JP2022513689A - 養子細胞療法におけるb細胞悪性腫瘍の投与および処置のための方法 - Google Patents
養子細胞療法におけるb細胞悪性腫瘍の投与および処置のための方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は、2018年11月30日に出願された「METHODS FOR DOSING AND TREATMENT OF B CELL MALIGNANCIES IN ADOPTIVE CELL THERAPY」と題する米国特許仮出願第62/774,168号、2018年12月3日に出願された「METHODS FOR DOSING AND TREATMENT OF B CELL MALIGNANCIES IN ADOPTIVE CELL THERAPY」と題する米国特許仮出願第62/774,858号、2019年5月14日に出願された「METHODS FOR DOSING AND TREATMENT OF B CELL MALIGNANCIES IN ADOPTIVE CELL THERAPY」と題する米国特許仮出願第62/847,897号、2019年5月30日に出願された「METHODS FOR DOSING AND TREATMENT OF B CELL MALIGNANCIES IN ADOPTIVE CELL THERAPY」と題する米国特許仮出願第62/854,957号、および2019年11月5日に出願された「METHODS FOR DOSING AND TREATMENT OF B CELL MALIGNANCIES IN ADOPTIVE CELL THERAPY」と題する米国特許仮出願第62/931,143号からの優先権を主張し、これらの内容は、その全体が参照により組み入れられる。
本願は電子形式の配列表と一緒に出願されている。配列表は、2019年11月21日に作成された、サイズが34.1キロバイトの735042019740SeqList.txtという名称のファイルとして提供される。配列表の電子形式での情報は、その全体が参照により組み入れられる。
本開示は、一部の局面では、ある特定のB細胞悪性腫瘍などの疾患および状態を有する対象を処置するための細胞の用量の投与を伴う養子細胞療法、ならびに関連する方法、組成物、使用、および製造物品に関する。細胞は概して、キメラ抗原受容体(CAR)などの組換え受容体を発現する。一部の態様では、疾患または状態は、慢性リンパ性白血病(CLL)、例えば、再発性または抵抗性のCLLである。一部の態様では、疾患または状態は、小リンパ球性リンパ腫(SLL)である。一部の態様では、対象は、CLLまたはSLLの対象の特定の群またはサブセットの対象、例えば、多くの治療歴を有する(heavily pretreated)対象または予後不良の対象である。
慢性リンパ性白血病(および小リンパ球性リンパ腫)は、未熟リンパ球が血液および骨髄中ならびに/またはリンパ節中に認められる、低悪性度のがんである。慢性リンパ性白血病および小リンパ球性リンパ腫は同じ疾患だが、CLLでは、がん細胞は大部分が、血液および骨髄中に認められる。SLLでは、がん細胞は大部分が、リンパ節中に認められる。CLLは治癒不可能と見なされる。患者は、最終的に再発するか、または利用可能な治療に対して抵抗性となる。B細胞受容体アンタゴニストが、再発性/抵抗性CLLを有する患者に対して改善されたアウトカムを示しているが、完全寛解率は低いままであり、治療中または治療後に悪化する患者の転帰は不良である。B細胞受容体アンタゴニスト療法を失敗した、CLLおよびSLLを有する患者にも、有効な療法が必要とされる。このようなニーズを満たす方法および使用が提供される。
本明細書において、疾患または状態、例えば、CLL、SLL、またはそのサブタイプを有するかまたは有することが疑われる対象を処置するための方法、使用、組成物、製剤、および製造物品が提供される。方法および他の態様は概して、T細胞、一般に操作されたT細胞、例えば、キメラ抗原受容体(CAR)またはTCRなどの組換え受容体を発現するかまたは含有するものなどを対象に投与することに関する。
対象は、
任意で、複雑核型(complex karyotype)または細胞遺伝学的異常、del 17p、未変異のIGVH遺伝子、およびTP53変異の中から選択される、任意で高リスクCLLに関連する1つまたは複数の細胞遺伝学的異常
を有するとして特定されるかまたは特定されていて;
対象は、高リスクCLLを有するとして特定されるかまたは特定されている。
対象は、任意で、複雑核型または細胞遺伝学的異常、del 17p、未変異のIGVH遺伝子、およびTP53変異の中から選択される、任意で高リスクCLLまたはSLLに関連する1つまたは複数の細胞遺伝学的異常
を有するとして特定されるかまたは特定されており;かつ/または
対象は、高リスクCLLまたはSLLを有するとして特定されるかまたは特定されている。
一部の態様では、ある用量の細胞の投与時にまたは投与直前に、対象は、2つ以上の以前の療法による処置後の寛解に続いて再発しているか、または、該処置に対して抵抗性となっている、該処置を失敗した、および/もしくは該処置に対して不耐容であった。一部の態様では、ある用量の細胞の投与時にまたは投与前に、対象は、標準リスクのCLLまたはSLLを有するとして特定されるかまたは特定されている。一部の態様では、ある用量の細胞の投与時にまたは投与直前に、対象は、3つ以上の以前の療法による処置後の寛解に続いて再発しているか、または、該処置に対して抵抗性となっている、該処置を失敗した、および/もしくは該処置に対して不耐容であった。一部の態様では、ある用量の細胞の投与時にまたは投与前に、対象は、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)の阻害剤に対して不耐容であるとして特定されるかまたは特定されておりかつ6ヶ月未満または約6ヶ月未満の期間にわたってBTKの阻害剤を受けている、および/または、BTKの阻害剤による処置に不適格である。
TNF-αのレベル、量、または濃度について生物学的試料をアッセイする段階であって、ここで、該生物学的試料が、任意で細胞療法による処置の候補である対象に由来し、細胞療法が、疾患または状態を処置するためのCARを発現するT細胞を含むある用量の操作された細胞を含み、ここで、該生物学的試料が、細胞療法を施与する前に対象から取得され、および/または該生物学的試料が、CARおよび/もしくは該操作された細胞を含まない、段階;および
TNF-αのレベル、量、または濃度を閾値レベルと比較する段階であって、(1)TNF-αのレベル、量、または濃度が閾値レベルであるかまたはそれを上回る場合、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして対象を特定し;かつ(2)TNF-αのレベル、量、または濃度が閾値レベルを下回る場合、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがないとして対象を特定する、段階。
本明細書において、概してがんまたは腫瘍、例えば、白血病またはリンパ腫、最も詳細には慢性リンパ性白血病(CLL)もしくは小リンパ球性リンパ腫(SLL)であるかまたはそれを含む、疾患または状態を有する対象の処置のための、操作された細胞(例えば、T細胞)および/またはその組成物の方法および使用が提供される。一部の局面では、方法および使用は、例えば、処置される特定の群の対象において、ある特定の代替の方法と比較して改善された奏効および/または持続的な奏効もしくは有効性および/または毒性もしくは他の副作用の低下したリスクをもたらすか、またはそれらを達成する。一部の態様では、方法は、指定された数または相対数の操作された細胞の投与、規定された比の特定のタイプの細胞の投与、特定の患者集団、例えば、特定のリスクプロファイル、ステージ分類、および/もしくは以前の療法歴、ならびに/またはそれらの組み合わせを有する患者集団の処置によって有利となる。
一部の態様では、本明細書において提供される方法および使用は、養子細胞療法において遺伝子操作された(組換え)細胞表面受容体を発現する細胞を対象に投与することを含み、該受容体は概して、白血病もしくはリンパ腫および/またはそれに由来する細胞タイプによって発現されるか、それらに関連するか、および/またはそれらに特異的である抗原を認識する、キメラ抗原受容体(CAR)などのキメラ受容体である。細胞は概して、投与用に製剤化された組成物で投与され;方法は概して、1回または複数回用量の細胞を対象に投与する段階を伴い、該用量は、組成物内に、特定数もしくは相対数の細胞もしくは操作された細胞、および/または規定された比もしくは組成の2種類以上のサブタイプ、例えばCD4 T細胞:CD8 T細胞を含んでもよい。
操作されたT細胞などの操作された細胞または操作された細胞を含む組成物を投与することを伴う処置の方法が本明細書において提供される。操作された細胞および/またはその組成物の投与を伴う、白血病またはリンパ腫などの疾患または状態、例えば慢性リンパ性白血病(CLL)または小リンパ球性リンパ腫(SLL)を有する対象の処置のための方法を含む、操作された細胞(例えば、T細胞)および/またはその組成物の方法および使用もまた提供される。一部の態様では、提供される方法および使用は、ある特定の代替の方法と比較して、例えば、特定の群の処置された対象において、改善された奏効および/またはより持続的な奏効もしくは有効性および/または毒性もしくは他の副作用の低下したリスクを達成することができる。一部の局面では、対象、例えば、疾患または障害を有する対象に、操作されたT細胞などの操作された細胞または操作された細胞を含む組成物を投与する方法もまた提供される。一部の局面では、疾患または障害の処置のための操作されたT細胞などの操作された細胞または操作された細胞を含む組成物の使用もまた提供される。一部の局面では、疾患または障害の処置のための医薬の製造のための操作されたT細胞などの操作された細胞または操作された細胞を含む組成物の使用もまた提供される。一部の局面では、疾患もしくは障害の処置での使用のための、または疾患もしくは障害を有する対象への投与のための、操作されたT細胞などの操作された細胞または操作された細胞を含む組成物を投与する方法もまた提供される。一部の局面では、操作されたT細胞などの操作された細胞または操作された細胞を含む組成物の使用は、本明細書に記載される方法のいずれかに従う。
一部の態様では、ある用量の細胞が、提供される方法にしたがっておよび/または提供される製造物品もしくは組成物により対象に投与される。一部の態様では、用量のサイズまたはタイミングは、対象における特定の疾患または状態の関数として決定される。一部の場合では、提供された説明を踏まえた特定の疾患のための用量のサイズまたはタイミングは経験的に決定され得る。
一部の態様では、投与は、対象が別の療法を失敗したことがある、それに対して抵抗性および/または耐性になっているにもかかわらず、対象を有効に処置する。一部の態様では、投与は、対象が別の療法に対して耐性になっているにもかかわらず、対象を有効に処置する。一部の態様では、本方法により処置された対象の少なくとも30%は完全寛解(CR)を達成し;かつ/または本方法により処置された対象の少なくとも約75%は客観的奏効(OR)を達成する。一部の態様では、本方法により処置された対象の少なくとも35%、40%、45%、50%、55%、もしくは60%以上または少なくとも約35%、40%、45%、50%、55%、もしくは60%以上はCRを達成し、かつ/または少なくとも50%、60%、70%、もしくは80%または少なくとも約50%、60%、70%、もしくは80%は客観的奏効(OR)を達成する。一部の態様では、本方法により処置された、以前のBTK阻害剤(例えば、イブルチニブ) 療法およびベネトクラクスの両方を失敗した対象の少なくとも30%は完全寛解(CR)を達成し;かつ/また本方法により処置された、以前のBTK阻害剤(例えば、イブルチニブ) 療法およびベネトクラクスの両方を失敗した対象の少なくとも約75%は客観的奏効(OR)を達成する。一部の態様では、本方法により処置された、以前のBTK阻害剤(例えば、イブルチニブ)療法およびベネトクラクスの両方を失敗した対象の少なくとも35%、40%、45%、50%、55%、もしくは60%以上または少なくとも約35%、40%、45%、50%、55%、もしくは60%以上はCRを達成し、かつ/または少なくとも50%、60%、70%、もしくは80%または少なくとも約50%、60%、70%、もしくは80%は客観的奏効(OR)を達成する。一部の態様では、有効な処置について評価される基準としては、全奏効率(ORR;一部の場合では客観的奏効率としても知られる)、完全奏効(CR;一部の場合では完全奏効としても知られる)、不完全な血球数の回復を伴う完全寛解(CRi)、安定(SD)、および/または部分的疾患(partial disease)(PD)が挙げられる。
+: 症例の>90%で陽性
+/-: 症例の50%超で陽性
-/+: 症例の50%未満で陽性
-: 症例の<10%で陽性
汎-Bマーカー: 例えば、CD19、CD20、CD79a
sIG: 表面免疫グロブリン
cyIg: 細胞質免疫グロブリン
である。J領域の例示的な縮重コンセンサス配列は、
である。
いくつかの態様において、提供される方法は、例えば、代替えCAR+T細胞組成物などの代替え細胞療法薬の投与および/または所定の比率で投与されない細胞投与などの別の細胞投与と比べて、毒性、毒性の転帰もしくは症状、毒性を促進する特徴、因子、もしくは特性、例えばサイトカイン放出症候群(CRS)もしくは神経毒性に関連するかもしくはそれを示唆する症状もしくは転帰の比率を低くし、かつ/または程度を低くする特徴を含むようデザインされる。
提供される方法の中には、毒性、例えば神経毒性、例えば重度の神経毒性および/またはCRS、例えば重度CRSに関連するバイオマーカー(例えば、分析物)またはパラメータを評価または検出することを伴う、対象において細胞療法に関連する毒性を発症するリスクを評価することを伴う処置の方法がある。一部の局面では、対象は、評価に基づき、療法、例えば操作されたT細胞療法が施与される。一部の態様では、バイオマーカーは、TNF-α(TNFα)およびインターロイキン-16(IL-16)を含む。
TNF-αのレベル、量、または濃度について生物学的試料をアッセイする段階であって、ここで、該生物学的試料が、任意で細胞療法による処置の候補である対象に由来し、細胞療法が、疾患または状態を処置するためのCARを発現するT細胞を含むある用量の操作された細胞を含み、ここで、該生物学的試料が、細胞療法を施与する前に対象から取得され、および/または該生物学的試料が、CARおよび/もしくは該操作された細胞を含まない、段階;および
TNF-αのレベル、量、または濃度を閾値レベルと比較する段階であって、(1)TNF-αのレベル、量、または濃度が閾値レベルであるかまたはそれを上回る場合、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして対象を特定し;かつ(2)TNF-αのレベル、量、または濃度が閾値レベルを下回る場合、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがないとして対象を特定する、段階
を伴う。
TNF-αのレベル、量、または濃度について生物学的試料をアッセイする段階であって、ここで、該生物学的試料が、任意で細胞療法による処置の候補である対象に由来し、細胞療法が、疾患または状態を処置するためのCARを発現するT細胞を含むある用量の操作された細胞を含み、ここで、該生物学的試料が、細胞療法を施与する前に対象から取得され、および/または該生物学的試料が、CARおよび/もしくは該操作された細胞を含まない、段階;
TNF-αのレベル、量、または濃度を閾値レベルと比較する段階であって、(1)TNF-αのレベル、量、または濃度が閾値レベルであるかまたはそれを上回る場合、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして対象を特定し;かつ(2)TNF-αのレベル、量、または濃度が閾値レベルを下回る場合、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがないとして対象を特定する、段階;および
細胞療法を、任意で低下した用量で、対象に施与する段階であって、任意で、
(a)方法が、神経毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を対象に投与する段階をさらに含む、および/または
(b)細胞療法の対象への施与が、入院患者の環境でおよび/または病院への1日もしくは複数日の入院により行われるかまたは行われるように指定される、
段階。
TNF-αのレベル、量、または濃度について生物学的試料をアッセイする段階であって、ここで、該生物学的試料が、任意で細胞療法による処置の候補である対象に由来し、細胞療法が、疾患または状態を処置するためのCARを発現するT細胞を含むある用量の操作された細胞を含み、ここで、該生物学的試料が、細胞療法を施与する前に対象から取得され、および/または該生物学的試料が、CARおよび/もしくは該操作された細胞を含まない、段階;
TNF-αのレベル、量、または濃度を閾値レベルと比較する段階であって、(1)TNF-αのレベル、量、または濃度が閾値レベルであるかまたはそれを上回る場合、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして対象を特定し;かつ(2)TNF-αのレベル、量、または濃度が閾値レベルを下回る場合、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがないとして対象を特定する、段階;および
任意で低下した用量で、作用物質または他の処置および細胞療法を対象に投与する段階
を含み、および/または
(b)細胞療法の対象への施与が、入院患者の環境でおよび/または病院への1日もしくは複数日の入院により行われるかまたは行われるように指定される。
任意で低下した用量での細胞療法、および作用物質または他の処置を対象に投与する段階であって、任意で、細胞療法および作用物質または他の処置の対象への投与が、入院患者の環境でおよび/または病院への1日もしくは複数日の入院により行われるかまたは行われるように指定され、該患者が、疾患または状態を処置するためのCARを発現するT細胞を含むある用量の操作された細胞を含む細胞療法による処置の候補である対象からの生物学的試料をアッセイする段階を含む方法に基づいて、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして特定されており、生物学的試料が、細胞療法を施与する前に対象から取得され、かつ/または該生物学的試料は、TNF-αのレベル、量、もしくは濃度についてCARおよび/または該操作された細胞を含んでいない、段階、および
TNF-αのレベル、量、または濃度を閾値レベルと比較する段階であって、(1)TNF-αのレベル、量、または濃度が閾値レベルであるかそれを上回る場合、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして対象を特定し;かつ(2)TNF-αのレベル、量、または濃度が閾値レベルを下回る場合、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがないとして対象を特定する、段階。
いくつかの態様において、提供される方法および製造物品は、毒性の発現の処置、予防、遅延または減弱のための1つもしくは複数の作用物質または処置と関連して使用され得るか、あるいは該作用物質または処置を伴い得るか、あるいは含み得る。いくつかの例では、毒性の発現を、処置する、予防する、遅延させる、もしくは減弱させることができる作用物質または他の処置が、遺伝子操作された細胞を含む治療用細胞組成物の投与の前に、および/または該投与と並行して投与される。
いくつかの態様において、免疫療法および/または細胞療法に対する毒性の発現またはそのリスクを処置する、および/もしくは予防する、遅延させる、または減弱させる作用物質(例えば毒性ターゲティング剤)は、ステロイド、例えばコルチコステロイドである。コルチコステロイドとしては典型的には、グルココルチコイドおよび鉱質コルチコイドが挙げられる。
いくつかの態様において、併用療法における阻害剤はミクログリア細胞の活性の阻害剤である。いくつかの態様において、当該阻害剤の投与によりミクログリアの活性が調節される。いくつかの態様において、阻害剤は、ミクログリアにおけるシグナル伝達経路の活性を阻害する拮抗薬である。いくつかの態様において、ミクログリア阻害剤は、ミクログリアの恒常性、生存および/または増殖に影響を及ぼす。いくつかの態様において、阻害剤はCSF1Rシグナル伝達経路を標的とする。いくつかの態様において、阻害剤はCSF1Rの阻害剤である。いくつかの態様において、阻害剤は低分子である。いくつかの場合において、阻害剤は抗体である。
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1はアルキルピラゾールまたはアルキルカルボキサミドであり、R2はヒドロキシシクロアルキルである。
またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様において、ミクログリア細胞の活性を低下させる作用物質は以下の化合物:
またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様において、作用物質は、米国特許第7893075号に記載の阻害剤のいずれかである。
またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様において、作用物質は、米国特許第7645755号に記載の阻害剤のいずれかである。
またはその薬学的に許容される塩である。
またはその薬学的に許容される塩である(国際特許出願公開公報第2009099553号)。
またはその薬学的に許容される塩である。
またはその薬学的に許容される塩である。
またはその薬学的に許容される塩である。
またはその薬学的に許容される塩である。
またはその薬学的に許容される塩である。
またはその薬学的に許容される塩である。
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様において、免疫療法および/または細胞療法の毒性、例えばCRSまたは神経毒性の症状を処置するかまたは軽快させる作用物質(例えば毒性ターゲティング剤)は、サイトカインを標的とするものであり、例えば、サイトカイン(例えば、トランスフォーミング増殖因子ベータ(TGF-ベータ)、インターロイキン6(IL-6)、インターロイキン10(IL-10)、IL-2、MIP1β(CCL4)、TNFアルファ、IL-1、インターフェロンガンマ(IFN-ガンマ)、または単球走化性タンパク質-1(MCP-1))の拮抗薬または阻害剤である。いくつかの態様において、免疫療法および/または細胞療法の毒性、例えばCRSまたは神経毒性の症状を処置するかまたは軽快させる作用物質は、サイトカイン受容体(例えば、IL-6受容体(IL-6R)、IL-2受容体(IL-2R/CD25)、MCP-1(CCL2)受容体(CCR2もしくはCCR4)、TGF-ベータ受容体(TGF-ベータI、IIもしくはIII)、IFN-ガンマ受容体(IFNGR)、MIP1β受容体(例えば、CCR5)、TNFアルファ受容体(例えば、TNFR1)、IL-1受容体(IL1-Rα/IL-1Rβ)、またはIL-10受容体(IL-10R))を標的とする(例えば、阻害するか、またはその拮抗薬である)ものである。
いくつかの態様において、提供される方法における使用のための、または提供される方法と関連して投与される細胞は、操作された受容体、例えば操作された抗原受容体、例えばキメラ抗原受容体(CAR)、またはT細胞受容体(TCR)を含むか、あるいは操作された受容体、例えば操作された抗原受容体、例えばキメラ抗原受容体(CAR)、またはT細胞受容体(TCR)を含むように操作される。また、そのような細胞の集団、そのような細胞を含む組成物および/またはそのような細胞が濃縮されている組成物、例えば、特定の型の細胞、例えばT細胞またはCD8+もしくはCD4+細胞が濃縮または選択された組成物が提供される。当該組成物の中でも、投与用、例えば養子細胞療法用の薬学的組成物および製剤がある。また、細胞および組成物を対象に、例えば患者に、提供される方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で投与するための治療方法が提供される。
提供される方法および使用のいくつかの態様において、キメラ受容体、例えばキメラ抗原受容体は、所望の抗原(例えば、腫瘍抗原)に対する特異性をもたらすリガンド結合ドメイン(例えば、抗体または抗体断片)と細胞内シグナル伝達ドメインとを結び付ける1つまたは複数のドメインを含有する。いくつかの態様において、細胞内シグナル伝達ドメインは、刺激性または活性化型の細胞内ドメイン部分、例えばT細胞刺激性ドメインまたはT細胞活性化ドメインであり、一次活性化シグナルまたは一次シグナルをもたらす。いくつかの態様において、細胞内シグナル伝達ドメインは、エフェクター機能を促進するための共刺激シグナル伝達ドメインを含有または追加で含有する。いくつかの態様において、キメラ受容体は、免疫細胞において遺伝子改変されると、T細胞の活性を調節し得、いくつかの場合ではT細胞の分化または恒常性を調節し得、それにより、例えば養子細胞療法の方法における使用のための改善されたインビボでの長寿命、生存性、および/または持続性を有する遺伝子操作された細胞がもたらされ得る。
1 - Kabat et al. (1991), “Sequences of Proteins of Immunological Interest,” 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD
2 - Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948
のアミノ酸配列およびYAMDYWG (SEQ ID NO: 40))を有するCDRを有するVHを有する。いくつかの態様において、膜貫通ドメインは、SQ ID NO:8に記載される配列を有する。いくつかの態様において、膜貫通ドメインは、SEQ ID NO:8と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上の配列同一性を有する配列を有する。いくつかの態様において、4-1BB共刺激シグナル伝達ドメインは、SEQ ID NO:12に記載される配列を有する。いくつかの態様において、4-1BB共刺激シグナル伝達ドメインは、SEQ ID NO:12と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上の配列同一性の配列を有する。いくつかの態様において、CD3ゼータドメインは、SEQ ID NO: 13に記載される配列を有する。いくつかの態様において、CD3ゼータシグナル伝達ドメインは、それと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上の配列同一性を有する配列を有する。いくつかの態様において、CD19指向性CARは、CD19に結合し、T細胞において発現され、例えばCD19への結合により、CARを介して刺激されると、CD19+標的細胞に対するサイトカイン産生および/または細胞毒性活性を媒介する。
いくつかの態様において、提供される方法、使用、製造品、または組成物とともに使用される操作された細胞、例えばT細胞は、標的ポリペプチド、例えば、腫瘍タンパク質、ウイルスタンパク質、または自己免疫タンパク質といった抗原のペプチドエピトープまたはT細胞エピトープを認識するT細胞受容体(TCR)またはその抗原結合部分を発現する細胞である。
を有する。
いくつかの態様において、提供される方法は、疾患または病態を有する対象に、組換え抗原受容体を発現する細胞投与することを伴う。遺伝子操作された構成成分、例えば組換え受容体、例えばCARまたはTCRの導入のための種々の方法が周知であり、提供される方法および組成物で使用され得る。例示的な方法は、受容体をコードする核酸の移入のためのもの、例えば、ウイルス、例えば、レトロウイルスまたはレンチウイルスによる形質導入、トランスポゾンおよびエレクトロポレーションによるものを含む。
いくつかの態様において、提供される方法、使用、製造物品、および組成物と関連して使用される操作された細胞によって発現される組換え受容体の中でも、キメラ自己抗体受容体(CAAR)がある。いくつかの態様において、CAARは自己抗体に特異的である。いくつかの態様において、CAARを発現する細胞、例えばCAARを発現するように操作T細胞は、自己抗体発現細胞に特異的に結合して死滅させるが正常な抗体発現細胞にはそうしないように使用され得る。いくつかの態様において、CAAR発現細胞は、自己抗原の発現と関連する自己免疫疾患、例えば自己免疫疾患を処置するために使用され得る。いくつかの態様において、CAAR発現細胞は、最終的に自己抗体を産生し、自身の細胞表面上に該自己抗体をディスプレイするB細胞を標的とし得、このようなB細胞を治療介入のための疾患特異的標的としてマーキングする。いくつかの態様において、CAAR発現細胞は、抗原特異的キメラ自己抗体受容体を用いて疾患原因B細胞を標的とすることによって自己免疫疾患の病原性B細胞を効率的に標的化して死滅させるために使用され得る。いくつかの態様において、組換え受容体はCAAR、例えば米国特許出願公開第2017/0051035号に記載のいずれかである。
いくつかの態様において、提供される方法、使用、製造品、および組成物とともに使用される細胞には、マルチターゲティング戦略を使用する細胞が含まれる。マルチターゲティング戦略は、例えば、同じまたは異なる抗原を各々が認識し、かつ典型的には、異なる細胞内シグナル伝達構成要素を各々が含む、2種またはそれ以上の遺伝子操作された受容体を細胞上で発現させることである。このようなマルチターゲティング戦略は、例えば、国際特許出願公開番号WO 2014055668 A1(例えば、標的ではない、例えば正常細胞上では個別に存在するが、処置されるべき疾患または病態の細胞上でのみ一緒に存在する2つの異なる抗原を標的とする、活性化CARと共刺激CARとの組合せを記載している)ならびにFedorov et al., Sci. Transl. Medicine, 5(215) (2013)(活性化CARおよび阻害性CARを発現する細胞、例えば、活性化CARが、正常または非罹患細胞と処置されるべき疾患または病態の細胞との両方で発現される1つの抗原に結合し、阻害性CARが、正常細胞または処置されることが望まれない細胞でのみ発現される別の抗原に結合する、細胞を記載している)に記載されている。
特定の態様において、操作された細胞は、1種もしくは複数種のインプット組成物および/または単一の生物試料から、濃縮T細胞のアウトプット組成物を生成するプロセスによって作製される。一定の態様において、アウトプット組成物は、組換え受容体、例えば、抗CD19 CARなどのCARを発現する細胞を含む。特定の態様において、アウトプット組成物の細胞は、自己細胞療法などの、治療薬として対象に投与するのに適している。いくつかの態様において、アウトプット組成物は、濃縮CD4+T細胞または濃縮CD8+T細胞の組成物である。
いくつかの態様において、提供される方法、使用、製造品、または組成物とともに使用される細胞、例えばT細胞は、組換え受容体、例えば本明細書に記載のCARまたはTCRを発現するように遺伝子操作された細胞である。いくつかの態様において、操作された細胞は、細胞療法、例えば養子細胞療法において使用される。いくつかの態様において、操作された細胞は免疫細胞である。いくつかの態様において、操作された細胞は、T細胞、例えばCD4+T細胞またはCD8+T細胞である。
いくつかの態様において、細胞は、遺伝子操作の前にまたは遺伝子操作とともに、インキュベーションおよび/または培養される。インキュベーション段階は、培養、カルチベーション、刺激、活性化、および/または増殖を含むことができる。インキュベーションおよび/または操作は、培養容器、例えば、培養または細胞培養のための装置、チャンバー、ウェル、カラム、チューブ、チュービングセット、バルブ、バイアル、培養皿、バッグ、または他の容器中で実施されてよい。いくつかの態様において、組成物または細胞は、刺激条件または刺激物質の存在下でインキュベーションされる。このような条件には、集団における細胞の増殖、拡大増殖、活性化、および/もしくは生存を誘導する、抗原曝露を模倣する、ならびに/または遺伝子操作、例えば組換え抗原受容体の導入のために細胞を予備刺激するように設計されたものが含まれる。
いくつかの態様において、提供される方法、使用、製造品、または組成物とともに使用される操作された細胞、例えばT細胞は、組換え受容体、例えば本明細書に記載のCARを発現するように遺伝子操作された細胞である。いくつかの態様において、これらの細胞は、組換え受容体および/または他の分子をコードする核酸配列の導入、送達、または移入によって操作される。
いくつかの態様において、例えば、提供される方法、使用、製造品、または組成物のいずれかに従って、例えば細胞療法のための操作された細胞を作製するための方法は、細胞を培養するため、例えば、増殖および/または拡大増殖を促進する条件下で細胞を培養するための1つまたは複数の段階を含む。いくつかの態様において、細胞は、遺伝子操作する、例えば、形質導入またはトランスフェクションによって細胞に組換えポリペプチドを導入する段階の後に、増殖および/または拡大増殖を促進する条件下で培養される。特定の態様において、細胞は、刺激条件下で該細胞をインキュベーションし、かつ組換えポリヌクレオチド、例えば、組換え受容体をコードするポリヌクレオチドで形質導入またはトランスフェクトした後に、培養される。したがって、いくつかの態様において、CARをコードする組換えポリヌクレオチドによる形質導入またはトランスフェクションによって操作されたCAR陽性T細胞の組成物は、増殖および/または拡大増殖を促進する条件下で培養される。
いくつかの態様において、組換え抗原受容体、例えばCARまたはTCRによって操作された細胞を含む細胞の用量は、組成物または製剤、例えば薬学的組成物または薬学的製剤として提供される。例示的な組成物および製剤が上述され、前記細胞を操作する方法と関連して産生されたものである。このような組成物は、提供される方法もしくは使用に従って、かつ/または提供される製造品もしくは組成物とともに、疾患、病態、および障害の予防もしくは処置において、または検出、診断、および予後判定の方法において使用することができる。
また、組換え受容体を発現する操作された細胞またはその組成物、ならびに任意で、使用の説明書、例えば、提供される方法に従って投与するための説明書を備える、製造物品およびキットが提供される。
提供される態様には、以下がある。
1.
慢性リンパ性白血病(CLL)または小リンパ球性リンパ腫(SLL)を有する対象を処置する方法であって、CD4+およびCD8+T細胞を含むある用量の操作されたT細胞を対象に投与する段階を含み、CD4+およびCD8+T細胞の各々が個別に、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を含み、該用量の操作されたT細胞が、
(i)CD4+およびCD8+初代ヒトT細胞について濃縮され;
(ii)規定された比の、CARを発現するCD4+細胞:CARを発現するCD8+細胞を含み、ここで、任意で該比がおよそ1:3~およそ3:1であり;かつ
(iii)2.5×107または約2.5×107個の総CAR発現細胞から1.5×108または約1.5×108個の総CAR発現細胞を含む、
前記方法。
2.
慢性リンパ性白血病(CLL)または小リンパ球性リンパ腫(SLL)を有する対象を処置する方法であって、CD4+およびCD8+T細胞を含む、ある用量の操作されたT細胞を対象に投与する段階を含み、CD4+およびCD8+T細胞の各々が個別に、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を含み、該対象が、イブルチニブおよび/またはベネトクラクスによる処置後の寛解に続いて再発している、それらによる失敗した処置に対して抵抗性となっている、および/またはそれらに対して不耐容である、前記方法。
3.
前記用量の操作されたT細胞が、CD4+およびCD8+初代ヒトT細胞について濃縮される、態様2に記載の方法。
4.
前記用量の操作されたT細胞が、規定された比の、CARを発現するCD4+細胞:CARを発現するCD8+細胞を含み、任意で、該比がおよそ1:3~およそ3:1である、態様2または態様3に記載の方法。
5.
前記用量の操作されたT細胞が、2.5×107または約2.5×107個の総CAR発現細胞から1.5×108または約1.5×108個の総CAR発現細胞を含む、態様2~4のいずれかに記載の方法。
6.
投与が、複数の別個の組成物を投与することを含み、該複数の別個の組成物が、CD4+T細胞およびCD8+T細胞の一方を含む第1の組成物と、CD4+T細胞およびCD8+T細胞のもう一方を含む第2の組成物とを含む、態様1~5のいずれかに記載の方法。
7.
慢性リンパ性白血病(CLL)または小リンパ球性リンパ腫(SLL)を有するかまたは有することが疑われる対象を処置する方法であって、CD4+およびCD8+T細胞を含むある用量の操作されたT細胞を対象に投与する段階を含み、CD4+およびCD8+T細胞の各々が個別に、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体を含み、該投与が、複数の別個の組成物を投与することを含み、該複数の別個の組成物が、CD4+T細胞およびCD8+T細胞の一方を含む第1の組成物と、CD4+T細胞およびCD8+T細胞のもう一方を含む第2の組成物とを含む、前記方法。
8.
前記用量のCD4+およびCD8+T細胞が、およそ1:3~およそ3:1である規定された比の、CARを発現するCD4+細胞:CARを発現するCD8+細胞を含む、態様7に記載の方法。
9.
前記用量の操作されたT細胞が、2.5×107または約2.5×107個の総CAR発現細胞から1.5×108または約1.5×108個の総CAR発現細胞を含む、態様7または態様8に記載の方法。
10.
前記用量の操作されたT細胞が、CD4+およびCD8+初代ヒトT細胞について濃縮される、態様7~9のいずれかに記載の方法。
11.
CD4+およびCD8+ T細胞が濃縮された前記用量の細胞が、70%より多いもしくは約70%より多い、75%より多いもしくは約75%より多い、80%より多いもしくは約80%より多い、85%より多いもしくは約85%より多い、90%より多いもしくは約90%より多い、95%より多いもしくは約95%より多い、または98%より多いもしくは約98%より多いCD4+およびCD8+初代ヒトT細胞を含む、態様1、3~6および10のいずれかに記載の方法。
12.
前記用量のCD4+およびCD8+T細胞が、1:1であるかまたはおよそ1:1である規定された比の、CARを発現するCD4+細胞:CARを発現するCD8+細胞を含む、態様1~11のいずれかに記載の方法。
13.
前記用量の操作されたT細胞が、2.5×107または約2.5×107個の総CAR発現細胞から1.0×108または約1.0×108個の総CAR発現細胞を含む、態様1~12のいずれかに記載の方法。
14.
前記用量の操作されたT細胞が、2.5×107または約2.5×107個の総CAR発現細胞を含む、態様1~13のいずれかに記載の方法。
15.
前記用量の操作されたT細胞が、5×107または約5×107個の総細胞または総CAR発現細胞を含む、態様1~14のいずれかに記載の方法。
16.
前記用量の操作されたT細胞が、1×108または約1×108個の総細胞または総CAR発現細胞を含む、態様1~15のいずれかに記載の方法。
17.
CD4+T細胞によって含まれるCARおよび/またはCD8+T細胞によって含まれるCARが、同じCARを含み、かつ/またはCD4+T細胞および/またはCD8+T細胞が、同じCARを発現するように遺伝子操作されている、態様6~16のいずれかに記載の方法。
18.
第1の組成物がCD8+T細胞を含み、かつ第2の組成物がCD4+T細胞を含む、態様6~17のいずれかに記載の方法。
19.
第1の組成物の投与の開始が、第2の組成物の投与の開始前に行われる、態様18の方法。
20.
第1の組成物の投与と第2の組成物の投与が、48時間以下の間隔で行われる、態様6~19のいずれかの方法。
21.
第1の組成物の投与と第2の組成物の投与が、36時間以下の間隔で、24時間以下の間隔で、12時間以下の間隔で、6時間以下の間隔で、4時間以下の間隔で、2時間以下の間隔で、1時間以下の間隔で、または30分以下の間隔で行われる、態様6~20のいずれかの方法。
22.
第1の組成物の投与と第2の組成物の投与が、0もしくは約0から、48時間もしくは約48時間、0もしくは約0から、36時間もしくは約36時間、0もしくは約0から、24時間もしくは約24時間、0もしくは約0から、12時間もしくは約12時間、0もしくは約0から、6時間もしくは約6時間、0もしくは約0から、2時間もしくは約2時間、0もしくは約0から、1時間もしくは約1時間、0もしくは約0から、30分もしくは約30分、30分もしくは約30分から、48時間もしくは約48時間、30分もしくは約30分から、36時間もしくは約36時間、30分もしくは約30分から、24時間もしくは約24時間、30分もしくは約30分から、12時間もしくは約12時間、30分もしくは約30分から、6時間もしくは約6時間、30分もしくは約30分から、4時間もしくは約4時間、30分もしくは約30分から、2時間もしくは約2時間、30分もしくは約30分から、1時間もしくは約1時間、1時間もしくは約1時間から、48時間もしくは約48時間、1時間もしくは約1時間から、36時間もしくは約36時間、1時間もしくは約1時間から、24時間もしくは約24時間、1時間もしくは約1時間から、12時間もしくは約12時間、1時間もしくは約1時間から、6時間もしくは約6時間、1時間もしくは約1時間から、4時間もしくは約4時間、1時間もしくは約1時間から、2時間もしくは約2時間、2時間もしくは約2時間から、48時間もしくは約48時間、2時間もしくは約2時間から、36時間もしくは約36時間、2時間もしくは約2時間から、24時間もしくは約24時間、2時間もしくは約2時間から、12時間もしくは約12時間、2時間もしくは約2時間から、6時間もしくは約6時間、2時間もしくは約2時間から、4時間もしくは約4時間、4時間もしくは約4時間から、48時間もしくは約48時間、4時間もしくは約4時間から、36時間もしくは約36時間、4時間もしくは約4時間から、24時間もしくは約24時間、4時間もしくは約4時間から、12時間もしくは約12時間、4時間もしくは約4時間から、6時間もしくは約6時間、6時間もしくは約6時間から、48時間もしくは約48時間、6時間もしくは約6時間から、36時間もしくは約36時間、6時間もしくは約6時間から、24時間もしくは約24時間、6時間もしくは約6時間から、12時間もしくは約12時間、12時間もしくは約12時間から、48時間もしくは約48時間、12時間もしくは約12時間から、36時間もしくは約36時間、12時間もしくは約12時間から、24時間もしくは約24時間、24時間もしくは約24時間から、48時間もしくは約48時間、24時間もしくは約24時間から、36時間もしくは約36時間、または36時間もしくは約36時間から、48時間もしくは約48時間で行われる、態様6~21のいずれかの方法。
23.
第1の組成物の投与と第2の組成物の投与が、同じ日に行われ、かつ約0~約12時間の間隔で、約0~約6時間の間隔で、もしくは約0~2時間の間隔で行われる;または
第1の組成物の投与の開始と第2の組成物の投与の開始が、約1分~約1時間の間隔で、もしくは約5分~約30分の間隔で行われる、
態様6~22のいずれかの方法。
24.
第1の組成物と第2の組成物が、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下、または5分以下の間隔で投与される、態様6~23のいずれかの方法。
25.
対象が、CLLを有するか、もしくはCLLを有することが疑われるか;または
対象が、CLLを有するとして特定または選択される、
態様1~24のいずれかに記載の方法。
26.
CLLが再発性または抵抗性のCLLである、態様1~25のいずれかに記載の方法。
27.
対象が、SLLを有するか、もしくはSLLを有することが疑われるか;または
対象が、SLLを有するとして特定または選択される、
態様1~24のいずれかに記載の方法。
28.
SLLが再発性または抵抗性のSLLである、態様1~24および27のいずれかに記載の方法。
29.
前記用量の操作されたT細胞の投与前に、対象が、CARを発現する別用量の細胞またはリンパ球枯渇療法以外の、CLLまたはSLLに対する1つもしくは複数の以前の療法で処置されている、態様1および6~28に記載の方法。
30.
1つもしくは複数の以前の療法が、少なくとも2つの以前の療法、任意で、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つまたはそれを上回る以前の療法を含む、態様29に記載の方法。
31.
前記用量の細胞の投与時にまたは投与直前に、対象が、CLLに対する1つもしくは複数の以前の療法による処置後の寛解に続いて再発しているか、または、該処置に対して抵抗性となっている、該処置を失敗した、および/もしくは該処置に対して不耐容であった、態様29または態様30に記載の方法。
32.
前記用量の細胞の投与時にまたは投与直前に、対象が、2つ以上の以前の療法による処置後の寛解に続いて再発しているか、または、該処置に対して抵抗性となっている、該処置を失敗した、および/もしくは該処置に対して不耐容であった、態様29~31のいずれかに記載の方法。
33.
前記用量の細胞の投与時にまたは投与直前に、対象が、3つ以上の以前の療法による処置後の寛解に続いて再発しているか、または、該処置に対して抵抗性となっている、該処置を失敗した、および/もしくは該処置に対して不耐容であった、態様29~31のいずれかに記載の方法。
34.
以前の療法が、キナーゼ阻害剤、任意でブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)の阻害剤、任意でイブルチニブ;ベネトクラクス;フルダラビンおよびリツキシマブを含む組み合わせ療法;放射線療法;ならびに造血幹細胞移植(HSCT)から選択される、態様29~33のいずれかに記載の方法。
35.
以前の療法がイブルチニブおよび/またはベネトクラクスを含む、態様29~34のいずれかに記載の方法。
36.
以前の療法がイブルチニブおよびベネトクラクスを含む、態様29~35のいずれかに記載の方法。
37.
対象が、イブルチニブおよび/またはベネトクラクスによる処置後の寛解に続いて再発している、それらによる失敗した処置に対して抵抗性となっている、および/またはそれらに対して不耐容である、態様1 および6~36のいずれかに記載の方法。
38.
対象が、イブルチニブおよびベネトクラクスによる処置後の寛解に続いて再発している、それらに対して抵抗性となっている、それらによる処置に失敗した、および/またはそれらに対して不耐容である、態様1~37のいずれかに記載の方法。
39.
前記用量の細胞の投与時にまたはその前に、
対象が、
任意で、複雑核型または細胞遺伝学的異常、del 17p、未変異のIGVH遺伝子、およびTP53変異の中から選択される、任意で高リスクCLLに関連する1つまたは複数の細胞遺伝学的異常
を有するとして特定されるかまたは特定されている;
対象が、高リスクCLLを有するとして特定されるかまたは特定されている、
態様1~38のいずれかに記載の方法。
40.
対象が、0または1のECOGステータスを有するとして特定されるかもしくは特定されている;かつ/または
対象が、>1のECOGステータスを有さない、
態様1~39のいずれかに記載の方法。
41.
前記用量の操作された細胞の投与時もしくはその直前またはリンパ球枯渇療法の施与時もしくはその直前に、対象がCLLまたはSLLのリヒター形質転換を有さない、態様1~40のいずれかに記載の方法。
42.
対象が成人であり、かつ/あるいは、50、60、もしくは70歳を超えるまたは約50、60、もしくは70歳を超える、態様1~41のいずれかに記載の方法。
43.
T細胞が、対象から取得した初代T細胞である、態様1~42のいずれかに記載の方法。
44.
T細胞が対象にとって自己由来である、態様1~43のいずれかに記載の方法。
45.
前記用量の操作された細胞が生細胞である、態様1~44のいずれかに記載の方法。
46.
前記用量の操作された細胞の投与の前に、リンパ球枯渇療法を対象に施与する段階をさらに含む、態様1~45のいずれかに記載の方法。
47.
投与の前に、対象が、リンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされている、態様1~46のいずれかに記載の方法。
48.
リンパ球枯渇療法が、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含む、態様46または態様47に記載の方法。
49.
リンパ球枯渇療法が、約200~400 mg/m2(両端の値を含む)、任意で300または約300 mg/m2のシクロホスファミド、および/または約20~40 mg/m2、任意で30 mg/m2のフルダラビンの、2~4日間、任意で3日間にわたる毎日の投与を含む、態様46~48のいずれかに記載の方法。
50.
リンパ球枯渇療法が、300または約300 mg/m2のシクロホスファミドおよび約30 mg/m2のフルダラビンの、3日間にわたる毎日の投与を含み、任意で、前記用量の細胞が、リンパ球枯渇療法の少なくとも2~7日後または少なくとも約2~7日後にまたはリンパ球枯渇療法の開始の少なくとも2~7日後または少なくとも約2~7日後に投与される、態様46~49のいずれかに記載の方法。
51.
細胞用量の投与および/またはリンパ球枯渇療法の施与が、外来での送達を介して行われる、態様1~50のいずれかに記載の方法。
52.
前記用量の細胞が非経口的に、任意で静脈内に投与される、態様1~51のいずれかに記載の方法。
53.
前記方法により処置された対象のうち、処置された対象の少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%における奏効が、客観的奏効率である、態様1~52のいずれかに記載の方法。
54.
前記方法により処置された対象のうち、処置された対象の少なくとも35%、少なくとも40 %、少なくとも50%、少なくとも60%、または少なくとも70%における奏効が、完全寛解(CR)である、態様1~53のいずれかに記載の方法。
55.
増悪までの奏効期間が、3ヶ月超にわたり、または6ヶ月超にわたり持続する、態様53または態様64に記載の方法。
56.
前記方法により処置された対象のうち、50%超、60%超、または70%超が、前記用量の細胞の投与後少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、または少なくとも6ヶ月にわたって微小残存病変(MRD)検出不能であった、態様1~55のいずれかに記載の方法。
57.
前記方法により処置された対象のうち、10%以下の対象が、グレード2より高いサイトカイン放出症候群(CRS)を示す、態様1~56のいずれかに記載の方法。
58.
前記方法により処置された対象のうち、10%以下、20%以下、30%以下、または40%以下の対象が、グレード2より高い神経毒性を示す、態様1~57のいずれかに記載の方法。
59.
TNF-αのレベル、量、または濃度について生物学的試料をアッセイする段階であって、ここで、該生物学的試料が、任意で細胞療法による、処置の候補である対象に由来し、細胞療法が、疾患または状態を処置するためのCARを発現するT細胞を含むある用量の操作された細胞を含み、ここで、該生物学的試料が、細胞療法を施与する前に対象から取得され、および/または該生物学的試料が、CARおよび/もしくは該操作された細胞を含まない、段階;および
TNF-αのレベル、量、または濃度を閾値レベルと比較する段階であって、(1)TNF-αのレベル、量、または濃度が閾値レベルであるかまたはそれを上回る場合、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして対象を特定し;かつ(2)TNF-αのレベル、量、または濃度が閾値レベルを下回る場合、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがないとして対象を特定する、段階
を含む、処置の方法。
60.
対象が、グレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして特定され、かつ方法が、以下:
(i)任意で低下した用量で、細胞療法を対象に施与する段階であって、任意で、(a)方法が、神経毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を対象に投与する段階をさらに含む;および/または(b)細胞療法の対象への施与が、入院患者の環境でおよび/または病院への1日もしくは複数日の入院により行われるかまたは行われるように指定される、段階;または
(ii)疾患または状態を処置するための細胞療法以外の代替処置を対象に施与する段階
をさらに含む、態様59に記載の方法。
61.
対象が、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがないとして特定され、かつ
(i)任意で対象が持続性の発熱または解熱剤による処置後に1℃より多く下がるかもしくは下がっていないかもしくは下がらない発熱を示す時またはそれを示した後に、対象が毒性の徴候または症状を示さない限りまたはそれを示すまで、対象が、毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を投与されない;および/または
(i)任意で対象が持続性の発熱または解熱剤による処置後に1℃より多く下がるかもしくは下がっていないかもしくは下がらない発熱を示さない限りまたはそれを示すまで、該投与および全ての追跡調査が、外来ベースで、かつ/または対象を病院に入院させずに、かつ/または病院での1泊の滞在なしに、かつ/または病院への入院もしくは病院での1泊の滞在の必要なしに、行われる、
態様59に記載の方法。
62.
アッセイする段階が、以下:
(a)生物学的試料を、TNF-αを検出できるかまたはTNF-αに特異的である1種または複数種の試薬と接触させる段階であって、任意で1種または複数種の試薬が、TNF-αを特異的に認識する抗体を含む、段階;
(b)試薬およびTNF-αを含む複合体の有無を検出する段階
を含む、態様59~61のいずれかに記載の方法。
63.
処置の方法であって、疾患または状態を処置するための細胞療法を対象に施与する段階を含み、細胞療法が、CARを発現するT細胞を含むある用量の操作された細胞を含み、
(1)対象が、閾値レベルであるかまたはそれを上回る、対象からの生物学的試料におけるTNF-αのレベル、量、または濃度を有する場合、対象が、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして特定され、かつ方法が、以下:(i)対象に低下した用量で細胞療法を施与すること、(ii)毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を対象にさらに投与すること;および/または(iii)対象への細胞療法の施与が、入院患者の環境でおよび/または病院への1日もしくは複数日の入院により行われるかまたは行われるように指定されることを含み;または
(2)対象が、閾値レベルを下回る、対象からの生物学的試料におけるTNF-αのレベル、量、または濃度を有するとして選択または特定される場合、対象が、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがないとして特定され、かつ方法が、以下:(i)任意で対象が持続性の発熱または解熱剤による処置後に1℃より多く下がるかもしくは下がっていないかもしくは下がらない発熱を示す時またはそれを示した後に、対象が毒性の徴候または症状を示さない限りまたはそれを示すまで、毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を対象に投与しないこと;および/または(ii)任意で対象が持続性の発熱または解熱剤による処置後に1℃より多く下がるかもしくは下がっていないかもしくは下がらない発熱を示さない限りまたはそれを示すまで、該投与および全ての追跡調査が、外来ベースで、かつ/または対象を病院に入院させずに、かつ/または病院での1泊の滞在なしに、かつ/または病院への入院もしくは病院での1泊の滞在の必要なしに行われることを含み、
対象が細胞療法による処置の候補であり、細胞療法を施与する前に対象から取得した該生物学的試料および/または該生物学的試料がCARおよび/もしくは該操作された細胞を含まない、
前記方法。
64.
対象が、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして特定され、かつ方法が、毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を投与する段階であって、該作用物質が、細胞療法と同時にまたは対象への細胞療法の施与の3日以内に対象に投与される、段階を含む、態様60、62または63に記載の方法。
65.
閾値レベルが、細胞療法を受ける前にある群の対象から取得した生物学的試料におけるTNFのレベル、量、または濃度の中央値または平均値より上の25%以内、20%以内、15%以内、10%以内、または5%以内であり、および/あるいは該中央値または平均値より上の標準偏差内であるか、あるいは該レベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値であるかまたはおよそ該中央値もしくは平均値であり、該群の対象の各々は、同じ疾患または状態を処置するためのCARを発現するある用量の操作された細胞の投与後にいかなるグレードの神経毒性も示さなかった;
閾値レベルが、細胞療法を受ける前にある群の対象から取得した生物学的試料におけるTNFのレベル、量、または濃度の中央値または平均値より1.25倍もしくは1.25倍超高く、1.3倍もしくは1.3倍超高く、1.4倍もしくは1.4倍超高く、または1.5倍もしくは1.5倍超高く、該群の対象の各々は、同じ疾患または状態を処置するためのCARを発現するある用量の操作された細胞の投与後にいかなるグレードの神経毒性も示さなかった;
閾値レベルが、細胞療法による処置の候補ではない正常なまたは健常な対象の群より取得した生物学的試料におけるTNFのレベル、量、または濃度より1.25倍もしくは1.25倍超高い、1.3倍もしくは1.3倍超高い、1.4倍もしくは1.4倍超高い、または1.5倍もしくは1.5倍超高い、
態様59~64のいずれかに記載の方法。
66.
閾値レベルが、生物学的試料の1000 pg/mLもしくは1000 pg/mL超、生物学的試料の1100 pg/mLもしくは1100 pg/mL超、生物学的試料の1200 pg/mLもしくは1200 pg/mL超、生物学的試料の1300 pg/mLもしくは1300 pg/mL超、生物学的試料の1400 pg/mLもしくは1400 pg/mL超、または生物学的試料の1500 pg/mLもしくは1500 pg/mL超である、態様59~65のいずれかに記載の方法。
67.
(a)疾患または状態を処置するためのCARを発現するT細胞を含むある用量の操作された細胞を含む細胞療法の施与を受けている対象からの生物学的試料を、IL-16のレベル、量、または濃度についてアッセイする段階であって、該生物学的試料が、細胞療法の施与の開始後1、2、または3日以内に対象から取得される、段階;および
(b)IL-16のレベル、量、または濃度を閾値レベルと比較する段階であって、(1)IL-16のレベル、量、または濃度が閾値レベルであるかまたはそれを上回る場合、グレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして対象を特定し;かつ(2)IL-16のレベル、量、または濃度が閾値レベルを下回る場合、グレード3以上の神経毒性を発症するリスクがないとして対象を特定する、段階
を含む、処置の方法。
68.
対象が、グレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあると特定される場合、毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を投与する、態様67に記載の方法。
69.
アッセイする段階が、
(a)生物学的試料を、IL-16を検出できるまたはIL-16に特異的である1種または複数種の試薬と接触させる段階であって、任意で、該1種または複数種の試薬が、IL16を特異的に認識する抗体を含む、段階;
(b)試薬およびIL-16を含む複合体の有無を検出する段階
を含む、態様67または態様68に記載の方法。
70.
アッセイする段階の前に、対象に細胞療法を施与する段階をさらに含む、態様67~69のいずれかに記載の方法。
71.
グレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして特定された対象に、毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を投与する段階であって、該対象が、疾患または状態を処置するための細胞療法の施与を以前に受けたことがあり、細胞療法の施与の開始の1、2、または3日以内に対象から取得した生物学的試料におけるIL-16のレベルまたは量または濃度が閾値レベルを上回る場合、作用物質を投与する時またはその直前に対象が、グレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして選択または同定される、段階を含む、処置の方法。
72.
作用物質を投与する段階が、対象が持続性の発熱または解熱剤による処置後に1℃より多く下がるかもしくは下がっていないかもしくは下がらない発熱を示す時に行われる、態様68~71のいずれかに記載の方法。
73.
対象への細胞療法の施与が外来ベースで行われ、かつ、IL-16のレベル、量、または濃度が閾値レベルを上回る場合、前記方法が、患者を病院に1日もしくは複数日入院させる段階を含む、態様68~72のいずれかに記載の方法。
74.
閾値レベルが、同じ疾患または状態を処置するためのCARを発現するある用量の操作された細胞の投与を含む細胞療法を受けた後1、2または3日以内にある群の対象から取得した生物学的試料におけるIL-16のレベル、量、または濃度の中央値または平均値より上の25%以内、20%以内、15%以内、10%以内、または5%以内であり、および/あるいは該中央値または平均値の上の標準偏差内であるか、あるいは該レベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値であるかまたはおよそ該中央値もしくは平均値であり、該群の対象の各々が、細胞療法の施与後にいかなるグレードの神経毒性も示さなかった、態様67~73のいずれかに記載の方法。
75.
閾値レベルが、細胞療法を受ける前にある群の対象から取得した生物学的試料におけるIL-16のレベル、量、または濃度の中央値または平均値より1.3倍もしくは1.3倍超高く、1.4倍もしくは1.4倍超高く、1.5倍もしくは1.5倍超高く、1.6倍もしくは1.6倍超高く、1.7倍もしくは1.7倍超高く、1.8倍もしくは1.8倍超高く、1.9倍もしくは1.9倍超高く、または2.0倍もしくは2.0倍超高く、該群の対象の各々が、同じ疾患または状態を処置するためのCARを発現するある用量の操作された細胞の投与後にいかなるグレードの神経毒性も示さなかった、態様67~73のいずれかに記載の方法。
76.
閾値レベルが、細胞療法による処置の候補ではない正常なまたは健常な対象の群から取得した生物学的試料におけるIL-16のレベル、量、または濃度より1.3倍もしくは1.3倍超高い、1.4倍もしくは1.4倍超高い、1.5倍もしくは1.5倍超高い、1.6倍もしくは1.6倍超高い、1.7倍もしくは1.7倍超高い、1.8倍もしくは1.8倍超高い、1.9倍もしくは1.9倍超高い、または2.0倍もしくは2.0倍超高い、態様67~73のいずれかに記載の方法。
77.
閾値レベルが、生物学的試料の1000 pg/mLもしくは1000 pg/mL超、生物学的試料の1500 pg/mLもしくは1500 pg/mL超、生物学的試料の2000 pg/mLもしくは2000 pg/mL超、生物学的試料の2500 pg/mLもしくは2500 pg/mL超、または生物学的試料の3000 pg/mLもしくは3000 pg/mL超である、態様67~76のいずれかに記載の方法。
78.
生物学的試料が、血液、血漿、または血清試料であるか、またはそれらから取得される、態様59~77のいずれかに記載の方法。
79.
生物学的試料が血清試料である、態様59~78のいずれかに記載の方法。
80.
細胞分析物をアッセイまたは評価する段階が、イムノアッセイを含む、態様59~79のいずれかに記載の方法。
81.
疾患または状態ががんである、態様59~80のいずれかに記載の方法。
82.
疾患または状態が、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である、態様59~81のいずれかに記載の方法。
83.
抗原が、ROR1、B細胞成熟抗原(BCMA)、炭酸脱水酵素9(CAIX)、tEGFR、Her2/neu(受容体チロシンキナーゼerbB2)、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2(EPG-2)、上皮糖タンパク質40(EPG-40)、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質(FBP)、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリン受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-α、IL-13R-α2、キナーゼ挿入ドメイン受容体(kdr)、κ軽鎖、Lewis Y、L1細胞接着分子、(L1-CAM)、メラノーマ関連抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メラノーマ優先発現抗原(PRAME)、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体α2(IL-13Ra2)、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1(MUC1)、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、がん胎児性抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、がん胎児性抗原(CEA)、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2(OGD2)、CE7、ウィルムス腫瘍1(WT-1)、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、Gタンパク質共役受容体5D(GPCR5D)、または病原体特異的抗原である、態様59~82のいずれかに記載の方法。
84.
抗原がCD19である、態様59~83のいずれかに記載の方法。
85.
疾患または状態が、B細胞悪性腫瘍であり、かつ/または急性リンパ芽球性白血病(ALL)、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、態様59~84のいずれかに記載の方法。
86.
作用物質が、抗IL-6 抗体、抗IL-6R抗体、もしくはステロイドであるかまたはそれを含む、態様60~66および68~85のいずれかに記載の方法。
87.
作用物質が、トシリズマブ、シルツキシマブ、もしくはデキサメタゾンであるかまたはそれを含む、態様60~66および68~86のいずれかに記載の方法。
88.
CARが、
CD19に特異的な細胞外抗原結合ドメインと、
膜貫通ドメインと、
任意で4-1BBである、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、
任意でCD3ζである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと
を含み;
CARが、順に、CD19に特異的な細胞外抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含む、
態様1~56、84および85のいずれかに記載の方法。
89.
抗原結合ドメインがscFvである、態様88に記載の方法。
90.
scFvが、RASQDISKYLN(SEQ ID NO: 35)のCDRL1配列、SRLHSGV(SEQ ID NO: 36)のCDRL2配列、および/もしくはGNTLPYTFG(SEQ ID NO: 37)のCDRL3配列、ならびに/またはDYGVS(SEQ ID NO: 38)のCDRH1配列、VIWGSETTYYNSALKS(SEQ ID NO: 39)のCDRH2配列、および/もしくはYAMDYWG(SEQ ID NO: 40)のCDRH3配列を含む;
scFvが、FMC63の可変重鎖領域およびFMC63の可変軽鎖領域、ならびに/またはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含むか、または、前述のいずれかと同じエピトープに結合するかもしくは前述のいずれかと結合に関して競合する;
scFvが、SEQ ID NO:41に示したVHおよびSEQ ID NO: 42に示したVLを含み、任意で、該VHおよびVLはフレキシブルリンカーによって隔てられ、任意で、該フレキシブルリンカーはSEQ ID NO:24に示した配列であるかまたはそれを含む;および/または
scFvが、SEQ ID NO:43に示した配列であるかまたはそれを含む、
態様89に記載の方法。
91.
共刺激シグナル伝達領域が、CD28または4-1BBのシグナル伝達ドメインである、態様88~90のいずれかに記載の方法。
92.
共刺激シグナル伝達領域が、4-1BBのシグナル伝達ドメインである、態様88~91のいずれかに記載の方法。
93.
共刺激ドメインが、SEQ ID NO: 12、または、それに対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくはそれを上回る配列同一性を有するそのバリアントを含む、態様88~92のいずれかに記載の方法。
94.
一次シグナル伝達ドメインが、CD3ζシグナル伝達ドメインである、態様88~93のいずれかに記載の方法。
95.
一次シグナル伝達ドメインが、それに対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれを上回る配列同一性を有するSEQ ID NO: 13または14または15を含む、態様88~94のいずれかに記載の方法。
96.
CARが、膜貫通ドメインとscFvとの間にスペーサーをさらに含む、態様88~95のいずれかに記載の方法。
97.
スペーサーが、免疫グロブリンヒンジ またはその改変されたバージョン、任意で、IgG4ヒンジまたはその改変されたバージョンの、全てまたはその一部を含むかまたはそれからなるポリペプチドスペーサーである、態様96に記載の方法。
98.
スペーサーが、約15個以下のアミノ酸であり、かつCD28細胞外領域およびCD8細胞外領域を含まない、態様96または態様97に記載の方法。
99.
スペーサーが、12アミノ酸長または約12アミノ酸長である、態様96~98のいずれかに記載の方法。
100.
スペーサーが、
SEQ ID NO: 1の配列、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 34によってコードされる配列、またはそれらに対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくはそれを上回る配列同一性を有する前述のもののいずれかのバリアントを有するかもしくはそれからなる;および/または
X1がグリシン、システイン、またはアルギニンでありかつX2 がシステインまたはスレオニンである、式X1PPX2Pを含むかまたはそれからなる、
態様96~99のいずれかに記載の方法。
101.
対象がヒト対象である、態様1~100のいずれかに記載の方法。
102.
抗CD19キメラ抗原受容体(CAR)を発現するT細胞を含む、細胞療法の組成物または細胞療法の複数の組成物のうちの1つと、細胞療法を施与するための説明書とを含み、該説明書が、態様1~100のいずれかに記載の方法によるT細胞組成物を投与する段階を特定する、製造物品。
別段の定義のない限り、本明細書において用いられる全ての専門用語、表記、ならびに他の技術および科学用語または術語は、特許請求の範囲に記載の対象が属する技術分野における当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有することを意図する。一部の場合では、通常理解される意味を有する用語が、本明細書において、明確化および/または即時参照のために定義され、本明細書でのそのような定義の包含は必ずしも、当技術分野において一般に理解されるものとの実質的な相違を意味すると解釈されるべきではない。
以下の実施例は、例証の目的だけで含まれ、本発明の範囲を限定するようには意図されない。
再発性および抵抗性の慢性リンパ性白血病(CLL)または小リンパ球性リンパ腫(SLL)を有する対象への抗CD19 CAR発現細胞の投与
CD19に特異的なキメラ抗原受容体(CAR)を発現する自己由来T細胞を含む治療用CAR+ T細胞組成物を、慢性リンパ性白血病(CLL)または小リンパ球性リンパ腫(SLL)を有するヒト対象に投与した。
適格対象に抗CD19治療用T細胞組成物を投与した。投与した治療用T細胞組成物は、処置される個々の対象由来の白血球アフェレーシス試料からのCD4+およびCD8+細胞の免疫親和性ベース(例えば、免疫磁気選択)濃縮を含むプロセスによって作製されていた。単離したCD4+およびCD8+T細胞を別々に活性化し、抗CD19 CARをコードするウイルスベクター(例えば、レンチウイルスベクター)で独立して形質導入し、続いて操作された細胞集団を低容量で別々に拡大し、凍結保存した。CARは、マウス抗体に由来する抗CD19 scFv(FMC63に由来する可変領域、VL-リンカー-VHの向き)、免疫グロブリン由来のスペーサー、CD28に由来する膜貫通ドメイン、4-1BBに由来する共刺激領域、およびCD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含んだ。ウイルスベクターは、T2Aリボソームスキップ配列によりCAR配列から隔てられた、CAR発現のサロゲートマーカーとして機能する、切断型受容体をコードする配列をさらに含んだ。
CAR+T細胞の投与の1ヶ月(30日)後および3ヶ月後に、対象を奏効についてモニタリングした。
この実施例1.B.1において、進行中の臨床試験における評価の結果を記載する。この分析時点で、10名の成人ヒト対象のコホートを評価した。コホート対象の人口統計学的特性およびベースライン特性を表E1に示す。
上記の実施例1.B.1で記載した臨床試験における次の時点で、結果を分析した。この分析時点では、BTKi療法に失敗したことがあるかそれに不適格である、再発性または抵抗性(R/R)の慢性リンパ性白血病(CLL)を有する16名の成人ヒト対象のコホートを評価した。
有害事象(AE)、重篤な有害事象(SAE)、および臨床検査値異常(種類、頻度、および重症度)を収集した。特に注目すべき有害事象(AESI)には、注入反応、サイトカイン放出症候群(CRS)、神経毒性、マクロファージ活性化症候群(MAS)、および腫瘍崩壊症候群(TLS)が含まれた。
実施例1.C.1は、実施例1.B.1での分析時点に基づくAEを記載する。DLTは同定されなかった。サイトカイン放出症候群(CRS)、貧血、血小板減少、および白血球減少が最もよく見られる有害事象であった。10名の対象のうち3名で神経学的有害事象(NE)が報告された:グレード 1の集中力の低下および失語、グレード 3の脳症、ならびにグレード 3の失語。CRSおよびNEの発生までの時間の中央値はそれぞれ、1~9日の範囲で4.5日、および11~21日の範囲で11日であった。CRSおよびNEの持続期間の中央値はそれぞれ、3~30日の範囲で5.5日、および2~20日の範囲で6日であった。6名の対象は、CRSおよび/またはNEの管理のためにトシリズマブおよび/またはステロイドを受けた。グレード3~4の重篤なAEが、10名の対象うち5名で報告された。表E6は、TEAEを経験していることが観察された対象のパーセンテージを示す。
実施例1.C.2は、実施例1.B.2での分析時点に基づくAEを記載する。表E7は、この時点での対象におけるTEAEを要約する(90日後の関連する重篤なAEのみを示す)。TEAEは対象の≧20%において発生することが観察された。1例のグレード4の高血圧のDLTがDL2において報告された。
CAR発現T細胞の血中薬物動態を、フローサイトメトリーを用いて決定した。39の分析物についての血清可溶性ケモカインおよびサイトカインプロファイルを、電気化学発光アッセイプラットフォーム(例えば、V-PLEXイムノアッセイ(MSD))を用いて評価した。サイトカインを含む分析物を、治療用抗CD19 CAR+ T細胞組成物の投与の最初の30日以内に測定した。
実施例1.B.1および1.C.1に記載の時点からのデータに基づき、薬物動態分析を行い、処置後の末梢血中のCAR+T細胞の数を評価した。中央値Cmaxは、0.35~583.46の範囲で219 CAR+T細胞/μlであった。ピーク拡大までの時間の中央値は、13~19日の範囲で15.5日であった。中央値曲線下面積(AUC)は、590~2847の範囲で1日当たり1528細胞/μlであった。進行の最良奏効を有する1名の対象では、最小のCAR+ C細胞拡大が観察された(図1)。CAR+T細胞は、投与後3ヶ月にその奏効を維持する対象において持続した。
実施例1.B.2および1.C.2に記載の時点からのデータに基づき、薬物動態分析を行い、投与後90日までの末梢血中のCAR+T細胞の数を評価した。図2に示すように、CAR+T細胞は、投与後3ヶ月にその奏効を維持する対象において持続した。
奏効アウトカム、安全性アウトカム、薬物動態および薬力学パラメータ、ならびに血液分析物を、上記実施例1に記載の臨床試験における次の時点で対象において評価した。
CD19に特異的なキメラ抗原受容体(CAR)を発現する自己由来T細胞を含む治療用CAR+ T細胞組成物を、上記の実施例1および2において記載される臨床試験において慢性リンパ性白血病(CLL)または小リンパ球性リンパ腫(SLL)を有するヒト対象に投与した。奏効アウトカムおよび安全性アウトカムを、上記の実施例1および2に記載の臨床試験における次の時点で対象において評価した。抗CD19治療用CAR-T細胞組成物を実施例1に記載されるように作製した。抗CD19治療用T細胞組成物の製造は、1名の対象では成功しなかった。
a 巨大病変は、最長径>5cmの少なくとも1個の病変として定義された。
b少なくとも3個の染色体異常。
c 12名の対象がベネトクラクス時に進行し;1名の対象が処置の3ヶ月後に安定の最良奏効を有した。
奏効を、実施例1および2に記載されるようなiwCLL基準によって評価した。微小残存病変を、末梢血を用いてフローサイトメトリーによって1×10-4の感度で、および骨髄において骨髄(BM)穿刺液のclonoSEQ(登録商標)(Adaptive)ディープシークエンシングによる次世代シークエンシング(NGS)を用いて1×10-6の感度で評価した。対象を、CAR+T細胞の投与後24カ月まで奏効についてモニタリングした。試験追跡期間の中央値は、9ヶ月であり、最小追跡期間は1ヶ月であった。
抗CD19 CAR-T細胞療法の施与後の治療下で発現した有害事象(TEAE)の有無を、実施例1で概説したように評価した。TEAEは、全ての用量レベルで対象の≧25%において報告された(表E11)。評価の1時点で、グレード3または4の貧血は、対象の96%で観察された。重篤なTEAEが一部の患者で生じた(表E12)。表E13は、サイトカイン放出症候群(CRS)および神経学的事象(NE)を含むある特定の有害事象の発生率を報告する。グレード 5のCRSまたはNEは生じなかった。神経学的事象は相互排反的ではなかった。脳症が3名の対象で認められた。失語、錯乱状態、筋力低下、および傾眠のそれぞれが1名の対象で認められた。用量制限毒性が、DL2(1×108個のCAR発現T細胞)を受けた2名の対象で生じた。1名の対象がグレード 4の高血圧を経験し、1名の患者がグレード 3の脳症、グレード 3の筋力低下、およびグレード 4の腫瘍崩壊症候群を経験した。1例のグレード 5の呼吸不全のTEAEが、DL1(5×107個のCAR発現T細胞)を投与した対象で観察された。CRSおよび/またはNEの管理のために、対象の61%(n=14)がトシリズマブを受け、48%(n=11)がコルチコステロイドを受けた。有害事象は、両方の用量レベルで管理可能であり、グレード 3の CRS(8.7%)およびグレード 3または4のNE(21.7%)の比率は低かった。グレード1~2のCRSの比率の高さは、この対象の群における抗CD19 CAR+ T細胞組成物の好適な安全性プロファイルと一致する。リンパ節腫瘍負荷がNEと相関することが示された(P=0.025)。
抗CD19 CAR発現T細胞の血中薬物動態を、フローサイトメトリーを用いて決定し、処置後の末梢血中のCD3+ CAR+T細胞の数を評価した。抗CD19 CAR+T細胞が試験1日目に与えられた結果を図6に示す。図6では、上側のエラーバーは第3四分位数を表し、下側のエラーバーは第1四分位数を表す。血液中の細胞の最大濃度(Cmax)、最大(ピーク)濃度に到達するまでの時間(Tmax)、および曲線下面積(AUC)を含む、PK/PDパラメータの要約を表E14に示す。
異なる分析時点で、23名の全対象のうち、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤(BTKi)およびベネトクラクスの両方による以前の療法に失敗したことがある9名の対象の群において、奏効、安全性、および薬物動態を評価した。表E15は、上記実施例3.A~3.Cで評価した23名の対象のベースライン特性、およびBTKiおよびベネトクラクスに失敗したことがある対象のベースライン特性を示す。
a巨大病変は>5 cmの最長径の≧1個の病変として定義した。b ≧3個の染色体異常。cベネトクラクスの失敗は、治療の≧3ヶ月後のPDまたは<PRによる中止として定義した。
LDH、乳酸デヒドロゲナーゼ; SPD、直交する直径の積和。
1. Soumerai JD et al. Lancet Haematol. 2019;6(7):e366-e374。
a 用量レベル間でTEAEプロファイルの相違はなし。b NEは試験責任者によって定義された処置関連事象である。c NEは相互排反的ではない;脳症(n=3);失語(n=1);錯乱状態(n=1);筋力低下(n=1);傾眠(n=1)。
その全員が以前のイブルチニブを失敗したことがあり、半数以上が以前のベネトクラクス処置も失敗したことがある、高リスクCLL/SLLを有する多くの治療歴がある対象に対する、抗CD19 CAR発現細胞の投与は、管理可能な毒性および良好な臨床奏効をもたらした。有害事象は管理可能であり、BTKiおよびベネトクラクスの両方に失敗したことがあった対象のサブセットにおけるものも含んだ。グレード 3のCRS(9%)およびグレード3 または4のNE(22%)は低下することが観察された。11ヶ月の中央値追跡期間で、抗CD19 CAR発現細胞の投与は、CRを含む持続的な奏効を高い割合でもたらし、これには以前のBTKiおよびベネトクラクスの両方に失敗したことがある対象におけるものも含まれた。臨床奏効は、速やかかつ経時的に改善することが観察され、深く持続的であった。例えば、ほとんどの初回奏効は、30日目までに達成され、奏効は、評価された対象の27%および以前のBTKiおよびベネトクラクスの両方に失敗したことがある対象の33%で経時的に深化した。持続的な客観的奏効が、投与の6ヶ月後維持された(評価された対象の87%、以前のBTKiおよびベネトクラクスの両方に失敗したことがある対象の83%)。6ヶ月でCRを有する対象の83%は9ヶ月でCRのままであり、3名の対象は12ヶ月を過ぎてもCR状態であった。以前のBTKiおよびベネトクラクスの両方に失敗した対象は、全対象集団と類似のPK/PDプロファイルを示した。結果は、高リスクCLL/SLLを有する対象、および複数の以前の療法、例えば以前のBTKi療法およびベネトクラクスに失敗したことがある対象を含む、CLL/SLLを有する対象に対する抗CD19 CAR+細胞の投与を裏付ける。
Claims (108)
- 慢性リンパ性白血病(CLL)または小リンパ球性リンパ腫(SLL)を有する対象を処置する方法であって、CD4+およびCD8+T細胞を含むある用量の操作されたT細胞を対象に投与する段階を含み、CD4+およびCD8+T細胞が、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を含み、該用量の操作されたT細胞が、
(i)CD4+およびCD8+初代ヒトT細胞について濃縮され;
(ii)規定された比の、CARを発現するCD4+細胞:CARを発現するCD8+細胞を含み、ここで、任意で該比がおよそ1:3~およそ3:1であり;かつ
(iii)2.5×107または約2.5×107個の総CAR発現細胞から1.5×108または約1.5×108個の総CAR発現細胞を含む、
前記方法。 - 慢性リンパ性白血病(CLL)または小リンパ球性リンパ腫(SLL)を有する対象を処置する方法であって、CD4+およびCD8+T細胞を含むある用量の操作されたT細胞を対象に投与する段階を含み、CD4+およびCD8+T細胞が、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を含み、該対象が、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤(BTKi)およびベネトクラクスによる処置後の寛解に続いて再発している、それらによる失敗した処置に対して抵抗性となっている、および/またはそれらに対して不耐容である、前記方法。
- BTKiがイブルチニブである、請求項2記載の方法。
- 慢性リンパ性白血病(CLL)または小リンパ球性リンパ腫(SLL)を有する対象を処置する方法であって、CD4+およびCD8+T細胞を含むある用量の操作されたT細胞を対象に投与する段階を含み、CD4+およびCD8+T細胞が、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を含み、該対象が、イブルチニブおよびベネトクラクスによる処置後の寛解に続いて再発している、それらによる失敗した処置に対して抵抗性となっている、および/またはそれらに対して不耐容である、前記方法。
- 前記用量の操作されたT細胞が、CD4+およびCD8+初代ヒトT細胞について濃縮される、請求項2~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量の操作されたT細胞が、規定された比の、CARを発現するCD4+細胞:CARを発現するCD8+細胞を含み、任意で、該比がおよそ1:3~およそ3:1である、請求項2~5のいずれか一項に記載の方法。
- 投与が、複数の別個の組成物を投与することを含み、該複数の別個の組成物が、CD4+T細胞およびCD8+T細胞の一方を含む第1の組成物と、CD4+T細胞およびCD8+T細胞のもう一方を含む第2の組成物とを含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 慢性リンパ性白血病(CLL)または小リンパ球性リンパ腫(SLL)を有するかまたは有することが疑われる対象を処置する方法であって、CD4+およびCD8+T細胞を含むある用量の操作されたT細胞を対象に投与する段階を含み、CD4+およびCD8+T細胞が、CD19に特異的に結合するCARを含み、該投与が、複数の別個の組成物を投与することを含み、該複数の別個の組成物が、CD4+T細胞およびCD8+T細胞の一方を含む第1の組成物とCD4+T細胞およびCD8+T細胞のもう一方を含む第2の組成物とを含む、前記方法。
- 前記用量の操作されたT細胞が、およそ1:3~およそ3:1である規定された比の、CARを発現するCD4+細胞:CARを発現するCD8+細胞を含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量の操作されたT細胞が、2.5×107または約2.5×107個の総CAR発現細胞から1.5×108または約1.5×108個の総CAR発現細胞を含む、請求項2~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量の操作されたT細胞が、CD4+およびCD8+初代ヒトT細胞について濃縮される、請求項8~10のいずれか一項に記載の方法。
- 初代ヒトCD4+およびCD8+ T細胞が濃縮された前記用量の操作されたT細胞が、70%より多いもしくは約70%より多い、75%より多いもしくは約75%より多い、80%より多いもしくは約80%より多い、85%より多いもしくは約85%より多い、90%より多いもしくは約90%より多い、95%より多いもしくは約95%より多い、または98%より多いもしくは約98%より多いCD4+およびCD8+初代ヒトT細胞を含む、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量の操作されたT細胞が、1:1であるかまたはおよそ1:1である規定された比の、CARを発現するCD4+細胞:CARを発現するCD8+細胞を含む、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量の操作されたT細胞が、2.5×107または約2.5×107個の総CAR発現細胞から1.0×108または約1.0×108個の総CAR発現細胞を含む、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量の操作されたT細胞が、2.5×107または約2.5×107個の総CAR発現細胞を含む、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量の操作されたT細胞が、5×107または約5×107個の総細胞または総CAR発現細胞を含む、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量の操作されたT細胞が、1×108または約1×108個の総細胞または総CAR発現細胞を含む、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。
- CD4+T細胞によって含まれるCARおよび/またはCD8+T細胞によって含まれるCARが、同じCARを含み、かつ/またはCD4+T細胞および/またはCD8+T細胞が、同じCARを発現するように遺伝子操作されている、請求項1~17のいずれか一項に記載の方法。
- 第1の組成物がCD8+T細胞を含み、かつ第2の組成物がCD4+T細胞を含む、請求項7~18のいずれか一項に記載の方法。
- 第1の組成物の投与の開始が、第2の組成物の投与の開始前に行われる、請求項19記載の方法。
- 第1の組成物の投与および第2の組成物の投与が、48時間以下の間隔で行われる、請求項7~20のいずれか一項に記載の方法。
- 第1の組成物の投与および第2の組成物の投与が、36時間以下の間隔で、24時間以下の間隔で、12時間以下の間隔で、6時間以下の間隔で、4時間以下の間隔で、2時間以下の間隔で、1時間以下の間隔で、または30分以下の間隔で行われる、請求項7~21のいずれか一項に記載の方法。
- 第1の組成物の投与および第2の組成物の投与が、同日に行われ、約0から約12時間の間隔で、約0から約6時間の間隔で、または約0から2時間の間隔で行われるか;または
第1の組成物の投与の開始および第2の組成物の投与の開始が、約1分から約1時間の間隔でまたは約5分から約30分の間隔で行われる、
請求項7~22のいずれか一項に記載の方法。 - 第1の組成物および第2の組成物が、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下、または5分以下の間隔を空けて投与される、請求項7~23のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、CLLを有するか、もしくはCLLを有することが疑われるか;または
対象が、CLLを有するとして特定または選択される、
請求項1~24のいずれか一項に記載の方法。 - CLLが再発性または抵抗性のCLLである、請求項1~25のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、SLLを有するか、もしくはSLLを有することが疑われるか;または
対象が、SLLを有するとして特定または選択される、
請求項1~26のいずれか一項に記載の方法。 - SLLが再発性または抵抗性のSLLである、請求項1~24および27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量の操作されたT細胞の投与前に、対象が、CARを発現する別用量の細胞またはリンパ球枯渇療法以外の、CLLまたはSLLに対する1つもしくは複数の以前の療法で処置されている、請求項1~28のいずれか一項に記載の方法。
- 1つもしくは複数の以前の療法が、少なくとも2つの以前の療法、任意で、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つまたはそれを上回る以前の療法を含む、請求項29に記載の方法。
- 前記用量の操作されたT細胞の投与時にまたは投与直前に、対象が、CLLまたはSLLに対する1つもしくは複数の以前の療法による処置後の寛解に続いて再発しているか、または、該処置に対して抵抗性となっている、該処置を失敗した、および/もしくは該処置に対して不耐容であった、請求項1~30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量の操作されたT細胞の投与時にまたは投与直前に、対象が、2つ以上の以前の療法による処置後の寛解に続いて再発しているか、または、該処置に対して抵抗性となっている、該処置を失敗した、および/もしくは該処置に対して不耐容であった、請求項1~31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量の操作されたT細胞の投与時にまたは投与直前に、対象が、3つ以上の以前の療法による処置後の寛解に続いて再発しているか、または、該処置に対して抵抗性となっている、該処置を失敗した、および/もしくは該処置に対して不耐容であった、請求項1~32のいずれか一項に記載の方法。
- 1つまたは複数の以前の療法が、キナーゼ阻害剤、任意でブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)の阻害剤、任意でイブルチニブ;ベネトクラクス;フルダラビンおよびリツキシマブを含む組み合わせ療法;放射線療法;ならびに造血幹細胞移植(HSCT)から選択される、請求項1~33のいずれか一項に記載の方法。
- 1つまたは複数の以前の療法が、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)の阻害剤および/またはベネトクラクスを含む、請求項1~35のいずれか一項に記載の方法。
- 1つもしくは複数の以前の療法がイブルチニブおよび/またはベネトクラクスを含む、請求項1~35のいずれか一項に記載の方法。
- 1つもしくは複数の以前の療法がイブルチニブおよびベネトクラクスを含む、請求項1~36のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)の阻害剤および/またはベネトクラクスによる処置後の寛解に続いて再発している、それらによる失敗した処置に対して抵抗性となっている、および/またはそれらに対して不耐容である、請求項1~37のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、イブルチニブおよびベネトクラクスによる処置後の寛解に続いて再発している、それらに対して抵抗性となっている、それらによる処置に失敗した、および/またはそれらに対して不耐容である、請求項1~38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量の細胞の投与時にまたはその前に、
対象が、
任意で、複雑核型(complex karyotype)または細胞遺伝学的異常、del 17p、未変異のIGVH遺伝子、およびTP53変異の中から選択される、任意で高リスクCLLまたはSLLに関連する1つまたは複数の細胞遺伝学的異常
を有するとして特定されるかまたは特定されている;かつ/または
対象が、高リスクCLLまたはSLLを有するとして特定されるかまたは特定されている、
請求項1~39のいずれか一項に記載の方法。 - 前記用量の細胞の投与時にまたはその前に、
対象が、
任意で、複雑核型または細胞遺伝学的異常、del 17p、未変異のIGVH遺伝子、およびTP53変異の中から選択される、任意で高リスクCLLに関連する1つまたは複数の細胞遺伝学的異常
を有するとして特定されるかまたは特定されている;かつ/または
対象が、高リスクCLLを有するとして特定されるかまたは特定されている、
請求項1~40のいずれか一項に記載の方法。 - 前記用量の細胞の投与時にまたは投与直前に、対象が、2つ以上の以前の療法による処置後の寛解に続いて再発しているか、または、該処置に対して抵抗性となっている、該処置を失敗した、および/もしくは該処置に対して不耐容であった、請求項41記載の方法。
- 前記用量の細胞の投与時にまたは投与前に、対象が、標準リスクのCLLまたはSLLを有するとして特定されるかまたは特定されている、請求項1~40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量の細胞の投与時にまたは投与直前に、対象が、3つ以上の以前の療法による処置後の寛解に続いて再発しているか、または、該処置に対して抵抗性となっている、該処置を失敗した、および/もしくは該処置に対して不耐容であった、請求項43記載の方法。
- 前記用量の細胞の投与時にまたは投与前に、対象が、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)の阻害剤に対して不耐容であるとして特定されるかまたは特定されておりかつ6ヶ月未満または約6ヶ月未満の期間にわたってBTKの阻害剤を受けている、および/または、BTKの阻害剤による処置に不適格である、請求項1~44のいずれか一項に記載の方法。
- (i)対象が、高リスクCLLまたはSLLを有するとして特定されるかまたは特定されており、かつ前記用量の細胞の投与時にまたは投与直前に、対象が、BTKの阻害剤以外の1つもしくは複数の以前の療法による処置後の寛解に続いて再発しているか、または、該処置に対して抵抗性となっている、該処置を失敗した、および/もしくは該処置に対して不耐容であった;または
(ii)対象が、標準リスクのCLLまたはSLLを有するとして特定されるかまたは特定されており、かつ前記用量の細胞の投与時にまたは投与直前に、対象が、BTKの阻害剤以外の2つ以上の以前の療法による処置後の寛解に続いて再発しているか、または、該処置に対して抵抗性となっている、該処置を失敗した、および/もしくは該処置に対して不耐容であった、
請求項45記載の方法。 - 対象が、0または1のECOGステータスを有するとして特定されるかもしくは特定されている;かつ/または
対象が、>1のECOGステータスを有さない、
請求項1~46のいずれか一項に記載の方法。 - 前記用量の操作された細胞の投与時もしくはその直前またはリンパ球枯渇療法の施与時もしくはその直前に、対象がCLLまたはSLLのリヒター形質転換を有さない、請求項1~47のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が成人であり、かつ/あるいは、50、60、もしくは70歳を超えるまたは約50、60、もしくは70歳を超える、請求項1~48のいずれか一項に記載の方法。
- 操作されたT細胞が、対象から取得した初代T細胞である、請求項1~49のいずれか一項に記載の方法。
- 操作されたT細胞が対象にとって自己由来である、請求項1~50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量の操作された細胞が生細胞である、請求項1~51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量の操作されたT細胞の投与の前に、リンパ球枯渇療法を対象に施与する段階をさらに含む、請求項1~52のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、リンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされていることをさらに含む、請求項1~53のいずれか一項に記載の方法。
- リンパ球枯渇療法が、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含む、請求項53または請求項54に記載の方法。
- リンパ球枯渇療法が、約200~400 mg/m2(両端の値を含む)、任意で300または約300 mg/m2のシクロホスファミド、および/または約20~40 mg/m2、任意で30 mg/m2のフルダラビンの、2~4日間、任意で3日間にわたる毎日の投与を含む、請求項53~55のいずれか一項に記載の方法。
- リンパ球枯渇療法が、300または約300 mg/m2のシクロホスファミドおよび約30 mg/m2のフルダラビンの、3日間にわたる毎日の投与を含み、任意で、前記用量の細胞が、リンパ球枯渇療法の少なくとも2~7日後もしくは少なくとも約2~7日後にまたはリンパ球枯渇療法の開始の少なくとも2~7日後もしくは少なくとも約2~7日後に投与される、請求項53~56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量の操作されたT細胞の投与および/またはリンパ球枯渇療法の施与が、外来での送達を介して行われる、請求項1~57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量の操作されたT細胞が非経口的に、任意で静脈内に投与される、請求項1~58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法により処置された複数の対象のうち、処置された対象の少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%における奏効が、客観的奏効率である、請求項1~59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法により処置された複数の対象のうち、処置された対象の少なくとも35%、少なくとも40 %、少なくとも50%、少なくとも60%、または少なくとも70%における奏効が、完全寛解(CR)である、請求項1~60のいずれか一項に記載の方法。
- 増悪までの奏効期間が、3ヶ月超にわたり、または6ヶ月超にわたり持続する、請求項60または請求項61に記載の方法。
- 前記方法により処置された複数の対象のうち、50%超、60%超、または70%超が、前記用量の操作されたT細胞の投与後少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、または少なくとも6ヶ月にわたって微小残存病変(MRD)検出不能(undetectable minimal residual disease)であった、請求項1~62のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法により処置された複数の対象のうち、10%以下の対象が、グレード2より高いサイトカイン放出症候群(CRS)を示す、請求項1~63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法により処置された複数の対象のうち、10%以下、20%以下、30%以下、または40%以下の対象が、グレード2より高い神経毒性を示す、請求項1~64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法により処置された複数の対象が、
イブルチニブおよびベネトクラクスによる処置後の寛解に続いて再発している、それらによる処置に対して抵抗性となっている、それらによる処置を失敗した、および/またはそれらに不耐容である、複数の対象
を含む、請求項60~64のいずれか一項に記載の方法。 - TNF-αのレベル、量、または濃度について生物学的試料をアッセイする段階であって、ここで、該生物学的試料が、任意で細胞療法による処置の候補である対象に由来し、細胞療法が、疾患または状態を処置するためのCARを発現するT細胞を含むある用量の操作された細胞を含み、ここで、該生物学的試料が、細胞療法を施与する前に対象から取得され、および/または該生物学的試料が、CARおよび/もしくは該操作された細胞を含まない、段階;および
TNF-αのレベル、量、または濃度を閾値レベルと比較する段階であって、(1)TNF-αのレベル、量、または濃度が閾値レベルであるかまたはそれを上回る場合、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして、対象を特定し;かつ(2)TNF-αのレベル、量、または濃度が閾値レベルを下回る場合、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがないとして対象を特定する、段階
を含む、処置の方法。 - 対象が、グレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして特定される場合、
(i)任意で低下した用量で、細胞療法を対象に施与する段階であって、任意で、
(a)前記方法が、神経毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を対象に投与する段階をさらに含む、および/または
(b)対象への細胞療法の施与が、入院患者の環境でおよび/または病院への1日もしくは複数日の入院により行われるかまたは行われるように指定される、
段階;または
(ii)疾患または状態を処置するための細胞療法以外の代替処置を対象に施与する段階
をさらに含む、請求項67に記載の方法。 - 対象が、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがないとして特定される場合、
(i)任意で対象が持続性の発熱または解熱剤による処置後に1℃より多く下がるかもしくは下がっていないかもしくは下がらない発熱を示す時またはそれを示した後に、対象が毒性の徴候または症状を示さない限りまたはそれを示すまで、対象が、毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を投与されない;および/または
(ii)任意で対象が持続性の発熱または解熱剤による処置後に1℃より多く下がるかもしくは下がっていないかもしくは下がらない発熱を示さない限りまたはそれを示すまで、該投与および全ての追跡調査が、外来ベースで、かつ/または対象を病院に入院させずに、かつ/または病院での1泊の滞在なしに、かつ/または病院への入院もしくは病院での1泊の滞在の必要なしに、行われる、
請求項67に記載の方法。 - アッセイする段階が、
(a)生物学的試料を、TNF-αを検出できるかまたはTNF-αに特異的である1種または複数種の試薬と接触させる段階であって、任意で1種または複数種の試薬が、TNF-αを特異的に認識する抗体を含む、段階;および
(b)1種または複数種の試薬およびTNF-αを含む複合体の有無を検出する段階
を含む、請求項67~69のいずれか一項に記載の方法。 - 処置の方法であって、疾患または状態を処置するための細胞療法を対象に施与する段階を含み、細胞療法が、CARを発現するT細胞を含むある用量の操作された細胞を含み、
(1)対象が、閾値レベルであるかまたはそれを上回る、対象からの生物学的試料におけるTNF-αのレベル、量、または濃度を有する場合、対象が、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして特定され:(i)対象に低下した用量で細胞療法を施与し、(ii)毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を対象にさらに投与し;および/または(iii)対象への細胞療法の施与が、入院患者の環境でおよび/または病院への1日もしくは複数日の入院により行われるかまたは行われるように指定される;または
(2)対象が、閾値レベルを下回る、対象からの生物学的試料におけるTNF-αのレベル、量、または濃度を有するとして選択または特定される場合、対象が、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがないとして特定され:(i)任意で対象が持続性の発熱または解熱剤による処置後に1℃より多く下がるかもしくは下がっていないかもしくは下がらない発熱を示す時またはそれを示した後に、対象が毒性の徴候または症状を示さない限りまたはそれを示すまで、毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を対象に投与しない;および/または(ii)任意で対象が持続性の発熱または解熱剤による処置後に1℃より多く下がるかもしくは下がっていないかもしくは下がらない発熱を示さない限りまたはそれを示すまで、該投与および全ての追跡調査が、外来ベースで、かつ/または対象を病院に入院させずに、かつ/または病院での1泊の滞在なしに、かつ/または病院への入院もしくは病院での1泊の滞在の必要なしに行われ、
対象が細胞療法による処置の候補であり、細胞療法を施与する前に対象から取得した該生物学的試料および/または該生物学的試料がCARおよび/もしくは該操作された細胞を含まない、
前記方法。 - 対象が、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして特定される場合、毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を投与し、該作用物質が、細胞療法と同時にまたは対象への細胞療法の施与の3日以内に対象に投与される、請求項68、70および71のいずれか一項に記載の方法。
- 閾値レベルが、細胞療法を受ける前にある群の対象から取得した生物学的試料におけるTNF-αのレベル、量、または濃度の中央値または平均値より上の25%以内、20%以内、15%以内、10%以内、または5%以内であり、および/あるいは該中央値または平均値より上の標準偏差内であるか、あるいは該レベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値であるかまたはおよそ該中央値もしくは平均値であり、該群の対象の各々は、同じ疾患または状態を処置するためのCARを発現するある用量の操作された細胞の投与後にいかなるグレードの神経毒性も示さなかった;
閾値レベルが、細胞療法を受ける前にある群の対象から取得した生物学的試料におけるTNF-αのレベル、量、または濃度の中央値または平均値より1.25倍または1.25倍超高く、該群の対象の各々は、同じ疾患または状態を処置するためのCARを発現するある用量の操作された細胞の投与後にいかなるグレードの神経毒性も示さなかった;
閾値レベルが、細胞療法による処置の候補ではない正常なまたは健常な対象の群より取得した生物学的試料におけるTNF-αのレベル、量、または濃度より1.25倍もしくは1.25倍超高い、
請求項67~72のいずれか一項に記載の方法。 - (a)疾患または状態を処置するためのCARを発現するT細胞を含むある用量の操作された細胞を含む細胞療法の施与を受けている対象からの生物学的試料を、IL-16のレベル、量、または濃度についてアッセイする段階であって、該生物学的試料が、細胞療法の施与の開始後1、2、または3日以内に対象から取得される、段階;および
(b)IL-16のレベル、量、または濃度を閾値レベルと比較する段階であって、(1)IL-16のレベル、量、または濃度が閾値レベルであるかまたはそれを上回る場合、グレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして対象を特定し;かつ(2)IL-16のレベル、量、または濃度が閾値レベルを下回る場合、グレード3以上の神経毒性を発症するリスクがないとして対象を特定する、段階
を含む、処置の方法。 - 対象が、グレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあると特定される場合、毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を投与する、請求項74に記載の方法。
- アッセイする段階が、
(a)生物学的試料を、IL-16を検出できるまたはIL-16に特異的である1種または複数種の試薬と接触させる段階であって、任意で、該1種または複数種の試薬が、IL-16を特異的に認識する抗体を含む、段階;および
(b)1種または複数種の試薬およびIL-16を含む複合体の有無を検出する段階
を含む、請求項74または請求項75に記載の方法。 - アッセイする段階の前に、対象に細胞療法を施与する段階をさらに含む、請求項74~76のいずれか一項に記載の方法。
- グレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして特定された対象に、毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を投与する段階であって、
該対象が、疾患または状態を処置するための細胞療法の施与を以前に受けたことがあり、
細胞療法の施与の開始の1、2、または3日以内に対象から取得した生物学的試料におけるIL-16のレベルまたは量または濃度が閾値レベルを上回る場合、作用物質を投与する時またはその直前に対象が、グレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして選択または同定される、
段階
を含む、処置の方法。 - 作用物質を投与する段階が、対象が持続性の発熱または解熱剤による処置後に1℃より多く下がるかもしくは下がっていないかもしくは下がらない発熱を示す時に行われる、請求項75~78のいずれか一項に記載の方法。
- 対象への細胞療法の施与が外来ベースで行われ、かつ、IL-16のレベル、量、または濃度が閾値レベルを上回る場合、前記方法が、患者を病院に1日もしくは複数日入院させる段階を含む、請求項75~79のいずれか一項に記載の方法。
- 閾値レベルが、同じ疾患または状態を処置するためのCARを発現するある用量の操作された細胞の投与を含む細胞療法を受けた後1、2または3日以内にある群の対象から取得した生物学的試料におけるIL-16のレベル、量、または濃度の中央値または平均値より上の25%以内であり、および/あるいは該中央値または平均値の上の標準偏差内であるか、あるいは該レベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値であるかまたはおよそ該中央値もしくは平均値であり、該群の対象の各々が、細胞療法の施与後にいかなるグレードの神経毒性も示さなかった、請求項74~80のいずれか一項に記載の方法。
- 閾値レベルが、細胞療法を受ける前にある群の対象から取得した生物学的試料におけるIL-16のレベル、量、または濃度の中央値または平均値より1.3倍もしくは1.3倍超高く、該群の対象の各々が、同じ疾患または状態を処置するためのCARを発現するある用量の操作された細胞の投与後にいかなるグレードの神経毒性も示さなかった、請求項74~80のいずれか一項に記載の方法。
- 閾値レベルが、細胞療法による処置の候補ではない正常なまたは健常な対象の群から取得した生物学的試料におけるIL-16のレベル、量、または濃度より1.3倍もしくは1.3倍超高い、請求項74~80のいずれか一項に記載の方法。
- 生物学的試料が、血液、血漿、または血清試料であるか、またはそれらから取得される、請求項67~83のいずれか一項に記載の方法。
- アッセイする段階がイムノアッセイを含む、請求項67~84のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患または状態ががんである、請求項67~85のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患または状態が、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である、請求項67~86のいずれか一項に記載の方法。
- 生物学的試料が、ROR1、B細胞成熟抗原(BCMA)、炭酸脱水酵素9(CAIX)、tEGFR、Her2/neu(受容体チロシンキナーゼerbB2)、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2(EPG-2)、上皮糖タンパク質40(EPG-40)、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質(FBP)、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリン受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-α、IL-13R-α2、キナーゼ挿入ドメイン受容体(kdr)、κ軽鎖、Lewis Y、L1細胞接着分子、(L1-CAM)、メラノーマ関連抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メラノーマ優先発現抗原(PRAME)、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体α2(IL-13Ra2)、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1(MUC1)、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、がん胎児性(oncofetal)抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、がん胎児性(carcinoembryonic)抗原(CEA)、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2(OGD2)、CE7、ウィルムス腫瘍1(WT-1)、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、Gタンパク質共役受容体5D(GPCR5D)、または病原体特異的抗原である抗原を含む、請求項67~87のいずれか一項に記載の方法。
- 生物学的試料が、CD19である抗原を含む、請求項67~88のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患または状態が、B細胞悪性腫瘍であり、かつ/または急性リンパ芽球性白血病(ALL)、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、請求項67~89のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患または状態がCLLまたはSLLである、請求項67~90のいずれか一項に記載の方法。
- 作用物質または他の処置が、抗IL-6 抗体、抗IL-6R抗体、もしくはステロイドであるかまたはそれを含む、請求項68~73および75~91のいずれか一項に記載の方法。
- 作用物質が、トシリズマブ、シルツキシマブ、もしくはデキサメタゾンであるかまたはそれを含む、請求項68~73および75~92のいずれか一項に記載の方法。
- CARが、
CD19に特異的な細胞外抗原結合ドメインと、
膜貫通ドメインと、
任意で4-1BBである、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、
任意でCD3ζである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと
を含み;
CARが、順に、CD19に特異的な細胞外抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含む、
請求項1~93のいずれか一項に記載の方法。 - 抗原結合ドメインがscFvである、請求項94記載の方法。
- scFvが、RASQDISKYLN(SEQ ID NO: 35)のCDRL1配列、SRLHSGV(SEQ ID NO: 36)のCDRL2配列、および/もしくはGNTLPYTFG(SEQ ID NO: 37)のCDRL3配列、ならびに/またはDYGVS(SEQ ID NO: 38)のCDRH1配列、VIWGSETTYYNSALKS(SEQ ID NO: 39)のCDRH2配列、および/もしくはYAMDYWG(SEQ ID NO: 40)のCDRH3配列を含む;
scFvが、FMC63の可変重鎖領域およびFMC63の可変軽鎖領域、ならびに/またはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含むか、または、前述のいずれかと同じエピトープに結合するかもしくは前述のいずれかと結合に関して競合する;
scFvが、SEQ ID NO:41に示したVHおよびSEQ ID NO: 42に示したVLを含み、任意で、該VHおよびVLはフレキシブルリンカーによって隔てられ、任意で、該フレキシブルリンカーはSEQ ID NO:24に示した配列であるかまたはそれを含む;および/または
scFvが、SEQ ID NO:43に示した配列であるかまたはそれを含む、
請求項95記載の方法。 - 共刺激シグナル伝達領域が、CD28または4-1BBのシグナル伝達ドメインである、請求項94~96のいずれか一項に記載の方法。
- 共刺激シグナル伝達領域が、4-1BBのシグナル伝達ドメインである、請求項94~97のいずれか一項に記載の方法。
- 共刺激ドメインが、SEQ ID NO: 12、または、それに対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくはそれを上回る配列同一性を有するそのバリアントを含む、請求項94~98のいずれか一項に記載の方法。
- 一次シグナル伝達ドメインが、CD3ζシグナル伝達ドメインである、請求項94~99のいずれか一項に記載の方法。
- 一次シグナル伝達ドメインが、それに対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれを上回る配列同一性を有するSEQ ID NO: 13または14または15を含む、請求項94~100のいずれか一項に記載の方法。
- CARが、膜貫通ドメインとscFvとの間にスペーサーをさらに含む、請求項94~101のいずれか一項に記載の方法。
- スペーサーが、免疫グロブリンヒンジまたはその改変されたバージョン、任意で、IgG4ヒンジまたはその改変されたバージョンの、全てまたはその一部を含むかまたはそれからなるポリペプチドスペーサーである、請求項102記載の方法。
- スペーサーが、約15個以下のアミノ酸であり、かつCD28細胞外領域およびCD8細胞外領域を含まない、請求項102または請求項103に記載の方法。
- スペーサーが、12アミノ酸長または約12アミノ酸長である、請求項102~104のいずれか一項に記載の方法。
- スペーサーが、
SEQ ID NO: 1の配列、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 34によってコードされる配列、またはそれらに対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくはそれを上回る配列同一性を有する前述のもののいずれかのバリアントを有するかもしくはそれからなる;および/または
X1がグリシン、システイン、またはアルギニンでありかつX2がシステインまたはスレオニンである、式X1PPX2Pを含むかまたはそれからなる、
請求項102~105のいずれか一項に記載の方法。 - 対象がヒト対象である、請求項1~106のいずれか一項に記載の方法。
- 抗CD19キメラ抗原受容体(CAR)を発現するT細胞を含む、細胞療法の組成物または細胞療法の複数の組成物のうちの1つと、細胞療法を施与するための説明書とを含み、該説明書が、請求項1~106のいずれか一項に記載の方法によるT細胞組成物を投与する段階を特定する、製造物品。
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