHO 차이니즈 햄스터 난소

ELISA 효소-결합 면역흡착 검정

FR 항체 프레임워크 영역: CDR 영역을 배제한 면역글로불린 가변 영역

HRP 서양고추냉이 퍼옥시다제

IC50 50% 억제를 제공하는 농도

IgG 면역글로불린 G

카바트 Elvin A. Kabat ((1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.)에 최초로 보고된 면역글로불린 정렬 및 넘버링 시스템

mAb 또는 Mab 또는 MAb 모노클로날 항체

PCR 폴리머라제 연쇄 반응

V 영역 상이한 항체들 간의 서열에 있어서 가변적인 IgG 쇄의 절편. 이는 경쇄 내의 카바트 잔기 109 및 중쇄 내의 잔기 113까지 연장된다.

VH 면역글로불린 중쇄 가변 영역

VK 또는 VL 면역글로불린 카파 경쇄 가변 영역.

정의

본 발명을 보다 용이하게 이해할 수 있도록 하기 위해, 특정의 기술적 및 과학적 용어가 다음에 구체적으로 정의된다. 본 명세서의 다른 곳에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 다른 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다.

첨부된 청구범위를 포함하여, 본원에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 달리 명백하게 나타내지 않는 한 그의 상응하는 복수의 언급 대상을 포함한다.

LAG3

본 발명의 항체 및 항원-결합 단편과 결합되는 폴리펩티드와 관련하여 용어 "LAG3"은 인간 및 시노몰구스 원숭이, 예를 들어 마카카 파스시쿨라리스(Macaca fascicularis) 또는 마카카 물라타(Macaca mulatta) LAG3 뿐만 아니라 그의 단편, 예컨대 신호 펩티드가 결여된 그의 성숙한 단편을 지칭한다.

본 발명의 한 실시양태에서, 인간 LAG3 (림프구 활성화 유전자-3)의 아미노산 서열은 다음 아미노산 서열을 포함한다:

(서열식별번호: 61); 또한 유니프로트(Uniprot) 고유 번호 P18627 참고.

본 발명의 한 실시양태에서, 마우스 LAG3의 아미노산 서열은 다음 아미노산 서열을 포함한다:

(서열식별번호: 62); 또한 유니프로트 고유 번호 Q61790 참고

본 발명의 한 실시양태에서, 시노몰구스 원숭이 LAG3의 아미노산 서열은 다음 아미노산 서열을 포함한다:

(서열식별번호: 63); 또한 NCBI 참고 번호 XP_005570011.1 참고

인간, 마우스 및 시노몰구스 원숭이 LAG3의 성숙한 서열, 즉, 신호 펩티드의 제거 후의 서열은 서열식별번호: 61, 62 또는 63의 아미노산 1-28을 포함한다.

항- LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편

본 발명은 LAG3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152) 및 이러한 항체 또는 단편의 용도를 제공한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 항체 또는 단편은 항체이다.

본 발명은 "길항제" 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편, 및 그의 사용 방법, 예를 들어 인간 길항제 항-LAG3 항체 및 단편을 포함한다. 길항제 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편은, 예를 들어 MHC 부류 II 분자에 대한 LAG3 결합을 억제하거나; LAG3 결합에 대해 MHC 부류 II 분자와 경쟁하거나; 또는 세포 또는 대상체를 상기 항체 또는 단편과 접촉시킬 때, LAG3 길항작용, 예컨대 IL-2의 항원-특이적 T-세포 생성의 자극과 연관된 생물학적 표현형을 생성시킴으로써, LAG3 (예를 들어, 인간 LAG3)의 활성을 길항시킨다.

본 발명은 인간 면역글로불린 쇄 서열만을 포함하는 인간 항-LAG3 항체 및 항원-결합 단편 분자를 제공한다. 이러한 인간 분자는 인간 대상체의 신체로부터 직접적으로 유래되지 않는다. 오히려, 상기 분자는 예를 들어 인간 면역글로불린 유전자를 포함하는 세포를 가져서 인간 항체 및 항원-결합 단편을 생성하는 효모 라이브러리로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, Xu et al. Prot. Eng. Design & Selection 26(10):663-70 (2013)을 참고한다.

ADI-12126 및 ADI-12152는 조작된 효모 균주의 표면에서 제시된 완전 인간 항체 라이브러리로부터 단리되었다. ADI-12126 및 ADI-12152는 세포 ELISA (인간 또는 시노몰구스 원숭이 LAG3을 발현하는 CHO 세포) 및 비아코어(Biacore)에 의한 결합에 대해, 및 기능 검정: 다우디(Daudi) 세포에서 MHC 부류 II 결합 (차단 검정) 및 IL-2 판독에 의한 조작된 3A9 검정에서의 활성에 대해 선택되었다. ADI-12126 및 ADI-12152는 후속적으로 친화성으로 성숙되어 목적하는 친화도를 달성하였다.

본 발명은 항-LAG3 항체 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152) 및 그의 사용 방법을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항체"는 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 임의의 형태의 항체를 지칭한다. 따라서, 이는 가장 광범위한 의미에서 사용되고 구체적으로 모노클로날 항체 (전장 모노클로날 항체 포함), 폴리클로날 항체 (여기서, 이러한 항체 또는 그의 항원-결합 단편 중 1개 이상은 본원에 제시된 ADI-12126 및/또는 ADI-12152 서열 또는 그의 변이체를 포함함), 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체), 이중파라토프(biparatopic) 항체, 완전 인간 항체, 키메라 항체 및 낙타화(camelized) 단일 도메인 항체를 포괄하지만, 이에 제한되지 않는다.

본 발명은 (예를 들어, ADI-12126 및 ADI-12152의) 항-LAG3 항원-결합 단편 및 그의 사용 방법을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, "항체 단편" 또는 "항원-결합 단편"은 항체의 항원-결합 단편, 즉, 전장 항체에 의해 결합되는 항원과 특이적으로 결합할 수 있는 능력을 보유하는 항체 단편, 예를 들어 1개 이상의 CDR 영역을 보유하는 단편을 지칭한다. 항원-결합 단편의 예에는 Fab, Fab', F(ab')₂, 및 Fv 단편; 디아바디; 단일쇄 항체 분자, 예를 들어 sc-Fv; 나노바디, 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체가 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.

본 발명은 (예를 들어, ADI-12126 및 ADI-12152의) 항-LAG3 Fab 단편 및 그의 사용 방법을 포함한다. "Fab 단편"은 1개의 경쇄, 및 1개의 중쇄의 C_H1 및 가변 영역으로 구성된다. Fab 분자의 중쇄는 또 다른 중쇄 분자와 디술피드 결합을 형성할 수 없다. "Fab 단편"은 항체의 파파인 절단 생성물일 수 있다.

본 발명은 Fc 영역을 포함하는 항-LAG3 항체 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152) 및 그의 항원-결합 단편, 및 그의 사용 방법을 포함한다. "Fc" 영역은 항체의 C_H1 및 C_H2 도메인을 포함하는 2개의 중쇄 단편 (예를 들어, C_H1 및 C_H2 및 C_H3)을 함유한다. 이러한 2개의 중쇄 단편은 2개 이상의 디술피드 결합에 의해 그리고 C_H3 도메인의 소수성 상호 작용에 의해 결합된다.

본 발명은 (예를 들어, ADI-12126 및 ADI-12152의) 항-LAG3 Fab' 단편 및 그의 사용 방법을 포함한다. "Fab' 단편"은 1개의 경쇄, 및 V_H 도메인 및 C_H1 도메인, 또한 C_H1 도메인과 C_H2 도메인 사이의 영역을 함유하는 1개의 중쇄의 일부분 또는 단편을 함유하며, 2개의 Fab' 단편의 2개 중쇄 사이에 쇄간 디술피드 결합이 형성되어 F(ab')₂ 분자를 형성할 수 있다.

본 발명은 (예를 들어, ADI-12126 및 ADI-12152의) 항-LAG3 F(ab')₂ 단편 및 그의 사용 방법을 포함한다. "F(ab')₂ 단편"은 2개의 경쇄, 및 C_H1 도메인과 C_H2 도메인 사이의 불변 영역의 일부분을 함유하는 2개의 중쇄를 함유하며, 상기 2개의 중쇄 사이에 쇄간 디술피드 결합이 형성된다. 따라서, F(ab')₂ 단편은 상기 2개의 중쇄 사이의 디술피드 결합에 의해 결합되는 2개의 Fab' 단편으로 구성된다. "F(ab')₂ 단편"은 항체의 펩신 절단 생성물일 수 있다.

본 발명은 (예를 들어, ADI-12126 및 ADI-12152의) 항-LAG3 Fv 단편 및 그의 사용 방법을 포함한다. "Fv 영역"은 중쇄와 경쇄 둘 다로부터의 가변 영역을 포함하지만, 불변 영역은 결여되어 있다.

본 발명은 (예를 들어, ADI-12126 및 ADI-12152의) 항-LAG3 scFv 단편 및 그의 사용 방법을 포함한다. 용어 "단일-쇄 Fv" 또는 "scFv" 항체는 항체의 V_H 및 V_L 도메인을 포함하는 항체 단편을 지칭하는데, 이들 도메인은 단일 폴리펩티드 쇄에 존재한다. 일반적으로, Fv 폴리펩티드는 scFv가 항원-결합을 위한 목적하는 구조를 형성할 수 있게 해주는 V_H 도메인과 V_L 도메인 사이의 폴리펩티드 링커를 추가로 포함한다. scFv의 고찰을 위해, Pluckthun (1994) THE PHARMACOLOGY OF MONOCLONAL ANTIBODIES, vol. 113, Rosenburg and Moore eds. Springer-Verlag, New York, pp. 269-315를 참고한다. 또한, 국제 특허 출원 공보 WO88/01649 및 미국 특허 번호 4,946,778 및 5,260,203을 참고한다.

본 발명은 항-LAG3 도메인 항체 (예를 들어, ADI-12126 및/또는 ADI-12152의 서열로부터 유래됨, 예를 들어 3개의 HCDR 및/또는 3개의 LCDR) 및 그의 사용 방법을 포함한다. "도메인 항체"는 중쇄의 가변 영역 또는 경쇄의 가변 영역만을 함유하는, 면역학상 기능적 면역글로불린 단편이다. 일부 예에서, 2개 이상의 V_H 영역이 펩티드 링커와 공유적으로 연결되어 2가 도메인 항체를 생성한다. 2가 도메인 항체의 2개의 V_H 영역은 동일하거나 상이한 항원을 표적으로 할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 도메인 항체는 단일 도메인 항체 또는 나노바디이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 도메인 항체는 3개의 ADI-12126 HCDR 또는 3개의 ADI-12126 LCDR 또는 3개의 ADI-12152 HCDR 또는 3개의 ADI-12152 LCDR, 또는 이들의 임의의 변이체를 포함하는 나노바디이다.

본 발명은 항-LAG3 2가 항체 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152) 및 그의 사용 방법을 포함한다. "2가 항체"는 2개의 항원-결합 부위를 포함한다. 일부 예에서, 이러한 2개의 결합 부위는 동일한 항원 특이성을 갖는다. 그러나, 2가 항체는 이중특이적일 수 있다 (예를 들어, LAG3 및 또 다른 항원에 대해 친화성을 가짐).

본 발명은 LAG3 및 또 다른 항원에 대해 결합 특이성을 갖는 이중특이적 항체 및 항원-결합 단편, 및 그의 사용 방법을 포함한다. 이중특이적 항체는 2개의 상이한 중쇄/경쇄 쌍 및 2개의 상이한 결합 부위, 예를 들어 ADI-12126 또는 ADI-12152의 1개의 중쇄 및 1개의 경쇄와 함께, 다른 중쇄 및 경쇄 쌍으로부터의 것과는 상이한 항원에 대해 특이성을 갖는 또 다른 항체의 1개의 중쇄 및 1개의 경쇄를 갖는 인공적인 혼성체 항체이다. 이중특이적 항체는 하이브리도마의 융합 또는 Fab' 단편의 연결을 비롯한 다양한 방법에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어, Songsivilai, et al., (1990) Clin. Exp. Immunol. 79: 315-321, Kostelny, et al., (1992) J Immunol. 148:1547-1553을 참고한다. 또한, 이중특이적 항체는 "디아바디"로서 (Holliger, et al., (1993) PNAS USA 90:6444-6448) 또는 "야누신(Janusins)"으로서 (Traunecker, et al., (1991) EMBO J. 10:3655-3659 및 Traunecker, et al., (1992) Int. J. Cancer Suppl. 7:51-52) 형성될 수 있다.

이중파라토프 항체는 동일한 항원 상의 상이한 에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 항체이다. 본 발명은 ADI-12126 또는 ADI-12152의 1개의 중쇄 및 1개의 경쇄와 함께, 다른 중쇄 및 경쇄 쌍으로부터의 것과는 상이한 LAG3 에피토프에 대해 특이성을 갖는 또 다른 항체의 1개의 중쇄 및 1개의 경쇄를 갖는 이중파라토프 항체를 포함한다.

본 발명은 ADI-12126의 1개의 중쇄 및 1개의 경쇄 및 ADI-12152의 1개의 중쇄 및 1개의 경쇄를 포함하는 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편; 뿐만 아니라 ADI-12126의 3개의 CDR-H 및 3개의 CDR-L을 갖는 1개의 중쇄 및 1개의 경쇄와 함께 ADI-12152의 3개의 CDR-H 및 3개의 CDR-L을 갖는 1개의 중쇄 및 1개의 경쇄를 포함하는 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편을 포함한다.

본 발명은 (예를 들어, ADI-12126 및 ADI-12152의) 항-LAG3 낙타화 단일 도메인 항체 및 그의 사용 방법을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 본원의 항체는 또한, 낙타화 단일 도메인 항체를 포함한다. 예를 들어, Muyldermans et al. (2001) Trends Biochem. Sci. 26:230; Reichmann et al. (1999) J. Immunol. Methods 231:25; WO 94/04678; WO 94/25591; 미국 특허 번호 6,005,079를 참고한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 단일 도메인 항체가 형성되도록 변형시킨 2개의 V_H 도메인을 포함하는 단일 도메인 항체를 제공한다.

본 발명은 (예를 들어, ADI-12126 및 ADI-12152의) 항-LAG3 디아바디 및 그의 사용 방법을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "디아바디"는 2개의 항원-결합 부위를 가진 작은 항체 단편을 지칭하는데, 이러한 단편은 동일한 폴리펩티드 쇄에서 경쇄 가변 도메인 (V_L)과 연결된 중쇄 가변 도메인 (V_H)을 포함한다 (V_H-V_L 또는 V_L-V_H). 동일한 쇄 상의 두 도메인 간에 쌍을 형성하기에는 너무 짧은 링커를 사용함으로써, 이들 도메인은 또 다른 쇄의 상보적 도메인과 쌍을 형성하고 2개의 항원-결합 부위를 생성해야만 한다. 디아바디는 예를 들어, EP 404,097; WO 93/11161; 및 Holliger et al. (1993) Proc . Natl . Acad . Sci . USA 90: 6444-6448에 보다 상세히 기재되어 있다. 조작된 항체 변이체에 관한 고찰을 위해서는, 일반적으로 Holliger and Hudson (2005) Nat. Biotechnol . 23:1126-1136을 참고할 수 있다.

전형적으로, 일부 방식으로 변형되는 본 발명의 항체 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152) 또는 항원-결합 단편은 그의 LAG3 결합 활성을 몰 기준으로 표현한 경우에, (모 항체와 비교해서) 적어도 10%의 그의 LAG3 결합 활성을 보유한다. 바람직하게는, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 모 항체와 비교해서 적어도 20%, 50%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 또는 그 초과의 LAG3 결합 친화도를 보유한다. 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 그의 생물학적 활성을 실질적으로 변경시키지 않는 보존적 또는 비-보존적 아미노산 치환 (항체의 "보존적 변이체" 또는 "기능 보존된 변이체"로서 지칭됨)을 포함할 수 있는 것으로 또한 고려된다.

본 발명은 단리된 항-LAG3 항체 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152) 및 그의 항원-결합 단편 및 그의 사용 방법, 뿐만 아니라 그의 단리된 폴리펩티드 면역글로불린 쇄 및 상기 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드 및 이러한 폴리뉴클레오티드를 포함한 단리된 벡터를 포함한다. "단리된" 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드 및 벡터는 이들이 생성되는 세포 또는 세포 배양물로부터의 다른 생물학적 분자가 적어도 부분적으로 없다. 이러한 생물학적 분자에는 핵산, 단백질, 지질, 탄수화물, 또는 다른 물질, 예컨대 세포 파편 및 성장 배지가 포함된다. 단리된 항체 또는 항원-결합 단편은 추가로 숙주 세포로부터의 생물학적 분자와 같은 발현 시스템 성분, 또는 그의 성장 배지가 적어도 부분적으로 없을 수 있다. 일반적으로, 용어 "단리된"은 상기 생물학적 분자의 완전한 부재, 또는 물, 완충제 또는 염의 부재, 또는 상기 항체 또는 단편을 포함하는 제약 제형의 성분을 지칭하는 것으로 의도되지는 아니다.

본 발명은 모노클로날 항-LAG3 항체 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152) 및 그의 항원-결합 단편, 뿐만 아니라 복수 개의 단리된 모노클로날 항체를 포함하는 모노클로날 조성물을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "모노클로날 항체"는 실질적으로 동질적인 항체의 집단을 지칭하며, 즉, 미량으로 존재할 수 있는 가능한 천연 발생 돌연변이를 제외하고는 집단을 차지하고 있는 항체 분자들이 아미노산 서열에 있어서 동일하다. 조성물 중의 "복수 개"의 이러한 모노클로날 항체 및 단편은, 동일한 (즉, 상기 논의된 바와 같이, 미량으로 존재할 수 있는 가능한 천연 발생 돌연변이를 제외하고는 아미노산 서열에 있어서 동일한) 항체 및 단편의 농도가 천연에서, 예를 들어 숙주 유기체, 예컨대 마우스 또는 인간의 혈액에서 정상적으로 발생하는 것보다 높은 것을 지칭한다. 이와는 달리, 통상적인 (폴리클로날) 항체 제제는 전형적으로 상이한 에피토프에 대해 종종 특이적인 그들의 가변 도메인, 특히 그들의 CDR에 상이한 아미노산 서열을 갖는 다수의 상이한 항체를 포함한다. 수식어 "모노클로날"은 실질적으로 동질적인 항체 집단으로부터 수득되는 바와 같은 항체의 형질을 나타내고, 임의의 특별한 방법에 의한 항체의 생성을 요구하는 것으로 파악되어서는 안된다. 예를 들어, 본 발명에 따라서 사용하고자 하는 모노클로날 항체는 Kohler et al. (1975) Nature 256: 495에 최초로 기재된 하이브리도마 방법에 의해 만들 수 있거나, 또는 재조합 DNA 방법 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,816,567 참고)에 의해 만들 수 있다. "모노클로날 항체"는 또한, 예를 들어 Clackson et al. (1991) Nature 352: 624-628 및 Marks et al. (1991) J. Mol . Biol. 222: 581-597에 기재된 기술을 이용하여 파지 항체 라이브러리로부터 단리할 수 있다. 또한, Presta (2005) J. Allergy Clin . Immunol. 116:731을 참고한다.

본 발명은 항-LAG3 키메라 항체 (예를 들어, ADI-12126 및 ADI-12152로부터 유래되거나 이를 기반으로 함) 및 그의 사용 방법을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "키메라 항체"는 제1 항체로부터의 가변 도메인과 제2 항체로부터의 불변 도메인을 갖는 항체인데, 여기서 제1 항체와 제2 항체는 상이한 종으로부터 유래된다 (미국 특허 번호 4,816,567; 및 Morrison et al., (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-6855). 본 발명의 한 실시양태에서, 가변 도메인은 인간 항체 ("모 항체")로부터 수득되고, 불변 도메인 서열은 비-인간 항체 (예를 들어, 마우스, 래트, 개, 원숭이, 고릴라, 말)로부터 수득된다.

본 발명은 항-LAG3 완전 인간 항체 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152) 및 그의 항원-결합 단편, 및 그의 사용 방법을 포함한다. 용어 "완전 인간 항체 또는 그의 항원-결합 단편" 또는 "인간 항체 또는 그의 항원-결합 단편"은 비-인간 공급원으로부터 단리되었던 인간 면역글로불린 단백질 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 지칭한다. 완전 인간 항체는 마우스, 마우스 세포, 또는 마우스 세포로부터 유래된 하이브리도마에서 생성되는 경우에, 뮤린 탄수화물 쇄를 함유할 수 있다. "마우스 항체"는 마우스 면역글로불린 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다. 대안적으로, 완전 인간 항체는 래트, 래트 세포, 또는 래트 세포로부터 유래된 하이브리도마에서 생성되는 경우에, 래트 탄수화물 쇄를 함유할 수 있다. 유사하게, "래트 항체"는 래트 면역글로불린 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 완전 인간 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 트랜스제닉(transgenic) 동물, 예를 들어 완전 인간 면역글로불린 유전자를 갖도록 유전적으로 변형시킨 마우스 (예를 들어, HUMAB 마우스 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; 5,661,016; 5,770,429; 5,789,650; 5,814,318; 5,874,299 및 5,877,397; 및 Harding, et al., (1995) Ann. NY Acad. Sci. 764:536 546 참고); 또는 XENOMOUSE (예를 들어, Green et al., 1999, J. Immunol. Methods 231:11-23 참고))로부터의 단리 생성물; 또는 항-LAG3 완전 인간 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 면역글로불린 쇄를 발현하는 파지 또는 바이러스로부터의 단리 생성물이다.

일반적으로, 기본 항체 구조 단위는 사량체를 포함한다. 각 사량체는 폴리펩티드 쇄의 2개의 동일한 쌍을 포함하는데, 각 쌍은 1개의 "경쇄" (약 25 kDa) 및 1개의 "중쇄" (약 50-70 kDa)를 갖는다. 각 쇄의 아미노-말단 부분은 항원 인식을 주로 담당하는 약 100개 내지 110개 또는 그 초과의 아미노산을 갖는 가변 영역을 포함한다. 중쇄의 카르복시-말단 부분은 이펙터 기능을 주로 담당하는 불변 영역을 규정할 수 있다. 전형적으로, 인간 경쇄는 카파 및 람다 경쇄로서 분류된다. 더욱이, 인간 중쇄는 전형적으로 뮤, 델타, 감마, 알파 또는 엡실론으로서 분류되고, 항체의 이소형을 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로서 각각 규정한다. 경쇄 및 중쇄 내에서, 가변 영역과 불변 영역은 약 12개 이상의 아미노산을 갖는 "J" 영역에 의해 연결되는데, 중쇄는 약 10개 이상의 아미노산을 갖는 "D" 영역을 또한 포함한다. 일반적으로, Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989)을 참고한다.

면역글로불린은 그의 중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라서 상이한 부류로 배정될 수 있다. 적어도 5가지 주요 부류의 면역글로불린, 즉, IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 있고, 이들 중 몇 가지는 하위부류 (이소형), 예를 들어 IgG-1, IgG-2, IgG-3 및 IgG-4; IgA-1 및 IgA-2로 추가로 나눠질 수 있다. 본 발명은 이들 부류 또는 하위부류의 항체 중 임의의 것의 항-LAG3 항체 및 항원-결합 단편을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-LAG3 항체 또는 항원-결합 단편은 중쇄 불변 영역, 예를 들어 인간 불변 영역, 예컨대 γ1, γ2, γ3 또는 γ4 인간 중쇄 불변 영역 또는 그의 변이체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-LAG3 항체 또는 항원-결합 단편은 경쇄 불변 영역, 예를 들어 인간 경쇄 불변 영역, 예컨대 람다 또는 카파 인간 경쇄 영역 또는 그의 변이체를 포함한다. 예를 들어, 비제한적으로, 인간 중쇄 불변 영역은 γ4일 수 있고, 인간 경쇄 불변 영역은 카파일 수 있다. 대안적인 실시양태에서, 항체의 Fc 영역은 Ser228Pro 돌연변이를 갖는 γ4이다 (Schuurman, J et al., Mol . Immunol . 38: 1-8, 2001).

일부 실시양태에서, 상이한 불변 도메인이, 본원에 제공된 CDR로부터 유래된 인간화 V_L 및 V_H 영역에 첨부될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항체 (또는 단편)의 특별한 사용 목적이 변경된 이펙터 기능을 필요로 한 경우에는, 인간 IgG1 이외의 중쇄 불변 도메인을 사용할 수 있거나 또는 혼성체 IgG1/IgG4를 활용할 수도 있다.

인간 IgG1 항체가 긴 반감기와 이펙터 기능, 예컨대 보체 활성화 및 항체-의존성 세포성 세포독성을 제공하긴 하지만, 이러한 활성이 항체의 모든 용도에 바람직하지는 않을 수 있다. 이러한 예에서, 예를 들어 인간 IgG4 불변 도메인을 사용할 수 있다. 본 발명은 IgG4 불변 도메인을 포함하는 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편, 예를 들어 길항제 인간화 항-LAG3 항체 및 단편, 및 그의 사용 방법을 포함한다. 한 실시양태에서, IgG4 불변 도메인은 적절한 쇄내 디술피드 결합 형성을 방해할 수 있었던 Cys106과 Cys109 (EU 시스템에서의 위치 Cys 226과 Cys 229 및 카바트 시스템에서의 위치 Cys 239와 Cys 242에 상응함) 간의 잠재적 쇄간 디술피드 결합을 방지하기 위하여, EU 시스템에서의 위치 228 및 카바트 시스템에서의 위치 241에 상응하는 위치 (여기서, 천연 Ser108이 Pro로 대체됨)에서 천연 인간 IgG4 불변 도메인 (스위스-프로트(Swiss-Prot) 고유 번호 P01861.1)과 상이할 수 있다. Angal et al. (1993) Mol . Imunol . 30:105를 참고한다. 다른 예에서, 반감기를 증가시키거나 또는 이펙터 기능을 저하시키도록 변형시킨, 변형된 IgG1 불변 도메인을 사용할 수 있다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)는 불변 영역을 비롯하여 2개의 경쇄 및 2개의 중쇄를 갖는 완전 사량체 구조를 포함한다.

각각의 경쇄/중쇄 쌍의 가변 영역은 항체 결합 부위를 형성한다. 따라서, 일반적으로, 무손상 항체는 2개의 결합 부위를 갖는다. 이중특이적 항체를 제외하고는, 이러한 2개의 결합 부위는 일반적으로 동일하다.

전형적으로, 중쇄와 경쇄 둘 다의 가변 도메인은 비교적 보존된 프레임워크 영역 (FR) 내에 위치한, 상보성 결정 영역 (CDR)으로도 불리는 3개의 초가변 영역을 포함한다. 이러한 CDR은 통상적으로, 특이적 에피토프와 결합할 수 있게 해주는 프레임워크 영역에 의해 정렬된다. 일반적으로, N-말단에서부터 C-말단까지, 경쇄와 중쇄 가변 도메인 둘 다는 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다. 아미노산을 각 도메인에 배정하는 것은 일반적으로 Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat, et al.; National Institutes of Health, Bethesda, Md.; 5^thed.; NIH Publ. No. 91-3242 (1991); Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32:1-75; Kabat, et al., (1977) J. Biol. Chem. 252:6609-6616; Chothia, et al., (1987) J Mol. Biol. 196:901-917 또는 Chothia, et al., (1989) Nature 342:878-883의 정의에 따른다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "초가변 영역" 또는 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 항원-결합을 담당하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 아미노산 잔기를 지칭한다. CDR은 경쇄 가변 도메인에서 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3, 및 중쇄 가변 도메인에서 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.; Johnson et al.(2001) Nucleic Acids Res. 2001; 29(1): 205-206 (항체의 CDR 영역을 서열로서 규정함); 또한 Chothia and Lesk (1987) J. Mol . Biol. 196: 901-917; Chothia et al. Nature 342, 877 (1989), 및 Tramontano et al. J. Mol. Biol. 215, 175 (1990) (항체의 CDR 영역을 구조로서 규정함); 또한 Macallum et al. J Mol Biol. 1996 Oct. 11; 262(5):732-45를 참고한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "프레임워크" 또는 "FR" 잔기는 CDR 잔기로서 본원에 정의된 CDR 잔기 이외의 가변 도메인 잔기를 지칭한다.

"단리된 핵산 분자" 또는 "단리된 폴리뉴클레오티드" (예를 들어, DNA 또는 RNA)는 또한 단리된 폴리뉴클레오티드가 천연에서 발견되는 폴리뉴클레오티드와 연합되지 않거나, 또는 천연에서는 이와 연결되지 않는 폴리뉴클레오티드와 연결된다. 본 개시내용의 목적상, 특별한 뉴클레오티드 서열을 "포함하는 폴리뉴클레오티드"는 무손상 염색체를 포괄하지 않는다는 것을 이해해야 한다. 명시된 핵산 서열을 "포함하는" 단리된 핵산 분자는 명시된 서열 이외에, 10개 이하 또는 심지어 20개 이하 또는 그 초과의 다른 단백질 또는 그의 일부분 또는 단편에 대한 코딩 서열을 포함할 수 있거나, 또는 나열된 핵산 서열의 코딩 영역의 발현을 제어하는, 작동가능하게 연결된 조절성 서열을 포함할 수 있고/있거나 벡터 서열을 포함할 수 있다. 하기에 논의되는 바와 같이, 본 발명은 본원에 논의된 면역글로불린 쇄 중 임의의 것을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함한다.

문구 "제어 서열"은 특별한 숙주 유기체에서 작동가능하게 연결된 코딩 서열의 발현에 필요한 DNA 서열을 지칭한다. 원핵생물에 적합한 제어 서열은 예를 들어 프로모터, 임의적으로 작동인자 서열, 및 리보솜 결합 부위를 포함한다. 진핵 세포는 프로모터, 폴리아데닐화 신호 및 인핸서를 사용하는 것으로 공지되어 있다.

핵산 또는 폴리뉴클레오티드가 또 다른 핵산 서열과 기능적 관계가 되도록 배치되는 경우에, 이러한 핵산 또는 폴리뉴클레오티드는 "작동가능하게 연결"된다. 예를 들어, 전구 서열 또는 분비성 리더에 대한 DNA가 폴리펩티드의 분비에 참여하는 전구 단백질로서 발현되는 경우에는, 이러한 DNA가 상기 폴리펩티드에 대한 DNA와 작동가능하게 연결되거나; 프로모터 또는 인핸서가 코딩 서열의 전사에 영향을 미치는 경우에는, 이러한 프로모터 또는 인핸서가 상기 코딩 서열과 작동가능하게 연결되거나; 또는 리보솜 결합 부위가 번역을 촉진시키도록 위치된 경우에는, 이러한 리보솜 결합 부위가 코딩 서열과 작동가능하게 연결된다. 일반적으로, "작동가능하게 연결된"이란 연결되는 DNA 서열이 연속되고, 분비성 리더의 경우에는, 연속되고 판독 단계에 있다는 것을 의미하지만, 항상 그런 것은 아니다. 그러나, 인핸서는 연속되지 않아야 한다. 연결은 편리한 제한 부위에서의 라이게이션에 의해 수행된다. 이러한 부위가 존재하지 않는다면, 합성 올리고뉴클레오티드 어댑터 또는 링커를 통상적인 실시에 따라서 사용한다.

본원에 사용된 바와 같이, 표현 "세포" 및 "세포주"는 상호 교환적으로 사용되고, 이러한 명칭 모두는 자손을 포함한다. 따라서, 용어 "형질전환체" 및 "형질전환된 세포"는 1차 대상체 세포 및 전이의 수와 상관없이 그로부터 유래된 배양물을 포함한다. 고의적이거나 부주의한 돌연변이로 인해, 모든 자손이 정확하게 동일한 DNA 내용물을 갖지 않을 것으로 또한 이해된다. 최초로 형질전환된 세포에 대해 스크리닝된 것과 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 지닌 돌연변이체 자손이 포함된다. 별개의 명칭을 의도하는 경우, 이는 본 맥락으로부터 명백할 것이다.

본원에 사용된 바와 같이, "폴리머라제 연쇄 반응" 또는 "PCR"은 특이적 핵산 서열, RNA 및/또는 DNA를, 예를 들어 미국 특허 번호 4,683,195에 기재된 바와 같이 증폭시키는 과정 또는 기술을 지칭한다. 일반적으로, 관심 영역의 말단으로부터의 서열 정보 또는 이를 벗어난 서열 정보를 이용하여 올리고뉴클레오티드 프라이머를 설계한다. 이들 프라이머는 증폭시키고자 하는 주형의 반대 가닥과 서열이 동일하거나 유사할 것이다. 두 프라이머의 5' 말단 뉴클레오티드는 증폭된 물질의 말단과 일치할 수 있다. PCR을 이용하여 특이적 RNA 서열, 전체 게놈 DNA로부터의 특이적 DNA 서열, 및 전체 세포성 RNA, 박테리오파지 또는 플라스미드 서열 등으로부터 전사된 cDNA를 증폭시킬 수 있다. 일반적으로, Mullis et al. (1987) Cold Spring Harbor Symp . Quant . Biol . 51:263; Erlich, ed., (1989) PCR TECHNOLOGY (Stockton Press, N.Y.)를 참고한다. 본원에 사용된 바와 같이, PCR은 프라이머로서의 공지된 핵산, 및 핵산의 특이적 조각을 증폭 또는 생성시키기 위한 핵산 폴리머라제를 사용하는 것을 포함하는, 핵산 시험 샘플을 증폭시키기 위한 핵산 폴리머라제 반응 방법의 한 가지 예 (유일한 예는 아님)인 것으로 간주된다.

본원에 사용된 바와 같이, "생식세포 계열 서열"은 재배열되지 않은 면역글로불린 DNA 서열의 소정 서열을 지칭한다. 재배열되지 않은 면역글로불린 서열의 임의의 적합한 공급원을 사용할 수 있다. 인간 생식세포 계열 서열은, 예를 들어 미국 국립 건강 연구소의 관절염 및 근골격계 및 피부 질환의 국립 연구소(National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases of the United States National Institutes of Health)에 대한 웹사이트 상의 JOINSOLVER 생식세포 계열 데이터베이스로부터 수득할 수 있다. 마우스 생식세포 계열 서열은 예를 들어 Giudicelli et al. (2005) Nucleic Acids Res. 33:D256-D261에 기재된 바와 같이 수득할 수 있다.

예시적인 항- LAG3 항체의 물리적 및 기능적 특성

본 발명은 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편, 및 질환을 치료 또는 예방하는데 있어서 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 인간 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편, 및 질환을 치료 또는 예방하는데 있어서 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 길항작용 항-LAG3 항체, 및 질환을 치료 또는 예방하는데 있어서 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용하는 방법을 제공한다.

본 발명의 "항-LAG3" 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 ADI-12126 또는 ADI-12152 또는 그의 변이체의 1개 이상 CDR (예를 들어, 3개의 HCDR 및 3개의 LCDR), 임의의 가변 영역, 임의의 면역글로불린 중쇄 또는 임의의 면역글로불린 경쇄를 포함하고, LAG3에 특이적으로 결합하는 임의의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 또한 본원에 제시된 경쇄 및 중쇄 또는 이러한 쇄의 변이체의 임의의 조합물을 포함하는 항-LAG3 항체 및 항원-결합 단편을 포함한다. 항-LAG3 항체 및 항원-결합 단편은 본원에 제시된 면역글로불린 쇄 세트의 임의의 1개 이상의 CDR (예를 들어, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3) 또는 이러한 CDR의 1개 이상 변이체를 가지며, LAG3에 특이적으로 결합하는 것을 포함한다. 본 발명의 특별한 실시양태는 ADI-12126 단독 또는 ADI-12152 단독 면역글로불린의 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 및/또는 ADI-12126 단독 또는 ADI-12152 단독 LCDR 및 HCDR을 포함하는 항-LAG3 항체 및 단편을 포함한다. 이들 항체 및 단편은 예를 들어 본원에 제시된 그의 용도에 따라 본 발명의 일부이다.

본 발명은 또한 본원에 논의된 항체 및 단편과 결합하는 LAG3 내의 동일한 에피토프와 결합하는 임의의 항체 또는 그의 항원-결합 단편; 및 LAG3 결합에 대하여 본원에 논의된 항체 또는 단편을 교차-차단시키거나 (부분적 또는 전부) 또는 이러한 항체 또는 단편에 의해 교차-차단되는 (부분적 또는 전부) 임의의 항체 또는 항원-결합 단편 뿐만 아니라 그의 임의의 변이체를 포함한다.

본원에 논의된 교차-차단성 항체 및 그의 항원-결합 단편은 본원에 구체적으로 제시된 항-LAG3 항체 또는 단편, 예를 들어 ADI-12126 또는 ADI-12152 중 임의의 것이 LAG3과 결합하는 것을 차단시킬 수 있는 그들의 능력에 근거하여, 결합 검정 (예를 들어, 바이오층 간섭계 (BLI; 예를 들어, FORTEBIO OCTET 결합 검정; 폴 포르테바이오 코포레이션(Pall ForteBio Corp; 캘리포니아주 먼로 파크)), 표면 플라스몬 공명 (SPR), 비아코어, ELISA, 유동 세포계수법)에서 확인할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 한 실시양태에서, BLI를 이용하는 경우, 광섬유 프로브의 팁을 리간드 (예를 들어, LAG3)로 코팅하면, 이는 바이오센서로서 작용하는데, 여기서 항-LAG3 항체 또는 항원-결합 단편이 LAG3과 결합하면, LAG3과 결합된 프로브 층 및 내부 기준 층으로부터 반사된 백색광의 간섭 패턴이 변경된다. 이러한 이동은 항원/항체 또는 단편 결합을 나타낸다. 본 발명의 한 실시양태에서, LAG3 코팅된 팁은 예를 들어 96-웰 또는 384-웰 플레이트의 웰에서 항체 또는 항원-결합 단편을 함유하는 분석물의 용액에 침지시킨다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 플레이트는 판독하는 동안 진탕시켜 궤도 흐름을 생성한다. 본 검정을 판독하기 위해, 백색광이 섬유의 길이 아래로 향하게 한다. 상기 언급된 바와 같이, 기준 층에서 반사되는 빛과 상기 팁의 LAG3을 함유하는 고정된 표면 사이의 간섭은 광섬유 위로 반사되는 독특한 패턴의 빛을 생성한다. 분자가 고정된 센서 표면과 결합함에 따라, 그 패턴은 결합의 정도에 비례하여 변한다. 예를 들어, LAG3 단백질을 BLI 프로브 또는 플레이트 상에 고정시키고, 기준 항-LAG3 항체 또는 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)을 LAG3과 결합시키며 (예를 들어, 포화 농도에서), 시험 항-LAG3 항체 또는 단편을 부가하는 검정을 사용할 수 있다. 이어서, LAG3 결합에 대해 기준 항체와 경쟁할 수 있는 시험 항체의 능력을 결정한다. BLI 포맷에서는, LAG3 복합체의 광 간섭을 모니터링하여, 시험 항체가 기준 항체와 효과적으로 경쟁하는지를 결정하는데, 예를 들어 시간 경과에 따른 나노미터의 광 파장 이동을 모니터링하는데, 여기서 이동은 시험 항체의 부가적 결합과 교차 차단의 결여를 나타낸다. 본 발명의 한 실시양태에서, BLI 포맷에서는, 시험 항체의 부가적 결합이 전혀 관찰되지 않는다면, 상기 항체들 간에 교차 차단이 발생하였다고 정성적으로 간주된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 대조군으로서, 기준 항체와 그 자신의 교차 차단을 확인하였는데, 기준 항체가 그 자신이 LAG3과 결합되는 것을 교차 차단할 수 있다면, 상기 검정이 정확하게 작동하는 것으로 결정된다. 예를 들어, 항-LAG3 항체 또는 단편이 LAG3과 결합하는 것을 억제할 수 있는 시험 항체의 능력은, 이러한 시험 항체가 LAG3과의 결합을 대하여 항-LAG3을 교차 차단시킬 수 있으므로, 일부 경우에, 항-LAG3과 동일한 LAG3 상의 에피토프와 결합할 수 있는 것으로 입증된다. 상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 단편 중 임의의 것과 동일한 에피토프와 결합하는 항체 및 단편 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 본 발명의 한 실시양태에서, BLI는 샌드위치 포맷으로 수행되는데, 여기서는 기준 항-LAG3 항체 또는 항원-결합 단편을 프로브에 고정시킨 다음, LAG3과 결합시킨다. 이어서, 시험 항-LAG3 항체 또는 항원-결합 단편이 기준 항체 또는 단편의 결합을 차단시킬 수 있는 능력에 관하여 시험한다. 본 발명의 범위에는 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)이 LAG3과 결합하는 것을 교차 차단하는 항체 또는 항원-결합 단편을 식별하는 방법; 뿐만 아니라 이러한 방법을 이용하여 식별되는 임의의 교차 차단 항체 또는 단편이 포함된다.

본 발명의 범위에는 서열식별번호: 2 및 4의 면역글로불린 경쇄로부터의 CDR의 임의의 조합 (예를 들어, 3개의 CDR-L)을 갖는/거나 서열식별번호: 1 및 3의 면역글로불린 중쇄로부터의 CDR의 임의의 조합 (예를 들어, 3개의 CDR-H)을 갖는, LAG3에 특이적으로 결합하는 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편이 포함되며, 여기서 CDR은 카바트 및 코티아(Chothia) (상기 참고)에 의해 정의된다.

항체 ADI-12126 및 ADI-12152의 면역글로불린 쇄와 그의 CDR이 하기에 제시된다. "ADI-12126" 항체 또는 그의 항원-결합 단편은

- ADI-12126의 경쇄 및 중쇄 면역글로불린; 또는

- ADI-12126의 경쇄 및 중쇄 가변 영역; 또는

- ADI-12126의 CDR (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3(CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3)

을 포함한다.

"ADI-12152" 항체 또는 그의 항원-결합 단편은

- ADI-12152의 경쇄 및 중쇄 면역글로불린; 또는

- ADI-12152의 경쇄 및 중쇄 가변 영역; 또는

- ADI-12152의 CDR (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3(CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3)

을 포함한다.

용어 "ADI-12126"은 서열식별번호: 1 또는 21의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 이러한 항체 및 항원-결합 단편을 포함하며, 여기서 X₁은 Q 또는 E이고; X₂는 M, G, L, S, T, Y, V 또는 A이고/거나; X₃은 M 또는 L이다. ADI-12126 및 ADI-12152 항체 및 그의 항원-결합 단편은 본 발명의 일부이다. 모체 ADI-12126 항체 중쇄는 대립유전자 Q1/M115/M57이며, 즉, 여기서 X₁은 Q이고, X₂는 M이고, X₃은 M이다.

돌연변이는 (모체 잔기)(위치 번호)(돌연변이 잔기)의 포맷으로 나타낼 수 있다. 따라서, 예를 들어 Q1E는 위치 1의 Q가 E로 돌연변이된 것을 지칭한다. 또한, Q1은 위치 1의 모체 대립유전자-Q를 지칭한다. 위치 1, 115 및 57의 잔기는 하기 서열식별번호: 21에서 각각 X₁, X₂ 및 X₃에 상응한다.

항- LAG3 항체 ADI -12126

ADI-12126 중쇄:

(서열식별번호: 21; 여기서 X₁은 Q 또는 E이고; X₂는 M, G, L, S, T, Y, V 또는 A이고; X₃은 M 또는 L임)

ADI-12126 중쇄 가변 영역:

(서열식별번호: 1; 여기서 X₁은 Q 또는 E이고; X₂는 G, L, S, T, Y, V 또는 A이고; X₃은 M 또는 L임)

CDR-H1: GYTFTGYYMH (서열식별번호: 5)

CDR-H2: WINANSGX₂TNYAQKFQG (서열식별번호: 6; 여기서 X₂는 M, G, L, S, T, Y, V 또는 A임)

CDR-H3: DIYDSSDQLNV (서열식별번호: 7);

본 발명의 한 실시양태에서, 상기 중쇄는 예를 들어 아미노산 서열: MEWSWVFLFFLSVTTGVHS (서열식별번호: 65)를 포함하는 N-말단 신호 서열을 포함한다.

ADI-12126 경쇄:

(서열식별번호: 22)

ADI-12126 경쇄 가변 영역:

(서열식별번호: 2)

CDR-L1: RASQSVSSYLA (서열식별번호: 8)

CDR-L2: DASNRAT (서열식별번호: 9)

CDR-L3: QQASIWPLT (서열식별번호: 10)

본 발명의 한 실시양태에서, 상기 경쇄는 예를 들어 아미노산 서열: MSVPTQVLGLLLLWLTDARC (서열식별번호: 64)를 포함하는 N-말단 신호 서열을 포함한다.

본 발명은 하기 항-LAG3 항체 및 항원-결합 단편을 포함한다:

ㆍ ADI-12126 중쇄 (Q1, M57, M115 IgG4 S228P) (서열식별번호: 1 또는 21, 여기서 X₁=Q, X₂=M 및 X₃=M) 및 ADI-12126 경쇄 카파;

ㆍ ADI-12126 중쇄 (Q1E, M57G, M115L IgG4 S228P) (서열식별번호: 1 또는 21, 여기서 X₁=E, X₂= G 및 X₃=L) 및 ADI-12126 경쇄 카파;

ㆍ ADI-12126 중쇄 (Q1E, M57S, M115L IgG4 S228P) (서열식별번호: 1 또는 21, 여기서 X₁=E, X₂=S 및 X₃=L) 및 ADI-12126 경쇄 카파;

ㆍ ADI-12126 중쇄 (Q1E, M57T, M115L IgG4 S228P) (서열식별번호: 1 또는 21, 여기서 X₁=E, X₂=T 및 X₃=L) 및 ADI-12126 경쇄 카파;

ㆍ ADI-12126 중쇄 (Q1E, M57Y, M115L IgG4 S228P) (서열식별번호: 1 또는 21, 여기서 X₁=E, X₂=Y 및 X₃=L) 및 ADI-12126 경쇄 카파;

ㆍ ADI-12126 중쇄 (Q1E, M57V, M115L IgG4 S228P) (서열식별번호: 1 또는 21, 여기서 X₁=E, X₂=V 및 X₃=L) 및 ADI-12126 경쇄 카파;

ㆍ ADI-12126 중쇄 (Q1E, M57A, M115L IgG4 S228P) (서열식별번호: 1 또는 21, 여기서 X₁=E, X₂=A 및 X₃=L) 및 ADI-12126 경쇄 카파; 또는

ㆍ ADI-12126 중쇄 (Q1E, M57, M115L IgG4 S228P) (서열식별번호: 1 또는 21, 여기서 X₁=E, X₂=M 및 X₃=L) 및 ADI-12126 경쇄 카파.

항- LAG3 항체 ADI -12152

ADI-12152 중쇄:

(서열식별번호: 23; 여기서 X₁은 Q 또는 E이고, X₂는 M 또는 L임)

예를 들어,

ADI-12152 중쇄:

(서열식별번호: 23)

ADI-12152 중쇄 가변 영역:

(서열식별번호: 3; 여기서 X₁은 Q 또는 E이고, X₂는 M 또는 L임)

예를 들어,

ADI-12152 중쇄 가변 영역:

(서열식별번호: 3)

CDR-H1: GYTFQGYYMH (서열식별번호: 11)

CDR-H2: QINPHSGGTNYAQKFQG (서열식별번호: 12)

CDR-H3: DRGEFDIAFDI (서열식별번호: 13)

본 발명의 한 실시양태에서, 상기 중쇄는 예를 들어 아미노산 서열: MEWSWVFLFFLSVTTGVHS (서열식별번호: 65)을 포함하는 N-말단 신호 서열을 포함한다.

ADI-12152 경쇄:

(서열식별번호: 24)

ADI-12152 경쇄 가변 영역:

(서열식별번호: 4)

CDR-L1: QASQDITNYLN (서열식별번호: 14)

CDR-L2: DASNLET (서열식별번호: 15)

CDR-L3: QQVPPEPPYT (서열식별번호: 16)

본 발명의 한 실시양태에서, 상기 경쇄는 예를 들어 아미노산 서열: MSVPTQVLGLLLLWLTDARC (서열식별번호: 64)을 포함하는 N-말단 신호 서열을 포함한다.

폴리펩티드, 예컨대 ADI-12126 또는 ADI-12152 면역글로불린 쇄의 "변이체"는 본원에 제시되는 기준 아미노산 서열과 적어도 약 70 내지 99.9% (예를 들어, 70, 72, 74, 75, 76, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99.5, 99.9%) 동일하거나 유사한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 지칭하고; 비교를 BLAST 알고리즘에 의해 수행하는 경우, 이러한 알고리즘의 파라미터는 각각의 기준 서열의 전체 길이에 걸쳐 각각의 서열들 간의 가장 큰 매치를 제공하도록 선택된다 (예를 들어, 예상 역치: 10; 워드 크기: 3; 조회 범위 내의 최대 매치: 0; BLOSUM 62 매트릭스; 갭 코스트: 실존 11, 연장 1; 조건부 구성 스코어 매트릭스 조정). 본 발명의 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편은 이러한 변이체 면역글로불린 쇄를 포함할 수 있다.

폴리뉴클레오티드의 "변이체"는 본원에 제시되는 기준 뉴클레오티드 서열과 적어도 약 70 내지 99.9% (예를 들어, 80-99, 85-99, 90-99, 95-99, 70, 72, 74, 75, 76, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99.5 또는 99.9%) 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 지칭하고; 비교를 BLAST 알고리즘에 의해 수행하는 경우, 이러한 알고리즘의 파라미터는 각각의 기준 서열의 전체 길이에 걸쳐 각각의 서열들 간의 가장 큰 매치를 제공하도록 선택된다 (예를 들어, 예상 역치: 10; 워드 크기: 28; 조회 범위 내의 최대 매치: 0; 매치/미스매치 스코어: 1, -2; 갭 코스트: 선형). 본 발명의 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편은 이러한 변이체 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 면역글로불린 쇄를 포함할 수 있다.

또한, 변이체는 ADI-12126 또는 ADI-12152의 면역글로불린 중쇄 또는 경쇄 또는 CDR과 서열 동일성 또는 상동성 갖거나 또는 1개 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의) 돌연변이, 예를 들어 미스센스 돌연변이 (예를 들어, 보존적 치환), 넌센스 돌연변이, 결실 또는 삽입을 제외하고는 본원에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드일 수 있다. 본 발명의 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편은 이러한 변이체 면역글로불린 쇄 또는 CDR을 포함할 수 있다.

본원에 논의된 바와 같이, 본 발명은 프레임워크 서열의 1개 이상의 변이체 (예를 들어, FR-L1, FR-L2, FR-L3, FR-L4, FR-H1, FR-H2, FR-H3 및/또는 FR-H4 중 임의의 1개 이상), CDR의 1개 이상의 변이체 (예를 들어, 1, 2 또는 3개의 변이체 CDR-L 및/또는 1, 2, 또는 3개의 변이체 CDR-H) 및/또는 면역글로불린 쇄의 1개 이상의 변이체 (예를 들어, 1 또는 2개의 변이체 V_L 및/또는 1 또는 2개의 변이체 V_H) (그의 서열은 본원에 구체적으로 제시됨)를 포함하는 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 이러한 항체 및 항원-결합 단편은 그 자체가 변이체로서 지칭될 수도 있다. 1개 이상의 변이체 FR, CDR-L, CDR-H 및/또는 면역글로불린 쇄를 포함하는 단순한 폴리펩티드 쇄 그 자체가 또한 본 발명의 일부이다. 이러한 변이체 폴리펩티드 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 또한 본 발명의 일부이다.

본 발명은 CDR이 ADI-12126 또는 ADI-12152 V_H 및 V_L의 것과 동일하지만, 이러한 V_H 및 V_L과의 차이가 프레임워크 및/또는 면역글로불린 불변 도메인에서 발생하는 것인 항-LAG3 항체 및 항원-결합 단편을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 서열식별번호: 1 또는 2의 V_H 및 서열식별번호: 3 또는 4의 V_L의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 본원에 제시된 ADI-12126 또는 ADI-12152 V_H 및/또는 V_L 쇄의 변이체를 포함하지만, 각각 서열식별번호: 1 또는 2의 V_H 및 서열식별번호: 3 또는 4의 V_L과 70% 이상의 (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 또는 99%의) 전체 아미노산 서열 동일성 또는 유사성을 포함하는 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.

보존적으로 변형된 ADI-12126 및 ADI-12152의 변이체 항체 및 그의 항원-결합 단편 또한 본 발명의 일부이다. "보존적으로 변형된 변이체" 또는 "보존적 치환"은 폴리펩티드 내의 아미노산을 유사한 특징 (예를 들어, 전하, 측쇄 크기, 소수성/친수성, 주쇄 입체 형태, 및 강직도 등)을 갖는 다른 아미노산으로 1회 이상 치환시킨 변이체를 지칭한다. 이러한 변화는 항체 또는 단편의 생물학적 활성을 상당히 붕괴시키지 않고서도 빈번하게 이루어질 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 일반적으로 폴리펩티드의 비-필수 영역 내의 단일 아미노산 치환이 생물학적 활성을 실질적으로 변경시키지 않는다는 것을 인식하고 있다 (예를 들어, Watson et al. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p. 224 (4th Ed.) 참고). 또한, 구조상 또는 기능상 유사한 아미노산의 치환은 생물학적 활성을 상당히 붕괴시킬 가능성이 적다. 본원에 논의되는 본 발명의 변이체 항-LAG3 항체 또는 항원-결합 단편은 1개 이상의 보존적 치환을 갖는, 1개 이상의 CDR (예를 들어, 1, 2 또는 3개의 변이체 CDR-L 및/또는 1, 2, 또는 3개의 변이체 CDR-H); 프레임워크 영역 (예를 들어, FR1, FR2, FR3 및/또는 FR4 중 임의의 1개 이상); 및/또는 면역글로불린 쇄를 포함한다. 예를 들어, 이러한 항체 및 단편은 본원에 개시된 아미노산 서열, 예를 들어 서열식별번호: 1-16을 포함할 수 있는데; 여기서 이러한 아미노산 서열은 그의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 20개 또는 그 초과의 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 예시적인 보존적 치환이 표 1에 제시된다.

표 1. 예시적인 보존적 아미노산 치환

ADI-12126 및 ADI-12152 항체 및 그의 항원-결합 단편의 기능-보존적 변이체 또한 본 발명의 일부이다. ADI-12126 및 ADI-12152 항체 및 그의 항원-결합 단편 (본원에 논의된 바와 같음)의 변이체 중 임의의 것은 "기능-보존적 변이체"일 수 있다. 이러한 기능-보존적 변이체는 일부 경우에 보존적으로 변형된 변이체로서 특징화될 수도 있다. 본원에 사용된 바와 같이 "기능-보존적 변이체"는 항체 또는 단편의 한 가지 이상의 기능적 특성을 상당히 변경시키지 않으면서 1개 이상의 아미노산 잔기를 변화시킨, ADI-12126 및 ADI-12152 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 변이체를 지칭한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 기능-보존적 변이체 ADI-12126 및 ADI-12152 항체 및 그의 항원-결합 단편은 본원에 제시된 임의의 것의, 예를 들어 서열식별번호: 1-16 중 임의의 것의 면역글로불린 쇄 및/또는 CDR의 변이체를 포함하고, 다음 기능적 특성 중 한 가지 이상을 나타낸다:

ㆍ 약 18 pM 내지 약 25 pM (예를 들어, 키넥사(Kinexa) 검정에 의해), 예를 들어 약 25 pM, 18 pM, 21 pM 또는 22 pM의 K_D로 인간 LAG3에 결합함

ㆍ 약 43 pM 내지 약 367 pM (예를 들어, 키넥사 검정에 의해), 예를 들어 약 43 pM, 126 pM, 367 pM 또는 48 pM의 K_D로 시노몰구스 원숭이 LAG3에 결합함.

서열 동일성은 두 서열을 최적으로 정렬시킨 경우에, 두 폴리펩티드의 아미노산이 등가의 위치에서 동일한 정도를 지칭한다. 서열 유사성은 동일한 잔기 및 동일하지는 않지만 생화학적으로 관련된 아미노산을 포함한다. 유사한 특성을 공유하고 있고 상호교환 가능할 수 있는 생화학적으로 관련된 아미노산은 상기 논의되어 있다.

하기 문헌은 서열 분석을 위해 종종 사용되는 BLAST 알고리즘에 관한 것이다: BLAST ALGORITHMS: Altschul et al. (2005) FEBS J. 272(20): 5101-5109; Altschul, S.F., et al., (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410; Gish, W., et al., (1993) Nature Genet. 3:266-272; Madden, T.L., et al., (1996) Meth. Enzymol. 266:131-141; Altschul, S.F., et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402; Zhang, J., et al., (1997) Genome Res. 7:649-656; Wootton, J.C., et al., (1993) Comput. Chem. 17:149-163; Hancock, J.M. et al., (1994) Comput. Appl. Biosci. 10:67-70; ALIGNMENT SCORING SYSTEMS: Dayhoff, M.O., et al., "A model of evolutionary change in proteins." in Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3. M.O. Dayhoff (ed.), pp. 345-352, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Schwartz, R.M., et al., "Matrices for detecting distant relationships." in Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3." M.O. Dayhoff (ed.), pp. 353-358, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Altschul, S.F., (1991) J. Mol. Biol. 219:555-565; States, D.J., et al., (1991) Methods 3:66-70; Henikoff, S., et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915-10919; Altschul, S.F., et al., (1993) J. Mol. Evol. 36:290-300; ALIGNMENT STATISTICS: Karlin, S., et al., (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268; Karlin, S., et al., (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877; Dembo, A., et al., (1994) Ann. Prob. 22:2022-2039; 및 Altschul, S.F. "Evaluating the statistical significance of multiple distinct local alignments." in Theoretical and Computational Methods in Genome Research (S. Suhai, ed.), (1997) pp. 1-14, Plenum, New York.

본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 항체)은 본원에 개시된 면역글로불린 쇄의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함할 수 있다 (여기서, 상기 CDR 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개는 임의적으로 본원에 제시된 것의 변이체임). 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR은 본원에 개시된 다양한 면역글로불린 쇄의 CDR 서열로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 대안적으로, 모든 CDR은 ADI-12126으로부터 선택될 수 있거나, 또는 모든 CDR은 ADI-12152로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 ADI-12126 V_H (예를 들어, 서열식별번호: 1)의 CDR-H1, CDR-H2 또는 CDR-H3 중 1개 이상 (예를 들어, 3개)을 포함하는 적어도 1개의 항체 중쇄 가변 (V_H) 도메인을 포함할 수 있는데; 예를 들어, 여기서 상기 CDR은 각각 서열식별번호: 5 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 점 돌연변이 및/또는 점 결실을 갖는 또는 그의 변이체), 6 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 점 돌연변이 및/또는 점 결실을 갖는 그의 변이체), 및 7 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 점 돌연변이 및/또는 점 결실을 갖는 그의 변이체)에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.

본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 ADI-12126 V_L (예를 들어, 서열식별번호: 3)의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 중 1개 이상 (예를 들어, 3개)을 포함하는 적어도 1개의 항체 경쇄 가변 (V_L) 도메인을 포함할 수 있는데; 예를 들어, 여기서 상기 CDR은 각각 서열식별번호: 8 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 점 돌연변이 및/또는 점 결실을 갖는 그의 변이체), 9 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 점 돌연변이 및/또는 점 결실을 갖는 그의 변이체) 및 10 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 점 돌연변이 및/또는 점 결실을 갖는 그의 변이체)에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.

본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 ADI-12152 V_H (예를 들어, 서열식별번호: 2)의 CDR-H1, CDR-H2 또는 CDR-H3 중 1개 이상 (예를 들어, 3개)을 포함하는 적어도 1개의 항체 중쇄 가변 (V_H) 도메인을 포함할 수 있는데; 예를 들어, 여기서 상기 CDR은 각각 서열식별번호: 11 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 점 돌연변이 및/또는 점 결실을 갖는 그의 변이체), 12 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 점 돌연변이 및/또는 점 결실을 갖는 그의 변이체) 및 13 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 점 돌연변이 및/또는 점 결실을 갖는 그의 변이체)에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.

본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 ADI-12152 V_L (예를 들어, 서열식별번호: 4)의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 중 1개 이상 (예를 들어, 3개)을 포함하는 적어도 1개의 항체 경쇄 가변 (V_L) 도메인을 포함할 수 있는데; 예를 들어, 여기서 상기 CDR은 각각 서열식별번호: 14 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 점 돌연변이 및/또는 점 결실을 갖는 그의 변이체), 15 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 점 돌연변이 및/또는 점 결실을 갖는 그의 변이체) 및 16 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 점 돌연변이 및/또는 점 결실을 갖는 그의 변이체)에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.

본 발명은

ㆍ ADI-12126 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3; 및 ADI-12126 CDR-L1, CDR-L2 및 CDRL3; 또는

ㆍ ADI-12152 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3; 및 ADI-12152 CDR-L1, CDR-L2 및 CDRL3

을 포함하는 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공하며, 여기서 임의적으로 상기 CDR 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개는 본원에 제시된 것의 변이체이다.

본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 ADI-12126 V_H (예를 들어, 서열식별번호: 1)의 CDR-H1, CDR-H2 또는 CDR-H3 중 1개 이상 (예를 들어, 3개)을 포함하는 중쇄 가변 (V_H) 도메인 (예를 들어, 여기서 상기 CDR은 각각 서열식별번호: 5 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 점 돌연변이 및/또는 점 결실을 갖는 그의 변이체), 6 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 점 돌연변이 및/또는 점 결실을 갖는 그의 변이체), 및 7 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 점 돌연변이 및/또는 점 결실을 갖는 그의 변이체)에 제시된 아미노산 서열을 포함함); 및 ADI-12126 V_L (예를 들어, 서열식별번호: 3)의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 중 1개 이상 (예를 들어, 3개)을 포함하는 경쇄 가변 (V_L) 도메인 (예를 들어, 여기서 상기 CDR은 각각 서열식별번호: 8 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 점 돌연변이 및/또는 점 결실을 갖는 그의 변이체), 9 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7개의 점 돌연변이 및/또는 점 결실을 갖는 그의 변이체) 및 10 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 점 돌연변이 및/또는 점 결실을 갖는 그의 변이체)에 제시된 아미노산 서열을 포함함)을 포함할 수 있다.

본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 ADI-12152 V_H (예를 들어, 서열식별번호: 2)의 CDR-H1, CDR-H2 또는 CDR-H3 중 1개 이상 (예를 들어, 3개)을 포함하는 중쇄 가변 (V_H) 도메인 (예를 들어, 여기서 상기 CDR은 각각 서열식별번호: 11 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 점 돌연변이 및/또는 점 결실을 갖는 그의 변이체), 12 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 점 돌연변이 및/또는 점 결실을 갖는 그의 변이체) 및 13 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 점 돌연변이 및/또는 점 결실을 갖는 그의 변이체)에 제시된 아미노산 서열을 포함함); 및 ADI-12152 V_L (예를 들어, 서열식별번호: 4)의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 중 1개 이상 (예를 들어, 3개)을 포함하는 경쇄 가변 (V_L) 도메인 (예를 들어, 여기서 상기 CDR은 각각 서열식별번호: 14 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 점 돌연변이 및/또는 점 결실을 갖는 그의 변이체), 15 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 점 돌연변이 및/또는 점 결실을 갖는 그의 변이체) 및 16 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 점 돌연변이 및/또는 점 결실을 갖는 그의 변이체)에 제시된 아미노산 서열을 포함함)을 포함할 수 있다.

본 발명은

ㆍ ADI-12126 V_H 면역글로불린 도메인 및/또는 ADI-12126 V_L 면역글로불린 도메인; 또는

ㆍ ADI-12152 V_H 면역글로불린 도메인 및/또는 ADI-12152 V_L 면역글로불린 도메인

을 포함하는 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 면역글로불린 폴리펩티드를 제공하며, 여기서 임의적으로 상기 V_L 및/또는 V_H는 본원에 제시된 V_L 또는 V_H(예를 들어, 서열식별번호: 1-4)의 변이체이다.

본 발명은 ADI-12126의 V_L 도메인을 포함하는 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 추가로 제공하며, 여기서 상기 V_L 도메인은 서열식별번호: 3의 아미노산 서열 또는 그의 변이체를 포함한다.

본 발명의 ADI-12126의 V_H 도메인을 포함하는 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 추가로 제공하며, 여기서 상기 V_H 도메인은 서열식별번호: 1의 아미노산 서열 또는 그의 변이체를 포함한다.

본 발명은 ADI-12152의 V_L 도메인을 포함하는 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 추가로 제공하며, 여기서 상기 V_L 도메인은 서열식별번호: 4의 아미노산 서열 또는 그의 변이체를 포함한다.

본 발명은 ADI-12152의 V_H 도메인을 포함하는 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 추가로 제공하며, 여기서 상기 V_H 도메인은 서열식별번호: 2의 아미노산 서열 또는 그의 변이체를 포함한다.

본 발명은 ADI-12126의 V_L 도메인 (여기서, 상기 V_L 도메인은 서열식별번호: 3의 아미노산 서열 또는 그의 변이체를 포함함) 및 ADI-12126의 V_H 도메인 (여기서, 상기 V_H 도메인은 서열식별번호: 1의 아미노산 서열 또는 그의 변이체를 포함함)을 포함하는 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 추가로 제공한다.

본 발명은 ADI-12152의 V_L 도메인 (여기서, 상기 V_L 도메인은 서열식별번호: 4의 아미노산 서열 또는 그의 변이체를 포함함) 및 ADI-12152의 V_H 도메인 (여기서, 상기 V_H 도메인은 서열식별번호: 2의 아미노산 서열 또는 그의 변이체를 포함함)을 포함하는 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 추가로 제공한다.

본 발명은 또한 서열식별번호: 1에 제시된 아미노산 서열 또는 그의 변이체를 포함하는 폴리펩티드; 또는 이러한 폴리펩티드를 코딩하는 임의의 폴리뉴클레오티드를 제공한다.

본 발명은 또한 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열 또는 그의 변이체를 포함하는 폴리펩티드; 또는 이러한 폴리펩티드를 코딩하는 임의의 폴리뉴클레오티드를 제공한다.

본 발명은 또한 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열 또는 그의 변이체를 포함하는 폴리펩티드; 또는 이러한 폴리펩티드를 코딩하는 임의의 폴리뉴클레오티드를 제공한다.

본 발명은 또한 서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열 또는 그의 변이체를 포함하는 폴리펩티드; 또는 이러한 폴리펩티드를 코딩하는 임의의 폴리뉴클레오티드를 제공한다.

본 발명은 또한 서열식별번호: 1을 포함하는 V_H 도메인의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 폴리펩티드 (예를 들어, 인간 면역글로불린 쇄); 또는 이러한 폴리펩티드를 코딩하는 임의의 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 임의적으로, 이러한 CDR 중 1, 2 또는 3개는 본원에 제시된 서열의 변이체이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 CDR은 각각 서열식별번호: 5-7에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.

본 발명은 또한 서열식별번호: 2를 포함하는 V_H 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 폴리펩티드 (예를 들어, 인간 면역글로불린 쇄); 또는 이러한 폴리펩티드를 코딩하는 임의의 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 임의적으로, 이러한 CDR 중 1, 2 또는 3개는 본원에 제시된 서열의 변이체이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 CDR은 각각 서열식별번호: 11-13에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.

본 발명은 또한 서열식별번호: 3을 포함하는 V_L 도메인의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 폴리펩티드 (예를 들어, 인간 면역글로불린 쇄); 또는 이러한 폴리펩티드를 코딩하는 임의의 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 임의적으로, 이러한 CDR 중 1, 2 또는 3개는 본원에 제시된 서열의 변이체이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 CDR은 각각 서열식별번호: 8-10에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.

본 발명은 또한 서열식별번호: 4를 포함하는 V_L 도메인의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 폴리펩티드 (예를 들어, 인간 면역글로불린 쇄); 또는 이러한 폴리펩티드를 코딩하는 임의의 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 임의적으로, 이러한 CDR 중 1, 2 또는 3개는 본원에 제시된 서열의 변이체이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 CDR은 각각 서열식별번호: 14-16에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.

본 발명은 본 발명의 ADI-12126 및 ADI-12152 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편의 결정질 조성물을 포함한다.

폴리뉴클레오티드

본 발명은 본원에 개시된 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편의 폴리펩티드 또는 면역글로불린 쇄 (본원에 구체적으로 제시된 아미노산 쇄의 변이체 포함) 중 임의의 것을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 서열식별번호: 17-20 및 47에 기재된 폴리뉴클레오티드 및 그의 변이체 (예를 들어, 이러한 뉴클레오티드 서열 (상기 논의된 바와 같음)과 적어도 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% BLAST 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함함); 및 본원에 예를 들어 서열식별번호: 1-4에 기재된 아미노산을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 본 발명의 범위는 또한 상기 폴리뉴클레오티드 중 임의의 것과 혼성화되는 변이체 폴리뉴클레오티드를 포함한다.

본 발명의 한 실시양태에서, ADI-12126 중쇄는 하기 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된다:

(서열식별번호: 17)

(서열식별번호: 47)

본 발명의 한 실시양태에서, ADI-12126 경쇄는 하기 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된다:

(서열식별번호: 18)

본 발명의 한 실시양태에서, ADI-12152 중쇄는 하기 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된다:

(서열식별번호: 19)

본 발명의 한 실시양태에서, ADI-12152 경쇄는 하기 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된다:

(서열식별번호: 20)

더욱이, 본 발명은 본원에 제시된 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 (예를 들어, 그의 가변 영역) 및/또는 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하는 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편을 포함한다.

예를 들어, 본 발명은 서열식별번호: 17, 19 또는 47에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 (또는 그의 가변 도메인을 코딩하는) 중쇄 면역글로불린; 및 서열식별번호: 18 또는 20에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 (또는 그의 가변 도메인을 코딩하는) 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 경쇄 면역글로불린을 포함하는 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편을 포함한다.

본 발명은 또한 서열식별번호: 17에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 그의 변이체를 제공한다.

본 발명은 또한 서열식별번호: 18에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 그의 변이체를 제공한다.

본 발명은 또한 서열식별번호: 19에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 그의 변이체를 제공한다.

본 발명은 또한 서열식별번호: 20에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 그의 변이체를 제공한다.

본 발명은 또한 서열식별번호: 47에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 그의 변이체를 제공한다.

본원에 제시된 변이체 폴리뉴클레오티드는 저 수준, 중간 수준 또는 고 수준의 엄격성 조건하에 본원에 제시된 폴리뉴클레오티드와 혼성화되거나, 또는 본원에 제시된 폴리펩티드를 코딩하고, LAG3 (인간 및/또는 시노몰구스 원숭이, 예를 들어, 마카카 파스시쿨라리스 또는 마카카 물라타)과 특이적으로 결합할 수 있는 능력을 유지하는 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 면역글로불린 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드와 혼성화되는 것을 포함한다. 제1 폴리뉴클레오티드 분자의 단일 가닥 형태가 온도 및 용액 이온 강도의 적당한 조건하에 제2 폴리뉴클레오티드 분자와 어닐링될 수 있을 때, 제1 폴리뉴클레오티드 분자는 제2 폴리뉴클레오티드 분자와 "혼성화 가능"하다 (상기 Sambrook, et al. 참고). 온도 및 이온 강도의 조건이 혼성화의 "엄격성"을 결정한다. 전형적인 저 수준의 엄격한 혼성화 조건은 55℃, 5X SSC, 0.1% SDS 및 포름아미드 없음; 또는 42℃ 하의 30% 포름아미드, 5X SSC, 0.5% SDS를 포함한다. 전형적인 중간 수준의 엄격한 혼성화 조건은 42℃ 하의 40% 포름아미드, 5X 또는 6X SSC 및 0.1% SDS이다. 고 수준의 엄격한 혼성화 조건은 42℃ 또는 임의적으로 보다 고온 (예를 들어, 57℃, 59℃, 60℃, 62℃, 63℃, 65℃ 또는 68℃) 하의 50% 포름아미드, 5X 또는 6X SSC이다. 일반적으로, SSC는 0.15M NaCl 및 0.015M Na-시트레이트이다. 혼성화하기 위해서는, 두 폴리뉴클레오티드가 상보성 서열을 함유해야 하지만, 혼성화의 엄격성에 따라서, 염기들 간의 미스매치가 가능하다. 폴리뉴클레오티드를 혼성화하는데 적당한 엄격성은 관련 기술분야에 널리 공지된 변수인 폴리뉴클레오티드의 길이와 상보성의 정도에 따라 좌우된다. 두 뉴클레오티드 서열 간의 유사성 또는 상동성 정도가 더 클수록, 핵산을 혼성화시킬 수 있는 엄격성이 더 높아진다. 길이가 100개 초과인 뉴클레오티드의 혼성체에 대해서는, 융점을 계산하기 위한 방정식이 유도되었다 (상기 Sambrook, et al., 9.50-9.51 참고). 보다 짧은 폴리뉴클레오티드, 예를 들어 올리고뉴클레오티드와 혼성화하는 경우에는, 미스매치의 위치가 더 중요해지고, 이러한 올리고뉴클레오티드의 길이가 그의 특이성을 결정한다 (상기 Sambrook, et al., 11.7-11.8 참고).

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본원에 제시된 항-LAG3 항체 또는 항원-결합 단편의 면역글로불린 폴리펩티드 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 예를 들어 DNA가 본 발명의 일부를 형성한다. 한 실시양태에서, 이러한 폴리뉴클레오티드는 적어도 1개의 면역글로불린 폴리펩티드 경쇄 가변 (V_L) 도메인 및 적어도 1개의 면역글로불린 폴리펩티드 중쇄 가변 (V_H) 도메인을 코딩하는데, 여기서 V_L 도메인은 각각 서열식별번호: 8-10 또는 각각 14-16에 제시된 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하고, V_H 도메인은 각각 서열식별번호: 5-7 또는 각각 서열식별번호: 11-13에 제시된 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 ADI-12126 또는 ADI-12152 경쇄 가변 영역 및/또는 ADI-12126 또는 ADI-12152 중쇄 가변 영역 서열을 코딩한다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 단일 폴리뉴클레오티드 분자 상의 경쇄와 중쇄 둘 다를 코딩하고, 본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 경쇄와 중쇄는 예를 들어 별도의 또는 공통의 숙주 세포에서 별도의 폴리뉴클레오티드 분자 상에 코딩된다. 또 다른 실시양태에서 폴리뉴클레오티드는 신호 서열을 추가로 코딩한다.

본 발명의 한 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 각각 서열식별번호: 8-10의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 ADI-12126 면역글로불린 경쇄 가변 (V_L) 도메인을 코딩한다. 이러한 폴리뉴클레오티드의 변이체 또한 본 발명의 일부이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 각각 서열식별번호: 14-16의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 ADI-12152 면역글로불린 경쇄 가변 (V_L) 도메인을 코딩한다. 이러한 폴리뉴클레오티드의 변이체 또한 본 발명의 일부이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 각각 서열식별번호: 5-7의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 ADI-12126 면역글로불린 중쇄 가변 (V_H) 도메인을 코딩한다. 이러한 폴리뉴클레오티드의 변이체 또한 본 발명의 일부이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 각각 서열식별번호: 11-13의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 ADI-12152 면역글로불린 중쇄 가변 (V_H) 도메인을 코딩한다. 이러한 폴리뉴클레오티드의 변이체 또한 본 발명의 일부이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 3의 면역글로불린 경쇄 가변 (V_L) 도메인을 코딩한다. 이러한 폴리뉴클레오티드의 변이체 또한 본 발명의 일부이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 4의 면역글로불린 경쇄 가변 (V_L) 도메인을 코딩한다. 이러한 폴리뉴클레오티드의 변이체 또한 본 발명의 일부이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 1의 면역글로불린 중쇄 가변 (V_H) 도메인을 코딩한다. 이러한 폴리뉴클레오티드의 변이체 또한 본 발명의 일부이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 2의 면역글로불린 중쇄 가변 (V_H) 도메인을 코딩한다. 이러한 폴리뉴클레오티드의 변이체 또한 본 발명의 일부이다.

본 발명은 또한 본 발명의 폴리뉴클레오티드 (본원에 제시된 서열 및 그의 변이체, 예를 들어 서열식별번호: 17-20 또는 47)를 포함하는 벡터, 예를 들어 발현 벡터, 예컨대 플라스미드를 제공하는데, 여기서 폴리뉴클레오티드는 숙주 세포가 상기 벡터로 형질감염되는 경우에 이러한 숙주 세포에 의해 인식되는 제어 서열과 작동가능하게 연결될 수 있다. 또한, 본 발명의 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, 숙주 세포의 게놈, 예를 들어 염색체 내로, 또는 숙주 세포 외로 통합됨) 또는 벡터를 포함하는 숙주 세포이다. 하기 논의되는 바와 같이, 본원에 개시된 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 폴리펩티드를 생성하는 방법은 본 발명의 일부이다.

결합 친화도

예를 들어 비제한적으로, 본원에 개시된 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편은, 예를 들어 적어도 약 100 nM (1x10^-7 M); 적어도 약 10 nM; 또는 적어도 약 1 nM의 K_D 값으로 LAG3과 결합한다. 추가의 실시양태에서, 상기 항체는 적어도 약 200 pM (2x10^-10 M), 100 pM, 50 pM, 20 pM, 10 pM, 5 pM 또는 심지어 2 pM의 K_D 값을 갖는다. 예를 들어, K_D는 약 2.77 X 10^-12 M, 1.47 X 10^-11 M, 1.47 X 10^-09 M, 또는 9.03 X 10^-11 M; 또는 더 높은 친화도이다. 본 발명의 한 실시양태에서, K_D는 키넥사 검정 또는 유사한 역학 배제 검정에서 측정되는 바와 같다 (예를 들어, Darling et al. Assay and Drug Dev. Tech. 2(6): 647-657 (2004) 참고).

항체 및 그의 항원-결합 단편의 제조 방법

본원에 개시된 항-LAG3 항체는 또한 재조합적으로 생성될 수 있다 (예를 들어, 이. 콜라이(E. coli)/T7 발현 시스템에서 수행됨). 이 실시양태에서는, 본 발명의 항-LAG3 항체 면역글로불린 분자 (예를 들어, V_H 또는 V_L)를 코딩하는 핵산 (예를 들어, 서열식별번호: 1-4 또는 21-24 중 임의의 1개 이상)을 pET-기반 플라스미드 내로 삽입하고, 상기 이. 콜라이/T7 시스템에서 발현시킬 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 T7 프로모터와 작동가능하게 연결되는 면역글로불린 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 또한 포함하는 세포에서 T7 RNA 폴리머라제를 발현시키는 단계를 포함하는, 숙주 세포 (예를 들어, 박테리아 숙주 세포, 예컨대 이. 콜라이, 예컨대 BL21 또는 BL21DE3)에서 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 그의 면역글로불린 쇄를 발현시키는 방법을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 한 실시양태에서, 박테리아 숙주 세포, 예컨대 이. 콜라이는 lac 프로모터와 작동가능하게 연결된 T7 RNA 폴리머라제 유전자를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 상기 폴리머라제 및 쇄의 발현은 숙주 세포를 IPTG (이소프로필-베타-D-티오갈락토피라노시드)와 함께 인큐베이션함으로써 유도된다.

재조합 항체를 생성시키는 몇 가지 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 항체를 재조합적으로 생성시키기 위한 방법 중 한 가지 예가 미국 특허 번호 4,816,567에 개시되어 있다.

형질전환은 폴리뉴클레오티드를 숙주 세포 내로 도입하기 위한 임의의 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 이종 폴리뉴클레오티드를 포유류 세포 내로 도입하기 위한 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 덱스트란-매개된 형질감염, 인산칼슘 침전, 폴리브렌-매개된 형질감염, 원형질체 융합, 전기천공, 폴리뉴클레오티드(들)를 리포솜 내에 피막화하는 방법, 유전자 총 주사, 및 DNA를 핵 내로 직접적으로 미세주사하는 방법을 포함한다. 또한, 핵산 분자를 바이러스 벡터에 의해 포유류 세포 내로 도입할 수 있다. 세포를 형질전환시키는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,399,216; 4,912,040; 4,740,461 및 4,959,455 참고).

따라서, 본 발명은

(i) 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 1개 이상의 면역글로불린 쇄, 예를 들어 ADI-12126 또는 ADI-12152의 중쇄 면역글로불린; 예를 들어 서열식별번호: 1 또는 3, 및/또는 예를 들어 ADI-12126 또는 ADI-12152의 경쇄 면역글로불린; 예를 들어 서열식별번호: 2 또는 4를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 도입하고 (예를 들어, 여기서 폴리뉴클레오티드는 벡터 내에 있고/있거나 프로모터와 작동가능하게 연결됨);

(ii) 숙주 세포 (예를 들어, CHO 또는 피치아 또는 피치아 파스토리스)를 상기 폴리뉴클레오티드의 발현에 유리한 조건하에 배양하고,

(iii) 임의적으로, 숙주 세포 및/또는 이러한 숙주 세포가 성장하는 배지로부터 상기 항체 또는 단편 또는 쇄를 단리하는 것을 포함하는, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152), 또는 그의 면역글로불린 쇄를 재조하는 재조합 방법을 포함한다.

본 발명의 한 실시양태에서, 숙주 세포에 의해 발현된 폴리펩티드, 항체 또는 항원-결합 단편은 숙주 세포로부터 배양 배지로 분비된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 분비된 폴리펩티드 또는 면역글로불린 쇄는, 세포로부터 발현된 생성물의 분비를 지시하는 분비 신호 서열에 의해 발현된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 이러한 방법은 예를 들어 형질전환 또는 형질감염에 의해 폴리뉴클레오티드 또는 벡터를 숙주 세포 내로 도입하는 하는 것을 포함한다.

1개 초과의 면역글로불린 쇄를 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편, 예를 들어 2개의 면역글로불린 중쇄 및 2개의 면역글로불린 경쇄을 포함하는 항체를 제조하는 경우, 상기 쇄가 단일 숙주 세포 내에서 공동 발현되면, 상기 세포 내에서 또는 세포 표면 상에서 또는 세포 외부에서 (이러한 쇄가 분비되는 경우) 상기 쇄들이 연합되어 항체 또는 항원-결합 단편 분자를 형성하게 된다. 이러한 방법은 본 발명의 일부이다. 본 발명의 방법은 면역글로불린 중쇄 또는 면역글로불린 경쇄만을 발현시키는 방법을 포함한다. 이러한 쇄는 예를 들어 이러한 쇄를 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편의 발현에 있어서 중간체로서 유용하다. 본 발명은 또한 상기 생성 방법의 생성물인, 임의적으로 본원에 제시된 정제 방법의 생성물인, 중쇄 면역글로불린 및 경쇄 면역글로불린을 포함하는 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편을 포함한다.

항-LAG3 항체는 또한 미국 특허 번호 6,331,415에 제시된 방법 중 임의의 것에 의해 합성될 수 있다.

본원에 개시된 항-LAG3 항체 또는 단편 또는 면역글로불린 쇄의 발현을 위한 숙주로서 진핵 및 원핵 숙주 세포 (포유류 세포 포함)는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 아메리칸 타입 컬처 컬렉션(American Type Culture Collection, ATCC)으로부터 입수 가능한 많은 불멸화 세포주를 포함한다. 이들은 특히, 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포, NSO, SP2 세포, HeLa 세포, 어린 햄스터 신장 (BHK) 세포, 원숭이 신장 세포 (COS), 인간 간세포 암종 세포 (예를 들어, Hep G2), A549 세포, 3T3 세포, HEK-293 세포 및 수많은 다른 세포주를 포함한다. 포유류 숙주 세포는 인간, 마우스, 래트, 개, 원숭이, 돼지, 염소, 소, 말 및 햄스터 세포를 포함한다. 특히 선호되는 세포주는 세포주가 고 발현 수준을 나타내는지를 결정함으로써 선택된다. 사용될 수 있는 다른 세포주는 곤충 세포주 (예를 들어, 스포돕테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) 또는 트리코플루시아 니(Trichoplusia ni)), 양서류 세포, 박테리아 세포, 식물 세포 및 진균 세포이다. 진균 세포는 효모 및 섬유상 진균 세포, 예를 들어 피치아 파스토리스, 피치아 핀란디카(Pichia finlandica), 피치아 트레할로필라(Pichia trehalophila), 피치아 코클라마에(Pichia koclamae), 피치아 멤브라나에파시엔스(Pichia membranaefaciens), 피치아 미누타(Pichia minuta) (오가타에아 미누타(Ogataea minuta), 피치아 린드네리(Pichia lindneri)), 피치아 오푼티아에(Pichia opuntiae), 피치아 테르모톨레란스(Pichia thermotolerans), 피치아 살릭타리아(Pichia salictaria), 피치아 구에르컴(Pichia guercuum), 피치아 피페리(Pichia pijperi), 피치아 스팁티스(Pichia stiptis), 피치아 메탄올리카(Pichia methanolica), 피치아 종, 사카로마이세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae), 사카로마이세스 종(Saccharomyces sp .), 한세눌라 폴리모르파(Hansenula polymorpha), 클루이베로마이세스 종(Kluyveromyces sp .), 클루이베로마이세스 락티스(Kluyveromyces lactis), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 아스페르길루스 니둘란스(Aspergillus nidulans), 아스페르길루스 니거(Aspergillus niger), 아스페르길루스 오리자에(Aspergillus oryzae), 트리코데르마 레에세이(Trichoderma reesei), 크리소스포리움 루크노웬세(Chrysosporium lucknowense), 푸사리움 종(Fusarium sp.), 푸사리움 그라미네움(Fusarium gramineum), 푸사리움 베네나툼(Fusarium venenatum), 피스코미트렐라 파텐스(Physcomitrella patens) 및 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa), 피치아 종, 임의의 사카로마이세스 종, 한세눌라 폴리모르파, 임의의 클루이베로마이세스 종, 칸디다 알비칸스, 임의의 아스페르길루스 종(Aspergillus sp .), 트리코데르마 레에세이, 크리소스포리움 루크노웬세, 임의의 푸사리움 종, 야로위아 리포리티카(Yarrowia lipolytica), 및 뉴로스포라 크라사를 포함한다.

추가로, 생산 세포주로부터 본 발명의 항체 및 그의 항원-결합 단편 및 면역글로불린 쇄 (또는 그로부터의 다른 모이어티)를 발현하는 것은 공지된 수많은 기술을 이용하여 증강시킬 수 있다. 예를 들어, 글루타민 합성효소 유전자 발현 시스템 (GS 시스템)이 특정의 조건하에 발현을 증강시키기 위한 통상의 접근 방식이다. 이러한 GS 시스템은 유럽 특허 번호 0 216 846, 0 256 055, 및 0 323 997 및 유럽 특허 출원 번호 89303964.4와 연계해서 전부 또는 부분적으로 논의되어 있다. 따라서, 본 발명의 한 실시양태에서, 포유류 숙주 세포 (예를 들어, CHO)에는 글루타민 합성효소 유전자가 결여되고, 이는 배지 중에서 글루타민의 부재하에 성장되지만, 상기 면역글로불린 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 글루타민 합성 효소 유전자를 포함하여, 숙주 세포에서 상기 유전자의 결여를 보충해 준다.

본 발명은 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 샘플 (예를 들어, 배양 배지, 세포 용해물 또는 세포 용해물 분획, 예를 들어 용해물의 가용성 분획)을 정제 배지에 도입하는 단계; 상기 배지와 결합되지 않은 상기 샘플의 관류 분획으로부터 정제된 항체 또는 단편을 수집하거나 또는 관류 분획을 버리는 단계; 및 결합된 항체 또는 단편을 배지로부터 용출시키는 단계; 및 이러한 용출물을 수집하는 단계를 포함하는, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 정제 방법을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 배지는 샘플이 적용되는 칼럼 내에 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 정제 방법은 상기 항체 또는 단편을 숙주 세포에서 재조합 발현시킨 후에 수행되는데, 예를 들어 숙주 세포를 먼저 용해시키고, 임의적으로 이러한 용해물을 배지 상에서 정제하기에 앞서 불용성 물질로 정제하거나; 또는 상기 항체 또는 단편을 숙주 세포에 의해 배양 배지 내로 분비시키고 상기 배지 또는 그의 분획을 정제 배지에 적용한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 정제 배지는 양이온 교환 배지, 음이온 교환 배지, 소수성 교환 배지, 크기 교환 크로마토그래피 배지 및/또는 친화도 정제 배지 (예를 들어, 단백질-A, 단백질-G, 단백질-A/G, 단백질-L)이다.

일반적으로, 특별한 세포주 또는 트랜스제닉 동물에서 생산된 당단백질은 이러한 세포주 또는 트랜스제닉 동물에서 생산된 당단백질에 대해 특징적인 글리코실화 패턴을 가질 것이다. 따라서, 항체의 특별한 글리코실화 패턴은 항체를 생산하기 위해 사용된 특별한 세포주 또는 트랜스제닉 동물에 따라 좌우될 것이다. 그러나, 본원에 제공된 핵산 분자에 의해 코딩되거나 또는 본원에 제공된 아미노산 서열을 포함하는 모든 항체는, 이러한 항체가 가질 수 있는 글리코실화 패턴과 무관하게 본 발명을 포함한다. 유사하게, 특별한 실시양태에서, 비-푸코실화 N-글리칸만을 포함하는 글리코실화 패턴을 수반한 항체가 유리할 수 있는데, 이는 이들 항체가 시험관내와 생체내 둘 다에서 전형적으로 그들의 푸코실화 대응물보다 더 강력한 효능을 나타내는 것으로 밝혀졌기 때문이다 (예를 들어, Shinkawa et al., J. Biol. Chem. 278: 3466-3473 (2003); 미국 특허 번호 6,946,292 및 7,214,775 참고). 비-푸코실화 N-글리칸을 수반하는 이들 항체는 면역원성인 것으로 예상되지 않는데, 이는 그들의 탄수화물 구조가 인간 혈청 IgG에 존재하는 집단의 정상 성분이기 때문이다.

본 발명은 차이니즈 햄스터 난소 세포에서 생산된 면역글로불린에 전형적으로 부가되는 N-연결된 글리칸 (CHO N-연결된 글리칸) 또는 조작된 효모 세포, 예컨대 피치아 파스토리스에서 생산된 면역글로불린에 전형적으로 부가되는 N-연결된 글리칸 (조작된 효모 N-연결된 글리칸)을 포함하는 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 도 1에 제시되는 "조작된 효모 N-연결된 글리칸" 또는 "CHO N-연결된 글리칸" (예를 들어, G0 및/또는 G0-F 및/또는 G1 및/또는 G1-F 및/또는 G2-F 및/또는 Man5) 중 하나 이상을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 조작된 효모 N-연결된 글리칸, 즉, G0 및/또는 G1 및/또는 G2를 포함하고, 추가로 Man5를 임의적으로 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 CHO N-연결된 글리칸, 즉, G0-F, G1-F 및 G2-F를 포함하고, 추가로 G0 및/또는 G1 및/또는 G2 및/또는 Man5를 임의적으로 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편 면역글로불린 쇄 상의 모든 N-연결된 글리칸의 약 80% 내지 약 95% (예를 들어, 약 80-90%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95%)는 조작된 효모 N-연결된 글리칸 또는 CHO N-연결된 글리칸이다. Nett et al. Yeast. 28(3): 237-252 (2011); Hamilton et al. Science. 313(5792): 1441-1443 (2006); Hamilton et al. Curr Opin Biotechnol. 18(5): 387-392 (2007)을 참고한다. 예를 들어, 본 발명의 한 실시양태에서, 조작된 효모 세포는 GFI5.0 또는 YGLY8316 또는 미국 특허 번호 7,795,002 또는 Zha et al. Methods Mol Biol. 988:31-43 (2013)에 제시된 균주이다. 또한, 국제 특허 출원 공개 번호 WO2013/066765를 참고한다.

본 발명은 폴리클로날 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편, 예를 들어 본 발명의 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152) 중 하나 이상을 포함하는, 복수 개의 항-LAG3 항체 및 단편을 포함하는 조성물; 및 그의 사용 방법을 포함한다. 폴리클로날 항체는 동일하지 않은 하나 이상의 다른 항체들 중에서 생성되거나 또는 이들 항체의 존재하에 생성된 항체이다. 일반적으로, 폴리클로날 항체는 상이한 B-림프구의 컬렉션, 예를 들어 상이한 항체 집단을 생성하지만 모두가 관심 면역원에 대해 유도되는, 이러한 관심 면역원으로 처리한 동물의 B-림프구의 컬렉션으로부터 생성된다. 통상적으로, 폴리클로날 항체는 면역시킨 동물, 예를 들어 비장, 혈청 또는 복수로부터 직접적으로 수득된다.

본 발명은 본원에 개시된 항체의 항-LAG3 항원-결합 단편을 추가로 포함한다. 항체 단편은 IgG를 예를 들어 펩신에 의해 효소적으로 절단시킴으로써 생성될 수 있는 F(ab)₂ 단편을 포함한다. Fab 단편은, 예를 들어 F(ab)₂를 디티오트레이톨 또는 머캅토에틸아민으로 환원시킴으로써 생성시킬 수 있다. Fab 단편은 디술피드 브릿지에 의해 V_H-C_H1 쇄에 첨부된 V_L-C_L 쇄이다. F(ab)₂ 단편은 결국 2개의 디술피드 브릿지에 의해 첨부되는 2개의 Fab 단편이다. F(ab)₂ 분자의 Fab 부분은 그 사이에 디술피드 브릿지가 위치하는 F_c 영역의 소정 부분을 포함한다. F_V 단편은 V_L 또는 V_H 영역이다.

Fc 영역의 항체 조작

본원에 개시된 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 또한 전형적으로 항체의 한 가지 이상의 기능적 특성, 예컨대 혈청 반감기, 보체 고정, Fc 수용체 결합, 및/또는 이펙터 기능 (예를 들어, 항원-의존성 세포성 세포독성)을 변경시키기 위해, Fc 영역 내에 변형을 포함하도록 조작될 수 있다. 더욱이, 상기 항체 및 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 화학적으로 변형될 수 있거나 (예를 들어, 하나 이상의 화학적 모이어티를 항체에 부착시킬 수 있음) 또는 그의 글리코실화를 변경하도록 변형시켜, 항체 또는 단편의 한 가지 이상의 기능적 특성을 또한 변경시킬 수 있다. 이들 실시양태 각각이 하기에 추가로 상세히 기재된다. Fc 영역 내의 잔기의 넘버링은 카바트의 EU 색인에 따른다. 본원에 논의된 변형 (예를 들어, Fc 변형) 및/또는 변경을 갖는 상기 임의의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 본 발명의 일부이다.

본원에 개시된 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 또한 변경된 이펙터 기능을 제공하도록 변형된 (또는 차단된) Fc 영역을 수반한 항체 및 단편을 포함한다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,624,821; WO2003/086310; WO2005/120571; WO2006/0057702를 참고한다. 이러한 변형을 이용하여 면역계의 다양한 반응을 증강 또는 저해할 수 있는데, 이는 진단 및 요법에서 가능한 이로운 효과를 수반한다. Fc 영역의 변경은 아미노산 변화 (치환, 결실 및 삽입), 글리코실화 또는 탈글리코실화, 및 다중 Fc 부가를 포함한다. Fc에 대한 변화는 또한 치료용 항체에서 항체의 반감기를 변경시켜, 투여 횟수를 줄이게 해줌으로써 편리성을 증가시키고 물질의 사용을 감소시킬 수 있다. Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731 at 734-35를 참고한다.

한 실시양태에서, 항-LAG3 항체 또는 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 중쇄 불변 영역의 힌지 영역 내의 위치 228에 상응하는 위치에서 세린에서 프롤린으로의 돌연변이 (S228P; EU 색인)를 포함하는 IgG4 이소형 항체 또는 단편이다. 이러한 돌연변이는 힌지 영역에서 중쇄 간의 디술피드 브릿지의 이질성을 없애주는 것으로 보고되었다 (상기 Angal et al. 참고; 위치 241은 카바트 넘버링 시스템에 근거함).

본 발명의 한 실시양태에서, CH1의 힌지 영역은 이러한 힌지 영역 내의 시스테인 잔기의 수가 증가되거나 감소되도록 변형된다. 이러한 접근 방식은 미국 특허 번호 5,677,425에 추가로 기재되어 있다. CH1의 힌지 영역 내의 시스테인 잔기의 수는 예를 들어 경쇄 및 중쇄의 어셈블리를 촉진시키거나 또는 항체의 안정성을 증가 또는 감소시키도록 변경된다.

또 다른 실시양태에서, 항-LAG3 항체 또는 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 Fc 힌지 영역은 상기 항체 또는 단편의 생물학적 반감기를 감소시키도록 돌연변이된다. 보다 구체적으로, 1개 이상의 아미노산 돌연변이를 Fc-힌지 단편의 CH2-CH3 도메인 계면 영역 내로 도입하여, 상기 항체 또는 단편이 천연 Fc-힌지 도메인 스타필로코쿠스성 단백질 A (SpA) 결합과 비교해서 손상된 SpA 결합을 갖도록 한다. 이러한 접근 방식은 미국 특허 번호 6,165,745에 추가로 상세히 기재되어 있다.

또 다른 실시양태에서, 항-LAG3 항체 또는 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 그의 생물학적 반감기를 증가시키도록 변형된다. 다양한 접근 방식이 가능하다. 예를 들어, 미국 특허 번호 6,277,375에 기재된 바와 같은 다음 돌연변이 중 하나 이상을 도입할 수 있다: T252L, T254S, T256F. 대안적으로, 생물학적 반감기를 증가시키기 위하여, 상기 항체는 미국 특허 번호 5,869,046 및 6,121,022에 기재된 바와 같이, IgG의 Fc 영역의 CH2 도메인의 2개의 루프로부터 취한 재이용 수용체 결합 에피토프를 함유하도록 CH1 또는 CL 영역 내에서 변경시킬 수 있다.

또한 다른 실시양태에서, Fc 영역은 적어도 1개의 아미노산 잔기를 상이한 아미노산 잔기로 대체시켜 항-LAG3 항체 또는 항원-결합 단편의 이펙터 기능(들)을 변경시킴으로써 변경된다. 예를 들어, 아미노산 잔기 234, 235, 236, 237, 297, 318, 320 및 322로부터 선택된 1개 이상의 아미노산을 상이한 아미노산 잔기로 대체시켜, 항체가 이펙터 리간드에 대한 변경된 친화성을 지니고 있지만, 모 항체의 항원-결합 능력을 보유할 수 있게 한다. 그에 대한 친화성을 변경시킨 이펙터 리간드는 예를 들어 Fc 수용체 또는 보체의 C1 성분일 수 있다. 이러한 접근 방식은 미국 특허 번호 5,624,821 및 5,648,260에 추가로 상세히 기재되어 있다.

또 다른 예에서, 아미노산 잔기 329, 331 및 322로부터 선택된 1개 이상의 아미노산을 상이한 아미노산 잔기로 대체시켜, 항-LAG3 항체 또는 항원-결합 단편이 변경된 C1q 결합성 및/또는 저하되거나 제거된 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 갖도록 할 수 있다. 이러한 접근 방식은 미국 특허 번호 6,194,551에 추가로 상세히 기재되어 있다.

또 다른 예에서, 아미노산 위치 231 및 239 내의 1개 이상의 아미노산 잔기를 변경시킴으로써, 보체를 고정시킬 수 있는 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 능력을 변경시킨다. 이러한 접근 방식은 PCT 공개 번호 WO94/29351에 추가로 기재되어 있다.

또한 또 다른 예에서, Fc 영역은 다음 위치: 238, 239, 243, 248, 249, 252, 254, 255, 256, 258, 264, 265, 267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285, 286, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 324, 326, 327, 329, 330, 331, 333, 334, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376, 378, 382, 388, 389, 398, 414, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438 또는 439에 있는 1개 이상의 아미노산을 변형시킴으로써, 항체 의존성 세포성 세포독성 (ADCC)을 매개할 수 있는 항-LAG3 항체 또는 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 능력을 저하시키고/시키거나 Fcγ 수용체에 대한 상기 항체 또는 단편의 친화성을 저하시키도록 변형시킨다. 이러한 접근 방식은 PCT 공개 번호 WO00/42072에 추가로 기재되어 있다. 더욱이, FcγR1, FcγRII, FcγRIII 및 FcRn에 대한 인간 IgG1 상의 결합 부위를 맵핑하였고, 개선된 결합성을 나타내는 변이체가 보고되었다 (Shields et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:6591-6604 참고).

본 발명의 한 실시양태에서, Fc 영역은 잔기 243 및 264를 변형시킴으로써, 이펙터 기능을 매개할 수 있는 항-LAG3 항체 또는 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 능력을 저하시키고/시키거나 항염증 특성을 증가시키도록 변형시킨다. 한 실시양태에서, 상기 항체 또는 단편의 Fc 영역은 위치 243 및 264에서의 잔기를 알라닌으로 변화시킴으로써 변형시킨다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 잔기 243, 264, 267 및 328을 변형시킴으로써, 이펙터 기능을 매개할 수 있는 항체 또는 단편의 능력을 저하시키고/시키거나 항염증 특성을 증가시키도록 변형시킨다.

또한 또 다른 실시양태에서, 항-LAG3 항체 또는 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 특별한 글리코실화 패턴을 포함한다. 예를 들어, 아글리코실화 항체 또는 단편이 만들어질 수 있고 (즉, 상기 항체는 글리코실화가 결여됨), 이러한 항체 및 단편은 본 발명의 일부이다. 항체 또는 단편의 글리코실화 패턴은 예를 들어 LAG3 항원에 대한 항체 또는 단편의 친화도 또는 결합 활성도(avidity)를 증가시키도록 변경시킬 수 있다. 이러한 변형은 예를 들어 항체 또는 단편 서열 내의 글리코실화 부위 중 1개 이상을 변경시킴으로써 수행될 수 있다. 예를 들어, 1개 이상의 아미노산 치환이 이루어질 수 있는데, 이는 가변 영역 프레임워크 글리코실화 부위 중 1개 이상을 제거함으로써 그 부위에서의 글리코실화를 없애준다. 이러한 아글리코실화는 항원에 대한 항체 또는 단편의 친화도 또는 결합 활성도를 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,714,350 및 6,350,861을 참고한다.

본원에 개시된 항-LAG3 항체 및 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 포유류- 또는 인간-유사 글리코실화 패턴을 갖는 당단백질을 생산하도록 유전적으로 조작시킨, 하등 진핵생물 숙주 세포, 특히 진균 숙주 세포, 예컨대 효모 (예를 들어, 피치아 파스토리스) 및 섬유상 진균에서 생성된 것을 포함한다 (예를 들어, Choi et al, (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. 100: 5022-5027; Hamilton et al., (2003) Science 301: 1244-1246; Hamilton et al., (2006) Science 313: 1441-1443 참고). 이들 유전적으로 변형된 숙주 세포가 현재 사용되고 있는 포유류 세포주에 비해 특별히 갖고 있는 이점은, 상기 세포에서 생산되는 당단백질의 글리코실화 프로파일을 제어할 수 있는 능력인데, 이로써 특별한 N-글리칸 구조가 우세한 당단백질의 조성물이 생성될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 7,029,872 및 미국 특허 번호 7,449,308 참고). 이들 유전적으로 변형된 숙주 세포는, 우세하게는 특별한 N-글리칸 구조를 갖는 항체를 생성하기 위해 사용되어 왔다 (예를 들어, Li et al., (2006) Nat. Biotechnol. 24: 210-215 참고).

특별한 실시양태에서, 본원에 개시된 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 추가로 하등 진핵 숙주 세포에서 생성되고; GlcNAc_(1-4)Man₃GlcNAc₂; Gal_(1-4)GlcNAc_(1-4)Man₃GlcNAc₂; NANA_(1-4)Gal_(1-4)GlcNAc_(1-4)Man₃GlcNAc₂와 같은 N-글리칸을 포함하지만 이에 제한되지 않는 이등분된 및 다중-안테나형 종을 포함한, 푸코실화 및 비-푸코실화 혼성체 및 복합체 N-글리칸을 포함하는 것을 포함한다.

특별한 실시양태에서, 본원에 제공된 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 GlcNAcMan₅GlcNAc₂; GalGlcNAcMan₅GlcNAc₂; 및 NANAGalGlcNAcMan₅GlcNAc₂로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 혼성체 N-글리칸을 갖는 항체 또는 단편을 포함할 수 있다. 특별한 측면에서, 상기 혼성체 N-글리칸이 조성물 중의 우세한 N-글리칸 종이다. 추가 측면에서, 상기 혼성체 N-글리칸은 조성물 중에서 혼성체 N-글리칸의 약 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100%를 차지하는 특별한 N-글리칸 종이다.

특별한 실시양태에서, 본원에 제공된 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 GlcNAcMan₃GlcNAc₂; GalGlcNAcMan₃GlcNAc₂; NANAGalGlcNAcMan₃GlcNAc₂; GlcNAc₂Man₃GlcNAc₂; GalGlcNAc₂Man₃GlcNAc₂; Gal₂GlcNAc₂Man₃GlcNAc₂; NANAGal₂GlcNAc₂Man₃GlcNAc₂; 및 NANA₂Gal₂GlcNAc₂Man₃GlcNAc₂로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 복합체 N-글리칸을 갖는 항체 및 단편을 포함한다. 특별한 측면에서, 상기 복합체 N-글리칸이 조성물 중의 우세한 N-글리칸 종이다. 추가의 측면에서, 상기 복합체 N-글리칸은 조성물 중에서 복합체 N-글리칸의 약 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100%를 차지하는 특별한 N-글리칸 종이다.

특별한 실시양태에서, 항-LAG3 항체 및 항원-결합 단편 N-글리칸은 푸코실화된다. 일반적으로, 푸코스는 N-글리칸의 환원성 말단에서 GlcNAc와의 α1,3-연결, N-글리칸의 환원성 말단에서 GlcNAc와의 α1,6-연결, N-글리칸의 비-환원성 말단에서 Gal과의 α1,2-연결, N-글리칸의 비-환원성 말단에서 GlcNac와의 α1,3-연결, 또는 N-글리칸의 비-환원성 말단에서 GlcNAc와의 α1,4-연결 내에 있다.

따라서, 상기 당단백질 조성물의 특별한 측면에서, 글리코형은 α1,3-연결 또는 α1,6-연결 푸코스에서 Man₅GlcNAc₂(Fuc), GlcNAcMan₅GlcNAc₂(Fuc), Man₃GlcNAc₂(Fuc), GlcNAcMan₃GlcNAc₂(Fuc), GlcNAc₂Man₃GlcNAc₂(Fuc), GalGlcNAc₂Man₃GlcNAc₂(Fuc), Gal₂GlcNAc₂Man₃GlcNAc₂(Fuc), NANAGal₂GlcNAc₂Man₃GlcNAc₂(Fuc), 및 NANA₂Gal₂GlcNAc₂Man₃GlcNAc₂(Fuc)로 이루어진 군으로부터 선택된 글리코형을 생성시키거나; α1,3-연결 또는 α1,4-연결 푸코스에서 GlcNAc(Fuc)Man₅GlcNAc₂, GlcNAc(Fuc)Man₃GlcNAc₂, GlcNAc₂(Fuc_1-2)Man₃GlcNAc₂, GalGlcNAc₂(Fuc_1-2)Man₃GlcNAc₂, Gal₂GlcNAc₂(Fuc1-2)Man3GlcNAc2, NANAGal2GlcNAc2(Fuc_1-2)Man₃GlcNAc₂, 및 NANA₂Gal₂GlcNAc₂(Fuc_1-2)Man₃GlcNAc₂로 이루어진 군으로부터 선택된 글리코형을 생성시키거나; 또는 α1,2-연결 푸코스에서 Gal(Fuc)GlcNAc₂Man₃GlcNAc₂, Gal₂(Fuc_1-2)GlcNAc₂Man₃GlcNAc₂, NANAGal₂(Fuc₁ _-2)GlcNAc₂Man₃GlcNAc₂, 및 NANA₂Gal₂(Fuc_1-2)GlcNAc₂Man₃GlcNAc₂로 이루어진 군으로부터 선택된 글리코형을 생성시킨다.

추가의 측면에서, 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Man₈GlcNAc₂, Man₇GlcNAc₂, Man₆GlcNAc₂, Man₅GlcNAc₂, Man₄GlcNAc₂를 포함하지만 이에 제한되지 않는 고 만노스 N-글리칸, 또는 Man₃GlcNAc₂ N-글리칸 구조로 이루어지는 N-글리칸을 포함한다.

상기의 추가 측면에서, 복합체 N-글리칸은 푸코실화 및 비-푸코실화 이등분된 및 다중-안테나형 종을 추가로 포함한다.

본 발명의 한 실시양태에서, 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 시알산 (예를 들어, N-아세틸뉴라민산), 예를 들어 말단 α2,3-시알산 또는 말단 α2,6-시알산을 포함하는 글리칸을 포함하는 면역글로불린 Fc 도메인을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, Fc 상의 글리칸은 5, 10, 20, 50, 90% 또는 그 초과의 시알릴화 종이다. 본 발명의 한 실시양태에서, Fc는 위치 297, 264 및/또는 243에 돌연변이를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "N-글리칸" 및 "글리코형"은 상호 교환적으로 사용되고; N-연결된 올리고사카라이드, 예를 들어 아스파라긴-N-아세틸글루코사민 연결에 의해 폴리펩티드의 아스파라긴 잔기에 부착되는 것을 지칭한다. N-연결된 당단백질은 이러한 단백질 내의 아스파라긴 잔기의 아미드 질소에 연결된 N-아세틸글루코사민 잔기를 함유한다. 당단백질 상에 발견되는 우세한 당은 글루코스, 갈락토스, 만노스, 푸코스, N-아세틸갈락토사민 (GalNAc), N-아세틸글루코사민 (GlcNAc) 및 시알산 (예를 들어, N-아세틸-뉴라민산 (NANA))이다. 당 기의 프로세싱은 ER의 루멘에서 공-번역적으로 발생되고, N-연결된 당단백질에 대하여 골지체(Golgi apparatus)에서 번역 후에 지속된다.

N-글리칸은 Man₃GlcNAc₂의 공통의 펜타사카라이드 코어를 갖는다 ("Man"은 만노스를 지칭하고; "Glc"는 글루코스를 지칭하며; "NAc"는 N-아세틸을 지칭하고; GlcNAc는 N-아세틸글루코사민을 지칭함). 통상적으로, N-글리칸 구조는 좌측에 비-환원성 말단이 제시되고 우측에 환원성 말단이 제시된다. N-글리칸의 환원성 말단은 단백질 상의 글리코실화 부위를 포함하는 Asn 잔기에 부착되는 말단이다. N-글리칸은 "트리만노스 코어", "펜타사카라이드 코어" 또는 "파우시만노스(paucimannose) 코어"로서 지칭되기도 하는 Man₃GlcNAc₂ ("Man3") 코어 구조에 부가되는 말초 당 (예를 들어, GlcNAc, 갈락토스, 푸코스 및 시알산)을 포함하는 분지 (안테나)의 수와 관련하여 상이하다. N-글리칸은 그의 분지된 구성분에 따라서 분류된다 (예를 들어, 고 만노스, 복합체 또는 혼성체). "고 만노스" 유형 N-글리칸은 5개 이상의 만노스 잔기를 갖는다. "복합체" 유형 N-글리칸은 전형적으로 "트리만노스" 코어의 1,3 만노스 아암(arm)에 부착된 적어도 1개의 GlcNAc 및 1,6 만노스 아암에 부착된 적어도 1개의 GlcNAc를 갖는다. 복합체 N-글리칸은 또한 시알산 또는 유도체 (예를 들어, "NANA" 또는 "NeuAc"; 여기서, "Neu"는 뉴라민산을 지칭하고 "Ac"는 아세틸을 지칭함)로 임의적으로 변형되는 갈락토스 ("Gal") 또는 N-아세틸갈락토사민 ("GalNAc") 잔기를 가질 수 있다. 복합체 N-글리칸은 또한, "이등분" GlcNAc 및 코어 푸코스 ("Fuc")를 포함하는 쇄내 치환을 가질 수 있다. 복합체 N-글리칸은 또한, "트리만노스 코어" 상에 다중 안테나를 가질 수 있는데, 이는 종종 "다중 안테나형 글리칸"으로서 지칭된다. "혼성체" N-글리칸은 트리만노스 코어의 1,3 만노스 아암의 말단 상에 적어도 1개의 GlcNAc, 및 트리만노스 코어의 1,6 만노스 아암 상에 0개 또는 그 초과의 만노스를 갖는다. 다양한 N-글리칸이 "글리코형"으로서 지칭되기도 한다.

복합체 N-글리칸과 관련하여, 용어 "G-2", "G-1", "G0", "G1", "G2", "A1", 및 "A2"는 다음을 의미한다. "G-2"는 Man₃GlcNAc₂로서 특징화될 수 있는 N-글리칸 구조를 지칭하고; 용어 "G-1"은 GlcNAcMan₃GlcNAc₂로서 특징화될 수 있는 N-글리칸 구조를 지칭하며; 용어 "G0"은 GlcNAc₂Man₃GlcNAc₂로서 특징화될 수 있는 N-글리칸 구조를 지칭하고; 용어 "G1"은 GalGlcNAc₂Man₃GlcNAc₂로서 특징화될 수 있는 N-글리칸 구조를 지칭하며; 용어 "G2"는 Gal₂GlcNAc₂Man₃GlcNAc₂로서 특징화될 수 있는 N-글리칸 구조를 지칭하고; 용어 "A1"은 NANAGal₂GlcNAc₂Man₃GlcNAc₂로서 특징화될 수 있는 N-글리칸 구조를 지칭하며; 용어 "A2"는 NANA₂Gal₂GlcNAc₂Man₃GlcNAc₂로서 특징화될 수 있는 N-글리칸 구조를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 용어 "G-2", "G-1", "G0", "G1", "G2", "A1", 및 "A2"는 N-글리칸의 환원성 말단에서 GlcNAc 잔기에 부착된 푸코스가 결여되는 N-글리칸 종을 지칭한다. 상기 용어가 "F"를 포함하는 경우, 이러한 "F"는 N-글리칸 종이 N-글리칸의 환원성 말단에서 GlcNAc 잔기 상의 푸코스 잔기를 함유함을 나타낸다. 예를 들어, G0F, G1F, G2F, A1F, 및 A2F는 모두 N-글리칸이 이러한 N-글리칸의 환원성 말단에서 GlcNAc 잔기에 부착된 푸코스 잔기를 추가로 포함함을 나타낸다. 하등 진핵생물, 예컨대 효모 및 섬유상 진균은 푸코스를 생성하는 N-글리칸을 정상적으로 생산하지 않는다.

다중-안테나형 N-글리칸과 관련하여, 용어 "다중-안테나형 N-글리칸"은 N-글리칸의 1,6 아암 또는 1,3 아암의 비-환원성 말단을 포함하는 만노스 잔기 상의 GlcNAc 잔기, 또는 N-글리칸의 1,6 아암 및 1,3 아암의 비-환원성 말단을 포함하는 각각의 만노스 잔기 상의 GlcNAc 잔기를 추가로 포함하는 N-글리칸을 지칭한다. 따라서, 다중-안테나형 N-글리칸은 화학식 GlcNAc_(2-4)Man₃GlcNAc₂, Gal_(1-4)GlcNAc_(2-4)Man₃GlcNAc₂, 또는 NANA_(1-4)Gal_(1-4)GlcNAc_(2- ₄₎Man₃GlcNAc₂로서 특징화될 수 있다. 용어 "1-4"는 1, 2, 3 또는 4개의 잔기를 지칭한다.

이등분된 N-글리칸과 관련하여, 용어 "이등분된 N-글리칸"은 GlcNAc 잔기가 N-글리칸의 환원성 말단에서 만노스 잔기와 연결되는 N-글리칸을 지칭한다. 이등분된 N-글리칸은 식 GlcNAc₃Man₃GlcNAc₂로서 특징화될 수 있는데, 여기서 각 만노스 잔기는 그의 비-환원성 말단에서 GlcNAc 잔기에 연결된다. 이와는 달리, 다중-안테나형 N-글리칸이 GlcNAc₃Man₃GlcNAc₂로서 특징화되는 경우, 상기 식은 2개의 GlcNAc 잔기가 N-글리칸의 2개의 아암 중 1개의 비-환원성 말단에서 만노스 잔기에 연결되고, 1개의 GlcNAc 잔기가 N-글리칸의 다른 아암의 비-환원성 말단에서 만노스 잔기에 연결됨을 나타낸다.

항체 물리적 특성

본원에 개시된 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 경쇄 또는 중쇄 면역글로불린 가변 영역 내에 1개 이상의 글리코실화 부위를 추가로 함유할 수 있다. 이러한 글리코실화 부위는 변경된 항원-결합성으로 인해 항체의 pK를 변경시켜 주거나 또는 항체 또는 단편의 면역원성을 증가시켜 줄 수 있다 (Marshall et al. (1972) Annu Rev Biochem 41:673-702; Gala and Morrison (2004) J Immunol 172:5489-94; Wallick et al (1988) J Exp Med 168:1099-109; Spiro (2002) Glycobiology 12:43R-56R; Parekh et al (1985) Nature 316:452-7; Mimura et al. (2000) Mol Immunol 37:697-706). 글리코실화는 N-X-S/T 서열을 함유하는 모티프에서 발생하는 것으로 공지되어 있다.

각각의 항-LAG3 항체 또는 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 특징적인 융점을 가질 것이며, 융점이 보다 높다는 것은 전반적인 생체내 안정성이 더 크다는 것을 나타낸다 (Krishnamurthy R and Manning MC (2002) Curr Pharm Biotechnol 3:361-71). 일반적으로, T_M1 (초기 언폴딩 온도)은 60℃ 초과, 65℃ 초과, 또는 70℃ 초과일 수 있다. 항체 또는 단편의 융점은 시차 주사 열량계 (Chen et al (2003) Pharm Res 20:1952-60; Ghirlando et al (1999) Immunol Lett 68:47-52) 또는 원편광 이색성 (Murray et al. (2002) J. Chromatogr Sci 40:343-9)을 이용하여 측정할 수 있다.

추가의 실시양태에서, 신속하게 분해되지 않는 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)을 선별한다. 항체 또는 단편의 분해는 모세관 전기영동 (CE) 및 MALDI-MS를 이용하여 측정될 수 있다 (Alexander AJ and Hughes DE (1995) Anal Chem 67:3626-32).

추가의 실시양태에서, 불필요한 면역 반응의 촉발 및/또는 변경되거나 또는 불리한 약동학적 특성을 초래할 수 있는 응집 효과를 최소한으로 갖는 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편을 선별한다. 일반적으로, 항체 및 단편은 25% 이하, 20% 이하, 15% 이하, 10% 이하, 또는 5% 이하의 응집은 허용된다. 응집은 크기 배제 칼럼 (SEC), 고 성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 및 광 산란을 비롯한 몇 가지 기술에 의해 측정될 수 있다.

항체 접합체

본원에 개시된 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 또한 화학적 모이어티와 접합될 수 있다. 이러한 접합된 항체 및 단편은 본 발명의 일부이다. 화학적 모이어티는 특히 중합체, 폴리펩티드, 방사성 핵종 또는 세포독성 인자일 수 있다. 특별한 실시양태에서, 화학적 모이어티는 대상체의 체내에서 항체 또는 단편의 반감기를 증가시켜 주는 중합체이다. 적합한 중합체에는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) (예를 들어, 2 kDa, 5 kDa, 10 kDa, 12 kDa, 20 kDa, 30 kDa 또는 40 kDa의 분자량을 갖는 PEG), 덱스트란 및 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜 (mPEG)을 비롯한 이로 제한되지 않는 친수성 중합체가 포함되지만, 이로 제한되지 않는다. Lee, et al., (1999) (Bioconj. Chem. 10:973-981)에는 PEG 접합된 단일 쇄 항체가 개시되어 있다. Wen, et al., (2001) (Bioconj. Chem. 12:545-553)에는 방사성 금속 킬레이터 (디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA))에 부착된 PEG와 항체를 접합시키는 것이 개시되어 있다.

본원에 개시된 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 또한 표지, 예컨대 ⁹⁹Tc, ⁹⁰Y, ¹¹¹In, ³²P, ¹⁴C, ¹²⁵I, ³H, ¹³¹I, ¹¹C, ¹⁵O, ¹³N, ¹⁸F, ³⁵S, ⁵¹Cr, ⁵⁷To, ²²⁶Ra, 루테늄, ⁶⁰Co, ⁵⁹Fe, ⁵⁷Se, ¹⁵²Eu, ⁶⁷CU, ²¹⁷Ci, ²¹¹At, ²¹²Pb, ⁴⁷Sc, ¹⁰⁹Pd, ²³⁴Th, 및 ⁴⁰K, ¹⁵⁷Gd, ⁵⁵Mn, ⁵²Tr, 및 ⁵⁶Fe와 접합시킬 수 있다.

본원에 개시된 항-LAG3 항체 및 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 또한 예를 들어 그의 생물학적 (예를 들어, 혈청) 반감기를 증가시키기 위해 PEG화할 수 있다. 항체 또는 단편을 PEG화하기 위하여, 이러한 항체 또는 단편을 전형적으로 1개 이상의 PEG 기가 항체 또는 항체 단편에 부착되도록 하는 조건하에, 반응성 형태의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 예컨대 PEG의 반응성 에스테르 또는 알데히드 유도체와 반응시킨다. 특별한 실시양태에서, PEG화는 반응성 PEG 분자 (또는 유사한 반응성 수용성 중합체)와의 아실화 반응 또는 알킬화 반응을 통하여 수행된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "폴리에틸렌 글리콜"은 다른 단백질, 예컨대 모노 (C1-C10) 알콕시- 또는 아릴옥시-폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜-말레이미드를 유도체화하기 위해 사용되어 왔던 PEG의 형태 중 임의의 것을 포괄한다. 특정한 실시양태에서, PEG화될 항체 또는 단편은 아글리코실화된 항체 또는 단편이다. 단백질을 PEG화하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 이를 본 발명의 항체에 적용할 수 있다. 예를 들어, EP 0 154 316 및 EP 0 401 384를 참고한다.

본원에 개시된 항-LAG3 항체 및 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 또한 형광단, 예컨대 희토류 킬레이트제, 플루오레스세인 및 그의 유도체, 로다민 및 그의 유도체, 이소티오시아네이트, 피코에리트린, 피코시아닌, 알로피코시아닌, o-프탈알데히드, 플루오레스카민, ¹⁵²Eu, 댄실, 움벨리페론, 루시페린, 루미날 표지, 이소루미날 표지, 방향족 아크리디늄 에스테르 표지, 이미다졸 표지, 아크리디늄 염 표지, 옥살레이트 에스테르 표지, 아에쿠오린 표지, 2,3-디히드로프탈라진디온, 비오틴/아비딘, 스핀 표지 및 안정한 유리 라디칼을 비롯한 형광성 또는 화학발광성 표지와 접합될 수 있다.

항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 또한 세포독성 인자, 예컨대 디프테리아 독소, 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 외독소 A 쇄, 리신 A 쇄, 아브린 A 쇄, 모데신 A 쇄, 알파-사르신, 알레우리테스 포르디이(Aleurites fordii) 단백질 및 화합물 (예를 들어, 지방산), 디안틴 단백질, 피토이아카 아메리카나(Phytoiacca americana) 단백질 PAPI, PAPII, 및 PAP-S, 모모르디카 카란티아(momordica charantia) 억제제, 쿠르신, 크로틴, 사포나리아 오피시날리스(saponaria officinalis) 억제제, 미토겔린, 레스트릭토신, 페노마이신 및 에노마이신과 접합될 수 있다.

항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)을 다양한 모이어티와 접합시키는 것으로 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법을 이용할 수 있는데, 이는 Hunter, et al., (1962) Nature 144:945; David, et al., (1974) Biochemistry 13:1014; Pain, et al., (1981) J. Immunol. Meth. 40:219; 및 Nygren, J., (1982) Histochem. and Cytochem. 30:407에 기재된 방법을 포함한다. 항체 및 단편을 접합시키는 방법은 관련 기술분야에 통상적이고 매우 널리 공지되어 있다.

치료적 용도

추가로, 암의 치료 또는 예방에 효과적일 수 있는, 본원에 개시된 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여함으로써, 이러한 암의 치료가 필요한 대상체, 예컨대 인간 대상체에게서 암을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 이러한 대상체는 종양 세포 외에도, LAG3을 발현하는 종양 침윤성 림프구 (TIL), 예컨대 T-세포를 포함하는 암, 예를 들어 고형 종양으로 인해 고통받고 있으며, 이를 치료한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 암은 골육종, 횡문근육종, 신경모세포종, 신장암, 백혈병, 신장 이행 세포암, 방광암, 빌름스 암, 난소암, 췌장암, 유방암 (예를 들어, BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 돌연변이를 특징으로 함), 전립선암, 골암, 폐암 (예를 들어, 비-소세포 폐암), 위암, 결장직장암, 자궁경부암, 활막 육종, 두경부암, 편평 세포 암종, 다발성 골수종, 신장 세포암, 망막모세포종, 간모세포종, 간세포 암종, 흑색종, 신장의 횡문근양 종양, 유윙 육종, 연골육종, 뇌암, 교모세포종, 수막종, 뇌하수체 선종, 전정 신경초종, 원시 신경외배엽 종양, 수모세포종, 성상세포종, 역형성 성상세포종, 희돌기교종, 상의세포종, 맥락막총 유두종, 진성 다혈구증, 혈소판증가증, 특발성 골수섬유증, 연질 조직 육종, 갑상선암, 자궁내막암, 유암종 암 또는 간암, 유방암 또는 위암이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 암은 예를 들어 상기 언급된 변종의 전이성 암이다.

본 발명은 또한 감염성 질환의 치료 또는 예방에 효과적일 수 있는, 본원에 개시된 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 대상체에게 투여함으로써, 상기 대상체에게서 감염성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 감염성 질환은 바이러스성 감염이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 감염성 질환은 박테리아성 감염이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 감염성 질환은 기생충 감염이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 감염성 질환은 진균성 감염이다.

본 발명은 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 치료 유효량을, 임의적으로 본원에 논의된 추가의 치료제 또는 치료 과정 중 임의의 것과 연합하여 투여할 뿐만 아니라, 상기 항체 또는 단편을 포함한 조성물을 상기 추가의 치료제와 연합하여 투여함으로써, 본원에 논의된 암 또는 감염성 질환 중 임의의 것을 치료하는 방법을 포함한다.

본 발명의 한 실시양태에서, 바이러스성 감염은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 에볼라(ebola) 바이러스, 간염 바이러스 (A형, B형, 또는 C형), 헤르페스 바이러스 (예를 들어, VZV, HSV-I, HAV-6, HSV-II, 및 CMV, 엡스타인 바 바이러스(Epstein Barr virus)), 아데노바이러스, 인플루엔자 바이러스, 플라비바이러스, 에코바이러스, 리노바이러스, 콕사키 바이러스, 코로나바이러스, 호흡기 합포체 바이러스, 볼거리 바이러스, 로타바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 파보바이러스, 우두 바이러스, HTLV 바이러스, 뎅기 바이러스, 유두종 바이러스, 연속종(molluscum) 바이러스, 폴리오바이러스, 광견병 바이러스, JC 바이러스 또는 아르보바이러스성 뇌염 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스로의 감염이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 박테리아성 감염은 클라미디아(Chlamydia), 리케치아 박테리아, 미코박테리아, 스타필로코쿠스(staphylococci), 스트렙토코쿠스(streptococci), 뉴모노코쿠스(pneumonococci), 메닝고코쿠스(meningococci) 및 고노코쿠스(gonococci), 클렙시엘라(klebsiella), 프로테우스(proteus), 세라티아(serratia), 슈도모나스(pseudomonas), 레지오넬라(Legionella), 코리네박테리움 디프테리아에(Corynebacterium diphtheriae), 살모넬라(Salmonella), 바실루스(bacilli), 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae), 클로스트리디움 테타니(Clostridium tetani), 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum), 바실루스 안트리시스(Bacillus anthricis), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 미코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae), 미코박테리움 레프로마토시스(Mycobacterium lepromatosis), 및 보리엘라(Borriella)로 이루어진 군으로부터 선택된 박테리아로의 감염이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 진균성 감염은 칸디다 (알비칸스, 크루세이(krusei), 글라브라타(glabrata), 트로피칼리스(tropicalis) 등), 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 아스페르길루스 (푸미가투스(fumigatus), 니거 등), 무코랄레스(Mucorales) 속 (무코르(mucor), 압시디아(absidia), 리조푸스(rhizopus)), 스포로트릭스 스켄키이(Sporothrix schenkii), 블라스토마이세스 데르마티티디스(Blastomyces dermatitidis), 파라코시디오이데스 브라실리엔시스(Paracoccidioides brasiliensis), 코시디오이데스 임미티스(Coccidioides immitis) 및 히스토플라스마 캅술라툼(Histoplasma capsulatum)으로 이루어진 군으로부터 선택된 진균으로의 감염이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 기생충 감염은 엔타모에바 히스토리티카(Entamoeba histolytica), 발란티디움 콜리(Balantidium coli), 나에글레리아 포울레리(Naegleria fowleri), 아칸타모에바(Acanthamoeba), 기아르디아 람비아(Giardia lambia), 크립토스포리디움(Cryptosporidium), 뉴모시스티스 카리니이(Pneumocystis carinii), 플라스모디움 비박스(Plasmodium vivax), 바베시아 미크로티(Babesia microti), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 레이슈마니아 도노바니(Leishmania donovani), 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii), 닙포스트롱길루스 브라실리엔시스(Nippostrongylus brasiliensis)로 이루어진 군으로부터 선택된 기생충으로의 감염이다.

또한, 본 발명은 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을, 임의적으로 추가의 치료제, 예를 들어 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체 (예를 들어, 대상체는 암 또는 감염성 질환 (예를 들어, 본원에 논의된 바와 같음)으로 인해 고통받고 있음)에게서 MHC 부류 II에 대한 LAG3 결합을 방지 또는 억제하거나, 항원-특이적 T-세포 활성화를 증강시키거나 또는 인터류킨-2의 T-세포 생성을 자극하는 방법을 제공한다.

본 발명의 범위는 대상체에서 암 또는 감염성 질환을 치료하기 위한 의약을 제조하는데 있어서의, 본원에 개시된 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 용도, 뿐만 아니라 대상체에서 암 또는 감염 질환을 치료 또는 예방하는데 있어서의, 본원에 개시된 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 용도를 제공한다.

본 발명은 골육종의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 골육종을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 횡문근육종의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 횡문근육종을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 신경모세포종의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 신경모세포종을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 신장암의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 신장암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 백혈병의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 백혈병을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 신장 이행 세포암의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 신장 이행 세포암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 방광암의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 방광암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 빌름스 암의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 빌름스 암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 난소암의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 난소암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 췌장암의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 췌장암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 유방암의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 유방암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 유방암의 치료 또는 예방 방법은 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 안트라시클린 (예를 들어, 독소루비신 및/또는 에피루비신) 및/또는 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀 및/또는 도세탁셀)과 연합하여 투여하는 것을 포함한다. 임의적으로, 안트라시클린 및 탁산은 5-플루오로우라실 (5-FU), 시클로포스파미드 및 카르보플라틴과 연합된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 유방암은 HER2 양성인 경우, 항-LAG3 항체 또는 단편은 트라스투주맙과, 임의적으로 탁산 및/또는 페르투주맙과 연합하여 투여된다.

본 발명은 전립선암의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 전립선암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 골암의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 골암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 폐암의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 폐암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 폐암의 치료 또는 예방 방법은 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 베바시주맙 및/또는 세툭시맙과 연합하여 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 비-소세포 폐암의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 비-소세포 폐암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 비-소세포 폐암의 치료 또는 예방 방법은 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 시스플라틴, 카르보플라틴, 파클리탁셀, 알부민-결합된 파클리탁셀, 도세탁셀, 겜시타빈, 비노렐빈, 이리노테칸, 에토포시드, 빈블라스틴, 및/또는 페메트렉세드와 연합하여 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 위암의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 위암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 결장직장암의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 결장직장암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 결장직장암의 치료 또는 예방 방법은 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 5-플루오로우라실 (5-FU), 카페시타빈, 이리노테칸 및/또는 옥살리플라틴 (예를 들어, FOLFOX, FOLFIRI, FOLFOXIRI 또는 CapeOx)과 연합하여 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 자궁경부암의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 자궁경부암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 활막 육종의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 활막 육종을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 두경부암의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 두경부암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 편평 세포 암종의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 편평 세포 암종을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 다발성 골수종의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 다발성 골수종을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 신장 세포암의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 신장 세포암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 망막모세포종의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 망막모세포종을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 간모세포종의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 간모세포종을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 간세포 암종의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 간세포 암종을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 흑색종의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 흑색종을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 신장의 횡문근양 종양의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 횡문근양 종양을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 유윙 육종의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 유윙 육종을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 연골육종의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 연골육종을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 뇌암의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 뇌암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 교모세포종의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 교모세포종을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 다형성 교모세포종의 치료 또는 예방 방법은 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 테모졸로미드와 연합하여 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 수막종의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 수막종을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 뇌하수체 선종의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 뇌하수체 선종을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 전정 신경초종의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 전정 신경초종을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 원시 신경외배엽 종양의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 원시 신경외배엽 종양을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 수모세포종의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 수모세포종을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 성상세포종의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 성상세포종을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 역형성 성상세포종의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 역형성 성상세포종을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 난치성 역형성 성상세포종의 치료 또는 예방 방법은 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 테모졸로미드와 연합하여 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 희돌기교종의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 희돌기교종을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 상의세포종의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 상의세포종을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 맥락막총 유두종의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 맥락막총 유두종을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 진성 다혈구증의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 진성 다혈구증을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 혈소판증가증의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 혈소판증가증을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 특발성 골수섬유증의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 특발성 골수섬유증을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 연질 조직 육종의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 연질 조직 육종을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 갑상선암의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 갑상선암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 자궁내막암의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 자궁내막암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 유암종 암의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 유암종 암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 간암의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 간암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 유방암 (예를 들어, BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 돌연변이를 특징으로 함)의 치료 또는 예방에 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 (임의적으로, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 연합하여) 투여하는 것을 포함하는, 유방암 (예를 들어, BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 돌연변이를 특징으로 함)을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-바이러스 치료제, 예컨대 프로테아제 억제제, 뉴클레오시드/뉴클레오티드 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 진입 억제제, 융합 억제제 또는 인테그라제 억제제를 투여한다.

본 발명은 분디부교(Bundibugyo) 바이러스 (BDBV), 수단(Sudan) 바이러스 (SUDV), 타이 포레스트(Tai Forest) 바이러스 (TAFV) 및/또는 에볼라 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 상기 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-바이러스 치료제, 예컨대 BDBV, SUDV, TAFV 또는 에볼라 바이러스에 특이적으로 결합하는 1종 이상의 항체, 또는 뉴클레오시드 RNA 폴리머라제 억제제; 또는 백신을 투여한다.

본 발명은 A형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 A형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-바이러스 치료제를 투여한다.

본 발명은 B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-바이러스 치료제를 투여한다.

본 발명은 C형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-바이러스 치료제, 예컨대 인터페론 및/또는 리바비린을 투여한다.

본 발명은 헤르페스 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 헤르페스 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-바이러스 치료제를 투여한다.

본 발명은 수포성 구내염 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 수포성 구내염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-바이러스 치료제를 투여한다.

본 발명은 단순 포진 바이러스-I 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 단순 포진 바이러스-I 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-바이러스 치료제를 투여한다.

본 발명은 HAV-6 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HAV-6 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-바이러스 치료제를 투여한다.

본 발명은 단순 포진 바이러스-II 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 단순 포진 바이러스-II 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-바이러스 치료제를 투여한다.

본 발명은 시토메갈로바이러스 (CMV) 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 시토메갈로바이러스 (CMV) 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-바이러스 치료제를 투여한다.

본 발명은 엡스타인 바르 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 엡스타인 바르 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-바이러스 치료제를 투여한다.

본 발명은 아데노바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 아데노바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-바이러스 치료제를 투여한다.

본 발명은 인플루엔자 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 인플루엔자 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-바이러스 치료제를 투여한다.

본 발명은 플라비바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 플라비바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-바이러스 치료제를 투여한다.

본 발명은 에코바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 에코바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-바이러스 치료제를 투여한다.

본 발명은 리노바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 리노바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-바이러스 치료제를 투여한다.

본 발명은 콕사키 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 콕사키 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-바이러스 치료제를 투여한다.

본 발명은 코로나바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 코로나바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-바이러스 치료제를 투여한다.

본 발명은 호흡기 합포체 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 호흡기 합포체 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-바이러스 치료제를 투여한다.

본 발명은 볼거리 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 볼거리 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-바이러스 치료제를 투여한다.

본 발명은 로타바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 로타바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-바이러스 치료제를 투여한다.

본 발명은 홍역 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 홍역 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-바이러스 치료제를 투여한다.

본 발명은 풍진 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 풍진 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-바이러스 치료제를 투여한다.

본 발명은 파보바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 파보바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-바이러스 치료제를 투여한다.

본 발명은 우두 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 우두 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-바이러스 치료제를 투여한다.

본 발명은 인간 T-림프영양성 바이러스 (HTLV) 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 인간 T-림프영양성 바이러스 (HTLV) 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-바이러스 치료제를 투여한다.

본 발명은 뎅기 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 뎅기 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-바이러스 치료제를 투여한다.

본 발명은 유두종 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 유두종 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-바이러스 치료제를 투여한다.

본 발명은 연속종 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 연속종 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-바이러스 치료제를 투여한다.

본 발명은 폴리오바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 폴리오바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-바이러스 치료제를 투여한다.

본 발명은 광견병 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 광견병 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-바이러스 치료제를 투여한다.

본 발명은 존 커닝햄(John Cunningham) 바이러스 (JC 바이러스) 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 존 커닝햄 바이러스 (JC 바이러스) 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-바이러스 치료제를 투여한다.

본 발명은 아르보바이러스성 뇌염 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 아르보바이러스성 뇌염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-바이러스 치료제를 투여한다.

본 발명은 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis) 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 클라미디아 트라코마티스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-박테리아 항생제를 투여한다.

본 발명은 리케치아 박테리아 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 리케치아 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-박테리아 항생제를 투여한다.

본 발명은 미코박테리아 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 미코박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-박테리아 항생제를 투여한다.

본 발명은 스타필로코쿠스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 스타필로코쿠스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-박테리아 항생제를 투여한다.

본 발명은 스트렙토코쿠스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 스트렙토코쿠스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-박테리아 항생제를 투여한다.

본 발명은 뉴모노코쿠스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 뉴모노코쿠스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-박테리아 항생제를 투여한다.

본 발명은 메닝고코쿠스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 메닝고코쿠스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-박테리아 항생제를 투여한다.

본 발명은 고노코쿠스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 고노코쿠스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-박테리아 항생제를 투여한다.

본 발명은 클렙시엘라 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 클렙시엘라 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-박테리아 항생제를 투여한다.

본 발명은 프로테우스 (예를 들어, 피. 불가리스(P. vulgaris), 피. 미라빌리스(P. mirabilis), 또는 피. 페네리(P. penneri)) 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 상기 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-박테리아 항생제를 투여한다.

본 발명은 세라티아 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 세라티아 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-박테리아 항생제를 투여한다.

본 발명은 슈도모나스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 슈도모나스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-박테리아 항생제를 투여한다.

본 발명은 레지오넬라 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 레지오넬라 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-박테리아 항생제를 투여한다.

본 발명은 코리네박테리움 디프테리아에 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 코리네박테리움 디프테리아에 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-박테리아 항생제를 투여한다.

본 발명은 살모넬라 (예를 들어, 살모넬라 본고리(Salmonella bongori) 또는 살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica)) 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 상기 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-박테리아 항생제를 투여한다.

본 발명은 바실루스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 바실루스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-박테리아 항생제를 투여한다.

본 발명은 비브리오 콜레라에 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 비브리오 콜레라에 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-박테리아 항생제를 투여한다.

본 발명은 클로스트리디움 테타니 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 클로스트리디움 테타니 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-박테리아 항생제를 투여한다.

본 발명은 클로스트리디움 보툴리눔 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 클로스트리디움 보툴리눔 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-박테리아 항생제를 투여한다.

본 발명은 바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis) 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 바실루스 안트라시스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-박테리아 항생제를 투여한다.

본 발명은 예르시니아 페스티스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 예르시니아 페스티스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-박테리아 항생제를 투여한다.

본 발명은 렙토스피라(Leptospira) 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 렙토스피라 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-박테리아 항생제를 투여한다.

본 발명은 보렐리아(Borrelia) 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 보렐리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-박테리아 항생제를 투여한다.

본 발명은 칸디다 알비칸스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 칸디다 알비칸스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-진균 치료제를 투여한다.

본 발명은 칸디다 크루세이 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 칸디다 크루세이 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-진균 치료제를 투여한다.

본 발명은 칸디다 글라브라타 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 칸디다 글라브라타 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-진균 치료제를 투여한다.

본 발명은 칸디다 트로피칼리스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 칸디다 트로피칼리스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-진균 치료제를 투여한다.

본 발명은 크립토코쿠스 네오포르만스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 크립토코쿠스 네오포르만스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-진균 치료제를 투여한다.

본 발명은 아스페르길루스 푸미가투스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 아스페르길루스 푸미가투스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-진균 치료제를 투여한다.

본 발명은 아스페르길루스 니거 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 아스페르길루스 니거 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-진균 치료제를 투여한다.

본 발명은 무코랄레스 무코르 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 무코랄레스 무코르 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-진균 치료제를 투여한다.

본 발명은 무코랄레스 압시디아 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 무코랄레스 압시디아 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-진균 치료제를 투여한다.

본 발명은 무코랄레스 리조푸스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 무코랄레스 리조푸스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-진균 치료제를 투여한다.

본 발명은 스포로트릭스 스켄키이 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 스포로트릭스 스켄키이 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-진균 치료제를 투여한다.

본 발명은 블라스토마이세스 데르마티티디스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 블라스토마이세스 데르마티티디스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-진균 치료제를 투여한다.

본 발명은 파라코시디오이데스 브라실리엔시스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 파라코시디오이데스 브라실리엔시스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-진균 치료제를 투여한다.

본 발명은 코시디오이데스 임미티스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 코시디오이데스 임미티스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-진균 치료제를 투여한다.

본 발명은 히스토플라스마 캅술라툼 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 히스토플라스마 캅술라툼 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 항-진균 치료제를 투여한다.

본 발명은 엔타모에바 히스토리티카 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 엔타모에바 히스토리티카 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 발란티디움 콜리 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 발란티디움 콜리 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 나에글레리아 포울레리 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 나에글레리아 포울레리 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 아칸타모에바 종 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 아칸타모에바 종 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 기아르디아 람비아 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 기아르디아 람비아 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 크립토스포리디움 종 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 크립토스포리디움 종 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 뉴모시스티스 카리니이 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 뉴모시스티스 카리니이 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 플라스모디움 비박스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 플라스모디움 비박스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 바베시아 미크로티 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 바베시아 미크로티 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 트리파노소마 브루세이 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 트리파노소마 브루세이 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 트리파노소마 크루지 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 트리파노소마 크루지 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 레이슈마니아 도노바니 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 레이슈마니아 도노바니 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 톡소플라스마 곤디이 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 톡소플라스마 곤디이 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 닙포스트롱길루스 브라실리엔시스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 예컨대 인간에게 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 닙포스트롱길루스 브라실리엔시스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

"대상체"는 포유류, 예컨대 인간, 개, 고양이, 말, 암소, 마우스, 래트, 원숭이 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 예를 들어 마카카 파스시쿨라리스 또는 마카카 물라타) 또는 토끼이다.

특별한 실시양태에서, 본원에 개시되는 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은, 임의의 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게서, 예를 들어 본원에 논의된 바와 같은 임의의 질환, 예컨대 암을 치료 또는 예방하기 위하여, 단독으로 사용될 수 있거나, 또는 다른 추가의 치료제 및/또는 치료 과정과 연합하여 사용될 수 있다. 상기 항체 및 단편을 추가의 치료제와 연합하여 포함하는 조성물 또는 키트, 예를 들어 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 또한 본 발명의 일부이다.

특별한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항암 치료제 또는 면역조정 약물, 예컨대 면역조정 수용체 억제제, 예를 들어 이러한 수용체와 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 연합하여 사용될 수 있다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 억제제 (예를 들어, 작은 유기 분자 또는 항체 또는 그의 항원-결합 단편), 예컨대 MTOR (라파마이신의 포유류 표적) 억제제, 세포독성제, 백금 작용제, BRAF 억제제, CDK4/6 억제제, EGFR 억제제, VEGF 억제제, 미세소관 안정화제, 탁산, CD20 억제제, CD52 억제제, CD30 억제제, RANK (핵 인자 카파-B의 수용체 활성화제) 억제제, RANKL (핵 인자 카파-B 리간드의 수용체 활성화제) 억제제, ERK 억제제, MAP 키나제 억제제, AKT 억제제, MEK 억제제, PI3K 억제제, HER1 억제제, HER2 억제제, HER3 억제제, HER4 억제제, Bcl2 억제제, CD22 억제제, CD79b 억제제, ErbB2 억제제, 또는 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제 중 하나 이상과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-PD1 (예를 들어, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, CT-011), 항-PDL1, 항-CTLA4, 항-TIM3, 항-CS1 (예를 들어, 엘로투주맙), 항-KIR2DL1/2/3 (예를 들어, 리릴루맙), 항-CD27, 항-CD137 (예를 들어, 우렐루맙), 항-GITR (예를 들어, TRX518), 항-PD-L1 (예를 들어, BMS-936559, MSB0010718C 또는 MPDL3280A), 항-PD-L2, 항-ILT1, 항-ILT2, 항-CEACAM1, 항-ILT3, 항-ILT4, 항-ILT5, 항-ILT6, 항-ILT7, 항-ILT8, 항-CD40, 항-OX40, 항-CD137, 항-KIR2DL1, 항-KIR2DL2/3, 항-KIR2DL4, 항-KIR2DL5A, 항-KIR2DL5B, 항-KIR3DL1, 항-KIR3DL2, 항-KIR3DL3, 항-NKG2A, 항-NKG2C, 항-NKG2E, 또는 상기 표적의 임의의 작은 유기 분자 억제제; IL-10, 항-IL10, 항-TSLP (흉선 기질 림포포이에틴) 또는 PEG화 IL-10 중 하나 이상과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, PEG화 IL-10 분자 상의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 모이어티의 분자량은 약 12,000 달톤 또는 약 20,000 달톤이다. 본 발명의 한 실시양태에서, PEG화 IL-10 (예를 들어, PEG화 인간 IL-10)은 링커 (예를 들어, C_2-12 알킬, 예컨대 --CH₂CH₂CH₂--)를 통하여 IL-10의 단일 서브유닛의 단일 아미노산 잔기에 공유적으로 부착된 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는데, 상기 아미노산 잔기는 N-말단 아미노산 잔기의 알파 아미노 기 또는 리신 잔기의 엡실론 아미노 기이다. 본 발명의 한 실시양태에서 PEG화 IL-10은 (PEG)_b-L-NH-IL-10 (여기서, b는 1 내지 9이고, L은 IL-10의 단일 아미노산 잔기의 질소 (N)에 공유적으로 부착된 C_2-12 알킬 링커 모이어티임)이다. 본 발명의 한 실시양태에서, PEG화 IL-10의 IL-10은 식 [X--O(CH₂CH₂O)_n]_b-L-NH-IL-10 (여기서, X는 H 또는 C_1-4 알킬이고; n은 20 내지 2300이며; b는 1 내지 9이고; L은 하나의 IL-10 서브유닛의 아미노 말단에서 알파 아미노 기의 질소 (N)에 공유적으로 부착되는 C_1-11 알킬 링커 모이어티인데; 단, b가 1 초과인 경우, 총 n은 2300을 초과하지 않음)을 갖는다 (US7,052,686 참고).

본 발명의 한 실시양태에서, 항-IL-10 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 인간 항체)은 하기에 제시된 CDR을 포함한다:

CDR-L1: KTSQNIFENLA (서열식별번호: 25);

CDR-L2: NASPLQA (서열식별번호: 26);

CDR-L3: HQYYSGYT (서열식별번호: 27);

CDR-H1: GFTFSDYHMA (서열식별번호: 28);

CDR-H2: SITLDATYTYYRDSVRG (서열식별번호: 29);

CDR-H3: HRGFSVWLDY (서열식별번호: 30)

(US7,662,379 참고)

본 발명의 한 실시양태에서, 항-TSLP 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 인간 항체)은 하기에 제시된 CDR을 포함한다:

CDR-H1: GYIFTDYAMH (서열식별번호: 31);

CDR-H2: TFIPLLDTSDYNQNFK (서열식별번호: 32);

CDR-H3: MGVTHSYVMDA (서열식별번호: 33);

CDR-L1: RASQPISISVH (서열식별번호: 34);

CDR-L2: FASQSIS (서열식별번호: 35);

CDR-L3: QQTFSLPYT (서열식별번호: 36);

(WO2008/76321 참고)

본 발명의 한 실시양태에서, 항-CD27 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 인간 항체)은 하기에 제시된 CDR을 포함한다:

CDR-H1: GFIIKATYMH (서열식별번호: 37);

CDR-H2: RIDPANGETKYDPKFQV (서열식별번호: 38);

CDR-H3: YAWYFDV (서열식별번호: 39);

CDR-L1: RASENIYSFLA (서열식별번호: 40);

CDR-L2: HAKTLAE (서열식별번호: 41);

CDR-L3: QHYYGSPLT (서열식별번호: 42);

(WO2012/04367 참고).

따라서, 본 발명은 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)을 펨브롤리주맙과 연합하여 포함하는 조성물, 뿐만 아니라 대상체에게 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 펨브롤리주맙 (예를 들어, 3주마다 1회씩 200 mg으로 투여되는 펨브롤리주맙)과 연합하여 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 대상체에게 또 다른 추가의 치료제와 연합하여 투여한다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은, 하기 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 (또는 그의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3):

(서열식별번호: 43); 및

하기 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 (또는 그의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3):

(서열식별번호: 44)

를 포함하는 펨브롤리주맙 항체와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 하기 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 (또는 그의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3):

(서열식별번호: 45); 및

(서열식별번호: 46)

를 포함하는 항체와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 13-시스-레티노산, 3-[5-(메틸술포닐피페라딘메틸)-인돌릴]-퀴놀론, 4-히드록시타목시펜, 5-데오옥시우리딘, 5'-데옥시-5-플루오로우리딘, 5-플루오로우라실, 6-머캅토푸린, 7-히드록시스타우로스포린, A-443654, 아비라테론아세테이트, 아브락산, ABT-578, 아콜비펜, ADS-100380, 아플리베르셉트, ALT-110, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 암루비신, 암사크린, 아나그렐리드, 아나스트로졸, 안지오스타틴, AP-23573, ARQ-197, 아르족시펜, AS-252424, AS-605240, 아스파라기나제, ATI3387, AT-9263, 아트라센탄, 악시티닙, AZD1152, 바실루스 칼메트-게랑 (BCG) 백신, 바타불린, BC-210, 베소두톡스, 베바시주맙, BGJ398, 비칼루타미드, Bio111, BIO140, BKM120, 블레오마이신, BMS-214662, BMS-247550, BMS-275291, BMS-310705, 보르테지밉, 부세렐린, 부술판, 칼시트리올, 캄프토테신, 카네르티닙, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, CC8490, CEA (재조합 우두-암배아 항원 백신), 세디라닙, CG-1521, CG-781, 클라미도신, 클로람부실, 클로로톡신, 실렌기티드, 시미티딘, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 코비메트닙, COL-3, CP-724714, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시프로테론아세테이트, 시타라빈, 시토신아라비노시드, 다브라페닙, 다카르바진, 다시노스타트, 닥티노마이신, 달로투주맙, 다누세르팁, 다사나팁, 다우노루비신, 데카타닙, 데구엘린, 데닐류킨, 데옥시코포르마이신, 뎁시펩티드, 디아릴프로피오니트릴, 디에틸스틸베스트롤, 디프티톡스, DNE03, 도세탁셀, 도비티닙, 독소루비신, 드롤록시펜, 에도테카린, 이트륨-90 표지된-에도트레오티드, 에도트레오티드, EKB-569, EMD121974, 엔코라페닙, 엔도스타틴, 엔잘루타미드, 엔자스타우린, 에피루비신, 에피틸론 B, ERA-923, 에르비툭스, 에를로티닙, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 피클라투주맙, 피나스테리드, 플라보피리돌, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루옥시메스테론, 플루타미드, FOLFOX 요법, 풀베스트란트, 갈레테론, 가네테스핍, 게피티닙, 겜시타빈, 기마테칸, 글루코피라노실 지질 A, 고세렐린, 고세렐린 아세테이트, 고시폴, GSK461364, GSK690693, HMR-3339, 히드록시프로게스테론카프로에이트, 히드록시우레아, IC87114, 이다루비신, 이독시펜, 이포스파미드, IM862, 이마티닙, IMC-1C11, 이미퀴모드, INC280, INCB24360, INO1001, 인터페론, 인터류킨-2, 인터류킨-12, 이필리무맙, 이리노테칸, JNJ-16241199, 케토코나졸, KRX-0402, 라파티닙, 라소폭시펜, LEE011, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 리포솜 포획된 파클리탁셀, 로무스틴, 로나파르닙, 루칸톤, LY292223, LY292696, LY293646, LY293684, LY294002, LY317615, LY3009120, 마리마스타트, 메클로르에타민, 메드록시프로게스테론아세테이트, 메게스트롤아세테이트, MEK162, 멜팔란, 머캅토푸린, 메스나, 메토트렉세이트, 미트라마이신, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 열 사멸된 미코박테리움 오부엔세의 현탁제, 토자세르팁, MLN8054, 나티토클락스, 네오바스타트, 네라티닙, 뉴라디압, 닐로티닙, 닐루티미드, 놀라트렉세드, NVP-BEZ235, 옵리메르센, 옥트레오티드, 오파투무맙, 오레고보맙, 오르나투주맙, 오르테로넬, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔보시클립, 파미드로네이트, 파니투무맙, 파조파닙, PD0325901, PD184352, PEG-인터페론, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 페리포신, 페닐알라닌무스타드, PI-103, 픽틸리십, PIK-75, 피펜독시펜, PKI-166, 플리카마이신, 폴리-ICLC, 포르피머, 프레드니손, 프로카르바진, 프로게스틴, PSK 단백질 결합된 다당류 (바시디오마이세테 코리올루스 베르시콜로르(Basidiomycete coriolus versicolor)로부터 유래됨), PLX8394, PX-866, R-763, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라족신, 리다포롤리무스, 리툭시맙, 로미뎁신, RTA744, 루비테칸, 스크립타이드, Sdx102, 셀리시클립, 셀루메티닙, 세막사닙, SF1126, 시롤리무스, SN36093, 소라페닙, 스피로놀락톤, 스쿠알라민, SR13668, 스트렙토조신, SU6668, 수베로일아날리드 히드록삼산, 수니티닙, 합성 에스트로겐, 탈람파넬, 탈리모겐 라헤르파렙벡, 타목시펜, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스밀리펜, 테스토스테론, 테트란드린, TGX-221, 탈리도미드, 6-티오구아닌, 티오테파, 티실리무맙, 티피파르닙, 티보자닙, TKI-258, TLK286, TNFα (종양 괴사 인자 알파), 토포테칸, 토레미펜 시트레이트, 트라벡테딘, 트라메티닙, 트라스투주맙, 트레티노인, 트리코스타틴 A, 트리시리빈포스페이트 일수화물, 트립토렐린 파모에이트, TSE-424, 우라실 무스타드, 발프로산, 발루비신, 반데타닙, 바탈라닙, VEGF 트랩, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 비탁신, 비테스판, 보리노스타트, VX-745, 워트만닌, Xr311, 바실루스 투베르쿨로시스(Bacillus tuberculosis)의 Z-100 온수 추출물, 자놀리무맙, ZK186619, ZK-304709, ZM336372 또는 ZSTK474 중 임의의 1종 이상과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 다음을 포함하지만, 그에 제한되지 않는 하나 이상의 항구토제와 연합된다: 카소피탄트 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 네투피탄트 (MGI-헬신(MGI-Helsinn)) 및 다른 NK-1 수용체 길항제, 팔로노세트론 (MGI 파르마(MGI Pharma)에 의해 알록시(Aloxi)로서 판매됨), 아프레피탄트 (머크 앤 캄파니(Merck and Co.; 뉴저지주 로웨이)에 의해 에멘드(Emend)로서 판매됨), 디펜히드라민 (화이자(Pfizer; 뉴욕주 뉴욕)에 의해 베나드릴(Benadryl®)로서 판매됨), 히드록시진 (화이자 (뉴욕주 뉴욕)에 의해 아타락스(Atarax®)로서 판매됨), 메토클로프라미드 (AH 로빈스 캄파니 (AH Robins Co.; 버지니아주 리치몬드)에 의해 레글란(Reglan®)으로서 판매됨), 로라제팜 (와이어스(Wyeth; 뉴저지주 매디슨)에 의해 아티반(Ativan®)으로서 판매됨), 알프라졸람 (화이자 (뉴욕주 뉴욕)에 의해 재낵스(Xanax®)로서 판매됨), 할로페리돌 (오르토-맥네일(Ortho-McNeil; 뉴저지주 래리턴)에 의해 할돌(Haldol®)로서 판매됨), 드로페리돌 (이납신(Inapsine®)), 드로나비놀 (솔베이 파마슈티칼스, 인크.(Solvay Pharmaceuticals, Inc.; 조지아주 매리에타)에 의해 마리놀(Marinol®)로서 판매됨), 덱사메타손 (머크 앤 캄파니 (뉴저지주 로웨이)에 의해 데카드론(Decadron®)으로서 판매됨), 메틸프레드니솔론 (화이자 (뉴욕주 뉴욕)에 의해 메드롤(Medrol®)로서 판매됨), 프로클로르페라진 (글락소스미스클라인 (노스캐롤라이나주 리서치 트라이앵글 파크)에 의해 콤파진(Compazine®)으로서 판매됨), 그라니세트론 (호프만-라 로슈 인크.(Hoffmann-La Roche Inc.; 뉴저지주 너틀리)에 의해 키트릴(Kytril®)로서 판매됨), 온단세트론 (글락소스미스클라인 (노스캐롤라이나주 리서치 트라이앵글 파크)에 의해 조프란(Zofran®)으로서 판매됨), 돌라세트론 (사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis; 뉴욕주 뉴욕)에 의해 안제메트(Anzemet®)로서 판매됨), 트로피세트론 (노바티스(Novartis; 뉴저지주 이스트 하노버)에 의해 나보반(Navoban®)으로서 판매됨).

암 치료의 다른 부작용은 적혈구 및 백혈구 결핍증이다. 따라서, 본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 이러한 결핍증을 치료 또는 예방하는 작용제, 예컨대 필그라스팀, PEG-필그라스팀, 에리트로포이에틴, 에포에틴 알파 또는 다르베포에틴 알파와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 백신과 연합된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 백신은 항암 백신, 펩티드 백신 또는 DNA 백신이다. 예를 들어, 본 발명의 한 실시양태에서, 백신은 종양 세포 (예를 들어, 조사된 종양 세포) 또는 수지상 세포 (예를 들어, 종양 펩티드로 펄스된 수지상 세포)이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 치료 과정과 연합하여 투여된다. 치료 과정은, (예를 들어 암 및/또는 감염성 질환의) 한 가지 이상의 증상의 퇴행 또는 제거를 유도하는 것에 의해서든지 아니면 이러한 증상(들), 예를 들어 암 증상, 예컨대 종양 성장 또는 전이의 진행을 억제하는 것에 의해서든지 간에, 임의의 임상적으로 측정 가능한 정도로, 치료받는 대상체에서 이러한 증상을 완화시키기 위하여, 이러한 대상체를 치료하는데 있어서 의사 또는 임상의에 의해 수행된 하나 이상의 단계이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 치료 과정은 항암 방사선 요법이다. 예를 들어, 본 발명의 한 실시양태에서, 방사선 요법은 외부 빔 요법 (EBT)인데, 이는 고-에너지 X선의 빔을 종양 위치에 전달하는 방법이다. 빔은 환자 외부에서 생성되며 (예를 들어, 선형 가속기에 의함), 종양 부위를 표적으로 한다. 이러한 X선은 암세포를 파괴할 수 있고, 조심스럽게 치료 계획을 세우면 주변의 정상적인 조직을 보호할 수 있다. 방사성 선원은 환자의 신체 내부에 있지 않다. 본 발명의 한 실시양태에서, 방사선 요법은 양성자 빔 요법인데, 이는 X선 대신 양성자를 이용하여 병이 있는 조직을 폭격하는 입체조형 요법의 한 유형이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 방사선 요법은 입체조형 외부 빔 방사선 요법인데, 이는 방사선 요법을 개개인의 신체 구조에 맞추기 위해 첨단 기술을 이용하는 과정이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 방사선 요법은 근접조사요법인데, 이는 방사성 물질을 신체 내에 일시적으로 배치하는 것으로, 통상적으로 소정 부위에 방사선의 추가 선량 또는 부스트를 제공하기 위해 이용된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)과 연합하여 투여되는 외과적 과정은 종양절제술이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 MTOR (라파마이신의 포유류 표적) 억제제와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 세포독성제와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 백금 작용제와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 EGFR 억제제와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 VEGF 억제제와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 미세관 안정화제와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 탁산 CD20 억제제와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 CD52 억제제와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 CD30 억제제와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 RANK (핵 인자 카파-B의 수용체 활성화제) 억제제와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 RANKL (핵 인자 카파-B 리간드의 수용체 활성화제) 억제제와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 예를 들어 흑색종의 치료를 위해 BRAF 억제제와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 예를 들어 흑색종의 치료를 위해 CDK4/6 억제제와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 ERK 억제제와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 MAP 키나제 억제제와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 AKT 억제제와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 예를 들어 흑색종의 치료를 위해 MEK 억제제와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 PI3K 억제제와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 HER1 억제제와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 HER2 억제제와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 HER3 억제제와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 HER4 억제제와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 Bcl2 억제제와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 CD22 억제제와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 CD79b 억제제와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 ErbB2 억제제와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-PD1과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 니볼루맙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 CT-011과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-PDL1과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-CTLA4와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-TIM3과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-CS1과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 엘로투주맙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-KIR2DL1/2/3과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 리릴루맙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-CD137 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 예를 들어 효능제 항-CD137 항체 또는 단편과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 우렐루맙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-GITR과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 TRX518과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-PD-L1과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 BMS-936559와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 MSB0010718C와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 MPDL3280A와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-PD-L2와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-ILT1과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-ILT2와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-CEACAM1과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-ILT3과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-ILT4와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-ILT5와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-ILT6과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-ILT7과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-ILT8과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-CD40과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-OX40과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-CD137과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-KIR2DL1과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-KIR2DL2/3과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-KIR2DL4와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-KIR2DL5A와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-KIR2DL5B와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-KIR3DL1과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-KIR3DL2와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-KIR3DL3과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-NKG2A와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-NKG2C와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-NKG2E와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 IL-10과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-IL10과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 항-TSLP (흉선 기질상 림포포이에틴)와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 PEG화 IL-10과 연합된다. 본 발명의 한 실시양태에서, PEG화-IL-10은 20 마이크로그램/kg 이하 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 마이크로그램/kg)의 용량으로 대상체에게 투여된다. 예를 들어, 20 마이크로그램/kg/일 이하, 예를 들어 4회 이하의 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4회) 28일 주기, 예를 들어 4회의 28일 주기 동안 20 마이크로그램/kg/일이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 13-시스-레티노산과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 3-[5-(메틸술포닐피페라딘메틸)-인돌릴]-퀴놀론과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 4-히드록시타목시펜과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 5-데오옥시우리딘과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 5'-데옥시-5-플루오로우리딘과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 5-플루오로우라실과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 6-머캅토푸린과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 7-히드록시스타우로스포린과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 A-443654와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 아비라테론아세테이트와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 아브락산과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 ABT-578과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 아콜비펜과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 ADS-100380과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 ALT-110과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 알트레타민과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 아미포스틴과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 아미노글루테티미드와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 암루비신과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 암사크린과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 아나그렐리드와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 아나스트로졸과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 안지오스타틴과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 AP-23573과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 ARQ-197과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 아르족시펜과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 AS-252424와 연합된다

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 AS-605240과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 아스파라기나제와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 AT-9263과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 아트라센탄과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 악시티닙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 AZD1152와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 바실루스 칼메트-게랑 (BCG) 백신과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 바타불린과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 BC-210과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 베소두톡스와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 베바시주맙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 비칼루타미드와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 Bio111과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 BIO140과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 블레오마이신과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 BMS-214662와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 BMS-247550과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 BMS-275291과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 BMS-310705와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 보르테지밉과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 부세렐린과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 부술판과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 칼시트리올과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 캄프토테신과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 카네르티닙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 카페시타빈과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 카르보플라틴과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 카르무스틴과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 CC8490과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 CEA (재조합 우두-암배아 항원 백신)와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 세디라닙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 CG-1521과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 CG-781과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 클라미도신과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 클로람부실과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 클로로톡신과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 실렌기티드와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 시미티딘과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 시스플라틴과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 클라드리빈과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 클로드로네이트와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 COL-3과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 CP-724714와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 시클로포스파미드와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 시프로테론과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 시프로테론아세테이트와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 시타라빈과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 시토신아라비노시드와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 다카르바진과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 다시노스타트와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 닥티노마이신과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 달로투주맙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 다누세르팁과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 다사나팁과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 다우노루비신과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 데카타닙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 데구엘린과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 데닐류킨과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 데옥시코포르마이신과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 뎁시펩티드와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 디아릴프로피오니트릴과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 디에틸스틸베스트롤과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 디프티톡스와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 도세탁셀과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 도비티닙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 독소루비신과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 드롤록시펜과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 에도테카린과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 이트륨-90 표지된-에도트레오티드와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 에도트레오티드와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 EKB-569와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 EMD121974와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 엔도스타틴과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 엔잘루타미드와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 엔자스타우린과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 에피루비신과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 에피틸론 B와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 ERA-923과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 세툭시맙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 에를로티닙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 에스트라디올과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 에스트라무스틴과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 에토포시드와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 에베롤리무스와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 엑세메스탄과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 피클라투주맙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 피나스테리드와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 플라보피리돌과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 플록수리딘과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 플루다라빈과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 플루드로코르티손과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 플루옥시메스테론과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 플루타미드와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 FOLFOX 요법과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 풀베스트란트와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 갈레테론과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 게피티닙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 겜시타빈과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 기마테칸과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 글리코피라노실 지질 A와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 고세렐린과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 고세렐린 아세테이트와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 고시폴과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 GSK461364와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 GSK690693과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 HMR-3339와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 히드록시프로게스테론카프로에이트와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 히드록시우레아와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 IC87114와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 이다루비신과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 이독시펜과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 이포스파미드와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 IM862와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 이마티닙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 이미퀴모드와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 IMC-1C11과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 INCB24360과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 INO1001과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 인터페론과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 인터류킨-2 (IL-2)와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 인터류킨-12 (IL-12)와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 이필리무맙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 이리노테칸과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 JNJ-16241199와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 케토코나졸과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 KRX-0402와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 라파티닙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 라소폭시펜과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 레트로졸과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 류코보린과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 류프롤리드와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 류프롤리드 아세테이트와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 레바미솔과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 리포솜 포획된 파클리탁셀과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 로무스틴과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 로나파르닙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 루칸톤과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 LY292223과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 LY292696과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 LY293646과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 LY293684와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 LY294002와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 LY317615와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 마리마스타트와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 메클로르에타민과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 메드록시프로게스테론아세테이트와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 메게스트롤아세테이트와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 멜팔란과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 머캅토푸린과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 메스나와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 메토트렉세이트와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 미트라마이신과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 미토마이신과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 미토탄과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 미톡산트론과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 토자세르팁과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 열 사멸된 미코박테리움 오부엔세의 현탁제와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 MLN8054와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 네오바스타트와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 네라티닙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 뉴라디압과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 닐로티닙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 닐루티미드와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 놀라트렉세드와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 NVP-BEZ235와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 옵리메르센과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 옥트레오티드와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 오파투무맙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 오레고보맙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 오르테로넬과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 옥살리플라틴과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 파클리탁셀과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 팔보시클립과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 파미드로네이트와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 파니투무맙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 파조파닙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 PD0325901과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 PD184352와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 PEG-인터페론과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 페메트렉세드와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 펜토스타틴과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 페리포신과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 페닐알라닌 무스타드와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 PI-103과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 픽틸리십과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 PIK-75와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 피펜독시펜과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 PKI-166과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 플리카마이신과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 폴리-ICLC와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 포르피머와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 프레드니손과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 프로카르바진과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 프로게스틴과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 PSK 단백질 결합된 다당류 (바시디오마이세테 코리올루스 베르시콜로르로부터 유래됨)와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 PX-866과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 R-763과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 랄록시펜과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 랄티트렉세드와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 라족신과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 리다포롤리무스와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 리툭시맙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 로미뎁신과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 RTA744와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 루비테칸과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 스크립타이드와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 Sdx102와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 셀리시클립과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 셀루메티닙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 세막사닙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 SF1126과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 시롤리무스와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 SN36093과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 소라페닙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 스피로놀락톤과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 스쿠알라민과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 SR13668과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 스트렙토조신과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 SU6668과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 수베로일아날리드 히드록삼산과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 수니티닙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 합성 에스트로겐과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 탈람파넬과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 탈리모겐 라헤르파렙벡과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 타목시펜과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 테모졸로미드와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 템시롤리무스와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 테니포시드와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 테스밀리펜과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 테스토스테론과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 테트란드린과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 TGX-221과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 탈리도미드와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 6-티오구아닌과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 티오테파와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 티실리무맙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 티피파르닙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 티보자닙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 TKI-258과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 TLK286과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 토포테칸과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 토레미펜 시트레이트와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 트라벡테딘과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 트라스투주맙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 트레티노인과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 트리코스타틴 A와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 트리시리빈포스페이트 일수화물과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 트립토렐린 파모에이트와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 TSE-424와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 종양 괴사 인자 알파 (TNFα)와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 우라실 무스타드와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 발프로산과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 발루비신과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 반데타닙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 바탈라닙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 VEGF 트랩과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 빈블라스틴과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 빈크리스틴과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 빈데신과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 비노렐빈과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 비탁신과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 비테스판과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 보리노스타트와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 VX-745와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 워트만닌과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 Xr311과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 자놀리무맙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 바실루스 투베르쿨로시스의 Z-100 온수 추출물과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 ZK186619와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 ZK-304709와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 ZM336372와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 ZSTK474와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 카소피탄트와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 네투피탄트와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 NK-1 수용체 길항제와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 팔로노세트론과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 아프레피탄트와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 디펜히드라민과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 히드록시진과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 메토클로프라미드와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 로라제팜과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 알프라졸람과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 할로페리돌과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 드로페리돌과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 드로나비놀과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 덱사메타손과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 메틸프레드니솔론과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 프로클로르페라진과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 그라니세트론과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 온단세트론과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 돌라세트론과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 트로피세트론과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 필그라스팀과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 PEG-필그라스팀과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 에리트로포이에틴과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 에포에틴 알파와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 다르베포에틴 알파와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 다브라페닙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 트라메티닙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 베무라페닙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 코비메트닙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 LY3009120과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 DNE03과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 ATI13387과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 가네테스핍과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 엔코라페닙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 MEK162와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 BKM120과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 LEE011과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 BGJ398과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 INC280과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 PLX8394와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 오르나투주맙과 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 나티토클락스와 연합된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 길항제 인간 항체) (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 아플리베르셉트와 연합된다.

용어 "연합되는"은 본 발명의 성분인 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)을 또 다른 작용제, 예컨대 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 함께, 예를 들어 동시 전달을 위하여 단일 조성물로 제제화하거나 또는 2개 이상의 조성물로 별도로 제제화할 수 있다 (예를 들어, 키트). 각 성분은 다른 성분과 동일한 시간에 또는 다른 성분이 투여되는 시간과 상이한 시간에 대상체에게 투여될 수 있는데, 예를 들어 각 투여는 주어진 기간에 걸쳐 일정 간격으로 비-동시적으로 (예를 들어, 별도로 또는 순차적으로) 제공될 수 있다. 더욱이, 별도의 성분은 동일하거나 또는 상이한 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다 (예를 들어, 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126A)은 비경구적으로 투여되고, 파클리탁셀은 경구 투여됨).

검정 및 실험적 및 진단적 용도

본 발명은 LAG3 폴리펩티드를 결합 및 복합체 형성에 적합한 조건하에 항-LAG3 항체 또는 단편과 접촉시키는 것을 포함하는, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)과 LAG3 (예를 들어, 인간 LAG3) 간에 복합체를 형성하는 임의의 방법을 포함한다.

본원에 개시된 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 친화 정제 작용제로서 사용될 수 있다. 이러한 과정에서는, 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편을 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 이용하여 고체 상, 예컨대 세파덱스, 유리 또는 아가로스 수지 또는 여과지 상에 고정시킨다. 이와 같이 고정된 항체 또는 단편을, 정제하고자 하는 LAG3 단백질 (또는 그의 단편)을 함유하는 샘플과 접촉시킨 후, 지지체를 적합한 용매로 세척하는데, 이로써 상기 고정된 항체 또는 단편과 결합되는 LAG3 단백질을 제외한 샘플 내의 실질적으로 모든 물질이 제거될 것이다. 최종적으로, 지지체를 용매로 세척하여, 결합된 LAG3 (예를 들어, 단백질 A)을 용출시킨다. 이러한 고정된 항체 및 단편, 뿐만 아니라 LAG3과 이들의 복합체는 본 발명의 일부를 형성한다.

본 발명은 특별한 대상체가 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 존재하에 갖고 있거나 또는 가질 수 있는 T-세포 활성화 정도를 결정하기 위하여, 상기 항체 및 단편을 사용하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 실시양태는

(i) 대상체로부터의 T-세포 (예를 들어, CD4+ T-세포)를 항-LAG3 항체 또는 단편의 존재하에, 예를 들어 500 pg/ml 이상, 예컨대 약 10 ng/ml 또는 100 ng/ml의 농도에서, 초항원 (예를 들어, 스타필로코쿠스 초항원, 예컨대 SEA, SEB (스타필로코쿠스(Staphylococcus) 장독소 B), SEC2, SEC3, SED, SEH 및/또는 TSST 중 임의의 하나 이상; 및/또는 스트렙토코쿠스 초항원, 예컨대 SPE-A, SPE-C, SPE-H 및/또는 SMEZ-2 중 임의의 하나 이상)과 접촉시키는 단계 (임의적으로, 상기 T-세포를 상기 초항원 (예를 들어, SEB) 및 항체 또는 단편과 함께 약 48 또는 72시간 동안 미리 인큐베이션함);

(ii) 상기 T-세포의 시토카인 (예를 들어, TNF-알파, GM-CSF, IFN-감마 및/또는 IL-2)의 생성 수준을 결정하는 단계 (여기서, 이러한 시토카인(들)의 생성 수준은 상기 항체 또는 단편의 존재하에서의 T-세포 활성화 수준을 나타냄)

를 포함하는 방법을 포함한다. 초항원 및 항-LAG3 항체 또는 단편의 존재하의 시토카인 생성이 상기 항체 또는 단편의 부재하에 비해 더 높은 것인 T-세포를 보유하고 있는 대상체는, 예를 들어 암 또는 감염을 치료하기 위한 요법으로서 상기 항체 또는 단편을 수용하는데 탁월한 후보인 것으로 간주된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 이러한 탁월한 후보가 상기 항체 또는 단편을 수용하기 위해 선택된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 탁월한 후보에게 상기 항체 또는 단편의 유효량을 투여한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 방법은 대상체의 혈액으로부터 T-세포를 단리하는 단계 (상기 단계 (i) 이전)를 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 이러한 T-세포는 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 펨브롤리주맙과 접촉시킨다.

추가로, 예를 들어 웨스턴 블롯 및 본원에 논의된 다른 면역검정을 수행하는데 유용한 2차 항체를 생성하기 위한 항원이 제공된다. 특히, 본원에 개시된 항-LAG3 항체 또는 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 가변 영역 및/또는 CDR 서열을 포함하고, 예를 들어 치료의 맥락에서 항체의 존재를 특이적으로 검출하는데 사용하기 위한 항-이디오타입 항체를 생성시키기 위해 사용될 수 있는 폴리펩티드가 개시된다.

본 발명은 본 발명의 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)을 이용하는 세포-기반 ELISA 방법을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 이러한 방법은

(i) LAG3의 존재에 대해 시험하고자 하는 고체 표면 (예를 들어, 마이크로플레이트)에 고정된 세포 (예를 들어, LAG3을 발현하는 것으로 의심되는 림프구를 포함하는, 종양으로부터 취한 세포 또는 조직)를 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계,

(ii) 임의적으로, 상기 혼합물을 세척하여, 결합되지 않은 항-LAG3 항체 또는 단편을 제거하는 단계,

(iii) 항-LAG3 항체 또는 단편과 결합하는 표지된 2차 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 항-LAG3 항체 또는 단편과 접촉시키는 단계,

(iv) 임의적으로, 상기 복합체를 세척하여, 결합되지 않은 항체 또는 단편을 제거하는 단계, 및

(v) 상기 2차 항체 또는 단편 상의 표지의 존재를 검출하는 단계 (여기서, 표지의 검출은 상기 세포가 LAG3을 함유함을 나타냄)

를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 종양 샘플 중의 LAG3+ 세포를 확인하기 위한 상기 세포-기반 ELISA 방법을 포함한다.

본 발명은 본원에 개시된 고정된 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 사용이 도입된 ELISA 검정 (효소 결합 면역흡착 검정)을 포함한다. 예를 들어, 이러한 방법은 다음 단계를 포함한다:

(a) 기질 (예를 들어, 미세역가 플레이트 웰, 예를 들어 플라스틱 플레이트의 표면)을 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)으로 코팅하는 단계;

(b) LAG3의 존재에 대해 시험하고자 하는 샘플을 상기 기질에 적용하는 단계 (예를 들어, LAG3을 발현하는 것으로 의심되는 림프구를 포함하는, 종양으로부터 취한 세포);

(c) 상기 플레이트를 세척하여, 샘플 중의 결합되지 않은 물질을 제거하는 단계;

(d) LAG3 항원에 대해 또한 특이적인, 검출 가능하게 표지된 항체 (예를 들어, 효소 결합된 항체)를 적용하는 단계;

(e) 상기 기질을 세척하여, 결합되지 않은 표지된 항체를 제거하는 단계;

(f) 이러한 표지된 항체가 효소 결합되는 경우에는, 이 효소에 의해 형광성 신호로 전환되는 화학물질을 적용하는 단계; 및

(g) 표지된 항체의 존재를 검출하는 단계.

기질과 연합된 표지의 검출은 LAG3 단백질의 존재를 나타낸다. ELISA 방법은 또한 종양 샘플 중의 LAG3+ 세포를 확인하는데 사용될 수 있다.

추가의 실시양태에서, 표지된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은, ABTS (예를 들어, 2,2'-아지노-비스(3-에틸벤즈티아졸린-6-술폰산)) 또는 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘과 반응하여 검출 가능한 색상 변화를 초래하는 퍼옥시다제로 표지시킨다. 대안적으로, 표지된 항체 또는 단편은 신틸런트(scintillant)의 존재하에 신틸레이션 계수기에 의해 검출될 수 있는, 검출 가능한 방사성 동위원소 (예를 들어, ³H)로 표지시킨다.

본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 웨스턴 블롯 또는 면역단백질 블롯 과정에 사용할 수 있다. 이러한 과정은 본 발명의 일부를 형성하고, 예를 들어 다음을 포함한다:

(1) LAG3의 존재에 대해 시험하고자 하는 샘플을 포함하는 막 또는 다른 고체 기질을 제공하는 단계 (임의적으로, 상기 방법은 LAG3의 존재에 대해 시험하고자 하는 샘플로부터의 단백질 (예를 들어, 샘플 중의 단백질의 PAGE 또는 SDS-PAGE 전기영동적 분리로부터)을 관련 기술분야에 공지된 방법 (예를 들어, 반-건조 블롯팅 또는 탱크 블롯팅)을 이용하여 막 또는 다른 고체 기질 상으로 옮기는 단계를 포함함); 및 결합된 LAG3 또는 그의 단편의 존재에 대해 시험하고자 하는 상기 막 또는 다른 고체 기질을 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계.

이러한 막은 비-변성 PAGE (폴리아크릴아미드 겔 전기영동) 겔 또는 SDS-PAGE (소듐 도데실 술페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동) 겔에서 LAG3의 존재에 대해 시험하고자 한 단백질을 옮겨 놓았던 (예를 들어, 겔에서의 전기영동적 분리 후) 니트로셀룰로스 또는 비닐-기반 (예를 들어, 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF)) 막의 형태를 취할 수 있다. 막을 항-LAG3 항체 또는 단편과 접촉시키기 전에, 막 위의 비-특이적 단백질 결합 부위와 결합하도록, 막을 예를 들어 탈지 분유 등으로 임의적으로 차단시킨다.

(2) 임의적으로, 상기 막을 1회 이상 세척하여 결합되지 않은 항-LAG3 항체 또는 단편, 및 다른 결합되지 않은 물질을 제거하는 단계; 및

(3) 결합된 항-LAG3 항체 또는 단편을 검출하는 단계.

결합된 항체 또는 단편의 검출은 LAG3 단백질이 상기 막 또는 기질 상에 및 샘플 내에 존재함을 나타낸다. 결합된 항체 또는 단편의 검출은, 검출 가능하게 표지시킨 2차 항체 (항-면역글로불린 항체)를 상기 항체 또는 단편과 결합시킨 다음, 2차 항체 표지의 존재를 검출함으로써 이루어질 수 있다.

본원에 개시된 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 또한 면역조직화학에 사용될 수 있다. 이러한 방법은 본 발명의 일부를 형성하고, 예를 들어 다음을 포함한다:

(1) LAG3 단백질의 존재에 대해 시험하고자 하는 세포 또는 조직 (예를 들어 TIL 및 종양 세포 (예를 들어, 흑색종 종양)를 포함함)을 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계; 및

(2) 상기 세포 또는 조직 상에서 또는 내에서 항체 또는 단편을 검출하는 단계.

상기 항체 또는 단편 그 자체가 검출 가능하게 표지된다면, 이를 직접적으로 검출할 수 있다. 대안적으로, 상기 항체 또는 단편은 검출 가능하게 표지된 2차 항체에 의해 결합될 수 있는데, 이어서 표지를 검출한다. 검출은 예를 들어 현미경 하에서 시각적 검사에 의해 수행될 수 있다.

본원에 개시된 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 또한 생체내 종양 영상화를 위해 사용될 수 있다. 이러한 방법은 검출 가능하게 표지된, 예를 들어 방사성 표지된 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (본원에 논의된 바와 같음)을 LAG3 발현과 연관된 종양 또는 다른 조직 또는 세포 (예를 들어, 종양 침윤성 림프구 (TIL) 상에서 예를 들어 LAG3을 발현함)의 존재에 대해 시험하고자 하는 환자의 체내로 주사한 다음, 상기 환자의 신체를 영상화, 예를 들어 핵 영상화하여, 예를 들어 종양과 결합되거나 또는 종양과 연합되는 고 농도의 상기 항체 또는 단편을 포함하는 유전자 자리에서 상기 표지된 항체 또는 단편의 존재를 검출하는 것을 포함할 수 있다. 상기 유전자 자리의 검출은 LAG3 (예를 들어, 종양 내에 LAG3⁺ TIL)의 존재를 나타낸다.

영상화 기술은 SPECT 영상화 (단일 광자 방출 전산화 단층 촬영) 또는 PET 영상화 (양전자 방출 단층 촬영)를 포함한다. 표지에는 예를 들어 SPECT 영상화와 연계되는 아이오딘-123 (¹²³I) 및 테크네튬-99m (^99mTc), 또는 예를 들어 PET 영상화와 연계되는 ¹¹C, ¹³N, ¹⁵O 또는 ¹⁸F, 또는 인듐-111이 포함된다 (예를 들어, Gordon et al., (2005) International Rev. Neurobiol. 67:385-440 참고).

본 발명은 LAG3이 종양 침윤성 림프구 (TIL) 내에서 또는 상에서 발현되는지 여부를 결정하는 단계; 및 이러한 발현이 확인된 경우에는, 대상체 내의 종양이 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 이용한 치료에 대해 감수성인지 여부를 결정하는 단계를 포함하는, 상기 종양이 상기 치료에 대해 감수성인지 여부를 결정하는 방법을 제공한다. TIL은 본원에 제시된 방법 중 임의의 것, 예를 들어 ELISA 또는 생체내 영상화를 이용하여 LAG3을 발현하는 것을 결정할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 방법은 LAG3 발현의 결정을 수행하기 전에 상기 종양 조직의 샘플을 수득하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 한 실시양태에서, 이러한 샘플은 외과적으로, 예를 들어 생검에 의해, 예를 들어 바늘 생검 또는 부분적 종양절제술에 의해 수득된다. 본 발명의 한 실시양태에서, LAG3 발현은 TIL을 상기 항체 또는 단편과 접촉시키고, 종양 조직 또는 단편과 결합된 항체 또는 단편의 존재를 검출함으로써 결정된다.

제약 조성물 및 투여

항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)의 제약 또는 멸균성 조성물을 제조하기 위하여, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합할 수 있다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences and U.S. Pharmacopeia: National Formulary, Mack Publishing Company, Easton, PA (1984)를 참고한다. 이러한 조성물은 본 발명의 일부이다.

본 발명의 범위는 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)을 포함하는 건조된, 예를 들어 냉동 건조된 조성물, 또는 제약상 허용되는 담체를 포함하지만 실질적으로 물이 결여된 그의 제약 조성물을 포함한다.

치료제 및 진단제의 제형은 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합함으로써, 예를 들어 동결건조된 산제, 슬러리, 수성 용제 또는 현탁제의 형태로 제조될 수 있다 (예를 들어, Hardman, et al. (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, NY; Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams, and Wilkins, New York, NY; Avis, et al. (eds.) (1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY; Weiner and Kotkoskie (2000) Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc., New York, NY 참고).

단독으로 투여되거나 또는 또 다른 치료제와 조합하여 투여되는 상기 항체 또는 단편 조성물의 독성 및 치료 효능은, 예를 들어 LD₅₀ (집단의 50%에 치사적인 용량) 및 ED₅₀ (집단의 50%에서 유효한 용량)을 결정하기 위한, 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 제약 과정에 의해 결정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 간의 용량 비는 치료 지수 (LD₅₀/ED₅₀)이다. 특별한 측면에서, 높은 치료 지수를 나타내는 항체가 바람직하다. 이들 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터가 인간에게 사용하기 위한 투여량 범위를 공식화하는데 사용될 수 있다. 상기 화합물의 투여량은 바람직하게, 독성을 거의 나타내지 않거나 전혀 나타내지 않는 ED₅₀을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 그 투여량은 이용된 투여 형태 및 투여 경로에 따라서 상기 범위 내에서 다양할 수 있다.

추가의 실시양태에서, 본원에 개시된 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)과 연합하여 대상체에게 투여되는 추가의 치료제는 Physicians' Desk Reference 2003 (Thomson Healthcare; 57th edition (November 1, 2002))에 따라서 대상체에게 투여한다.

투여 방식은 다양할 수 있다. 투여 경로는 경구, 직장, 경점막, 장내, 비경구; 근육내, 피하, 피내, 수질내, 척추강내, 직접 심실내, 정맥내, 복강내, 비내, 안내, 흡입, 취입, 국소, 피부, 경피 또는 동맥내를 포함한다.

본 발명은 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)을 대상체의 신체 내로 도입하는 것을 포함하는, 상기 항체 또는 단편의 투여 방법을 제공한다. 예를 들어, 이러한 방법은 대상체의 신체에 주사기의 바늘을 찌르고, 상기 항체 또는 단편을 대상체의 신체 내로, 예를 들어 대상체의 정맥, 동맥, 종양, 근육 조직 또는 피하조직 내로 주사하는 것을 포함한다.

본 발명은 본원에 제시된 항체 또는 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152), 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 중 임의의 것, 또는 제약상 허용되는 담체를 포함하는 그의 제약 조성물을 포함하는 용기 (예를 들어, 캡 또는 크로마토그래피 칼럼, 속이 빈 바늘 또는 주사기 실린더를 수반한, 예를 들어 플라스틱 또는 유리 바이알)를 제공한다.

본 발명은 또한, 본원에 제시된 항-LAG3 항체 또는 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152), 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 중 임의의 것, 또는 그의 제약 조성물을 포함하는 주사 장치를 제공한다. 주사 장치는 물질을 비경구 경로, 예를 들어 근육내, 피하 또는 정맥내를 통하여 환자의 신체 내로 도입하는 장치이다. 예를 들어, 주사 장치는 예를 들어 주사하고자 하는 유체 (예를 들어, 항체 또는 단편 또는 그의 제약 조성물을 포함함)를 유지하기 위한 실린더 또는 배럴, 피부를 찌르기 위한 바늘 및/또는 유체를 주사하기 위한 혈관; 및 실린더로부터 그리고 바늘 구멍을 통해 유체를 밀어내기 위한 플런저를 포함하는 주사기 (예를 들어, 제약 조성물로 미리 채워진 주사기, 예컨대 자동 주사기)일 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 그의 제약 조성물을 포함하는 주사 장치는 정맥내 (IV) 주사 장치이다. 이러한 장치는 캐뉼라 또는 투관침/바늘을 통하여 환자의 체내로 도입된 유체 (예를 들어, 식염수; 또는 NaCl, 소듐 락테이트, KCl, CaCl₂를 포함하고 임의적으로 글루코스를 포함하는 락테이트화 링거 용액)를 보존하기 위한 봉지 또는 저장고에 부착될 수 있는 튜브에 부착될 수 있는 캐뉼라 또는 투관침/바늘 내에 상기 항체 또는 단편 또는 그의 제약 조성물을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 항체 또는 단편 또는 그의 제약 조성물은 일단 투관침 및 캐뉼라가 대상체의 정맥 내로 삽입되고 이와 같이 삽입된 캐뉼라로부터 투관침이 제거되면, 상기 장치 내로 도입될 수 있다. IV 장치는 예를 들어 말초 정맥 (예를 들어, 손 또는 팔) 내로; 상대 정맥 또는 하대 정맥, 또는 심장의 우심실 내에 (예를 들어, 중앙 IV); 또는 쇄골 하, 내부 경정맥 또는 대퇴 정맥 내로, 및 예를 들어 상대 정맥 또는 우심실 (예를 들어, 중앙 정맥 선)에 도달할 때까지 심장쪽으로 전진시켜 삽입할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 주사 장치는 자동 주사기; 제트 주사기 또는 외부 주입 펌프이다. 제트 주사기는 항체 또는 단편 또는 그의 제약 조성물을 환자의 체내에 도입하기 위해 표피에 침투되는 액체의 고압의 좁은 제트를 이용한다. 외부 주입 펌프는 항체 또는 단편 또는 그의 제약 조성물을 환자의 체내로 제어된 양으로 전달해 주는 의료 장치이다. 외부 주입 펌프는 전기적으로 또는 기계적으로 구동될 수 있다. 상이한 펌프는 상이한 방식으로 작동되는데, 예를 들어 주사기 펌프는 주사기의 저장고에 유체를 보유하고, 움직일 수 있는 피스톤은 유체 전달을 제어하며, 탄성 중합체성 펌프는 신축성 있는 벌룬 저장고에 유체를 보유하며, 벌룬의 탄성 벽으로부터의 압력은 유체 전달을 구동시킨다. 연동식 펌프에서는, 롤러 세트가 유연한 튜빙의 길이에 끼어 유체를 앞으로 밀어낸다. 다중 채널 펌프에서는, 유체가 여러 속도로 다수의 저장고로부터 전달될 수 있다.

대안적으로, 항-LAG3 항체 또는 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 전신 방식 보다는 오히려 국소 방식으로, 예를 들어 상기 항체 또는 단편을 종양, 예를 들어 LAG3⁺ TIL을 갖는 종양 내로 직접적으로 주사하는 것을 통하여 투여할 수 있다. 더욱이, 상기 항체 또는 단편은 표적화 약물 전달 시스템에서, 예를 들어 종양, 예를 들어 면역병리학에 의해 특징화된 LAG3⁺ 종양을 표적화하는 조직-특이적 항체로 코팅된 리포솜에서 투여할 수 있다. 리포솜은 병든 조직을 표적으로 할 것이고 이러한 조직에 의해 선택적으로 채택될 것이다. 이러한 방법 및 리포솜은 본 발명의 일부이다.

"치료하다" 또는 "치료하는"은 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)을 예를 들어 암 또는 감염성 질환 (그에 대한 작용제가 치료 활성을 가짐)을 가진 대상체 (예를 들어 인간), 또는 암 또는 감염성 질환을 가진 것으로 의심되는 대상체를 치료하는데 있어서 상기 항-LAG3 항체 및 항원-결합 단편이 유효한 질환의 한 가지 이상의 증상을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 의미한다. 전형적으로, 상기 항체 또는 단편은, (예를 들어 암 또는 감염성 질환의) 한 가지 이상의 증상의 퇴행 또는 제거를 유도하는 것에 의해서든지 아니면 이러한 증상(들), 예를 들어 암 증상, 예컨대 종양 성장 또는 전이의 진행을 억제하는 것에 의해서든지 간에, 임의의 임상적으로 측정 가능한 정도로, 치료받는 대상체 또는 집단에서 이러한 증상을 완화시켜 주는 "유효량" 또는 "유효한 용량"으로 투여된다. 항체 또는 단편의 유효량은 환자의 질환 단계, 연령 및 체중, 및 대상체에게서 목적하는 반응을 유도시킬 수 있는 약물의 능력과 같은 요인에 따라서 다양할 수 있다.

본원에 개시된 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)은 연속적 주입에 의해, 또는 예를 들어 매일, 1주에 1 내지 7회, 매주, 2주마다, 매월, 2개월마다, 3개월마다, 6개월마다, 1년마다 등으로 투여함으로써 제공될 수 있다. 용량은 예를 들어 정맥내, 피하, 국소, 경구, 비내, 직장, 근육내, 뇌내, 척수내 또는 흡입에 의해 제공될 수 있다. 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효 용량은 예를 들어 암 또는 감염성 질환의 치료 또는 예방의 경우에 약 0.01 mg/kg (체중) 내지 약 100 mg/kg (체중)이다.

적당한 용량의 결정은 예를 들어 치료에 영향을 미치는 것으로 관련 기술분야에서 공지되거나 또는 의심되는 파라미터 또는 요인을 이용하여, 임상의에 의해 이루어진다. 일반적으로, 용량을 결정하는데 있어서, 그 용량은 최적의 용량보다 다소 적은 양으로 시작하고, 그 후에 임의의 부정적인 부작용과 비교해서 목적하는 또는 최적의 효과가 달성될 때까지 소량씩 증가시킨다. 중요한 진단적 조치는 예를 들어 염증의 증상들 또는 생성된 염증성 시토카인의 수준을 포함한다. 일반적으로, 사용될 것인 생물제제는 치료를 목표로 하는 동물과 동일한 종으로부터 유래됨으로써, 시약에 대한 어떠한 면역 반응도 최소화하는 것이 바람직하다. 인간 대상체의 경우에는, 예를 들어 키메라, 인간화 및 완전 인간 항체가 바람직할 수 있다. 항-LAG3 항체 또는 단편의 적당한 용량을 선택하는데 있어서의 지침은 입수 가능하다 (예를 들어, Wawrzynczak (1996) Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd, Oxfordshire, UK; Kresina (ed.) (1991) Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis, Marcel Dekker, New York, NY; Bach (ed.) (1993) Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New York, NY; Baert et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:601-608; Milgrom et al. (1999) New Engl. J. Med. 341:1966-1973; Slamon et al. (2001) New Engl. J. Med. 344:783-792; Beniaminovitz et al. (2000) New Engl. J. Med. 342:613-619; Ghosh et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:24-32; Lipsky et al. (2000) New Engl. J. Med. 343:1594-1602 참고).

질환 증상이 완화되었는 지의 여부는 이러한 증상의 중증도 또는 진행 상태를 평가하기 위해 의사 또는 다른 전문 의료 공급자에 의해 전형적으로 사용되고 있는 임의의 임상 측정에 의해 평가할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태 (예를 들어, 치료 방법 또는 제조품)가 모든 대상체에게서 표적 질환 증상(들)을 완화시키는데 유효하지 않을 수 있지만, 관련 기술분야에 공지된 임의의 통계 시험, 예컨대 스튜던츠(Student's) t-시험, 카이(chi)²-시험, 만 앤드 휘트니(Mann and Whitney)에 따르는 U-시험, 크루스칼-왈리스(Kruskal-Wallis) 시험 (H-시험), 존키어-테릅스트라(Jonckheere-Terpstra)-시험 및 윌콕슨(Wilcoxon)-시험에 의해 결정된 바와 같이, 통계상 유의적 수의 대상체에게서 표적 질환 증상(들)을 완화시켜야 한다.

키트

추가로, 본원에 논의된 바와 같은 항-LAG3 항체 또는 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 하나 이상의 성분을, 본원에 논의된 바와 같이 추가의 치료제를 비롯한 이에 제한되지 않는 하나 이상의 추가의 성분과 연합하여 포함하는 키트가 제공된다. 상기 항체 또는 단편 및/또는 치료제는 순수한 조성물로서 제제화되거나 또는 제약상 허용되는 담체와 조합하여 제약 조성물로 제제화될 수 있다.

한 실시양태에서, 키트는 본 발명의 항-LAG33 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152), 또는 그의 제약 조성물을 하나의 용기 (예를 들어, 멸균성 유리 또는 플라스틱 바이알)에 포함하고, 추가의 치료제를 또 다른 용기 (예를 들어, 멸균성 유리 또는 플라스틱 바이알)에 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 키트는 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152), 또는 그의 제약 조성물을 단일의 공통 용기 내에, 임의적으로 제약 조성물로 함께 제제화된 하나 이상의 치료제와 조합하여 포함하는 본 발명의 조합물을 포함한다.

키트가 대상체에게 비경구 투여하기 위한 제약 조성물을 포함하는 경우, 이러한 키트는 상기 투여를 수행하기 위한 장치를 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트는 상기 논의된 바와 같은 하나 이상의 피하 주사기 바늘 또는 다른 주사 장치를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 주사 장치 및 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 키트를 포함하는데, 예를 들어 주사 장치가 상기 항체 또는 단편을 포함하거나, 또는 상기 항체 또는 단편이 별도의 용기 내에 있다.

키트는 이러한 키트 내에 제약 조성물 및 투여 형태에 관한 정보를 포함한 패키지 삽입물을 포함한다. 일반적으로, 이러한 정보는 동봉된 제약 조성물 및 투여 형태를 효과적이고도 안전하게 사용하는데 있어서 환자와 의사에게 도움을 준다. 예를 들어, 본 발명의 조합물에 관한 다음의 정보가 상기 삽입물에 제공될 수 있다: 약동학, 약력학, 임상 연구, 효능 파라미터, 적응증 및 사용법, 금기 사항, 경고, 주의 사항, 불리한 반응, 과다 복용, 적절한 투여량 및 투여, 공급 방법, 적당한 보관 조건, 참고 문헌, 제조업자/판매업자 정보 및 특허 정보.

검출 키트 및 치료 키트

편의상, 본 발명의 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, ADI-12126 또는 ADI-12152)이 키트에 제공될 수 있는데, 즉, 진단 또는 검출 검정을 수행하기 위한 설명서와 함께 미리 결정된 양의 시약의 패키지된 조합물로 제공될 수 있다. 상기 항체 또는 단편을 효소로 표지시키는 경우에는, 키트가 이러한 효소에 의해 요구되는 기질 및 조인자 (예를 들어, 검출 가능한 발색단 또는 형광단을 제공하는 기질 전구체)를 포함할 것이다. 또한, 기타 부가제, 예컨대 안정화제, 완충제 (예를 들어, 차단 완충제 또는 용해 완충제) 등을 포함할 수 있다. 다양한 시약의 상대적 양은 검정의 민감도를 실질적으로 최적화시키는 시약의 용액 중 농도를 제공하기 위해 광범위하게 다양할 수 있다. 특히, 이러한 시약은 통상 동결건조된 건조 분말로서 제공되는데, 이는 용해시 적당한 농도를 갖는 시약 용액을 제공할 부형제를 포함한다.

또한, 예를 들어 면역검정, 예컨대 ELISA (샌드위치형 또는 경쟁적 포맷)를 비롯한 다양한 검출 검정에 사용하기 위한, 진단 또는 검출 시약 및 이러한 시약을 하나 이상 포함하는 키트가 제공된다. 이러한 키트의 성분은 고체 지지체에 미리-부착시킬 수 있거나, 또는 키트가 사용될 때 고체 지지체의 표면에 적용할 수 있다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 신호 발생 수단은 사용에 앞서, 본 발명의 항체 또는 단편과 미리-연합될 수 있거나, 또는 하나 이상의 성분, 예를 들어 완충제, 항체-효소 접합체, 효소 기질 등과 조합될 수 있어야 한다. 키트는 또한, 부가의 시약, 예를 들어 고체 상 표면에 대한 비특이적 결합을 감소시키기 위한 차단성 시약, 세척 시약, 효소 기질 등을 포함할 수 있다. 고체 상 표면은 튜브, 비드, 미세역가 플레이트, 미소구, 또는 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드를 고정시키기에 적합한 기타 물질의 형태일 수 있다. 특별한 측면에서, 화학발광성 또는 발색 생성물의 형성을 촉매하거나 또는 화학발광성 또는 발색 기질의 환원을 촉매하는 효소가 신호 발생 수단의 한 성분이다. 이러한 효소는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 키트는 본원에 기재된 포획제 및 검출 시약 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 임의적으로, 키트는 또한, 본 발명의 방법을 수행하기 위한 설명서를 포함할 수 있다.

또한, 용기, 예컨대 바이알 또는 병 내에 패키지된 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하고, 상기 용기에 부착되거나 이러한 용기와 패키지된 표지 (이 표지는 용기의 내용물을 설명하고, 용기의 내용물을 본원에 기재된 바와 같은 한 가지 이상의 질환 상태를 치료하기 위해 사용하는 것에 관한 설명서 및/또는 적응증을 제공함)를 추가로 포함하는 키트가 제공된다.

한 측면에서, 키트는 암을 치료하기 위한 것이고, 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 추가의 치료제 또는 백신을 포함한다. 키트는 임의적으로, 비경구, 예를 들어 정맥내 투여용 주사기를 추가로 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 키트는 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편; 및 이러한 항체 또는 단편을 백신 또는 추가의 치료제와 함께 사용하는 것을 설명해 주는, 용기에 부착되거나 또는 이와 패키지된 표지를 포함한다. 또한 또 다른 측면에서, 키트는 백신 또는 추가의 치료제; 및 이러한 백신 또는 추가의 치료제를 항-LAG3 항체 또는 단편과 함께 사용하는 것을 설명해 주는, 용기에 부착되거나 또는 이와 패키지된 표지를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-LAG3 항체 및 백신 또는 추가의 치료제는 별도의 바이알 내에 있거나 또는 동일한 제약 조성물에서 함께 조합된다.

상기 조합 요법 섹션에서 논의된 바와 같이, 2개의 치료제의 공동 투여는 이들 작용제가 자신들의 치료 효과를 발휘하는 기간에 중첩이 존재하는 한, 동일한 시간 또는 동일한 경로에 의해 이들 작용제가 투여될 필요는 없다. 동시 또는 순차적 투여가 고려되고, 상이한 날 또는 주에 투여하는 것이 고려된다.

본원에 개시된 항체, 펩티드, 항원-결합 단편, 또는 폴리뉴클레오티드 중 적어도 하나와, 검출 시약 또는 치료제로서의 조성물의 사용 설명서를 포함하는 본원에 개시된 치료 및 검출 키트가 또한 제조될 수 있다. 이러한 키트에 사용하기 위한 용기는 전형적으로 이들 내로 검출 및/또는 치료 조성물(들) 중 하나 이상을 놓아둘 수 있는, 바람직하게는 적합하게 분취될 수 있는 적어도 1개의 바이알, 시험 튜브, 플라스크, 병, 주사기 또는 다른 적합한 용기를 포함할 수 있다. 제2 치료제가 또한 제공되는 경우, 키트는 또한 제2의 검출 및/또는 치료 조성물을 놓아둘 수 있는 제2의 별개의 용기를 함유할 수 있다. 대안적으로, 복수 개의 화합물이 단일 제약 조성물로 제조될 수 있고, 단일 용기 수단, 예컨대 바이알, 플라스크, 주사기, 병, 또는 다른 적합한 단일 용기에 패키지될 수 있다. 본원에 개시된 키트는 또한 전형적으로 상업적 판매를 위해 철저히 밀폐되는 바이알(들)을 함유하기 위한 수단, 예컨대 사출 또는 취입 성형된 플라스틱 용기 (이들 내로 목적하는 바이알(들)이 보존됨)를 포함할 것이다. 방사성 표지, 발색, 형광발생, 또는 다른 유형의 검출 가능한 표지 또는 검출 수단이 키트 내에 포함되는 경우에는, 표지화 작용제를 검출 또는 치료 조성물 자체와 동일한 용기 내에 제공할 수 있거나, 또는 대안적으로 제2 조성물을 놓아둘 수 있고 적합하게 분취될 수 있는 제2의 별개의 용기 수단 내에 놓아둘 수 있다. 대안적으로, 검출 시약 및 표지를 단일 용기 수단 내에서 제조할 수 있고, 대부분의 경우에는, 키트가 또한 전형적으로 상업적 판매 및/또는 편리한 패키징 및 운반을 위해 철저히 밀폐되는 바이알(들)을 함유하기 위한 수단을 포함할 것이다.

본원에 기재된 검출 또는 모니터링 방법을 수행하기 위한 장치 또는 기구가 또한 제공된다. 이러한 기구는 샘플을 유입할 수 있는 챔버 또는 튜브; 장치를 통한 샘플의 유동을 지시하기 위한 밸브 또는 펌프를 임의적으로 포함한 유체 조작 시스템; 임의적으로, 혈액으로부터 혈장 또는 혈청을 분리하기 위한 필터; 포획제 또는 검출 시약을 부가하기 위한 혼합 챔버; 및 임의적으로, 포획제 면역복합체와 결합된 검출 가능한 표지의 양을 검출하기 위한 검출 장치를 포함할 수 있다. 샘플의 유동은 수동적 (예를 들어, 샘플이 일단 적용되면, 상기 장치의 추가 조작을 필요로 하지 않는 기타 힘이나 모세관 또는 정압에 의함) 또는 능동적 (예를 들어, 기계적 펌프, 전기삼투압 펌프, 원심분리력, 또는 증가된 공기압을 통하여 발생된 힘의 적용에 의함)일 수 있거나, 또는 능동적 힘과 수동적 힘의 조합에 의할 수 있다.

추가의 실시양태에서, 또한 프로세서, 컴퓨터 판독 가능 메모리, 및 컴퓨터 판독 가능 메모리에 저장되고 본원에 기재된 방법 중 임의의 것을 수행하기 위해 프로세서 상에서 실행되도록 적응시킨 루틴(routine)이 제공된다. 적합한 컴퓨팅 시스템, 환경 및/또는 구성의 예는 개인용 컴퓨터, 서버 컴퓨터, 휴대용 또는 랩탑 장치, 멀티프로세서 시스템, 마이크로 프로세서 기반 시스템, 셋톱 박스, 프로그램 가능한 가전 제품, 네트워크 PC, 미니 컴퓨터, 메인 프레임 컴퓨터를 포함하고, 상기 시스템 또는 장치 중 임의의 것, 또는 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 시스템을 포함하는 분산 컴퓨팅 환경을 포함한다.

일반적 방법

분자 생물학에서의 표준 방법은 Sambrook, Fritsch and Maniatis (1982 & 1989 2^ndEdition, 2001 3^rdEdition) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3 ^rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Wu (1993) Recombinant DNA, Vol. 217, Academic Press, San Diego, CA)에 기재되어 있다. 표준 방법은 Ausbel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols .1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY에도 기재되어 있으며, 상기 문헌은 박테리아 세포에서의 클로닝 및 DNA 돌연변이 유발 (Vol. 1), 포유류 세포 및 효모에서의 클로닝 (Vol. 2), 당접합체 및 단백질 발현 (Vol. 3) 및 생물 정보학 (Vol. 4)을 기재하고 있다.

면역침전, 크로마토그래피, 전기영동, 원심분리 및 결정화를 비롯한 단백질 정제 방법이 기재되어 있다 (Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York). 화학적 분석, 화학적 변형, 번역 후 변형, 융합 단백질의 생성, 단백질의 글리코실화가 기재되어 있다 (예를 들어, Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 2, John Wiley and Sons, Inc., New York; Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 3, John Wiley and Sons, Inc., NY, NY, pp. 16.0.5-16.22.17; Sigma-Aldrich, Co. (2001) Products for Life Science Research, St. Louis, MO; pp. 45-89; Amersham Pharmacia Biotech (2001) BioDirectory, Piscataway, N.J., pp. 384-391 참고). 폴리클로날 및 모노클로날 항체의 생성, 정제 및 단편화가 기재되어 있다 (Coligan, et al. (2001) Current Protcols in Immunology, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York; Harlow and Lane (1999) Using Antibodies, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Harlow and Lane, supra). 리간드/수용체 상호 작용을 명확히 규명하기 위한 표준 기술이 이용 가능하다 (예를 들어, Coligan, et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 4, John Wiley, Inc., New York 참고).

모노클로날, 폴리클로날 및 인간화 항체를 제조할 수 있다 (예를 들어, Sheperd and Dean (eds.) (2000) Monoclonal Antibodies, Oxford Univ. Press, New York, NY; Kontermann and Dubel (eds.) (2001) Antibody Engineering, Springer-Verlag, New York; Harlow and Lane (1988) Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, pp. 139-243; Carpenter, et al. (2000) J. Immunol. 165:6205; He, et al. (1998) J. Immunol. 160:1029; Tang et al. (1999) J. Biol. Chem. 274:27371-27378; Baca et al. (1997) J. Biol . Chem. 272:10678-10684; Chothia et al. (1989) Nature 342:877-883; Foote and Winter (1992) J. Mol . Biol . 224:487-499; 미국 특허 번호 6,329,511 참고).

인간화에 대한 대안은 파지 상에 디스플레이된 인간 항체 라이브러리, 또는 트랜스제닉 마우스에서 인간 항체 라이브러리를 사용하는 것이다 (Vaughan et al. (1996) Nature Biotechnol. 14:309-314; Barbas (1995) Nature Medicine 1:837-839; Mendez et al. (1997) Nature Genetics 15:146-156; Hoogenboom and Chames (2000) Immunol . Today 21:371-377; Barbas et al. (2001) Phage Display: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York; Kay et al. (1996) Phage Display of Peptides and Proteins: A Laboratory Manual, Academic Press, San Diego, CA; de Bruin et al. (1999) Nature Biotechnol. 17:397-399).

단일 쇄 항체 및 디아바디가 기재되어 있다 (예를 들어, Malecki et al. (2002) Proc . Natl . Acad . Sci . USA 99:213-218; Conrath et al. (2001) J. Biol . Chem. 276:7346-7350; Desmyter et al. (2001) J. Biol . Chem. 276:26285-26290; Hudson and Kortt (1999) J. Immunol . Methods 231:177-189; 및 미국 특허 번호 4,946,778 참고). 이중특이적 항체가 제공된다 (예를 들어, Mack, et al. (1995) Proc. Natl . Acad . Sci . USA 92:7021-7025; Carter (2001) J. Immunol . Methods 248:7-15; Volkel, et al. (2001) Protein Engineering 14:815-823; Segal, et al. (2001) J. Immunol . Methods 248:1-6; Brennan, et al. (1985) Science 229:81-83; Raso, et al. (1997) J. Biol . Chem. 272:27623; Morrison (1985) Science 229:1202-1207; Traunecker, et al. (1991) EMBO J. 10:3655-3659; 및 미국 특허 번호 5,932,448, 5,532,210, 및 6,129,914).

이중특이적 항체가 또한 제공된다 (예를 들어, Azzoni et al. (1998) J. Immunol. 161:3493; Kita et al. (1999) J. Immunol . 162:6901; Merchant et al. (2000) J. Biol . Chem . 74:9115; Pandey et al. (2000) J. Biol . Chem . 275:38633; Zheng et al. (2001) J. Biol Chem . 276:12999; Propst et al. (2000) J. Immunol. 165:2214; Long (1999) Ann. Rev. Immunol. 17:875 참고).

항원의 정제는 항체의 생성에 필요하지 않다. 동물은 관심 항원을 보유한 세포로 면역화시킬 수 있다. 이어서, 비장 세포를 상기 면역화시킨 동물로부터 단리할 수 있고, 이 비장 세포를 골수종 세포주와 융합시켜 하이브리도마를 생성시킬 수 있다 (예를 들어, Meyaard et al. (1997) Immunity 7:283-290; Wright et al. (2000) Immunity 13:233-242; Preston et al., supra; Kaithamana et al. (1999) J. Immunol. 163:5157-5164 참고).

항체는 예를 들어 작은 약물 분자, 효소, 리포솜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 접합시킬 수 있다. 항체는 치료적, 진단, 키트 또는 다른 목적에 유용하고, 예를 들어 염료, 방사성 동위원소, 효소 또는 금속, 예를 들어 콜로이드성 금과 커플링된 항체를 포함한다 (예를 들어, Le Doussal et al. (1991) J. Immunol. 146:169-175; Gibellini et al. (1998) J. Immunol. 160:3891-3898; Hsing and Bishop (1999) J. Immunol. 162:2804-2811; Everts et al. (2002) J. Immunol. 168:883-889 참고).

형광 활성화 세포 분류 (FACS)를 비롯한 유동 세포측정을 위한 방법이 이용 가능하다 (예를 들어, Owens, et al. (1994) Flow Cytometry Principles for Clinical Laboratory Practice, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ; Givan (2001) Flow Cytometry , 2 ^nd ed.; Wiley-Liss, Hoboken, NJ; Shapiro (2003) Practical Flow Cytometry, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ 참고). 예를 들어, 진단 시약으로서 사용하기 위한, 핵산 프라이머 및 프로브를 비롯한 핵산, 폴리펩티드 및 항체를 변형시키는데 적합한 형광성 시약이 입수 가능하다 (Molecular Probes (2003) Catalogue, Molecular Probes, Inc., Eugene, OR; Sigma-Aldrich (2003) Catalogue, St. Louis, MO).

면역계의 조직학의 표준 방법이 다음 문헌에 기재되어 있다 (예를 들어, Muller-Harmelink (ed.) (1986) Human Thymus: Histopathology and Pathology, Springer Verlag, New York, NY; Hiatt, et al. (2000) Color Atlas of Histology, Lippincott, Williams, and Wilkins, Phila, PA; Louis, et al. (2002) Basic Histology: Text and Atlas, McGraw-Hill, New York, NY 참고).

예를 들어, 항원성 단편, 리더 서열, 단백질 폴딩, 기능적 도메인, 글리코실화 부위, 및 서열 정렬을 결정하기 위한 소프트웨어 패키지 및 데이터베이스가 입수 가능하다 (예를 들어, 진뱅크(GenBank,), 벡터 NTI® 스위트(Vector NTI® Suite) (인포맥스, 인크.(Informax, Inc.; 미국 메릴랜드주 베데스타)); GCG 위스콘신 패키지(GCG Wisconsin Package) (아셀리스, 인크.(Accelrys, Inc.; 캘리포니아주 샌디에이고)); 디사이퍼(DeCypher®) (타임로직 코포레이션(TimeLogic Corp.; 네바다주 크리스털 베이)); Menne, et al. (2000) Bioinformatics 16: 741-742; Menne, et al. (2000) Bioinformatics Applications Note 16:741-742; Wren, et al. (2002) Comput. Methods Programs Biomed. 68:177-181; von Heijne (1983) Eur . J. Biochem . 133:17-21; von Heijne (1986) Nucleic Acids Res. 14:4683-4690 참고).

실시예

본 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로서, 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 본 실시예에 제시된 조성물 및 방법은 본 발명의 일부를 형성한다.

실시예 1: 본 발명의 항체의 친화도 측정.

인간 및 시노몰구스 원숭이 LAG3에 대한 항-LAG3 항체의 친화도를 세포 기반 역학 배제 검정 (키넥사)을 이용하여 측정하였다. 세포 기반 키넥사를 이용하여, 세포 표면 상의 결합 파트너에 대한 분자의 친화도를 측정할 수 있다 (Rathanaswami et al. Analylitical Biochemistry 373(1): 52-60 (2008); Xie et al. J. Immunol. Methods 304 (1-2): 1-14 (2005)). 이 경우, BaF/3 세포를 인간 또는 시노몰구스 원숭이 LAG3 단백질로 안정하게 형질감염시켰다. 형질감염된 세포 또는 모체 BaF/3 대조군 세포주를 10% FBS, 10 ng/ml IL-3, 5 ㎍/ml 푸로마이신을 갖는 1X RPMI 1640 배지 중에서 37℃, 120 RPM, 5% CO₂에서 1.7 x 10⁶ 내지 3.2 x 10⁶ 세포/ml의 밀도로 성장시켰다. 세포를 농축시키고, 세포 배양 배지에서 15 pM 또는 150 pM 항체와 혼합하고, 20 내지 30 RPM에서 회전시키면서 24 내지 48시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 세포는 2 x 10⁷세포/ml (모체 BaF/3 또는 시노몰구스 LAG3 형질감염체) 또는 1 X 10⁷세포/ml (인간 LAG3 형질감염체)의 상부 농도로 존재하였고, 2배, 18 멤버 시리즈로 희석하였다. 세포를 펠릿화하고, 상청액 중의 유리 항체를 키넥사 3200 장비 (사피딘(Sapidyne), 미국 아이다호)를 이용하여 측정하였다. 상기 장비는 염소 F(ab')₂항-인간 Fcγ (잭슨 이뮤노리서치 래버러토리즈(Jackson ImmunoResearch Laboratories), 미국 펜실베니아)로 코팅된 폴리메틸 메타크릴레이트 비드 (사피딘)에 유리 항체를 결합시켰다. 비드 상의 항체를 1.5 ㎍/ml 알렉사 플루오르(Alexa Fluor®) 647 접합된 염소 항-인간 (Fab')₂(잭슨 이뮤노리서치 래버러토리즈)로 표지하고, 세척하고, 형광 신호를 모두 키넥사™ 3200을 사용하여 판독하였다. 각각의 항체의 15 pM 및 150 pM 농도로부터의 데이터를 키넥사™ 프로 n-커브(Pro n-Curve) 분석 소프트웨어 버젼 4.0.11 (사피딘)을 사용하여 동시에 대입하였다.

표 1. 세포 기반 키넥사 K _D 측정

(a) 인간 LAG3 친화도 측정 (pM)

(b) 시노몰구스 원숭이 LAG3 친화도 측정 (pM)

인간 LAG3-His 태그 부착된 재조합 단백질을 사용하는 마우스 항-인간 LAG3 ADI-12126 변이체의 역학 결합 활성을 비아코어 T200 시스템 (비아코어, 지이 헬쓰케어(GE Healthcare), 뉴저지주 피스카타웨이)을 이용하는 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정하였다. 대략 4000 RU의 염소 항-마우스 IgG Fc 감마, 단편 특이적 (잭슨 이뮤노리서치 카탈로그 #115-006-071, 로트 81313)을 시리즈 S CM4 센서 칩, 카탈로그 번호 BR-1005-34 상에서 아민 커플링 화학을 통해 고정시켰다. 인간 항-인간 LAG3 클론을 40 RU의 포획 수준을 위해 1 ug/mL에서 고정된 항-인간 표면 상에 주사하였다. HBS-EP+ 완충제 (BR-1006-69)를 30㎕/min의 유속으로 흐르는 완충제로서 사용하였다.

0.15 nM 내지 18.8 nM 범위의 다양한 농도의 인간 LAG3-His 단백질을 40㎕/min의 유속에서 항체 표면 상에 주사하였다. 각각의 주사 주기 이후, 10mM 글리신 pH 1.5 용액의 1회 6초 주사에 이어서, 60㎕/min의 유속에서 12.5 mM NaOH 용액의 주사에 의해 시리즈 S CM4 칩 표면을 재생시켰다.

백그라운드 차감 결합 센서그램을 이용하여 회합 (k _a) 및 해리 (k _d)의 속도 상수, 및 평형 해리 상수 K _D를 분석하였다. 생성된 데이터 세트를 비아코어 T200 평가 소프트웨어 (버젼 2.0)를 이용하는 1:1 랭뮤어(Langmuir) 결합 모델에 대입하였다. 표 3은 ADI-12126 항체의 재조합 인간 LAG3에 대한 친화도를 요약한다.

표 3. ADI -12126 변이체의 비아코어 친화성 측정

실시예 2 : Jurkat 세포 활성화 검정

10% 투석된 FBS를 함유하는 RPMI 배지 중에서 Raji 세포 현탁액 (2 X 10⁵세포/ml)을 제조하였다. Raji 세포를 120 ng/ml의 SED 독소와 함께 30분 동안 37℃ 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 동시에, Jurkat 세포의 세포 현탁액 (8 X 10⁶세포/ml) (클론 G10-발현 인간 LAG3 또는 미드 풀(Mid pool)-발현 cyno LAG3)을 로그 배수 적정 (10 ug/ml에서 시작)의 항-LAG3 또는 대조군 항체와 함께 인큐베이션하였다. 상기 세포에 SED (스타필로코쿠스 장독소 D) 로딩된 Raji 세포를 첨가하고, 항체와 함께 24시간 동안 37℃ 인큐베이터에서 인큐베이션하였다 (즉, Raji 및 Jurkat 세포를 함께 24시간 동안 37℃에서 인큐베이션함). 상청액을 수집하고, MSD로부터의 IL2 V 플렉스 키트 또는 10 플렉스 (검출 항체에 접합된 전기화학발광 표지를 사용하는 샌드위치 면역검정 (MSD = 메조스케일 장치))를 사용하여 분석하였다.

표 4. 항- LAG3 항체의 존재하에 Jurkat 세포의 IL2 유도.

실시예 3 : 정상 마우스에서 IV 투여후 ADI -12126 Q1E M57G M115L의 약동학, 안정성 및 침착.

ADI-12126 Q1E M57G M115L은, 면역 체크포인트 수용체 림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3)에 결합하여 그의 리간드인 주요 조직적합성 복합체 (MHC) II와의 상호작용을 차단하는 인간화 IgG4/카파 모노클로날 항체이다.

개요

ADI-12126 Q1E M57G M115L 모노클로날 항체의 약동학, 안정성, 단백질 상호작용, 및 생체분포를 정상 암컷 C57Bl/6 마우스에서 특징분석하였다. 안정성, 단백질 상호작용, 및 생체분포는 3mg/kg의 단일 정맥내 투여후 7일 이하 동안 특징분석하였다.

ADI-12126 Q1E M57G M115L은 마우스에서 허용되는 PK를 나타내었다. 추정된 클리어런스 (Cl)는 1.76 (ml/일/kg)이었다. Cmax는 1710 (일·㎍/mL)의 AUC_0-inf에서 82.2 ㎍/mL로서 계산되었다. 평형시 분포 부피 (Vss)는 66.6 (mL/kg)이었다.

ADI-12126 Q1E M57G M115L은 연구 내내 고분자량 복합체 형성 또는 전신 이화에 대한 검출 가능한 증거없이 순환에서 안정하였다.

ADI-12126 Q1E M57G M115L 조직 대 혈액 비는 모든 수집된 시점에서 <0.53이었고, 이는 정상 내인성 면역글로불린 분자에서 전형적인 장기 침착 패턴을 갖는 조직 흡수 또는 축적의 결여를 나타낸다.

물질 및 방법

표 5. 물질 리스트

표 5. 물질 리스트

디라이트 ™ 650-표지된 ADI -12126 Q1E M57G M115L의 제조

디라이트™ 650 표지화 키트를 사용하여, N-히드록시숙신이미드 에스테르 형광 염료 (652 nm에서 여기 및 672 nm에서 방출)를 ADI-12126 Q1E M57G M115L에 접합시켰다. 표지화 전에, 10 킬로달톤 (kD) 분자량 컷-오프 슬라이드-어-라이저™ 투석 카세트를 사용하여 ADI-12126 Q1E M57G M115L을 50 mM 붕산나트륨, 100 mM 염화나트륨 완충제, pH 8.5로 완충제 교환하였다. 반응 혼합물은 0.5 mL의 최종 부피로 1.2 mg ADI-12126 Q1E M57G M115L을 함유하였다. ADI-12126 Q1E M57G와 염료를 조합함으로써 반응을 개시하고, 빛으로부터 보호하면서 1시간 동안 실온에서 (RT) 지속하였다. 접합되지 않은 염료는 스핀 칼럼에 팩킹된 정제 수지를 사용하여 제거하였다. 필요한 경우, 10 kD 컷-오프 막을 가진 아미콘^®울트라 원심분리 여과 장치를 사용하여 샘플을 추가로 농축시켰다. 표지된 ADI-12126 Q1E M57G M115L은 0.22-㎛ 듀라포어(Durapore^®)폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF) 막을 사용하여 여과하였다. 단백질 농도, 및 염료 대 단백질 (몰 대 몰) 비로서의 표지화 정도 (DOL)를 측정하기 위해, 표지된 시약을 나노드롭(NanoDrop™) 장치 (써모 사이언티픽)를 사용하여 특징분석하였다. 디라이트™ 650-표지된 ADI-12126 Q1E M57G M115L의 순도 및 완전성을 크기-배제 고성능 액체 크로마토그래피 (SEC-HPLC)에 의해 평가하고 확인하였다.

ADI -12126 Q1E M57G M115L 투여 용액의 제조

투여 용액을 제조하기 전에, 디라이트™ 650-표지된 ADI-12126 Q1E M57G M115L을 빛으로부터 보호하면서 4℃에서 보관하였다. 디라이트™ 650 대 ADI-12126 Q1E M57G M115L의 몰비로서 표현되는 표지화 정도 (DOL)는 2.04이었다. 투여 용액은 동물들의 체중 평균 (18.6 그램)을 이용하여 제조하였다.

멸균 팔콘 폴리프로필렌 튜브에서 0.456 mL의 디라이트™ 650-표지된 ADI-12126 Q1E M57G M115L (5.7 mg/mL)을 2.597 mL의 둘베코 포스페이트 완충 염수 (DPBS) 중에 희석함으로써 투여 용액을 제조하였다. 투여 용액의 최종 농도는 0.93 mg/mL이었다. 멸균 로-도즈(Lo-Dose™) U-100 인슐린 시린지를 투여 용액으로 미리 충전하고, 투여 시점까지 빛으로부터 보호하면서 4℃에서 보관하였다.

표 6. 시험 동물.

본 연구에서 동물의 관리 및 이용과 관련된 절차는 머크 리서치 래버러토리즈(Merck Research Laboratories)의 실험 동물 관리 및 이용 위원회(Institutional Animal Care and Use Committee)에 의해 검토되고 승인되었다.

연구하는 동안, 동물의 관리 및 이용은 실험실 동물 관리의 평가 및 인증 협회 (Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care, AAALAC), 동물 복지 조약 (Animal Welfare Act), 미국 수의학 협회 (American Veterinary Medical Association, AVMA) 안락사에 대한 안락사 패널 (Euthanasia Panel on Euthanasia), 및 실험실 동물의 관리 및 이용에 대한 실험실 동물 연구 위원회 (Institute for Laboratory Animal Research (ILAR) Guide to the Care and Use of Laboratory Animals)의 지침에 나타나 있는 원칙에 따라 수행하였다.

연구 설계/프로토콜-동물 모델

1개 그룹의 21마리 정상 암컷 C57Bl/6 마우스에게 0일째에 단일 3 mg/kg (100 ㎕) IV 용량의 디라이트™ 650-표지된 ADI-12126 Q1E M57G M115L을 투여하였다.

투여하기 전에, 수분 동안 열 램프로 동물을 미리 따뜻하게 해주었다. 동물을 아크릴 동물 구속틀에 둔 다음, 1분 내에 총 투여 부피를 측면 꼬리 정맥에 투여하였다.

표 7. 그룹 지정, 투여 수준, 및 투여 스케쥴

혈액 샘플의 수집 및 가공

이산화탄소를 흡입시켜 동물을 안락사시키고, 말단 심장 천자를 통해 동물로부터 전혈을 수집하였다. 가공 및 분석을 위한 혈액 샘플을 2 및 6시간 및 1, 2, 3, 5 및 7일째에 취하였다. 수집한 혈액 (샘플당 ~500 ㎕)을 이칼륨-에틸렌디아민테트라아세트산 카피젝트 마이크로 수집 튜브 (테루모메디컬 코퍼레이션, 뉴저지주 소머셋)로 옮기고, 얼음 상에 두었다. 100 ㎕ 분취량의 혈액을 매트릭스 폴리프로필렌 튜브 (써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific))로 피펫팅하였다. 6000 x g에서 6분 동안 원심분리함으로써 전혈의 나머지 부분으로부터 혈장을 수득하였다. 분리된 혈장을 제거하고 (~200 ㎕), 폴리프로필렌 바이알로 옮겼다. 혈장 샘플을 분석할 때까지 -80℃에서 보관하였다.

장기의 수집 및 가공

분석을 위해 간, 신장, 비장, 폐 및 회장을 2시간, 1일 및 2일째에 수집하였다. 장기를 칭량하고, 균질화 비드를 함유하는 2 mL의 프리셀리스^® 조직 균질화 튜브에 두었다. 할트™ 프로테아제 억제제 칵테일을 함유하는 용해물 완충제를 각각의 튜브에 첨가하였다. 프리셀리스^®24 장비 (베르탱 테크놀로지스)를 제조자의 지침에 따라 사용하여 장기 제조물을 균질화하였다.

검정 방법 - 혈장 샘플의 크기-배제 고성능 액체 크로마토그래피 분석

가드 칼럼을 구비한 액퀴티 UPLC BEH200 크기-배제 크로마토그래피에 혈장 샘플을 첨가하였다. 통합된 자외선 (UV) (애질런트 테크놀로지즈 인크.(Agilent Technologies Inc.)) 및 형광 검출기 (하마마츠 코퍼레이션(Hamamatsu Corporation))를 구비한 애질런트(Agilent) 1200 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 시스템을 사용하였다. 혈장 샘플을 분석하기 전에, 분자량 마커 (바이오-라드)를 사용하여, 칼럼 성능을 평가하였다. 크기 배제 절차는 이동상에서 0.35 mL/분의 유속으로 DPBS에 의한 8분 등용매 작동으로 이루어졌다. RT에서 상기 절차를 수행하였다. 각각 646 및 674 nm의 여기 및 방출 파장에서의 형광 강도에 의해 배출물을 광학적으로 평가하였다. SEC-HPLC 데이터는 애질런트 켐스테이션(Agilent ChemStation) 소프트웨어 (애질런트 테크놀로지즈 인크.), 버젼 2에 의해 수집하고 분석하였다.

혈액, 혈장 및 용해물 샘플의 형광 강도의 분석

모둘루스(Modulus™) 마이크로플레이트 멀티모드 판독기 (터너 바이오시스템즈(Turner BioSystems))를 사용하여, 혈액, 혈장, 간, 신장, 폐, 비장 및 회장 용해물 샘플에서 형광 강도를 측정하였다. 마이크로플레이트 판독기에는 각각 625 nm 및 660 내지 720 nm의 여기 및 방출 파장을 특징으로 하는 형광 광학 필터가 구비되어 있었다.

약동학의 경우에는, 혈장에서 2 및 6시간 및 1, 2, 3, 5 및 7일째에 형광 강도를 측정하였다. 조직 분포의 경우에는, 전혈 및 조직 용해물 샘플에서 2시간 및 2 및 5일째에 형광 강도를 측정하였다. 3개의 형광 강도 보정 곡선 (혈액, 혈장 및 간 용해물)을 제조하여 샘플을 특징분석하였다. 혈액 보정 곡선을 이용하여 혈액, 폐 용해물 및 비장 용해물 샘플을 특징분석하였다. 혈장 보정 곡선을 이용하여 혈장 및 회장 용해물 샘플을 특징분석하였다. 간 보정 곡선을 이용하여 간 및 신장 용해물 샘플을 특징분석하였다. 조직 용해물 샘플을 150 ㎕의 총 부피를 위해 조직 용해 완충제 (0.1% 트리톤(Triton) X100을 갖는 1X DPBS)를 사용하여 1:10 최종 희석 (w/v)으로 희석하였다. 후속적으로, 이들을 모둘루스™ 마이크로플레이트 멀티모드 판독기에서 분석하기 위해 낮은 형광 백그라운드, 96-웰, 폴리스티렌 플레이트로 옮겼다. 상응하는 블랭크 조직 용해물의 집합은 백그라운드 보정을 제공하였다.

데이터 분석

형광 강도 데이터는 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel), 2010에서 선형 회귀 분석을 이용하여 대입하였다. 시점마다 2마리의 동물로부터의 데이터를 평균 값을 따라 개별적으로 플롯팅하였다. 농도는 습윤 조직의 그램당 마이크로그램 당량으로 계산하였다. 조직 대 혈액 비는 조직 및 혈액에서 디라이트™ 650-표지된 ADI-12126 Q1E M57G M115L의 농도를 이용하여 계산하였다.

개별 혈장 샘플에서 ADI-12126 Q1E M57G M115L에 대한 농도-시간 데이터는 비구획 분석 (NCA)을 이용하여 측정하였다. 모든 약동학 (PK) 파라미터는 피닉스윈놀린(Phoenix^®WinNonlin) 소프트웨어 (세르타라(Certara))를 이용하여 추정하거나 계산하였다. 모델 201 (IV 투입 볼루스)을 NCA를 위해 사용하였다. 모든 농도 데이터 및 PK 파라미터는 3자리 유효 숫자로 반올림하였다.

결과

마우스에서 디라이트 ™ 650-표지된 ADI -12126 Q1E M57G M115L의 약동학

ADI-12126 Q1E M57G M115L는 마우스에서 적절한 PK를 나타내었다. 추정된 클리어런스 (Cl)는 1.76 (ml/일/kg)이었다. Cmax는 1710 (일·㎍/mL)의 AUC_0-inf에서 82.2 ㎍/mL로 계산되었다. 평형시 분포 부피 (Vss)는 66.6 (mL/kg)이었다.

표 8. 비구획 분석에 의한 디라이트 ™ 650-표지된 ADI -12126 Q1E M57G M115L에 대한 PK 파라미터.

모든 PK 파라미터는 피닉스^®윈놀린 (세르타라)을 이용하여 추정되거나 계산되었다. 모든 농도 데이터 및 PK 파라미터는 3자리 유효 숫자로 반올림하였다.

AUC₀ _- _inf = 0 시점에서 무한 시점까지의 곡선하 면적; Cl = 클리어런스; C_max = 관찰된 최대 농도; IV = 정맥내; NCA = 비구획 분석; PK = 약동학; V_ss = 평형시 분포 부피

디라이트 ™ 650-표지된 ADI -12126 Q1E M57G M115L의 전신 안정성 및 단백질 상호작용

형광 SEC-HPLC를 이용하여, 혈장에서 디라이트™ 650-표지된 ADI-12126 Q1E M57G M115L의 안정성 및 단백질 상호작용을 평가하였다. 모든 시험된 샘플은 고분자량 (HMW) 복합체의 형성이 없거나 최소량인 것으로 나타났다. 분해된 신호, 단백질 상호작용 또는 이화된 디라이트™ 650-표지된 ADI-12126 Q1E M57G M115L의 증거는 없었다. 주요 크로마토그래피 피크는 무손상 단량체 IgG에 상응하고, 무손상 IgG 피크의 총량은 약물 클리어런스로 인해 시간에 따라 감소하였다.

SEC- HPLC에 의한 디라이트 ™ 650-표지된 ADI -12126 Q1E M57G M115L의 안정성 및 단백질 상호작용

형광 크기-배제 고성능 액체 크로마토그래피를 이용하여, 투여된 동물의 혈장에서 디라이트™ 650-표지된 ADI-12126 Q1E M57G M115L의 안정성 및 단백질 상호작용을 평가하였다. 분석을 위해 디라이트™ 650 표지된 ADI-12126 Q1E M57G M115L의 단일 정맥내 3mg/kg 투여후 2 및 6시간 및 1, 2, 3, 5 및 7일째에 샘플링된 동물로부터 혈장 샘플을 수집하였다.

ADI-12126 Q1E M57G M115L은 연구 내내 고분자량 복합체 형성 또는 전신 이화의 검출 가능한 증거없이 순환에서 안정하였다.

디라이트 ™ 650 표지된 ADI -12126 Q1E M57G M115L의 조직 분포

디라이트™ 650-표지된 ADI-12126 Q1E M57G M115L의 조직 분포를 2시간 및 2 및 5일째에 간, 신장, 폐, 비장 및 회장에서 평가하였다. 조직 대 혈액 비 >1.0은 양성 조직 흡수의 지표일 것이다. 계산된 조직 대 혈액은 모든 시험된 조직 및 시점에서 <0.53이었고, 이는 정상 내인성 면역글로불린 분자에서 전형적인 장기 침착 패턴을 갖는 음성 ADI-12126 Q1E M57GM115L 장기 흡수 또는 축적을 나타낸다.

표 9. DL650-인간 x [ LAG3 _H] mAb ( ADI -12126 Q1E M57G M115L ) IgG4의 평균 조직 대 혈액 비.

실시예 4 : 인간 및 시노몰구스 원숭이 혈장에서 ADI -12126 Q1E M57G M115L의 안정성, 회수율 및 단백질 상호작용의 특징분석

개요

이 연구는 37℃에서 14일 이하 동안 인큐베이션한 후 인간 및 시노몰구스 원숭이 혈장에서 ADI-12126 Q1E M57G M115L의 안정성, 회수율 및 잠재적인 단백질 상호작용을 기재한다.

디라이트™ 650-ADI-12126 Q1E M57G M115L은 인큐베이션 14일째에 인간 및 시노몰구스 원숭이 혈장에서 90.6% 및 90.3% 안정하였다. 디라이트™ 650-표지된 ADI-12126 Q1E M57G의 회수율은 인큐베이션 14일째에 인간 및 시노몰구스 원숭이 혈장에서 >89%이었다. 따라서, 14일의 시간에 걸쳐 단지 최소 수준의 고분자량 복합체 및 형광 모이어티 손실이 바이오매트릭스 둘 다에서 관찰되었다.

물질 및 방법

혈장의 공급처

이칼륨 에틸렌디아민테트라아세트산을 함유하는 풀링된 인간 및 시노몰구스 원숭이 혈장을 바이오리클라메이션 인크.(Bioreclamation Inc.)로부터 수득하였다. 혈장은 드라이 아이스 상에서 머크 리서치 래버러토리즈 (미국 캘리포니아주 팔로 알토)로 수송하고, 사용할 때까지 -80℃에서 보관하였다.

ADI-12126 Q1E M57G M115L은 약동학, 안정성 및 침착 연구에서 상기 기재된 바와 같이 표지하였다. 이 연구에서 사용된 디라이트™ 650-표지된 ADI-12126 Q1E M57G M115L의 순도 및 완전성을 크기-배제 고성능 액체 크로마토그래피 (SEC-HPLC)에 의해 평가하고 확인하였다. 표지화 정도 (DOL)는 3.1이었다.

혈장에서 디라이트 ™ 650-표지된 ADI -12126 Q1E M57G M115L 안정성, 회수율 및 상호작용의 평가

디라이트™ 650-표지된 ADI-12126 Q1E M57G M115L (200 ㎍/mL의 최종 농도에서)을 37℃에서 이칼륨 에틸렌디아민테트라아세트산을 함유하는 순수한 풀링된 인간 또는 시노몰구스 원숭이 혈장과 함께 인큐베이션하였다.

혈장의 분취량 (100 ㎕)을 디라이트™ 650-표지된 ADI-12126 Q1E M57G M115L과의 인큐베이션 0, 2시간 및 1, 2, 4, 7, 10 및 14일 후에 수집하고, 급속 냉동하고, 사용할 때까지 -80℃에서 보관하였다. 각각의 샘플을 DPBS (20 ㎍/mL 디라이트™ 650-표지된 ADI-12126 Q1E M57G M115L의 최종 농도) 중에서 1:10으로 희석하고, 크기-배제 고성능 액체 크로마토그래피 (SEC-HPLC)에 의해 분석하였다.

크기-배제 고성능 액체 크로마토그래피

샘플을 액퀴티 UPLC 단백질 BEH SEC 칼럼 (200A, 1.7 um, 4.6 mm X 150 mm)에 적용하였다. 다이오드 어레이 검출기, 자외선-가시선 (UV-Vis) 분광기 (애질런트 테크놀로지즈 인크.), 및 형광 검출기 (하마마츠 포토닉스 케이.케이.(Hamamatsu Photonics K.K))를 구비한 애질런트 1260 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 시스템을 사용하여 샘플을 분리하였다.

크기 배제 절차는 실온에서 이동상에서 0.35 mL/분의 유속으로 DPBS에 의한 8분 등용매 작동이었다. 각각 646 및 674 nm의 여기 및 방출 파장에서의 총 형광 강도에 의해 광학적으로 배출물을 모니터링하였다. 데이터 검출 및 분석은 애질런트 켐스테이션 소프트웨어 V2 (애질런트 테크놀로지즈 인크.)를 이용하여 수행하였다. 칼럼 성능의 평가를 위해 실험 샘플을 분석하기 전에 분자량 마커를 작동시켰다.

데이터 분석

SEC-HPLC에 의해 검출되는 메인 피크 및 모든 다른 검출 가능한 피크 면적을 적분하였다. 디라이트™ 650-표지된 ADI-12126 Q1E M57G M115L의 안정성은 각각의 크로마토그램에서 총 형광 면적에 대한 무손상 단량체 IgG 피크 면적의 백분율로서 계산되었다. 디라이트™ 650-표지된 ADI-12126 Q1E M57G M115L의 회수율은 초기 인큐베이션 시점 (0 시점)에 대한 각각의 후속 시점에서 무손상 단량체 IgG 피크의 백분율로서 계산되었다.

결과

인간 및 시노몰구스 원숭이로부터의 혈장에서 디라이트 ™ 650-표지된 ADI -12126 Q1E M57G M115L의 안정성, 회수율 및 상호작용

디라이트™ 650- ADI-12126 Q1E M57G M115L은 인큐베이션 14일째에 인간 및 시노몰구스 원숭이 혈장에서 90.6% 및 90.3% 안정하였다. 디라이트™ 650-표지된 ADI-12126 Q1E M57G의 회수율은 인큐베이션 14일째에 인간 및 시노몰구스 원숭이 혈장에서 >89%이었다. 따라서, 14일의 시간에 걸쳐 단지 최소 수준의 고분자량 복합체 및 형광 모이어티 손실이 모든 바이오매트릭스 둘 다에서 관찰되었다

표 10. 인간 및 시노몰구스 원숭이 혈장에서 디라이트 ™ 650-표지된 ADI -12126 Q1E M57G M115L의 안정성 및 회수율.

디라이트™ 650-표지된 ADI-12126 Q1E M57G M115L은 37℃에서 14일 이하 동안 순수한 풀링된 인간 또는 시노몰구스 원숭이 혈장에서 인큐베이션하였다.

¹ 디라이트™ 650-표지된 ADI-12126 Q1E M57G M115L의 안정성은 각각의 크로마토그램에서 총 형광 면적에 대한 무손상 단량체 IgG 피크 면적의 백분율로서 계산되었다.

² 디라이트™ 650-표지된 ADI-12126 Q1E M57G M115L의 회수율은 초기 인큐베이션 시점 (0 시점)에 대한 각각의 후속 시점에서 무손상 단량체 IgG 피크의 백분율로서 계산되었다.

본원에 인용된 모든 참고문헌은 각각의 개별적인 공보, 데이터베이스 목록 (예를 들어, 진뱅크 서열 또는 진아이디(GeneID) 목록), 특허 출원 또는 특허가 구체적이고도 개별적으로 참고로 포함된다고 나타내는 바와 동일한 정도로 참고로 포함된다. 참고로 포함된다는 성명은 37 C.F.R. §1.57(b)(1)에 따라서 본 출원인에 의해 각각의 모든 개별적인 공보, 데이터베이스 목록 (예를 들어, 진뱅크 서열 또는 진아이디 목록), 특허 출원 또는 특허와 관련된 것으로 의도되며, 심지어 이러한 인용이 참고로 포함된다는 전용 성명에 바로 인접하지 않은 경우에도 이들 각각은 37 C.F.R. §1.57(b)(2)에 따라 명백하게 확인된다. 존재하는 경우, 본 명세서 내에 참고로 포함된다는 전용 성명이 포함되는 것이, 참고로 포함된다는 일반적인 성명을 어떠한 방식으로든지 약화시키지 않는다. 본원의 참고 문헌의 인용은 이러한 참고문헌이 선행 기술과 관련있는 것으로 인정하는 것으로 간주되지 않아야 하고, 이들 공보 또는 문헌의 내용 또는 일자로서 어떠한 승인도 구성하지 않는다.

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전술된 명세서는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본 발명을 실시할 수 있게 하는데 충분한 것으로 간주된다. 본원에 제시되고 기재된 것 이외의 본 발명의 다양한 변형이 전술된 설명으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이고, 첨부된 청구범위 내에 속할 것이다.

SEQUENCE LISTING <110> De Waal Malefyt, Rene Fayadat-Dilman, Laurence Liang, Linda <120> ANTI-LAG3 ANTIBODIES AND ANTIGEN-BINDING FRAGMENTS <130> 24270 <150> 62/268,070 <151> 2015-12-16 <160> 47 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 120 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Q or E <220> <221> MISC_FEATURE <222> (57)..(57) <223> G, L, S, T, Y, V or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (115)..(115) <223> M or L <400> 1 Xaa Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Ala Asn Ser Gly Xaa Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ile Tyr Asp Ser Ser Asp Gln Leu Asn Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Xaa Val Thr Val 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Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Gly Glu Phe Asp Ile Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 4 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Pro Pro Glu Pro Pro 85 90 95 Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 5 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His 1 5 10 <210> 6 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> M, G, L, S, T, Y, V or A <400> 6 Trp Ile Asn Ala Asn Ser Gly Xaa Thr Asn Tyr 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Asn Ser 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser 115 120 125 Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 130 135 140 Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 145 150 155 160 Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 165 170 175 Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys 180 185 190 Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 195 200 205 Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala 210 215 220 Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 225 230 235 240 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 245 250 255 Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val 260 265 270 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 275 280 285 Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 290 295 300 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly 305 310 315 320 Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 325 330 335 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr 340 345 350 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 355 360 365 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 370 375 380 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 385 390 395 400 Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe 405 410 415 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 420 425 430 Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 46 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> immunoglobulin chain <400> 46 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 47 <211> 1401 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 47 atggagtgga gctgggtctt cctgttcttt ctgtccgtca caaccggcgt gcactccgag 60 gtccagctgg tgcagtccgg cgctgaggtg aagaaacccg gcgcttccgt gaaagtgagc 120 tgcaaagcct ccggatacac cttcaccggc tactacatgc actgggtgag gcaggcccct 180 ggacagggac tggagtggat gggctggatc aacgccaaca gcggaggcac caactacgcc 240 cagaagttcc agggcagagt caccatgaca agggatacct ccatcagcac cgcctacatg 300 gagctgagca ggctgagaag cgacgataca gccgtctact actgcgccag ggatatctac 360 gactccagcg accagctgaa tgtgtggggc cagggcacac tggtgaccgt gagcagcgcc 420 tccaccaagg gccctagcgt gttccctctg gccccttgct ccagatccac atccgaatcc 480 acagccgccc tgggctgcct ggtgaaggac tatttccccg agcccgtgac cgtgtcctgg 540 aactccggag ccctgaccag cggagtgcat accttccccg ccgtgctgca gtcctccgga 600 ctgtactccc tgagcagcgt ggtcaccgtg cccagcagca gcctgggcac caagacctat 660 acatgtaacg tggaccacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagagggt ggagagcaag 720 tacggacccc cttgcccccc ctgtcccgcc cccgagttcc tgggaggccc ctccgtgttt 780 ctgttccccc ctaaacccaa ggacaccctg atgatctcca ggacacccga agtgacctgt 840 gtggtggtgg acgtgtccca ggaagatcct gaggtgcagt tcaattggta cgtcgacggc 900 gtggaggtgc acaatgccaa gaccaagcct agggaggagc agttcaactc cacctatagg 960 gtggtgagcg tgctgacagt gctgcaccaa gattggctga acggaaagga atacaagtgc 1020 aaggtgtcca acaagggcct gcctagcagc atcgagaaaa ccatctccaa agctaagggc 1080 cagcccagag aacctcaagt gtacaccctg cccccctccc aggaagagat gaccaagaac 1140 caggtgagcc tcacctgtct ggtgaaggga ttctacccca gcgacattgc cgtggagtgg 1200 gaatccaatg gccagcctga gaacaattac aagaccacac cccccgtgct ggacagcgat 1260 ggcagcttct ttctgtactc caggctgacc gtggacaaga gcaggtggca ggagggcaat 1320 gtgttctcct gcagcgtgat gcatgaggcc ctccacaatc actacaccca gaagtccctg 1380 tccctcagcc tcggaaaatg a 1401

Claims

(a) 서열식별번호: 3 또는 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 쇄의 V_L 도메인의 CDR1, CDR2 및 CDR3; 및/또는
(b) 서열식별번호: 1 또는 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 쇄의 V_H 도메인의 CDR1, CDR2 및 CDR3
을 포함하는, 인간 LAG3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
제1항에 있어서,
(1)
아미노산 서열: 8을 포함하는 CDR-L1;
아미노산 서열: 9를 포함하는 CDR-L2; 및
아미노산 서열: 10을 포함하는 CDR-L3
을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 및
아미노산 서열: 5를 포함하는 CDR-H1;
아미노산 서열: 6을 포함하는 CDR-H2; 및
아미노산 서열: 7을 포함하는 CDR-H3
을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 또는
(2)
아미노산 서열: 14를 포함하는 CDR-L1;
아미노산 서열: 15를 포함하는 CDR-L2; 및
아미노산 서열: 16을 포함하는 CDR-L3
을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 및
아미노산 서열: 11을 포함하는 CDR-H1;
아미노산 서열: 12를 포함하는 CDR-H2; 및
아미노산 서열: 13을 포함하는 CDR-H3
을 포함하는 중쇄 가변 도메인
을 포함하는 항체 또는 단편.
(1)
서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 면역글로불린, 및 서열식별번호: 1에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 면역글로불린; 또는
(2)
서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 면역글로불린, 및 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 면역글로불린
으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 면역글로불린 및 중쇄 면역글로불린을 포함하는, 인간 LAG3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
제3항에 있어서,
(1)
서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하고, 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 경쇄 면역글로불린; 및 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하고, 서열식별번호: 1에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 중쇄 면역글로불린; 또는
(2)
서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하고, 서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 경쇄 면역글로불린; 및 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하고, 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 중쇄 면역글로불린
을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편.
제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 서열 동일성이 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%인 항체 또는 항원-결합 단편.
제5항에 있어서,
(1)
서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 면역글로불린; 및 서열식별번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 면역글로불린; 또는
(2)
서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 면역글로불린; 및 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 면역글로불린; 또는
(3)
서열식별번호: 22에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 면역글로불린; 및 서열식별번호: 21에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 면역글로불린; 또는
(4)
서열식별번호: 24에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 면역글로불린; 및 서열식별번호: 23에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 면역글로불린
을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 조작된 효모 N-연결된 글리칸 또는 CHO N-연결된 글리칸으로 글리코실화된 항체 또는 단편.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항체인 항체 또는 단편.
서열식별번호: 1-16 및 21-24로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드.
제9항의 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드.
제10항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 항체, 단편, 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드 또는 벡터를 포함하는 숙주 세포.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 항체, 항원-결합 단편, 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드 또는 벡터, 및 임의적으로 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하고, 임의적으로 추가의 치료제와 연합되는 조성물 또는 키트.
항원 및 제약상 허용되는 담체를 제1항 내지 제8항 및 제13항 중 어느 한 항의 항체 또는 단편 또는 조성물 또는 키트와 연합하여 포함하는 백신.
제1항 내지 제11항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항의 항체, 항원-결합 단편, 조성물, 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드, 벡터 또는 백신을 포함하고, 임의적으로 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 용기 또는 주사 장치.
제13항에 있어서, 상기 추가의 치료제가
백신, 항암 치료제, 면역조정 수용체의 억제제, 항구토제, MTOR (라파마이신의 포유류 표적) 억제제, 세포독성제, 백금 작용제, EGFR 억제제, VEGF 억제제, 미세관 안정화제, 탁산, CD20 억제제, CD52 억제제, CD30 억제제, RANK (핵 인자 카파-B의 수용체 활성화제) 억제제, RANKL (핵 인자 카파-B 리간드의 수용체 활성화제) 억제제, ERK 억제제, MAP 키나제 억제제, AKT 억제제, MEK 억제제, PI3K 억제제, HER1 억제제, HER2 억제제, HER3 억제제, HER4 억제제, Bcl2 억제제, CD22 억제제, CD79b 억제제, ErbB2 억제제, 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제, 항-PD1 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, CT-011, 항-CTLA4 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-TIM3 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-CS1 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 엘로투주맙, 항-KIR2DL1/2/3 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 리릴루맙, 항-CD137 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 우렐루맙, 항-GITR 항체 또는 그의 항원-결합 단편, TRX518, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편, BMS-936559, MSB0010718C, MPDL3280A, 항-PD-L2 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-ILT1 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-ILT2 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-CEACAM1 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-ILT3 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-ILT4 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-ILT5 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-ILT6 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-ILT7 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-ILT8 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-CD40 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-OX40 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-CD137 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-KIR2DL1 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-KIR2DL2/3 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-KIR2DL4 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-KIR2DL5A 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-KIR2DL5B 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-KIR3DL1 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-KIR3DL2 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-KIR3DL3 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-NKG2A 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-NKG2C 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-NKG2E 항체 또는 그의 항원-결합 단편, IL-10, 항-IL10, 항-TSLP, PEG화 IL-10, 13-시스-레티노산, 3-[5-(메틸술포닐피페라딘메틸)-인돌릴]-퀴놀론, 4-히드록시타목시펜, 5-데오옥시우리딘, 5'-데옥시-5-플루오로우리딘, 5-플루오로우라실, 6-머캅토푸린, 7-히드록시스타우로스포린, A-443654, 아비라테론아세테이트, 아브락산, ABT-578, 아콜비펜, ADS-100380, 아플리베르셉트, ALT-110, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 암루비신, 암사크린, 아나그렐리드, 아나스트로졸, 안지오스타틴, AP-23573, ARQ-197, 아르족시펜, AS-252424, AS-605240, 아스파라기나제, AT-9263, ATI3387, 아트라센탄, 악시티닙, AZD1152, 바실루스 칼메트-게랑(Bacillus Calmette - Guerin , BCG) 백신, 바타불린, BC-210, BGJ398, 베소두톡스, 베바시주맙, 비칼루타미드, Bio111, BIO140, BKM120, 블레오마이신, BMS-214662, BMS-247550, BMS-275291, BMS-310705, 보르테지밉, 부세렐린, 부술판, 칼시트리올, 캄프토테신, 카네르티닙, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, CC8490, CEA 백신, 세디라닙, CG-1521, CG-781, 클라미도신, 클로람부실, 클로로톡신, 실렌기티드, 시미티딘, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 코비메트닙, COL-3, CP-724714, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시프로테론아세테이트, 시타라빈, 시토신아라비노시드, 다브라페닙, 다카르바진, 다시노스타트, 닥티노마이신, 달로투주맙, 다누세르팁, 다사나팁, 다우노루비신, 데카타닙, 데구엘린, 데닐류킨, 데옥시코포르마이신, 뎁시펩티드, 디아릴프로피오니트릴, 디에틸스틸베스트롤, 디프티톡스, DNE03, 도세탁셀, 도비티닙, 독소루비신, 드롤록시펜, 에도테카린, 이트륨-90 표지된-에도트레오티드, 에도트레오티드, EKB-569, EMD121974, 엔코라페닙, 엔도스타틴, 엔잘루타미드, 엔자스타우린, 에피루비신, 에피틸론 B, ERA-923, 에르비툭스, 에를로티닙, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 피클라투주맙, 피나스테리드, 플라보피리돌, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루옥시메스테론, 플루타미드, FOLFOX 요법, 풀베스트란트, 갈레테론, 가네테스핍, 게피티닙, 겜시타빈, 기마테칸, 글루코피라노실 지질 A, 고세렐린, 고세렐린 아세테이트, 고시폴, GSK461364, GSK690693, HMR-3339, 히드록시프로게스테론카프로에이트, 히드록시우레아, IC87114, 이다루비신, 이독시펜, 이포스파미드, IM862, 이마티닙, 이미퀴모드, IMC-1C11, INCB24360, INC280, INO1001, 인터페론, 인터류킨-2, 인터류킨-12, 이필리무맙, 이리노테칸, JNJ-16241199, 케토코나졸, KRX-0402, 라파티닙, 라소폭시펜, LEE011, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 리포솜 포획된 파클리탁셀, 로무스틴, 로나파르닙, 루칸톤, LY292223, LY292696, LY293646, LY293684, LY294002, LY3009120, LY317615, 마리마스타트, 메클로르에타민, 메드록시프로게스테론아세테이트, 메게스트롤아세테이트, MEK162, 멜팔란, 머캅토푸린, 메스나, 메토트렉세이트, 미트라마이신, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 토자세르팁, MLN8054, 열 사멸된 미코박테리움 오부엔세(Mycobacterium obuense)의 현탁제, 나티토클락스, 네오바스타트, 네라티닙, 뉴라디압, 닐로티닙, 닐루티미드, 놀라트렉세드, NVP-BEZ235, 옵리메르센, 옥트레오티드, 오파투무맙, 오레고보맙, 오르나투주맙, 오르테로넬, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔보시클립, 파미드로네이트, 파니투무맙, 파조파닙, PD0325901, PD184352, PEG-인터페론, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 페리포신, 페닐알라닌 무스타드, PI-103, 픽틸리십, PIK-75, 피펜독시펜, PKI-166, 플리카마이신, PLX8394, 폴리-ICLC, 포르피머, 프레드니손, 프로카르바진, 프로게스틴, PSK, PX-866, R-763, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라족신, 리다포롤리무스, 리툭시맙, 로미뎁신, RTA744, 루비테칸, 스크립타이드, Sdx102, 셀리시클립, 셀루메티닙, 세막사닙, SF1126, 시롤리무스, SN36093, 소라페닙, 스피로놀락톤, 스쿠알라민, SR13668, 스트렙토조신, SU6668, 수베로일아날리드 히드록삼산, 수니티닙, 합성 에스트로겐, 탈람파넬, 탈리모겐 라헤르파렙벡, 타목시펜, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스밀리펜, 테스토스테론, 테트란드린, TGX-221, 탈리도미드, 6-티오구아닌, 티오테파, 티실리무맙, 티피파르닙, 티보자닙, TKI-258, TLK286, TNFα, 토포테칸, 토레미펜 시트레이트, 트라벡테딘, 트라메티닙, 트라스투주맙, 트레티노인, 트리코스타틴 A, 트리시리빈포스페이트 일수화물, 트립토렐린 파모에이트, TSE-424, 우라실 무스타드, 발프로산, 발루비신, 반데타닙, 바탈라닙, VEGF 트랩, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 비탁신, 비테스판, 보리노스타트, VX-745, 워트만닌, Xr311, 자놀리무맙, ZK186619, ZK-304709, ZM336372, ZSTK474, Z-100, 카소피탄트, 네투피탄트, 팔로노세트론, 아프레피탄트, 디펜히드라민, 히드록시진, 메토클로프라미드, 로라제팜, 알프라졸람, 할로페리돌, 드로페리돌, 드로나비놀, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프로클로르페라진, 그라니세트론, 온단세트론, 돌라세트론, 트로피세트론, GCSF, PEG-GCSF, 에리트로포이에틴, 에포에틴 알파, 다르베포에틴 알파, 브루톤(Bruton) 티로신 키나제 (BTK) 억제제, 전립선 특이적 항원 백신, 아자시티딘, 에리불린 메실레이트, 렌바티닙 메실레이트, 에파카도스타트, 항-4-1BB 효능제 항체 또는 항원-결합 단편, 크리조티닙, CSF1 수용체 키나제 억제제, 엔티노스타트, 비리나판트, 및 니라파립
으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원인 조성물 또는 키트.
LAG3의 길항을 필요료 하는 인간 환자에서 LAG3을 길항시키는 방법이며, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 항체 또는 단편의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
대상체에게 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편의 유효량을, 임의적으로 치료 과정 및/또는 추가의 치료제와 연합하여, 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암 또는 감염성 질환을 치료하는 방법.
제18항에 있어서, 상기 암이 전이성 암, 고형 종양, 혈액암, 백혈병, 림프종, 골육종, 횡문근육종, 신경모세포종, 신장암, 백혈병, 신장 이행 세포암, 방광암, 빌름스(Wilm's) 암, 난소암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 골암, 폐암, 비-소세포 폐암, 위암, 결장직장암, 자궁경부암, 활막 육종, 두경부암, 편평 세포 암종, 다발성 골수종, 신장 세포암, 망막모세포종, 간모세포종, 간세포 암종, 흑색종, 신장의 횡문근양 종양, 유윙(Ewing) 육종, 연골육종, 뇌암, 교모세포종, 수막종, 뇌하수체 선종, 전정 신경초종, 원시 신경외배엽 종양, 수모세포종, 성상세포종, 역형성 성상세포종, 희돌기교종, 상의세포종, 맥락막총 유두종, 진성 다혈구증, 혈소판증가증, 특발성 골수섬유증, 연질 조직 육종, 갑상선암, 자궁내막암, 유암종 암 또는 간암, 유방암 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원인 방법.
주사 장치를 사용하여 대상체의 신체 내로 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편을 주사하고, 임의적으로 대상체에게 추가의 치료제 또는 치료 과정을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에게 상기 항체 또는 단편을 투여하는 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 폴리펩티드의 생성 방법이며,
a. 상기 항체 또는 항원-결합 단편의 면역글로불린 쇄 또는 상기 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포를 상기 폴리뉴클레오티드의 발현에 유리한 조건하에 배양 배지에서 배양하고;
b. 임의적으로, 상기 숙주 세포 및/또는 배양 배지로부터 상기 항체, 항원-결합 단편 또는 폴리펩티드를 회수하는 것을 포함하는 방법.
제21항에 있어서, 상기 숙주 세포가 차이니즈 햄스터 난소 세포인 방법.
제21항 또는 제22항의 방법의 생성물인, LAG3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 폴리펩티드.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 LAG3 폴리펩티드를 상기 항체 또는 단편과 LAG3 폴리펩티드의 결합에 유리한 조건하에 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 항체 또는 단편과 LAG3 폴리펩티드 간의 복합체를 형성하는 방법.