JP2019503674A - 抗lag3抗体および抗原結合性フラグメント - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は抗LAG3抗体ならびに癌(がん)および感染症のような疾患の治療における本発明の抗体の使用に関する。
本発明は、(a)配列番号3もしくは4に記載されているアミノ酸配列を含む免疫グロブリン鎖のVLドメインのCDR1、CDR2およびCDR3、ならびに/または(b)配列番号1もしくは2に記載されているアミノ酸配列を含む免疫グロブリン鎖のVHドメインのCDR1、CDR2およびCDR3を含む、ヒトLAG3に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、抗体)を提供する。例えば、本発明の1つの実施形態においては、該抗体またはフラグメントは、アミノ酸配列8を含むCDR−L1、アミノ酸配列9を含むCDR−L2およびアミノ酸配列10を含むCDR−L3を含む軽鎖可変ドメインならびに/またはアミノ酸配列5を含むCDR−H1、アミノ酸配列6を含むCDR−H2およびアミノ酸配列7を含むCDR−H3を含む重鎖可変ドメインを含む。本発明の1つの実施形態においては、該抗体またはフラグメントは、アミノ酸配列14を含むCDR−L1、アミノ酸配列15を含むCDR−L2およびアミノ酸配列16を含むCDR−L3を含む軽鎖可変ドメインならびに/またはアミノ酸配列11を含むCDR−H1、アミノ酸配列12を含むCDR−H2およびアミノ酸配列13を含むCDR−H3を含む重鎖可変ドメインを含む。
ボシクリブ(palbociclib)、パミドロナート(pamidronate)、パニツムマブ(panitumumab)、パゾパニブ(pazopanib)、PD0325901、PD184352、PEG−インターフェロン、ペメトレキセド(pemetrexed)、ペントスタチン(pentostatin)、ペリホシン(perifosine)、フェニルアラニンマスタード(phenylalaninemustard)、PI−103、ピクチリシブ(pictilisib)、PIK−75、ピペンドキシフェン(pipendoxifene)、PKI−166、プリカマイシン(plicamycin)、PLX8394、ポリ−ICLC、ポルフィマー(porfimer)、プレドニゾン(prednisone)、プロカルバジン(procarbazine)、プロゲスチン(progestin)、PSK、PX−866、R−763、ラロキシフェン(raloxifene)、ラルチトレキセド(raltitrexed)、ラゾキシン(razoxin)、リダホロリムス(ridaforolimus)、リツキシマブ(rituximab)、ロミデプシン(romidepsin)、RTA744、ルビテカン(rubitecan)、スクリプタイド(scriptaid)、Sdx102、セリシクリブ(seliciclib)、セルメチニブ(selumetinib)、セマキサニブ(semaxanib)、SF1126、シロリムス(sirolimus)、SN36093、ソラフェニブ(sorafenib)、スピロノラクトン(spironolactone)、スクアラミン(squalamine)、SR13668、ストレプトゾシン(streptozocin)、SU6668、スベロイルアナリド(suberoylanalide)ヒドロキサム酸、スニチニブ(sunitinib)、合成エストロゲン、タランパネル(talampanel)、タリモゲン ラヘルパレプベック(talimogene laherparepvec)、タモキシフェン(tamoxifen)、テモゾロミド(temozolomide)、テムシロリムス(temsirolimus)、テニポシド(teniposide)、テスミリフェン(tesmilifene)、テストステロン、テトランドリン(tetrandrine)、TGX−221、サリドマイド、6−チオグアニン、チオテパ、チシリムマブ(ticilimumab)、チピファルニブ(tipifarnib)、チボザニブ(tivozanib)、TKI−258、TLK286、TNFα、トポテカン(topotecan)、クエン酸トレミフェン(toremifene)、トラベクテジン(trabectedin)、トラメチニブ(trametinib)、トラスツズマブ(trastuzumab)、トレチノイン(tretinoin)、トリコスタチン(trichostatin)A、トリシリビンホスファート(triciribinephosphate)一水和物、トリプトレリン(triptorelin)パモアート、TSE−424、ウラシルマスタード、バルプロ酸、バルルビシン(valrubicin)、バンデタニブ(vandetanib)、バタラニブ(vatalanib)、VEGFトラップ、ベムラフェニブ(vemurafenib)、ビンブラスチン(vinblastine)、ビンクリスチン(vincristine)、ビンデシン(vindesine)、ビノレルビン(vinorelbine)、ビタキシン(vitaxin)、ビテスパン(vitespan)、ボリノスタット(vorinostat)、VX−745、ウォートマンニン(wortmannin)、Xr311、ザノリムマブ(zanolimumab)、ZK186619、ZK−304709、ZM336372、ZSTK474、Z−100、カソピタント(casopitant)、ネツピタント(netupitant)、パロノセトロン(palonosetron)、アプレピタント(aprepitant)、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド(metoclopramide)、ロラゼパム(lorazepam)、アルプラゾラム(alprazolam)、ハロペリドール、ドロペリドール(droperidol)、ドロナビノール(dronabinol)、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン(granisetron)、オンダンセトロン(ondansetron)、ドラセトロン(dolasetron)、トロピセトロン(tropisetron)、GCSF、PEG−GCSF、エリスロポエチン、エポエチン(epoetin)アルファ、ダルベポエチン(darbepoetin)アルファ、ブルトンチロシンキナーゼ(BTK)インヒビター、前立腺特異抗原ワクチン、アザシチジン(azacitidine)、メシル酸エリブリン(eribulin)、メシル酸レンバチニブ(lenvatinib)、エパカドスタット(epacadostat)、抗4−1BBアゴニスト抗体または抗原結合性フラグメント、クリゾチニブ(crizotinib)、CSF1受容体キナーゼインヒビター、エンチノスタット(entinostat)、ビリナパント(birinapant)およびニラパリブ(niraparib)。本発明の1つの実施形態においては、前記のもう1つの治療剤はペンブロリズマブ(pembrolizumab)である。
本発明は、完全ヒト免疫グロブリン鎖アミノ酸配列を含む抗LAG3抗体を含む。そのような抗体は、酵母表面提示系を用いてヒト免疫グロブリンライブラリーから単離された。そのような抗体の用途は免疫系の刺激を含み、これは、癌または感染症を治療するために用いられうる。
本発明の詳細な説明および実施例の全体にわたって、以下の略語を用いる。
CDC 補体依存性細胞傷害;
CDR Kabat(カバト)番号付け系を用いて定められた、免疫グロブリン可変領域内の相補性決定領域;
CHO チャイニーズハムスター卵巣;
ELISA 酵素結合イムノソルベントアッセイ;
FR 抗体フレームワーク領域:CDR領域を除く免疫グロブリン可変領域;
HRP ホースラディッシュペルオキシダーゼ;
IC50 50%の抑制をもたらす濃度;
IgG 免疫グロブリンG;
Kabat Elvin A.Kabat((1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.)により開発された免疫グロブリンアライメントおよび番号付け系;
mAbまたはMabまたはMAb モノクローナル抗体;
PCR ポリメラーゼ連鎖反応;
V領域 異なる抗体間で配列が可変性であるIgG鎖のセグメント。それは軽鎖内のKabat残基109および重鎖内の113まで伸長する;
VH 免疫グロブリン重鎖可変領域;
VKまたはVL 免疫グロブリンカッパ軽鎖可変領域。
本発明がより容易に理解されうるように、幾つかの科学技術用語を以下に具体的に定義する。本明細書中の他の箇所で特に定義されていない限り、本明細書中で用いる他の全ての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解される意味を有する。
本発明の抗体および抗原結合性フラグメントが結合するポリペプチドに関する「LAG3」なる語は、ヒトおよびカニクイザル、例えばマカカ・ファシクラリス(Macaca fascicularis)またはマカカ・ムラッタ(Macaca mulatta)LAG3、ならびにそれらの断片、例えば、シグナルペプチドを欠くそれらの成熟断片を意味する。
本発明は、LAG3に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、ADI−12126またはADI−12152)、およびそのような抗体またはフラグメントの用途を提供する。
本発明は、抗LAG3抗体およびその抗原結合性フラグメント、ならびに疾患の治療または予防における該抗体またはその抗原結合性フラグメントの使用方法を提供する。1つの実施形態においては、本発明は、ヒト抗LAG3抗体およびその抗原結合性フラグメント、ならびに疾患の治療または予防における該抗体またはその抗原結合性フラグメントの使用方法を提供する。1つの実施形態においては、本発明は、拮抗性(アンタゴニスト)抗LAG3抗体、および疾患の治療または予防における該抗体またはその抗原結合性フラグメントの使用方法を提供する。
・ADI−12126の軽鎖および重鎖免疫グロブリン;または
・ADI−12126の軽鎖および重鎖可変領域;または
・ADI−12126のCDR(CDR−L1、CDR−L2、CDR−L3(CDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3)
を含む。
・ADI−12152の軽鎖および重鎖免疫グロブリン;または
・ADI−12152の軽鎖および重鎖可変領域;または
・ADI−12152のCDR(CDR−L1、CDR−L2、CDR−L3(CDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3)
を含む。
CDR−H2:WINANSGX2TNYAQKFQG(配列番号6;ここで、X2はM、G、L、S、T、Y、VまたはAである)
CDR−H3:DIYDSSDQLNV(配列番号7)。
CDR−L1:RASQSVSSYLA(配列番号8)
CDR−L2:DASNRAT(配列番号9)
CDR−L3:QQASIWPLT(配列番号10)。
・ADI−12126重鎖(Q1、M57、M115 IgG4 S228P)(配列番号1または21;ここでX1=Q、X2=MおよびX3=M)およびADI−12126軽鎖カッパ;
・ADI−12126重鎖(Q1E、M57G、M115L IgG4 S228P)(配列番号1または21;ここで、X1=E、X2=GおよびX3=L)およびADI−12126軽鎖カッパ;
・ADI−12126重鎖(Q1E、M57S、M115L IgG4 S228P)(配列番号1または21;ここで、X1=E、X2=SおよびX3=L)およびADI−12126軽鎖カッパ;
・ADI−12126重鎖(Q1E、M57T、M115L IgG4 S228P)(配列番号1または21;ここで、X1=E、X2=TおよびX3=L)およびADI−12126軽鎖カッパ;
・ADI−12126重鎖(Q1E、M57Y、M115L IgG4 S228P)(配列番号1または21;ここで、X1=E、X2=YおよびX3=L)およびADI−12126軽鎖カッパ;
・ADI−12126重鎖(Q1E、M57V、M115L IgG4 S228P)(配列番号1または21;ここで、X1=E、X2=VおよびX3=L)およびADI−12126軽鎖カッパ;
・ADI−12126重鎖(Q1E、M57A、M115L IgG4 S228P)(配列番号1または21;ここで、X1=E、X2=AおよびX3=L)およびADI−12126軽鎖カッパ;または
・ADI−12126重鎖(Q1E、M57、M115L IgG4 S228P)(配列番号1または21;ここで、X1=E、X2=MおよびX3=L)およびADI−12126軽鎖カッパ。
CDR−H1:GYTFQGYYMH(配列番号11)
CDR−H2:QINPHSGGTNYAQKFQG(配列番号12)
CDR−H3:DRGEFDIAFDI(配列番号13)。
CDR−L1:QASQDITNYLN(配列番号14)
CDR−L2:DASNLET(配列番号15)
CDR−L3:QQVPPEPPYT(配列番号16)。
・約18pM〜約25pM(例えば、Kinexaアッセイによる場合)、例えば、約25pM、18pM、21pMまたは22pMのKDでヒトLAG3に結合する;
・約43pM〜約367pM(例えば、Kinexaアッセイによる場合)、例えば、約43pM、126pM、367pMまたは48pMのKDでカニクイザルLAG3に結合する。
・ADI−12126 CDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3;ならびにADI−121264 CDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3;または
・ADI−12152 CDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3;ならびにADI−12152 CDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3
を含む抗LAG3抗体およびその抗原結合性フラグメントを提供し、ここで、所望により、該CDRの1、2、3、4、5または6個は、本明細書に記載されているものの変異体であってもよい。
・ADI−12126 VH免疫グロブリンドメインおよび/またはADI−12126 VL免疫グロブリンドメイン、あるいは
・ADI−12152 VH免疫グロブリンドメインおよび/またはADI−12152 VL免疫グロブリンドメイン
を含む抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメントまたは免疫グロブリンポリペプチドを提供し、ここで、所望により、VLおよび/またはVHは、本明細書に記載されているVLまたはVH(例えば、配列番号1〜4)の変異体であってもよい。
本発明は更に、本明細書に開示されている抗LAG3抗体およびその抗原結合性フラグメント(本明細書に具体的に記載されているアミノ酸鎖の変異体を含む)のポリペプチドまたは免疫グロブリン鎖のいずれかをコードするポリヌクレオチドを含む。例えば、本発明は、配列番号17〜20および47に記載されているポリヌクレオチドならびにそれらの変異体(例えば、そのようなヌクレオチド配列(前記のとおり)に対して少なくとも70%、80%、90%、95%または99%のBLAST配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む)、ならびに例えば配列番号1〜4において本明細書に記載されているアミノ酸をコードするポリヌクレオチドを含む。本発明の範囲はまた、そのようなポリヌクレオチドのいずれかにハイブリダイズする変異体ポリヌクレオチドを含む。
限定的なものではなく一例に過ぎないが、本明細書に開示されている抗LAG3抗体およびその抗原結合性フラグメントはLAG3に、例えば、少なくとも約100nM(1×10−7M)、少なくとも約10nMまたは少なくとも約1nMのKD値で結合する。他の実施形態においては、該抗体は少なくとも約200pM(2×10−10M)、100pM、50pM、20pM、10pM、5pMまたは更には2pMのKD値を有する。例えば、KDは約2.77×10−12M、1.47×10−11M、1.47×10−09Mまたは9.03×10−11Mまたはより高いアフィニティである。本発明の1つの実施形態においては、KDは、KinExAアッセイまたは類似した動力学的排除(kinetic exclusion)アッセイにより測定されたものである。例えば、Darlingら,Assay and Drug Dev.Tech.2(6):647−657(2004)を参照されたい。
本明細書に開示されている抗LAG3抗体は組換え法によって(例えば、大腸菌(E.coli)/T7発現系において)も製造されうる。この実施形態においては、本発明の抗LAG3抗体免疫グロブリン分子(例えば、VHまたはVL;例えば、配列番号1〜4または21〜24の任意の1以上)をコードする核酸をpET系プラスミド内に挿入し、大腸菌(E.coli)/T7系内で発現させることが可能である。例えば、本発明は、抗体またはその抗原結合性フラグメントまたはその免疫グロブリン鎖を宿主細胞(例えば、細菌宿主細胞、例えば、大腸菌(E.coli)、例えば、BL21またはBL21DE3)内で発現させるための方法を含み、該方法は、T7プロモーターに機能的に連結された免疫グロブリン鎖をコードするポリヌクレオチドをも含む細胞内でT7 RNAポリメラーゼを発現させることを含む。例えば、本発明の1つの実施形態においては、細菌宿主細胞、例えば大腸菌(E.coli)は、lacプロモーターに機能的に連結されたT7 RNAポリメラーゼ遺伝子をコードするポリヌクレオチドを含み、IPTG(イソプロピル−ベータ−D−チオガラクトピラノシド)の存在下の該宿主細胞のインキュベーションにより該ポリメラーゼおよび該鎖の発現が誘導される。
(i)該抗体またはフラグメントの免疫グロブリン鎖(例えば、ADI−12126もしくはADI−12152の重鎖免疫グロブリン、例えば配列番号1もしくは3、および/またはADI−12126もしくはADI−12152の軽鎖免疫グロブリン、例えば配列番号2もしくは4)の1以上をコードするポリヌクレオチドを導入し、ここで、該ポリヌクレオチドはベクター中に存在し、および/またはプロモーターに機能的に連結されており、
(ii)該ポリヌクレオチドの発現に好ましい条件下で宿主細胞(例えば、CHOまたはピチア(Pichia)またはピチア・パストリス(Pichia pastoris))を培養し、
(iii)所望により、該宿主細胞から、および/または該宿主細胞を増殖させた培地から、該抗体またはフラグメントまたは鎖を単離することを含む製造方法を含む。
本明細書に開示されている抗LAG3抗体およびその抗原結合性フラグメント(例えば、ADI−12126またはADI−12152)はまた、Fc領域内の修飾を含むように、典型的には、該抗体の機能特性、例えば血清半減期、補体固定、Fc受容体結合および/またはエフェクター機能(例えば、抗原依存性細胞傷害性)の1以上を変化させるために改変(操作)されうる。更に、該抗体およびその抗原結合性フラグメント(例えば、ADI−12126またはADI−12152)は化学的に修飾可能であり(例えば、1以上の化学的部分が該抗体に結合可能である)、あるいは、再び該抗体またはフラグメントの機能特性の1以上を変化させるために、そのグリコシル化を改変するように修飾されうる。これらの実施形態のそれぞれは後記に更に詳細に記載されている。Fc領域内の残基の番号付けはKabatのEUインデックスのものである。本明細書に記載されている修飾(例えば、Fc修飾)および/または改変を有する任意のそのような抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメントは本発明の一部である。
本明細書に開示されている抗LAG3抗体およびその抗原結合性フラグメント(例えば、ADI−12126またはADI−12152)は更に、軽鎖または重鎖免疫グロブリン可変領域内に1以上のグリコシル化部位を含有しうる。そのようなグリコシル化部位は抗原結合の変化による該抗体のpKの変化または該抗体もしくはフラグメントの免疫原性の増強をもたらしうる(Marshallら(1972)Annu Rev Biochem 41:673−702;GalaおよびMorrison(2004)J Immunol 172:5489−94;Wallickら(1988)J Exp Med 168:1099−109;Spiro(2002)Glycobiology 12:43R−56R;Parekhら(1985)Nature 316:452−7;Mimuraら(2000)Mol Immunol 37:697−706)。グリコシル化は、N−X−S/T配列を含有するモチーフにおいて生じることが公知である。
本明細書に開示されている抗LAG3抗体およびその抗原結合性フラグメント(例えば、ADI−12126またはADI−12152)は化学的部分にコンジュゲート化(結合)されることも可能である。そのようなコンジュゲート化抗体およびフラグメントは本発明の一部である。該化学的部分は、とりわけ、重合体、ポリペプチド、放射性核種、細胞毒性因子でありうる。特定の実施形態においては、該化学的部分は、対象の体内の該抗体またはフラグメントの半減期を増加させる重合体である。適当な重合体には、ポリエチレングリコール(PEG)(例えば、2kDa、5kDa、10kDa、12kDa、20kDa、30kDaまたは40kDaの分子量を有するPEG)、デキストランおよびモノメトキシポリエチレングリコール(mPEG)(これらに限定されるものではない)を包含する親水性重合体が含まれるが、これらに限定されるものではない。Leeら(1999)(Bioconj.Chem.10:973−981)はPEGコンジュゲート化一本鎖抗体を開示している。Wenら,(2001)(Bioconj.Chem.12:545−553)は、放射性金属キレーター(ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA))に結合したPEGに対して抗体をコンジュゲート化することを開示している。
更に、癌の治療または予防を要する対象(例えば、ヒト対象)における癌の治療または予防方法を提供し、該方法は、そのような治療または予防に有効でありうる本明細書に開示されている本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、ADI−12126またはADI−12152)の有効量を投与することによるものである。本発明の1つの実施形態においては、そのような対象は癌に罹患しており、癌(例えば、固形腫瘍)に対して治療され、該癌は、例えば、腫瘍細胞に加えて、LAG3を発現する腫瘍浸潤性リンパ球(TIL)、例えばT細胞を含む。本発明の1つの実施形態においては、癌は骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、腎臓癌、白血病、腎移行細胞癌、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌(例えば、BRCA1および/またはBRCA2における突然変異により特徴づけられる)、前立腺癌、骨癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、脳腫瘍、神経膠芽腫、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、星細胞腫、退形成性星細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、脈絡叢乳頭腫、真性多血症、血小板血症、特発性筋線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌または肝臓癌、乳癌または胃癌である。本発明の1つの実施形態においては、癌は、例えば前記の種々のものの、転移癌である。
CDR−L1:KTSQNIFENLA(配列番号25);
CDR−L2:NASPLQA(配列番号26);
CDR−L3:HQYYSGYT(配列番号27);
CDR−H1:GFTFSDYHMA(配列番号28);
CDR−H2:SITLDATYTYYRDSVRG(配列番号29);
CDR−H3:HRGFSVWLDY(配列番号30);
(US7,662,379を参照されたい)。
CDR−H1:GYIFTDYAMH(配列番号31);
CDR−H2:TFIPLLDTSDYNQNFK(配列番号32);
CDR−H3:MGVTHSYVMDA(配列番号33);
CDR−L1:RASQPISISVH(配列番号34);
CDR−L2:FASQSIS(配列番号35);
CDR−L3:QQTFSLPYT(配列番号36);
(WO2008/76321を参照されたい)。
CDR−H1:GFIIKATYMH(配列番号37);
CDR−H2:RIDPANGETKYDPKFQV(配列番号38);
CDR−H3:YAWYFDV(配列番号39);
CDR−L1:RASENIYSFLA(配列番号40);
CDR−L2:HAKTLAE(配列番号41);
CDR−L3:QHYYGSPLT(配列番号42);
(WO2012/04367を参照されたい)。
ubicin)、バンデタニブ(vandetanib)、バタラニブ(vatalanib)、VEGFトラップ、ベムラフェニブ(vemurafenib)、ビンブラスチン(vinblastine)、ビンクリスチン(vincristine)、ビンデシン(vindesine)、ビノレルビン(vinorelbine)、ビタキシン(vitaxin)、ビテスパン(vitespan)、ボリノスタット(vorinostat)、VX−745、ウォートマンニン(wortmannin)、Xr311、結核菌(Bacillus tuberculosis)のZ−100熱水抽出物、ザノリムマブ(zanolimumab)、ZK186619、ZK−304709、ZM336372またはZSTK474。
本発明は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、ADI−12126またはADI−12152)とLAG3(例えば、ヒトLAG3)との複合体を形成させるための任意の方法を含み、該方法は、結合および複合体形成に適した条件下、該LAG3ポリペプチドを該抗LAG3抗体またはフラグメントと接触させることを含む。
(i)LAG3の存在に関して試験される、固体表面(例えば、マイクロプレート)に固定化された細胞(例えば、腫瘍から摘出された細胞または組織、例えば、LAG3を発現する疑いのあるリンパ球を含むもの)を、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメントと接触させ、
(ii)所望により、該混合物を洗浄して、未結合抗LAG3抗体またはフラグメントを除去し、
(iii)該抗LAG3抗体またはフラグメントを、該抗LAG3抗体またはフラグメントに結合する標識二次抗体またはその抗原結合性フラグメントと接触させ、
(iv)所望により、該複合体を洗浄して、未結合抗体またはフラグメントを除去し、
(v)該二次抗体またはフラグメント上の標識の存在を検出する工程を含み、ここで、該標識の検出は、該細胞がLAG3を含有することを示す。例えば、本発明は、腫瘍サンプルにおいてLAG3+ 細胞を特定するための、細胞に基づくそのようなELISA法を含む。
(a)抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、ADI−12126またはADI−12152)で基体(例えば、マイクロタイタープレートウェル、例えばプラスチックプレートの表面)をコーティングすること;
(b)LAG3の存在に関して試験されるべきサンプル(例えば、腫瘍から摘出された細胞、例えば、LAG3を発現する疑いのあるリンパ球を含むもの)を該基体に適用すること;
(c)該プレートを洗浄して、該サンプル中の未結合物質を除去すること;
(d)LAG3抗原に同様に特異的である検出可能な様態で標識された抗体(例えば、酵素結合抗体)を適用すること;
(e)該基体を洗浄して、未結合標識抗体を除去すること;
(f)標識抗体が酵素結合体である場合には、蛍光シグナルへと酵素により変換される化学物質を適用すること;および
(g)標識抗体の存在を検出すること。
(3)結合した抗LAG3抗体またはフラグメントを検出すること。
(1)LAG3タンパク質の存在に関して試験すべき細胞または組織[例えば、腫瘍細胞(例えば、黒色腫)およびTILを含むもの]を本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメントと接触させ、
(2)該細胞または組織の表面上または内部の該抗体またはフラグメントを検出することを含む。
該抗LAG3抗体およびその抗原結合性フラグメント(例えば、ADI−12126またはADI−12152)の医薬組成物または無菌組成物を製造するためには、該抗体またはその抗原結合性フラグメントを医薬上許容される担体または賦形剤と混合することが可能である。例えば、Remington’s Pharmaceutical SciencesおよびU.S. Pharmacopeia:National Formulary,Mack Publishing Company,Easton,PA(1984)を参照されたい。そのような組成物は本発明の一部である。
更に、本明細書に記載されているもう1つの治療剤(これに限定されるものではない)を含む1以上の追加的成分と共に、本明細書に開示されている抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、ADI−12126またはADI−12152)(これらに限定されるものではない)を含む1以上の成分を含むキットを提供する。該抗体もしくはフラグメントおよび/または該治療剤は、純粋な組成物として、または医薬組成物において、医薬上許容される担体と組合せて、製剤化(処方)されうる。
便宜上、本発明の抗LAG3抗体もしくはその抗原結合性フラグメント(例えば、ADI−12126またはADI−12152)は、キットとして、すなわち、診断用または検出用アッセイを行うための説明を含む所定量の試薬のパッケージ化された組合せとして提供されうる。該抗体またはフラグメントが酵素で標識されている場合には、該キットは、該酵素により要求される基質および補因子(例えば、検出可能な発色団または発蛍光団を与える基質前駆体)を含む。また、他の添加物、例えば安定剤、バッファー(例えば、ブロックバッファーまたは細胞溶解バッファー)などが含まれうる。種々の試薬の相対量は、アッセイの感度を実質的に最適化する試薬の溶液中濃度をもたらすように大きく変動しうる。特に、該試薬は、適当な濃度を有する試薬溶液を溶解時に与える賦形剤を含む乾燥粉末、通常は凍結乾燥粉末として提供されうる。
分子生物学における標準的な方法は、Sambrook,FritschおよびManiatis(1982 & 1989 2nd Edition,2001 3rd Edition)Molecular Cloning,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY;SambrookおよびRussell(2001)Molecular Cloning,3rded,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY;Wu(1993)Recombinant DNA,Vol.217,Academic Press,San Diego,CA.に記載されている。標準的な方法は、Ausbelら(2001)Current Protocols in Molecular Biology,VoIs.1−4,John Wiley and Sons,Inc.New York,NYにも記載されており、これは、細菌細胞におけるクローニングおよびDNA突然変異誘発(Vol.1)、哺乳類細胞および酵母におけるクローニング(Vol.2)、複合糖質およびタンパク質発現(Vol.3)、ならびにバイオインフォマティクス(Vol.4)を記載している。
これらの実施例は本発明を例示することを意図したものであり、本発明を限定するものではない。実施例に記載されている組成物および方法は本発明の一部を構成する。
ヒトおよびカニクイザルLAG3に対する抗LAG3抗体のアフィニティを、細胞に基づく動力学的排除(Kinetic Exclusion)アッセイ(KinExA)を用いて測定した。細胞に基づくKinExAを用いて、細胞表面上の結合相手に対する分子のアフィニティを測定することが可能である(Rathanaswamiら,Analylitical Biochemistry 373(1):52−60(2008);Xieら,J.Immunol.Methods 304 (1−2):1−14(2005))。この場合、BaF/3細胞をヒトまたはカニクイザルLAG3タンパク質で安定にトランスフェクトした。トランスフェクト化細胞または親BaF/3対照細胞系を、10% FBS、10ng/ml IL−3、5μg/ml ピューロマイシンを含有する1×RPMI 1640培地内で、37℃、120RPM、5% CO2で、1.7×106〜3.2×106細胞/mlの密度まで増殖させた。細胞を濃縮し、細胞培養培地内の15pMまたは150pMの抗体と混合し、20〜30RPMで回転させながら室温で24〜48時間インキュベートした。細胞は2×107細胞/ml(親BaF/3またはカニクイザルLAG3トランスフェクト体)または1×107細胞/ml(ヒトLAG3トランスフェクト体)の最高濃度で存在し、2倍の18メンバー系列(member series)で希釈された。細胞をペレット化し、KinExA 3200装置(Sapidyne,Idaho,USA)を使用して上清中の遊離抗体を測定した。この装置は、ヤギF(ab‘)2抗ヒトFcγ(Jackson ImmunoResearch Laboratories,Pennsylvania,USA)でコートされたポリメチルメタクリラートビーズ(Sapidyne)に該遊離抗体を結合させた。該ビーズ上の抗体を1.5μg/mlのAlexa Fluor(登録商標)647結合ヤギ抗ヒト(Fab’)2(Jackson ImmunoResearch Laboratories)で標識し、洗浄し、KinExA(商標)3200を使用して蛍光シグナルをすべて読み取った。各抗体の15pMおよび150pMの濃度からのデータを、KinExA(商標)Pro n−Curve Analysisソフトウェアバージョン4.0.11(Sapidyne)を使用して同時にフィットさせた。
10% 透析FBSを含有するRPMI培地内でRaji細胞懸濁液(2×105細胞/ml)を調製した。Raji細胞を120ng/mlのSED毒素と共に37℃のインキュベーター内で30分間インキュベートした。同時に、抗LAG3または対照抗体の対数倍滴定(10μg/mlで開始する)と共に、Jurkat細胞,8×106細胞/ml(ヒトLAG3を発現するクローンG10またはカニクイザルLAG3を発現するMidプール)の細胞懸濁液をインキュベートした。37℃のインキュベーター内で抗体と共に24時間インキュベートした細胞に、SED(スタヒロコッカス(Staphylococcus)エンテロトキシンD)がローディングされたRaji細胞を加えた(すなわち、RajiおよびJurkat細胞を一緒に37℃で24時間インキュベートした)。上清を集め、MSDからのIL2 Vプレックス(plex)キットまたは10プレックス(検出抗体に結合した電気化学発光標識を使用するサンドイッチイムノアッセイ(MSD=メソスケール装置))を使用して分析した。
ADI−12126 Q1E M57G M115Lはヒト化IgG4/カッパモノクローナル抗体であり、これは免疫チェックポイント受容体リンパ球活性化遺伝子3(LAG−3)に結合し、そのリガンドである主要組織適合性複合体(MHC)IIとの相互作用を遮断する。
ADI−12126 Q1E M57G M115Lモノクローナル抗体の薬物動態、安定性、タンパク質相互作用および生体内分布を、正常雌C57Bl/6マウスにおいて特徴づけした。安定性、タンパク質相互作用および生体内分布を3mg/kgの単回静脈内投与後7日間まで特徴づけした。
DyLight(商標)650標識キットを使用して、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル蛍光色素(652nmで励起および672nmで発光)をADI−12126 Q1E M57G M115Lに結合させた。標識前に、10キロダルトン(kD)分子量カットオフSlide−A−Lizer(商標)透析カセットを使用して、ADI−12126 Q1E M57G M115Lを50mM ホウ酸ナトリウム、100mM 塩化ナトリウムバッファー(pH8.5)に対するバッファー交換に付した。該反応混合物は1.2mgのADI−12126 Q1E M57G M115Lを0.5mLの最終体積で含有していた。反応を、ADI−12126 Q1E M57Gを該色素と混合することにより開始させ、遮光下で室温(RT)で1時間継続した。スピンカラム内に充填された精製樹脂を使用して、非コンジュゲート化色素を除去した。必要に応じて、10kDカットオフ膜を有するAmicon(登録商標)超遠心分離フィルター装置により、サンプルを更に濃縮した。0.22μm Durapore(登録商標)ポリビニリデンフルオリド(PVDF)膜を使用して、標識されたADI−12126 Q1E M57G M115Lを濾過した。NanoDrop(商標)装置(Thermo Scientific)を使用して、色素対タンパク質のモル対モル比としての標識化度(DOL)およびタンパク質濃度の決定のための標識試薬を特徴づけした。DyLight(商標)650標識ADI−12126 Q1E M57G M115Lの純度および完全性を評価し、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー(SEC−HPLC)により確認した。
DyLight(商標)650標識ADI−12126 Q1E M57G M115Lを遮光下で4℃で保存した後、投与溶液を調製した。DyLight(商標)650対ADI−12126 Q1E M57G M115Lのモル比として表される標識化度(DOL)は2.04であった。動物の体重平均(18.6グラム)を用いて、投与溶液を調製した。
21匹の正常雌C57Bl/6マウスの1群にDyLight(商標)650標識ADI−12126 Q1E M57G M115Lの単回3mg/kg(100μL)IV用量を第0日に投与した。
二酸化炭素吸入により動物を安楽死させ、末端(terminal)心穿刺により動物から全血を収集した。処理および分析のために、2および6時間ならびに第1、2、3、5および7日に血液サンプルを採取した。収集した血液(〜500μL/サンプル)を二カリウム−エチレンジアミン四酢酸CapiJect微量収集チューブ(TerumoMedical Corporation,Somerset,NJ)内に移し、氷上に配置した。100μLの血液のアリコートをマトリックス(Matrix)ポリプロピレンチューブ(Thermo Fisher Scientific)内にピペットで入れた。6000×gで6分間の遠心分離により、全血の残りの部分から血漿を得た。分離された血漿を取り出し(〜200μL)、ポリプロピレンバイアルに移した。血漿サンプルを分析まで−80℃で保存した。
肝臓、腎臓、脾臓、肺および回腸を、2時間、第1日および第2日に、分析のために採取した。器官を秤量し、ホモジナイズ(均質化)用ビーズを含有する2mLのPreCellys(登録商標)組織ホモジナイズチューブに入れた。Halt(商標)プロテアーゼインヒビターカクテルを含有するライセートバッファーを各チューブに加えた。PreCellys(登録商標)24装置(Bertin Technologies)を製造業者の説明に従い使用して、器官調製物をホモジナイズした。
血漿サンプルを、ガード(Guard)カラムを備えたAcquity UPLC BEH200サイズ排除クロマトグラフィーに加えた。統合された紫外線(UV)(Agilent Technologies Inc.)および蛍光検出器(Hamamatsu Corporation)を備えたAgilent 1200高速液体クロマトグラフィー(HPLC)系を使用した。血漿サンプルの分析前に、カラム性能を評価するために、分子量マーカー(Bio−Rad)を使用した。サイズ排除法は、0.33mL/分の流速での、移動相におけるDPBSでの8分間のアイソクラチック(均一濃度)溶出からなるものであった。操作は室温で行った。それぞれ646および674nmの励起および発光波長における蛍光強度により、流出液を光学的に分析した。Agilent ChemStationソフトウェア(Agilent Technologies,Inc.)バージョン2を使用して、SEC−HPLCデータを収集し、分析した。
Modulus(商標)マイクロプレートマルチモードリーダー(Turner BioSystems)を使用して、血液、血漿、肝臓、腎臓、肺、脾臓および回腸ライセートサンプルにおける蛍光強度を測定した。マイクロプレートリーダーには、それぞれ625nmおよび660〜720nmの励起および発光波長を特徴とする蛍光光学フィルターが装備されていた。
Microsoft Excel,2010における線形回帰分析を用いて蛍光強度データをフィットさせた。時点当たり2匹の動物からのデータを平均値と共に個々にプロットした。湿潤組織1グラム当たりのマイクログラム当量として濃度を計算した。組織および血液におけるDyLight(商標)650標識ADI−12126 Q1E M57G M115Lの濃度を用いて、組織対血液比を計算した。
マウスにおけるDyLight(商標)650標識ADI−12126 Q1E M57G M115Lの薬物動態
ADI−12126 Q1E M57G M115Lはマウスにおいて適度なPKを示した。推定クリアランス(Cl)は1.76(ml/日/kg)であった。Cmaxは、1710(日・μg/mL)のAUC0−infで、82.2μg/mLとして計算された。平衡時の分布容積(Vss)は66.6(mL/kg)であった。
蛍光SEC−HPLCを用いて、血漿におけるDyLight(商標)650標識ADI−12126 Q1E M57G M115Lの安定性およびタンパク質相互作用を評価した。試験した全てのサンプルは高分子量(HMW)複合体形成を全く又は最小量でしか示さなかった。低下したシグナル、タンパク質相互作用または異化されたDyLight(商標)650標識ADI−12126 Q1E M57G M115Lの証拠は存在しなかった。主要クロマトグラフィーピークは無傷単量体IgGに対応し、無傷IgGピークの総量は薬物クリアランスゆえに経時的に減少する。
蛍光サイズ排除高速液体クロマトグラフィーを用いて、投与動物の血漿におけるDyLight(商標)650標識ADI−12126 Q1E M57G M115Lの安定性およびタンパク質相互作用を評価した。DyLight(商標)650標識ADI−12126 Q1E M57G M115Lの単回の3mg/kgの静脈内投与の後の2および6時間ならびに第1、2、3、5および7日の時点でサンプル採取された動物から、分析のために血漿サンプルを集めた。
DyLight(商標)650標識ADI−12126 Q1E M57G M115Lの組織分布を2時間ならびに第2日および第5日の時点で肝臓、腎臓、肺、脾臓および回腸において評価した。1.0を超える組織対血液比は陽性組織取り込みを示すであろう。計算された組織対血液比は全ての試験された組織および時点に関して0.53未満であった。これは正常内因性免疫グロブリン分子に典型的な器官分布パターンの場合の陰性のADI−12126 Q1E M57G M115L器官取り込みまたは蓄積を示す。
ADI−12126 Q1E M57G M115Lはヒト化IgG4/カッパモノクローナル抗体であり、これは免疫チェックポイント受容体リンパ球活性化遺伝子3(LAG−3)に結合し、そのリガンドである主要組織適合性複合体(MHC)IIとの相互作用を遮断する。
本研究は37℃で14日間までのインキュベーションの後のヒトおよびカニクイザル血漿におけるADI−12126 Q1E M57G M115Lの安定性、回収および潜在的タンパク質相互作用を記載する。
血漿の入手源
二カリウムエチレンジアミン四酢酸を含有するプール化ヒトおよびカニクイザル血漿をBioreclamation Inc.から入手した。血漿をドライアイス上でMerck Research Laboratories(Palo Alto,CA,USA)に輸送し、使用まで−80℃で保存した。
ADI−12126 Q1E M57G M115Lを、薬物動態、安定性および体内分布の研究において前記されていたとおりに標識した。本研究で使用したDyLight(商標)650標識ADI−12126 Q1E M57G M115Lの純度および完全性をサイズ排除高速液体クロマトグラフィー(SEC−HPLC)により評価し、確認した。標識化度(DOL)は3.1であった。
DyLight(商標)650標識ADI−12126 Q1E M57G M115L(最終濃度200μg/mL)を、二カリウムエチレンジアミン四酢酸を含有するプール化ヒトまたはカニクイザル原液(neat)血漿と共に37℃でインキュベートした。
サンプルをAcquity UPLC Protein BEH SECカラム(200A、1.7μm、4.6mm×150mm)に適用した。ダイオードアレイ検出器、紫外可視(UV−Vis)分光器(Agilent Technologies Inc.)および蛍光検出器(Hamamatsu Photonics K.K)を備えたAgilent 1260高速液体クロマトグラフィー(HPLC)系使用してサンプルを分離した。
SEC−HPLCにより検出された主要ピークおよび全ての他の検出可能なピーク面積を積分した。DyLight(商標)650標識ADI−12126 Q1E M57G M115Lの安定性を各クロマトグラムにおける全蛍光面積に対する無傷単量体IgGピーク面積の百分率として計算した。DyLight(商標)650標識ADI−12126 Q1E M57G M115Lの回収率は、インキュベーション開始時(時間0)に対する各連続時点における無傷単量体IgGピークの百分率として計算された。
ヒトおよびカニクイザルからの血漿におけるDyLight(商標)650標識ADI−12126 Q1E M57G M115Lの安定性、回収および相互作用
DyLight(商標)650−ADI−12126 Q1E M57G M115Lは14日間のインキュベーションの時点でヒトおよびカニクイザル血漿において90.6%および90.3%安定であった。DyLight(商標)650標識ADI−12126 Q1E M57Gの回収率は14日間のインキュベーションの時点でヒトおよびカニクイザル血漿において89%を超えていた。したがって、14日間の時間経過にわたって、両方のバイオマトリックスにおいて、高分子量複合体および蛍光部分喪失は最小レベルでしか観察されなかった。
Claims (24)
- (a)配列番号3もしくは4に記載されているアミノ酸配列を含む免疫グロブリン鎖のVLドメインのCDR1、CDR2およびCDR3、ならびに/または
(b)配列番号1もしくは2に記載されているアミノ酸配列を含む免疫グロブリン鎖のVHドメインのCDR1、CDR2およびCDR3
を含む、ヒトLAG3に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメント。 - (1)アミノ酸配列8を含むCDR−L1、
アミノ酸配列9を含むCDR−L2および
アミノ酸配列10を含むCDR−L3
を含む軽鎖可変ドメインならびに
アミノ酸配列5を含むCDR−H1、
アミノ酸配列6を含むCDR−H2および
アミノ酸配列7を含むCDR−H3
を含む重鎖可変ドメイン、または
(2)アミノ酸配列14を含むCDR−L1、
アミノ酸配列15を含むCDR−L2および
アミノ酸配列16を含むCDR−L3
を含む軽鎖可変ドメインならびに
アミノ酸配列11を含むCDR−H1、
アミノ酸配列12を含むCDR−H2および
アミノ酸配列13を含むCDR−H3
を含む重鎖可変ドメイン
を含む、請求項1記載の抗体またはフラグメント。 - (1)配列番号3に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンおよび
配列番号1に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン、または
(2)配列番号4に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンおよび
配列番号2に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン
からなる群から選択される軽鎖免疫グロブリンおよび重鎖免疫グロブリンを含む、ヒトLAG3に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメント。 - (1)配列番号3のアミノ酸配列を含む、および配列番号3に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む免疫グロブリンのCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3を含む軽鎖免疫グロブリン、ならびに配列番号1のアミノ酸配列を含む、および配列番号1に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む免疫グロブリンのCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3を含む重鎖免疫グロブリン、または
(2)配列番号4のアミノ酸配列を含む、および配列番号4に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む免疫グロブリンのCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3を含む軽鎖免疫グロブリン、ならびに配列番号2のアミノ酸配列を含む、および配列番号2に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む免疫グロブリンのCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3を含む重鎖免疫グロブリン
を含む、請求項3記載の抗体または抗原結合性フラグメント。 - 該配列同一性が少なくとも95%、96%、97%、98%、99%または100%である、請求項3〜4のいずれか1項記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
- (1)配列番号3に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンおよび
配列番号1に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン、または
(2)配列番号4に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンおよび
配列番号2に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン、または
(3)配列番号22に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンおよび
配列番号21に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン、または
(4)配列番号24に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンおよび
配列番号23に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン
を含む、請求項5記載の抗体または抗原結合性フラグメント。 - 操作された酵母N−結合グリカンまたはCHO N−結合グリカンでグリコシル化されている、請求項1〜8のいずれか1項記載の抗体またはフラグメント。
- 抗体である、請求項1〜7のいずれか1項記載の抗体またはフラグメント。
- 配列番号1〜16および21〜24からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド。
- 請求項9記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
- 請求項10記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項1〜11のいずれか1項記載の抗体、フラグメント、ポリペプチド、ポリヌクレオチドまたはベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1〜11のいずれか1項記載の抗体、抗原結合性フラグメント、ポリペプチド、ポリヌクレオチドまたはベクターを含み、医薬上許容される担体または希釈剤を含んでいてもよい組成物またはキットであって、もう1つの治療剤と組合されていてもよい、組成物またはキット。
- 請求項1〜8または13のいずれか1項記載の抗体もしくはフラグメントまたは組成物もしくはキットと共に、抗原および医薬上許容される担体を含むワクチン。
- 請求項1〜11、13または14のいずれか1項記載の抗体、抗原結合性フラグメント、組成物、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ベクターまたはワクチンを含む容器または注射装置であって、害b容器または装置が、医薬上許容される担体または希釈剤を含んでいてもよい、容器または注射装置。
- 前記のもう1つの治療剤が、ワクチン、抗癌治療剤、免疫調節受容体のインヒビター、抗嘔吐物質、MTOR(ラパマイシンの哺乳類標的)インヒビター、細胞毒性物質、白金物質、EGFRインヒビター、VEGFインヒビター、微小管安定化剤、タキサン、CD20インヒビター、CD52インヒビター、CD30インヒビター、RANK(核因子カッパBの受容体アクチベーター)インヒビター、RANKL(核因子カッパBリガンドの受容体アクチベーター)インヒビター、ERKインヒビター、MAPキナーゼインヒビター、AKTインヒビター、MEKインヒビター、PI3Kインヒビター、HER1インヒビター、HER2インヒビター、HER3インヒビター、HER4インヒビター、Bcl2インヒビター、CD22インヒビター、CD79bインヒビター、ErbB2インヒビター、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター、抗PD−1抗体またはその抗原結合性フラグメント、ペンブロリズマブ(pembrolizumab)、ニボルマブ(nivolumab)、CT−011、抗CTLA4抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗TIM3抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗CS1抗体またはその抗原結合性フラグメント、エロツズマブ(elotuzumab)、抗KIR2DL1/2/3抗体またはその抗原結合性フラグメント、リリルマブ(lirilumab)、抗CD137抗体またはその抗原結合性フラグメント、ウレルマブ(urelumab)、抗GITR抗体またはその抗原結合性フラグメント、TRX518、抗PD−L1抗体またはその抗原結合性フラグメント、BMS−936559、MSB0010718C、MPDL3280A、抗PD−L2抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ILT1抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ILT2抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗CEACAM1抗体または抗原結合性フラグメント、抗ILT3抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ILT4抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ILT5抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ILT6抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ILT7抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ILT8抗体もしくはその抗原結合性フラグメント、抗CD40抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗OX40抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗CD137抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗KIR2DL1抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗KIR2DL2/3抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗KIR2DL4抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗KIR2DL5A抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗KIR2DL5B抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗KIR3DL1抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗KIR3DL2抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗KIR3DL3抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗NKG2A抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗NKG2C抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗NKG2E抗体またはその抗原結合性フラグメント、IL−10、抗IL−10、抗TSLP、PEG化IL−10、13−シス−レチノイン酸、3−[5−(メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロン、4−ヒドロキシタモキシフェン、5−デオキシウリジン、5’−デオキシ−5−フルオロウリジン、5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、7−ヒドロキシスタウロスポリン、A−443654、アビラテロンアセタート(abirateroneacetate)、アブラキサン(abraxane)、ABT−578、アコルビフェン(acolbifene)、ADS−100380、アフリベルセプト(aflibercept)、ALT−110、アルトレタミン(altretamine)、アミホスチン(amifostine)、アミノグルテチミド(aminoglutethimide)、アムルビシン(amrubicin)、アムサクリン(Amsacrine)、アナグレリド(anagrelide)、アナストロゾール(anastrozole)、アンジオスタチン(angiostatin)、AP−23573、ARQ−197、アルゾキシフェン(arzoxifene)、AS−252424、AS−605240、アスパラギナーゼ、AT−9263、ATI3387、アトラセンタン(atrasentan)、アキシチニブ(axitinib)、AZD1115、カルメットゲラン桿菌(Bacillus Calmette−Guerin)(BCG)ワクチン、バタブリン(batabulin)、BC−210、BGJ398、ベソデュトクス(besodutox)、ベバシズマブ(bevacizumab)、ビカルタミド(bicalutamide)、Bio111、BIO140、BKM120、ブレオマイシン、BMS−214662、BMS−247550、BMS−275291、BMS−310705、ボルテジミブ(bortezimib)、ブセレリン(buserelin)、ブスルファン(busulfan)、カルシトリオール(calcitriol)、カンプトテシン(camptothecin)、カネルチニブ(canertinib)、カペシタビン(capecitabine)、カルボプラチン(carboplatin)、カルムスチン(carmustine)、CC8490、CEAワクチン、セジラニブ(cediranib)、CG−1521、CG−781、クラミドシン(chlamydocin)、クロラムブシル(chlorambucil)、クロロトキシン(chlorotoxin)、シレンジチド(cilengitide)、シミチジン(cimitidine)、シスプラチン、クラドリビン(cladribine)、クロドロナート(clodronate)、コビメトニブ(cobimetnib)、COL−3、CP−724714、シクロホスファミド、シプロテロン(cyproterone)、シプロテロンアセタート、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダブラフェニブ(dabrafenib)、ダカルバジン(dacarbazine)、ダシノスタット(dacinostat)、ダクチノマイシン(dactinomycin)、ダロツズマブ(dalotuzumab)、ダヌセルチブ(danusertib)、ダサタニブ(dasatanib)、ダウノルビシン(daunorubicin)、デカタニブ(decatanib)、デグエリン(deguelin)、デニロイキン(denileukin)、デオキシコホルマイシン(deoxycoformycin)、デプシペプチド(depsipeptide)、ジアリールプロピオニトリル、ジエチルスチルベストロール(diethylstilbestrol)、ジフチトックス(diftitox)、DNE03、ドセタキセル(docetaxel)、ドビチニブ(dovitinib)、ドキソルビシン(doxorubicin)、ドロロキシフェン(droloxifene)、エドテカリン(edotecarin)、イットリウム−90標識化エドトレオチド(edotreotide)、エドトレオチド、EKB−569、EMD121974、エンコラフェニブ(encorafenib)、エンドスタチン(endostatin)、エンザルタミド(enzalutamide)、エンザスタウリン(enzastaurin)、エピルビシン(epirubicin)、エピチロン(epithilone)B、ERA−923、エルビツクス(erbitux)、エルロチニブ(erlotinib)、エストラジオール(estradiol)、エストラムスチン(estramustine)、エトポシド(etoposide)、エベロリムス(everolimus)、エキセメスタン(exemestane)、フィクラツズマブ(ficlatuzumab)、フィナステリド(finasteride)、フラボピリドール(flavopiridol)、フロクスウリジン(floxuridine)、フルダラビン(fludarabine)、フルドロコルチゾン(fludrocortisone)、フルオキシメステロン(fluoxymesterone)、フルタミド(flutamide)、FOLFOXレジメン、フルベストラント(fulvestrant)、ガレテロン(galeterone)、ガネテスピブ(ganetespib)、ゲフィチニブ(gefitinib)、ゲムシタビン(gemcitabine)、ギマテカン(gimatecan)、グルコピラノシルリピドA、ゴセレリン(goserelin)、酢酸ゴセレリン、ゴシポール(gossypol)、GSK461364、GSK690693、HMR−3339、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、ヒドロキシウレア、IC87114、イダルビシン(idarubicin)、イドキシフェン(idoxyfene)、イホスファミド(ifosfamide)、IM862、イマチニブ(imatinib)、イミキモド(imiquimod)、IMC−1C11、INCB24360、INC280、INO1001、インターフェロン、インターロイキン2、インターロイキン12、イピリムマブ(ipilimumab)、イリノテカン(irinotecan)、JNJ−16241199、ケトコナゾール、KRX−0402、ラパチニブ(lapatinib)、ラソホキシフェン(lasofoxifene)、LEE011、レトロゾール(letrozole)、ロイコボリン(leucovorin)、ロイプロリド(leuprolide)、酢酸ロイプロリド、レバミゾール(levamisole)、リポソーム封入パクリタキセル(paclitaxel)、ロムスチン(lomustine)、ロナファルニブ(lonafarnib)、ルカントン(lucanthone)、LY292223、LY292696、LY293646、LY293684、LY294002、LY3009120、LY317615、マリマスタット(marimastat)、メクロレタミン(mechlorethamine)、メドロキシプロゲステロンアセタート(medroxyprogesteroneacetate)、メゲストロールアセタート(megestrolacetate)、MEK162、メルファラン(melphalan)、メルカプトプリン(mercaptopurine)、メスナ(mesna)、メトトレキセート(methotrexate)、ミトラマイシン(mithramycin)、マイトマイシン(mitomycin)、ミトタン(mitotane)、ミトキサントロン(mitoxantrone)、トザセルチブ(tozasertib)、MLN8054、加熱殺菌マイコバクテリウム・オブエンス(Mycobacterium obuense)の懸濁液、ナチトクラックス(natitoclax)、ネオバスタット(neovastat)、ネラチニブ(neratinib)、ニューラジアブ(neuradiab)、ニロチニブ(nilotinib)、ニルチミド(nilutimide)、ノラトレキセド(nolatrexed)、NVP−BEZ235、オブリメルセン(oblimersen)、オクトレオチド(octreotide)、オファツムマブ(ofatumumab)、オレゴボマブ(oregovomab)、オルナツズマブ(ornatuzumab)、オルテロネル(orteronel)、オキサリプラチン(oxaliplatin)、パクリタキセル(paclitaxel)、パルボシクリブ(palbociclib)、パミドロナート(pamidronate)、パニツムマブ(panitumumab)、パゾパニブ(pazopanib)、PD0325901、PD184352、PEG−インターフェロン、ペメトレキセド(pemetrexed)、ペントスタチン(pentostatin)、ペリホシン(perifosine)、フェニ
ルアラニンマスタード(phenylalaninemustard)、PI−103、ピクチリシブ(pictilisib)、PIK−75、ピペンドキシフェン(pipendoxifene)、PKI−166、プリカマイシン(plicamycin)、PLX8394、ポリ−ICLC、ポルフィマー(porfimer)、プレドニゾン(prednisone)、プロカルバジン(procarbazine)、プロゲスチン(progestin)、PSK、PX−866、R−763、ラロキシフェン(raloxifene)、ラルチトレキセド(raltitrexed)、ラゾキシン(razoxin)、リダホロリムス(ridaforolimus)、リツキシマブ(rituximab)、ロミデプシン(romidepsin)、RTA744、ルビテカン(rubitecan)、スクリプタイド(scriptaid)、Sdx102、セリシクリブ(seliciclib)、セルメチニブ(selumetinib)、セマキサニブ(semaxanib)、SF1126、シロリムス(sirolimus)、SN36093、ソラフェニブ(sorafenib)、スピロノラクトン(spironolactone)、スクアラミン(squalamine)、SR13668、ストレプトゾシン(streptozocin)、SU6668、スベロイルアナリド(suberoylanalide)ヒドロキサム酸、スニチニブ(sunitinib)、合成エストロゲン、タランパネル(talampanel)、タリモゲン ラヘルパレプベック(talimogene laherparepvec)、タモキシフェン(tamoxifen)、テモゾロミド(temozolomide)、テムシロリムス(temsirolimus)、テニポシド(teniposide)、テスミリフェン(tesmilifene)、テストステロン、テトランドリン(tetrandrine)、TGX−221、サリドマイド、6−チオグアニン、チオテパ、チシリムマブ(ticilimumab)、チピファルニブ(tipifarnib)、チボザニブ(tivozanib)、TKI−258、TLK286、TNFα、トポテカン(topotecan)、クエン酸トレミフェン(toremifene)、トラベクテジン(trabectedin)、トラメチニブ(trametinib)、トラスツズマブ(trastuzumab)、トレチノイン(tretinoin)、トリコスタチン(trichostatin)A、トリシリビンホスファート(triciribinephosphate)一水和物、トリプトレリン(triptorelin)パモアート、TSE−424、ウラシルマスタード、バルプロ酸、バルルビシン(valrubicin)、バンデタニブ(vandetanib)、バタラニブ(vatalanib)、VEGFトラップ、ベムラフェニブ(vemurafenib)、ビンブラスチン(vinblastine)、ビンクリスチン(vincristine)、ビンデシン(vindesine)、ビノレルビン(vinorelbine)、ビタキシン(vitaxin)、ビテスパン(vitespan)、ボリノスタット(vorinostat)、VX−745、ウォートマンニン(wortmannin)、Xr311、ザノリムマブ(zanolimumab)、ZK186619、ZK−304709、ZM336372、ZSTK474、Z−100、カソピタント(casopitant)、ネツピタント(netupitant)、パロノセトロン(palonosetron)、アプレピタント(aprepitant)、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド(metoclopramide)、ロラゼパム(lorazepam)、アルプラゾラム(alprazolam)、ハロペリドール、ドロペリドール(droperidol)、ドロナビノール(dronabinol)、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン(granisetron)、オンダンセトロン(ondansetron)、ドラセトロン(dolasetron)、トロピセトロン(tropisetron)、GCSF、PEG−GCSF、エリスロポエチン、エポエチン(epoetin)アルファ、ダルベポエチン(darbepoetin)アルファ、ブルトンチロシンキナーゼ(BTK)インヒビター、前立腺特異抗原ワクチン、アザシチジン(azacitidine)、メシル酸エリブリン(eribulin)、メシル酸レンバチニブ(lenvatinib)、エパカドスタット(epacadostat)、抗4−1BBアゴニスト抗体または抗原結合性フラグメント、クリゾチニブ(crizotinib)、CSF1受容体キナーゼインヒビター、エンチノスタット(entinostat)、ビリナパント(birinapant)およびニラパリブ(niraparib)からなる群から選択されるメンバーである、請求項13記載の組成物またはキット。 - 請求項1〜8のいずれか1項記載の抗体またはフラグメントの有効量を対象に投与することを含む、LAG3に対する拮抗を要するヒト患者においてLAG3に拮抗させるための方法。
- 請求項1〜8のいずれか1項記載の抗体または抗原結合性フラグメントの有効量を、所望により治療手技および/またはもう1つの治療剤と組合せて、対象に投与することを含む、対象における癌または感染症の治療方法。
- 癌が、転移癌、固形腫瘍、血液癌、白血病、リンパ腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、腎臓癌、白血病、腎移行細胞癌、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、非小細胞肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、脳腫瘍、神経膠芽腫、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、星細胞腫、退形成性星細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、脈絡叢乳頭腫、真性多血症、血小板血症、特発性筋線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌または肝臓癌、乳癌および胃癌からなる群から選択されるメンバーである、請求項18記載の方法。
- 請求項1〜8のいずれか1項記載の抗体または抗原結合性フラグメントを対象に投与する方法であって、注射装置を使用して該抗体またはフラグメントを対象の体内に注射し、所望により、もう1つの治療剤または治療手技をも対象に投与することを含む方法。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載の抗体もしくはその抗原結合性フラグメントまたはポリペプチドの製造方法であって、
a.該抗体もしくは抗原結合性フラグメントの免疫グロブリン鎖または該ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞を、該ポリヌクレオチドの発現に有利な条件下で培地内で培養し、
b.所望により、該宿主細胞および/または培地から該抗体、抗原結合性フラグメントまたはポリペプチドを回収することを含む製造方法。 - 宿主細胞がチャイニーズハムスター卵巣細胞である、請求項21記載の製造方法。
- 請求項21〜22のいずれか1項記載の製造方法の産物である、LAG3に特異的に結合する抗体もしくはその抗原結合性フラグメントまたはポリペプチド。
- 請求項1〜8のいずれか1項記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントとLAG3ポリペプチドとの間で複合体を形成させるための方法であって、該抗体またはフラグメントとLAG3ポリペプチドとの結合に有利な条件下、該抗体またはフラグメントをLAG3ポリペプチドと接触させることを含む方法。
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