KR20240005700A - 체크포인트 억제제 요법 및 car t 세포 요법의 조합을 사용한 투여 및 치료 방법 - Google Patents
체크포인트 억제제 요법 및 car t 세포 요법의 조합을 사용한 투여 및 치료 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240005700A KR20240005700A KR1020237036644A KR20237036644A KR20240005700A KR 20240005700 A KR20240005700 A KR 20240005700A KR 1020237036644 A KR1020237036644 A KR 1020237036644A KR 20237036644 A KR20237036644 A KR 20237036644A KR 20240005700 A KR20240005700 A KR 20240005700A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- inhibitor
- dose
- administered
- lag3
- administering
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 376
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims abstract description 186
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 51
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 125
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 title abstract description 125
- 238000011357 CAR T-cell therapy Methods 0.000 title abstract description 19
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 436
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 288
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 claims abstract description 268
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 247
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 24
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 claims description 755
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 claims description 755
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 claims description 755
- 229940125563 LAG3 inhibitor Drugs 0.000 claims description 584
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims description 317
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 231
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 172
- 229940121484 relatlimab Drugs 0.000 claims description 135
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 111
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 104
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 97
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 96
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 96
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 90
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 59
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 43
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 39
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 39
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 34
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 28
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 21
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 18
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 15
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 15
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 15
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 15
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 14
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 14
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 claims description 10
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 claims description 9
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 7
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 claims description 7
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims description 7
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 claims description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 6
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 claims description 5
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 4
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 4
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 4
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 claims description 4
- 206010036711 Primary mediastinal large B-cell lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 claims description 3
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 claims description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 101100383038 Homo sapiens CD19 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 208000025316 Richter syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014619 adult acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011184 adult acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004986 primary T-cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 claims 1
- 102100021631 B-cell lymphoma 6 protein Human genes 0.000 claims 1
- 108091012583 BCL2 Proteins 0.000 claims 1
- 101000971234 Homo sapiens B-cell lymphoma 6 protein Proteins 0.000 claims 1
- 210000003701 histiocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 85
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 83
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 74
- 102100020862 Lymphocyte activation gene 3 protein Human genes 0.000 description 74
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 55
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 45
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 45
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 44
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 33
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 33
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 31
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 28
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 26
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 26
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 26
- 230000004044 response Effects 0.000 description 25
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 22
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 19
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 19
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 19
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 230000006870 function Effects 0.000 description 14
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 12
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 12
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 11
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 11
- 230000006786 activation induced cell death Effects 0.000 description 11
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 11
- 230000005746 immune checkpoint blockade Effects 0.000 description 11
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 11
- 229950007213 spartalizumab Drugs 0.000 description 11
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 10
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 10
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 238000011467 adoptive cell therapy Methods 0.000 description 10
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 10
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 9
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 9
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 8
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 8
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 8
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 8
- 229940121420 cemiplimab Drugs 0.000 description 8
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 229940125565 BMS-986016 Drugs 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 6
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 6
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 229940124981 favezelimab Drugs 0.000 description 6
- 102000048776 human CD274 Human genes 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 6
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 4
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 description 4
- 102100031507 Fc receptor-like protein 5 Human genes 0.000 description 4
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 4
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 4
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 4
- 229940125566 REGN3767 Drugs 0.000 description 4
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 229950007712 camrelizumab Drugs 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- -1 e.g. Proteins 0.000 description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 4
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 229940121497 sintilimab Drugs 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 229940061918 tebotelimab Drugs 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 3
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038132 Endogenous retrovirus group K member 6 Pro protein Human genes 0.000 description 3
- 102100038664 Fibrinogen-like protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 3
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 3
- 101000846908 Homo sapiens Fc receptor-like protein 5 Proteins 0.000 description 3
- 101100510618 Homo sapiens LAG3 gene Proteins 0.000 description 3
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 3
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229940125564 Sym022 Drugs 0.000 description 3
- 229940125567 TSR-033 Drugs 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 3
- 102100033579 Trophoblast glycoprotein Human genes 0.000 description 3
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 3
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 3
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 108700010039 chimeric receptor Proteins 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 108010051081 dopachrome isomerase Proteins 0.000 description 3
- 229940121432 dostarlimab Drugs 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 3
- 229940121569 ieramilimab Drugs 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical group 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 3
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 3
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 3
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 102100030310 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Human genes 0.000 description 2
- 101710117290 Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 2
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 description 2
- 102100036841 C-C motif chemokine 1 Human genes 0.000 description 2
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 description 2
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100028757 Chondroitin sulfate proteoglycan 4 Human genes 0.000 description 2
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- 102100031940 Epithelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 2
- 101710197507 Fibrinogen-like protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010956 Glypican Human genes 0.000 description 2
- 108050001154 Glypican Proteins 0.000 description 2
- 108050007237 Glypican-3 Proteins 0.000 description 2
- 101000713104 Homo sapiens C-C motif chemokine 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000920667 Homo sapiens Epithelial cell adhesion molecule Proteins 0.000 description 2
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001095088 Homo sapiens Melanoma antigen preferentially expressed in tumors Proteins 0.000 description 2
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 2
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 description 2
- 101000801433 Homo sapiens Trophoblast glycoprotein Proteins 0.000 description 2
- 229940125571 INCAGN02385 Drugs 0.000 description 2
- 102000037978 Immune checkpoint receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091008028 Immune checkpoint receptors Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 2
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 2
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 2
- 102100037020 Melanoma antigen preferentially expressed in tumors Human genes 0.000 description 2
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 description 2
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 description 2
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 description 2
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 description 2
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100021852 Neuronal cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 2
- 101710130688 Neuronal cell adhesion molecule Proteins 0.000 description 2
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 description 2
- 101710120463 Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 description 2
- 108010090920 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000013538 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-6 Human genes 0.000 description 2
- 101001039269 Rattus norvegicus Glycine N-methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 2
- 101800001271 Surface protein Proteins 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 description 2
- 208000011778 T-cell/histiocyte rich large B cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710171981 Volume-regulated anion channel subunit LRRC8A Proteins 0.000 description 2
- 102100040985 Volume-regulated anion channel subunit LRRC8A Human genes 0.000 description 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 2
- 208000026448 Wilms tumor 1 Diseases 0.000 description 2
- 102100022748 Wilms tumor protein Human genes 0.000 description 2
- 101710127857 Wilms tumor protein Proteins 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 108010039524 chondroitin sulfate proteoglycan 4 Proteins 0.000 description 2
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 208000021173 high grade B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 230000014828 interferon-gamma production Effects 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000011469 lymphodepleting chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229940121514 toripalimab Drugs 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N (4S)-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[(2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2,6-diaminohexanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N 0.000 description 1
- 101710163881 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010058905 CD44v6 antigen Proteins 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100032768 Complement receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 108010060273 Cyclin A2 Proteins 0.000 description 1
- 102100025191 Cyclin-A2 Human genes 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 1
- 102000050554 Eph Family Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008815 Eph receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100023721 Ephrin-B2 Human genes 0.000 description 1
- 108010044090 Ephrin-B2 Proteins 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- 101150032879 Fcrl5 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000010451 Folate receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 108050001931 Folate receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000773083 Homo sapiens 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Proteins 0.000 description 1
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000690301 Homo sapiens Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 1
- 101100166600 Homo sapiens CD28 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000941929 Homo sapiens Complement receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 1
- 101001031635 Homo sapiens Fibrinogen-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000935587 Homo sapiens Flavin reductase (NADPH) Proteins 0.000 description 1
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001042104 Homo sapiens Inducible T-cell costimulator Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000796203 Homo sapiens L-dopachrome tautomerase Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 description 1
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101001116548 Homo sapiens Protein CBFA2T1 Proteins 0.000 description 1
- 101000884271 Homo sapiens Signal transducer CD24 Proteins 0.000 description 1
- 101000934376 Homo sapiens T-cell differentiation antigen CD6 Proteins 0.000 description 1
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 1
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101000800116 Homo sapiens Thy-1 membrane glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102100039615 Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102000007482 Interleukin-13 Receptor alpha2 Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108010085418 Interleukin-13 Receptor alpha2 Subunit Proteins 0.000 description 1
- 102100020793 Interleukin-13 receptor subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710112634 Interleukin-13 receptor subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100033493 Interleukin-3 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 101710093778 L-dopachrome tautomerase Proteins 0.000 description 1
- WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N Leu-Ala-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000016200 MART-1 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 229940125568 MGD013 Drugs 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000701029 Murid betaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 102100029527 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024964 Neural cell adhesion molecule L1 Human genes 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100025803 Progesterone receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100040120 Prominin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108010006700 Receptor Tyrosine Kinase-like Orphan Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038081 Signal transducer CD24 Human genes 0.000 description 1
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 1
- 102100035721 Syndecan-1 Human genes 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 229940123155 T cell inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 102100025131 T-cell differentiation antigen CD6 Human genes 0.000 description 1
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- 102100033523 Thy-1 membrane glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 101710190034 Trophoblast glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000009464 antigen specific memory response Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- CXQCLLQQYTUUKJ-ALWAHNIESA-N beta-D-GalpNAc-(1->4)-[alpha-Neup5Ac-(2->8)-alpha-Neup5Ac-(2->3)]-beta-D-Galp-(1->4)-beta-D-Glcp-(1<->1')-Cer(d18:1/18:0) Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 CXQCLLQQYTUUKJ-ALWAHNIESA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000000981 bystander Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 230000005880 cancer cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- BABWHSBPEIVBBZ-UHFFFAOYSA-N diazete Chemical compound C1=CN=N1 BABWHSBPEIVBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 102000054751 human RUNX1T1 Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 108010027445 interleukin-22 receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005375 negative regulation of lymphocyte activation Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 229940018007 retifanlimab Drugs 0.000 description 1
- 229940018073 sasanlimab Drugs 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940066453 tecentriq Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229950007123 tislelizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 1
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464411—Immunoglobulin superfamily
- A61K39/464412—CD19 or B4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/70521—CD28, CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70578—NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/80—Vaccine for a specifically defined cancer
- A61K2039/804—Blood cells [leukemia, lymphoma]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/31—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterized by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/38—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
- A61K2239/48—Blood cells, e.g. leukemia or lymphoma
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/02—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal sequence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
암, 예컨대 림프종을 갖는 대상체를 치료하기 위한, T 세포 요법, 예를 들어 CAR T 세포 요법, 및 체크포인트 억제제 요법, 예를 들어 항-PD-1 항체 및/또는 항-LAG3 항체를 포함하는 조합 요법의 방법 및 용도, 및 관련 방법, 용도, 및 제조 물품이 본원에 제공된다.
Description
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본 출원은 2021년 3월 29일에 출원된 미국 가출원 번호 63/167,596 (발명의 명칭: "체크포인트 억제제 요법 및 CAR T 세포 요법의 조합을 사용한 투여 및 치료 방법")을 우선권 주장하며, 이 가출원의 내용은 모든 목적을 위해 그 전문이 참조로 포함된다.
<서열 목록의 참조에 의한 포함>
본 출원은 전자 포맷의 서열 목록과 함께 출원된다. 서열 목록은 2022년 3월 28일에 생성된, 크기가 41,457 바이트인 파일명 735042024940SeqList.TXT로 제공된다. 전자 포맷의 서열 목록 정보는 그 전문이 참조로 포함된다.
<기술분야>
본 개시내용은 일부 측면에서 암, 예컨대 림프종을 갖는 대상체를 치료하기 위한, T 세포 요법, 예를 들어 CAR T 세포 요법, 및 체크포인트 억제제 요법, 예를 들어 항-PD-1 항체 및/또는 항-LAG3 항체를 포함하는 조합 요법의 방법 및 용도, 및 관련 방법, 용도, 및 제조 물품에 관한 것이다. T 세포 요법은 재조합 수용체, 예컨대 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 세포를 포함한다.
암을 치료하기 위한 세포 요법, 예를 들어 입양 세포 요법, 예컨대 관심 질환 또는 장애에 특이적인 키메라 수용체, 예컨대 키메라 항원 수용체 (CAR) 및/또는 다른 재조합 항원 수용체를 발현하는 세포의 투여를 수반하는 것, 뿐만 아니라 다른 입양 면역 세포 및 입양 T 세포 요법에 다양한 전략이 이용가능하다. 일부 경우에, 내인성 T 세포, 조작된 T 세포, 또는 둘 다는 소진되고 덜 효과적일 수 있다. 따라서, 예를 들어 이러한 고갈을 극복하고 이들 방법의 효능을 증가시키기 위해 개선된 방법이 필요하다. 이러한 요구를 충족시키는 방법 및 용도가 제공된다.
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 함유하는 조작된 세포의 용량을 함유하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 적어도 2회 용량의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 (i) 제1 용량의 투여는 제2일 내지 제20일 (경계 포함)이고; (ii) 용량은 약 2주마다 (Q2W) 또는 약 4주마다 (Q4W) 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)의 양으로 투여되는 것인, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 제1 용량은 제8일 내지 제15일 (경계 포함)에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 용량은 제8일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 용량은 제15일에 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 양은 정확히 또는 약 160 mg 내지 560 mg이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 양은 정확히 또는 약 240 mg 또는 정확히 또는 약 480 mg이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 양은 240 mg이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 양은 360 mg이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 양은 480 mg이다.
일부 실시양태에서, 용량은 약 2주마다 (Q2W) 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 4주마다 (Q4W) 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 양은 240 mg이고 용량은 약 Q2W 투여되거나, 또는 PD-1 억제제의 양은 480 mg이고 용량은 약 Q4W 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 양은 240 mg이고, 용량은 약 Q2W 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 양은 360 mg이고, 용량은 약 Q3W 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 양은 480 mg이고, 용량은 약 Q4W 투여된다.
임의의 제공된 실시양태에서, 방법은 대상체에게 LAG3 억제제의 용량을 약 2주마다 (Q2W) 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 LAG3 억제제의 용량을 약 3주마다 (Q3W) 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 LAG3 억제제의 용량을 약 4주마다 (Q4W) 투여하는 것을 추가로 포함한다.
임의의 제공된 실시양태에서, 방법은 PD-1 억제제의 용량이 투여되는 각각의 동일한 날에 LAG3 억제제의 용량을 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 대상체에게 LAG3 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 정확히 또는 약 60 mg 내지 정확히 또는 약 1040 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 정확히 또는 약 120 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 정확히 또는 약 160 mg 내지 정확히 또는 약 1040 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 정확히 또는 약 160 mg 내지 정확히 또는 약 320 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 160 mg 또는 약 160 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 240 mg 또는 약 240 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 정확히 또는 약 400 mg 내지 정확히 또는 약 560 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 480 mg 또는 약 480 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 정확히 또는 약 880 mg 내지 정확히 또는 약 1040 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 960 mg 또는 약 960 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 양은 120 mg이고, 용량은 약 Q2W 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 양은 240 mg이고, 용량은 약 Q4W 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 양은 360 mg이고, 용량은 약 Q3W 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 양은 240 mg이고, 용량은 약 Q4W 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 양은 480 mg이고, 용량은 약 Q4W 투여된다.
또한, (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 함유하는 조작된 세포의 용량을 함유하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 (i) 제1 주기 동안 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)의 PD-1 억제제의 제1 양을 투여하고, 여기서, PD-1 억제제의 제1 양의 적어도 1회 용량은 제1 주기에서 투여되고, 제1 주기의 제1 용량은 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 투여되고; (ii) 제2 주기 동안 4주마다 약 1회 (Q4W) 정확히 또는 약 380 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)의 제2 양의 PD-1 억제제를 투여하고, 여기서 PD-1 억제제의 제2 양의 적어도 2회 용량은 제2 주기에서 투여되고, 제2 주기의 제1 용량은 제50일 내지 제65일에 투여되는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 함유하는 조작된 세포의 용량을 함유하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 (i) 제1 주기 동안 2주마다 1회 (Q2W) 또는 4주마다 1회 (Q4W) 정확히 또는 약 140 내지 정확히 또는 약 340 mg (경계 포함)의 PD-1 억제제의 제1 양을 투여하고, 여기서 PD-1 억제제의 제1 양의 적어도 2회 용량은 제1 주기에서 투여되고, 제1 주기의 제1 용량은 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 투여되고; (ii) 제2 주기 동안 4주마다 약 1회 (Q4W) 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)의 PD-1 억제제의 제2 양을 투여하고, 여기서 제2 양의 적어도 2회 용량은 제2 주기에서 투여되고, 제2 주기의 제1 용량은 제50일 내지 제65일에 투여되는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 함유하는 조작된 세포의 용량을 함유하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 (i) 제1 주기 동안 정확히 또는 약 380 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)의 제1 양의 PD-1 억제제를 투여하고, 여기서 PD-1 억제제의 제1 양의 적어도 1회 용량은 제1 주기에서 투여되고, 제1 주기의 제1 용량은 제2일 내지 제20일에 투여되고; (ii) 제2 주기 동안 4주마다 약 1회 (Q4W) 정확히 또는 약 380 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)의 제2 양의 PD-1 억제제를 투여하고, 여기서 제2 양의 적어도 2회 용량은 제2 주기에서 투여되고, 제2 주기의 제1 용량은 제50일 내지 제65일에 투여되는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 제1 주기의 제1 용량은 제8일 내지 제15일 (경계 포함)에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 주기의 제1 용량은 제8일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 주기의 용량은 제15일에 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 양은 정확히 또는 약 160 mg 내지 정확히 또는 약 320 mg (경계 포함)이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 양은 정확히 또는 약 200 mg 내지 정확히 또는 약 280 mg (경계 포함)이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 양은 240 mg 또는 약 240 mg이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 양은 정확히 또는 약 400 mg 내지 정확히 또는 약 560 mg이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 양은 정확히 또는 약 440 mg 내지 정확히 또는 약 520 mg이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 양은 480 mg 또는 약 480 mg이다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제2 양은 정확히 또는 약 400 mg 내지 정확히 또는 약 560 mg (경계 포함)이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제2 양은 정확히 또는 약 440 mg 내지 정확히 또는 약 520 mg (경계 포함)이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제2 양은 480 mg 또는 약 480 mg이다.
일부 실시양태에서, 제1 주기는 제1 주기의 제1 용량의 투여 후 적어도 약 4주 동안이다. 일부 실시양태에서, 제1 주기는 제1 주기의 제1 용량의 투여 후 최대 약 5주 동안이다. 일부 실시양태에서, 제1 주기는 제1 주기의 제1 용량의 투여 후 최대 약 6주 동안이다. 일부 실시양태에서, 제1 주기는 제1 주기의 제1 용량의 투여 후 최대 약 7주 동안이다. 일부 실시양태에서, 제1 주기는 조작된 T 세포의 용량의 투여 후 최대 약 8주 동안이다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 양의 용량은 제8일, 제22일 및 제36일에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 양의 용량은 제8일 및 제36일에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 양의 용량은 제15일, 제29일 및 제43일에 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 양의 적어도 1회 용량은 제15일에 투여되는 1회 용량이다.
일부 실시양태에서, 제2 주기는 조작된 T 세포의 용량의 투여 후 적어도 약 3개월 동안이다. 일부 실시양태에서, 제2 주기는 조작된 T 세포의 용량의 투여 후 최대 약 3개월 동안이다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제2 양의 제1 및 제2 용량은 각각 제57일 및 제85일에 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 양의 용량은 제8일, 제22일, 및 제36일에 투여되고; PD-1 억제제의 제2 양의 제1 및 제2 용량은 각각 제57일 및 제85일에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 양의 용량은 제8일 및 제36일에 투여되고; PD-1 억제제의 제2 양의 제1 및 제2 용량은 각각 제57일 및 제85일에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 양의 용량은 제15일, 제29일 및 제43일에 투여되고; PD-1 억제제의 제2 양의 제1 및 제2 용량은 각각 제57일 및 제85일에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 양의 적어도 1회 용량은 제15일에 투여되는 1회 용량이고; PD-1 억제제의 제2 양의 제1 및 제2 용량은 각각 제57일 및 제85일에 투여된다.
임의의 제공된 실시양태에서, 방법은 대상체에게 LAG3 억제제의 용량을 약 2주마다 (Q2W) 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 LAG3 억제제의 용량을 약 3주마다 (Q3W) 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 LAG3 억제제의 용량을 약 4주마다 (Q4W) 투여하는 것을 추가로 포함한다. 임의의 제공된 실시양태에서, 방법은 PD-1 억제제의 용량이 투여되는 각각의 동일한 날에 LAG3 억제제의 용량을 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 대상체에게 LAG3 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 정확히 또는 약 60 mg 내지 정확히 또는 약 1040 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 정확히 또는 약 120 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 정확히 또는 약 160 mg 내지 정확히 또는 약 1040 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 정확히 또는 약 160 mg 내지 정확히 또는 약 320 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 160 mg 또는 약 160 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 240 mg 또는 약 240 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 정확히 또는 약 400 mg 내지 정확히 또는 약 560 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 480 mg 또는 약 480 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 정확히 또는 약 880 mg 내지 정확히 또는 약 1040 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 960 mg 또는 약 960 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 제1 주기 동안 제1 양으로 및 제2 주기 동안 제2 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 양은 정확히 또는 약 60 mg 내지 정확히 또는 약 320 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 양은 120 mg 또는 약 120 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 양은 정확히 또는 약 160 mg 내지 정확히 또는 약 320 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 양은 160 mg 또는 약 160 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 양은 정확히 또는 약 200 mg 내지 정확히 또는 약 280 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 양은 240 mg 또는 약 240 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 양은 정확히 또는 약 400 mg 내지 정확히 또는 약 560 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 양은 정확히 또는 약 440 mg 내지 정확히 또는 약 520 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 양은 480 mg 또는 약 480 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 양은 정확히 또는 약 880 mg 내지 정확히 또는 약 1040 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 양은 정확히 또는 약 920 mg 내지 정확히 또는 약 1000 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 양은 960 mg 또는 약 960 mg이다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제2 양은 정확히 또는 약 400 mg 내지 정확히 또는 약 560 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제2 양은 정확히 또는 약 440 mg 내지 정확히 또는 약 520 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제2 양은 480 mg 또는 약 480 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제2 양은 정확히 또는 약 880 mg 내지 정확히 또는 약 1040 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제2 양은 정확히 또는 약 920 mg 내지 정확히 또는 약 1000 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제2 양은 960 mg 또는 약 960 mg이다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 양은 240 mg 또는 약 240 mg이고, LAG3 억제제의 제2 양은 480 mg 또는 약 480 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 양은 480 mg 또는 약 480 mg이고, LAG3 억제제의 제2 양은 480 mg 또는 약 480 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 양은 480 mg 또는 약 480 mg이고, LAG3 억제제의 제2 양은 960 mg 또는 약 960 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 양은 960 mg 또는 약 960 mg이고, LAG3 억제제의 제2 양은 960 mg 또는 약 960 mg이다.
또한, (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 함유하는 조작된 세포의 용량을 함유하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 (i) 제1 양의 PD-1 억제제의 투여 (여기서, 제1 양은 240 mg이고, 제8일, 제22일, 및 제36일에 투여됨); 및 (ii) 제2 양의 PD-1 억제제의 투여 (여기서, 제2 양은 480 mg이고, 제57일 및 제85일에 투여됨)를 포함하는 투여 요법으로 대상체에게 PD-1 억제제를 투여하고; (3) (i) 제1 양의 LAG3 억제제의 투여 (여기서, 제1 양은 240 mg이고, 제8일, 제22일, 및 제36일에 투여됨); 및 (ii) 제2 양의 LAG3 억제제의 투여 (여기서, 제2 양은 480 mg이고, 제57일 및 제85일에 투여됨)를 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 함유하는 조작된 세포의 용량을 함유하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 (i) 제1 양의 PD-1 억제제의 투여 (여기서, 제1 양은 240 mg이고, 제8일, 제22일, 및 제36일에 투여됨); 및 (ii) 제2 양의 PD-1 억제제의 투여 (여기서, 제2 양은 480 mg이고, 제57일 및 제85일에 투여됨)를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 (i) 제1 양의 LAG3 억제제의 투여 (여기서, 제1 양은 480 mg이고, 제8일, 제22일, 및 제36일에 투여됨); 및 (ii) 제2 양의 LAG3 억제제의 투여 (여기서, 제2 양은 960 mg이고, 제57일 및 제85일에 투여됨)를 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 함유하는 조작된 세포의 용량을 함유하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 (i) 제1 양의 PD-1 억제제의 투여 (여기서, 제1 양은 240 mg이고, 제8일, 제22일, 및 제36일에 투여됨); 및 (ii) 제2 양의 PD-1 억제제의 투여 (여기서, 제2 양은 480 mg이고, 제57일 및 제85일에 투여됨)를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 함유하는 조작된 세포의 용량을 함유하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 제8일, 제36일, 제57일, 및 제85일에 480 mg의 PD-1 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 제8일, 제36일, 제57일, 및 제85일에 480 mg의 LAG3 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 함유하는 조작된 세포의 용량을 함유하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 제8일, 제36일, 제57일, 및 제85일에 480 mg의 PD-1 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 제8일, 제36일, 제57일, 및 제85일에 960 mg의 LAG3 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 함유하는 조작된 세포의 용량을 함유하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 제8일, 제36일, 제57일, 및 제85일에 480 mg의 PD-1 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 함유하는 조작된 세포의 용량을 함유하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 (i) 제1 양의 PD-1 억제제의 투여 (여기서, 제1 양은 240 mg이고, 제15일, 제29일, 및 제43일에 투여됨); 및 (ii) 제2 양의 PD-1 억제제의 투여 (여기서, 제2 양은 480 mg이고, 제57일 및 제85일에 투여됨)를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 (i) 제1 양의 LAG3 억제제의 투여 (여기서, 제1 양은 240 mg이고, 제15일, 제29일, 및 제43일에 투여됨); 및 (ii) 제2 양의 LAG3 억제제의 투여 (여기서, 제2 양은 480 mg이고, 제57일 및 제85일에 투여됨)를 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 함유하는 조작된 세포의 용량을 함유하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 (i) 제1 양의 PD-1 억제제의 투여 (여기서, 제1 양은 240 mg이고, 제15일, 제29일, 및 제43일에 투여됨); 및 (ii) 제2 양의 PD-1 억제제의 투여 (여기서, 제2 양은 480 mg이고, 제57일 및 제85일에 투여됨)를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 (i) 제1 양의 LAG3 억제제의 투여 (여기서, 제1 양은 480 mg이고, 제15일, 제29일, 및 제43일에 투여됨); 및 (ii) 제2 양의 LAG3 억제제의 투여 (여기서, 제2 양은 960 mg이고, 제57일 및 제85일에 투여됨)를 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 함유하는 조작된 세포의 용량을 함유하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 (i) 제1 양의 PD-1 억제제의 투여 (여기서, 제1 양은 240 mg이고, 제15일, 제29일, 및 제43일에 투여됨); 및 (ii) 제2 양의 PD-1 억제제의 투여 (여기서, 제2 양은 480 mg이고, 제57일 및 제85일에 투여됨)를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 함유하는 조작된 세포의 용량을 함유하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 제15일, 제57일, 및 제85일에 480 mg의 PD-1 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 제15일, 제57일, 및 제85일에 480 mg의 LAG3 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 함유하는 조작된 세포의 용량을 함유하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 제15일, 제57일, 및 제85일에 480 mg의 PD-1 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 제15일, 제57일, 및 제85일에 960 mg의 LAG3 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 함유하는 조작된 세포의 용량을 함유하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 제15일, 제57일, 및 제85일에 480 mg의 PD-1 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 용량 및 LAG3 억제제의 제1 용량은 독립적으로 각각 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 투여된다.
또한, (1) CD19-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 암에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 용량 및 LAG3 억제제의 제1 용량은 동일한 날에 투여된다.
또한, (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 적어도 2회 용량의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고, 여기서 (i) PD-1 억제제의 제1 용량의 투여는 제2일 내지 제20일 (경계 포함)이고; (ii) PD-1 억제제의 각각의 용량은 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)인, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (1) CD19-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 암에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 적어도 2회 용량의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 (i) PD-1 억제제의 제1 용량의 투여는 제2일 내지 제20일 (경계 포함)이고; (ii) PD-1 억제제의 각각의 용량은 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)인, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 각각의 후속 용량은 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 2주, 약 3주 또는 약 4주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 용량은 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 2주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 용량은 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 3주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 용량은 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 4주 후에 투여된다.
또한, (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 적어도 2회 용량의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 (i) PD-1 억제제의 제1 용량의 투여는 제2일 내지 제20일 (경계 포함)이고; (ii) PD-1 억제제의 각각의 후속 용량은 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 2주, 약 3주, 또는 약 4주 후에 투여되는 것인, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (1) CD19-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 암에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 적어도 2회 용량의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 (i) PD-1 억제제의 제1 용량의 투여는 제2일 내지 제20일 (경계 포함)이고; (ii) PD-1 억제제의 각각의 후속 용량은 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 2주, 약 3주, 또는 약 4주 후에 투여되는 것인, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 각각의 용량은 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 용량은 제8일 내지 제15일 (경계 포함)에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 용량은 제8일에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 용량은 제15일에 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 3개월 이하 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 최종 용량은 약 제80일 내지 약 제90일에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 최종 용량은 약 제85일에 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 각각의 용량은 정확히 또는 약 160 mg 내지 560 mg이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 각각의 용량은 240 mg 또는 약 240 mg, 또는 480 mg 또는 약 480 mg이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 각각의 용량은 240 mg이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 각각의 용량은 480 mg이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 적어도 1회 용량은 240 mg이고, PD-1 억제제의 적어도 1회 용량은 480 mg이다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 적어도 4회 용량이 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 4회 용량, 5회 용량 또는 6회 용량이 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 4회 용량이 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 5회 용량이 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 6회 용량이 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 처음 3회 용량은 2주마다 (Q2W) 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 각각의 용량은 2주마다 (Q2W) 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제4 용량은 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 3주 또는 약 4주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제4 용량은 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 3주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제4 용량은 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 4주 후에 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 5회 용량이 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제5 용량은 PD-1 억제제의 제4 용량의 약 4주 후에 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 240 mg의 PD-1 억제제가 제8일, 제22일, 및 제36일 각각에 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 240 mg의 PD-1 억제제가 제15일, 제29일 및 제43일 각각에 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 480 mg의 PD-1 억제제가 제8일, 제36일, 제64일, 및 제85일 각각에 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 480 mg의 PD-1 억제제가 제15일, 제43일, 제64일, 및 제85일 각각에 투여된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 LAG3 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 용량은 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 용량은 제8일 내지 제15일 (경계 포함)에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 용량은 제8일에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 용량은 제15일에 투여된다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 약 60 mg 내지 약 540 mg (경계 포함)이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 약 120 mg 내지 약 480 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 약 120 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 약 240 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 약 480 mg이다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 적어도 3회 용량이 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 3회 용량, 4회 용량 또는 6회 용량이 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 3회 용량이 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 4회 용량이 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 6회 용량이 투여된다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 처음 3회 용량은 2주마다 (Q2W) 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 2주마다 (Q2W) 투여된다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제2 용량은 LAG3 억제제의 제1 용량의 약 4주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서,
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 용량 및 LAG3 억제제의 용량은 동일한 빈도로 투여된다. 일부 실시양태에서, (i) PD-1 억제제의 각각의 용량은 LAG3 억제제의 용량과 동일한 날에 투여되고/거나; (ii) LAG3 억제제의 각각의 용량은 PD-1 억제제의 용량과 동일한 날에 투여된다. 일부 실시양태에서, (i) PD-1 억제제의 각각의 용량은 LAG3 억제제의 용량과 동일한 날에 투여되거나; 또는 (ii) LAG3 억제제의 각각의 용량은 PD-1 억제제의 용량과 동일한 날에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 각각의 용량은 LAG3 억제제의 용량과 동일한 날에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 PD-1 억제제의 용량과 동일한 날에 투여된다. 일부 실시양태에서, (i) PD-1 억제제의 각각의 용량은 LAG3 억제제의 용량과 동일한 날에 투여되고; (ii) LAG3 억제제의 각각의 용량은 PD-1 억제제의 용량과 동일한 날에 투여된다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 용량은 PD-1 억제제의 용량의 절반 빈도로 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 각각의 용량은 LAG3 억제제의 용량의 2배이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 각각의 용량은 LAG3 억제제의 용량과 동일하다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제는 단일 조성물로 제제화된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제는 정맥내 투여를 위한 단일 조성물로 제제화된다.
또한, (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 제8일, 제22일, 제36일, 제57일, 제71일, 및 제85일에 240 mg의 PD-1 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 제8일, 제36일, 및 제71일에 240 mg의 LAG3 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 제15일, 제29일, 제43일, 제57일, 제71일, 및 제85일에 240 mg의 PD-1 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 제15일, 제43일, 및 제71일에 240 mg를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 제8일, 제22일, 제36일, 제57일, 제71일, 및 제85일에 240 mg의 PD-1 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 제8일, 제22일, 제36일, 제57일, 제71일, 및 제85일에 240 mg의 LAG3 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 제15일, 제29일, 제43일, 제57일, 제71일, 및 제85일에 240 mg의 PD-1 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 제815일, 제29일, 제43일, 제57일, 제71일, 및 제85일에 240 mg의 LAG3 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 (i) 제1 양의 PD-1 억제제의 투여 (여기서, 제1 양은 240 mg이고, 제8일, 제22일, 및 제36일에 투여됨); 및 (ii) 제2 양의 PD-1 억제제의 투여 (여기서, 제2 양은 480 mg이고, 제57일 및 제85일에 투여됨)를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 (i) 제1 양의 PD-1 억제제의 투여 (여기서, 제1 양은 240 mg이고, 제15일, 제29일, 및 제43일에 투여됨); 및 (ii) 제2 양의 PD-1 억제제의 투여 (여기서, 제2 양은 480 mg이고, 제57일 및 제85일에 투여됨)를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 제8일, 제22일, 제36일, 제57일, 제71일, 및 제85일에 240 mg의 PD-1 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 제8일, 제22일, 제36일, 제57일, 제71일, 및 제85일에 120 mg의 LAG3 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 제15일, 제29일, 제43일, 제57일, 제71일, 및 제85일에 240 mg의 PD-1 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 제15일, 제29일, 제43일, 제57일, 제71일, 및 제85일에 120 mg의 LAG3 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 제8일, 제36일, 제64일, 및 제85일에 480 mg의 PD-1 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 제8일, 제36일, 제64일, 및 제85일에 240 mg의 LAG3 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 제15일, 제43일, 제64일, 및 제85일에 480 mg의 PD-1 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 제15일, 제43일, 제64일, 및 제85일에 240 mg의 LAG3 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 제8일, 제36일, 제64일, 및 제85일에 480 mg의 PD-1 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 제8일, 제36일, 제64일, 및 제85일에 480 mg의 LAG3 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 제15일, 제43일, 제64일, 및 제85일에 480 mg의 PD-1 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 제15일, 제43일, 제64일, 및 제85일에 480 mg의 LAG3 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 PD-1 억제제 및 LAG3 억제제의 용도가 본원에 제공되며, 여기서 대상체는 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 이전에 투여받았다.
또한, CD19-발현 암을 갖는 대상체를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 PD-1 억제제 및 LAG3 억제제의 용도가 본원에 제공되며, 여기서 대상체는 제1일에 암에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 이전에 투여받았다.
일부 실시양태에서, 의약은 제2일 내지 제20일에 대상체에게 투여된다.
또한, 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 PD-1 억제제의 용도가 본원에 제공되며, 여기서 (1) 적어도 2회 용량의 의약이 대상체에게 투여되어야 하고; (2) 의약의 제1 용량이 대상체에게 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 투여되어야 하고; (3) 의약의 각각의 용량이 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)의 PD-1 억제제를 포함하고; (4) 대상체는 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 이전에 투여받았다.
또한, CD19-발현 암을 갖는 대상체를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 PD-1 억제제의 용도가 본원에 제공되며, 여기서 (1) 적어도 2회 용량의 의약이 대상체에게 투여되어햐 하고; (2) 의약의 제1 용량이 대상체에게 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 투여되어야 하고; (3) 의약의 각각의 용량이 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)의 PD-1 억제제를 포함하고; (4) 대상체는 제1일에 암에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 이전에 투여받았다.
일부 실시양태에서, 의약의 각각의 후속 용량은 의약의 이전 용량의 약 2주, 약 3주, 또는 약 4주 후에 투여되어야 한다.
또한, 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 PD-1 억제제의 용도가 본원에 제공되며, 여기서 (1) 적어도 2회 용량의 의약이 대상체에게 투여되어야 하고; (2) 의약의 제1 용량이 대상체에게 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 투여되어야 하고; (3) 의약의 각각의 후속 용량이 의약의 이전 용량의 약 2주, 약 3주 또는 약 4주 후에 투여되어야 하고; (4) 대상체는 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 이전에 투여받았다.
또한, CD19-발현 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 PD-1 억제제의 용도가 본원에 제공되며, 여기서 (1) 적어도 2회 용량의 의약이 대상체에게 투여되어여 하고; (2) 의약의 제1 용량이 대상체에게 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 투여되어야 하고; (3) 의약의 각각의 후속 용량이 의약의 이전 용량의 약 2주, 약 3주 또는 약 4주 후에 투여되어야 하고; (4) 대상체는 제1일에 암에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 이전에 투여받았다.
일부 실시양태에서, 의약의 각각의 용량은 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)의 PD-1 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 세포 요법의 투여 후에 LAG3 억제제를 투여받는다.
또한, 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 PD-1 억제제 및 LAG3 억제제의 조합물이 본원에 제공되며, 상기 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
또한, (1) CD19-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 암에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 PD-1 억제제 및 LAG3 억제제의 조합물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 용량 및 LAG3 억제제의 제1 용량은 독립적으로 각각 제2일 내지 제20일에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 용량 및 LAG3 억제제의 제1 용량은 동일한 날에 투여된다.
또한, (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 대상체에게 적어도 2회 용량의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 (i) PD-1 억제제의 제1 용량의 투여는 제2일 내지 제20일 (경계 포함)이고; (ii) PD-1 억제제의 각각의 용량은 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)인, 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 PD-1 억제제가 본원에 제공된다.
또한, (1) CD19-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 암에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 대상체에게 적어도 2회 용량의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 (i) PD-1 억제제의 제1 용량의 투여는 제2일 내지 제20일 (경계 포함)이고; (ii) PD-1 억제제의 각각의 용량은 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)인, 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 PD-1 억제제가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 각각의 후속 용량은 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 2주, 약 3주 또는 약 4주 후에 투여된다.
또한, (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 대상체에게 적어도 2회 용량의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 (i) PD-1 억제제의 제1 용량은 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 투여되고; (ii) PD-1 억제제의 각각의 후속 용량은 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 2주, 약 3주, 또는 약 4주 후에 투여되는 것인, 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 PD-1 억제제가 본원에 제공된다.
또한, (1) CD19-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 암에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 대상체에게 적어도 2회 용량의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 (i) PD-1 억제제의 제1 용량은 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 투여되고; (ii) PD-1 억제제의 각각의 후속 용량은 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 2주, 약 3주, 또는 약 4주 후에 투여되는 것인, 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 PD-1 억제제가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 각각의 용량은 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)이다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 LAG3 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 항-PD-1 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열식별번호: 60, 61 및 62에 제시된 아미노산 서열을 함유하는 CDR1, CDR2 및 CDR3을 갖는 중쇄 가변 (VH) 영역, 및 각각 서열식별번호: 63, 64 및 65에 제시된 아미노산 서열을 함유하는 CDR1, CDR2 및 CDR3을 갖는 경쇄 가변 (VL) 영역을 함유한다. 일부 실시양태에서, VH 영역은 서열식별번호: 66에 제시된 아미노산 서열을 함유하고, VL 영역은 서열식별번호: 67에 제시된 아미노산 서열을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제는 항-LAG3 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체는 각각 서열식별번호: 68, 69 및 70에 제시된 아미노산 서열을 함유하는 CDR1, CDR2 및 CDR3을 갖는 중쇄 가변 (VH) 영역, 및 각각 서열식별번호: 71, 72 및 73에 제시된 아미노산 서열을 함유하는 CDR1, CDR2 및 CDR3을 갖는 경쇄 가변 (VL) 영역을 함유한다. 일부 실시양태에서, VH 영역은 서열식별번호: 74에 제시된 아미노산 서열을 함유하고, VL 영역은 서열식별번호: 75에 제시된 아미노산 서열을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체는 렐라틀리맙이다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 투여 및 LAG3 억제제의 투여는 동시이다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 PD-1 억제제 및 LAG3 억제제의 동시 투여는 PD-1 억제제 및 LAG3 억제제를 포함하는 단일 조성물의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단일 조성물은 약 480 mg의 PD-1 억제제 및 약 160 mg의 LAG3 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제는 단일 조성물로서 정확히 또는 약 15분, 정확히 또는 약 30분, 정확히 또는 약 45분, 정확히 또는 약 60분, 정확히 또는 약 75분, 또는 정확히 또는 약 90분의 과정에 걸쳐 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제는 단일 조성물로서 15분 또는 약 15분의 과정에 걸쳐 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제는 단일 조성물로서 30분 또는 약 30분의 과정에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제는 단일 조성물로서 45분 또는 약 45분의 과정에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제는 단일 조성물로서 60분 또는 약 60분의 과정에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제는 단일 조성물로서 75분 또는 약 75분의 과정에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제는 단일 조성물로서 90분 또는 약 90분의 과정에 걸쳐 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제는 개별 조성물로서 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제의 개별 투여는 PD-1 억제제 및 LAG3 억제제 중 하나를 포함하는 제1 조성물, 및 PD-1 억제제 및 LAG3 억제제 중 다른 하나를 포함하는 제2 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 조성물의 투여는 제1 조성물의 투여가 완료된 후 정확히 또는 약 5분, 정확히 또는 약 10분, 정확히 또는 약 15분, 정확히 또는 약 20분, 정확히 또는 약 25분, 정확히 또는 약 30분, 정확히 또는 약 35분, 정확히 또는 약 40분, 또는 정확히 또는 약 45분에 개시된다. 일부 실시양태에서, 제2 조성물의 투여는 제1 조성물의 투여가 완료된 후 15분 또는 약 15분 후에 개시된다. 일부 실시양태에서, 제2 조성물의 투여는 제1 조성물의 투여가 완료된 후 30분 또는 약 30분 후에 개시된다. 일부 실시양태에서, 제1 조성물은 PD-1 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 조성물은 960 mg 또는 약 960 mg의 LAG3 억제제를 포함하고, PD-1 억제제를 포함하는 제1 조성물의 투여 후 30분 또는 약 30분에 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제를 포함하는 조성물은 정확히 또는 약 15분, 정확히 또는 약 30분, 정확히 또는 약 45분, 또는 정확히 또는 약 60분의 과정에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제를 포함하는 조성물은 15분 또는 약 15분의 과정에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제를 포함하는 조성물은 30분 또는 약 30분의 과정에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제를 포함하는 조성물은 45분 또는 약 45분의 과정에 걸쳐 투여된다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제를 포함하는 조성물은 45분 또는 약 45분, 60분 또는 약 60분, 또는 75분 또는 약 75분의 과정에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제를 포함하는 조성물은 45분 또는 약 45분의 과정에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제를 포함하는 조성물은 60분 또는 약 60분의 과정에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제를 포함하는 조성물은 75분 또는 약 75분의 과정에 걸쳐 투여된다.
일부 실시양태에서, 방법은 조작된 T 세포의 용량의 투여 전에 대상체에게 림프구고갈 요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 림프구고갈 요법은 조작된 T 세포의 용량의 투여의 개시 전 약 7일 이내에 완료된다. 일부 실시양태에서, 림프구고갈 요법의 투여는 조작된 T 세포의 용량의 투여의 개시 전 약 2 내지 7일 이내에 완료된다. 일부 실시양태에서, 림프구고갈 요법은 플루다라빈 및/또는 시클로포스파미드의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 림프구고갈 요법은 2-4일 동안, 임의로 3일 동안 일일 200-400 mg/m2 또는 약 200-400 mg/m2, 임의로 300 mg/m2 또는 약 300 mg/m2 (경계 포함)의 시클로포스파미드, 및/또는 20-40 mg/m2 또는 약 20-40 mg/m2, 임의로 30 mg/m2의 플루다라빈의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 림프구고갈 요법은 3일 동안 300 mg/m2 또는 약 300 mg/m2 (경계 포함)의 시클로포스파미드의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 림프구고갈 요법은 3일 동안 일일 30 mg/m2 또는 약 30 mg/m2의 플루다라빈의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 림프구고갈 요법은 3일 동안 일일 300 mg/m2 또는 약 300 mg/m2의 시클로포스파미드 및 30 mg/m2 또는 약 30 mg/m2의 플루다라빈의 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, CD19는 인간 CD19이다.
일부 실시양태에서, 키메라 항원 수용체 (CAR)는 항체 FMC63의 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 함유하는 scFv, 15개 이하의 아미노산이고 이뮤노글로불린 힌지 영역 또는 그의 변형된 버전을 함유하는 스페이서, 막횡단 도메인, 및 CD3-제타 (CD3ζ) 쇄의 신호전달 도메인 및 4-1BB의 신호전달 도메인인 공동자극 신호전달 영역을 함유하는 세포내 신호전달 도메인을 함유한다.
일부 실시양태에서, 이뮤노글로불린 힌지 영역 또는 그의 변형된 버전은, X1이 글리신, 시스테인 또는 아르기닌이고 X2가 시스테인 또는 트레오닌 화학식 X1PPX2P (서열식별번호: 58)를 함유한다. 일부 실시양태에서, 이뮤노글로불린 힌지 영역 또는 그의 변형된 버전은 IgG1 힌지 또는 그의 변형된 버전이다. 일부 실시양태에서, 이뮤노글로불린 힌지 영역 또는 그의 변형된 버전은 IgG4 힌지 또는 그의 변형된 버전이다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 30, 서열식별번호: 31, 서열식별번호: 32, 서열식별번호: 33, 또는 서열식별번호: 34에 제시된 서열, 또는 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 30, 서열식별번호: 31, 서열식별번호: 32, 서열식별번호: 33, 또는 서열식별번호: 34에 제시된 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 상기 중 임의의 것의 변이체를 함유한다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 30, 서열식별번호: 31, 서열식별번호: 32, 서열식별번호: 33, 또는 서열식별번호: 34에 제시된 서열, 또는 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 30, 서열식별번호: 31, 서열식별번호: 32, 서열식별번호: 33, 또는 서열식별번호: 34에 제시된 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 상기 중 임의의 것의 변이체로 이루어진다.
일부 실시양태에서, 스페이서는 12개 또는 약 12개 아미노산 길이이다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 서열식별번호: 1에 제시된 서열을 함유한다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 서열식별번호: 1에 제시된 서열로 이루어진다.
일부 실시양태에서, 막횡단 도메인은 CD28의 막횡단 도메인이다. 일부 실시양태에서, 막횡단 도메인은 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 8에 대해 적어도 또는 적어도 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 함유한다. 일부 실시양태에서, 막횡단 도메인은 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 함유한다. 일부 실시양태에서, 막횡단 도메인은 서열식별번호: 8에 대해 적어도 또는 적어도 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 함유한다.
일부 실시양태에서, 공동자극 도메인은 서열식별번호: 12에 제시된 서열을 함유하거나, 또는 서열식별번호: 12에 제시된 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 그의 변이체이다. 일부 실시양태에서, 공동자극 도메인은 서열식별번호: 12에 제시된 서열을 함유한다. 일부 실시양태에서, 공동자극 도메인은 서열식별번호: 12에 대해 적어도 또는 적어도 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 함유한다.
일부 실시양태에서, CD3-제타 (CD3ζ) 쇄의 신호전달 도메인은 서열식별번호: 13, 14 또는 15에 제시된 서열을 함유하거나, 또는 서열식별번호: 13, 14 또는 15에 제시된 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 그의 변이체이다. 일부 실시양태에서, CD3-제타 (CD3ζ) 쇄의 신호전달 도메인은 서열식별번호: 13, 14 또는 15에 제시된 서열을 함유한다. 일부 실시양태에서, CD3-제타 (CD3ζ) 쇄의 신호전달 도메인은 서열식별번호: 13, 14 또는 15에 제시된 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 함유한다. 일부 실시양태에서, CD3-제타 (CD3ζ) 쇄의 신호전달 도메인은 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 함유한다. 일부 실시양태에서, CD3-제타 (CD3ζ) 쇄의 신호전달 도메인은 서열식별번호: 13에 제시된 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 함유한다.
일부 실시양태에서, scFv는 서열식별번호: 35의 CDRL1 서열, 서열식별번호: 55의 CDRL2 서열, 및 서열식별번호: 56의 CDRL3 서열; 및 서열식별번호: 38의 CDRH1 서열, 서열식별번호: 39의 CDRH2 서열, 및 서열식별번호: 54의 CDRH3 서열을 함유한다. 일부 실시양태에서, scFv는 서열식별번호: 35의 CDRL1 서열, 서열식별번호: 36의 CDRL2 서열, 및 서열식별번호: 37의 CDRL3 서열; 및 서열식별번호: 38의 CDRH1 서열, 서열식별번호: 39의 CDRH2 서열, 및 서열식별번호: 40의 CDRH3 서열을 함유한다. 일부 실시양태에서, scFv는 N-말단에서 C-말단의 순서로 서열식별번호: 42에 제시된 서열을 함유하는 VL, 및 서열식별번호: 41에 제시된 서열을 함유하는 VH를 함유한다. 일부 실시양태에서, scFv는 서열식별번호: 43에 제시된 서열을 함유한다.
일부 실시양태에서, CAR은 N-말단에서 C-말단의 순서로 서열식별번호: 43에 제시된 scFv인 세포외 항원-결합 도메인, 서열식별번호: 1에 제시된 스페이서, 서열식별번호: 8에 제시된 막횡단 도메인, 서열식별번호: 12에 제시된 4-1BB 공동자극 신호전달 도메인, 및 서열식별번호: 13에 제시된 CD3-제타 (CD3ζ) 쇄의 신호전달 도메인을 함유한다.
일부 실시양태에서, 조작된 T 세포의 용량은 CD4+ T CAR-발현 세포 및 CD8+ CAR-발현 T 세포를 함유한다. 일부 실시양태에서, 조작된 T 세포의 용량은 약 5 x 107개의 CAR-발현 T 세포 내지 약 1.1 x 108개의 CAR-발현 T 세포 (각각 경계 포함)를 함유한다. 일부 실시양태에서, 조작된 T 세포의 용량은 약 5 x 107개의 CAR-발현 T 세포를 함유한다. 일부 실시양태에서, 조작된 T 세포의 용량은 약 1 x 108개의 CAR-발현 T 세포를 함유한다.
일부 실시양태에서, 조작된 T 세포의 용량의 투여는 복수의 개별 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 복수의 개별 조성물은 CD8+ CAR-발현 T 세포를 함유하는 제1 조성물 및 CD4+ CAR-발현 T 세포를 함유하는 제2 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 조성물 및 제2 조성물은 0 내지 12시간 간격, 0 내지 6시간 간격, 또는 0 내지 2시간 간격으로 투여되거나, 또는 제1 조성물의 투여 및 제2 조성물의 투여는 동일한 날에 약 0 내지 약 12시간 간격, 약 0 내지 약 6시간 간격, 또는 약 0 내지 2시간 간격으로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 조성물의 투여 개시 및 제2 조성물의 투여 개시는 약 1분 내지 약 1시간 간격 또는 약 5분 내지 약 30분 간격으로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 조성물 및 제2 조성물은 2시간 이하, 1시간 이하, 30분 이하, 15분 이하, 10분 이하, 또는 5분 이하의 간격으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 조성물 및 제2 조성물은 2시간 미만의 간격을 두고 투여된다. 일부 실시양태에서, CD8+ CAR-발현 T 세포를 함유하는 제1 조성물은 CD4+ CAR-발현 T 세포를 함유하는 제2 조성물 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 조작된 T 세포의 용량의 세포는 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, T 세포는 대상체로부터의 샘플로부터 수득된 1차 T 세포이며, 임의로 여기서 샘플은 전혈 샘플, 분리반출술 샘플 또는 백혈구분리반출술 샘플이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 분리반출술 샘플이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 백혈구분리반출술 샘플이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 대상체에게 림프구고갈 요법을 투여하기 전에 대상체로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, T 세포는 대상체에 대해 자가이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
일부 실시양태에서, CD19-발현 암은 B 세포 악성종양이다. 일부 실시양태에서, CD19-발현 암은 골수종, 백혈병 또는 림프종이다. 일부 실시양태에서, CD19-발현 암은 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 성인 ALL, 만성 림프모구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 비-호지킨 림프종 (NHL), 또는 대 B 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, CD19-발현 암은 비-호지킨 림프종 (NHL)이다. 일부 실시양태에서, NHL은 형질전환된 무통성 NHL을 포함한 비특이적 (NOS) 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 등급 3B (FL3B), T 세포/조직구-풍부 대 B-세포 림프종, 엡스타인-바르 바이러스 (EBV) 양성 DLBCL NOS, 원발성 종격 (흉선) 대 B-세포 림프종, 및 DLBCL 조직학을 갖는 MYC 및 BCL2 및/또는 BCL6 재배열을 동반한 고등급 B-세포 림프종 (이중/삼중-히트 림프종)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, NHL은 형질전환된 무통성 NHL을 포함한 비특이적 (NOS) 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 등급 3B (FL3B), T 세포/조직구-풍부 대 B-세포 림프종, 엡스타인-바르 바이러스 (EBV) 양성 DLBCL NOS, 원발성 종격 (흉선) 대 B-세포 림프종, 리히터 형질전환, 및 DLBCL 조직학을 갖는 MYC 및 BCL2 및/또는 BCL6 재배열을 동반한 고등급 B-세포 림프종 (이중/삼중-히트 림프종)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, NHL은 재발성/불응성 (R/R) NHL이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 CD19-발현 암에 대한 적어도 2차의 선행 전신 요법에 재발성 또는 불응성이다. 일부 실시양태에서, 적어도 2차의 선행 전신 요법 중 적어도 하나는 CD20-표적화제 및 안트라시클린을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 0 또는 1의 ECOG 수행 상태를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 0의 ECOG 수행 상태를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 1의 ECOG 수행 상태를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체의 ECOG 수행 상태는 조작된 T 세포의 용량의 투여 시점에 결정된다. 일부 실시양태에서, 대상체의 ECOG 수행 상태는 스크리닝 시에 결정된다. 일부 실시양태에서, 스크리닝은 조작된 T 세포의 용량의 투여 약 1주 내지 약 2주 전에 일어난다.
일부 실시양태에서, 대상체는 양전자 방출 단층촬영 (PET)-양성 질환을 갖는다. 일부 실시양태에서, PET-양성 질환은 조작된 T 세포의 용량의 투여 시점에 결정된다. 일부 실시양태에서, PET-양성 질환은 스크리닝 시점에 결정된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 컴퓨터 단층촬영 (CT) 측정가능한 질환을 갖는다. 일부 실시양태에서, CT 측정가능한 질환은 조작된 T 세포의 용량의 투여 시점에 결정된다. 일부 실시양태에서, CT 측정가능한 질환은 스크리닝 시점에 결정된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PET-양성 및 CT 측정가능한 질환을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스크리닝은 조작된 T 세포의 용량의 투여 약 1주 내지 약 2주 전에 일어난다.
일부 실시양태에서, 대상체는 25 cm2 이상의 최대 6개의 지수 병변의 수직 직경의 곱의 합계 (SPD)를 갖는다. 일부 실시양태에서, SPD는 CT 스캔에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 대상체는, CT 스캔에 의한, 25 cm2 이상의 최대 6개의 지수 병변의 수직 직경의 곱의 합계 (SPD)를 갖는다. 일부 실시양태에서, SPD는 조작된 T 세포의 용량의 투여 시점에 결정된다. 일부 실시양태에서, SPD는 스크리닝 시점에 결정된다. 일부 실시양태에서, 스크리닝은 조작된 T 세포의 용량의 투여 약 1주 내지 약 2주 전에 일어난다.
도 1은 치료 3개월 후에 완전 반응 (CR) 또는 진행성 질환 (PD)을 나타내는 대상체에서 내인성 CD3+ 세포에 의한 LAG3의 발현 (평균 형광 강도 (MFI)로 표시됨)을 나타낸다.
도 2a는 CAR T 세포에 의한 LAG3 유전자 발현과 CD3+ CAR T 세포의 최대 농도 (C최대)의 상관관계를 나타낸다 (세포/μL). 피어슨 상관관계: -0.70, p=1.3 x 10-7; 스피어만 상관관계: -0.71, p=3.2 x 10-7.
도 2b는 단기 (<90일) 또는 장기 (>180일) 무진행 생존 (PFS)을 나타내는 대상체 사이의 LAG3 유전자 발현을 나타낸다 (p=0.012).
도 3은 치료 9개월 후 완전 반응 (CR) 또는 진행성 질환 (PD)을 나타내는 대상체에 대한 치료 2개월 후의 내인성 T 세포에 의한 PD-1 유전자 발현을 나타낸다.
도 4a는, PD-1 발현의 평균 형광 강도 (MFI)에 의해 분석된 바와 같은, 치료 3개월 후 완전 반응 (CR) 또는 진행성 질환 (PD)을 나타내는 대상체에 대한 치료 3개월 후의 CD3+CAR+ 세포에 의한 PD-1 발현을 나타낸다.
도 4b는, PD-1 발현의 평균 형광 강도 (MFI)에 의해 분석된 바와 같은, 치료 3개월 후 완전 반응 (CR) 또는 진행성 질환 (PD)을 나타내는 대상체에 대한 치료 3개월 후의 CD4+CAR+ 세포에 의한 PD-1 발현을 나타낸다.
도 4c는, PD-1 발현의 평균 형광 강도 (MFI)에 의해 분석된 바와 같은, 치료 3개월 후 완전 반응 (CR) 또는 진행성 질환 (PD)을 나타내는 대상체에 대한 치료 3개월 후의 CD8+CAR+ 세포에 의한 PD-1 발현을 나타낸다.
도 5a 및 5b는 치료 3개월 후 완전 반응 (CR) 또는 진행성 질환 (PD)을 나타내는 대상체에 대한 치료 후의 다양한 시점에서의 CD3+CAR+ 세포에 의한 PD-1 발현을 나타낸다.
도 6은 비-호지킨 림프종 (NHL)을 CAR-발현 T 세포, 예시적인 항-PD-1 항체, 및 임의로 예시적인 항-LAG3 항체의 조합 요법으로 치료하기 위한 예시적인 투여 요법을 나타낸다 (D: 일; R: 렐라틀리맙; N: 니볼루맙; LDC: 림프구고갈 화학요법).
도 7a는 4주마다 (Q4W) 투여된 렐라틀리맙 및 니볼루맙의 다양한 용량에서의 말초 LAG3 수용체 점유율 (RO)을 나타낸다.
도 7b는 4주마다 (Q4W) 투여된 렐라틀리맙의 다양한 용량에서의 예측된 종양 LAG3 수용체 점유율 (RO)을 나타낸다.
도 7c는 800 mg 용량의 렐라틀리맙을 사용한 시간 경과에 따른 예측된 유리 가용성 LAG3 (sLAG3)을 나타낸다.
도 8a-8c는 비-호지킨 림프종 (NHL)을 CAR-발현 T 세포, 예시적인 항-PD-1 항체, 및 임의로 예시적인 항-LAG3 항체의 조합 요법으로 치료하기 위한 예시적인 투여 요법을 나타낸다 (D: 일; R: 렐라틀리맙; N: 니볼루맙; LDC: 림프구고갈 화학요법). 각각의 코호트에 대해, 백혈구분리반출술, LDC, 및 CAR T 세포 주입이 지시된 날에 발생한다.
도 2a는 CAR T 세포에 의한 LAG3 유전자 발현과 CD3+ CAR T 세포의 최대 농도 (C최대)의 상관관계를 나타낸다 (세포/μL). 피어슨 상관관계: -0.70, p=1.3 x 10-7; 스피어만 상관관계: -0.71, p=3.2 x 10-7.
도 2b는 단기 (<90일) 또는 장기 (>180일) 무진행 생존 (PFS)을 나타내는 대상체 사이의 LAG3 유전자 발현을 나타낸다 (p=0.012).
도 3은 치료 9개월 후 완전 반응 (CR) 또는 진행성 질환 (PD)을 나타내는 대상체에 대한 치료 2개월 후의 내인성 T 세포에 의한 PD-1 유전자 발현을 나타낸다.
도 4a는, PD-1 발현의 평균 형광 강도 (MFI)에 의해 분석된 바와 같은, 치료 3개월 후 완전 반응 (CR) 또는 진행성 질환 (PD)을 나타내는 대상체에 대한 치료 3개월 후의 CD3+CAR+ 세포에 의한 PD-1 발현을 나타낸다.
도 4b는, PD-1 발현의 평균 형광 강도 (MFI)에 의해 분석된 바와 같은, 치료 3개월 후 완전 반응 (CR) 또는 진행성 질환 (PD)을 나타내는 대상체에 대한 치료 3개월 후의 CD4+CAR+ 세포에 의한 PD-1 발현을 나타낸다.
도 4c는, PD-1 발현의 평균 형광 강도 (MFI)에 의해 분석된 바와 같은, 치료 3개월 후 완전 반응 (CR) 또는 진행성 질환 (PD)을 나타내는 대상체에 대한 치료 3개월 후의 CD8+CAR+ 세포에 의한 PD-1 발현을 나타낸다.
도 5a 및 5b는 치료 3개월 후 완전 반응 (CR) 또는 진행성 질환 (PD)을 나타내는 대상체에 대한 치료 후의 다양한 시점에서의 CD3+CAR+ 세포에 의한 PD-1 발현을 나타낸다.
도 6은 비-호지킨 림프종 (NHL)을 CAR-발현 T 세포, 예시적인 항-PD-1 항체, 및 임의로 예시적인 항-LAG3 항체의 조합 요법으로 치료하기 위한 예시적인 투여 요법을 나타낸다 (D: 일; R: 렐라틀리맙; N: 니볼루맙; LDC: 림프구고갈 화학요법).
도 7a는 4주마다 (Q4W) 투여된 렐라틀리맙 및 니볼루맙의 다양한 용량에서의 말초 LAG3 수용체 점유율 (RO)을 나타낸다.
도 7b는 4주마다 (Q4W) 투여된 렐라틀리맙의 다양한 용량에서의 예측된 종양 LAG3 수용체 점유율 (RO)을 나타낸다.
도 7c는 800 mg 용량의 렐라틀리맙을 사용한 시간 경과에 따른 예측된 유리 가용성 LAG3 (sLAG3)을 나타낸다.
도 8a-8c는 비-호지킨 림프종 (NHL)을 CAR-발현 T 세포, 예시적인 항-PD-1 항체, 및 임의로 예시적인 항-LAG3 항체의 조합 요법으로 치료하기 위한 예시적인 투여 요법을 나타낸다 (D: 일; R: 렐라틀리맙; N: 니볼루맙; LDC: 림프구고갈 화학요법). 각각의 코호트에 대해, 백혈구분리반출술, LDC, 및 CAR T 세포 주입이 지시된 날에 발생한다.
본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
T 세포 요법 (예를 들어, CAR-T 세포)의 투여를 수반하는 암을 갖는 대상체를 치료하기 위한 조합 요법 및 암 또는 종양, 예컨대 림프종, 특히 비-호지킨 림프종 (NHL)을 치료하기 위한 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체 및/또는 항-LAG3 항체)이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, T 세포 요법은 암 세포와 연관되거나, 그에 의해 발현되거나, 또는 그 상에 존재하는 항원에 특이적으로 결합하는 임의의 이러한 요법을 포함한다. 특정한 실시양태에서, T 세포 요법은 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포이거나 또는 그를 포함한다. 특정한 실시양태에서, T 세포 요법은 CD20에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포이거나 또는 그를 포함한다. 특정한 실시양태에서, T 세포 요법은 CD22에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포이거나 또는 그를 포함한다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제 요법은 체크포인트 억제제를 표적화하는 1종 이상의 항체, 예컨대 PD-1 및/또는 LAG3을 포함한다. 제공된 실시양태 중에는 T 세포 요법 (예를 들어, CAR-발현 T 세포)의 투여, 및 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체 및/또는 항-LAG3 항체)의 투여를 수반하는 조합 요법이 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 방법 및 용도는 대상체에게 항-PD-1 항체, 및 임의로 항-LAG3 항체와 조합하여, 입양 세포 요법에서 유전자 조작된 (재조합) 세포 표면 수용체를 발현하는 T 세포를 투여하는 것을 포함하며, 이는 일반적으로 그것이 유래된 세포 유형에 의해 발현되고/거나, 그와 연관되고/거나, 그에 특이적인 항원을 인식하는 키메라 항원 수용체 (CAR)와 같은 키메라 수용체이다.
일부 실시양태에서, T 세포 요법 및 체크포인트 억제제 요법의 조합은, 예를 들어 입양 세포 요법, 예컨대 입양 T 세포 요법을 통해 치료될 특정한 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 방법은 CD19-발현 암, 예컨대 B 세포 악성종양 (예를 들어, NHL)을 갖는 대상체를 항원 수용체-발현 세포 (예를 들어, CAR-발현 세포)의 용량으로 치료하는 것을 수반한다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법은 대상체, 예를 들어 고위험 질환을 갖는 것으로 확인된 대상체의 특정 군 또는 하위세트를 치료하는 것을 수반한다. 일부 측면에서, 방법은 불량한 예후 NHL, 예컨대 표준 요법에 재발성 또는 불응성 (R/R)이고/거나 불량한 예후를 갖는 NHL을 갖는 대상체를 치료한다. 일부 경우에, 이용가능한 요법, 표준 관리, 또는 요법이 지시되는 질환 및/또는 환자 집단에 대한 참조 요법에 대한 전체 반응률 (ORR)은 40% 미만이고/거나 완전 반응 (CR)은 20% 미만이다. 일부 실시양태에서, 화학불응성 DLBCL에서, 참조 또는 이용가능한 치료 또는 표준 관리 요법을 사용한 ORR은 약 26%이고, CR은 약 8%이다 (문헌 [Crump et al. Outomes in refractory aggressive diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): Results from the international SCHOLAR study. ASCO 2016 [Abstract 7516]]). 일부 측면에서, 제공된 방법, 조성물, 용도 및 제조 물품은 이용가능한 요법에 대해 개선되고 우수한 반응을 달성한다.
CD19는 초기 발생으로부터 형질 세포로의 분화까지 B 세포 상에 존재하는 95 kDa 당단백질이다 (문헌 [Stamenkovic et al., J Exp Med. 1988; 168(3):1205-10]). 이는 이뮤노글로불린 슈퍼패밀리의 구성원이고, B-세포 활성화에 대한 신호전달 역치를 낮춤으로써 B-세포 수용체의 양성 조정인자로서 기능한다 (문헌 [Brentjens et al., Blood. 2011; 118(18):4817-28; LeBien et al., Blood. 2008;112(5):1570-80]). CD19는 B-세포 NHL을 포함한 대부분의 B-세포 악성종양에 의해 발현되기 때문에 매력적인 치료 표적이다 (문헌 [Davila et al., Oncoimmunology. 2012;(9):1577-83]). 중요하게는, CD19는 조혈 줄기 세포 상에서 또는 B-세포 계통의 것 이외의 임의의 정상 조직 상에서 발현되지 않는다. 추가적으로, CD19는 순환계에서 배출되지 않으며, 이는 오프-타겟 유해 효과를 제한한다 (문헌 [Shank et al., Pharmacotherapy. 2017;37(3):334-45]).
특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은, CAR이 CD19-지정 scFv 항원 결합 도메인 (예를 들어, FMC63으로부터의 것)을 함유하는, 체크포인트 억제제 요법과 조합된 CD19-지정 CAR T 세포 요법의 투여에 기초한다. CAR은 추가로 CD3제타로부터의 신호전달 도메인을 함유하는 세포내 신호전달 도메인을 함유하고, 또한 4-1BB 공동자극 도메인을 혼입하며, 이는 CD28-함유 구축물에 비해 시토카인 방출 증후군 (CRS) 및 신경독성 (NT; 예를 들어 신경계 사건 (NE))의 보다 낮은 발생률과 연관된다 (Lu et al. J Clin Oncol. 2018;36:3041). 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 시험관내에서 개별적으로 형질도입 및 확장되고, 동등한 (약 1:1) 표적 용량으로 투여되는 CD8+ 및 CD4+ T-세포 하위세트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여된 총 CD4+ 및 CD8+ CAR+ T-세포 용량에서 낮은 가변성이 존재하며, 2개의 파라미터는 이전 연구에서 증가된 독성과 연관된다 (문헌 [Neelapu et al., N Engl Med. 2017. 377;2531-44; Turtle et al., Sci Transl Med. 2016;8:355ra116; Hay et al., Blood. 2017;130:2295-306]).
특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 항-PD-1 항체, 및 임의로 항-LAG3 항체를 포함하는 체크포인트 억제제 요법과 조합된 CD19-지정 CAR T 세포 요법의 투여에 기초하며, 여기서 CAR은 CD19-지정 scFv 항원 결합 도메인 (예를 들어, FMC63으로부터의 것)을 함유한다.
일부 실시양태에서, 방법은 B 세포 악성종양, 예컨대 NHL의 특정 예후 또는 위험을 갖는 것으로 선택되거나 또는 확인된 대상체에게 조합 요법을 투여하는 것을 포함한다. 림프종, 예컨대 NHL은 가변 질환일 수 있다. 일부 NHL 대상체는 치료 없이 생존할 수 있는 반면에, 다른 대상체는 즉각적 개입을 필요로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법, 용도 및 제조 물품은, 예를 들어 특정한 유형의 질환, 진단 기준, 선행 치료 및/또는 선행 치료에 대한 반응에 기초하여 대상체의 특정한 군 또는 하위세트, 예컨대 기재된 바와 같은 대상체의 임의의 군을 선택 또는 확인하는 것을 수반하는, 대상체의 치료를 수반하거나 또는 그를 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 방법은 1회 이상의 선행 요법으로의 치료 후 완화 후에 재발하였거나 또는 그에 불응성이 된 대상체; 또는 1회 이상의 선행 요법, 예를 들어 1차 이상의 표준 요법에 재발성 또는 불응성 (R/R)인 대상체를 치료하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 1차 이상의 선행 요법 중 적어도 하나는 항-CD20 작용제 및 안트라시클린을 포함하였다. 일부 실시양태에서, 방법은 2회 이상의 선행 요법으로의 치료 후 완화 후에 재발하였거나 또는 그에 불응성이 된 대상체; 또는 2회 이상의 선행 요법, 예를 들어 2차 이상의 표준 요법에 재발성 또는 불응성 (R/R)인 대상체를 치료하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 2차 이상의 선행 요법 중 적어도 하나는 항-CD20 작용제 및 안트라시클린을 포함하였다.
특정한 실시양태에서, 제공된 조합 요법 및 방법은 내인성 T 세포, T 세포 요법의 세포 (예를 들어, CAR T 세포), 또는 둘 다의 소진을 감소시키거나 또는 예방하기 위해 체크포인트 억제제 요법의 활성에 의해 T 세포 요법에 대한 반응을 개선시킨다. 일부 실시양태에서, 내인성 T 세포, T 세포 요법의 세포 (예를 들어, CAR T 세포), 또는 둘 다는 그에 의해 체크포인트 억제제 요법이 제공되는 경우에 개선된 효능, 예컨대 항원-발현 세포의 이펙터-매개 사멸을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 및 방법은 T 세포 요법의 투여된 세포 (예를 들어, CAR T 세포)의 확장 및/또는 지속성을 증가시키기 위해 체크포인트 억제제 요법의 활성에 의해 T 세포 요법에 대한 반응을 개선시킨다. 따라서, 일부 실시양태에서, T 세포 요법의 세포 (예를 들어, CAR T 세포)는 체크포인트 억제제 요법이 제공될 때 개선된 확장 및/또는 지속성을 나타낸다.
일부 측면에서, 제공된 방법, 조성물, 용도 및 제조 물품은 T 세포 요법 단독 또는 체크포인트 억제제 요법 단독을 포함하는 이용가능한 요법에 대한 개선되고 우수한 반응을 달성한다. 일부 실시양태에서, 개선된 또는 우수한 반응은 현행 표준 관리 (SOC)와 비교된다.
또한, T 세포 요법을 포함하는 조성물 및/또는 체크포인트 억제제 요법을 포함하는 조성물, 예를 들어 항-PD-1 항체 및/또는 항-LAG3 항체를 함유하는 조합물 및 제조 물품, 예컨대 키트, 및 CD19-발현 암, 예컨대 B 세포 악성종양 (예를 들어, 비-호지킨 림프종)을 치료 또는 예방하기 위한 이러한 조성물 및 조합물의 용도가 제공된다.
세포 요법, 예컨대 T 세포-기반 요법, 예를 들어 입양 T 세포 요법 (관심 암에 특이적인 키메라 수용체, 예컨대 키메라 항원 수용체 (CAR) 및/또는 다른 재조합 항원 수용체를 발현하는 세포, 뿐만 아니라 다른 입양 면역 세포 및 입양 T 세포 요법의 투여를 수반하는 것 포함)은 질환 및 장애, 예컨대 B 세포 악성종양의 치료에 효과적일 수 있다. T 세포의 표면 상에서의 재조합 수용체, 예컨대 키메라 항원 수용체 (CAR)의 조작된 발현은 T 세포 특이성의 재지시를 가능하게 한다. 임상 연구에서, CAR-T 세포, 예를 들어 항-CD19 CAR-T 세포는 백혈병 및 림프종 환자 둘 다에서 지속적인 완전 반응을 생성하였다 (문헌 [Porter et al. (2015) Sci Transl Med., 7:303ra139; Kochenderfer (2015) J. Clin. Oncol., 33: 540-9; Lee et al. (2015) Lancet, 385:517-28; Maude et al. (2014) N Engl J Med, 371:1507-17]).
특정 맥락에서, 입양 세포 요법에 대한 이용가능한 접근법은 항상 완전히 만족스럽지는 않을 수 있다. 일부 문맥에서, 최적의 효능은 투여된 세포가 표적, 예를 들어 표적 항원을 인식하고 그에 결합하고, 암 세포의 세포독성 사멸 및 다양한 인자, 예컨대 시토카인의 분비를 비롯한 다양한 이펙터 기능을 발휘하는 능력에 의존할 수 있다. 그러나, 일부 경우에, 투여된 세포는 소진될 수 있고, 그에 의해 암 세포의 사멸 및 시토카인의 분비를 비롯한 다양한 이펙터 기능을 발휘하는 데 덜 효과적이게 된다. 특히, 본원의 결과는 체크포인트 억제제 요법이 T 세포 요법의 세포의 소진을 감소 또는 예방할 수 있다는 것을 입증한다.
일부 측면에서, 제공된 조합 방법 및 용도는 대안적 방법, 예컨대 T 세포 요법의 투여만을 수반하지만 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체 및 임의로, 항-LAG3 항체)과의 조합은 수반하지 않는 대안적 방법과 비교하여 개선된 또는 보다 지속적인 반응 또는 효능을 제공하거나 또는 달성한다. 일부 실시양태에서, 방법은 T 세포 요법 (예를 들어, CAR-T 세포)의 투여 후에 (예를 들어, 그의 8 또는 15일 내에) 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체 및 임의로 항-LAG3 항체)을 투여함으로써, T 세포 요법의 투여된 세포의 소진을 예방 또는 감소시키는 것에 의해 유리하다. 제공된 방법의 일부 실시양태에서, T 세포 요법은 CAR-발현 T 세포 (CAR T 세포)이고, 투여된 세포의 소진을 예방 또는 감소시키는 것의 유리한 효과는 T 세포 요법의 세포에 대한 체크포인트 억제제 요법의 유해한 효과를 최소화하거나 또는 피하기 위해 T 세포 요법의 투여 개시 후의 시간 윈도우에서 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체 및 임의로, 항-LAG3 항체)의 투여를 개시함으로써 달성될 수 있는 것으로 추가로 밝혀졌다. 특히, 체크포인트 억제제 요법의 투여는 T 세포 요법의 세포의 활성화 유도된 세포 사멸 (AICD)을 악화시킬 수 있다. 그러나, AICD가 그의 최고에 근접하거나 또는 도달한 후, 또는 최고에 도달 후 감소한 후까지 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 및 임의로 항-LAG3 항체)의 투여를 지연시키는 것은 T 세포 요법의 세포에 대한 유해한 효과를 피하면서, T 세포 요법의 세포 (예를 들어, CAR-T 세포)에 의한 종양의 T 세포-매개된 사멸을 실질적으로 개선, 예를 들어 상승작용적으로 증가시킬 수 있다.
제공된 방법은 PD-1의 차단이, 예컨대 억제 신호를 차단하고 T 세포가 소진되는 것을 예방 또는 회복시킴으로써 CAR-발현 T 세포의 항종양 활성을 개선시킬 수 있다는 관찰에 기초하며, 이러한 개선은 LAG3 차단의 부가에 의해 추가로 증가될 수 있다. 일부 실시양태에서, PD-1 및 LAG3 차단의 조합은 상승작용적 효과를 나타낸다.
LAG3은 만성 소진된 T-세포 상에서 발현되는 체크포인트 수용체 단백질이고, 많은 종양 유형에 걸쳐 관용화된 종양 침윤 림프구 (TIL) 상에서 또 다른 체크포인트 단백질인 PD-1과 빈번하게 공동-발현된다 (문헌 [Chauvin et al., (2015 )125(5):2046-58; Speiser et al., Nat Rev Immunol (2014) 14(11):768-74; Sharma et al., Cell (2017) 168(4):707-723]). 특히, CAR T 세포로 치료된 대상체에서, PD-1 및 LAG3을 포함하는 소진 마커는 요법에 반응하지 않거나 불량하게 반응하는 대상체에서 CAR T 세포 및 비형질도입된 T 세포 둘 다에서 상향조절되는 것으로 관찰됨이 본원에서 관찰된다 (실시예 1 참조). 이들 결과는 체크포인트 억제제 요법의 투여가 T 세포 요법, 예컨대 CAR T 세포에 대한 반응을 개선시킬 수 있다는 것을 입증한다. 특히, 예컨대 항-PD-1 항체 및 항-LAG3 항체로의 이중 체크포인트 억제는 항체 단독의 효과보다 더 큰 증진된 T-세포 이펙터 기능을 발생시킬 수 있다.
프로그램화된 사멸-1 (PD-1) 분화 클러스터 279 (CD279)는 세포 표면 막 수용체이다. PD-1은 활성화된 T 및 B 림프구에 의해 발현되는 음성 조정 분자이다. PD-1의 그의 리간드인 프로그램화된 사멸-리간드 1 (PD-L1) 및 2 (PD-L2)에 대한 결합은 림프구 활성화의 하향-조절을 일으킨다. PD-1과 그의 리간드 사이의 상호작용의 억제는 외래 항원 뿐만 아니라 자기-항원 둘 다에 대한 면역 반응 및 항원-특이적 T-세포 반응을 촉진한다.
활성화에 후속하여, T 세포는 그의 표면 상에 PD-1을 발현하고, 인터페론을 분비하며, 이는 다시 종양 세포 및 방관자 세포 (문헌 [Hoekstra et al., Nat Cancer (2020) 1(3):291-301]) 상에서 체크포인트 억제제, 예컨대 PD-L1 및 PD-L2의 발현을 유도한다 (문헌 [Garcia Diaz et al., Cell Rep (2017) 19(6):1189-1201]). 종양 세포 (림프종 포함) 상의 PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합 및 T 세포 (CAR T 세포 포함) 상의 PD-1에 대한 종양 미세환경은 세포독성을 감소시키고 T 세포 소진으로 이어지는 억제 체크포인트 신호전달을 발생시킨다 (문헌 [Andorsky, Clin Cancer Res (2011) 17(13):4232-44]).
PD-1/PD-L1 경로를 차단하기 위한 다양한 전략이 존재한다. 일부 측면에서, PD-1/PD-L1 경로는 PD-1 경로 억제제, 예컨대 항-PD-1 항체를 포함한 PD-1 차단에 의해 표적화된다. PD-1 경로 억제제는 다양한 암을 갖는 대상체에서 안전하고 효과적인 것으로 밝혀졌고, CAR T 세포로 치료된 대상체에서 PD-L1 매개 면역억제를 역전시키는 데 유용할 수 있다.
본 개시내용의 방법에 사용하기 위한 PD-1 경로 억제제는 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 측면에서, PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제는 소분자이다.
일부 측면에서, PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제는 밀라몰레큘이다.
일부 측면에서, PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제는 마크로시클릭 펩티드이다.
특정 측면에서, PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제는 BMS-986189이다.
일부 측면에서, PD-1 억제제는 국제 공개 번호 WO2014/151634 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 억제제이다.
일부 측면에서, PD-1 억제제는 INCMGA00012 (인사이트 파마슈티칼스)이다.
일부 측면에서, PD-1 억제제는 본원에 개시된 항-PD-1 항체 및 PD-1 소분자 억제제의 조합물을 포함한다.
일부 측면에서, PD-L1 억제제는 화학식 (I)에 제시된 화학식을 갖는 밀라몰레큘을 포함한다:
여기서 R1-R13은 아미노산 측쇄이고, Ra-Rn은 수소, 메틸이거나, 또는 이웃자리 R 기와 고리를 형성하고, R14는 -C(O)NHR15이며, 여기서 R15는 수소, 또는 약동학적 특성을 개선시킬 수 있는 추가의 글리신 잔기 및/또는 꼬리로 임의로 치환된 글리신 잔기이다. 일부 측면에서, PD-L1 억제제는 국제 공개 번호 WO2014/151634 (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 화합물을 포함한다. 일부 측면에서, PD-L1 억제제는 국제 공개 번호 WO2016/039749, WO2016/149351, WO2016/077518, WO2016/100285, WO2016/100608, WO2016/126646, WO2016/057624, WO2017/151830, WO2017/176608, WO2018/085750, WO2018/237153, 또는 WO2019/070643에 개시된 화합물을 포함하며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 측면에서, PD-L1 억제제는 국제 공개 번호 WO2015/034820, WO2015/160641, WO2018/044963, WO2017/066227, WO2018/009505, WO2018/183171, WO2018/118848, WO2019/147662, 또는 WO2019/169123에 개시된 소분자 PD-L1 억제제를 포함하며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 측면에서, PD-1 경로 억제제는 가용성 PD-L2 폴리펩티드이다. 일부 측면에서, 가용성 PD-L2 폴리펩티드는 융합 폴리펩티드이다. 일부 측면에서, 가용성 PD-L2 폴리펩티드는 PD-L2 세포외 도메인의 리간드 결합 단편을 포함한다. 일부 측면에서, 가용성 PD-L2 폴리펩티드는 반감기 연장 모이어티를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 반감기 연장 모이어티는 이뮤노글로불린 불변 영역 또는 그의 부분, 이뮤노글로불린-결합 폴리펩티드, 이뮤노글로불린 G (IgG), 알부민-결합 폴리펩티드 (ABP), PAS화 모이어티, HES화 모이어티, XTEN, PEG화 모이어티, Fc 영역, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 가용성 PD-L2 폴리펩티드는 AMP-224이다 (예를 들어, US 2013/0017199 참조).
일부 측면에서, PD-1 경로 억제제는 항-PD-1 항체 및/또는 항-PD-L1 항체이다.
일부 측면에서, PD-1 경로 억제제는 정맥내 투여를 위해 제제화된다.
일부 측면에서, PD-1 경로 억제제는 균일 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, PD-1 경로 억제제는 적어도 약 0.25 mg 내지 약 2000 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1600 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1200 mg, 약 0.25 mg 내지 약 800 mg, 약 0.25 mg 내지 약 400 mg, 약 0.25 mg 내지 약 100 mg, 약 0.25 mg 내지 약 50 mg, 약 0.25 mg 내지 약 40 mg, 약 0.25 mg 내지 약 30 mg, 약 0.25 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 2000 mg, 약 20 mg 내지 약 1600 mg, 약 20 mg 내지 약 1200 mg, 약 20 mg 내지 약 800 mg, 약 20 mg 내지 약 400 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 100 mg 내지 약 1800 mg, 약 100 mg 내지 약 1600 mg, 약 100 mg 내지 약 1400 mg, 약 100 mg 내지 약 1200 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 2000 mg, 약 400 mg 내지 약 1800 mg, 약 400 mg 내지 약 1600 mg, 약 400 mg 내지 약 1400 mg, 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, PD-1 경로 억제제는 약 0.25 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1 mg, 약 1.25 mg, 약 1.5 mg, 약 1.75 mg, 약 2 mg, 2.25 mg, 약 2.5 mg, 약 2.75 mg, 약 3 mg, 약 3.25 mg, 약 3.5 mg, 약 3.75 mg, 약 4 mg, 약 4.25 mg, 약 4.5 mg, 약 4.75 mg, 약 5 mg, 약 5.25 mg, 약 5.5 mg, 약 5.75 mg, 약 6 mg, 약 6.25 mg, 약 6.5 mg, 약 6.75 mg, 약 7 mg, 약 7.25 mg, 약 7.5 mg, 약 7.75 mg, 약 8 mg, 약 8.25 mg, 약 8.5 mg, 약 8.75 mg, 약 9 mg, 약 9.25 mg, 약 9.5 mg, 약 9.75 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 약 800 mg, 약 810 mg, 약 820 mg, 약 830 mg, 약 840 mg, 약 850 mg, 약 860 mg, 약 870 mg, 약 880 mg, 약 890 mg, 약 900 mg, 약 910 mg, 약 920 mg, 약 930 mg, 약 940 mg, 약 950 mg, 약 960 mg, 약 970 mg, 약 980 mg, 약 990 mg, 약 1000 mg, 약 1040 mg, 약 1080 mg, 약 1100 mg, 약 1140 mg, 약 1180 mg, 약 1200 mg, 약 1240 mg, 약 1280 mg, 약 1300 mg, 약 1340 mg, 약 1380 mg, 약 1400 mg, 약 1440 mg, 약 1480 mg, 약 1500 mg, 약 1540 mg, 약 1580 mg, 약 1600 mg, 약 1640 mg, 약 1680 mg, 약 1700 mg, 약 1740 mg, 약 1780 mg, 약 1800 mg, 약 1840 mg, 약 1880 mg, 약 1900 mg, 약 1940 mg, 약 1980 mg, 또는 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, PD-1 경로 억제제는 체중-기준 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, PD-1 경로 억제제는 적어도 약 0.003 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.7 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 또는 약 20 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, PD-1 경로 억제제는 약 0.003 mg/kg, 약 0.004 mg/kg, 약 0.005 mg/kg, 약 0.006 mg/kg, 약 0.007 mg/kg, 약 0.008 mg/kg, 약 0.009 mg/kg, 약 0.01 mg/kg, 약 0.02 mg/kg, 약 0.03 mg/kg, 약 0.04 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.06 mg/kg, 약 0.07 mg/kg, 약 0.08 mg/kg, 약 0.09 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg, 약 4.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg, 약 6.0 mg/kg, 약 7.0 mg/kg, 약 8.0 mg/kg, 약 9.0 mg/kg, 약 10.0 mg/kg, 약 11.0 mg/kg, 약 12.0 mg/kg, 약 13.0 mg/kg, 약 14.0 mg/kg, 약 15.0 mg/kg, 약 16.0 mg/kg, 약 17.0 mg/kg, 약 18.0 mg/kg, 약 19.0 mg/kg, 약 20.0 mg/kg, 약 21.0 mg/kg, 약 22.0 mg/kg, 약 23.0 mg/kg, 약 24.0 mg/kg, 또는 약 25.0 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, PD-1 경로 억제제의 용량은 일정한 양으로 투여된다.
일부 측면에서, PD-1 경로 억제제의 용량은 다양한 양으로 투여된다. 예를 들어, 일부 측면에서, PD-1 경로 억제제의 유지 (또는 후속) 용량은 처음 투여되는 부하 용량보다 높거나 또는 그와 동일할 수 있다. 일부 측면에서, PD-1 경로 억제제의 유지 용량은 부하 용량보다 낮거나 또는 그와 동일할 수 있다.
일부 측면에서, PD-1 경로 억제제의 용량은 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회, 약 7주마다 1회, 약 8주마다 1회, 약 9주마다 1회, 약 10주마다 1회, 약 11주마다 1회, 또는 약 12주마다 1회 투여된다.
항-PD-1 항체
관련 기술분야에 공지된 항-PD-1 항체가 본 개시내용의 방법에 사용될 수 있다. 고친화도로 PD-1에 특이적으로 결합하는 다양한 인간 모노클로날 항체가 미국 특허 번호 8,008,449에 개시되어 있다. 미국 특허 번호 8,008,449에 개시된 항-PD-1 인간 항체는 하기 특징 중 1개 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) 비아코어 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정된 바와 같이, 1 x 10-7 M 이하의 KD로 인간 PD-1에 결합함; (b) 인간 CD28, CTLA-4 또는 ICOS에 실질적으로 결합하지 않음; (c) 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 T-세포 증식을 증가시킴; (d) MLR 검정에서 인터페론-γ 생산을 증가시킴; (e) MLR 검정에서 IL-2분비를 증가시킴; (f) 인간 PD-1 및 시노몰구스 원숭이 PD-1에 결합함; (g) PD-L1 및/또는 PD-L2의 PD-1에 대한 결합을 억제함; (h) 항원-특이적 기억 반응을 자극함; (i) 항체 반응을 자극함; 및 (j) 생체내 종양 세포 성장을 억제함. 본 개시내용에 사용가능한 항-PD-1 항체는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 상기 특징 중 적어도 1개, 일부 측면에서는 적어도 5개를 나타내는 모노클로날 항체를 포함한다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 다른 항-PD-1 모노클로날 항체는, 예를 들어 미국 특허 번호 6,808,710, 7,488,802, 8,168,757 및 8,354,509, 미국 공개 번호 2016/0272708, 및 PCT 공개 번호 WO 2012/145493, WO 2008/156712, WO 2015/112900, WO 2012/145493, WO 2015/112800, WO 2014/206107, WO 2015/35606, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2017/020291, WO 2017/020858, WO 2016/197367, WO 2017/024515, WO 2017/025051, WO 2017/123557, WO 2016/106159, WO 2014/194302, WO 2017/040790, WO 2017/133540, WO 2017/132827, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/106061, WO 2017/19846, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825, 및 WO 2017/133540에 기재되어 있으며, 이들 각각은 그 전문이 참조로 포함된다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (옵디보(OPDIVO)®, 5C4, BMS-936558, MDX-1106, 및 ONO-4538로도 공지됨), 펨브롤리주맙 (머크(Merck); 키트루다(KEYTRUDA)®, 람브롤리주맙, 및 MK3475로도 공지됨; WO 2008/156712 참조), PDR001 (노파르티스(Novartis); 스파르탈리주맙으로도 공지됨; WO 2015/112900 및 미국 특허 번호 9,683,048 참조), MEDI-0680 (아스트라제네카(AstraZeneca); AMP-514로도 공지됨; WO 2012/145493 참조), TSR-042 (테사로 바이오파마슈티칼(Tesaro Biopharmaceutical); ANB011 또는 도스타를리맙으로도 공지됨; WO 2014/179664 참조), 세미플리맙 (레게네론(Regeneron); 립타이오(LIBTAYO)® 또는 REGN2810으로도 공지됨; WO 2015/112800 및 미국 특허 번호 9,987,500 참조), JS001 (타이조우 준시 파마(TAIZHOU JUNSHI PHARMA); 토리팔리맙으로도 공지됨; 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), PF-06801591 (화이자(Pfizer); 사산리맙으로도 공지됨; US 2016/0159905), BGB-A317 (베이진(Beigene); 티셀리주맙으로도 공지됨; WO 2015/35606 및 US 2015/0079109 참조), BI 754091 (베링거 잉겔하임 (Boehringer Ingelheim); 문헌 [Zettl M et al., Cancer. Res. (2018);78 (13 Suppl):Abstract 4558] 참조), INCSHR1210 (장수 헨루이 메디신(Jiangsu Hengrui Medicine); SHR-1210 또는 캄렐리주맙으로도 공지됨; WO 2015/085847; 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), GLS-010 (욱시/하르빈 글로리아 파마슈티칼스(Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals); WBP3055로도 공지됨; 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), AM-0001 (아르모(Armo)), STI-1110 (소렌토 테라퓨틱스(Sorrento Therapeutics); WO 2014/194302 참조), AGEN2034 (아제누스(Agenus); WO 2017/040790 참조), MGA012 (마크로제닉스(Macrogenics), WO 2017/19846 참조), BCD-100 (바이오캐드(Biocad); 문헌 [Kaplon et al., mAbs 10(2):183-203 (2018)]), IBI308 (이노벤트(Innovent); 신틸리맙으로도 공지됨; WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825, 및 WO 2017/133540 참조), 및 SSI-361 (리브겐 바이오파마 홀딩스 리미티드(Lyvgen Biopharma Holdings Limited), US 2018/0346569 참조)을 포함한다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 항-PD-1 항체는 또한 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 인간 PD-1에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙과 상호-경쟁하는 단리된 항체를 포함한다 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,008,449 및 8,779,105; WO 2013/173223 참조). 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 중 임의의 것, 예를 들어 니볼루맙과 동일한 에피토프에 결합한다.
일부 측면에서, 인간 PD-1에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙과 상호-경쟁하거나 또는 그와 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에게의 투여의 경우, 이들 상호-경쟁 항체는 키메라 항체, 조작된 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 조작된, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 항-PD-1 항체는 또한 임의의 상기 전장 항체의 항원-결합 부분을 포함한다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 항-PD-1 항체는 PD-1에 높은 특이성 및 친화도로 결합하고, PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합을 차단하고, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 본원에 개시된 임의의 조성물 또는 방법에서, 항-PD-1 "항체"는 PD-1 수용체에 결합하고, 리간드 결합을 억제하고 면역계를 상향-조절하는 데 있어서 전체 항체의 것과 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 측면에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 상호-경쟁한다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 전장 항체이다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 모노클로날, 인간, 인간화, 키메라 또는 다중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 다중특이적 항체는 DART, DVD-Ig 또는 이중특이적 항체이다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일 쇄 결합 폴리펩티드이다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, PDR001 (스파르탈리주맙), MEDI-0680, TSR-042, 세미플리맙, JS001, PF-06801591, BGB-A317, BI 754091, INCSHR1210, GLS-010, AM-001, STI-1110, AGEN2034, MGA012, BCD-100, IBI308 또는 SSI-361이거나, 또는 그의 항원 결합 부분을 포함한다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 니볼루맙은 PD-1을 표적화하는 인간 모노클로날 항체이다. 니볼루맙 (옵디보®)은 미국 (US, 2014년 12월), 유럽 연합 (EU, 2015년 6월) 및 일본 (JP, 2014년 7월)을 포함한 여러 지역에서 여러 유형의 암의 치료에 대해 승인되어 있다. 니볼루맙은 PD-1 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)와의 상호작용을 선택적으로 방지함으로써 항종양 T-세포 기능의 하향-조절을 차단하는 완전 인간 IgG4 (S228P) PD-1 면역 체크포인트 억제제 항체이다 (미국 특허 번호 8,008,449; 문헌 [Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56]).
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙은 인간 세포 표면 수용체 PD-1에 대해 지시된 인간화 모노클로날 IgG4 (S228P) 항체이다. 펨브롤리주맙은, 예를 들어 미국 특허 번호 8,354,509 및 8,900,587에 기재되어 있다.
일부 측면에서, 펨브롤리주맙은 약 200 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 펨브롤리주맙은 약 200 mg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 펨브롤리주맙은 약 400 mg의 균일 용량으로 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 펨브롤리주맙은 약 400 mg의 균일 용량으로 약 6주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 펨브롤리주맙은 약 300 mg의 균일 용량으로 약 4-5주마다 1회 투여된다.
일부 측면에서, 펨브롤리주맙은 제1일에 약 200 mg의 용량으로 정맥내로 투여된 다음, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 펨브롤리주맙은 최대 35회의 주기 동안 투여된다. 일부 측면에서, 펨브롤리주맙은 최대 35회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일에 약 30분 동안 약 200 mg의 용량으로 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 세미플리맙 (REGN2810)이다. 세미플리맙은, 예를 들어 WO 2015/112800 및 미국 특허 번호 9,987,500에 기재되어 있다.
일부 측면에서, 세미플리맙은 약 3 mg/kg 또는 약 350 mg의 용량으로 약 3주마다 1회 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 스파르탈리주맙 (PDR001)이다. 스파르탈리주맙은, 예를 들어 WO 2015/112900 및 미국 특허 번호 9,683,048에 기재되어 있다.
일부 측면에서, 스파르탈리주맙은 약 300 mg의 용량으로 약 3주마다 1회 또는 400 mg의 용량으로 약 4주마다 1회 정맥내로 투여된다.
항-PD-L1 항체
일부 측면에서, PD-1/PD-L1 경로는 항-PD-L1 항체에 의한 것을 포함한 PD-1 차단에 의해 표적화된다. 관련 기술분야에 공지된 항-PD-L1 항체가 본 개시내용의 방법에 사용될 수 있다. 본 개시내용의 조성물 및 방법에 유용한 항-PD-L1 항체의 예는 미국 특허 번호 9,580,507에 개시된 항체를 포함한다. 미국 특허 번호 9,580,507에 개시된 항-PD-L1 인간 모노클로날 항체는 하기 특징 중 1개 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) 비아코어 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정된 바와 같이, 1 x 10-7 M 이하의 KD로 인간 PD-L1에 결합함; (b) 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 T-세포 증식을 증가시킴; (c) MLR 검정에서 인터페론-γ 생산을 증가시킴; (d) MLR 검정에서 IL-2 분비를 증가시킴; (e) 항체 반응을 자극함; 및 (f) T 세포 이펙터 세포 및/또는 수지상 세포에 대한 T 조절 세포의 효과를 역전시킴. 본 개시내용에 사용가능한 항-PD-L1 항체는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하고 상기 특징 중 적어도 1개, 일부 측면에서는 적어도 5개를 나타내는 모노클로날 항체를 포함한다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 항-PD-L1 항체는 BMS-936559 (12A4, MDX-1105로도 공지됨; 예를 들어, 미국 특허 번호 7,943,743 및 WO 2013/173223 참조), 아테졸리주맙 (로슈(Roche); 테센트릭(TECENTRIQ)®으로도 공지됨; MPDL3280A, RG7446; US 8,217,149 참조; 또한, 문헌 [Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000] 참조), 두르발루맙 (아스트라제네카; 임핀지(IMFINZI)™, MEDI-4736으로도 공지됨; WO 2011/066389 참조), 아벨루맙 (화이자; 바벤시오 (BAVENCIO)®, MSB-0010718C로도 공지됨; WO 2013/079174 참조), STI-1014 (소렌토(Sorrento); WO2013/181634 참조), CX-072 (시톰엑스(Cytomx); WO2016/149201 참조), KN035 (3D 메드(Med)/알파맙(Alphamab); 문헌 [Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)] 참조), LY3300054 (일라이 릴리 컴퍼니(Eli Lilly Co.); 예를 들어, WO 2017/034916 참조), BGB-A333 (베이진; 문헌 [Desai et al., JCO 36 (15suppl):TPS3113 (2018)] 참조), ICO 36, FAZ053 (노파르티스), 및 CK-301 (체크포인트 테라퓨틱스(Checkpoint Therapeutics); 문헌 [Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)] 참조)을 포함한다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 항-PD-L1 항체는 또한 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하고 인간 PD-L1에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-PD-L1 항체, 예를 들어 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 상호-경쟁하는 단리된 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 기재된 임의의 항-PD-L1 항체, 예를 들어 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 측면에서, 인간 PD-L1에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-PD-L1 항체, 예를 들어 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 상호-경쟁하거나 또는 그와 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에게의 투여의 경우, 이들 상호-경쟁 항체는 키메라 항체, 조작된 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 조작된, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 항-PD-L1 항체는 또한 임의의 상기 전장 항체의 항원-결합 부분을 포함한다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 항-PD-L1 항체는 PD-L1에 높은 특이성 및 친화도로 결합하고, PD-1의 결합을 차단하고, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 본원에 개시된 임의의 조성물 또는 방법에서, 항-PD-L1 "항체"는, PD-L1에 결합하며 수용체 결합을 억제하고 면역계를 상향-조절하는 데 있어서 전체 항체의 것과 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 측면에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 PD-L1에의 결합에 대해 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 상호-경쟁한다.
일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 개시된 임의의 방법에서 항-PD-1 항체를 대체한다.
일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 전장 항체이다.
일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 모노클로날, 인간, 인간화, 키메라 또는 다중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 다중특이적 항체는 DART, DVD-Ig 또는 이중특이적 항체이다.
일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일 쇄 결합 폴리펩티드이다.
일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, STI-1014, CX-072, KN035, LY3300054, BGB-A333, ICO 36, FAZ053, 또는 CK-301이거나, 또는 그의 항원 결합 부분을 포함한다.
일부 측면에서, PD-L1 항체는 아테졸리주맙이다. 아테졸리주맙은 완전 인간화 IgG1 모노클로날 항-PD-L1 항체이다. 일부 측면에서, 아테졸리주맙은 약 800 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 아테졸리주맙은 약 840 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다.
일부 측면에서, 아테졸리주맙은 3-주 주기의 제1일에 약 1,200 mg의 용량으로 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 아테졸리주맙은 3-주 주기의 제1일에 약 1,200 mg의 용량으로 정맥내로 투여되고, 베바시주맙은 각각의 주기의 제1일에 약 15 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, PD-L1 항체는 두르발루맙이다. 두르발루맙은 인간 IgG1 카파 모노클로날 항-PD-L1 항체이다. 일부 측면에서, 두르발루맙은 약 10 mg/kg의 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 두르발루맙은 약 10 mg/kg의 용량으로 최대 12개월 동안 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 두르발루맙은 약 800 mg/kg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 두르발루맙은 약 1200 mg/kg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다.
일부 측면에서, PD-L1 항체는 아벨루맙이다. 아벨루맙은 인간 IgG1 람다 모노클로날 항-PD-L1 항체이다. 일부 측면에서, 아벨루맙은 약 800 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다.
CD19-지시된 CAR T 요법과 조합된 PD-1 또는 PD-L1에 대한 항체를 사용한 1상 연구는 허용되는 안전성 프로파일을 입증하였고, CAR T 약동학에 대한 잠재적으로 유익한 효과를 나타내며, 이는 이 접근법의 추가의 평가가 정당화됨을 나타낸다 (문헌 [Siddiqi et al., Blood (2017) 129(8):1039-41; Tholouli et al., Ann Oncol (2020) 31 Suppl 4; S651]). 그러나, 일부 환자는 PD-1 및/또는 PD-L1을 표적화하는 요법에 내성을 갖게 된다. 이러한 내성에 대한 정확한 메카니즘은 대부분 알려져 있지 않지만, 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 요법은 T 세포가 다른 억제 수용체, 예컨대 TIM3, LAG3 및/또는 CTLA4를 상향조절하도록 할 수 있는 것으로 가정된다.
T 세포 요법, 예를 들어 CAR T 세포와 조합하여 PD-1 차단에 LAG3 차단을 부가하면, 억제 신호를 차단하고 T 세포가 소진되는 것을 예방 또는 회복시킴으로써, 예컨대 공격성 NHL에서 항종양 활성을 추가로 개선시킬 수 있다. 림프구 활성화 유전자 3 (LAG3; 분화 클러스터 223 (CD223)으로도 공지됨)은 활성화된 CD4+ 및 CD8+ T 세포, 기억 T 세포, Treg 세포, 및 자연 킬러 세포를 포함한 여러 면역 세포 유형 상에서 발현되는 체크포인트 수용체이다 (문헌 [Andrews et al., Immunol Rev (2017) 276(1): 80-96]). LAG3 경로의 활성화는 LAG3이 그의 리간드, 예컨대 MHC 부류 II 또는 다른 신생 리간드 (예를 들어, FGL1)와 상호작용할 때 발생하며, 이는 이펙터 T 세포의 기능을 감소시키는 억제 활성을 촉발한다 (문헌 [Andrews et al., Immunol Rev (2017) 276(1): 80-96; Wang et al., Cell (2019) 176(1-1): 334-347]). TIL 상에서의 LAG3의 증가된 발현은, 특히 PD-1 발현의 맥락에서, T 세포 소진을 추가로 촉진하여, 종양 세포를 공격하는 능력의 손상 및 종양 성장에 대한 잠재력의 증가를 유발한다 (문헌 [Andrews et al., (2017) 276(1): 80-96; Woo et al., Cancer Res (2012) 72(4):917-27]). LAG3 경로의 억제는 소진된 T 세포의 이펙터 기능을 회복시켜, 염증유발 시토카인 신호전달, 및 궁극적으로 항종양 반응을 촉진할 수 있다.
LAG3 억제제, 예컨대 항-LAG3 항체를 포함한 다양한 항-LAG3 전략이 LAG3 차단을 위해 존재한다. 본 개시내용의 방법에 사용하기 위한 LAG3 억제제는 LAG3 항체 및 가용성 LAG3 폴리펩티드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 항-LAG3 항체는 LAG3에 특이적으로 결합하는 항체 (즉, "항-LAG3 항체")를 포함한다.
일부 측면에서, LAG3 억제제는 항-LAG3 항체이다.
LAG3에 결합하는 항체는, 예를 들어 국제 공개 번호 WO/2015/042246 및 미국 공개 번호 2014/0093511 및 2011/0150892에 개시되어 있으며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용에 유용한 예시적인 LAG3 항체는 25F7 (미국 공개 번호 2011/0150892에 기재됨)이다. 본 개시내용에 유용한 추가의 예시적인 LAG3 항체는 BMS-986016 (렐라틀리맙)이다. 일부 측면에서, 본 개시내용에 유용한 항-LAG3 항체는 25F7 또는 BMS-986016과 상호-경쟁한다. 일부 측면에서, 본 개시내용에 유용한 항-LAG3 항체는 25F7 또는 BMS-986016과 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 측면에서, 항-LAG3 항체는 25F7 또는 BMS-986016의 6개의 CDR을 포함한다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 다른 관련 기술분야에 인식된 항-LAG3 항체는 US 2011/007023에 기재된 IMP731 (H5L7BW), WO2016028672 및 미국 공개 번호 2020/0055938에 기재된 MK-4280 (28G-10, 파베젤리맙), 문헌 [Burova E, et al., J. Immunother. Cancer (2016); 4(Supp. 1):P195] 및 미국 특허 번호 10,358,495에 기재된 REGN3767 (피안리맙), WO2017/019894, GSK2831781에 기재된 인간화 BAP050, 미국 특허 번호 10,711,060 및 미국 공개 번호 2020/0172617에 기재된 IMP-701 (LAG-525; 이레라밀리맙), aLAG3 (0414), aLAG3 (0416), Sym022, TSR-033, TSR-075, XmAb841 (이전에 XmAb22841), MGD013 (테보텔리맙), BI754111, FS118, P 13B02-30, AVA-017, AGEN1746, RO7247669, INCAGN02385, IBI-110, EMB-02, IBI-323, LBL-007, 및 ABL501을 포함한다. 청구된 발명에 유용한 이들 및 다른 항-LAG3 항체는, 예를 들어 US 10,188,730, WO 2016/028672, WO 2017/106129, WO2017/062888, WO2009/044273, WO2018/069500, WO2016/126858, WO2014/179664, WO2016/200782, WO2015/200119, WO2017/019846, WO2017/198741, WO2017/220555, WO2017/220569, WO2018/071500, WO2017/015560, WO2017/025498, WO2017/087589, WO2017/087901, WO2018/083087, WO2017/149143, WO2017/219995, US2017/0260271, WO2017/086367, WO2017/086419, WO2018/034227, WO2018/185046, WO2018/185043, WO2018/217940, WO19/011306, WO2018/208868, WO2014/140180, WO2018/201096, WO2018/204374, 및 WO2019/018730에서 찾아볼 수 있다. 이들 참고문헌 각각의 내용은 그 전문이 참조로 포함된다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 항-LAG3 항체는 또한, 인간 LAG3에 특이적으로 결합하고 인간 LAG3에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-LAG3 항체, 예를 들어 렐라틀리맙과 상호-경쟁하는 단리된 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 항-LAG3 항체는 본원에 기재된 임의의 항-LAG3 항체, 예를 들어 렐라틀리맙과 동일한 에피토프에 결합한다.
일부 측면에서, 인간 LAG3에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-LAG3 항체, 예를 들어 렐라틀리맙과 상호-경쟁하거나 또는 그와 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에게의 투여의 경우, 이들 상호-경쟁 항체는 키메라 항체, 조작된 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 조작된, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
항원에의 결합에 대해 상호-경쟁하는 항체의 능력은 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 다른 상호-경쟁 항체가 그 특정한 에피토프 영역에 결합하는 것을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 상호-경쟁 항체는 동일한 에피토프 영역에 대한 그의 결합에 의해 참조 항체, 예를 들어 렐라틀리맙과 매우 유사한 기능적 특성을 가질 것으로 예상된다. 상호-경쟁 항체는 표준 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 상호-경쟁하는 그의 능력에 기초하여 용이하게 확인될 수 있다 (예를 들어, WO 2013/173223 참조).
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 항-LAG3 항체는 또한 임의의 상기 전장 항체의 항원-결합 부분을 포함한다. 항체의 항원-결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것이 충분히 입증되었다.
일부 측면에서, 항-LAG3 항체는 전장 항체이다.
일부 측면에서, 항-LAG3 항체는 모노클로날, 인간, 인간화, 키메라 또는 다중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 다중특이적 항체는 이중-친화도 재표적화 항체 (DART), DVD-Ig 또는 이중특이적 항체이다.
일부 측면에서, 항-LAG3 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일 쇄 결합 폴리펩티드이다.
일부 측면에서, 항-LAG3 항체는 BMS-986016 (렐라틀리맙), IMP731 (H5L7BW), MK4280 (28G-10, 파베젤리맙), REGN3767 (피안리맙), GSK2831781, 인간화 BAP050, IMP-701 (LAG525, 이레라밀리맙), aLAG3 (0414), aLAG3 (0416), Sym022, TSR-033, TSR-075, XmAb841 (XmAb22841), MGD013 (테보텔리맙), BI754111, FS118, P 13B02-30, AVA-017, 25F7, AGEN1746, RO7247669, INCAGN02385, IBI-110, EMB-02, IBI-323, LBL-007, 또는 ABL501이거나, 또는 그의 항원 결합 부분을 포함한다.
일부 측면에서, 항-LAG3 항체는 이중특이적 PD-1 x LAG3 DART인 MGD013 (테보텔리맙)이다. 일부 측면에서, 테보텔리맙은 약 300 mg 또는 약 600 mg의 용량으로 약 2 또는 3주마다 1회 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, 테보텔리맙은 약 300 mg의 용량으로 약 2주마다 1회 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, 테보텔리맙은 약 600 mg의 용량으로 약 3주마다 1회 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 항-LAG3 항체는 REGN3767 (피안리맙)이다. 일부 측면에서, 피안리맙은 약 1 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 10 mg/kg, 또는 약 20 mg/kg의 용량으로 약 3주마다 1회 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, 피안리맙은 약 1600 mg의 용량으로 약 3주마다 1회 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 항-LAG3 항체는 LAG525 (이레라밀리맙)이다. 일부 측면에서, 이레라밀리맙은 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg 또는 약 1300 mg의 용량으로 약 2, 3 또는 4주마다 1회 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 항-LAG3 항체는 MK4280 (파베젤리맙)이다. 일부 측면에서, 파베젤리맙은 약 7 mg, 약 21 mg, 약 70 mg, 약 210 mg, 약 700 mg, 또는 약 800 mg의 용량으로 약 3주마다 1회 또는 약 6주마다 1회 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, 파베젤리맙은 약 200 mg의 용량으로 약 3주마다 1회 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, 파베젤리맙은 약 800 mg의 용량으로 약 6주마다 1회 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, 파베젤리맙은 제1일에 약 800 mg의 용량으로 정맥내로 투여된 다음, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 파베젤리맙은 최대 35회 주기 동안 투여된다. 일부 측면에서, 파베젤리맙은 최대 35회 주기 동안 3-주 주기의 제1일에 약 30분 동안 약 800 mg의 용량으로 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, LAG3 억제제는 가용성 LAG3 폴리펩티드이다. 일부 측면에서, 가용성 LAG3 폴리펩티드는 융합 폴리펩티드, 예를 들어 LAG3의 세포외 부분을 포함하는 융합 단백질이다. 일부 측면에서, 가용성 LAG3 폴리펩티드는 MHC 부류 II에 결합할 수 있는 LAG3-Fc 융합 폴리펩티드이다. 일부 측면에서, 가용성 LAG3 폴리펩티드는 LAG3 세포외 도메인의 리간드 결합 단편을 포함한다.
일부 측면에서, LAG3 억제제는 정맥내 투여를 위해 제제화된다.
일부 측면에서, LAG3 억제제는 균일 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, LAG3 억제제는 적어도 약 0.25 mg 내지 약 2000 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1600 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1200 mg, 약 0.25 mg 내지 약 800 mg, 약 0.25 mg 내지 약 400 mg, 약 0.25 mg 내지 약 100 mg, 약 0.25 mg 내지 약 50 mg, 약 0.25 mg 내지 약 40 mg, 약 0.25 mg 내지 약 30 mg, 약 0.25 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 2000 mg, 약 20 mg 내지 약 1600 mg, 약 20 mg 내지 약 1200 mg, 약 20 mg 내지 약 800 mg, 약 20 mg 내지 약 400 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 100 mg 내지 약 1800 mg, 약 100 mg 내지 약 1600 mg, 약 100 mg 내지 약 1400 mg, 약 100 mg 내지 약 1200 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 2000 mg, 약 400 mg 내지 약 1800 mg, 약 400 mg 내지 약 1600 mg, 약 400 mg 내지 약 1400 mg, 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, LAG3 억제제는 약 0.25 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1 mg, 약 1.25 mg, 약 1.5 mg, 약 1.75 mg, 약 2 mg, 2.25 mg, 약 2.5 mg, 약 2.75 mg, 약 3 mg, 약 3.25 mg, 약 3.5 mg, 약 3.75 mg, 약 4 mg, 약 4.25 mg, 약 4.5 mg, 약 4.75 mg, 약 5 mg, 약 5.25 mg, 약 5.5 mg, 약 5.75 mg, 약 6 mg, 약 6.25 mg, 약 6.5 mg, 약 6.75 mg, 약 7 mg, 약 7.25 mg, 약 7.5 mg, 약 7.75 mg, 약 8 mg, 약 8.25 mg, 약 8.5 mg, 약 8.75 mg, 약 9 mg, 약 9.25 mg, 약 9.5 mg, 약 9.75 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 약 800 mg, 약 810 mg, 약 820 mg, 약 830 mg, 약 840 mg, 약 850 mg, 약 860 mg, 약 870 mg, 약 880 mg, 약 890 mg, 약 900 mg, 약 910 mg, 약 920 mg, 약 930 mg, 약 940 mg, 약 950 mg, 약 960 mg, 약 970 mg, 약 980 mg, 약 990 mg, 약 1000 mg, 약 1040 mg, 약 1080 mg, 약 1100 mg, 약 1140 mg, 약 1180 mg, 약 1200 mg, 약 1240 mg, 약 1280 mg, 약 1300 mg, 약 1340 mg, 약 1380 mg, 약 1400 mg, 약 1440 mg, 약 1480 mg, 약 1500 mg, 약 1540 mg, 약 1580 mg, 약 1600 mg, 약 1640 mg, 약 1680 mg, 약 1700 mg, 약 1740 mg, 약 1780 mg, 약 1800 mg, 약 1840 mg, 약 1880 mg, 약 1900 mg, 약 1940 mg, 약 1980 mg, 또는 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, LAG3 억제제는 체중-기준 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, LAG3 억제제는 적어도 약 0.003 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.7 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 또는 약 20 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, LAG3 억제제는 약 0.003 mg/kg, 약 0.004 mg/kg, 약 0.005 mg/kg, 약 0.006 mg/kg, 약 0.007 mg/kg, 약 0.008 mg/kg, 약 0.009 mg/kg, 약 0.01 mg/kg, 약 0.02 mg/kg, 약 0.03 mg/kg, 약 0.04 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.06 mg/kg, 약 0.07 mg/kg, 약 0.08 mg/kg, 약 0.09 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg, 약 4.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg, 약 6.0 mg/kg, 약 7.0 mg/kg, 약 8.0 mg/kg, 약 9.0 mg/kg, 약 10.0 mg/kg, 약 11.0 mg/kg, 약 12.0 mg/kg, 약 13.0 mg/kg, 약 14.0 mg/kg, 약 15.0 mg/kg, 약 16.0 mg/kg, 약 17.0 mg/kg, 약 18.0 mg/kg, 약 19.0 mg/kg, 약 20.0 mg/kg, 약 21.0 mg/kg, 약 22.0 mg/kg, 약 23.0 mg/kg, 약 24.0 mg/kg, 또는 약 25.0 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, LAG3 억제제의 용량은 일정한 양으로 투여된다.
일부 측면에서, LAG3 억제제의 용량은 다양한 양으로 투여된다. 예를 들어, 일부 측면에서, LAG3 억제제의 유지 (또는 후속) 용량은 처음 투여되는 부하 용량보다 더 높거나 또는 그와 동일할 수 있다. 일부 측면에서, LAG3 억제제의 유지 용량은 부하 용량보다 낮거나 또는 그와 동일할 수 있다.
일부 측면에서, LAG3 억제제의 용량은 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회, 약 7주마다 1회, 약 8주마다 1회, 약 9주마다 1회, 약 10주마다 1회, 약 11주마다 1회, 또는 약 12주마다 1회 투여된다.
일부 측면에서, 항-LAG3 항체는 렐라틀리맙이다. 렐라틀리맙 (BMS-986016)은 인간 이뮤노글로불린 (Ig) 유전자를 발현하는 트랜스제닉 마우스의 면역화 후에 단리된 완전 인간 림프구 활성화 유전자 3 (LAG3) 특이적 항체이다. 렐라틀리맙은 T-세포 상에서 발현된 LAG3 수용체에 높은 친화도로 결합하고, 이 수용체가 그의 리간드, 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 II 및 피브리노겐-유사 단백질 1 (FGL-1)을 보유하는 세포에 결합하는 것을 방지한다 (문헌 [Andrews, Immunol Rev. 2017 March; 276(1): 80-96; Wang, Cell. 2019 Jan 10;176(1-1): 334-347]). 렐라틀리맙 결합은 시험관내에서 리간드와의 상호작용을 통해 매개되는 LAG3의 음성 조절 기능을 억제한다.
면역요법, 예컨대 항-PD-1 항체를 사용한 치료에 대한 내성은 LAG3의 추가의 차단에 의해 극복될 수 있음이 본원에서 관찰된다. 특히, 본원의 결과는 LAG3 수용체의 거의 또는 완전한 결속 - 그의 가용성 및 막-결합된 형태 둘 다에서 -이 항-PD-1 요법 단독에 반응하지 않는 환자를 포함한 개선된 반응을 생성할 수 있다는 것을 입증한다. 예를 들어, 옵두알라그(Opdualag)™는 절제불가능한 또는 전이성 흑색종을 갖는 12세 이상의 성인 및 소아 환자의 치료를 위해 FDA에 의해 승인된 니볼루맙 및 렐라틀리맙의 고정-용량 이중 면역요법 조합 치료이다.
항-PD-1 항체 및 항-LAG3 항체 둘 다를 포함하는 T 세포 요법 및 체크포인트 억제 요법의 조합은 T 세포 요법 및 항-PD-1 항체 단독의 조합과 비교하여 반응을 개선시킬 수 있다.
본원의 관찰은 T 세포 요법, 예를 들어 CAR-T 세포 요법과 PD-1 억제제 및 LAG3 억제제 둘 다의 조합이 유리하다는 것을 나타낸다. 본원의 결과는 비교적 고용량의 항-LAG3 항체 (예를 들어, 480 mg 또는 960 mg, 예컨대 2주마다 480 mg (Q2W) 또는 4주마다 960 mg (Q4W))가 말초 혈액 및 종양 미세환경 둘 다에서 LAG3 수용체 점유율을 증가시킨다는 것을 나타낸다. 특히, 고용량의 항-LAG3 항체 렐라틀리맙 (예를 들어, 960 mg Q4W)은 말초 혈액에서 가용성 유리 LAG3 수용체 단백질의 양을 최소화하는 것으로 본원에서 관찰된다 (실시예 2 참조). 일부 측면에서, 최대화된 LAG3 수용체 점유율 및/또는 최소화된 가용성 유리 LAG3은 T 세포 요법, 예를 들어 CAR T 세포에 대한 반응을 개선시킬 수 있다. 일부 측면에서, LAG3 수용체 점유율의 최대화 및 가용성 유리 LAG3 수용체의 최소화 둘 다는 T 세포 요법에 대한 반응을 개선시킬 것이다. 일부 측면에서, 종양 미세환경 및 주변부에서의 LAG3의 거의 또는 완전한 결속은 T 세포에 의한 LAG3 발현의 가능성을 감소 또는 제거함으로써 임상 결과를 개선시킨다.
일부 측면에서, 이러한 효과는 대상체가 PD-1 억제제에 대한 내성을 나타내거나 또는 높은 수준의 PD-1을 나타냄에도 불구하고 관찰된다. 특히, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙) 및 LAG3 억제제 (예를 들어, 항-LAG3 항체)의 조합은 상승작용적인 것으로 본원에서 관찰된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 및 항-LAG3 항체를 사용한 치료는 항-PD-1 항체를 사용한 치료에 반응하지 않는 대상체를 포함하여, 어느 하나의 항체를 단독으로 사용한 치료보다 더 효과적이다. 따라서, 일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법은 LAG3 억제제의 투여 없이 PD-1 억제제의 투여를 수반하는 요법과 비교하여 상승작용적 효과 및 활성을 달성한다.
제공된 실시양태 중에서, 방법은 암 세포의 사멸을 표적화하거나 또는 그에 대해 지시된 요법, 예를 들어 T 세포 요법, 예컨대 CAR T 세포 요법, 및 체크포인트 억제제 요법의 조합 요법을 수반한다. 일부 측면에서, 체크포인트 억제제 요법은 1종 이상의 체크포인트, 예를 들어 면역 체크포인트를 억제한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트는 PD-1이다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제 요법은 항-PD-1 항체를 포함하거나 또는 그로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트는 LAG3이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트는 PD-1이다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제 요법은 항-LAG3 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제 요법은 PD-1 및/또는 LAG3을 표적화한다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제 요법은 PD-1 및 LAG3을 표적화한다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 항-PD-1 항체 및 항-LAG3 항체를 포함하거나 또는 그로 이루어진다. 따라서, 일부 실시양태에서, 방법은 CAR T 세포 요법, 및 항-PD-1 항체 및 항-LAG3 항체를 포함하는 체크포인트 억제제 요법의 조합 요법을 수반한다. 일부 경우에, 조합 요법은 CD19-표적화 CAR T 세포 요법, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙), 및 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)이다.
일부 측면에서, 조합 요법에 반응한 개선은 종양 또는 질환 또는 표적 세포 자체가 T 세포 요법 (예를 들어, CAR T 세포) 또는 각각이 단독으로 투여되는 경우에 체크포인트 억제제 요법에 비감수성, 저항성이고/거나 달리 충분히 반응성이 아님에도 불구하고 관찰된다. 일부 실시양태에서, T 세포 요법의 세포 (예를 들어, CAR T 세포)는 감소된 이펙터 기능을 갖고/거나 소진을 나타낸다. 일부 측면에서, T 세포 요법의 이러한 소진 및/또는 감소된 이펙터 기능은 T 세포에 의한 1종 이상의 면역 체크포인트의 증가된 발현에 기인한다. 예를 들어, 보다 나쁜 임상 반응을 나타내는 대상체의 CAR T 세포가 PD-1 및 LAG3의 보다 높은 발현을 갖는다는 것이 본원에서 관찰된다. 따라서, 체크포인트 억제제 요법은 T 세포 요법의 세포에 의한 1종 이상의 면역 체크포인트의 발현을 감소시킴으로써, 세포의 이펙터 기능을 증가시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법은 동일한 투여 요법, 예를 들어 용량 및 빈도로 제공되는 T 세포 요법 또는 체크포인트 억제제 요법의 투여만을 수반하는 요법과 비교하여 상승작용적 효과 및 활성을 달성한다.
추가로, 일부 측면에서, 대상체의 내인성 T 세포는 감소된 이펙터 기능을 갖고/거나 소진을 나타낸다. 일부 측면에서, 내인성 T 세포의 이같은 소진 및/또는 이펙터 기능 감소는 내인성 T 세포에 의한 1종 이상의 면역 체크포인트의 발현 증가에 기인한다. 예를 들어, 보다 나쁜 임상 반응을 나타내는 대상체의 내인성 (즉, CAR-음성) T 세포가 PD-1 및 LAG3의 보다 높은 발현을 갖는다는 것이 본원에서 관찰된다. 따라서, 체크포인트 억제제 요법은 내인성 T 세포에 의한 1종 이상의 면역 체크포인트의 발현을 감소시킴으로써, 세포의 이펙터 기능을 증가시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법은 동일한 투여 요법, 예를 들어 용량 및 빈도로 제공되는 T 세포 요법 또는 체크포인트 억제제 요법의 투여만을 수반하는 요법과 비교하여 상승작용적 효과 및 활성을 달성한다.
일부 실시양태에서, 제공된 실시양태는 투여 요법에서 T 세포 요법 (예를 들어, CAR T 세포 요법)의 투여 후에 체크포인트 억제제 요법, 예를 들어 항 PD-1 항체 및 임의로 항-LAG3 항체의 투여를 개시하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제 요법의 투여의 개시는 T 세포 요법의 투여 후, 예컨대 암을 치료하기 위한 T 세포 요법의 투여 후 약 1주 내지 2주이다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제 요법의 투여의 개시는 T 세포 요법의 세포의 활성화-유도된 세포 사멸 (AICD)이 최고에 도달한 후에 이루어진다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제 요법, 예컨대 항-PD-1 항체, 및 임의로 항-LAG3 항체의 투여는 T 세포 요법의 투여 후 약 1주가 지나서야 이루어진다. 일부 경우에, T 세포 요법 (예를 들어, CAR T 세포 요법)의 투여는 제1일에 발생하고, 체크포인트 억제제 요법의 투여는 제8일에 시작된다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제 요법, 예컨대 항-PD-1 항체, 및 임의로, 항-LAG3 항체의 투여는 T 세포 요법의 투여 후 약 2주가 지나서야 이루어진다. 일부 경우에, T 세포 요법 (예를 들어, CAR T 세포 요법)의 투여는 제1일에 발생하고, 체크포인트 억제제 요법의 투여는 제15일에 시작된다.
일부 실시양태에서, 방법은 T 세포 요법 (예를 들어, 항-CD19 CAR T 세포)의 투여 후에 대상체에게 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙) 및 LAG3 억제제 (예를 들어, 항-LAG3 항체, 예컨대 렐라틀리맙)를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 용량은 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 용량은 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 용량 및 LAG3 억제제의 제1 용량은 독립적으로 각각 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 용량 및 LAG3 억제제의 제1 용량은 동일한 날에 투여된다.
일부 실시양태에서, 방법은 T 세포 요법 (예를 들어, 항-CD19 CAR T 세포)의 투여 후에 대상체에게 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙)를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 적어도 2회 용량의 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 2주마다 (Q2W) 또는 약 4주마다 (Q4W) PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 적어도 2회 용량을 포함하는 투여 요법으로 투여되며, 여기서 제1 용량은 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 투여되고, 여기서 T 세포 요법은 제1일에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 용량은 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 투여되고, 여기서 T 세포 요법은 제1일에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 각각의 후속 용량은 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 2주, 약 3주 또는 약 4주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 140 mg 내지 580 mg의 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙)가 각각의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 용량은 제8일에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 용량은 제15일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 240 mg의 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙)가 각각의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 480 mg의 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙)가 각각의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 방법은 4회 용량의 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 4회 용량 각각은 약 480 mg이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제2 용량은 PD-1 억제제의 제1 용량의 약 4주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제3 용량은 PD-1 억제제의 제2 용량의 약 3주 또는 약 4주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제3 용량은 PD-1 억제제의 제2 용량의 약 3주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제3 용량은 PD-1 억제제의 제2 용량의 약 4주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제4 용량은 PD-1 억제제의 제3 용량의 약 3주 후에 투여된다.
일부 실시양태에서, 방법은 5회 용량의 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 적어도 1회 용량은 약 240 mg이고, PD-1 억제제의 적어도 1회 용량은 약 480 mg이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 3회 용량은 240 mg이고, PD-1 억제제의 후속 2회 용량은 480 mg이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제2 용량 및 제3 용량은 각각 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 2주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제4 용량은 PD-1 억제제의 제3 용량의 약 3주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 처음 4회 용량 각각은 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 2주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제5 용량은 PD-1 억제제의 제4 용량의 약 4주 후에 투여된다.
일부 실시양태에서, 방법은 6회 용량의 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 용량 및 제2 용량은 각각 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 2주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제2, 제3, 제5 및 제6 용량 각각은 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 2주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제5 용량은 PD-1 억제제의 제4 용량의 약 3주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 2주마다 (Q2W) 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 3개월 이하 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여 요법은 약 3개월 지속된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 최종 용량은 약 제80일 내지 약 제90일에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 최종 용량은 약 제85일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 제1일에 T 세포 요법 (예를 들어, 항-CD19 CAR T 세포)을 투여한 후, PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 제1 주기 및 제2 주기를 포함하는 투여 요법으로 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙)의 제1 주기의 제1 용량은 대상체에게 약 제2일 내지 제20일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 140 mg 내지 약 580 mg의 니볼루맙이 제1 주기의 각각의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 240 mg의 니볼루맙이 제1 주기의 각각의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 480 mg의 니볼루맙이 제1 주기의 각각의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 적어도 1회 용량 또는 적어도 2회 용량이 제1 주기 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 1회 용량이 제1 주기 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 2회 용량이 제1 주기 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 3회 용량이 제1 주기 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙)의 제2 주기의 제1 용량은 대상체에게 약 제50일 내지 제65일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 140 mg 내지 약 580 mg의 니볼루맙이 제2 주기의 각각의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 240 mg의 니볼루맙이 제2 주기의 각각의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 480 mg의 니볼루맙이 제2 주기의 각각의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 적어도 2회 용량이 제1 주기 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 2회 용량이 제1 주기 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 LAG3 억제제 (예를 들어, 항-LAG3 항체, 예컨대 렐라틀리맙)를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 용량은 약 2주마다 (Q2W) 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 용량은 약 4주마다 (Q4W) 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 용량은 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 투여되고, 여기서 T 세포 요법은 제1일에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 용량은 제8일 내지 제15일 (경계 포함)에 투여되고, 여기서 T 세포 요법은 제1일에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 용량은 제8일에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 용량은 제15일에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 후속 용량은 LAG3 억제제의 이전 용량의 약 2주, 약 3주, 약 4주 또는 약 5주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제 (예를 들어, 항-LAG3 항체, 예컨대 렐라틀리맙)의 용량은 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙)의 용량이 투여되는 각각의 동일한 날에 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 60 mg 내지 1040 mg의 LAG3 억제제 (예를 들어, 항-LAG3 항체, 예컨대 렐라틀리맙)가 각각의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 120 mg의 렐라틀리맙이 각각의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 160 mg 내지 1040 mg의 LAG3 억제제 (예를 들어, 항-LAG3 항체, 예컨대 렐라틀리맙)가 각각의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 160 mg의 렐라틀리맙이 각각의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 240 mg의 렐라틀리맙이 각각의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 480 mg의 렐라틀리맙이 각각의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 960 mg의 렐라틀리맙이 각각의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 LAG3 억제제의 3회 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 용량은 제1 용량의 약 4주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제3 용량은 제2 용량의 약 4주 또는 약 5주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제3 용량은 제2 용량의 약 4주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제3 용량은 제2 용량의 약 5주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 약 240 mg이다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 LAG3 억제제의 4회 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 용량은 제1 용량의 약 4주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제3 용량은 제2 용량의 약 3주 또는 약 4주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제3 용량은 제2 용량의 약 3주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제3 용량은 제2 용량의 약 4주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제4 용량은 제3 용량의 약 3주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 약 240 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 약 480 mg이다.
일부 실시양태에서, 방법은 6회 용량의 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제2 및 제3 용량 각각은 LAG3 억제제의 이전 용량의 약 2주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2, 제3, 제5 및 제6 용량 각각은 이전 용량의 약 2주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제4 용량은 LAG3 억제제의 제3 용량의 약 3주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 용량은 약 2주마다 (Q2W) 투여된다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제 (예를 들어, 항-LAG3 항체, 예컨대 렐라틀리맙)는 제1 주기 및 제2 주기를 포함하는 투여 요법으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 160 mg 내지 약 1040 mg의 렐라틀리맙이 제1 주기의 각각의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 240 mg의 렐라틀리맙이 제1 주기의 각각의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 480 mg의 니볼루맙이 제1 주기의 각각의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 960 mg의 니볼루맙이 제1 주기의 각각의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 적어도 1회 용량 또는 적어도 2회 용량이 제1 주기 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 1회 용량이 제1 주기 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 2회 용량이 제1 주기 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 3회 용량이 제1 주기 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 400 mg 내지 약 1040 mg의 렐라틀리맙이 제2 주기의 각각의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 480 mg의 니볼루맙이 제2 주기의 각각의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 960 mg의 니볼루맙이 제2 주기의 각각의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 적어도 2회 용량이 제1 주기 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 2회 용량이 제1 주기 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 480 mg 니볼루맙 및 약 160 mg 렐라틀리맙이 Q4W 투여된다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법은 CAR-T 세포 요법을 강화시킬 수 있고, 이는 일부 측면에서, 다른 요법에 대해 저항성 또는 불응성이고/거나, 공격성 또는 고위험 암이고/거나, 체크포인트 억제제 요법 없이 투여되는 경우에 CAR-T 세포 요법에 대해 비교적 더 낮은 반응률을 나타내거나 나타낼 가능성이 있는 암을 갖는 대상체의 치료에 대한 결과를 개선시킬 수 있다. 일부 측면에서, 제공된 방법에 따라 체크포인트 억제제 요법, 예를 들어 항-PD-1 항체, 및 임의로 항-LAG3 항체를 투여하는 것은 CAR T 세포의 소진을 감소 또는 예방함으로써 암, 예를 들어 B 세포 악성종양, 예컨대 NHL을 치료하기 위한 CAR-발현 세포의 활성을 증가시킨다. 일부 측면에서, 제공된 방법에 따라 체크포인트 억제제 요법, 예를 들어 항-PD-1 항체, 및 임의로 항-LAG3 항체를 투여하는 것은 내인성 T 세포의 소진을 감소 또는 예방함으로써 암, 예를 들어 B 세포 악성종양, 예컨대 NHL을 치료하기 위한 내인성 T 세포의 활성을 증가시킨다. 일부 측면에서, CD19-발현 암 (예를 들어, B 세포 악성종양, 예컨대 NHL)에 대한 투여된 CAR+ T 세포의 항종양 활성이 개선된다. 일부 측면에서, CD19-발현 암 (예를 들어, B 세포 악성종양, 예컨대 NHL) 세포에 대한 내인성 T 세포의 항종양 활성이 개선된다.
I. 조합 요법
T 세포 요법, 예컨대 조작된 세포 또는 조작된 세포 (예를 들어, CAR T 세포)를 함유하는 조성물 및 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체 및 임의로 항-LAG3 항체)의 조합 요법을 투여하는 것을 수반하는 치료 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, T 세포 요법 (예를 들어, CAR T 세포)은 암 세포와 연관되거나, 그에 의해 발현되거나, 또는 그 상에 존재하는 항원을 특이적으로 인식하고/거나 그에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원은 CD19이다.
또한, T 세포 요법, 예컨대 조작된 세포 (예를 들어, CAR T 세포) 및 체크포인트 억제 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체 및 임의로 항-LAG3 항체), 및/또는 그의 조성물의 조합 요법의 방법 및 용도, 예컨대 질환 또는 상태를 갖는 대상체의 치료 방법이 제공된다. 일부 측면에서, 질환 또는 상태의 치료를 위한 T 세포 요법, 예컨대 조작된 세포 (CAR T 세포) 및 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체 및 임의로 항-LAG3 항체)의 조합 요법의 용도가 또한 제공된다. 일부 측면에서, T 세포 요법, 예컨대 조작된 세포 또는 조작된 세포 (예를 들어, CAR T 세포)를 함유하는 조성물, 및 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체 및 임의로 항-LAG3 항체)의 조합 요법의 사용은 본원에 기재된 임의의 방법에 따른다.
또한, T 세포 요법을 포함하는 조성물 및/또는 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체 및 임의로, 항-LAG3 항체)을 포함하는 조성물을 함유하는 조합물 및 제조 물품, 예컨대 키트, 및 상태, 예컨대 CD19-발현 암 (예를 들어, B 세포 악성종양, 예컨대 NHL)을 치료 또는 예방하기 위한 이러한 조성물 및 조합물의 용도가 제공된다.
일부 실시양태에서, T 세포 요법 (예를 들어, CD19-표적화 CAR T 세포)은 제1일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 방법은 제1일에 T 세포 요법의 투여의 투여에 후속적으로 (예를 들어, 투여 개시 2-20일 후) 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙 및 임의로, 항-LAG3 항체, 예컨대 렐라틀리맙)을 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 T 세포 요법은 CD19-발현 암 (예를 들어, B 세포 악성종양, 예컨대 NHL)의 세포와 연관되거나, 그에 의해 발현되거나 또는 그 상에 존재하는 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙 및 임의로, 항-LAG3 항체, 예컨대 렐라틀리맙)은 약 제2일 내지 제20일, 예컨대 제8일 또는 제15일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 방법은 2주마다 (Q2W) 또는 4주마다 (Q4W) 체크포인트 억제 요법을 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙 및 임의로, 항-LAG3 항체, 예컨대 렐라틀리맙)을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)는 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)는 약 240 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)는 약 480 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 방법은 2주마다 (Q2W) 체크포인트 억제 요법을 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙 및 임의로, 항-LAG3 항체, 예컨대 렐라틀리맙)을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)는 정확히 또는 약 60 mg 내지 정확히 또는 약 320 mg의 양으로 약 2주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)는 120 mg 또는 약 120 mg의 양으로 약 2주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)는 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 320 mg의 양으로 약 2주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)는 240 mg 또는 약 240 mg의 양으로 약 2주마다 투여된다.
일부 실시양태에서, 방법은 4주마다 (Q4W) 체크포인트 억제 요법을 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙 및 임의로, 항-LAG3 항체, 예컨대 렐라틀리맙)을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)는 정확히 또는 약 380 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg의 양으로 약 4주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)는 480 mg 또는 약 480 mg의 양으로 약 4주마다 투여된다.
일부 실시양태에서, 방법은 2주마다 (Q2W) 또는 4주마다 (Q4W) 체크포인트 억제 요법을 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙 및 항-LAG3 항체, 예컨대 렐라틀리맙)을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 정확히 또는 약 60 mg 내지 정확히 또는 약 1040 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 1040 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 방법은 2주마다 (Q2W) 체크포인트 억제 요법을 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 체크포인트 억제 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙 및 항-LAG3 항체, 예컨대 렐라틀리맙)을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 정확히 또는 약 60 mg 내지 정확히 또는 약 540 mg의 양으로 약 2주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 120 mg 또는 약 120 mg의 양으로 약 2주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 540 mg의 양으로 약 2주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 160 mg 또는 약 160 mg의 양으로 약 2주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 240 mg 또는 약 240 mg의 양으로 약 2주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 360 mg 또는 약 360 mg의 양으로 약 2주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 480 mg 또는 약 480 mg의 양으로 약 2주마다 투여된다.
일부 실시양태에서, 방법은 4주마다 (Q4W) 체크포인트 억제 요법을 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙 및 항-LAG3 항체, 예컨대 렐라틀리맙)을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 정확히 또는 약 60 mg 내지 정확히 또는 약 1040 mg의 양으로 약 4주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 정확히 또는 약 880 mg 내지 정확히 또는 약 1040 mg의 양으로 약 4주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 120 mg 또는 약 120 mg의 양으로 약 4주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 160 mg 또는 약 160 mg의 양으로 약 4주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 240 mg 또는 약 240 mg의 양으로 약 4주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 360 mg 또는 약 360 mg의 양으로 약 4주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 480 mg 또는 약 480 mg의 양으로 약 4주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 960 mg 또는 약 960 mg의 양으로 약 4주마다 투여된다.
일부 실시양태에서, 방법은 3주마다 (Q3W) 체크포인트 억제 요법을 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 체크포인트 억제 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙 및 항-LAG3 항체, 예컨대 렐라틀리맙)을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 정확히 또는 약 60 mg 내지 정확히 또는 약 1040 mg의 양으로 약 3주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 정확히 또는 약 880 mg 내지 정확히 또는 약 1040 mg의 양으로 약 3주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 120 mg 또는 약 120 mg의 양으로 약 3주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 160 mg 또는 약 160 mg의 양으로 약 3주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 240 mg 또는 약 240 mg의 양으로 약 3주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 360 mg 또는 약 360 mg의 양으로 약 3주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 480 mg 또는 약 480 mg의 양으로 약 3주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 960 mg 또는 약 960 mg의 양으로 약 3주마다 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 및 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 동일한 날에 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 240 mg의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 및 약 120 mg의 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 동일한 날에 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 240 mg의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 및 약 240 mg의 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 동일한 날에 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 480 mg의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 및 약 160 mg의 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 동일한 날에 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 480 mg의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 및 약 240 mg의 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 동일한 날에 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 480 mg의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 및 약 480 mg의 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 동일한 날에 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙)는 T 세포 요법 (예를 들어, CAR T 세포)과 조합하여 단일 작용제 요법 (예를 들어, 단독요법)으로서 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 단독요법으로서의 투여는 달리 제공되는 경우를 제외하고는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 단일 유형의 치료 단독으로 이루어진다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체)는 (1) PD-1 억제제 및 (2) 면역요법 또는 세포 요법의 제공 외에 질환 또는 상태를 치료하기 위한 다른 치료가 제공되지 않도록 T 세포 요법과의 단독요법으로서 제공된다.
일부 실시양태에서, 방법은 제1 주기 및 제2 주기에서 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙)을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 주기의 제1 용량은 약 제2일 내지 제20일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 주기의 제1 용량은 약 제8일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 주기의 제1 용량은 약 제15일에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 적어도 1회 용량이 제1 주기에서 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 1회 용량이 제1 주기에서 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 제1 주기의 제15일에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 2회 용량이 제1 주기에서 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 제1 주기의 제8일 및 제36일에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 3회 용량이 제1 주기에서 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 제1 주기의 제8일, 제22일 및 제36일에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 제1 주기의 제15일, 제29일 및 제43일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)는 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)는 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 320 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)는 240 mg 또는 약 240 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)는 정확히 또는 약 380 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)는 480 mg 또는 약 480 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 240 mg 또는 약 240 mg의 PD-1 억제제가 제1 주기의 제8일, 제22일, 및 제36일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 480 mg 또는 약 480 mg의 PD-1 억제제가 제1 주기의 제8일 및 제36일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 240 mg 또는 약 240 mg의 PD-1 억제제가 제1 주기의 제15일, 제29일 및 제43일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 480 mg 또는 약 480 mg의 PD-1 억제제가 제1 주기의 제15일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 제2 주기의 제1 용량은 약 제50일 내지 제65일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 주기의 제1 용량은 약 제57일에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 적어도 2회 용량이 제2 주기에서 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 2회 용량이 제2 주기에서 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 제2 주기의 제57일 및 제85일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)는 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)는 정확히 또는 약 380 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)는 480 mg 또는 약 480 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 480 mg 또는 약 480 mg의 PD-1 억제제가 제2 주기의 제57일 및 제85일에 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙) 및 LAG3 억제제 (예를 들어, 항-LAG3 항체, 예컨대 렐라틀리맙)는 T 세포 요법 (예를 들어, CAR T 세포)과 조합하여 조합 요법으로서 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙) 및 LAG3 억제제 (예를 들어, 항-LAG3 항체, 예컨대 렐라틀리맙)는 (1) PD-1 및 LAG3 억제제 및 (2) T 세포 요법의 제공 외에 질환 또는 상태를 치료하기 위한 다른 치료가 제공되지 않도록 T 세포 요법과의 조합 요법으로서 제공된다.
일부 실시양태에서, 방법은 제1 주기 및 제2 주기에서 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙 및 항-LAG3 항체, 예컨대 렐라틀리맙)을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 주기의 제1 용량은 약 제2일 내지 제20일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 주기의 제1 용량은 약 제8일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 주기의 제1 용량은 약 제15일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 1040 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 540 mg의 양으로 약 2주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 240 mg 또는 약 240 mg의 양으로 약 2주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 480 mg 또는 약 480 mg의 양으로 약 2주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 정확히 또는 약 880 mg 내지 정확히 또는 약 1040 mg의 양으로 약 4주마다 투여된다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제는 PD-1 억제제가 투여되는 날과 동일한 날에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 적어도 1회 용량이 제1 주기에서 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 1회 용량이 제1 주기에서 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제는 제1 주기의 제15일에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 2회 용량이 제1 주기에서 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제는 제1 주기의 제8일 및 제36일에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 3회 용량이 제1 주기에서 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제는 제1 주기의 제8일, 제22일 및 제36일에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제는 제1 주기의 제15일, 제29일 및 제43일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 1040 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 320 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 240 mg 또는 약 240 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 정확히 또는 약 380 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 480 mg 또는 약 480 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 정확히 또는 약 880 mg 내지 정확히 또는 약 1040 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 960 mg 또는 약 960 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 240 mg 또는 약 240 mg의 LAG3 억제제가 제1 주기의 제8일, 제22일 및 제36일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 480 mg 또는 약 480 mg의 LAG3 억제제가 제1 주기의 제8일, 제22일 및 제36일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 480 mg 또는 약 480 mg의 LAG3 억제제가 제1 주기의 제8일 및 제36일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 960 mg 또는 약 960 mg의 LAG3 억제제가 제1 주기의 제8일 및 제36일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 240 mg 또는 약 240 mg의 LAG3 억제제가 제1 주기의 제15일, 제29일 및 제43일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 480 mg 또는 약 480 mg의 LAG3 억제제가 제1 주기의 제15일, 제29일 및 제43일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 480 mg 또는 약 480 mg의 LAG3 억제제가 제1 주기의 제15일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 960 mg 또는 약 960 mg의 LAG3 억제제는 제1 주기의 제15일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 제2 주기의 제1 용량은 약 제50일 내지 제65일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 주기의 제1 용량은 약 제57일에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 적어도 2회 용량이 제2 주기에서 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 2회 용량이 제2 주기에서 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제는 제2 주기의 제57일 및 제85일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 정확히 또는 약 400 mg 내지 정확히 또는 약 1040 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 정확히 또는 약 380 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 480 mg 또는 약 480 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 480 mg 또는 약 480 mg의 LAG3 억제제가 제2 주기의 제57일 및 제85일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 정확히 또는 약 880 mg 내지 정확히 또는 약 1040 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체 (예를 들어, 렐라틀리맙)는 960 mg 또는 약 960 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 960 mg 또는 약 960 mg의 LAG3 억제제가 제2 주기의 제57일 및 제85일에 투여된다.
일부 실시양태에서, T 세포 요법은 입양 세포 요법이다. 일부 실시양태에서, T 세포 요법은 임의로 키메라 항원 수용체 (CAR)-발현 T 세포 요법인 트랜스제닉 TCR 요법 또는 재조합-수용체 발현 세포 요법이거나 또는 그를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 CD19를 표적화한다. 일부 경우에, T 세포 요법은 키메라 항원-수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하며, 여기서 CAR의 항원-결합 도메인은 CD19에 결합한다. 일부 실시양태에서, 입양 세포 요법은 대상체에 대해 자가인 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에 대해 자가인 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 조작된다. 일부 실시양태에서, CAR-발현 자가 T 세포가 대상체에게 제공된다. 일부 실시양태에서, 세포 및 세포를 투여하기 위한 투여 요법은 섹션 II에 기재된 바와 같은 임의의 것을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제 요법은 세포 요법의 세포의 소진을 감소 또는 예방한다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제 요법은 내인성 T 세포의 소진을 감소 또는 예방한다. 일부 방식에서, 체크포인트 억제제 요법은 T 세포 요법에 대한 암 세포의 저항성을 저하시킨다.
일부 실시양태에서, T 세포 요법 (예를 들어, CAR-발현 T 세포) 및 체크포인트 억제제 요법은 대상체에게 투여하기 위한 제약 조성물로서 제공된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 기재된 바와 같은 조합 요법을 위한 작용제, 예를 들어 입양 세포 요법을 위한 T 세포 및 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 및 임의로 항-LAG3 항체) 중 하나 또는 둘 다의 치료 유효량을 함유한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 기재된 바와 같은 조합 요법을 위한 작용제, 입양 세포 요법을 위한 T 세포 및 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 및 임의로 항-LAG3 항체) 중 하나 또는 둘 다의 치료량 미만의 유효량을 함유한다. 일부 실시양태에서, 작용제는 투여를 위해 개별 제약 조성물로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 제약 조성물은 각각의 투여 경로에 적절한 투여 형태로 제제화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 조작된 세포를 포함한 T 세포 요법, 예컨대 CAR-T 세포 요법, 및 체크포인트 억제제 요법을 투여하는 것을 포함하는 조합 요법은 암 (예를 들어, NHL)을 갖거나 또는 암, 예컨대 CD19-발현 암에 대한 위험이 있는 대상체 또는 환자에게 투여된다. 일부 측면에서, 방법은, 예컨대 T 세포 요법에 의해 인식되는, 예를 들어 조작된 T 세포에 의해 인식되는 항원을 발현하는 암에서의 종양 부담을 감소시킴으로써, 예를 들어 질환 또는 상태의 1종 이상의 증상을 치료, 예를 들어 개선시킨다.
질환의 예방 또는 치료를 위해, PD-1 억제제, LAG3 억제제 및/또는 T 세포 요법 (예를 들어, CAR-발현 T 세포)의 적절한 투여량은 치료될 질환의 유형, 특정한 억제제, 세포 및/또는 세포 상에 발현된 재조합 수용체, 질환의 중증도 및 경과, 투여 경로, PD-1 및/또는 LAG3 억제제 및/또는 T 세포 요법이 예방 또는 치료 목적으로 투여되는지 여부, 선행 요법, 투여 빈도, 대상체의 임상 병력 및 세포에 대한 반응, 및 담당 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 조성물 및 세포는 일부 실시양태에서 대상체에게 1회 또는 일련의 치료에 걸쳐 적합하게 투여된다. 제공된 조합 요법에 대한 예시적인 투여 요법 및 스케줄이 기재된다.
일부 실시양태에서, T 세포 요법 및 체크포인트 억제제 요법은 또 다른 치료적 개입과 동시에 또는 순차적으로, 임의의 순서로 투여될 수 있는 추가의 조합 치료의 일부로서 투여된다. 일부 문맥에서, T 세포 요법, 예컨대 CAR-발현 T 세포는 면역요법이 1종 이상의 추가의 치료제의 효과를 강화하도록 시간상 충분히 가깝게 또 다른 요법과 공-투여되거나, 또는 그 반대이다. 일부 실시양태에서, 세포는 1종 이상의 추가의 치료제 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, T 세포 요법, 예를 들어 조작된 T 세포, 예컨대 CAR-발현 T 세포는 1종 이상의 추가의 치료제 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 조합 요법 방법은 림프구고갈 요법, 예컨대 화학요법제의 투여를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 또 다른 치료제, 예컨대 항암제, 체크포인트 억제제 또는 또 다른 면역 조정제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 용도는 이러한 방법 및 치료에서의 조합 요법의 용도, 및 이러한 조합 요법 방법을 수행하기 위한 의약의 제조에서의 이러한 조성물의 용도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법 및 용도는 그에 의해 대상체에서 질환 또는 상태 또는 장애, 예컨대 암 또는 증식성 질환을 치료한다.
일부 실시양태에서, 세포 요법 및 체크포인트 억제제 요법은 임의의 다른 조합 치료 없이 투여된다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제 요법은 항-PD-1 항체이고, 세포 요법 및 체크포인트 억제제 요법은 임의의 다른 조합 치료 없이 투여된다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제 요법은 항-PD-1 항체 및 항-LAG3 항체이고, 세포 요법 및 체크포인트 억제제 요법은 임의의 다른 조합 치료 없이 투여된다.
T 세포 요법, 예컨대 CAR-T 세포 요법 및/또는 체크포인트 억제제 요법의 투여 전, 동안 또는 후에, T 세포 요법의 생물학적 활성, 예를 들어 조작된 세포 집단의 생물학적 활성은, 일부 실시양태에서, 예를 들어 다수의 공지된 방법 중 임의의 것에 의해 측정된다. 평가하기 위한 파라미터는 표적 세포를 파괴하는 조작된 세포의 능력, T 세포 활성의 지속성 및 다른 척도, 예컨대 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법, 예컨대 하기 섹션 II에 추가로 기재된 검정을 사용하여 측정된 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, T 세포 기반 요법을 위해 투여된 세포, 예를 들어 T 세포의 생물학적 활성은, 예컨대 항원으로의 재자극 시 세포독성 세포 사멸, 1종 이상의 시토카인의 발현 및/또는 분비, 증식 또는 확장을 검정함으로써 측정된다. 일부 측면에서, 생물학적 활성은 질환 부담 및/또는 임상 결과, 예컨대 종양 부담 또는 부하의 감소를 평가함으로써 측정된다. 일부 측면에서 생물학적 활성은 대상체에서 호중구감소증의 존재를 평가함으로써 측정된다. 일부 실시양태에서, 조합 요법의 작용제 중 하나 또는 둘 다의 투여 및/또는 요법의 임의의 반복 투여는 조합 요법의 작용제 중 하나 또는 둘 다의 투여 전, 그 동안, 그 과정 동안 또는 후의 검정의 결과에 기초하여 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, T 세포 요법과 조합된 체크포인트 억제제 요법의 조합 효과는 체크포인트 억제제 요법만을 수반하는 치료 또는 세포 요법으로의 단독요법과 비교하여 상승작용적일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법, 조성물 및 제조 물품은 목적하는 치료 효과의 증가 또는 개선, 예컨대 암과 연관된 1종 이상의 증상의 감소 또는 억제의 증가 또는 개선을 초래한다.
일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제 요법은 조작된 T 세포, 예컨대 CAR T 세포의 확장, 증식 또는 세포독성을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 확장, 증식 또는 세포독성의 증가는 대상체에게 체크포인트 억제제 요법을 투여한 후에 생체내에서 관찰된다. 일부 실시양태에서, 조작된 T 세포, 예를 들어 CAR-T 세포의 수의 증가는 약 1.2배, 1.5배, 2.0배, 3.0배, 4.0배, 5.0배, 6.0배, 7.0배, 8.0배, 9.0배, 10.0배 또는 그 초과보다 크게 증가되거나 또는 그 보다 크다. 일부 실시양태에서, 암 세포에 대한 조작된 T 세포, 예를 들어 CAR-T 세포의 세포독성의 증가는 약 1.2배, 1.5배, 2.0배, 3.0배, 4.0배, 5.0배, 6.0배, 7.0배, 8.0배, 9.0배, 10.0배 또는 그 초과보다 크게 증가되거나 또는 그 보다 크다.
특정한 실시양태에서, 방법은, 특정한 수 또는 상대 수의 세포 또는 조작된 세포, 예컨대 조성물 내에 규정된 비 또는 조성의 2종 이상의 하위유형, 예컨대 CD4 대 CD8 T 세포를 포함하는, 세포의 1회 이상의 용량을 대상체에게 투여하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 조작된 세포 및 체크포인트 억제제 요법, 또는 그를 포함하는 조성물은 질환 또는 장애의 치료를 실시하기 위한 유효량으로 투여된다. 용도는 이러한 방법 및 치료에서의, 이러한 치료 방법을 수행하기 위한 의약의 제조에서의 T 세포 요법 및 체크포인트 억제제 요법 또는 그의 조성물의 용도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 질환 또는 상태를 갖거나 또는 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 T 세포 요법 및 체크포인트 억제제 요법, 또는 그를 포함하는 조성물을 투여함으로써 수행된다. 일부 실시양태에서, 방법은 그에 의해 대상체에서 질환 또는 상태 또는 장애를 치료한다.
입양 세포 요법을 위한 세포의 투여를 위한 일반적 방법은 공지되어 있고, 제공된 방법 및 조성물과 관련하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 입양 T 세포 요법 방법은, 예를 들어 미국 특허 출원 공개 번호 2003/0170238 (Gruenberg et al.); 미국 특허 번호 4,690,915 (Rosenberg); 문헌 [Rosenberg (2011) Nat Rev Clin Oncol. 8(10):577-85)]에 기재되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Themeli et al. (2013) Nat Biotechnol. 31(10): 928-933; Tsukahara et al. (2013) Biochem Biophys Res Commun 438(1): 84-9; Davila et al. (2013) PLoS ONE 8(4): e61338]을 참조한다.
A. 체크포인트 억제제 요법의 투여
체크포인트 억제 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체 및/또는 항-LAG3 항체)의 투여를 수반하는 조합 요법 방법, 조합물, 키트 및 용도가 본원에 제공되며, 이는 T 세포 요법, 예를 들어 CAR T 세포의 투여에 후속적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 체크포인트 단백질, 예컨대 PD-1 및/또는 LAG3의 발현은 내인성 및/또는 투여된 T 세포 (예를 들어, 조작된 CAR T 세포, 예를 들어 CAR T 세포)의 소진을 증가시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, PD-1의 발현은 내인성 및/또는 투여된 CAR T 세포의 소진을 촉진하여 암 세포의 생존을 증가시키는 능력을 갖는다. 일부 실시양태에서, LAG3 단백질은 내인성 및/또는 투여된 CAR T 세포의 소진을 촉진함으로써 암 세포의 생존을 증가시킬 수 있는 능력을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 1종 이상의 체크포인트 억제제, 예컨대 PD-1 억제제에 대해 면역화될 수 있다. 일부 실시양태에서, PD-1 차단에 대한 면역은 LAG3 억제에 의해 극복될 수 있다.
일부 실시양태에서, 조합 요법에서의 체크포인트 억제제 요법은 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙)이며, 이는 일부 경우에 내인성 및/또는 투여된 T 세포의 소진에 수반된다. 일부 실시양태에서, 조합 요법에서의 체크포인트 억제제 요법은 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙) 및 LAG3의 억제제 (예를 들어, 항-LAG3 항체, 예컨대 렐라틀리맙)이다. 일부 경우에, PD-1 및/또는 LAG3의 발현은 내인성 및/또는 투여된 T 세포의 소진에 수반된다.
일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체 및/또는 항-LAG3 항체)은 내인성 T 세포의 소진을 감소 및/또는 예방한다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체 및/또는 항-LAG3 항체)은 투여된 T 세포 (예를 들어, 조작된 T 세포, 예컨대 CAR T 세포)의 소진을 감소 및/또는 예방한다. 일부 경우에, LAG3의 억제는 PD-1 억제에 대한 저항성을 극복하거나 또는 대상체를 PD-1 억제에 대해 감작시킨다.
일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 PD-1/PD-L1 신호전달을 억제한다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 항-LAG3 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체는 렐라틀리맙이다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체는 T 세포 상에서, 예컨대 말초 혈액 및/또는 종양 미세환경에서 LAG3의 수용체 점유율을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체는, 예컨대 말초 혈액에서 유리 가용성 LAG3의 양을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체는 PD-1 차단에 대한 저항성을 극복하기 위해 PD-1 항체와 조합하여 제공된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PCT 특허 출원 번호 WO2006121186 및 WO2015112800; 미국 특허 출원 번호 US20150203579, US20180346569, 및 US20130017199; 미국 특허 번호 7595048, 8008449, 8354509, 8609089, 8728474, 8735553, 8779105, 8900587, 8952136, 9067999, 9073994, 9683048, 9815897, 및 9987500; 및 유럽 특허 번호 1537878, 2161336, 2170959 (이들은 각각 그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항-PD-1 항체이다.
예시적인 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 캄렐리주맙, 세미플리맙, 도스타를리맙, MEDI-0680, 펨브롤리주맙, 스파르탈리주맙, SSI-361, 및 티슬렐리주맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다른 예시적인 항-PD-1 항체는 AMP224, AMP-514, JTX-4014, 레티판리맙, 신틸리맙, 및 토리팔리맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 경우에, 항-PD-1 항체는 각각 서열식별번호: 60, 61 및 62에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 영역, 및 각각 서열식별번호: 63, 64 및 65에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 영역은 서열식별번호: 66에 제시된 아미노산 서열을 포함하고: VL 영역은 서열식별번호: 67에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제는 미국 출원 번호 US20110150892; PCT 출원 번호 WO2010019570, WO2014008218, WO2015116539, 및 WO2015138920; 및 미국 특허 번호 9505839 및 9908936 (이들은 각각 그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항-LAG3 항체이다.
예시적인 항-LAG3 항체는 렐라틀리맙, 파베젤리맙 (MK-4280) 및 이레라밀리맙 (LAG525)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다른 예시적인 항-LAG3 항체는 REGN3767, TSR-033, Sym022, BI 754111, FS118을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 경우에, 항-LAG3 항체는 각각 서열식별번호: 68, 69 및 70에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 영역, 및 각각 서열식별번호: 71, 72 및 73에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 영역은 서열식별번호: 74에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역은 서열식별번호: 75에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, 항-LAG3 항체는 렐라틀리맙이다.
1. 항-PD-1 항체
a. 조성물 및 제제
본원에 제공된 조합 요법 방법, 조합물, 키트 및 용도의 일부 실시양태에서, 조합 요법은 1종 이상의 조성물, 예를 들어 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙) 및/또는 T 세포 요법, 예를 들어 CAR T 세포 요법을 함유하는 제약 조성물로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물, 예를 들어 PD-1 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙을 함유하는 제약 조성물은 억제제(들) 및/또는 세포와 함께 투여되는 담체, 예컨대 희석제, 아주반트, 부형제 또는 비히클을 포함할 수 있다. 적합한 제약 담체의 예는 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E. W. Martin]에 기재되어 있다. 이러한 조성물은 환자에게 적절한 투여를 위한 형태를 제공하도록 적합한 양의 담체와 함께, 치료 유효량의 PD-1 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체를 일반적으로 정제된 형태로 함유할 것이다. 이러한 제약 담체는 멸균 액체, 예컨대 물 및 오일, 예컨대 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것, 예컨대 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일 및 참깨 오일일 수 있다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 또한 액체 담체로서, 특히 주사가능한 용액을 위해 사용될 수 있다. 제약 조성물은 희석제(들), 아주반트(들), 부착방지제(들), 결합제(들), 코팅제(들), 충전제(들), 향미제(들), 착색제(들), 윤활제(들), 활택제(들), 보존제(들), 세제(들), 흡착제(들), 유화제(들), 제약 부형제(들), pH 완충제(들), 또는 감미제(들) 중 임의의 1종 이상 및 그의 조합을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 액체, 고체, 동결건조된 분말, 겔 형태 및/또는 그의 조합일 수 있다. 일부 측면에서, 담체의 선택은 부분적으로 특정한 억제제 및/또는 투여 방법에 의해 결정된다.
제약상 허용되는 담체는 일반적으로 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기 산; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산 및 메티오닌; 보존제 (예컨대, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드; 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드 및 다른 탄수화물, 예를 들어 글루코스, 만노스 또는 덱스트린; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대-이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 안정화제 및/또는 보존제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. PD-1 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙을 함유하는 조성물은 또한 동결건조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 근육내, 정맥내, 피내, 병변내, 복강내 주사, 피하, 종양내, 경막외, 비강, 경구, 질, 직장, 국소, 국부, 귀, 흡입, 협측 (예를 들어, 설하), 및 경피 투여를 포함한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 경로 또는 임의의 경로에 의한 투여를 위해 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 다른 투여 방식이 또한 고려된다. 일부 실시양태에서, 투여는 볼루스 주입, 주사, 예를 들어 정맥내 또는 피하 주사, 안내 주사, 안구주위 주사, 망막하 주사, 유리체내 주사, 경중격 주사, 공막하 주사, 맥락막내 주사, 전방내 주사, 결막밑 주사, 결막하 주사, 테논낭하 주사, 안구후 주사, 안구주위 주사 또는 후공막근접 전달에 의한 것이다. 일부 실시양태에서, 투여는 비경구, 폐내 및 비강내 투여이고, 원하는 경우에 국부 치료를 위해 병변내 투여이다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 또한 다른 생물학적 활성제와 함께 순차적으로, 간헐적으로 또는 동일한 조성물로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 또한 제어 방출 제제 및 장치 제어 방출을 포함하는 제어 방출 시스템, 예컨대 펌프에 의한 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 경구이다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙은 전형적으로 단위 투여 형태 또는 다중 투여 형태로 제제화되고 투여된다. 각각의 단위 용량은 요구되는 제약 담체, 비히클 또는 희석제와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하기에 충분한 미리 결정된 양의 치료 활성 PD-1 억제제, 예를 들어 니볼루맙을 함유한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여 형태는 적합한 양의 PD-1 억제제, 예를 들어 니볼루맙을 함유하는 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 및 경구 용액 또는 현탁액, 및 오일 물 에멀젼을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 단위 투여 형태는 앰플 및 시린지 또는 개별적으로 포장된 정제 또는 캡슐로 함유될 수 있다. 단위 투여 형태는 그의 분획으로 또는 다회분으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 다중 투여 형태는 분리된 단위 투여 형태로 투여될 단일 용기에 포장된 복수의 동일한 단위 투여 형태이다. 다중 투여 형태의 예는 바이알, 정제 또는 캡슐의 병 또는 파인트 또는 갤런의 병을 포함한다.
b. 투여
일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 대상체에게 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, PD-1 억제제, 및 임의로 LAG3 억제제) 및 T 세포 요법 (예를 들어, CAR T 세포)을 투여하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 T 세포 요법 (예를 들어, CAR T 세포)의 개시에 후속적으로 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, PD-1 억제제, 및 임의로 LAG3 억제제)의 개시 투여를 수반한다. 일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 T 세포 요법 (CAR T 세포)의 투여 개시 약 1일 내지 약 3주 후에 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, PD-1 억제제, 및 임의로 LAG3 억제제)의 투여를 개시하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, PD-1 억제제, 및 임의로 LAG3 억제제)의 투여 개시는 T 세포 요법 (예를 들어, CAR T 세포)의 투여의 개시 약 1주 내지 약 2주 후이다.
일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 제1일에 T 세포 요법 (예를 들어, CAR T 세포)의 투여를 개시하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 약 제2일 내지 제20일에 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, PD-1 억제제, 및 임의로 LAG3 억제제)의 투여를 개시하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 약 제8일 또는 제15일에 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, PD-1 억제제, 및 임의로 LAG3 억제제)의 투여를 개시하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 약 제8일에 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, PD-1 억제제, 및 임의로 LAG3 억제제)의 투여를 개시하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 약 제15일에 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, PD-1 억제제, 및 임의로 LAG3 억제제)의 투여를 개시하는 것을 수반한다.
일부 실시양태에서, 방법은 T 세포 요법의 세포 (예를 들어, CAR T 세포)의 활성화-유도된 세포 사멸 (AICD)이 최고에 도달한 후에 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, PD-1 억제제, 및 임의로 LAG3 억제제)의 투여를 개시하는 것을 수반한다.
일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 적어도 2회 용량의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 (i) 제1 용량의 투여는 제2일 내지 제20일 (경계 포함)이고; (ii) 용량은 약 2주마다 (Q2W) 또는 약 4주마다 (Q4W) 정확히 또는 약 140 mg 내지 580 mg (경계 포함)의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 적어도 2회 용량의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 (i) PD-1 억제제의 제1 용량의 투여는 제2일 내지 제20일 (경계 포함)이고; (ii) PD-1 억제제의 각각의 용량은 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 각각의 후속 용량은 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 2주 약 3주, 또는 약 4주 후에 투여된다.
일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 적어도 2회 용량의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 (i) PD-1 억제제의 제1 용량의 투여는 제2일 내지 제20일 (경계 포함)이고; (ii) PD-1 억제제의 각각의 후속 용량은 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 2주 약 3주 또는 약 4주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 각각의 용량은 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)이다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 용량은 제8일 내지 제15일 (경계 포함)에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 용량은 제8일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 용량은 제15일에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 3개월 이하 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 최종 용량은 약 제80일 내지 약 제90일에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 최종 용량은 약 제85일에 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 각각의 용량은 정확히 또는 약 160 mg 내지 560 mg이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 각각의 용량은 240 mg 또는 약 240 mg, 또는 480 mg 또는 약 480 mg이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 각각의 용량은 240 mg이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 각각의 용량은 480 mg이다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 적어도 1회 용량은 240 mg이고, PD-1 억제제의 적어도 1회 용량은 480 mg이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 적어도 4회 용량이 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 4회 용량, 5회 용량 또는 6회 용량이 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 처음 3회 용량은 2주마다 (Q2W) 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 각각의 용량은 2주마다 (Q2W) 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제4 용량은 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 3주 또는 약 4주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제4 용량은 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 3주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제4 용량은 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 4주 후에 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 5회 용량이 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 처음 3회 용량은 약 240 mg이고, 억제제의 제4 및 제5 용량은 약 480 mg이다. 일부 경우에, PD-1 억제제의 5회 용량은 제8일, 제22일, 제36일, 제57일, 및 제85일에 투여된다. 일부 경우에, PD-1 억제제의 5회 용량은 제15일, 제29일, 제43일, 제57일, 및 제85일에 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 5회 용량이 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제5 용량은 PD-1 억제제의 제4 용량의 약 4주 후에 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 240 mg의 PD-1 억제제가 제8일, 제22일, 및 제36일 각각에 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 240 mg의 PD-1 억제제가 제15일, 제29일 및 제43일 각각에 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 480 mg의 PD-1 억제제가 제8일, 제36일, 제64일, 및 제85일 각각에 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 480 mg의 PD-1 억제제가 제15일, 제43일, 제64일, 및 제85일 각각에 투여된다.
일부 실시양태에서, 240 mg의 PD-1 억제제가 제8일, 제22일, 제36일, 제57일, 제71일, 및 제85일 각각에 투여된다. 일부 실시양태에서, 240 mg의 PD-1 억제제가 제15일, 제29일, 제43일, 제57일, 제71일, 및 제85일 각각에 투여된다.
일부 실시양태에서, 240 mg의 PD-1 억제제가 제8일, 제22일, 및 제36일 각각에 투여되고; 480 mg의 PD-1 억제제가 제57일 및 제85일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 240 mg의 PD-1 억제제가 제15일, 제29일, 및 제43일 각각에 투여되고; 480 mg의 PD-1 억제제가 57일 및 85일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 480 mg의 PD-1 억제제가 제8일, 제36일, 제64일, 및 제85일 각각에 투여된다. 일부 실시양태에서, 480 mg의 PD-1 억제제가 제15일, 제43일, 제64일, 및 제85일 각각에 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 양은 정확히 또는 약 160 mg 내지 560 mg이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 양은 정확히 또는 약 240 mg 또는 정확히 또는 약 480 mg이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 양은 240 mg이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 양은 480 mg이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2주마다 (Q2W) 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 4주마다 (Q4W) 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 240 mg의 양의 PD-1 억제제가 Q2W 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 480 mg의 양의 PD-1 억제제가 Q4W 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 하기에 추가로 기재된 바와 같이 제1 주기 및 제2 주기에서 투여된다.
1) 제1 주기
일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 대상체에게 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, PD-1 억제제, 및 임의로 LAG3 억제제) 및 T 세포 요법 (예를 들어, CAR T 세포)을 투여하는 것을 수반하며, 여기서 체크포인트 억제 요법은 제1 주기 및 제2 주기에서 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 적어도 1회 용량이 제1 주기에서 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 적어도 2회 용량이 제1 주기에서 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 적어도 3회 용량이 제1 주기에서 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 2회 용량이 제1 주기에서 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 3회 용량이 제1 주기에서 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1 주기의 PD-1 억제제의 제1 용량은 T 세포 요법의 투여에 후속적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 주기의 PD-1 억제제의 제1 용량은 T 세포 요법의 투여 개시 약 1일 내지 3주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 주기의 PD-1 억제제의 제1 용량은 T 세포 요법의 투여 개시 약 1주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 주기의 PD-1 억제제의 제1 용량은 T 세포 요법의 투여 개시 약 2주 후에 투여된다.
일부 실시양태에서, T 세포 요법은 제1일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 주기의 PD-1 억제제의 제1 용량은 약 제2일 내지 약 제20일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 주기의 PD-1 억제제의 제1 용량은 약 제8일 내지 약 제15일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 주기의 PD-1 억제제의 제1 용량은 약 제8일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 주기의 PD-1 억제제의 제1 용량은 약 제15일에 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 용량은 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일 및/또는 제43일에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 용량은 제15일에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 용량은 제22일에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 용량은 제29일에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 용량은 제36일에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 용량은 제43일에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 용량은 제8일 및 제36일에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 용량은 제8일, 제22일, 및 제36일에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1의 용량은 제15일, 제29일 및 제43일에 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 양은 제1 주기의 각각의 용량 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 양은 약 100 mg 내지 600 mg, 약 100 mg 내지 약 550 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 450 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 350 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 250 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 600 mg, 약 150 mg 내지 약 550 mg, 약 150 mg 내지 약 500 mg, 약 150 mg 내지 약 450 mg, 약 150 mg 내지 약 400 mg, 약 150 mg 내지 약 350 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 250 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 600 mg, 약 200 mg 내지 약 550 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 450 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 350 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 600 mg, 약 250 mg 내지 약 550 mg, 약 250 mg 내지 약 500 mg, 약 250 mg 내지 약 450 mg, 약 250 mg 내지 약 400 mg, 약 250 mg 내지 약 350 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 600 mg, 약 300 mg 내지 약 550 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 약 300 mg 내지 약 450 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 300 mg 내지 약 350 mg, 약 350 mg 내지 600 mg, 약 350 mg 내지 약 550 mg, 약 350 mg 내지 약 500 mg, 약 350 mg 내지 약 450 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 600 mg, 약 400 mg 내지 약 550 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 약 400 mg 내지 약 450 mg, 약 450 mg 내지 600 mg, 약 450 mg 내지 약 550 mg, 약 450 mg 내지 약 500 mg, 약 500 mg 내지 약 600 mg, 약 500 mg 내지 약 550 mg, 또는 약 550 mg 내지 약 600 mg이다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 양은 약 140 mg 내지 약 580 mg이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 양은 약 180 mg 내지 약 540 mg이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 양은 약 240 mg 또는 약 480 mg이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 양은 약 240 mg이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 양은 약 480 mg이다.
일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 (1) CD19-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 분화 클러스터 19 (CD19)에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 제1 주기 동안 2주마다 1회 (Q2W) 또는 4주마다 1회 (Q4W) 정확히 또는 약 140 내지 정확히 또는 약 340 mg (경계 포함)의 PD-1 억제제의 제1 양을 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 PD-1 억제제의 제1 양의 적어도 2회 용량은 제1 주기에서 투여되고, 제1 주기의 제1 용량은 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 투여된다.
일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게, 제1 주기 동안 정확히 또는 약 380 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)의 제1 양의 PD-1 억제제를 투여하고, 여기서 PD-1 억제제의 제1 양의 적어도 1회 용량은 제1 주기에서 투여되고, 제1 주기의 제1 용량은 제2일 내지 제20일에 투여되는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여한다.
일부 실시양태에서, 240 mg 또는 약 240 mg의 PD-1 억제제가 제8일, 제22일, 및 제36일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 480 mg 또는 약 480 mg의 PD-1 억제제가 제8일 및 제36일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 240 mg 또는 약 240 mg의 PD-1 억제제가 제15일, 제29일, 및 제43일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 480 mg 또는 약 480 mg의 PD-1 억제제가 제15일에 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 항-PD-1 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 캄렐리주맙, 세미플리맙, 도스타를리맙, MEDI-0680, 펨브롤리주맙, 스파르탈리주맙, SSI-361, 티셀리주맙 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다.
2) 제2 주기
일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 대상체에게 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, PD-1 억제제, 및 임의로 LAG3 억제제) 및 T 세포 요법 (예를 들어, CAR T 세포)을 투여하는 것을 수반하며, 여기서 체크포인트 억제 요법은 제1 주기 및 제2 주기에서 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 적어도 1회 용량이 제2 주기에서 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 적어도 2회 용량이 제2 주기에서 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 2회 용량이 제2 주기에서 투여된다.
일부 실시양태에서, 제2 주기의 PD-1 억제제의 제1 용량은 T 세포 요법의 투여 개시 약 6주 내지 10주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 주기의 PD-1 억제제의 제1 용량은 T 세포 요법의 투여 개시 약 8주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 주기의 PD-1 억제제의 제1 용량은 T 세포 요법의 투여 개시 약 9주 후에 투여된다.
일부 실시양태에서, T 세포 요법은 제1일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 주기의 PD-1 억제제의 제1 용량은 약 제50일 내지 약 제65일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 주기의 PD-1 억제제의 제1 용량은 약 제50일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 주기의 PD-1 억제제의 제2 용량은 약 제78일 내지 제92일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 주기의 PD-1 억제제의 제2 용량은 약 제85일에 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 용량은 제57일에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 용량은 제85일에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 제57일 및 제85일에 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제2 양은 제2 주기의 각각의 용량 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제2 양은 약 100 mg 내지 600 mg, 약 100 mg 내지 약 550 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 450 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 350 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 250 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 600 mg, 약 150 mg 내지 약 550 mg, 약 150 mg 내지 약 500 mg, 약 150 mg 내지 약 450 mg, 약 150 mg 내지 약 400 mg, 약 150 mg 내지 약 350 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 250 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 600 mg, 약 200 mg 내지 약 550 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 450 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 350 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 600 mg, 약 250 mg 내지 약 550 mg, 약 250 mg 내지 약 500 mg, 약 250 mg 내지 약 450 mg, 약 250 mg 내지 약 400 mg, 약 250 mg 내지 약 350 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 600 mg, 약 300 mg 내지 약 550 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 약 300 mg 내지 약 450 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 300 mg 내지 약 350 mg, 약 350 mg 내지 600 mg, 약 350 mg 내지 약 550 mg, 약 350 mg 내지 약 500 mg, 약 350 mg 내지 약 450 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 600 mg, 약 400 mg 내지 약 550 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 약 400 mg 내지 약 450 mg, 약 450 mg 내지 600 mg, 약 450 mg 내지 약 550 mg, 약 450 mg 내지 약 500 mg, 약 500 mg 내지 약 600 mg, 약 500 mg 내지 약 550 mg, 또는 약 550 mg 내지 약 600 mg이다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제2 양은 약 140 mg 내지 약 580 mg이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제2 양은 약 180 mg 내지 약 540 mg이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제2 양은 약 240 mg 또는 약 480 mg이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제2 양은 약 240 mg이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제2 양은 약 480 mg이다.
일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 (i) 제1 주기 동안 2주마다 1회 (Q2W) 또는 4주마다 1회 (Q4W) 정확히 또는 약 140 내지 정확히 또는 약 340 mg (경계 포함)의 PD-1 억제제의 제1 양을 투여하고, 여기서 PD-1 억제제의 제1 양의 적어도 2회 용량은 제1 주기에서 투여되고, 제1 주기의 제1 용량은 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 투여되고; (ii) 제2 주기 동안 4주마다 약 1회 (Q4W) 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)의 PD-1 억제제의 제2 양을 투여하고, 여기서 제2 양의 적어도 2회 용량은 제2 주기에서 투여되고, 제2 주기의 제1 용량은 제50일 내지 제65일에 투여되는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 (i) 제1 주기 동안 정확히 또는 약 380 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)의 제1 양의 PD-1 억제제를 투여하고, 여기서 PD-1 억제제의 제1 양의 적어도 1회 용량은 제1 주기에서 투여되고, 제1 주기의 제1 용량은 제2일 내지 제20일에 투여되고; (ii) 제2 주기 동안 4주마다 약 1회 (Q4W) 정확히 또는 약 380 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)의 제2 양의 PD-1 억제제를 투여하고, 여기서 제2 양의 적어도 2회 용량은 제2 주기에서 투여되고, 제2 주기의 제1 용량은 제50일 내지 제65일에 투여되는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 480 mg 또는 약 480 mg의 PD-1 억제제가 제57일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 480 mg 또는 약 480 mg의 PD-1 억제제가 제85일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 480 mg 또는 약 480 mg의 PD-1 억제제가 제57일 및 제85일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 240 mg 또는 약 240 mg의 PD-1 억제제가 제8일, 제22일, 및 제36일에 투여되고, 480 mg 또는 약 480 mg의 PD-1 억제제가 제57일 및 제85일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 480 mg 또는 약 480 mg의 PD-1 억제제가 제8일 및 제36일에 투여되고, 480 mg 또는 약 480 mg의 PD-1 억제제가 제57일 및 제85일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 240 mg 또는 약 240 mg의 PD-1 억제제가 제15일, 제29일, 및 제43일에 투여되고, 480 mg 또는 약 480 mg의 PD-1 억제제가 제57일 및 제85일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 480 mg 또는 약 480 mg의 PD-1 억제제가 제15일에 투여되고, 480 mg 또는 약 480 mg의 PD-1 억제제가 제57일 및 제85일에 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 항-PD-1 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 캄렐리주맙, 세미플리맙, 도스타를리맙, MEDI-0680, 펨브롤리주맙, 스파르탈리주맙, SSI-361, 티셀리주맙 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다.
2. 항-LAG3 항체
a. 조성물 및 제제
본원에 제공된 조합 요법 방법, 조합물, 키트 및 용도의 일부 실시양태에서, 조합 요법은 1종 이상의 조성물, 예를 들어 LAG3 억제제 (예를 들어, 항-LAG3 항체, 예컨대 렐라틀리맙) 및/또는 T 세포 요법, 예를 들어 CAR T 세포 요법을 함유하는 제약 조성물로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물, 예를 들어 LAG3 억제제, 예를 들어 항-LAG3 항체, 예컨대 렐라틀리맙을 함유하는 제약 조성물은 억제제(들) 및/또는 세포와 함께 투여되는 담체, 예컨대 희석제, 아주반트, 부형제 또는 비히클을 포함할 수 있다. 적합한 제약 담체의 예는 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E. W. Martin]에 기재되어 있다. 이러한 조성물은 환자에게 적절한 투여를 위한 형태를 제공하도록 적합한 양의 담체와 함께, 치료 유효량의 LAG3 억제제, 예를 들어 항-LAG3 항체를 일반적으로 정제된 형태로 함유할 것이다. 이러한 제약 담체는 멸균 액체, 예컨대 물 및 오일, 예컨대 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것, 예컨대 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일 및 참깨 오일일 수 있다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 또한 액체 담체로서, 특히 주사가능한 용액을 위해 사용될 수 있다. 제약 조성물은 희석제(들), 아주반트(들), 부착방지제(들), 결합제(들), 코팅제(들), 충전제(들), 향미제(들), 착색제(들), 윤활제(들), 활택제(들), 보존제(들), 세제(들), 흡착제(들), 유화제(들), 제약 부형제(들), pH 완충제(들), 또는 감미제(들) 중 임의의 1종 이상 및 그의 조합을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 액체, 고체, 동결건조된 분말, 겔 형태 및/또는 그의 조합일 수 있다. 일부 측면에서, 담체의 선택은 부분적으로 특정한 억제제 및/또는 투여 방법에 의해 결정된다.
제약상 허용되는 담체는 일반적으로 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기 산; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산 및 메티오닌; 보존제 (예컨대, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드; 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드 및 다른 탄수화물, 예를 들어 글루코스, 만노스 또는 덱스트린; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대-이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 안정화제 및/또는 보존제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. LAG3 억제제, 예를 들어 항-LAG3 항체, 예컨대 렐라틀리맙을 함유하는 조성물은 또한 동결건조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 근육내, 정맥내, 피내, 병변내, 복강내 주사, 피하, 종양내, 경막외, 비강, 경구, 질, 직장, 국소, 국부, 귀, 흡입, 협측 (예를 들어, 설하), 및 경피 투여를 포함한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 경로 또는 임의의 경로에 의한 투여를 위해 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 다른 투여 방식이 또한 고려된다. 일부 실시양태에서, 투여는 볼루스 주입, 주사, 예를 들어 정맥내 또는 피하 주사, 안내 주사, 안구주위 주사, 망막하 주사, 유리체내 주사, 경중격 주사, 공막하 주사, 맥락막내 주사, 전방내 주사, 결막밑 주사, 결막하 주사, 테논낭하 주사, 안구후 주사, 안구주위 주사 또는 후공막근접 전달에 의한 것이다. 일부 실시양태에서, 투여는 비경구, 폐내 및 비강내 투여이고, 원하는 경우에 국부 치료를 위해 병변내 투여이다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 또한 다른 생물학적 활성제와 함께 순차적으로, 간헐적으로 또는 동일한 조성물로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 또한 제어 방출 제제 및 장치 제어 방출을 포함하는 제어 방출 시스템, 예컨대 펌프에 의한 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 경구이다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제, 예를 들어 항-LAG3 항체, 예컨대 렐라틀리맙은 전형적으로 단위 투여 형태 또는 다중 투여 형태로 제제화되고 투여된다. 각각의 단위 용량은 요구되는 제약 담체, 비히클 또는 희석제와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하기에 충분한 미리 결정된 양의 치료 활성 LAG3 억제제, 예를 들어 렐라틀리맙을 함유한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여 형태는 적합한 양의 LAG3 억제제, 예를 들어 렐라틀리맙을 함유하는 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 및 경구 용액 또는 현탁액, 및 오일 물 에멀젼을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 단위 투여 형태는 앰플 및 시린지 또는 개별적으로 포장된 정제 또는 캡슐로 함유될 수 있다. 단위 투여 형태는 그의 분획으로 또는 다회분으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 다중 투여 형태는 분리된 단위 투여 형태로 투여될 단일 용기에 포장된 복수의 동일한 단위 투여 형태이다. 다중 투여 형태의 예는 바이알, 정제 또는 캡슐의 병 또는 파인트 또는 갤런의 병을 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제는 단일 조성물로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 PD-1 억제제 및 LAG3 억제제의 동시 투여는 PD-1 억제제 및 LAG3 억제제를 포함하는 단일 조성물의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제는 단일 조성물로서 정확히 또는 약 15분, 정확히 또는 약 30분, 정확히 또는 약 45분, 정확히 또는 약 60분, 정확히 또는 약 75분, 또는 정확히 또는 약 90분의 과정에 걸쳐 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제는 단일 조성물로서 15분 또는 약 15분의 과정에 걸쳐 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제는 단일 조성물로서 30분 또는 약 30분의 과정에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제는 단일 조성물로서 45분 또는 약 45분의 과정에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제는 단일 조성물로서 60분 또는 약 60분의 과정에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제는 단일 조성물로서 75분 또는 약 75분의 과정에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제는 단일 조성물로서 90분 또는 약 90분의 과정에 걸쳐 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제는 개별 조성물로서 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제 중 하나를 포함하는 제1 조성물은 투여를 위해 제제화되고, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제 중 다른 하나를 포함하는 제2 조성물은 투여를 위해 제제화된다. 따라서, 일부 실시양태에서, PD-1 억제제 및 LAG3의 투여는 복수의 개별 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 조성물은 PD-1 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제를 포함하는 조성물은 정확히 또는 약 15분, 정확히 또는 약 30분, 정확히 또는 약 45분, 또는 정확히 또는 약 60분의 과정에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제를 포함하는 조성물은 15분 또는 약 15분의 과정에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제를 포함하는 조성물은 30분 또는 약 30분의 과정에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제를 포함하는 조성물은 45분 또는 약 45분의 과정에 걸쳐 투여된다.
일부 실시양태에서, 제2 조성물의 투여는 제1 조성물의 투여가 완료된 후 정확히 또는 약 5분, 정확히 또는 약 10분, 정확히 또는 약 15분, 정확히 또는 약 20분, 정확히 또는 약 25분, 정확히 또는 약 30분, 정확히 또는 약 35분, 정확히 또는 약 40분, 또는 정확히 또는 약 45분에 개시된다. 일부 실시양태에서, 제2 조성물의 투여는 제1 조성물의 투여가 완료된 후 15분 또는 약 15분 후에 개시된다. 일부 실시양태에서, 제2 조성물의 투여는 제1 조성물의 투여가 완료된 후 30분 또는 약 30분 후에 개시된다. 일부 실시양태에서, 제1 조성물은 PD-1 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 조성물은 960 mg 또는 약 960 mg의 LAG3 억제제를 포함하고, PD-1 억제제를 포함하는 제1 조성물의 투여 30분 후 또는 약 30분 후에 투여된다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제를 포함하는 조성물은 30분 또는 약 30분, 45분 또는 약 45분, 60분 또는 약 60분, 또는 75분 또는 약 75분의 과정에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제를 포함하는 조성물은 45분 또는 약 45분, 60분 또는 약 60분, 또는 75분 또는 약 75분의 과정에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제를 포함하는 조성물은 30분 또는 약 30분의 과정에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제를 포함하는 조성물은 45분 또는 약 45분의 과정에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제를 포함하는 조성물은 60분 또는 약 60분의 과정에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제를 포함하는 조성물은 75분 또는 약 75분의 과정에 걸쳐 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제를 포함하는 조성물이 먼저 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제를 포함하는 조성물은 30분 또는 약 30분의 과정에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 투여가 종료되고 약 15분 내지 약 30분 후에 LAG3 억제제를 포함하는 조성물의 투여를 시작한다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제를 포함하는 조성물은 30분 또는 약 30분의 과정에 걸쳐 투여된다. 따라서, 일부 실시양태에서, PD-1 억제제를 포함하는 조성물은 약 30분의 과정에 걸쳐 투여되고, PD-1 억제제의 투여 종료 약 15분 내지 30분 후에 LAG3 억제제를 포함하는 조성물이 후속 30분의 과정에 걸쳐 투여된다.
b. 투여
일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 대상체에게 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제) 및 T 세포 요법 (예를 들어, CAR T 세포)을 투여하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 T 세포 요법 (예를 들어, CAR T 세포)의 개시에 후속적으로 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제)의 개시 투여를 수반한다. 일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 T 세포 요법 (CAR T 세포)의 투여 개시 약 1일 내지 약 3주 후에 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제)의 투여를 개시하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제)의 투여 개시는 T 세포 요법 (예를 들어, CAR T 세포)의 투여 개시 약 1주 내지 약 2주 후이다.
일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 제1일에 T 세포 요법 (예를 들어, CAR T 세포)의 투여를 개시하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 약 제2일 내지 제20일에 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제)의 투여를 개시하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 약 제8일 또는 제15일에 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제)의 투여를 개시하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 약 제8일에 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제)의 투여를 개시하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 약 제15일에 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제)의 투여를 개시하는 것을 수반한다.
일부 실시양태에서, 방법은 T 세포 요법의 세포 (예를 들어, CAR T 세포)의 활성화-유도된 세포 사멸 (AICD)이 최고에 도달한 후에 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제)의 투여를 개시하는 것을 수반한다.
일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게, PD-1 억제제의 적어도 2회 용량 및 LAG3 억제제의 적어도 2회 용량을 투여하고, 여기서 (i) PD-1 억제제의 제1 용량 및 LAG3 억제제의 제1 용량의 투여는 제2일 내지 제20일 (경계 포함)이고; (ii) PD-1 억제제의 용량 및 LAG3 억제제의 용량은 약 2주마다 (Q2W) 또는 약 4주마다 (Q4W) 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)의 양으로 투여되는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제 및 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 용량은 제8일 내지 제15일 (경계 포함)에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 용량은 제8일에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 용량은 제15일에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 양은 정확히 또는 약 160 mg 내지 560 mg이다.
일부 실시양태에서, 방법은 LAG3 억제제의 용량을 약 2주마다 (Q2W) 또는 약 4주마다 (Q4W) 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 LAG3 억제제의 용량을 약 2주마다 (Q2W) 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 LAG3 억제제의 용량을 약 4주마다 (Q4W) 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 PD-1 억제제의 용량이 투여되는 동일한 날 각각에 LAG3 억제제의 용량을 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 용량은 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 용량은 제8일 내지 제15일 (경계 포함)에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 용량은 제8일에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 용량은 제15일에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 용량 및 LAG3 억제제의 제1 용량은 독립적으로 각각 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 제1 용량 및 LAG3 억제제의 제1 용량은 동일한 날에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 각각의 후속 용량은 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 2주, 약 3주 또는 약 4주 후에 투여된다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 약 60 mg 내지 약 540 mg (경계 포함)이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 약 120 mg 내지 약 480 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 약 120 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 약 240 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 약 480 mg이다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 적어도 3회 용량이 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 3회 용량, 4회 용량 또는 6회 용량이 투여된다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 3회 용량이 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제2 용량은 LAG3 억제제의 제1 용량의 약 4주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 약 240 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제3 용량은 LAG3 억제제의 제2 용량의 약 5주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 240 mg의 LAG3 억제제가 제8일, 제36일 및 제71일 각각에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제3 용량은 LAG3 억제제의 제2 용량의 약 4주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 240 mg의 LAG3 억제제가 제15일, 제43일 및 제71일 각각에 투여된다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 4회 용량이 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 약 240 mg이다. 일부 실시양태에서, 약 240 mg의 LAG3 억제제가 제8일, 제36일, 제64일, 및 제85일 각각에 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 240 mg의 LAG3 억제제가 제15일, 제43일, 제64일, 및 제85일 각각에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 약 480 mg이다. 일부 실시양태에서, 약 480 mg의 LAG3 억제제가 제8일, 제36일, 제64일, 및 제85일 각각에 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 480 mg의 LAG3 억제제가 제15일, 제43일, 제64일, 및 제85일 각각에 투여된다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 6회 용량이 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제2 및 제3 용량 각각은 LAG3 억제제의 이전 용량의 약 2주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제2, 제3, 제5 및 제6 용량 각각은 LAG3 억제제의 이전 용량의 약 2주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제4 용량은 LAG3 억제제의 이전 용량의 약 3주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 약 120 mg이다. 일부 실시양태에서, 약 120 mg의 LAG3 억제제가 제8일, 제22일, 제36일, 제57일, 제71일, 및 제85일 각각에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 약 240 mg이다. 일부 실시양태에서, 약 240 mg의 LAG3 억제제가 제8일, 제22일, 제36일, 제57일, 제71일, 및 제85일 각각에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 2주마다 (Q2W) 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 약 120 mg이다. 일부 실시양태에서, 약 120 mg의 LAG3 억제제가 제15일, 제29일, 제43일, 제57일, 제71일, 및 제85일 각각에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 약 240 mg이다. 일부 실시양태에서, 약 240 mg의 LAG3 억제제가 제15일, 제29일, 제43일, 제57일, 제71일, 및 제85일 각각에 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 용량 및 LAG3 억제제의 용량은 동일한 빈도로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 각각의 용량은 LAG3 억제제의 용량과 동일한 날에 투여되거나, 또는 LAG3 억제제의 각각의 용량은 PD-1 억제제의 용량과 동일한 날에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 각각의 용량은 LAG3 억제제의 용량과 동일한 날에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 PD-1 억제제의 용량과 동일한 날에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 각각의 용량은 LAG3 억제제의 용량과 동일한 날에 투여되고, LAG3 억제제의 각각의 용량은 PD-1 억제제의 용량과 동일한 날에 투여된다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 용량은 PD-1 억제제의 용량의 절반 빈도로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 각각의 용량은 LAG3 억제제의 용량의 2배이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제의 각각의 용량은 LAG3 억제제의 용량과 동일하다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제는, 예컨대 섹션 I.A.4에 기재된 단일 조성물로 제제화된다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 정확히 또는 약 160 mg 내지 정확히 또는 약 1040 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 정확히 또는 약 160 mg 내지 정확히 또는 약 320 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 240 mg 또는 약 240 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 정확히 또는 약 400 mg 내지 정확히 또는 약 560 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 480 mg 또는 약 480 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 정확히 또는 약 880 mg 내지 정확히 또는 약 1040 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 960 mg 또는 약 960 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 240 mg 또는 약 480 mg의 양의 LAG3 억제제가 Q2W 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 240 mg의 양의 LAG3 억제제가 Q2W 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 480 mg의 양의 LAG3 억제제가 Q2W 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 960 mg의 양의 LAG3 억제제가 Q4W 투여된다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제는 하기 추가로 기재된 바와 같이 제1 주기 및 제2 주기에서 투여된다.
1) 제1 주기
일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 대상체에게 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제) 및 T 세포 요법 (예를 들어, CAR T 세포)을 투여하는 것을 수반하며, 여기서 체크포인트 억제 요법은 제1 주기 및 제2 주기에서 투여된다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 적어도 1회 용량이 제1 주기에서 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 적어도 2회 용량이 제1 주기에서 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 적어도 3회 용량이 제1 주기에서 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 2회 용량이 제1 주기에서 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 3회 용량이 제1 주기에서 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1 주기의 LAG3 억제제의 제1 용량은 T 세포 요법의 투여에 후속적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 주기의 LAG3 억제제의 제1 용량은 T 세포 요법의 투여 개시 약 1일 내지 3주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 주기의 LAG3 억제제의 제1 용량은 T 세포 요법의 투여 개시 약 1주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 주기의 LAG3 억제제의 제1 용량은 T 세포 요법의 투여 개시 약 2주 후에 투여된다.
일부 실시양태에서, T 세포 요법은 제1일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 주기의 LAG3 억제제의 제1 용량은 약 제2일 내지 약 제20일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 주기의 LAG3 억제제의 제1 용량은 약 제8일 또는 약 제15일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 주기의 LAG3 억제제의 제1 용량은 약 제8일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 주기의 LAG3 억제제의 제1 용량은 약 제15일에 투여된다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 용량은 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일 및/또는 제43일에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 용량은 제15일에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 용량은 제22일에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 용량은 제29일에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 용량은 제36일에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 용량은 제43일에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 용량은 제8일 및 제36일에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 용량은 제8일, 제22일, 및 제36일에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3의 용량은 제15일, 제29일 및 제43일에 투여된다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 양은 제1 주기의 각각의 용량 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 양은 약 100 mg 내지 약 1050 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 900 mg, 약 100 mg 내지 약 850 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 750 mg, 약 100 mg 내지 약 700 mg, 약 100 mg 내지 약 650 mg, 약 100 mg 내지 600 mg, 약 100 mg 내지 약 550 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 450 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 350 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 250 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 1050 mg, 약 150 mg 내지 약 1000 mg, 약 150 mg 내지 약 900 mg, 약 150 mg 내지 약 850 mg, 약 150 mg 내지 약 800 mg, 약 150 mg 내지 약 750 mg, 약 150 mg 내지 약 700 mg, 약 150 mg 내지 약 650 mg, 약 150 mg 내지 600 mg, 약 150 mg 내지 약 550 mg, 약 150 mg 내지 약 500 mg, 약 150 mg 내지 약 450 mg, 약 150 mg 내지 약 400 mg, 약 150 mg 내지 약 350 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 250 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 1050 mg, 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 약 200 mg 내지 약 900 mg, 약 200 mg 내지 약 850 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 750 mg, 약 200 mg 내지 약 700 mg, 약 200 mg 내지 약 650 mg, 약 200 mg 내지 600 mg, 약 200 mg 내지 약 550 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 450 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 350 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 1050 mg, 약 250 mg 내지 약 1000 mg, 약 250 mg 내지 약 900 mg, 약 250 mg 내지 약 850 mg, 약 250 mg 내지 약 800 mg, 약 250 mg 내지 약 750 mg, 약 250 mg 내지 약 700 mg, 약 250 mg 내지 약 650 mg, 약 250 mg 내지 600 mg, 약 250 mg 내지 약 550 mg, 약 250 mg 내지 약 500 mg, 약 250 mg 내지 약 450 mg, 약 250 mg 내지 약 400 mg, 약 250 mg 내지 약 350 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 1050 mg, 약 300 mg 내지 약 1000 mg, 약 300 mg 내지 약 900 mg, 약 300 mg 내지 약 850 mg, 약 300 mg 내지 약 800 mg, 약 300 mg 내지 약 750 mg, 약 300 mg 내지 약 700 mg, 약 300 mg 내지 약 650 mg, 약 300 mg 내지 600 mg, 약 300 mg 내지 약 550 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 약 300 mg 내지 약 450 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 300 mg 내지 약 350 mg, 약 350 mg 내지 약 1050 mg, 약 350 mg 내지 약 1000 mg, 약 350 mg 내지 약 900 mg, 약 350 mg 내지 약 850 mg, 약 350 mg 내지 약 800 mg, 약 350 mg 내지 약 750 mg, 약 350 mg 내지 약 700 mg, 약 350 mg 내지 약 650 mg, 약 350 mg 내지 600 mg, 약 350 mg 내지 약 550 mg, 약 350 mg 내지 약 500 mg, 약 350 mg 내지 약 450 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 1050 mg, 약 400 mg 내지 약 1000 mg, 약 400 mg 내지 약 900 mg , 약 400 mg 내지 약 850 mg, 약 400 mg 내지 약 800 mg, 약 400 mg 내지 약 750 mg, 약 400 mg 내지 약 700 mg, 약 400 mg 내지 약 650 mg, 약 400 mg 내지 600 mg, 약 400 mg 내지 약 550 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 약 400 mg 내지 약 450 mg, 약 450 mg 내지 약 1050 mg, 약 450 mg 내지 약 1000 mg, 약 450 mg 내지 약 900 mg , 약 450 mg 내지 약 850 mg, 약 450 mg 내지 약 800 mg, 약 450 mg 내지 약 750 mg, 약 450 mg 내지 약 700 mg, 약 450 mg 내지 약 650 mg, 약 450 mg 내지 600 mg, 약 450 mg 내지 약 550 mg, 약 450 mg 내지 약 500 mg, 약 500 mg 내지 약 600 mg, 약 500 mg 내지 약 550 mg, 또는 약 550 mg 내지 약 600 mg이다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 양은 약 140 mg 내지 약 1040 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 양은 약 180 mg 내지 약 1000 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 양은 약 180 mg 내지 약 300 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 양은 약 240 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 양은 약 380 mg 내지 560 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 양은 약 480 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 양은 약 840 mg 내지 1060 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 양은 약 960 mg이다.
일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게, 제1 주기 동안 2주마다 1회 (Q2W) 또는 4주마다 1회 (Q4W) 정확히 또는 약 140 내지 정확히 또는 약 340 mg (경계 포함)의 PD-1 억제제의 제1 양을 투여하며, 여기서 PD-1 억제제의 제1 양의 적어도 2회 용량은 제1 주기에서 투여되고, 제1 주기의 제1 용량은 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 투여되는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 LAG3 억제제의 용량을 약 2주마다 (Q2W) 또는 약 4주마다 (Q4W) 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게, 제1 주기 동안 2주마다 1회 (Q2W) 또는 4주마다 1회 (Q4W) 정확히 또는 약 140 내지 정확히 또는 약 340 mg (경계 포함)의 제1 양의 PD-1 억제제를 투여하며, 여기서 PD-1 억제제의 제1 양의 적어도 2회 용량은 제1 주기에서 투여되고, 제1 주기의 제1 용량은 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 투여되는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게, PD-1 억제제의 용량이 투여되는 각각의 동일한 날에 LAG3 억제제의 용량을 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제의 용량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게, 제1 주기 동안 정확히 또는 약 380 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)의 제1 양의 PD-1 억제제를 투여하며, 여기서 PD-1 억제제의 제1 양의 적어도 1회 용량은 제1 주기에서 투여되고, 제1 주기의 제1 용량은 제2일 내지 제20일에 투여되는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 LAG3 억제제의 용량을 약 2주마다 (Q2W) 또는 약 4주마다 (Q4W) 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게, 제1 주기 동안 정확히 또는 약 380 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)의 제1 양의 PD-1 억제제를 투여하며, 여기서 PD-1 억제제의 제1 양의 적어도 1회 용량은 제1 주기에서 투여되고, 제1 주기의 제1 용량은 제2일 내지 제20일에 투여되는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게, PD-1 억제제의 용량이 투여되는 각각의 동일한 날에 LAG3 억제제의 용량을 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제의 용량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 각각의 용량은 제1 주기 동안 제1 양으로 및 제2 주기 동안 제2 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 양은 정확히 또는 약 160 mg 내지 정확히 또는 약 320 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 양은 정확히 또는 약 200 mg 내지 정확히 또는 약 280 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 양은 240 mg 또는 약 240 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 양은 정확히 또는 약 400 mg 내지 정확히 또는 약 560 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 양은 정확히 또는 약 440 mg 내지 정확히 또는 약 520 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 양은 480 mg 또는 약 480 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 양은 정확히 또는 약 880 mg 내지 정확히 또는 약 1040 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 양은 정확히 또는 약 920 mg 내지 정확히 또는 약 1000 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제1 양은 960 mg 또는 약 960 mg이다.
일부 실시양태에서, 240 mg 또는 약 240 mg의 LAG3 억제제가 제8일, 제22일, 및 제36일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 480 mg 또는 약 480 mg의 LAG3 억제제가 제8일, 제22일, 및 제36일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 480 mg 또는 약 480 mg의 LAG3 억제제가 제8일 및 제36일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 960 mg 또는 약 960 mg의 LAG3 억제제가 제8일 및 제36일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 240 mg 또는 약 240 mg의 LAG3 억제제가 제15일, 제29일, 및 제43일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 480 mg 또는 약 480 mg의 LAG3 억제제가 제15일, 제29일, 및 제43일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 480 mg 또는 약 480 mg의 LAG3 억제제가 제15일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 960 mg 또는 약 960 mg의 LAG3 억제제가 제15일에 투여된다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제는 항-LAG3 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체는 렐라틀리맙, MK-4280, 및 이레라밀리맙 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체는 렐라틀리맙이다.
2) 제2 주기
일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 대상체에게 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제) 및 T 세포 요법 (예를 들어, CAR T 세포)을 투여하는 것을 수반하며, 여기서 체크포인트 억제 요법은 제1 주기 및 제2 주기에서 투여된다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 적어도 1회 용량은 제2 주기에서 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 적어도 2회 용량이 제2 주기에서 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 2회 용량이 제2 주기에서 투여된다.
일부 실시양태에서, 제2 주기의 LAG3 억제제의 제1 용량은 T 세포 요법의 투여 개시 약 6주 내지 10주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 주기의 LAG3 억제제의 제1 용량은 T 세포 요법의 투여 개시 약 8주 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 주기의 LAG3 억제제의 제1 용량은 T 세포 요법의 투여 개시 후 약 9주에 투여된다.
일부 실시양태에서, T 세포 요법은 제1일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 주기의 LAG3 억제제의 제1 용량은 약 제50일 내지 약 제65일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 주기의 LAG3 억제제의 제1 용량은 약 제50일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 주기의 LAG3 억제제의 제2 용량은 약 제78일 내지 제92일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 주기의 LAG3 억제제의 제2 용량은 약 제85일에 투여된다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 용량은 제57일에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 용량은 제85일에 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제는 제57일 및 제85일에 투여된다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제2 양은 제2 주기의 각각의 용량 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제2 양은 약 300 mg 내지 1100 mg, 약 300 mg 내지 1000 mg, 약 300 mg 내지 900 mg, 약 300 mg 내지 800 mg, 약 300 mg 내지 700 mg, 약 300 mg 내지 600 mg, 약 300 mg 내지 약 550 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 약 300 mg 내지 약 450 mg, 약 400 mg 내지 1100 mg, 약 400 mg 내지 1000 mg, 약 400 mg 내지 900 mg, 약 400 mg 내지 800 mg, 약 400 mg 내지 700 mg, 약 400 mg 내지 600 mg, 약 400 mg 내지 약 550 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 약 400 mg 내지 약 450 mg, 약 500 mg 내지 1100 mg, 약 500 mg 내지 1000 mg, 약 500 mg 내지 900 mg, 약 500 mg 내지 800 mg, 약 500 mg 내지 700 mg, 약 500 mg 내지 약 600 mg, 약 500 mg 내지 약 550 mg, 약 600 mg 내지 1100 mg, 약 600 mg 내지 1000 mg, 약 600 mg 내지 900 mg, 약 600 mg 내지 800 mg, 약 600 mg 내지 700 mg, 약 700 mg 내지 1100 mg, 약 700 mg 내지 1000 mg, 약 700 mg 내지 900 mg, 약 700 mg 내지 800 mg, 약 800 mg 내지 1100 mg, 약 800 mg 내지 1000 mg, 약 800 mg 내지 900 mg, 약 900 mg 내지 1100 mg, 약 1000 mg 내지 1000 mg, 또는 약 1000 mg 내지 1100 mg이다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제2 양은 약 360 mg 내지 약 1080 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제2 양은 약 880 mg 내지 약 1040 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제2 양은 약 960 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제2 양은 약 360 mg 내지 약 540 mg이다. 일부 실시양태에서, LAG3 억제제의 제2 양은 약 480 mg이다.
일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 (i) 제1 주기 동안 2주마다 1회 (Q2W) 또는 4주마다 1회 (Q4W) 정확히 또는 약 140 내지 정확히 또는 약 340 mg (경계 포함)의 PD-1 억제제의 제1 양을 투여하고, 여기서 PD-1 억제제의 제1 양의 적어도 2회 용량은 제1 주기에서 투여되고, 제1 주기의 제1 용량은 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 투여되고; (ii) 제2 주기 동안 4주마다 약 1회 (Q4W) 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)의 PD-1 억제제의 제2 양을 투여하고, 여기서 제2 양의 적어도 2회 용량은 제2 주기에서 투여되고, 제2 주기의 제1 용량은 제50일 내지 제65일에 투여되는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 LAG3 억제제의 용량을 약 2주마다 (Q2W) 또는 약 4주마다 (Q4W) 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 (i) 제1 주기 동안 2주마다 1회 (Q2W) 또는 4주마다 1회 (Q4W) 정확히 또는 약 140 내지 정확히 또는 약 340 mg (경계 포함)의 PD-1 억제제의 제1 양을 투여하고, 여기서 PD-1 억제제의 제1 양의 적어도 2회 용량은 제1 주기에서 투여되고, 제1 주기의 제1 용량은 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 투여되고; (ii) 제2 주기 동안 4주마다 약 1회 (Q4W) 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)의 PD-1 억제제의 제2 양을 투여하고, 여기서 제2 양의 적어도 2회 용량은 제2 주기에서 투여되고, 제2 주기의 제1 용량은 제50일 내지 제65일에 투여되는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 PD-1 억제제의 용량이 투여되는 각각의 동일한 날에 LAG3 억제제의 용량을 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제의 용량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 제1일에 대상체에게 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 (i) 제1 주기 동안 정확히 또는 약 380 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)의 제1 양의 PD-1 억제제를 투여하고, 여기서 PD-1 억제제의 제1 양의 적어도 1회 용량은 제1 주기에서 투여되고, 제1 주기의 제1 용량은 제2일 내지 제20일에 투여되고; (ii) 제2 주기 동안 4주마다 약 1회 (Q4W) 정확히 또는 약 380 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)의 제2 양의 PD-1 억제제를 투여하고, 여기서 제2 양의 적어도 2회 용량은 제2 주기에서 투여되고, 제2 주기의 제1 용량은 제50일 내지 제65일에 투여되는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여 투여하고; (3) 상기 대상체에게 약 2주마다 (Q2W) 또는 약 4주마다 (Q4W) LAG3 억제제의 용량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 (i) 제1 주기 동안 정확히 또는 약 380 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)의 제1 양의 PD-1 억제제를 투여하고, 여기서 PD-1 억제제의 제1 양의 적어도 1회 용량은 제1 주기에서 투여되고, 제1 주기의 제1 용량은 제2일 내지 제20일에 투여되고; (ii) 제2 주기 동안 4주마다 약 1회 (Q4W) 정확히 또는 약 380 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)의 제2 양의 PD-1 억제제를 투여하고, 여기서 제2 양의 적어도 2회 용량은 제2 주기에서 투여되고, 제2 주기의 제1 용량은 제50일 내지 제65일에 투여되는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게, PD-1 억제제의 용량이 투여되는 각각의 동일한 날에 LAG3 억제제의 용량을 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제의 용량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 480 mg 또는 약 480 mg의 LAG3 억제제가 제57일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 960 mg 또는 약 960 mg의 LAG3 억제제가 제57일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 480 mg 또는 약 480 mg의 LAG3 억제제가 제85일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 960 mg 또는 약 960 mg의 LAG3 억제제가 제85일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 480 mg 또는 약 480 mg의 LAG3 억제제가 제57일 및 제85일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 960 mg 또는 약 960 mg의 LAG3 억제제가 제57일 및 제85일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 240 mg 또는 약 240 mg의 LAG3 억제제가 제8일, 제22일, 및 제36일에 투여되고, 480 mg 또는 약 480 mg의 LAG3 억제제가 제57일 및 제85일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 480 mg 또는 약 480 mg의 LAG3 억제제가 제8일, 제22일, 및 제36일에 투여되고, 960 mg 또는 약 960 mg의 LAG3 억제제가 제57일 및 제85일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 480 mg 또는 약 480 mg의 LAG3 억제제가 제8일 및 제36일에 투여되고, 480 mg 또는 약 480 mg의 LAG3 억제제가 제57일 및 제85일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 960 mg 또는 약 960 mg의 LAG3 억제제가 제8일 및 제36일에 투여되고, 960 mg 또는 약 960 mg의 LAG3 억제제가 제57일 및 제85일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 240 mg 또는 약 240 mg의 LAG3 억제제가 제15일, 제29일, 및 제43일에 투여되고, 480 mg 또는 약 480 mg의 LAG3 억제제가 제57일 및 제85일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 480 mg 또는 약 480 mg의 LAG3 억제제가 제15일, 제29일, 및 제43일에 투여되고, 960 mg 또는 약 960 mg의 LAG3 억제제가 제57일 및 제85일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 480 mg 또는 약 480 mg의 LAG3 억제제가 제15일에 투여되고, 480 mg 또는 약 480 mg의 LAG3 억제제가 제57일 및 제85일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 960 mg 또는 약 960 mg의 LAG3 억제제가 제15일에 투여되고, 960 mg 또는 약 960 mg의 LAG3 억제제가 제57일 및 제85일에 투여된다.
일부 실시양태에서, LAG3 억제제는 항-LAG3 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체는 렐라틀리맙, MK-4280, 및 이레라밀리맙 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체는 렐라틀리맙이다.
3. 투여
일부 실시양태에서, 대상체는 제1 및 제2 주기에서 (i) 제1일의 조작된 세포의 용량의 투여; 및 (ii) PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체)의 투여를 포함하는 투여 요법에서 CD19 억제제에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량 및 체크포인트 억제제 요법을 투여받으며, 여기서 제1 주기의 제1 용량은 약 제2일 내지 제20일에 투여되고, 제2 주기의 제1 용량은 약 제50일 내지 제65일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체를 치료하는 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 (i) 제1 양의 PD-1 억제제의 투여 (여기서, 제1 양은 240 mg이고, 제8일, 제22일, 및 제36일에 투여됨); 및 (ii) 제2 양의 PD-1 억제제의 투여 (여기서, 제2 양은 480 mg이고, 제57일 및 제85일에 투여됨)를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체를 치료하는 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 제8일, 제36일, 제57일, 및 제85일에 480 mg의 PD-1 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체를 치료하는 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 (i) 제1 양의 PD-1 억제제의 투여 (여기서, 제1 양은 240 mg이고, 제15일, 제29일, 및 제43일에 투여됨); 및 (ii) 제2 양의 PD-1 억제제의 투여 (여기서, 제2 양은 480 mg이고, 제57일 및 제85일에 투여됨)를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체를 치료하는 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 제15일, 제57일, 및 제85일에 480 mg의 PD-1 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 제1 및 제2 주기에서 (i) 제1일에 조작된 세포의 용량의 투여; 및 (ii) PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체) 및 LAG3 억제제 (예를 들어, 항-LAG3 항체)의 투여를 포함하는 투여 요법으로 CD19 억제제에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량 및 체크포인트 억제제 요법을 투여받으며, 여기서 제1 주기의 제1 용량은 약 제2일 내지 제20일에 투여되고, 제2 주기의 제1 용량은 약 제50일 내지 제65일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체를 치료하는 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 (i) 제1 양의 PD-1 억제제의 투여 (여기서, 제1 양은 240 mg이고, 제8일, 제22일, 및 제36일에 투여됨); 및 (ii) 제2 양의 PD-1 억제제의 투여 (여기서, 제2 양은 480 mg이고, 제57일 및 제85일에 투여됨)를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 (i) 제1 양의 LAG3 억제제의 투여 (여기서, 제1 양은 240 mg이고, 제8일, 제22일, 및 제36일에 투여됨); 및 (ii) 제2 양의 LAG3 억제제의 투여 (여기서, 제2 양은 480 mg이고, 제57일 및 제85일에 투여됨)를 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체를 치료하는 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 (i) 제1 양의 PD-1 억제제의 투여 (여기서, 제1 양은 240 mg이고, 제8일, 제22일, 및 제36일에 투여됨); 및 (ii) 제2 양의 PD-1 억제제의 투여 (여기서, 제2 양은 480 mg이고, 제57일 및 제85일에 투여됨)를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 (i) 제1 양의 LAG3 억제제의 투여 (여기서, 제1 양은 480 mg이고, 제8일, 제22일, 및 제36일에 투여됨); 및 (ii) 제2 양의 LAG3 억제제의 투여 (여기서, 제2 양은 960 mg이고, 제57일 및 제85일에 투여됨)를 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체를 치료하는 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 제8일, 제36일, 제57일, 및 제85일에 480 mg의 PD-1 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 제8일, 제36일, 제57일, 및 제85일에 480 mg의 LAG3 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체를 치료하는 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 제8일, 제36일, 제57일, 및 제85일에 480 mg의 PD-1 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 제8일, 제36일, 제57일, 및 제85일에 960 mg의 LAG3 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체를 치료하는 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 (i) 제1 양의 PD-1 억제제의 투여 (여기서, 제1 양은 240 mg이고, 제15일, 제29일, 및 제43일에 투여됨); 및 (ii) 제2 양의 PD-1 억제제의 투여 (여기서, 제2 양은 480 mg이고, 제57일 및 제85일에 투여됨)를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 (i) 제1 양의 LAG3 억제제의 투여 (여기서, 제1 양은 240 mg이고, 제15일, 제29일, 및 제43일에 투여됨); 및 (ii) 제2 양의 LAG3 억제제의 투여 (여기서, 제2 양은 480 mg이고, 제57일 및 제85일에 투여됨)를 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체를 치료하는 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 (i) 제1 양의 PD-1 억제제의 투여 (여기서, 제1 양은 240 mg이고, 제15일, 제29일, 및 제43일에 투여됨); 및 (ii) 제2 양의 PD-1 억제제의 투여 (여기서, 제2 양은 480 mg이고, 제57일 및 제85일에 투여됨)를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 (i) 제1 양의 LAG3 억제제의 투여 (여기서, 제1 양은 480 mg이고, 제15일, 제29일, 및 제43일에 투여됨); 및 (ii) 제2 양의 LAG3 억제제의 투여 (여기서, 제2 양은 960 mg이고, 제57일 및 제85일에 투여됨)를 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체를 치료하는 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 제15일, 제57일, 및 제85일에 480 mg의 PD-1 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 제15일, 제57일, 및 제85일에 480 mg의 LAG3 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체를 치료하는 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 제15일, 제57일, 및 제85일에 480 mg의 PD-1 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 제15일, 제57일, 및 제85일에 960 mg의 LAG3 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체를 치료하는 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하는 것; (2) 상기 대상체에게 제8일, 제22일, 제36일, 제57일, 제71일, 및 제85일에 240 mg의 PD-1 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 제8일, 제36일, 및 제71일에 240 mg의 LAG3 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체를 치료하는 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 제15일, 제29일, 제43일, 제57일, 제71일, 및 제85일에 240 mg의 PD-1 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 제15일, 제43일, 및 제71일에 240 mg를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체를 치료하는 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 제8일, 제22일, 제36일, 제57일, 제71일, 및 제85일에 240 mg의 PD-1 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 제8일, 제22일, 제36일, 제57일, 제71일, 및 제85일에 240 mg의 LAG3 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체를 치료하는 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 제15일, 제29일, 제43일, 제57일, 제71일, 및 제85일에 240 mg의 PD-1 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 제815일, 제29일, 제43일, 제57일, 제71일, 및 제85일에 240 mg의 LAG3 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체를 치료하는 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 (i) 제1 양의 PD-1 억제제의 투여 (여기서, 제1 양은 240 mg이고, 제8일, 제22일, 및 제36일에 투여됨); 및 (ii) 제2 양의 PD-1 억제제의 투여 (여기서, 제2 양은 480 mg이고, 제57일 및 제85일에 투여됨)를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체를 치료하는 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 (i) 제1 양의 PD-1 억제제의 투여 (여기서, 제1 양은 240 mg이고, 제15일, 제29일, 및 제43일에 투여됨); 및 (ii) 제2 양의 PD-1 억제제의 투여 (여기서, 제2 양은 480 mg이고, 제57일 및 제85일에 투여됨)를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체를 치료하는 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 제8일, 제22일, 제36일, 제57일, 제71일, 및 제85일에 240 mg의 PD-1 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 제8일, 제22일, 제36일, 제57일, 제71일, 및 제85일에 120 mg의 LAG3 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체를 치료하는 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 제15일, 제29일, 제43일, 제57일, 제71일, 및 제85일에 240 mg의 PD-1 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 제15일, 제29일, 제43일, 제57일, 제71일, 및 제85일에 120 mg의 LAG3 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체를 치료하는 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 제8일, 제36일, 제64일, 및 제85일에 480 mg의 PD-1 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 제8일, 제36일, 제64일, 및 제85일에 240 mg의 LAG3 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체를 치료하는 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 제15일, 제43일, 제64일, 및 제85일에 480 mg의 PD-1 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 제15일, 제43일, 제64일, 및 제85일에 240 mg의 LAG3 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체를 치료하는 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 제8일, 제36일, 제64일, 및 제85일에 480 mg의 PD-1 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 제8일, 제36일, 제64일, 및 제85일에 480 mg의 LAG3 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체를 치료하는 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 제15일, 제43일, 제64일, 및 제85일에 480 mg의 PD-1 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고; (3) 상기 대상체에게 제15일, 제43일, 제64일, 및 제85일에 480 mg의 LAG3 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
4. 항-PD-1 항체 및 항-LAG3 항체 공동-제제
a. 조성물 및 제제
본원에 제공된 조합 요법 방법, 조합물, 키트 및 용도의 일부 실시양태에서, 조합 요법은 하나의 조성물, 예를 들어 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙) 및 LAG3 억제제 (예를 들어, 항-LAG3 항체, 예컨대 렐라틀리맙)를 함유하는 제약 조성물로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 니볼루맙 및 렐라틀리맙을 함유한다.
일부 실시양태에서, 조성물, 예를 들어 PD-1 억제제 및 LAG3 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙 및 항-LAG3 항체, 예컨대 렐라틀리맙을 함유하는 제약 조성물은 억제제와 함께 투여되는 담체, 예컨대 희석제, 아주반트, 부형제 또는 비히클을 포함할 수 있다. 적합한 제약 담체의 예는 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E. W. Martin]에 기재되어 있다. 이러한 조성물은 환자에게 적절한 투여를 위한 형태를 제공하도록 적합한 양의 담체와 함께, 치료 유효량의 PD-1 억제제 및 LAG3 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체 및 항-LAG3 항체를 일반적으로 정제된 형태로 함유할 것이다. 이러한 제약 담체는 멸균 액체, 예컨대 물 및 오일, 예컨대 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것, 예컨대 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일 및 참깨 오일일 수 있다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 또한 액체 담체로서, 특히 주사가능한 용액을 위해 사용될 수 있다. 제약 조성물은 희석제(들), 아주반트(들), 부착방지제(들), 결합제(들), 코팅제(들), 충전제(들), 향미제(들), 착색제(들), 윤활제(들), 활택제(들), 보존제(들), 세제(들), 흡착제(들), 유화제(들), 제약 부형제(들), pH 완충제(들), 또는 감미제(들) 중 임의의 1종 이상 및 그의 조합을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 액체, 고체, 동결건조된 분말, 겔 형태 및/또는 그의 조합일 수 있다. 일부 측면에서, 담체의 선택은 부분적으로 특정한 억제제 및/또는 투여 방법에 의해 결정된다.
제약상 허용되는 담체는 일반적으로 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기 산; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산 및 메티오닌; 보존제 (예컨대, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드; 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드 및 다른 탄수화물, 예를 들어 글루코스, 만노스 또는 덱스트린; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대-이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 안정화제 및/또는 보존제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. PD-1 억제제 및 LAG3 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙 및 항-LAG3 항체, 예컨대 렐라틀리맙을 함유하는 조성물은 또한 동결건조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 근육내, 정맥내, 피내, 병변내, 복강내 주사, 피하, 종양내, 경막외, 비강, 경구, 질, 직장, 국소, 국부, 귀, 흡입, 협측 (예를 들어, 설하), 및 경피 투여를 포함한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 경로 또는 임의의 경로에 의한 투여를 위해 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 다른 투여 방식이 또한 고려된다. 일부 실시양태에서, 투여는 볼루스 주입, 주사, 예를 들어 정맥내 또는 피하 주사, 안내 주사, 안구주위 주사, 망막하 주사, 유리체내 주사, 경중격 주사, 공막하 주사, 맥락막내 주사, 전방내 주사, 결막밑 주사, 결막하 주사, 테논낭하 주사, 안구후 주사, 안구주위 주사 또는 후공막근접 전달에 의한 것이다. 일부 실시양태에서, 투여는 비경구, 폐내 및 비강내 투여이고, 원하는 경우에 국부 치료를 위해 병변내 투여이다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 정맥내 (IV) 투여를 위해 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 니볼루맙 및 렐라틀리맙을 함유하고, IV 투여를 위해 제제화된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 또한 다른 생물학적 활성제와 함께 순차적으로, 간헐적으로 또는 동일한 조성물로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 또한 제어 방출 제제 및 장치 제어 방출을 포함하는 제어 방출 시스템, 예컨대 펌프에 의한 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 경구이다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙 및 항-LAG3 항체, 예컨대 렐라틀리맙은 전형적으로 단위 투여 형태 또는 다중 투여 형태로 제제화되고 투여된다. 각각의 단위 용량은 요구되는 제약 담체, 비히클 또는 희석제와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하기에 충분한 미리 결정된 양의 치료 활성 PD-1 및 LAG3 억제제, 예를 들어 니볼루맙 및 렐라틀리맙을 함유한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여 형태는 적합한 양의 PD-1 및 LAG3 억제제, 예를 들어 니볼루맙 및 렐라틀리맙을 함유하는 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 및 경구 용액 또는 현탁액, 및 오일 물 에멀젼을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 단위 투여 형태는 앰플 및 시린지 또는 개별적으로 포장된 정제 또는 캡슐로 함유될 수 있다. 단위 투여 형태는 그의 분획으로 또는 다회분으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 다중 투여 형태는 분리된 단위 투여 형태로 투여될 단일 용기에 포장된 복수의 동일한 단위 투여 형태이다. 다중 투여 형태의 예는 바이알, 정제 또는 캡슐의 병 또는 파인트 또는 갤런의 병을 포함한다.
b. 투여
일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 대상체에게 (1) 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제를 포함하는 단일 조성물); 및 (2) T 세포 요법 (예를 들어, CAR T 세포)을 투여하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 T 세포 요법 (예를 들어, CAR T 세포)의 개시에 후속적으로 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제를 포함하는 조성물)의 투여 개시를 수반한다. 일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 T 세포 요법 (CAR T 세포)의 투여 개시 약 1일 내지 약 3주 후에 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제를 포함하는 조성물)의 투여를 개시하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제를 포함하는 조성물)의 투여의 개시는 T 세포 요법 (예를 들어, CAR T 세포)의 투여의 개시 약 1주 내지 약 2주 후이다.
일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 제1일에 T 세포 요법 (예를 들어, CAR T 세포)의 투여를 개시하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 약 제2일 내지 제20일에 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제를 포함하는 조성물)의 투여를 개시하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 약 제8일 또는 제15일에 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제를 포함하는 조성물)의 투여를 개시하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 약 제8일에 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제를 포함하는 조성물)의 투여를 개시하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 약 제15일에 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제를 포함하는 조성물)의 투여를 개시하는 것을 수반한다.
일부 실시양태에서, 방법은 T 세포 요법의 세포 (예를 들어, CAR T 세포)의 활성화-유도된 세포 사멸 (AICD)이 최고에 도달한 후에 체크포인트 억제제 요법 (예를 들어, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제를 포함하는 조성물)의 투여를 개시하는 것을 수반한다.
일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; 및 (2) PD-1 억제제 및 LAG3 억제제를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 니볼루맙 및 렐라틀리맙을 포함한다. 일부 실시양태에서, 니볼루맙 및 렐라틀리맙을 포함하는 조성물은 대상체에게 약 4주마다 (Q4W) 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 480 mg 니볼루맙 및 160 mg 렐라틀리맙을 포함한다. 일부 실시양태에서, 480 mg 니볼루맙 및 160 mg 렐라틀리맙을 포함하는 조성물은 대상체에게 약 4주마다 (Q4W) 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지 Q4W 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 질환 진행이 발생할 때까지 Q4W 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지 Q4W 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체를 치료하는 방법은 (1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고; (2) 상기 대상체에게 4주마다 (Q4W) 480 mg의 PD-1 억제제 및 160 mg의 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제의 투여는 PD-1 억제제 및 LAG3 억제제를 포함하는 단일 조성물의 정맥내 (i.v.) 투여에 의한 것이다.
B. 세포 요법의 투여
1. T 세포-결속화 요법
일부 실시양태에서, T 세포 요법은 T 세포 상에 발현된 표면 분자에 결합할 수 있는 결합 분자이거나 또는 그를 포함하는 T 세포-결속화 요법이거나 또는 그를 포함한다. 일부 실시양태에서, 표면 분자는 T 세포의 활성화 성분, 예컨대 T 세포 수용체 복합체의 성분이다. 일부 실시양태에서, 표면 분자는 CD3이거나 또는 CD2이다. 일부 실시양태에서, T 세포-결속화 요법은 항체 또는 항원-결합 단편이거나 또는 그를 포함한다.
일부 실시양태에서, T 세포-결속화 요법은 T 세포의 활성화 성분 (예를 들어, T 세포 표면 분자, 예를 들어 CD3 또는 CD2)에 결합하는 적어도 하나의 항원-결합 도메인 및 표적 세포 상의 표면 항원, 예컨대 종양 또는 암 세포 상의 표면 항원, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 열거된 항원 중 임의의 것, 예를 들어 CD19에 결합하는 적어도 하나의 항원-결합 도메인을 함유하는 이중특이적 항체이다. 일부 실시양태에서, 이러한 항체의 그의 표적 둘 다에 대한 동시 또는 거의 동시 결합은 표적 세포와 T 세포 사이의 일시적 상호작용을 발생시켜, T 세포의 활성화, 예를 들어 세포독성 활성 및 표적 세포의 후속 용해를 발생시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 T 세포 연관체 (BiTE)는 제공된 방법, 용도, 제조 물품과 관련하여 사용된다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 T 세포 연관체는 2종의 특정한 항원 (또는 마커 또는 리간드)에 대한 특이성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 항원은 특정 유형의 세포의 표면 상에서 발현된다. 특정한 실시양태에서, 제1 항원은 면역 세포 또는 조작된 면역 세포와 회합되고, 제2 항원은 특정한 질환 또는 상태, 예컨대 암의 표적 세포와 회합된다.
2종의 상이한 하이브리도마의 융합 (문헌 [Milstein and Cuello, Nature 1983;305:537-540]), 및 이종이관능성 가교 링커를 통한 화학적 테더링 (문헌 [Staerz et al. Nature 1985; 314:628-631])을 포함한, 이중특이적 T 세포 연관체를 생산하는 수많은 방법이 공지되어 있다. 예시적인 이중특이적 항체 T 세포-결속화 분자 중에는 가요성 링커에 의해 융합된 탠덤 scFv 분자를 함유하는 것 (예를 들어, 문헌 [Nagorsen 및 Bauerle, Exp Cell Res 317, 1255-1260 (2011)] 참조); 예를 들어 가요성 링커를 통해 서로 융합되고 안정하게 회합할 수 있는 제1 및 제2 서브유닛으로 구성된 Fc 도메인을 추가로 함유하는 탠덤 scFv 분자 (WO2013026837); 탠덤 디아바디를 포함한 디아바디 및 그의 유도체 (Holliger et al., Prot Eng 9, 299-305 (1996); Kipriyanov et al., J Mol Biol 293, 41-66 (1999)); C-말단 디술피드 가교를 갖는 디아바디 포맷을 포함할 수 있는 이중 친화도 재표적화 (DART) 분자; 또는 전체 하이브리드 마우스/래트 IgG 분자를 포함하는 트리오맙 (Seimetz et al., Cancer Treat Rev 36, 458-467 (2010))이 있다.
특정 실시양태에서, 이중특이적 T 세포 연관체는 폴리펩티드 구축물에 의해 코딩된 분자이다. 특정 실시양태에서, 폴리펩티드 구축물은 면역 세포 또는 조작된 면역 세포의 활성화 부분에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 제1 성분, 및 특정한 질환 또는 상태 (예를 들어, 암)와 연관된 표면 항원 (예를 들어, 표적 또는 종양 연관 항원 (TAA))에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 제2 성분을 함유한다. 일부 실시양태에서, 제1 및 제2 성분은 링커에 의해 커플링된다. 일부 실시양태에서, 제1 성분은 CD33 신호 펩티드를 코딩하는 리더 서열에 커플링된다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 N-말단에서 C-말단으로: T 세포의 활성화 부분에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 제1 성분, 펩티드 링커, 및 질환 또는 상태 (예를 들어, 암)와 연관된 표면 항원 (예를 들어, 표적 또는 종양 연관 항원 (TAA))에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 제2 성분을 함유하는 구축물이다.
일부 측면에서, T 세포의 활성화 성분은 T 세포 표면 분자, 예컨대 CD3 또는 CD2이다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 표면 항원은 종양 연관 항원 (TAA)이다. 일부 측면에서, TAA는 하나 이상의 에피토프를 함유한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 절단가능한 펩티드 링커이거나 또는 그를 포함한다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 T 세포 연관체의 제1 성분의 항원 결합 도메인은 종양의 말초에서 내인성 면역 세포 상의 수용체와 맞물린다. 일부 실시양태에서, 내인성 면역 세포는 T 세포이다. 일부 측면에서, 내인성 T 세포 수용체의 결속은 내인성 T 세포를 종양으로 재지시한다. 일부 측면에서, 내인성 T 세포 수용체의 결속은 종양 침윤 림프구 (TIL)를 종양에 동원한다. 일부 측면에서, 내인성 T 세포 수용체의 결속은 내인성 면역 레퍼토리를 활성화시킨다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 T 세포 연관체의 그의 표적 (예를 들어, 면역 세포 및 TAA) 둘 다에 대한 동시 또는 거의 동시 결합은 표적 세포와 T 세포 사이의 일시적 상호작용을 발생시켜, T 세포의 활성화 (예를 들어, 세포독성 활성, 시토카인 방출) 및 표적 세포의 후속 용해를 발생시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 T 세포 연관체의 제1 성분은 T 세포의 활성화 성분에 결합하는 항원 결합 도메인이거나 또는 그를 포함한다. 일부 실시양태에서, T 세포의 활성화 성분은 표면 분자이다. 일부 실시양태에서, 표면 분자는 T-세포 항원이거나 또는 그를 포함한다. 예시적인 T-세포 항원은 CD2, CD3, CD4, CD5, CD6, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD44, CD45, CD69 및 CD90을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 측면에서, 이중특이적 T 세포 결속화 분자의 T 세포 항원과의 결합은 T 세포를 자극하고/거나 활성화시킨다.
일부 실시양태에서, 항-T 세포 결합 도메인은 Fab 단편, F(ab')2 단편, Fv 단편, scFv, scAb, dAb, 단일 도메인 중쇄 항체, 및 단일 도메인 경쇄 항체로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 T 세포 연관체 상의 T 세포 결합 도메인은 항-CD3 도메인이다. 일부 측면에서, 항-CD3 도메인은 scFv이다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 T 세포 연관체의 항-CD3 도메인은 T 세포 상의 수용체 상의 CD3 복합체의 서브유닛에 결합한다. 일부 측면에서, 수용체는 내인성 T 세포 상에 있다. 일부 실시양태에서, 수용체는 재조합 수용체를 추가로 발현하는 조작된 면역 세포 상에 있다. T 세포의 CD3 결속의 효과는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, T 세포 활성화 및 다른 하류 세포 신호전달을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 임의의 이러한 이중특이적 T 세포 연관체가 본원에 제공된 개시내용에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 상태와 연관된 표면 항원에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 이중특이적 T 세포 연관체의 제2 성분은 종양 또는 암 항원이다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 T 세포 연관체에 의해 표적화된 항원 중에는 입양 세포 요법을 통해 표적화될 질환, 상태 또는 세포 유형의 맥락에서 발현된 것들이 있다. 질환 및 상태 중에는 증식성, 신생물성, 및 악성 질환 및 장애, 예컨대 암 및 종양, 예컨대 혈액암, 면역계의 암, 예컨대 림프종, 백혈병, 및/또는 골수종, 예컨대 B, T, 및 골수성 백혈병, 림프종, 및 다발성 골수종이 있다.
일부 실시양태에서, 항원은 αvβ6 인테그린 (avb6 인테그린), B 세포 성숙 항원 (BCMA), B7-H3, B7-H6, 탄산 안히드라제 9 (CA9, CAIX 또는 G250으로도 공지됨), 암-고환 항원, 암/고환 항원 1B (CTAG, NY-ESO-1 및 LAGE-2로도 공지됨), 암배아 항원 (CEA), 시클린, 시클린 A2, C-C 모티프 케모카인 리간드 1 (CCL-1), CD19, CD20, CD22, CD23, CD24, CD30, CD33, CD38, CD44, CD44v6, CD44v7/8, CD123, CD133, CD138, CD171, 콘드로이틴 술페이트 프로테오글리칸 4 (CSPG4), 표피 성장 인자 단백질 (EGFR), 말단절단된 표피 성장 인자 단백질 (tEGFR), 유형 III 표피 성장 인자 수용체 돌연변이 (EGFR vIII), 상피 당단백질 2 (EPG-2), 상피 당단백질 40 (EPG-40), 에프린B2, 에프린 수용체 A2 (EPHa2), 에스트로겐 수용체, Fc 수용체 유사 5 (FCRL5; Fc 수용체 상동체 5 또는 FCRH5로도 공지됨), 태아 아세틸콜린 수용체 (태아 AchR), 폴레이트 결합 단백질 (FBP), 폴레이트 수용체 알파, 강글리오시드 GD2, O-아세틸화 GD2 (OGD2), 강글리오시드 GD3, 당단백질 100 (gp100), 글리피칸-3 (GPC3), G 단백질 커플링된 수용체 5D (GPCR5D), Her2/neu (수용체 티로신 키나제 erb-B2), Her3 (erb-B3), Her4 (erb-B4), erbB 이량체, 인간 고분자량-흑색종-연관 항원 (HMW-MAA), B형 간염 표면 항원, 인간 백혈구 항원 A1 (HLA-A1), 인간 백혈구 항원 A2 (HLA-A2), IL-22 수용체 알파 (IL-22Rα), IL-13 수용체 알파 2 (IL-13Rα 2), 키나제 삽입 도메인 수용체 (kdr), 카파 경쇄, L1 세포 부착 분자 (L1-CAM), L1-CAM의 CE7 에피토프, 류신 풍부 반복부 함유 8 패밀리 구성원 A (LRRC8A), 루이스 Y, 흑색종-연관 항원 (MAGE)-A1, MAGE-A3, MAGE-A6, MAGE-A10, 메소텔린 (MSLN), c-Met, 뮤린 시토메갈로바이러스 (CMV), 뮤신 1 (MUC1), MUC16, 자연 킬러 군 2 구성원 D (NKG2D) 리간드, 멜란 A (MART-1), 신경 세포 부착 분자 (NCAM), 종양태아성 항원, 흑색종의 우선적으로 발현된 항원 (PRAME), 프로게스테론 수용체, 전립선 특이적 항원, 전립선 줄기 세포 항원 (PSCA), 전립선 특이적 막 항원 (PSMA), 수용체 티로신 키나제 유사 고아 수용체 1 (ROR1), 서바이빈, 영양막 당단백질 (TPBG, 또한 5T4로 공지됨), 종양-연관 당단백질 72 (TAG72), 티로시나제 관련 단백질 1 (TRP1, TYRP1 또는 gp75로도 공지됨), 티로시나제 관련 단백질 2 (TRP2, 도파크롬 토토머라제, 도파크롬 델타-이소머라제 또는 DCT로도 공지됨), 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR), 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (VEGFR2), 윌름스 종양 1 (WT-1), 병원체-특이적 또는 병원체-발현 항원, 또는 범용 태그와 연관된 항원, 및/또는 비오티닐화 분자, 및/또는 HIV, HCV, HBV 또는 다른 병원체에 의해 발현된 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서 수용체에 의해 표적화된 항원은 B 세포 악성종양과 연관된 항원, 예컨대 다수의 공지된 B 세포 마커 중 임의의 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원은 CD20, CD19, CD22, ROR1, CD45, CD21, CD5, CD33, Ig카파, Ig람다, CD79a, CD79b 또는 CD30이거나 또는 그를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원은 CD19이다.
일부 실시양태에서, 제1 항원 결합 도메인 및 제2 항원 결합 도메인을 포함한 항원 결합 도메인 둘 다는 항체 또는 항원-결합 단편을 포함한다.
본원에서 용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되고, 폴리클로날 및 모노클로날 항체, 예컨대 무손상 항체 및 기능적 (항원-결합) 항체 단편, 예컨대 단편 항원 결합 (Fab) 단편, F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fv 단편, 재조합 IgG (rIgG) 단편, 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 가변 중쇄 (VH) 영역, 단일 쇄 항체 단편, 예컨대 단일 쇄 가변 단편 (scFv), 및 단일 도메인 항체 (예를 들어, sdAb, sdFv) 또는 단편을 포함한다. 상기 용어는 유전자 조작된 및/또는 달리 변형된 형태의 이뮤노글로불린, 예컨대 인트라바디, 펩티바디, 키메라 항체, 완전 인간 항체, 인간화 항체 및 이종접합체 항체, 다중특이적, 예를 들어 이중특이적 항체, 디아바디, 트리아바디 및 테트라바디, 탠덤 디-scFv, 탠덤 트리-scFv를 포괄한다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 "항체"는 그의 기능적 항체 단편을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어는 또한 무손상 또는 전장 항체, 예컨대 임의의 부류 또는 하위부류의 항체, 예컨대 IgG 및 그의 하위부류, IgM, IgE, IgA 및 IgD를 포괄한다.
일부 실시양태에서, 항원-결합 단백질, 항체 및 그의 항원 결합 단편은 전장 항체의 항원을 특이적으로 인식한다. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 및 경쇄는 전장일 수 있거나 또는 항원-결합 부분 (Fab, F(ab')2, Fv 또는 단일 쇄 Fv 단편 (scFv))일 수 있다. 다른 실시양태에서, 항체 중쇄 불변 영역은 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD 및 IgE로부터 선택되고, 특히 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4, 보다 특히 IgG1 (예를 들어, 인간 IgG1)로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 항체 경쇄 불변 영역은, 예를 들어 카파 또는 람다, 특히 카파로부터 선택된다.
제공된 항체 중에는 항체 단편이 있다. "항체 단편"은 무손상 항체가 결합하는 항원에 결합하는 무손상 항체의 한 부분을 포함하는 무손상 항체 이외의 분자를 지칭한다. 항체 단편의 예는 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2; 디아바디; 선형 항체; 가변 중쇄 (VH) 영역, 단일-쇄 항체 분자, 예컨대 scFv 및 단일-도메인 VH 단일 항체; 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정한 실시양태에서, 항체는 가변 중쇄 영역 및/또는 가변 경쇄 영역을 포함하는 단일-쇄 항체 단편, 예컨대 scFv이다.
용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체를 항원에 결합시키는 데 수반되는 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 지칭한다. 천연 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인 (각각 VH 및 VL)은 일반적으로 유사한 구조를 갖고, 각각의 도메인은 4개의 보존된 프레임워크 영역 (FR) 및 3개의 CDR을 포함한다. (예를 들어, 문헌 [Kindt et al. Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91 (2007)] 참조). 단일 VH 또는 VL 도메인이 항원-결합 특이성을 부여하는 데 충분할 수 있다. 게다가, 특정한 항원에 결합하는 항체는 항원에 결합하는 항체로부터의 VH 또는 VL 도메인을 사용하여 단리하여 각각 상보성 VL 또는 VH 도메인의 라이브러리를 스크리닝할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Portolano et al., J. Immunol. 150:880-887 (1993); Clarkson et al., Nature 352:624-628 (1991)]을 참조한다.
단일-도메인 항체 (sdAb)는 항체의 중쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부 또는 경쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부를 포함하는 항체 단편이다. 특정 실시양태에서, 단일-도메인 항체는 인간 단일-도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 T 세포 연관체는 항원, 예컨대 표적화될 세포 또는 질환, 예컨대 종양 세포 또는 암 세포, 예컨대 본원에 기재되거나 공지된 표적 항원 중 임의의 것의 암 마커 또는 세포 표면 항원에 특이적으로 결합하는 항체 중쇄 도메인을 포함한다. 예시적인 단일-도메인 항체는 sdFv, 나노바디, VHH 또는 VNAR을 포함한다.
항체 단편은 무손상 항체의 단백질분해적 소화 뿐만 아니라 재조합 숙주 세포에 의한 생산을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 재조합적으로 생산된 단편, 예컨대 자연 발생하지 않는 배열을 포함하는 단편, 예컨대 합성 링커, 예를 들어 펩티드 링커에 의해 연결된 2개 이상의 항체 영역 또는 쇄를 갖는 것 및/또는 자연-발생 무손상 항체의 효소 소화에 의해 생산되지 않을 수 있는 단편이다. 일부 실시양태에서, 항체 단편은 scFv이다.
"인간화" 항체는 모든 또는 실질적으로 모든 CDR 아미노산 잔기가 비-인간 CDR로부터 유래되고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 아미노산 잔기가 인간 FR로부터 유래된 항체이다. 인간화 항체는 임의로 인간 항체로부터 유래된 항체 불변 영역의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 비-인간 항체의 "인간화 형태"는 전형적으로 모 비-인간 항체의 특이성 및 친화도를 보유하면서 인간에 대한 면역원성을 감소시키기 위해 인간화를 겪은 비-인간 항체의 변이체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 인간화 항체 내 일부 FR 잔기는, 예를 들어 항체 특이성 또는 친화도를 회복 또는 개선시키기 위해 비-인간 항체 (예를 들어, CDR 잔기가 유래된 항체)로부터의 상응하는 잔기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 단일 쇄 가변 단편 (scFv)이다. 일부 실시양태에서, scFv는 중쇄 및 경쇄를 함유하는 탠덤 scFv이다. 일부 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄는 펩티드 링커에 의해 연결된다. 일부 실시양태에서, 링커는 주로 세린 및 글리신으로 구성된다. 일부 측면에서, 중쇄 및 경쇄의 연결은 단일 폴리펩티드 항원 결합 도메인을 형성한다.
특정 실시양태에서, 이중특이적 T 세포 연관체의 제1 항원 결합 도메인은 항-CD3 scFv이다. 특정 실시양태에서, 이중특이적 T 세포 연관체의 제2 항원 결합 도메인은 항-CD19 scFv이다.
일부 측면에서, 이중특이적 T 세포 연관체 폴리펩티드 구축물은, 특정한 질환 또는 상태와 연관된 표면 항원 (예를 들어, 표적 또는 종양 연관 항원 (TAA))에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 제2 성분에 T 세포의 활성화 부분에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 제1 성분을 연결하는 링커를 함유한다. 일부 측면에서, 링커는 짧은, 중간 또는 긴 링커이다.
일부 실시양태에서, 링커는 절단가능한 펩티드 링커이다. 일부 측면에서, 절단가능한 링커는 프로테아제에 대한 기질인 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 서열은 생체내 조건 하에 파괴될 수 있는 결합을 포함한다. 일부 경우에, 링커 서열은 생리학적 환경에 존재하는 프로테아제에 의해 선택적으로 절단된다. 일부 측면에서, 환경은 종양 미세환경과 별개이다. 일부 실시양태에서, 프로테아제는 종양의 주변부에서 발견된다.
일부 실시양태에서, 선택적으로 절단가능한 링커는 종양과 공동-국재화되지 않는 세포에 의해 생산된 프로테아제에 의해 절단된다. 일부 실시양태에서, 선택적으로 절단가능한 링커는 종양 미세환경에 근접한 프로테아제에 의해 절단되지 않는다. 일부 실시양태에서, 프로테아제에 의한 링커의 절단은 이중특이적 T 세포 결속화 분자를 불활성으로 만든다. 일부 실시양태에서, 프로테아제는 대상체의 순환 혈액에서 발견된다. 일부 실시양태에서, 프로테아제는 내인성 또는 외인성 응고 경로의 일부이다. 일부 측면에서, 프로테아제는 세린 프로테아제이다. 일부 측면에서, 프로테아제는 트롬빈, 인자 X, 인자 XI, 인자 XII 및 플라스민을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
이러한 예시적인 이중특이적 항체 T 세포-연관체 중에는 가요성 링커에 의해 융합된 탠덤 scFv 분자를 함유하는 이중특이적 T 세포 연관체 (BiTE) 분자 (예를 들어, 문헌 [Nagorsen and Bauerle, Exp Cell Res 317, 1255-1260 (2011)] 참조); 예를 들어 가요성 링커를 통해 서로 융합되고 안정하게 회합할 수 있는 제1 및 제2 서브유닛으로 구성된 Fc 도메인을 추가로 함유하는 탠덤 scFv 분자 (WO2013026837); 탠덤 디아바디를 포함한 디아바디 및 그의 유도체 (문헌 [Holliger et al., Prot Eng 9, 299-305 (1996); Kipriyanov et al., J Mol Biol 293, 41-66 (1999)]); C-말단 디술피드 가교를 갖는 디아바디 포맷을 포함할 수 있는 이중 친화도 재표적화 (DART) 분자; 또는 전체 하이브리드 마우스/래트 IgG 분자를 포함하는 트리오맙 (문헌 [Seimetz et al., Cancer Treat Rev 36, 458-467 (2010)])이 있다. 일부 실시양태에서, T-세포 결속화 요법은 블리나투모맙 또는 AMG 330이다. 이러한 T 세포-연관체 중 임의의 것이 제공된 방법에 사용되는 데 사용될 수 있다.
면역계 자극제 및/또는 T 세포 결속화 요법은 임의의 적합한 수단에 의해, 예를 들어 볼루스 주입에 의해, 주사, 예를 들어 정맥내 또는 피하 주사, 안내 주사, 안구주위 주사, 망막하 주사, 유리체내 주사, 경중격 주사, 공막하 주사, 맥락막내 주사, 전방내 주사, 결막밑 주사, 결막하 주사, 테논낭하 주사, 안구후 주사, 안구주위 주사, 또는 후공막근접 전달에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 비경구, 폐내 및 비강내로 투여되고, 원하는 경우에 국부 치료를 위해 병변내 투여된다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 흉곽내, 두개내 또는 피하 투여를 포함한다.
특정 실시양태에서, T 세포 결속화 요법의 1회 이상의 용량이 투여된다. 특정한 실시양태에서, T 세포 결속화 요법의 정확히 또는 약 0.001 μg 내지 정확히 또는 약 5,000 μg (경계 포함)이 투여된다. 특정한 실시양태에서, 정확히 또는 약 0.001 μg 내지 1,000 μg, 0.001 μg 내지 1 μg, 0.01 μg 내지 1 μg, 0.1 μg 내지 10 μg, 0.01 μg내지 1 μg, 0.1 μg 내지 5 μg, 0.1 μg 내지 50 μg, 1 μg 내지 100 μg, 10 μg 내지 100 μg, 50 μg 내지 500 μg, 100 μg 내지 1,000 μg, 1,000 μg 내지 2,000 μg, 또는 2,000 μg 내지 5,000 μg의 T 세포 결속화 요법이 투여된다. 일부 실시양태에서, T 세포 결속화 요법의 용량은 정확히 또는 약 0.01 μg/kg 내지 100 mg/kg, 0.1 μg/kg 내지 10 μg/kg, 10 μg/kg 내지 50 μg/kg, 50 μg/kg 내지 100 μg/kg, 0.1 mg/kg 내지 1 mg/kg, 1 mg/kg 내지 10 mg/kg, 10 mg/kg 내지 100 mg/kg, 100 mg/kg 내지 500 mg/kg, 200 mg/kg 내지 300 mg/kg, 100 mg/kg 내지 250 mg/kg, 200 mg/kg 내지 400 mg/kg, 250 mg/kg 내지 500 mg/kg, 250 mg/kg 내지 750 mg/kg, 50 mg/kg 내지 750 mg/kg, 1 mg/kg 내지 10 mg/kg, 또는 100 mg/kg 내지 1,000 mg/kg (각각 경계 포함)이거나 또는 이들 사이를 포함한다. 일부 실시양태에서, T 세포 결속화 요법의 용량은 적어도 또는 적어도 약 0.1 μg/kg, 0.5 μg/kg, 1 μg/kg, 5 μg/kg, 10 μg/kg, 20 μg/kg, 30 μg/kg, 40 μg/kg, 50 μg/kg, 60 μg/kg, 70 μg/kg, 80 μg/kg, 90 μg/kg, 0.1 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 2.5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg, 60 mg/kg, 65 mg/kg, 70 mg/kg, 75 mg/kg, 80 mg/kg, 85 mg/kg, 90 mg/kg, 95 mg/kg, 100 mg/kg, 200 mg/kg, 300 mg/kg, 400 mg/kg, 500 mg/kg, 600 mg/kg, 700 mg/kg, 800 mg/kg, 900 mg/kg, 또는 1,000 mg/kg이거나, 또는 정확히 또는 약 0.1 μg/kg, 0.5 μg/kg, 1 μg/kg, 5 μg/kg, 10 μg/kg, 20 μg/kg, 30 μg/kg, 40 μg/kg, 50 μg/kg, 60 μg/kg, 70 μg/kg, 80 μg/kg, 90 μg/kg, 0.1 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 2.5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg, 60 mg/kg, 65 mg/kg, 70 mg/kg, 75 mg/kg, 80 mg/kg, 85 mg/kg, 90 mg/kg, 95 mg/kg, 100 mg/kg, 200 mg/kg, 300 mg/kg, 400 mg/kg, 500 mg/kg, 600 mg/kg, 700 mg/kg, 800 mg/kg, 900 mg/kg, 또는 1,000 mg/kg이다. 특정한 실시양태에서, T 세포 결속화 요법은 경구로, 정맥내로, 복강내로, 경피로, 척수강내로, 근육내로, 비강내로, 경점막으로, 피하로 또는 직장으로 투여된다.
2. 세포 요법
일부 실시양태에서, T 세포 요법은 병변, 예컨대 종양 또는 암의 표면 상에 발현된 분자를 표적화하는 세포, 예컨대 면역 세포, 예를 들어 T 세포의 투여이거나 또는 그를 포함하는 세포-기반 요법이다. 일부 측면에서, 세포 요법은 종양 침윤 림프구성 (TIL) 요법, 트랜스제닉 TCR 요법, 또는 재조합-수용체 발현 세포 요법이며, 이는 임의로 키메라 항원 수용체 (CAR)-발현 세포 요법인 T 세포 요법이다. 일부 실시양태에서, T 세포 요법은 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 조작된 T 세포를 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, T 세포 요법은 암과 연관된 항원, 예컨대 B 세포 악성종양과 연관된 항원, 예를 들어 림프종, 예컨대 비-호지킨 림프종 (NHL)을 특이적으로 인식하고/거나 표적화하는 T 세포를 포함하는 입양 T 세포 요법이다. 일부 측면에서, T 세포 요법은 항원에 결합하는, 예컨대 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR)로 조작된 T 세포를 포함한다. 일부 경우에, T 세포 요법에 의해 표적화된 항원은 CD19이다.
일부 실시양태에서, 면역 세포는 T 세포 수용체 (TCR) 또는 다른 항원-결합 수용체를 발현한다. 일부 실시양태에서, 면역 세포는 재조합 수용체, 예컨대 트랜스제닉 TCR 또는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현한다. 일부 실시양태에서, 세포는 대상체에 대해 자가이다. 일부 실시양태에서, 세포는 대상체에 대해 동종이다. 제공된 방법에 사용하기 위한 예시적인 이러한 세포 요법, 예를 들어 T 세포 요법이 하기 기재된다.
일부 실시양태에서, 제공된 세포는 수용체, 예컨대 재조합 수용체 (리간드-결합 도메인 또는 그의 결합 단편을 함유하는 것 포함), 및 T 세포 수용체 (TCR) 및 그의 구성성분, 및/또는 기능적 비-TCR 항원 수용체, 예컨대 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하고/거나 발현하도록 조작된다. 일부 실시양태에서, 재조합 수용체는 항원에 특이적으로 결합하는 세포외 리간드-결합 도메인을 함유한다. 일부 실시양태에서, 재조합 수용체는 항원에 특이적으로 결합하는 세포외 항원-인식 도메인을 함유하는 CAR이다. 일부 실시양태에서, 리간드, 예컨대 항원은 세포의 표면 상에 발현된 단백질이다. 일부 실시양태에서, CAR은 TCR-유사 CAR이고, 항원은 프로세싱된 펩티드 항원, 예컨대 TCR과 유사하게 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 분자와 관련하여 세포 표면 상에서 인식되는 세포내 단백질의 펩티드 항원이다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법에 사용하기 위한 또는 그와 관련하여 투여되는 세포는 조작된 수용체, 예를 들어 조작된 항원 수용체, 예컨대 키메라 항원 수용체 (CAR), 또는 T 세포 수용체 (TCR)를 함유하거나 또는 함유하도록 조작된다. 조성물 중에는, 예컨대 입양 세포 요법을 위한 투여를 위한 제약 조성물 및 제제가 있다. 또한, 제공된 방법에 따라 및/또는 제공된 제조 물품 또는 조성물로 대상체, 예를 들어 환자에게 세포 및 조성물을 투여하는 치료 방법이 제공된다.
재조합 수용체를 함유하는 조작된 세포를 비롯한 조작된 세포 중에서는 하기 섹션 II에 기재되어 있다. CAR 및 재조합 TCR을 포함한 예시적인 재조합 수용체, 뿐만 아니라 수용체를 조작하고 세포 내로 도입하는 방법은, 예를 들어 국제 특허 출원 공개 번호 WO200014257, WO2013126726, WO2012/129514, WO2014031687, WO2013/166321, WO2013/071154, WO2013/123061 미국 특허 출원 공개 번호 US2002131960, US2013287748, US20130149337, 미국 특허 번호 6,451,995, 7,446,190, 8,252,592, 8,339,645, 8,398,282, 7,446,179, 6,410,319, 7,070,995, 7,265,209, 7,354,762, 7,446,191, 8,324,353, 및 8,479,118, 및 유럽 특허 출원 번호 EP2537416에 기재된 것, 및/또는 문헌 [Sadelain et al., Cancer Discov. 2013 April; 3(4): 388-398; Davila et al. (2013) PLoS ONE 8(4): e61338; Turtle et al., Curr. Opin. Immunol., 2012 October; 24(5): 633-39; Wu et al., Cancer, 2012 March 18(2): 160-75]에 기재된 것들을 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 조작된 항원 수용체는 미국 특허 번호 7,446,190에 기재된 바와 같은 CAR, 및 국제 특허 출원 공개 번호 WO/2014055668 A1에 기재된 것들을 포함한다.
CD19를 표적화하는 예시적인 CAR T 세포 요법은 임상 시험 NCT02644655, NCT03744676, NCT01087294, NCT03366350, NCT03790891, NCT03497533, NCT04007029, NCT03960840, NCT04049383, NCT04094766, NCT03366324, NCT02546739, NCT03448393, NCT03467256, NCT03488160, NCT04012879, NCT03016377, NCT03468153, NCT03483688, NCT03398967, NCT03229876, NCT03455972, NCT03423706, NCT03497533, 및 NCT04002401에서 연구되거나 연구되고 있는 것들을 포함하며, 이는 FDA-승인된 제품 브레얀지(BREYANZI)® (리소카르타진 마랄레우셀), 테카르투스(TECARTUS)™ (브렉수카르타진 오토류셀), 킴리아(KYMRIAH)™ (티사젠렉류셀), 및 예스카르타 (YESCARTA)™ (악시카르타진 실로류셀)를 포함한다. 예시적인 조작된 세포는 브레얀지®, 테카르투스™, 킴리아™, 예스카르타™, UCART19, 및 ALLO-501을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 측면에서, 조작된 세포는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Marofi et al., Front. Immunol. (2021) 12:681984]에 기재된 임의의 것들을 포함한다.
입양 세포 요법을 위한 세포의 투여 방법은 공지되어 있고, 제공된 방법, 조성물 및 제조 물품 및 키트와 관련하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 입양 T 세포 요법 방법은, 예를 들어 미국 특허 출원 공개 번호 2003/0170238 (Gruenberg et al.); 미국 특허 번호 4,690,915 (Rosenberg); 문헌 [Rosenberg (2011) Nat Rev Clin Oncol. 8(10):577-85)]에 기재되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Themeli et al. (2013) Nat Biotechnol. 31(10): 928-933; Tsukahara et al. (2013) Biochem Biophys Res Commun 438(1): 84-9; Davila et al. (2013) PLoS ONE 8(4): e61338]을 참조한다.
일부 실시양태에서, 세포 요법, 예를 들어 입양 T 세포 요법은 자가 전달에 의해 수행되며, 여기서 세포는 세포 요법을 받을 대상체로부터 또는 이러한 대상체로부터 유래된 샘플로부터 단리되고/거나 달리 제조된다. 따라서, 일부 측면에서, 세포는 치료를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 환자로부터 유래되고, 세포는 단리 및 프로세싱 후 동일한 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 세포 요법, 예를 들어 입양 T 세포 요법은 동종 전달에 의해 수행되며, 여기서 세포는 세포 요법을 받을 대상체 또는 궁극적으로 받은 대상체, 예를 들어 제1 대상체 이외의 대상체로부터 단리되고/거나 달리 제조된다. 이러한 실시양태에서, 세포는 이어서 동일한 종의 상이한 대상체, 예를 들어 제2 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 및 제2 대상체는 유전적으로 동일하다. 일부 실시양태에서, 제1 및 제2 대상체는 유전적으로 유사하다. 일부 실시양태에서, 제2 대상체는 제1 대상체와 동일한 HLA 부류 또는 상위유형을 발현한다.
T 세포 요법의 세포는 투여를 위해 제제화된 조성물로, 또는 다르게는 개별 투여를 위해 제제화된 1종 초과의 조성물 (예를 들어, 2종의 조성물)로 투여될 수 있다. 세포의 용량(들)은 특정한 수 또는 상대 수의 세포 또는 조작된 세포, 및/또는 조성물 내에 규정된 비 또는 조성의 2종 이상의 하위유형, 예컨대 CD4 대 CD8 T 세포를 포함할 수 있다.
세포는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 세포는 치료 효과, 예컨대 종양 부담의 감소를 달성하기 위해 투여 요법으로 투여된다. 투약 및 투여는 부분적으로 세포 요법, 예컨대 T 세포 요법, 예를 들어 CAR T 세포 요법의 투여 개시에 후속적으로 투여될 수 있는 체크포인트 억제제 요법의 투여 스케줄에 좌우될 수 있다. 세포 요법의 다양한 투여 스케줄은 다양한 시점에 걸친 단일 또는 다중 투여, 볼루스 투여, 및 펄스 주입을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
a. 조성물 및 제제
일부 실시양태에서, 재조합 항원 수용체, 예를 들어 CAR 또는 TCR로 조작된 세포를 포함하는 T 세포 요법의 세포의 용량은 조성물 또는 제제, 예컨대 제약 조성물 또는 제제로서 제공된다. 이러한 조성물은 제공된 방법에 따라 및/또는 제공된 제조 물품 또는 조성물로, 예컨대 B 세포 악성종양 (예를 들어, 림프종, 예컨대 비-호지킨 림프종; NHL)의 치료에 사용될 수 있다.
용어 "제약 제제"는, 그 안에 함유된 활성 성분의 생물학적 활성이 효과적이도록 하는 형태로 존재하고, 제제를 투여받을 대상체에게 허용되지 않는 독성인 추가의 성분을 함유하지 않는 제제를 지칭한다.
"제약상 허용되는 담체"는 대상체에게 비독성인, 활성 성분 이외의 제약 제제 내의 성분을 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 완충제, 부형제, 안정화제 또는 보존제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, T 세포 요법, 예컨대 조작된 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)는 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된다. 일부 측면에서, 담체의 선택은 부분적으로 특정한 세포 또는 작용제에 의해 및/또는 투여 방법에 의해 결정된다. 따라서, 다양한 적합한 제제가 존재한다. 예를 들어, 제약 조성물은 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제는, 예를 들어 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산나트륨 및 벤즈알코늄 클로라이드를 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 2종 이상의 보존제의 혼합물이 사용된다. 보존제 또는 그의 혼합물은 전형적으로 전체 조성물의 약 0.0001 중량% 내지 약 2 중량%의 양으로 존재한다. 담체는, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)]에 기재되어 있다. 제약상 허용되는 담체는 일반적으로 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기 산; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산 및 메티오닌; 보존제 (예컨대, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드; 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드 및 다른 탄수화물, 예를 들어 글루코스, 만노스 또는 덱스트린; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대-이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 측면에서 완충제가 조성물에 포함된다. 적합한 완충제는, 예를 들어 시트르산, 시트르산나트륨, 인산, 인산칼륨, 및 다양한 다른 산 및 염을 포함한다. 일부 측면에서, 2종 이상의 완충제의 혼합물이 사용된다. 완충제 또는 그의 혼합물은 전형적으로 전체 조성물의 약 0.001 중량% 내지 약 4 중량%의 양으로 존재한다. 투여가능한 제약 조성물의 제조 방법은 공지되어 있다. 예시적인 방법은, 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins; 21st ed. (May 1, 2005)]에 보다 상세하게 기재되어 있다.
제제는 수용액을 포함할 수 있다. 제제 또는 조성물은 또한 세포 또는 작용제로 치료될 특정한 적응증, 질환 또는 상태에 유용한 1종 초과의 활성 성분을 함유할 수 있으며, 여기서 각각의 활성은 서로 유해한 영향을 미치지 않는다. 이러한 활성 성분은 의도된 목적에 유효한 양으로 조합되어 적합하게 존재한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 다른 제약 활성제 또는 약물, 예컨대 화학요법제, 예를 들어 아스파라기나제, 부술판, 카르보플라틴, 시스플라틴, 다우노루비신, 독소루비신, 플루오로우라실, 겜시타빈, 히드록시우레아, 메토트렉세이트, 파클리탁셀, 리툭시맙, 빈블라스틴, 빈크리스틴 등을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 세포를 질환 또는 상태를 치료하는 데 효과적인 양, 예컨대 치료 유효량 또는 예방 유효량으로 함유한다. 일부 실시양태에서, 치료 효능은 치료된 대상체의 주기적 평가에 의해 모니터링된다. 수일 또는 그 이상에 걸친 반복 투여의 경우, 상태에 따라, 치료는 질환 증상의 목적하는 억제가 발생할 때까지 반복된다. 그러나, 다른 투여 요법이 유용할 수 있고, 결정될 수 있다. 목적하는 투여량은 조성물의 단일 볼루스 투여에 의해, 조성물의 다중 볼루스 투여에 의해, 또는 조성물의 연속 주입 투여에 의해 전달될 수 있다.
세포는 표준 투여 기술, 제제 및/또는 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 조성물의 저장 및 투여를 위한 제제 및 장치, 예컨대 시린지 및 바이알이 제공된다. 세포와 관련하여, 투여는 자가 또는 이종일 수 있다. 예를 들어, 면역반응성 세포 또는 전구세포는 1명의 대상체로부터 수득되고, 동일한 대상체 또는 상이한 상용성 대상체에게 투여될 수 있다. 말초 혈액 유래 면역반응성 세포 또는 그의 자손 (예를 들어, 생체내, 생체외 또는 시험관내 유래)은 카테터 투여, 전신 주사, 국부 주사, 정맥내 주사 또는 비경구 투여를 포함한 국부 주사를 통해 투여될 수 있다. 치료 조성물 (예를 들어, 유전자 변형된 면역반응성 세포를 함유하는 제약 조성물)을 투여하는 경우, 이는 일반적으로 단위 투여량의 주사가능한 형태 (용액, 현탁액, 에멀젼)로 제제화될 것이다.
제제는 경구, 정맥내, 복강내, 피하, 폐, 경피, 근육내, 비강내, 협측, 설하 또는 좌제 투여를 위한 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 작용제 또는 세포 집단은 비경구로 투여된다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 정맥내, 근육내, 피하, 직장, 질 및 복강내 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 작용제 또는 세포 집단은 정맥내, 복강내 또는 피하 주사에 의한 말초 전신 전달을 사용하여 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서 조성물은 멸균 액체 제제, 예를 들어 등장성 수용액, 현탁액, 에멀젼, 분산액 또는 점성 조성물로서 제공되며, 이는 일부 측면에서 선택된 pH로 완충될 수 있다. 액체 제제는 통상적으로 겔, 다른 점성 조성물 및 고체 조성물보다 제조하기가 더 용이하다. 추가적으로, 액체 조성물은 특히 주사에 의해 투여하기가 다소 더 편리하다. 다른 한편으로는, 점성 조성물은 적절한 점도 범위 내에서 제제화되어 특정 조직과의 보다 긴 접촉 기간을 제공할 수 있다. 액체 또는 점성 조성물은, 예를 들어 물, 염수, 포스페이트 완충 염수, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜) 및 그의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있는 담체를 포함할 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 세포를 용매 중에 혼입시켜, 예컨대 적합한 담체, 희석제 또는 부형제, 예컨대 멸균수, 생리 염수, 글루코스, 덱스트로스 등과 혼합하여 제조될 수 있다.
생체내 투여에 사용되는 제제는 일반적으로 멸균된다. 멸균은, 예를 들어 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성될 수 있다.
b. 투여
T 세포 요법의 세포는 임의의 적합한 수단에 의해, 예를 들어 볼루스 주입에 의해, 주사, 예를 들어 정맥내 또는 피하 주사, 안내 주사, 안구주위 주사, 망막하 주사, 유리체내 주사, 경중격 주사, 공막하 주사, 맥락막내 주사, 전방내 주사, 결막밑 주사, 결막하 주사, 테논낭하 주사, 안구후 주사, 안구주위 주사 또는 후공막근접 전달에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이들은 비경구, 폐내 및 비강내로 투여되고, 원하는 경우에 국부 치료를 위해 병변내 투여된다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 주어진 용량은 세포의 단일 볼루스 투여에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 이는, 예를 들어 3일 이하의 기간에 걸친 세포의 다중 볼루스 투여에 의해 또는 세포의 연속 주입 투여에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 세포 용량 또는 임의의 추가의 요법, 예를 들어 림프구고갈 요법, 개입 요법 및/또는 조합 요법의 투여는 외래환자 전달을 통해 수행된다.
질환의 치료를 위해, 적절한 투여량은 치료될 질환의 유형, 세포 또는 재조합 수용체의 유형, 질환의 중증도 및 경과, 선행 요법, 대상체의 임상 병력 및 세포에 대한 반응, 및 담당 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 조성물 및 세포는 일부 실시양태에서 대상체에게 1회 또는 일련의 치료에 걸쳐 적합하게 투여된다.
일부 실시양태에서, 세포의 용량은 제공된 방법에 따라 및/또는 제공된 제조 물품 또는 조성물로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량의 크기 또는 시기는 대상체에서의 특정한 질환 또는 상태 (예를 들어, 암, 예를 들어 B 세포 악성종양)의 함수로서 결정된다. 일부 경우에, 제공된 설명을 고려하여 특정한 질환에 대한 용량의 크기 또는 시기는 실험적으로 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 세포의 용량은 정확히 또는 약 2 x 105의 세포/kg 내지 정확히 또는 약 2 x 106의 세포/kg, 예컨대 정확히 또는 약 4 x 105의 세포/kg 내지 정확히 또는 약 1 x 106의 세포/kg, 또는 정확히 또는 약 6 x 105의 세포/kg 내지 정확히 또는 약 8 x 105의 세포/kg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포의 용량은 대상체의 체중 킬로그램당 2 x 105개 이하의 세포 (예를 들어, 항원-발현, 예컨대 CAR-발현 세포) (세포/kg), 예컨대 3 x 105 세포/kg 이하 또는 약 3 x 105 세포/kg 이하, 4 x 105 세포/kg 이하 또는 약 4 x 105 세포/kg 이하, 5 x 105 세포/kg 이하 또는 약 5 x 105 세포/kg 이하, 6 x 105 세포/kg 이하 또는 약 6 x 105 세포/kg 이하, 7 x 105 세포/kg 이하 또는 약 7 x 105 세포/kg 이하, 8 x 105 세포/kg 이하 또는 약 8 x 105 세포/kg 이하, 9 x 105 세포/kg 이하 또는 약 9 x 105 세포/kg 이하, 1 x 106 세포/kg 이하 또는 약 1 x 106 세포/kg 이하, 또는 2 x 106 세포/kg 이하 또는 약 2 x 106 세포/kg 이하를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포의 용량은 대상체의 체중 킬로그램당 적어도 또는 적어도 약 2 x 105개 또는 2 x 105개 또는 약 2 x 105개의 세포 (예를 들어, 항원-발현, 예컨대 CAR-발현 세포) (세포/kg), 예컨대 적어도 또는 적어도 약 3 x 105개의 세포/kg 또는 3 x 105개의 세포/kg 또는 약 3 x 105개의 세포/kg, 적어도 또는 적어도 약 4 x 105개의 세포/kg 또는 4 x 105개의 세포/kg 또는 약 4 x 105개의 세포/kg, 적어도 또는 적어도 약 5 x 105개의 세포/kg 또는 5 x 105개의 세포/kg 또는 약 5 x 105개의 세포/kg, 적어도 또는 적어도 약 6 x 105개의 세포/kg 또는 6 x 105개의 세포/kg 또는 약 6 x 105개의 세포/kg, 적어도 또는 적어도 약 7 x 105개의 세포/kg 또는 7 x 105개의 세포/kg 또는 약 7 x 105개의 세포/kg, 적어도 또는 적어도 약 8 x 105개의 세포/kg 또는 8 x 105개의 세포/kg 또는 약 8 x 105개의 세포/kg, 적어도 또는 적어도 약 9 x 105개의 세포/kg 또는 9 x 105개의 세포/kg 또는 약 9 x 105개의 세포/kg, 적어도 또는 적어도 약 1 x 106개의 세포/kg 또는 1 x 106개의 세포/kg 또는 약 1 x 106개의 세포/kg, 또는 적어도 또는 적어도 약 2 x 106개의 세포/kg 또는 2 x 106개의 세포/kg 또는 약 2 x 106개의 세포/kg를 포함한다.
특정 실시양태에서, 세포, 또는 세포의 하위유형의 개별 집단은 대상체에게 정확히 또는 약 1 x 106 내지 정확히 또는 약 100 x 109개 세포의 범위 및/또는 체중 킬로그램당 세포의 양, 예컨대, 예를 들어 1 x 106 내지 정확히 또는 약 50 x 109개 세포 (예를 들어, 정확히 또는 약 5 x 106개 세포, 정확히 또는 약 25 x 106개 세포, 정확히 또는 약 500 x 106개 세포, 정확히 또는 약 1 x 109개 세포, 정확히 또는 약 5 x 109개 세포, 정확히 또는 약 20 x 109개 세포, 정확히 또는 약 30 x 109개 세포, 정확히 또는 약 40 x 109개 세포, 또는 상기 값 중 임의의 2개에 의해 규정된 범위), 정확히 또는 약 1 x 106 내지 정확히 또는 약 50 x 109개 세포 (예를 들어, 정확히 또는 약 5 x 106개 세포, 정확히 또는 약 25 x 106개 세포, 정확히 또는 약 500 x 106개 세포, 정확히 또는 약 1 x 109개 세포, 정확히 또는 약 5 x 109개 세포, 정확히 또는 약 20 x 109개 세포, 정확히 또는 약 30 x 109개 세포, 정확히 또는 약 40 x 109개 세포, 또는 상기 값 중 임의의 2개에 의해 규정된 범위), 예컨대 정확히 또는 약 10 x 106 내지 정확히 또는 약 100 x 109개 세포 (예를 들어, 정확히 또는 약 20 x 106개 세포, 정확히 또는 약 30 x 106개 세포, 정확히 또는 약 40 x 106개 세포, 정확히 또는 약 60 x 106개 세포, 정확히 또는 약 70 x 106개 세포, 정확히 또는 약 80 x 106개 세포, 정확히 또는 약 90 x 106개 세포, 정확히 또는 약 10 x 109개 세포, 정확히 또는 약 25 x 109개 세포, 정확히 또는 약 50 x 109개 세포, 정확히 또는 약 75 x 109개 세포, 정확히 또는 약 90 x 109개 세포, 또는 상기 값 중 임의의 2개에 의해 규정된 범위), 및 일부 경우에 정확히 또는 약 100 x 106개 세포 내지 정확히 또는 약 50 x 109개 세포 (예를 들어, 정확히 또는 약 120 x 106개 세포, 정확히 또는 약 250 x 106개 세포, 정확히 또는 약 350 x 106개 세포, 정확히 또는 약 450 x 106개 세포, 정확히 또는 약 650 x 106개 세포, 정확히 또는 약 800 x 106개 세포, 정확히 또는 약 900 x 106개 세포, 정확히 또는 약 3 x 109개 세포, 정확히 또는 약 30 x 109개 세포, 정확히 또는 약 45 x 109개 세포) 또는 이들 범위 사이 및/또는 체중 킬로그램당 임의의 값으로 투여된다. 투여량은 질환 또는 장애 및/또는 환자 및/또는 다른 치료에 대해 특정한 속성에 따라 달라질 수 있다.
일부 실시양태에서, 세포의 용량은 정확히 또는 약 1 x 105 내지 정확히 또는 약 5 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 1 x 105 내지 정확히 또는 약 2.5 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 1 x 105 내지 정확히 또는 약 1 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 1 x 105 내지 정확히 또는 약 5 x 107개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 1 x 105 내지 정확히 또는 약 2.5 x 107개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 1 x 105 내지 정확히 또는 약 1 x 107개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 1 x 105 내지 정확히 또는 약 5 x 106개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 1 x 105 내지 정확히 또는 약 2.5 x 106개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 1 x 105 내지 정확히 또는 약 1 x 106개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 1 x 106 내지 정확히 또는 약 5 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 1 x 106 내지 정확히 또는 약 2.5 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 1 x 106 내지 정확히 또는 약 1 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 1 x 106 내지 정확히 또는 약 5 x 107개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 1 x 106 내지 정확히 또는 약 2.5 x 107개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 1 x 106 내지 정확히 또는 약 1 x 107개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 1 x 106 내지 정확히 또는 약 5 x 106개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 1 x 106 내지 정확히 또는 약 2.5 x 106개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 2.5 x 106 내지 정확히 또는 약 5 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 2.5 x 106 내지 정확히 또는 약 2.5 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 2.5 x 106 내지 정확히 또는 약 1 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 2.5 x 106 내지 정확히 또는 약 5 x 107개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 2.5 x 106 내지 정확히 또는 약 2.5 x 107개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 2.5 x 106 내지 정확히 또는 약 1 x 107개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 2.5 x 106 내지 정확히 또는 약 5 x 106개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 5 x 106 내지 정확히 또는 약 5 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 5 x 106 내지 정확히 또는 약 2.5 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 5 x 106 내지 정확히 또는 약 1 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 5 x 106 내지 정확히 또는 약 5 x 107개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 5 x 106 내지 정확히 또는 약 2.5 x 107개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 5 x 106 내지 정확히 또는 약 1 x 107개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 1 x 107 내지 정확히 또는 약 5 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 1 x 107 내지 정확히 또는 약 2.5 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 1 x 107 내지 정확히 또는 약 1 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 1 x 107 내지 정확히 또는 약 5 x 107개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 1 x 107 내지 정확히 또는 약 2.5 x 107개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 2.5 x 107 내지 정확히 또는 약 5 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 2.5 x 107 내지 정확히 또는 약 2.5 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 2.5 x 107 내지 정확히 또는 약 1 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 2.5 x 107 내지 정확히 또는 약 5 x 107개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 5 x 107 내지 정확히 또는 약 5 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 5 x 107 내지 정확히 또는 약 2.5 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 5 x 107 내지 정확히 또는 약 1.1 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 5 x 107 내지 정확히 또는 약 1 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 1 x 108 내지 정확히 또는 약 5 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 1 x 108 내지 정확히 또는 약 2.5 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 정확히 또는 약 또는 2.5 x 108 내지 정확히 또는 약 5 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 세포의 용량은 적어도 또는 적어도 약 1 x 105개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 2.5 x 105개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 5 x 105개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 1 x 106개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 2.5 x 106개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 5 x 106개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 1 x 107개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 2.5 x 107개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 5 x 107개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 1 x 108개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 1.1 x 108개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 2.5 x 108개의 CAR-발현 세포, 또는 적어도 또는 적어도 약 5 x 108개의 CAR-발현 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 세포의 용량은 세포의 용량이 대상체의 체표면적 또는 체중에 얽매이지 않거나 또는 그에 기초하지 않도록 하는 세포의 균일 용량 또는 세포의 고정 용량이다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 대상체가 인간인 경우, 용량은 정확히 또는 약 5 x 108개 미만의 총 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 세포, T 세포, 또는 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC), 예를 들어 정확히 또는 약 1 x 106 내지 정확히 또는 약 5 x 108개 범위의 이러한 세포, 예컨대 정확히 또는 약 2 x 106, 5 x 106, 1 x 107, 5 x 107, 6 x 107, 7 x 107, 8 x 107, 9 x 107, 1 x 108, 1.1 x 108, 1.2 x 108, 1.3 x 108, 1.4 x 108, 1.5 x 108, 2 x 108, 3 x 108, 4 x 108 또는 5 x 108개, 또는 상기 값 중 임의의 2개 사이의 범위의 이러한 총 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체가 인간인 경우, 용량은 정확히 또는 약 1 x 106 내지 3 x 108개의 총 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 세포, 예를 들어 정확히 또는 약 1 x 107 내지 정확히 또는 약 2 x 108개 범위의 이러한 세포, 예컨대 정확히 또는 약 1 x 107, 5 x 107, 1 x 108, 1.1 x 108 또는 1.5 x 108개, 또는 상기 값 중 임의의 2개 사이의 범위의 이러한 총 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자는 다중 용량을 투여받고, 각각의 용량 또는 총 용량은 상기 값 중 임의의 것 내에 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포의 용량은 정확히 또는 약 1 x 105 내지 정확히 또는 약 5 x 108개의 총 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 T 세포 또는 총 T 세포, 정확히 또는 약 1 x 105 내지 정확히 또는 약 1 x 108개의 총 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 T 세포 또는 총 T 세포, 정확히 또는 약 5 x 105 내지 정확히 또는 약 1 x 107개의 총 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 T 세포 또는 총 T 세포, 또는 정확히 또는 약 1 x 106 내지 정확히 또는 약 1 x 107개의 총 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 T 세포 또는 총 T 세포 (각각 경계 포함)의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포의 용량은 2.5 x 107개 또는 약 2.5 x 107개의 총 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 T 세포의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포의 용량은 5 x 107개 또는 약 5 x 107개의 총 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 T 세포의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포의 용량은 6 x 107개 또는 약 6 x 107개의 총 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 T 세포의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포의 용량은 7 x 107개 또는 약 7 x 107개의 총 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 T 세포의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포의 용량은 8 x 107개 또는 약 8 x 107개의 총 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 T 세포의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포의 용량은 9 x 107개 또는 약 9 x 107개의 총 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 T 세포의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포의 용량은 1 x 108개 또는 약 1 x 108개의 총 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 T 세포의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포의 용량은 1.1 x 108개 또는 약 1.1 x 108개의 총 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 T 세포의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포의 용량은 1.2 x 108개 또는 약 1.2 x 108개의 총 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 T 세포의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포의 용량은 1.3 x 108개 또는 약 1.3 x 108개의 총 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 T 세포의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포의 용량은 1.4 x 108개 또는 약 1.4 x 108개의 총 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 T 세포의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포의 용량은 1.5 x 108개 또는 약 1.5 x 108개의 총 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 T 세포의 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 용량의 T 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 CD4+ 및 CD8+ T 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 대상체가 인간인 경우, CD4+ 및 CD8+ T 세포를 포함하는 용량을 포함한 용량의 CD8+ T 세포는 정확히 또는 약 1 x 106 내지 정확히 또는 약 1 x 108개의 총 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 CD8+ 세포, 예를 들어 정확히 또는 약 5 x 106 내지 정확히 또는 약 1 x 108개 범위의 이러한 세포, 예컨대 정확히 또는 약 1 x 107, 2.5 x 107, 5 x 107, 7.5 x 107, 1 x 108, 1.5 x 108, 또는 5 x 108개, 또는 상기 값 중 임의의 2개 사이의 범위의 이러한 총 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자는 다중 용량을 투여받고, 각각의 용량 또는 총 용량은 상기 값 중 임의의 것 내에 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포의 용량은 정확히 또는 약 1 x 107 내지 정확히 또는 약 0.75 x 108개의 총 재조합 수용체-발현 CD8+ T 세포, 정확히 또는 약 1 x 107 내지 정확히 또는 약 2.5 x 107개의 총 재조합 수용체-발현 CD8+ T 세포, 정확히 또는 약 1 x 107 내지 정확히 또는 약 0.75 x 108개의 총 재조합 수용체-발현 CD8+ T 세포 (각각 경계 포함)의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포의 용량은 정확히 또는 약 1 x 107, 2.5 x 107, 5 x 107, 6 x 107, 7 x 107, 7.5 x 107, 8 x 107, 9 x 107, 1 x 108, 1.1 x 108, 1.2 x 108, 1.3 x 108, 1.4 x 108, 1.5 x 108, 또는 5 x 108개의 총 재조합 수용체-발현 CD8+ T 세포의 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 대상체가 인간인 경우, CD4+ 및 CD8+ T 세포를 포함하는 용량을 포함한 용량의 CD4+ T 세포는 정확히 또는 약 1 x 106 내지 정확히 또는 약 1 x 108개의 총 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 CD4+ 세포, 예를 들어 정확히 또는 약 5 x 106 내지 정확히 또는 약 1 x 108개 범위의 이러한 세포, 예컨대 정확히 또는 약 1 x 107, 2.5 x 107, 5 x 107, 7.5 x 107, 1 x 108, 1.5 x 108, 또는 5 x 108개, 또는 상기 값 중 임의의 2개 사이의 범위의 이러한 총 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자는 다중 용량을 투여받고, 각각의 용량 또는 총 용량은 상기 값 중 임의의 것 내에 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포의 용량은 정확히 또는 약 1 x 107 내지 정확히 또는 약 0.75 x 108개의 총 재조합 수용체-발현 CD4+ T 세포, 정확히 또는 약 1 x 107 내지 정확히 또는 약 2.5 x 107개의 총 재조합 수용체-발현 CD4+ T 세포, 정확히 또는 약 1 x 107 내지 정확히 또는 약 0.75 x 108개의 총 재조합 수용체-발현 CD4+ T 세포 (각각 경계 포함)의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포의 용량은 정확히 또는 약 1 x 107, 2.5 x 107, 5 x 107, 7.5 x 107, 1 x 108, 1.5 x 108, 또는 5 x 108개의 총 재조합 수용체-발현 CD4+ T 세포의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포의 용량은 약 5 x 107 내지 약 1.1 x 108개의 총 재조합 수용체-발현 CD4+ T 세포의 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 세포, 예를 들어 재조합 수용체-발현 T 세포의 용량은 대상체에게 단일 용량으로서 투여되거나, 또는 2주, 1개월, 3개월, 6개월, 1년 또는 그 초과의 기간 내에 단지 1회 투여된다.
입양 세포 요법과 관련하여, 주어진 "용량"의 투여는 단일 조성물로서의 주어진 양 또는 수의 세포의 투여 및/또는 예를 들어 단일 주사 또는 연속 주입으로서의 단일 비중단 투여를 포괄하고, 또한 명시된 기간에 걸친, 예컨대 3일 이하에 걸친 분할 용량으로서의 또는 다중 개별 조성물 또는 주입으로 제공되는 복수의 조성물로서의 주어진 양 또는 수의 세포의 투여를 포괄한다. 따라서, 일부 문맥에서, 용량은 단일 시점에 주어진 또는 개시된, 명시된 수의 세포의 단일 또는 연속 투여이다. 그러나, 일부 맥락에서, 용량은 3일 이하의 기간에 걸쳐 다중 주사 또는 주입으로, 예컨대 3일 동안 또는 2일 동안 1일 1회 또는 하루 기간에 걸쳐 다중 주입에 의해 투여된다.
따라서, 일부 측면에서, 세포의 용량은 단일 제약 조성물로 투여된다. 일부 실시양태에서, 세포의 용량은 세포의 용량을 집합적으로 함유하는 복수의 조성물로 투여된다.
일부 실시양태에서, 용어 "분할 용량"은 1일 초과에 걸쳐 투여되도록 분할된 용량을 지칭한다. 이러한 유형의 투여는 본 방법에 의해 포괄되며, 단일 용량인 것으로 간주된다.
따라서, 세포의 용량은 분할 용량, 예를 들어 시간 경과에 따라 투여되는 분할 용량으로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 용량은 2일 또는 3일에 걸쳐 대상체에게 투여될 수 있다. 분할 투여를 위한 예시적인 방법은 제1일에 용량의 25%를 투여하고, 제2일에 용량의 나머지 75%를 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 용량의 33%가 제1일에 투여될 수 있고, 나머지 67%가 제2일에 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 용량의 10%가 제1일에 투여되고, 용량의 30%가 제2일에 투여되고, 용량의 60%가 제3일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 분할 용량은 3일 초과에 걸쳐 확산되지 않는다.
일부 실시양태에서, 세포의 용량은 각각 용량의 일부 세포를 함유하는 복수의 조성물 또는 용액, 예컨대 제1 및 제2, 임의로 그 초과의 조성물의 투여에 의해 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 각각 상이한 세포 집단 및/또는 하위유형을 함유하는 복수의 조성물은 개별적으로 또는 독립적으로, 임의로 특정 기간 내에 투여된다. 예를 들어, 세포 집단 또는 하위유형은 각각 CD8+ 및 CD4+ T 세포, 및/또는 각각 CD8+ 및 CD4+-풍부화 집단, 예를 들어 각각 개별적으로 재조합 수용체를 발현하도록 유전자 조작된 세포를 포함하는 CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량의 투여는 CD8+ T 세포의 용량 또는 CD4+ T 세포의 용량을 포함하는 제1 조성물의 투여 및 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포의 용량 중 나머지 것을 포함하는 제2 조성물의 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물 또는 용량의 투여, 예를 들어 복수의 세포 조성물의 투여는 세포 조성물을 개별적으로 투여하는 것을 수반한다. 일부 측면에서, 개별 투여는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 수행된다. 일부 실시양태에서, 용량은 제1 조성물 및 제2 조성물을 포함하고, 제1 조성물 및 제2 조성물은 정확히 또는 약 0 내지 정확히 또는 약 12시간 간격, 정확히 또는 약 0 내지 정확히 또는 약 6시간 간격, 또는 정확히 또는 약 0 내지 정확히 또는 약 2시간 간격으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 조성물의 투여의 개시 및 제2 조성물의 투여의 개시는 정확히 또는 약 2시간 이하, 정확히 또는 약 1시간 이하 또는 정확히 또는 약 30분 이하의 간격, 정확히 또는 약 15분 이하, 정확히 또는 약 10분 이하 또는 정확히 또는 약 5분 이하의 간격으로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 조성물의 투여의 개시 및/또는 완결 및 제2 조성물의 투여의 개시 및/또는 완결은 정확히 또는 약 2시간 이하, 정확히 또는 약 1시간 이하 또는 정확히 또는 약 30분 이하의 간격, 정확히 또는 약 15분 이하, 정확히 또는 약 10분 이하 또는 정확히 또는 약 5분 이하의 간격으로 수행된다.
일부 실시양태에서, 제1 조성물 및 제2 조성물은 대상체에게 투여하기 전에 혼합된다. 일부 실시양태에서, 제1 조성물 및 제2 조성물은 투여 직전에 (예를 들어, 정확히 또는 약 6시간, 5시간, 4시간, 3시간, 2시간, 1.5시간, 1시간 또는 0.5시간 이내에) 혼합되고, 일부 실시양태에서, 제1 조성물 및 제2 조성물은 투여 직전에 혼합된다.
일부 조성물에서, 제1 조성물, 예를 들어 제1 조성물의 용량은 CD4+ T 세포를 포함한다. 일부 조성물에서, 제1 조성물, 예를 들어 제1 조성물의 용량은 CD8+ T 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 조성물은 제2 조성물 전에 투여된다. 일부 조성물에서, CD8+ CAR-발현 T 세포를 포함하는 제1 조성물은 CD4+ CAR-발현 T 세포를 포함하는 제2 조성물 전에 투여된다.
일부 실시양태에서, 세포의 용량 또는 조성은 재조합 수용체를 발현하는 CD4+ 세포 대 재조합 수용체를 발현하는 CD8+ 세포 및/또는 CD4+ 세포 대 CD8+ 세포의 규정된 또는 표적 비를 포함하며, 상기 비는 임의로 대략 1:1이거나 또는 대략 1:3 내지 대략 3:1, 예컨대 대략 1:1이다. 일부 측면에서, 상이한 세포 집단의 표적 또는 목적 비 (예컨대, CD4+:CD8+ 비 또는 CAR+CD4+:CAR+CD8+ 비, 예를 들어 1:1)를 갖는 조성물 또는 용량의 투여는 집단 중 하나를 함유하는 세포 조성물의 투여, 및 이어서 집단 중 다른 하나를 포함하는 별개의 세포 조성물의 투여를 수반하며, 여기서 투여는 정확히 또는 대략 표적 또는 목적 비이다. 일부 측면에서, 규정된 비의 세포의 용량 또는 조성물의 투여는 T 세포 요법의 개선된 확장, 지속성 및/또는 항종양 활성을 유도한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 세포의 다중 용량, 예를 들어 2회 이상의 용량 또는 다중 연속 용량을 받는다. 일부 실시양태에서, 2회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 제1 용량의 대략 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 21일 후에 연속 용량, 예를 들어 제2 용량을 받는다. 일부 실시양태에서, 다중 연속 용량은 제1 용량 후에 투여되어, 추가의 용량 또는 용량들이 연속 용량의 투여 후에 투여된다. 일부 측면에서, 추가의 용량으로 대상체에게 투여되는 세포의 수는 제1 용량 및/또는 연속 용량과 동일하거나 유사하다. 일부 실시양태에서, 추가의 용량 또는 용량들은 이전 용량보다 더 크다.
일부 측면에서, 제1 및/또는 연속 용량의 크기는 하나 이상의 기준, 예컨대 선행 치료, 예를 들어 화학요법에 대한 대상체의 반응, 대상체에서의 질환 부담, 예컨대 종양 부하, 벌크, 크기, 정도, 또는 전이의 정도 또는 유형, 병기, 및/또는 대상체의 독성 결과, 예를 들어 CRS, 대식세포 활성화 증후군, 종양 용해 증후군, 신경독성, 및/또는 투여될 세포 및/또는 재조합 수용체에 대한 숙주 면역 반응 발생 가능성 또는 발생률에 기초하여 결정된다.
일부 측면에서, 제1 용량의 투여와 연속 용량의 투여 사이의 시간은 약 9 내지 약 35일, 약 14 내지 약 28일, 또는 15 내지 27일이다. 일부 실시양태에서, 연속 용량의 투여는 제1 용량의 투여 후 약 14일 초과 및 약 28일 미만의 시점에 이루어진다. 일부 측면에서, 제1 및 연속 용량 사이의 시간은 약 21일이다. 일부 실시양태에서, 추가의 용량 또는 용량들, 예를 들어 연속 용량은 연속 용량의 투여 후에 투여된다. 일부 측면에서, 추가의 연속 용량 또는 용량들은 선행 용량의 투여 후 적어도 약 14일 및 약 28일 미만에 투여된다. 일부 실시양태에서, 추가의 용량은 이전 용량의 약 14일 미만 후에, 예를 들어 이전 용량의 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13일 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 어떠한 용량도 이전 용량 약 14일 미만 후에 투여되지 않고/거나 어떠한 용량도 이전 용량 약 28일 초과 후에 투여되지 않는다.
일부 실시양태에서, 세포, 예를 들어 재조합 수용체-발현 세포의 용량은 T 세포의 제1 용량 및 T 세포의 연속 용량을 포함하는 2회 용량 (예를 들어, 이중 용량)을 포함하며, 여기서 제1 용량 및 제2 용량 중 하나 또는 둘 다는 T 세포의 분할 용량의 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 세포의 용량은 일반적으로 질환 부담을 감소시키는 데 효과적이도록 충분히 크다.
일부 실시양태에서, 세포는 일부 측면에서 목적하는 용량 또는 수의 세포 또는 세포 유형(들) 및/또는 목적하는 비의 세포 유형을 포함하는 목적하는 투여량으로 투여된다. 따라서, 일부 실시양태에서 세포의 투여량은 세포의 총수 (또는 체중 kg당 수) 및 개별 집단 또는 하위유형의 목적하는 비, 예컨대 CD4+ 대 CD8+ 비에 기초한다. 일부 실시양태에서, 세포의 투여량은 개별 집단 또는 개별 세포 유형에서의 세포의 목적하는 총수 (또는 체중 kg당 수)에 기초한다. 일부 실시양태에서, 투여량은 이러한 특색, 예컨대 목적하는 총 세포 수, 개별 집단 내 세포의 목적하는 비 및 목적하는 총수의 조합에 기초한다.
일부 실시양태에서, 세포 집단 또는 하위유형, 예컨대 CD8+ 및 CD4+ T 세포는 총 세포의 목적하는 용량, 예컨대 T 세포의 목적하는 용량의 허용 차이로 또는 그 내에서 투여된다. 일부 측면에서, 목적하는 용량은 세포의 목적하는 수 또는 세포가 투여되는 대상체의 단위 체중당 세포의 목적하는 수, 예를 들어 세포/kg이다. 일부 측면에서, 목적하는 용량은 세포의 최소 수 또는 단위 체중당 세포의 최소 수이거나 또는 그 초과이다. 일부 측면에서, 목적하는 용량으로 투여되는 총 세포 중에서, 개별 집단 또는 하위유형은 목적하는 산출 비 (예컨대, CD4+ 대 CD8+ 비)로 또는 그 근처로, 예를 들어 이러한 비의 특정 허용 차이 또는 오차 내에서 존재한다.
일부 실시양태에서, 세포는 세포의 개별 집단 또는 하위유형 중 1종 이상의 목적하는 용량, 예컨대 CD4+ 세포의 목적하는 용량 및/또는 CD8+ 세포의 목적하는 용량의 허용 차이로 또는 그 내에서 투여된다. 일부 측면에서, 목적하는 용량은 하위유형 또는 집단의 세포의 목적하는 수, 또는 세포가 투여되는 대상체의 단위 체중당 이러한 세포의 목적하는 수, 예를 들어 세포/kg이다. 일부 측면에서, 목적하는 용량은 집단 또는 하위유형의 세포의 최소 수, 또는 단위 체중당 집단 또는 하위유형의 세포의 최소 수이거나 또는 그 초과이다.
따라서, 일부 실시양태에서, 투여량은 총 세포의 목적하는 고정 용량 및 목적하는 비에 기초하고/거나, 개별 하위유형 또는 하위집단의 1종 이상, 예를 들어 각각의 목적하는 고정 용량에 기초한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 투여량은 T 세포의 목적하는 고정 또는 최소 용량 및 CD4+ 대 CD8+ 세포의 목적하는 비에 기초하고/거나, CD4+ 및/또는 CD8+ 세포의 목적하는 고정 또는 최소 용량에 기초한다.
일부 실시양태에서, 세포는 다중 세포 집단 또는 하위유형, 예컨대 CD4+ 및 CD8+ 세포 또는 하위유형의 목적하는 산출 비의 허용된 범위로 또는 그 내에서 투여된다. 일부 측면에서, 목적하는 비는 특정 비일 수 있거나 또는 비의 범위일 수 있고, 예를 들어 일부 실시양태에서, 목적하는 비 (예를 들어, CD4+ 대 CD8+ 세포의 비)는 정확히 또는 약 5:1 내지 정확히 또는 약 5:1 (또는 약 1:5 초과 및 약 5:1 미만) 또는 정확히 또는 약 1:3 내지 정확히 또는 약 3:1 (또는 약 1:3 초과 및 약 3:1 미만), 예컨대 정확히 또는 약 2:1 내지 정확히 또는 약 1:5 (또는 약 1:5 초과 및 약 2:1 미만), 예컨대 정확히 또는 약 5:1, 4.5:1, 4:1, 3.5:1, 3:1, 2.5:1, 2:1, 1.9:1, 1.8:1, 1.7:1, 1.6:1, 1.5:1, 1.4:1, 1.3:1, 1.2:1, 1.1:1, 1:1, 1:1.1, 1:1.2, 1:1.3, 1:1.4, 1:1.5, 1:1.6, 1:1.7, 1:1.8, 1:1.9: 1:2, 1:2.5, 1:3, 1:3.5, 1:4, 1:4.5 또는 1:5이다. 일부 측면에서, 허용 차이는 목적하는 비의 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50% (이들 범위 사이의 임의의 값 포함) 이내이다.
특정한 실시양태에서, 세포의 수 및/또는 농도는 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 세포의 수를 지칭한다. 다른 실시양태에서, 세포의 수 및/또는 농도는 투여된 모든 세포, T 세포 또는 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)의 수 또는 농도를 지칭한다.
일부 측면에서, 용량의 크기는 하나 이상의 기준, 예컨대 선행 치료, 예를 들어 화학요법에 대한 대상체의 반응, 대상체에서의 질환 부담, 예컨대 종양 부하, 벌크, 크기 또는 정도, 전이의 정도 또는 유형, 병기, 및/또는 대상체의 독성 결과, 예를 들어 CRS, 대식세포 활성화 증후군, 종양 용해 증후군, 신경독성, 및/또는 투여될 세포 및/또는 재조합 수용체에 대한 숙주 면역 반응 발생 가능성 또는 발생률에 기초하여 결정된다.
일부 실시양태에서, 방법은 또한 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 세포의 1회 이상의 추가의 용량 및/또는 림프구고갈 요법을 투여하는 것을 포함하고/거나, 방법의 하나 이상의 단계가 반복된다. 일부 실시양태에서, 1회 이상의 추가의 용량은 초기 용량과 동일하다. 일부 실시양태에서, 1회 이상의 추가의 용량은 초기 용량과 상이하며, 예를 들어 초기 용량보다 높거나, 예컨대 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 10배 이상 더 높거나, 또는 초기 용량보다 낮거나, 예컨대 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 10배 이상 더 낮다. 일부 실시양태에서, 1회 이상의 추가의 용량의 투여는 초기 치료 또는 임의의 선행 치료에 대한 대상체의 반응, 대상체에서의 질환 부담, 예컨대 종양 부하, 벌크, 크기 또는 정도, 또는 전이의 정도 또는 유형, 병기, 및/또는 대상체의 독성 결과, 예를 들어 CRS, 대식세포 활성화 증후군, 종양 용해 증후군, 신경독성, 및/또는 투여되는 세포 및/또는 재조합 수용체에 대한 숙주 면역 반응 발생 가능성 또는 발생률에 기초하여 결정된다.
세포의 투여 후에, 일부 실시양태에서 조작된 세포 집단의 생물학적 활성은, 예를 들어 임의의 다수의 공지된 방법에 의해 측정된다. 평가할 파라미터는, 예를 들어 영상화에 의한 생체내 또는 예를 들어 ELISA 또는 유동 세포측정법에 의한 생체외, 조작된 또는 천연 T 세포 또는 다른 면역 세포의 항원에 대한 특이적 결합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 표적 세포를 파괴하는 조작된 세포의 능력은 임의의 적합한 공지된 방법, 예컨대 예를 들어 문헌 [Kochenderfer et al., J. Immunotherapy, 32(7): 689-702 (2009), and Herman et al. J. Immunological Methods, 285(1): 25-40 (2004)]에 기재된 세포독성 검정을 사용하여 측정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 세포의 생물학적 활성은 1종 이상의 시토카인, 예컨대 CD107a, IFNγ, IL-2 및 TNF의 발현 및/또는 분비를 검정함으로써 측정된다. 일부 측면에서, 생물학적 활성은 임상 결과, 예컨대 종양 부담 또는 부하의 감소를 평가함으로써 측정된다.
3. 림프구고갈 요법
일부 측면에서, 제공된 방법은 1종 이상의 림프구고갈 요법을, 예컨대 T 세포 요법 (예를 들어, CAR-발현 T 세포)의 투여의 개시 전에 또는 그와 동시에 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 림프구고갈 요법은 포스파미드, 예컨대 시클로포스파미드의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 림프구고갈 요법은 플루다라빈의 투여를 포함할 수 있다.
일부 측면에서, 면역고갈 (예를 들어, 림프구고갈) 요법으로 대상체를 사전조건화하는 것은 입양 세포 요법 (ACT)의 효과를 개선시킬 수 있다. 시클로스포린 및 플루다라빈의 조합을 포함한 림프구고갈제를 사용한 사전조건화는 세포 요법에서 전달된 종양 침윤 림프구 (TIL) 세포의 효능을 개선시키는 데, 예컨대 전달된 세포의 반응 및/또는 지속성을 개선시키는 데 효과적이었다. 예를 들어, 문헌 [Dudley et al., Science, 298, 850-54 (2002); Rosenberg et al., Clin Cancer Res, 17(13):4550-4557 (2011)]을 참조한다. 마찬가지로, CAR T 세포와 관련하여, 여러 연구는 림프구고갈제, 가장 통상적으로 시클로포스파미드, 플루다라빈, 벤다무스틴 또는 그의 조합을 혼입하였고, 때때로 저용량 방사선조사가 동반되었다. 문헌 [Han et al. Journal of Hematology & Oncology, 6:47 (2013); Kochenderfer et al., Blood, 119: 2709-2720 (2012); Kalos et al., Sci Transl Med, 3(95):95ra73 (2011)]; 임상 시험 연구 기록 번호: NCT02315612; NCT01822652를 참조한다.
이러한 사전조건화는 요법의 효능을 약화시킬 수 있는 다양한 결과 중 하나 이상의 위험을 감소시킬 목적으로 수행될 수 있다. 이들은 T 세포, B 세포, NK 세포가 TIL과 항상성 및 활성화 시토카인, 예컨대 IL-2, IL-7, 및/또는 IL-15에 대해 경쟁하는 "시토카인 싱크"로 공지된 현상; 조절 T 세포, NK 세포, 또는 면역계의 다른 세포에 의한 TIL의 억제; 종양 미세환경에서의 음성 조정제의 영향을 포함한다. 문헌 [Muranski et al., Nat Clin Pract Oncol. December; 3(12): 668-681 (2006)].
따라서, 일부 실시양태에서, 제공된 방법은 대상체에게 림프구고갈 요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 세포 용량의 투여 개시 전에 대상체에게 림프구고갈 요법을 투여하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 림프구고갈 요법은 화학요법제, 예컨대 플루다라빈 및/또는 시클로포스파미드를 함유한다. 일부 실시양태에서, 세포의 투여 및/또는 림프구고갈 요법은 외래환자 전달을 통해 수행된다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 세포 용량의 투여 개시 전에 사전조건화 작용제, 예컨대 림프구고갈제 또는 화학요법제, 예컨대 시클로포스파미드, 플루다라빈 또는 그의 조합을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 대상체에게 제1 또는 후속 용량 적어도 2일 전, 예컨대 적어도 3, 4, 5, 6, 또는 7일 전에 사전조건화 작용제가 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 세포 용량의 투여 개시 7일 이하 전, 예컨대 6, 5, 4, 3, 또는 2일 이하 전에 사전조건화 작용제가 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 세포 용량의 투여 개시 2일 내지 7일 전 (경계 포함), 예컨대 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 전에 사전조건화 작용제가 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 정확히 또는 약 20 mg/kg 내지 100 mg/kg, 예컨대 정확히 또는 약 40 mg/kg 내지 80 mg/kg의 용량의 시클로포스파미드로 사전조건화된다. 일부 측면에서, 대상체는 60 mg/kg 또는 약 60 mg/kg의 시클로포스파미드로 사전조건화된다. 일부 실시양태에서, 시클로포스파미드는 단일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 복수의 용량으로, 예컨대 매일, 격일 또는 3일마다 주어진 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 시클로포스파미드는 1 또는 2일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 림프구고갈제가 시클로포스파미드를 포함하는 경우, 대상체는 시클로포스파미드를 정확히 또는 약 100 mg/m2 내지 500 mg/m2, 예컨대 정확히 또는 약 200 mg/m2 내지 400 mg/m2 또는 250 mg/m2 내지 350 mg/m2 (경계 포함)의 용량으로 투여받는다. 일부 경우에, 대상체는 약 300 mg/m2의 시클로포스파미드를 투여받는다. 일부 실시양태에서, 시클로포스파미드는 단일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 복수의 용량으로, 예컨대 매일, 격일 또는 3일마다 주어진 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 시클로포스파미드는 매일, 예컨대 1-5일 동안, 예를 들어 3 내지 5일 동안 투여된다. 일부 경우에, 대상체는 세포 요법의 개시 전에 3일 동안 매일 약 300 mg/m2의 시클로포스파미드를 투여받는다.
일부 실시양태에서, 림프구고갈제가 플루다라빈을 포함하는 경우, 대상체는 플루다라빈을 정확히 또는 약 1 mg/m2 내지 100 mg/m2, 예컨대 정확히 또는 약 10 mg/m2 내지 75 mg/m2, 15 mg/m2 내지 50 mg/m2, 20 mg/m2 내지 40 mg/m2, 24 mg/m2 내지 35 mg/m2, 20 mg/m2 내지 30 mg/m2, 또는 24 mg/m2 내지 26 mg/m2의 용량으로 투여받는다. 일부 경우에, 대상체에게 25 mg/m2의 플루다라빈이 투여된다. 일부 경우에, 대상체는 약 30 mg/m2의 플루다라빈을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 플루다라빈은 단일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 복수의 용량으로, 예컨대 매일, 격일로 또는 3일마다 주어진 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 플루다라빈은 매일, 예컨대 1-5일 동안, 예를 들어 3 내지 5일 동안 투여된다. 일부 경우에, 대상체는 세포 요법의 개시 전에 3일 동안 매일 약 30 mg/m2의 플루다라빈을 투여받는다.
일부 실시양태에서, 림프구고갈제는 작용제의 조합, 예컨대 시클로포스파미드 및 플루다라빈의 조합을 포함한다. 따라서, 작용제의 조합은 상기 기재된 것과 같은 임의의 용량 또는 투여 스케줄의 시클로포스파미드, 및 상기 기재된 것과 같은 임의의 용량 또는 투여 스케줄의 플루다라빈을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 측면에서, 대상체는 세포의 용량 전에 60 mg/kg (~2 g/m2)의 시클로포스파미드 및 3 내지 5회 용량의 25 mg/m2 플루다라빈을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 300 mg/m2 시클로포스파미드 및 약 30 mg/m2 플루다라빈을 각각 3일 동안 매일 투여받는다. 일부 실시양태에서, 사전조건화 투여 스케줄은 세포의 용량의 투여의 개시 2 내지 7일 전 (경계 포함), 예컨대 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 전에 종료된다.
하나의 예시적인 투여 요법에서, CAR-발현 세포의 제1 용량을 제공받기 전에, 대상체는 시클로포스파미드 및 플루다라빈의 림프구고갈 사전조건화 화학요법 (CY/FLU)을 제공받고, 이는 CAR-발현 세포의 제1 용량의 적어도 2일 전에, 일반적으로 세포의 투여 7일 전에 투여된다. 사전조건화 치료 후에, 대상체는 상기 기재된 바와 같은 CAR-발현 T 세포의 용량을 투여받는다.
일부 실시양태에서, 세포 용량의 주입 전의 사전조건화 작용제의 투여는 치료 결과를 개선한다. 예를 들어, 일부 측면에서, 사전조건화는 이러한 용량으로의 치료 효능을 개선하거나 또는 대상체에서 재조합 수용체-발현 세포 (예를 들어, CAR-발현 세포, 예컨대 CAR-발현 T 세포)의 지속성을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 사전조건화 치료는 무질환 생존, 예컨대 세포의 용량 후 소정의 기간 후에 생존하고 최소로 잔류하거나 또는 분자적으로 검출가능한 질환을 나타내지 않는 대상체의 퍼센트를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 중앙 무질환 생존까지의 시간은 증가된다.
세포 (예를 들어, CAR T 세포)가 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여되면, 일부 측면에서 조작된 세포 집단의 생물학적 활성은 임의의 다수의 공지된 방법에 의해 측정된다. 평가할 파라미터는, 예를 들어 영상화에 의한 생체내 또는 예를 들어 ELISA 또는 유동 세포측정법에 의한 생체외, 조작된 또는 천연 T 세포 또는 다른 면역 세포의 항원에 대한 특이적 결합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 표적 세포를 파괴하는 조작된 세포의 능력은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법, 예컨대 예를 들어 문헌 [Kochenderfer et al., J. Immunotherapy, 32(7): 689-702 (2009) , and Herman et al. J. Immunological Methods, 285(1): 25-40 (2004)]에 기재된 세포독성 검정을 사용하여 측정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 세포의 생물학적 활성은 또한 특정 시토카인, 예컨대 CD 107a, IFNγ, IL-2 및 TNF의 발현 및/또는 분비를 검정함으로써 측정될 수 있다. 일부 측면에서, 생물학적 활성은 임상 결과, 예컨대 종양 부담 또는 부하의 감소를 평가함으로써 측정된다. 일부 측면에서, 독성 결과, 세포의 지속성 및/또는 확장, 및/또는 숙주 면역 반응의 존재 또는 부재를 평가한다.
일부 실시양태에서, 세포 용량의 주입 전의 사전조건화 작용제의 투여는, 예컨대 용량으로의 치료 효능을 개선함으로써 치료의 결과를 개선하거나, 또는 대상체에서 재조합 수용체-발현 세포 (예를 들어, CAR-발현 세포, 예컨대 CAR-발현 T 세포)의 지속성을 증가시킨다. 따라서, 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제 요법과 T 세포 요법의 조합인 방법에서 제공되는 사전조건화 작용제의 용량은 체크포인트 억제제 요법이 없는 방법에서 제공되는 용량보다 더 높거나 더 낮다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제 요법과 세포 요법의 조합인 방법에서 제공된 사전조건화 작용제의 용량은 체크포인트 억제제 요법이 없는 방법에서 제공된 용량보다 더 높다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제 요법과 세포 요법의 조합인 방법에서 제공되는 사전조건화 작용제의 용량은 체크포인트 억제제 요법이 없는 방법에서 제공되는 용량보다 더 낮다.
C. 대상체
예를 들어 입양 세포 요법, 예컨대 입양 T 세포 요법을 통해 치료될 CD19-발현 암을 갖는 대상체에게 투여하기 위한 세포, 집단 및 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, CD19-발현 암은 B 세포 악성종양이다. 일부 실시양태에서, CD19-발현 암은 백혈병 또는 림프종이다. 일부 실시양태에서, CD19-발현 암은 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수 백혈병 (AML), 만성 골수 백혈병 (CML), 골수이형성 증후군 (MDS), 비-호지킨 림프종 (NHL), 또는 NHL의 하위유형, 예컨대 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)이다. 일부 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 특히, 제공된 실시양태 중에는 CD19-발현 암, 예컨대 비-호지킨 림프종을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 세포, 집단 및 조성물은 비-호지킨 림프종 (NHL)을 갖는 대상체에게 투여하기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 고위험 NHL을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 NHL을 갖는 대상체의 과도하게 사전치료된 집단이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 NHL에 대한 적어도 2차의 선행 요법에 재발성 또는 불응성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 NHL에 대한 2차의 선행 요법에 재발성 또는 불응성이다. 일부 실시양태에서, 2차의 선행 요법 중 적어도 하나는 CD20-표적화제 및 안트라시클린이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 작용제로 치료받지 않았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-L1 작용제로 치료받지 않았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-LAG3 작용제로 치료치료받지 않았다.
일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 유전자 요법 생성물 또는 입양 T 세포 요법으로 치료받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT), 예를 들어 동종 HSCT 또는 자가 HSCT를 받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 백혈구분리반출술의 90일 이내에 동종 HSCT를 받지 않았다.
일부 실시양태에서, 세포 용량의 투여 시에 또는 그 전에, 대상체가 2년 이상 동안 질환이 없지 않는 한, 대상체는 R/R 공격성 NHL 이외의 악성종양의 이전 병력을 갖지 않는다.
일부 측면에서, NHL은 루가노(Lugano) 분류에 기초하여 병기결정될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Cheson et al., (2014) JCO 32(27):3059-3067; Cheson, B.D. (2015) Chin Clin Oncol 4(1):5] 참조). 일부 경우에, 병기는 로마 숫자 I 내지 IV (1-4)로 기재되고, 림프계 외부의 기관 (결절외 기관)에 영향을 미치는 제한 병기 (I 또는 II) 림프종은 E로 나타내어진다. I기는 하나의 결절 또는 인접 결절 군에서의 침범, 또는 결절 침범이 없는 단일 결절외 병변 (IE)을 나타낸다. 2기는 횡경막의 동일한 측면 상의 2개 이상의 결절 군에서의 침범, 또는 제한된 연속 결절외 침범이 있는 결절 정도에 따른 I 또는 II기 (IIE)를 나타낸다. III기는 비장 침범을 동반한 횡경막의 양측 상의 결절 또는 횡경막 위의 결절에서의 침범을 나타낸다. IV기는 추가의 비-인접 림프외 침범에서의 침범을 나타낸다. 또한, "벌키 질환"은 특히 II기에 대해 흉부에서의 큰 종양을 기재하는 데 사용될 수 있다. 질환의 정도는 활동성 림프종에 대한 양전자 방출 단층촬영 (PET)-컴퓨터 단층촬영 (CT), 및 비-아비드(avid) 조직학에 대한 CT에 의해 결정된다. 임의의 실시양태 중 일부에서, 세포 용량의 투여 시에 또는 그 전에, 제공된 실시양태에 따라 치료될 대상체는 양전자 방출 단층촬영 (PET)-양성 질환 (예를 들어, 4 또는 5의 도빌 점수; 문헌 [Barrington et al., J Clin Oncol. (2014) 32(27):3048-58])을 갖는다. 임의의 실시양태 중 일부에서, 세포 용량의 투여 시에 또는 그 전에, 제공된 실시양태에 따라 치료될 대상체는 컴퓨터 단층촬영 (CT) 측정가능한 질환 (예를 들어, 루가노 분류에 따름)을 갖는다. 임의의 실시양태 중 일부에서, 세포 용량의 투여 시에 또는 그 전에, 제공된 실시양태에 따라 치료될 대상체는 PET-양성 및 CT 측정가능한 질환을 갖는다. 임의의 실시양태 중 일부에서, 세포 용량의 투여 시에 또는 그 전에, 제공된 실시양태에 따라 치료될 대상체는 CT 스캔에 의해 25 cm2 이상의 최대 6개의 지수 병변의 수직 직경의 곱의 합 (SPD)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 세포 용량의 투여 시에 또는 그 전에 적절한 기관 기능을 갖는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 동부 종양학 협력 그룹 (ECOG) 수행 상태가 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, 동부 협동 종양학 그룹 (ECOG) 수행 상태 지시자는 치료를 위한 대상체, 예를 들어 선행 요법으로부터 불량한 수행을 갖는 대상체를 평가 또는 선택하는 데 사용될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Oken et al., (1982) Am J Clin Oncol. 5:649-655] 참조). ECOG 수행 상태의 척도는 자신을 돌보는 능력, 일상 활동, 및 신체 능력 (예를 들어, 걷기, 일하기 등)의 관점에서 환자의 기능 수준을 기재한다. 일부 실시양태에서, ECOG 수행 상태 0은 대상체가 정상 활동을 수행할 수 있음을 나타낸다. 일부 측면에서, ECOG 수행 상태가 1인 대상체는 신체 활동에서 일부 제한을 나타내지만, 대상체는 완전히 보행가능하다. 일부 측면에서, ECOG 수행 상태가 2인 환자는 50% 초과로 보행가능하다. 일부 경우에, ECOG 수행 상태가 2인 대상체는 또한 자기-관리가 가능할 수 있고; 예를 들어, 문헌 [Sørensen et al., (1993) Br J Cancer 67(4) 773-775]을 참조한다. ECOG 수행 상태를 반영하는 기준은 하기 표 1에 기재되어 있다:
일부 실시양태에서, 대상체는 0 또는 1의 ECOG 상태를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인되고/거나; 대상체는 >1의 ECOG 상태를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 0의 ECOG 상태를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 1의 ECOG 상태를 갖는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 18세이다. 특정한 실시양태에서, 제공된 방법은 60세 이상의 대상체를 포함하여, 노인 대상체의 군에서 유리한 결과 및 낮은 독성률을 유발할 수 있다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 상태는 종양 또는 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 CD19-발현 암이다. 일부 측면에서, 질환 또는 상태는 B 세포 악성종양, 예컨대 림프종이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 림프종, 예컨대 비-호지킨 림프종 (NHL)을 갖거나 또는 갖는 것으로 의심된다.
비-호지킨 림프종 (NHL)은 악성종양의 이질적 군을 포함한다. NHL을 갖는 일부 대상체는 치료 없이 생존할 수 있는 반면에, 다른 대상체는 즉각적인 개입을 필요로 할 수 있다. 일부 경우에, NHL을 갖는 대상체는 질환 예후 및/또는 권장 치료 전략을 알릴 수 있는 군으로 분류될 수 있다. 일부 경우에, 이들 군은 "저위험", "중간 위험", "고위험" 및/또는 "매우 고위험"일 수 있고, 환자는 유전자 이상 및/또는 형태학적 또는 물리적 특징을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 인자에 따라 그 자체로 분류될 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법에 따라 및/또는 제조 물품 또는 조성물로 치료된 대상체는 NHL의 위험에 기초하여 분류 또는 확인된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 고위험 NHL을 갖는 것이다.
DLBCL은 가장 빈번한 림프종 하위유형이며, 이는 모든 NHL 사례의 대략 30%를 나타낸다. 미만성 대 B-세포 림프종은 여러 조직학적 및 분자 하위유형을 갖는 이질적 질환이다. 가장 큰 하위군은 비특이적 (NOS) DLBCL이다. 정상 단계의 B-세포 발달 (기원 세포; COO)에 대한 생물학적 유사성을 기초로 하는 유전자 발현 프로파일링에 의한 분자 프로파일링은 DLBCL을 배 중심-유사 (GCB), 활성화된 B-세포-유사 (ABC) 종양, 및 원발성 종격 거대 B-세포 림프종 (PMBCL) (별개의 임상 실체)으로 추가로 분열시키는 것을 도왔다 (문헌 [Lenz, N Engl J Med. 2008 Nov 27;359(22):2313-23]).
GCB 군 내에서, 특이적 고위험군은 c-MYC 및 항아폽토시스 종양유전자 BCL2 또는 BCL6 (이중-히트 림프종 (DHL)으로 지칭됨)의 동시 염색체 재배열에 의해 정의된다. 또한, 일부 경우에 c-MYC 및 항아폽토시스 종양유전자 BCL2 및 BCL6 둘 다의 공동 재배열이 존재하며, 이는 삼중-히트 림프종으로 지칭된다. DHL은 R-CHOP로 치료한 경우에 ≤ 12개월의 매우 불량한 OS를 갖는 DLBCL의 신생 사례의 대략 5%를 나타낸다 (문헌 [Camicia, Mol Cancer.. 2015 Dec 11;14(1):207]). 보다 새로운 데이터는 DLBCL에서 P53 돌연변이 또는 결실의 음성 예후 영향을 시사한다 (문헌 [Schiefer, Medicine (Baltimore) 2015 Dec;94(52):e2388]). 일부 실시양태에서, 대상체는 이중/삼중 히트 림프종 또는 이중/삼중 히트 분자 하위유형의 림프종을 갖거나 또는 갖는 것으로 확인되었다. 일부 실시양태에서, 림프종은 MYC (골수구종증 종양유전자), BCL2 (B-세포 림프종 2), 및/또는 BCL6 (B-세포 림프종 6) 유전자 재배열 (예를 들어, 전위)의 존재를 특징으로 하는 이중 히트 림프종이다. 일부 실시양태에서, 림프종은 MYC, BCL2, 및 BCL6 유전자 재배열의 존재를 특징으로 하는 삼중 히트 림프종이다; 예를 들어, 문헌 [Aukema et al., (2011) Blood 117:2319-2331] 참조. 측면들에서, 요법은 이러한 대상체에 대해 지시되고/거나 지침서는 이러한 집단 내의 대상체로의 투여를 지시한다. 일부 실시양태에서, 2016 WHO 기준 (문헌 [Swerdlow et al., (2016) Blood 127(20):2375-2390])에 기초하여, 이중/삼중 히트 림프종은 DLBCL 조직학을 갖는 MYC 및 BCL2 및/또는 BCL6 재배열을 동반한 고등급 B-세포 림프종 (이중/삼중 히트)으로 간주될 수 있다.
여포성 림프종 (FL)이 무통성 림프종 유형임에도 불구하고, 등급 3B FL은 공격성 림프종으로 간주된다. 임상 거동은 DLBCL과 매우 유사하고, FL은 종종 DLBCL로의 조직학적 변환을 겪는다. 결과적으로, 현재의 가이드라인은 DLBCL 치료 알고리즘에 따라 FL 등급 3B를 치료할 것을 권장한다 (문헌 [National Comprehensive Cancer Network (NCCN), 2016; Dreyling, Clin Cancer Res. 2014 Oct 15;20(20):5194-206]). 이들 대상체는 일반적으로 리툭시맙과 조합된 안트라시클린-기반 화학요법 (예를 들어, R-CHOP)으로 치료되고, 신생 DLBCL의 것과 유사한 예후를 갖는다.
DLBCL의 결과의 전반적인 개선에도 불구하고, 대상체의 대략 1/3에서 사망률의 주요 원인으로 남아있는 재발성/불응성 (R/R) 질환이 발생할 것이다. 불응성 질환은 병변 크기의 < 50% 감소 또는 새로운 병변의 출현으로서 정의된다. 재발성 질환은 부분 또는 완전 반응 (PR 또는 CR)의 달성 후의 병변의 (재)출현을 반영한다 (문헌 [Cheson, J Clin Oncol. 2007 Feb 10;25(5):579-86]). 재발성/불응성 대상체, 특히 4.4개월의 중앙 OS로 2차 화학요법에 반응하지 않는 대상체 (반 덴 네스테, 골수 이식)는 불량한 예후를 갖는다 (문헌 [Van Den Neste, Bone Marrow Transplant. 2016 Jan;51(1):51-7]).
일부 실시양태에서, NHL은 조직학적으로 확인된 공격성 B-세포 NHL이다. 일부 실시양태에서, NHL은 형질전환된 무통성 NHL을 포함한 비특이적 (NOS) 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL); 여포성 림프종 등급 3B, T 세포/조직구-풍부 대 B-세포 림프종, 엡스타인-바르 바이러스 (EBV) 양성 DLBCL NOS, 원발성 종격 (흉선) 대 B-세포 림프종, 또는 DLBCL 조직학을 갖는 MYC 및 BCL2 및/또는 BCL6 재배열을 동반한 고등급 B-세포 림프종 (이중/삼중-히트 림프종 (DHL/THL))이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 스크리닝 시에 (예를 들어, 조합 요법의 투여 전에) 상승된 질환 부담을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스크리닝은 백혈구분리반출술 약 1주 내지 약 2주 전에 일어난다. 일부 실시양태에서, 대상체는 지수 병변 (예를 들어, 6개 이하의 지수 병변)의 수직 직경의 곱의 합 (SPD)이 CT 스캔에 의해 25 cm2 이상인 경우에 상승된 질환 부담을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 리히터 형질전환 만성 림프구성 백혈병 (tCLL)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 tCLL을 갖고, 상승된 질환 부담을 갖지 않는다.
제공된 방법은 선행 요법에 재발성 또는 불응성 (R/R)인 대상체의 치료를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, T 세포 요법 및 체크포인트 억제제 요법의 조합 요법의 투여 전에, 대상체는 CD19-발현 암에 대한 1회 이상의 선행 요법으로 치료되었다. 임의의 제공된 실시양태에서, NHL은 재발성 및/또는 불응성 NHL이다. 일부 실시양태에서, NHL은 재발성 NHL이다. 일부 실시양태에서, NHL은 불응성 NHL이다. 임의의 제공된 실시양태에서, 대상체는 NHL에 대한 적어도 2차의 선행 전신 요법에 재발성 또는 불응성이다. 일부 실시양태에서, 적어도 2차의 선행 요법 중 적어도 하나는 항-CD20 요법 (예를 들어, 항-CD20 항체) 및 안트라시클린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 2차의 선행 요법 중 하나는 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)이다. 일부 실시양태에서, HSCT는 동종이계 HSCT가 아니다. 일부 실시양태에서, 적어도 2차의 선행 요법 중 하나는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체)이 아니다. 일부 실시양태에서, 적어도 2차의 선행 요법 중 하나는 항-LAG3 요법 (예를 들어, 항-LAG3 항체)이 아니다. 일부 실시양태에서, 형질전환된 질환을 갖는 대상체는 형질전환된 질환 (예를 들어, DLBCL)에 대한 적어도 2차의 선행 전신 요법을 받았다. 일부 실시양태에서, 선행 차수의 요법은 이전의 무통성 상태 (예를 들어, 여포성 림프종 (FL), CLL)에 대해 제공된 차수의 요법이 아니다. 일부 실시양태에서, 대상체가 이전에 무통성 질환에 대한 안트라시클린을 받은 경우, 대상체는 DLBCL에 대한 안트라시클린을 받을 필요가 없다.
일부 실시양태에서, 대상체는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6회 초과의 선행 요법을 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 1회의 선행 요법을 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 2 내지 4회의 선행 요법을 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 5 내지 6회의 선행 요법을 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 6회 초과의 선행 요법을 받았다.
일부 실시양태에서, 대상체는 표준 요법으로의 치료 후에 불량한 예후를 가졌고/거나 1차 이상의 선행 요법에 실패하였다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7종의, 림프구고갈 요법 이외의 NHL을 치료하기 위한 다른 요법으로 치료받았거나 또는 이전에 받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화학요법 또는 방사선 요법으로 이전에 치료받은 적이 있다. 일부 측면에서, 대상체는 다른 요법 또는 치료제에 불응성 또는 비-반응성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는, 예를 들어 화학요법 또는 방사선을 포함한 또 다른 요법 또는 치료적 개입으로의 치료 후에 지속성 또는 재발성 질환을 갖는다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 선행 치료 중에 진행된 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 선행 요법에 대한 반응을 중단한 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 선행 치료 후 완화 후에 재발된 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 선행 치료에 불응성인 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 선행 요법에 대해 최적 반응 (예를 들어, 완전 반응, 부분 반응 또는 안정 질환) 미만을 갖는 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법은 균일 투여, 예를 들어 CAR+ 세포의 총 수, CAR+CD8+ T 세포 및/또는 CAR+CD4+ T 세포의 총 수를 구현하여, 예컨대 정확한 또는 고정 용량의 이러한 세포 유형(들)을 다양한 체중의 대상체를 포함한 치료된 대상체의 각각의 군에 투여한다. 따라서, 제공된 방법은 세포의 용량이 대상체의 체표면적 또는 체중에 얽매이지 않거나 또는 그에 기초하지 않도록 하는 세포의 균일 용량 또는 세포의 고정 용량인 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 방법은 CAR-T 세포의 투여와 연관된 독성 결과의 위험을 증가시킬 수 있는, 대상체에게 너무 많은 세포를 투여할 기회를 최소화하거나 또는 감소시킨다.
일부 실시양태에서, T 세포의 용량은 약 5 x 107개의 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 T 세포 내지 약 1.1 x 108개의 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 T 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, T 세포의 용량은 5 x 107개 또는 약 5 x 107개의 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 T 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, T 세포의 용량은 6 x 107개 또는 약 6 x 107개의 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 T 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, T 세포의 용량은 정확히 또는 약 7 x 107개의 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 T 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, T 세포의 용량은 0.75 x 108개 또는 약 0.75 x 108개의 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 CD8+ T 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, T 세포의 용량은 8 x 107개 또는 약 8 x 107개의 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 T 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, T 세포의 용량은 9 x 107개 또는 약 9 x 107개의 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 T 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, T 세포의 용량은 1 x 108개 또는 약 1 x 108개의 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 T 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, T 세포의 용량은 1.1 x 108개 또는 약 1.1 x 108개의 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 T 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, T 세포의 용량은 1.5 x 108개 또는 약 1.5 x 108개의 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 T 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 용량의 T 세포는 CD4+ 및 CD8+ T 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포의 수는 생존 세포인 이러한 세포의 수이다.
입양 세포 요법과 관련하여, 주어진 "용량"의 투여는 단일 조성물로서의 주어진 양 또는 수의 세포의 투여 및/또는 예를 들어 단일 주사 또는 연속 주입으로서의 단일 비중단 투여를 포괄하고, 또한 명시된 기간에 걸친, 예컨대 3일 이하에 걸친 분할 용량으로서의 또는 다중 개별 조성물 또는 주입으로 제공되는 복수의 조성물로서의 주어진 양 또는 수의 세포의 투여를 포괄한다. 따라서, 일부 문맥에서, 용량은 단일 시점에 주어진 또는 개시된, 명시된 수의 세포의 단일 또는 연속 투여이다. 그러나, 일부 맥락에서, 용량은 3일 이하의 기간에 걸쳐 다중 주사 또는 주입으로, 예컨대 3일 동안 또는 2일 동안 1일 1회 또는 하루 기간에 걸쳐 다중 주입에 의해 투여된다.
따라서, 일부 측면에서, 세포의 용량은 단일 제약 조성물로 투여된다. 일부 실시양태에서, 세포의 용량은 세포의 용량을 집합적으로 함유하는 복수의 조성물로 투여된다.
일부 실시양태에서, 용어 "분할 용량"은 1일 초과에 걸쳐 투여되도록 분할된 용량을 지칭한다. 이러한 유형의 투여는 본 방법에 의해 포괄되며, 단일 용량인 것으로 간주된다.
따라서, 세포의 용량은 분할 용량, 예를 들어 시간 경과에 따라 투여되는 분할 용량으로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 용량은 2일 또는 3일에 걸쳐 대상체에게 투여될 수 있다. 분할 투여를 위한 예시적인 방법은 제1일에 용량의 25%를 투여하고, 제2일에 용량의 나머지 75%를 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 용량의 33%가 제1일에 투여될 수 있고, 나머지 67%가 제2일에 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 용량의 10%가 제1일에 투여되고, 용량의 30%가 제2일에 투여되고, 용량의 60%가 제3일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 분할 용량은 3일 초과에 걸쳐 확산되지 않는다.
일부 실시양태에서, 세포의 용량은 각각 용량의 일부 세포를 함유하는 복수의 조성물 또는 용액, 예컨대 제1 및 제2, 임의로 그 초과의 조성물의 투여에 의해 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 각각 상이한 세포 집단 및/또는 하위유형을 함유하는 복수의 조성물은 개별적으로 또는 독립적으로, 임의로 특정 기간 내에 투여된다. 예를 들어, 세포 집단 또는 하위유형은 각각 CD8+ 및 CD4+ T 세포, 및/또는 각각 CD8+- 및 CD4+-풍부화된 집단, 예를 들어 재조합 수용체를 발현하도록 유전자 조작된 세포를 각각 개별적으로 포함하는 CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량의 투여는 CD8+ T 세포의 용량 또는 CD4+ T 세포의 용량을 포함하는 제1 조성물의 투여 및 CD4+ T 세포의 용량 및 CD8+ T 세포 중 다른 것을 포함하는 제2 조성물의 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물 또는 용량의 투여, 예를 들어 복수의 세포 조성물의 투여는 세포 조성물을 개별적으로 투여하는 것을 수반한다. 일부 측면에서, 개별 투여는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 수행된다. 특정한 실시양태에서, 개별 투여는 CD8+ T 세포의 용량 또는 CD4+ T 세포의 용량을 포함하는 제1 조성물 및 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포의 용량 중 다른 것을 포함하는 제2 조성물을 임의의 순서로 투여함으로써 순차적으로 수행된다. 일부 실시양태에서, 용량은 제1 조성물 및 제2 조성물을 포함하고, 제1 조성물 및 제2 조성물은 서로 48시간 이내에, 예컨대 서로 36시간 이하 또는 서로 24시간 이하 내에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 조성물 및 제2 조성물은 0 내지 12시간 간격, 0 내지 6시간 간격 또는 0 내지 2시간 간격으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 조성물의 투여 개시 및 제2 조성물의 투여 개시는 2시간 이하, 1시간 이하, 또는 30분 이하 간격, 15분 이하, 10분 이하 또는 5분 이하 간격으로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 조성물의 투여의 개시 및/또는 완료 및 제2 조성물의 투여의 완료 및/또는 개시는 2시간 이하, 1시간 이하, 또는 30분 이하, 15분 이하, 10분 이하 또는 5분 이하 간격으로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 조성물 및 제2 조성물은 2시간 미만의 간격을 두고 투여된다.
일부 조성물에서, 제1 조성물, 예를 들어 제1 조성물의 용량은 CD4+ T 세포를 포함한다. 일부 조성물에서, 제1 조성물, 예를 들어 제1 조성물의 용량은 CD8+ T 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 조성물은 제2 조성물 전에 투여된다. 특정한 실시양태에서, CD8+ T 세포는 CD4+ T 세포 전에 투여된다.
일부 실시양태에서, 세포의 용량 또는 조성은 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)를 발현하는 CD4+ 세포 대 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)를 발현하는 CD8+ 세포 및/또는 CD4+ 세포 대 CD8+ 세포의 규정된 또는 표적 비를 포함하며, 상기 비는 임의로 대략 1:1이거나 또는 대략 1:3 내지 대략 3:1, 예컨대 대략 1:1이다. 일부 측면에서, 상이한 세포 집단의 표적 또는 목적하는 비 (예컨대, CD4+:CD8+ 비 또는 CAR+CD4+:CAR+CD8+ 비, 예를 들어 1:1)를 갖는 조성물 또는 용량의 투여는 집단 중 하나를 함유하는 세포 조성물의 투여, 및 이어서 집단 중 다른 하나를 포함하는 개별 세포 조성물의 투여를 수반하며, 여기서 투여는 표적 또는 목적하는 비이거나 또는 대략 표적 또는 목적하는 비이다. 일부 측면에서, 규정된 비의 세포의 용량 또는 조성물의 투여는 T 세포 요법의 개선된 확장, 지속성 및/또는 항종양 활성을 유도한다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법 및 용도는 특정 대안적 방법, 예컨대 특히 치료되는 대상체의 군과 비교하여, 예컨대 고위험 질환을 갖는 환자를 포함한 CD19-발현 암, 예컨대 NHL을 갖는 환자에서 개선되거나 또는 보다 지속적인 반응 또는 효능을 제공하거나 또는 달성한다. 일부 실시양태에서, 방법은 T 세포 요법, 예컨대 입양 세포 요법을 위한 세포, 예를 들어, 예컨대 CAR-발현 T 세포, 예를 들어 항-CD19 CAR+ T 세포를 포함하는 조성물, 및 체크포인트 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 및 임의로 항-LAG3 항체)을 투여함으로써 유리하다. 일부 실시양태에서, 방법은 또한 T 세포 요법의 투여 전에, 대상체에게 림프구고갈 요법, 예를 들어, 예컨대 시클로포스파미드, 플루다라빈 또는 그의 조합의 투여를 포함한다.
D. 반응, 효능 및 생존
일부 실시양태에서, 제공된 방법에 따른 투여는 대상체가 또 다른 요법에 내성을 갖게 되었음에도 불구하고 대상체를 효과적으로 치료한다. 일부 실시양태에서, 방법에 따라 치료된 대상체의 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80%는 완전 완화 (CR)를 달성한다. 일부 실시양태에서, 방법에 따라 치료된 대상체의 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%는 객관적 반응 (OR)을 달성한다. 일부 실시양태에서, 방법에 따라 치료된 대상체의 적어도 또는 적어도 약 50%, 대상체의 적어도 또는 적어도 약 60%, 대상체의 적어도 또는 적어도 약 70%, 대상체의 적어도 또는 적어도 약 80%, 또는 대상체의 적어도 또는 적어도 약 90%는 CR을 달성하고/거나 객관적 반응 (OR)을 달성한다. 일부 실시양태에서, 효과적인 치료에 대해 평가된 기준은 전체 반응률 (ORR; 일부 경우에 객관적 반응률로도 공지됨), 완전 반응 (CR; 일부 경우에 완전 완화로도 공지됨), 완전 반응률 (CRR); 반응 지속기간 (DOR), 무진행 생존 (PFS), 및/또는 전체 생존 (OS)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체의 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 또는 적어도 70%는 완전 완화 (CR; 일부 경우에 완전 반응으로도 공지됨)를 달성하고, 정확히 또는 약 3개월, 6개월 또는 12개월 초과 또는 13개월 또는 대략 14개월 초과 동안 무진행 생존 (PFS) 및/또는 전체 생존 (OS)을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 평균적으로, 방법에 따라 치료된 대상체는 정확히 또는 약 6개월, 12개월 또는 18개월 초과의 중앙 PFS 또는 OS를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 요법 후 적어도 정확히 또는 약 6, 12, 18개월 또는 그 초과 개월 또는 그보다 긴 기간 동안 PFS 또는 OS를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%의 CRR을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 완전 반응률 (CRR)은 최대 12개월, 최대 18개월, 최대 24개월, 최대 36개월 또는 그 초과의 최상의 전체 반응 (BOR)을 갖는 대상체의 백분율로서 계산된다.
일부 측면에서, 대상체, 예컨대 NHL을 갖는 대상체에서의 반응률은 루가노 기준에 기초한다. (문헌 [Cheson et al., Blood. 2016;128(21):2489-96.]). 일부 측면에서, 반응 평가는 임상적, 혈액학적 및/또는 분자적 방법 중 임의의 것을 이용한다. 일부 측면에서, 루가노 기준을 사용하여 평가된 반응은 적절한 경우 양전자 방출 단층촬영 (PET)-컴퓨터 단층촬영 (CT) 및/또는 CT의 사용을 수반한다. PET-CT 평가는 FDG-아비드 림프종에 대한 플루오로데옥시글루코스 (FDG)의 사용을 추가로 포함할 수 있다. 일부 측면에서, PET-CT가 FDG-아비드 조직학에서 반응을 평가하는 데 사용될 것인 경우에 5-점 척도가 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 5-점 척도는 하기 기준을 포함한다: 1, 배경을 초과하는 흡수 없음; 2, 흡수 ≤ 종격; 3, 흡수 > 종격이지만 ≤ 간; 4, 중등도 흡수 > 간; 5, 간 및/또는 새로운 병변보다 현저하게 더 높은 흡수; X, 림프종과 관련이 없을 가능성이 있는 새로운 흡수 영역. 일부 측면에서, 루가노 기준을 사용하여 평가된 반응은 적절한 경우 자기 공명 영상화 (MRI)의 사용을 수반한다. 일부 측면에서, 반응 평가는 기준선 (예를 들어, 본원에 제공된 임의의 방법 전), T 세포 요법의 투여 후 1개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월, 18개월, 및/또는 24개월에 수행될 수 있다. 일부 측면에서, 반응 평가는 기준선, T 세포 요법의 투여 후 1개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월, 18개월, 및 24개월에 수행된다.
일부 측면에서, 루가노 기준을 사용하여 기재된 바와 같은 완전 반응 (CR)은 다양한 측정가능한 부위에서 완전 대사 반응 및 완전 방사선학적 반응을 수반한다. 일부 측면에서, 이들 부위는 림프절 및 림프외 부위를 포함하며, 여기서 CR은 PET-CT가 사용되는 경우에 5-점 척도 상의 잔류 종괴를 갖거나 또는 갖지 않는 1, 2 또는 3의 점수로서 기재된다. 일부 측면에서, 높은 생리학적 흡수 또는 비장 또는 골수 내의 활성화 (예를 들어, 화학요법 또는 골수성 콜로니-자극 인자) 흡수를 갖는 결절외 부위는 정상 종격 및/또는 간보다 더 클 수 있다. 이러한 상황에서, 조직이 높은 생리학적 흡수를 갖더라도 초기 관여 부위에서의 흡수가 주위 정상 조직보다 크지 않은 경우에 완전한 대사 반응이 추론될 수 있다.
일부 측면에서, 반응은 CT를 사용하여 림프절에서 평가되며, 여기서 CR은 질환의 림프외 부위가 없는 것으로 기재되고, 표적 결절/결절 종괴는 병변의 최장 가로 직경 (LDi)에서 ≤ 1.5 cm로 퇴행해야 한다. 추가의 평가 부위는 골수를 포함하며, 여기서 PET-CT-기반 평가는 골수에서 FDG-아비드 질환의 증거의 결여를 나타내어야 하고, CT-기반 평가는 정상 형태를 나타내어야 한다. 추가의 부위는 정상으로 퇴행해야 하는 기관 확대의 평가를 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 비-측정된 병변 및 새로운 병변이 평가되고, CR의 경우에 부재하여야 한다 (문헌 [Chessen et al., Blood. 2016 Nov 24;128(21):2489-96]).
일부 측면에서, 루가노 기준을 사용하여 기재된 바와 같은 부분 반응 (PR; 일부 경우에 부분 완화로도 공지됨)은 다양한 측정가능한 부위에서의 부분 대사 및/또는 방사선학적 반응을 수반한다. 일부 측면에서, 이들 부위는 림프절 및 림프외 부위를 포함하며, 여기서 PR은 PET-CT가 사용되는 경우에 기준선 및 임의의 크기의 잔류 종괴(들)와 비교하여 감소된 흡수를 갖는 4 또는 5의 점수로서 기재된다. 그 사이에, 이러한 발견은 반응 질환을 나타낼 수 있다. 치료 종료 시, 이러한 발견은 잔류 질환을 나타낼 수 있다.
일부 측면에서, 반응은 CT를 사용하여 림프절에서 평가되며, 여기서 PR은 최대 6개의 표적 측정가능한 결절 및 결절외 부위의 SPD에서의 ≥ 50% 감소로서 기재된다. 병변이 CT 상에서 측정하기에 너무 작으면, 5 mm x 5 mm이 디폴트 값으로서 할당되고; 병변이 더 이상 보이지 않으면, 값은 0 mm x 0 mm이고; >5 mm x 5 mm이지만 정상보다 작은 결절에 대해, 실제 측정치가 계산을 위해 사용된다. 추가의 평가 부위는 골수를 포함하며, 여기서 PET-CT-기반 평가는 정상 골수에서의 흡수보다 더 높지만 기준선과 비교하여 감소된 잔류 흡수를 나타내야 한다 (허용된 화학요법으로부터의 반응성 변화와 상용성인 미만성 흡수). 일부 측면에서, 결절 반응과 관련하여 골수에서 지속적인 초점 변화가 존재하는 경우, MRI 또는 생검, 또는 간격 스캔을 사용한 추가의 평가가 고려되어야 한다. 일부 측면에서, 추가의 부위는 기관 확대의 평가를 포함할 수 있으며, 여기서 비장은 정상을 넘어 길이가 >50%만큼 퇴행되어야 한다. 일부 측면에서, 비-측정된 병변 및 새로운 병변이 평가되며, PR의 경우에 부재/정상, 퇴행되어야 하나, 증가는 없어야 한다. 반응/안정 질환 (SD) 또는 진행성 질환 (PD)은 또한 PET-CT 및/또는 CT 기반 평가를 사용하여 측정될 수 없다. (문헌 [Chessen et al., Blood. 2016 Nov 24;128(21):2489-96]).
일부 측면에서, 무진행 생존 (PFS)은 질환, 예컨대 암의 치료 동안 및 그 후의, 대상체가 질환을 갖고 살지만 악화되지 않는 시간의 길이로서 기재된다. 일부 측면에서, 객관적 반응 (OR)은 측정가능한 반응으로서 기재된다. 일부 측면에서, 객관적 반응률 (ORR; 일부 경우에 전체 반응률로도 공지됨)은 CR 또는 PR을 달성한 환자의 비율로서 기재된다. 일부 측면에서, 전체 생존 (OS)은 질환, 예컨대 암에 대한 진단일 또는 치료 시작일 중 어느 하나로부터 그 질환으로 진단된 대상체가 여전히 살아있는 시간의 길이로서 기재된다. 일부 측면에서, 무사건 생존 (EFS)은 암에 대한 치료가 종료된 후 대상체가 특정 합병증 또는 치료가 예방 또는 지연되도록 의도된 사건이 없도록 유지되는 시간의 길이로서 기재된다. 이들 사건은 암의 복귀 또는 특정 증상, 예컨대 골로 퍼진 암으로부터의 골통의 발별, 또는 사망을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 반응 지속기간 (DOR)의 척도는 종양 반응의 기록으로부터 질환 진행까지의 시간을 포함한다. 일부 실시양태에서, 반응을 평가하기 위한 파라미터는 지속적인 반응, 예를 들어 요법의 개시로부터 일정 기간 후에 지속되는 반응을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 지속적인 반응은 요법 개시 후 대략 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18 또는 24개월에서의 반응률로 표시된다. 일부 실시양태에서, 반응은 3개월 초과 또는 6개월 초과 동안 지속된다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 대안적 투여 요법을 사용하는 대등한 방법, 예컨대 대상체가 1종 이상의 대안적 치료제를 제공받는 것, 대상체가 제공된 방법에 따른 세포 및/또는 림프구고갈제의 용량을 제공받지 않는 것, 대상체가 체크포인트 억제제 요법 없이 및/또는 제공된 제조 물품 또는 조성물로 세포의 용량을 제공받는 것으로 관찰될 감소와 비교하여, 질환 또는 상태의 부담, 예를 들어 종양 세포의 수, 종양의 크기, 환자 생존 또는 무사건 생존의 지속기간을 더 큰 정도로 및/또는 더 긴 기간 동안 감소시킨다. 일부 측면에서, 대상체의 생존, 특정 시간 주기 내의 생존, 생존의 정도, 무사건 또는 무증상 생존의 존재 또는 지속기간, 또는 무재발 생존이 평가된다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태의 임의의 증상이 평가된다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태 부담의 척도가 명시된다.
일부 실시양태에서, 대상체의 무사건 생존율 또는 전체 생존율은 다른 방법, 예를 들어 대상체가 1종 이상의 대안적 치료제를 제공받는 방법, 대상체가 제공된 방법에 따른 세포 및/또는 림프구고갈제의 용량을 제공받지 않는 것, 대상체가 세포의 용량을 제공받지만 체크포인트 억제제 요법을 제공받지 않고/거나 제공된 제조 물품 또는 조성물을 갖는 것과 비교하여 본 방법에 의해 개선된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 용량 후 6개월에 본 방법에 의해 치료된 대상체에 대한 무사건 생존율 또는 확률은 약 40% 초과, 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 약 90% 초과, 또는 약 95% 초과이다. 일부 측면에서, 전체 생존율은 약 40% 초과, 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 약 90% 초과, 또는 약 95% 초과이다. 일부 실시양태에서, 방법으로 치료된 대상체는 적어도 6개월, 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10년까지의 무사건 생존, 무재발 생존 또는 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 진행까지의 시간은 개선되며, 예컨대 진행까지의 시간은 6개월 초과 또는 약 6개월 초과, 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10년이다.
일부 실시양태에서, 본 방법에 의한 치료 후에, 재발 확률은 다른 방법, 예를 들어 대상체가 1종 이상의 대안적 치료제를 제공받는 방법 및/또는 대상체가 제공된 방법에 따른 따라 및/또는 제공된 제조 물품 또는 조성물로 세포 및/또는 림프구고갈제의 용량을 제공받지 않는 것과 비교하여 감소된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 제1 용량 후 6개월에서의 재발 확률은 약 80% 미만, 약 70% 미만, 약 60% 미만, 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 또는 약 10% 미만이다.
일부 경우에, 투여된 세포, 예를 들어 입양 전달된 세포의 약동학을 결정하여 투여된 세포의 이용가능성, 예를 들어 생체이용률을 평가한다. 입양 전달된 세포의 약동학을 결정하는 방법은 조작된 세포를 투여한 대상체로부터 말초 혈액을 채취하고, 말초 혈액 내의 조작된 세포의 수 또는 비를 결정하는 것을 포함할 수 있다. 세포를 선택 및/또는 단리하기 위한 접근법은 키메라 항원 수용체 (CAR)-특이적 항체 (예를 들어, 문헌 [Brentjens et al., Sci. Transl. Med. 2013 Mar; 5(177): 177ra38]), 단백질 L (문헌 [Zheng et al., J. Transl. Med. 2012 Feb; 10:29]), 에피토프 태그, 예컨대 CAR 내의 특이적 부위 내로 직접 도입된 Strep-태그 서열 (그에 의해 Strep-태그에 대한 결합 시약이 CAR을 직접 평가하는 데 사용됨) (문헌 [Liu et al. (2016) Nature Biotechnology, 34:430]; 국제 특허 출원 공개 번호 WO2015095895) 및 CAR 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 (국제 특허 출원 공개 번호 WO2014190273 참조)의 사용을 포함할 수 있다. 외인성 마커 유전자는 일부 경우에 세포의 검출 또는 선택을 허용하고, 일부 경우에 또한 세포 자살을 촉진하기 위해 조작된 세포 요법과 관련하여 이용될 수 있다. 말단절단된 표피 성장 인자 수용체 (EGFRt)는 일부 경우에 형질도입된 세포에서 관심 트랜스진 (CAR 또는 TCR)과 공동-발현될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,802,374 참조). EGFRt는 항체 세툭시맙 (에르비툭스®) 또는 다른 치료 항-EGFR 항체 또는 결합 분자에 의해 인식되는 에피토프를 함유할 수 있고, 이는 EGFRt 구축물 및 또 다른 재조합 수용체, 예컨대 키메라 항원 수용체 (CAR)로 조작된 세포를 확인 또는 선택하는 데, 및/또는 수용체를 발현하는 세포를 제거 또는 분리하는 데 사용될 수 있다. 미국 특허 번호 8,802,374 및 문헌 [Liu et al., Nature Biotech. 2016 April; 34 (4): 430-434]을 참조한다.
일부 실시양태에서, 환자로부터 수득된 생물학적 샘플, 예를 들어 혈액 내 CAR+ T 세포의 수는 예를 들어 세포의 약동학을 결정하기 위해 세포 요법의 투여 후 일정 기간에 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체의 혈액에서 또는 본 방법에 의해 이와 같이 치료된 대다수의 대상체에서 검출가능한 CAR+ T 세포, 임의로 CAR+ CD8+ T 세포 및/또는 CAR+ CD4+ T 세포의 수는 μL당 1개 초과의 세포, μL당 5개 초과의 세포 또는 μL당 10개 초과의 세포이다. 일부 실시양태에서, 환자로부터 수득된 생물학적 샘플, 예를 들어 혈액에서의 CAR+ T 세포의 수는 CAR 트랜스진에 대한 PCR을 통해 결정될 수 있다.
E. 독성
일부 실시양태에서, 임의의 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 투여된 세포와 연관될 수 있는 독성의 1종 이상의 징후 또는 증상에 대해 평가된다. 입양 T 세포 요법의 투여, 예컨대 키메라 항원 수용체를 발현하는 T 세포로의 치료는 독성 효과 또는 결과, 예컨대 시토카인 방출 증후군 및 신경독성을 유도할 수 있다. 일부 예에서, 이러한 효과 또는 결과는 관찰된 독성의 기저가 될 수 있는 높은 수준의 순환 시토카인과 병행된다.
일부 측면에서, 독성 결과는 시토카인 방출 증후군 (CRS) 또는 중증 CRS (sCRS)이거나 또는 그와 연관되거나 또는 그를 나타낸다. CRS, 예를 들어 sCRS는 일부 경우에 입양 T 세포 요법 및 다른 생물학적 생성물의 대상체에게의 투여 후에 발생할 수 있다. 문헌 [Davila et al., Sci Transl Med 6, 224ra25 (2014); Brentjens et al., Sci. Transl. Med. 5, 177ra38 (2013)]을 참조한다.
전형적으로, CRS는 예를 들어 T 세포, B 세포, NK 세포, 단핵구 및/또는 대식세포에 의해 매개되는 과장된 전신 면역 반응에 의해 유발된다. 이러한 세포는 다량의 염증 매개체, 예컨대 시토카인 및 케모카인을 방출할 수 있다. 시토카인은 급성 염증 반응을 촉발하고/거나 내피 기관 손상을 유도할 수 있으며, 이는 미세혈관 누출, 심부전 또는 사망을 유발할 수 있다. 중증의 생명을 위협하는 CRS는 폐 침윤 및 폐 손상, 신부전 또는 파종성 혈관내 응고로 이어질 수 있다. 다른 중증의 생명을 위협하는 독성은 심장 독성, 호흡 곤란, 신경계 독성 및/또는 간부전을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 열, 특히 고열 (≥ 38.5℃ 또는 ≥ 101.3℉)은 CRS 또는 그의 위험과 연관된다. 일부 경우에, CRS의 특색 또는 증상은 감염을 모방한다. 일부 실시양태에서, 감염은 또한 CRS 증상을 나타내는 대상체에서 고려되고, 배양물 및 실험적 항생제 요법에 의한 모니터링이 투여될 수 있다. CRS와 연관된 다른 증상은 심장 기능장애, 성인 호흡 곤란 증후군, 신부전 및/또는 간부전, 응고병증, 파종성 혈관내 응고 및 모세관 누출 증후군을 포함할 수 있다.
CRS는 항염증 요법, 예컨대 항-IL-6 요법, 예를 들어 항-IL-6 항체, 예를 들어 토실리주맙, 또는 항생제 또는 기재된 바와 같은 다른 작용제를 사용하여 치료될 수 있다. CRS의 결과, 징후 및 증상은 공지되어 있고, 본원에 기재된 것들을 포함한다. 일부 실시양태에서, 특정한 투여가 주어진 CRS-연관 결과, 징후 또는 증상에 영향을 미치거나 또는 영향을 미치지 않는 경우, 특정한 결과, 징후 및 증상 및/또는 그의 양 또는 정도가 명시될 수 있다.
CAR-발현 세포를 투여하는 것과 관련하여, CRS는 전형적으로 CAR을 발현하는 세포의 주입 후 2주 이내에 발생한다. 문헌 [Abramson et al., J Clin Onc. 2018;36(15_suppl):7505]을 참조한다. 일부 경우에, CRS는 CAR T 세포 주입 3일 미만 또는 21일 초과 후에 발생한다. JCAR017로 치료된 비-호지킨 림프종 (NHL) 대상체에서, CRS는 통상적으로 주입 후 2주 이내에 발생한다. 문헌 [Abramson et al., Blood 2017; 130:581]을 참조한다. CRS의 발생률 및 시기는 주입 시점에서의 기준선 시토카인 수준 또는 종양 부담과 관련될 수 있다. 통상적으로, CRS는 인터페론 (IFN)-γ, 종양 괴사 인자 (TNF)-α 및/또는 인터류킨 (IL)-2의 상승된 혈청 수준을 수반한다. CRS에서 신속하게 유도될 수 있는 다른 시토카인은 IL-1β, IL-6, IL-8 및 IL-10이다.
CRS와 연관된 예시적인 증상은 열, 피로, 오심, 두통, 경직, 오한, 저혈압, 호흡곤란, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 뇌병증, ALT/AST 상승, 신부전, 심장 장애, 저혈압, 저산소증, 근육통/관절통, 식욕부진, 신경계 장애 및 사망을 포함한다. 신경계 합병증은 섬망, 발작-유사 활동, 혼란, 단어-찾기 곤란, 실어증, 및/또는 둔감해지는 것을 포함한다. 다른 CRS-관련 결과는 피로, 오심, 두통, 발작, 빈맥, 근육통, 발진, 급성 혈관 누출 증후군, 간 기능 장애 및 신부전을 포함한다. 일부 측면에서, CRS는 혈청-페리틴, d-이량체, 아미노트랜스퍼라제, 락테이트 데히드로게나제 및 트리글리세리드와 같은 하나 이상의 인자의 증가, 또는 저섬유소원혈증 또는 간비장비대와 연관된다. CRS와 연관된 다른 예시적인 징후 또는 증상은 혈류역학적 불안정성, 열성 호중구감소증, 혈청 C-반응성 단백질 (CRP)의 증가, 응고 파라미터 (예를 들어, 국제 정규화 비 (INR), 프로트롬빈 시간 (PTI) 및/또는 피브리노겐)의 변화, 심장 및 다른 기관 기능의 변화, 및/또는 절대 호중구 계수 (ANC)를 포함한다.
일부 실시양태에서, CRS와 연관된 결과는 다음 중 하나 이상을 포함한다: 지속성 열, 예를 들어 2일 이상, 예를 들어 3일 이상, 예를 들어 4일 이상 동안 또는 적어도 연속 3일 동안, 예를 들어 38℃ 또는 약 38℃ 초과의 명시된 온도의 열; 38℃ 또는 약 38℃ 초과의 열; 시토카인 상승, 예컨대 적어도 2종의 시토카인 (예를 들어, 인터페론 감마 (IFNγ), GM-CSF, IL-6, IL-10, Flt-3L, 프랙탈카인, 및 IL-5, 및/또는 종양 괴사 인자 알파 (TNFα)로 이루어진 군 중 적어도 2종)의 치료전 수준과 비교하여, 예를 들어 적어도 또는 적어도 약 75의 최대 배수 변화, 또는 예를 들어 이러한 시토카인 중 적어도 1종의 적어도 또는 적어도 약 250의 최대 배수 변화; 및/또는 독성의 적어도 1종의 임상 징후, 예컨대 저혈압 (예를 들어, 적어도 1종의 정맥내 혈관활성 억제인자에 의해 측정된 바와 같음); 저산소증 (예를 들어, 약 90% 또는 그 미만의 혈장 산소 (PO2) 수준); 및/또는 1종 이상의 신경계 장애 (정신 상태 변화, 둔감, 및 발작 포함). 일부 실시양태에서, 신경독성 (NT)은 CRS와 공동으로 관찰될 수 있다.
예시적인 CRS-관련 결과는 시토카인 및 케모카인 및 CRS와 연관된 다른 인자를 비롯한 하나 이상의 인자의 증가된 또는 높은 혈청 수준을 포함한다. 예시적인 결과는 이러한 인자 중 하나 이상의 합성 또는 분비의 증가를 추가로 포함한다. 이러한 합성 또는 분비는 T 세포 또는 T 세포와 상호작용하는 세포, 예컨대 선천성 면역 세포 또는 B 세포에 의한 것일 수 있다.
어떤 환자가 sCRS를 발병할 위험이 있을 가능성이 더 큰지를 예측하기 위해 CRS의 발병과 상관관계가 있는 것으로 보이는 CRS 기준이 개발되었다 (문헌 [Davilla et al. Science translational medicine. 2014;6(224):224ra25; Abramson et al., J Clin Onc. 2018;36(15_suppl):7505)] 참조). 인자는 열, 저산소증, 저혈압, 신경계 변화, 염증성 시토카인, 예컨대 치료-유도된 상승이 치료전 종양 부담 및 sCRS 증상 둘 다와 잘 상관될 수 있는 7종의 시토카인 (IFNγ, IL-5, IL-6, IL-10, Flt-3L, 프랙탈카인 및 GM-CSF)의 세트의 상승된 혈청 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, CRS 등급을 반영하는 기준은 하기 표 2에 상술된 것이다.
일부 실시양태에서, 고용량 혈관수축제 요법은 하기 표 3에 기재된 것들을 포함한다.
일부 실시양태에서, 독성 결과는 중증 CRS이다. 일부 실시양태에서, 독성 결과는 중증 CRS (예를 들어, 중등도 또는 경도 CRS)의 부재이다.
일부 실시양태에서, C-반응성 단백질 (CRP)의 열 및/또는 수준이 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, CRS-연관 혈청 인자 또는 CRS-관련 결과는 염증성 시토카인 및/또는 케모카인, 예컨대 Flt-3L, 프랙탈카인, 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 인터류킨-1 베타 (IL-1β), IL-2, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12, 인터페론 감마 (IFN-γ), 대식세포 염증 단백질 (MIP)-1, MIP-1, sIL-2Rα 또는 종양 괴사 인자 알파 (TNFα)의 수준 및/또는 농도의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, 인자 또는 결과는 C 반응성 단백질 (CRP)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 높은 수준의 CRP를 갖는 것으로 측정된 대상체는 CRS를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, CRS의 척도는 CRP의 척도 및 CRS를 나타내는 또 다른 인자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 중증 CRS 또는 등급 3 CRS 이상, 예컨대 등급 4 이상과 연관된 결과는 다음 중 하나 이상을 포함한다: 2일 이상, 예를 들어 3일 이상, 예를 들어 4일 이상 동안 또는 적어도 연속 3일 동안 지속성 열, 예를 들어 38℃ 또는 약 38℃ 초과의 특정 온도의 열; 시토카인 상승, 예컨대 적어도 2종의 시토카인 (예를 들어, 인터페론 감마 (IFNγ), GM-CSF, IL-6, IL-10, Flt-3L, 프랙탈카인 및 IL-5, 및/또는 종양 괴사 인자 알파 (TNFα)로 이루어진 군 중 적어도 2종)의 치료전 수준과 비교하여, 예를 들어 적어도 또는 적어도 약 75의 최대 배수 변화, 또는 예를 들어, 이러한 시토카인 중 적어도 1종의 적어도 또는 적어도 약 250의 최대 배수 변화; 및/또는 독성의 적어도 1종의 임상 징후, 예컨대 저혈압 (예를 들어, 적어도 1종의 정맥내 혈관활성 억제인자에 의해 측정된 바와 같음); 저산소증 (예를 들어, 90% 또는 약 90% 미만의 혈장 산소 (PO2) 수준); 및/또는 1종 이상의 신경계 장애 (정신 상태 변화, 둔감 및 발작 포함). 일부 실시양태에서, 중증 CRS는 중환자실 (ICU)에서의 관리 또는 치유를 요구하는 CRS를 포함한다.
일부 실시양태에서, CRS, 예컨대 중증 CRS는 (1) 지속성 열 (적어도 3일 동안 적어도 38℃의 열) 및 (2) 적어도 또는 적어도 약 20 mg/dL의 CRP의 혈청 수준의 조합을 포괄한다. 일부 실시양태에서, CRS는 2종 이상의 혈관수축제의 사용을 필요로 하는 저혈압 또는 기계적 환기를 필요로 하는 호흡 부전을 포괄한다. 일부 실시양태에서, 혈관수축제의 투여량은 제2 또는 후속 투여에서 증가된다.
일부 실시양태에서, 중증 CRS 또는 등급 3 CRS는 알라닌 아미노트랜스퍼라제의 증가, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제의 증가, 오한, 열성 호중구감소증, 두통, 좌심실 기능장애, 뇌병증, 수두증 및/또는 진전을 포괄한다. 일부 실시양태에서, 중증 CRS는 추가의 T 세포 고갈 요법, 예컨대 시클로포스파미드로 치료된다 (문헌 [Brudno et al., Blood. 2016;127(26):3321-30]).
다양한 결과를 측정 또는 검출하는 방법이 특정될 수 있다.
일부 측면에서, 독성 결과는 신경독성이거나 또는 그와 연관된다. 일부 실시양태에서, 신경독성의 임상 위험과 연관된 증상은 혼란, 섬망, 실어증, 표현 실어증, 둔감, 근간대성경련, 무기력증, 정신 상태 변화, 경련, 발작-유사 활성, 발작 (임의로 뇌전도 (EEG)에 의해 확인된 바와 같음), 상승된 수준의 베타 아밀로이드 (Aβ), 상승된 수준의 글루타메이트, 및 상승된 수준의 산소 라디칼을 포함한다. 일부 실시양태에서, 신경독성은 중증도에 기초하여 (예를 들어, 등급 1-5 척도를 사용하여) 등급화된다 (예를 들어, 국립 암 연구소-통상 독성 기준 버전 5.00 (NCI CTCAE 버전 5.0) 참조).
일부 경우에, 신경계 증상은 sCRS의 가장 초기 증상일 수 있다. 일부 실시양태에서, 신경계 증상은 세포 요법 주입 5 내지 7일 후에 시작되는 것으로 보인다. 일부 실시양태에서, 신경계 변화의 지속기간은 3 내지 23일의 범위일 수 있다. 일부 경우에, 신경계 변화의 회복은 sCRS의 다른 증상이 해결된 후에 발생한다. 일부 실시양태에서, 신경계 변화의 해소 시간 또는 정도는 항-IL-6 및/또는 스테로이드(들)를 사용한 치료에 의해 촉진되지 않는다.
일부 실시양태에서, 중증 신경독성은 표 4에 제시된 바와 같은 3 이상의 등급의 신경독성을 포함한다.
일부 실시양태에서, 독성을 치료하기 위한 하나 이상의 개입 또는 작용제, 예컨대 독성-표적화 요법은, 예를 들어 상기 언급된 실시양태 중 임의의 것에 따라 측정된 바와 같이, 대상체가 지속적인 열을 나타내는 것으로 결정되거나 또는 확인되는 (예컨대, 처음 결정되거나 또는 확인되는) 시점에 또는 그 직후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 독성-표적화 요법은 이러한 확인 또는 결정의 특정 기간 내에, 예컨대 그의 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간 또는 8시간 이내에 투여된다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법에 따라 및/또는 제공된 제조 물품 또는 조성물로 치료된 대상체에서 관찰된 생성된 반응은 치료된 대다수의 대상체에서 임의의 독성의 낮은 위험 또는 중증 독성의 낮은 위험과 연관되거나 또는 이를 유발한다. 일부 실시양태에서, 제공된 방법에 따라 및/또는 제공된 제조 물품 또는 조성물로 치료된 대상체의 정확히 또는 약 30%, 35%, 40%, 50%, 55%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 또는 그 초과는 어떠한 등급의 CRS 또는 어떠한 등급의 신경독성 (NT)도 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, 제공된 방법에 따라 및/또는 제공된 제조 물품 또는 조성물로 치료된 대상체의 정확히 또는 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 그 초과는 중증 CRS 또는 등급 3 이상의 CRS를 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, 제공된 방법에 따라 및/또는 제공된 제조 물품 또는 조성물로 치료된 대상체의 정확히 또는 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 또는 그 초과는 중증 신경독성 또는 등급 3 이상의 신경독성, 예컨대 등급 4 또는 5 신경독성을 나타내지 않는다.
일부 실시양태에서, 방법에 따라 및/또는 제공된 제조 물품 또는 조성물로 치료된 대상체의 적어도 또는 적어도 약 45%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%는 조기 발병 CRS 또는 신경독성을 나타내지 않고/거나 투여의 개시 후 1일, 2일, 3일 또는 4일보다 더 일찍 CRS의 발병을 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, 방법에 따라 및/또는 제공된 제조 물품 또는 조성물로 치료된 대상체의 적어도 또는 적어도 약 45%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%는 투여의 개시 후 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일보다 더 일찍 신경독성의 개시를 나타내지 않는다. 일부 측면에서, 방법에 따라 및/또는 제공된 제조 물품 또는 조성물로 치료된 대상체 중 신경독성의 중앙 발병은 방법에 따라 치료된 대상체에서 CRS의 중앙 피크 또는 CRS의 해소까지의 중앙 시간에 또는 그 후에 존재한다. 일부 경우에, 방법에 따라 치료된 대상체에서의 신경독성의 중앙 발병은 정확히 또는 약 8, 9, 10, 또는 11일 초과이다.
II. 세포 요법 및 세포 조작
일부 실시양태에서, 세포는 조작된 수용체, 예를 들어 조작된 항원 수용체, 예컨대 키메라 항원 수용체 (CAR), 또는 T 세포 수용체 (TCR)를 함유하거나 또는 함유하도록 조작된다. 또한, 이러한 세포 집단, 이러한 세포를 함유하고/거나 이러한 세포에 대해 풍부화된 조성물, 예컨대 특정 유형의 세포, 예컨대 T 세포 또는 CD8+ 또는 CD4+ 세포가 풍부화되거나 또는 선택된 조성물이 제공된다. 조성물 중에는, 예컨대 입양 세포 요법을 위한 투여를 위한 제약 조성물 및 제제가 있다. 또한, 세포 및 조성물을 대상체, 예를 들어 환자에게 투여하는 치료 방법이 제공된다.
따라서, 일부 실시양태에서, 세포는 유전자 조작을 통해 도입된 하나 이상의 핵산을 포함하고, 이에 의해 이러한 핵산의 재조합 또는 유전자 조작된 산물을 발현한다. 일부 실시양태에서, 유전자 전달은 먼저 세포를 자극하고, 예컨대 세포를 예를 들어 시토카인 또는 활성화 마커의 발현에 의해 측정된 바와 같은 반응, 예컨대 증식, 생존 및/또는 활성화를 유도하는 자극과 조합하고, 이어서 활성화된 세포를 형질도입하고, 배양물 중에 임상 적용에 충분한 수로 확장시킴으로써 달성된다.
A. 재조합 수용체
일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법에 따라 사용하기 위한 세포 요법, 예를 들어 T 세포 요법은 질환 또는 상태와 연관된 분자, 예컨대 암 (비-호지킨 림프종; NHL)을 인식하고/거나 이에 특이적으로 결합하고, 이러한 분자에 대한 결합 시 반응, 예컨대 이러한 분자에 대한 면역 반응을 발생시키도록 설계된 재조합 수용체를 발현하는 조작된 세포를 투여하는 것을 포함한다. 수용체는 키메라 수용체, 예를 들어 키메라 항원 수용체 (CAR), 및 트랜스제닉 T 세포 수용체 (TCR)를 비롯한 다른 트랜스제닉 항원 수용체를 포함할 수 있다.
1. 키메라 항원 수용체
제공된 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 조작된 세포, 예컨대 T 세포는 목적하는 항원 (예를 들어, 종양 항원)에 대한 특이성을 제공하는 리간드-결합 도메인 (예를 들어, 항체 또는 항체 단편)을 세포내 신호전달 도메인과 조합한 하나 이상의 도메인을 함유하는 키메라 수용체, 예컨대 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현한다. 일부 실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 1차 활성화 신호를 제공하는 활성화 세포내 도메인 부분, 예컨대 T 세포 활성화 도메인이다. 일부 실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 이펙터 기능을 용이하게 하는 공동자극 신호전달 도메인을 함유하거나 또는 추가적으로 함유한다. 분자, 예를 들어 항원에 대한 특이적 결합 시, 수용체는 일반적으로 면역자극 신호, 예컨대 ITAM-전달 신호를 세포 내로 전달하고, 그에 의해 질환 또는 상태에 표적화된 면역 반응을 촉진한다. 일부 실시양태에서, 키메라 수용체는 면역 세포 내로 유전자 조작된 경우에 T 세포 활성을 조정할 수 있고, 일부 경우에 T 세포 분화 또는 항상성을 조정함으로써, 예컨대 입양 세포 요법 방법에 사용하기 위한, 생체내 개선된 수명, 생존 및/또는 지속성을 갖는 유전자 조작된 세포를 생성할 수 있다.
CAR을 포함한 예시적인 항원 수용체, 및 이러한 수용체를 세포 내로 조작 및 도입하는 방법은, 예를 들어 국제 특허 출원 공개 번호 WO200014257, WO2013126726, WO2012/129514, WO2014031687, WO2013/166321, WO2013/071154, WO2013/123061, 미국 특허 출원 공개 번호 US2002131960, US2013287748, US20130149337, 미국 특허 번호 6,451,995, 7,446,190, 8,252,592, 8,339,645, 8,398,282, 7,446,179, 6,410,319, 7,070,995, 7,265,209, 7,354,762, 7,446,191, 8,324,353, 및 8,479,118, 및 유럽 특허 출원 번호 EP2537416에 기재된 것들, 및/또는 문헌 [Sadelain et al., Cancer Discov. 2013 April; 3(4): 388-398; Davila et al. (2013) PLoS ONE 8(4): e61338; Turtle et al., Curr. Opin. Immunol., 2012 October; 24(5): 633-39; Wu et al., Cancer, 2012 March 18(2): 160-75]에 기재된 것들을 포함한다. 일부 측면에서, 항원 수용체는 미국 특허 번호 7,446,190에 기재된 바와 같은 CAR, 및 국제 특허 출원 공개 번호 WO/2014055668 A1에 기재된 것들을 포함한다. CAR의 예는 상기 언급된 공개 공보, 예컨대 WO2014031687, US 8,339,645, US 7,446,179, US 2013/0149337, 미국 특허 번호 7,446,190, 미국 특허 번호 8,389,282, 문헌 [Kochenderfer et al., 2013, Nature Reviews Clinical Oncology, 10, 267-276 (2013); Wang et al. (2012) J. Immunother. 35(9): 689-701; and Brentjens et al., Sci Transl Med. 2013 5(177)] 중 임의의 것에 개시된 바와 같은 CAR을 포함한다. 또한, WO2014031687, US 8,339,645, US 7,446,179, US 2013/0149337, 미국 특허 번호 7,446,190, 및 미국 특허 번호 8,389,282를 참조한다.
일부 실시양태에서, 조작된 세포, 예컨대 T 세포는 특정한 항원 (또는 마커 또는 리간드), 예컨대 특정한 세포 유형의 표면 상에 발현된 항원에 대한 특이성을 갖는 재조합 수용체, 예컨대 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현한다. 일부 실시양태에서, 수용체에 의해 표적화된 항원은 폴리펩티드이다. 일부 실시양태에서, 이는 탄수화물 또는 다른 분자이다. 일부 실시양태에서, 항원은 정상 또는 비-표적화된 세포 또는 조직과 비교하여 질환 또는 상태의 세포, 예를 들어 종양 또는 병원성 세포 상에서 선택적으로 발현되거나 또는 과다발현된다. 다른 실시양태에서, 항원은 정상 세포 상에서 발현되고/거나 조작된 세포 상에서 발현된다.
키메라 수용체, 예컨대 CAR은 일반적으로 항체 분자의 항원-결합 부분 또는 부분들인 세포외 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인은 항체 분자의 부분, 일반적으로 항체의 가변 중쇄 (VH) 영역 및/또는 가변 경쇄 (VL) 영역, 예를 들어 scFv 항체 단편이다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인은 단일 도메인 항체 (sdAb), 예컨대 sdFv, 나노바디, VHH 및 VNAR이다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 단편은 가요성 링커에 의해 연결된 항체 가변 영역을 포함한다.
키메라 수용체, 예컨대 CAR은 일반적으로 세포외 항원 결합 도메인, 예컨대 항체 분자의 부분, 일반적으로 항체의 가변 중쇄 (VH) 영역 및/또는 가변 경쇄 (VL) 영역, 예를 들어 scFv 항체 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, CAR은 세포의 표면 상에 발현된 항원, 예컨대 무손상 항원을 특이적으로 인식하는 항체 또는 항원-결합 단편 (예를 들어, scFv)을 함유한다.
항원 수용체 중에는 세포외 항원 결합 도메인을 함유하는 CAR, 예컨대 TCR-유사 CAR로도 지칭될 수 있는 펩티드-MHC 복합체에 대해 지시된 TCR-유사 특이성을 나타내는 항체 또는 항원-결합 단편이 있다. 일부 실시양태에서, TCR-유사 CAR의 MHC-펩티드 복합체에 특이적인 세포외 항원 결합 도메인은 일부 측면에서 링커 및/또는 막횡단 도메인(들)을 통해 하나 이상의 세포내 신호전달 성분에 연결된다. 일부 실시양태에서, 이러한 분자는 전형적으로 천연 항원 수용체, 예컨대 TCR을 통한 신호, 및 임의로 공동자극 수용체와 조합된 이러한 수용체를 통한 신호를 모방하거나 또는 근사화할 수 있다.
"주요 조직적합성 복합체" (MHC)에 대한 언급은 일부 경우에 세포 기구에 의해 프로세싱된 펩티드 항원을 비롯한 폴리펩티드의 펩티드 항원과 복합체화될 수 있는 다형성 펩티드 결합 부위 또는 결합 홈을 함유하는 단백질, 일반적으로 당단백질을 지칭한다. 일부 경우에, MHC 분자는 T 세포 상의 항원 수용체, 예컨대 TCR 또는 TCR-유사 항체에 의해 인식가능한 입체형태의 항원의 제시를 위해 펩티드와의 복합체, 즉 MHC-펩티드 복합체로서 세포 표면 상에 디스플레이되거나 또는 발현될 수 있다. 일반적으로, MHC 부류 I 분자는 막 관통 α 쇄 (일부 경우에 3개의 α 도메인이 있음), 및 비-공유 회합된 β2 마이크로글로불린을 갖는 이종이량체이다. 일반적으로, MHC 부류 II 분자는 2개의 막횡단 당단백질, α 및 β로 구성되며, 이들 둘 다는 전형적으로 막을 관통한다. MHC 분자는 펩티드에 결합하기 위한 항원 결합 부위 또는 부위들 및 적절한 항원 수용체에 의한 인식에 필요한 서열을 함유하는 MHC의 유효 부분을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, MHC 부류 I 분자는 시토졸에서 기원하는 펩티드를 세포 표면으로 전달하며, 여기서 MHC-펩티드 복합체는 T 세포, 예컨대 일반적으로 CD8+ T 세포, 그러나 일부 경우에 CD4+ T 세포에 의해 인식된다. 일부 실시양태에서, MHC 부류 II 분자는 소포성 시스템에서 기원하는 펩티드를 세포 표면으로 전달하며, 여기서 이들은 전형적으로 CD4+ T 세포에 의해 인식된다. 일반적으로, MHC 분자는 마우스에서는 H-2로, 인간에서는 인간 백혈구 항원 (HLA)으로 총칭되는 연결된 유전자좌들의 군에 의해 코딩된다. 따라서, 전형적으로 인간 MHC는 또한 인간 백혈구 항원 (HLA)으로 지칭될 수 있다.
용어 "MHC-펩티드 복합체" 또는 "펩티드-MHC 복합체" 또는 그의 변경은, 예컨대 일반적으로 MHC 분자의 결합 홈 또는 틈에서 펩티드의 비-공유 상호작용에 의한 펩티드 항원 및 MHC 분자의 복합체 또는 회합체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, MHC-펩티드 복합체는 세포의 표면 상에 제시되거나 또는 디스플레이된다. 일부 실시양태에서, MHC-펩티드 복합체는 항원 수용체, 예컨대 TCR, TCR-유사 CAR 또는 그의 항원-결합 부분에 의해 특이적으로 인식될 수 있다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드의 펩티드, 예컨대 펩티드 항원 또는 에피토프는, 예컨대 항원 수용체에 의한 인식을 위해 MHC 분자와 회합할 수 있다. 일반적으로, 펩티드는 더 긴 생물학적 분자, 예컨대 폴리펩티드 또는 단백질의 단편으로부터 유래되거나 또는 그에 기초한다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 전형적으로 약 8 내지 약 24개 아미노산 길이이다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 MHC 부류 II 복합체에서의 인식을 위해 정확하 또는 약 9 내지 22개 아미노산 길이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 MHC 부류 I 복합체에서의 인식을 위해 정확히 또는 약 8 내지 13개 아미노산 길이를 갖는다. 일부 실시양태에서, MHC 분자와 관련한 펩티드, 예컨대 MHC-펩티드 복합체의 인식 시, 항원 수용체, 예컨대 TCR 또는 TCR-유사 CAR은 T 세포 반응, 예컨대 T 세포 증식, 시토카인 생산, 세포독성 T 세포 반응 또는 다른 반응을 유도하는 활성화 신호를 T 세포에 생산하거나 또는 촉발한다.
일부 실시양태에서, TCR-유사 항체 또는 항원-결합 부분은 공지되어 있거나 또는 공지된 방법에 의해 생산될 수 있다 (예를 들어, 미국 공개 출원 번호 US 2002/0150914; US 2003/0223994; US 2004/0191260; US 2006/0034850; US 2007/00992530; US20090226474; US20090304679; 및 국제 PCT 공개 번호 WO 03/068201 참조).
일부 실시양태에서, MHC-펩티드 복합체에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 특이적 MHC-펩티드 복합체를 함유하는 면역원의 유효량으로 숙주를 면역화시킴으로써 생산될 수 있다. 일부 경우에, MHC-펩티드 복합체의 펩티드는 MHC에 결합할 수 있는 항원, 예컨대 종양 항원, 예를 들어 범용 종양 항원, 또는 하기 기재된 바와 같은 다른 항원의 에피토프이다. 일부 실시양태에서, 이어서 유효량의 면역원이 면역 반응을 도출하기 위해 숙주에게 투여되며, 여기서 면역원은 MHC 분자의 결합 홈 내 펩티드의 3차원 제시에 대한 면역 반응을 도출하기에 충분한 기간 동안 그의 3차원 형태를 보유한다. 이어서, 숙주로부터 수집된 혈청을 검정하여, MHC 분자의 결합 홈 내 펩티드의 3차원 제시를 인식하는 목적하는 항체가 생산되고 있는지를 결정한다. 일부 실시양태에서, 생산된 항체는 항체가 MHC 분자 단독, 관심 펩티드 단독, 및 MHC 및 비관련 펩티드의 복합체로부터 MHC-펩티드 복합체를 구별할 수 있음을 확인하기 위해 평가될 수 있다. 이어서, 목적하는 항체를 단리할 수 있다.
일부 실시양태에서, MHC-펩티드 복합체에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 항체 라이브러리 디스플레이 방법, 예컨대 파지 항체 라이브러리를 사용함으로써 생산될 수 있다. 일부 실시양태에서, 돌연변이체 Fab, scFv 또는 다른 항체 형태의 파지 디스플레이 라이브러리, 예를 들어 라이브러리의 구성원이 CDR 또는 CDR들의 하나 이상의 잔기에서 돌연변이된 라이브러리가 생성될 수 있다. 예를 들어 미국 공개 출원 번호 US20020150914, US2014/0294841; 및 문헌 [Cohen CJ. et al. (2003) J Mol. Recogn. 16:324-332]을 참조한다.
본원에서 용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되고, 폴리클로날 및 모노클로날 항체, 예컨대 무손상 항체 및 기능적 (항원-결합) 항체 단편, 예컨대 단편 항원 결합 (Fab) 단편, F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fv 단편, 재조합 IgG (rIgG) 단편, 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 가변 중쇄 (VH) 영역, 단일 쇄 항체 단편, 예컨대 단일 쇄 가변 단편 (scFv), 및 단일 도메인 항체 (예를 들어, sdAb, sdFv, 나노바디) 단편을 포함한다. 상기 용어는 유전자 조작된 및/또는 달리 변형된 형태의 이뮤노글로불린, 예컨대 인트라바디, 펩티바디, 키메라 항체, 완전 인간 항체, 인간화 항체 및 이종접합체 항체, 다중특이적, 예를 들어 이중특이적 항체, 디아바디, 트리아바디 및 테트라바디, 탠덤 디-scFv, 탠덤 트리-scFv를 포괄한다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 "항체"는 그의 기능적 항체 단편을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어는 또한 무손상 또는 전장 항체, 예컨대 임의의 부류 또는 하위부류의 항체, 예컨대 IgG 및 그의 하위부류, IgM, IgE, IgA 및 IgD를 포괄한다.
일부 실시양태에서, 항원-결합 단백질, 항체 및 그의 항원 결합 단편은 전장 항체의 항원을 특이적으로 인식한다. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 및 경쇄는 전장일 수 있거나 또는 항원-결합 부분 (Fab, F(ab')2, Fv 또는 단일 쇄 Fv 단편 (scFv))일 수 있다. 다른 실시양태에서, 항체 중쇄 불변 영역은 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD 및 IgE로부터 선택되고, 특히 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4, 보다 특히 IgG1 (예를 들어, 인간 IgG1)로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 항체 경쇄 불변 영역은, 예를 들어 카파 또는 람다, 특히 카파로부터 선택된다.
제공된 항체 중에는 항체 단편이 있다. "항체 단편"은 무손상 항체가 결합하는 항원에 결합하는 무손상 항체의 한 부분을 포함하는 무손상 항체 이외의 분자를 지칭한다. 항체 단편의 예는 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2; 디아바디; 선형 항체; 가변 중쇄 (VH) 영역, 단일-쇄 항체 분자, 예컨대 scFv 및 단일-도메인 VH 단일 항체; 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정한 실시양태에서, 항체는 가변 중쇄 영역 및/또는 가변 경쇄 영역을 포함하는 단일-쇄 항체 단편, 예컨대 scFv이다.
"초가변 영역" 또는 "HVR"과 동의어인 용어 "상보성 결정 영역" 및 "CDR"은 일부 경우에 항원 특이성 및/또는 결합 친화도를 부여하는 항체 가변 영역 내의 아미노산의 비-인접 서열을 지칭하는 것으로 공지되어 있다. 일반적으로, 각각의 중쇄 가변 영역에 3개의 CDR (CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3) 및 각각의 경쇄 가변 영역에 3개의 CDR (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3)이 존재한다. 일부 경우에, "프레임워크 영역" 및 "FR"은 중쇄 및 경쇄의 가변 영역의 비-CDR 부분을 지칭하는 것으로 공지되어 있다. 일반적으로, 각각의 전장 중쇄 가변 영역에 4개의 FR (FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4) 및 각각의 전장 경쇄 가변 영역에 4개의 FR (FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4)이 존재한다.
주어진 CDR 또는 FR의 정확한 아미노산 서열 경계는 문헌 [Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD ("카바트(Kabat)" 넘버링 스킴); Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948 ("코티아(Chothia)" 넘버링 스킴); MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996), "Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography," J. Mol. Biol. 262, 732-745." ("접촉" 넘버링 스킴); Lefranc MP et al., "IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains," Dev Comp Immunol, 2003 Jan;27(1):55-77 ("IMGT" 넘버링 스킴); Honegger A and Plueckthun A, "Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool," J Mol Biol, 2001 Jun 8;309(3):657-70, ("Aho" 넘버링 스킴); and Martin et al., "Modeling antibody hypervariable loops: a combined algorithm," PNAS, 1989, 86(23):9268-9272, ("AbM" 넘버링 스킴)]에 기재된 것들을 포함한 임의의 다수의 널리 공지된 스킴을 사용하여 용이하게 결정될 수 있다.
주어진 CDR 또는 FR의 경계는 확인을 위해 사용된 스킴에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 카바트 스킴은 구조적 정렬에 기초하는 반면에, 코티아 스킴은 구조적 정보에 기초한다. 카바트 및 코티아 스킴 둘 다에 대한 넘버링은 가장 공통되는 항체 영역 서열 길이에 기초하며, 삽입은 삽입 문자, 예를 들어 "30a"에 의해 수용되고, 결실은 일부 항체에서 나타난다. 2개의 스킴은 상이한 위치에 특정 삽입 및 결실 ("indel")을 배치하여, 차등 넘버링을 생성한다. 접촉 스킴은 복잡한 결정 구조의 분석에 기초하며, 많은 측면에서 코티아 넘버링 스킴과 유사하다. AbM 스킴은 옥스포드 몰레큘라(Oxford Molecular)의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용된 것에 기초한 카바트와 코티아 정의 사이의 절충안이다.
하기 표 5는 각각 카바트, 코티아, AbM 및 접촉 스킴에 의해 확인된 바와 같은 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3 및 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3의 예시적인 위치 경계를 열거한다. CDR-H1의 경우, 잔기 넘버링은 카바트 및 코티아 넘버링 스킴 둘 다를 사용하여 열거된다. FR은 CDR 사이에 위치하고, 예를 들어 FR-L1은 CDR-L1 앞에 위치하고, FR-L2는 CDR-L1과 CDR-L2 사이에 위치하고, FR-L3은 CDR-L2와 CDR-L3 사이에 위치하는 등이다. 제시된 카바트 넘버링 스킴은 H35A 및 H35B에 삽입을 배치하기 때문에, 제시된 카바트 넘버링 관례를 사용하여 넘버링될 때 코티아 CDR-H1 루프의 말단은 루프의 길이에 따라 H32와 H34 사이에서 달라진다는 것을 주목한다.
1 - Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD
2 - Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948
따라서, 달리 명시되지 않는 한, 주어진 항체 또는 그의 영역, 예컨대 그의 가변 영역의 "CDR" 또는 "상보성 결정 영역" 또는 개별 명시된 CDR (예를 들어, CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3)은 임의의 상기 언급된 스킴 또는 다른 공지된 스킴에 의해 정의된 바와 같은 상보성 결정 영역 (또는 특정 상보성 결정 영역)을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 특정한 CDR (예를 들어, CDR-H3)이 주어진 VH 또는 VL 영역 아미노산 서열에서 상응하는 CDR의 아미노산 서열을 함유하는 것으로 언급되는 경우, 이러한 CDR은 임의의 상기 언급된 스킴 또는 다른 공지된 스킴에 의해 정의된 바와 같은 가변 영역 내의 상응하는 CDR (예를 들어, CDR-H3)의 서열을 갖는 것으로 이해된다. 일부 실시양태에서, 명시된 CDR 서열이 명시된다. 제공된 항체의 예시적인 CDR 서열은 다양한 넘버링 스킴을 사용하여 기재되지만, 제공된 항체는 임의의 다른 상기 언급된 넘버링 스킴 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 넘버링 스킴에 따라 기재된 바와 같은 CDR을 포함할 수 있는 것으로 이해된다.
마찬가지로, 달리 명시되지 않는 한, 주어진 항체 또는 그의 영역, 예컨대 그의 가변 영역의 FR 또는 개별 명시된 FR(들) (예를 들어, FR-H1, FR-H2, FR-H3, FR-H4)은 임의의 공지된 스킴에 의해 정의된 바와 같은 프레임워크 영역 (또는 특정 프레임워크 영역)을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 일부 경우에, 특정한 CDR, FR, 또는 FR 또는 CDR의 확인을 위한 스킴이 명시되며, 예컨대 CDR은 카바트, 코티아, AbM 또는 접촉 방법 또는 다른 공지된 스킴에 의해 정의된다. 다른 경우, CDR 또는 FR의 특정한 아미노산 서열이 주어진다.
용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체를 항원에 결합시키는 데 수반되는 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 지칭한다. 천연 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인 (각각 VH 및 VL)은 일반적으로 유사한 구조를 갖고, 각각의 도메인은 4개의 보존된 프레임워크 영역 (FR) 및 3개의 CDR을 포함한다. (예를 들어, 문헌 [Kindt et al. Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91 (2007)] 참조). 단일 VH 또는 VL 도메인이 항원-결합 특이성을 부여하는 데 충분할 수 있다. 게다가, 특정한 항원에 결합하는 항체는 항원에 결합하는 항체로부터의 VH 또는 VL 도메인을 사용하여 단리하여 각각 상보성 VL 또는 VH 도메인의 라이브러리를 스크리닝할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Portolano et al., J. Immunol. 150:880-887 (1993); Clarkson et al., Nature 352:624-628 (1991)]을 참조한다.
단일-도메인 항체는 항체의 중쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부 또는 경쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부를 포함하는 항체 단편이다. 특정 실시양태에서, 단일-도메인 항체는 인간 단일-도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, CAR은 항원, 예컨대 표적화될 세포 또는 질환, 예컨대 종양 세포 또는 암 세포의 암 마커 또는 세포 표면 항원, 예컨대 본원에 기재되거나 공지된 임의의 표적 항원에 특이적으로 결합하는 항체 중쇄 도메인을 포함한다.
항체 단편은 무손상 항체의 단백질분해적 소화 뿐만 아니라 재조합 숙주 세포에 의한 생산을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 재조합적으로 생산된 단편, 예컨대 자연 발생하지 않는 배열을 포함하는 단편, 예컨대 합성 링커, 예를 들어 펩티드 링커에 의해 연결된 2개 이상의 항체 영역 또는 쇄를 갖는 것 및/또는 자연-발생 무손상 항체의 효소 소화에 의해 생산되지 않을 수 있는 단편이다. 일부 실시양태에서, 항체 단편은 scFv이다.
"인간화" 항체는 모든 또는 실질적으로 모든 CDR 아미노산 잔기가 비-인간 CDR로부터 유래되고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 아미노산 잔기가 인간 FR로부터 유래된 항체이다. 인간화 항체는 임의로 인간 항체로부터 유래된 항체 불변 영역의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 비-인간 항체의 "인간화 형태"는 전형적으로 모 비-인간 항체의 특이성 및 친화도를 보유하면서 인간에 대한 면역원성을 감소시키기 위해 인간화를 겪은 비-인간 항체의 변이체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 인간화 항체 내 일부 FR 잔기는, 예를 들어 항체 특이성 또는 친화도를 회복 또는 개선시키기 위해 비-인간 항체 (예를 들어, CDR 잔기가 유래된 항체)로부터의 상응하는 잔기로 치환된다.
일부 실시양태에서, 재조합 수용체, 예컨대 키메라 수용체 (예를 들어, CAR)는 항원 (또는 리간드)에 결합하는, 예컨대 특이적으로 결합하는 세포외 항원 결합 도메인, 예컨대 항체 또는 항원-결합 단편 (예를 들어, scFv)을 포함한다. 키메라 수용체에 의해 표적화되는 항원 중에는 입양 세포 요법을 통해 표적화될 질환, 상태 또는 세포 유형과 관련하여 발현되는 것이 있다. 질환 및 상태 중에는 증식성, 신생물성, 및 악성 질환 및 장애, 예컨대 암 및 종양, 예컨대 혈액암, 면역계의 암, 예컨대 림프종, 백혈병, 및/또는 골수종, 예컨대 B, T, 및 골수성 백혈병, 림프종, 및 다발성 골수종이 있다.
일부 실시양태에서, 수용체에 의해 표적화된 항원은 αvβ6 인테그린 (avb6 인테그린), B 세포 성숙 항원 (BCMA), B7-H3, B7-H6, 탄산 안히드라제 9 (CA9, CAIX 또는 G250으로도 공지됨), 암-고환 항원, 암/고환 항원 1B (CTAG, NY-ESO-1 및 LAGE-2로도 공지됨), 암배아 항원 (CEA), 시클린, 시클린 A2, C-C 모티프 케모카인 리간드 1 (CCL-1), CD19, CD20, CD22, CD23, CD24, CD30, CD33, CD38, CD44, CD44v6, CD44v7/8, CD123, CD133, CD138, CD171, 콘드로이틴 술페이트 프로테오글리칸 4 (CSPG4), 표피 성장 인자 단백질 (EGFR), 유형 III 표피 성장 인자 수용체 돌연변이 (EGFR vIII), 상피 당단백질 2 (EPG-2), 상피 당단백질 40 (EPG-40), 에프린B2, 에프린 수용체 A2 (EPHa2), 에스트로겐 수용체, Fc 수용체 유사 5 (FCRL5; Fc 수용체 상동체 5 또는 FCRH5로도 공지됨), 태아 아세틸콜린 수용체 (태아 AchR), 폴레이트 결합 단백질 (FBP), 폴레이트 수용체 알파, 강글리오시드 GD2, O-아세틸화 GD2 (OGD2), 강글리오시드 GD3, 당단백질 100 (gp100), 글리피칸-3 (GPC3), G 단백질 커플링된 수용체 5D (GPRC5D), Her2/neu (수용체 티로신 키나제 erb-B2), Her3 (erb-B3), Her4 (erb-B4), erbB 이량체, 인간 고분자량-흑색종-연관 항원 (HMW-MAA), B형 간염 표면 항원, 인간 백혈구 항원 A1 (HLA-A1), 인간 백혈구 항원 A2 (HLA-A2), IL-22 수용체 알파 (IL-22Rα), IL-13 수용체 알파 2 (IL-13Rα 2), 키나제 삽입 도메인 수용체 (kdr), 카파 경쇄, L1 세포 부착 분자 (L1-CAM), L1-CAM의 CE7 에피토프, 류신 풍부 반복부 함유 8 패밀리 구성원 A (LRRC8A), 루이스 Y, 흑색종-연관 항원 (MAGE)-A1, MAGE-A3, MAGE-A6, MAGE-A10, 메소텔린 (MSLN), c-Met, 뮤린 시토메갈로바이러스 (CMV), 뮤신 1 (MUC1), MUC16, 자연 킬러 군 2 구성원 D (NKG2D) 리간드, 멜란 A (MART-1), 신경 세포 부착 분자 (NCAM), 종양태아성 항원, 흑색종의 우선적으로 발현된 항원 (PRAME), 프로게스테론 수용체, 전립선 특이적 항원, 전립선 줄기 세포 항원 (PSCA), 전립선 특이적 막 항원 (PSMA), 수용체 티로신 키나제 유사 고아 수용체 1 (ROR1), 서바이빈, 영양막 당단백질 (5T4로도 공지된 TPBG), 종양-연관 당단백질 72 (TAG72), 티로시나제 관련 단백질 1 (TRP1, TYRP1 또는 gp75로도 공지됨), 티로시나제 관련 단백질 2 (TRP2, 도파크롬 토토머라제, 도파크롬 델타-이소머라제 또는 DCT로도 공지됨), 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR), 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (VEGFR2), 윌름스 종양 1 (WT-1), 병원체-특이적 또는 병원체-발현된 항원, 또는 범용 태그와 연관된 항원, 및/또는 비오티닐화된 분자, 및/또는 HIV, HCV, HBV 또는 다른 병원체에 의해 발현된 분자 중에서 선택되거나 또는 그를 포함한다. 일부 실시양태에서 수용체에 의해 표적화된 항원은 B 세포 악성종양과 연관된 항원, 예컨대 다수의 공지된 B 세포 마커 중 임의의 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수용체에 의해 표적화된 항원은 CD20, CD19, CD22, ROR1, CD45, CD21, CD5, CD33, Ig카파, Ig람다, CD79a, CD79b 또는 CD30이거나 또는 그를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수용체에 의해 표적화된 항원은 CD19이거나 또는 그를 포함한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태는 B 세포 악성종양이고, 항원은 CD19이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태는 비-호지킨 림프종 (NHL)이고, 항원은 CD19이다.
일부 실시양태에서 수용체에 의해 표적화된 항원은 B 세포 악성종양과 연관된 항원, 예컨대 다수의 공지된 B 세포 마커 중 임의의 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수용체에 의해 표적화된 항원은 CD20, CD19, CD22, ROR1, CD45, CD21, CD5, CD33, Ig카파, Ig람다, CD79a, CD79b 또는 CD30이다. 특정한 측면에서, 항원은 CD19이다. 일부 실시양태에서, 임의의 이러한 항원은 인간 B 세포 상에서 발현된 항원이다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편 (예를 들어, scFv 또는 VH도메인)은 항원, 예컨대 CD19를 특이적으로 인식한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 CD19에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편으로부터 유래되거나 또는 그의 변이체이다.
일부 실시양태에서, 항원은 CD19이다. 일부 실시양태에서, scFv는 CD19에 특이적인 항체 또는 항체 단편으로부터 유래된 VH 및 VL을 함유한다. 일부 실시양태에서, CD19에 결합하는 항체 또는 항체 단편은 마우스 유래 항체, 예컨대 FMC63 및 SJ25C1이다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항체 단편은, 예를 들어 미국 특허 공개 번호 US 2016/0152723에 기재된 바와 같은 인간 항체이다.
일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인은 FMC63으로부터 유래된 VH 및/또는 VL을 포함하며, 이는 일부 측면에서 scFv일 수 있다. FMC63은 일반적으로 인간 기원의 CD19를 발현하는 Nalm-1 및 -16 세포에 대해 생성된 마우스 모노클로날 IgG1 항체를 지칭한다 (문헌 [Ling, N. R., et al. (1987). Leucocyte typing III. 302]). 일부 실시양태에서, FMC63 항체는 각각 서열식별번호: 38 및 39에 제시된 CDR-H1 및 CDR-H2, 및 서열식별번호: 40 또는 54에 제시된 CDR-H3 및 서열식별번호: 35에 제시된 CDR-L1 및 서열식별번호: 36 또는 55에 제시된 CDR-L2 및 서열식별번호: 37 또는 56에 제시된 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, FMC63 항체는 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함한다.
일부 실시양태에서, scFv는 서열식별번호: 35의 CDR-L1 서열, 서열식별번호: 36의 CDR-L2 서열, 및 서열식별번호: 37의 CDR-L3 서열을 함유하는 가변 경쇄 및/또는 서열식별번호: 38의 CDR-H1 서열, 서열식별번호: 39의 CDR-H2 서열, 및 서열식별번호: 40의 CDR-H3 서열을 함유하는 가변 중쇄, 또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 상기 중 임의의 것의 변이체를 포함한다. 일부 실시양태에서, scFv는 서열식별번호: 41에 제시된 FMC63의 가변 중쇄 영역 및 서열식별번호: 42에 제시된 FMC63의 가변 경쇄 영역, 또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 상기 중 임의의 것의 변이체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 가변 중쇄 및 가변 경쇄는 링커에 의해 연결된다. 일부 실시양태에서, 링커는 서열식별번호: 59에 제시된다. 일부 실시양태에서, scFv는 순서대로 VH, 링커, 및 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, scFv는 순서대로 VL, 링커, 및 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, scFv는 서열식별번호: 57에 제시된 뉴클레오티드의 서열 또는 서열식별번호: 57에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 나타내는 서열에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, scFv는 서열식별번호: 43에 제시된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 43에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 나타내는 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인은 SJ25C1로부터 유래된 VH 및/또는 VL을 포함하며, 이는 일부 측면에서 scFv일 수 있다. SJ25C1은 인간 기원의 CD19를 발현하는 Nalm-1 및 -16 세포에 대해 생성된 마우스 모노클로날 IgG1 항체이다 (문헌 [Ling, N. R., et al. (1987). Leucocyte typing III. 302]). 일부 실시양태에서, SJ25C1 항체는 각각 서열식별번호: 47-49에 제시된 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 각각 서열식별번호: 44-46에 제시된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, SJ25C1 항체는 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 서열식별번호: 51의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함한다. 일부 실시양태에서, scFv는 서열식별번호: 44의 CDR-L1 서열, 서열식별번호: 45의 CDR-L2 서열, 및 서열식별번호: 46의 CDR-L3 서열을 함유하는 가변 경쇄 및/또는 서열식별번호: 47의 CDR-H1 서열, 서열식별번호: 48의 CDR-H2 서열, 및 서열식별번호: 49의 CDR-H3 서열을 함유하는 가변 중쇄, 또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 상기 중 임의의 것의 변이체를 포함한다. 일부 실시양태에서, scFv는 서열식별번호: 50에 제시된 SJ25C1의 가변 중쇄 영역 및 서열식별번호: 51에 제시된 SJ25C1의 가변 경쇄 영역, 또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 상기 중 임의의 것의 변이체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 가변 중쇄 및 가변 경쇄는 링커에 의해 연결된다. 일부 실시양태에서, 링커는 서열식별번호: 52에 제시된다. 일부 실시양태에서, scFv는 순서대로 VH, 링커, 및 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, scFv는 순서대로 VL, 링커, 및 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, scFv는 서열식별번호: 53에 제시된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 53에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 나타내는 서열을 포함한다.
일부 측면에서, 재조합 수용체, 예를 들어 키메라 항원 수용체는 하나 이상의 리간드- (예를 들어, 항원-) 결합 도메인, 예컨대 항체 또는 그의 단편을 함유하는 세포외 부분, 및 하나 이상의 세포내 신호전달 영역 또는 도메인 (상호교환가능하게 세포질 신호전달 도메인 또는 영역으로도 불림)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 단편은 scFv를 포함한다. 일부 측면에서, 키메라 항원 수용체는 항체 또는 단편을 함유하는 세포외 부분 및 세포내 신호전달 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포내 신호전달 영역은 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 1차 신호전달 도메인, T 세포에서 1차 활성화 신호를 유도할 수 있는 신호전달 도메인, T 세포 수용체 (TCR) 성분의 신호전달 도메인, 및/또는 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 (ITAM)를 포함하는 신호전달 도메인이거나 또는 그를 포함한다. 일부 측면에서, 재조합 수용체, 예를 들어 CAR은 스페이서 및/또는 막횡단 도메인 또는 부분을 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 스페이서 및/또는 막횡단 도메인은 리간드- (예를 들어, 항원-) 결합 도메인을 함유하는 세포외 부분 및 세포내 신호전달 영역(들) 또는 도메인(들)을 연결할 수 있다.
일부 실시양태에서, 재조합 수용체, 예컨대 CAR은 이뮤노글로불린 불변 영역 또는 그의 변이체 또는 변형된 버전, 예컨대 힌지 영역, 예를 들어 IgG4 힌지 영역, 및/또는 CH1/CL 및/또는 Fc 영역의 적어도 일부일 수 있거나 또는 그를 포함할 수 있는 스페이서를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 수용체는 스페이서 및/또는 힌지 영역을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 불변 영역 또는 부분은 인간 IgG, 예컨대 IgG4 또는 IgG1의 것이다. 일부 측면에서, 불변 영역의 부분은 항원-인식 성분, 예를 들어 scFv와 막횡단 도메인 사이의 스페이서 영역으로서의 역할을 한다. 스페이서는 스페이서의 부재 하의 경우와 비교하여 항원 결합 후에 세포의 증가된 반응성을 제공하는 길이일 수 있다. 일부 예에서, 스페이서는 정확히 또는 약 12개 아미노산 길이이거나, 또는 12개 이하의 아미노산 길이이다. 예시적인 스페이서는 적어도 약 10 내지 229개의 아미노산, 약 10 내지 200개의 아미노산, 약 10 내지 175개의 아미노산, 약 10 내지 150개의 아미노산, 약 10 내지 125개의 아미노산, 약 10 내지 100개의 아미노산, 약 10 내지 75개의 아미노산, 약 10 내지 50개의 아미노산, 약 10 내지 40개의 아미노산, 약 10 내지 30개의 아미노산, 약 10 내지 20개의 아미노산, 또는 약 10 내지 15개의 아미노산을 갖고 임의의 열거된 범위의 종점 사이의 임의의 정수를 포함하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 스페이서 영역은 약 12개 이하의 아미노산, 약 119개 이하의 아미노산, 또는 약 229개 이하의 아미노산을 갖는다. 예시적인 스페이서는 IgG4 힌지 단독, CH2 및 CH3 도메인에 연결된 IgG4 힌지, 또는 CH3 도메인에 연결된 IgG4 힌지를 포함한다. 예시적인 스페이서는 문헌 [Hudecek et al. (2013) Clin. Cancer Res., 19:3153, Hudecek et al. (2015) Cancer Immunol Res. 3(2): 125-135] 또는 국제 특허 출원 공개 번호 WO2014031687, 미국 특허 번호 8,822,647 또는 공개 출원 번호 US2014/0271635에 기재된 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 스페이서는 IgG의 힌지 영역 단독, 예컨대 IgG4 또는 IgG1의 힌지 단독, 예컨대 서열식별번호: 1에 제시되고 서열식별번호: 2에 제시된 서열에 의해 코딩되는 힌지 단독 스페이서를 함유한다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 CH2 및/또는 CH3 도메인에 연결된 Ig 힌지, 예를 들어 및 IgG4 힌지이다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 CH2 및 CH3 도메인에 연결된 Ig 힌지, 예를 들어 IgG4 힌지, 예컨대 서열식별번호: 4에 제시된 것이다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 CH3 도메인에만 연결된 Ig 힌지, 예를 들어 IgG4 힌지, 예컨대 서열식별번호: 3에 제시된 것이다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 글리신-세린 풍부 서열 또는 다른 가요성 링커, 예컨대 공지된 가요성 링커이거나 또는 그를 포함한다. 일부 실시양태에서, 불변 영역 또는 부분은 IgD의 것이다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 서열식별번호: 5에 제시된 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 서열식별번호: 1, 3, 4 및 5 중 임의의 것에 대해 적어도 또는 적어도 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 서열식별번호: 1에 대해 적어도 또는 적어도 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 서열식별번호: 1에 제시된 서열을 포함한다.
일부 측면에서, 스페이서는 (a)이뮤노글로불린 힌지 또는 그의 변형된 버전의 전부 또는 일부를 포함하거나 또는 그로 이루어지거나, 또는 약 15개 이하의 아미노산을 포함하고, CD28 세포외 영역 또는 CD8 세포외 영역을 포함하지 않거나, (b) 이뮤노글로불린 힌지, 임의로 IgG4 힌지, 또는 그의 변형된 버전의 전부 또는 일부를 포함하거나 또는 그로 이루어지고/거나, 약 15개 이하의 아미노산을 포함하고, CD28 세포외 영역 또는 CD8 세포외 영역을 포함하지 않거나, 또는 (c) 정확히 또는 약 12개 아미노산 길이이고/거나, 이뮤노글로불린 힌지, 임의로 IgG4, 또는 그의 변형된 버전의 전부 또는 일부를 포함하거나 또는 그로 이루어지거나; 또는 (d) 서열식별번호: 1, 3-5, 27-34 또는 58에 제시된 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 상기 중 임의의 것의 변이체로 이루어지거나 또는 그를 포함하거나, 또는 (e) 화학식 X1PPX2P (여기서, X1은 글리신, 시스테인 또는 아르기닌이고, X2는 시스테인 또는 트레오닌임)를 포함하거나 또는 그로 이루어지는 폴리펩티드 스페이서이다.
일부 실시양태에서, 항원 수용체는 세포외 도메인에 직접적으로 또는 간접적으로 연결된 세포내 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키메라 항원 수용체는 세포외 도메인과 세포내 신호전달 도메인을 연결하는 막횡단 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 ITAM을 포함한다. 예를 들어, 일부 측면에서, 항원 인식 도메인 (예를 들어, 세포외 도메인)은 일반적으로 하나 이상의 세포내 신호전달 성분, 예컨대 CAR의 경우에 항원 수용체 복합체, 예컨대 TCR 복합체를 통한 활성화를 모방하고/거나 또 다른 세포 표면 수용체를 통해 신호를 전달하는 신호전달 성분에 연결된다. 일부 실시양태에서, 키메라 수용체는 세포외 도메인 (예를 들어, scFv)과 세포내 신호전달 도메인 사이에 연결 또는 융합된 막횡단 도메인을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 항원-결합 성분 (예를 들어, 항체)은 하나 이상의 막횡단 및 세포내 신호전달 도메인에 연결된다.
한 실시양태에서, 수용체, 예를 들어 CAR 내의 도메인 중 하나와 천연적으로 회합되는 막횡단 도메인이 사용된다. 일부 경우에, 막횡단 도메인은 이러한 도메인이 동일하거나 상이한 표면 막 단백질의 막횡단 도메인에 결합하는 것을 피하여 수용체 복합체의 다른 구성원과의 상호작용을 최소화하도록 선택되거나 또는 아미노산 치환에 의해 변형된다.
일부 실시양태에서 막횡단 도메인은 천연 또는 합성 공급원으로부터 유래된다. 공급원이 천연인 경우, 도메인은 일부 측면에서 임의의 막-결합 또는 막횡단 단백질로부터 유래된다. 막횡단 영역은 T-세포 수용체, CD28, CD3 엡실론, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137 (4-1BB), 또는 CD154의 알파, 베타 또는 제타 쇄로부터 유래된 것을 포함한다 (즉, 적어도 그의 막횡단 영역(들)을 포함함). 대안적으로, 일부 실시양태에서 막횡단 도메인은 합성이다. 일부 측면에서, 합성 막횡단 도메인은 주로 소수성 잔기, 예컨대 류신 및 발린을 포함한다. 일부 측면에서, 페닐알라닌, 트립토판 및 발린의 삼중체가 합성 막횡단 도메인의 각각의 말단에서 발견될 것이다. 일부 실시양태에서, 연결은 링커, 스페이서 및/또는 막횡단 도메인(들)에 의한 것이다. 일부 측면에서, 막횡단 도메인은 CD28 또는 그의 변이체의 막횡단 부분을 함유한다. 세포외 도메인 및 막횡단 도메인은 직접적으로 또는 간접적으로 연결될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포외 도메인 및 막횡단 도메인은 스페이서, 예컨대 본원에 기재된 임의의 것에 의해 연결된다.
일부 실시양태에서, 수용체, 예를 들어 CAR의 막횡단 도메인은 인간 CD28 또는 그의 변이체의 막횡단 도메인, 예를 들어 인간 CD28의 27-아미노산 막횡단 도메인 (수탁 번호: P10747.1)이거나, 또는 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 8에 대해 적어도 또는 적어도 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 막횡단 도메인이다. 일부 실시양태에서, 재조합 수용체의 막횡단-도메인 함유 부분은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 또는 적어도 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 재조합 수용체, 예를 들어 CAR은 적어도 하나의 세포내 신호전달 성분 또는 성분들, 예컨대 세포내 신호전달 영역 또는 도메인을 포함한다. T 세포 활성화는 일부 측면에서 2가지 부류의 세포질 신호전달 서열에 의해 매개되는 것으로 기재된다: TCR을 통해 항원-의존성 1차 활성화를 개시하는 것 (1차 세포질 신호전달 서열), 및 항원-비의존성 방식으로 작용하여 2차 또는 공동-자극 신호를 제공하는 것 (2차 세포질 신호전달 서열). 일부 측면에서, CAR은 이러한 신호전달 성분 중 하나 또는 둘 다를 포함한다. 세포내 신호전달 영역 중에는 천연 항원 수용체를 통한 신호, 공동자극 수용체와 조합된 이러한 수용체를 통한 신호, 및/또는 공동자극 수용체 단독을 통한 신호를 모방하거나 근사화하는 것이 있다. 일부 실시양태에서, 짧은 올리고- 또는 폴리펩티드 링커, 예를 들어 2 내지 10개 아미노산 길이의 링커, 예컨대 글리신 및 세린을 함유하는 것, 예를 들어 글리신-세린 이중체가 존재하고, CAR의 막횡단 도메인과 세포질 신호전달 도메인 사이에 연결을 형성한다.
일부 실시양태에서, CAR의 라이게이션 시, CAR의 세포질 도메인 또는 세포내 신호전달 영역은 면역 세포, 예를 들어 CAR을 발현하도록 조작된 T 세포의 정상 이펙터 기능 또는 반응 중 적어도 하나를 활성화시킨다. 예를 들어, 일부 맥락에서, CAR은 T 세포의 기능, 예컨대 세포용해 활성 또는 T-헬퍼 활성, 예컨대 시토카인 또는 다른 인자의 분비를 유도한다. 일부 실시양태에서, 항원 수용체 성분 또는 공동자극 분자의 세포내 신호전달 영역의 말단절단된 부분은, 예를 들어 이펙터 기능 신호를 전달하는 경우에 무손상 면역자극 쇄 대신에 사용된다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 세포내 도메인 또는 도메인들을 포함하는 세포내 신호전달 영역은 T 세포 수용체 (TCR)의 세포질 서열을 포함하고, 일부 측면에서는 또한 천연 상황에서 이러한 수용체와 협력하여 작용하여 항원 수용체 결속 후에 신호 전달을 개시하는 보조-수용체의 것, 및/또는 이러한 분자의 임의의 유도체 또는 변이체, 및/또는 동일한 기능적 능력을 갖는 임의의 합성 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 세포내 도메인 또는 도메인들을 포함하는 세포내 신호전달 영역은 공동자극 신호를 제공하는 데 수반되는 영역 또는 도메인의 세포질 서열을 포함한다.
일부 측면에서, CAR은 TCR 복합체의 1차 활성화를 조정하는 1차 세포질 신호전달 서열을 포함한다. 자극 방식으로 작용하는 1차 세포질 신호전달 서열은 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 또는 ITAM으로 공지된 신호전달 모티프를 함유할 수 있다. 1차 세포질 신호전달 서열을 함유하는 ITAM의 예는 CD3 제타 쇄, FcR 감마, CD3 감마, CD3 델타 및 CD3 엡실론으로부터 유래된 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, CAR 내의 세포질 신호전달 분자(들)는 세포질 신호전달 도메인, 그의 부분, 또는 CD3 제타로부터 유래된 서열을 함유한다.
일부 실시양태에서, 수용체는 TCR 복합체의 세포내 성분, 예컨대 T-세포 활성화 및 세포독성을 매개하는 TCR CD3 쇄, 예를 들어 CD3 제타 쇄를 포함한다. 따라서, 일부 측면에서, 항원-결합 부분은 하나 이상의 세포 신호전달 모듈에 연결된다. 일부 실시양태에서, 세포 신호전달 모듈은 CD3 막횡단 도메인, CD3 세포내 신호전달 도메인, 및/또는 다른 CD 막횡단 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수용체, 예를 들어 CAR은 하나 이상의 추가의 분자의 부분, 예컨대 Fc 수용체 γ, CD8알파, CD8베타, CD4, CD25 또는 CD16을 추가로 포함한다. 예를 들어, 일부 측면에서, CAR 또는 다른 키메라 수용체는 CD3-제타 (CD3-ζ) 또는 Fc 수용체 γ와 CD8알파, CD8베타, CD4, CD25 또는 CD16 사이에 키메라 분자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 세포내 (또는 세포질) 신호전달 영역은 인간 CD3 쇄, 임의로 CD3 제타 자극 신호전달 도메인 또는 그의 기능적 변이체, 예컨대 인간 CD3ζ의 이소형 3의 112 AA 세포질 도메인 (수탁 번호: P20963.2) 또는 미국 특허 번호 7,446,190 또는 미국 특허 번호 8,911,993에 기재된 바와 같은 CD3 제타 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포내 신호전달 영역은 서열식별번호: 13, 14 또는 15에 제시된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 13, 14 또는 15에 대해 적어도 또는 적어도 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포내 신호전달 영역은 서열식별번호: 13에 제시된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 13에 대해 적어도 또는 적어도 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포내 신호전달 영역은 서열식별번호: 13에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
천연 TCR과 관련하여, 완전한 활성화는 일반적으로 TCR을 통한 신호전달 뿐만 아니라 공동자극 신호를 필요로 한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 완전한 활성화를 촉진하기 위해, 2차 또는 공동-자극 신호를 생성하기 위한 성분이 또한 CAR에 포함된다. 다른 실시양태에서, CAR은 공동자극 신호를 생성하기 위한 성분을 포함하지 않는다. 일부 측면에서, 추가의 CAR은 동일한 세포에서 발현되고, 2차 또는 공동자극 신호를 생성하기 위한 성분을 제공한다.
일부 실시양태에서, 키메라 항원 수용체는 T 세포 공동자극 분자의 세포내 도메인을 함유한다. 일부 실시양태에서, CAR은 공동자극 수용체, 예컨대 CD28, 4-1BB, OX40 (CD134), CD27, DAP10, DAP12, ICOS 및/또는 다른 공동자극 수용체의 신호전달 도메인 및/또는 막횡단 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서, CAR은 CD28 또는 4-1BB, 예컨대 인간 CD28 또는 인간 4-1BB의 공동자극 영역 또는 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 세포내 신호전달 영역 또는 도메인은 인간 CD28의 세포내 공동자극 신호전달 도메인 또는 그의 기능적 변이체 또는 부분, 예컨대 그의 41개 아미노산 도메인 및/또는 천연 CD28 단백질의 위치 186-187에서 LL에서 GG로의 치환을 갖는 이러한 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 서열식별번호: 10 또는 11에 제시된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 10 또는 11에 대해 적어도 또는 적어도 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포내 영역은 4-1BB의 세포내 공동자극 신호전달 도메인 또는 그의 기능적 변이체 또는 부분, 예컨대 인간 4-1BB의 42-아미노산 세포질 도메인 (수탁 번호 Q07011.1) 또는 그의 기능적 변이체 또는 부분, 예컨대 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 12에 대해 적어도 또는 적어도 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포내 영역은 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 세포내 공동자극 신호전달 도메인을 포함한다.
일부 측면에서, 동일한 CAR은 1차 (또는 활성화) 세포질 신호전달 영역 및 공동자극 신호전달 성분 둘 다를 포함한다.
일부 실시양태에서, 활성화 도메인은 하나의 CAR 내에 포함되는 반면, 공동자극 성분은 또 다른 항원을 인식하는 또 다른 CAR에 의해 제공된다. 일부 실시양태에서, CAR은 활성화 또는 자극 CAR, 공동자극 CAR을 포함하며, 둘 다는 동일한 세포 상에서 발현된다 (WO2014/055668 참조). 일부 측면에서, 세포는 하나 이상의 자극 또는 활성화 CAR 및/또는 공동자극 CAR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포는 억제 CAR (iCAR, 문헌 [Fedorov et al., Sci. Transl. Medicine, 5(215) (December, 2013)] 참조), 예컨대 질환 또는 상태와 연관되고/거나 그에 특이적인 것 이외의 항원을 인식하는 CAR을 추가로 포함하며, 그에 의해 질환-표적화 CAR을 통해 전달되는 활성화 신호는, 예를 들어 오프-타겟 효과를 감소시키기 위해 억제 CAR이 그의 리간드에 결합함으로써 감소 또는 억제된다.
일부 실시양태에서, 2종의 수용체는 세포에 대해 활성화 및 억제 신호를 각각 유도하여, 수용체 중 1종의 그의 항원에 대한 라이게이션이 세포를 활성화시키거나 또는 반응을 유도하지만, 제2 억제 수용체의 그의 항원에 대한 라이게이션은 그러한 반응을 억제하거나 약화시키는 신호를 유도한다. 예는 활성화 CAR 및 억제 CAR (iCAR)의 조합이다. 이러한 전략은, 예를 들어 활성화 CAR이 질환 또는 상태에서 발현되지만 또한 정상 세포 상에서도 발현되는 항원에 결합하고, 억제 수용체가 정상 세포 상에서는 발현되지만 질환 또는 상태의 세포 상에서는 발현되지 않는 개별 항원에 결합하는 상황에서 오프-타겟 효과의 가능성을 감소시키는 데 사용될 수 있다.
일부 측면에서, 키메라 수용체는 억제 CAR (예를 들어, iCAR)이거나 또는 그를 포함하고, 면역 반응, 예컨대 세포에서 ITAM- 및/또는 공동 자극-촉진된 반응을 약화시키거나 또는 억제하는 세포내 성분을 포함한다. 예시적인 이러한 세포내 신호전달 성분은 PD-1, CTLA4, LAG3, BTLA, OX2R, TIM-3, TIGIT, LAIR-1, PGE2 수용체, A2AR을 포함한 EP2/4 아데노신 수용체를 포함한 면역 체크포인트 분자 상에서 발견되는 것들이다. 일부 측면에서, 조작된 세포는, 예를 들어 활성화 및/또는 공동자극 CAR에 의해 유도된 세포의 반응을 약화시키는 역할을 하도록 이러한 억제 분자의 또는 그로부터 유래된 신호전달 도메인을 포함하는 억제 CAR을 포함한다.
일부 경우에, CAR은 제1, 제2, 및/또는 제3 세대 CAR로 지칭된다. 일부 측면에서, 제1 세대 CAR은 항원 결합 시 CD3-쇄 유도된 신호만을 제공하는 것이고; 일부 측면에서, 제2-세대 CAR은 이러한 신호 및 공동자극 신호를 제공하는 것, 예컨대 공동자극 수용체, 예컨대 CD28 또는 CD137로부터의 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 것이고; 일부 측면에서, 제3 세대 CAR은 일부 측면에서 상이한 공동자극 수용체의 다중 공동자극 도메인을 포함하는 것이다.
일부 실시양태에서, CAR은 세포질 부분에 1개 이상, 예를 들어 2개 이상의 공동자극 도메인 및 활성화 도메인, 예를 들어 1차 활성화 도메인을 포괄한다. 예시적인 CAR은 CD3-제타, CD28, 및 4-1BB의 세포내 성분을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항원 수용체는 마커를 추가로 포함하고/거나 CAR 또는 다른 항원 수용체를 발현하는 세포는 대용 마커, 예컨대 세포 표면 마커를 추가로 포함하며, 이는 수용체를 발현하는 세포의 형질도입 또는 조작을 확인하는 데 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 마커는 CD34, NGFR, 또는 표피 성장 인자 수용체, 예컨대 이러한 세포 표면 수용체의 말단절단된 버전 (예를 들어, tEGFR)의 전부 또는 일부 (예를 들어, 말단절단된 형태)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 마커를 코딩하는 핵산은 링커 서열, 예컨대 절단가능한 링커 서열, 예를 들어 T2A를 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된다. 예를 들어, 마커, 및 임의로 링커 서열은 공개 특허 출원 번호 WO2014031687에 개시된 임의의 것일 수 있다. 예를 들어, 마커는 임의로 링커 서열, 예컨대 T2A 절단가능한 링커 서열에 연결된 말단절단된 EGFR (tEGFR)일 수 있다.
말단절단된 EGFR (예를 들어, tEGFR)에 대한 예시적인 폴리펩티드는 서열식별번호: 7 또는 16에 제시된 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 7 또는 16에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 포함한다. 예시적인 T2A 링커 서열은 서열식별번호: 6 또는 17에 제시된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 6 또는 17에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 마커는 T 세포 상에서 자연적으로 발견되지 않거나 T 세포의 표면 상에서 자연적으로 발견되지 않는 분자, 예를 들어 세포 표면 단백질, 또는 그의 부분이다. 일부 실시양태에서, 분자는 비-자기 분자, 예를 들어 비-자기 단백질, 즉 세포가 입양 전달될 숙주의 면역계에 의해 "자기"로 인식되지 않는 것이다.
일부 실시양태에서, 마커는 치료 기능을 수행하지 않고/거나, 유전자 조작을 위한, 예를 들어 성공적으로 조작된 세포를 선택하기 위한 마커로서 사용되는 것 이외의 효과를 생성하지 않는다. 다른 실시양태에서, 마커는 치료 분자 또는 달리 일부 목적하는 효과를 발휘하는 분자, 예컨대 생체내에서 마주치게 될 세포에 대한 리간드, 예컨대 입양 전달 및 리간드와 마주칠 때 세포의 반응을 증진시키고/거나 약화시키는 공동자극 또는 면역 체크포인트 분자일 수 있다.
일부 실시양태에서, CAR은 항체, 예를 들어 항체 단편, CD28의 막횡단 부분이거나 또는 그를 함유하는 막횡단 도메인 또는 그의 기능적 변이체, 및 CD28의 신호전달 부분 또는 그의 기능적 변이체 및 CD3 제타의 신호전달 부분 또는 그의 기능적 변이체를 함유하는 세포내 신호전달 도메인을 함유한다. 일부 실시양태에서, CAR은 항체, 예를 들어 항체 단편, CD28의 막횡단 부분이거나 또는 그를 함유하는 막횡단 도메인 또는 그의 기능적 변이체, 및 4-1BB의 신호전달 부분 또는 그의 기능적 변이체 및 CD3 제타의 신호전달 부분 또는 그의 기능적 변이체를 함유하는 세포내 신호전달 도메인을 함유한다. 일부 이러한 실시양태에서, 수용체는 Ig 분자, 예컨대 인간 Ig 분자의 부분, 예컨대 Ig 힌지, 예를 들어 IgG4 힌지를 함유하는 스페이서, 예컨대 힌지-단독 스페이서를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 재조합 수용체, 예를 들어 CAR의 막횡단 도메인은 인간 CD28 (예를 들어, 수탁 번호 P01747.1) 또는 그의 변이체의 막횡단 도메인, 예컨대 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 8에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 막횡단 도메인이거나 또는 그를 포함하고; 일부 실시양태에서, 재조합 수용체의 막횡단-도메인 함유 부분은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열 또는 그에 대해 적어도 또는 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 막횡단 도메인은 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 8에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 막횡단 도메인은 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 막횡단 도메인은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열 또는 그에 대해 적어도 또는 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 막횡단 도메인은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 재조합 수용체, 예를 들어 CAR의 세포내 신호전달 성분(들)은 인간 CD28 또는 그의 기능적 변이체 또는 부분의 세포내 공동자극 신호전달 도메인, 예컨대 천연 CD28 단백질의 위치 186-187에서 LL에서 GG로의 치환을 갖는 도메인을 함유한다. 예를 들어, 세포내 신호전달 도메인은 서열식별번호: 10 또는 11에 제시된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 10 또는 11에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포내 도메인은 4-1BB의 세포내 공동자극 신호전달 도메인 (예를 들어, 수탁 번호 Q07011.1) 또는 그의 기능적 변이체 또는 부분, 예컨대 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 12에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포내 도메인은 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 12에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 세포내 공동자극 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포내 도메인은 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 세포내 공동자극 신호전달 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 재조합 수용체, 예를 들어 CAR의 세포내 신호전달 도메인은 인간 CD3 제타 자극 신호전달 도메인 또는 그의 기능적 변이체, 예컨대 인간 CD3ζ의 이소형 3의 112 AA 세포질 도메인 (수탁 번호: P20963.2) 또는 미국 특허 번호 7,446,190 또는 미국 특허 번호 8,911,993에 기재된 바와 같은 CD3 제타 신호전달 도메인을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 서열식별번호: 13, 14 또는 15에 제시된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 13, 14 또는 15에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 서열식별번호: 13에 제시된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 13에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 서열식별번호: 13에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 스페이서는 IgG의 힌지 영역 단독, 예컨대 IgG4 또는 IgG1의 힌지 단독, 예컨대 서열식별번호: 1에 제시되고 서열식별번호: 2에 제시된 서열에 의해 코딩되는 힌지 단독 스페이서를 함유한다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 CH2 및/또는 CH3 도메인에 연결된 Ig 힌지, 예를 들어 및 IgG4 힌지이다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 CH2 및 CH3 도메인에 연결된 Ig 힌지, 예를 들어 IgG4 힌지, 예컨대 서열식별번호: 4에 기재된 것이다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 CH3 도메인에만 연결된 Ig 힌지, 예를 들어 IgG4 힌지, 예컨대 서열식별번호: 3에 제시된 것이다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 글리신-세린 풍부 서열 또는 다른 가요성 링커, 예컨대 공지된 가요성 링커이거나 또는 그를 포함한다. 일부 실시양태에서, 불변 영역 또는 부분은 IgD의 것이다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 서열식별번호: 5에 제시된 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 서열식별번호: 1, 3, 4 및 5 중 임의의 것에 대해 적어도 또는 적어도 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 갖는다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, CAR은 항체, 예컨대 scFv를 포함한 항체 단편, 스페이서, 예컨대 이뮤노글로불린 분자의 부분, 예컨대 힌지 영역 및/또는 중쇄 분자의 1개 이상의 불변 영역을 함유하는 스페이서, 예컨대 Ig-힌지 함유 스페이서, CD28-유래 막횡단 도메인의 전부 또는 일부를 함유하는 막횡단 도메인, CD28-유래 세포내 신호전달 도메인, 및 CD3 제타 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, CAR은 항체 또는 단편, 예컨대 scFv, 스페이서, 예컨대 임의의 Ig-힌지 함유 스페이서, CD28-유래 막횡단 도메인, 4-1BB-유래 세포내 신호전달 도메인 및 CD3 제타-유래 신호전달 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 이러한 CAR 구축물을 코딩하는 핵산 분자는, 예를 들어 CAR을 코딩하는 서열의 하류에 T2A 리보솜 스킵 요소 및/또는 tEGFR 서열을 코딩하는 서열을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 서열은 서열식별번호: 6 또는 17에 제시된 T2A 리보솜 스킵 요소, 또는 서열식별번호: 6 또는 17에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 항원 수용체 (예를 들어, CAR)를 발현하는 T 세포는 또한 비-면역원성 선택 에피토프로서 말단절단된 EGFR (EGFRt)을 발현하도록 생성될 수 있고 (예를 들어, 동일한 구축물로부터 2개의 단백질을 발현하도록 T2A 리보솜 스위치에 의해 분리된 CAR 및 EGFRt를 코딩하는 구축물의 도입에 의함), 이는 이어서 이같은 세포를 검출하기 위한 마커로서 사용될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,802,374 참조). 일부 실시양태에서, 상기 서열은 서열식별번호: 7 또는 16에 제시된 tEGFR 서열, 또는 서열식별번호: 7 또는 16에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 코딩한다. 일부 경우에, 펩티드, 예컨대 T2A는 리보솜이 2A 요소의 C-말단에서의 펩티드 결합의 합성을 건너뛰도록 하여 (리보솜 스키핑), 2A 서열의 말단과 다음 펩티드 하류 사이의 분리를 유도할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [de Felipe. Genetic Vaccines and Ther. 2:13 (2004) and deFelipe et al. Traffic 5:616-626 (2004)] 참조). 많은 2A 요소가 공지되어 있다. 본원에 개시된 방법 및 핵산에 사용될 수 있는 2A 서열의 예는 비제한적으로 미국 특허 공개 번호 20070116690에 기재된 바와 같은 구제역 바이러스 (F2A, 예를 들어 서열식별번호: 21), 말 비염 A 바이러스 (E2A, 예를 들어 서열식별번호: 20), 토세아 아시그나 바이러스 (T2A, 예를 들어 서열식별번호: 6 또는 17), 및 돼지 테스코바이러스-1 (P2A, 예를 들어 서열식별번호: 18 또는 19)로부터의 2A 서열이다.
임의의 실시양태 중 일부에서, CAR은 항원에 특이적인 scFv, 막횡단 도메인, 임의로 4-1BB이거나 또는 그를 포함하는 공동자극 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인, 및 임의로 CD3제타 신호전달 도메인이거나 또는 그를 포함하는 1차 신호전달 ITAM-함유 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인을 순서대로 포함하고, 임의로 막횡단 도메인과 scFv 사이에 스페이서를 추가로 포함한다.
임의의 실시양태 중 일부에서, CAR은 항원에 특이적인 scFv, 막횡단 도메인, 임의로 4-1BB 신호전달 도메인이거나 또는 그를 포함하는 공동자극 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인, 및 임의로 CD3제타 신호전달 도메인인 1차 신호전달 ITAM-함유 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인을 순서대로 포함한다.
임의의 실시양태 중 일부에서, CAR은 항원에 특이적인 scFv, 스페이서, 막횡단 도메인, 임의로 4-1BB 신호전달 도메인인 공동자극 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인, 및 임의로 CD3제타 신호전달 도메인이거나 또는 그를 포함하는 1차 신호전달 ITAM-함유 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인을 순서대로 포함하거나 또는 그로 이루어진다. 일부 측면에서, 스페이서는 (a) 이뮤노글로불린 힌지 또는 그의 변형된 버전의 전부 또는 일부를 포함하거나 또는 그로 이루어지거나, 또는 약 15개 이하의 아미노산을 포함하고, CD28 세포외 영역 또는 CD8 세포외 영역을 포함하지 않거나, (b) 이뮤노글로불린 힌지, 임의로 IgG4 힌지, 또는 그의 변형된 버전의 전부 또는 일부를 포함하거나 또는 그로 이루어지고/거나, 약 15개 이하의 아미노산을 포함하고, CD28 세포외 영역 또는 CD8 세포외 영역을 포함하지 않거나, 또는 (c) 정확히 또는 약 12개 아미노산 길이이고/거나, 이뮤노글로불린 힌지, 임의로 IgG4, 또는 그의 변형된 버전의 전부 또는 일부를 포함하거나 또는 그로 이루어지거나; 또는 (d) 서열식별번호: 1의 서열, 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 30, 서열식별번호: 31, 서열식별번호: 32, 서열식별번호: 33, 서열식별번호: 34에 의해 코딩되는 서열, 또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 상기 중 임의의 것의 변이체를 갖거나 또는 그로 이루어지거나, 또는 (e) 화학식 X1PPX2P (여기서, X1은 글리신, 시스테인 또는 아르기닌이고, X2는 시스테인 또는 트레오닌임)를 포함하거나 또는 그로 이루어진 폴리펩티드 스페이서이고/거나; 공동자극 도메인은 서열식별번호: 12 또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 그의 변이체를 포함하고/거나; 1차 신호전달 도메인은 서열식별번호: 13 또는 14 또는 15 또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 그의 변이체를 포함하고/거나; scFv는 RASQDISKYLN의 CDRL1 서열 (서열식별번호: 35), SRLHSGV의 CDRL2 서열 (서열식별번호: 36), 및/또는 GNTLPYTFG의 CDRL3 서열 (서열식별번호: 37) 및/또는 DYGVS의 CDRH1 서열 (서열식별번호: 38), VIWGSETTYYNSALKS의 CDRH2 서열 (서열식별번호: 39), 및/또는 YAMDYWG의 CDRH3 서열 (서열식별번호: 40)을 포함하거나, 또는 여기서 scFv는 FMC63의 가변 중쇄 영역 및 FMC63의 가변 경쇄 영역 및/또는 FMC63의 CDRL1 서열, FMC63의 CDRL2 서열, FMC63의 CDRL3 서열, FMC63의 CDRH1 서열, FMC63의 CDRH2 서열, 및 FMC63의 CDRH3 서열을 포함하거나, 또는 상기 중 임의의 것과 동일한 에피토프에 결합하거나 또는 그와의 결합에 대해 경쟁하고, 임의로 여기서 scFv는 순서대로 VH, 임의로 서열식별번호: 59를 포함하는 링커, 및 VL을 포함하고/거나, scFv는 가요성 링커를 포함하고/거나 서열식별번호: 59에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 스페이서는 서열식별번호: 1을 포함하거나 또는 그로 이루어지고, 공동자극 도메인은 서열식별번호: 12 또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 그의 변이체를 포함하고, 막횡단 도메인은 CD28의 것이거나 또는 서열식별번호: 9 또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 그의 변이체를 포함하고, scFv는 FMC63의 결합 도메인 또는 그의 CDR 또는 그의 VH 및 VL을 함유하고, 1차 신호전달 도메인은 서열식별번호: 13, 14 또는 15, 및/또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 그의 변이체를 함유한다.
일부 실시양태에서, 스페이서는 서열식별번호: 30을 포함하거나 또는 그로 이루어지고, 공동자극 도메인은 서열식별번호: 12 또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 그의 변이체를 포함하고, 막횡단 도메인은 CD28의 것이거나 또는 서열식별번호: 9 또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 그의 변이체를 포함하고, scFv는 FMC63의 결합 도메인 또는 그의 CDR 또는 그의 VH 및 VL을 함유하고, 1차 신호전달 도메인은 서열식별번호: 13, 14 또는 15, 및/또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 그의 변이체를 함유한다.
일부 실시양태에서, 스페이서는 서열식별번호: 31을 포함하거나 또는 그로 이루어지고, 공동자극 도메인은 서열식별번호: 12 또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 그의 변이체를 포함하고, 막횡단 도메인은 CD28의 것이거나 또는 서열식별번호: 9 또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 그의 변이체를 포함하고, scFv는 FMC63의 결합 도메인 또는 그의 CDR 또는 그의 VH 및 VL을 함유하고, 1차 신호전달 도메인은 서열식별번호: 13, 14 또는 15, 및/또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 그의 변이체를 함유한다.
일부 실시양태에서, 스페이서는 서열식별번호: 33을 포함하거나 또는 그로 이루어지고, 공동자극 도메인은 서열식별번호: 12 또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 그의 변이체를 포함하고, 막횡단 도메인은 CD28의 것이거나 또는 서열식별번호: 9 또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 그의 변이체를 포함하고, scFv는 FMC63의 결합 도메인 또는 그의 CDR 또는 그의 VH 및 VL을 함유하고, 1차 신호전달 도메인은 서열식별번호: 13, 14 또는 15, 및/또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 그의 변이체를 함유한다.
일부 실시양태에서, 스페이서는 서열식별번호: 34를 포함하거나 또는 그로 이루어지고, 공동자극 도메인은 서열식별번호: 12 또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 그의 변이체를 포함하고, 막횡단 도메인은 CD28의 것이거나 또는 서열식별번호: 9 또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 그의 변이체를 포함하고, scFv는 FMC63의 결합 도메인 또는 그의 CDR 또는 그의 VH 및 VL을 함유하고, 1차 신호전달 도메인은 서열식별번호: 13, 14 또는 15, 및/또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 그의 변이체를 함유한다.
대상체에게 투여된 세포에 의해 발현되는 재조합 수용체, 예컨대 CAR은 일반적으로 치료될 질환 또는 상태 또는 그의 세포에서 발현되고/거나, 그와 연관되고/거나, 그에 특이적인 분자를 인식하거나 또는 그에 특이적으로 결합한다. 분자, 예를 들어 항원에 대한 특이적 결합 시, 수용체는 일반적으로 면역자극 신호, 예컨대 ITAM-전달 신호를 세포 내로 전달하고, 그에 의해 질환 또는 상태에 표적화된 면역 반응을 촉진한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 세포는 질환 또는 상태의 세포 또는 조직에 의해 발현되거나 또는 질환 또는 상태와 연관된 항원에 특이적으로 결합하는 CAR을 발현한다.
2. T 세포 수용체
일부 실시양태에서, 제공된 방법, 용도, 제조 물품 또는 조성물과 관련하여 사용되는 조작된 세포, 예컨대 T 세포는 표적 폴리펩티드, 예컨대 종양, 바이러스 또는 자가면역 단백질의 항원의 펩티드 에피토프 또는 T 세포 에피토프를 인식하는 T 세포 수용체 (TCR) 또는 그의 항원-결합 부분을 발현하는 세포이다.
일부 실시양태에서, "T 세포 수용체" 또는 "TCR"은 가변 α 및 β 쇄 (각각 TCRα 및 TCRβ로도 공지됨) 또는 가변 γ 및 δ 쇄 (각각 TCRα 및 TCRβ로도 공지됨) 또는 그의 항원-결합 부분을 함유하고, MHC 분자에 결합된 펩티드에 특이적으로 결합할 수 있는 분자이다. 일부 실시양태에서, TCR은 αβ 형태이다. 전형적으로, αβ 및 γδ 형태로 존재하는 TCR은 일반적으로 구조적으로 유사하지만, 이들을 발현하는 T 세포는 별개의 해부학적 위치 또는 기능을 가질 수 있다. TCR은 세포의 표면 상에서 또는 가용성 형태로 발견될 수 있다. 일반적으로, TCR은 T 세포 (또는 T 림프구)의 표면 상에서 발견되며, 여기서 이는 일반적으로 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 분자에 결합된 항원을 인식하는 것을 담당한다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "TCR"은 전체 TCR 뿐만 아니라 그의 항원-결합 부분 또는 항원-결합 단편을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 일부 실시양태에서, TCR은 αβ 형태 또는 γδ 형태의 TCR을 포함한 무손상 또는 전장 TCR이다. 일부 실시양태에서, TCR은 전장 TCR보다 작지만 MHC 분자에서 결합된 특이적 펩티드에 결합하는, 예컨대 MHC-펩티드 복합체에 결합하는 항원-결합 부분이다. 일부 경우에, TCR의 항원-결합 부분 또는 단편은 전장 또는 무손상 TCR의 구조적 도메인의 단지 일부만을 함유할 수 있지만, 여전히 전체 TCR이 결합하는 펩티드 에피토프, 예컨대 MHC-펩티드 복합체에 결합할 수 있다. 일부 경우에, 항원-결합 부분은 특이적 MHC-펩티드 복합체에 결합하기 위한 결합 부위를 형성하기에 충분한 TCR의 가변 도메인, 예컨대 TCR의 가변 α 쇄 및 가변 β 쇄를 함유한다. 일반적으로, TCR의 가변 쇄는 펩티드, MHC 및/또는 MHC-펩티드 복합체의 인식에 수반되는 상보성 결정 영역을 함유한다.
일부 실시양태에서, TCR의 가변 도메인은 일반적으로 항원 인식 및 결합 능력 및 특이성에 대한 주요 기여자인 초가변 루프 또는 상보성 결정 영역 (CDR)을 함유한다. 일부 실시양태에서, TCR의 CDR 또는 그의 조합은 주어진 TCR 분자의 모든 또는 실질적으로 모든 항원-결합 부위를 형성한다. TCR 쇄의 가변 영역 내의 다양한 CDR은 일반적으로 프레임워크 영역 (FR)에 의해 분리되고, 이는 일반적으로 CDR과 비교하여 TCR 분자 중에서 보다 적은 가변성을 나타낸다 (예를 들어, 문헌 [Jores et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. U.S.A. 87:9138, 1990; Chothia et al., EMBO J. 7:3745, 1988] 참조; 또한 문헌 [Lefranc et al., Dev. Comp. Immunol. 27:55, 2003] 참조). 일부 실시양태에서, CDR3은 항원 결합 또는 특이성을 담당하는 주요 CDR이거나, 또는 항원 인식을 위한 및/또는 펩티드-MHC 복합체의 프로세싱된 펩티드 부분과의 상호작용을 위한 주어진 TCR 가변 영역 상의 3개의 CDR 중에서 가장 중요하다. 일부 문맥에서, 알파 쇄의 CDR1은 특정 항원성 펩티드의 N-말단 부분과 상호작용할 수 있다. 일부 문맥에서, 베타 쇄의 CDR1은 펩티드의 C-말단 부분과 상호작용할 수 있다. 일부 문맥에서, CDR2는 MHC-펩티드 복합체의 MHC 부분과의 상호작용 또는 그의 인식에 가장 강하게 기여하거나 또는 그를 담당하는 주요 CDR이다. 일부 실시양태에서, β-쇄의 가변 영역은 추가의 초가변 영역 (CDR4 또는 HVR4)을 함유할 수 있으며, 이는 일반적으로 초항원 결합에 관여하고 항원 인식에는 수반되지 않는다 (문헌 [Kotb (1995) Clinical Microbiology Reviews, 8:411-426]).
일부 실시양태에서, TCR은 또한 불변 도메인, 막횡단 도메인 및/또는 짧은 세포질 꼬리를 함유할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Janeway et al., Immunobiology: The Immune System in Health and Disease, 3rd Ed., Current Biology Publications, p. 4:33, 1997] 참조). 일부 측면에서, TCR의 각각의 쇄는 1개의 N-말단 이뮤노글로불린 가변 도메인, 1개의 이뮤노글로불린 불변 도메인, 막횡단 영역, 및 C-말단 단부의 짧은 세포질 꼬리를 보유할 수 있다. 일부 실시양태에서, TCR은 신호 전달을 매개하는 데 수반되는 CD3 복합체의 불변 단백질과 회합된다.
일부 실시양태에서, TCR 쇄는 1개 이상의 불변 도메인을 함유한다. 예를 들어, 주어진 TCR 쇄의 세포외 부분 (예를 들어, α-쇄 또는 β-쇄)은 2개의 이뮤노글로불린-유사 도메인, 예컨대 세포 막에 인접한 가변 도메인 (예를 들어, Vα 또는 Vβ; 전형적으로 카바트 넘버링에 기초한 아미노산 1 내지 116개 문헌 [Kabat et al., "Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Dept. Health and Human Services, Public Health Service National Institutes of Health, 1991, 5th ed.]) 및 불변 도메인 (예를 들어, α-쇄 불변 도메인 또는 Cα, 전형적으로 카바트 넘버링에 기초한 쇄의 위치 117 내지 259 또는 β 쇄 불변 도메인 또는 Cβ, 전형적으로 카바트에 기초한 쇄의 위치 117 내지 295)을 함유할 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에, 2개의 쇄에 의해 형성된 TCR의 세포외 부분은 2개의 막-근위 불변 도메인, 및 2개의 막-원위 가변 도메인을 함유하며, 가변 도메인은 각각 CDR을 함유한다. TCR의 불변 도메인은 시스테인 잔기가 디술피드 결합을 형성함으로써 TCR의 2개의 쇄를 연결하는 짧은 연결 서열을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, TCR은 각각의 α 및 β 쇄에 추가의 시스테인 잔기를 가질 수 있어, TCR은 불변 도메인에 2개의 디술피드 결합을 함유한다.
일부 실시양태에서, TCR 쇄는 막횡단 도메인을 함유한다. 일부 실시양태에서, 막횡단 도메인은 양으로 하전된다. 일부 경우에, TCR 쇄는 세포질 꼬리를 함유한다. 일부 경우에, 구조는 TCR이 CD3 및 그의 서브유닛과 같은 다른 분자와 회합되도록 한다. 예를 들어, 막횡단 영역을 갖는 불변 도메인을 함유하는 TCR은 세포 막에 단백질을 고정시키고 CD3 신호전달 장치 또는 복합체의 불변 서브유닛과 회합할 수 있다. CD3 신호전달 서브유닛 (예를 들어, CD3γ, CD3δ, CD3ε 및 CD3ζ 쇄)의 세포내 꼬리는 TCR 복합체의 신호전달 능력에 수반되는 1개 이상의 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 또는 ITAM을 함유한다.
일부 실시양태에서, TCR은 2개의 쇄 α 및 β (또는 임의로 γ 및 δ)의 이종이량체일 수 있거나, 또는 이는 단일 쇄 TCR 구축물일 수 있다. 일부 실시양태에서, TCR은, 예컨대 디술피드 결합 또는 디술피드 결합에 의해 연결된 2개의 별개의 쇄 (α 및 β 쇄 또는 γ 및 δ 쇄)를 함유하는 이종이량체이다.
일부 실시양태에서, TCR은 공지된 TCR 서열(들), 예컨대 Vα, β 쇄의 서열로부터 생성될 수 있으며, 이에 대해 실질적으로 전장 코딩 서열이 용이하게 이용가능하다. 세포 공급원으로부터 V 쇄 서열을 비롯한 전장 TCR 서열을 수득하는 방법은 널리 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, TCR을 코딩하는 핵산은 다양한 공급원으로부터, 예컨대 주어진 세포 또는 세포들 내의 또는 그로부터 단리된 TCR-코딩 핵산의 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR) 증폭, 또는 공중 이용가능한 TCR DNA 서열의 합성에 의해 수득될 수 있다.
일부 실시양태에서, TCR은 생물학적 공급원으로부터, 예컨대 세포로부터, 예컨대 T 세포 (예를 들어, 세포독성 T 세포), T-세포 하이브리도마 또는 다른 공중 이용가능한 공급원으로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, T-세포는 생체내 단리된 세포로부터 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서, TCR은 흉선 선택된 TCR이다. 일부 실시양태에서, TCR은 네오에피토프-제한된 TCR이다. 일부 실시양태에서, T-세포는 배양된 T-세포 하이브리도마 또는 클론일 수 있다. 일부 실시양태에서, TCR 또는 그의 항원-결합 부분 또는 그의 항원-결합 단편은 TCR의 서열의 지식으로부터 합성적으로 생성될 수 있다.
일부 실시양태에서, TCR은 표적 폴리펩티드 항원 또는 그의 표적 T 세포 에피토프에 대한 후보 TCR의 라이브러리를 스크리닝하는 것으로부터 확인되거나 또는 선택된 TCR로부터 생성된다. TCR 라이브러리는 PBMC, 비장 또는 다른 림프성 기관에 존재하는 세포를 비롯한 대상체로부터 단리된 T 세포로부터 Vα 및 Vβ의 레퍼토리의 증폭에 의해 생성될 수 있다. 일부 경우에, T 세포는 종양-침윤 림프구 (TIL)로부터 증폭될 수 있다. 일부 실시양태에서, TCR 라이브러리는 CD4+ 또는 CD8+ 세포로부터 생성될 수 있다. 일부 실시양태에서, TCR은 정상의 건강한 대상체의 T 세포 공급원, 즉 정상 TCR 라이브러리로부터 증폭될 수 있다. 일부 실시양태에서, TCR은 이환된 대상체의 T 세포 공급원, 즉 이환된 TCR 라이브러리로부터 증폭될 수 있다. 일부 실시양태에서, 축중성 프라이머는, 예컨대 인간으로부터 수득된 샘플, 예컨대 T 세포에서 RT-PCR에 의해 Vα 및 Vβ의 유전자 레퍼토리를 증폭시키는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, scTv 라이브러리는 증폭된 산물이 링커에 의해 분리되도록 클로닝 또는 어셈블리된 나이브 Vα 및 Vβ라이브러리로부터 어셈블리될 수 있다. 대상체의 공급원 및 세포에 따라, 라이브러리는 HLA 대립유전자-특이적일 수 있다. 대안적으로, 일부 실시양태에서, TCR 라이브러리는 모 또는 스캐폴드 TCR 분자의 돌연변이유발 또는 다양화에 의해 생성될 수 있다. 일부 측면에서, TCR은, 예컨대, 예를 들어 α 또는 β 쇄의 돌연변이유발에 의한 방향적 진화에 적용된다. 일부 측면에서, TCR의 CDR 내의 특정한 잔기가 변경된다. 일부 실시양태에서, 선택된 TCR은 친화도 성숙에 의해 변형될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원-특이적 T 세포는, 예컨대 펩티드에 대한 CTL 활성을 평가하기 위한 스크리닝에 의해 선택될 수 있다. 일부 측면에서, 예를 들어 항원-특이적 T 세포 상에 존재하는 TCR은, 예컨대 결합 활성, 예를 들어 항원에 대한 특정한 친화도 또는 결합력에 의해 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, TCR 또는 그의 항원-결합 부분은 변형 또는 조작된 것이다. 일부 실시양태에서, 방향적 진화 방법은 변경된 특성을 갖는, 예컨대 특이적 MHC-펩티드 복합체에 대한 보다 높은 친화도를 갖는 TCR을 생성하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 방향성 진화는 효모 디스플레이 (문헌 [(Holler et al. (2003) Nat Immunol, 4, 55-62; Holler et al. (2000) Proc Natl Acad Sci U S A, 97, 5387-92]), 파지 디스플레이 (문헌 [Li et al. (2005) Nat Biotechnol, 23, 349-54]), 또는 T 세포 디스플레이 (문헌 [Chervin et al. (2008) J Immunol Methods, 339, 175-84])를 포함하나 이에 제한되지는 않는 디스플레이 방법에 의해 달성된다. 일부 실시양태에서, 디스플레이 접근법은 공지된 모 또는 참조 TCR을 조작하거나 또는 변형시키는 것을 수반한다. 예를 들어, 일부 경우에, 야생형 TCR은 CDR의 1개 이상의 잔기에서 돌연변이되고 목적하는 변경된 특성, 예컨대 목적하는 표적 항원에 대한 보다 높은 친화도를 갖는 돌연변이체가 선택되는 돌연변이유발된 TCR을 생산하기 위한 주형으로서 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 관심 TCR을 생산 또는 생성하는 데 사용하기 위한 표적 폴리펩티드의 펩티드는 공지되어 있거나 또는 용이하게 확인될 수 있다. 일부 실시양태에서, TCR 또는 항원-결합 부분을 생성하는 데 사용하기에 적합한 펩티드는 관심 표적 폴리펩티드, 예컨대 하기 기재된 표적 폴리펩티드에서의 HLA-제한된 모티프의 존재에 기초하여 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 이용가능한 컴퓨터 예측 모델을 사용하여 확인된다. 일부 실시양태에서, MHC 부류 I 결합 부위를 예측하기 위해, 이러한 모델은 ProPred1 (문헌 [Singh and Raghava (2001) Bioinformatics 17(12):1236-1237]), 및 SYFPEITHI (문헌 [Schuler et al. (2007) Immunoinformatics Methods in Molecular Biology, 409(1): 75-93 2007] 참조)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, MHC-제한 에피토프는 모든 백인의 대략 39-46%에서 발현되는 HLA-A0201이고, 따라서 이는 TCR 또는 다른 MHC-펩티드 결합 분자를 제조하는 데 사용하기 위한 MHC 항원의 적합한 선택을 나타낸다.
컴퓨터 예측 모델을 사용한 HLA-A0201-결합 모티프 및 프로테아솜 및 면역-프로테아솜에 대한 절단 부위는 공지되어 있다. MHC 부류 I 결합 부위를 예측하기 위해, 이러한 모델은 ProPred1 (더욱 자세한 사항은 문헌 [Singh and Raghava, ProPred: prediction of HLA-DR binding sites. BIOINFORMATICS 17(12):1236-1237 2001]에 기재됨), 및 SYFPEITHI (문헌 [Schuler et al. SYFPEITHI, Database for Searching and T-Cell Epitope Prediction. in Immunoinformatics Methods in Molecular Biology, vol 409(1): 75-93 2007] 참조)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, TCR 또는 그의 항원 결합 부분은 재조합적으로 생산된 천연 단백질 또는 하나 이상의 특성, 예컨대 결합 특징이 변경된 그의 돌연변이된 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, TCR은 다양한 동물 종, 예컨대 인간, 마우스, 래트 또는 다른 포유동물 중 하나로부터 유래될 수 있다. TCR은 세포-결합되거나 또는 가용성 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제공된 방법의 목적을 위해, TCR은 세포의 표면 상에 발현된 세포-결합된 형태이다.
일부 실시양태에서, TCR은 전장 TCR이다. 일부 실시양태에서, TCR은 항원-결합 부분이다. 일부 실시양태에서, TCR은 이량체성 TCR (dTCR)이다. 일부 실시양태에서, TCR은 단일-쇄 TCR (sc-TCR)이다. 일부 실시양태에서, dTCR 또는 scTCR은 WO 03/020763, WO 04/033685, WO2011/044186에 기재된 바와 같은 구조를 갖는다.
일부 실시양태에서, TCR은 막횡단 서열에 상응하는 서열을 함유한다. 일부 실시양태에서, TCR은 세포질 서열에 상응하는 서열을 함유한다. 일부 실시양태에서, TCR은 CD3과 TCR 복합체를 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, dTCR 또는 scTCR을 포함한 임의의 TCR은 T 세포의 표면 상에 활성 TCR을 생성하는 신호전달 도메인에 연결될 수 있다. 일부 실시양태에서, TCR은 세포의 표면 상에 발현된다.
일부 실시양태에서, dTCR은 TCR α 쇄 가변 영역 서열에 상응하는 서열이 TCR α 쇄 불변 영역 세포외 서열에 상응하는 서열의 N 말단에 융합된 제1 폴리펩티드, 및 TCR β 쇄 가변 영역 서열에 상응하는 서열이 TCR β 쇄 불변 영역 세포외 서열에 상응하는 서열의 N 말단에 융합된 제2 폴리펩티드를 함유하며, 제1 및 제2 폴리펩티드는 디술피드 결합에 의해 연결된다. 일부 실시양태에서, 결합은 천연 이량체 αβ TCR에 존재하는 천연 쇄간 디술피드 결합에 상응할 수 있다. 일부 실시양태에서, 쇄간 디술피드 결합은 천연 TCR에 존재하지 않는다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 하나 이상의 시스테인이 dTCR 폴리펩티드 쌍의 불변 영역 세포외 서열 내로 혼입될 수 있다. 일부 경우에, 천연 및 비-천연 디술피드 결합 둘 다가 바람직할 수 있다. 일부 실시양태에서, TCR은 막에 앵커링되는 막횡단 서열을 함유한다.
일부 실시양태에서, dTCR은 가변 α 도메인, 불변 α 도메인, 및 불변 α 도메인의 C-말단에 부착된 제1 이량체화 모티프를 함유하는 TCR α 쇄, 및 가변 β 도메인, 불변 β 도메인, 및 불변 β 도메인의 C-말단에 부착된 제1 이량체화 모티프를 포함하는 TCR β 쇄를 함유하며, 여기서 제1 및 제2 이량체화 모티프는 용이하게 상호작용하여 TCR α 쇄와 TCR β 쇄를 함께 연결하는 제1 이량체화 모티프 내의 아미노산과 제2 이량체화 모티프 내의 아미노산 사이에 공유 결합을 형성한다.
일부 실시양태에서, TCR은 scTCR이다. 전형적으로, scTCR은 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [Soo Hoo, W. F. et al. PNAS (USA) 89, 4759 (1992); Wuelfing, C. and Plueckthun, A., J. Mol. Biol. 242, 655 (1994); Kurucz, I. et al. PNAS (USA) 90 3830 (1993)]; 국제 공개 PCT 번호 WO 96/13593, WO 96/18105, WO99/60120, WO99/18129, WO 03/020763, WO2011/044186; 및 문헌 [Schlueter, C. J. et al. J. Mol. Biol. 256, 859 (1996)]을 참조한다. 일부 실시양태에서, scTCR은 TCR 쇄의 회합을 용이하게 하기 위해 도입된 비-천연 디술피드 쇄간 결합을 함유한다 (예를 들어, 국제 공개 PCT 번호 WO 03/020763 참조). 일부 실시양태에서, scTCR은 그의 C-말단에 융합된 이종 류신 지퍼가 쇄 회합을 용이하게 하는 비-디술피드 연결된 말단절단된 TCR이다 (예를 들어, 국제 공개 PCT 번호 WO99/60120 참조). 일부 실시양태에서, scTCR은 펩티드 링커를 통해 TCRβ 가변 도메인에 공유 연결된 TCRα 가변 도메인을 함유한다 (예를 들어, 국제 공개 PCT 번호 WO99/18129 참조).
일부 실시양태에서, scTCR은 TCR α 쇄 가변 영역에 상응하는 아미노산 서열에 의해 구성된 제1 절편, TCR β 쇄 불변 도메인 세포외 서열에 상응하는 아미노산 서열의 N 말단에 융합된 TCR β 쇄 가변 영역 서열에 상응하는 아미노산 서열에 의해 구성된 제2 절편, 및 제1 절편의 C 말단을 제2 절편의 N 말단에 연결하는 링커 서열을 함유한다.
일부 실시양태에서, scTCR은 α 쇄 세포외 불변 도메인 서열의 N 말단에 융합된 α 쇄 가변 영역 서열로 구성된 제1 절편, 및 서열 β 쇄 세포외 불변 및 막횡단 서열의 N 말단에 융합된 β 쇄 가변 영역 서열로 구성된 제2 절편, 및 임의로, 제1 절편의 C 말단을 제2 절편의 N 말단에 연결하는 링커 서열을 함유한다.
일부 실시양태에서, scTCR은 β 쇄 세포외 불변 도메인 서열의 N 말단에 융합된 TCR β 쇄 가변 영역 서열로 구성된 제1 절편, 및 서열 α 쇄 세포외 불변의 N 말단에 융합된 α 쇄 가변 영역 서열 및 막횡단 서열로 구성된 제2 절편, 및 임의로 제1 절편의 C 말단을 제2 절편의 N 말단에 연결하는 링커 서열을 함유한다.
일부 실시양태에서, 제1 및 제2 TCR 절편을 연결하는 scTCR의 링커는 TCR 결합 특이성을 보유하면서 단일 폴리펩티드 가닥을 형성할 수 있는 임의의 링커일 수 있다. 일부 실시양태에서, 링커 서열은 예를 들어 화학식 -P-AA-P-를 가질 수 있으며, 여기서 P는 프롤린이고, AA는 아미노산 서열을 나타내며, 여기서 아미노산은 글리신 및 세린이다. 일부 실시양태에서, 제1 및 제2 절편은 그의 가변 영역 서열이 이러한 결합을 위해 배향되도록 쌍형성된다. 따라서, 일부 경우에, 링커는 제1 절편의 C 말단과 제2 절편의 N 말단 사이의 거리, 또는 그 반대의 거리에 걸치기에 충분한 길이를 갖지만, 표적 리간드에 대한 scTCR의 결합을 차단하거나 또는 감소시키기에는 너무 길지 않다. 일부 실시양태에서, 링커는 약 10 내지 45개 아미노산, 예컨대 10 내지 30개 아미노산 또는 26 내지 41개 아미노산 잔기, 예를 들어 29, 30, 31 또는 32개 아미노산을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 링커는 식 -PGGG-(SGGGG)5-P- (여기서, P는 프롤린이고, G는 글리신이고, S는 세린임) (서열식별번호: 22)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 링커는 서열 GSADDAKKDAAKKDGKS (서열식별번호: 23)를 갖는다.
일부 실시양태에서, scTCR은 α 쇄의 불변 도메인의 이뮤노글로불린 영역의 잔기를 β 쇄의 불변 도메인의 이뮤노글로불린 영역의 잔기에 연결하는 공유 디술피드 결합을 함유한다. 일부 실시양태에서, 천연 TCR 내의 쇄간 디술피드 결합은 존재하지 않는다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 하나 이상의 시스테인이 scTCR 폴리펩티드의 제1 및 제2 절편의 불변 영역 세포외 서열 내로 혼입될 수 있다. 일부 경우에, 천연 및 비-천연 디술피드 결합 둘 다가 바람직할 수 있다.
도입된 쇄간 디술피드 결합을 함유하는 dTCR 또는 scTCR의 일부 실시양태에서, 천연 디술피드 결합은 존재하지 않는다. 일부 실시양태에서, 천연 쇄간 디술피드 결합을 형성하는 천연 시스테인 중 하나 이상은 또 다른 잔기, 예컨대 세린 또는 알라닌으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 도입된 디술피드 결합은 제1 및 제2 절편 상의 비-시스테인 잔기를 시스테인으로 돌연변이시킴으로써 형성될 수 있다. TCR의 예시적인 비-천연 디술피드 결합은 공개된 국제 PCT 공개 번호 WO2006/000830에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, TCR 또는 그의 항원-결합 단편은 정확히 또는 약 10-5 내지 10-12 M, 및 그 안의 모든 개별 값 및 범위의 표적 항원에 대한 평형 결합 상수를 갖는 친화도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 표적 항원은 MHC-펩티드 복합체 또는 리간드이다.
일부 실시양태에서, TCR, 예컨대 α 및 β 쇄를 코딩하는 핵산 또는 핵산들은 PCR, 클로닝 또는 다른 적합한 수단에 의해 증폭되고, 적합한 발현 벡터 또는 벡터들 내로 클로닝될 수 있다. 발현 벡터는 임의의 적합한 재조합 발현 벡터일 수 있고, 임의의 적합한 숙주를 형질전환 또는 형질감염시키는 데 사용될 수 있다. 적합한 벡터는 증식 및 확장을 위해 또는 발현을 위해 또는 둘 다를 위해 설계된 것, 예컨대 플라스미드 및 바이러스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 벡터는 pUC 시리즈 (퍼멘타스 라이프 사이언시스), p블루스크립트(pBluescript) 시리즈 (스트라타진(Stratagene), 캘리포니아주 라호야), pET 시리즈 (노바젠(Novagen), 위스콘신주 매디슨), pGEX 시리즈 (파마시아 바이오테크(Pharmacia Biotech), 스웨덴 웁살라), 또는 pEX 시리즈 (클론테크(Clontech), 캘리포니아주 팔로 알토)의 벡터일 수 있다. 일부 경우에, 박테리오파지 벡터, 예컨대 λG10, λGT11, λZapII (스트라타진), λEMBL4, 및 λNM1149가 또한 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 식물 발현 벡터가 사용될 수 있고, 이는 pBI01, pBI101.2, pBI101.3, pBI121 및 pBIN19 (클론테크)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 동물 발현 벡터는 pEUK-Cl, pMAM 및 pMAMneo (클론테크)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 바이러스 벡터, 예컨대 레트로바이러스 벡터가 사용된다.
일부 실시양태에서, 재조합 발현 벡터는 표준 재조합 DNA 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 벡터는, 적절한 경우에 및 벡터가 DNA-기반인지 또는 RNA-기반인지 여부를 고려하여 벡터가 도입될 숙주의 유형 (예를 들어, 박테리아, 진균, 식물 또는 동물)에 특이적인 조절 서열, 예컨대 전사 및 번역 개시 및 종결 코돈을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 벡터는 TCR 또는 항원-결합 부분 (또는 다른 MHC-펩티드 결합 분자)을 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 비천연 프로모터를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 비-바이러스 프로모터 또는 바이러스 프로모터, 예컨대 시토메갈로바이러스 (CMV) 프로모터, SV40 프로모터, RSV 프로모터, 및 뮤린 줄기 세포 바이러스의 긴-말단 반복부에서 발견되는 프로모터일 수 있다. 다른 공지된 프로모터가 또한 고려된다.
일부 실시양태에서, TCR을 코딩하는 벡터를 생성하기 위해, α 및 β 쇄는 관심 TCR을 발현하는 T 세포 클론으로부터 단리된 총 cDNA로부터 PCR 증폭되고, 발현 벡터 내로 클로닝된다. 일부 실시양태에서, α 및 β 쇄는 동일한 벡터 내로 클로닝된다. 일부 실시양태에서, α 및 β 쇄는 상이한 벡터 내로 클로닝된다. 일부 실시양태에서, 생성된 α 및 β 쇄는 레트로바이러스, 예를 들어 렌티바이러스 벡터 내로 혼입된다.
B. 세포 조작 방법
일부 실시양태에서, 제공된 방법은 질환 또는 상태 (예를 들어, 암, 예컨대 NHL)를 갖는 대상체에게 재조합 항원 수용체를 발현하는 세포를 투여하는 것을 수반한다. 유전자 조작된 성분, 예를 들어 재조합 수용체, 예를 들어 CAR 또는 TCR의 도입을 위한 다양한 방법이 널리 공지되어 있고, 제공된 방법 및 조성물과 함께 사용될 수 있다. 예시적인 방법은 바이러스, 예를 들어 레트로바이러스 또는 렌티바이러스, 형질도입, 트랜스포손 및 전기천공을 통한 것을 포함한, 수용체를 코딩하는 핵산의 전달을 위한 것을 포함한다.
수용체를 발현하고 제공된 방법에 의해 투여되는 세포 중에는 조작된 세포가 있다. 유전자 조작은 일반적으로 재조합 또는 조작된 성분을 코딩하는 핵산을, 예컨대 레트로바이러스 형질도입, 형질감염 또는 형질전환에 의해 세포를 함유하는 조성물 내로 도입하는 것을 수반한다.
특정한 실시양태에서, 조작된 세포는 하나 이상의 투입 조성물로부터 및/또는 단일 생물학적 샘플로부터 풍부화된 T 세포의 산출 조성물을 생성하는 과정에 의해 생산된다. 특정 실시양태에서, 산출 조성물은 재조합 수용체, 예를 들어 CAR, 예컨대 항-CD19 CAR을 발현하는 세포를 함유한다. 특정한 실시양태에서, 산출 조성물의 세포는 요법, 예를 들어 자가 세포 요법으로서 대상체에게 투여하기에 적합하다. 일부 실시양태에서, 산출 조성물은 풍부화된 CD4+ 또는 CD8+ T 세포의 조성물이다.
일부 실시양태에서, 조작된 세포를 생성 또는 생산하는 방법은 생물학적 샘플을 수집 또는 수득하는 단계; 생물학적 샘플로부터 투입 세포를 단리, 선택 또는 풍부화하는 단계; 투입 세포를 동결보존 및 저장하는 단계; 자극 조건 하에 투입 세포를 해동 및/또는 인큐베이션하는 단계; 재조합 폴리뉴클레오티드, 예를 들어 재조합 수용체, 예컨대 CAR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 발현하거나 또는 함유하도록 자극된 세포를 조작하는 단계; 조작된 세포를, 예를 들어 역치 양, 밀도 또는 확장으로 배양하는 단계; 배양된 세포를 산출 조성물 중에 제제화하는 단계; 및/또는 세포가 주입을 위해 방출되고/거나 대상체에게 투여되기에 적합할 때까지 제제화된 산출 세포를 동결보존 및 저장하는 단계 중 일부 또는 모두를 포함하는 방법에 의한 것이다. 특정 실시양태에서, 방법은 동일한 출발 또는 초기 생물학적 샘플로부터 개별적으로 프로세싱되고 조작되고, 규정된 비, 예를 들어 CD4+ 대 CD8+ T 세포의 1:1 비로 대상체 내로 다시 재주입되는, 풍부화된 T 세포의 2종 이상의 투입 조성물, 예컨대 개별 CD4+ 조성물 및 개별 CD8+ 조성물로 수행된다. 일부 실시양태에서, 풍부화된 T 세포는 조작된 T 세포, 예를 들어 재조합 수용체를 발현하도록 형질도입된 T 세포이거나 또는 그를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 재조합 수용체 (예를 들어, 항-CD19 CAR)를 발현하는 조작된 세포의 산출 조성물은 세포의 초기 및/또는 투입 조성물로부터 생산된다. 일부 실시양태에서, 투입 조성물은 풍부화된 CD3+ T 세포, 풍부화된 CD4+ T 세포, 및/또는 풍부화된 CD8+ T 세포의 조성물 (이하에서 각각 풍부화된 T 세포의 조성물, 풍부화된 CD4+ T 세포의 조성물, 및 풍부화된 CD8+ T 세포의 조성물로도 지칭됨)이다. 일부 실시양태에서, CD4+ T 세포가 풍부화된 조성물은 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 또는 99.9%의 CD4+ T 세포를 함유한다. 특정한 실시양태에서, 풍부화된 CD4+ T 세포의 조성물은 약 100% CD4+ T 세포를 함유한다. 특정 실시양태에서, 풍부화된 CD4+ T 세포의 조성물은 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만, 0.1% 미만, 또는 0.01% 미만의 CD8+ T 세포를 포함하거나 또는 함유하고/거나, CD8+ T 세포를 함유하지 않고/거나, CD8+ T 세포가 없거나 또는 실질적으로 없다. 일부 실시양태에서, 풍부화된 CD4+ T 세포 집단은 본질적으로 CD4+ T 세포로 이루어진다. 일부 실시양태에서, CD8+ T 세포가 풍부화된 조성물은 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 또는 99.9%의 CD8+ T 세포를 함유하거나, 또는 약 100% CD8+ T 세포를 함유하거나 또는 함유한다. 특정 실시양태에서, 풍부화된 CD8+ T 세포의 조성물은 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만, 0.1% 미만, 또는 0.01% 미만의 CD4+ T 세포를 포함하거나 또는 함유하고/거나, CD4+ T 세포를 함유하지 않고/거나, CD4+ T 세포가 없거나 또는 실질적으로 없다. 일부 실시양태에서, 풍부화된 CD8+ T 세포 집단은 본질적으로 CD8+ T 세포로 이루어진다.
일부 실시양태에서, CD3+ T 세포가 풍부화된 조성물은 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 또는 99.9%의 CD3+ T 세포를 함유한다. 특정한 실시양태에서, 풍부화된 CD3+ T 세포의 조성물은 약 100% CD3+ T 세포를 함유한다. 특정 실시양태에서, 풍부화된 CD3+ T 세포의 조성물은 CD4+ T 세포 대 CD8+ T 세포의 비가 대략 1:3 내지 대략 3:1, 예컨대 대략 1:1인 CD4+ 및 CD8+ T 세포를 포함한다.
특정 실시양태에서, 조작된 세포를 생산하는 방법은 세포, 예를 들어 투입 조성물의 세포를 활성화 및/또는 자극하는 단계; 활성화 및/또는 자극된 세포를 유전자 조작하여, 예를 들어 형질도입 또는 형질감염에 의해 재조합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 도입하는 단계; 및/또는 조작된 세포를, 예를 들어 증식 및/또는 확장을 촉진하는 조건 하에 배양하는 단계 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 제공된 방법은 세포가 인큐베이션, 활성화, 자극, 조작, 형질도입, 형질감염 및/또는 배양된 후에 생산된 산출 조성물을 수거, 수집 및/또는 제제화하는 것과 관련하여 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법에 따라 사용되는 조작된 세포, 예컨대 항-CD19 CAR을 발현하는 것은 세포를 선택, 단리, 활성화, 자극, 확장, 배양 및/또는 제제화하는 방법에 의해 생산 또는 생성된다. 일부 실시양태에서, 이러한 방법은 기재된 바와 같은 임의의 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 풍부화된 CD4+ T 세포의 적어도 하나의 개별 조성물 및 풍부화된 CD8+ T 세포의 적어도 하나의 개별 조성물은 단일 생물학적 샘플, 예를 들어 동일한 공여자, 예컨대 환자 또는 건강한 개체로부터의 PBMC 또는 다른 백혈구의 샘플로부터 단리, 선택, 풍부화 또는 수득된다. 일부 실시양태에서, 풍부화된 CD4+ T 세포의 개별 조성물 및 풍부화된 CD8+ T 세포의 개별 조성물은, 예를 들어 그가 기원한 동일한 생물학적 샘플, 예컨대 단일 대상체로부터 수득, 수집 및/또는 채취된 단일 생물학적 샘플로부터 초기에 단리, 선택 및/또는 풍부화된다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 먼저 CD4+ T 세포의 선택에 적용되고, 여기서 음성 및 양성 분획 둘 다는 보유되고, 음성 분획은 추가로 CD8+ T 세포의 선택에 적용된다. 다른 실시양태에서, 생물학적 샘플은 먼저 CD8+ T 세포의 선택에 적용되며, 여기서 음성 및 양성 분획 둘 다는 보유되고, 음성 분획은 추가로 CD4+ T 세포의 선택에 적용된다. 일부 실시양태에서, 선택 방법은 국제 PCT 공개 번호 WO2015/164675에 기재된 바와 같이 수행된다. 일부 측면에서, 풍부화된 CD8+ T 세포의 적어도 하나의 조성물 및 풍부화된 CD4+ T 세포의 적어도 하나의 조성물이 동일한 생물학적 샘플, 예를 들어 동일한 공여자 환자 또는 건강한 개체로부터의 개별 조성물이 되도록, 생물학적 샘플을 먼저 CD8+ T 세포에 대해 양성 선택하여 풍부화된 CD8+ T 세포의 적어도 하나의 조성물을 생성하고, 이어서 음성 분획을 CD4+ T 세포에 대해 양성 선택하여 풍부화된 CD4+ T 세포의 적어도 하나의 조성물을 생성한다. 일부 측면에서, 예를 들어 동일한 생물학적 샘플로부터의 풍부화된 CD4+ T 세포의 조성물인 적어도 1종 및 풍부화된 CD8+ T 세포의 개별 조성물인 적어도 1종의 풍부화된 T 세포의 2종 이상의 개별 조성물은 개별적으로 동결되고, 예를 들어 동결보호되거나 또는 동결보존 배지 중에 동결보존된다.
일부 측면에서, 예를 들어 동일한 생물학적 샘플로부터의 풍부화된 CD4+ T 세포의 조성물인 적어도 1종 및 풍부화된 CD8+ T 세포의 개별 조성물인 적어도 1종의 풍부화된 T 세포의 2종 이상의 개별 조성물은 자극 시약과 접촉시킴으로써 (예를 들어, T 세포 활성화를 위해 CD3/CD28 접합된 자기 비드와의 인큐베이션에 의해) 활성화 및/또는 자극된다. 일부 측면에서, 각각의 활성화된/자극된 세포 조성물은, 예를 들어 재조합 단백질 (예를 들어, CAR)을 코딩하는 바이러스 벡터를 사용하여, 각각의 세포 조성물의 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포에서 동일한 재조합 단백질을 발현하도록 조작, 형질도입 및/또는 형질감염된다. 일부 측면에서, 상기 방법은 세포 조성물로부터 자극 시약, 예를 들어 자기 비드를 제거하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 조작된 CD4+ T 세포를 함유하는 세포 조성물 및 조작된 CD8+ T 세포를 함유하는 세포 조성물은, 예를 들어 그 안의 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포 집단의 개별 확장을 위해 개별적으로 배양된다. 특정 실시양태에서, 배양화로부터의 세포 조성물은, 예를 들어 세포 조성물을 제제 완충제 중에서 세척함으로써 수거 및/또는 수집 및/또는 제제화된다. 특정 실시양태에서, CD4+ T 세포를 포함하는 제제화된 세포 조성물 및 CD8+ T 세포를 포함하는 제제화된 세포 조성물은 동결, 예를 들어 동결보호되거나 또는 동결보존 배지 중에 동결보존된다. 일부 측면에서, 각각의 제제 내의 조작된 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포는 동일한 공여자 또는 생물학적 샘플로부터 기원하고, 동일한 재조합 단백질 (예를 들어, CAR, 예컨대 항-CD19 CAR)을 발현한다. 일부 측면에서, 별개의 조작된 CD4+ 제제 및 별개의 조작된 CD8+ 제제는 그를 필요로 하는 대상체, 예컨대 동일한 공여자에게 규정된 비, 예를 들어 1:1로 투여된다.
일부 측면에서, 예를 들어 동일한 생물학적 샘플로부터의 풍부화된 CD4+ T 세포의 조성물인 적어도 1종 및 풍부화된 CD8+ T 세포의 개별 조성물인 적어도 1종의 풍부화된 T 세포의 2종 이상의 개별 조성물은 대상체로부터의 샘플로부터 선택되고, 이어서 규정된 비, 예를 들어 1:1로 조합된다. 일부 실시양태에서, CD4+ 및 CD8+ T 세포가 풍부화된 조합된 조성물은 자극 시약과 접촉시킴으로써 (예를 들어, T 세포 활성화를 위해 CD3/CD28 접합된 자기 비드와의 인큐베이션에 의해) 활성화 및/또는 자극된다. 일부 측면에서, 활성화된/자극된 세포 조성물은, 예를 들어 재조합 단백질 (예를 들어, CAR)을 코딩하는 바이러스 벡터를 사용하여, 세포 조성물의 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포에서 재조합 단백질을 발현하도록 조작, 형질도입 및/또는 형질감염된다. 일부 측면에서, 상기 방법은 세포 조성물로부터 자극 시약, 예를 들어 자기 비드를 제거하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 조작된 CD4+ T 세포 및 조작된 CD8+ T 세포를 함유하는 세포 조성물은, 예를 들어 그 안의 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포 집단의 확장을 위해 배양된다. 특정 실시양태에서, 배양화로부터의 세포 조성물은, 예를 들어 세포 조성물을 제제 완충제 중에서 세척함으로써 수거 및/또는 수집 및/또는 제제화된다. 특정 실시양태에서, 재조합 수용체 (예를 들어, CAR) 조작된 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포를 포함하는 제제화된 세포 조성물은 동결, 예를 들어 동결보호되거나 또는 동결보존 배지 중에 동결보존된다. 일부 측면에서, 제제 내의 조작된 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포는 동일한 공여자 또는 생물학적 샘플로부터 기원하고, 동일한 재조합 단백질 (예를 들어, CAR, 예컨대 항-CD19 CAR)을 발현한다.
일부 측면에서, 풍부화된 CD3+ T 세포의 조성물은 대상체로부터의 샘플로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, CD3+ T 세포가 풍부화된 조성물은 자극 시약과 접촉시킴으로써 (예를 들어, T 세포 활성화를 위해 CD3/CD28 접합된 자기 비드와의 인큐베이션에 의해) 활성화 및/또는 자극된다. 일부 측면에서, 활성화된/자극된 세포 조성물은, 예를 들어 재조합 단백질 (예를 들어, CAR)을 코딩하는 바이러스 벡터를 사용하여, 세포 조성물의 T 세포에서 재조합 단백질을 발현하도록 조작, 형질도입 및/또는 형질감염된다. 일부 측면에서, 상기 방법은 세포 조성물로부터 자극 시약, 예를 들어 자기 비드를 제거하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 조작된 CD3+ T 세포를 함유하는 세포 조성물은, 예를 들어 그 안의 T 세포 집단의 확장을 위해 배양된다. 특정 실시양태에서, 배양화로부터의 세포 조성물은, 예를 들어 세포 조성물을 제제 완충제 중에서 세척함으로써 수거 및/또는 수집 및/또는 제제화된다. 특정 실시양태에서, 재조합 수용체 (예를 들어, CAR) 조작된 CD3+ T 세포를 포함하는 제제화된 세포 조성물은 동결, 예를 들어 동결보호되거나 또는 동결보존 배지에서 동결보존된다. 일부 측면에서, 제제 내의 조작된 CD3+ T 세포는 CAR, 예컨대 항-CD19 CAR을 발현한다.
1. 유전자 조작을 위한 세포 및 세포의 제조
일부 실시양태에서, 제공된 방법, 용도, 제조 물품 또는 조성물과 관련하여 사용되는 세포, 예컨대 T 세포는 재조합 수용체, 예를 들어 본원에 기재된 CAR 또는 TCR을 발현하도록 유전자 조작된 세포이다. 일부 실시양태에서, 조작된 세포는 세포 요법, 예를 들어 입양 세포 요법과 관련하여 사용된다. 일부 실시양태에서, 조작된 세포는 면역 세포이다. 일부 실시양태에서, 조작된 세포는 T 세포, 예컨대 CD4+ 및 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 또는 CD8+ T 세포이다.
일부 실시양태에서, 핵산, 예컨대 재조합 수용체를 코딩하는 핵산은 이종이고, 즉 세포 또는 세포로부터 수득된 샘플에 통상적으로 존재하지 않으며, 예컨대 또 다른 유기체 또는 세포로부터 수득된 것이고, 예를 들어 조작될 세포 및/또는 이러한 세포가 유래되는 유기체에서 통상적으로 발견되지 않는 것이다. 일부 실시양태에서, 핵산은 자연 발생이 아니며, 예컨대 자연에서 발견되지 않는 핵산, 예컨대 다수의 상이한 세포 유형으로부터의 다양한 도메인을 코딩하는 핵산의 키메라 조합을 포함하는 것이다.
세포는 일반적으로 진핵 세포, 예컨대 포유동물 세포이고, 전형적으로 인간 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 혈액, 골수, 림프 또는 림프성 기관으로부터 유래되며, 면역계의 세포, 예컨대 선천성 또는 적응성 면역의 세포, 예를 들어 골수성 또는 림프성 세포, 예컨대 림프구, 전형적으로 T 세포 및/또는 NK 세포이다. 다른 예시적인 세포는 줄기 세포, 예컨대 유도된 만능 줄기 세포 (iPSC)를 비롯한 다능성 및 만능 줄기 세포를 포함한다. 세포는 전형적으로 1차 세포, 예컨대 대상체로부터 직접 단리되고/거나 대상체로부터 단리되어 동결된 것이다. 일부 실시양태에서, 세포는 T 세포 또는 다른 세포 유형의 하나 이상의 하위세트, 예컨대 전체 T 세포 집단, CD4+ 세포, CD8+ 세포 및 그의 하위집단, 예컨대 기능, 활성화 상태, 성숙, 분화 잠재력, 확장, 재순환, 국재화 및/또는 지속 능력, 항원-특이성, 항원 수용체의 유형, 특정한 기관 또는 구획에서의 존재, 마커 또는 시토카인 분비 프로파일, 및/또는 분화 정도에 의해 정의된 것들을 포함한다. 치료될 대상체에 관하여, 세포는 동종 및/또는 자가일 수 있다. 방법 중에는 기성 방법이 포함된다. 일부 측면에서, 예컨대 기성 기술의 경우, 세포는 만능 및/또는 다능, 예컨대 줄기 세포, 예컨대 유도된 만능 줄기 세포 (iPSC)이다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체로부터 세포를 단리하고/거나, 그를 제조하고/거나, 가공하고/거나, 배양하고/거나, 조작하고, 그를 동결보존 전 또는 후에 동일한 대상체 내로 재도입하는 것을 포함한다.
T 세포 및/또는 CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포의 하위유형 및 하위집단 중에는 나이브 T (TN) 세포, 이펙터 T 세포 (TEFF), 기억 T 세포 및 그의 하위유형, 예컨대 줄기 세포 기억 T (TSCM), 중심 기억 T (TCM), 이펙터 기억 T (TEM), 또는 최종적으로 분화된 이펙터 기억 T 세포, 종양-침윤 림프구 (TIL), 미성숙 T 세포, 성숙 T 세포, 헬퍼 T 세포, 세포독성 T 세포, 점막-연관 불변 T (MAIT) 세포, 자연 발생 및 적응 조절 T (Treg) 세포, 헬퍼 T 세포, 예컨대 TH1 세포, TH2 세포, TH3 세포, TH17 세포, TH9 세포, TH22 세포, 여포성 헬퍼 T 세포, 알파/베타 T 세포, 및 델타/감마 T 세포가 있다.
일부 실시양태에서, 세포는 자연 킬러 (NK) 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 단핵구 또는 과립구, 예를 들어 골수 세포, 대식세포, 호중구, 수지상 세포, 비만 세포, 호산구 및/또는 호염기구이다.
일부 실시양태에서, 세포는 유전자 조작을 통해 도입된 하나 이상의 핵산을 포함하고, 그에 의해 이러한 핵산의 재조합 또는 유전자 조작된 산물을 발현한다. 일부 실시양태에서, 핵산은 이종이고, 즉, 세포 또는 세포로부터 수득된 샘플에 통상적으로 존재하지 않으며, 예컨대 또 다른 유기체 또는 세포로부터 수득된 것이고, 이는 예를 들어 조작될 세포 및/또는 이러한 세포가 유래된 유기체에서 통상적으로 발견되지 않는 것이다. 일부 실시양태에서, 핵산은 자연 발생이 아니며, 예컨대 자연에서 발견되지 않는 핵산, 예컨대 다수의 상이한 세포 유형으로부터의 다양한 도메인을 코딩하는 핵산의 키메라 조합을 포함하는 것이다.
일부 실시양태에서, 조작된 세포의 제조는 하나 이상의 배양 및/또는 제조 단계를 포함한다. 트랜스제닉 수용체, 예컨대 CAR을 코딩하는 핵산의 도입을 위한 세포는 샘플, 예컨대 생물학적 샘플, 예를 들어 대상체로부터 수득되거나 유래된 것으로부터 단리될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포가 단리되는 대상체는 질환 또는 상태를 갖거나 또는 세포 요법을 필요로 하거나 또는 세포 요법이 투여될 대상체이다. 일부 실시양태에서 대상체는 특정한 치료적 개입, 예컨대 세포가 단리, 가공 및/또는 조작되는 입양 세포 요법을 필요로 하는 인간이다.
따라서, 일부 실시양태에서 세포는 1차 세포, 예를 들어 1차 인간 세포이다. 샘플은 대상체로부터 직접 취한 조직, 유체 및 다른 샘플, 뿐만 아니라 하나 이상의 프로세싱 단계, 예컨대 분리, 원심분리, 유전자 조작 (예를 들어, 바이러스 벡터를 사용한 형질도입), 세척 및/또는 인큐베이션으로부터 생성된 샘플을 포함한다. 생물학적 샘플은 생물학적 공급원으로부터 직접 수득된 샘플 또는 프로세싱되는 샘플일 수 있다. 생물학적 샘플은 체액, 예컨대 혈액, 혈장, 혈청, 뇌척수액, 활액, 소변 및 땀, 조직 및 기관 샘플, 예컨대 그로부터 유래된 프로세싱된 샘플을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 측면에서, 세포가 유래 또는 단리되는 샘플은 혈액 또는 혈액-유래 샘플이거나, 또는 분리반출술 또는 백혈구분리반출술 생성물이거나 또는 그로부터 유래된다. 예시적인 샘플은 전혈, 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC), 백혈구, 골수, 흉선, 조직 생검, 종양, 백혈병, 림프종, 림프절, 장 연관 림프성 조직, 점막 연관 림프성 조직, 비장, 다른 림프성 조직, 간, 폐, 위, 장, 결장, 신장, 췌장, 유방, 골, 전립선, 자궁경부, 고환, 난소, 편도 또는 다른 기관, 및/또는 그로부터 유래된 세포를 포함한다. 샘플은 세포 요법, 예를 들어 입양 세포 요법과 관련하여 자가 및 동종이형 공급원으로부터의 샘플을 포함한다.
일부 실시양태에서, 세포는 세포주, 예를 들어 T 세포주로부터 유래된다. 일부 실시양태에서 세포는 이종 공급원, 예를 들어 마우스, 래트, 비-인간 영장류 및 돼지로부터 수득된다.
일부 실시양태에서, 세포의 단리는 하나 이상의 제조 및/또는 비-친화도 기반 세포 분리 단계를 포함한다. 일부 예에서, 예를 들어 원치 않는 성분을 제거하고, 목적하는 성분을 풍부화하고, 특정한 시약에 감수성인 세포를 용해 또는 제거하기 위해, 세포를 1종 이상의 시약의 존재 하에 세척, 원심분리 및/또는 인큐베이션한다. 일부 예에서, 세포는 하나 이상의 특성, 예컨대 밀도, 부착 특성, 크기, 특정한 성분에 대한 감수성 및/또는 내성에 기초하여 분리된다.
일부 예에서, 대상체의 순환 혈액으로부터의 세포는, 예를 들어 분리반출술 또는 백혈구분리반출술에 의해 수득된다. 일부 경우에, 분리반출술 또는 백혈구분리반출술 샘플은 세포 요법 (예를 들어, CAR T 세포)의 투여 약 2주 및 약 6주, 예컨대 약 4주 전에 대상체로부터 수득된다. 일부 경우에, 분리반출술 또는 백혈구분리반출술 샘플은 세포 요법 (예를 들어, CAR T 세포)의 투여 약 4주 전에 대상체로부터 수득된다. 샘플은, 일부 측면에서, T 세포, 단핵구, 과립구, B 세포, 다른 유핵 백혈구, 적혈구 및/또는 혈소판을 포함한 림프구를 함유하고, 일부 측면에서 적혈구 및 혈소판 이외의 세포를 함유한다.
일부 실시양태에서, 대상체로부터 수집된 혈액 세포를 세척하여, 예를 들어 혈장 분획을 제거하고, 후속 프로세싱 단계를 위해 세포를 적절한 완충제 또는 배지에 넣는다. 일부 실시양태에서, 세포를 포스페이트 완충 염수 (PBS)로 세척한다. 일부 실시양태에서, 세척 용액은 칼슘 및/또는 마그네슘 및/또는 많은 또는 모든 2가 양이온이 결여되어 있다. 일부 측면에서, 세척 단계는 제조업체의 지침에 따라 반-자동화 "관통형" 원심분리기 (예를 들어, 코브(Cobe) 2991 세포 프로세서, 백스터(Baxter))에 의해 달성된다. 일부 측면에서, 세척 단계는 제조업체의 지침에 따라 접선 흐름 여과 (TFF)에 의해 달성된다. 일부 실시양태에서, 세포는 세척 후에 다양한 생체적합성 완충제, 예컨대 예를 들어 Ca++/Mg++ 무함유 PBS 중에 재현탁된다. 특정 실시양태에서, 혈액 세포 샘플의 성분을 제거하고, 세포를 배양 배지에 직접 재현탁시킨다.
일부 실시양태에서, 방법은 밀도-기반 세포 분리 방법, 예컨대 적혈구를 용해시키고 퍼콜 또는 피콜 구배를 통해 원심분리함으로써 말초 혈액으로부터 백혈구를 제조하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 선택 단계의 적어도 한 부분은 세포와 선택 시약의 인큐베이션을 포함한다. 예를 들어, 선택 방법의 일부로서 선택 시약 또는 시약들과의 인큐베이션은, 1종 이상의 특이적 분자, 예컨대 표면 마커, 예를 들어, 표면 단백질, 세포내 마커, 또는 핵산의 세포 내 또는 세포 상의 발현 또는 존재에 기초하여 1종 이상의 상이한 세포 유형의 선택을 위한 1종 이상의 선택 시약을 사용하여 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 마커에 기초한 분리를 위해 선택 시약 또는 시약들을 사용하는 임의의 공지된 방법이 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 선택 시약 또는 시약들은 친화도- 또는 면역친화도-기반 분리인 분리를 발생시킨다. 예를 들어, 선택은 일부 측면에서 세포의 발현 또는 1종 이상의 마커, 전형적으로 세포 표면 마커의 발현 수준에 기초하여, 예를 들어 이러한 마커에 특이적으로 결합하는 항체 또는 결합 파트너와 함께 인큐베이션함으로써 세포 및 세포 집단을 분리하기 위한 시약 또는 시약들과 함께 인큐베이션, 및 이어서 일반적으로 세척 단계 및 항체 또는 결합 파트너에 결합되지 않은 세포로부터의 항체 또는 결합 파트너에 결합된 세포의 분리를 포함한다.
이러한 방법의 일부 측면에서, 세포의 부피는 목적하는 친화도-기반 선택 시약의 양과 혼합된다. 면역친화도-기반 선택은 분리할 세포와 세포 상의 마커에 특이적으로 결합하는 분자, 예를 들어 고체 표면, 예를 들어 입자 상의 항체 또는 다른 결합 파트너 사이에 유리한 에너지 상호작용을 발생시키는 임의의 시스템 또는 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 세포의 마커에 특이적인 선택제 (예를 들어, 항체)로 코팅된 입자, 예컨대 비드, 예를 들어 자기 비드를 사용하여 수행된다. 입자 (예를 들어, 비드)는 일정한 세포 밀도-대-입자 (예를 들어, 비드) 비로 진탕 또는 혼합되면서 용기, 예컨대 튜브 또는 백에서 세포와 함께 인큐베이션 또는 혼합되어 에너지적으로 유리한 상호작용을 촉진하는 것을 보조할 수 있다. 다른 경우에, 방법은 선택의 전부 또는 일부가 예를 들어 원심분리 회전 하에 원심분리 챔버의 내부 공동에서 수행되는 세포의 선택을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포를 선택 시약, 예컨대 면역친화도-기반 선택 시약과 함께 인큐베이션하는 것은 원심분리 챔버에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단리 또는 분리는 국제 특허 출원, 공개 번호 WO2009/072003 또는 US 20110003380 A1에 기재된 시스템, 장치 또는 기기를 사용하여 수행된다. 한 예에서, 시스템은 국제 공개 번호 WO2016/073602에 기재된 바와 같은 시스템이다.
일부 실시양태에서, 원심분리 챔버의 공동에서 이러한 선택 단계 또는 그의 부분 (예를 들어, 항체-코팅된 입자, 예를 들어 자기 비드와의 인큐베이션)을 수행함으로써, 사용자는 특정 파라미터, 예컨대 다양한 용액의 부피, 프로세싱 동안의 용액의 첨가 및 그의 시기를 제어할 수 있으며, 이는 다른 이용가능한 방법에 비해 이점을 제공할 수 있다. 예를 들어, 인큐베이션 동안 공동 내의 액체 부피를 감소시키는 능력은 공동 내의 세포의 총수에 영향을 미치지 않으면서, 선택에 사용되는 입자 (예를 들어, 비드 시약)의 농도, 및 이에 따른 용액의 화학 전위를 증가시킬 수 있다. 이는 다시 프로세싱되는 세포와 선택에 사용되는 입자 사이의 쌍별 상호작용을 증진시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 챔버에서 인큐베이션 단계를 수행하는 것은, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 시스템, 회로, 및 제어와 연관된 경우, 사용자가 인큐베이션 동안 목적하는 시간(들)에 용액의 교반을 실시할 수 있게 하며, 이는 또한 상호작용을 개선시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 선택 단계의 적어도 한 부분은 세포와 선택 시약의 인큐베이션을 포함하는 원심분리 챔버에서 수행된다. 이러한 방법의 일부 측면에서, 소정 부피의 세포는 제조업체의 지침서에 따라 동일한 수의 세포 및/또는 동일한 부피의 세포의 선택을 위해 튜브 또는 용기에서 유사한 선택을 수행할 때 통상적으로 사용되는 것보다 훨씬 적은 양의 목적하는 친화도-기반 선택 시약과 혼합된다. 일부 실시양태에서, 제조업체의 지침서에 따라 동일한 수의 세포 및/또는 동일한 부피의 세포에 대해 튜브 또는 용기-기반 인큐베이션에서 세포의 선택에 사용되는 동일한 선택 시약(들)의 양의 5% 이하, 10% 이하, 15% 이하, 20% 이하, 25% 이하, 50% 이하, 60% 이하, 70% 이하 또는 80% 이하인 선택 시약(들)의 양이 사용된다.
일부 실시양태에서, 선택, 예를 들어 세포의 면역친화도-기반 선택을 위해, 세포는 또한 선택 완충제, 예컨대 풍부화 및/또는 고갈이 바람직한 세포 상의 표면 마커에 특이적으로 결합하지만 조성물 내의 다른 세포, 예컨대 항체에는 결합하지 않는 분자 (임의로 스캐폴드, 예컨대 중합체 또는 표면, 예를 들어 비드, 예를 들어 자기 비드, 예컨대 CD3, CD4 및/또는 CD8에 특이적인 모노클로날 항체에 커플링된 자기 비드에 커플링됨)를 함유하는 조성물에서 챔버의 공동 내에서 인큐베이션된다. 일부 실시양태에서, 기재된 바와 같이, 선택 시약은 선택이 진탕 또는 회전 하에 튜브에서 수행되는 경우에 동일한 수의 세포 또는 동일한 부피의 세포의 거의 동일하거나 유사한 선택 효율을 달성하는 데 전형적으로 사용되거나 또는 그에 필요한 선택 시약의 양과 비교하여 실질적으로 더 적은 (예를 들어, 양의 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80% 이하인) 양으로 챔버의 공동 내의 세포에 첨가된다. 일부 실시양태에서, 인큐베이션은 예를 들어 10 mL 내지 200 mL, 예컨대 적어도 또는 적어도 약 10 mL, 20 mL, 30 mL, 40 mL, 50 mL, 60 mL, 70 mL, 80 mL, 90 mL, 100 mL, 150 mL 또는 200 mL의 시약의 인큐베이션으로 목표 부피를 달성하도록 세포 및 선택 시약에 선택 완충제를 첨가하여 수행된다. 일부 실시양태에서, 선택 완충제 및 선택 시약은 세포에 첨가하기 전에 미리 혼합된다. 일부 실시양태에서, 선택 완충제 및 선택 시약은 세포에 개별적으로 첨가된다. 일부 실시양태에서, 선택 인큐베이션은 주기적으로 온화한 혼합 조건으로 수행되며, 이는 에너지적으로 유리한 상호작용을 촉진하는 것을 도울 수 있고, 이에 의해 높은 선택 효율을 달성하면서 보다 적은 전체 선택 시약의 사용을 허용한다.
일부 실시양태에서, 선택 시약과의 총 인큐베이션 기간은 약 5분 내지 6시간, 예컨대 30분 내지 3시간, 예를 들어 적어도 또는 적어도 약 30분, 60분, 120분 또는 180분이다.
일부 실시양태에서, 인큐베이션은 일반적으로 혼합 조건 하에, 예컨대 스피닝의 존재 하에, 일반적으로 비교적 낮은 힘 또는 속도, 예컨대 세포를 펠릿화하는 데 사용된 것보다 더 낮은 속도, 예컨대 정확히 또는 약 600 rpm 내지 1700 rpm (예를 들어, 정확히 또는 약 또는 적어도 600 rpm, 1000 rpm, 또는 1500 rpm 또는 1700 rpm)에서, 예컨대 챔버 또는 다른 용기의 샘플 또는 벽의 RCF에서 정확히 또는 약 80 g 내지 100 g (예를 들어, 정확히 또는 약 또는 적어도 80 g, 85 g, 90 g, 95 g, 또는 100 g)으로 수행된다. 일부 실시양태에서, 스핀은 이러한 저속에서의 스핀의 반복된 간격, 및 이어서 휴지 기간, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10초 동안의 스핀 및/또는 휴지, 예컨대 대략 1 또는 2초에서의 스핀, 및 이어서 대략 5, 6, 7 또는 8초 동안의 휴지를 사용하여 수행된다.
일부 실시양태에서, 이러한 공정은 챔버가 일체형인 완전히 폐쇄 시스템 내에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 이러한 공정 (및 일부 측면에서 또한 하나 이상의 추가의 단계, 예컨대 세포를 함유하는 샘플, 예컨대 분리반출술 샘플을 세척하는 이전 세척 단계)은 자동화 방식으로 수행되어, 세포, 시약, 및 다른 성분이 적절한 시간에 챔버 내로 흡인 및 외부로 밀려나고, 원심분리가 수행되어, 자동화 프로그램을 사용하여 단일 폐쇄 시스템에서 세척 및 결합 단계를 완료한다.
일부 실시양태에서, 세포 및 선택 시약 및/또는 시약들의 인큐베이션 및/또는 혼합 후에, 인큐베이션된 세포는 특정한 시약 또는 시약들의 존재 또는 부재에 기초하여 세포를 선택하기 위해 분리에 적용된다. 일부 실시양태에서, 분리는 세포의 선택 시약과의 인큐베이션이 수행된 동일한 폐쇄 시스템에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 선택 시약과의 인큐베이션 후에, 선택 시약이 결합된 세포를 포함한 인큐베이션된 세포는 세포의 면역친화도-기반 분리를 위한 시스템으로 전달된다. 일부 실시양태에서, 면역친화도-기반 분리를 위한 시스템은 자기 분리 칼럼이거나 또는 그를 함유한다.
일부 실시양태에서, 단리 방법은 1종 이상의 특이적 분자, 예컨대 표면 마커, 예를 들어 표면 단백질, 세포내 마커 또는 핵산의 세포 내 발현 또는 존재에 기초하여 상이한 세포 유형을 분리하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 마커에 기반한 분리를 위한 임의의 공지된 방법이 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 분리는 친화도- 또는 면역친화도-기반 분리이다. 예를 들어, 일부 측면에서 단리는, 예를 들어 이러한 마커에 특이적으로 결합하는 항체 또는 결합 파트너와의 인큐베이션, 및 이어서 일반적으로 세척 단계, 및 항체 또는 결합 파트너에 결합되지 않은 세포로부터의 항체 또는 결합 파트너에 결합된 세포의 분리에 의한, 세포의 발현 또는 하나 이상의 마커, 전형적으로 세포 표면 마커의 발현 수준에 기반한 세포 및 세포 집단의 분리를 포함한다.
이러한 분리 단계는 시약이 결합된 세포가 추가의 사용을 위해 보유되는 양성 선택 및/또는 항체 또는 결합 파트너에 결합되지 않은 세포가 보유되는 음성 선택에 기초할 수 있다. 일부 예에서, 둘 다의 분획은 추가 사용을 위해 보유된다. 일부 측면에서, 음성 선택은 불균질 집단에서 세포 유형을 특이적으로 확인하는 항체가 이용가능하지 않아서, 분리가 목적하는 집단 이외의 세포에 의해 발현된 마커에 기초하여 최상으로 수행되는 경우에 특히 유용할 수 있다.
분리는 특정한 세포 집단 또는 특정한 마커를 발현하는 세포의 100% 풍부화 또는 제거를 유발할 필요는 없다. 예를 들어, 특정한 유형의 세포, 예컨대 마커를 발현하는 세포의 양성 선택 또는 그에 대한 풍부화는 이러한 세포의 수 또는 백분율을 증가시키는 것을 지칭하지만, 마커를 발현하지 않는 세포의 완전한 부재를 일으킬 필요는 없다. 마찬가지로, 특정한 유형의 세포, 예컨대 마커를 발현하는 세포의 음성 선택, 제거 또는 고갈은 이러한 세포의 수 또는 백분율을 감소시키는 것을 지칭하지만, 모든 이러한 세포의 완전한 제거를 일으킬 필요는 없다.
일부 예에서, 다수의 라운드의 분리 단계가 수행되며, 여기서 하나의 단계로부터의 양성 또는 음성 선택된 분획은 또 다른 분리 단계, 예컨대 후속 양성 또는 음성 선택에 적용된다. 일부 예에서, 단일 분리 단계는, 예컨대 세포를 각각 음성 선택을 위해 표적화된 마커에 특이적인 복수의 항체 또는 결합 파트너와 함께 인큐베이션함으로써 다중 마커를 발현하는 세포를 동시에 고갈시킬 수 있다. 마찬가지로, 다중 세포 유형은 세포를 다양한 세포 유형 상에서 발현된 복수의 항체 또는 결합 파트너와 함께 인큐베이션함으로써 동시에 양성 선택될 수 있다.
예를 들어, 일부 측면에서, T 세포의 특정 하위집단, 예컨대 하나 이상의 표면 마커에 대해 양성이거나 그의 높은 수준을 발현하는 세포, 예를 들어 CD28+, CD62L+, CCR7+, CD27+, CD127+, CD4+, CD8+, CD45RA+, 및/또는 CD45RO+ T 세포는 양성 또는 음성 선택 기술에 의해 단리된다.
일부 실시양태에서, 단리는 양성 선택에 의한 특정한 세포 집단의 풍부화, 또는 음성 선택에 의한 특정한 세포 집단의 고갈에 의해 수행된다. 일부 실시양태에서, 양성 또는 음성 선택은 세포를 양성 또는 음성 선택된 세포 상에서 각각 비교적 더 높은 수준 (마커고)으로 발현 또는 발현된 하나 이상의 표면 마커 (마커+)에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 항체 또는 다른 결합제와 함께 인큐베이션함으로써 달성된다.
특정한 실시양태에서, 생물학적 샘플, 예를 들어 PBMC 또는 다른 백혈구의 샘플은 CD4+ T 세포의 선택에 적용되며, 여기서 음성 및 양성 분획 둘 다가 보유된다. 특정 실시양태에서, CD8+ T 세포는 음성 분획으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 음성 및 양성 분획 둘 다가 보유된 CD8+ T 세포의 선택에 적용된다. 특정 실시양태에서, CD4+ T 세포는 음성 분획으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, T 세포는 비-T 세포, 예컨대 B 세포, 단핵구, 또는 다른 백혈구, 예컨대 CD14 상에서 발현된 마커의 음성 선택에 의해 PBMC 샘플로부터 분리된다. 일부 측면에서, CD4+ 또는 CD8+ 선택 단계는 CD4+ 헬퍼 및 CD8+ 세포독성 T 세포를 분리하는 데 사용된다. 이러한 CD4+ 및 CD8+ 집단은 하나 이상의 나이브, 기억, 및/또는 이펙터 T 세포 하위집단 상에서 비교적 더 높은 정도로 발현 또는 발현된 마커에 대한 양성 또는 음성 선택에 의해 하위집단으로 추가로 분류될 수 있다.
일부 실시양태에서, CD8+ 세포는, 예컨대 각각의 하위집단과 연관된 표면 항원에 기초한 양성 또는 음성 선택에 의해, 나이브, 중심 기억, 이펙터 기억, 및/또는 중심 기억 줄기 세포에 대해 추가로 풍부화되거나 또는 고갈된다. 일부 실시양태에서, 중심 기억 T (TCM) 세포에 대한 풍부화는 효능을 증가시키기 위해, 예컨대 투여 후 장기간 생존, 확장 및/또는 생착을 개선시키기 위해 수행되며, 이는 일부 측면에서 이러한 하위집단에서 특히 강건하다. 문헌 [Terakura et al. (2012) Blood.1:72-82; Wang et al. (2012) J Immunother. 35(9):689-701]을 참조한다. 일부 실시양태에서, TCM-풍부화된 CD8+ T 세포 및 CD4+ T 세포를 조합하는 것이 효능을 추가로 증진시킨다.
실시양태에서, 기억 T 세포는 CD8+ 말초 혈액 림프구의 CD62L+ 및 CD62L- 하위세트 둘 다에 존재한다. PBMC는, 예컨대 항-CD8 및 항-CD62L 항체를 사용하여 CD62L-CD8+ 및/또는 CD62L+CD8+ 분획에 대해 풍부화되거나 또는 고갈될 수 있다.
일부 실시양태에서, 중심 기억 T (TCM) 세포에 대한 풍부화는 CD45RO, CD62L, CCR7, CD28, CD3 및/또는 CD127의 양성 또는 높은 표면 발현에 기초하고; 일부 측면에서, 이는 CD45RA 및/또는 그랜자임 B를 발현하거나 또는 고도로 발현하는 세포에 대한 음성 선택에 기초한다. 일부 측면에서, TCM 세포에 대해 풍부화된 CD8+ 집단의 단리는 CD4, CD14, CD45RA를 발현하는 세포의 고갈, 및 CD62L을 발현하는 세포에 대한 양성 선택 또는 풍부화에 의해 수행된다. 한 측면에서, 중심 기억 T (TCM) 세포에 대한 풍부화는 CD4 발현에 기초하여 선택된 세포의 음성 분획으로부터 출발하여 수행되며, 이는 CD14 및 CD45RA의 발현에 기초한 음성 선택 및 CD62L에 기초한 양성 선택에 적용된다. 이러한 선택은 일부 측면에서 동시에 수행되고, 다른 측면에서 임의의 순서로 순차적으로 수행된다. 일부 측면에서, CD8+ 세포 집단 또는 하위집단을 제조하는 데 사용된 동일한 CD4 발현-기반 선택 단계가 또한 CD4+ 세포 집단 또는 하위집단을 생성하는 데 사용되어, CD4-기반 분리로부터의 양성 및 음성 분획 둘 다가 보유되고, 임의로 하나 이상의 추가의 양성 또는 음성 선택 단계 후에 방법의 후속 단계에 사용된다.
특정한 예에서, PBMC의 샘플 또는 다른 백혈구 샘플을 CD4+ 세포의 선택에 적용하며, 여기서 음성 및 양성 분획 둘 다가 보유된다. 이어서, 음성 분획을 CD14 및 CD45RA 또는 CD19의 발현에 기초한 음성 선택, 및 중심 기억 T 세포의 특징적인 마커, 예컨대 CD62L 또는 CCR7에 기초한 양성 선택에 적용하며, 여기서 양성 및 음성 선택은 어느 순서로든 수행된다.
CD4+ T 헬퍼 세포는 세포 표면 항원을 갖는 세포 집단을 확인함으로써 나이브, 중심 기억 및 이펙터 세포로 분류된다. CD4+ 림프구는 표준 방법에 의해 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서, 나이브 CD4+ T 림프구는 CD45RO-, CD45RA+, CD62L+, CD4+ T 세포이다. 일부 실시양태에서, 중심 기억 CD4+ 세포는 CD62L+ 및 CD45RO+이다. 일부 실시양태에서, 이펙터 CD4+ 세포는 CD62L- 및 CD45RO-이다.
한 예에서, 음성 선택에 의해 CD4+ 세포를 풍부화하기 위해, 모노클로날 항체 칵테일은 전형적으로 CD14, CD20, CD11b, CD16, HLA-DR 및 CD8에 대한 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 결합 파트너는 양성 및/또는 음성 선택을 위한 세포의 분리를 가능하게 하기 위해 고체 지지체 또는 매트릭스, 예컨대 자기 비드 또는 상자성 비드에 결합된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 세포 및 세포 집단은 면역자기 (또는 친화도자기) 분리 기술을 사용하여 분리 또는 단리된다 (문헌 [Methods in Molecular Medicine, vol. 58: Metastasis Research Protocols, Vol. 2: Cell Behavior In Vitro and In Vivo, p 17-25 Edited by: S. A. Brooks and U. Schumacher ⓒ Humana Press Inc., Totowa, NJ]에서 검토됨).
일부 측면에서, 분리될 세포의 샘플 또는 조성물은 작은, 자화성 또는 자기 반응성 물질, 예컨대 자기 반응성 입자 또는 마이크로입자, 예컨대 상자성 비드 (예를 들어, 예컨대 다이날비드 또는 MACS 비드)와 함께 인큐베이션된다. 자기 반응성 물질, 예를 들어 입자는 일반적으로, 분리시키고자 하는, 예를 들어 음성 또는 양성 선택하고자 하는 세포, 세포들 또는 세포 집단 상에 존재하는 분자, 예를 들어 표면 마커에 특이적으로 결합하는 결합 파트너, 예를 들어 항체에 직접 또는 간접적으로 부착된다.
일부 실시양태에서, 자기 입자 또는 비드는 특이적 결합 구성원, 예컨대 항체 또는 다른 결합 파트너에 결합된 자기 반응성 물질을 포함한다. 자기 분리 방법에 사용되는 다수의 널리 공지된 자기 반응성 물질이 존재한다. 적합한 자기 입자는 미국 특허 번호 4,452,773 (Molday) 및 유럽 특허 명세서 EP 452342 B에 기재된 것들을 포함하며, 이들은 본원에 참조로 포함된다. 미국 특허 번호 4,795,698 (Owen) 및 미국 특허 번호 5,200,084 (Liberti et al.)에 기재된 것들과 같은 콜로이드성 크기의 입자가 다른 예이다.
인큐베이션은 일반적으로 자기 입자 또는 비드에 부착된 항체 또는 결합 파트너 또는 분자, 예컨대 이러한 항체 또는 결합 파트너에 특이적으로 결합하는 2차 항체 또는 다른 시약이 샘플 내의 세포 상에 존재하는 경우에 세포 표면 분자에 특이적으로 결합하는 조건 하에 수행된다.
일부 측면에서, 샘플을 자장에 위치시키고, 자기 반응성 또는 자화성 입자가 부착된 세포를 자석으로 유인하여 비표지된 세포로부터 분리할 것이다. 양성 선택의 경우, 자석에 유인된 세포가 보유되고; 음성 선택의 경우, 유인되지 않은 세포 (비표지된 세포)가 보유된다. 일부 측면에서, 양성 및 음성 선택의 조합은 동일한 선택 단계 동안 수행되며, 여기서 양성 및 음성 분획은 보유되고 추가로 가공되거나 또는 추가의 분리 단계에 적용된다.
특정 실시양태에서, 자기 반응성 입자는 1차 항체 또는 다른 결합 파트너, 2차 항체, 렉틴, 효소 또는 스트렙타비딘으로 코팅된다. 특정 실시양태에서, 자기 입자는 하나 이상의 마커에 특이적인 1차 항체의 코팅을 통해 세포에 부착된다. 특정 실시양태에서, 비드보다는 세포를 1차 항체 또는 결합 파트너로 표지한 후, 세포-유형 특이적 2차 항체- 또는 다른 결합 파트너 (예를 들어, 스트렙타비딘)-코팅된 자기 입자를 첨가한다. 특정 실시양태에서, 스트렙타비딘-코팅된 자기 입자는 비오티닐화 1차 또는 2차 항체와 함께 사용된다.
일부 실시양태에서, 자기 반응성 입자는 후속적으로 인큐베이션, 배양 및/또는 조작될 세포에 부착된 채로 남아있고; 일부 측면에서, 입자는 환자에게 투여하기 위해 세포에 부착된 채로 남아있다. 일부 실시양태에서, 자화성 또는 자기 반응성 입자는 세포로부터 제거된다. 세포로부터 자화성 입자를 제거하는 방법은 공지되어 있고, 예를 들어 경쟁 비-표지된 항체, 및 자화성 입자 또는 절단가능한 링커에 접합된 항체의 사용을 포함한다. 일부 실시양태에서, 자화성 입자는 생분해성이다.
일부 실시양태에서, 친화도-기반 선택은 자기-활성화 세포 분류 (MACS) (밀테니 바이오텍(Miltenyi Biotec), 캘리포니아주 오번)를 통한 것이다. 자기 활성화 세포 분류 (MACS) 시스템은 그에 부착된 자기 입자를 갖는 세포의 고순도 선택이 가능하다. 특정 실시양태에서, MACS는 비-표적 및 표적 종이 외부 자장의 인가 후에 순차적으로 용리되는 방식으로 작동한다. 즉, 자기 입자에 부착된 세포는 제자리에 유지되는 반면에, 부착되지 않은 종은 용리된다. 이어서, 이러한 제1 용리 단계가 완료된 후, 자장에 포획되고 용리되는 것이 방지된 종은 이들이 용리되고 회수될 수 있도록 일부 방식으로 유리된다. 특정 실시양태에서, 비-표적 세포는 표지되고, 세포의 불균질 집단으로부터 고갈된다.
특정 실시양태에서, 단리 또는 분리는 방법 중 단리, 세포 제조, 분리, 가공, 인큐베이션, 배양 및/또는 제제화 단계 중 하나 이상을 수행하는 시스템, 장치 또는 장비를 사용하여 수행된다. 일부 측면에서, 시스템은 예를 들어 오류, 사용자 취급 및/또는 오염을 최소화하기 위해 폐쇄 또는 멸균 환경에서 이들 단계 각각을 수행하는 데 사용된다. 한 예에서, 시스템은 국제 특허 출원 공개 번호 WO2009/072003, 또는 US 20110003380 A1에 기재된 바와 같은 시스템이다.
일부 실시양태에서, 시스템 또는 장치는 단리, 가공, 조작 및 제제화 단계 중 하나 이상, 예를 들어 모두를 통합 또는 독립형 시스템에서 및/또는 자동화 또는 프로그램가능한 방식으로 수행한다. 일부 측면에서, 시스템 또는 장치는 시스템 또는 장치와 통신하는 컴퓨터 및/또는 컴퓨터 프로그램을 포함하며, 이는 사용자가 프로세싱, 단리, 조작 및 배합 단계의 다양한 측면을 프로그램화, 제어, 평가 및/또는 조정할 수 있게 한다.
일부 측면에서, 분리 및/또는 다른 단계는, 예를 들어 폐쇄 및 멸균 시스템에서 임상-규모 수준으로의 세포의 자동화 분리를 위해 클리니MACS(CliniMACS) 시스템 (밀테니 바이오텍)을 사용하여 수행된다. 구성요소는 통합 마이크로컴퓨터, 자기 분리 유닛, 연동 펌프 및 다양한 핀치 밸브를 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 통합 컴퓨터는 기기의 모든 구성요소를 제어하고, 표준화된 순서로 반복되는 절차를 수행하도록 시스템에 지시한다. 일부 측면에서, 자기 분리 유닛은 이동식 영구 자석 및 선택 칼럼을 위한 홀더를 포함한다. 연동 펌프는 튜빙 세트 전반에 걸쳐 유량을 제어하고, 핀치 밸브와 함께, 시스템을 통한 완충제의 제어된 유동 및 세포의 연속 현탁을 보장한다.
클리니MACS 시스템은 일부 측면에서 멸균, 비-발열성 용액으로 공급되는 항체-커플링된 자화성 입자를 사용한다. 일부 실시양태에서, 세포를 자기 입자로 표지한 후, 세포를 세척하여 과량의 입자를 제거한다. 이어서, 세포 제조 백을 튜빙 세트에 연결하고, 이어서 이를 완충제를 함유하는 백 및 세포 수집 백에 연결한다. 튜빙 세트는 사전-칼럼 및 분리 칼럼을 포함하는 사전-조립된 멸균 튜빙으로 이루어지고, 단지 1회용이다. 분리 프로그램의 개시 후, 시스템은 자동으로 세포 샘플을 분리 칼럼 상에 적용한다. 표지된 세포는 칼럼 내에 보유되는 반면에, 비표지된 세포는 일련의 세척 단계에 의해 제거된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법과 함께 사용하기 위한 세포 집단은 비표지되고, 칼럼에 보유되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법과 함께 사용하기 위한 세포 집단은 표지되고, 칼럼에 보유된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법과 함께 사용하기 위한 세포 집단은 자장의 제거 후에 칼럼으로부터 용리되고, 세포 수집 백 내에 수집된다.
특정 실시양태에서, 분리 및/또는 다른 단계는 클리니MACS 프로디지 시스템 (밀테니 바이오텍)을 사용하여 수행된다. 일부 측면에서 클리니MACS 프로디지 시스템은 원심분리에 의한 세포의 자동화된 세척 및 분획화를 허용하는 세포 프로세싱 유닛을 구비한다. 클리니MACS 프로디지 시스템은 또한 공급원 세포 생성물의 거시적 층을 식별함으로써 최적의 세포 분획화 종점을 결정하는 온보드 카메라 및 영상 인식 소프트웨어를 포함할 수 있다. 예를 들어, 말초 혈액은 적혈구, 백혈구 및 혈장 층으로 자동적으로 분리된다. 클리니MACS 프로디지 시스템은 또한, 예를 들어 세포 분화 및 확장, 항원 로딩, 및 장기간 세포 배양과 같은 세포 배양 프로토콜을 달성하는 통합된 세포 배양화 챔버를 포함할 수 있다. 투입 포트는 멸균 제거 및 배지의 보충을 허용할 수 있고, 세포는 통합 현미경을 사용하여 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Klebanoff et al. (2012) J Immunother. 35(9): 651-660, Terakura et al. (2012) Blood.1:72-82, and Wang et al. (2012) J Immunother. 35(9):689-701]을 참조한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 세포 집단은 다수의 세포 표면 마커에 대해 염색된 세포가 유체 스트림으로 운반되는 유동 세포측정법을 통해 수집되고 풍부화된다 (또는 고갈된다). 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 세포 집단은 정제 규모 (FACS)-분류를 통해 수집되고 풍부화된다 (또는 고갈된다). 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 세포 집단은 FACS-기반 검출 시스템과 조합된 마이크로전기기계 시스템 (MEMS) 칩의 사용에 의해 수집되고 풍부화된다 (또는 고갈된다) (예를 들어, WO 2010/033140, 문헌 [Cho et al. (2010) Lab Chip 10, 1567-1573; and Godin et al. (2008) J Biophoton. 1(5):355-376] 참조). 두 경우 모두에서, 세포는 다중 마커로 표지되어, 잘 규정된 T 세포 하위세트의 고순도로의 단리를 가능하게 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 결합 파트너는 양성 및/또는 음성 선택을 위한 분리를 용이하게 하기 위해 하나 이상의 검출가능한 마커로 표지된다. 예를 들어, 분리는 형광 표지된 항체에 대한 결합에 기초할 수 있다. 일부 예에서, 하나 이상의 세포 표면 마커에 특이적인 항체 또는 다른 결합 파트너의 결합에 기초한 세포의 분리는, 예를 들어 유동 세포측정 검출 시스템과 조합하여, 예컨대 정제 규모 (FACS) 및/또는 마이크로전기기계 시스템 (MEMS) 칩을 비롯한 형광-활성화 세포 분류 (FACS)에 의해 유체 스트림에서 수행된다. 이러한 방법은 다중 마커에 기초하여 양성 및 음성 선택을 동시에 가능하게 한다.
일부 실시양태에서, 제조 방법은 단리, 인큐베이션 및/또는 조작 전 또는 후에 세포를 동결, 예를 들어 동결보존하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 동결 및 후속 해동 단계는 세포 집단 내의 과립구 및 어느 정도까지는 단핵구를 제거한다. 일부 실시양태에서, 세포는, 예를 들어 혈장 및 혈소판을 제거하기 위한 세척 단계 후에 동결 용액 중에 현탁된다. 일부 측면에서 임의의 다양한 공지된 동결 용액 및 파라미터가 사용될 수 있다. 한 예는 20% DMSO 및 8% 인간 혈청 알부민 (HSA)을 함유하는 PBS, 또는 다른 적합한 세포 동결 배지를 사용하는 것을 수반한다. 이어서, 이를 DMSO 및 HSA의 최종 농도가 각각 10% 및 4%가 되도록 배지로 1:1 희석한다. 이어서, 세포를 일반적으로 분당 1°의 속도로 -80℃로 동결시키고, 액체 질소 저장 탱크의 증기 상에 저장한다.
일부 실시양태에서, 단리 및/또는 선택은 풍부화된 T 세포, 예를 들어 CD3+ T 세포, CD4+ T 세포 및/또는 CD8+ T 세포의 1종 이상의 투입 조성물을 생성한다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 개별 투입 조성물은 단일 생물학적 샘플로부터 단리, 선택, 풍부화 또는 수득된다. 일부 실시양태에서, 개별 투입 조성물은 동일한 대상체로부터 수집, 채취 및/또는 수득된 개별 생물학적 샘플로부터 단리, 선택, 풍부화 및/또는 수득된다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 투입 조성물은 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 99% 또는 그 초과, 적어도 99.5%, 적어도 99.9%, 또는 100% 또는 약 100%의 CD3+ T 세포를 포함하는 풍부화된 T 세포의 조성물이거나 또는 그를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 풍부화된 T 세포의 투입 조성물은 본질적으로 CD3+ T 세포로 이루어진다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 투입 조성물은 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 99% 또는 그 초과, 적어도 99.5%, 적어도 99.9%, 또는 적어도 또는 약 100%의 CD4+ T 세포를 포함하는 풍부화된 CD4+ T 세포의 조성물이거나 또는 그를 포함한다. 특정 실시양태에서, CD4+ T 세포의 투입 조성물은 40% 미만, 35% 미만, 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만, 0.1% 미만, 또는 0.01% 미만의 CD8+ T 세포를 포함하고/거나, CD8+ T 세포를 함유하지 않고/거나, CD8+ T 세포가 없거나 또는 실질적으로 없다. 일부 실시양태에서, 풍부화된 T 세포의 조성물은 본질적으로 CD4+ T 세포로 이루어진다.
특정 실시양태에서, 1종 이상의 조성물은 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 적어도 99.9%, 또는 정확히 또는 약 100% CD8+ T 세포이거나 또는 그를 포함하는 CD8+ T 세포의 조성물이거나 또는 그를 포함한다. 특정 실시양태에서, CD8+ T 세포의 조성물은 40% 미만, 35% 미만, 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만, 0.1% 미만, 또는 0.01% 미만의 CD4+ T 세포를 함유하고/거나, CD4+ T 세포를 함유하지 않고/거나, CD4+ T 세포가 없거나 또는 실질적으로 없다. 일부 실시양태에서, 풍부화된 T 세포의 조성물은 본질적으로 CD8+ T 세포로 이루어진다.
2. 활성화 및 자극
일부 실시양태에서, 세포는 유전자 조작 전에 또는 그와 관련하여 인큐베이션 및/또는 배양된다. 인큐베이션 단계는 배양, 배양화, 자극, 활성화 및/또는 증식을 포함할 수 있다. 인큐베이션 및/또는 조작은 배양 용기, 예컨대 유닛, 챔버, 웰, 칼럼, 튜브, 튜빙 세트, 밸브, 바이알, 배양 접시, 백, 또는 세포 배양 또는 배양화를 위한 다른 용기에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물 또는 세포는 자극 조건 또는 자극제의 존재 하에 인큐베이션된다. 이러한 조건은 집단 내 세포의 증식, 확장, 활성화 및/또는 생존을 유도하고/거나, 항원 노출을 모방하고/거나, 유전자 조작, 예컨대 재조합 항원 수용체의 도입을 위해 세포를 프라이밍하도록 설계된 것을 포함한다.
조건은 특정한 배지, 온도, 산소 함량, 이산화탄소 함량, 시간, 작용제, 예를 들어 영양소, 아미노산, 항생제, 이온, 및/또는 자극 인자, 예컨대 시토카인, 케모카인, 항원, 결합 파트너, 융합 단백질, 재조합 가용성 수용체, 및 세포를 활성화시키도록 설계된 임의의 다른 작용제 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 자극 조건 또는 작용제는 TCR 복합체의 세포내 신호전달 도메인을 자극하거나 또는 활성화시킬 수 있는 하나 이상의 작용제, 예를 들어 리간드를 포함한다. 일부 측면에서, 작용제는 T 세포에서 TCR/CD3 세포내 신호전달 캐스케이드를 켜거나 또는 개시한다. 이러한 작용제는 항체, 예컨대 TCR에 특이적인 것, 예를 들어 항-CD3을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 자극 조건은 공동자극 수용체, 예를 들어 항-CD28을 자극할 수 있는 1종 이상의 작용제, 예를 들어 리간드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 작용제 및/또는 리간드는 고체 지지체, 예컨대 비드, 및/또는 1종 이상의 시토카인에 결합될 수 있다. 임의로, 확장 방법은 항-CD3 및/또는 항-CD28 항체를 배양 배지에 (예를 들어, 적어도 약 0.5 ng/ml의 농도로) 첨가하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 자극제는 IL-2, IL-15 및/또는 IL-7을 포함한다. 일부 측면에서, IL-2 농도는 적어도 약 10 유닛/mL이다.
예를 들어, 자극 조건은 항-CD3/항-CD28 접합된 자기 비드 (예를 들어, 디나비즈(DYNABEADS)® M-450 CD3/CD28 T 세포 확장제)를 사용하는 인큐베이션을 포함할 수 있다.
일부 측면에서, 인큐베이션은 미국 특허 번호 6,040,177 (Riddell et al.), 문헌 [Klebanoff et al.(2012) J Immunother. 35(9): 651-660, Terakura et al. (2012) Blood.1:72-82, and/or Wang et al. (2012) J Immunother. 35(9):689-701]에 기재된 것과 같은 기술에 따라 수행된다.
일부 실시양태에서, 배양-개시 조성물에 피더 세포, 예컨대 비-분열 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 첨가하고 (예를 들어, 생성된 세포 집단이 확장될 초기 집단 내 각각의 T 림프구에 대해 적어도 약 5, 10, 20, 또는 40개 또는 그 초과의 PBMC 피더 세포를 함유하도록); 배양물을 (예를 들어, T 세포의 수를 확장시키기에 충분한 시간 동안) 인큐베이션함으로써 T 세포가 확장된다. 일부 측면에서, 비-분열 피더 세포는 감마-조사된 PBMC 피더 세포를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, PBMC는 세포 분열을 방지하기 위해 약 3000 내지 3600 rad 범위의 감마선으로 조사된다. 일부 측면에서, 피더 세포는 T 세포 집단의 첨가 전에 배양 배지에 첨가된다.
일부 실시양태에서, 자극 조건은 인간 T 림프구의 성장에 적합한 온도, 예를 들어 적어도 약 25℃, 일반적으로 적어도 약 30℃, 및 일반적으로 37℃ 또는 약 37℃를 포함한다. 임의로, 인큐베이션은 피더 세포로서 비-분열 EBV-형질전환된 림프모구성 세포 (LCL)를 첨가하는 것을 추가로 포함할 수 있다. LCL은 약 6000 내지 10,000 rad 범위의 감마선으로 조사될 수 있다. 일부 측면에서 LCL 피더 세포는 임의의 적합한 양, 예컨대 적어도 약 10:1의 LCL 피더 세포 대 초기 T 림프구의 비로 제공된다.
실시양태에서, 항원-특이적 T 세포, 예컨대 항원-특이적 CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포는 나이브 또는 항원 특이적 T 림프구를 항원으로 자극함으로써 수득된다. 예를 들어, 항원-특이적 T 세포주 또는 클론은, 감염된 대상체로부터 T 세포를 단리하고 세포를 시험관내에서 동일한 항원으로 자극함으로써 시토메갈로바이러스 항원에 대해 생성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 자극 조건 또는 자극제의 존재 하에서의 인큐베이션의 적어도 한 부분은, 예를 들어, 예컨대 국제 공개 번호 WO2016/073602에 기재된 바와 같은 원심분리 회전 하에 원심분리 챔버의 내부 공동에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 원심분리 챔버에서 수행되는 인큐베이션의 적어도 한 부분은 자극 및/또는 활성화를 유도하기 위해 시약 또는 시약들과 혼합하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포, 예컨대 선택된 세포는 원심분리 챔버에서 자극 조건 또는 자극제와 혼합된다. 이러한 방법의 일부 측면에서, 세포의 부피는 세포 배양 플레이트 또는 다른 시스템에서 유사한 자극을 수행할 때 정상적으로 사용되는 것보다 훨씬 적은 양의 하나 이상의 자극 조건 또는 작용제와 혼합된다.
일부 실시양태에서, 자극제는 선택이 주기적 진탕 또는 회전 하에 원심분리 챔버에서, 예를 들어 튜브 또는 백에서 혼합 없이 수행되는 경우에 동일한 수의 세포 또는 동일한 부피의 세포의 거의 동일하거나 유사한 선택 효율을 달성하는 데 전형적으로 사용되거나 또는 그에 필요한 자극제의 양과 비교하여 실질적으로 더 적은 (예를 들어, 양의 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80% 이하인) 양으로 챔버의 공동 내의 세포에 첨가된다. 일부 실시양태에서, 인큐베이션은 인큐베이션 완충제를 세포 및 자극제에 첨가하여, 예를 들어 10 mL 내지 200 mL, 예컨대 적어도 또는 적어도 약 또는 약 또는 정확히 10 mL, 20 mL, 30 mL, 40 mL, 50 mL, 60 mL, 70 mL, 80 mL, 90 mL, 100 mL, 150 mL 또는 200 mL의 시약의 인큐베이션으로 목표 부피를 달성하도록 수행된다. 일부 실시양태에서, 인큐베이션 완충제 및 자극제는 세포에 첨가하기 전에 미리 혼합된다. 일부 실시양태에서, 인큐베이션 완충제 및 자극제는 세포에 개별적으로 첨가된다. 일부 실시양태에서, 자극 인큐베이션은 주기적으로 온화한 혼합 조건으로 수행되며, 이는 에너지적으로 유리한 상호작용을 촉진하는 것을 도울 수 있고, 이에 의해 세포의 자극 및 활성화를 달성하면서 보다 적은 전체 자극제의 사용을 허용한다.
일부 실시양태에서, 인큐베이션은 일반적으로 혼합 조건 하에, 예컨대 스피닝의 존재 하에, 일반적으로 비교적 낮은 힘 또는 속도, 예컨대 세포를 펠릿화하는 데 사용된 것보다 더 낮은 속도, 예컨대 정확히 또는 약 600 rpm 내지 1700 rpm (예를 들어, 정확히 또는 약 또는 적어도 600 rpm, 1000 rpm, 또는 1500 rpm 또는 1700 rpm)에서, 예컨대 챔버 또는 다른 용기의 샘플 또는 벽에서의 RCF에서 정확히 또는 약 80g 내지 100g (예를 들어, 정확히 또는 약 또는 적어도 80 g, 85 g, 90 g, 95 g, 또는 100 g)에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 스핀은 이러한 저속에서의 스핀의 반복된 간격, 및 이어서 휴지 기간, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10초 동안의 스핀 및/또는 휴지, 예컨대 대략 1 또는 2초에서의 스핀, 및 이어서 대략 5, 6, 7 또는 8초 동안의 휴지를 사용하여 수행된다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 자극제와의 인큐베이션의 총 지속기간은 정확히 또는 약 1시간 내지 96시간, 1시간 내지 72시간, 1시간 내지 48시간, 4시간 내지 36시간, 8시간 내지 30시간 또는 12시간 내지 24시간, 예컨대 적어도 또는 적어도 약 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 36시간 또는 72시간이다. 일부 실시양태에서, 추가의 인큐베이션은 정확히 또는 약 1시간 내지 48시간, 4시간 내지 36시간, 8시간 내지 30시간, 또는 12시간 내지 24시간 (경계 포함)의 시간 동안 수행된다.
특정한 실시양태에서, 자극 조건은 풍부화된 T 세포의 조성물을 1종 이상의 시토카인과 함께 및/또는 그의 존재 하에 인큐베이션, 배양 및/또는 배양하는 것을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 1종 이상의 시토카인은 재조합 시토카인이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 시토카인은 인간 재조합 시토카인이다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 시토카인은 T 세포에 의해 발현되고/거나 그에 내인성인 수용체에 결합하고/거나 그에 결합할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 1종 이상의 시토카인은 시토카인의 4-알파-나선 다발 패밀리의 구성원이거나 또는 그를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토카인의 4-알파-나선 다발 패밀리의 구성원은 인터류킨-2 (IL-2), 인터류킨-4 (IL-4), 인터류킨-7 (IL-7), 인터류킨-9 (IL-9), 인터류킨 12 (IL-12), 인터류킨 15 (IL-15), 과립구 콜로니-자극 인자 (G-CSF), 및 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자 (GM-CSF)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 자극은 예를 들어 형질도입 전에 세포의 활성화 및/또는 증식을 유발한다.
3. 유전자 조작을 위한 벡터 및 방법
일부 실시양태에서, 제공된 방법, 용도, 제조 물품 또는 조성물과 관련하여 사용되는 조작된 세포, 예컨대 T 세포는 재조합 수용체, 예를 들어 본원에 기재된 CAR 또는 TCR을 발현하도록 유전자 조작된 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 재조합 수용체 및/또는 다른 분자를 코딩하는 핵산 서열의 도입, 전달 또는 수송에 의해 조작된다.
일부 실시양태에서, 조작된 세포를 생산하는 방법은 재조합 수용체 (예를 들어, 항-CD19 CAR)를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 세포, 예를 들어 자극된 또는 활성화된 세포 내로 도입하는 것을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 재조합 단백질은 재조합 수용체, 예컨대 기재된 임의의 것이다. 재조합 단백질, 예컨대 재조합 수용체를 코딩하는 핵산 분자를 세포에 도입하는 것은 다수의 공지된 벡터 중 임의의 것을 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 벡터는 렌티바이러스 및 감마레트로바이러스 시스템, 뿐만 아니라 트랜스포존-기반 시스템, 예컨대 피기백(PiggyBac) 또는 슬리핑 뷰티(Sleeping Beauty)-기반 유전자 전달 시스템을 비롯한 바이러스 및 비-바이러스 시스템을 포함한다. 예시적인 방법은 바이러스, 예를 들어 레트로바이러스 또는 렌티바이러스, 형질도입, 트랜스포손 및 전기천공을 통한 것을 포함한, 수용체를 코딩하는 핵산의 전달을 위한 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조작은 풍부화된 T 세포의 하나 이상의 조작된 조성물을 생산한다.
특정 실시양태에서, 자극된 T 세포의 1종 이상의 조성물은 풍부화된 T 세포의 2종의 개별 자극된 조성물이거나 또는 그를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 풍부화된 T 세포의 2종의 개별 조성물, 예를 들어 동일한 생물학적 샘플로부터 선택, 단리 및/또는 풍부화된, 풍부화된 T 세포의 2종의 개별 조성물은 개별적으로 조작된다. 특정 실시양태에서, 2종의 개별 조성물은 풍부화된 CD4+ T 세포의 조성물을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 2종의 개별 조성물은 풍부화된 CD8+ T 세포의 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 풍부화된 CD4+ T 세포 및 풍부화된 CD8+ T 세포의 2종의 개별 조성물은 개별적으로 유전자 조작된다.
일부 실시양태에서, 유전자 전달은 먼저 세포를 자극하고, 예컨대 세포를 예를 들어 시토카인 또는 활성화 마커의 발현에 의해 측정된 바와 같은 반응, 예컨대 증식, 생존 및/또는 활성화를 유도하는 자극과 조합하고, 이어서 활성화된 세포를 형질도입하고, 배양물 중에 임상 적용에 충분한 수로 확장시킴으로써 달성된다. 특정 실시양태에서, 유전자 전달은 먼저 세포를 자극 조건 하에, 예컨대 기재된 임의의 방법에 의해 인큐베이션함으로써 달성된다.
일부 실시양태에서, 유전자 조작 방법은 조성물의 하나 이상의 세포를 재조합 단백질, 예를 들어 재조합 수용체를 코딩하는 핵산 분자와 접촉시킴으로써 수행된다. 일부 실시양태에서, 접촉은 원심분리, 예컨대 회전접종 (예를 들어, 원심 접종)으로 수행될 수 있다. 이러한 방법은 국제 공개 번호 WO2016/073602에 기재된 바와 같은 임의의 것을 포함한다. 예시적인 원심분리 챔버는 A-200/F 및 A-200 원심분리 챔버 및 이러한 시스템과 함께 사용하기 위한 다양한 키트를 포함하는, 세팍스(Sepax)® 및 세팍스® 2 시스템과 함께 사용하기 위한 것을 포함하는, 바이오세이프 에스에이(Biosafe SA)에 의해 생산되고 판매되는 것을 포함한다. 예시적인 챔버, 시스템, 및 프로세싱 기구 및 캐비닛은, 예를 들어 미국 특허 번호 6,123,655, 미국 특허 번호 6,733,433 및 공개된 미국 특허 출원, 공개 번호 US 2008/0171951, 및 공개된 국제 특허 출원, 공개 번호 WO 00/38762에 기재되어 있으며, 이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 이러한 시스템과 함께 사용하기 위한 예시적인 키트는 제품명 CS-430.1, CS-490.1, CS-600.1 또는 CS-900.2 하에 바이오세이프 에스에이에 의해 판매되는 단일-사용 키트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 접촉은 원심분리, 예컨대 회전접종 (예를 들어, 원심 접종)으로 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포, 벡터, 예를 들어 바이러스 입자 및 시약을 함유하는 조성물은 일반적으로 비교적 낮은 힘 또는 속도, 예컨대 세포를 펠릿화하는 데 사용된 것보다 더 낮은 속도, 예컨대 정확히 또는 약 600 rpm 내지 1700 rpm (예를 들어, 정확히 또는 약 또는 적어도 600 rpm, 1000 rpm, 또는 1500 rpm 또는 1700 rpm)으로 회전될 수 있다. 일부 실시양태에서, 회전은, 예를 들어 챔버 또는 공동의 내벽 또는 외벽에서 결정 시 정확히 또는 약 100 g 내지 3200 g의 힘, 예를 들어 상대 원심력에서 (예를 들어, 정확히 또는 약 또는 적어도 또는 적어도 약 100 g, 200 g, 300 g, 400 g, 500 g, 1000 g, 1500 g, 2000 g, 2500 g, 3000 g, 또는 3200 g에서) 수행된다. 용어 "상대 원심력" 또는 RCF는 일반적으로, 회전 축과 비교하여 공간 내 특정한 지점에서, 지구의 중력에 대비 물체 또는 물질 (예컨대, 회전되는 챔버 또는 다른 용기 내의 세포, 샘플, 또는 펠릿 및/또는 지점) 상에 부여되는 유효력인 것으로 이해된다. 값은 중력, 회전 속도 및 회전 반경 (회전 축 및 RCF가 측정되는 물체, 물질 또는 입자로부터의 거리)을 고려하여, 널리 공지된 식을 사용하여 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 시스템은 형질도입 단계 및 시스템에서 수행되는 1종 이상의 다양한 다른 프로세싱 단계, 예를 들어 본원에 또는 국제 공개 번호 WO2016/073602에 기재된 바와 같은 원심분리 챔버 시스템과 함께 또는 그와 관련하여 수행될 수 있는 1종 이상의 프로세싱 단계의 측면을 작동, 자동화, 제어 및/또는 모니터링하기 위한 기기를 비롯한 다른 기기와 함께 포함되고/거나 그와 함께 배치된다. 이러한 기기는 일부 실시양태에서 캐비닛 내에 함유된다. 일부 실시양태에서, 기기는 제어 회로를 함유하는 하우징, 원심분리기, 커버, 모터, 펌프, 센서, 디스플레이 및 사용자 인터페이스를 포함하는 캐비닛을 포함한다. 예시적인 장치는 미국 특허 번호 6,123,655, 미국 특허 번호 6,733,433 및 US 2008/0171951에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 시스템은 일련의 용기, 예를 들어 백, 튜빙, 스톱콕, 클램프, 커넥터 및 원심분리 챔버를 포함한다. 일부 실시양태에서, 용기, 예컨대 백은 동일한 용기 또는 개별 용기, 예컨대 동일한 백 또는 개별 백 내에 형질도입될 세포 및 바이러스 벡터 입자를 함유하는 1개 이상의 용기, 예컨대 백을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시스템은 방법 동안 성분 및/또는 조성물을 희석, 재현탁 및/또는 세척하기 위해 챔버 및/또는 다른 성분 내로 끌어당겨지는 배지, 예컨대 희석제 및/또는 세척 용액을 함유하는 1개 이상의 용기, 예컨대 백을 추가로 포함한다. 용기는 시스템 내의 하나 이상의 위치에서, 예컨대 투입 라인, 희석 라인, 세척 라인, 폐기 라인 및/또는 배출 라인에 상응하는 위치에서 연결될 수 있다.
일부 실시양태에서, 챔버는 챔버의 회전을, 예컨대 그의 회전축 둘레로 수행할 수 있는 원심분리기와 회합된다. 회전은 세포의 형질도입과 관련한 인큐베이션 전, 그 동안 및/또는 그 후에 및/또는 다른 프로세싱 단계 중 하나 이상에서 이루어질 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 다양한 프로세싱 단계 중 하나 이상은 회전 하에, 예를 들어 특정한 힘에서 수행된다. 챔버는 전형적으로 수직 또는 일반적으로 수직 회전이 가능하여, 챔버는 원심분리 동안 수직으로 위치하고, 측벽 및 축은 수직 또는 일반적으로 수직이며, 단부 벽(들)은 수평 또는 일반적으로 수평이다.
일부 실시양태에서, 유전자 조작, 예를 들어 형질도입의 적어도 일부 동안, 및/또는 유전자 조작에 후속적으로, 세포는 유전자 조작된 세포의 배양을 위해, 예컨대 세포의 배양화 또는 확장을 위해 생물반응기 백 어셈블리로 전달된다.
일부 실시양태에서, 재조합 핵산은 재조합 감염성 바이러스 입자, 예컨대 예를 들어 원숭이 바이러스 40 (SV40), 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스 (AAV)로부터 유래된 벡터를 사용하여 세포 내로 전달된다. 일부 실시양태에서, 재조합 핵산은 재조합 렌티바이러스 벡터 또는 레트로바이러스 벡터, 예컨대 감마-레트로바이러스 벡터를 사용하여 T 세포 내로 전달된다 (예를 들어, 문헌 [Koste et al. (2014) Gene Therapy 2014 Apr 3. doi: 10.1038/gt.2014.25; Carlens et al. (2000) Exp Hematol 28(10): 1137-46; Alonso-Camino et al. (2013) Mol Ther Nucl Acids 2, e93; Park et al., Trends Biotechnol. 2011 November 29(11): 550-557] 참조).
일부 실시양태에서, 레트로바이러스 벡터는 긴 말단 반복부 서열 (LTR), 예를 들어 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스 (MoMLV), 골수증식성 육종 바이러스 (MPSV), 뮤린 배아 줄기 세포 바이러스 (MESV), 뮤린 줄기 세포 바이러스 (MSCV) 또는 비장 초점 형성 바이러스 (SFFV)로부터 유래된 레트로바이러스 벡터를 갖는다. 대부분의 레트로바이러스 벡터는 뮤린 레트로바이러스로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 레트로바이러스는 임의의 조류 또는 포유동물 세포 공급원으로부터 유래된 것을 포함한다. 레트로바이러스는 전형적으로 양친매성이며, 이는 인간을 비롯한 여러 종의 숙주 세포를 감염시킬 수 있음을 의미한다. 한 실시양태에서, 발현될 유전자는 레트로바이러스 gag, pol 및/또는 env 서열을 대체한다. 다수의 예시적인 레트로바이러스 시스템이 기재되어 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,219,740; 6,207,453; 5,219,740; 문헌 [Miller and Rosman (1989) BioTechniques 7:980-990; Miller, A. D. (1990) Human Gene Therapy 1:5-14; Scarpa et al. (1991) Virology 180:849-852; Burns et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:8033-8037; and Boris-Lawrie and Temin (1993) Cur. Opin. Genet. Develop. 3:102-109]).
렌티바이러스 형질도입 방법은 공지되어 있다. 예시적인 방법은 예를 들어 문헌 [Wang et al. (2012) J. Immunother. 35(9): 689-701; Cooper et al. (2003) Blood. 101:1637-1644; Verhoeyen et al. (2009) Methods Mol Biol. 506: 97-114; and Cavalieri et al. (2003) Blood. 102(2): 497-505]에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 바이러스 벡터 입자는 레트로바이러스 게놈 기반 벡터로부터 유래된, 예컨대 렌티바이러스 게놈 기반 벡터로부터 유래된 게놈을 함유한다. 제공된 바이러스 벡터의 일부 측면에서, 재조합 수용체, 예컨대 항원 수용체, 예컨대 CAR을 코딩하는 이종 핵산은 벡터 게놈의 5' LTR과 3' LTR 서열 사이에 함유되고/거나 위치한다.
일부 실시양태에서, 바이러스 벡터 게놈은 렌티바이러스 게놈, 예컨대 HIV-1 게놈 또는 SIV 게놈이다. 예를 들어, 렌티바이러스 벡터는 병독성 유전자를 다중 약독화시킴으로써 생성되었으며, 예를 들어 유전자 env, vif, vpu 및 nef를 결실시켜 벡터를 치료 목적에 보다 안전하게 만들 수 있다. 렌티바이러스 벡터는 공지되어 있다. 문헌 [Naldini et al., (1996 and 1998); Zufferey et al., (1997); Dull et al., 1998], 미국 특허 번호 6,013,516; 및 5,994,136을 참조한다. 일부 실시양태에서, 이들 바이러스 벡터는 플라스미드-기반 또는 바이러스-기반이고, 외래 핵산을 혼입하고, 선택하고, 핵산을 숙주 세포 내로 전달하기 위한 필수 서열을 보유하도록 구성된다. 공지된 렌티바이러스는 기탁소 또는 콜렉션, 예컨대 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 ("ATCC"; 미국 버지니아주 20110-2209 마나사스 유니버시티 불러바드 10801)으로부터 쉽게 수득하거나, 또는 통상적으로 입수가능한 기술을 사용하여 공지된 공급원으로부터 단리할 수 있다.
렌티바이러스 벡터의 비제한적 예는 렌티바이러스, 예컨대 인간 면역결핍 바이러스 1 (HIV-1), HIV-2, 원숭이 면역결핍 바이러스 (SIV), 인간 T-림프친화성 바이러스 1 (HTLV-1), HTLV-2 또는 말 감염 빈혈 바이러스 (E1AV)로부터 유래된 것을 포함한다. 예를 들어, 렌티바이러스 벡터는 HIV 병독성 유전자, 예를 들어 유전자 env, vif, vpr, vpu 및 nef를 다중 약독화함으로써 생성되어, 벡터를 치료 목적에 보다 안전하게 만든다. 렌티바이러스 벡터는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 문헌 [Naldini et al., (1996 and 1998); Zufferey et al., (1997); Dull et al., 1998], 미국 특허 번호 6,013,516; 및 5,994,136을 참조한다. 일부 실시양태에서, 이들 바이러스 벡터는 플라스미드-기반 또는 바이러스-기반이고, 외래 핵산을 혼입하고, 선택하고, 핵산을 숙주 세포 내로 전달하기 위한 필수 서열을 보유하도록 구성된다. 공지된 렌티바이러스는 기탁소 또는 콜렉션, 예컨대 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 ("ATCC"; 미국 버지니아주 20110-2209 마나사스 유니버시티 불러바드 10801)으로부터 쉽게 수득하거나, 또는 통상적으로 입수가능한 기술을 사용하여 공지된 공급원으로부터 단리할 수 있다.
일부 실시양태에서, 바이러스 게놈 벡터는 레트로바이러스, 예컨대 렌티바이러스의 5' 및 3' LTR의 서열을 함유할 수 있다. 일부 측면에서, 바이러스 게놈 구축물은 렌티바이러스의 5' 및 3' LTR로부터의 서열을 함유할 수 있고, 특히 렌티바이러스의 5' LTR로부터의 R 및 U5 서열 및 렌티바이러스로부터의 불활성화 또는 자기-불활성화 3' LTR을 함유할 수 있다. LTR 서열은 임의의 종으로부터의 임의의 렌티바이러스로부터의 LTR 서열일 수 있다. 예를 들어, 이들은 HIV, SIV, FIV 또는 BIV로부터의 LTR 서열일 수 있다. 전형적으로, LTR 서열은 HIV LTR 서열이다.
일부 실시양태에서, 바이러스 벡터, 예컨대 HIV 바이러스 벡터의 핵산은 추가의 전사 단위가 결여되어 있다. 벡터 게놈은 불활성화 또는 자가-불활성화 3' LTR을 함유할 수 있다 (문헌 [Zufferey et al. J Virol 72: 9873, 1998; Miyoshi et al., J Virol 72:8150, 1998]). 예를 들어, 바이러스 벡터 RNA를 생산하는 데 사용된 핵산의 3' LTR의 U3 영역에서의 결실이 자가-불활성화 (SIN) 벡터를 생성시키는 데 사용될 수 있다. 이어서, 상기 결실은 역전사 동안 프로바이러스 DNA의 5' LTR로 전달될 수 있다. 자기-불활성화 벡터는 일반적으로 3' 긴 말단 반복부 (LTR)로부터 인핸서 및 프로모터 서열의 결실을 가지며, 이는 벡터 통합 동안 5' LTR로 카피된다. 일부 실시양태에서, TATA 박스의 제거를 비롯하여 충분한 서열이 제거되어 LTR의 전사 활성을 없앨 수 있다. 이는 형질도입된 세포에서 전장 벡터 RNA의 생산을 방지할 수 있다. 일부 측면에서, 3' LTR의 U3 요소는 그의 인핸서 서열, TATA 박스, Sp1 및 NF-카파 B 부위의 결실을 함유한다. 자가-불활성화 3' LTR의 결과로서, 진입 및 역전사 후 생성되는 프로바이러스는 불활성화된 5' LTR을 함유한다. 이는 벡터 게놈의 가동화의 위험 및 근처의 세포 프로모터에 대한 LTR의 영향을 감소시킴으로써 안전성을 개선시킬 수 있다. 자가-불활성화 3' LTR은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 구축될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이는 벡터 역가 또는 벡터의 시험관내 또는 생체내 특성에 영향을 미치지 않는다.
임의로, 렌티바이러스 5' LTR로부터의 U3 서열은 바이러스 구축물 내의 프로모터 서열, 예컨대 이종 프로모터 서열로 대체될 수 있다. 이는 패키징 세포주로부터 회수되는 바이러스의 역가를 증가시킬 수 있다. 인핸서 서열이 또한 포함될 수 있다. 패키징 세포주에서 바이러스 RNA 게놈의 발현을 증가시키는 임의의 인핸서/프로모터 조합이 사용될 수 있다. 한 예에서, CMV 인핸서/프로모터 서열이 사용된다 (미국 특허 번호 5,385,839 및 미국 특허 번호 5,168,062).
특정 실시양태에서, 삽입 돌연변이유발의 위험은 레트로바이러스 벡터 게놈, 예컨대 렌티바이러스 벡터 게놈을 통합 결함이 있도록 구축함으로써 최소화될 수 있다. 비-통합 벡터 게놈을 생산하기 위해 다양한 접근법이 추구될 수 있다. 일부 실시양태에서, 돌연변이(들)는 불활성 인테그라제를 갖는 단백질을 코딩하도록 pol 유전자의 인테그라제 효소 성분 내로 조작될 수 있다. 일부 실시양태에서, 벡터 게놈 자체는, 예를 들어 하나 또는 둘 다의 부착 부위를 돌연변이 또는 결실시킴으로써, 또는 3' LTR-근위 폴리퓨린 트랙 (PPT)을 결실 또는 변형시키는 것을 통해 비-기능적으로 만듦으로써 통합을 방지하도록 변형될 수 있다. 일부 실시양태에서, 비-유전적 접근법이 이용가능하고; 이들은 인테그라제의 하나 이상의 기능을 억제하는 약리학적 작용제를 포함한다. 접근법은 상호 배타적이지 않으며; 즉, 이들 중 1종 초과가 한 번에 사용될 수 있다. 예를 들어, 인테그라제 및 부착 부위 둘 다가 비-기능적일 수 있거나, 또는 인테그라제 및 PPT 부위가 비-기능적일 수 있거나, 또는 부착 부위 및 PPT 부위가 비-기능적일 수 있거나, 또는 이들 모두가 비-기능적일 수 있다. 이러한 방법 및 바이러스 벡터 게놈은 공지되어 있고 이용가능하다 (문헌 [Philpott and Thrasher, Human Gene Therapy 18:483, 2007; Engelman et al. J Virol 69:2729, 1995; Brown et al. J Virol 73:9011 (1999)]; WO 2009/076524; [McWilliams et al., J Virol 77:11150, 2003; Powell and Levin J Virol 70:5288, 1996] 참조).
일부 실시양태에서, 벡터는 숙주 세포, 예컨대 원핵 숙주 세포에서의 증식을 위한 서열을 함유한다. 일부 실시양태에서, 바이러스 벡터의 핵산은 원핵 세포, 예컨대 박테리아 세포에서의 증식을 위한 하나 이상의 복제 기점을 함유한다. 일부 실시양태에서, 원핵 복제 기점을 포함하는 벡터는 또한 그의 발현이 검출가능한 또는 선택가능한 마커, 예컨대 약물 내성을 부여하는 유전자를 함유할 수 있다.
바이러스 벡터 게놈은 전형적으로 패키징 또는 생산자 세포주 내로 형질감염될 수 있는 플라스미드 형태로 구축된다. 게놈이 바이러스 벡터 게놈의 RNA 카피를 함유하는 레트로바이러스 입자를 생산하기 위해 임의의 다양한 공지된 방법이 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 적어도 2종의 성분이 바이러스-기반 유전자 전달 시스템을 제조하는 데 수반된다: 첫째, 구조 단백질 뿐만 아니라 바이러스 벡터 입자를 생성하는 데 필요한 효소를 포괄하는 패키징 플라스미드, 및 둘째, 바이러스 벡터 자체, 즉, 전달될 유전 물질. 생물안전성 보호조치는 이들 성분 중 하나 또는 둘 다의 설계에 도입될 수 있다.
일부 실시양태에서, 패키징 플라스미드는 외피 단백질 이외의 모든 레트로바이러스, 예컨대 HIV-1 단백질을 함유할 수 있다 (문헌 [Naldini et al., 1998]). 다른 실시양태에서, 바이러스 벡터는 추가의 바이러스 유전자, 예컨대 병독성과 연관된 것, 예를 들어 vpr, vif, vpu 및 nef, 및/또는 HIV의 1차 전사활성화제인 Tat가 결여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터, 예컨대 HIV-기반 렌티바이러스 벡터는 모 바이러스의 단지 3종의 유전자: gag, pol 및 rev를 포함하며, 이는 재조합을 통한 야생형 바이러스의 재구성의 가능성을 감소시키거나 제거한다.
일부 실시양태에서, 바이러스 벡터 게놈은 바이러스 벡터 게놈으로부터 전사된 바이러스 게놈 RNA를 바이러스 입자 내로 패키징하는 데 필요한 모든 성분을 함유하는 패키징 세포주 내로 도입된다. 대안적으로, 바이러스 벡터 게놈은 1개 이상의 관심 서열, 예를 들어 재조합 핵산에 추가로 바이러스 성분을 코딩하는 1개 이상의 유전자를 포함할 수 있다. 그러나, 일부 측면에서, 표적 세포에서 게놈의 복제를 방지하기 위해, 복제에 필요한 내인성 바이러스 유전자가 제거되고, 패키징 세포주에 개별적으로 제공된다.
일부 실시양태에서, 패키징 세포주는 입자를 생성하는 데 필요한 성분을 함유하는 하나 이상의 플라스미드 벡터로 형질감염된다. 일부 실시양태에서, 패키징 세포주는 LTR, 시스-작용 패키징 서열 및 관심 서열, 즉 항원 수용체, 예컨대 CAR을 코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스 벡터 게놈을 함유하는 플라스미드; 및 바이러스 효소적 및/또는 구조적 성분, 예컨대 Gag, pol 및/또는 rev를 코딩하는 하나 이상의 헬퍼 플라스미드로 형질감염된다. 일부 실시양태에서, 레트로바이러스 벡터 입자를 생성하는 다양한 유전자 성분을 분리하기 위해 다수의 벡터가 사용된다. 일부 이러한 실시양태에서, 패키징 세포에 별개의 벡터를 제공하는 것은 그렇지 않으면 복제 적격 바이러스를 생성할 수 있는 재조합 사건의 기회를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 모든 레트로바이러스 성분을 갖는 단일 플라스미드 벡터가 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 레트로바이러스 벡터 입자, 예컨대 렌티바이러스 벡터 입자는 숙주 세포의 형질도입 효율을 증가시키기 위해 유사형화된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 레트로바이러스 벡터 입자, 예컨대 렌티바이러스 벡터 입자는 VSV-G 당단백질로 유사형화되고, 이는 형질도입될 수 있는 세포 유형을 확장하는 광범위한 세포 숙주 범위를 제공한다. 일부 실시양태에서, 패키징 세포주는 비-천연 외피 당단백질을 코딩하는 플라스미드 또는 폴리뉴클레오티드로 형질감염되며, 예컨대 이종친화성, 다방성 또는 양친매성 외피, 예컨대 신드비스 바이러스 외피, GALV 또는 VSV-G를 포함한다.
일부 실시양태에서, 패키징 세포주는 바이러스 게놈 RNA의 렌티바이러스 벡터 입자 내로의 패키징을 위해 트랜스로 요구되는, 바이러스 조절 및 구조 단백질을 포함한 성분을 제공한다. 일부 실시양태에서, 패키징 세포주는 렌티바이러스 단백질을 발현하고 기능적 렌티바이러스 벡터 입자를 생산할 수 있는 임의의 세포주일 수 있다. 일부 측면에서, 적합한 패키징 세포주는 293 (ATCC CCL X), 293T, HeLA (ATCC CCL 2), D17 (ATCC CCL 183), MDCK (ATCC CCL 34), BHK (ATCC CCL-10) 및 Cf2Th (ATCC CRL 1430) 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 패키징 세포주는 바이러스 단백질(들)을 안정하게 발현한다. 예를 들어, 일부 측면에서, gag, pol, rev 및/또는 다른 구조 유전자를 함유하지만 LTR 및 패키징 성분이 없는 패키징 세포주가 구축될 수 있다. 일부 실시양태에서, 패키징 세포주는 이종 단백질을 코딩하는 핵산 분자, 및/또는 외피 당단백질을 코딩하는 핵산을 함유하는 바이러스 벡터 게놈과 함께 하나 이상의 바이러스 단백질을 코딩하는 핵산 분자로 일시적으로 형질감염될 수 있다.
일부 실시양태에서, 바이러스 벡터 및 패키징 및/또는 헬퍼 플라스미드는 형질감염 또는 감염을 통해 패키징 세포주 내로 도입된다. 패키징 세포주는 바이러스 벡터 게놈을 함유하는 바이러스 벡터 입자를 생산한다. 형질감염 또는 감염 방법은 널리 공지되어 있다. 비제한적 예는 인산칼슘, DEAE-덱스트란 및 리포펙션 방법, 전기천공 및 미세주사를 포함한다.
재조합 플라스미드 및 레트로바이러스 LTR 및 패키징 서열이 (예를 들어, 인산칼슘 침전에 의해) 특수 세포주 내로 도입될 때, 패키징 서열은 재조합 플라스미드의 RNA 전사체가 바이러스 입자 내로 패키징되도록 허용할 수 있고, 이는 이어서 배양 배지 내로 분비될 수 있다. 이어서, 일부 실시양태에서 재조합 레트로바이러스를 함유하는 배지를 수집하고, 임의로 농축시키고, 유전자 전달에 사용한다. 예를 들어, 일부 측면에서, 패키징 플라스미드 및 전달 벡터의 패키징 세포주로의 공동형질감염 후에, 바이러스 벡터 입자는 배양 배지로부터 회수되고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 사용되는 표준 방법에 의해 적정된다.
일부 실시양태에서, 레트로바이러스 벡터, 예컨대 렌티바이러스 벡터는 렌티바이러스 입자의 생성을 허용하는 플라스미드의 도입에 의해 패키징 세포주, 예컨대 예시적인 HEK 293T 세포주에서 생산될 수 있다. 일부 실시양태에서, 패키징 세포는 gag 및 pol을 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 및 재조합 수용체, 예컨대 항원 수용체, 예를 들어 CAR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드로 형질감염되고/거나 그를 함유한다. 일부 실시양태에서, 패키징 세포주는 rev 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드로 임의로 및/또는 추가적으로 형질감염되고/거나 그를 함유한다. 일부 실시양태에서, 패키징 세포주는 비-천연 외피 당단백질, 예컨대 VSV-G를 코딩하는 폴리뉴클레오티드로 임의로 및/또는 추가적으로 형질감염되고/되거나 그를 함유한다. 일부 이러한 실시양태에서, 세포, 예를 들어 HEK 293T 세포의 형질감염 대략 2일 후에, 세포 상청액은 재조합 렌티바이러스 벡터를 함유하며, 이는 회수 및 적정될 수 있다.
회수 및/또는 생산된 레트로바이러스 벡터 입자는 기재된 방법을 사용하여 표적 세포를 형질도입하는 데 사용될 수 있다. 표적 세포에서, 바이러스 RNA는 역전사되고, 핵 내로 유입되고, 숙주 게놈 내로 안정하게 통합된다. 바이러스 RNA의 통합 1 또는 2일 후에, 재조합 단백질, 예를 들어 항원 수용체, 예컨대 CAR의 발현이 검출될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법은 복수의 세포를 포함하는 세포 조성물을 바이러스 입자와 접촉, 예를 들어 인큐베이션함으로써 세포를 형질도입하는 방법을 수반한다. 일부 실시양태에서, 형질감염 또는 형질도입될 세포는 대상체로부터 수득된 1차 세포, 예컨대 대상체로부터 풍부화 및/또는 선택된 세포이거나 또는 그를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물의 형질도입될 세포의 농도는 정확히 또는 약 1.0 x 105개 세포/mL 내지 1.0 x 108개 세포/mL, 예컨대 적어도 또는 적어도 약 또는 약 1.0 x 105개 세포/mL, 5 x 105개 세포/mL, 1 x 106개 세포/mL, 5 x 106개 세포/mL, 1 x 107개 세포/mL, 5 x 107개 세포/mL, 또는 1 x 108개 세포/mL이다.
일부 실시양태에서, 바이러스 입자는 형질도입되는 세포의 총수당 바이러스 벡터 입자의 카피의 특정 비 또는 그의 감염 단위 (IU) (IU/세포)로 제공된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 바이러스 입자는 세포 1개당 정확히 또는 약 또는 적어도 또는 적어도 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 또는 60 IU의 바이러스 벡터 입자로 접촉하는 동안 존재한다.
일부 실시양태에서, 바이러스 벡터 입자의 역가는 정확히 또는 약 1 x 106 IU/mL 내지 1 x 108 IU/mL, 예컨대 정확히 또는 약 5 x 106 IU/mL 내지 5 x 107 IU/mL, 예컨대 적어도 6 x 106 IU/mL, 7 x 106 IU/mL, 8 x 106 IU/mL, 9 x 106 IU/mL, 1 x 107 IU/mL, 2 x 107 IU/mL, 3 x 107 IU/mL, 4 x 107 IU/mL, 또는 5 x 107 IU/mL이다.
일부 실시양태에서, 형질도입은 100 미만, 예컨대 일반적으로 60, 50, 40, 30, 20, 10, 5 미만, 또는 그 미만의 감염 다중도 (MOI)에서 달성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 세포를 바이러스 입자와 접촉시키거나 또는 인큐베이션하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 접촉은 30분 내지 72시간, 예컨대 30분 내지 48시간, 30분 내지 24시간 또는 1시간 내지 24시간, 예컨대 적어도 또는 적어도 약 30분, 1시간, 2시간, 6시간, 12시간, 24시간, 36시간, 또는 그 초과 동안이다.
일부 실시양태에서, 접촉은 용액 중에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 세포 및 바이러스 입자는 정확히 또는 약 0.5 mL 내지 500 mL, 예컨대 정확히 또는 약 0.5 mL 내지 200 mL, 0.5 mL 내지 100 mL, 0.5 mL 내지 50 mL, 0.5 mL 내지 10 mL, 0.5 mL 내지 5 mL, 5 mL 내지 500 mL, 5 mL 내지 200 mL, 5 mL 내지 100 mL, 5 mL 내지 50 mL, 5 mL 내지 10 mL, 10 mL 내지 500 mL, 10 mL 내지 200 mL, 10 mL 내지 100 mL, 10 mL 내지 50 mL, 50 mL 내지 500 mL, 50 mL 내지 200 mL, 50 mL 내지 100 mL, 100 mL 내지 500 mL, 100 mL 내지 200 mL, 또는 200 mL 내지 500 mL의 부피로 접촉된다.
특정 실시양태에서, 투입 세포는 바이러스 DNA에 의해 코딩된 재조합 수용체에 결합하거나 이를 인식하는 결합 분자를 포함하는 입자로 처리, 인큐베이션 또는 접촉된다.
일부 실시양태에서, 세포와 바이러스 벡터 입자의 인큐베이션은 바이러스 벡터 입자로 형질도입된 세포를 포함하는 산출 조성물을 생성하거나 또는 생산한다.
일부 실시양태에서, 재조합 핵산은 전기천공을 통해 T 세포 내로 전달된다 (예를 들어, 문헌 [Chicaybam et al., (2013) PLoS ONE 8(3): e60298 and Van Tedeloo et al. (2000) Gene Therapy 7(16): 1431-1437] 참조). 일부 실시양태에서, 재조합 핵산은 전위를 통해 T 세포 내로 전달된다 (예를 들어, 문헌 [Manuri et al. (2010) Hum Gene Ther 21(4): 427-437; Sharma et al. (2013) Molec Ther Nucl Acids 2, e74; and Huang et al. (2009) Methods Mol Biol 506: 115-126] 참조). 면역 세포에 유전 물질을 도입하고 발현하는 다른 방법은 인산칼슘 형질감염 (예를 들어, 문헌 [Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York. N.Y.]에 기재된 바와 같음), 원형질체 융합, 양이온성 리포솜-매개 형질감염; 텅스텐 입자-촉진 마이크로입자 충격 (문헌 [Johnston, Nature, 346: 776-777 (1990)); and strontium phosphate DNA co-precipitation (Brash et al., Mol. Cell Biol., 7: 2031-2034 (1987)])을 포함한다.
재조합 산물을 코딩하는 핵산의 전달을 위한 다른 접근법 및 벡터는, 예를 들어 국제 특허 출원 공개 번호 WO2014055668, 및 미국 특허 번호 7,446,190에 기재된 것들이다.
일부 실시양태에서, 세포, 예를 들어 T 세포는 확장 동안 또는 후에, 예를 들어 T 세포 수용체 (TCR) 또는 키메라 항원 수용체 (CAR)로 형질감염될 수 있다. 목적하는 수용체의 유전자의 도입을 위한 상기 형질감염은 예를 들어 임의의 적합한 레트로바이러스 벡터로 수행할 수 있다. 이어서, 유전자 변형된 세포 집단을 초기 자극 (예를 들어, 항-CD3/항-CD28 자극)으로부터 유리시키고, 후속적으로 예를 들어 신생 도입된 수용체를 통해 제2 유형의 자극으로 자극할 수 있다. 이러한 제2 유형의 자극은 펩티드/MHC 분자 형태의 항원 자극, 유전자 도입된 수용체의 동족 (가교) 리간드 (예를 들어, CAR의 천연 리간드) 또는 (예를 들어, 수용체 내의 불변 영역을 인식함으로써) 새로운 수용체의 프레임워크 내에 직접 결합하는 임의의 리간드 (예컨대, 항체)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Cheadle et al., "Chimeric antigen receptors for T-cell based therapy" Methods Mol Biol. 2012; 907:645-66 or Barrett et al., Chimeric Antigen Receptor Therapy for Cancer Annual Review of Medicine Vol. 65: 333-347 (2014)]을 참조한다.
일부 경우에, 세포, 예를 들어 T 세포가 활성화되는 것을 필요로 하지 않는 벡터가 사용될 수 있다. 일부 이러한 경우, 세포는 활성화 전에 선택 및/또는 형질도입될 수 있다. 따라서, 세포는 세포의 배양 전에 또는 후에, 및 일부 경우에 배양의 적어도 한 부분과 동시에 또는 그 동안 조작될 수 있다.
추가의 핵산 중에서, 예를 들어 도입을 위한 유전자는, 예컨대 전달된 세포의 생존율 및/또는 기능을 촉진함으로써 요법의 효능을 개선시키는 것; 세포의 선택 및/또는 평가를 위한, 예컨대 생체내 생존 또는 국재화를 평가하기 위한 유전자 마커를 제공하는 유전자; 예를 들어 문헌 [Lupton S. D. et al., Mol. and Cell Biol., 11:6 (1991); and Riddell et al., Human Gene Therapy 3:319-338 (1992)]에 기재된 바와 같이 세포를 생체내 음성 선택에 감수성이게 함으로써 안전성을 개선시키는 유전자이며; 또한 우성 양성 선택 마커를 음성 선택 마커와 융합시키는 것으로부터 유래된 이중기능적 선택 융합 유전자의 사용을 기재하는 PCT/US91/08442 및 PCT/US94/05601 (Lupton et al.)의 공개를 참조한다. 예를 들어, 리델(Riddell) 등의 미국 특허 번호 6,040,177, 칼럼 14-17을 참조한다.
4. 조작된 세포의 배양화, 확장 및 제제화
일부 실시양태에서, 예를 들어 임의의 제공된 방법, 용도, 제조 물품 또는 조성물에 따른 세포 요법을 위해 조작된 세포를 생성하는 방법은 세포를 배양하는, 예를 들어 증식 및/또는 확장을 촉진하는 조건 하에 세포를 배양하는 하나 이상의 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포는 유전자 조작, 예를 들어 형질도입 또는 형질감염에 의해 세포에 재조합 폴리펩티드를 도입하는 단계에 후속하여 증식 및/또는 확장을 촉진하는 조건 하에 배양된다. 특정한 실시양태에서, 세포는 세포가 자극 조건 하에 인큐베이션되고 재조합 폴리뉴클레오티드, 예를 들어 재조합 수용체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드로 형질도입 또는 형질감염된 후에 배양된다. 따라서, 일부 실시양태에서, CAR을 코딩하는 재조합 폴리뉴클레오티드로의 형질도입 또는 형질감염에 의해 조작된 CAR-양성 T 세포의 조성물은 증식 및/또는 확장을 촉진하는 조건 하에 배양된다.
특정 실시양태에서, 조작된 T 세포의 1종 이상의 조성물은 풍부화된 T 세포의 2종의 개별 조성물, 예컨대 재조합 수용체, 예를 들어 CAR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드로 조작된 풍부화된 T 세포의 2종의 개별 조성물이거나 또는 그를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 풍부화된 T 세포의 2종의 개별 조성물, 예를 들어 동일한 생물학적 샘플로부터 선택, 단리 및/또는 풍부화된, 풍부화된 T 세포의 2종의 개별 조성물은, 예컨대 유전자 조작, 예를 들어 형질도입 또는 형질감염에 의해 세포에 재조합 폴리펩티드를 도입하는 단계에 후속적으로 자극 조건 하에 개별적으로 배양된다. 특정 실시양태에서, 2종의 개별 조성물은 풍부화된 CD4+ T 세포의 조성물, 예컨대 재조합 수용체, 예를 들어 CAR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드로 조작된 풍부화된 CD4+ T 세포의 조성물을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 2종의 개별 조성물은 풍부화된 CD8+ T 세포의 조성물, 예컨대 재조합 수용체, 예를 들어 CAR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드로 조작된 풍부화된 CD4+ T 세포의 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 풍부화된 CD4+ T 세포 및 풍부화된 CD8+ T 세포의 2종의 개별 조성물, 예컨대 각각 재조합 수용체, 예를 들어 CAR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드로 개별적으로 조작된 풍부화된 CD4+ T 세포의 조성물 및 풍부화된 CD8+ T 세포의 조성물은, 예를 들어 증식 및/또는 확장을 촉진하는 조건 하에 개별적으로 배양된다.
일부 실시양태에서, 배양화는 증식 및/또는 확장을 촉진하는 조건 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 이러한 조건은 집단에서 세포의 증식, 확장, 활성화 및/또는 생존을 유도하도록 설계될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 자극 조건은 특정한 배지, 온도, 산소 함량, 이산화탄소 함량, 시간, 작용제, 예를 들어 영양소, 아미노산, 항생제, 이온, 및/또는 자극 인자, 예컨대 시토카인, 케모카인, 항원, 결합 파트너, 융합 단백질, 재조합 가용성 수용체, 및 세포의 성장, 분열 및/또는 확장을 촉진하도록 설계된 임의의 다른 작용제 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 세포는 1종 이상의 시토카인의 존재 하에 배양된다. 특정한 실시양태에서, 1종 이상의 시토카인은 재조합 시토카인이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 시토카인은 인간 재조합 시토카인이다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 시토카인은 T 세포에 의해 발현되고/거나 그에 내인성인 수용체에 결합하고/거나 그에 결합할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 1종 이상의 시토카인, 예를 들어 재조합 시토카인은 시토카인의 4-알파-나선 다발 패밀리의 구성원이거나 또는 그를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토카인의 4-알파-나선 다발 패밀리의 구성원은 인터류킨-2 (IL-2), 인터류킨-4 (IL-4), 인터류킨-7 (IL-7), 인터류킨-9 (IL-9), 인터류킨 12 (IL-12), 인터류킨 15 (IL-15), 과립구 콜로니-자극 인자 (G-CSF), 및 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자 (GM-CSF)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 재조합 시토카인은 IL-2, IL-7 및/또는 IL-15를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포, 예를 들어 조작된 세포는 1 IU/mL 내지 2,000 IU/mL, 10 IU/mL 내지 100 IU/mL, 50 IU/mL 내지 200 IU/mL, 100 IU/mL 내지 500 IU/mL, 100 IU/mL 내지 1,000 IU/mL, 500 IU/mL 내지 2,000 IU/mL, 또는 100 IU/mL 내지 1,500 IU/mL의 농도의 시토카인, 예를 들어 재조합 인간 시토카인의 존재 하에 배양된다.
일부 실시양태에서, 배양화는 일반적으로 1차 면역 세포, 예컨대 인간 T 림프구의 성장에 적합한 온도, 예를 들어 적어도 약 25℃, 일반적으로 적어도 약 30℃, 및 일반적으로 37℃ 또는 약 37℃를 포함하는 조건 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 풍부화된 T 세포의 조성물은 25 내지 38℃, 예컨대 30 내지 37℃, 예를 들어 정확히 또는 약 37℃ ± 2℃의 온도에서 인큐베이션된다. 일부 실시양태에서, 인큐베이션은 배양, 예를 들어 배양화 또는 확장이 목적하는 또는 역치 밀도, 세포 수 또는 용량을 생성할 때까지의 기간 동안 수행된다. 일부 실시양태에서, 인큐베이션은 정확히 또는 약 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일 또는 그 초과이거나, 또는 약 또는 정확히 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일 또는 그 초과 동안이다.
특정한 실시양태에서, 배양화는 폐쇄 시스템에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 배양화는 멸균 조건 하에 폐쇄 시스템에서 수행된다. 특정한 실시양태에서, 배양화는 제공된 시스템의 하나 이상의 단계와 동일한 폐쇄 시스템에서 수행된다. 일부 실시양태에서 풍부화된 T 세포의 조성물은 폐쇄 시스템으로부터 제거되고, 배양화를 위한 생물반응기에 배치되고/거나 연결된다. 배양화에 적합한 생물반응기의 예는 지이 주리(GE Xuri) W25, 지이 주리 W5, 사르토리우스 바이오스타트(Sartorius BioSTAT) RM 20│50, 피네세 스마트로커(Finesse SmartRocker) 생물반응기 시스템, 및 폴(Pall) XRS 생물반응기 시스템을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 생물반응기는 배양화 단계의 적어도 한 부분 동안 세포를 관류 및/또는 혼합하는 데 사용된다.
일부 실시양태에서, 혼합은 요동 및/또는 운동이거나 또는 그를 포함한다. 일부 경우에, 생물반응기는 운동 또는 요동될 수 있으며, 이는 일부 측면에서 산소 전달을 증가시킬 수 있다. 생물반응기 운동은 수평축을 따른 회전, 수직축을 따른 회전, 생물반응기의 기울어지거나 경사진 수평축을 따른 요동 운동 또는 그의 임의의 조합을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 인큐베이션의 적어도 한 부분은 요동시키면서 수행된다. 요동 속도 및 요동 각도는 원하는 교반을 달성하도록 조정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 요동 각도는 20°, 19°, 18°, 17°, 16°, 15°, 14°, 13°, 12°, 11°, 10°, 9°, 8°, 7°, 6°, 5°, 4°, 3°, 2° 또는 1°이다. 특정 실시양태에서, 요동 각도는 6-16°이다. 다른 실시양태에서, 요동 각도는 7-16°이다. 다른 실시양태에서, 요동 각도는 8-12°이다. 일부 실시양태에서, 요동 속도는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 rpm이다. 일부 실시양태에서, 요동 속도는 4 내지 12 rpm, 예컨대 4 내지 6 rpm (경계 포함)이다.
일부 실시양태에서, 생물반응기는 37℃ 또는 그 근처의 온도 및 5% 또는 그 근처의 CO2 수준을 정확히, 약, 또는 적어도 0.01 L/분, 0.05 L/분, 0.1 L/분, 0.2 L/분, 0.3 L/분, 0.4 L/분, 0.5 L/분, 1.0 L/분, 1.5 L/분, 또는 2.0 L/분, 또는 2.0 L/분 초과의 정상 공기 유동으로 유지한다. 특정 실시양태에서, 배양화의 적어도 한 부분은, 예를 들어 배양 시작과 관련된 시기 및/또는 배양된 세포의 밀도에 따라 290 ml/일, 580 ml/일 및/또는 1160 ml/일의 속도로 관류 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 세포 배양물 확장의 적어도 한 부분은 요동 운동으로, 예컨대 5° 내지 10°, 예컨대 6°의 각도로 일정한 요동 속도, 예컨대 5 내지 15 RPM, 예컨대 6 RPM 또는 10 RPM의 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법, 용도 또는 제조 물품에 따라 세포 요법 및/또는 조작된 세포를 제조, 생성 또는 생산하는 방법은 세포의 제제화, 예컨대 인큐베이션, 조작 및 배양 전 또는 후의 프로세싱 단계, 및/또는 기재된 바와 같은 하나 이상의 다른 프로세싱 단계로부터 생성된 유전자 조작된 세포의 제제화를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포의 제제화를 포함한 프로세싱 단계 중 하나 이상은 폐쇄 시스템에서 수행될 수 있다. 일부 경우에, 세포는 세포 요법을 제조, 생성 또는 생산하기 위한 하나 이상의 단계 (예를 들어, 원심분리 챔버 및/또는 폐쇄 시스템에서 수행됨)에서 프로세싱되고/거나, 조작된 세포는 세포의 제제화, 예컨대 배양, 예를 들어 배양화 및 확장 전 또는 후의 형질도입 프로세싱 단계, 및/또는 기재된 바와 같은 하나 이상의 다른 프로세싱 단계로부터 생성된 유전자 조작된 세포의 제제화를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 유전자 조작된 세포는 주어진 용량 또는 그의 분획으로의 투여를 위한 세포의 수를 포함하는 단위 투여 형태 조성물로서 제제화된다.
일부 실시양태에서, 재조합 항원 수용체, 예를 들어 CAR 또는 TCR로 조작된 세포를 포함하는 세포의 용량은 조성물 또는 제제, 예컨대 제약 조성물 또는 제제로서 제공된다. 이러한 조성물은 제공된 방법에 따라, 예컨대 질환, 상태 및 장애의 치료에서, 또는 검출, 진단 및 예후 방법, 및 용도 및 제조 물품에서 사용될 수 있다. 일부 경우에, 세포는 투여량 투여, 예컨대 단일 단위 투여량 투여 또는 다중 투여량 투여를 위한 양으로 제제화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 세포는 용기, 예컨대 백 또는 바이알로 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 바이알은 주입 바이알일 수 있다. 일부 실시양태에서, 바이알은 예컨대 주어진 용량 또는 그의 분획으로의 투여를 위한 세포의 수를 포함한 조작된 세포의 단일 단위 용량으로 제제화된다.
일부 실시양태에서, 세포는 일부 측면에서 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함할 수 있는 제약상 허용되는 완충제 중에 제제화된다. 일부 실시양태에서, 프로세싱은 대상체에게 투여하기 위해 제약상 허용되거나 바람직한 배지 또는 제제 완충제로 배지를 교환하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 프로세싱 단계는 형질도입되고/거나 확장된 세포를 세척하여 1종 이상의 임의적인 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함할 수 있는 제약상 허용되는 완충제 중에서 세포를 대체하는 것을 수반할 수 있다. 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 이러한 제약 형태의 예는 대상체에게 세포 및 조성물을 투여하는 데 허용되는 형태와 함께 하기 기재된 임의의 것일 수 있다. 제약 조성물은 일부 실시양태에서 세포를 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 데 효과적인 양, 예컨대 치료 유효량 또는 예방 유효량으로 함유한다.
일부 실시양태에서, 제제 완충제는 동결보존제를 함유한다. 일부 실시양태에서, 세포는 1.0% 내지 30% DMSO 용액, 예컨대 5% 내지 20% DMSO 용액 또는 5% 내지 10% DMSO 용액을 함유하는 동결보존제 용액으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 동결보존 용액은, 예를 들어 20% DMSO 및 8% 인간 혈청 알부민 (HSA)을 함유하는 PBS, 또는 다른 적합한 세포 동결 배지이거나 또는 그를 함유한다. 일부 실시양태에서, 동결보존제 용액은, 예를 들어 적어도 또는 약 7.5% DMSO이거나 또는 그를 함유한다. 일부 실시양태에서, 프로세싱 단계는 형질도입되고/거나 확장된 세포를 세척하여 세포를 동결보존제 용액 중에서 대체하는 것을 수반할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포는 정확히 또는 약 12.5%, 12.0%, 11.5%, 11.0%, 10.5%, 10.0%, 9.5%, 9.0%, 8.5%, 8.0%, 7.5%, 7.0%, 6.5%, 6.0%, 5.5%, 또는 5.0% DMSO, 또는 1% 내지 15%, 6% 내지 12%, 5% 내지 10%, 또는 6% 내지 8% DMSO의 최종 농도를 갖는 배지 및/또는 용액 중에서 동결, 예를 들어 동결보호 또는 동결보존된다. 특정한 실시양태에서, 세포는 정확히 또는 약 5.0%, 4.5%, 4.0%, 3.5%, 3.0%, 2.5%, 2.0%, 1.5%, 1.25%, 1.0%, 0.75%, 0.5% 또는 0.25% HSA, 또는 0.1% 내지 5%, 0.25% 내지 4%, 0.5% 내지 2%, 또는 1% 내지 2% HSA의 최종 농도를 갖는 배지 및/또는 용액 중에서 동결, 예를 들어 동결보호 또는 동결보존된다.
일부 실시양태에서, 제제는 세포, 예컨대 배양된 또는 확장된 세포의 세척, 희석 또는 농축을 포함하는 하나 이상의 프로세싱 단계를 사용하여 수행된다. 일부 실시양태에서, 프로세싱은 목적하는 농도 또는 수로의 세포의 희석 또는 농축, 예컨대 주어진 용량 또는 그의 분획으로의 투여를 위한 세포의 수를 포함하는 단위 투여 형태 조성물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 프로세싱 단계는 부피-감소를 포함함으로써 목적하는 만큼 세포의 농도를 증가시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 프로세싱 단계는 부피-첨가를 포함함으로써 목적하는 만큼 세포의 농도를 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 프로세싱은 소정 부피의 제제 완충제를 형질도입되고/거나 확장된 세포에 첨가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제 완충제의 부피는 정확히 또는 약 10 mL 내지 1000 mL, 예컨대 적어도 또는 적어도 약 또는 약 또는 정확히 50 mL, 100 mL, 200 mL, 300 mL, 400 mL, 500 mL, 600 mL, 700 mL, 800 mL, 900 mL, 또는 1000 mL이다.
일부 실시양태에서, 세포 조성물을 제제화하기 위한 이러한 프로세싱 단계는 폐쇄 시스템에서 수행된다. 이러한 프로세싱 단계의 예는, 세팍스® 또는 세팍스 2® 세포 프로세싱 시스템과 함께 사용하기 위한 것을 포함한, 세포 프로세싱 시스템과 연관된 하나 이상의 시스템 또는 키트, 예컨대 바이오세이프 에스에이에 의해 생산되고 판매되는 원심분리 챔버를 함께 원심분리 챔버를 사용하여 수행될 수 있다. 예시적인 시스템 및 방법은 국제 공개 번호 WO2016/073602에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 원심분리 챔버의 내부 공동으로부터 제제화된 조성물을 발현시키는 것을 포함하며, 이는 기재된 바와 같은 임의의 상기 실시양태에서 제제 완충제, 예컨대 제약상 허용되는 완충제 중에 제제화된 세포의 생성된 조성물이다. 일부 실시양태에서, 제제화된 조성물의 발현은 폐쇄 시스템의 일부로서 원심분리 챔버와 작동가능하게 연결된 용기, 예컨대 본원에 기재된 생의학 물질 용기의 바이알에 대한 것이다. 일부 실시양태에서, 생의학 물질 용기는 하나 이상의 프로세싱 단계를 수행하는 폐쇄 시스템 또는 장치에 통합 및/또는 작동가능하게 연결되도록 구성되고/거나 통합되거나 작동가능하게 연결된다. 일부 실시양태에서, 생의학 물질 용기는 산출 라인 또는 산출 위치에서 시스템에 연결된다. 일부 경우에, 폐쇄 시스템은 유입구 튜브에서 생의학 물질 용기의 바이알에 연결된다. 본원에 기재된 생의학 물질 용기와 함께 사용하기 위한 예시적인 근접 시스템은 세팍스® 및 세팍스® 2 시스템을 포함한다.
일부 실시양태에서, 예컨대 원심분리 챔버 또는 세포 프로세싱 시스템과 연관된 폐쇄 시스템은, 하나 또는 복수의 용기가 제제화된 조성물의 발현을 위해 연결될 수 있는 포트와 함께 배관 라인의 각 말단에 결합된 다중-통로 배관 매니폴드를 함유하는 다중-포트 산출 키트를 포함한다. 일부 측면에서, 목적하는 개수 또는 복수의 바이알은 다중-포트 산출물의 포트 중 1개 이상, 일반적으로 2개 이상, 예컨대 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8개 또는 그 초과에 멸균 연결될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 하나 이상의 용기, 예를 들어 생의학 물질 용기는 포트에, 또는 전체 포트보다 적은 수의 포트에 부착될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 시스템은 산출 조성물을 생의학 물질 용기의 복수의 바이알에서 발현시킬 수 있다.
일부 측면에서, 세포는 투여량 투여, 예컨대 단일 단위 투여량 투여 또는 다중 투여량 투여를 위한 양으로 복수의 산출 용기, 예를 들어 바이알 중 하나 이상에서 발현될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 바이알은 각각 주어진 용량 또는 그의 분획으로 투여하기 위한 세포의 수를 함유할 수 있다. 따라서, 일부 측면에서, 각각의 바이알은 투여를 위한 단일 단위 용량을 함유할 수 있거나, 또는 복수의 바이알 중 1개 초과, 예컨대 바이알 중 2개, 또는 바이알 중 3개가 함께 투여를 위한 용량을 구성하도록 목적하는 용량의 분획을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 4개의 바이알이 함께 투여를 위한 용량을 구성한다.
따라서, 용기, 예를 들어 백 또는 바이알은 일반적으로 투여될 세포, 예를 들어 그의 하나 이상의 단위 용량을 함유한다. 단위 용량은 대상체에게 투여될 세포의 양 또는 수일 수 있거나 또는 투여될 세포의 수의 2배 (또는 그 초과)일 수 있다. 이는 대상체에게 투여될 세포의 최저 용량 또는 가능한 최저 용량일 수 있다. 일부 측면에서, 제공된 제조 물품은 복수의 산출 용기 중 하나 이상을 포함한다.
일부 실시양태에서, 각각의 용기, 예를 들어 백 또는 바이알은 개별적으로 세포의 단위 용량을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 각각의 용기는 동일한 또는 대략 또는 실질적으로 동일한 수의 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 단위 용량은 정확히 또는 약 또는 적어도 또는 적어도 약 1 x 106, 2 x 106, 5 x 106, 1 x 107, 5 x 107, 또는 1 x 108개의 조작된 세포, 전체 세포, T 세포, 또는 PBMC를 함유한다. 일부 실시양태에서, 각각의 단위 용량은 정확히 또는 약 또는 적어도 또는 적어도 약 1 x 106, 2 x 106, 5 x 106, 1 x 107, 5 x 107, 또는 1 x 108개의 CD3+, 예컨대 CD4+ 또는 CD8+, 또는 그의 생존 하위세트인 CAR+ T 세포를 함유한다. 일부 실시양태에서, 각각의 용기, 예를 들어 백 또는 바이알 내의 제제화된 세포 조성물의 부피는 정확히 또는 약 10 mL 내지 정확히 또는 약 100 mL, 예컨대 정확히 또는 약 또는 적어도 또는 적어도 약 20 mL, 30 mL, 40 mL, 50 mL, 60 mL, 70 mL, 80 mL, 90 mL, 또는 100 mL이다. 일부 실시양태에서, 각각의 용기, 예를 들어 백 또는 바이알 내의 제제화된 세포 조성물의 부피는 정확히 또는 약 1 mL 내지 정확히 또는 약 10 mL, 예컨대 정확히 또는 약 1 mL 내지 정확히 또는 약 5 mL이다. 일부 실시양태에서, 각각의 용기, 예를 들어 백 또는 바이알 내의 제제화된 세포 조성물의 부피는 정확히 또는 약 4 mL 내지 정확히 또는 약 5 mL이다. 일부 실시양태에서, 각각의 용기, 예를 들어 백 또는 바이알 내의 제제화된 세포 조성물의 부피는 정확히 또는 약 4.4 mL이다. 일부 실시양태에서, 각각의 용기, 예를 들어 백 또는 바이알 내의 제제화된 세포 조성물의 부피는 정확히 또는 약 4.5 mL이다. 일부 실시양태에서, 각각의 용기, 예를 들어 백 또는 바이알 내의 제제화된 세포 조성물의 부피는 정확히 또는 약 4.6 mL이다. 일부 실시양태에서, 각각의 용기, 예를 들어 백 또는 바이알 내의 제제화된 세포 조성물의 부피는 정확히 또는 약 4.7 mL이다. 일부 실시양태에서, 각각의 용기, 예를 들어 백 또는 바이알 내의 제제화된 세포 조성물의 부피는 정확히 또는 약 4.8 mL이다. 일부 실시양태에서, 각각의 용기, 예를 들어 백 또는 바이알 내의 제제화된 세포 조성물의 부피는 정확히 또는 약 4.9 mL이다. 일부 실시양태에서, 각각의 용기, 예를 들어 백 또는 바이알 내의 제제화된 세포 조성물의 부피는 정확히 또는 약 5.0 mL이다.
일부 실시양태에서, 제제화된 세포 조성물은 mL당 정확히 또는 약 0.5 x 106개 초과의 재조합 수용체-발현 (예를 들어, CAR+)/CD3+ 세포 또는 이러한 생존 세포, mL당 정확히 또는 약 1.0 x 106개 초과의 재조합 수용체-발현 (예를 들어, CAR+)/CD3+ 세포 또는 이러한 생존 세포, mL당 정확히 또는 약 1.5 x 106개 초과의 재조합 수용체-발현 (예를 들어, CAR+)/CD3+ 세포 또는 이러한 생존 세포, mL당 정확히 또는 약 2.0 x 106개 초과의 재조합 수용체-발현 (예를 들어, CAR+)/CD3+ 세포 또는 이러한 생존 세포, mL당 정확히 또는 약 2.5 x 106개 초과의 재조합 수용체-발현 (예를 들어, CAR+)/CD3+ 세포 또는 이러한 생존 세포, mL당 정확히 또는 약 2.6 x 106개 초과의 재조합 수용체-발현 (예를 들어, CAR+)/CD3+ 세포 또는 이러한 생존 세포, mL당 정확히 또는 약 2.7 x 106개 초과의 재조합 수용체-발현 (예를 들어, CAR+)/CD3+ 세포 또는 이러한 생존 세포, mL당 정확히 또는 약 2.8 x 106개 초과의 재조합 수용체-발현 (예를 들어, CAR+)/CD3+ 세포 또는 이러한 생존 세포, mL당 정확히 또는 약 2.9 x 106개 초과의 재조합 수용체-발현 (예를 들어, CAR+)/CD3+ 세포 또는 이러한 생존 세포, mL당 정확히 또는 약 3.0 x 106개 초과의 재조합 수용체-발현 (예를 들어, CAR+)/CD3+ 세포 또는 이러한 생존 세포, mL당 정확히 또는 약 3.5 x 106개 초과의 재조합 수용체-발현 (예를 들어, CAR+)/CD3+ 세포 또는 이러한 생존 세포, mL당 정확히 또는 약 4.0 x 106개 초과의 재조합 수용체-발현 (예를 들어, CAR+)/CD3+ 세포 또는 이러한 생존 세포, mL당 정확히 또는 약 4.5 x 106개 초과의 재조합 수용체-발현 (예를 들어, CAR+)/CD3+ 세포 또는 이러한 생존 세포, 또는 mL당 정확히 또는 약 5 x 106개 초과의 재조합 수용체-발현 (예를 들어, CAR+)/CD3+ 세포 또는 이러한 생존 세포의 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, CD3+ 세포는 CD4+ T 세포이다. 일부 실시양태에서, CD3+ 세포는 CD8+ T 세포이다. 일부 실시양태에서, CD3+ T 세포는 CD4+ 및 CD8+ T 세포이다.
일부 실시양태에서, 용기, 예를 들어 백 또는 바이알 내의 세포는 동결보존될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용기, 예를 들어 바이알은 추가 사용시까지 액체 질소 중에 저장될 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법에 의해 생산된 이러한 세포, 또는 이러한 세포를 포함하는 조성물은, 예를 들어 본원에 기재된 방법, 용도 및 제조 물품에 따라 질환 또는 상태를 치료하기 위해 대상체에게 투여된다.
III. 제조 물품 및 키트
또한, 체크포인트 억제제 요법, 예를 들어 항-PD-1 항체 및 임의로 항-LAG3 항체, 및 세포 요법을 위한 성분, 예를 들어 T 세포 요법, 예를 들어 CAR T 세포, 및/또는 그의 조성물을 함유하는 제조 물품이 제공된다. 제조 물품은 용기, 및 용기 상의 또는 용기와 결합된 표지 또는 패키지 삽입물을 포함할 수 있다. 적합한 용기는, 예를 들어 병, 바이알, 시린지, IV 용액 백 등을 포함한다. 용기는 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용기는 조성물을 그 자체로 또는 상태를 치료, 예방 및/또는 진단하는 데 효과적인 또 다른 조성물과 조합하여 보유한다. 일부 실시양태에서, 용기는 멸균 접근 포트를 갖는다. 예시적인 용기는 정맥내 용액 백, 주사용 바늘로 뚫을 수 있는 마개가 있는 것을 포함한 바이알, 또는 경구로 투여되는 작용제를 위한 병 또는 바이알을 포함한다. 표지 또는 패키지 삽입물은 조성물이 질환 또는 상태를 치료하는 데 사용됨을 나타낼 수 있다.
제조 물품은 (a) 세포 요법, 예를 들어 조작된 T 세포 요법에 사용되는 조작된 세포를 포함하는 조성물이 함유된 제1 용기; 및 (b) 체크포인트 억제제 요법, 예를 들어 항-PD-1 항체 및 임의로 항-LAG3 항체를 포함하는 조성물이 함유된 제2 용기를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 용기는 제1 조성물 및 제2 조성물을 포함하며, 여기서 제1 조성물은 면역요법, 예를 들어 CD4+ T 세포 요법에 사용되는 조작된 세포의 제1 집단을 포함하고, 제2 조성물은 조작된 세포의 제2 집단을 포함하며, 여기서 제2 집단은 제1 집단, 예를 들어 CD8+ T 세포 요법과 별개로 조작될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 및 제2 세포 조성물은 규정된 비의 조작된 세포, 예를 들어 CD4+ 및 CD8+ 세포 (예를 들어, 1:1 비의 CD4+:CD8+ CAR+ T 세포)를 함유한다.
일부 실시양태에서, 제1 용기는 제1 조성물, 제2 조성물, 및 제3 조성물을 포함하며, 여기서 제1 조성물은 면역요법, 예를 들어 CD4+ T 세포 요법에 사용되는 조작된 세포의 제1 집단을 포함하고, 제2 조성물은 조작된 세포의 제2 집단을 포함하며, 여기서 제2 집단은 제1 집단, 예를 들어 CD8+ T 세포 요법과 별개로 조작될 수 있고, 제3 조성물은 체크포인트 억제 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체 및 임의로 항-LAG3 항체)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 및 제2 세포 조성물은 규정된 비의 조작된 세포, 예를 들어 CD4+ 및 CD8+ 세포 (예를 들어, 1:1 비의 CD4+:CD8+ CAR+ T 세포)를 함유한다.
제조 물품은 조성물이 특정한 상태를 치료하는 데 사용될 수 있음을 나타내는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 제조 물품은 제약상 허용되는 완충제를 포함하는 또 다른 또는 동일한 용기를 추가로 포함할 수 있다. 이는 다른 물질, 예컨대 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘 및/또는 시린지를 추가로 포함할 수 있다.
IV. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어, 표기법 및 다른 기술 과학 용어 또는 술어는 청구된 주제가 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는 것으로 의도된다. 일부 경우에, 통상적으로 이해되는 의미를 갖는 용어는 명확성을 위해 및/또는 신속한 참조를 위해 본원에서 정의되며, 본원에서의 이러한 정의의 포함은 반드시 관련 기술분야에서 일반적으로 이해되는 것에 비해 실질적인 차이를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
용어 "폴리펩티드" 및 "단백질"은 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하기 위해 상호교환가능하게 사용되고, 최소 길이로 제한되지 않는다. 제공된 수용체 및 다른 폴리펩티드, 예를 들어 링커 또는 펩티드를 포함한 폴리펩티드는 천연 및/또는 비-천연 아미노산 잔기를 포함한 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 상기 용어는 또한 폴리펩티드의 발현후 변형, 예를 들어 글리코실화, 시알릴화, 아세틸화 및 인산화를 포함한다. 일부 측면에서, 폴리펩티드는 단백질이 목적하는 활성을 유지하는 한, 천연 또는 천연 서열에 대한 변형을 함유할 수 있다. 이들 변형은 부위-지정 돌연변이유발을 통해서와 같이 의도적일 수 있거나, 또는 PCR 증폭으로 인한 단백질 또는 오류를 생성하는 숙주의 돌연변이를 통해서와 같이 우발적일 수 있다.
본원에 사용된 "대상체"는 포유동물, 예컨대 인간 또는 다른 동물이고, 전형적으로 인간이다. 일부 실시양태에서, 작용제 또는 작용제들, 세포, 세포 집단 또는 조성물이 투여되는 대상체, 예를 들어 환자는 포유동물, 전형적으로 영장류, 예컨대 인간이다. 일부 실시양태에서, 영장류는 원숭이 또는 유인원이다. 대상체는 남성 또는 여성일 수 있고, 유아, 소아, 청소년, 성인 및 노인 대상체를 비롯한 임의의 적합한 연령일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 비-영장류 포유동물, 예컨대 설치류이다.
본원에 사용된 "치료" (및 그의 문법적 변형, 예컨대 "치료하다" 또는 "치료하는")는 질환 또는 상태 또는 장애, 또는 그와 연관된 증상, 유해 효과 또는 결과, 또는 표현형의 완전한 또는 부분적 호전 또는 감소를 지칭한다. 바람직한 치료 효과는 질환의 발생 또는 재발의 예방, 증상의 완화, 질환의 임의의 직접적 또는 간접적 병리학적 결과의 감쇠, 전이의 예방, 질환 진행 속도의 감소, 질환 상태의 호전 또는 완화, 및 완화 또는 개선된 예후를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 상기 용어는 질환의 완전한 치유 또는 임의의 증상의 완전한 제거 또는 모든 증상 또는 결과에 대한 효과(들)를 의미하지는 않는다.
본원에 사용된 "질환의 발생을 지연시키는 것"은 질환 (예컨대, 암)의 발생을 연기, 방해, 감속, 지연, 안정화, 억제 및/또는 연기시키는 것을 의미한다. 이러한 지연은 치료될 질환 및/또는 개체의 병력에 따라 다양한 시간 길이일 수 있다. 일부 실시양태에서, 충분한 또는 유의한 지연은 사실상 개체에서 질환이 발병하지 않는다는 점에서 예방을 포괄할 수 있다. 예를 들어, 말기 암, 예컨대 전이의 발생이 지연될 수 있다.
본원에 사용된 "예방하는"은 질환에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질환으로 진단되지 않은 대상체에서 질환의 발생 또는 재발과 관련하여 예방을 제공하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제공된 세포 및 조성물은 질환의 발생을 지연시키거나 또는 질환의 진행을 늦추는 데 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 기능 또는 활성을 "억제하는" 것은 관심 조건 또는 파라미터를 제외하고는 다른 것은 동일한 조건과 비교할 경우, 또는 대안적으로 또 다른 조건에 비해 기능 또는 활성을 감소시키는 것이다. 예를 들어, 종양 성장을 억제하는 세포는 세포의 부재 하의 종양의 성장 속도와 비교하여 종양의 성장 속도를 감소시킨다.
투여와 관련하여, 작용제, 예를 들어 제약 제제, 세포 또는 조성물의 "유효량"은 필목적하는 결과, 예컨대 치료적 또는 예방적 결과를 달성하는 데 필요한 투여량/양에서 및 그러한 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다.
작용제, 예를 들어 제약 제제 또는 세포의 "치료 유효량"은 목적하는 치료 결과, 예컨대 질환, 상태 또는 장애의 치료, 및/또는 치료의 약동학적 또는 약역학적 효과를 달성하는 데 필요한 투여량에서 및 그러한 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 치료 유효량은 대상체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 투여되는 세포 집단과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 제공된 방법은 세포 및/또는 조성물을 유효량, 예를 들어 치료 유효량으로 투여하는 것을 수반한다.
"예방적 유효량"은 필요한 투여량으로 및 그러한 기간 동안 목적하는 예방 결과를 달성하는 데 효과적인 양을 지칭한다. 반드시는 아니지만 전형적으로, 예방 용량은 질환의 보다 초기 단계 전에 또는 보다 초기 단계에서 대상체에서 사용되기 때문에, 예방 유효량은 치료 유효량 미만일 것이다. 보다 낮은 종양 부담과 관련하여, 일부 측면에서 예방 유효량은 치료 유효량보다 더 높을 것이다.
본원에 사용된 용어 "약"은 이 기술 분야의 통상의 기술자에게 용이하게 공지된 각각의 값에 대한 통상의 오차 범위를 지칭한다. 본원에서 "약"의 값 또는 파라미터에 대한 언급은 그 값 또는 파라미터 자체에 관한 실시양태를 포함 (및 기재)한다.
본원에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 예를 들어, 단수형은 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미한다.
본 개시내용 전반에 걸쳐, 청구된 대상의 다양한 측면은 범위 포맷으로 제시된다. 범위 포맷의 기재는 단지 편의 및 간결성을 위한 것이며, 청구된 대상의 범주에 대한 융통성 없는 제한으로 해석되어서는 안된다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 범위의 기재는 구체적으로 개시된 모든 가능한 하위-범위 뿐만 아니라 그 범위 내의 개별 수치 값을 갖는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 값의 범위가 제공되는 경우, 그 범위의 상한과 하한 사이의 각각의 개재 값 및 그 언급된 범위 내 임의의 다른 언급된 값 또는 개재 값이 청구된 대상 내에 포괄되는 것으로 이해된다. 이러한 더 작은 범위의 상한치 및 하한치는 독립적으로 다 작은 범위에 포함될 수 있고, 또한 언급된 범위에서 임의의 구체적으로 배제된 한계에 따라 청구된 대상 내에 포괄된다. 언급된 범위가 한계 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 경우, 이들 포함된 한계 중 하나 또는 둘 다를 배제하는 범위가 또한 청구된 대상에 포함된다. 이는 범위의 크기와 상관없이 적용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 조성물은 세포를 비롯한 2종 이상의 생성물, 물질 또는 화합물의 임의의 혼합물을 지칭한다. 이는 용액, 현탁액, 액체, 분말, 페이스트, 수성, 비-수성 또는 그의 임의의 조합일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 하나 이상의 특정한 세포 유형 또는 세포 집단을 지칭하는 경우의 "풍부화"는, 예를 들어 조성물 내의 세포의 총수 또는 조성물의 부피에 비교하여, 또는 다른 세포 유형에 비해, 예컨대 집단 또는 세포에 의해 발현되는 마커를 기초로 하는 양성 선택에 의해, 또는 고갈될 세포 집단 또는 세포 상에 존재하지 않는 마커를 기초로 하는 음성 선택에 의해, 세포 유형 또는 집단의 개수 또는 백분율을 증가시키는 것을 지칭한다. 상기 용어는 조성물로부터의 다른 세포, 세포 유형 또는 집단의 완전한 제거를 필요로 하지 않으며, 그렇게 풍부화된 세포가 풍부화된 조성물 중에 100%로 또는 심지어 거의 100%로 존재하는 것을 필요로 하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 세포 또는 세포 집단이 특정한 마커에 대해 "양성"이라는 언급은 특정한 마커, 전형적으로 표면 마커의 세포 상에 또는 그 내에 검출가능하게 존재하는 것을 지칭한다. 표면 마커를 언급하는 경우, 상기 용어는 유동 세포측정법에 의해, 예를 들어 마커에 특이적으로 결합하는 항체로 염색하고 상기 항체를 검출함으로써 검출되는 바와 같은 표면 발현의 존재를 지칭하며, 여기서 염색은 다른 것은 동일한 조건 하에 이소형-매칭된 대조군 또는 형광 마이너스 원 (FMO) 게이팅 대조군을 사용하여 동일한 절차를 수행하여 검출된 염색을 실질적으로 초과하는 수준에서 및/또는 마커에 대해 양성인 것으로 공지된 세포에 대한 것과 실질적으로 유사한 수준에서, 및/또는 마커에 대해 음성인 것으로 공지된 세포에 대한 것보다 실질적으로 더 높은 수준에서 유동 세포측정법에 의해 검출가능하다.
본원에 사용된 바와 같이, 세포 또는 세포 집단이 특정한 마커에 대해 "음성"이라는 언급은 특정한 마커, 전형적으로 표면 마커가 세포 상에 또는 그 내에 실질적으로 검출가능하게 존재하지 않는 것을 지칭한다. 표면 마커를 언급하는 경우, 상기 용어는 유동 세포측정법에 의해, 예를 들어 마커에 특이적으로 결합하는 항체로 염색하고 상기 항체를 검출함으로써 검출된 바와 같은 표면 발현의 부재를 지칭하며, 여기서 염색은 다른 것은 동일한 조건 하에 이소형-매칭된 대조군 또는 형광 마이너스 원 (FMO) 게이팅 대조군을 사용하여 동일한 절차를 수행하여 검출된 염색을 실질적으로 초과하는 수준에서 및/또는 마커에 대해 양성인 것으로 공지된 세포에 대한 것보다 실질적으로 더 낮은 수준에서, 및/또는 마커에 대해 음성인 것으로 공지된 세포에 대한 것과 비교하여 실질적으로 유사한 수준에서 유동 세포측정법에 의해 검출되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "벡터"는 그에 연결된 또 다른 핵산을 증식시킬 수 있는 핵산 분자를 지칭한다. 상기 용어는 자기-복제 핵산 구조로서의 벡터 뿐만 아니라 그것이 도입된 숙주 세포의 게놈 내로 혼입되는 벡터를 포함한다. 특정 벡터는 작동가능하게 연결된 핵산의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터는 본원에서 "발현 벡터"로 지칭된다.
V. 예시적인 실시양태
그 중 하기 실시양태가 제공된다:
1. 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 적어도 2회 용량의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것
을 포함하고, 여기서:
(i) 제1 용량의 투여는 제2일 내지 제20일 (경계 포함)이고;
(ii) 용량은 약 2주마다 (Q2W) 또는 약 4주마다 (Q4W) 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)의 양으로 투여되는 것인
방법.
2. 실시양태 1에 있어서, 제1 용량이 제8일 내지 제15일 (경계 포함)에 투여되는 것인 방법.
3. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, 제1 용량이 제8일에 투여되는 것인 방법.
4. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, 제1 용량이 제15일에 투여되는 것인 방법.
5. 실시양태 1-4 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 양이 정확히 또는 약 160 mg 내지 560 mg인 방법.
6. 실시양태 1-5 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 양이 240 mg 또는 약 240 mg 또는 480 mg 또는 약 480 mg인 방법.
7. 실시양태 1-6 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 양이 240 mg인 방법.
8. 실시양태 1-6 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 양이 480 mg인 방법.
9. 실시양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, 용량이 약 2주마다 (Q2W) 투여되는 것인 방법.
10. 실시양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, 용량이 약 4주마다 (Q4W) 투여되는 것인 방법.
11. 실시양태 1-10 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 양이 240 mg이고, 용량이 약 Q2W 투여되거나, 또는 PD-1 억제제의 양이 480 mg이고, 용량이 약 Q4W 투여되는 것인 방법.
12. 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게
(i) 제1 주기 동안 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)의 PD-1 억제제의 제1 양의 투여, 여기서 PD-1 억제제의 제1 양의 적어도 1회 용량은 제1 주기에서 투여되고, 제1 주기의 제1 용량은 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 투여됨; 및
(ii) 제2 주기 동안 4주마다 약 1회 (Q4W) 정확히 또는 약 380 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)의 제2 양의 PD-1 억제제의 투여, 여기서 PD-1 억제제의 제2 양의 적어도 2회 용량은 제2 주기에서 투여되고, 제2 주기의 제1 용량은 제50일 내지 제65일에 투여됨
을 포함하는 투여 요법으로 대상체에게 PD-1 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법.
13. 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게
(i) 제1 주기 동안 2주마다 1회 (Q2W) 또는 4주마다 1회 (Q4W) 정확히 또는 약 140 내지 정확히 또는 약 340 mg (경계 포함)의 제1 양의 PD-1 억제제의 투여, 여기서 PD-1 억제제의 제1 양의 적어도 2회 용량은 제1 주기에서 투여되고, 제1 주기의 제1 용량은 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 투여됨; 및
(ii) 제2 주기 동안 4주마다 약 1회 (Q4W) 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)의 제2 양의 PD-1 억제제의 투여, 여기서, 제2 양의 적어도 2회 용량이 제2 주기에서 투여되고, 제2 주기의 제1 용량은 제50일 내지 제65일에 투여됨
을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법.
14. 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게
(i) 제1 주기 동안 정확히 또는 약 380 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)의 제1 양의 PD-1 억제제의 투여, 여기서 PD-1 억제제의 제1 양의 적어도 1회 용량은 제1 주기에서 투여되고, 제1 주기의 제1 용량은 제2일 내지 제20일에 투여됨; 및
(ii) 제2 주기 동안 4주마다 약 1회 (Q4W) 정확히 또는 약 380 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)의 제2 양의 PD-1 억제제의 투여, 여기서 제2 양의 적어도 2회 용량이 제2 주기에서 투여되고, 제2 주기의 제1 용량이 제50일 내지 제65일에 투여됨
을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법.
15. 실시양태 12-14 중 어느 하나에 있어서, 제1 주기의 제1 용량이 제8일 내지 제15일 (경계 포함)에 투여되는 것인 방법.
16. 실시양태 12-15 중 어느 하나에 있어서, 제1 주기의 제1 용량이 제8일에 투여되는 것인 방법.
17. 실시양태 12-15 중 어느 하나에 있어서, 제1 주기의 용량이 제15일에 투여되는 것인 방법.
18. 실시양태 12, 13, 및 15-17 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 제1 양이 정확히 또는 약 160 mg 내지 정확히 또는 약 320 mg (경계 포함)인 방법.
19. 실시양태 12, 13, 및 15-18 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 제1 양이 정확히 또는 약 200 mg 내지 정확히 또는 약 280 mg (경계 포함)인 방법.
20. 실시양태 12, 13, 및 15-19 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 제1 양이 240 mg 또는 약 240 mg인 방법.
21. 실시양태 14에 있어서, PD-1 억제제의 제1 양이 정확히 또는 약 400 mg 내지 정확히 또는 약 560 mg인 방법.
22. 실시양태 14 또는 실시양태 21에 있어서, PD-1 억제제의 제1 양이 정확히 또는 약 440 mg 내지 정확히 또는 약 520 mg인 방법.
23. 실시양태 14, 21, 또는 22 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 제1 양이 480 mg 또는 약 480 mg인 방법.
24. 실시양태 12-23 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 제2 양이 정확히 또는 약 400 mg 내지 정확히 또는 약 560 mg (경계 포함)인 방법.
25. 실시양태 12-24 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 제2 양이 정확히 또는 약 440 mg 내지 정확히 또는 약 520 mg (경계 포함)인 방법.
26. 실시양태 12-25 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 제2 양이 480 mg 또는 약 480 mg인 방법.
27. 실시양태 12-26 중 어느 하나에 있어서, 제1 주기가 제1 주기의 제1 용량의 투여 후 적어도 약 4주 동안인 방법.
28. 실시양태 12-27 중 어느 하나에 있어서, 제1 주기가 제1 주기의 제1 용량의 투여 후 최대 약 5주 동안인 방법.
29. 실시양태 12-27 중 어느 하나에 있어서, 제1 주기가 제1 주기의 제1 용량의 투여 후 최대 약 6주 동안인 방법.
30. 실시양태 12-27 중 어느 하나에 있어서, 제1 주기가 제1 주기의 제1 용량의 투여 후 최대 약 7주 동안인 방법.
31. 실시양태 12-30 중 어느 하나에 있어서, 제1 주기가 조작된 T 세포의 용량의 투여 후 최대 약 8주 동안인 방법.
32. 실시양태 12, 13, 15, 16, 18-20, 24-27, 30, 및 31 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 제1 양의 용량이 제8일, 제22일 및 제36일에 투여되는 것인 방법.
33. 실시양태 12, 13, 15, 16, 21-27, 30, 및 31 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 제1 양의 용량이 제8일 및 제36일에 투여되는 것인 방법.
33. 실시양태 12, 13, 15, 17-20, 24-27, 29, 및 31 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 제1 양의 용량이 제15, 29 및 43일에 투여되는 것인 방법.
34. 실시양태 14, 15, 17, 21-27, 29, 및 31 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 제1 양의 적어도 1회 용량이 제15일에 투여되는 1회 용량인 방법.
35. 실시양태 12-34 중 어느 하나에 있어서, 제2 주기가 조작된 T 세포의 용량의 투여 후 적어도 약 3개월 동안인 것인 방법.
36. 실시양태 12-35 중 어느 하나에 있어서, 제2 주기가 조작된 T 세포의 용량의 투여 후 최대 약 3개월 동안인 방법.
37. 실시양태 12-36 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 제2 양의 제1 및 제2 용량이 각각 제57일 및 제85일에 투여되는 것인 방법.
38. 실시양태 12, 13, 15, 16, 18-30, 32, 33, 및 35-37 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 제1 양의 용량이 제8일, 제22일 및 제36일에 투여되고; PD-1 억제제의 제2 양의 제1 및 제2 용량이 각각 제57일 및 제85일에 투여되는 것인 방법.
39. 실시양태 12, 13, 15, 16, 18-30, 33, 및 35-37 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 제1 양의 용량이 제8일 및 제36일에 투여되고; PD-1 억제제의 제2 양의 제1 및 제2 용량이 각각 제57일 및 제85일에 투여되는 것인 방법.
40. 실시양태 12, 13, 15, 17-29, 33, 및 35-37 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 제1 양의 용량이 제15일, 제29일 및 제43일에 투여되고; PD-1 억제제의 제2 양의 제1 및 제2 용량이 각각 제57일 및 제85일에 투여되는 것인 방법.
41. 실시양태 12, 14, 15, 17-29, 및 34-37 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 제1 양의 적어도 1회 용량이 제15일에 투여되는 1회 용량이고; PD-1 억제제의 제2 양의 제1 및 제2 용량이 각각 제57일 및 제85일에 투여되는 것인 방법.
42. 실시양태 1-41 중 어느 하나에 있어서, 대상체에게 LAG3 억제제의 용량을 약 2주마다 (Q2W) 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
43. 실시양태 1-41 중 어느 하나에 있어서, 대상체에게 LAG3 억제제의 용량을 약 4주마다 (Q4W) 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
44. 실시양태 1-43 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 용량이 투여되는 각각의 동일한 날에 LAG3 억제제의 용량을 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 대상체에게 LAG3 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
45. 실시양태 42-44 중 어느 하나에 있어서, LAG3 억제제의 각각의 용량이 정확히 또는 약 160 mg 내지 정확히 또는 약 1040 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
46. 실시양태 42-45 중 어느 하나에 있어서, LAG3 억제제의 각각의 용량이 정확히 또는 약 160 mg 내지 정학히 또는 약 320 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
47. 실시양태 42-46 중 어느 하나에 있어서, LAG3 억제제의 각각의 용량이 240 mg 또는 약 240 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
48. 실시양태 42-45 중 어느 하나에 있어서, LAG3 억제제의 각각의 용량이 정학히 또는 약 400 mg 내지 정학히 또는 약 560 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
49. 실시양태 42-45 및 48 중 어느 하나에 있어서, LAG3 억제제의 각각의 용량이 480 mg 또는 약 480 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
50. 실시양태 42-45 중 어느 하나에 있어서, LAG3 억제제의 각각의 용량이 정학히 또는 약 880 mg 내지 정학히 또는 약 1040 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
51. 실시양태 42-45 및 50 중 어느 하나에 있어서, LAG3 억제제의 각각의 용량이 960 mg 또는 약 960 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
52. 실시양태 42-45 중 어느 하나에 있어서, LAG3 억제제의 각각의 용량이 제1 주기 동안 제1 양으로 투여되고, 제2 주기 동안 제2 양으로 투여되는 것인 방법.
53. 실시양태 52에 있어서, LAG3 억제제의 제1 양이 정학히 또는 약 160 mg 내지 정학히 또는 약 320 mg인 방법.
54. 실시양태 52 또는 실시양태 53에 있어서, LAG3 억제제의 제1 양이 정학히 또는 약 200 mg 내지 정학히 또는 약 280 mg인 방법.
55. 실시양태 52-54 중 어느 하나에 있어서, LAG3 억제제의 제1 양이 240 mg 또는 약 240 mg인 방법.
56. 실시양태 52에 있어서, LAG3 억제제의 제1 양이 정학히 또는 약 400 mg 내지 정학히 또는 약 560 mg인 방법.
57. 실시양태 52 또는 실시양태 56에 있어서, LAG3 억제제의 제1 양이 정학히 또는 약 440 mg 내지 정학히 또는 약 520 mg인 방법.
58. 실시양태 52, 56, 및 57 중 어느 하나에 있어서, LAG3 억제제의 제1 양이 480 mg 또는 약 480 mg인 방법.
59. 실시양태 52에 있어서, LAG3 억제제의 제1 양이 정학히 또는 약 880 mg 내지 정학히 또는 약 1040 mg인 방법.
60. 실시양태 52 또는 실시양태 59에 있어서, LAG3 억제제의 제1 양이 정학히 또는 약 920 mg 내지 정학히 또는 약 1000 mg인 방법.
61. 실시양태 52, 59, 및 60 중 어느 하나에 있어서, LAG3 억제제의 제1 양이 960 mg 또는 약 960 mg인 방법.
62. 실시양태 52-61 중 어느 하나에 있어서, LAG3 억제제의 제2 양이 정학히 또는 약 400 mg 내지 정학히 또는 약 560 mg인 방법.
63. 실시양태 52-62 중 어느 하나에 있어서, LAG3 억제제의 제2 양이 정학히 또는 약 440 mg 내지 정학히 또는 약 520 mg인 방법.
64. 실시양태 52-63 중 어느 하나에 있어서, LAG3 억제제의 제2 양이 480 mg 또는 약 480 mg인 방법.
65. 실시양태 52-61 중 어느 하나에 있어서, LAG3 억제제의 제2 양이 정학히 또는 약 880 mg 내지 정학히 또는 약 1040 mg인 방법.
66. 실시양태 52-61 및 65 중 어느 하나에 있어서, LAG3 억제제의 제2 양이 정학히 또는 약 920 mg 내지 정학히 또는 약 1000 mg인 방법.
67. 실시양태 51-61, 65, 및 66 중 어느 하나에 있어서, LAG3 억제제의 제2 양이 960 mg 또는 약 960 mg인 방법.
68. 실시양태 52-55 및 62-64 중 어느 하나에 있어서, LAG3 억제제의 제1 양이 240 mg 또는 약 240 mg이고, LAG3 억제제의 제2 양이 480 mg 또는 약 480 mg인 방법.
69. 실시양태 52, 56-58, 및 62-64 중 어느 하나에 있어서, LAG3 억제제의 제1 양이 480 mg 또는 약 480 mg이고, LAG3 억제제의 제2 양이 480 mg 또는 약 480 mg인 방법.
70. 실시양태 52, 56-58, 및 65-67 중 어느 하나에 있어서, LAG3 억제제의 제1 양이 480 mg 또는 약 480 mg이고, LAG3 억제제의 제2 양이 960 mg 또는 약 960 mg인 방법.
71. 실시양태 52, 59-61, 및 65-67 중 어느 하나에 있어서, LAG3 억제제의 제1 양이 960 mg 또는 약 960 mg이고, LAG3 억제제의 제2 양이 960 mg 또는 약 960 mg인 방법.
72. 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게
(i) 제1 양의 PD-1 억제제의 투여, 여기서 제1 양은 240 mg이고 제8일, 제22일 및 제36일에 투여됨; 및
(ii) 제2 양의 PD-1 억제제의 투여, 여기서 제2 양은 480 mg이고 제57일 및 제85일에 투여됨
을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고;
(3) 상기 대상체에게
(i) 제1 양의 LAG3 억제제의 투여, 여기서 제1 양은 240 mg이고 제8일, 제22일 및 제36일에 투여됨; 및
(ii) 제2 양의 LAG3 억제제의 투여, 여기서 제2 양은 480 mg이고, 제57일 및 제85일에 투여됨
을 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법.
73. 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게
(i) 제1 양의 PD-1 억제제의 투여, 여기서 제1 양은 240 mg이고 제8일, 제22일 및 제36일에 투여됨; 및
(ii) 제2 양의 PD-1 억제제의 투여, 여기서 제2 양은 480 mg이고 제57일 및 제85일에 투여됨
을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고;
(3) 상기 대상체에게
(i) 제1 양의 LAG3 억제제의 투여, 여기서 제1 양은 480 mg이고 제8일, 제22일 및 제36일에 투여됨; 및
(ii) 제2 양의 LAG3 억제제의 투여, 여기서 제2 양은 960 mg이고, 제57일 및 제85일에 투여됨
을 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법.
74. 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게
(i) 제1 양의 PD-1 억제제의 투여, 여기서 제1 양은 240 mg이고 제8일, 제22일 및 제36일에 투여됨; 및
(ii) 제2 양의 PD-1 억제제의 투여, 여기서 제2 양은 480 mg이고, 제57일 및 제85일에 투여됨
을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법.
75. 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 제8일, 제36일, 제57일 및 제85일에 480 mg의 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고;
(3) 상기 대상체에게 제8일, 제36일, 제57일 및 제85일에 480 mg의 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법.
76. 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 제8일, 제36일, 제57일 및 제85일에 480 mg의 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고;
(3) 상기 대상체에게 제8일, 제36일, 제57일 및 제85일에 960 mg의 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법.
77. 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 제8일, 제36일, 제57일 및 제85일에 480 mg의 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법.
78. 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게
(i) 제1 양의 PD-1 억제제의 투여, 여기서 제1 양은 240 mg이고, 제15일, 제29일 및 제43일에 투여됨; 및
(ii) 제2 양의 PD-1 억제제의 투여, 여기서 제2 양은 480 mg이고 제57일 및 제85일에 투여됨
을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고;
(3) 상기 대상체에게
(i) 제1 양의 LAG3 억제제의 투여, 여기서 제1 양은 240 mg이고 제15일, 제29일 및 제43일에 투여됨; 및
(ii) 제2 양의 LAG3 억제제의 투여, 여기서 제2 양은 480 mg이고, 제57일 및 제85일에 투여됨
을 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법.
79. 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게
(i) 제1 양의 PD-1 억제제의 투여, 여기서 제1 양은 240 mg이고, 제15일, 제29일 및 제43일에 투여됨; 및
(ii) 제2 양의 PD-1 억제제의 투여, 여기서 제2 양은 480 mg이고 제57일 및 제85일에 투여됨
을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고;
(3) 상기 대상체에게
(i) 제1 양의 LAG3 억제제의 투여, 여기서 제1 양은 480 mg이고 제15일, 제29일 및 제43일에 투여됨; 및
(ii) 제2 양의 LAG3 억제제의 투여, 여기서 제2 양은 960 mg이고, 제57일 및 제85일에 투여됨
을 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법.
80. 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게
(i) 제1 양의 PD-1 억제제의 투여, 여기서 제1 양은 240 mg이고, 제15일, 제29일 및 제43일에 투여됨; 및
(ii) 제2 양의 PD-1 억제제의 투여, 여기서 제2 양은 480 mg이고, 제57일 및 제85일에 투여됨
을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법.
81. 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 제15일, 제57일 및 제85일에 480 mg의 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고;
(3) 상기 대상체에게 제15일, 제57일 및 제85일에 480 mg의 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법.
82. 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 제15일, 제57일 및 제85일에 480 mg의 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고;
(3) 상기 대상체에게 제15일, 제57일 및 제85일에 960 mg의 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법.
83. 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 제15일, 제57일 및 제85일에 480 mg의 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법.
84. 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 PD-1 억제제를 투여하고;
(3) 상기 대상체에게 LAG3 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법.
85. 암을 치료하는 방법으로서,
(1) CD19-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 암에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 PD-1 억제제를 투여하고;
(3) 상기 대상체에게 LAG3 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법.
86. 실시양태 84 또는 실시양태 85에 있어서, PD-1 억제제의 제1 용량 및 LAG3 억제제의 제1 용량이 독립적으로 각각 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 투여되는 것인 방법.
87. 실시양태 86에 있어서, PD-1 억제제의 제1 용량 및 LAG3 억제제의 제1 용량이 동일한 날에 투여되는 것인 방법.
88. 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 적어도 2회 용량의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것
을 포함하고, 여기서:
(i) PD-1 억제제의 제1 용량의 투여는 제2일 내지 제20일 (경계 포함)이고;
(ii) PD-1 억제제의 각각의 용량은 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)인
방법.
89. 암을 치료하는 방법으로서,
(1) CD19-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 암에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 적어도 2회 용량의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것
을 포함하고, 여기서:
(i) PD-1 억제제의 제1 용량의 투여는 제2일 내지 제20일 (경계 포함)이고;
(ii) PD-1 억제제의 각각의 용량은 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)인
방법.
90. 실시양태 84-89 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 각각의 후속 용량이 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 2주, 약 3주 또는 약 4주 후에 투여되는 것인 방법.
91. 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 적어도 2회 용량의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것
을 포함하고, 여기서:
(i) PD-1 억제제의 제1 용량의 투여는 제2일 내지 제20일 (경계 포함)이고;
(ii) PD-1 억제제의 각각의 후속 용량은 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 2주, 약 3주 또는 약 4주 후에 투여되는 것인
방법.
92. 암을 치료하는 방법으로서,
(1) CD19-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 암에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 적어도 2회 용량의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것
을 포함하고, 여기서:
(i) PD-1 억제제의 제1 용량의 투여는 제2일 내지 제20일 (경계 포함)이고;
(ii) PD-1 억제제의 각각의 후속 용량은 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 2주, 약 3주 또는 약 4주 후에 투여되는 것인
방법.
93. 실시양태 84-87 및 90-92 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 각각의 용량이 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)인 방법.
94. 실시양태 1-93 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 제1 용량이 제8일 내지 제15일 (경계 포함)에 투여되는 것인 방법.
95. 실시양태 84-94 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 제1 용량이 제8일에 투여되는 것인 방법.
96. 실시양태 84-94 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 제1 용량이 제15일에 투여되는 것인 방법.
97. 실시양태 84-96 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제가 약 3개월 이하 동안 투여되는 것인 방법.
98. 실시양태 84-97 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 최종 용량이 약 제80일 내지 약 제90일에 투여되고, 임의로 여기서 PD-1 억제제의 최종 용량이 약 제85일에 투여되는 것인 방법.
99. 실시양태 84-98 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 각각의 용량이 정확히 또는 약 160 mg 내지 560 mg인 방법.
100. 실시양태 84-99 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 각각의 용량이 240 mg 또는 약 240 mg, 또는 480 mg 또는 약 480 mg인 방법.
101. 실시양태 84-100 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 적어도 1회 용량이 240 mg이고, PD-1 억제제의 적어도 1회 용량이 480 mg인 방법.
102. 실시양태 84-101 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 적어도 4회 용량이 투여되는 것인 방법.
103. 실시양태 84-102 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 4회 용량, 5회 용량 또는 6회 용량이 투여되는 것인 방법.
104. 실시양태 102 또는 실시양태 103에 있어서, PD-1 억제제의 처음 3회 용량이 2주마다 (Q2W) 투여되는 것인 방법.
105. 실시양태 104 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 각각의 용량이 2주마다 (Q2W) 투여되는 것인 방법.
106. 실시양태 102-104 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 제4 용량이 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 3주 또는 약 4주 후에 투여되는 것인 방법.
107. 실시양태 102-104 및 106 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 5회 용량이 투여되고, 제5 용량의 PD-1 억제제가 PD-1 억제제의 제4 용량의 약 4주 후에 투여되는 것인 방법.
108. 실시양태 84-107 중 어느 하나에 있어서, 약 240 mg의 PD-1 억제제가 각각 제8일, 제22일 및 제36일에 투여되는 것인 방법.
109. 실시양태 84-107 중 어느 하나에 있어서, 약 240 mg의 PD-1 억제제가 각각 제15일, 제29일 및 제43일에 투여되는 것인 방법.
110. 실시양태 84-107 중 어느 하나에 있어서, 약 480 mg의 PD-1 억제제가 각각 제8일, 제36일, 제64일 및 제85일에 투여되는 것인 방법.
111. 실시양태 84-107 중 어느 하나에 있어서, 약 480 mg의 PD-1 억제제가 각각 제15일, 제43일, 제64일 및 제85일에 투여되는 것인 방법.
112. 실시양태 87-111 중 어느 하나에 있어서, 대상체에게 LAG3 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
113. 실시양태 112에 있어서, LAG3 억제제의 제1 용량이 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 투여되는 것인 방법.
114. 실시양태 84-86 및 113 중 어느 하나에 있어서, LAG3 억제제의 제1 용량이 제8일 내지 제15일 (경계 포함)에 투여되는 것인 방법.
115. 실시양태 84-86, 113, 및 114 중 어느 하나에 있어서, LAG3 억제제의 제1 용량이 제8일에 투여되는 것인 방법.
116. 실시양태 84-86, 113, 및 114에 있어서, LAG3 억제제의 제1 용량이 제15일에 투여되는 것인 방법.
117. 실시양태 84-86 및 112-116 중 어느 하나에 있어서, LAG3 억제제의 각각의 용량이 약 60 mg 내지 약 540 mg (경계 포함)인 방법.
118. 실시양태 84-86 및 112-117 중 어느 하나에 있어서, LAG3 억제제의 각각의 용량이 약 120 mg 내지 약 480 mg인 방법.
119. 실시양태 84-86 및 112-118 중 어느 하나에 있어서, LAG3 억제제의 각각의 용량이 약 120 mg인 방법.
120. 실시양태 84-86 및 112-118 중 어느 하나에 있어서, LAG3 억제제의 각각의 용량이 약 240 mg인 방법.
121. 실시양태 84-86 및 112-118 중 어느 하나에 있어서, LAG3 억제제의 각각의 용량이 약 480 mg인 방법.
122. 실시양태 84-86 및 112-121 중 어느 하나에 있어서, LAG3 억제제의 적어도 3회 용량이 투여되는 것인 방법.
123. 실시양태 84-86 및 112-122 중 어느 하나에 있어서, LAG3 억제제의 3회 용량, 4회 용량 또는 6회 용량이 투여되는 것인 방법.
124. 실시양태 122 또는 실시양태 123에 있어서, LAG3 억제제의 처음 3회 용량이 2주마다 (Q2W) 투여되는 것인 방법.
125. 실시양태 84-86 및 112-124 중 어느 하나에 있어서, LAG3 억제제의 각각의 용량이 2주마다 (Q2W) 투여되는 것인 방법.
126. 실시양태 122-124 중 어느 하나에 있어서, LAG3 억제제의 제2 용량이 LAG3 억제제의 제1 용량의 약 4주 후에 투여되는 것인 방법.
127. 실시양태 84-86 및 112-126 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 용량 및 LAG3 억제제의 용량이 동일한 빈도로 투여되는 것인 방법.
128. 실시양태 84-86 및 112-127 중 어느 하나에 있어서, (i) PD-1 억제제의 각각의 용량이 LAG3 억제제의 용량과 동일한 날에 투여되고/거나; (ii) LAG3 억제제의 각각의 용량이 PD-1 억제제의 용량과 동일한 날에 투여되는 것인 방법.
129. 실시양태 84-86 및 112-126 중 어느 하나에 있어서, LAG3 억제제의 용량이 PD-1 억제제의 용량의 절반 빈도로 투여되는 것인 방법.
130. 실시양태 84-86 및 112-129 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 각각의 용량이 LAG3 억제제의 용량의 2배인 방법.
131. 실시양태 84-86 및 112-129 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 각각의 용량이 LAG3 억제제의 용량과 동일한 것인 방법.
132. 실시양태 84-86, 112-128, 130, 및 131 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제가 임의로 정맥내 투여를 위한 단일 조성물로 제제화되는 것인 방법.
133. 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 제8일, 제22일, 제36일, 제57일, 제71일 및 제85일에 240 mg의 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고;
(3) 상기 대상체에게 제8일, 제36일 및 제71일에 240 mg의 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법.
134. 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 제15일, 제29일, 제43일, 제57일, 제71일 및 제85일에 240 mg의 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고;
(3) 상기 대상체에게 제15일, 제43일 및 제71일에 240 mg를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법.
135. 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 제8일, 제22일, 제36일, 제57일, 제71일 및 제85일에 240 mg의 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고;
(3) 상기 대상체에게 제8일, 제22일, 제36일, 제57일, 제71일 및 제85일에 240 mg의 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법.
136. 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 제15일, 제29일, 제43일, 제57일, 제71일 및 제85일에 240 mg의 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고;
(3) 상기 대상체에게 제8일, 제15일, 제29일, 제43일, 제57일, 제71일 및 제85일에 240 mg의 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법.
137. 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게
(i) 제1 양의 PD-1 억제제의 투여, 여기서 제1 양은 240 mg이고 제8일, 제22일 및 제36일에 투여됨; 및
(ii) 제2 양의 PD-1 억제제의 투여, 여기서 제2 양은 480 mg이고, 제57일 및 제85일에 투여됨
을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법.
138. 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게
(i) 제1 양의 PD-1 억제제의 투여, 여기서 제1 양은 240 mg이고, 제15일, 제29일 및 제43일에 투여됨; 및
(ii) 제2 양의 PD-1 억제제의 투여, 여기서 제2 양은 480 mg이고, 제57일 및 제85일에 투여됨
을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법.
139. 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 제8일, 제22일, 제36일, 제57일, 제71일 및 제85일에 240 mg의 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고;
(3) 상기 대상체에게 제8일, 제22일, 제36일, 제57일, 제71일 및 제85일에 120 mg의 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법.
140. 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 제15일, 제29일, 제43일, 제57일, 제71일 및 제85일에 240 mg의 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고;
(3) 상기 대상체에게 제15일, 제29일, 제43일, 제57일, 제71일 및 제85일에 120 mg의 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법.
141. 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 제8일, 제36일, 제64일 및 제85일에 480 mg의 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고;
(3) 상기 대상체에게 제8일, 제36일, 제64일 및 제85일에 240 mg의 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법.
142. 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 제15일, 제43일, 제64일 및 제85일에 480 mg의 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고;
(3) 상기 대상체에게 제15일, 제43일, 제64일 및 제85일에 240 mg의 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법.
143. 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 제8일, 제36일, 제64일 및 제85일에 480 mg의 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고;
(3) 상기 대상체에게 제8일, 제36일, 제64일 및 제85일에 480 mg의 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법.
144. 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 제15일, 제43일, 제64일 및 제85일에 480 mg의 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고;
(3) 상기 대상체에게 제15일, 제43일, 제64일 및 제85일에 480 mg의 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법.
145. 실시양태 1-144 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제가 항-PD-1 항체인 방법.
146. 실시양태 145에 있어서, 항-PD-1 항체가 각각 서열식별번호: 60, 61 및 62에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 영역, 및 각각 서열식별번호: 63, 64 및 65에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함하는 것인 방법.
147. 실시양태 146에 있어서, VH 영역이 서열식별번호: 66에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 67에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
148. 실시양태 145-147 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙인 방법.
149. 실시양태 1-148 중 어느 하나에 있어서, LAG3 억제제가 항-LAG3 항체인 방법.
150. 실시양태 149에 있어서, 항-LAG3 항체가 각각 서열식별번호: 68, 69 및 70에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 영역, 및 각각 서열식별번호: 71, 72 및 73에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함하는 것인 방법.
151. 실시양태 150에 있어서, VH 영역이 서열식별번호: 74에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 75에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
152. 실시양태 149-151 중 어느 하나에 있어서, 항-LAG3 항체가 렐라틀리맙인 방법.
153. 실시양태 1-152 중 어느 하나에 있어서, 조작된 T 세포의 용량의 투여 전에 대상체에게 림프구고갈 요법을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
154. 실시양태 153에 있어서, 림프구고갈 요법이 조작된 T 세포의 용량의 투여 개시 전 약 7일 이내에 완료되는 것인 방법.
155. 실시양태 153 또는 실시양태 154에 있어서, 림프구고갈 요법의 투여가 조작된 T 세포의 용량의 투여 개시 전 약 2 내지 7일 이내에 완료되는 것인 방법.
156. 실시양태 153-155 중 어느 하나에 있어서, 림프구고갈 요법이 플루다라빈 및/또는 시클로포스파미드의 투여를 포함하는 것인 방법.
157. 실시양태 153-156 중 어느 하나에 있어서, 림프구고갈 요법이 2-4일 동안, 임의로 3일 동안 일일 200-400 mg/m2 또는 약 200-400 mg/m2, 임의로 300 mg/m2 또는 약 300 mg/m2 (경계 포함)의 시클로포스파미드, 및/또는 20-40 mg/m2 또는 약 20-40 mg/m2, 임의로 30 mg/m2의 플루다라빈의 투여를 포함하는 것인 방법.
158. 실시양태 153-157 중 어느 하나에 있어서, 림프구고갈 요법이 3일 동안 일일 300 mg/m2 또는 약 300 mg/m2의 시클로포스파미드 및 30 mg/m2 또는 약 30 mg/m2의 플루다라빈의 투여를 포함하는 것인 방법.
159. 실시양태 1-158 중 어느 하나에 있어서, CD19가 인간 CD19인 방법.
160. 실시양태 1-159 중 어느 하나에 있어서, 키메라 항원 수용체 (CAR)가 항체 FMC63의 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하는 scFv, 15개 이하의 아미노산이고 이뮤노글로불린 힌지 영역 또는 그의 변형된 버전을 함유하는 스페이서, 막횡단 도메인, 및 CD3-제타 (CD3ζ) 쇄의 신호전달 도메인 및 4-1BB의 신호전달 도메인인 공동자극 신호전달 영역을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 것인 방법.
161. 실시양태 160에 있어서, 이뮤노글로불린 힌지 영역 또는 그의 변형된 버전이, X1이 글리신, 시스테인 또는 아르기닌이고 X2가 시스테인 또는 트레오닌인 화학식 X1PPX2P (서열식별번호: 58)를 포함하는 것인 방법.
162. 실시양태 160 또는 실시양태 161에 있어서, 이뮤노글로불린 힌지 영역 또는 그의 변형된 버전이 IgG1 힌지 또는 그의 변형된 버전인 방법.
163. 실시양태 160 또는 실시양태 161에 있어서, 이뮤노글로불린 힌지 영역 또는 그의 변형된 버전이 IgG4 힌지 또는 그의 변형된 버전인 방법.
164. 실시양태 160-163 중 어느 하나에 있어서, 스페이서가 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 30, 서열식별번호: 31, 서열식별번호: 32, 서열식별번호: 33, 또는 서열식별번호: 34에 제시된 서열, 또는 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 30, 서열식별번호: 31, 서열식별번호: 32, 서열식별번호: 33, 또는 서열식별번호: 34에 제시된 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 상기 중 임의의 것의 변이체를 포함하는 것인 방법.
165. 실시양태 160-164 중 어느 하나에 있어서, 스페이서가 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 30, 서열식별번호: 31, 서열식별번호: 32, 서열식별번호: 33, 또는 서열식별번호: 34에 제시된 서열, 또는 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 30, 서열식별번호: 31, 서열식별번호: 32, 서열식별번호: 33, 또는 서열식별번호: 34에 제시된 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 상기 중 임의의 것의 변이체로 이루어진 것인 방법.
166. 실시양태 160-165 중 어느 하나에 있어서, 스페이서가 12개 또는 약 12개 아미노산 길이인 방법.
167. 실시양태 160-166 중 어느 하나에 있어서, 스페이서가 서열식별번호: 1에 제시된 서열을 포함하는 것인 방법.
168. 실시양태 160-167 중 어느 하나에 있어서, 스페이서가 서열식별번호: 1에 제시된 서열로 이루어진 것인 방법.
169. 실시양태 160-168 중 어느 하나에 있어서, 막횡단 도메인이 CD28의 막횡단 도메인인 방법.
170. 실시양태 160-169 중 어느 하나에 있어서, 막횡단 도메인이 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 8에 대해 적어도 또는 적어도 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
171. 실시양태 160-170 중 어느 하나에 있어서, 공동자극 도메인이 서열식별번호: 12에 제시된 서열을 포함하거나, 또는 서열식별번호: 12에 제시된 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 그의 변이체인 방법.
172. 실시양태 160-171 중 어느 하나에 있어서, CD3-제타 (CD3ζ) 쇄의 신호전달 도메인이 서열식별번호: 13, 14 또는 15에 제시된 서열을 포함하거나, 또는 서열식별번호: 13, 14 또는 15에 제시된 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 그의 변이체인 방법.
173. 실시양태 160-172 중 어느 하나에 있어서, scFv가 서열식별번호: 35의 CDRL1 서열, 서열식별번호: 55의 CDRL2 서열 및 서열식별번호: 56의 CDRL3 서열; 및 서열식별번호: 38의 CDRH1 서열, 서열식별번호: 39의 CDRH2 서열 및 서열식별번호: 54의 CDRH3 서열을 포함하는 것인 방법.
174. 실시양태 160-172 중 어느 하나에 있어서, scFv가 서열식별번호: 35의 CDRL1 서열, 서열식별번호: 36의 CDRL2 서열 및 서열식별번호: 37의 CDRL3 서열; 및 서열식별번호: 38의 CDRH1 서열, 서열식별번호: 39의 CDRH2 서열 및 서열식별번호: 40의 CDRH3 서열을 포함하는 것인 방법.
175. 실시양태 160-174 중 어느 하나에 있어서, scFv가 N-말단에서 C-말단의 순서로 서열식별번호: 42에 제시된 서열을 포함하는 VL, 및 서열식별번호: 41에 제시된 서열을 포함하는 VH를 포함하는 것인 방법.
176. 실시양태 160-175 중 어느 하나에 있어서, scFv가 서열식별번호: 43에 제시된 서열을 포함하는 것인 방법.
177. 실시양태 160-176 중 어느 하나에 있어서, CAR이 N-말단에서 C-말단의 순서로 서열식별번호: 43에 제시된 scFv인 세포외 항원-결합 도메인, 서열식별번호: 1에 제시된 스페이서, 서열식별번호: 8에 제시된 막횡단 도메인, 서열식별번호: 12에 제시된 4-1BB 공동자극 신호전달 도메인, 및 서열식별번호: 13에 제시된 CD3-제타 (CD3ζ) 쇄의 신호전달 도메인을 함유하는 것인 방법.
178. 실시양태 1-177 중 어느 하나에 있어서, 조작된 T 세포의 용량이 CD4+ T CAR-발현 세포 및 CD8+ CAR-발현 T 세포를 포함하는 것인 방법.
179. 실시양태 1-178 중 어느 하나에 있어서, 조작된 T 세포의 용량이 약 5 x 107개의 CAR-발현 T 세포 내지 약 1.1 x 108개의 CAR-발현 T 세포 (각각 경계 포함)를 포함하는 것인 방법.
180. 실시양태 1-179 중 어느 하나에 있어서, 조작된 T 세포의 용량이 약 5 x 107개의 CAR-발현 T 세포를 포함하는 것인 방법.
181. 실시양태 1-179 중 어느 하나에 있어서, 조작된 T 세포의 용량이 약 1 x 108개의 CAR-발현 T 세포를 포함하는 것인 방법.
182. 실시양태 178-181 중 어느 하나에 있어서, 조작된 T 세포의 용량의 투여가 복수의 개별 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 복수의 개별 조성물은 CD8+ CAR-발현 T 세포를 포함하는 제1 조성물 및 CD4+ CAR-발현 T 세포를 포함하는 제2 조성물을 포함하는 것인 방법.
183. 실시양태 182에 있어서,
제1 조성물 및 제2 조성물이 0 내지 12시간 간격, 0 내지 6시간 간격, 또는 0 내지 2시간 간격으로 투여되거나, 또는 제1 조성물의 투여 및 제2 조성물의 투여가 동일한 날에 약 0 내지 약 12시간 간격, 약 0 내지 약 6시간 간격, 또는 약 0 내지 2시간 간격으로 수행되고/거나;
제1 조성물의 투여 개시 및 제2 조성물의 투여 개시가 약 1분 내지 약 1시간 간격 또는 약 5분 내지 약 30분 간격으로 수행되는 것인
방법.
184. 실시양태 182 또는 실시양태 183에 있어서, 제1 조성물 및 제2 조성물이 2시간 이하, 1시간 이하, 30분 이하, 15분 이하, 10분 이하, 또는 5분 이하의 간격으로 투여되는 것인 방법.
185. 실시양태 182-184 중 어느 하나에 있어서, 제1 조성물 및 제2 조성물이 2시간 미만의 간격을 두고 투여되는 것인 방법.
186. 실시양태 182-185 중 어느 하나에 있어서, CD8+ CAR-발현 T 세포를 포함하는 제1 조성물이 CD4+ CAR-발현 T 세포를 포함하는 제2 조성물 전에 투여되는 것인 방법.
187. 실시양태 1-186 중 어느 하나에 있어서, 조작된 T 세포의 용량의 세포가 정맥내로 투여되는 것인 방법.
188. 실시양태 1-187 중 어느 하나에 있어서, T 세포가 대상체로부터의 샘플로부터 수득된 1차 T 세포이고, 임의로 여기서 샘플은 전혈 샘플, 분리반출술 샘플 또는 백혈구분리반출술 샘플인 방법.
189. 실시양태 188에 있어서, 샘플이 대상체에게 림프구고갈 요법을 투여하기 전에 대상체로부터 수득되는 것인 방법.
190. 실시양태 1-189 중 어느 하나에 있어서, T 세포가 대상체에 대해 자가인 방법.
191. 실시양태 1-190 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
192. 실시양태 1-191 중 어느 하나에 있어서, CD19-발현 암이 B 세포 악성종양인 방법.
193. 실시양태 1-192 중 어느 하나에 있어서, CD19-발현 암이 골수종, 백혈병 또는 림프종인 방법.
194. 실시양태 1-193 중 어느 하나에 있어서, CD19-발현 암이 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 성인 ALL, 만성 림프모구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 비-호지킨 림프종 (NHL) 또는 대 B 세포 림프종인 방법.
195. 실시양태 1-194 중 어느 하나에 있어서, CD19-발현 암이 비-호지킨 림프종 (NHL)인 방법.
196. 실시양태 194 또는 실시양태 195 중 어느 하나에 있어서, NHL이 형질전환된 무통성 NHL을 포함한 비특이적 (NOS) 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 등급 3B (FL3B), T 세포/조직구-풍부 대 B-세포 림프종, 엡스타인-바르 바이러스 (EBV) 양성 DLBCL NOS, 원발성 종격 (흉선) 대 B-세포 림프종, 리히터 형질전환, 및 DLBCL 조직학을 갖는 MYC 및 BCL2 및/또는 BCL6 재배열을 동반한 고등급 B-세포 림프종 (이중/삼중-히트 림프종)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
197. 실시양태 194-196 중 어느 하나에 있어서, NHL이 재발성/불응성 (R/R) NHL인 방법.
198. 실시양태 194-197 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 CD19-발현 암에 대한 적어도 2차의 선행 전신 요법에 재발성 또는 불응성인 방법.
199. 실시양태 198에 있어서, 적어도 2차의 선행 전신 요법 중 적어도 하나가 CD20-표적화제 및 안트라시클린을 포함하는 것인 방법.
200. 실시양태 1-199 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 0 또는 1의 ECOG 수행 상태를 갖는 것인 방법.
201. 실시양태 1-200 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 양전자 방출 단층촬영 (PET)-양성 질환을 갖는 것인 방법.
202. 실시양태 1-201 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 컴퓨터 단층촬영 (CT) 측정가능한 질환을 갖는 것인 방법.
203. 실시양태 1-202 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 임의로 CT 스캔에 의한 25 cm2 이상의 최대 6개의 지수 병변의 수직 직경의 곱의 합 (SPD)을 갖는 것인 방법.
204. 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 PD-1 억제제 및 LAG3 억제제의 용도로서, 여기서 대상체는 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 이전에 투여받았던 것인 용도.
205. 실시양태 204에 있어서, 의약이 제2일 내지 제20일에 대상체에게 투여되어야 하는 것인 용도.
206. 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 PD-1 억제제의 용도로서, 여기서:
(1) 적어도 2회의 용량의 의약이 대상체에게 투여되어야 하고;
(2) 의약의 제1 용량이 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 대상체에게 투여되어야 하고;
(3) 의약의 각각의 용량이 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)의 PD-1 억제제를 포함하고;
(4) 상기 대상체는 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 이전에 투여받았던 것인
용도.
207. 실시양태 204-206 중 어느 하나에 있어서, 의약의 각각의 후속 용량이 의약의 이전 용량의 약 2주, 약 3주 또는 약 4주 후에 투여되어야 하는 것인 용도.
208. 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 PD-1 억제제의 용도로서, 여기서:
(1) 적어도 2회의 용량의 의약이 대상체에게 투여되어야 하고;
(2) 의약의 제1 용량이 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 대상체에게 투여되어야 하고;
(3) 의약의 각각의 후속 용량이 의약의 이전 용량의 약 2주, 약 3주, 또는 약 4주 후에 투여되어야 하고;
(4) 상기 대상체는 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 이전에 투여받았던 것인
용도.
209. 실시양태 204, 205, 207 및 208 중 어느 하나에 있어서, 의약의 각각의 용량이 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)의 PD-1 억제제를 포함하는 것인 용도.
210. 실시양태 206-209 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 세포 요법의 투여 후에 LAG3 억제제를 투여받는 것인 용도.
211. 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 PD-1 억제제 및 LAG3 억제제의 조합물로서, 상기 방법은
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 PD-1 억제제를 투여하고;
(3) 상기 대상체에게 LAG3 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법.
212. 실시양태 211에 있어서, PD-1 억제제의 제1 용량 및 LAG3 억제제의 제1 용량이 독립적으로 각각 제2일 내지 제20일에 투여되는 것인 조합물.
213. 실시양태 212에 있어서, PD-1 억제제의 제1 용량 및 LAG3 억제제의 제1 용량이 동일한 날에 투여되는 것인 조합물.
214. 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 PD-1 억제제로서, 상기 방법은
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 적어도 2회 용량의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것
을 포함하고, 여기서:
(i) PD-1 억제제의 제1 용량의 투여는 제2일 내지 제20일 (경계 포함)이고;
(ii) PD-1 억제제의 각각의 용량은 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)인
PD-1 억제제.
215. 실시양태 211-214 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 각각의 후속 용량이 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 2주, 약 3주 또는 약 4주 후에 투여되는 것인 조합물 또는 PD-1 억제제.
216. 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 PD-1 억제제로서, 상기 방법은
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 적어도 2회 용량의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것
을 포함하고, 여기서:
(i) PD-1 억제제의 제1 용량은 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 투여되고;
(ii) PD-1 억제제의 각각의 후속 용량은 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 2주, 약 3주 또는 약 4주 후에 투여되는 것인
PD-1 억제제.
217. 실시양태 211-213 및 216 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제의 각각의 용량이 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)인 조합물 또는 PD-1 억제제.
218. 실시양태 214-217 중 어느 하나에 있어서, 방법이 대상체에게 LAG3 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인 PD-1 억제제.
VI. 실시예
하기 실시예는 단지 예시적 목적을 위해 포함되며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1: 재발성/불응성 비-호지킨 림프종을 갖는 대상체에게 항-CD19 CAR-발현 세포의 투여
CD19에 특이적인 키메라 항원-수용체 (CAR)를 발현하는 자가 T 세포를 함유하는 치료 CAR T 세포 조성물을 B-세포 비-호지킨 림프종을 갖는 대상체에게 투여하였다.
구체적으로, 투여를 위한 자가 항-CD19 CAR-발현 치료 T 세포 조성물은 비특이적 (NOS; 신생 또는 형질전환된 여포성 림프종 (tFL)) 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), DLBCL 조직학을 갖는 MYC 및 BCL2 및/또는 BCL6 재배열을 동반한 고등급 B-세포 림프종 (HGBL), 원발성 종격 B-세포 림프종 (PMBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 등급 3B (FL3B), 및 원발성 중추 신경계 림프종 (PCNSL)을 갖는 대상체를 포함한, 치료될 개별 대상체로부터의 백혈구분리반출술 샘플로부터의 CD4+ 및 CD8+ 세포의 면역친화도-기반 (예를 들어, 면역자기 선택) 풍부화를 포함하는 과정에 의해 생성되었다. 단리된 CD4+ 및 CD8+ T 세포를 개별적으로 활성화시키고, 독립적으로 항-CD19 CAR을 코딩하는 바이러스 벡터 (예를 들어, 렌티바이러스 벡터)로 형질도입한 후, 조작된 세포 집단을 저-부피로 개별 확장 및 동결보존하였다. CAR은 뮤린 항체로부터 유래된 항-CD19 scFv (FMC63으로부터 유래된 가변 영역, VL-링커-VH 배향), 이뮤노글로불린-유래 스페이서, CD28로부터 유래된 막횡단 도메인, 4-1BB로부터 유래된 공동자극 영역, 및 CD3-제타 세포내 신호전달 도메인을 함유하였다. 바이러스 벡터는 T2A 리보솜 스킵 서열에 의해 CAR 서열로부터 분리된, CAR 발현에 대한 대용 마커로서의 역할을 하는 말단절단된 수용체를 코딩하는 서열을 추가로 함유하였다.
CD4+ 및 CD8+ 냉동보존된 세포 조성물을 정맥내 투여 전에 해동시켰다. 치료 T 세포 용량은 제제화된 CD4+ CAR+ 세포 집단 및 제제화된 CD8+ CAR+ 집단을 대략 1:1의 표적 비로 투여함으로써 규정된 세포 조성으로서 투여되었다.
CAR+ T 세포 주입 전에, 대상체는 3일 동안 플루다라빈 (flu, 30 mg/m2/일) 및 시클로포스파미드 (Cy, 300 mg/m2/일)를 사용한 림프구고갈 화학요법을 받았다.
대상체는 림프구고갈 2-7일 후에 CAR-발현 T 세포를 받았다. 대상체에게 다음과 같이 CAR-발현 T 세포의 단일 또는 이중 용량 (각각 CD4+ CAR-발현 T 세포 및 CD8+ CAR-발현 T 세포의 1:1 비의 개별 주입을 통한 각각의 단일 용량)을 투여하고, 안전성 및 효능에 대해 모니터링하였다: 5 x 107개의 총 CAR-발현 T 세포를 함유하는 용량 수준 1 (DL-1)의 단일 용량, 각각의 용량이 대략 14일 간격으로 투여되는 DL1의 이중 용량, 또는 1 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포를 함유하는 용량 수준 2 (DL-2)의 단일 용량. 투여된 조성물에 대한 T 세포 하위세트의 용량 및 수는 표 E1에 제시된다.
T 세포에서의 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 (PD-1) 및 림프구 활성화 유전자 3 단백질 (LAG3) 둘 다의 발현을 CAR-발현 T 세포의 용량을 투여한 후에 치료된 대상체 중에서 평가하였다.
내인성 CD3+ T 세포에 의한 림프구 활성화 유전자 3 (LAG3) 단백질의 발현을 치료 조성물이 투여된 대상체에서 분석하였다. CAR T 세포 치료 3개월 후에 완전 반응 (CR) 또는 진행성 질환 (PD)을 나타내는 것으로 진행된 대상체 중에서, 투여된 CAR T 세포 의 최고 확장 (C최대) 시에 내인성 T 세포 (CAR에 대해 음성인 CD3+ T 세포, CAR-)에 의한 LAG3 단백질 발현은 말초 혈액 샘플의 유동 세포측정법에 의해 평가된 바와 같이 치료 3개월 후에 PD를 나타내는 대상체에서 더 높은 경향이 있었다 (도 1).
투여된 CAR T 세포에 의한 LAG3 유전자 발현을 또한 치료 조성물을 투여받는 대상체에서 분석하였다. 도 2a에 나타낸 바와 같이, CAR T 세포에 의한 LAG3 유전자 발현은 CAR T 세포의 최고 확장 (C최대)과 역의 상관관계가 있는 것으로 관찰되었다. 또한, 보다 단기 무진행 생존 (PFS) (<90일)을 갖는 대상체와 비교하여, 보다 장기 무진행 생존 (PFS; >180일)을 갖는 대상체에서 내인성 T 세포 및 투여된 CAR T 세포에 의한 보다 낮은 LAG3 유전자 발현이 관찰되었다 (p = 0.012; 도 2b).
환자로부터의 PBMC 샘플을 FACS에 의해 CAR+CD3+ T 세포 및 CAR-CD3+ T 세포로 분류하고, 2개의 세포 집단의 PD-1 유전자 발현을 RNAseq에 의해 평가하였다. 내인성 T 세포 (CD3+CAR- T 세포)에 의한 PD-1 발현이, 치료 9개월 후에 CR을 나타낸 환자와 비교하여, 치료 9개월 후에 PD를 나타낸 환자에서 CAR T 세포 치료 2개월 후에 더 높은 것으로 관찰되었다 (도 3). CAR T 세포 치료 3개월 후에 CR을 나타내는 대상체 중에서, CAR T 세포에 의한 PD-1 발현은 세포의 최고 확장 (C최대)에서 감소되는 것으로 밝혀졌다 (p=0.004; 도 4a). CD4+CAR+ T 세포 (p=0.05; 도 4b) 및 CD8+CAR+ T 세포 (p=0.03; 도 4c) 양쪽 모두에 대해 유사한 결과가 관찰되었다.
PD-1 단백질 발현을 말초 혈액 샘플의 유동 세포측정법에 의해 평가하였다. CAR+PD-1+ 세포의 CAR T 세포 처리에 대한 반응에 대한 회합은 CAR+PD-1+ 세포의 백분율 (도 5a) 또는 CAR+ 세포 상의 PD-1 발현의 강도 (도 5b)에 의해 평가할 때 C최대, 처리 29일 후, 및 처리 60일 후에 평가 시 시간 경과에 따라 지속되는 것으로 관찰되었다.
함께 살펴보면, 결과는 CAR T 세포가 투여된 대상체에서, PD-1 및 LAG3을 포함한 소진 마커는 요법에 반응하지 않거나 잘 반응하지 않는 대상체에서 투여된 CAR T 세포 및 내인성 T 세포 둘 다에서 상향조절됨을 나타낸다. 이들 결과는 내인성 T 세포 또는 투여된 CAR T 세포에 의한 보다 높은 LAG3 및 PD-1 발현이 감소된 CAR T 확장 및 CAR T 세포 요법에 대한 보다 악화된 반응과 연관될 수 있다는 관찰과 일치한다. 이들 데이터는 CAR T 세포의 투여와 조합된 LAG3 차단 및 PD-1 차단 중 하나 또는 둘 다의 부가가, 예컨대 억제 신호를 차단하고 T 세포가 소진되는 것을 예방하거나 또는 회복시킴으로써 CAR T 세포 요법에 대한 반응을 개선시킬 수 있다는 것을 지지한다.
실시예 2: CD19-표적화 CAR T 세포, 니볼루맙 및 렐라틀리맙을 사용한 재발성/불응성 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 프로토콜
CD19에 특이적인 키메라 항원-수용체 (CAR)를 발현하는 자가 T 세포를 함유하는 치료 CAR T 세포 조성물을 니볼루맙 및/또는 렐라틀리맙과의 조합 요법으로서 재발성/불응성 (R/R) 공격성 B-세포 비-호지킨 림프종 (NHL)을 갖는 대상체에게 투여한다.
CAR+ T 세포 주입 전에, 자가 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 풍부화를 위한 백혈구분리반출술 샘플을 대상체로부터 수득한다. 일부 경우에, 백혈구분리반출술 샘플은 CAR T 세포의 투여 약 28일 전에 대상체로부터 수득된다.
구체적으로, 자가 항-CD19 지시된 치료 T 세포 조성물은 재발성/불응성 (R/R) 공격성 NHL을 갖는 성인 인간 대상체 (예를 들어, ≥ 18세)로부터의 백혈구분리반출술 샘플로부터의 CD4+ 및 CD8+ 세포의 면역친화도-기반 (예를 들어, 면역자기 선택) 풍부화를 포함하는 과정에 의해 생성된다. 대상체는 공격성 B-세포 NHL, 예컨대 형질전환된 무통성 NHL을 포함한 비특이적 (NOS) 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL); 여포성 림프종 등급 3B (FL 3B); T 세포/조직구-풍부 대 B-세포 림프종; 엡스타인-바르 바이러스 (EBV) 양성 DLBCL, NOS; 원발성 종격 (흉선) 대 B-세포 림프종; 리히터 형질전환, 및 DLBCL 조직학을 갖는 MYC 및 BCL2 및/또는 BCL6 재배열을 동반한 고등급 B-세포 림프종 (이중/삼중-히트 림프종; DHL/THL)을 조직학적으로 확인하였다. 모든 대상체는 0 또는 1의 동부 협동 종양학 그룹 (ECOG) 수행 상태; 양전자 방출 단층촬영 (PET)-양성 (예를 들어, 4 또는 5의 도빌 점수) 및 컴퓨터 단층촬영 (CT) 측정가능한 질환 (예를 들어, 루가노 분류에 따름; 문헌 [Cheson et al., (2014) J. Clin. Oncol. 32(27);3059-68]); 및 (예를 들어, CT 스캔에 의해) 25 cm2 이상의 최대 6개의 지수 병변의 수직 직경의 곱의 합 (SPD)을 나타낸다. 리히터 형질전환을 갖는 대상체는 25 cm2 이상의 최대 6개의 지수 병변의 수직 직경의 곱의 합 (SPD)을 나타낼 필요가 없다. 대상체는 또한 CD20-표적화된 작용제 및 안트라시클린을 포함한, 질환에 대한 적어도 2차의 선행 전신 요법에 재발성 또는 불응성이었다.
치료될 개별 대상체로부터의 백혈구분리반출술 샘플로부터의 CD4+ 및/또는 CD8+ 세포가 풍부한 T 세포 조성물이 대상체에게 투여된다. CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포가 풍부한 단리된 조성물을 항-CD3/항-CD28 항체 시약으로 개별적으로 활성화시키고, 항-CD19 CAR을 코딩하는 바이러스 벡터 (예를 들어, 렌티바이러스 벡터)로 독립적으로 형질도입한 후, 각각의 조작된 CD4+ 및 CD8+ 세포 집단의 개별 확장 및 동결보존을 수행한다. CAR은 뮤린 항체로부터 유래된 항-CD19 scFv (FMC63으로부터 유래된 가변 영역, VL-링커-VH 배향), 항원-결합 도메인을 막횡단 도메인에 연결하는 이뮤노글로불린-유래 스페이서, 인간 CD28로부터 유래된 막횡단 도메인, 인간 4-1BB로부터 유래된 공동자극 영역, 및 인간 CD3-제타 세포내 신호전달 도메인을 함유한다. 바이러스 벡터는 말단절단된 수용체를 코딩하는 서열을 추가로 함유하며, 이는 T2A 리보솜 스킵 서열에 의해 CAR 서열로부터 분리되고 CAR 발현에 대한 대용 마커로서의 역할을 한다.
냉동보존된 세포 조성물은 정맥내 투여 전에 별도로 해동시킨다. 대상체에게 1 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포의 용량을 투여한다 (예를 들어, CD4+ 대 CD8+ 세포의 대략 1:1 비로 제공된 CD4+ CAR-발현 T 세포 및 CD8+ CAR-발현 T 세포의 개별 주입을 통해).
대상체는 3일 동안 플루다라빈 (Flu, 30 mg/m2) 및 시클로포스파미드 (Cy, 300 mg/m2)를 사용한 림프구고갈 화학요법을 받는다. 대상체는 제1일에 림프구고갈 2-7일 후 (예를 들어, 림프구고갈 5-7일 후) CAR-발현 T 세포 (예를 들어, 1 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포)의 용량을 받는다. 임의로, 대상체는 수득되는 백혈구분리반출술 샘플과 투여되는 림프구고갈 요법 사이에 가교 요법을 받을 수 있다.
대상체는 A, B, C, A+1, B+1, C+1, A-1, B-1, C-1, A+2, B+2, 및 C+2 중에서 선택된 투여 코호트에 배정된다 (도 6 및 표 E2).
LAG3 수용체 점유율 및 유리 가용성 LAG3에 대한 분석에 기초하여 투여 코호트를 설계하였다. 특히, 투여 코호트는 말초 혈액의 포화 및 종양 LAG3 수용체 점유율을 달성하고, 혈액 중 유리 가용성 LAG3을 최소화하도록 설계되었다. 도 7a-c에 나타난 바와 같이, 이러한 측면들은 더 높은 용량의 렐라틀리맙, 예컨대 4주마다 (Q4W) 960 mg 렐라틀리맙으로 최적화되는 것으로 발견되었거나 또는 예측되었다. 따라서, 니볼루맙 480 mg 및 렐라틀리맙 960 mg의 용량에 도달하도록 투여 코호트를 설계하였다.
코호트 A 대상체는 제8, 22, 및 36일에 240 mg 니볼루맙 및 240 mg 렐라틀리맙을 받고; 제57 및 85일에 480 mg 니볼루맙 및 480 mg 렐라틀리맙을 받는다. 코호트 B 대상체는 제8, 22, 및 36일에 240 mg 니볼루맙 및 280 mg 렐라틀리맙을 받고; 제57 및 85일에 480 mg 니볼루맙 및 960 mg 렐라틀리맙을 받는다. 코호트 C 대상체는 제8, 22, 및 36일에 240 mg 니볼루맙을 받고; 제57 및 85일에 480 mg 니볼루맙을 받는다 (렐라틀리맙은 투여되지 않음).
코호트 A+1 대상체는 제8일 및 제36일에 480 mg 니볼루맙 및 480 mg 렐라틀리맙을 받고; 제57일 및 제85일에 480 mg 니볼루맙 및 480 mg 렐라틀리맙을 받는다. 코호트 B+1 대상체는 제8일 및 제36일에 480 mg 니볼루맙 및 960 mg 렐라틀리맙을 받고; 제57일 및 제85일에 480 mg 니볼루맙 및 960 mg 렐라틀리맙을 받는다. 코호트 C+1 대상체는 제8일 및 제36일에 480 mg 니볼루맙을 받고; 제57일 및 제85일에 480 mg 니볼루맙을 받는다 (렐라틀리맙은 투여되지 않음).
코호트 A-1 대상체는 제15일, 제29일, 및 제43일에 240 mg 니볼루맙 및 240 mg 렐라틀리맙을 받고; 제57일 및 제85일에 480 mg 니볼루맙 및 480 mg 렐라틀리맙을 받는다. 코호트 B-1 대상체는 제15일, 제29일, 및 제43일에 240 mg 니볼루맙 및 480 mg 렐라틀리맙을 받고; 제57일 및 제85일에 480 mg 니볼루맙 및 960 mg 렐라틀리맙을 받는다. 코호트 C-1 대상체는 제15일, 제29일, 및 제43일에 240 mg 니볼루맙을 받고; 제57일 및 제85일에 480 mg 니볼루맙을 받는다 (렐라틀리맙은 투여되지 않음).
코호트 A+2 대상체는 제15일에 480 mg 니볼루맙 및 480 mg 렐라틀리맙을 받고; 제57일 및 제85일에 480 mg 니볼루맙 및 480 mg 렐라틀리맙을 받는다. 코호트 B+2 대상체는 제15일에 480 mg 니볼루맙 및 960 mg 렐라틀리맙을 받고; 제57일 및 제85일에 480 mg 니볼루맙 및 960 mg 렐라틀리맙을 받는다. 코호트 C+2 대상체는 제15일에 480 mg 니볼루맙을 받고; 제57일 및 제85일에 480 mg 니볼루맙을 받는다 (렐라틀리맙은 투여되지 않음).
2명의 대상체를 코호트 C에 등록하고, 하기 표 E2에 나타낸 바와 같이 니볼루맙 단독으로 치료하였다.
대상체는 반응 (예를 들어, 완전 반응률; CRR) 및 용량-제한 독성 (DLT)의 비율에 대해 모니터링된다. 다른 종점은 건강-관련 삶의 질 (HRQoL); 안전성 (예를 들어, 유해 사건; AE); 무진행 생존 (PFS), 전체 생존 (OS), 전체 반응률 (ORR), 반응 지속기간 (DOR), 및 무사건 생존 (EFS)을 포함한 효능; 약동학 (PK, 예를 들어 C최대, T최대, 및 AUC); 및 CAR T 세포 주입 후 최대 대략 24개월 또는 그 초과 (예를 들어, 최대 42개월) 동안 모니터링될 수 있는 약역학 (PD)을 포함할 수 있다. 반응은 CAR T 세포 치료 후 대략 1, 3, 6, 9, 12, 18 및 24개월에, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET)-컴퓨터 단층촬영 (CT) 및/또는 자기 공명 영상화 (MRI)에 의해 평가될 수 있다.
실시예 3: CD19-표적화 CAR T 세포, 니볼루맙 및 렐라틀리맙을 사용한 재발성/불응성 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 대안적 프로토콜
CD19에 특이적인 키메라 항원-수용체 (CAR)를 발현하는 자가 T 세포를 함유하는 치료 CAR T 세포 조성물을 니볼루맙 및/또는 렐라틀리맙과의 조합 요법으로서 대상체가 대안적 투여 코호트에 배정된 것을 제외하고는 실시예 2에서와 같이 재발성/불응성 (R/R) 공격성 B-세포 비-호지킨 림프종 (NHL)을 갖는 대상체에게 투여하였다. 특히, 대상체는 A, B, C, D, E, F, A-D15, B-D15, C-D15, D-D15, E-D15, 및 F-D15 중에서 선택된 투여 코호트에 배정된다 (도 8a-c 및 표 E3).
코호트 A 대상체는 1:2 비의 렐라틀리맙 대 니볼루맙을 받으며, 렐라틀리맙은 니볼루맙의 절반 빈도로 투여된다. 구체적으로, 240 mg 니볼루맙은 제8일, 제22일, 제36일, 제57일, 제71일, 및 제85일에 제공되고; 240 mg 렐라틀리맙은 제8일, 제36일, 및 제71일에 제공된다.
코호트 A-D15 대상체는 1:2 비의 렐라틀리맙 대 니볼루맙을 받으며, 렐라틀리맙은 니볼루맙의 절반 빈도로 투여된다. 구체적으로, 240 mg 니볼루맙은 제15일, 제29일, 제43일, 제57일, 제71일, 및 제85일에 제공되고; 240 mg 렐라틀리맙은 제15일, 제43일, 및 제71일에 제공된다.
코호트 B 대상체는 1:1 비의 렐라틀리맙 대 니볼루맙을 받으며, 렐라틀리맙은 니볼루맙과 동일한 빈도로 투여된다. 구체적으로, 240 mg 니볼루맙은 제8일, 제22일, 제36일, 제57일, 제71일, 및 제85일에 제공되고; 240 mg 렐라틀리맙은 제8일, 제22일, 제36일, 제57일, 제71일, 및 제85일에 제공된다.
코호트 B-D15 대상체는 1:1 비의 렐라틀리맙 대 니볼루맙을 받으며, 여기서 렐라틀리맙은 니볼루맙과 동일한 빈도로 투여된다. 구체적으로, 240 mg 니볼루맙은 제15일, 제29일, 제43일, 제57일, 제71일, 및 제85일에 제공되고; 240 mg 렐라틀리맙은 제15일, 제29일, 제43일, 제57일, 제71일, 및 제85일에 제공된다.
코호트 C 대상체는 렐라틀리맙 없이 니볼루맙을 받는다. 구체적으로, 240 mg 니볼루맙은 제8일, 제22일, 및 제36일에 제공되고; 480 mg 니볼루맙은 제57일 및 제85일에 제공된다.
코호트 C-D15 대상체는 렐라틀리맙 없이 니볼루맙을 받는다. 구체적으로, 240 mg 니볼루맙은 제15일, 제29일 및 제43일에 제공되고; 480 mg 니볼루맙은 제57일 및 제85일에 제공된다.
코호트 D 대상체는 1:2 비의 렐라틀리맙 대 니볼루맙을 받으며, 여기서 렐라틀리맙은 니볼루맙과 동일한 빈도로 투여된다. 구체적으로, 240 mg 니볼루맙은 제8일, 제22일, 제36일, 제57일, 제71일, 및 제85일에 제공되고; 120 mg 렐라틀리맙은 제8일, 제22일, 제36일, 제57일, 제71일, 및 제85일에 제공된다.
코호트 D-D15 대상체는 1:2 비의 렐라틀리맙 대 니볼루맙을 받으며, 여기서 렐라틀리맙은 니볼루맙과 동일한 빈도로 투여된다. 구체적으로, 240 mg 니볼루맙은 제15일, 제29일, 제43일, 제57일, 제71일, 및 제85일에 제공되고; 120 mg 렐라틀리맙은 제15일, 제29일, 제43일, 제57일, 제71일, 및 제85일에 제공된다.
코호트 E 대상체는 1:2 비의 렐라틀리맙 대 니볼루맙을 받으며, 여기서 렐라틀리맙은 니볼루맙과 동일한 빈도로 투여된다. 구체적으로, 480 mg 니볼루맙은 제8일, 제36일, 제64일, 및 제85일에 제공되고; 240 mg 렐라틀리맙은 제8일, 제36일, 제64일, 및 제85일에 제공된다.
코호트 E-D15 대상체는 1:2 비의 렐라틀리맙 대 니볼루맙을 받으며, 여기서 렐라틀리맙은 니볼루맙과 동일한 빈도로 투여된다. 구체적으로, 480 mg 니볼루맙은 제15일, 제43일, 제64일, 및 제85일에 제공되고; 240 mg 렐라틀리맙은 제15일, 제43일, 제64일, 및 제85일에 제공된다.
코호트 F 대상체는 1:1 비의 렐라틀리맙 대 니볼루맙을 받으며, 렐라틀리맙은 니볼루맙과 동일한 빈도로 투여된다. 구체적으로, 480 mg 니볼루맙은 제8일, 제36일, 제64일, 및 제85일에 제공되고; 480 mg 렐라틀리맙은 제8일, 제36일, 제64일, 및 제85일에 제공된다.
코호트 F-D15 대상체는 1:1 비의 렐라틀리맙 대 니볼루맙을 받으며, 여기서 렐라틀리맙은 니볼루맙과 동일한 빈도로 투여된다. 구체적으로, 480 mg 니볼루맙은 제15일, 제43일, 제64일, 및 제85일에 제공되고; 480 mg 렐라틀리맙은 제15일, 제43일, 제64일, 및 제85일에 제공된다.
a 제57일 및 제84일에 코호트 C 및 C-D15에 대한 용량은 480 mg으로 2배가 됨
등급 ≥ 3 CRS 또는 NT의 경우, 니볼루맙 및 렐라틀리맙은 ≤ 등급 1로 해소될 때까지 지연되어야 함
약어: CAR = 키메라 항원 수용체; CRS = 시토카인 방출 증후군; NT = 신경독성
대상체는 반응 (예를 들어, 완전 반응률; CRR) 및 용량-제한 독성 (DLT)의 비율에 대해 모니터링된다. 다른 종점은 건강-관련 삶의 질 (HRQoL); 안전성 (예를 들어, 유해 사건; AE); 무진행 생존 (PFS), 전체 생존 (OS), 전체 반응률 (ORR), 반응 지속기간 (DOR), 및 무사건 생존 (EFS)을 포함한 효능; 약동학 (PK, 예를 들어 C최대, T최대, 및 AUC); 및 CAR T 세포 주입 후 최대 대략 24개월 또는 그 초과 (예를 들어, 최대 42개월) 동안 모니터링될 수 있는 약역학 (PD)을 포함할 수 있다. 반응은 CAR T 세포 치료 후 대략 1, 3, 6, 9, 12, 18 및 24개월에, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET)-컴퓨터 단층촬영 (CT) 및/또는 자기 공명 영상화 (MRI)에 의해 평가될 수 있다.
본 발명은 범주에 있어서, 예를 들어 본 발명의 다양한 측면을 예시하기 위해 제공되는 특정한 개시된 실시양태로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 기재된 조성물 및 방법에 대한 다양한 변형은 본원의 설명 및 교시로부터 명백해질 것이다. 이러한 변형은 본 개시내용의 진정한 범주 및 취지로부터 벗어나지 않으면서 실시될 수 있고, 본 개시내용의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.
서열
SEQUENCE LISTING
<110> Juno Therapeutics, Inc.
<120> METHODS FOR DOSING AND TREATMENT WITH A
COMBINATION OF A CHECKPOINT INHIBITOR THERAPY AND A CAR T
CELL THERAPY
<130> 735042024940
<140> Not Yet Assigned
<141> Concurrently Herewith
<150> 63/167,596
<151> 2021-03-29
<160> 75
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> spacer (IgG4hinge)
<400> 1
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10
<210> 2
<211> 36
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<223> spacer (IgG4hinge)
<400> 2
gaatctaagt acggaccgcc ctgcccccct tgccct 36
<210> 3
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Hinge-CH3 spacer
<400> 3
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Gly Gln Pro Arg
1 5 10 15
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
20 25 30
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
35 40 45
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
50 55 60
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
65 70 75 80
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
85 90 95
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
100 105 110
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
115
<210> 4
<211> 229
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Hinge-CH2-CH3 spacer
<400> 4
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe
1 5 10 15
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
20 25 30
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
35 40 45
Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
50 55 60
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
65 70 75 80
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
85 90 95
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
100 105 110
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
115 120 125
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
130 135 140
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
145 150 155 160
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
165 170 175
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu
180 185 190
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
195 200 205
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Gly Lys
225
<210> 5
<211> 282
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> IgD-hinge-Fc
<400> 5
Arg Trp Pro Glu Ser Pro Lys Ala Gln Ala Ser Ser Val Pro Thr Ala
1 5 10 15
Gln Pro Gln Ala Glu Gly Ser Leu Ala Lys Ala Thr Thr Ala Pro Ala
20 25 30
Thr Thr Arg Asn Thr Gly Arg Gly Gly Glu Glu Lys Lys Lys Glu Lys
35 40 45
Glu Lys Glu Glu Gln Glu Glu Arg Glu Thr Lys Thr Pro Glu Cys Pro
50 55 60
Ser His Thr Gln Pro Leu Gly Val Tyr Leu Leu Thr Pro Ala Val Gln
65 70 75 80
Asp Leu Trp Leu Arg Asp Lys Ala Thr Phe Thr Cys Phe Val Val Gly
85 90 95
Ser Asp Leu Lys Asp Ala His Leu Thr Trp Glu Val Ala Gly Lys Val
100 105 110
Pro Thr Gly Gly Val Glu Glu Gly Leu Leu Glu Arg His Ser Asn Gly
115 120 125
Ser Gln Ser Gln His Ser Arg Leu Thr Leu Pro Arg Ser Leu Trp Asn
130 135 140
Ala Gly Thr Ser Val Thr Cys Thr Leu Asn His Pro Ser Leu Pro Pro
145 150 155 160
Gln Arg Leu Met Ala Leu Arg Glu Pro Ala Ala Gln Ala Pro Val Lys
165 170 175
Leu Ser Leu Asn Leu Leu Ala Ser Ser Asp Pro Pro Glu Ala Ala Ser
180 185 190
Trp Leu Leu Cys Glu Val Ser Gly Phe Ser Pro Pro Asn Ile Leu Leu
195 200 205
Met Trp Leu Glu Asp Gln Arg Glu Val Asn Thr Ser Gly Phe Ala Pro
210 215 220
Ala Arg Pro Pro Pro Gln Pro Gly Ser Thr Thr Phe Trp Ala Trp Ser
225 230 235 240
Val Leu Arg Val Pro Ala Pro Pro Ser Pro Gln Pro Ala Thr Tyr Thr
245 250 255
Cys Val Val Ser His Glu Asp Ser Arg Thr Leu Leu Asn Ala Ser Arg
260 265 270
Ser Leu Glu Val Ser Tyr Val Thr Asp His
275 280
<210> 6
<211> 24
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> T2A
<400> 6
Leu Glu Gly Gly Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp
1 5 10 15
Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Arg
20
<210> 7
<211> 357
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> tEGFR
<400> 7
Met Leu Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro
1 5 10 15
Ala Phe Leu Leu Ile Pro Arg Lys Val Cys Asn Gly Ile Gly Ile Gly
20 25 30
Glu Phe Lys Asp Ser Leu Ser Ile Asn Ala Thr Asn Ile Lys His Phe
35 40 45
Lys Asn Cys Thr Ser Ile Ser Gly Asp Leu His Ile Leu Pro Val Ala
50 55 60
Phe Arg Gly Asp Ser Phe Thr His Thr Pro Pro Leu Asp Pro Gln Glu
65 70 75 80
Leu Asp Ile Leu Lys Thr Val Lys Glu Ile Thr Gly Phe Leu Leu Ile
85 90 95
Gln Ala Trp Pro Glu Asn Arg Thr Asp Leu His Ala Phe Glu Asn Leu
100 105 110
Glu Ile Ile Arg Gly Arg Thr Lys Gln His Gly Gln Phe Ser Leu Ala
115 120 125
Val Val Ser Leu Asn Ile Thr Ser Leu Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu
130 135 140
Ile Ser Asp Gly Asp Val Ile Ile Ser Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr
145 150 155 160
Ala Asn Thr Ile Asn Trp Lys Lys Leu Phe Gly Thr Ser Gly Gln Lys
165 170 175
Thr Lys Ile Ile Ser Asn Arg Gly Glu Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly
180 185 190
Gln Val Cys His Ala Leu Cys Ser Pro Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu
195 200 205
Pro Arg Asp Cys Val Ser Cys Arg Asn Val Ser Arg Gly Arg Glu Cys
210 215 220
Val Asp Lys Cys Asn Leu Leu Glu Gly Glu Pro Arg Glu Phe Val Glu
225 230 235 240
Asn Ser Glu Cys Ile Gln Cys His Pro Glu Cys Leu Pro Gln Ala Met
245 250 255
Asn Ile Thr Cys Thr Gly Arg Gly Pro Asp Asn Cys Ile Gln Cys Ala
260 265 270
His Tyr Ile Asp Gly Pro His Cys Val Lys Thr Cys Pro Ala Gly Val
275 280 285
Met Gly Glu Asn Asn Thr Leu Val Trp Lys Tyr Ala Asp Ala Gly His
290 295 300
Val Cys His Leu Cys His Pro Asn Cys Thr Tyr Gly Cys Thr Gly Pro
305 310 315 320
Gly Leu Glu Gly Cys Pro Thr Asn Gly Pro Lys Ile Pro Ser Ile Ala
325 330 335
Thr Gly Met Val Gly Ala Leu Leu Leu Leu Leu Val Val Ala Leu Gly
340 345 350
Ile Gly Leu Phe Met
355
<210> 8
<211> 27
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> CD28 (amino acids 153-179 of Accession No. P10747)
<400> 8
Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu
1 5 10 15
Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val
20 25
<210> 9
<211> 66
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> CD28 (amino acids 114-179 of Accession No. P10747)
<400> 9
Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn
1 5 10 15
Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu
20 25 30
Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly
35 40 45
Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe
50 55 60
Trp Val
65
<210> 10
<211> 41
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> CD28 (amino acids 180-220 of Accession No. P10747)
<400> 10
Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr
1 5 10 15
Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro
20 25 30
Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
35 40
<210> 11
<211> 41
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> CD28 (LL to GG)
<400> 11
Arg Ser Lys Arg Ser Arg Gly Gly His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr
1 5 10 15
Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro
20 25 30
Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
35 40
<210> 12
<211> 42
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> 4-1BB (amino acids 214-255 of Accession No. Q07011.1)
<400> 12
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met
1 5 10 15
Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe
20 25 30
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
35 40
<210> 13
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> CD3 zeta
<400> 13
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly
1 5 10 15
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
50 55 60
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
65 70 75 80
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
85 90 95
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
100 105 110
<210> 14
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> CD3 zeta
<400> 14
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Glu Pro Pro Ala Tyr Gln Gln Gly
1 5 10 15
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
50 55 60
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
65 70 75 80
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
85 90 95
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
100 105 110
<210> 15
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> CD3 zeta
<400> 15
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly
1 5 10 15
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
50 55 60
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
65 70 75 80
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
85 90 95
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
100 105 110
<210> 16
<211> 335
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> tEGFR
<400> 16
Arg Lys Val Cys Asn Gly Ile Gly Ile Gly Glu Phe Lys Asp Ser Leu
1 5 10 15
Ser Ile Asn Ala Thr Asn Ile Lys His Phe Lys Asn Cys Thr Ser Ile
20 25 30
Ser Gly Asp Leu His Ile Leu Pro Val Ala Phe Arg Gly Asp Ser Phe
35 40 45
Thr His Thr Pro Pro Leu Asp Pro Gln Glu Leu Asp Ile Leu Lys Thr
50 55 60
Val Lys Glu Ile Thr Gly Phe Leu Leu Ile Gln Ala Trp Pro Glu Asn
65 70 75 80
Arg Thr Asp Leu His Ala Phe Glu Asn Leu Glu Ile Ile Arg Gly Arg
85 90 95
Thr Lys Gln His Gly Gln Phe Ser Leu Ala Val Val Ser Leu Asn Ile
100 105 110
Thr Ser Leu Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu Ile Ser Asp Gly Asp Val
115 120 125
Ile Ile Ser Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr Ala Asn Thr Ile Asn Trp
130 135 140
Lys Lys Leu Phe Gly Thr Ser Gly Gln Lys Thr Lys Ile Ile Ser Asn
145 150 155 160
Arg Gly Glu Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly Gln Val Cys His Ala Leu
165 170 175
Cys Ser Pro Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu Pro Arg Asp Cys Val Ser
180 185 190
Cys Arg Asn Val Ser Arg Gly Arg Glu Cys Val Asp Lys Cys Asn Leu
195 200 205
Leu Glu Gly Glu Pro Arg Glu Phe Val Glu Asn Ser Glu Cys Ile Gln
210 215 220
Cys His Pro Glu Cys Leu Pro Gln Ala Met Asn Ile Thr Cys Thr Gly
225 230 235 240
Arg Gly Pro Asp Asn Cys Ile Gln Cys Ala His Tyr Ile Asp Gly Pro
245 250 255
His Cys Val Lys Thr Cys Pro Ala Gly Val Met Gly Glu Asn Asn Thr
260 265 270
Leu Val Trp Lys Tyr Ala Asp Ala Gly His Val Cys His Leu Cys His
275 280 285
Pro Asn Cys Thr Tyr Gly Cys Thr Gly Pro Gly Leu Glu Gly Cys Pro
290 295 300
Thr Asn Gly Pro Lys Ile Pro Ser Ile Ala Thr Gly Met Val Gly Ala
305 310 315 320
Leu Leu Leu Leu Leu Val Val Ala Leu Gly Ile Gly Leu Phe Met
325 330 335
<210> 17
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> T2A
<400> 17
Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro
1 5 10 15
Gly Pro
<210> 18
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> P2A
<400> 18
Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val
1 5 10 15
Glu Glu Asn Pro Gly Pro
20
<210> 19
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> P2A
<400> 19
Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn
1 5 10 15
Pro Gly Pro
<210> 20
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> E2A
<400> 20
Gln Cys Thr Asn Tyr Ala Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val Glu Ser
1 5 10 15
Asn Pro Gly Pro
20
<210> 21
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F2A
<400> 21
Val Lys Gln Thr Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val
1 5 10 15
Glu Ser Asn Pro Gly Pro
20
<210> 22
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<220>
<221> REPEAT
<222> (5)...(9)
<223> SGGGG is repeated 5 times
<400> 22
Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Pro
1 5 10
<210> 23
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 23
Gly Ser Ala Asp Asp Ala Lys Lys Asp Ala Ala Lys Lys Asp Gly Lys
1 5 10 15
Ser
<210> 24
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GMCSFR alpha chain signal sequence
<400> 24
atgcttctcc tggtgacaag ccttctgctc tgtgagttac cacacccagc attcctcctg 60
atccca 66
<210> 25
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GMCSFR alpha chain signal sequence
<400> 25
Met Leu Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro
1 5 10 15
Ala Phe Leu Leu Ile Pro
20
<210> 26
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD8 alpha signal peptide
<400> 26
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala
<210> 27
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hinge
<400> 27
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10 15
<210> 28
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hinge
<400> 28
Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10
<210> 29
<211> 61
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hinge
<400> 29
Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr His Thr Cys Pro Arg Cys Pro
1 5 10 15
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu
20 25 30
Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu Pro
35 40 45
Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro
50 55 60
<210> 30
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hinge
<400> 30
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro
1 5 10
<210> 31
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hinge
<400> 31
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10
<210> 32
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hinge
<400> 32
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro
1 5
<210> 33
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hinge
<400> 33
Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10
<210> 34
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hinge
<400> 34
Glu Val Val Val Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10
<210> 35
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR L1
<400> 35
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 36
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR L2
<400> 36
Ser Arg Leu His Ser Gly Val
1 5
<210> 37
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR L3
<400> 37
Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly
1 5
<210> 38
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR H1
<400> 38
Asp Tyr Gly Val Ser
1 5
<210> 39
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR H2
<400> 39
Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 40
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR H3
<400> 40
Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly
1 5
<210> 41
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH
<400> 41
Glu Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr
20 25 30
Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 42
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL
<400> 42
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr
100 105
<210> 43
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> scFv
<400> 43
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Ser Thr Ser Gly
100 105 110
Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val Lys
115 120 125
Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser
130 135 140
Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser
145 150 155 160
Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile
165 170 175
Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu
180 185 190
Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn
195 200 205
Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr
210 215 220
Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser
225 230 235 240
Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 44
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR L1
<400> 44
Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn Val Ala
1 5 10
<210> 45
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR L2
<400> 45
Ser Ala Thr Tyr Arg Asn Ser
1 5
<210> 46
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR L3
<400> 46
Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 47
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR H1
<400> 47
Ser Tyr Trp Met Asn
1 5
<210> 48
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR H2
<400> 48
Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 49
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR H3
<400> 49
Lys Thr Ile Ser Ser Val Val Asp Phe Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 50
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH
<400> 50
Glu Val Lys Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Gln Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Thr Ile Ser Ser Val Val Asp Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 51
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL
<400> 51
Asp Ile Glu Leu Thr Gln Ser Pro Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Pro Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Thr Tyr Arg Asn Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Lys Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Ser Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 52
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 52
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 53
<211> 245
<212> PRT
<213> sArtificial Sequence
<220>
<223> scFv
<400> 53
Glu Val Lys Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Gln Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Thr Ile Ser Ser Val Val Asp Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Glu Leu Thr Gln Ser
130 135 140
Pro Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Val Thr Cys
145 150 155 160
Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys
165 170 175
Pro Gly Gln Ser Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Ser Ala Thr Tyr Arg Asn
180 185 190
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
195 200 205
Thr Leu Thr Ile Thr Asn Val Gln Ser Lys Asp Leu Ala Asp Tyr Phe
210 215 220
Cys Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr Thr Ser Gly Gly Gly Thr Lys
225 230 235 240
Leu Glu Ile Lys Arg
245
<210> 54
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HC-CDR3
<400> 54
His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 55
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LC-CDR2
<400> 55
His Thr Ser Arg Leu His Ser
1 5
<210> 56
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LC-CDR3
<400> 56
Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr
1 5
<210> 57
<211> 735
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Sequence encoding scFv
<400> 57
gacatccaga tgacccagac cacctccagc ctgagcgcca gcctgggcga ccgggtgacc 60
atcagctgcc gggccagcca ggacatcagc aagtacctga actggtatca gcagaagccc 120
gacggcaccg tcaagctgct gatctaccac accagccggc tgcacagcgg cgtgcccagc 180
cggtttagcg gcagcggctc cggcaccgac tacagcctga ccatctccaa cctggaacag 240
gaagatatcg ccacctactt ttgccagcag ggcaacacac tgccctacac ctttggcggc 300
ggaacaaagc tggaaatcac cggcagcacc tccggcagcg gcaagcctgg cagcggcgag 360
ggcagcacca agggcgaggt gaagctgcag gaaagcggcc ctggcctggt ggcccccagc 420
cagagcctga gcgtgacctg caccgtgagc ggcgtgagcc tgcccgacta cggcgtgagc 480
tggatccggc agccccccag gaagggcctg gaatggctgg gcgtgatctg gggcagcgag 540
accacctact acaacagcgc cctgaagagc cggctgacca tcatcaagga caacagcaag 600
agccaggtgt tcctgaagat gaacagcctg cagaccgacg acaccgccat ctactactgc 660
gccaagcact actactacgg cggcagctac gccatggact actggggcca gggcaccagc 720
gtgaccgtga gcagc 735
<210> 58
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hinge
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)...(1)
<223> Xaa is glycine, cysteine or arginine
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)...(4)
<223> Xaa is cysteine or threonine
<400> 58
Xaa Pro Pro Xaa Pro
1 5
<210> 59
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 59
Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 60
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDRH1
<400> 60
Asn Ser Gly Met His
1 5
<210> 61
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDRH2
<400> 61
Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 62
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDRH3
<400> 62
Asn Asp Asp Tyr
1
<210> 63
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDRL1
<400> 63
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 64
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDRL2
<400> 64
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 65
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDRL3
<400> 65
Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg Thr
1 5
<210> 66
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH
<400> 66
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 67
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL
<400> 67
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 68
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-H1
<400> 68
Asp Tyr Tyr Trp Asn
1 5
<210> 69
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-H2
<400> 69
Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 70
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-H3
<400> 70
Gly Tyr Ser Asp Tyr Glu Tyr Asn Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 71
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-L1
<400> 71
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 72
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-L2
<400> 72
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 73
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-L3
<400> 73
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 74
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH
<400> 74
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Phe Gly Tyr Ser Asp Tyr Glu Tyr Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 75
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL
<400> 75
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Asn Leu Glu Ile Lys
100 105
Claims (141)
- 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 PD-1 억제제를 투여하고;
(3) 상기 대상체에게 LAG3 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법. - 암을 치료하는 방법으로서,
(1) CD19-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 암에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 PD-1 억제제를 투여하고;
(3) 상기 대상체에게 LAG3 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서, PD-1 억제제의 제1 용량 및 LAG3 억제제의 제1 용량이 독립적으로 각각 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 투여되는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, PD-1 억제제의 제1 용량 및 LAG3 억제제의 제1 용량이 동일한 날에 투여되는 것인 방법.
- 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 적어도 2회 용량의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것
을 포함하고, 여기서:
(i) PD-1 억제제의 제1 용량의 투여는 제2일 내지 제20일 (경계 포함)이고;
(ii) PD-1 억제제의 각각의 용량은 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)인
방법. - 암을 치료하는 방법으로서,
(1) CD19-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 암에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 적어도 2회 용량의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것
을 포함하고, 여기서:
(i) PD-1 억제제의 제1 용량의 투여는 제2일 내지 제20일 (경계 포함)이고;
(ii) PD-1 억제제의 각각의 용량은 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)인
방법. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 억제제의 각각의 후속 용량이 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 2주, 약 3주 또는 약 4주 후에 투여되는 것인 방법.
- 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 적어도 2회 용량의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것
을 포함하고, 여기서:
(i) PD-1 억제제의 제1 용량의 투여는 제2일 내지 제20일 (경계 포함)이고;
(ii) PD-1 억제제의 각각의 후속 용량은 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 2주, 약 3주 또는 약 4주 후에 투여되는 것인
방법. - 암을 치료하는 방법으로서,
(1) CD19-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 암에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 적어도 2회 용량의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것
을 포함하고, 여기서:
(i) PD-1 억제제의 제1 용량의 투여는 제2일 내지 제20일 (경계 포함)이고;
(ii) PD-1 억제제의 각각의 후속 용량은 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 2주, 약 3주 또는 약 4주 후에 투여되는 것인
방법. - 제1항 내지 제4항 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 억제제의 각각의 용량이 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 억제제의 제1 용량이 제8일 내지 제15일 (경계 포함)에 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 억제제의 제1 용량이 제8일에 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 억제제의 제1 용량이 제15일에 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 억제제가 약 3개월 이하 동안 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 억제제의 최종 용량이 약 제80일 내지 약 제90일에 투여되고, 임의로 여기서 PD-1 억제제의 최종 용량이 약 제85일에 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 억제제의 각각의 용량이 정확히 또는 약 160 mg 내지 560 mg인 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 억제제의 각각의 용량이 240 mg 또는 약 240 mg, 또는 480 mg 또는 약 480 mg인 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 억제제의 적어도 1회 용량이 240 mg이고, PD-1 억제제의 적어도 1회 용량이 480 mg인 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 억제제의 적어도 4회 용량이 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 억제제의 4회 용량, 5회 용량 또는 6회 용량이 투여되는 것인 방법.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, PD-1 억제제의 처음 3회 용량이 2주마다 (Q2W) 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 억제제의 각각의 용량이 2주마다 (Q2W) 투여되는 것인 방법.
- 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 억제제의 제4 용량이 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 3주 또는 약 4주 후에 투여되는 것인 방법.
- 제19항 내지 제21항 및 제23항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 억제제의 5회 용량이 투여되고, PD-1 억제제의 제5 용량이 PD-1 억제제의 제4 용량의 약 4주 후에 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 약 240 mg의 PD-1 억제제가 각각 제8일, 제22일 및 제36일에 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 약 240 mg의 PD-1 억제제가 각각 제15일, 제29일 및 제43일에 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 약 480 mg의 PD-1 억제제가 각각 제8일, 제36일, 제64일 및 제85일에 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 약 480 mg의 PD-1 억제제가 각각 제15일, 제43일, 제64일 및 제85일에 투여되는 것인 방법.
- 제4항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 LAG3 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제29항에 있어서, LAG3 억제제의 제1 용량이 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, LAG3 억제제의 제1 용량이 제8일 내지 제15일 (경계 포함)에 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항, 제30항 및 제31항 중 어느 한 항에 있어서, LAG3 억제제의 제1 용량이 제8일에 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항, 제30항 및 제31항 중 어느 한 항에 있어서, LAG3 억제제의 제1 용량이 제15일에 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 및 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, LAG3 억제제의 각각의 용량이 약 60 mg 내지 약 540 mg (경계 포함)인 방법.
- 제1항 내지 제3항 및 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, LAG3 억제제의 각각의 용량이 약 120 mg 내지 약 480 mg인 방법.
- 제1항 내지 제3항 및 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, LAG3 억제제의 각각의 용량이 약 120 mg인 방법.
- 제1항 내지 제3항 및 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, LAG3 억제제의 각각의 용량이 약 240 mg인 방법.
- 제1항 내지 제3항 및 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, LAG3 억제제의 각각의 용량이 약 480 mg인 방법.
- 제1항 내지 제3항 및 제29항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, LAG3 억제제의 적어도 3회 용량이 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 및 제29항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, LAG3 억제제의 3회 용량, 4회 용량 또는 6회 용량이 투여되는 것인 방법.
- 제39항 또는 제40항에 있어서, LAG3 억제제의 처음 3회 용량이 2주마다 (Q2W) 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 및 제29항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, LAG3 억제제의 각각의 용량이 2주마다 (Q2W) 투여되는 것인 방법.
- 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, LAG3 억제제의 제2 용량이 LAG3 억제제의 제1 용량의 약 4주 후에 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 및 제29항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 억제제의 용량 및 LAG3 억제제의 용량이 동일한 빈도로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 및 제29항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, (i) PD-1 억제제의 각각의 용량이 LAG3 억제제의 용량과 동일한 날에 투여되고/거나; (ii) LAG3 억제제의 각각의 용량이 PD-1 억제제의 용량과 동일한 날에 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 및 제29항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, LAG3 억제제의 용량이 PD-1 억제제의 용량의 절반 빈도로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 및 제29항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 억제제의 각각의 용량이 LAG3 억제제의 용량의 2배인 방법.
- 제1항 내지 제3항 및 제29항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 억제제의 각각의 용량이 LAG3 억제제의 용량과 동일한 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항, 제29항 내지 제45항, 제47항 및 제48항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 억제제 및 LAG3 억제제가 임의로 정맥내 투여를 위한 단일 조성물로 제제화되는 것인 방법.
- 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 제8일, 제22일, 제36일, 제57일, 제71일 및 제85일에 240 mg의 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고;
(3) 상기 대상체에게 제8일, 제36일 및 제71일에 240 mg의 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법. - 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 제15일, 제29일, 제43일, 제57일, 제71일 및 제85일에 240 mg의 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고;
(3) 상기 대상체에게 제15일, 제43일 및 제71일에 240 mg를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법. - 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 제8일, 제22일, 제36일, 제57일, 제71일 및 제85일에 240 mg의 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고;
(3) 상기 대상체에게 제8일, 제22일, 제36일, 제57일, 제71일 및 제85일에 240 mg의 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법. - 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 제15일, 제29일, 제43일, 제57일, 제71일 및 제85일에 240 mg의 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고;
(3) 상기 대상체에게 제8일, 제15일, 제29일, 제43일, 제57일, 제71일 및 제85일에 240 mg의 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법. - 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게
(i) 제1 양의 PD-1 억제제의 투여, 여기서 제1 양은 240 mg이고 제8일, 제22일 및 제36일에 투여됨; 및
(ii) 제2 양의 PD-1 억제제의 투여, 여기서 제2 양은 480 mg이고, 제57일 및 제85일에 투여됨
을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법. - 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게
(i) 제1 양의 PD-1 억제제의 투여, 여기서 제1 양은 240 mg이고, 제15일, 제29일 및 제43일에 투여됨; 및
(ii) 제2 양의 PD-1 억제제의 투여, 여기서 제2 양은 480 mg이고, 제57일 및 제85일에 투여됨
을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법. - 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 제8일, 제22일, 제36일, 제57일, 제71일 및 제85일에 240 mg의 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고;
(3) 상기 대상체에게 제8일, 제22일, 제36일, 제57일, 제71일 및 제85일에 120 mg의 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법. - 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 제15일, 제29일, 제43일, 제57일, 제71일 및 제85일에 240 mg의 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고;
(3) 상기 대상체에게 제15일, 제29일, 제43일, 제57일, 제71일 및 제85일에 120 mg의 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법. - 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 제8일, 제36일, 제64일 및 제85일에 480 mg의 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고;
(3) 상기 대상체에게 제8일, 제36일, 제64일 및 제85일에 240 mg의 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법. - 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 제15일, 제43일, 제64일 및 제85일에 480 mg의 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고;
(3) 상기 대상체에게 제15일, 제43일, 제64일 및 제85일에 240 mg의 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법. - 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 제8일, 제36일, 제64일 및 제85일에 480 mg의 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고;
(3) 상기 대상체에게 제8일, 제36일, 제64일 및 제85일에 480 mg의 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법. - 암을 치료하는 방법으로서,
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 제15일, 제43일, 제64일 및 제85일에 480 mg의 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하고;
(3) 상기 대상체에게 제15일, 제43일, 제64일 및 제85일에 480 mg의 LAG3 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법으로 LAG3 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 방법. - 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 억제제가 항-PD-1 항체인 방법.
- 제62항에 있어서, 항-PD-1 항체가 각각 서열식별번호: 60, 61 및 62에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 영역, 및 각각 서열식별번호: 63, 64 및 65에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함하는 것인 방법.
- 제63항에 있어서, VH 영역이 서열식별번호: 66에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 67에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙인 방법.
- 제1항 내지 제3항 및 제29항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, LAG3 억제제가 항-LAG3 항체인 방법.
- 제66항에 있어서, 항-LAG3 항체가 각각 서열식별번호: 68, 69 및 70에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 영역, 및 각각 서열식별번호: 71, 72 및 73에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함하는 것인 방법.
- 제67항에 있어서, VH 영역이 서열식별번호: 74에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 75에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG3 항체가 렐라틀리맙인 방법.
- 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 조작된 T 세포의 용량의 투여 전에 대상체에게 림프구고갈 요법을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제70항에 있어서, 림프구고갈 요법이 조작된 T 세포의 용량의 투여 개시 전 약 7일 이내에 완료되는 것인 방법.
- 제70항 또는 제71항에 있어서, 림프구고갈 요법의 투여가 조작된 T 세포의 용량의 투여 개시 전 약 2 내지 7일 이내에 완료되는 것인 방법.
- 제70항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 림프구고갈 요법이 플루다라빈 및/또는 시클로포스파미드의 투여를 포함하는 것인 방법.
- 제70항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 림프구고갈 요법이 2-4일 동안, 임의로 3일 동안 일일 200-400 mg/m2 또는 약 200-400 mg/m2, 임의로 300 mg/m2 또는 약 300 mg/m2 (경계 포함)의 시클로포스파미드, 및/또는 20-40 mg/m2, 약 20-40 mg/m2, 임의로 30 mg/m2의 플루다라빈의 투여를 포함하는 것인 방법.
- 제70항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 림프구고갈 요법이 3일 동안 공동으로 일일 300 mg/m2 또는 약 300 mg/m2의 시클로포스파미드 및 30 mg/m2 또는 약 30 mg/m2의 플루다라빈의 투여를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, CD19가 인간 CD19인 방법.
- 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 키메라 항원 수용체 (CAR)가 항체 FMC63의 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하는 scFv, 15개 이하의 아미노산이고 이뮤노글로불린 힌지 영역 또는 그의 변형된 버전을 함유하는 스페이서, 막횡단 도메인, 및 CD3-제타 (CD3ζ) 쇄의 신호전달 도메인 및 4-1BB의 신호전달 도메인인 공동자극 신호전달 영역을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 것인 방법.
- 제77항에 있어서, 이뮤노글로불린 힌지 영역 또는 그의 변형된 버전이, X1이 글리신, 시스테인 또는 아르기닌이고 X2가 시스테인 또는 트레오닌인 화학식 X1PPX2P (서열식별번호: 58)를 포함하는 것인 방법.
- 제77항 또는 제78항에 있어서, 이뮤노글로불린 힌지 영역 또는 그의 변형된 버전이 IgG1 힌지 또는 그의 변형된 버전인 방법.
- 제77항 또는 제78항에 있어서, 이뮤노글로불린 힌지 영역 또는 그의 변형된 버전이 IgG4 힌지 또는 그의 변형된 버전인 방법.
- 제77항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 스페이서가 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 30, 서열식별번호: 31, 서열식별번호: 32, 서열식별번호: 33, 또는 서열식별번호: 34에 제시된 서열, 또는 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 30, 서열식별번호: 31, 서열식별번호: 32, 서열식별번호: 33, 또는 서열식별번호: 34에 제시된 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 상기 중 임의의 것의 변이체를 포함하는 것인 방법.
- 제77항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 스페이서가 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 30, 서열식별번호: 31, 서열식별번호: 32, 서열식별번호: 33, 또는 서열식별번호: 34에 제시된 서열, 또는 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 30, 서열식별번호: 31, 서열식별번호: 32, 서열식별번호: 33, 또는 서열식별번호: 34에 제시된 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 상기 중 임의의 것의 변이체로 이루어진 것인 방법.
- 제77항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 스페이서가 12개 또는 약 12개 아미노산 길이인 방법.
- 제77항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 스페이서가 서열식별번호: 1에 제시된 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제77항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 스페이서가 서열식별번호: 1에 제시된 서열로 이루어진 것인 방법.
- 제77항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 막횡단 도메인이 CD28의 막횡단 도메인인 방법.
- 제77항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 막횡단 도메인이 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 8에 대해 적어도 또는 적어도 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제77항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 공동자극 도메인이 서열식별번호: 12에 제시된 서열을 포함하거나, 또는 서열식별번호: 12에 제시된 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 그의 변이체인 방법.
- 제77항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, CD3-제타 (CD3ζ) 쇄의 신호전달 도메인이 서열식별번호: 13, 14 또는 15에 제시된 서열을 포함하거나, 또는 서열식별번호: 13, 14 또는 15에 제시된 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 그의 변이체인 방법.
- 제77항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, scFv가 서열식별번호: 35의 CDRL1 서열, 서열식별번호: 55의 CDRL2 서열 및 서열식별번호: 56의 CDRL3 서열; 및 서열식별번호: 38의 CDRH1 서열, 서열식별번호: 39의 CDRH2 서열 및 서열식별번호: 54의 CDRH3 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제77항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, scFv가 서열식별번호: 35의 CDRL1 서열, 서열식별번호: 36의 CDRL2 서열 및 서열식별번호: 37의 CDRL3 서열; 및 서열식별번호: 38의 CDRH1 서열, 서열식별번호: 39의 CDRH2 서열 및 서열식별번호: 40의 CDRH3 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제77항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, scFv가 N-말단에서 C-말단의 순서로 서열식별번호: 42에 제시된 서열을 포함하는 VL, 및 서열식별번호: 41에 제시된 서열을 포함하는 VH를 포함하는 것인 방법.
- 제77항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, scFv가 서열식별번호: 43에 제시된 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제77항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, CAR이 N-말단에서 C-말단의 순서로 서열식별번호: 43에 제시된 scFv인 세포외 항원-결합 도메인, 서열식별번호: 1에 제시된 스페이서, 서열식별번호: 8에 제시된 막횡단 도메인, 서열식별번호: 12에 제시된 4-1BB 공동자극 신호전달 도메인, 및 서열식별번호: 13에 제시된 CD3-제타 (CD3ζ) 쇄의 신호전달 도메인을 함유하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 조작된 T 세포의 용량이 CD4+ T CAR-발현 세포 및 CD8+ CAR-발현 T 세포를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 조작된 T 세포의 용량이 약 5 x 107개의 CAR-발현 T 세포 내지 약 1.1 x 108개의 CAR-발현 T 세포 (각각 경계 포함)를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 조작된 T 세포의 용량이 약 5 x 107개의 CAR-발현 T 세포를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 조작된 T 세포의 용량이 약 1 x 108개의 CAR-발현 T 세포를 포함하는 것인 방법.
- 제95항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 조작된 T 세포의 용량의 투여가 복수의 개별 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 복수의 개별 조성물은 CD8+ CAR-발현 T 세포를 포함하는 제1 조성물 및 CD4+ CAR-발현 T 세포를 포함하는 제2 조성물을 포함하는 것인 방법.
- 제99항에 있어서,
제1 조성물 및 제2 조성물이 0 내지 12시간 간격, 0 내지 6시간 간격, 또는 0 내지 2시간 간격으로 투여되거나, 또는 제1 조성물의 투여 및 제2 조성물의 투여가 동일한 날에 약 0 내지 약 12시간 간격, 약 0 내지 약 6시간 간격, 또는 약 0 내지 2시간 간격으로 수행되고/거나;
제1 조성물의 투여 개시 및 제2 조성물의 투여 개시가 약 1분 내지 약 1시간 간격 또는 약 5분 내지 약 30분 간격으로 수행되는 것인
방법. - 제99항 또는 제100항에 있어서, 제1 조성물 및 제2 조성물이 2시간 이하, 1시간 이하, 30분 이하, 15분 이하, 10분 이하, 또는 5분 이하의 간격으로 투여되는 것인 방법.
- 제99항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 조성물 및 제2 조성물이 2시간 미만의 간격을 두고 투여되는 것인 방법.
- 제99항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, CD8+ CAR-발현 T 세포를 포함하는 제1 조성물이 CD4+ CAR-발현 T 세포를 포함하는 제2 조성물 전에 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 조작된 T 세포의 용량의 세포가 정맥내로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, T 세포가 대상체로부터의 샘플로부터 수득된 1차 T 세포이고, 임의로 여기서 샘플이 전혈 샘플, 분리반출술 샘플 또는 백혈구분리반출술 샘플인 방법.
- 제105항에 있어서, 샘플이 대상체에게 림프구고갈 요법을 투여하기 전에 대상체로부터 수득되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, T 세포가 대상체에 대해 자가인 방법.
- 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
- 제1항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, CD19-발현 암이 B 세포 악성종양인 방법.
- 제1항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, CD19-발현 암이 골수종, 백혈병 또는 림프종인 방법.
- 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, CD19-발현 암이 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 성인 ALL, 만성 림프모구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 비-호지킨 림프종 (NHL) 또는 대 B 세포 림프종인 방법.
- 제1항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, CD19-발현 암이 비-호지킨 림프종 (NHL)인 방법.
- 제111항 또는 제112항에 있어서, NHL이 형질전환된 무통성 NHL을 포함한 비특이적 (NOS) 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 등급 3B (FL3B), T 세포/조직구-풍부 대 B-세포 림프종, 엡스타인-바르 바이러스 (EBV) 양성 DLBCL NOS, 원발성 종격 (흉선) 대 B-세포 림프종, 리히터 형질전환, 및 DLBCL 조직학을 갖는 MYC 및 BCL2 및/또는 BCL6 재배열을 동반한 고등급 B-세포 림프종 (이중/삼중-히트 림프종)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제111항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, NHL이 재발성/불응성 (R/R) NHL인 방법.
- 제111항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 CD19-발현 암에 대한 적어도 2차의 선행 전신 요법에 재발성 또는 불응성인 방법.
- 제115항에 있어서, 적어도 2차의 선행 전신 요법 중 적어도 하나가 CD20-표적화제 및 안트라시클린을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 0 또는 1의 ECOG 수행 상태를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 양전자 방출 단층촬영 (PET)-양성 질환을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 컴퓨터 단층촬영 (CT) 측정가능한 질환을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 임의로 CT 스캔에 의한 25 cm2 이상의 최대 6개의 지수 병변의 수직 직경의 곱의 합 (SPD)을 갖는 것인 방법.
- 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 PD-1 억제제 및 LAG3 억제제의 용도로서, 여기서 대상체는 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 이전에 투여받았던 것인 용도.
- CD19-발현 암을 갖는 대상체를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 PD-1 억제제 및 LAG3 억제제의 용도로서, 여기서 대상체는 제1일에 암에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 이전에 투여받았던 것인 용도.
- 제121항 또는 제122항에 있어서, 의약이 제2일 내지 제20일에 대상체에게 투여되어야 하는 것인 용도.
- 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 PD-1 억제제의 용도로서, 여기서:
(1) 적어도 2회의 용량의 의약이 대상체에게 투여되어야 하고;
(2) 의약의 제1 용량이 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 대상체에게 투여되어야 하고;
(3) 의약의 각각의 용량이 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)의 PD-1 억제제를 포함하고;
(4) 상기 대상체는 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 이전에 투여받았던 것인
용도. - CD19-발현 암을 갖는 대상체를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 PD-1 억제제의 용도로서, 여기서:
(1) 적어도 2회의 용량의 의약이 대상체에게 투여되어야 하고;
(2) 의약의 제1 용량이 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 대상체에게 투여되어야 하고;
(3) 의약의 각각의 용량이 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)의 PD-1 억제제를 포함하고;
(4) 상기 대상체는 제1일에 암에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 이전에 투여받았던 것인
용도. - 제121항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 의약의 각각의 후속 용량이 의약의 이전 용량의 약 2주, 약 3주 또는 약 4주 후에 투여되어야 하는 것인 용도.
- 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 PD-1 억제제의 용도로서, 여기서:
(1) 적어도 2회의 용량의 의약이 대상체에게 투여되어야 하고;
(2) 의약의 제1 용량이 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 대상체에게 투여되어야 하고;
(3) 의약의 각각의 후속 용량이 의약의 이전 용량의 약 2주, 약 3주, 또는 약 4주 후에 투여되어야 하고;
(4) 상기 대상체는 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 이전에 투여받았던 것인
용도. - CD19-발현 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 PD-1 억제제의 용도로서, 여기서:
(1) 적어도 2회의 용량의 의약이 대상체에게 투여되어야 하고;
(2) 의약의 제1 용량이 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 대상체에게 투여되어야 하고;
(3) 의약의 각각의 후속 용량이 의약의 이전 용량의 약 2주, 약 3주, 또는 약 4주 후에 투여되어야 하고;
(4) 상기 대상체는 제1일에 암에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 이전에 투여받았던 것인
용도. - 제121항 내지 제123항 및 제126항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 의약의 각각의 용량이 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)의 PD-1 억제제를 포함하는 것인 용도.
- 제124항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 세포 요법의 투여 후에 LAG3 억제제를 투여받는 것인 용도.
- 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 PD-1 억제제 및 LAG3 억제제의 조합물로서, 상기 방법은
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 PD-1 억제제를 투여하고;
(3) 상기 대상체에게 LAG3 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 것인
조합물. - 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 PD-1 억제제 및 LAG3 억제제의 조합물로서, 상기 방법은
(1) CD19-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 암에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 PD-1 억제제를 투여하고;
(3) 상기 대상체에게 LAG3 억제제를 투여하는 것
을 포함하는 것인
조합물. - 제131항 또는 제132항에 있어서, PD-1 억제제의 제1 용량 및 LAG3 억제제의 제1 용량이 독립적으로 각각 제2일 내지 제20일에 투여되는 것인 조합물.
- 제133항에 있어서, PD-1 억제제의 제1 용량 및 LAG3 억제제의 제1 용량이 동일한 날에 투여되는 것인 조합물.
- 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 PD-1 억제제로서, 상기 방법은
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 적어도 2회 용량의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것
을 포함하고, 여기서:
(i) PD-1 억제제의 제1 용량의 투여는 제2일 내지 제20일 (경계 포함)이고;
(ii) PD-1 억제제의 각각의 용량은 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)인
PD-1 억제제. - 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 PD-1 억제제로서, 상기 방법은
(1) CD19-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 암에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 적어도 2회 용량의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것
을 포함하고, 여기서:
(i) PD-1 억제제의 제1 용량의 투여는 제2일 내지 제20일 (경계 포함)이고;
(ii) PD-1 억제제의 각각의 용량은 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)인
PD-1 억제제. - 제131항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 억제제의 각각의 후속 용량이 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 2주, 약 3주 또는 약 4주 후에 투여되는 것인 조합물 또는 PD-1 억제제.
- 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 PD-1 억제제로서, 상기 방법은
(1) 분화 클러스터 19 (CD19)-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 CD19에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 적어도 2회 용량의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것
을 포함하고, 여기서:
(i) PD-1 억제제의 제1 용량은 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 투여되고;
(ii) PD-1 억제제의 각각의 후속 용량은 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 2주, 약 3주 또는 약 4주 후에 투여되는 것인
PD-1 억제제. - 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 PD-1 억제제로서, 상기 방법은
(1) CD19-발현 암을 갖는 대상체에게 제1일에 암에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법을 투여하고;
(2) 상기 대상체에게 적어도 2회 용량의 투여를 포함하는 투여 요법으로 PD-1 억제제를 투여하는 것
을 포함하고, 여기서:
(i) PD-1 억제제의 제1 용량은 제2일 내지 제20일 (경계 포함)에 투여되고;
(ii) PD-1 억제제의 각각의 후속 용량은 PD-1 억제제의 이전 용량의 약 2주, 약 3주 또는 약 4주 후에 투여되는 것인
PD-1 억제제. - 제131항 내지 제134항, 제138항 및 제139항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 억제제의 각각의 용량이 정확히 또는 약 140 mg 내지 정확히 또는 약 580 mg (경계 포함)인 조합물 또는 PD-1 억제제.
- 제135항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 대상체에게 LAG3 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인 PD-1 억제제.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202163167596P | 2021-03-29 | 2021-03-29 | |
| US63/167,596 | 2021-03-29 | ||
| PCT/US2022/022377 WO2022212400A1 (en) | 2021-03-29 | 2022-03-29 | Methods for dosing and treatment with a combination of a checkpoint inhibitor therapy and a car t cell therapy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240005700A true KR20240005700A (ko) | 2024-01-12 |
Family
ID=81648542
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237036644A KR20240005700A (ko) | 2021-03-29 | 2022-03-29 | 체크포인트 억제제 요법 및 car t 세포 요법의 조합을 사용한 투여 및 치료 방법 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240181052A1 (ko) |
| EP (1) | EP4313127A1 (ko) |
| JP (1) | JP2024514245A (ko) |
| KR (1) | KR20240005700A (ko) |
| CN (1) | CN117858719A (ko) |
| AU (1) | AU2022246593A1 (ko) |
| BR (1) | BR112023019847A2 (ko) |
| IL (1) | IL307262A (ko) |
| WO (1) | WO2022212400A1 (ko) |
Family Cites Families (168)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4452773A (en) | 1982-04-05 | 1984-06-05 | Canadian Patents And Development Limited | Magnetic iron-dextran microspheres |
| US5168062A (en) | 1985-01-30 | 1992-12-01 | University Of Iowa Research Foundation | Transfer vectors and microorganisms containing human cytomegalovirus immediate-early promoter-regulatory DNA sequence |
| US4690915A (en) | 1985-08-08 | 1987-09-01 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Adoptive immunotherapy as a treatment modality in humans |
| US4795698A (en) | 1985-10-04 | 1989-01-03 | Immunicon Corporation | Magnetic-polymer particles |
| US5219740A (en) | 1987-02-13 | 1993-06-15 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Retroviral gene transfer into diploid fibroblasts for gene therapy |
| EP0452342B1 (en) | 1988-12-28 | 1994-11-30 | MILTENYI, Stefan | Methods and materials for high gradient magnetic separation of biological materials |
| US5200084A (en) | 1990-09-26 | 1993-04-06 | Immunicon Corporation | Apparatus and methods for magnetic separation |
| US5827642A (en) | 1994-08-31 | 1998-10-27 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Rapid expansion method ("REM") for in vitro propagation of T lymphocytes |
| WO1996013593A2 (en) | 1994-10-26 | 1996-05-09 | Procept, Inc. | Soluble single chain t cell receptors |
| WO1996018105A1 (en) | 1994-12-06 | 1996-06-13 | The President And Fellows Of Harvard College | Single chain t-cell receptor |
| US20020150914A1 (en) | 1995-06-30 | 2002-10-17 | Kobenhavns Universitet | Recombinant antibodies from a phage display library, directed against a peptide-MHC complex |
| US6013516A (en) | 1995-10-06 | 2000-01-11 | The Salk Institute For Biological Studies | Vector and method of use for nucleic acid delivery to non-dividing cells |
| DE19608753C1 (de) | 1996-03-06 | 1997-06-26 | Medigene Gmbh | Transduktionssystem und seine Verwendung |
| WO1997034634A1 (en) | 1996-03-20 | 1997-09-25 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Single chain fv constructs of anti-ganglioside gd2 antibodies |
| DE69605062T2 (de) | 1996-04-24 | 2000-07-13 | Claude Fell | Zelltrennungsvorrichtung für biologische flüssigkeiten wie blut |
| JP2001519143A (ja) | 1997-10-02 | 2001-10-23 | スノル・モレキュラー・コーポレーション | 可溶性の一本鎖ｔ細胞レセプタータンパク質 |
| US5994136A (en) | 1997-12-12 | 1999-11-30 | Cell Genesys, Inc. | Method and means for producing high titer, safe, recombinant lentivirus vectors |
| SK17332000A3 (sk) | 1998-05-19 | 2001-06-11 | Avidex Limited | Preskladaný rekombinantný t bunkový receptor-tcr, sekvencie nukleových kyselín, ktoré kódujú rekombinantné tcr reťazce rekombinantného tcr, a spôsob jeho výroby |
| JP2002524081A (ja) | 1998-09-04 | 2002-08-06 | スローン − ケッタリング インスティチュート フォー キャンサー リサーチ | 前立腺−特異的膜抗原に特異的な融合受容体およびその使用 |
| WO2000023573A2 (en) | 1998-10-20 | 2000-04-27 | City Of Hope | Cd20-specific redirected t cells and their use in cellular immunotherapy of cd20+ malignancies |
| AU1675600A (en) | 1998-12-24 | 2000-07-31 | Biosafe S.A. | Blood separation system particularly for concentrating hematopoietic stem cells |
| EP1210428B1 (en) | 1999-08-23 | 2015-03-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor |
| US20040191260A1 (en) | 2003-03-26 | 2004-09-30 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Compositions capable of specifically binding particular human antigen presenting molecule/pathogen-derived antigen complexes and uses thereof |
| AU2001265346A1 (en) | 2000-06-02 | 2001-12-17 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Artificial antigen presenting cells and methods of use thereof |
| JP5312721B2 (ja) | 2000-11-07 | 2013-10-09 | シティ・オブ・ホープ | Ｃｄ１９特異的再指向免疫細胞 |
| US7070995B2 (en) | 2001-04-11 | 2006-07-04 | City Of Hope | CE7-specific redirected immune cells |
| US20090257994A1 (en) | 2001-04-30 | 2009-10-15 | City Of Hope | Chimeric immunoreceptor useful in treating human cancers |
| NZ531208A (en) | 2001-08-31 | 2005-08-26 | Avidex Ltd | Multivalent soluble T cell receptor (TCR) complexes |
| US7939059B2 (en) | 2001-12-10 | 2011-05-10 | California Institute Of Technology | Method for the generation of antigen-specific lymphocytes |
| US6992176B2 (en) | 2002-02-13 | 2006-01-31 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Antibody having a T-cell receptor-like specificity, yet higher affinity, and the use of same in the detection and treatment of cancer, viral infection and autoimmune disease |
| WO2003070752A2 (en) | 2002-02-20 | 2003-08-28 | Dyax Corporation | Mhc-peptide complex binding ligands |
| US20030170238A1 (en) | 2002-03-07 | 2003-09-11 | Gruenberg Micheal L. | Re-activated T-cells for adoptive immunotherapy |
| US7446190B2 (en) | 2002-05-28 | 2008-11-04 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors |
| AU2003281200A1 (en) | 2002-07-03 | 2004-01-23 | Tasuku Honjo | Immunopotentiating compositions |
| WO2004033685A1 (en) | 2002-10-09 | 2004-04-22 | Avidex Ltd | Single chain recombinant t cell receptors |
| CA2508660C (en) | 2002-12-23 | 2013-08-20 | Wyeth | Antibodies against pd-1 and uses therefor |
| US20050129671A1 (en) | 2003-03-11 | 2005-06-16 | City Of Hope | Mammalian antigen-presenting T cells and bi-specific T cells |
| US20090304679A1 (en) | 2004-05-27 | 2009-12-10 | Weidanz Jon A | Antibodies as T cell receptor mimics, methods of production and uses thereof |
| US20090226474A1 (en) | 2004-05-27 | 2009-09-10 | Weidanz Jon A | Antibodies as T cell receptor mimics, methods of production and uses thereof |
| US20060034850A1 (en) | 2004-05-27 | 2006-02-16 | Weidanz Jon A | Antibodies as T cell receptor mimics, methods of production and uses thereof |
| ATE475669T1 (de) | 2004-06-29 | 2010-08-15 | Immunocore Ltd | Einen modifizierten t-zellen-rezeptor exprimierende zellen |
| ATE468140T1 (de) | 2005-03-23 | 2010-06-15 | Biosafe Sa | Integriertes system zum sammeln, bearbeiten und transplantieren von zell-subsets, einschliesslich adulter stammzellen, für die regenerative medizin |
| NZ563193A (en) | 2005-05-09 | 2010-05-28 | Ono Pharmaceutical Co | Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics |
| JP4663394B2 (ja) | 2005-05-11 | 2011-04-06 | ダイセルポリマー株式会社 | 難めっき性被覆剤及びめっきの前処理方法 |
| SI1907424T1 (sl) | 2005-07-01 | 2015-12-31 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Humana monoklonska protitelesa proti programiranem smrtnem ligandu 1 (PD-L1) |
| EP2856876B1 (en) | 2007-03-30 | 2018-01-31 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Constitutive expression of costimulatory ligands on adoptively transferred T lymphocytes |
| ES2437327T3 (es) | 2007-06-18 | 2014-01-10 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Anticuerpos para el receptor PD-1 humano de muerte programada |
| EP2044949A1 (en) | 2007-10-05 | 2009-04-08 | Immutep | Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response |
| JP5456689B2 (ja) | 2007-12-07 | 2014-04-02 | ミルテンイ バイオテック ゲーエムベーハー | 試料を少なくとも２つの成分に分離する遠心分離機 |
| US8479118B2 (en) | 2007-12-10 | 2013-07-02 | Microsoft Corporation | Switching search providers within a browser search box |
| HUE036103T2 (hu) | 2007-12-11 | 2018-06-28 | Univ North Carolina Chapel Hill | Polipurin szakaszon módosított retrovirális vektorok |
| EP2262837A4 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-06 | Merck Sharp & Dohme | PD-1 BINDING PROTEINS |
| US20120164718A1 (en) | 2008-05-06 | 2012-06-28 | Innovative Micro Technology | Removable/disposable apparatus for MEMS particle sorting device |
| JP5173594B2 (ja) | 2008-05-27 | 2013-04-03 | キヤノン株式会社 | 管理装置、画像形成装置及びそれらの処理方法 |
| AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
| AU2009288730B2 (en) | 2008-08-25 | 2013-06-20 | Amplimmune, Inc. | Compositions of PD-1 antagonists and methods of use |
| WO2010025177A1 (en) | 2008-08-26 | 2010-03-04 | City Of Hope | Method and compositions for enhanced anti-tumor effector functioning of t cells |
| CN114835812A (zh) | 2008-12-09 | 2022-08-02 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途 |
| US20110007023A1 (en) | 2009-07-09 | 2011-01-13 | Sony Ericsson Mobile Communications Ab | Display device, touch screen device comprising the display device, mobile device and method for sensing a force on a display device |
| WO2011044186A1 (en) | 2009-10-06 | 2011-04-14 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Human single-chain t cell receptors |
| PT2496698T (pt) | 2009-11-03 | 2019-04-18 | Hope City | Recetor de fator de crescimento epidermal truncado (egfrt) para seleção de células t transduzidas |
| CA2992770A1 (en) | 2009-11-24 | 2011-06-03 | Medimmune Limited | Targeted binding agents against b7-h1 |
| JP2013512251A (ja) | 2009-11-24 | 2013-04-11 | アンプリミューン、インコーポレーテッド | Ｐｄ−ｌ１／ｐｄ−ｌ２の同時阻害 |
| SG190997A1 (en) | 2010-12-09 | 2013-07-31 | Univ Pennsylvania | Use of chimeric antigen receptor-modified t cells to treat cancer |
| US9987308B2 (en) | 2011-03-23 | 2018-06-05 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Method and compositions for cellular immunotherapy |
| EP2694553B1 (en) | 2011-04-01 | 2017-10-11 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | T cell receptor-like antibodies specific for a wt1 peptide presented by hla-a2 |
| RS57324B1 (sr) | 2011-04-20 | 2018-08-31 | Medimmune Llc | Antitela i drugi molekuli koji vezuju b7-h1 i pd-1 |
| US8398282B2 (en) | 2011-05-12 | 2013-03-19 | Delphi Technologies, Inc. | Vehicle front lighting assembly and systems having a variable tint electrowetting element |
| WO2013026837A1 (en) | 2011-08-23 | 2013-02-28 | Roche Glycart Ag | Bispecific t cell activating antigen binding molecules |
| CN104080797A (zh) | 2011-11-11 | 2014-10-01 | 弗雷德哈钦森癌症研究中心 | 针对癌症的靶向细胞周期蛋白a1的t细胞免疫疗法 |
| EA036814B9 (ru) | 2011-11-28 | 2021-12-27 | Мерк Патент Гмбх | Антитело против pd-l1 (варианты), композиция, содержащая это антитело, и их применение |
| AU2013221672B2 (en) | 2012-02-13 | 2017-11-09 | Seattle Children's Hospital D/B/A Seattle Children's Research Institute | Bispecific chimeric antigen receptors and therapeutic uses thereof |
| WO2013126726A1 (en) | 2012-02-22 | 2013-08-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Double transgenic t cells comprising a car and a tcr and their methods of use |
| SG11201407175RA (en) | 2012-05-03 | 2014-12-30 | Hutchinson Fred Cancer Res | Enhanced affinity t cell receptors and methods for making the same |
| SG11201407190TA (en) | 2012-05-15 | 2014-12-30 | Bristol Myers Squibb Co | Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling |
| CA2872030A1 (en) | 2012-05-31 | 2013-12-05 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Antigen binding proteins that bind pd-l1 |
| UY34887A (es) | 2012-07-02 | 2013-12-31 | Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware | Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
| SG11201501259QA (en) | 2012-08-20 | 2015-03-30 | Hutchinson Fred Cancer Res | Method and compositions for cellular immunotherapy |
| RU2020124583A (ru) | 2012-10-02 | 2020-08-03 | Мемориал Слоан-Кеттеринг Кэнсер Сентер | Композиции и способы для иммунотерапии |
| DE112012007250T5 (de) | 2012-12-20 | 2015-10-08 | Mitsubishi Electric Corp. | Fahrzeuginterne Vorrichtung und Programm |
| NZ711355A (en) | 2013-03-15 | 2020-06-26 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Anti-lag-3 binding proteins |
| US9308236B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-04-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions |
| UY35468A (es) | 2013-03-16 | 2014-10-31 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19 |
| CN105339389B (zh) | 2013-05-02 | 2021-04-27 | 安奈普泰斯生物有限公司 | 针对程序性死亡-1(pd-1)的抗体 |
| AU2014268364A1 (en) | 2013-05-24 | 2015-12-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Chimeric antigen receptor-targeting monoclonal antibodies |
| JP6563906B2 (ja) | 2013-05-31 | 2019-08-21 | ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． | Ｐｄ−１に結合する抗原結合蛋白質 |
| CN104250302B (zh) | 2013-06-26 | 2017-11-14 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 抗pd‑1抗体及其应用 |
| US9108442B2 (en) | 2013-08-20 | 2015-08-18 | Ricoh Company, Ltd. | Image forming apparatus |
| ES2642074T3 (es) | 2013-09-04 | 2017-11-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Compuestos útiles como inmunomoduladores |
| BR112016005408B1 (pt) | 2013-09-13 | 2023-03-21 | Beigene Switzerland Gmbh | Anticorpos anti-pd1, f(ab) ou f(ab)2 e uso referido anticorpo para tratamento de cancer ou infecção viral |
| ES2728578T3 (es) | 2013-09-20 | 2019-10-25 | Bristol Myers Squibb Co | Combinación de anticuerpos anti-LAG-3 y anticuerpos anti-PD-1 para tratar tumores |
| ES2746805T3 (es) | 2013-12-12 | 2020-03-06 | Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd | Anticuerpo de PD-1, fragmento de unión a antígeno del mismo y aplicación médica del mismo |
| KR20230007559A (ko) | 2013-12-20 | 2023-01-12 | 프레드 허친슨 캔서 센터 | 태그된 키메라 이펙터 분자 및 그의 리셉터 |
| TWI681969B (zh) | 2014-01-23 | 2020-01-11 | 美商再生元醫藥公司 | 針對ｐｄ-１的人類抗體 |
| JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
| EP3556775B1 (en) | 2014-01-28 | 2021-11-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-lag-3 antibodies to treat hematological malignancies |
| WO2015138920A1 (en) | 2014-03-14 | 2015-09-17 | Novartis Ag | Antibody molecules to lag-3 and uses thereof |
| US9850225B2 (en) | 2014-04-14 | 2017-12-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds useful as immunomodulators |
| CN106459917B (zh) | 2014-04-23 | 2021-03-09 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 分离、培养和遗传工程改造用于过继治疗的免疫细胞群的方法 |
| CA2947157A1 (en) | 2014-05-13 | 2015-11-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | T cell-redirected antigen-binding molecule for cells having immunosuppression function |
| TWI693232B (zh) | 2014-06-26 | 2020-05-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法 |
| JO3663B1 (ar) | 2014-08-19 | 2020-08-27 | Merck Sharp & Dohme | الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين |
| TWI751102B (zh) | 2014-08-28 | 2022-01-01 | 美商奇諾治療有限公司 | 對ｃｄ１９具專一性之抗體及嵌合抗原受體 |
| CA2960778C (en) | 2014-09-11 | 2023-03-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic inhibitors of the pd-1/pd-l1 and cd80(b7-1)/pd-l1 protein/protein interactions |
| US9732119B2 (en) | 2014-10-10 | 2017-08-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
| KR20240023204A (ko) | 2014-11-05 | 2024-02-20 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | 형질도입 및 세포 프로세싱을 위한 방법 |
| US9856292B2 (en) | 2014-11-14 | 2018-01-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
| TWI595006B (zh) | 2014-12-09 | 2017-08-11 | 禮納特神經系統科學公司 | 抗ｐｄ－１抗體類和使用彼等之方法 |
| US9861680B2 (en) | 2014-12-18 | 2018-01-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
| US9944678B2 (en) | 2014-12-19 | 2018-04-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
| EP3237446B1 (en) | 2014-12-22 | 2021-05-05 | PD-1 Acquisition Group, LLC | Anti-pd-1 antibodies |
| MA41463A (fr) | 2015-02-03 | 2017-12-12 | Anaptysbio Inc | Anticorps dirigés contre le gène d'activation 3 des lymphocytes (lag-3) |
| US20160222060A1 (en) | 2015-02-04 | 2016-08-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
| EP3268392A2 (en) | 2015-03-13 | 2018-01-17 | CytomX Therapeutics, Inc. | Anti-pdl1 antibodies, activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof |
| US9809625B2 (en) | 2015-03-18 | 2017-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
| TWI773646B (zh) | 2015-06-08 | 2022-08-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 結合lag-3的分子和其使用方法 |
| WO2016197367A1 (en) | 2015-06-11 | 2016-12-15 | Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. | Novel anti-pd-l1 antibodies |
| CN108348601B (zh) | 2015-07-22 | 2022-05-17 | 索伦托药业有限公司 | 与lag3结合的抗体治疗剂 |
| PT3317301T (pt) | 2015-07-29 | 2021-07-09 | Novartis Ag | Terapias de associação compreendendo moléculas de anticorpo contra lag-3 |
| MX2018001227A (es) | 2015-07-30 | 2018-03-26 | Macrogenics Inc | Moleculas de union a pd-1 y metodos de uso de las mismas. |
| WO2017020291A1 (en) | 2015-08-06 | 2017-02-09 | Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. | Novel anti-pd-l1 antibodies |
| KR20180035906A (ko) | 2015-08-07 | 2018-04-06 | 피어이스 파마슈티컬즈 게엠베하 | Lag-3 및 pd-1에 특이적인 신규 융합 폴리펩타이드 |
| WO2017024465A1 (en) | 2015-08-10 | 2017-02-16 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Pd-1 antibodies |
| IL293385A (en) | 2015-08-11 | 2022-07-01 | Omniab Inc | New anti–pd–1 antibodies |
| WO2017024515A1 (en) | 2015-08-11 | 2017-02-16 | Wuxi Biologics (Cayman) Inc. | Novel anti-pd-1 antibodies |
| AR105654A1 (es) | 2015-08-24 | 2017-10-25 | Lilly Co Eli | Anticuerpos pd-l1 (ligando 1 de muerte celular programada) |
| US10323091B2 (en) | 2015-09-01 | 2019-06-18 | Agenus Inc. | Anti-PD-1 antibodies and methods of use thereof |
| TWI756187B (zh) | 2015-10-09 | 2022-03-01 | 美商再生元醫藥公司 | 抗ｌａｇ３抗體及其用途 |
| US10745382B2 (en) | 2015-10-15 | 2020-08-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds useful as immunomodulators |
| EA201891165A1 (ru) | 2015-11-18 | 2018-11-30 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Молекулы, связывающие pd1 и/или lag3 |
| CN106699889A (zh) | 2015-11-18 | 2017-05-24 | 礼进生物医药科技（上海）有限公司 | 抗pd-1抗体及其治疗用途 |
| US11660340B2 (en) | 2015-11-18 | 2023-05-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Combination therapy using T cell redirection antigen binding molecule against cell having immunosuppressing function |
| US11649293B2 (en) | 2015-11-18 | 2023-05-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for enhancing humoral immune response |
| WO2017087901A2 (en) | 2015-11-19 | 2017-05-26 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-lag3 antibodies, compositions comprising anti-lag3 antibodies and methods of making and using anti-lag3 antibodies |
| UA125611C2 (uk) | 2015-12-14 | 2022-05-04 | Макродженікс, Інк. | Біспецифічні молекули, що мають імунореактивність відносно pd-1 і ctla-4, і способи їх застосування |
| AU2016371639A1 (en) | 2015-12-16 | 2018-06-28 | Merck Sharp & Dohme Llc | Anti-LAG3 antibodies and antigen-binding fragments |
| CA3008287A1 (en) | 2016-01-11 | 2017-07-20 | Armo Biosciences, Inc. | Interleukin-10 in production of antigen-specific cd8+ t cells and methods of use of same |
| WO2017132827A1 (en) | 2016-02-02 | 2017-08-10 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Pd-1 antibodies |
| CN111491361B (zh) | 2016-02-02 | 2023-10-24 | 华为技术有限公司 | 确定发射功率的方法、用户设备和基站 |
| US10143746B2 (en) | 2016-03-04 | 2018-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
| SG10201601719RA (en) | 2016-03-04 | 2017-10-30 | Agency Science Tech & Res | Anti-LAG-3 Antibodies |
| US10358463B2 (en) | 2016-04-05 | 2019-07-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
| RS61510B1 (sr) | 2016-05-18 | 2021-03-31 | Boehringer Ingelheim Int | Anti pd-1 i anti-lag3 antitela za lečenje kancera |
| CA3027612A1 (en) | 2016-06-20 | 2017-12-28 | F-Star Delta Limited | Binding molecules binding pd-l1 and lag-3 |
| WO2017220555A1 (en) | 2016-06-20 | 2017-12-28 | F-Star Beta Limited | Lag -3 binding members |
| MX2018015393A (es) | 2016-06-23 | 2019-04-29 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | Anticuerpo lag-3, fragmento de union al antigeno del mismo y aplicacion farmaceutica del mismo. |
| EP3481815B1 (en) | 2016-07-08 | 2021-09-29 | Bristol-Myers Squibb Company | 1,3-dihydroxy-phenyl derivatives useful as immunomodulators |
| BR112019001570A2 (pt) * | 2016-07-28 | 2019-07-09 | Novartis Ag | terapias de combinação de receptores de antígeno quiméricos e inibidores de pd-1 |
| AU2017313496B2 (en) | 2016-08-15 | 2023-09-21 | Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd. | Anti-LAG-3 antibody |
| US10144706B2 (en) | 2016-09-01 | 2018-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds useful as immunomodulators |
| TWI843168B (zh) | 2016-10-11 | 2024-05-21 | 美商艾吉納斯公司 | 抗ｌａｇ－３抗體及其使用方法 |
| KR20230136711A (ko) | 2016-10-13 | 2023-09-26 | 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 | 항-lag-3 항체 및 조성물 |
| WO2018083087A2 (en) | 2016-11-02 | 2018-05-11 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Binding proteins |
| KR102526034B1 (ko) | 2016-11-07 | 2023-04-25 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 면역조정제 |
| KR102599339B1 (ko) | 2016-12-20 | 2023-11-08 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 면역조정제로서 유용한 화합물 |
| JP7150745B2 (ja) | 2017-03-27 | 2022-10-11 | ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー | 免疫調節剤としての置換イソキノリン誘導体 |
| KR102408873B1 (ko) | 2017-04-05 | 2022-06-15 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Pd1 및 lag3에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항체 |
| DK3606954T3 (en) | 2017-04-05 | 2022-09-26 | Hoffmann La Roche | Anti-LAG3-antistoffer |
| TWI791519B (zh) | 2017-04-27 | 2023-02-11 | 美商提薩羅有限公司 | 針對淋巴細胞活化基因-3（lag-3）之抗體藥劑及其用途 |
| CN110913906A (zh) | 2017-05-02 | 2020-03-24 | 默沙东公司 | 抗lag3抗体的制剂和抗lag3抗体与抗pd-1抗体的共制剂 |
| CN110621337B (zh) | 2017-05-10 | 2021-11-09 | 浙江时迈药业有限公司 | 抗lag3人单克隆抗体及其用途 |
| EP3630292A2 (en) | 2017-05-24 | 2020-04-08 | Sutro Biopharma, Inc. | Pd-1/lag3 bi-specific antibodies, compositions thereof, and methods of making and using the same |
| US11066445B2 (en) | 2017-06-23 | 2021-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators acting as antagonists of PD-1 |
| WO2019011306A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-17 | Nanjing Leads Biolabs Co., Ltd. | LAG-3 BINDING ANTIBODIES AND USES THEREOF |
| EP3655023A1 (en) | 2017-07-20 | 2020-05-27 | Novartis AG | Dosage regimens of anti-lag-3 antibodies and uses thereof |
| KR20200058506A (ko) | 2017-10-03 | 2020-05-27 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 면역조정제 |
| US11414418B2 (en) | 2018-01-23 | 2022-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds useful as immunomodulators |
| JP7326306B2 (ja) | 2018-03-01 | 2023-08-15 | ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー | 免疫調節剤として有用な化合物 |
-
2022
- 2022-03-29 JP JP2023560012A patent/JP2024514245A/ja active Pending
- 2022-03-29 CN CN202280036816.2A patent/CN117858719A/zh active Pending
- 2022-03-29 AU AU2022246593A patent/AU2022246593A1/en active Pending
- 2022-03-29 IL IL307262A patent/IL307262A/en unknown
- 2022-03-29 US US18/284,725 patent/US20240181052A1/en active Pending
- 2022-03-29 WO PCT/US2022/022377 patent/WO2022212400A1/en active Application Filing
- 2022-03-29 BR BR112023019847A patent/BR112023019847A2/pt unknown
- 2022-03-29 KR KR1020237036644A patent/KR20240005700A/ko unknown
- 2022-03-29 EP EP22723234.5A patent/EP4313127A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022212400A9 (en) | 2022-11-10 |
| AU2022246593A1 (en) | 2023-10-12 |
| WO2022212400A8 (en) | 2023-11-02 |
| BR112023019847A2 (pt) | 2023-11-07 |
| WO2022212400A1 (en) | 2022-10-06 |
| CN117858719A (zh) | 2024-04-09 |
| JP2024514245A (ja) | 2024-03-29 |
| IL307262A (en) | 2023-11-01 |
| US20240181052A1 (en) | 2024-06-06 |
| AU2022246593A9 (en) | 2023-10-26 |
| EP4313127A1 (en) | 2024-02-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7357626B2 (ja) | 操作された細胞の治療用組成物を生成するためのプロセス | |
| JP7383620B2 (ja) | 養子細胞療法およびチェックポイント阻害剤を使用する併用療法 | |
| US20220249637A1 (en) | Combination therapy of a cell-mediated cytotoxic therapy and an inhibitor of a prosurvival bcl2 family protein | |
| BR112021008289A2 (pt) | Métodos para tratamento utilizando receptores de antígeno quimérico específico para antígeno de maturação de célula b | |
| JP2022513689A (ja) | 養子細胞療法におけるｂ細胞悪性腫瘍の投与および処置のための方法 | |
| CN111246862A (zh) | 产生基因工程化细胞组合物的方法和相关组合物 | |
| US20230149462A1 (en) | Methods and uses related to cell therapy engineered with a chimeric antigen receptor targeting b-cell maturation antigen | |
| US20230053787A1 (en) | Methods related to toxicity and response associated with cell therapy for treating b cell malignancies | |
| CA3120118A1 (en) | Methods of dosing engineered t cells for the treatment of b cell malignancies | |
| US20230190798A1 (en) | Cd19-directed chimeric antigen receptor t cell compositions and methods and uses thereof | |
| US20240181052A1 (en) | Methods for dosing and treatment with a combination of a checkpoint inhibitor therapy and a car t cell therapy | |
| JP2023513434A (ja) | 養子細胞療法における投与ならびに濾胞性リンパ腫および辺縁帯リンパ腫の処置のための方法 | |
| JP2022554353A (ja) | Ｔ細胞療法と（ｓ）－３－［４－（４－モルホリン－４－イルメチル－ベンジルオキシ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール－２－イル］－ピペリジン－２，６－ジオンとの併用 | |
| WO2022133030A1 (en) | Combination therapy of a cell therapy and a bcl2 inhibitor | |
| RU2790444C2 (ru) | Способы получения композиций генно-инженерных клеток и родственных композиций | |
| RU2780156C2 (ru) | Продуцирование сконструированных клеток для адоптивной клеточной терапии | |
| CN114854790A (zh) | 病毒载体转导细胞的方法 | |
| KR20240137075A (ko) | 세포 조성물의 제조 방법 |