JP2002524081A - 前立腺−特異的膜抗原に特異的な融合受容体およびその使用 - Google Patents

前立腺−特異的膜抗原に特異的な融合受容体およびその使用

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Abstract

(57)【要約】 融合受容体がＴリンパ球によって発現される時に、前立腺−特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）に対する細胞性免疫応答をインビボで促進するのに有効な融合受容体組成物は、構造：ＰＳＭＡ−ｓｃＦｖ：コネクター：細胞質ドメインを有する。この構造におけるＰＳＭＡ−ｓｃＦｖはＰＳＭＡに特異的なハイブリドーマのＶ領域遺伝子からクローン化される一本鎖抗体である。コネクター領域はＰＳＭＡ−ｓｃＦｖと細胞質ドメインの間に、この両者が実質的な機能を維持できるようにスペースを与えるために提供される。適当なコネクターはＣＤ８ヒンジであるが、それより長いまたは短い他のコネクターも使用できる。細胞質ドメインは融合受容体の機能を指図するために含まれる。本発明の融合受容体に使用できる細胞質ドメインの一例はＴ細胞受容体ξ−鎖細胞質ドメインである。融合受容体をコードする発現ベクターを、処置すべき個体から得られた一次Ｔリンパ球に導入する。形質導入されたリンパ球を患者に戻すと、そこで融合受容体を発現する細胞はインターロイキン２を分泌して、ＰＳＭＡ陽性細胞に応答して増殖する。得られた細胞毒性リンパ球はＰＳＭＳを発現する細胞を特異的に溶解し、したがってＰＳＭＡ陽性腫瘍細胞および血管新生を標的化するために使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本出願は１９９８年９月４日に出願された米国特許仮出願６０／０９９，１３
８号の優先権を主張し、これは合衆国およびこのような導入を許す国のために、
引用により本明細書に導入される。
【０００２】 （技術分野） 本発明は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）に対する融合受容体、ならびに前
立腺癌、ＰＳＭＡを発現する他の癌および腫瘍新生血管の処置におけるその使用
に関する。本発明は、融合受容体、これらの融合受容体をコードする核酸および
融合受容体を発現する導入細胞、ならびに導入細胞の使用方法を提供する。
【０００３】 （背景技術） 癌研究の積年にわたるゴールは腫瘍の免疫学的拒絶を刺激することであった。
このゴールは、多くの腫瘍が免疫系によるそれらの破壊の標的として働く可能性
のある異種または突然変異型の抗原を発現するという仮説に基づいている。細胞
性免疫はＴヘルパー細胞および細胞溶解性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）の両者が関与す
るこの拒絶に鍵となる役割を果たしている（Greenberg,Adv.Immunol.49:281-355
,1991）。
【０００４】 拒絶抗原を発現するそれらの腫瘍でさえＴ細胞免疫による破壊をなぜ回避でき
かにはいくつかの理由がある。免疫学的標的の破壊には、抗原提示細胞（ＡＰＣ
）上の主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）分子の関係で提示される抗原ペプチ
ドのＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を介するＴリンパ球の認識が必要である。一部の腫
瘍はＭＨＣクラスＩ分子の発現の低下により、抗原を適切に処理し、Ｔ細胞に抗
原を提示することができない。
【０００５】 腫瘍細胞をさらに免疫原性にするために多くの戦略が考案されてきた。一つは
腫瘍特異的エフェクターＴ細胞のインビボ発生を刺激するための腫瘍細胞の遺伝
子操作に基づいている。これは、内因性クラスＩ抗原の上方調節のためのγ−イ
ンターフェロンｃＤＮＡの導入によりＭＨＣの発現を増大させるための直接ＭＨ
ＣクラスＩ遺伝子のトランスフェクションにより、またはリンホカインのインタ
ーロイキンの傍内分泌がＴ細胞への支援を置換し、腫瘍特異的な細胞毒性Ｔリン
パ細胞を誘導し、腫瘍の拒絶を引き起こすことができるという希望により、腫瘍
細胞をサイトカインでトランスフェクトすることによって検討されてきた。
【０００６】 Ｔ細胞の共刺激の分子的基盤は、Ｔ細胞表面受容体ＣＤ２８と共刺激リガンド
Ｂ７の相互作用から生じ、これはプロフェッショナルなＡＰＣ及び活性化した細
胞の表面上に一次的に発現し、ＩＬ−２の分泌および活性化Ｔ細胞のクローン性
増殖を招来する。インビトロおよびインビボの研究では、ＣＤ２８受容体により
伝達されるシグナルが、ＴＣＲの占拠が生産的な免疫応答またはクローン性アネ
ルギーを生じるか否かを決定することを示している。したがって、ＭＨＣ−発現
腫瘍の貧弱な免疫原性を説明する一因子は、ＭＨＣ分子の関係で免疫原性の可能
性のあるペプチドの提示にもかかわらず、腫瘍が共刺激分子Ｂ７を欠いるので、
Ｔ細胞の完全な活性化、したがって効果的な抗−腫瘍Ｔ細胞応答を誘発しないか
らである。したがって、腫瘍細胞へのＢ７分子（ＣＤ２８リガンド）の導入は、
インビボにおいて修飾および非修飾腫瘍細胞の強力な拒絶を導く自己ＣＤ８-Ｔ
細胞による保護免疫を提供する今日議論されている一つの治療法である（メラノ
ーマ：Townsendら，1,993;chenら，1992;結腸癌:Townsendら,1994）。クラスＩ
Ｉ+Ｂ７−１+でトランスフェクトされた肉腫細胞での免疫処置によって誘導され
るＣＤ４-およびＣＤ８+免疫もまた広く議論されている免疫療法戦略である。
【０００７】 他のアプローチは抗原提示細胞または腫瘍細胞よりもむしろエフェクター細胞
すなわちＴリンパ球の操作に基づくものである。Ｔ細胞は、それらが腫瘍細胞に
結合し、適当に活性化されることを条件に、腫瘍細胞を認識し、それらを溶解す
ることができる。Ｔ細胞の活性化は、２つのシグナルモデルに従って操作される
。そこではリンパ球は、至適活性化のために、抗原受容体により送達される抗原
特異的シグナルおよび第二の非特異的シグナルまたは共刺激シグナルの両者を要
求するといわれる。Ｔ細胞共刺激経路は、ＴＣＲ複合体エンゲージメントがＣＤ
４+Ｔ細胞の機能的活性化またはクローン性アネルギーを生じるか否かを決定す
る。
【０００８】 腫瘍特異的なＴリンパ球の発生の一手段には、腫瘍特異的な融合分子の遺伝子
導入によるそれらの修飾がある。腫瘍特異的な一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦ
ｖ）とＴＣＲ関連活性化分子のシグナル伝達ドメインを結合したキメラ分子のＴ
細胞中への導入は多くのグループによって報告されている（Esharら,Springer S
emin,Immunopathol.18:199-209,1,993）。これらの遺伝子的に修飾されたＴ細胞
は、腫瘍細胞を標的とし、それらをインビボで破壊することができるが、Ｔ細胞
活性化のための２つのシグナルモデルに基づき、これらの導入Ｔリンパ球の再注
入は抗原認識後の不完全なシグナルにより限定されていて、インビボにおけるク
ローン性増殖は成功しない。
【０００９】 Alvarez-Vallinaら，Eur.J.Immunol.26:2304-2309,1996は、抗原依存性ＩＬ−
２分泌が、細胞を共刺激シグナルとしての抗−ＣＤ３またはイオノマイシンの存
在下に抗原に暴露されると、抗原特異的一本鎖抗体可変フラグメント（scFv）お
よび先端が切断されたＣＤ２８（アミノ酸１２４−２０２，膜貫通ドメインおよ
び細胞質ドメイン）から形成されるキメラ分子を発現するジャーカット細胞にお
いてインビトロで刺激できることを示した。同様に、抗原依存性ＩＬ−２分泌は
、抗原特異的ｓｃＦｖおよびＣＤ３のξ−鎖から形成されるキメラ分子を発現す
るジャーカット細胞においてインビトロで、細胞が共刺激シグナルとしての抗−
ＣＤ２８またはイオノマイシンの存在下抗原に暴露された場合に刺激することが
できる。いずれのキメラ分子を発現する細胞も、適当な共刺激分子の存在下にい
ずれの抗原に対しても応答を示した。Ａｌｖａｒｅｚ−Ｖａｌｌｉｎａらは、こ
れらの結果が、抗原特異的ＣＤ２８仲介シグナリングの付加により養子免疫療法
を改良できる可能性を提供することを示唆している。
【００１０】 しかしながら、このようなインビトロの結果からインビボにおける治療効果に
至る道は重大な工程である。重要なことは、ＩＬ−２分泌はＴ細胞の活性化を示
唆するとしても、多くの場合、Ｔ細胞アネルギーまたはアポトーシスが続き（多
分、不適切な共刺激の結果として）、これは免疫応答の発生ではなく、むしろＴ
細胞の死を生じる。Alvarez-Vallinaらの彼らのインビトロ実験で供給された外
的共刺激シグナルの役割がインビボで遂行されるための特定のシグナリング種が
存在するか、またこれらのシグナルが治療的に意味のある細胞毒性Ｔ細胞応答の
増大および維持のために要求されるレベルのクローン性増殖を生じるかについて
は確信がない。さらに、人工的なＴ細胞受容体がヒト末梢血リンパ球（ＰＢＬ）
、とくに実際の癌患者のＴ細胞において機能することが示されたことはない。正
常なＴ細胞または注意深く選択された白血病細胞系における発見物の癌患者のＴ
細胞に対する適用可能性は、癌患者および慢性的な担癌マウスにしばしば観察さ
れるシグナリングの欠陥を考えると、当然のことと思うことはできない（Mizogu
chiら,Science258:1795-1798,1992;Ochoaら,in Important Advances in Oncolog
y,J.B.Lippincott Co.,Philadelphia,1995;Zierら,Hum.Gene Ther.6:1259-1264,
1995）。ξ−鎖、ｌｃｋおよびＺＡＰ−８０の異常を含むこれらの欠陥の一部は
癌患者のＴ細胞における人工的ＴＣＲの機能を制限する可能性があるものと考え
られる。したがって、腫瘍に対する細胞性免疫応答のインビボ発生のために、宿
主生物好ましくはヒトへの再導入に成功できる腫瘍特異的Ｔリンパ球の形成を支
えるための方法の必要性が残されている。
【００１１】 本発明の目的は、このような方法の提供、および融合タンパク質の提供、およ
びこのような方法に使用できる融合タンパク質をコードする核酸構築体の提供に
ある。
【００１２】 更なる目的は、前立腺特異的な膜抗原に特異的なこのような方法および融合タ
ンパク質を提供することにある。
【００１３】 （発明の概要） 本発明は、融合受容体がＴリンパ球によって発現された場合、インビボにおい
て標的抗原に対する細胞性免疫応答を促進するのに有効な融合受容体組成物を提
供する。たとえば、標的抗原が前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）である場合、融
合受容体は以下の構造： ＰＳＭＡ−ｓｃＦｖ：任意のコネクター：細胞質ドメインを
有する。この構造におけるＰＳＭＡ−ｓｃＦｖはＰＳＭＡに特異的なハイブリド
ーマのＶ領域遺伝子からクローン化された単一鎖抗体である。任意のコネクター
領域はＰＳＭＡ−ｓｃＦｖと細胞質ドメインの間に、両者が実質的な機能を維持
できるように、空間を提供する。コネクターが必要な場合、適当なコネクターは
ＣＤ８ヒンジであるが、より長いまたは短い他のコネクターも使用することがで
きる。細胞質ドメインは、融合受容体の機能を指示するために包含される。本発
明の融合受容体に使用できる細胞質ドメインの一つの例にはＴ細胞受容体ξ−鎖
細胞質ドメインがある。
【００１４】 本発明の方法によれば、融合受容体をコードする発現ベクターを、処置すべき
個体から得られた一次Ｔリンパ球に導入する。たとえば、融合受容体を含有する
ＰＳＭＡ−ｓｃＦｖをコードする発現ベクターを前立腺癌と診断されたヒト患者
からの細胞に適切に導入する。導入リンパ球を患者に戻すと、そこで融合受容体
を発現する細胞がインターロイキン２を分泌し、ＰＳＭＡ陽性細胞に応答して増
殖する。得られた細胞毒性リンパ球はＰＳＭＡを発現する細胞を特異的に溶解し
、したがって、ＰＳＭＡ−陽性腫瘍細胞を標的とするために使用することができ
る。ＣＤ４＋またはＣＤ８＋Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞または他の
免疫エフェクター細胞における融合受容体の発現は、これらの細胞を、ＰＳＭＡ
を発現する任意の組織（腫瘍組織を包含する）に標的化することを可能にする。
したがって、このような細胞は、前立腺癌、ＰＳＭＡを発現する他の癌および腫
瘍関連血管新生を処置するために使用することができる。
【００１５】 （発明の詳細な説明） 第一の態様において、本発明は、ＰＳＭＡを発現する細胞に対する細胞性免疫
応答を発生させるのに有用な融合受容体を提供する。このような融合受容体は、
一般的な構造： ＰＳＭＡ−ｓｃＦｖ：任意のコネクター：細胞質ドメイン を有する。この構造は融合受容体のアミノ酸配列をコードするＤＮＡ配列を導入
した細胞中で発現させることによって製造される。
【００１６】 上掲の一般式において、ＰＳＭＡ−ｓｃＦｖはＰＳＭＡに特異的なハイブリド
ーマのＶ領域遺伝子からクローン化された単一鎖抗体である。この目的に適当な
ハイブリドーマはＪ５９１であり、これはLiuら,Cancer Res.57:3629-3635,1997
2記載されている。しかしながら、ＰＳＭＡに特異的なモノクローナル抗体を産
生する他のハイブリドーマも使用することができる。このようなハイブリドーマ
の産生は定常的操作になっていることから、本明細書ではそれを繰り返し記載し
ない。
【００１７】 可変領域重鎖（ＶH）および可変領域軽鎖（ＶL）をクローニングするために使
用できる技術はOrlandiら,Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)86:3833-3837,19982記載さ
れている。略述すれば、ｍＲＮＡをハイブリドーマ細胞系から単離し、たとえば
逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）キットを用いて相補性ＤＮＡ
（ｃＤＮＡ）に逆転写する。ＶHおよびＶL遺伝子の配列に相当する配列特異的プ
ライマー、たとえば配列番号：１〜４を使用した。クローン化産物の配列分析お
よびＶHおよびＶL遺伝子を既知の配列と比較すると、クローン化ＶH遺伝子は期
待に調和することを示した。しかしながら、ＶL遺伝子については、クローン化
配列は期待に適合せず、予期されたオープンリーディングフレームに停止コドン
を含有した。これを補正するために、このクローンと既知配列の間の差異を矯正
するための挿入塩基を含有する矯正プライマー（配列番号５および６）を使用し
てクローン化ＶL遺伝子を増幅させてＶL遺伝子をコードするポリヌクレオチドを
産生させた。
【００１８】 上掲の一般式の細胞質ドメイン部分は、融合受容体のｓｃＦｖ部分によって認
識される抗原に対する細胞性免疫応答を促進する目的で融合受容体の特性を増強
するように選択される。一般的に、細胞質ドメインは、ＭＨＣ−ペプチドまたは
共刺激因子の存在下に哺乳動物の免疫応答のトランスデューサーとして機能する
分子の細胞質ドメインである。本発明に使用される細胞質ドメインの代表的な非
限定的例には、ξ−鎖細胞質ドメイン，ＣＤ２８細胞質ドメイン（とくにＣＤ２
８ｃＤＮＡのアミノ酸３３６〜６６３をまたぐフラグメント），４１ＢＢ，ＣＤ
４０，ＩＣＯＳおよびトランスが包含される。
【００１９】 細胞質ドメインがξ−鎖由来のＴＣＲ複合体である場合は、本発明の融合受容
体はネイティブなＴＣＲに密接に類似している。この場合、融合受容体のｓｃＦ
ｖ部分への抗原の結合は、ＡＰＣに結合した抗原がネイティブなＴＣＲと相互作
用する場合に観察されるのに匹敵する細胞間リン酸化カスケードを誘発するξ−
鎖への変化を生じる。しかしながら、上述のように、このシグナル変換は完全な
細胞性免疫応答の産生には十分ではなく、アネルギーおよびアポトーシスによる
早期細胞死を回避するためには、第二のシグナルが与えられなければならない。
従来技術では、第二のシグナルはインビボでの使用に不適切なシグナリング抗体
によって提供された。本発明は、細胞に本発明の融合タンパク質が導入された場
合、ＰＳＭＡを発現する細胞およびＢ７．１のような共刺激シグナルがＰＳＭＡ
を標的とするＴ細胞の安定な集団を維持するために十分な二次シグナルを与える
という理解をはじめて提供するものである。
【００２０】 ξ−鎖の代わりに、本発明の融合受容体は他の細胞質ドメインを包含してもよ
い。たとえば、ＣＤ２８をＴ細胞の活性化、生存および増殖を増強するための細
胞質ドメインとして使用することができる。好ましいＣＤ２８残基は、ＣＤ２８
ｃＤＮＡのアミノ酸３３６〜６６３をまたぐ残基であり、この場合、機能維持の
ためのコネクターは必要でない。細胞質ドメインとして４１ＢＢが導入されたＰ
ＳＭＡ−融合受容体も調製した。ＰＳＭＡ−ＣＤ２８およびＰＳＭＡ−４１ＢＢ
融合受容体の両者が作成され、ＰＳＭＡ−ξ鎖融合受容体を用いる同じ実験モデ
ルでテストした。いずれの場合も、ＰＳＭＡ+細胞の存在下にヒトＣＤ４-および
ＣＤ８-一次Ｔ細胞（ＰＢＬ）の両者において維持された増殖が観察され、ＰＳ
ＭＡ−４１ＢＢ融合受容体により、より持続した増殖が提供された。ＰＳＭＡ−
４１ＢＢおよびＰＳＭＡ−ＣＤ２８を導入されたものについてそれぞれＩＦＮ−
γおよびＩＬ−２の高産生が観察された。実施した各実験で、融合受容体のシグ
ナリングを補充するために外部シグナルを使用した。しかしながら、ξ−鎖とＣ
Ｄ２８または４１ＢＢのいずれかまたは匹敵する共刺激分子との両者をコードす
る融合受容体によるＰＢＬのトランスフェクションではこの要求は消失した。し
たがって、たとえばＰＳＭＡ−ξ鎖融合受容体および二次シグナリング残基を有
するいずれかのＰＳＭＡ−融合受容体の両者により形質導入されたＰＢＬは、イ
ンビボの使用において治療効果を提供するものと考えられる。
【００２１】 ｓｃＦｖと細胞質ドメインの間はコネクターとすることができる。コネクター
の機能は、ｓｃＦｖおよび細胞質ドメインの両者が、形質導入された細胞の膜内
で機能的に配置できるようにスペーサーとして働くことである。コネクターの一
例にはＣＤ２８ヒンジがあるが、より長いまたは短い他のコネクターも使用でき
る。例えば、本明細書に記載のＣＤ２８フラグメントを用いたようなある場合に
は、分子が所望の方向性をとることを可能にするためのコネクターは必要ない。
【００２２】 キメラ融合受容体は処置すべき個体（好ましくはヒト）に２つの方法のいずれ
かで導入される。遺伝子導入は骨髄細胞中にインビボもしくはエクスビボで、ま
たはＴリンパ球もしくはＮＫ細胞のような免疫エフェクター／炎症性細胞に行う
ことができる。遺伝子導入はまた、抗原提示細胞、とくに樹状突起細胞に行われ
る。樹状突起細胞の場合、ＣＤ４０およびトランスが好ましい細胞質ドメインで
ある。
【００２３】 この遺伝子導入の好ましいアプローチでは、融合受容体をコードするレトロウ
イルスベクターが使用される。とくに好ましいアプローチでは、ＳＦＧレトロウ
イルスベクター（Riviereら,Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)92:6733-6737）を用い、
テナガザル白血病ウイルス（ＧＡＬＶ）エンベロープ偽型ビリオン（Gllardoら
、Blood 90:952-957（1997））を使用して患者のＰＢＬ中に形質導入される。
【００２４】 本発明のＰＳＭＡ−特異的融合受容体は前立腺癌の処置に有用である。ＰＳＭ
Ａはまた、腎細胞、尿路上皮、結腸、乳房および肺癌、メラノーマおよび一部の
肉腫の血管新生中にも見出されるので、さらに、本発明のＰＳＭＡ−特異的融合
受容体はより広い適用性を有する。したがって、本発明の一態様は、癌細胞また
は血管新生がＰＳＭＡの発現により特徴付けられる癌の処置方法において、この
ような癌に罹患している患者に、構造： ＰＳＭＡ−ｓｃＦｖ：任意のコネクター：細胞質ドメインを
有するＰＳＭＡ融合受容体を発現する患者由来のリンパ球を投与することを含む
方法を記載する。本明細書において用いられる「投与」の概念は、融合受容体を
リンパ球に最初にそれらを患者から取り出すことなく導入するインビボ方法、お
よび患者由来のリンパ球を患者から採取し、ＰＳＭＡ−特異的融合受容体で形質
転換し、ついで患者に再導入するエクスビボ方法の両者が包含される。
【００２５】 形質導入されたリンパ球は、治療的利益を提供する量を導入する。形質導入さ
れたリンパ球の十分なクローン性増殖はインビボで起こり、１回の投与後、腫瘍
細胞に長期間の免疫が導入される。形質導入されたリンパ球があまり安定ではな
い場合は、特定の癌の緩解を得るためには多重注入が要求され、長期間の保護は
達成されない。いずれの場合も、適当な治療基準の決定は臨床試験の過程で開発
される定常的な問題である。
【００２６】 次に本発明を以下の非限定的実施例を参照してさらに詳細に説明し、例示する
。
【００２７】例１ ＰＳＭＡ−ｓｃＦｖは、重鎖の可変領域（ＶH）および軽鎖の可変領域（ＶL）
をコードするＪ５９１ハイブリドーマから免疫グロブリン遺伝子をクローニング
することによって創製された。ＶHおよびＶL遺伝子はＯｒｌａｎｄｉら（上述）
によって以前に記載された技術を用いてクローン化された。略述すれば、ｍＲＮ
ＡをＪ５９１ハイブリドーマ細胞系から単離し、Pharmacia,Pisacatway,NJから
入手した逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）キットを用いてｃＤ
ＮＡへと逆転写した。ＶHおよびＶL遺伝子は以下の縮重プライマーを用いてｃＤ
ＮＡからクローン化した。 ＶH逆プライマー： AGGTSMARCTGCAGSAGTCWGG （配列番号：１） ＶH順プライマー： TGAGGAGACGGTGACCGTGGTCCCTTGGCCCCAG （配列番号：２） ＶH逆プライマー： GACATTGAGCTCACCCAGTCTCCA （配列番号：３） ＶL順プライマー： TGCGGCCGCCCGTTTGATCTCCAGCTTGGTCCC （配列番号：４）
【００２８】 ＶH遺伝子の配列分析により適当なオープンリーディングフレームが確認され
た。しかしながら、ＶL遺伝子の配列分析では予期されたリーディングフレーム
中に停止コドンが明らかになった。Ｊ５９１モノクローナル抗体重鎖および軽鎖
をコードする遺伝子の配列をクローン化産物の配列と比較したところ、ＶL配列
との間にいくつかの食い違いが記録された。主要な差異は用いられたプライマー
ペアが実際の配列からヌクレオチドを欠失し、停止コドンを産生するオープンリ
ーディングフレームのシフトを生じた。ＶL産物中のヌクレオチド配列の矯正は
実際の配列に基づく矯正プライマーを用いて行い、これらのプライマーを、得ら
れたＶL配列を鋳型として使用する第二のＰＣＲ増幅に使用した。矯正プライマ
ーは： ＶL逆プライマー： GAAGAAGATCTGACATTGTGATGACCAGTCTCACAAATTCATG （配列番号：５） ＶL順プライマー： TGCGGCCGCCCGTTTCAGGTCCAGCATGGTCCCAGCACCG （配列番号：６） 式中、ボールドでイタリック体の文字は、得られたＶL配列を実際のＪ５９１
ＶL配列に補正するための付加／置換を指示する。
【００２９】 次に、ヒトＣＤ８リーダー配列をコードするオリゴヌクレオチドをＶH遺伝子
の５’−末端にクローン化し、ＶH遺伝子の３’−末端を、ＶL遺伝子が続く（gl
y-ser2）5リンカーをコードするオリゴヌクレオチドにクローン化してＰＳＭＡ
−特異的ｓｃＦｖを創製した。ＳｃＦｖをついでＣＤ８ヒンジおよび膜貫通ドメ
イン、ついでＴ細胞受容体ξ−鎖細胞質ドメインにクローン化してＰｚ−１、Ｐ
ＳＭＡ−特異的ｓｃＦｖ／ξ−鎖キメラＴ細胞受容体を創製した。Ｐｚ−１融合
遺伝子はついで、図１に例示したようにＳＦＧレトロウイルスベクター（Ｒｉｖ
ｉｅｒｅら， 上述）にクローン化した。
【００３０】 例２ Ｐｚ−１を含有するＳＦＧレトロウイルスベクターを、様々な臨床ステージの
前立腺癌に罹患している５例のヒト患者から収穫したＰＢＬに、上述のＧＡＬＶ
エンベロープ偽型ビリオンを用いて形質導入した（Gallardoら，上述）。３例の
代表的患者の臨床状態を表１にまとめた。 表１中、年齢は現在の患者の年齢であり、ｄｘ以来の時間は前立腺癌の診断の
日からＰＢＬの収穫までに経過した時間であり、ＧＧは患者の一番の最近の前立
腺病理におけるＧｌｅａｓｏｎグレードであり、ｄｘにおけるステージは最初の
診断の時点における臨床ステージであり、処置カラムにおけるＲＲＰは根治的恥
骨後前立腺切除術を意味し、現在のステージは現時点の臨床的または病理学的状
態であり、現在のＰＳＡは最も新しい血清前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）のレベル
である。正常なＰＳＡは０〜４ｎｇ／ｍｌの範囲にある。ＲＲＰ後のＰＳＡの上
昇は残った前立腺癌の生化学的証拠であるが、残存する病変の部位は明らかでは
ない。
【００３１】 レトロウイルスの感染後、ＰＢＬはインターロイキン−２（ＩＬ−２）の存在
下に４〜１４日増殖した。遺伝子の導入効率はＦＩＴＣ−接合Ｐｚ−１イディオ
タイプ特異的な抗血清を用いるＦＡＣＳ分析によってモニターした。ＦＩＴＣ標
識抗血清とインキュベートしたのち、細胞を洗浄し、１０％正常マウス血清とイ
ンキュベートし、ＰＥ−接合抗−ＣＤ８ｍＡｂで染色した。観察された遺伝子導
入効率は、Ｐｚ−１および対照について、ＣＤ８＋およびＣＤ４＋細胞の両者で
２０％〜５０％の間で変動した。
【００３２】 例３ 細胞毒性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）アッセイはＰＳＭＡを豊富に発現するヒト前立
腺癌細胞系ＬＮＣａＰ上で実施した。細胞毒性がＰＳＭＡ特異的であることを確
認するために、ＰＳＭＡをＰＣ−３、ＰＳＭＡ−陰性ヒト前立腺癌細胞系および
ＥＬ−４、げっ歯類胸腺腫細胞系で発現させた。表１の３例の患者からのＰＢＬ
はＰｚ−１またはＮＴＰで形質導入し、突然変異ヒト低親和性神経成長因子受容
体を対照細胞表面マーカーとして使用した（Gallardoら，上述）。導入効率（％
ＴＲ）は上述のようにして測定し、ＣＴＬアッセイの当日におけるＣＤ８+およ
びＣＤ５６+細胞の分画を図２の共通の図説に記録する。形質導入から４〜１４
日後に収穫した培養ＰＢＬを１０4 51Ｃｒ標識標的細胞と、様々なエフェクター
対標的比（Ｅ：Ｔ）においてインキュベートした。特異的な溶解率はＰＳＭＡ+
ＬＮＣａＰ細胞（図２Ａ），ＰＳＭＡを形質導入したＰＣ３細胞（図２Ｂ），野
生型，ＰＳＭＡ-−ＰＣ３細胞（図２Ｃ），ＰＳＭＡ形質導入ＥＬ４細胞（図２
Ｄ）および野生型ＰＳＭＡ-−ＥＬ４細胞（図２Ｅ）について測定した。図に示
すように、すべての患者においてＰｚ−１を導入したＰＢＬではＰＳＭＡ+標的
を効率的に溶解させたが、ＮＴＰでは効率的に溶解されなかった。同じ結果が、
進行したホルモン不応性の前立腺癌を有する他の２例の患者からのＰｚ−１形質
導入したＰＢＬを用いても得られた。細胞溶解活性のレベルは、各場合とも導入
効率と密接には相関しなかった。バックグランドは、ヒト標的細胞では変動し、
マウス細胞では均一に低い値を示した。無関係なｓｃＦｖ−ξ鎖融合受容体を形
質導入したＴ細胞は、上記バックグランドのレベル以上にはＰＳＭＡを発現する
標的細胞を溶解しなかった。したがって、試験した５例の前立腺癌患者中５例に
由来するＰｚ−１形質導入Ｔ細胞においてＰＳＭＡ−特異的細胞毒性の上昇が得
られ、これは、彼らの年齢または疾患の臨床的ステージには無関係であった。
【００３３】 例４ ＰＳＭＡに対するＰｚ−１形質導入一次Ｔ細胞の応答をさらに評価するために
、本発明者らは、Ｐｚ−１+ＰＢＬが細胞結合ＰＳＭＡとのエンゲージメントに
際し増殖を受け、その後、それらの細胞溶解能を維持できるか否かを検討した。
形質導入されたＴ細胞を、様々な組み合わせのＰＳＭＡおよびＢ７．１を発現す
る照射されたＮＩＨ３Ｔ３線維芽細胞の層と４日間培養する培養システムを確立
し、図３に例示するように、ＩＬ−２のレベルを測定するために周期的にサンプ
リングした。ＦＩＴＣ−接合Ｐｚ−１イディオタイプ特異的抗体および抗−ＣＤ
４または抗−ＣＤ８のいずれかを用いるＦＡＣＳ細胞の計数を共培養の４日後、
および再度４日後に実施した。形質導入されたＴ細胞の数は、ＣＤ４+Ｐｚ−１+ またはＣＤ８+Ｐｚ−１+二重陽性細胞の百分率に生存細胞の数を乗じて求めた。
結果は図４Ａに示す。図中／Ｂ７＋ＰＳＭＡ，／ＰＳＭＡおよび／Ｂ７は線維芽
細胞層によって発現される分子を意味する。
【００３４】 ＰＳＭＡはＰｚ−１形質導入したＴ−細胞の増殖を誘導して、細胞数を４日後
に６〜８倍に増加させ、これらの形質導入細胞は４８時間以内にＰＳＭＡ+線維
芽細胞層を破壊し、一方、ＰＳＭＡ-層は全４日間の共培養期間、無傷に維持さ
れた。しかしながら、８日目までに、Ｐｚ−１+細胞の絶対数は上記最初のレベ
ルの２〜３倍に低下した。共刺激が増殖を増幅できるか否かを明らかにするため
、Ｂ７．１（ＣＤ８０）をＰＳＭＡ+およびＰＳＭＡ-線維芽細胞に形質導入した
。共培養８日後Ｐｚ−１+Ｔ細胞数はＰＳＭＡ+Ｂ７．１-線維芽細胞と培養した
場合よりもＰＳＭＡ+Ｂ７．１+線維芽細胞と培養した方が５〜８倍多く、ＰＳＭ
Ａ-Ｂ７．１+線維芽細胞と培養した場合より２５〜３６倍多く、Ｐｚ−１シグナ
リングはＢ７．１仲介共刺激と共働作用をすることが示唆された。ＰＳＭＡ±Ｂ
７．１を発現する線維芽細胞は、無関係なｓｃＦｖ−ξ鎖融合受容体を導入した
Ｔ細胞の増殖を誘導しなかった。
【００３５】 共培養Ｔ細胞の上清を、２４，４８および７２時間後にサンプリングし、ＩＬ
−２およびインターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）の分泌についてアッセイした。
Ｐｚ−１形質導入細胞は、ＰＳＭＡ+線維芽細胞に暴露から２４時間後、有意な
量のＩＬ−２およびＩＮＦ−γを放出した（図４Ｂ）。Ｂ７．１のみを発現する
ＮＩＨ３Ｔ３線維芽細胞と共培養したＰｚ−１+細胞の上清、またはフィーダー
層の不存在下には、ＩＬ−２はほとんど検出されず、またそれは対照の無関係な
ｓｃＦｖ−ξ鎖融合受容体で形質導入されたＴ細胞とのすべての共培養条件で検
出されなかった。しかしながら、ＰＳＭＡおよびＢ７．１の存在下にはＩＬ−２
およびＩＮＦ−γの産生は強力に増強され、２４時間後には１０倍高いＩＬ−２
の放出を生じた（図４Ｂ）。これは、Ｂ７．１−仲介シグナリングがＰｚ−１形
質導入細胞において機能的共刺激を提供することを確認するものである。
【００３６】 例５ 細胞毒性Ｔ細胞が抗原による再刺激後もそれらの細胞毒性能を維持するか否か
を試験するため、ＰＳＭＡおよびＢ７．１を発現する線維芽細胞単層との共培養
の開始後１２〜１７日に収穫し、ＣＴＬアッセイで再試験した。図５に示すよう
に、増殖したＰｚ−１形質導入Ｔ細胞は、ＰＳＭＡ-標的細胞を溶解する能力を
完全に維持していた。さらに、増殖したＰｚ−１+細胞は、ＰＳＭＡ+Ｂ７．１+
線維芽細胞に再暴露した場合、第二ラウンドの増殖、ならびにＩＬ−２およびＩ
ＮＦ−γの分泌が可能であった。これらの所見は、Ｐｚ−１融合受容体を形質導
入したＴ細胞の少なくともサブセットは、それらが抗原に接触したのちも増殖お
よび殺滅機能を維持することから、致命的な活性化誘導細胞死（ＡＩＣＤ）また
はアネルギーを受けないことを示している。しかしながら、共刺激の不存在下に
はそれらの増殖能は限られているように思われる。
【００３７】 これらの結果は、治療的適用における本発明の有用性に決定的に重要である。
自己Ｔ細胞による特異的な殺腫瘍性の獲得は、これらの細胞が１つの細胞毒性ヒ
ット以上を実施できなければあまり重要性を有しない。実際、ペプチド−ＭＨＣ
複合体との生理学的なＴＣＲエンゲージメントはＴ細胞の活性化を生じ、これは
共刺激の不存在下には完全な活性化を生ぜず、最終的にはアネルギーまたはアポ
トーシスを招くことになる。これはとくに、たとえばクローン性増殖またはレト
ロウイルス形質導入の目的で培養されたＴ細胞のように、以前に活性化された細
胞の場合にあてはまる。抗原−特異的ＣＤ４+クローンの再刺激、それに次ぐ担
癌動物への養子移入はクローン性アネルギーを生じることが示唆された。人工的
ＴＣＲを保持するＴ細胞の場合、キメラ受容体が下流シグナリング分子を適切に
使用することができないと、再刺激時にアポトーシス細胞死またはアネルギーの
予想がＴ細胞の部分的活性化により増加すると考えられる。不完全なＴ細胞の活
性化は免疫寛容および注入エフェクターＴ細胞の中和が誘発される可能性がある
。このような現象は、ＥｒｂＢ２特異的−ξ鎖融合受容体を発現するＴ細胞で得
られたインビボでの所見により部分的に臨用され、確立された腫瘍を効果的に消
失させるため反復的な高用量の腫瘍内投与か要求される（Alternschmidtら，J.I
mmunol.159:5509-5515,1997）。ＰＳＭＡ+マウス線維芽細胞により誘導される増
殖とサイトカイン放出はＰＳＭＡ+マウスＥＬ４細胞に対して達成される細胞毒
性とともに、Ｐｚ−１融合受容体単独がＴ細胞の活性化を誘発するのに十分なシ
グナルを提供することを示唆する。しかしながら、ＴＣＲシグナリング単独でも
リンパ球の増殖を誘発できるが、完全なまたはより持続する活性化には一般的に
ＴＣＲ刺激とともに共刺激シグナルが要求される。実施例１〜５の結果は、Ｐｚ
−１受容体機能が共刺激によって上昇し、共刺激はＰＳＭＡ+標的細胞上のＢ７
．１発現によって提供されることを示している。
【００３８】 例６ 細胞質ドメインがＣＤ−２８に由来する融合受容体を調製するため、ξ−鎖セグ
メントの代わりにＣＤ２８フラグメントを用いるだけで例１の操作を反復した。
ＣＤ２８ｃＤＮＡフラグメントは次のようにして得られた。
【００３９】 細胞外、膜貫通および細胞質ドメイン（アミノ酸３３６〜６６３）の一部をコ
ードするヒトＣＤ２８ｃＤＮＡの部分をプラスミドｐｂｓＣＤ２８から、上流プ
ライマー 5'GCGGCCGCAATTGAAGTTATGTATCCT （配列番号：７）
および下流プライマー 5'TCGAGGATCTTGTCAGGAGCGATAGGCTGC （配列番号：８） を用いＰＣＲによって増幅した。これらのプライマーは、レトロウイルスベクタ
ーＳＦＧ中にＰＣＲ産物の挿入のためにそれぞれＮｏｔ ＩおよびＢａｍＨＩ部
位を含有する。精製ＰＣＲ産物をＮｏｔ ＩおよびＢａｍＨＩで消化したのち、
ＣＤ２８フラグメントを、ＣＤ８αリーダー配列、ついでＰＳＭＡ−特異的抗体
のＶHおよびＶLドメインをコードする単一鎖遺伝子を含むレトロウイルスベクタ
ーＳＦＧのＮｏｔ ＩおよびＢａｍＨＩ部位にリゲートした。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明によるＰＳＭＡ−特異的融合受容体の遺伝子を包含するレトロウイルス
ベクターＰｚ−１の構造を示す図である。
【図２】 Ａ−ＥはＰｚ−１を形質導入されたＰＢＬの様々な標的細胞に関する細胞毒性
を示す図である。
【図３】 形質導入されたＴ細胞の線維芽細胞との共培養の時間経過を示す図である。
【図４Ａ】 様々な線維芽細胞のタイプとの共培養におけるＴ細胞の増殖を示す図である。
【図４Ｂ】 共培養条件に暴露する前後のＴ細胞による細胞溶解を示す図である。
【図５】 図５は、様々なタイプの線維芽細胞との共培養における形質導入されたＴ細胞
によるＩＬ−２の産生を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｋ 19/00 ４Ｈ０４５ Ｃ０７Ｋ 19/00 16/44 Ｃ１２Ｎ 5/10 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ // Ｃ０７Ｋ 16/44 5/00 Ｂ (72)発明者 ゴング、マイケル アメリカ合衆国 ニューヨーク、ニューヨ ーク、 ヨーク アベニュー 1233 ナン バー15エヌ Ｆターム(参考） 4B024 AA01 BA63 CA01 CA07 DA02 EA02 HA01 4B065 AA90X AB01 AC14 BA02 CA24 CA44 4C084 AA02 AA13 AA14 BA44 CA18 DA14 NA14 ZB262 4C085 AA02 AA24 BB01 CC08 CC11 EE01 4C087 AA01 AA02 BB43 BC83 CA12 CA16 NA10 NA14 ZB26 4H045 AA10 AA30 BA10 BA41 CA40 DA50 EA28 FA74

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 構造： ＰＳＭＡ−ｓｃＦｖ：任意のコネクター：細胞質ドメイン、 を有する融合受容体組成物であって、式中、ＰＳＭＡ−ｓｃＦｖは、前立腺特異
    的な膜抗原に特異的なハイブリドーマのＶ領域遺伝子からクローン化された単一
    鎖抗体を表し、細胞質ドメインは共刺激因子の存在下に哺乳動物の免疫応答のト
    ランスデューサーとして機能する分子の細胞質ドメインであり、コネクターはＰ
    ＳＭＡ−ｓｃＦｖと細胞質ドメイン間に位置する１または２個以上のアミノ酸の
    領域であり、上記コネクターはＰＳＭＡ−ｓｃＦｖおよび細胞質ドメインの両者
    の機能を維持することを可能にするのに十分の長さを有し、 融合受容体がＴ細胞中に発現された場合に前立腺特異的膜抗原に対する細胞性
    免疫応答を促進するのに有効である、上記融合受容体組成物。
  2. 【請求項２】 細胞質ドメインはＣＤ３のξ−鎖を含む、請求項１に記載の
    融合受容体。
  3. 【請求項３】 細胞質ドメインはＣＤ２８に由来する、請求項１に記載の融
    合受容体。
  4. 【請求項４】 細胞質ドメインはアミノ酸３３６〜６６３をまたぐＣＤ２８ ｃＤＮＡの部分である、請求項３に記載の融合受容体。
  5. 【請求項５】 細胞質ドメインは４１−ＢＢに由来する、請求項１記載の融
    合受容体。
  6. 【請求項６】 コネクターはＣＤ８ヒンジである、請求項１〜５のいずれか
    に記載の融合受容体。
  7. 【請求項７】 癌細胞または血管新生が前立腺特異的膜抗原を発現する癌を
    伴う癌に罹患している患者を処置する方法において、 （ａ）請求項１〜５のいずれかに記載の融合タンパク質をコードする発現可能
    なポリヌクレオチド分子を含む、発現ベクターを調製し、 （ｂ）患者から得られた末梢血リンパ球中に発現ベクターを導入して、融合タ
    ンパク質を発現する導入リンパ球を調製し、 （ｃ）導入リンパ球を患者に再導入し、この場合、上記導入リンパ球は癌細胞
    の表面上の抗原に応答して癌細胞に対して細胞溶解性免疫応答を発生させる各工
    程を含む、上記方法。
  8. 【請求項８】 発現ベクターはエクスビボ方法により末梢血リンパ球に導入
    される、請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 発現ベクターはＳＦＧベクターである、請求項７に記載の方
    法。
  10. 【請求項１０】 発現ベクターはテナガザル白血病ウイルスエンベロープ偽
    型ビリオンを用いて患者ＰＢＬに導入される、請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 発現ベクターはテナガザル白血病ウイルスエンベロープ偽
    型ビリオンを用いて患者ＰＢＬに導入される、請求項８に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜５のいずれかに記載の融合受容体が導入され、
    それを発現する、末梢血リンパ球。
  13. 【請求項１３】 請求項１〜５のいずれかに記載の融合受容体をコードする
    ポリヌクレオチド配列および哺乳動物のリンパ球における融合受容体の発現を促
    進するのに有効な制御配列を含む、発現ベクター。
  14. 【請求項１４】 発現ベクターはＳＦＧベクターである、請求項１３に記載
    のベクター。
  15. 【請求項１５】 発現ベクターはテナガザル白血病ウイルスエンベロープ偽
    型ビリオンにパッケージされた、請求項１４に記載のベクター。
  16. 【請求項１６】 発現ベクターはテナガザル白血病ウイルスエンベロープ偽
    型ビリオンにパッケージされた、請求項１３に記載のベクター。
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