JP2024509853A - T細胞療法およびdgk阻害剤の組合せ - Google Patents
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Abstract
養子T細胞療法等のT細胞療法およびジアシルグリセロールキナーゼ(DGK)の阻害剤に関する方法、組成物および使用が本明細書で提供される。提供される方法、組成物および使用は、キメラ抗原受容体(CAR)またはT細胞受容体(TCR)等の組換え受容体により操作された細胞を伴う遺伝子操作されたT細胞療法等のT細胞療法との併用療法における、1つまたはそれ以上のDGK阻害剤(DGKi)の投与または使用に関する方法、組成物および使用を含む。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、あらゆる目的のためにその内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、2021年3月3日に出願された米国仮特許出願第63/156,342号に基づく優先権を主張する。
本出願は、あらゆる目的のためにその内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、2021年3月3日に出願された米国仮特許出願第63/156,342号に基づく優先権を主張する。
配列表の参照による組込み
本出願は、電子書式の配列表とともに出願中である。配列表は、388キロバイトのサイズである、2022年2月28日に作成された735042024440SeqList.txtという表題のファイルとして提供される。電子書式の配列表内の情報は、その全体が参照により組み込まれる。
本出願は、電子書式の配列表とともに出願中である。配列表は、388キロバイトのサイズである、2022年2月28日に作成された735042024440SeqList.txtという表題のファイルとして提供される。電子書式の配列表内の情報は、その全体が参照により組み込まれる。
分野
本開示は、一部の態様では、養子T細胞療法等のT細胞療法およびジアシルグリセロールキナーゼ(DGK)の阻害剤を含む方法、組成物および使用に関する。提供される方法、組成物および使用は、キメラ抗原受容体(CAR)またはT細胞受容体(TCR)等の組換え受容体により操作された細胞を含む遺伝子操作されたT細胞療法等のT細胞療法との併用療法における、1つまたはそれ以上のDGK阻害剤(DGKi)の投与または使用に関する方法、組成物および使用を含む。
本開示は、一部の態様では、養子T細胞療法等のT細胞療法およびジアシルグリセロールキナーゼ(DGK)の阻害剤を含む方法、組成物および使用に関する。提供される方法、組成物および使用は、キメラ抗原受容体(CAR)またはT細胞受容体(TCR)等の組換え受容体により操作された細胞を含む遺伝子操作されたT細胞療法等のT細胞療法との併用療法における、1つまたはそれ以上のDGK阻害剤(DGKi)の投与または使用に関する方法、組成物および使用を含む。
例えば、養子療法のために操作されたT細胞を投与するT細胞療法のために、様々な戦略が利用できる。例えば、CARまたはTCR等の遺伝子操作された抗原受容体を発現させ、そのような細胞を含有する組成物を対象に投与する、T細胞を操作するための戦略が利用できる。細胞療法のT細胞の有効性を改善するための、例えば、対象への投与の際にまたはその後に細胞の持続、活性および/または増殖を改善する、改善された戦略が必要とされる。そのような必要を満たす方法、組成物、キットおよびシステムが提供される。
治療方法であって、(a)疾患または状態を有する対象にT細胞療法を投与する工程であって、T細胞療法は、組換え受容体を発現する操作されたT細胞を含む、工程;次いで(b)対象にDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤を投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。
疾患または状態を治療する方法における使用のためのT細胞療法ならびにDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤であって、方法は、(a)疾患または状態を有する対象にT細胞療法を投与する工程であって、T細胞療法は、組換え受容体を発現する操作されたT細胞を含む、工程;次いで(b)対象にDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤を投与する工程を含む、T細胞療法ならびにDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が本明細書に提供される。
疾患または状態を治療する方法におけるT細胞療法ならびにDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の組合せの使用であって、方法は、(a)疾患または状態を有する対象にT細胞療法を投与する工程であって、T細胞療法は、組換え受容体を発現する操作されたT細胞を含む、工程;次いで(b)対象にDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤を投与する工程を含む、使用が本明細書に提供される。
対象における疾患または状態を治療するための医薬の製造におけるT細胞療法ならびにDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の組合せの使用であって、T細胞療法は、組換え受容体を発現する操作されたT細胞を含む、使用が本明細書に提供される。
治療方法であって、疾患または状態を有する対象にDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤を投与する工程を含み、阻害剤の投与の開始時に、対象は、疾患または状態の治療のために、組換え受容体を発現する操作されたT細胞を含むT細胞療法を以前に投与されている、方法が本明細書に提供される。
対象における疾患または状態を治療する方法における使用のためのDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤であって、方法は、対象にDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤を投与する工程を含み、阻害剤の投与の開始時に、対象は、疾患または状態の治療のために、組換え受容体を発現する操作されたT細胞を含むT細胞療法を以前に投与されている、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が本明細書に提供される。
疾患または状態を治療する方法におけるDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の使用であって、方法は、対象にDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤を投与する工程を含み、阻害剤の投与の開始時に、対象は、疾患または状態の治療のために、組換え受容体を発現する操作されたT細胞を含むT細胞療法を以前に投与されている、使用が本明細書に提供される。
対象における疾患または状態を治療するための医薬の製造におけるDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の使用であって、阻害剤の投与の開始時に、対象は、疾患または状態の治療のために、組換え受容体を発現する操作されたT細胞を含むT細胞療法を以前に投与されている、使用が本明細書に提供される。
T細胞療法の操作されたT細胞を疲弊からレスキューする方法であって、対象にDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤を投与する工程を含み、阻害剤の投与の開始時に、対象は、疾患または状態の治療のために、組換え受容体を発現する操作されたT細胞を含むT細胞療法を以前に投与されている、方法が本明細書に提供される。
T細胞療法のT細胞のT細胞疲弊の開始を低減または遅延するための方法であって、対象にDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤を投与する工程を含み、阻害剤の投与の開始時に、対象は、疾患または状態の治療のために、組換え受容体を発現する操作されたT細胞を含むT細胞療法を以前に投与されている、方法が本明細書に提供される。
提供される実施形態のいずれかの一部では、ヒトDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、DGKαの阻害剤であり、DGKζの重大な阻害剤ではない。提供される実施形態のいずれかの一部では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、DGKζの阻害剤であり、DGKαの重大な阻害剤ではない。提供される実施形態のいずれかの一部では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、DGKαおよびDGKζの阻害剤である。提供される実施形態のいずれかの一部では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、他のDGKの重大な阻害剤ではない。
提供される実施形態のいずれかの一部では、組換え受容体は、キメラ抗原受容体(CAR)である。
提供される実施形態のいずれかの一部では、組換え受容体は、操作されたT細胞受容体(eTCR)である。
提供される実施形態のいずれかの一部では、T細胞療法のT細胞は、対象にとって自家である。提供される実施形態のいずれかの一部では、T細胞療法のT細胞は、対象にとって同種異系である。
治療方法であって、(a)疾患または状態を有する対象にT細胞療法を投与する工程であって、T細胞療法は、組換え受容体を発現する操作されたT細胞を含む、工程;次いで(b)対象にDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤を投与する工程を含む、方法が本明細書に提供される。
一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始は、T細胞療法の投与の開始の後に行われる。
治療方法であって、疾患または状態を有する対象にDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤を投与する工程を含み、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始時に、対象は、疾患または状態の治療のために、組換え受容体を発現する操作されたT細胞を含むT細胞療法を以前に投与されている、方法が本明細書に提供される。
T細胞療法の操作されたT細胞を疲弊からレスキューする方法であって、対象にDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤を投与する工程を含み、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始時に、対象は、疾患または状態の治療のために、組換え受容体を発現する操作されたT細胞を含むT細胞療法を以前に投与されている、方法が本明細書に提供される。
T細胞療法のT細胞のT細胞疲弊の開始を低減または遅延するための方法であって、対象にDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤を投与する工程を含み、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始時に、対象は、疾患または状態の治療のために、組換え受容体を発現する操作されたT細胞を含むT細胞療法を以前に投与されている、方法が本明細書に提供される。
提供される実施形態のいずれかの一部では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始は、T細胞療法の投与の開始から1~28日後に行われる。提供される実施形態のいずれかの一部では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始は、T細胞療法の投与の開始から1日もしくは約1日、2日もしくは約2日、3日もしくは約3日、4日もしくは約4日、5日もしくは約5日または6日もしくは約6日後に行われる。
提供される実施形態のいずれかの一部では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与時に、対象由来の生体試料における総組換え受容体発現T細胞の少なくとも10%もしくは約10%、少なくとも20%もしくは約20%、少なくとも30%もしくは約30%、少なくとも40%もしくは約40%または少なくとも50%もしくは約50%は、疲弊した表現型を有する。
提供される実施形態のいずれかの一部では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与は、T細胞療法の細胞のピークまたは最大レベルが、対象の血液において検出されたまたは検出可能となった時点でまたはそのおよその時点でまたはその約1週間以内に開始される。
提供される実施形態のいずれかの一部では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始は、T細胞療法の投与の開始から7~21日後に行われる。
提供される実施形態のいずれかの一部では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始は、T細胞療法の投与の開始から7~14日後に行われる。提供される実施形態のいずれかの一部では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始は、T細胞療法の投与の開始から7日もしくは約7日、8日もしくは約8日、9日もしくは約9日、10日もしくは約10日、11日もしくは約11日、12日もしくは約12日、13日もしくは約13日または14日もしくは約14日後に行われる。
提供される実施形態のいずれかの一部では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始は、T細胞療法の投与の開始から15~21日後に行われる。提供される実施形態のいずれかの一部では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始は、T細胞療法の投与の開始から15日もしくは約15日、16日もしくは約16日、17日もしくは約17日、18日もしくは約18日、19日もしくは約19日、20日もしくは約20日または21日もしくは約21日後に行われる。
提供される実施形態のいずれかの一部では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始は、T細胞療法の投与と同時に行われる。
提供される実施形態のいずれかの一部では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始は、T細胞療法の投与の開始の前に行われる。
治療方法であって、疾患または状態の治療のために、疾患または状態を有する対象に、組換え受容体を発現する操作されたT細胞を含むT細胞療法を投与する工程を含み、T細胞療法の投与の開始時に、対象は、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤を以前に投与されている、方法が本明細書に提供される。
疾患または状態を治療する方法における使用のためのT細胞療法であって、方法は、疾患または状態を有する対象にT細胞療法を投与する工程を含み、T細胞療法は、組換え受容体を発現する操作されたT細胞を含み、T細胞療法の投与の開始時に、対象は、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤を以前に投与されている、T細胞療法が本明細書に提供される。
疾患または状態を治療する方法におけるT細胞療法の使用であって、方法は、疾患または状態を有する対象にT細胞療法を投与する工程を含み、T細胞療法は、組換え受容体を発現する操作されたT細胞を含み、T細胞療法の投与の開始時に、対象は、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤を以前に投与されている、使用が本明細書に提供される。
対象における疾患または状態を治療するための医薬の製造におけるT細胞療法の使用であって、T細胞療法は、組換え受容体を発現する操作されたT細胞を含み、T細胞療法の投与の開始時に、対象は、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤を以前に投与されている、使用が本明細書に提供される。
提供される実施形態のいずれかの一部では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の前に、対象は、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球枯渇療法(lymphodepleting therapy)でプレコンディショニングされている。提供される実施形態のいずれかの一部では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の前に、対象は、フルダラビンおよびシクロホスファミドの投与を含むリンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされている。
提供される実施形態のいずれかの一部では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、T細胞療法の投与の開始の1日前もしくは約1日前もしくは1日以内前、2日前もしくは約2日前もしくは2日以内前または3日前もしくは約3日前もしくは3日以内前に投与される。
提供される実施形態のいずれかの一部では、T細胞療法の投与の前に、対象は、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされている。提供される実施形態のいずれかの一部では、T細胞療法の投与の前に、対象は、フルダラビンおよびシクロホスファミドの投与を含むリンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされている。
提供される実施形態のいずれかの一部では、リンパ球枯渇療法は、2~4日間、適宜、3日間にわたり毎日の、約200~400mg/m2(上限下限値を含む)、適宜、300mg/m2のもしくは約300mg/m2のシクロホスファミドおよび/または約20~40mg/m2、適宜、30mg/m2のもしくは約30mg/m2のフルダラビンの投与を含む、またはリンパ球枯渇療法は、約500mg/m2のシクロホスファミドの投与を含む。提供される実施形態のいずれかの一部では、リンパ球枯渇療法は、3日間にわたり毎日の、300mg/m2のまたは約300mg/m2のシクロホスファミドおよび30mg/m2のまたは約30mg/m2のフルダラビンの投与を含む。
提供される実施形態のいずれかの一部では、T細胞療法は、リンパ球枯渇療法の2~7日後に対象に投与される。
提供される実施形態のいずれかの一部では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、DGKαの阻害剤であり、DGKζの重大な阻害剤ではない。提供される実施形態のいずれかの一部では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、DGKζの阻害剤であり、DGKαの重大な阻害剤ではない。提供される実施形態のいずれかの一部では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、DGKαおよびDGKζの阻害剤である。提供される実施形態のいずれかの一部では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、他のDGKの重大な阻害剤ではない。
提供される実施形態のいずれかの一部では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、式(I):
(I)
(式中、R1は、H、F、Cl、Br、-CN、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキル、0~4個のR1aで置換されたC3~4シクロアルキル、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nReまたは-P(O)ReReであり;各R1aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3または-NRaRaであり;各Raは、独立して、HまたはC1~3アルキルであり;各Reは、独立して、C3~4シクロアルキル、または0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキルであり;R2は、H、0~4個のR2aで置換されたC1~3アルキル、または0~4個のR2aで置換されたC3~4シクロアルキルであり;各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1~2アルキル)、C3~4シクロアルキル、C3~4アルケニルまたはC3~4アルキニルであり;R3は、H、F、Cl、Br、-CN、C1~3アルキル、C1~2フルオロアルキル、C3~4シクロアルキル、C3~4フルオロシクロアルキルまたは-NO2であり;R4は、-CH2R4a、-CH2CH2R4a、-CH2CHR4aR4d、-CHR4aR4bまたは-CR4aR4bR4cであり;R4aおよびR4bは、独立して、(i)F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1~3フルオロアルコキシ、-NRaRa、-S(O)2Reもしくは-NRaS(O)2Reから独立して選択される0~4個の置換基で置換されたC1~6アルキル;(ii)F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1~2O(C1~3アルキル)、C1~4アルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CH)1~3O(C1~3アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH)1~3NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~3アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-O(CH2)1~2(C3~6シクロアルキル)、-O(CH2)1~2(モルフォリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルもしくはヘテロアリール;または(iii)C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される1個の環式基で置換されたC1~4アルキルであって、前記環式基が、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)およびC3~6シクロアルキルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されている、C1~4アルキルであるか;あるいはR4aおよびR4bは、これらが結合した炭素原子と一緒になって、0~3個のRfでそれぞれ置換されたC3~6シクロアルキルまたは3~6員のヘテロシクリルを形成し;各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、またはC3~6シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択される環式基であり、各環式基は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシおよび-NRcRcから独立して選択される0~3個の置換基で置換されており;R4cは、F、Cl、-OH、C1~2アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-CNから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C1~6アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり;R4dは、-OCH3であり;各Rcは、独立して、HまたはC1~2アルキルであり;Rdは、F、Cl、-CN、-CH3および-OCH3から選択される0~1個の置換基で置換されたフェニルであり;各R5は、独立して、-CN、0~4個のRgで置換されたC1~6アルキル、0~4個のRgで置換されたC2~4アルケニル、0~4個のRgで置換されたC2~4アルキニル、0~4個のRgで置換されたC3~4シクロアルキル、0~4個のRgで置換されたフェニル、0~3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0~4個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1~2(0~4個のRgで置換されたヘテロシクリル)、-(CH2)1~2NRcC(O)(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcC(O)O(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcS(O)2(C1~4アルキル)、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-C(O)O(C3~4シクロアルキル)、-C(O)NRaRaまたは-C(O)NRa(C3~4シクロアルキル)であり;各Rgは独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1~2O(C1~2アルキル)または-NRcRcであり;mは、0、1、2または3であり;nは、0、1または2である)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
(式中、R1は、H、F、Cl、Br、-CN、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキル、0~4個のR1aで置換されたC3~4シクロアルキル、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nReまたは-P(O)ReReであり;各R1aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3または-NRaRaであり;各Raは、独立して、HまたはC1~3アルキルであり;各Reは、独立して、C3~4シクロアルキル、または0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキルであり;R2は、H、0~4個のR2aで置換されたC1~3アルキル、または0~4個のR2aで置換されたC3~4シクロアルキルであり;各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1~2アルキル)、C3~4シクロアルキル、C3~4アルケニルまたはC3~4アルキニルであり;R3は、H、F、Cl、Br、-CN、C1~3アルキル、C1~2フルオロアルキル、C3~4シクロアルキル、C3~4フルオロシクロアルキルまたは-NO2であり;R4は、-CH2R4a、-CH2CH2R4a、-CH2CHR4aR4d、-CHR4aR4bまたは-CR4aR4bR4cであり;R4aおよびR4bは、独立して、(i)F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1~3フルオロアルコキシ、-NRaRa、-S(O)2Reもしくは-NRaS(O)2Reから独立して選択される0~4個の置換基で置換されたC1~6アルキル;(ii)F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1~2O(C1~3アルキル)、C1~4アルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CH)1~3O(C1~3アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH)1~3NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~3アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-O(CH2)1~2(C3~6シクロアルキル)、-O(CH2)1~2(モルフォリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルもしくはヘテロアリール;または(iii)C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される1個の環式基で置換されたC1~4アルキルであって、前記環式基が、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)およびC3~6シクロアルキルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されている、C1~4アルキルであるか;あるいはR4aおよびR4bは、これらが結合した炭素原子と一緒になって、0~3個のRfでそれぞれ置換されたC3~6シクロアルキルまたは3~6員のヘテロシクリルを形成し;各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、またはC3~6シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択される環式基であり、各環式基は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシおよび-NRcRcから独立して選択される0~3個の置換基で置換されており;R4cは、F、Cl、-OH、C1~2アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-CNから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C1~6アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり;R4dは、-OCH3であり;各Rcは、独立して、HまたはC1~2アルキルであり;Rdは、F、Cl、-CN、-CH3および-OCH3から選択される0~1個の置換基で置換されたフェニルであり;各R5は、独立して、-CN、0~4個のRgで置換されたC1~6アルキル、0~4個のRgで置換されたC2~4アルケニル、0~4個のRgで置換されたC2~4アルキニル、0~4個のRgで置換されたC3~4シクロアルキル、0~4個のRgで置換されたフェニル、0~3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0~4個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1~2(0~4個のRgで置換されたヘテロシクリル)、-(CH2)1~2NRcC(O)(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcC(O)O(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcS(O)2(C1~4アルキル)、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-C(O)O(C3~4シクロアルキル)、-C(O)NRaRaまたは-C(O)NRa(C3~4シクロアルキル)であり;各Rgは独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1~2O(C1~2アルキル)または-NRcRcであり;mは、0、1、2または3であり;nは、0、1または2である)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、式(I)の化合物であって、式中、R1は、H、F、Cl、Br、-CN、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキル、0~3個のR1aで置換されたシクロプロピル、0~3個のR1aで置換されたC1~3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nCH3または-P(O)(CH3)2であり;各R1aは、独立して、F、Clまたは-CNであり;各Raは、独立して、HまたはC1~3アルキルであり;R2は、Hまたは0~2個のR2aで置換されたC1~2アルキルであり;各R2aは独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1~2アルキル)、シクロプロピル、C3~4アルケニルまたはC3~4アルキニルであり;R3は、H、F、Cl、Br、-CN、C1~2アルキル、-CF3、シクロプロピルまたは-NO2であり;R4aおよびR4bは、独立して、(i)F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1~3フルオロアルコキシおよび-NRaRaから独立して選択される0~4個の置換基で置換されたC1~4アルキル;(ii)F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、-CH2OH、-(CH2)1~2O(C1~2アルキル)、C1~4アルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CH)1~2O(C1~2アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH)1~2NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~2アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-O(CH2)1~2(C3~4シクロアルキル)、-O(CH2)1~2(モルフォリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルもしくはヘテロアリール;または(iii)C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールから選択される1個の環式基で置換されたC1~3アルキルであって、前記環式基が、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~3アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)およびC3~4シクロアルキルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されている、C1~3アルキルであるか;あるいはR4aおよびR4bは、これらが結合した炭素原子と一緒になって、0~3個のRfでそれぞれ置換されたC3~6シクロアルキルまたは3~6員のヘテロシクリルを形成し;各Rfは独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~4アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、またはC3~6シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択される環式基であり、各環式基は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~4アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-NRcRcから独立して選択される0~3個の置換基で置換されており;R4cは、F、Cl、-OH、C1~2アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-CNから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C1~4アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり;各R5は、独立して、-CN、0~4個のRgで置換されたC1~5アルキル、0~4個のRgで置換されたC2~3アルケニル、0~4個のRgで置換されたC2~3アルキニル、0~4個のRgで置換されたC3~4シクロアルキル、0~3個のRgで置換されたフェニル、0~3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0~3個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1~2(0~4個のRgで置換されたヘテロシクリル)、-(CH2)1~2NRcC(O)(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcC(O)O(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcS(O)2(C1~4アルキル)、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-C(O)O(C3~4シクロアルキル)、-C(O)NRaRaまたは-C(O)NRa(C3~4シクロアルキル)である、化合物またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、構造:
[式中、R1は、-CNであり;R2は、-CH3であり;R3は、H、Fまたは-CNであり;R4は、
である]
を有する式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
を有する式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、構造:
を有する式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
提供される実施形態のいずれかの一部では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、式(II):
(II)
(式中、R1は、H、F、Cl、Br、-CN、-OH、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキル、0~4個のR1aで置換されたC3~4シクロアルキル、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nReまたは-P(O)ReReであり;各R1aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3または-NRaRaであり;各Raは、独立して、HまたはC1~3アルキルであり;各Reは、独立して、C3~4シクロアルキル、または0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキルであり;R2は、H、0~4個のR2aで置換されたC1~3アルキル、または0~4個のR2aで置換されたC3~4シクロアルキルであり;各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1~2アルキル)、C3~4シクロアルキル、C3~4アルケニルまたはC3~4アルキニルであり;R4は、-CH2R4a、-CH2CH2R4a、-CH2CHR4aR4d、-CHR4aR4bまたは-CR4aR4bR4cであり;R4aおよびR4bは、独立して、(i)-CN、またはF、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1~3フルオロアルコキシ、-NRaRa、-S(O)2Reもしくは-NRaS(O)2Reから独立して選択される0~4個の置換基で置換されたC1~6アルキル;(ii)F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~2ブロモアルキル、C1~2シアノアルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1~2O(C1~3アルキル)、C1~4アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、C1~3シアノアルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CRxRx)1~3O(C1~3アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1~3NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-CH2NRaRa、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-(CRxRx)0~2NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~3アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-(CRxRx)1~2(C3~4シクロアルキル)、-(CRxRx)1~2(モルフォリニル)、-(CRxRx)1~2(ジフルオロモルフォリニル)、-(CRxRx)1~2(ジメチルモルフォリニル)、-(CRxRx)1~2(オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、(CRxRx)1~2(オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル)、-(CRxRx)1~2(メチルピペラジノニル)、-(CRxRx)1~2(アセチルピペラジニル)、-(CRxRx)1~2(ピペリジニル)、-(CRxRx)1~2(ジフルオロピペリジニル)、-(CRxRx)1~2(メトキシピペリジニル)、-(CRxRx)1~2(ヒドロキシピペリジニル)、-O(CRxRx)0~2(C3~6シクロアルキル)、-O(CRxRx)0~2(メチルシクロプロピル)、-O(CRxRx)0~2((エトキシカルボニル)シクロプロピル)、-O(CRxRx)0~2(オキセタニル)、-O(CRxRx)0~2(メチルアゼチジニル)、-O(CRxRx)0~2(テトラヒドロピラニル)、-O(CRxRx)1~2(モルフォリニル)、-O(CRxRx)0~2(チアゾリル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニル、ジオキソラニル、ピロリジノニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~6シクロアルキル、4~10員のヘテロシクリル、フェニルまたは5~10員のヘテロアリール;または(iii)C3~6シクロアルキル、4~10員のヘテロシクリル、単環式もしくは二環式アリールまたは5~10員のヘテロアリールから選択される1個の環式基で置換されたC1~4アルキルであって、前記環式基が、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)およびC3~6シクロアルキルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されている、C1~4アルキルであるか;あるいはR4aおよびR4bは、これらが結合した炭素原子と一緒になって、0~3個のRfでそれぞれ置換されたC3~6シクロアルキルまたは3~6員のヘテロシクリルを形成し;各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、またはC3~6シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択される環式基であり、各環式基は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシおよび-NRcRcから独立して選択される0~3個の置換基で置換されており;R4cは、F、Cl、-OH、C1~2アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-CNから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C1~6アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり;R4dは、-OCH3であり;各Rcは、独立して、HまたはC1~2アルキルであり;Rdは、F、Cl、-CN、-CH3および-OCH3から選択される0~1個の置換基で置換されたフェニルであり;各R5は、独立して、-CN、0~4個のRgで置換されたC1~6アルキル、0~4個のRgで置換されたC2~4アルケニル、0~4個のRgで置換されたC2~4アルキニル、0~4個のRgで置換されたC3~4シクロアルキル、0~4個のRgで置換されたフェニル、0~3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0~4個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1~2(0~4個のRgで置換された4~10員のヘテロシクリル)、-(CH2)1~2NRcC(O)(C1~4アルキル)、-(CH2
)1~2NRcC(O)O(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcS(O)2(C1~4アルキル)、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-C(O)O(C3~4シクロアルキル)、-C(O)NRaRaまたは-C(O)NRa(C3~4シクロアルキル)であり;各Rgは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1~2O(C1~2アルキル)または-NRcRcであり;mは、0、1、2または3であり;nは、0、1または2である)
の化合物またはその塩である。
(式中、R1は、H、F、Cl、Br、-CN、-OH、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキル、0~4個のR1aで置換されたC3~4シクロアルキル、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nReまたは-P(O)ReReであり;各R1aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3または-NRaRaであり;各Raは、独立して、HまたはC1~3アルキルであり;各Reは、独立して、C3~4シクロアルキル、または0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキルであり;R2は、H、0~4個のR2aで置換されたC1~3アルキル、または0~4個のR2aで置換されたC3~4シクロアルキルであり;各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1~2アルキル)、C3~4シクロアルキル、C3~4アルケニルまたはC3~4アルキニルであり;R4は、-CH2R4a、-CH2CH2R4a、-CH2CHR4aR4d、-CHR4aR4bまたは-CR4aR4bR4cであり;R4aおよびR4bは、独立して、(i)-CN、またはF、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1~3フルオロアルコキシ、-NRaRa、-S(O)2Reもしくは-NRaS(O)2Reから独立して選択される0~4個の置換基で置換されたC1~6アルキル;(ii)F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~2ブロモアルキル、C1~2シアノアルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1~2O(C1~3アルキル)、C1~4アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、C1~3シアノアルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CRxRx)1~3O(C1~3アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1~3NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-CH2NRaRa、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-(CRxRx)0~2NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~3アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-(CRxRx)1~2(C3~4シクロアルキル)、-(CRxRx)1~2(モルフォリニル)、-(CRxRx)1~2(ジフルオロモルフォリニル)、-(CRxRx)1~2(ジメチルモルフォリニル)、-(CRxRx)1~2(オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、(CRxRx)1~2(オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル)、-(CRxRx)1~2(メチルピペラジノニル)、-(CRxRx)1~2(アセチルピペラジニル)、-(CRxRx)1~2(ピペリジニル)、-(CRxRx)1~2(ジフルオロピペリジニル)、-(CRxRx)1~2(メトキシピペリジニル)、-(CRxRx)1~2(ヒドロキシピペリジニル)、-O(CRxRx)0~2(C3~6シクロアルキル)、-O(CRxRx)0~2(メチルシクロプロピル)、-O(CRxRx)0~2((エトキシカルボニル)シクロプロピル)、-O(CRxRx)0~2(オキセタニル)、-O(CRxRx)0~2(メチルアゼチジニル)、-O(CRxRx)0~2(テトラヒドロピラニル)、-O(CRxRx)1~2(モルフォリニル)、-O(CRxRx)0~2(チアゾリル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニル、ジオキソラニル、ピロリジノニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~6シクロアルキル、4~10員のヘテロシクリル、フェニルまたは5~10員のヘテロアリール;または(iii)C3~6シクロアルキル、4~10員のヘテロシクリル、単環式もしくは二環式アリールまたは5~10員のヘテロアリールから選択される1個の環式基で置換されたC1~4アルキルであって、前記環式基が、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)およびC3~6シクロアルキルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されている、C1~4アルキルであるか;あるいはR4aおよびR4bは、これらが結合した炭素原子と一緒になって、0~3個のRfでそれぞれ置換されたC3~6シクロアルキルまたは3~6員のヘテロシクリルを形成し;各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、またはC3~6シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択される環式基であり、各環式基は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシおよび-NRcRcから独立して選択される0~3個の置換基で置換されており;R4cは、F、Cl、-OH、C1~2アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-CNから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C1~6アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり;R4dは、-OCH3であり;各Rcは、独立して、HまたはC1~2アルキルであり;Rdは、F、Cl、-CN、-CH3および-OCH3から選択される0~1個の置換基で置換されたフェニルであり;各R5は、独立して、-CN、0~4個のRgで置換されたC1~6アルキル、0~4個のRgで置換されたC2~4アルケニル、0~4個のRgで置換されたC2~4アルキニル、0~4個のRgで置換されたC3~4シクロアルキル、0~4個のRgで置換されたフェニル、0~3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0~4個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1~2(0~4個のRgで置換された4~10員のヘテロシクリル)、-(CH2)1~2NRcC(O)(C1~4アルキル)、-(CH2
)1~2NRcC(O)O(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcS(O)2(C1~4アルキル)、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-C(O)O(C3~4シクロアルキル)、-C(O)NRaRaまたは-C(O)NRa(C3~4シクロアルキル)であり;各Rgは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1~2O(C1~2アルキル)または-NRcRcであり;mは、0、1、2または3であり;nは、0、1または2である)
の化合物またはその塩である。
一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、式(II)の化合物であって、式中、R1は、H、F、Cl、Br、-CN、-OH、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキル、0~3個のR1aで置換されたシクロプロピル、0~3個のR1aで置換されたC1~3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nCH3または-P(O)(CH3)2であり;R2は、H、または0~2個のR2aで置換されたC1~2アルキルであり;各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1~2アルキル)、シクロプロピル、C3~4アルケニルまたはC3~4アルキニルであり;R4aおよびR4bは、独立して、(i)-CN、もしくはF、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1~3フルオロアルコキシおよび-NRaRaから独立して選択される0~4個の置換基で置換されたC1~4アルキル;(ii)F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~2ブロモアルキル、C1~2シアノアルキル、C1~2ヒドロキシアルキル、-CH2NRaRa、-(CH2)1~2O(C1~2アルキル)、-(CH2)1~2NRxC(O)O(C1~2アルキル)、C1~4アルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CRxRx)1~2O(C1~2アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、C1~3シアノアルコキシ、-O(CH2)1~2NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~2アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-(CH2)1~2(C3~4シクロアルキル)、-CRxRx(モルフォリニル)、-CRxRx(ジフルオロモルフォリニル)、-CRxRx(ジメチルモルフォリニル)、-CRxRx(オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、-CRxRx(オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル)、-CRxRx(メチルピペラジノニル)、-CRxRx(アセチルピペラジニル)、-CRxRx(ピペリジニル)、-CRxRx(ジフルオロピペリジニル)、-CRxRx(メトキシピペリジニル)、-CRxRx(ヒドロキシピペリジニル)、-O(CH2)0~2(C3~4シクロアルキル)、-O(CH2)0~2(メチルシクロプロピル)、-O(CH2)0~2((エトキシカルボニル)シクロプロピル)、-O(CH2)0~2(オキセタニル)、-O(CH2)0~2(メチルアゼチジニル)、-O(CH2)1~2(モルフォリニル)、-O(CH2)0~2(テトラヒドロピラニル)、-O(CH2)0~2(チアゾリル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、ジオキソラニル、ピロリジノニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~6シクロアルキル、4~10員のヘテロシクリル、フェニルもしくは5~10員のヘテロアリール;または(iii)C3~6シクロアルキル、4~10員のヘテロシクリル、単環式もしくは二環式アリールまたは5~10員のヘテロアリールから選択される1個の環式基で置換されたC1~3アルキルであって、前記環式基が、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~3アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)およびC3~4シクロアルキルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されている、C1~3アルキルであるか;あるいはR4aおよびR4bは、これらが結合した炭素原子と一緒になって、0~3個のRfでそれぞれ置換されたC3~6シクロアルキルまたは3~6員のヘテロシクリルを形成し;各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~4アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、またはC3~6シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択される環式基であり、各環式基は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~4アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-NRcRcから独立して選択される0~3個の置換基で置換されており;R4cは、F、Cl、-OH、C1~2アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-CNから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C1~4アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり;各R5は、独立して、-CN、0~4個のRgで置換されたC1~5アルキル、0~4個のRgで置換されたC2~3アルケニル、0~4個のRgで置換されたC2~3アルキニル、0~4個のRgで置換されたC3~4シクロアルキル、0~3個のRgで置換されたフェニル、0~3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0~3個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1~2(0~4個のRgで置換された4~10員のヘテロシクリル)、-(CH2)1~2NRcC(O)(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcC(O)O(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcS(O)2(C1~4アルキル)、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-C(O)O(C3~4シクロアルキル)、-C(O)NRaRaまたは-C(O)NRa(C3~4シクロアルキル)であり;各Rxは、独立して、Hまたは-CH3であり;mは、1、2または3である、化合物またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、構造:
(式中、R1は、-CNであり;R2は、-CH3であり;R5aは、-CH3または-CH2CH3であり;R5cは、-CH3、-CH2CH3または-CH2CH2CH3である)
を有する、式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
を有する、式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、構造:
を有する、式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
提供される実施形態のいずれかの一部では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、構造:
を有する、式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
提供される実施形態のいずれかの一部では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、操作されたT細胞の抗原特異的または抗原受容体駆動活性の増加をもたらすのに有効な量、時点、持続時間および/または頻度で投与される。
提供される実施形態のいずれかの一部では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、操作されたT細胞における疲弊表現型の発生を予防、阻害または遅延するのに有効な量、時点、持続時間および/または頻度で投与される。
提供される実施形態のいずれかの一部では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、操作されたT細胞における疲弊表現型を少なくとも部分的に反転するのに有効な量、時点、持続時間および/または頻度で投与される。
提供される実施形態のいずれかの一部では、組換え受容体を発現する操作されたT細胞の疲弊のレベルは、組換え受容体を発現する操作されたT細胞の細胞表面における1つまたはそれ以上の疲弊マーカーのレベルを測定することにより決定される。
提供される実施形態のいずれかの一部では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、0.25mg~250mgまたは約0.25mg~約250mgの量で投与される。提供される実施形態のいずれかの一部では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、0.5mg~100mgまたは約0.5mg~約100mgの量で投与される。
提供される実施形態のいずれかの一部では、組換え受容体は、操作されたT細胞受容体(eTCR)である。提供される実施形態のいずれかの一部では、組換え受容体は、キメラ抗原受容体(CAR)である。
提供される実施形態のいずれかの一部では、CARは、BREYANZI(登録商標)(リソカブタゲン・マラルユーセル(lisocabtagene maraleucel))、TECARTUS(商標)(ブレクスカブタゲン・オートルユーセル(brexucabtagene autoleucel))、KYMRIAH(商標)(チサゲンレクルユーセル)、YESCARTA(商標)(アキシカブタゲン・シロルユーセル)、ABECMA(登録商標)(イデカブタゲン・ビクルユーセル)またはCARVYKTI(商標)(シルタカブタゲン・オートルユーセル(ciltacabtagene autoleucel))のCARである。提供される実施形態のいずれかの一部では、CARは、BREYANZI(登録商標)(リソカブタゲン・マラルユーセル)のCARである。提供される実施形態のいずれかの一部では、CARは、TECARTUS(商標)(ブレクスカブタゲン・オートルユーセル)のCARである。提供される実施形態のいずれかの一部では、CARは、KYMRIAH(商標)(チサゲンレクルユーセル)のCARである。提供される実施形態のいずれかの一部では、CARは、YESCARTA(商標)(アキシカブタゲン・シロルユーセル)のCARである。提供される実施形態のいずれかの一部では、CARは、CARVYKTI(商標)(シルタカブタゲン・オートルユーセル)のCARである。
提供される実施形態のいずれかの一部では、T細胞療法は、BREYANZI(登録商標)(リソカブタゲン・マラルユーセル)、TECARTUS(商標)(ブレクスカブタゲン・オートルユーセル)、KYMRIAH(商標)(チサゲンレクルユーセル)、YESCARTA(商標)(アキシカブタゲン・シロルユーセル)、ABECMA(登録商標)(イデカブタゲン・ビクルユーセル)またはCARVYKTI(商標)(シルタカブタゲン・オートルユーセル)である。提供される実施形態のいずれかの一部では、T細胞療法は、BREYANZI(登録商標)(リソカブタゲン・マラルユーセル)である。提供される実施形態のいずれかの一部では、T細胞療法は、TECARTUS(商標)(ブレクスカブタゲン・オートルユーセル)である。提供される実施形態のいずれかの一部では、T細胞療法は、KYMRIAH(商標)(チサゲンレクルユーセル)である。提供される実施形態のいずれかの一部では、T細胞療法は、YESCARTA(商標)(アキシカブタゲン・シロルユーセル)である。提供される実施形態のいずれかの一部では、T細胞療法は、CARVYKTI(商標)(シルタカブタゲン・オートルユーセル)である。
提供される実施形態のいずれかの一部では、組換え受容体は、疾患または状態に関連する、これに特異的な、および/またはその細胞もしくは組織で発現される標的抗原に結合する。提供される実施形態のいずれかの一部では、疾患または状態は、がん、自己免疫性もしくは炎症性疾患、または感染性疾患である。提供される実施形態のいずれかの一部では、疾患または状態は、がんである。提供される実施形態のいずれかの一部では、疾患または状態は、B細胞悪性病変であるがんである。一部の実施形態では、B細胞悪性病変は、白血病、リンパ腫または骨髄腫である。提供される実施形態のいずれかの一部では、がんは、固形腫瘍である。提供される実施形態のいずれかの一部では、がんは、血液学的(液体)腫瘍である。
提供される実施形態のいずれかの一部では、T細胞療法の細胞の用量は、1×105~1×109個または約1×105~約1×109個の総組換え受容体発現T細胞(上限下限値を含む)を含む。提供される実施形態のいずれかの一部では、T細胞療法の細胞の用量は、1×105~5×108個もしくは約1×105~約5×108個の総組換え受容体発現T細胞、1×106~2.5×108個もしくは約1×106~約2.5×108個の総組換え受容体発現T細胞、5×106~1×108個もしくは約5×106~約1×108個の総組換え受容体発現T細胞、1×107~2.5×108個もしくは約1×107~約2.5×108個の総組換え受容体発現T細胞もしくは5×107~1×108個もしくは約5×107~約1×108個の総組換え受容体発現T細胞(それぞれ上限下限値を含む)、を含む。提供される実施形態のいずれかの一部では、T細胞療法の細胞の用量は、1.5×107~6×108個もしくは約1.5×107~約6×108個の総組換え受容体発現T細胞、1.5×108~6×108個もしくは約1.5×108~約6×108個の総組換え受容体発現T細胞もしくは1.5×108~4.5×108個もしくは約1.5×108~約4.5×108個の総組換え受容体発現T細胞(それぞれ上限下限値を含む)、を含む。
提供される実施形態のいずれかの一部では、T細胞療法の細胞の用量は、非経口、適宜、静脈内投与される。提供される実施形態のいずれかの一部では、T細胞療法の細胞の用量は、静脈内投与される。
提供される実施形態のいずれかの一部では、T細胞療法は、対象から得られた初代T細胞を含む。提供される実施形態のいずれかの一部では、T細胞療法のT細胞は、対象にとって自家である。提供される実施形態のいずれかの一部では、T細胞療法のT細胞は、対象にとって同種異系である。
提供される実施形態のいずれかの一部では、T細胞療法は、CD4+またはCD8+であるT細胞を含む。提供される実施形態のいずれかの一部では、T細胞療法は、CD4+およびCD8+であるT細胞を含む。提供される実施形態のいずれかの一部では、T細胞療法は、CD4+であるT細胞およびCD8+であるT細胞を含む。
提供される実施形態のいずれかの一部では、方法は、対象にチェックポイントアンタゴニストを投与する工程をさらに含む。提供される実施形態のいずれかの一部では、チェックポイントアンタゴニストは、PD1/PD-L1軸のアンタゴニストである。提供される実施形態のいずれかの一部では、チェックポイントアンタゴニストは、CTLA4のアンタゴニストである。
提供される実施形態のいずれかの一部では、方法は、対象にPD1/PD-L1軸のアンタゴニストおよびCTLA4のアンタゴニストを投与する工程をさらに含む。
提供される実施形態のいずれかの一部では、PD1/PD-L1軸のアンタゴニストは、ヒトPD1のアンタゴニストである。提供される実施形態のいずれかの一部では、ヒトPD-1のアンタゴニストは、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたは本明細書に記載されている他のいずれかのPD-1アンタゴニストである。提供される実施形態のいずれかの一部では、ヒトPD-1のアンタゴニストは、ニボルマブまたはそのバリアントである。
提供される実施形態のいずれかの一部では、PD1/PD-L1軸のアンタゴニストは、ヒトPD-L1のアンタゴニストである。提供される実施形態のいずれかの一部では、ヒトPD-L1のアンタゴニストは、アテゾリズマブまたは本明細書に記載されている他のいずれかのPD-L1アンタゴニストである。
提供される実施形態のいずれかの一部では、CTLA4のアンタゴニストは、ヒトCTLA4のアンタゴニストである。提供される実施形態のいずれかの一部では、ヒトCTLA4のアンタゴニストは、イピリムマブまたは本明細書に記載されている他のいずれかのCTLA4アンタゴニストである。提供される実施形態のいずれかの一部では、ヒトCTLA4のアンタゴニストは、イピリムマブまたはそのバリアント、適宜、イピリムマブ(ipilmumab)と比べて毒性が低減されたバリアントである。提供される実施形態のいずれかの一部では、ヒトCTLA4のアンタゴニストは、イピリムマブと比べて毒性が低減されたイピリムマブのバリアントである。
提供される実施形態のいずれかの一部では、チェックポイントアンタゴニストの投与は、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与と同一の日に開始される。
提供される実施形態のいずれかの一部では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤ならびに適宜チェックポイントアンタゴニストは、T細胞療法の投与の開始から最大3ヶ月後までの期間にわたり投与される。提供される実施形態のいずれかの一部では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤ならびに適宜チェックポイントアンタゴニストは、T細胞療法の投与の開始から最大6ヶ月後までの期間にわたり投与される。
提供される実施形態のいずれかの一部では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤ならびにチェックポイントアンタゴニストは、T細胞療法の投与の開始から最大3ヶ月後までの期間にわたり投与される。提供される実施形態のいずれかの一部では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤ならびにチェックポイントアンタゴニストは、T細胞療法の投与の開始から最大6ヶ月後までの期間にわたり投与される。
提供される実施形態のいずれかの一部では、期間の終わりに、対象が、治療後に完全奏効(CR)を示すか、または疾患もしくは状態が、治療後の寛解に続いて進行もしくは再発した場合、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤ならびに適宜チェックポイントアンタゴニストは中断される。提供される実施形態のいずれかの一部では、期間の終わりに、対象が、治療後に完全奏効(CR)を示すか、または疾患もしくは状態が、治療後の寛解に続いて進行もしくは再発した場合、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤ならびにチェックポイントアンタゴニストは中断される。
提供される実施形態のいずれかの一部では、期間の終わりに、対象が、治療後に完全奏効(CR)を示すか、またはがんが、治療後の寛解に続いて進行もしくは再発した場合、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤ならびに適宜チェックポイントアンタゴニストは中断される。提供される実施形態のいずれかの一部では、期間の終わりに、対象が、治療後に完全奏効(CR)を示すか、またはがんが、治療後の寛解に続いて進行もしくは再発した場合、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤ならびにチェックポイントアンタゴニストは中断される。
キメラ抗原受容体(CAR)-T細胞療法または操作されたT細胞受容体(eTCR)-T細胞療法等、疾患または状態に関連する抗原に対するT細胞療法と、DGK阻害剤の投与を伴う、疾患または状態の治療における使用のための併用療法が本明細書に提供される。一部の実施形態では、T細胞療法は、細胞が抗原を標的とする組換え受容体(例えば、CARまたはeTCR)により操作されている、養子細胞療法のためのT細胞を含む組成物である。一部の実施形態では、疾患または状態は、がん、感染性疾患または自己免疫性疾患であり得る。一部の実施形態では、DGKiは、化合物1~34から選択される化合物等、式(I)もしくは(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩等、DGKα、DGKζ、またはDGKαおよびDGKζの両方の阻害剤である。一部の態様では、提供される方法および使用は、T細胞療法の投与に関連するT細胞(例えば、CAR発現T細胞またはeTCR発現T細胞)の増殖および/または活性を増強またはモジュレートする。
養子T細胞療法等のT細胞に基づく療法(CARまたはeTCR等、目的の疾患または障害に特異的な組換え抗原受容体を発現する細胞の投与を伴う療法を含む)は、がんならびに他の疾患および障害の治療において有効であり得る。T細胞の表面におけるCARまたはeTCR等の組換え受容体の操作された発現は、T細胞特異性の方向性を変えること(redirection)を可能にする。臨床研究において、CAR-T細胞、例えば、抗CD19 CAR-T細胞は、白血病およびリンパ腫患者の両方において耐久性のある完全奏効を生じた(Porter et al. (2015) Sci Transl Med., 7:303ra139;Kochenderfer (2015) J. Clin. Oncol., 33: 540-9;Lee et al. (2015) Lancet, 385:517-28;Maude et al. (2014) N Engl J Med, 371:1507-17)。
ある特定の状況では、養子細胞療法に利用できるアプローチは、必ずしも完全に満足のいくものとなるとは限らない場合がある。例えば、ある特定の事例では、CAR T細胞持続は、リンパ腫を有する多くの対象において検出され得るが、より少ない完全奏効(CR)が、ALLを有する対象と比較して、NHLを有する対象において観察された。より具体的には、最大80%のより高い全奏効率(CR率47%~60%)がCAR T細胞注入後に報告されたが、一部における応答は一過性であり、対象は、持続性CAR T細胞の存在下で再発することが示された(Neelapu, 58th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH): 2016; San Diego, CA, USA. Abstract No. LBA-6.2016; Abramson, Blood. 2016 Dec 01;128(22):4192)。別の研究は、40%の長期CR率を報告した(Schuster, Ann Hematol. 2016 Oct;95(11):1805-10)。
一部の態様では、これに関する説明は、T細胞療法の循環T細胞、例えば、CAR発現T細胞の免疫学的疲弊、および/またはTリンパ球集団の変化である。一部の状況では、最適な有効性は、標的、例えば、標的抗原を認識し、これに結合し、対象、腫瘍およびその環境内の適切な部位に輸送し、そこに局在化し、そこへの進入に成功する、投与された細胞の能力に依存し得る。一部の状況では、最適な有効性は、活性化されるようになる、増える、細胞傷害性死滅およびサイトカイン等の様々な因子の分泌を含む様々なエフェクター機能を発揮する、長期を含む持続をする、ある特定の表現型状態(長寿命メモリー、低分化およびエフェクター状態等)へと分化する、移行するまたはそのリプログラミングに従事する、疾患の局所的微小環境における免疫抑制性状態を回避するもしくは低減させる、クリアランスおよび標的リガンドまたは抗原への再曝露後に有効かつ頑強なリコール応答をもたらす、ならびに疲弊、アネルギー、末梢性寛容、終末分化および/または抑制性状態への分化を回避するまたは低減させる、投与された細胞の能力に依存し得る。
一部の実施形態では、T細胞療法の操作された細胞の曝露および持続は、対象への投与後に低減されるまたは減退する。にもかかわらず、観察により、一部の事例では、組換え受容体を発現する投与された細胞への対象の曝露の増加(例えば、経時的な細胞の数または持続時間の増加)が、養子細胞療法における有効性および治療の転帰を改善することができることが指し示される。複数の臨床試験における、様々なCD19発現がんを有する対象への異なるCD19標的化CAR発現T細胞の投与後に行われた予備解析は、CAR発現細胞への曝露のより大きいおよび/またはより長い程度と、治療の転帰との間の相関を明らかにした。そのような転帰は、重度のまたは有意な腫瘍負荷を有する個体における場合であっても、患者生存および寛解を含んだ。
一部の実施形態では、抗原への長期刺激もしくは曝露および/または腫瘍微小環境における条件下での曝露後に、T細胞は、経時的に、機能低下になる、および/または疲弊した状態に関連する特色を示すことができる。一部の態様では、これは、抗原に対するT細胞の持続および有効性を低減させ、有効となるその能力を限定する。特に、機能低下または疲弊的状態を最小化、低減、予防または反転するために、T細胞療法のT細胞、例えば、CAR発現T細胞またはeTCR発現T細胞の有効性および機能を改善する方法の必要がある。
ジアシルグリセロールキナーゼ(DGK)は、ジアシルグリセロールからホスファチジン酸への変換を媒介し、これにより、TCRシグナル伝達経路を介して伝播されるT細胞機能を終結させる、脂質キナーゼである。よって、DGKは、細胞内チェックポイントとして機能し、DGKの阻害は、T細胞シグナル伝達経路およびT細胞活性化を増強することが予想される。支持する証拠は、応答性亢進T細胞表現型および改善された抗腫瘍免疫活性を示す、DGKαまたはDGKζのいずれかのノックアウトマウスモデルを含む(Riese M.J. et al., Journal of Biological Chemistry, (2011) 7: 5254-5265;Zha Y et al., Nature Immunology, (2006) 12:1343;Olenchock B.A. et al., (2006) 11: 1174-81)。さらに、ヒト腎細胞癌患者から単離された腫瘍浸潤リンパ球は、DGKαを過剰発現することが観察されており、これは、阻害されたT細胞機能をもたらした(Prinz, P.U. et al., J Immunology (2012) 12:5990-6000)。よって、DGKαおよびDGKζは、がん免疫療法のための標的として考慮される(Riese M.J. et al., Front Cell Dev Biol. (2016) 4: 108;Chen, S.S. et al., Front Cell Dev Biol. (2016) 4: 130;Avila-Flores, A. et al., Immunology and Cell Biology (2017) 95: 549-563;Noessner, E., Front Cell Dev Biol. (2017) 5: 16;Krishna, S., et al., Front Immunology (2013) 4:178;Jing, W. et al., Cancer Research (2017) 77: 5676-5686)。
提供される方法は、記載されている例示的な化合物17等のDGKiが、1つまたはそれ以上のサイトカインを産生する能力に関する機能、T細胞の細胞傷害性、増大、増殖および持続を含むT細胞機能を改善するという観察に基づく。一部の態様では、提供される方法は、T細胞療法の投与に関連するT細胞(例えば、CAR発現T細胞)の増殖および/または活性を増強またはモジュレートする。そのような方法および使用が、改善されたまたはより優れたT細胞機能性と、これにより、改善された抗腫瘍有効性を提供するまたは達成することが見出される。
T細胞機能の強化に加えて、そのようなDGKi、例えば、化合物17が、T細胞シグナル伝達増加させることおよび/または慢性(長期)刺激後に差次的に調節される1つまたはそれ以上の遺伝子を変更することによるものを含む、T細胞疲弊を反転、遅延または予防する効果を示すことも本明細書において見出される。よって、一部の事例では、T細胞活性を増加または強化する薬剤は、細胞を疲弊した状態に駆動することができるが、T細胞活性において強化効果を発揮するそのようなDGKi、例えば、化合物17の活性が、T細胞疲弊から切り離されることが本明細書において見出される。一部の実施形態では、そのようなDGKi、例えば、化合物17の化合物投与を伴う提供される方法は、T細胞の活性を強化し、疲弊を遅延、限定、低減、阻害または予防することができる。
さらに、本明細書における観察は、DGKi、例えば、化合物17が、細胞が疲弊の特色を示した後に1つまたはそれ以上のT細胞活性を回復または部分的に回復すること等により、T細胞疲弊からT細胞をレスキューする活性を示すことを示す。注目すべきことに、本明細書における結果は、慢性的に刺激されており、疲弊したT細胞の特色を示すT細胞の、化合物17等の本明細書に記載されているDGKiへの曝露が、活性を復活することができる、またはその活性を回復させるもしくは部分的に回復させることができることを示す。本明細書における観察は、提供される方法が、治療される対象の特定の群における等、ある特定の代替方法と比較して、改善されたまたはより耐久性のある応答を達成することもできることを支持する。
これらは、T細胞(例えば、CAR T細胞)を機能低下にする(例えば、低減された細胞溶解およびIL-2分泌)ための慢性刺激アッセイを使用することにより観察された。このモデルを使用して、操作されたT細胞(例えば、CAR T細胞またはeTCR T細胞)を試験して、機能低下、疲弊的状態をもたらす条件への曝露中に(同時)またはその後に(レスキュー)存在する場合、操作されたT細胞の機能における化合物17等のDGKiの影響を評価した。抗原による再負荷において、本明細書で提供される知見は、そのような条件における操作されたT細胞(例えば、CAR T細胞またはeTCR T細胞)の同時治療が、T細胞機能低下に関連する活性および表現型を反転し、より多くのエフェクター機能を保存したことを実証する。同様に、結果は、DGKi、例えば、化合物17の後の曝露が、疲弊したT細胞のサイトカイン産生および細胞溶解活性を含むT細胞機能をレスキューまたは回復し得ることを示す。さらに、CARおよびeTCRを含む異なる組換え抗原受容体を用いた結果が観察された。
提供された知見は、操作されたT細胞の組成物の投与を伴う等、T細胞療法を伴う方法における、化合物1~34から選択される化合物等の式(I)もしくは(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩等、DGKα、DGKζ、またはDGKαおよびDGKζの両方の阻害剤であるDGKiの併用療法が、T細胞活性を強化し、T細胞疲弊を低減、予防もしくは遅延するかまたはT細胞疲弊から細胞をレスキューすること等により、T細胞療法の改善された機能を達成することを指し示す。一部の実施形態では、併用療法は、T細胞療法(例えば、CAR T細胞またはeTCR T細胞)および式(II)の化合物であるDGKiの投与または使用を伴う。一部の実施形態では、併用療法は、T細胞療法(例えば、CAR T細胞またはeTCR T細胞)、および4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルまたはその立体異性体である化合物のDGKiの投与または使用を伴う。一部の実施形態では、併用療法は、T細胞療法(例えば、CAR T細胞またはeTCR T細胞)、および4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-((S)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル(化合物17)の化合物であるDGKiの投与または使用を伴う。一部の実施形態では、T細胞療法(例えば、操作されたT細胞の投与)とDGKi、例えば、化合物17との組合せは、持続、増大、細胞傷害性および/または治療の転帰、例えば、腫瘍または他の疾患もしくは標的細胞の負荷を死滅または低減する能力等、T細胞療法の1つまたはそれ以上の機能および/または効果を改善または増強する。
本出願で参照されている特許文書、科学論文およびデータベースを含むあらゆる刊行物は、あたかも個々の刊行物のそれぞれが個々の参照により本明細書に組み込まれるのと同程度まで、あらゆる目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に示される定義が、参照により本明細書に組み込まれる特許、出願、公開された出願および他の刊行物に示される定義に反するかさもなければ不一致である場合、本明細書に示される定義が、参照により本明細書に組み込まれる定義よりも優先する。
本明細書で使用されるセクションの見出しは、単に体系化を目的とするものであり、記載されている主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
I.併用療法
一部の実施形態では、疾患または状態を有する対象に細胞療法およびDGKの阻害剤を投与する工程を含む治療方法が本明細書に提供される。一部の実施形態では、DGKの阻害剤は、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤である。一部の実施形態では、細胞療法は、T細胞療法である。一部の実施形態では、T細胞療法は、操作されたT細胞を含む。一部の実施形態では、操作されたT細胞は、組換え受容体を発現する。一部の実施形態では、組換え受容体は、キメラ抗原受容体(CAR)である。一部の実施形態では、組換え受容体は、操作されたT細胞受容体(TCR)である。
一部の実施形態では、疾患または状態を有する対象に細胞療法およびDGKの阻害剤を投与する工程を含む治療方法が本明細書に提供される。一部の実施形態では、DGKの阻害剤は、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤である。一部の実施形態では、細胞療法は、T細胞療法である。一部の実施形態では、T細胞療法は、操作されたT細胞を含む。一部の実施形態では、操作されたT細胞は、組換え受容体を発現する。一部の実施形態では、組換え受容体は、キメラ抗原受容体(CAR)である。一部の実施形態では、組換え受容体は、操作されたT細胞受容体(TCR)である。
一部の実施形態では、DGK阻害剤、例えば、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、T細胞療法の前に投与され、例えば、阻害剤の投与の開始は、T細胞療法の投与の開始の前に行われ、遂行され、または起こる。一部の実施形態では、DGK阻害剤、例えば、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、T細胞療法と同時に投与され、例えば、阻害剤の投与の開始は、T細胞療法の投与と同時に行われ、遂行され、または起こる。一部の実施形態では、DGK阻害剤、例えば、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、T細胞療法の後に投与され、例えば、阻害剤の投与の開始は、T細胞療法の投与の開始の後に行われ、遂行され、または起こる。
一部の実施形態では、疾患または状態を有する対象にDGKの阻害剤を投与する工程を含む治療方法も本明細書に提供される。一部の実施形態では、疲弊から細胞療法の操作された細胞をレスキューする、例えば、疲弊からT細胞療法の操作されたT細胞をレスキューする方法であって、疾患または状態を有する対象にDGKの阻害剤を投与する工程を含む方法も本明細書に提供される。一部の実施形態では、T細胞療法のT細胞のT細胞疲弊の開始を低減または遅延する方法であって、疾患または状態を有する対象にDGKの阻害剤を投与する工程を含む方法も本明細書に提供される。一部の実施形態では、対象は、疾患または状態の治療のために細胞療法、例えば、T細胞療法を以前に投与されている。
例えば、キメラ抗原受容体(CAR)等の組換え受容体を発現する操作された細胞およびDGK阻害剤、または本明細書に記載されている操作された細胞および/もしくはDGK阻害剤を含む組成物を含む、併用療法は、種々の治療、診断および予防的適応症において有用である。例えば、組合せは、対象における種々の疾患および障害の治療において有用である。そのような方法および使用は、例えば、腫瘍またはがん等の疾患、状態または障害を有する対象への操作された細胞、DGK阻害剤、および/または一方もしくは両方を含有する組成物の投与を伴う、治療方法および使用を含む。一部の実施形態では、操作された細胞、DGK阻害剤、および/または一方もしくは両方を含有する組成物は、疾患または障害の治療をもたらすための有効量で投与される。使用は、そのような方法および治療における、ならびにそのような治療方法を実行するための医薬の調製における、操作された細胞、DGK阻害剤、および/または一方もしくは両方を含有する組成物の使用を含む。一部の実施形態では、方法は、疾患または状態を有するまたは有することが疑われる対象に、操作された細胞、DGK阻害剤、および/または一方もしくは両方を含有する組成物を投与することにより行われる。一部の実施形態では、方法はこれにより、対象における疾患、状態または障害を治療する。一部の実施形態では、DGK阻害剤は、セクションI-Bに記載されているもののうちいずれかである。一部の実施形態では、操作された細胞は、セクションIおよびIIに記載されているもののうちいずれかである。
治療される疾患または状態は、抗原の発現が、疾患または状態の病因学に関連するおよび/またはこれに関与する、例えば、抗原発現が、そのような疾患または状態を引き起こす、増悪するまたは他の仕方で関与する、いずれかであり得る。例示的な疾患および状態は、細胞の悪性病変もしくは形質転換に関連する疾患もしくは状態(例えば、がん)、自己免疫性もしくは炎症性疾患、または例えば、細菌、ウイルスもしくは他の病原体によって引き起こされる感染性疾患を含む。治療され得る様々な疾患および状態に関連する抗原を含む例示的な抗原は、本明細書に記載されている。特定の実施形態では、本明細書に提供される方法の一部として投与される細胞療法、例えば、T細胞療法によって発現される組換え受容体、例えば、CARまたはTCRの抗原結合性ドメインは、疾患または状態に関連する抗原に特異的に結合する。
一部の実施形態では、疾患または状態は、固形腫瘍、血液学的悪性病変および黒色腫を含み、かつ局在化および転移性腫瘍を含む腫瘍、ウイルスまたは他の病原体による感染等の感染性疾患、例えば、HIV、HCV、HBV、CMV、HPVおよび寄生虫疾患、ならびに自己免疫性および炎症性疾患を含む。一部の実施形態では、疾患または状態は、腫瘍、がん、悪性病変、新生物、または他の増殖性疾患もしくは障害である。そのような疾患は、白血病、リンパ腫、例えば、急性骨髄球性(または骨髄性)白血病(AML)、慢性骨髄球性(または骨髄性)白血病(CML)、急性リンパ球性(またはリンパ芽球性)白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、ヘアリー細胞白血病(HCL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫(HL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、未分化大細胞型リンパ腫(ALCL)、濾胞性リンパ腫、不応性濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)および多発性骨髄腫(MM)を含むがこれらに限定されない。
一部の実施形態では、疾患または状態は、B細胞悪性病変である。一部の実施形態では、B細胞悪性病変は、急性リンパ性白血病(ALL)、成人ALL、慢性リンパ性白血病(CLL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の中から選択される。一部の実施形態では、疾患または状態は、NHLである。一部の実施形態では、NHLは、侵襲性NHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、NOS(de novoかつ低悪性度から形質転換)、縦隔原発B細胞性大細胞型リンパ腫(PMBCL)、T細胞/組織球(histocyte)リッチ大細胞型B細胞リンパ腫(TCHRBCL)、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)および/または濾胞性リンパ腫(FL)、適宜、濾胞性リンパ腫グレード3B(FL3B)からなる群から選択される。
一部の実施形態では、疾患または障害は、B細胞関連障害である。提供される方法の提供される実施形態のいずれかの一部では、疾患または障害は、自己免疫性疾患または障害である。提供される方法の提供される実施形態のいずれかの一部では、自己免疫性疾患または障害は、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ、ANCA関連血管炎、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、自己免疫性血小板減少症、シャーガス病、グレーブス病、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、シェーグレン症候群、尋常性天疱瘡、強皮症、多発性硬化症、乾癬、IgA腎症、IgM多発ニューロパチー、血管炎、真性糖尿病、レイノー(Reynaud’s)症候群、抗リン脂質抗体症候群、グッドパスチャー病、川崎病、自己免疫性溶血性貧血、重症筋無力症または進行性糸球体腎炎である。
一部の実施形態では、疾患または状態は、ウイルス、レトロウイルス、細菌および原生動物感染、免疫不全、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、アデノウイルス、BKポリオーマウイルス等が挙げられるがこれらに限定されない、感染性疾患または状態である。一部の実施形態では、疾患または状態は、関節炎、例えば、関節リウマチ(RA)、I型糖尿病、全身性エリテマトーデス(SLE)、炎症性腸疾患、乾癬、強皮症、自己免疫性甲状腺疾患、グレーブス病、クローン病、多発性硬化症、喘息、および/または移植に関連する疾患もしくは状態等、自己免疫性または炎症性疾患または状態である。
一部の実施形態では、疾患または障害は、固形腫瘍、または非血液学的腫瘍に関連するがんである。一部の実施形態では、疾患または障害は、固形腫瘍、または固形腫瘍に関連するがんである。一部の実施形態では、疾患または障害は、膵がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸部がん、膵がん、直腸がん、甲状腺がん、子宮がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、CNSがん、脳腫瘍、骨がんまたは軟部組織肉腫である。一部の実施形態では、疾患または障害は、膀胱、肺、脳、黒色腫(例えば、小細胞肺、黒色腫)、乳、子宮頸部、卵巣、結腸直腸、膵、子宮内膜、食道、腎臓、肝臓、前立腺、皮膚、甲状腺または子宮がんである。一部の実施形態では、疾患または障害は、膵がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸部がん、膵がん、直腸がん、甲状腺がん、子宮がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、CNSがん、脳腫瘍、骨がんまたは軟部組織肉腫である。
一部の実施形態では、疾患または状態に関連する抗原は、αvβ6インテグリン(avb6インテグリン)、B細胞活性化因子受容体(BAFF-R)、B細胞成熟抗原(BCMA)、B7-H3、B7-H6、炭酸脱水酵素9(CA9、これはCAIXまたはG250としても知られている)、がん精巣抗原、がん/精巣抗原1B(CTAG、これはNY-ESO-1およびLAGE-2としても知られている)、癌胎児性抗原(CEA)、サイクリン、サイクリンA2、C-Cモチーフケモカインリガンド1(CCL-1)、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD70、CD123、CD133、CD138、CD171、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン4(CSPG4)、デルタ様リガンド3(DLL3)、上皮増殖因子タンパク質(EGFR)、III型上皮増殖因子受容体突然変異(EGFR vIII)、上皮糖タンパク質2(EPG-2)、上皮糖タンパク質40(EPG-40)、エフリンB2、エフリン受容体A2(EPHa2)、エストロゲン受容体、Fc受容体様5(FCRL5;Fc受容体ホモログ5またはFCRH5としても知られている)、胎児アセチルコリン受容体(胎児AchR)、葉酸結合タンパク質(FBP)、葉酸受容体アルファ、ガングリオシドGD2、O-アセチル化GD2(OGD2)、ガングリオシドGD3、糖タンパク質100(gp100)、グリピカン-3(GPC3)、Gタンパク質共役型受容体クラスCグループ5メンバーD(GPRC5D)、Her2/neu(受容体チロシンキナーゼerb-B2)、Her3(erb-B3)、Her4(erb-B4)、erbB二量体、ヒト高分子量黒色腫関連抗原(HMW-MAA)、B型肝炎表面抗原、ヒト白血球抗原A1(HLA-A1)、ヒト白血球抗原A2(HLA-A2)、IL-22受容体アルファ(IL-22Rα)、IL-13受容体アルファ2(IL-13Rα2)、キナーゼ挿入ドメイン受容体(kdr)、カッパー軽鎖、L1細胞接着分子(L1-CAM)、L1-CAMのCE7エピトープ、ロイシンリッチリピート含有8ファミリーメンバーA(LRRC8A)、ルイスY、黒色腫関連抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、MAGE-A10、メソテリン(MSLN)、c-Met、マウスサイトメガロウイルス(CMV)、ムチン1(MUC1)、MUC16、ナチュラルキラーグループ2メンバーD(NKG2D)リガンド、メランA(MART-1)、神経細胞接着分子(NCAM)、がん胎児性抗原、黒色腫の優先的に発現される抗原(PRAME)、プロゲステロン受容体、前立腺特異的抗原、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1(ROR1)、サバイビン、栄養膜糖タンパク質(TPBG、これは5T4としても知られている)、腫瘍関連糖タンパク質72(TAG72)、チロシナーゼ関連タンパク質1(TRP1、これはTYRP1またはgp75としても知られている)、チロシナーゼ関連タンパク質2(TRP2、これはドパクロムトートメラーゼ、ドパクロムデルタ-イソメラーゼまたはDCTとしても知られている)、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)、血管内皮増殖因子受容体2(VEGFR2)、ウィルムス腫瘍1(WT-1)、病原体特異的もしくは病原体発現抗原、またはユニバーサルタグおよび/もしくはビオチン化分子に会合した抗原、および/またはHIV、HCV、HBVもしくは他の病原体によって発現される分子であるかまたはこれを含む。
一部の実施形態では、疾患または状態は、B細胞悪性病変である。一部の実施形態では、疾患または状態は、大細胞型B細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、B細胞悪性病変は、急性リンパ性白血病(ALL)、成人ALL、慢性リンパ性白血病(CLL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の中から選択される。一部の実施形態では、疾患または状態は、NHLである。一部の実施形態では、NHLは、侵襲性NHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、NOS(de novoかつ低悪性度から形質転換)、縦隔原発B細胞性大細胞型リンパ腫(PMBCL)、T細胞/組織球リッチ大細胞型B細胞リンパ腫(TCHRBCL)、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)および/または濾胞性リンパ腫(FL)、適宜、濾胞性リンパ腫グレード3B(FL3B)からなる群から選択される。そのような実施形態のいずれかでは、疾患または状態は、再発したか、または1つまたはそれ以上の以前の治療に対して不応性である(再発したまたは不応性の疾患;R/R)。一部の態様では、組換え受容体、例えば、CARまたはTCRは、疾患もしくは状態に関連する抗原またはB細胞悪性病変に関連する病変の環境の細胞において発現される抗原に特異的に結合する。受容体によって標的化される抗原は、一部の実施形態では、多数の公知B細胞マーカーのいずれか等、B細胞悪性病変に関連する抗原を含む。一部の実施形態では、受容体によって標的化される抗原は、BAFF-R、CD20、CD19、CD22、ROR1、CD45、CD21、CD5、CD33、Igカッパー、Igラムダ、CD79a、CD79bもしくはCD30、またはこれらの組合せである。例えば、抗原は、一部の実施形態では、BAFF-Rであり、CARは、Qin et al., Science Translational Medicine 11 (511): eaaw9414 (2019)に記載されている通りである。一部の実施形態では、受容体によって標的化される抗原は、CD19である。例えば、組換え受容体は、アキシカブタゲン・シロルユーセル(Yescarta)、チサゲンレクルユーセル(Kymriah)またはリソカブタゲン・マラルユーセル(Breyanzi)のCARであるCARであり得る。一部の実施形態では、組換え受容体は、TECARTUS(商標)(ブレクスカブタゲン・オートルユーセル)のCARであるCARであり得る。一部の実施形態では、T細胞療法、例えば、抗CD19 CAR T細胞療法は、アキシカブタゲン・シロルユーセル(Yescarta)、チサゲンレクルユーセル(Kymriah)、リソカブタゲン・マラルユーセル(Breyanzi)またはTECARTUS(商標)(ブレクスカブタゲン・オートルユーセル)である。
一部の実施形態では、疾患または状態は、大細胞型B細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、大細胞型B細胞リンパ腫は、再発したまたは不応性の大細胞型B細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、大細胞型B細胞リンパ腫は、特定不能のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)(低悪性度リンパ腫から生じるDLBCLを含む)、ハイグレードB細胞リンパ腫、縦隔原発B細胞性大細胞型リンパ腫または濾胞性リンパ腫グレード3Bである。一部の実施形態では、組換え受容体によって結合され、大細胞型B細胞リンパ腫に関連する標的抗原は、CD19である。一部の実施形態では、組換え受容体は、抗CD19 CARである。一部の実施形態では、抗CD19 CARは、リソカブタゲン・マラルユーセル(Breyanzi)のCARである。一部の実施形態では、T細胞療法は、抗CD19 CAR T細胞療法である。一部の実施形態では、抗CD19CAR T細胞療法は、リソカブタゲン・マラルユーセルである(Breyanzi, see Sehgal et al., 2020, Journal of Clinical Oncology 38:15_suppl, 8040;Teoh et al., 2019, Blood 134(Supplement_1):593;およびAbramson et al., 2020, The Lancet 396(10254): 839-852)。
一部の実施形態では、疾患または状態は、マントル細胞リンパ腫または前駆B細胞急性リンパ性白血病(ALL)である。一部の実施形態では、疾患または状態は、再発したもしくは不応性のマントル細胞リンパ腫または再発したもしくは不応性の前駆B細胞急性リンパ性白血病(ALL)である。一部の実施形態では、組換え受容体によって結合され、疾患または状態に関連する標的抗原は、CD19である。一部の実施形態では、組換え受容体は、抗CD19 CARである。一部の実施形態では、抗CD19 CARは、TECARTUS(商標)(ブレクスカブタゲン・オートルユーセル)のCARである。一部の実施形態では、T細胞療法は、抗CD19 CAR T細胞療法である。一部の実施形態では、抗CD19 CAR T細胞療法は、TECARTUS(商標)(ブレクスカブタゲン・オートルユーセル、Mian and Hill, 2021, Expert Opin Biol Ther; 21(4):435-441;およびWang et al., 2021, Blood 138(Supplement 1):744を参照)である。
一部の実施形態では、疾患または状態は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)または急性リンパ性白血病(ALL)である。一部の実施形態では、疾患または状態は、再発したもしくは不応性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)または再発したもしくは不応性の急性リンパ性白血病(ALL)である。一部の実施形態では、組換え受容体によって結合され、疾患または状態に関連する標的抗原は、CD19である。一部の実施形態では、組換え受容体は、抗CD19 CARである。一部の実施形態では、抗CD19 CARは、チサゲンレクルユーセル(Kymriah)のCARである。一部の実施形態では、T細胞療法は、抗CD19 CAR T細胞療法である。一部の実施形態では、抗CD19 CAR T細胞療法は、チサゲンレクルユーセルである(Kymriah, see Bishop et al., 2022, N Engl J Med 386:629:639;Schuster et al., 2019, N Engl J Med 380:45-56;Halford et al., 2021, Ann Pharmacother 55(4):466-479;Mueller et al., 2021, Blood Adv. 5(23):4980-4991;およびFowler et al., 2022, Nature Medicine 28:325-332)。
一部の実施形態では、疾患または状態は、B細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、B細胞リンパ腫は、再発したまたは不応性のB細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、B細胞リンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、縦隔原発B細胞リンパ腫、ハイグレードB細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫に起因するDLBCL、または濾胞性リンパ腫である。一部の実施形態では、組換え受容体によって結合され、B細胞リンパ腫に関連する標的抗原は、CD19である。一部の実施形態では、組換え受容体は、抗CD19 CARである。一部の実施形態では、抗CD19 CARは、アキシカブタゲン・シロルユーセル(Yescarta)のCARである。一部の実施形態では、T細胞療法は、抗CD19 CAR T細胞療法である。一部の実施形態では、抗CD19 CAR T細胞療法は、アキシカブタゲン・シロルユーセルである(Yescarta, see Neelapu et al., 2017, N Engl J Med 377(26):2531-2544;Jacobson et al., 2021, The Lancet 23(1):P91-103;およびLocke et al., 2022, N Engl J Med 386:640-654)。
一部の実施形態では、疾患または状態は、多発性骨髄腫等の骨髄腫である。組換え受容体によって標的化される抗原は、一部の実施形態では、多発性骨髄腫に関連する抗原を含む。一部の態様では、抗原は、B細胞成熟抗原(BCMA)、Gタンパク質共役型受容体クラスCグループ5メンバーD(GPRC5D)、CD38(サイクリックADPリボースヒドロラーゼ)、CD138(シンデカン-1、シンデカン、SYN-1)、CS-1(CS1、CD2サブセット1、CRACC、SLAMF7、CD319および19A24)、BAFF-R、TACIおよび/またはFcRH5等、多発性骨髄腫に発現される。他の例示的な多発性骨髄腫抗原は、CD56、TIM-3、CD33、CD123、CD44、CD20、CD40、CD74、CD200、EGFR、β2-ミクログロブリン、HM1.24、IGF-1R、IL-6R、TRAIL-R1およびアクチビン受容体IIA型(ActRIIA)を含む。Benson and Byrd, J. Clin. Oncol. (2012) 30(16): 2013-15;Tao and Anderson, Bone Marrow Research (2011):924058;Chu et al., Leukemia(2013) 28(4):917-27;Garfall et al., Discov Med. (2014) 17(91):37-46を参照されたい。一部の実施形態では、抗原は、CD38等、リンパ系腫瘍、骨髄腫、AIDS関連リンパ腫および/または移植後リンパ球増殖に存在する抗原を含む。そのような抗原に対する抗体または抗原結合性断片は、知られており、例えば、米国特許第8,153,765号;同第8,603477号、同第8,008,450号;米国公開番号US20120189622もしくはUS20100260748;および/または国際PCT公開番号WO2006099875、WO2009080829もしくはWO2012092612もしくはWO2014210064に記載されているものを含む。一部の実施形態では、そのような抗体またはその抗原結合性断片(例えば、scFv)は、多特異性抗体、多特異性キメラ受容体、例えば、多特異性CARおよび/または多特異性細胞に含有される。
一部の実施形態では、疾患または障害は、多発性骨髄腫(MM)である。一部の実施形態では、疾患または障害は、Gタンパク質共役型受容体クラスCグループ5メンバーD(GPRC5D)の発現および/またはB細胞成熟抗原(BCMA)の発現に関連する。一部の実施形態では、対象は、B細胞成熟抗原(BCMA)、Gタンパク質共役型受容体クラスCグループ5メンバーD(GPRC5D)またはFc受容体様5(FCRL5;Fc受容体ホモログ5またはFCRH5としても知られている)等の腫瘍関連抗原の発現に関連するMMを有するまたは有することが疑われる。一部の態様では、組換え受容体、例えば、CARまたはTCRは、MMに関連する抗原に特異的に結合する、例えば、BCMA、GPRC5DまたはFCRL5に特異的に結合する。一部の実施形態では、疾患または状態に、例えば、MMに関連する標的抗原は、BCMAである。一部の実施形態では、組換え受容体は、ABECMA(登録商標)(イデカブタゲン・ビクルユーセル)またはCARVYKTI(商標)(シルタカブタゲン・オートルユーセル)のCAR、例えば、抗BCMA CARである。一部の実施形態では、T細胞療法、例えば、抗BCMA CAR T細胞療法は、ABECMA(登録商標)(イデカブタゲン・ビクルユーセル)またはCARVYKTI(商標)(シルタカブタゲン・オートルユーセル)である。
一部の実施形態では、疾患または状態は、多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発したまたは不応性の多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、組換え受容体によって結合され、多発性骨髄腫に関連する標的抗原は、BCMAである。一部の実施形態では、組換え受容体は、抗BCMA CARである。一部の実施形態では、抗BCMA CARは、CARVYKTI(商標)(シルタカブタゲン・オートルユーセル)のCARである。一部の実施形態では、T細胞療法は、抗BCMA CAR T細胞療法である。一部の実施形態では、抗BCMA CAR T細胞療法は、CARVYKTI(商標)(シルタカブタゲン・オートルユーセル、Berdeja et al., Lancet. 2021 Jul 24;398(10297):314-324;およびMartin, Abstract #549 [Oral], presented at 2021 American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting & Exposition)を参照)である。
一部の実施形態では、疾患または状態は、多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発したまたは不応性の多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、組換え受容体によって結合され、多発性骨髄腫に関連する標的抗原は、BCMAである。一部の実施形態では、組換え受容体は、抗BCMA CARである。一部の実施形態では、抗BCMA CARは、ABECMA(登録商標)(イデカブタゲン・ビクルユーセル)のCARである。一部の実施形態では、T細胞療法は、抗BCMA CAR T細胞療法である。一部の実施形態では、抗BCMA CAR T細胞療法は、ABECMA(登録商標)(イデカブタゲン・ビクルユーセル、Raje et al., 2019, N Engl J Med 380:1726-1737;およびMunshi et al., 2021, N Engl J Med 384:705-716を参照)である。
一部の実施形態では、疾患または障害は、慢性リンパ球性白血病(CLL)である。一部の実施形態では、対象は、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1(ROR1)等の腫瘍関連抗原の発現に関連するCLLを有するまたは有することが疑われる。一部の実施形態では、抗原は、ROR1であり、疾患または障害は、CLLである。一部の態様では、組換え受容体、例えば、CARまたはTCRは、CLLに関連する抗原に特異的に結合する、例えば、ROR1に特異的に結合する。
一部の実施形態では、疾患または障害は、非小細胞肺がん(NSCLC)である。一部の実施形態では、対象は、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1(ROR1)等の腫瘍関連抗原の発現に関連するNSCLCを有するまたは有することが疑われる。一部の実施形態では、抗原は、ROR1であり、疾患または障害は、NSCLCである。一部の態様では、組換え受容体、例えば、CARまたはTCRは、NSCLCに関連する抗原に特異的に結合する、例えば、ROR1に特異的に結合する。一部の実施形態では、CARは、Specht et al., Cancer Res 79: 4 Supplement, Abstract P2-09-13に記載されている通りのものである。
一部の実施形態では、疾患または障害は、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)である。一部の実施形態では、対象は、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1(ROR1)等の腫瘍関連抗原の発現に関連するTNBCを有するまたは有することが疑われる。一部の実施形態では、抗原は、ROR1であり、疾患または障害は、TNBCである。一部の態様では、組換え受容体、例えば、CARまたはTCRは、TNBCに関連する抗原に特異的に結合する、例えば、ROR1に特異的に結合する。一部の実施形態では、CARは、Specht et al., Cancer Res 79: 4 Supplement, Abstract P2-09-13に記載されている通りのものである。
一部の実施形態では、疾患または障害は、小細胞肺がん(SCLC)、適宜、再発した/不応性のSCLCである。一部の実施形態では、対象は、DLL3等の腫瘍関連抗原の発現に関連するSCLCを有するまたは有することが疑われる。一部の実施形態では、抗原は、DLL3であり、疾患または障害は、SCLCである。一部の態様では、組換え受容体、例えば、CARまたはTCRは、SCLCに関連する抗原に特異的に結合する、例えば、DLL3に特異的に結合する。一部の実施形態では、CARは、Byers et al., Journal of Clinical Oncology 37, no. 15_suppl (2019)に記載されている通りのものである。
一部の実施形態では、疾患または障害は、腎細胞癌(RCC)である。一部の実施形態では、対象は、CD70等の腫瘍関連抗原の発現に関連するRCCを有するまたは有することが疑われる。一部の実施形態では、抗原は、CD70であり、疾患または障害は、RCCである。一部の態様では、組換え受容体、例えば、CARまたはTCRは、RCCに関連する抗原に特異的に結合する、例えば、CD70に特異的に結合する。一部の実施形態では、CARは、Panowski et al., Cancer Res 79 (13 Supplement) 2326 (2019)に記載されている通りのものである。
一部の実施形態では、疾患または障害は、急性骨髄球性白血病(AML)である。一部の実施形態では、対象は、CD70等の腫瘍関連抗原の発現に関連するAMLを有するまたは有することが疑われる。一部の実施形態では、抗原は、CD70であり、疾患または障害は、AMLである。一部の態様では、組換え受容体、例えば、CARまたはTCRは、AMLに関連する抗原に特異的に結合する、例えば、CD70に特異的に結合する。一部の実施形態では、CARは、Sauer et al., Blood 134 (Supplement_1): 1932 (2019)に記載されている通りのものである。
一部の実施形態では、抗原は、病原体特異的または病原体発現抗原であるかまたはこれを含む。一部の実施形態では、抗原は、ウイルス抗原(HIV、HCV、HBV等に由来するウイルス抗原等)、細菌抗原および/または寄生虫抗原である。
A.T細胞療法の投与
A.T細胞療法の投与
一部の態様では、本明細書に提供される方法は、DGK阻害剤と組み合わせて、上に記載されているいずれかの疾患または状態等の疾患または状態を有する対象に細胞療法、例えば、T細胞療法を投与することによる併用療法を含む。一部の態様では、本明細書に提供される方法は、細胞療法、例えば、T細胞療法の投与と組み合わせて(例えば、その前に、それと同時にまたはその後に)、対象にDGK阻害剤を投与する工程を含む。一部の実施形態では、提供される方法は、疾患または状態の治療のために、細胞療法、例えば、T細胞療法を以前に投与されている対象にDGK阻害剤を投与する工程を含む。一部の実施形態では、細胞療法、例えば、T細胞療法は、対象へのDGKiの投与の前に、対象に投与される。一部の実施形態では、細胞療法、例えば、T細胞療法およびDGKiは、同時に投与される。
一部の実施形態では、細胞療法は、T細胞療法である。T細胞療法は、CARまたは操作されたTCR(例えば、eTCR)等の組換え受容体により操作されたT細胞を含むことができる。一部の実施形態では、T細胞療法は、疾患または状態に関連する抗原を標的化するまたはこれに結合するCARを発現するT細胞(例えば、CD4+および/またはCD8+T細胞)を含む。一部の実施形態では、T細胞療法は、疾患または状態に関連する抗原を標的化するまたはこれに結合するeTCRを発現するT細胞(例えば、CD4+および/またはCD8+T細胞)を含む。提供される方法における使用のためのT細胞療法は、種々のCAR発現またはeTCR発現T細胞のいずれかを含む。疾患または状態を治療するために適切な組換え受容体(例えば、CARまたはeTCR)発現T細胞療法を選ぶことは、当業者の技術水準内である。CAR発現T細胞およびeTCR発現T細胞を含むT細胞療法の例は、セクションIIに記載されている。一部の実施形態では、T細胞療法のT細胞は、治療されている対象にとって同種異系である。一部の実施形態では、T細胞療法のT細胞は、治療されている対象にとって自家である。
養子細胞療法のための細胞の投与のための方法は、知られており、提供される方法、組成物および製造品およびキットに関連して使用することができる。例えば、養子T細胞療法の方法は、例えば、Gruenberg et alの米国特許出願公開第2003/0170238号;Rosenbergの米国特許第4,690,915号;Rosenberg (2011) Nat Rev Clin Oncol. 8(10):577-85)に記載されている。例えば、Themeli et al. (2013) Nat Biotechnol. 31(10): 928-933;Tsukahara et al. (2013) Biochem Biophys Res Commun 438(1): 84-9;Davila et al. (2013) PLoS ONE 8(4): e61338を参照されたい。
一部の実施形態では、細胞療法、例えば、養子T細胞療法は、自家移入によって行われ、それによると、細胞は、細胞療法を受けることになっている対象からまたはそのような対象に由来する試料から単離されるおよび/または他の手法で調製される。よって、一部の態様では、細胞は、治療を必要とする対象、例えば、患者に由来し、細胞は、単離および加工処理の後に、同一の対象に投与される。
一部の実施形態では、細胞療法、例えば、養子T細胞療法は、同種異系移入によって行われ、それによると、細胞は、細胞療法を受けることになっているまたは最終的に受ける対象以外の対象、例えば、第1の対象から単離されるおよび/または他の仕方で調製される。そのような実施形態では、細胞は次いで、同一の種の異なる対象、例えば、第2の対象に投与される。一部の実施形態では、第1および第2の対象は、遺伝的に同一である。一部の実施形態では、第1および第2の対象は、遺伝的に同様である。一部の実施形態では、第2の対象は、第1の対象と同一のHLAクラスまたはスーパータイプ(supertype)を発現する。
T細胞療法の細胞は、投与のために製剤化された組成物において、またはその代わりに、別々の投与のために製剤化された2つ以上の組成物(例えば、2つの組成物)において投与することができる。細胞の用量は、特定の数もしくは相対数の細胞もしくは操作された細胞、および/またはCD4 vs CD8 T細胞等の組成物内の定義された比もしくは組成の2つ以上のサブタイプを含むことができる。
細胞は、いずれか適した手段によって、例えば、ボーラス注入によって、注射、例えば、静脈内もしくは皮下注射、眼内注射、眼周囲注射、網膜下注射、硝子体内注射、経中隔注射、強膜下注射、脈絡膜内注射、前房内注射、結膜下(subconjectval)注射、結膜下(subconjuntival)注射、テノン嚢下(sub-Tenon)注射、眼球後注射、眼球周囲注射、または強膜近傍後側(posterior juxtascleral)デリバリーによって投与することができる。一部の実施形態では、細胞は、非経口、肺内および鼻腔内、また、局所的治療に望まれる場合は、病巣内投与によって投与される。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内または皮下投与を含む。一部の実施形態では、所定の用量は、細胞の単一ボーラス投与によって投与される。一部の実施形態では、所定の用量は、例えば3日間以下の期間にわたる細胞の複数ボーラス投与によって、または細胞の継続注入投与によって投与される。一部の実施形態では、細胞用量またはいずれか追加の療法、例えば、リンパ球枯渇療法、介入療法および/または併用療法の投与は、外来デリバリーにより行われる。
疾患の治療のため、適切な投薬量は、治療されるべき疾患の型、細胞または組換え受容体の型、疾患の重症度および経過、以前の療法、対象の臨床歴および細胞に対する応答、ならびに担当医の裁量に依存し得る。組成物および細胞は、一部の実施形態では、一度にまたは一連の治療にわたり、対象に適切に投与される。
細胞の投与後に、操作された細胞集団の生物活性は、一部の実施形態では、例えば、多数の公知方法のいずれかによって測定される。評価するためのパラメーターは、インビボにおける、例えば、イメージングによる、またはエクスビボにおける、例えば、ELISAもしくはフローサイトメトリーによる、抗原への操作されたまたは天然のT細胞または他の免疫細胞の特異的結合を含む。ある特定の実施形態では、標的細胞を破壊する操作された細胞の能力は、例えば、Kochenderfer et al., J. Immunotherapy, 32(7): 689-702 (2009)およびHerman et al. J. Immunological Methods, 285(1): 25-40 (2004)に記載されている細胞傷害性アッセイ等、いずれか適した公知方法を使用して測定することができる。ある特定の実施形態では、細胞の生物活性は、CD107a、IFNγ、IL-2およびTNF等の1つまたはそれ以上のサイトカインの発現および/または分泌をアッセイすることにより測定される。一部の態様では、生物活性は、腫瘍負荷または負荷量の低減等の臨床の転帰を評価することにより測定される。
一部の実施形態では、組換え抗原受容体、例えば、CARまたはTCRにより操作された細胞を含むT細胞療法等のT細胞療法の細胞の用量は、医薬組成物または製剤等、組成物または製剤として提供される。そのような組成物は、疾患、状態および障害の予防または治療における等、提供される方法を踏まえて使用することができる。
一部の実施形態では、操作されたT細胞(例えば、CARまたはTCR T細胞)等のT細胞療法は、薬学的に許容される担体とともに製剤化される。一部の態様では、担体の選択は、一部には、特定の細胞もしくは薬剤によっておよび/または投与の方法によって決定される。したがって、種々の適した製剤が存在する。例えば、医薬組成物は、保存料を含有することができる。適した保存料は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムおよび塩化ベンザルコニウムを含むことができる。一部の態様では、2つ以上の保存料の混合物が使用される。保存料またはその混合物は典型的に、総組成物の重量で約0.0001%~約2%の量で存在する。担体は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)によって記載されている。薬学的に許容される担体は一般に、用いられる投薬量および濃度ではレシピエントにとって無毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸等のバッファー;アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤;保存料(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール;メチルまたはプロピルパラベン等のアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;およびm-クレゾール等);低分子量(約10残基未満の)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリシン等のアミノ酸;グルコース、マンノースもしくはデキストリンを含む単糖、二糖および他の炭水化物;EDTA等のキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール等の糖;ナトリウム等の塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn-タンパク質錯体);ならびに/またはポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性物質を含むがこれらに限定されない。
緩衝剤が、一部の態様では、組成物中に含まれる。適した緩衝剤は、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸、リン酸カリウム、ならびに様々な他の酸および塩を含む。一部の態様では、2つ以上の緩衝剤の混合物が使用される。緩衝剤またはその混合物は典型的に、総組成物の重量で約0.001%~約4%の量で存在する。投与可能な(administrable)医薬組成物を調製するための方法が知られている。例示的な方法は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins; 21st ed. (May 1, 2005)に、より詳細に記載されている。
製剤は、水溶液を含むことができる。製剤または組成物は、細胞または薬剤により予防または治療されている特定の適応症、疾患または状態に有用な2つ以上の活性成分を含有することもでき、この場合、それぞれの活性は、互いに有害に影響しない。そのような活性成分は、組合せにおいて、意図される目的に有効な量で適切に存在する。よって、一部の実施形態では、医薬組成物は、化学療法剤、例えば、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メトトレキセート、パクリタキセル、リツキシマブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン等、他の薬学的に活性な薬剤または薬物をさらに含む。
医薬組成物は、一部の実施形態では、治療有効または予防有効量等、疾患または状態を治療または予防するのに有効な量で細胞を含有する。治療または予防有効性は、一部の実施形態では、治療された対象の定期的評価によってモニターされる。数日間またはそれよりも長い期間にわたる反復投与のために、状態に応じて、疾患症状の所望の抑制が起こるまで、治療は反復される。しかし、他の投薬量レジメンが有用となる場合があり、これを決定することができる。所望の投薬量は、組成物の単一ボーラス投与によって、組成物の複数ボーラス投与によってまたは組成物の継続注入投与によって送達することができる。
細胞は、標準投与技法、製剤および/またはデバイスを使用して投与することができる。組成物の貯蔵および投与のために、シリンジおよびバイアル等の製剤およびデバイスが提供される。細胞に関して、投与は、自家または異種であり得る。例えば、免疫応答性細胞または前駆体は、ある対象から得ることができ、同一の対象または異なる適合性対象に投与される。末梢血由来免疫応答性細胞またはその後代(例えば、インビボ、エクスビボまたはインビトロ由来)は、カテーテル投与を含む局在化注射、全身性注射、局在化注射、静脈内注射または非経口投与により投与することができる。治療用組成物(例えば、遺伝子改変された免疫応答性細胞を含有する医薬組成物)を投与する場合、これは一般に、単位投薬量注射可能形態(溶液、懸濁液、エマルション)で製剤化されるであろう。
製剤は、経口、静脈内、腹腔内、皮下、肺、経皮、筋肉内、鼻腔内、頬側、舌下または坐薬投与のための製剤を含む。一部の実施形態では、薬剤または細胞集団は、非経口投与される。用語「非経口」は、本明細書で使用される場合、静脈内、筋肉内、皮下、直腸、腟および腹腔内投与を含む。一部の実施形態では、薬剤または細胞集団は、静脈内、腹腔内または皮下注射による末梢全身性デリバリーを使用して対象に投与される。
組成物は、一部の実施形態では、一部の態様では、選択されたpHに緩衝され得る、滅菌液体調製物、例えば、等張性水溶液、懸濁液、エマルション、分散または粘稠性組成物として提供される。液体調製物は通常、ゲル、他の粘稠性組成物および固体組成物よりも調製が容易である。その上、液体組成物は若干、特に注射による投与がより簡便である。粘稠性組成物は、他方では、適切な粘性範囲内で製剤化して、特異的な組織とのより長い接触期間を提供することができる。液体または粘稠性組成物は、例えば、水、食塩水、リン酸緩衝食塩水、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール)およびこれらの適した混合物を含有する溶媒または分散媒となり得る担体を含むことができる。
滅菌注射可能溶液は、滅菌水、生理食塩水、グルコース、デキストロースその他等の適した担体、希釈剤または賦形剤との混合物等の溶媒中に細胞を取り込むことにより調製することができる。組成物は、凍結乾燥されていてもよい。組成物は、所望の投与経路および調製物に応じて、湿潤、分散または乳化剤(例えば、メチルセルロース)、pH緩衝剤、ゲル化または粘性増強添加物、保存料、調味剤、着色その他等の補助的物質を含有することができる。標準テキストを、一部の態様では、適した調製物を調製するために参考にすることができる。
抗菌保存料、抗酸化剤、キレート剤およびバッファーを含む、組成物の安定性および滅菌性を増強する様々な添加物を添加することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗細菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸その他によって確実となり得る。注射可能医薬品形態の吸収延長は、吸収を遅延する薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらすことができる。
インビボ投与のために使用されるべき製剤は一般に、滅菌されている。滅菌性は、例えば、滅菌濾過膜を通した濾過によって容易に達成することができる。
疾患の予防または治療のため、適切な投薬量は、治療されるべき疾患の型、薬剤(単数または複数)の型、細胞または組換え受容体の型、疾患の重症度および経過、予防または治療目的のために薬剤または細胞が投与されるかについて、以前の療法、対象の臨床歴および薬剤または細胞に対する応答、ならびに担当医の裁量に依存し得る。組成物は、一部の実施形態では、一度にまたは一連の治療にわたり対象に適切に投与される。
一部の事例では、細胞療法は、細胞を含む単一医薬組成物として投与される。一部の実施形態では、所定の用量は、細胞または薬剤の単一ボーラス投与によって投与される。一部の実施形態では、これは、例えば、3日間以下の期間にわたる細胞もしくは薬剤の複数ボーラス投与によって、または細胞もしくは薬剤の継続注入投与によって投与される。
一部の実施形態では、細胞の用量は、提供される併用療法の方法を踏まえて対象に投与される。一部の実施形態では、用量のサイズまたはタイミングは、対象における特定の疾患または状態の関数として決定される。提供される説明を考慮して、特定の疾患のための用量のサイズまたはタイミングを経験的に決定することができる。
ある特定の実施形態では、細胞、または細胞の個々の集団もしくは(of)サブタイプは、約10万~約1000億個の細胞の範囲で、および/または対象の体重1キログラム当たりの当該量の細胞で、例えば、10万~約500億個の細胞(例えば、約500万個の細胞、約2500万個の細胞、約5億個の細胞、約10億個の細胞、約50億個の細胞、約200億個の細胞、約300億個の細胞、約400億個の細胞、または前述の値のうちいずれか2つによって定義される範囲)、100万~約500億個の細胞(例えば、約500万個の細胞、約2500万個の細胞、約5億個の細胞、約10億個の細胞、約50億個の細胞、約200億個の細胞、約300億個の細胞、約400億個の細胞、または前述の値のうちいずれか2つによって定義される範囲)、例えば、約1000万~約1000億個の細胞(例えば、約2000万個の細胞、約3000万個の細胞、約4000万個の細胞、約6000万個の細胞、約7000万個の細胞、約8000万個の細胞、約9000万個の細胞、約100億個の細胞、約250億個の細胞、約500億個の細胞、約750億個の細胞、約900億個の細胞、または前述の値のうちいずれか2つによって定義される範囲)、また、一部の事例では、約1億個の細胞~約500億個の細胞(例えば、約1億2000万個の細胞、約2億5000万個の細胞、約3億5000万個の細胞、約4億5000万個の細胞、約6億5000万個の細胞、約8億個の細胞、約9億個の細胞、約30億個の細胞、約300億個の細胞、約450億個の細胞)、約1000万~約6億個の細胞、約1億~約6億個の細胞、約1億~約4億5000万個の細胞、約1億5000万個の細胞~約3億もしくは4億5000万個の細胞、またはこれらの範囲の間にあるいずれかの値、および/または対象の体重1キログラム当たりで、対象に投与される。投薬量は、疾患または障害および/または患者および/または他の治療に特定の特質に応じて変動し得る。一部の実施形態では、そのような値は、組換え受容体発現細胞(例えば、CARまたはTCR発現細胞)の数を指し;他の実施形態では、これは、投与されたT細胞またはPBMCまたは総細胞の数を指す。
一部の実施形態では、細胞療法は、1×105~1×108個もしくは約1×105~約1×108個の総組換え受容体発現細胞、総T細胞もしくは総末梢血単核細胞(PBMC)、5×105~1×107個もしくは約5×105~約1×107個の総組換え受容体発現細胞、総T細胞もしくは総末梢血単核細胞(PBMC)、または1×106~1×107個もしくは約1×106~約1×107個の総組換え受容体発現細胞、総T細胞もしくは総末梢血単核細胞(PBMC)の細胞の数(それぞれ上限下限値を含む)を含む用量の投与を含む。一部の実施形態では、細胞療法は、少なくとも1×105個または少なくとも約1×105個の総組換え受容体発現細胞、総T細胞もしくは総末梢血単核細胞(PBMC)、例えば、少なくとも1×106または少なくとも約1×106、少なくとも1×107または少なくとも約1×107、少なくとも1×108個または少なくとも約1×108個のそのような細胞の細胞数を含む細胞の用量の投与を含む。
一部の実施形態では、例えば、対象がヒトである場合、用量は、約5×108個よりも少ない総組換え受容体(例えば、TCRまたはCAR)発現細胞、T細胞または末梢血単核細胞(PBMC)、例えば、約1×106~約5×108個の範囲内のそのような細胞、例えば、2×106、5×106、1×107、5×107、1×108もしくは5×108個のそのような細胞の全て、または前述の値のうちいずれか2つの間の範囲を含む。
一部の実施形態では、数は、CD3+またはCD8+一部の事例では、また、組換え受容体発現(例えば、TCR+またはCAR+)細胞の総数を参照する。一部の実施形態では、細胞療法は、1×105~1×108個または約1×105~約1×108個のCD3+もしくはCD8+総T細胞またはCD3+もしくはCD8+組換え受容体発現細胞、5×105~1×107個または約5×105~約1×107個のCD3+もしくはCD8+総T細胞またはCD3+もしくはCD8+組換え受容体発現細胞、あるいは1×106~1×107個または約1×106~約1×107個のCD3+もしくはCD8+総T細胞またはCD3+もしくはCD8+組換え受容体発現細胞の細胞数(それぞれ上限下限値を含む)を含む用量の投与を含む。一部の実施形態では、細胞療法は、1×105~1×108個もしくは約1×105~約1×108個の総CD3+/CAR+もしくはCD8+/CAR+細胞、5×105~1×107個もしくは約5×105~約1×107個の総CD3+/CAR+もしくはCD8+/CAR+細胞、または1×106~1×107個もしくは約1×106~約1×107個の総CD3+/CAR+もしくはCD8+/CAR+細胞の細胞数(それぞれ上限下限値を含む)を含む用量の投与を含む。
一部の実施形態では、遺伝子操作された細胞の用量は、1×105~5×108個の総組換え受容体発現T細胞、1×105~2.5×108個の総組換え受容体発現T細胞、1×105~1×108個の総組換え受容体発現T細胞、1×105~5×107個の総組換え受容体発現T細胞、1×105~2.5×107個の総組換え受容体発現T細胞、1×105~1×107個の総組換え受容体発現T細胞、1×105~5×106個の総組換え受容体発現T細胞、1×105~2.5×106個の総組換え受容体発現T細胞、1×105~1×106個の総組換え受容体発現T細胞、1×106~5×108個の総組換え受容体発現T細胞、1×106~2.5×108個の総組換え受容体発現T細胞、1×106~1×108個の総組換え受容体発現T細胞、1×106~5×107個の総組換え受容体発現T細胞、1×106~2.5×107個の総組換え受容体発現T細胞、1×106~1×107個の総組換え受容体発現T細胞、1×106~5×106個の総組換え受容体発現T細胞、1×106~2.5×106個の総組換え受容体発現T細胞、2.5×106~5×108個の総組換え受容体発現T細胞、2.5×106~2.5×108個の総組換え受容体発現T細胞、2.5×106~1×108個の総組換え受容体発現T細胞、2.5×106~5×107個の総組換え受容体発現T細胞、2.5×106~2.5×107個の総組換え受容体発現T細胞、2.5×106~1×107個の総組換え受容体発現T細胞、2.5×106~5×106個の総組換え受容体発現T細胞、5×106~5×108個の総組換え受容体発現T細胞、5×106~2.5×108個の総組換え受容体発現T細胞、5×106~1×108個の総組換え受容体発現T細胞、5×106~5×107個の総組換え受容体発現T細胞、5×106~2.5×107個の総組換え受容体発現T細胞、5×106~1×107個の総組換え受容体発現T細胞、1×107~5×108個の総組換え受容体発現T細胞、1×107~2.5×108個の総組換え受容体発現T細胞、1×107~1×108個の総組換え受容体発現T細胞、1×107~5×107個の総組換え受容体発現T細胞、1×107~2.5×107個の総組換え受容体発現T細胞、2.5×107~5×108個の総組換え受容体発現T細胞、2.5×107~2.5×108個の総組換え受容体発現T細胞、2.5×107~1×108個の総組換え受容体発現T細胞、2.5×107~5×107個の総組換え受容体発現T細胞、5×107~5×108個の総組換え受容体発現T細胞、5×107~2.5×108個の総組換え受容体発現T細胞、5×107~1×108個の総組換え受容体発現T細胞、1×108~5×108個の総組換え受容体発現T細胞、1×108~2.5×108個の総組換え受容体発現T細胞もしくは2.5×108~5×108個の総組換え受容体発現T細胞、またはそれらの概数を含む。
一部の実施形態では、遺伝子操作された細胞の用量は、少なくとも1×105個もしくは少なくとも約1×105個のTCRもしくはCAR発現細胞、少なくとも2.5×105個もしくは少なくとも約2.5×105個のTCRもしくはCAR発現細胞、少なくとも5×105個もしくは少なくとも約5×105個のTCRもしくはCAR発現細胞、少なくとも1×106個もしくは少なくとも約1×106個のTCRもしくはCAR発現細胞、少なくとも2.5×106個もしくは少なくとも約2.5×106個のTCRもしくはCAR発現細胞、少なくとも5×106個もしくは少なくとも約5×106個のTCRもしくはCAR発現細胞、少なくとも1×107個もしくは少なくとも約1×107個のTCRもしくはCAR発現細胞、少なくとも2.5×107個もしくは少なくとも約2.5×107個のTCRもしくはCAR発現細胞、少なくとも5×107個もしくは少なくとも約5×107個のTCRもしくはCAR発現細胞、少なくとも1×108個もしくは少なくとも約1×108個のTCRもしくはCAR発現細胞、少なくとも2.5×108個もしくは少なくとも約2.5×108個のTCRもしくはCAR発現細胞、または少なくとも5×108個もしくは少なくとも約5×108個のTCRもしくはCAR発現細胞を含む。
一部の実施形態では、遺伝子操作された細胞の用量は、1500万~10億個または約1500万~約10億個の総組換え受容体発現T細胞を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細胞の用量は、1500万~6億個または約1500万~約6億個の総組換え受容体発現T細胞を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細胞の用量は、1億5000万~6億個または約1億5000万~約6億個の総組換え受容体発現T細胞を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細胞の用量は、1億5000万~4億5000万個または約1億5000万~約4億5000万個の総組換え受容体発現T細胞を含む。
一部の実施形態では、遺伝子操作された細胞の用量は、少なくとも1×105個もしくは少なくとも約1×105個の組換え受容体発現細胞、少なくとも2.5×105個もしくは少なくとも約2.5×105個の組換え受容体発現細胞、少なくとも5×105個もしくは少なくとも約5×105個の組換え受容体発現細胞、少なくとも1×106個もしくは少なくとも約1×106個の組換え受容体発現細胞、少なくとも2.5×106個もしくは少なくとも約2.5×106個の組換え受容体発現細胞、少なくとも5×106個もしくは少なくとも約5×106個の組換え受容体発現細胞、少なくとも1×107個もしくは少なくとも約1×107個の組換え受容体発現細胞、少なくとも2.5×107個もしくは少なくとも約2.5×107個の組換え受容体発現細胞、少なくとも5×107個もしくは少なくとも約5×107個の組換え受容体発現細胞、少なくとも1×108個もしくは少なくとも約1×108個の組換え受容体発現細胞、少なくとも2.5×108個もしくは少なくとも約2.5×108個の組換え受容体発現細胞または少なくとも5×108個もしくは少なくとも約5×108個の組換え受容体発現細胞を含む。
一部の実施形態では、細胞療法は、1×105~1×108個もしくはその概数の総組換え受容体発現細胞、総T細胞もしくは総末梢血単核細胞(PBMC)、5×105~1×107個もしくはその概数の総組換え受容体発現細胞、総T細胞もしくは総末梢血単核細胞(PBMC)、または1×106~1×107個もしくはその概数の総組換え受容体発現細胞、総T細胞もしくは総末梢血単核細胞(PBMC)の細胞の数(それぞれ上限下限値を含む)を含む用量の投与を含む。一部の実施形態では、細胞療法は、少なくともまたは約少なくとも1×105個の総組換え受容体発現細胞、総T細胞または総末梢血単核細胞(PBMC)、例えば、少なくともまたは約少なくとも1×106、少なくともまたは約少なくとも1×107、少なくともまたは約少なくとも1×108個のそのような細胞の細胞数を含む細胞の用量の投与を含む。
一部の実施形態では、例えば、対象がヒトである場合、用量は、約5×108個よりも少ない総組換え受容体(例えば、CARまたはTCR)発現細胞、T細胞または末梢血単核細胞(PBMC)、例えば、約1×106~5×108個の範囲内のそのような細胞、例えば、2×106、5×106、1×107、5×107、1×108もしくは5×108個のそのような細胞の全て、または前述の値のうちいずれか2つの間の範囲を含む。
一部の実施形態では、数は、CD3+またはCD8+、一部の事例では、また、組換え受容体発現(例えば、CARまたはTCR発現)細胞の総数を参照する。一部の実施形態では、細胞療法は、1×105~1×108個または約1×105~約1×108個のCD3+もしくはCD8+総T細胞またはCD3+もしくはCD8+組換え受容体発現細胞、5×105~1×107個または約5×105~約1×107個のCD3+もしくはCD8+総T細胞またはCD3+もしくはCD8+組換え受容体発現細胞、あるいは1×106~1×107個または約1×106~約1×107個のCD3+もしくはCD8+総T細胞またはCD3+もしくはCD8+組換え受容体発現細胞の細胞数(それぞれ上限下限値を含む)を含む用量の投与を含む。一部の実施形態では、細胞療法は、1×105~1×108個もしくは約1×105~約1×108個の総CD3+/組換え受容体+もしくはCD8+/組換え受容体+細胞、5×105~1×107個もしくは約5×105~約1×107個の総CD3+/組換え受容体+もしくはCD8+/組換え受容体+細胞、または1×106~1×107個もしくは約1×106~約1×107個の総CD3+/組換え受容体+もしくはCD8+/組換え受容体+細胞の細胞数(それぞれ上限下限値を含む)を含む用量の投与を含む。
一部の実施形態では、細胞療法は、1×105~5×108個もしくは約1×105~約5×108個の総組換え受容体発現細胞、総T細胞もしくは総末梢血単核細胞(PBMC)、5×105~1×107個もしくは約5×105~約1×107個の総組換え受容体発現細胞、総T細胞もしくは総末梢血単核細胞(PBMC)、または1×106~1×107個もしくは約1×106~約1×107個の総組換え受容体発現細胞、総T細胞もしくは総末梢血単核細胞(PBMC)の細胞の数(それぞれ上限下限値を含む)を含む用量の投与を含む。一部の実施形態では、細胞療法は、少なくともまたは少なくとも約1×105個の総組換え受容体発現細胞、総T細胞もしくは総末梢血単核細胞(PBMC)、例えば、少なくとも1×106個または少なくとも約1×106個、少なくとも1×107個または少なくとも約1×107個、少なくとも1×108個または少なくとも約1×108個のそのような細胞の細胞数を含む細胞の用量の投与を含む。一部の実施形態では、数は、CD3+またはCD8+、一部の事例では、また、組換え受容体発現(例えば、CAR+またはTCR+)細胞の総数を参照する。一部の実施形態では、細胞療法は、1×105~5×108個または約1×105~約5×108個のCD3+もしくはCD8+総T細胞またはCD3+もしくはCD8+組換え受容体発現細胞、5×105~1×107個または約5×105~約1×107個のCD3+もしくはCD8+総T細胞またはCD3+もしくはCD8+組換え受容体発現細胞、あるいは1×106~1×107個または約1×106~約1×107個のCD3+もしくはCD8+総T細胞またはCD3+もしくはCD8+組換え受容体発現細胞の細胞数(それぞれ上限下限値を含む)を含む用量の投与を含む。一部の実施形態では、細胞療法は、1×105~5×108個もしくは約1×105~約5×108個の総CD3+/組換え受容体+もしくはCD8+/組換え受容体+細胞、5×105~1×107個もしくは約5×105~約1×107個の総CD3+/組換え受容体+もしくはCD8+/組換え受容体+細胞、または1×106~1×107個もしくは約1×106~約1×107個の総CD3+/組換え受容体+もしくはCD8+/組換え受容体+細胞の細胞数(それぞれ上限下限値を含む)を含む用量の投与を含む。
一部の実施形態では、用量のT細胞は、CD4+T細胞、CD8+T細胞、またはCD4+およびCD8+T細胞を含む。
一部の実施形態では、例えば、対象がヒトである場合、CD4+およびCD8+T細胞を含む用量中を含む、用量のCD8+T細胞は、約1×106~5×108個の間の総組換え受容体(例えば、CARまたはTCR)発現CD8+細胞、例えば、約5×106~約1×108個の範囲内のそのような細胞、1×107、2.5×107、5×107、7.5×107、1×108もしくは5×108個のそのような細胞の全て、または前述の値のうちいずれか2つの間の範囲を含む。一部の実施形態では、患者は、複数の用量を投与され、用量のそれぞれまたは総用量は、前述の値のいずれかの内に収まることができる。一部の実施形態では、細胞の用量は、1×107~0.75×108個または約1×107~約0.75×108個の総組換え受容体発現CD8+T細胞、1×107~2.5×107個の総組換え受容体発現CD8+T細胞、1×107~0.75×108個または約1×107~約0.75×108個の総組換え受容体発現CD8+T細胞(それぞれ上限下限値を含む)の投与を含む。一部の実施形態では、細胞の用量は、1×107、2.5×107、5×107、7.5×107、1×108もしくは5×108個またはその概数の総組換え受容体発現CD8+T細胞の投与を含む。
一部の実施形態では、細胞、例えば、組換え受容体発現T細胞の用量は、単一の用量として対象に投与される、または2週間、1ヶ月間、3ヶ月間、6ヶ月間、1年間以上の期間内に1回のみ投与される。
一部の実施形態では、細胞療法は、少なくとももしくは少なくとも約0.1×106細胞/kg(対象の体重)、0.2×106細胞/kg、0.3×106細胞/kg、0.4×106細胞/kg、0.5×106細胞/kg、1×106細胞/kg、2.0×106細胞/kg、3×106細胞/kgもしくは5×106細胞/kgであるかまたはその値もしくはその概数である細胞の数を含む用量の投与を含む。
一部の実施形態では、細胞療法は、0.1×106細胞/kg(対象の体重)~1.0×107細胞/kgの間もしくは約0.1×106細胞/kg(対象の体重)~約1.0×107細胞/kgの間、0.5×106細胞/kg~5×106細胞/kgの間もしくは約0.5×106細胞/kg~約5×106細胞/kgの間、0.5×106細胞/kg~3×106細胞/kgの間もしくは約0.5×106細胞/kg~約3×106細胞/kgの間、0.5×106細胞/kg~2×106細胞/kgの間もしくは約0.5×106細胞/kg~約2×106細胞/kgの間、0.5×106細胞/kg~1×106細胞/kgの間もしくは約0.5×106細胞/kg~約1×106細胞/kgの間、1.0×106細胞/kg(対象の体重)~5×106細胞/kgの間もしくは約1.0×106細胞/kg(対象の体重)~約5×106細胞/kgの間、1.0×106細胞/kg~3×106細胞/kgの間もしくは約1.0×106細胞/kg~約3×106細胞/kgの間、1.0×106細胞/kg~2×106細胞/kgの間もしくは約1.0×106細胞/kg~約2×106細胞/kgの間、2.0×106細胞/kg(対象の体重)~5×106細胞/kgの間もしくは約2.0×106細胞/kg(対象の体重)~約5×106細胞/kgの間、2.0×106細胞/kg~3×106細胞/kgの間もしくは約2.0×106細胞/kg~約3×106細胞/kgの間、または3.0×106細胞/kg(対象の体重)~5×106細胞/kgの間もしくは約3.0×106細胞/kg(対象の体重)~約5×106細胞/kgの間(それぞれ上限下限値を含む)の細胞数を含む用量の投与を含む。
一部の実施形態では、細胞の用量は、2×105個または約2×105個の細胞/kg~2×106個または約2×106個の細胞/kgの間、例えば、4×105個もしくは約4×105個の細胞/kg~1×106個もしくは約1×106個の細胞/kgの間または6×105個もしくは約6×105個の細胞/kg~8×105個もしくは約8×105個の細胞/kgの間を含む。一部の実施形態では、細胞の用量は、対象体重1キログラム当たり2×105個以下の細胞(例えば、抗原発現、例えば、CAR発現細胞またはTCR発現細胞)(細胞/kg)、例えば、3×105細胞/kgもしくは約3×105細胞/kg以下、4×105細胞/kgもしくは約4×105細胞/kg以下、5×105細胞/kgもしくは約5×105細胞/kg以下、6×105細胞/kgもしくは約6×105細胞/kg以下、7×105細胞/kgもしくは約7×105細胞/kg以下、8×105細胞/kgもしくは約8×105細胞/kg以下、9×105細胞/kgもしくは約9×105細胞/kg以下、1×106細胞/kgもしくは約1×106細胞/kg以下、または2×106細胞/kgもしくは約2×106細胞/kg以下を含む。一部の実施形態では、細胞の用量は、対象体重1キログラム当たり少なくとももしくは少なくとも約2×105個または2×105個もしくは約2×105個の細胞(例えば、抗原発現、例えば、CAR発現細胞またはTCR発現細胞)(細胞/kg)、例えば、少なくとも3×105細胞/kgもしくは少なくとも約3×105細胞/kgまたは3×105細胞/kgもしくは約3×105細胞/kg、少なくとも4×105細胞/kgもしくは少なくとも約4×105細胞/kgまたは4×105細胞/kgもしくは約4×105細胞/kg、少なくとも5×105細胞/kgもしくは少なくとも約5×105細胞/kgまたは5×105細胞/kgもしくは約5×105細胞/kg、少なくとも6×105細胞/kgもしくは少なくとも約6×105細胞/kgまたは6×105細胞/kgもしくは約6×105細胞/kg、少なくとも7×105細胞/kgもしくは少なくとも約7×105細胞/kgまたは7×105細胞/kgもしくは約7×105細胞/kg、少なくとも8×105細胞/kgもしくは少なくとも約8×105細胞/kgまたは8×105細胞/kgもしくは約8×105細胞/kg、少なくとも9×105細胞/kgもしくは少なくとも約9×105細胞/kgまたは9×105細胞/kgもしくは約9×105細胞/kg、少なくとも1×106細胞/kgもしくは少なくとも約1×106細胞/kgまたは1×106細胞/kgもしくは約1×106細胞/kg、あるいは少なくとも2×106細胞/kgもしくは少なくとも約2×106細胞/kgまたは2×106細胞/kgもしくは約2×106細胞/kgを含む。
養子細胞療法の状況において、細胞の所定の「用量」の投与は、単一の組成物および/または単一の中断されない投与としての、例えば、単一の注射または継続注入としての所定の量または数の細胞の投与を包含し、また、3日間以下である指定の期間にわたる複数の個々の組成物または注入において提供される分割用量としての所定の量または数の細胞の投与も包含する。よって、一部の状況では、用量は、単一の時点で与えられるまたは開始される指定の数の細胞の単一のまたは継続的な投与である。しかし、一部の状況では、用量は、1日1回を3日間もしくは2日間、または1日間の期間にわたる複数の注入による等、3日間以下の期間にわたる複数の注射もしくは注入において投与される。
よって、一部の態様では、用量の細胞は、単一の医薬組成物において投与される。一部の実施形態では、用量の細胞は、用量の細胞を合計して含有する複数の組成物において投与される。
用語「分割用量」は、1日を超えて投与されるように分割された用量を指す。この型の投薬は、本方法によって包含され、単一の用量であると考慮される。一部の実施形態では、分割用量の細胞は、3日以下の期間にわたり、用量の細胞を合計して含む複数の組成物において投与される。
よって、細胞の用量は、分割用量として投与することができる。例えば、一部の実施形態では、用量は、2日間または3日間にわたり対象に投与することができる。分割投薬のための例示的な方法は、1日目に用量の25%を投与し、2日目に用量の残っている75%を投与する工程を含む。他の実施形態では、用量の33%を1日目に投与し、残っている67%を2日目に投与することができる。一部の態様では、用量の10%は1日目に投与され、用量の30%は2日目に投与され、用量の60%は3日目に投与される。一部の実施形態では、分割用量は、3日間を超えて延長されない。
一部の実施形態では、細胞の用量は一般に、疾患負荷の低減において有効となるために十分に高い。
一部の実施形態では、細胞は、一部の態様では、細胞もしくは細胞型の所望の用量もしくは数および/または細胞型の所望の比を含む、所望の投薬量で投与される。よって、細胞の投薬量は、一部の実施形態では、細胞の総数(または体重1kg当たりの数)および個々の集団またはサブタイプの所望の比、例えば、CD4+対CD8+の比に基づく。一部の実施形態では、細胞の投薬量は、個々の集団における細胞のまたは個々の細胞型の所望の総数(または体重1kg当たりの数)に基づく。一部の実施形態では、投薬量は、総細胞の所望の数、所望の比、および個々の集団における細胞の所望の総数等、そのような特徴の組合せに基づく。
一部の実施形態では、CD8+およびCD4+T細胞等、細胞の集団またはサブタイプは、T細胞の所望の用量等の総細胞の所望の用量でまたはその許容される差の範囲内で投与される。一部の態様では、所望の用量は、細胞の所望の数、または細胞が投与される対象の体重の単位当たりの細胞の所望の数、例えば、細胞/kgである。一部の態様では、所望の用量は、細胞の最小数または体重の単位当たりの細胞の最小数であるかまたはそれを上回る。一部の態様では、所望の用量で投与される総細胞の中で、個々の集団またはサブタイプは、所望の出力比(CD4+対CD8+の比等)でまたはその付近で、例えば、そのような比のある特定の許容される差または誤差の範囲内で存在する。
一部の実施形態では、細胞は、CD4+細胞の所望の用量および/またはCD8+細胞の所望の用量等、細胞の個々の集団またはサブタイプのうち1つまたはそれ以上の所望の用量でまたはその許容される差の内で投与される。一部の態様では、所望の用量は、サブタイプもしくは集団の細胞の所望の数、または細胞が投与される対象の体重の単位当たりのそのような細胞の所望の数、例えば、細胞/kgである。一部の態様では、所望の用量は、集団もしくはサブタイプの細胞の最小数、または体重の単位当たりの集団もしくはサブタイプの細胞の最小数であるかまたはそれを上回る。
よって、一部の実施形態では、投薬量は、総細胞の所望の固定用量および所望の比に基づく、ならびに/または個々のサブタイプもしくは亜集団の1つまたはそれ以上の、例えば、それぞれの所望の固定用量に基づく。よって、一部の実施形態では、投薬量は、T細胞の所望の固定もしくは最小用量およびCD4+対CD8+細胞の所望の比に基づく、ならびに/またはCD4+および/もしくはCD8+細胞の所望の固定もしくは最小用量に基づく。
一部の実施形態では、細胞は、CD4+およびCD8+細胞またはサブタイプ等、複数の細胞集団またはサブタイプの所望の出力比でまたはその許容される範囲内で投与される。一部の態様では、所望の比は、具体的な比であり得るか、または比の範囲であり得る。例えば、一部の実施形態では、所望の比(例えば、CD4+対CD8+細胞の比)は、5:1もしくは約5:1~5:1もしくは約5:1(または約1:5超~約5:1未満)の間、または1:3もしくは約1:3~3:1もしくは約3:1(または約1:3超~約3:1未満)の間、例えば、2:1もしくは約2:1~1:5もしくは約1:5(または約1:5超~約2:1未満)の間、例えば、5:1、4.5:1、4:1、3.5:1、3:1、2.5:1、2:1、1.9:1、1.8:1、1.7:1、1.6:1、1.5:1、1.4:1、1.3:1、1.2:1、1.1:1、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5もしくは1:5またはその概数である。一部の態様では、許容される差は、所望の比の約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%以内であり、これらの範囲の間にあるいずれかの値を含む。
特定の実施形態では、細胞の数および/または濃度は、組換え受容体(例えば、CARまたはTCR)発現細胞の数を指す。他の実施形態では、細胞の数および/または濃度は、投与された全細胞、T細胞または末梢血単核細胞(PBMC)の数または濃度を指す。
一部の態様では、用量のサイズは、前の治療、例えば、化学療法に対する対象の応答、対象における疾患負荷、例えば、腫瘍負荷量、容積、サイズもしくは程度、転移の度合いもしくは型、ステージ、ならびに/または対象が、投与されている細胞および/もしくは組換え受容体に対して毒性の転帰、例えば、CRS、マクロファージ活性化症候群、腫瘍溶解症候群、神経毒性および/もしくは宿主免疫応答を発症する見込みもしくは発生率等の1つまたはそれ以上の判断基準に基づき決定される。
一部の実施形態では、細胞と組み合わせたDGK阻害剤の投与は、細胞の増大または増殖を有意に増加させることができ、よって、細胞のより低い用量を対象に投与することができる。一部の事例では、提供される方法は、DGK阻害剤の投与なしで細胞療法が投与される方法における用量の1.5分の1、2分の1、3分の1、4分の1、5分の1または10分の1以下等、そのような細胞のより低い用量が投与されることを可能にして、DGK阻害剤の投与なしで細胞療法が投与される方法における用量と同一またはより優れた治療有効性を達成する。
一部の実施形態では、例えば、用量は、5.0×106~2.25×107、5.0×106~2.0×107、5.0×106~1.5×107、5.0×106~1.0×107、5.0×106~7.5×106、7.5×106~2.25×107、7.5×106~2.0×107、7.5×106~1.5×107、7.5×106~1.0×107、1.0×107~2.25×107、1.0×107~2.0×107、1.0×107~1.5×107、1.5×107~2.25×107、1.5×107~2.0×107、2.0×107~2.25×107の間またはそれらの概数の間を含有する。一部の実施形態では、細胞の用量は、少なくともまたは少なくとも約5×106、約6×106、約7×106、約8×106、約9×106、約10×106~約15×106個の組換え受容体発現細胞、例えば、CD8+である組換え受容体発現細胞の間である細胞の数を含有する。一部の実施形態では、そのような用量、例えば、そのような標的数の細胞は、投与される組成物における総組換え受容体発現細胞を指す。
一部の実施形態では、例えば、より低い用量は、対象体重1キログラム当たり約5×106個未満の細胞、組換え受容体(例えば、TCRまたはCAR)発現細胞、T細胞および/またはPBMC、例えば、対象体重1キログラム当たり約4.5×106、約4×106、約3.5×106、約3×106、約2.5×106、約2×106、約1.5×106、約1×106、約5×105、約2.5×105または約1×105個未満のそのような細胞を含有する。一部の実施形態では、より低い用量は、対象体重1キログラム当たり約1×105、約2×105、約5×105または約1×106個未満のそのような細胞、または前述の値のうちいずれか2つの間の範囲内の値を含有する。一部の実施形態では、そのような値は、組換え受容体発現細胞の数を指し;他の実施形態では、投与されたT細胞またはPBMCまたは総細胞の数を指す。
一部の実施形態では、対象は、細胞の複数の用量、例えば、2用量またはそれ以上の連続用量を受ける。一部の実施形態では、2用量が対象に投与される。一部の実施形態では、対象は、連続用量を受け、例えば、第2の用量は、第1の用量の約4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20または21日後に投与される。一部の実施形態では、連続用量の投与に続いて追加の用量が投与されるように、第1の用量に続いて複数の連続用量が投与される。一部の態様では、追加の用量において対象に投与される細胞の数は、第1の用量および/または連続用量と同一または同様である。一部の実施形態では、追加の用量は、前の用量よりも大きい。一部の実施形態では、細胞の1またはそれ以上の後続用量を対象に投与することができる。一部の実施形態では、細胞の後続用量は、細胞の第1の用量の投与の開始から7日、14日、21日、28日もしくは35日後を超えてまたはその概数を超えて投与される。細胞の後続用量は、第1の用量を超える、それとほぼ同一またはそれ未満であり得る。一部の実施形態では、細胞の第1および/または第2の用量の投与等、T細胞療法の投与は反復されてよい。
一部の実施形態では、細胞療法、例えば、細胞の用量または細胞の分割用量の第1の用量の投与の開始は、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の前に(その前に)、それと同時にまたはその後に(それに後続してまたはその後続で)投与される。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始と比べた細胞療法の投与の開始は、セクションI-B-2に記載されている実施形態のいずれかに記載されている通りである。
一部の実施形態では、方法は、T細胞療法、例えば、養子T細胞療法の細胞の用量の投与の後続で、ただし、DGK阻害剤の投与の前に、例えば、血液中のレベルもしくは量によって決定される細胞の増大もしくは持続等のT細胞の1つまたはそれ以上の機能、または例えば、セクションIIIに記載されているもの等の本明細書に記載されている他の表現型もしくは所望の転帰について対象由来の試料を評価する工程を伴う。一部の実施形態では、方法は、T細胞療法、例えば、養子T細胞療法の細胞の用量の投与の後続で、ただし、DGK阻害剤の投与の前に、1つまたはそれ以上の疲弊マーカーの発現について対象由来の試料を評価する工程を伴う。併用療法のレジメンを決定または評価するための様々なパラメーターは、セクションIIIに記載されている。
B.DGKαおよび/またはDGKζ阻害剤の投与
一部の態様では、本明細書に提供される方法は、細胞療法、例えば、T細胞療法と組み合わせたDGK阻害剤を、上に記載されているいずれかの疾患または状態等の疾患または状態を有する対象に投与することによる併用療法を含む。DGKiは、細胞療法、例えば、T細胞療法の投与の前に、それと同時にまたはその後に投与することができる。一部の態様では、本明細書に提供される方法は、疾患または状態を有する対象に細胞療法、例えば、T細胞療法を投与する工程を含み、この対象は、DGK阻害剤を以前に投与されている。一部の実施形態では、DGK阻害剤および細胞療法、例えば、T細胞療法は、同時に対象に投与される。
一部の態様では、本明細書に提供される方法は、細胞療法、例えば、T細胞療法と組み合わせたDGK阻害剤を、上に記載されているいずれかの疾患または状態等の疾患または状態を有する対象に投与することによる併用療法を含む。DGKiは、細胞療法、例えば、T細胞療法の投与の前に、それと同時にまたはその後に投与することができる。一部の態様では、本明細書に提供される方法は、疾患または状態を有する対象に細胞療法、例えば、T細胞療法を投与する工程を含み、この対象は、DGK阻害剤を以前に投与されている。一部の実施形態では、DGK阻害剤および細胞療法、例えば、T細胞療法は、同時に対象に投与される。
一部の実施形態では、DGKの阻害剤は、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤である。ある特定の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、DGKαの阻害剤である。ある特定の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、DGKζの阻害剤である。ある特定の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、両方の酵素を阻害する。酵素阻害のレベルは、本明細書にさらに記載されている通りに測定することができる。ある特定の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、他のDGK酵素の重大な阻害剤ではない。
ある特定の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、T細胞活性の増加等により免疫応答を増加させる。例えば、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、例えば、本明細書にさらに記載されている通りに測定され得るpERK/pPKCシグナル伝達の増加によって証明される通り、一次T細胞シグナル伝達を増加させることができる。ある特定の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、次の特性のうち1つまたはそれ以上を有する:(i)これは、抗原刺激に関する閾値を低下させ;(ii)CTLエフェクター機能を増加させ;(iii)腫瘍細胞死滅を増強する。DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、腫瘍細胞死滅を増強する場合、この活性は、例えば、CT26動物モデルに示される通り、CD8+T細胞に依存し得る。DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、腫瘍細胞死滅を増強する場合、この活性は、例えば、CT26動物モデルに示される通り、NK細胞に依存し得る。DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、腫瘍細胞死滅を増強する場合、この活性は、例えば、CT26動物モデルに示される通り、CD8+T細胞およびNK細胞に依存し得る。DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、腫瘍細胞死滅を増強する場合、この活性は、例えば、CT-26動物モデルにおける、CD4細胞枯渇によって増強され得る。ある特定の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、CT-26動物モデルにおけるAH1+四量体抗原提示を増強する。DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、好ましくは、上に引用されている特性のうち1つまたはそれ以上を含み、それらの全てを含むことができる。
1.DGKαおよび/またはDGKζ酵素活性の例示的な阻害剤
例示的な化合物、例えば、本明細書に記載されている式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩は、WO2020/006018およびWO2020/006016に記載されており、それら両者の内容は、特に参照により本明細書に組み込まれる。例示的な化合物、例えば、本明細書に記載されている式IIの化合物およびその薬学的に許容される塩は、PCT/US2020/048070に記載されており、その内容は、特に参照により本明細書に組み込まれる。
例示的な化合物、例えば、本明細書に記載されている式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩は、WO2020/006018およびWO2020/006016に記載されており、それら両者の内容は、特に参照により本明細書に組み込まれる。例示的な化合物、例えば、本明細書に記載されている式IIの化合物およびその薬学的に許容される塩は、PCT/US2020/048070に記載されており、その内容は、特に参照により本明細書に組み込まれる。
一部の実施形態では、T細胞療法およびDGK阻害剤の提供される併用療法は、式(I):
(式中、
R1は、H、F、Cl、Br、-CN、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキル、0~4個のR1aで置換されたC3~4シクロアルキル、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nReまたは-P(O)ReReであり;
各R1aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3または-NRaRaであり;
各Raは、独立して、HまたはC1~3アルキルであり;
各Reは、独立して、C3~4シクロアルキルまたは0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキルであり;
R2は、H、0~4個のR2aで置換されたC1~3アルキルまたは0~4個のR2aで置換されたC3~4シクロアルキルであり;
各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1~2アルキル)、C3~4シクロアルキル、C3~4アルケニルまたはC3~4アルキニルであり;
R3は、H、F、Cl、Br、-CN、C1~3アルキル、C1~2フルオロアルキル、C3~4シクロアルキル、C3~4フルオロシクロアルキルまたは-NO2であり;
R4は、-CH2R4a、-CH2CH2R4a、-CH2CHR4aR4d、-CHR4aR4bまたは-CR4aR4bR4cであり;
R4aおよびR4bは、独立して、
(i)F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1~3フルオロアルコキシ、-NRaRa、-S(O)2Reまたは-NRaS(O)2Reから独立して選択される0~4個の置換基で置換されたC1~6アルキル;
(ii)F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1~2O(C1~3アルキル)、C1~4アルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CH)1~3O(C1~3アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH)1~3NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~3アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-O(CH2)1~2(C3~6シクロアルキル)、-O(CH2)1~2(モルフォリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルもしくはヘテロアリール;または
(iii)C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される1個の環式基で置換されたC1~4アルキルであって、前記環式基が、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)およびC3~6シクロアルキルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されている、C1~4アルキル
であるか;
あるいはR4aおよびR4bは、これらが結合した炭素原子と一緒になって、0~3個のRfでそれぞれ置換されたC3~6シクロアルキルまたは3~6員のヘテロシクリルを形成し;
各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、またはC3~6シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択される環式基であり、各環式基は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシおよび-NRcRcから独立して選択される0~3個の置換基で置換されており;
R4cは、F、Cl、-OH、C1~2アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-CNから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C1~6アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり;
R4dは、-OCH3であり;
各Rcは、独立して、HまたはC1~2アルキルであり;
Rdは、F、Cl、-CN、-CH3および-OCH3から選択される0~1個の置換基で置換されたフェニルであり;
各R5は、独立して、-CN、0~4個のRgで置換されたC1~6アルキル、0~4個のRgで置換されたC2~4アルケニル、0~4個のRgで置換されたC2~4アルキニル、0~4個のRgで置換されたC3~4シクロアルキル、0~4個のRgで置換されたフェニル、0~3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0~4個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1~2(0~4個のRgで置換されたヘテロシクリル)、-(CH2)1~2NRcC(O)(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcC(O)O(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcS(O)2(C1~4アルキル)、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-C(O)O(C3~4シクロアルキル)、-C(O)NRaRaまたは-C(O)NRa(C3~4シクロアルキル)であり;
各Rgは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1~2O(C1~2アルキル)または-NRcRcであり;
mは、0、1、2または3であり;
nは、0、1または2である)
の化合物またはその薬学的に許容される塩であるDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与または使用に関する。
一部の実施形態では、T細胞療法およびDGK阻害剤の提供される併用療法は、式(I)の化合物であって、式中、
R1は、H、F、Cl、Br、-CN、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキル、0~3個のR1aで置換されたシクロプロピル、0~3個のR1aで置換されたC1~3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nCH3または-P(O)(CH3)2であり;
各R1aは、独立して、F、Clまたは-CNであり;
各Raは、独立して、HまたはC1~3アルキルであり;
R2は、H、または0~2個のR2aで置換されたC1~2アルキルであり;
各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1~2アルキル)、シクロプロピル、C3~4アルケニルまたはC3~4アルキニルであり;
R3は、H、F、Cl、Br、-CN、C1~2アルキル、-CF3、シクロプロピルまたは-NO2であり;
R4aおよびR4bは、独立して、
(i)F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1~3フルオロアルコキシおよび-NRaRaから独立して選択される0~4個の置換基で置換されたC1~4アルキル;
(ii)F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、-CH2OH、-(CH2)1~2O(C1~2アルキル)、C1~4アルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CH)1~2O(C1~2アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH)1~2NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~2アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-O(CH2)1~2(C3~4シクロアルキル)、-O(CH2)1~2(モルフォリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルもしくはヘテロアリール;または
(iii)C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールから選択される1個の環式基で置換されたC1~3アルキルであって、前記環式基が、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~3アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)およびC3~4シクロアルキルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されている、C1~3アルキル
であるか;
あるいはR4aおよびR4bは、これらが結合した炭素原子と一緒になって、0~3個のRfでそれぞれ置換されたC3~6シクロアルキルまたは3~6員のヘテロシクリルを形成し;
各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~4アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、またはC3~6シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択される環式基であり、各環式基は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~4アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-NRcRcから独立して選択される0~3個の置換基で置換されており;
R4cは、F、Cl、-OH、C1~2アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-CNから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C1~4アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり;
各R5は、独立して、-CN、0~4個のRgで置換されたC1~5アルキル、0~4個のRgで置換されたC2~3アルケニル、0~4個のRgで置換されたC2~3アルキニル、0~4個のRgで置換されたC3~4シクロアルキル、0~3個のRgで置換されたフェニル、0~3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0~3個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1~2(0~4個のRgで置換されたヘテロシクリル)、-(CH2)1~2NRcC(O)(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcC(O)O(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcS(O)2(C1~4アルキル)、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-C(O)O(C3~4シクロアルキル)、-C(O)NRaRaまたは-C(O)NRa(C3~4シクロアルキル)である、
化合物またはその薬学的に許容される塩であるDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与または使用に関する。
R1は、H、F、Cl、Br、-CN、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキル、0~3個のR1aで置換されたシクロプロピル、0~3個のR1aで置換されたC1~3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nCH3または-P(O)(CH3)2であり;
各R1aは、独立して、F、Clまたは-CNであり;
各Raは、独立して、HまたはC1~3アルキルであり;
R2は、H、または0~2個のR2aで置換されたC1~2アルキルであり;
各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1~2アルキル)、シクロプロピル、C3~4アルケニルまたはC3~4アルキニルであり;
R3は、H、F、Cl、Br、-CN、C1~2アルキル、-CF3、シクロプロピルまたは-NO2であり;
R4aおよびR4bは、独立して、
(i)F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1~3フルオロアルコキシおよび-NRaRaから独立して選択される0~4個の置換基で置換されたC1~4アルキル;
(ii)F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、-CH2OH、-(CH2)1~2O(C1~2アルキル)、C1~4アルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CH)1~2O(C1~2アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH)1~2NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~2アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-O(CH2)1~2(C3~4シクロアルキル)、-O(CH2)1~2(モルフォリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルもしくはヘテロアリール;または
(iii)C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールから選択される1個の環式基で置換されたC1~3アルキルであって、前記環式基が、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~3アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)およびC3~4シクロアルキルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されている、C1~3アルキル
であるか;
あるいはR4aおよびR4bは、これらが結合した炭素原子と一緒になって、0~3個のRfでそれぞれ置換されたC3~6シクロアルキルまたは3~6員のヘテロシクリルを形成し;
各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~4アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、またはC3~6シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択される環式基であり、各環式基は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~4アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-NRcRcから独立して選択される0~3個の置換基で置換されており;
R4cは、F、Cl、-OH、C1~2アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-CNから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C1~4アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり;
各R5は、独立して、-CN、0~4個のRgで置換されたC1~5アルキル、0~4個のRgで置換されたC2~3アルケニル、0~4個のRgで置換されたC2~3アルキニル、0~4個のRgで置換されたC3~4シクロアルキル、0~3個のRgで置換されたフェニル、0~3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0~3個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1~2(0~4個のRgで置換されたヘテロシクリル)、-(CH2)1~2NRcC(O)(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcC(O)O(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcS(O)2(C1~4アルキル)、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-C(O)O(C3~4シクロアルキル)、-C(O)NRaRaまたは-C(O)NRa(C3~4シクロアルキル)である、
化合物またはその薬学的に許容される塩であるDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与または使用に関する。
一部の実施形態では、T細胞療法およびDGK阻害剤の提供される併用療法は、構造:
(式中、
R1は、-CNであり;
R2は、-CH3であり;
R3は、H、Fまたは-CNであり;
R4は、
である)
を有する式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩であるDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与または使用に関する。
R1は、-CNであり;
R2は、-CH3であり;
R3は、H、Fまたは-CNであり;
R4は、
を有する式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩であるDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与または使用に関する。
一部の実施形態では、T細胞療法およびDGK阻害剤の提供される併用療法は、次の構造または式(またはその異性体):
メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート;
4-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル;
(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル;
8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル;
4-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン;
8-[(2S,5R)-4-{[2-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル]メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル;
8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル;
8-[(2S,5R)-4-[1-(2,6-ジフルオロフェニル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル;
8-((3R)-4-((4-クロロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル;
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル;
および
8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
のうち1つを有する式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩であるDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与または使用を伴う。
メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート;
8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
一部の実施形態では、T細胞療法およびDGK阻害剤の提供される併用療法は、式(II):
(II)
(式中、
R1は、H、F、Cl、Br、-CN、-OH、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキル、0~4個のR1aで置換されたC3~4シクロアルキル、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nReまたは-P(O)ReReであり;
各R1aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3または-NRaRaであり;
各Raは、独立して、HまたはC1~3アルキルであり;
各Reは、独立して、C3~4シクロアルキル、または0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキルであり;
R2は、H、0~4個のR2aで置換されたC1~3アルキルまたは0~4個のR2aで置換されたC3~4シクロアルキルであり;
各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1~2アルキル)、C3~4シクロアルキル、C3~4アルケニルまたはC3~4アルキニルであり;
R4は、-CH2R4a、-CH2CH2R4a、-CH2CHR4aR4d、-CHR4aR4bまたは-CR4aR4bR4cであり;
R4aおよびR4bは、独立して、
(i)-CN、またはF、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1~3フルオロアルコキシ、-NRaRa、-S(O)2Reもしくは-NRaS(O)2Reから独立して選択される0~4個の置換基で置換されたC1~6アルキル;
(ii)F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~2ブロモアルキル、C1~2シアノアルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1~2O(C1~3アルキル)、C1~4アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、C1~3シアノアルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CRxRx)1~3O(C1~3アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1~3NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-CH2NRaRa、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-(CRxRx)0~2NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~3アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-(CRxRx)1~2(C3~4シクロアルキル)、-(CRxRx)1~2(モルフォリニル)、-(CRxRx)1~2(ジフルオロモルフォリニル)、-(CRxRx)1~2(ジメチルモルフォリニル)、-(CRxRx)1~2(オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、(CRxRx)1~2(オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル)、-(CRxRx)1~2(メチルピペラジノニル)、-(CRxRx)1~2(アセチルピペラジニル)、-(CRxRx)1~2(ピペリジニル)、-(CRxRx)1~2(ジフルオロピペリジニル)、-(CRxRx)1~2(メトキシピペリジニル)、-(CRxRx)1~2(ヒドロキシピペリジニル)、-O(CRxRx)0~2(C3~6シクロアルキル)、-O(CRxRx)0~2(メチルシクロプロピル)、-O(CRxRx)0~2((エトキシカルボニル)シクロプロピル)、-O(CRxRx)0~2(オキセタニル)、-O(CRxRx)0~2(メチルアゼチジニル)、-O(CRxRx)0~2(テトラヒドロピラニル)、-O(CRxRx)1~2(モルフォリニル)、-O(CRxRx)0~2(チアゾリル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニル、ジオキソラニル、ピロリジノニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~8カルボシクリル、4~10員のヘテロシクリル、フェニルまたは5~10員のヘテロアリール;または
(iii)C3~6シクロアルキル、4~10員のヘテロシクリル、単環式もしくは二環式アリールまたは5~10員のヘテロアリールから選択される1個の環式基で置換されたC1~4アルキルであって、前記環式基が、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)およびC3~6シクロアルキルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されている、C1~4アルキルであるか;
あるいはR4aおよびR4bは、これらが結合した炭素原子と一緒になって、0~3個のRfでそれぞれ置換されたC3~6シクロアルキルまたは3~6員のヘテロシクリルを形成し;
各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、またはC3~6シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択される環式基であり、各環式基は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシおよび-NRcRcから独立して選択される0~3個の置換基で置換されており;
R4cは、F、Cl、-OH、C1~2アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-CNから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C1~6アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり;
R4dは、-OCH3であり;
各Rcは、独立して、HまたはC1~2アルキルであり;
Rdは、F、Cl、-CN、-CH3および-OCH3から選択される0~1個の置換基で置換されたフェニルであり;
各R5は、独立して、-CN、0~4個のRgで置換されたC1~6アルキル、0~4個のRgで置換されたC2~4アルケニル、0~4個のRgで置換されたC2~4アルキニル、0~4個のRgで置換されたC3~4シクロアルキル、0~4個のRgで置換されたフェニル、0~3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0~4個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1~2(0~4個のRgで置換された4~10員のヘテロシクリル)、-(CH2)1~2NRcC(O)(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcC(O)O(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcS(O)2(C1~4アルキル)、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-C(O)O(C3~4シクロアルキル)、-C(O)NRaRaまたは-C(O)NRa(C3~4シクロアルキル)であり;
各Rgは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1~2O(C1~2アルキル)または-NRcRcであり;
mは、0、1、2または3であり;
nは、0、1または2である)
の化合物またはその塩であるDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与または使用を伴う。
(式中、
R1は、H、F、Cl、Br、-CN、-OH、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキル、0~4個のR1aで置換されたC3~4シクロアルキル、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nReまたは-P(O)ReReであり;
各R1aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3または-NRaRaであり;
各Raは、独立して、HまたはC1~3アルキルであり;
各Reは、独立して、C3~4シクロアルキル、または0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキルであり;
R2は、H、0~4個のR2aで置換されたC1~3アルキルまたは0~4個のR2aで置換されたC3~4シクロアルキルであり;
各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1~2アルキル)、C3~4シクロアルキル、C3~4アルケニルまたはC3~4アルキニルであり;
R4は、-CH2R4a、-CH2CH2R4a、-CH2CHR4aR4d、-CHR4aR4bまたは-CR4aR4bR4cであり;
R4aおよびR4bは、独立して、
(i)-CN、またはF、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1~3フルオロアルコキシ、-NRaRa、-S(O)2Reもしくは-NRaS(O)2Reから独立して選択される0~4個の置換基で置換されたC1~6アルキル;
(ii)F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~2ブロモアルキル、C1~2シアノアルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1~2O(C1~3アルキル)、C1~4アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、C1~3シアノアルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CRxRx)1~3O(C1~3アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1~3NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-CH2NRaRa、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-(CRxRx)0~2NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~3アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-(CRxRx)1~2(C3~4シクロアルキル)、-(CRxRx)1~2(モルフォリニル)、-(CRxRx)1~2(ジフルオロモルフォリニル)、-(CRxRx)1~2(ジメチルモルフォリニル)、-(CRxRx)1~2(オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、(CRxRx)1~2(オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル)、-(CRxRx)1~2(メチルピペラジノニル)、-(CRxRx)1~2(アセチルピペラジニル)、-(CRxRx)1~2(ピペリジニル)、-(CRxRx)1~2(ジフルオロピペリジニル)、-(CRxRx)1~2(メトキシピペリジニル)、-(CRxRx)1~2(ヒドロキシピペリジニル)、-O(CRxRx)0~2(C3~6シクロアルキル)、-O(CRxRx)0~2(メチルシクロプロピル)、-O(CRxRx)0~2((エトキシカルボニル)シクロプロピル)、-O(CRxRx)0~2(オキセタニル)、-O(CRxRx)0~2(メチルアゼチジニル)、-O(CRxRx)0~2(テトラヒドロピラニル)、-O(CRxRx)1~2(モルフォリニル)、-O(CRxRx)0~2(チアゾリル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニル、ジオキソラニル、ピロリジノニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~8カルボシクリル、4~10員のヘテロシクリル、フェニルまたは5~10員のヘテロアリール;または
(iii)C3~6シクロアルキル、4~10員のヘテロシクリル、単環式もしくは二環式アリールまたは5~10員のヘテロアリールから選択される1個の環式基で置換されたC1~4アルキルであって、前記環式基が、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)およびC3~6シクロアルキルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されている、C1~4アルキルであるか;
あるいはR4aおよびR4bは、これらが結合した炭素原子と一緒になって、0~3個のRfでそれぞれ置換されたC3~6シクロアルキルまたは3~6員のヘテロシクリルを形成し;
各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、またはC3~6シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択される環式基であり、各環式基は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシおよび-NRcRcから独立して選択される0~3個の置換基で置換されており;
R4cは、F、Cl、-OH、C1~2アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-CNから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C1~6アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり;
R4dは、-OCH3であり;
各Rcは、独立して、HまたはC1~2アルキルであり;
Rdは、F、Cl、-CN、-CH3および-OCH3から選択される0~1個の置換基で置換されたフェニルであり;
各R5は、独立して、-CN、0~4個のRgで置換されたC1~6アルキル、0~4個のRgで置換されたC2~4アルケニル、0~4個のRgで置換されたC2~4アルキニル、0~4個のRgで置換されたC3~4シクロアルキル、0~4個のRgで置換されたフェニル、0~3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0~4個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1~2(0~4個のRgで置換された4~10員のヘテロシクリル)、-(CH2)1~2NRcC(O)(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcC(O)O(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcS(O)2(C1~4アルキル)、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-C(O)O(C3~4シクロアルキル)、-C(O)NRaRaまたは-C(O)NRa(C3~4シクロアルキル)であり;
各Rgは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1~2O(C1~2アルキル)または-NRcRcであり;
mは、0、1、2または3であり;
nは、0、1または2である)
の化合物またはその塩であるDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与または使用を伴う。
一部の実施形態では、T細胞療法およびDGK阻害剤の提供される併用療法は、式(II):
(II)
(式中、
R1は、H、F、Cl、Br、-CN、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキル、0~4個のR1aで置換されたC3~4シクロアルキル、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nReまたは-P(O)ReReであり;
各R1aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3または-NRaRaであり;
各Raは、独立して、HまたはC1~3アルキルであり;
各Reは、独立して、C3~4シクロアルキル、または0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキルであり;
R2は、H、0~4個のR2aで置換されたC1~3アルキルまたは0~4個のR2aで置換されたC3~4シクロアルキルであり;
各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1~2アルキル)、C3~4シクロアルキル、C3~4アルケニルまたはC3~4アルキニルであり;
R4は、-CH2R4a、-CH2CH2R4a、-CH2CHR4aR4d、-CHR4aR4bまたは-CR4aR4bR4cであり;
R4aおよびR4bは、独立して、
(i)F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1~3フルオロアルコキシ、-NRaRa、-S(O)2Reまたは-NRaS(O)2Reから独立して選択される0~4個の置換基で置換されたC1~6アルキル;
(ii)F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1~2O(C1~3アルキル)、C1~4アルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CH2)1~3O(C1~3アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1~3NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~3アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-O(CH2)1~2(C3~6シクロアルキル)、-O(CH2)1~2(モルフォリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルもしくはヘテロアリール;または
(iii)C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される1個の環式基で置換されたC1~4アルキルであって、前記環式基が、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)およびC3~6シクロアルキルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されている、C1~4アルキル
であるか;
あるいはR4aおよびR4bは、これらが結合した炭素原子と一緒になって、0~3個のRfでそれぞれ置換されたC3~6シクロアルキルまたは3~6員のヘテロシクリルを形成し;
各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、またはC3~6シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択される環式基であり、各環式基は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシおよび-NRcRcから独立して選択される0~3個の置換基で置換されており;
R4cは、F、Cl、-OH、C1~2アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-CNから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C1~6アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり;
R4dは、-OCH3であり;
各Rcは、独立して、HまたはC1~2アルキルであり;
Rdは、F、Cl、-CN、-CH3および-OCH3から選択される0~1個の置換基で置換されたフェニルであり;
各R5は、独立して、-CN、0~4個のRgで置換されたC1~6アルキル、0~4個のRgで置換されたC2~4アルケニル、0~4個のRgで置換されたC2~4アルキニル、0~4個のRgで置換されたC3~4シクロアルキル、0~4個のRgで置換されたフェニル、0~3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0~4個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1~2(0~4個のRgで置換された4~10員のヘテロシクリル)、-(CH2)1~2NRcC(O)(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcC(O)O(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcS(O)2(C1~4アルキル)、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-C(O)O(C3~4シクロアルキル)、-C(O)NRaRaまたは-C(O)NRa(C3~4シクロアルキル)であり;
各Rgは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1~2O(C1~2アルキル)または-NRcRcであり;
mは、0、1、2または3であり;
nは、0、1または2である)
の化合物またはその塩であるDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与または使用に関する。
(式中、
R1は、H、F、Cl、Br、-CN、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキル、0~4個のR1aで置換されたC3~4シクロアルキル、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nReまたは-P(O)ReReであり;
各R1aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3または-NRaRaであり;
各Raは、独立して、HまたはC1~3アルキルであり;
各Reは、独立して、C3~4シクロアルキル、または0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキルであり;
R2は、H、0~4個のR2aで置換されたC1~3アルキルまたは0~4個のR2aで置換されたC3~4シクロアルキルであり;
各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1~2アルキル)、C3~4シクロアルキル、C3~4アルケニルまたはC3~4アルキニルであり;
R4は、-CH2R4a、-CH2CH2R4a、-CH2CHR4aR4d、-CHR4aR4bまたは-CR4aR4bR4cであり;
R4aおよびR4bは、独立して、
(i)F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1~3フルオロアルコキシ、-NRaRa、-S(O)2Reまたは-NRaS(O)2Reから独立して選択される0~4個の置換基で置換されたC1~6アルキル;
(ii)F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1~2O(C1~3アルキル)、C1~4アルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CH2)1~3O(C1~3アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1~3NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~3アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-O(CH2)1~2(C3~6シクロアルキル)、-O(CH2)1~2(モルフォリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルもしくはヘテロアリール;または
(iii)C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される1個の環式基で置換されたC1~4アルキルであって、前記環式基が、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)およびC3~6シクロアルキルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されている、C1~4アルキル
であるか;
あるいはR4aおよびR4bは、これらが結合した炭素原子と一緒になって、0~3個のRfでそれぞれ置換されたC3~6シクロアルキルまたは3~6員のヘテロシクリルを形成し;
各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、またはC3~6シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択される環式基であり、各環式基は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシおよび-NRcRcから独立して選択される0~3個の置換基で置換されており;
R4cは、F、Cl、-OH、C1~2アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-CNから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C1~6アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり;
R4dは、-OCH3であり;
各Rcは、独立して、HまたはC1~2アルキルであり;
Rdは、F、Cl、-CN、-CH3および-OCH3から選択される0~1個の置換基で置換されたフェニルであり;
各R5は、独立して、-CN、0~4個のRgで置換されたC1~6アルキル、0~4個のRgで置換されたC2~4アルケニル、0~4個のRgで置換されたC2~4アルキニル、0~4個のRgで置換されたC3~4シクロアルキル、0~4個のRgで置換されたフェニル、0~3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0~4個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1~2(0~4個のRgで置換された4~10員のヘテロシクリル)、-(CH2)1~2NRcC(O)(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcC(O)O(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcS(O)2(C1~4アルキル)、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-C(O)O(C3~4シクロアルキル)、-C(O)NRaRaまたは-C(O)NRa(C3~4シクロアルキル)であり;
各Rgは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1~2O(C1~2アルキル)または-NRcRcであり;
mは、0、1、2または3であり;
nは、0、1または2である)
の化合物またはその塩であるDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与または使用に関する。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R1は、H、F、Cl、Br、-CN、-OH、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキル、0~3個のR1aで置換されたシクロプロピル、0~3個のR1aで置換されたC1~3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nCH3または-P(O)(CH3)2であり;R2は、H、または0~2個のR2aで置換されたC1~2アルキルであり;各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1~2アルキル)、シクロプロピル、C3~4アルケニルまたはC3~4アルキニルであり;R4aおよびR4bは独立して、(i)-CN、もしくはF、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1~3フルオロアルコキシおよび-NRaRaから独立して選択される0~4個の置換基で置換されたC1~4アルキル;(ii)F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~2ブロモアルキル、C1~2シアノアルキル、C1~2ヒドロキシアルキル、-CH2NRaRa、-(CH2)1~2O(C1~2アルキル)、-(CH2)1~2NRxC(O)O(C1~2アルキル)、C1~4アルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CRxRx)1~2O(C1~2アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、C1~3シアノアルコキシ、-O(CH2)1~2NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~2アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-(CH2)1~2(C3~4シクロアルキル)、-CRxRx(モルフォリニル)、-CRxRx(ジフルオロモルフォリニル)、-CRxRx(ジメチルモルフォリニル)、-CRxRx(オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、-CRxRx(オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル)、-CRxRx(メチルピペラジノニル)、-CRxRx(アセチルピペラジニル)、-CRxRx(ピペリジニル)、-CRxRx(ジフルオロピペリジニル)、-CRxRx(メトキシピペリジニル)、-CRxRx(ヒドロキシピペリジニル)、-O(CH2)0~2(C3~4シクロアルキル)、-O(CH2)0~2(メチルシクロプロピル)、-O(CH2)0~2((エトキシカルボニル)シクロプロピル)、-O(CH2)0~2(オキセタニル)、-O(CH2)0~2(メチルアゼチジニル)、-O(CH2)1~2(モルフォリニル)、-O(CH2)0~2(テトラヒドロピラニル)、-O(CH2)0~2(チアゾリル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、ジオキソラニル、ピロリジノニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~6カルボシクリル、4~10員のヘテロシクリル、フェニルもしくは5~10員のヘテロアリール;または(iii)C3~6シクロアルキル、4~10員のヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールから選択される1個の環式基で置換されたC1~3アルキルであって、前記環式基が、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~3アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)およびC3~4シクロアルキルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されている、C1~3アルキルであるか;あるいはR4aおよびR4bは、これらが結合した炭素原子と一緒になって、0~3個のRfでそれぞれ置換されたC3~6シクロアルキルまたは3~6員のヘテロシクリルを形成し;各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~4アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、またはC3~6シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択される環式基であり、各環式基は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~4アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-NRcRcから独立して選択される0~3個の置換基で置換されており;R4cは、F、Cl、-OH、C1~2アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-CNから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C1~4アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり;各R5は、独立して、-CN、0~4個のRgで置換されたC1~5アルキル、0~4個のRgで置換されたC2~3アルケニル、0~4個のRgで置換されたC2~3アルキニル、0~4個のRgで置換されたC3~4シクロアルキル、0~3個のRgで置換されたフェニル、0~3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0~3個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1~2(0~4個のRgで置換された4~10員のヘテロシクリル)、-(CH2)1~2NRcC(O)(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcC(O)O(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcS(O)2(C1~4アルキル)、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-C(O)O(C3~4シクロアルキル)、-C(O)NRaRaまたは-C(O)NRa(C3~4シクロアルキル)であり;
各Rxは、独立して、Hまたは-CH3であり;mは、1、2または3である、
の化合物またはその塩が投与される。
各Rxは、独立して、Hまたは-CH3であり;mは、1、2または3である、
の化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R1は、H、F、Cl、Br、-CN、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキル、0~3個のR1aで置換されたシクロプロピル、0~3個のR1aで置換されたC1~3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nCH3または-P(O)(CH3)2であり;各R1aは、独立して、F、Clまたは-CNであり;各Raは、独立して、HまたはC1~3アルキルであり;R2は、H、または0~2個のR2aで置換されたC1~2アルキルであり;各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1~2アルキル)、シクロプロピル、C3~4アルケニルまたはC3~4アルキニルであり;R4aおよびR4bは、独立して、(i)F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1~3フルオロアルコキシおよび-NRaRaから独立して選択される0~4個の置換基で置換されたC1~4アルキル;(ii)F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、-CH2OH、-(CH2)1~2O(C1~2アルキル)、C1~4アルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CH2)1~2O(C1~2アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1~2NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~2アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-O(CH2)1~2(C3~4シクロアルキル)、-O(CH2)1~2(モルフォリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~6シクロアルキル、4~10員のヘテロシクリル、フェニルまたは5~10員のヘテロアリール;または(iii)C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールから選択される1個の環式基で置換されたC1~3アルキルであって、前記環式基が、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~3アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)およびC3~4シクロアルキルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されている、C1~3アルキルであるか;あるいはR4aおよびR4bは、これらが結合した炭素原子と一緒になって、0~3個のRfでそれぞれ置換されたC3~6シクロアルキルまたは3~6員のヘテロシクリルを形成し;各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、=O、C1~4アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、またはC3~6シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択される環式基であり、各環式基は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~4アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-NRcRcから独立して選択される0~3個の置換基で置換されており;R4cは、F、Cl、-OH、C1~2アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-CNから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C1~4アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり;各R5は、独立して、-CN、0~4個のRgで置換されたC1~5アルキル、0~4個のRgで置換されたC2~3アルケニル、0~4個のRgで置換されたC2~3アルキニル、0~4個のRgで置換されたC3~4シクロアルキル、0~3個のRgで置換されたフェニル、0~3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0~3個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1~2(0~4個のRgで置換されたヘテロシクリル)、-(CH2)1~2NRcC(O)(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcC(O)O(C1~4アルキル)、-C(O)(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcS(O)2(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-C(O)O(C3~4シクロアルキル)、-C(O)NRaRaまたは-C(O)NRa(C3~4シクロアルキル)であり;mは、1、2または3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R1は、Clまたは-CNであり;R2は、-CH3であり;R4は、-CH2R4aまたは-CHR4aR4bであり;R4aは、F、Cl、-CN、-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2(シクロプロピル)およびシクロプロピルから独立して選択される0~3個の置換基でそれぞれ置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル(pentanyl)、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリルまたはオキソジヒドロベンゾ[d]オキサゾリルであり;R4bは、(i)-CH3および-CH2CH3;または(ii)F、Cl、-CH3、-C(CH3)3、-CF3、-OCF3およびシクロプロピルから独立して選択される0~3個の置換基でそれぞれ置換されたフェニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルもしくはチアゾリルであり;各R5は、独立して、-CH3、-CH2CH3、-CH2OHまたは-CH2OCH3であり;mは、2である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R1は、Cl、-CN、-OH、-CHF2、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CH2OCH3または-OCH2CH2N(CH3)2であり;R2は、H、-CH3または-CD3であり;R4は、-CH2R4aまたは-CHR4aR4bであり;R4aは、F、Cl、Br、-CN、-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2OH、-CHF2、-CF3、-CH2Br、-CH2NH2、-CH2NHC(O)OCH3、-C(CH3)2CN、-OCH3、-OCD3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2CF3、-OC(CH3)2CN、-OC(CH3)2CH2OH、-OC(CH3)2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C(O)OCH3、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルシクロプロピル、-O(シクロプロピル)、-O((エトキシカルボニル)シクロプロピル)、モルフォリニル、ピロリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、-CH2(モルフォリニル)、-CH2(ジフルオロモルフォリニル)、-CH2(ジメチルモルフォリニル)、-CH2(オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、-CH2(オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル)、-CH2(メチルピペラジノニル)、-CH2(アセチルピペラジニル)、-CH2(ピペリジニル)、-CH2(ジフルオロピペリジニル)、-CH2(メトキシピペリジニル)、-CH2(ヒドロキシピペリジニル)、-C(CH3)2(モルフォリニル)、-OCH2(シクロプロピル)、-OCH2(メチルシクロプロピル)、-OCH2(メチルアゼチジニル)、-OCH2(オキセタニル)、-OCH2(テトラヒドロピラニル)、-OCH2(チアゾリル)または-OCH2CH2(シクロプロピル)から独立して選択される0~3個の置換基でそれぞれ置換されたシクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリルまたはオキソジヒドロベンゾ[d]オキサゾリルであり;R4bは、(i)-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3もしくは-CH(CH3)2;または(ii)F、Cl、Br、-CH3、-C(CH3)3、-CF3、-OCF3およびシクロプロピルから独立して選択される0~3個の置換基でそれぞれ置換されたフェニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリルもしくはトリアゾリルであり;各R5は、独立して、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2N3または-CH2NHC(O)OCH3であり;mは、2である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R1は、H、F、Cl、Br、-CN、-OH、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキル、0~3個のR1aで置換されたシクロプロピル、0~3個のR1aで置換されたC1~3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nCH3または-P(O)(CH3)2である、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R1は、Cl、-CN、-OH、-CHF2、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CH2OCH3または-OCH2CH2N(CH3)2である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R1は、H、F、Cl、Br、-CN、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキル、0~3個のR1aで置換されたシクロプロピル、0~3個のR1aで置換されたC1~3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nCH3または-P(O)(CH3)2である、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R1は、H、F、Cl、Br、-CN、-CH3、シクロプロピル、-OCH3または-NH2である、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R1は、Clまたは-CNである、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R1は、-CNである、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R2は、H、0~4個のR2aで置換されたC1~2アルキルまたは0~2個のR2aで置換されたC3~4シクロアルキルである、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R2は、H、または0~2個のR2aで置換されたC1~2アルキルである、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R2は、Hまたは-CH3である、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R1は、-CH3である、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R2は、H、-CH3または-CD3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R2は、Hである、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R2は、-CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R2は、-CD3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4は、-CH2R4aまたは-CH2CH2R4aである、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4は、-CH2R4aまたは-CD2R4aである、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4aは、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-C(O)CH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、シアノシクロプロピルおよびフェニルから独立して選択される0~3個の置換基でそれぞれ置換されたフェニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ベンゾオキサジノニル、インダゾリル、インドリルまたはキノリニルである、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4aは、F、Cl、-CN、-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2(シクロプロピル)およびシクロプロピルから独立して選択される0~3個の置換基でそれぞれ置換されたフェニル、ピリジニルまたはベンゾ[d][1,3]ジオキソリルである、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4は、-CH2R4aである、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4aは、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-C(O)CH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、シアノシクロプロピルおよびフェニルから独立して選択される0~3個の置換基でそれぞれ置換されたフェニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ベンゾオキサジノニル、インダゾリル、インドリルまたはキノリニルである、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4aは、F、Cl、-CN、-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2(シクロプロピル)およびシクロプロピルから独立して選択される0~3個の置換基でそれぞれ置換されたフェニル、ピリジニルまたはベンゾ[d][1,3]ジオキソリルである、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4は、-CH2R4aであり;R4aは、F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~2ブロモアルキル、C1~2シアノアルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1~2O(C1~3アルキル)、C1~4アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、C1~3シアノアルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CRxRx)1~3O(C1~3アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1~3NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-CH2NRaRa、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-(CRxRx)0~2NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~3アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-(CRxRx)1~2(C3~4シクロアルキル)、-(CRxRx)1~2(モルフォリニル)、-(CRxRx)1~2(ジフルオロモルフォリニル)、-(CRxRx)1~2(ジメチルモルフォリニル)、-(CRxRx)1~2(オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、(CRxRx)1~2(オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル)、-(CRxRx)1~2(メチルピペラジノニル)、-(CRxRx)1~2(アセチルピペラジニル)、-(CRxRx)1~2(ピペリジニル)、-(CRxRx)1~2(ジフルオロピペリジニル)、-(CRxRx)1~2(メトキシピペリジニル)、-(CRxRx)1~2(ヒドロキシピペリジニル)、-O(CRxRx)0~2(C3~6シクロアルキル)、-O(CRxRx)0~2(メチルシクロプロピル)、-O(CRxRx)0~2((エトキシカルボニル)シクロプロピル)、-O(CRxRx)0~2(オキセタニル)、-O(CRxRx)0~2(メチルアゼチジニル)、-O(CRxRx)0~2(テトラヒドロピラニル)、-O(CRxRx)1~2(モルフォリニル)、-O(CRxRx)0~2(チアゾリル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニル、ジオキソラニル、ピロリジノニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~8カルボシクリル、4~10員のヘテロシクリル、フェニルまたは5~10員のヘテロアリールである、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4は、-CH2R4aであり;R4aは、F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~2ブロモアルキル、C1~2シアノアルキル、C1~2ヒドロキシアルキル、-CH2NRaRa、-(CH2)1~2O(C1~2アルキル)、-(CH2)1~2NRxC(O)O(C1~2アルキル)、C1~4アルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CRxRx)1~2O(C1~2アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、C1~3シアノアルコキシ、-O(CH2)1~2NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~2アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-(CH2)1~2(C3~4シクロアルキル)、-CRxRx(モルフォリニル)、-CRxRx(ジフルオロモルフォリニル)、-CRxRx(ジメチルモルフォリニル)、-CRxRx(オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、-CRxRx(オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル)、-CRxRx(メチルピペラジノニル)、-CRxRx(アセチルピペラジニル)、-CRxRx(ピペリジニル)、-CRxRx(ジフルオロピペリジニル)、-CRxRx(メトキシピペリジニル)、-CRxRx(ヒドロキシピペリジニル)、-O(CH2)0~2(C3~4シクロアルキル)、-O(CH2)0~2(メチルシクロプロピル)、-O(CH2)0~2((エトキシカルボニル)シクロプロピル)、-O(CH2)0~2(オキセタニル)、-O(CH2)0~2(メチルアゼチジニル)、-O(CH2)1~2(モルフォリニル)、-O(CH2)0~2(テトラヒドロピラニル)、-O(CH2)0~2(チアゾリル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、ジオキソラニル、ピロリジノニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~6シクロアルキル、4~10員のヘテロシクリル、フェニルまたは5~10員のヘテロアリールである、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4aは、F、Cl、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH2CH3、-OCF3、シクロプロピルおよび-OCH2(シクロプロピル)から独立して選択される1~3個の置換基でそれぞれ置換されたシクロヘキシル、フェニルまたはベンゾ[d][1,3]ジオキソリルである、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4は、-CHR4aR4bであり;R4aは、(i)F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1~2O(C1~3アルキル)、C1~4アルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CH2)1~3O(C1~3アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1~3NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~3アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-O(CH2)1~2(C3~6シクロアルキル)、-O(CH2)1~2(モルフォリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルもしくはヘテロアリール;または(ii)C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される1個の環式基で置換されたC1~4アルキルであって、前記環式基が、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)およびC3~6シクロアルキルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されている、C1~4アルキルであり;R4bは、F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1~2O(C1~3アルキル)、C1~4アルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CH2)1~3O(C1~3アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1~3NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~3アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-O(CH2)1~2(C3~6シクロアルキル)、-O(CH2)1~2(モルフォリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニルおよびメチルピペリジニルから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、フェニルまたはヘテロアリールである、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4aは、(i)F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、-CH2OH、-(CH2)1~2O(C1~2アルキル)、C1~4アルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CH2)1~2O(C1~2アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1~2NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~2アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-O(CH2)1~2(C3~4シクロアルキル)、-O(CH2)1~2(モルフォリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルもしくはヘテロアリール;または(ii)C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールから選択される1個の環式基で置換されたC1~3アルキルであって、前記環式基が、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~3アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)およびC3~4シクロアルキルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されている、C1~3アルキルであり;R4bは、F、Cl、-CH3、-C(CH3)3、-CF3、-OCF3およびシクロプロピルから独立して選択される0~3個の置換基でそれぞれ置換されたフェニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアゾリルである、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4aは、F、Cl、-CN、-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2(シクロプロピル)およびシクロプロピルから独立して選択される0~3個の置換基でそれぞれ置換されたフェニル、ピリジニルまたはベンゾ[d][1,3]ジオキソリルであり;R4bは、F、Cl、-CH3、-C(CH3)3、-CF3、-OCF3およびシクロプロピルから独立して選択される0~3個の置換基でそれぞれ置換されたフェニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアゾリルである、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4は、-CHR4aR4bであり;R4aは、(i)F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~2ブロモアルキル、C1~2シアノアルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1~2O(C1~3アルキル)、C1~4アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、C1~3シアノアルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CRxRx)1~3O(C1~3アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1~3NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-CH2NRaRa、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-(CRxRx)0~2NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~3アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-(CRxRx)1~2(C3~4シクロアルキル)、-(CRxRx)1~2(モルフォリニル)、-(CRxRx)1~2(ジフルオロモルフォリニル)、-(CRxRx)1~2(ジメチルモルフォリニル)、-(CRxRx)1~2(オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、(CRxRx)1~2(オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル)、-(CRxRx)1~2(メチルピペラジノニル)、-(CRxRx)1~2(アセチルピペラジニル)、-(CRxRx)1~2(ピペリジニル)、-(CRxRx)1~2(ジフルオロピペリジニル)、-(CRxRx)1~2(メトキシピペリジニル)、-(CRxRx)1~2(ヒドロキシピペリジニル)、-O(CRxRx)0~2(C3~6シクロアルキル)、-O(CRxRx)0~2(メチルシクロプロピル)、-O(CRxRx)0~2((エトキシカルボニル)シクロプロピル)、-O(CRxRx)0~2(オキセタニル)、-O(CRxRx)0~2(メチルアゼチジニル)、-O(CRxRx)0~2(テトラヒドロピラニル)、-O(CRxRx)1~2(モルフォリニル)、-O(CRxRx)0~2(チアゾリル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニル、ジオキソラニル、ピロリジノニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~6カルボシクリル、4~10員のヘテロシクリル、フェニルもしくは5~10員のヘテロアリール;または(ii)C3~6カルボシクリル、4~10員のヘテロシクリル、6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールから選択される1個の環式基で置換されたC1~4アルキルであって、前記環式基が、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)およびC3~6シクロアルキルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されている、C1~4アルキルであり;R4bは、F、Cl、Br、-CH3、-C(CH3)3、-CF3、-OCF3およびシクロプロピルから独立して選択される0~3個の置換基でそれぞれ置換されたフェニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリルまたはトリアゾリルである、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4は、-CHR4aR4bであり;R4aは、(i)F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1~2O(C1~3アルキル)、C1~4アルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CH2)1~3O(C1~3アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1~3NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~3アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-O(CH2)1~2(C3~6シクロアルキル)、-O(CH2)1~2(モルフォリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルもしくはヘテロアリール;または(ii)C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、単環式もしくは二環式アリールおよびヘテロアリールから選択される1個の環式基で置換されたC1~4アルキルであって、前記環式基が、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)およびC3~6シクロアルキルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されている、C1~4アルキルであり;R4bは、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1~3フルオロアルコキシ、-NRaRa、-S(O)2Reまたは-NRaS(O)2Reから独立して選択される0~4個の置換基で置換されたC1~6アルキルである、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4aは、F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、-CH2OH、-(CH2)1~2O(C1~2アルキル)、C1~4アルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CH2)1~2O(C1~2アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1~2NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~2アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-O(CH2)1~2(C3~4シクロアルキル)、-O(CH2)1~2(モルフォリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルもしくはヘテロアリール;または(ii)C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールから選択される1個の環式基で置換されたC1~3アルキルであって、前記環式基が、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~3アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)およびC3~4シクロアルキルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されている、C1~3アルキルであり;R4bは、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1~3フルオロアルコキシおよび-NRaRaから独立して選択される0~4個の置換基で置換されたC1~4アルキルである、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4aは、F、Cl、-CN、-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2(シクロプロピル)およびシクロプロピルから独立して選択される0~3個の置換基でそれぞれ置換されたフェニル、ピリジニルまたはベンゾ[d][1,3]ジオキソリルであり;R4bは、-CH3および-CH2CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4は、-CHR4aR4bであり;R4aは、(i)F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~2ブロモアルキル、C1~2シアノアルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1~2O(C1~3アルキル)、C1~4アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、C1~3シアノアルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CRxRx)1~3O(C1~3アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1~3NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-CH2NRaRa、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-(CRxRx)0~2NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~3アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-(CRxRx)1~2(C3~4シクロアルキル)、-(CRxRx)1~2(モルフォリニル)、-(CRxRx)1~2(ジフルオロモルフォリニル)、-(CRxRx)1~2(ジメチルモルフォリニル)、-(CRxRx)1~2(オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、(CRxRx)1~2(オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル)、-(CRxRx)1~2(メチルピペラジノニル)、-(CRxRx)1~2(アセチルピペラジニル)、-(CRxRx)1~2(ピペリジニル)、-(CRxRx)1~2(ジフルオロピペリジニル)、-(CRxRx)1~2(メトキシピペリジニル)、-(CRxRx)1~2(ヒドロキシピペリジニル)、-O(CRxRx)0~2(C3~6シクロアルキル)、-O(CRxRx)0~2(メチルシクロプロピル)、-O(CRxRx)0~2((エトキシカルボニル)シクロプロピル)、-O(CRxRx)0~2(オキセタニル)、-O(CRxRx)0~2(メチルアゼチジニル)、-O(CRxRx)0~2(テトラヒドロピラニル)、-O(CRxRx)1~2(モルフォリニル)、-O(CRxRx)0~2(チアゾリル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニル、ジオキソラニル、ピロリジノニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~8カルボシクリル、4~10員のヘテロシクリル、フェニルもしくは5~10員のヘテロアリール;または(ii)C3~6シクロアルキル、4~10員のヘテロシクリル、単環式もしくは二環式アリールまたは5~10員のヘテロアリールから選択される1個の環式基で置換されたC1~4アルキルであって、前記環式基が、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)およびC3~6シクロアルキルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されている、C1~4アルキルであり;R4bは、-CN、またはF、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1~3フルオロアルコキシ、-NRaRa、-S(O)2Reもしくは-NRaS(O)2Reから独立して選択される0~4個の置換基で置換されたC1~6アルキルである、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4aは、(i)F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~2ブロモアルキル、C1~2シアノアルキル、C1~2ヒドロキシアルキル、-CH2NRaRa、-(CH2)1~2O(C1~2アルキル)、-(CH2)1~2NRxC(O)O(C1~2アルキル)、C1~4アルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CRxRx)1~2O(C1~2アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、C1~3シアノアルコキシ、-O(CH2)1~2NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~2アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-(CH2)1~2(C3~4シクロアルキル)、-CRxRx(モルフォリニル)、-CRxRx(ジフルオロモルフォリニル)、-CRxRx(ジメチルモルフォリニル)、-CRxRx(オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、-CRxRx(オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル)、-CRxRx(メチルピペラジノニル)、-CRxRx(アセチルピペラジニル)、-CRxRx(ピペリジニル)、-CRxRx(ジフルオロピペリジニル)、-CRxRx(メトキシピペリジニル)、-CRxRx(ヒドロキシピペリジニル)、-O(CH2)0~2(C3~4シクロアルキル)、-O(CH2)0~2(メチルシクロプロピル)、-O(CH2)0~2((エトキシカルボニル)シクロプロピル)、-O(CH2)0~2(オキセタニル)、-O(CH2)0~2(メチルアゼチジニル)、-O(CH2)1~2(モルフォリニル)、-O(CH2)0~2(テトラヒドロピラニル)、-O(CH2)0~2(チアゾリル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、ジオキソラニル、ピロリジノニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~6カルボシクリル、4~10員のヘテロシクリル、フェニルもしくは5~10員のヘテロアリール;または(ii)C3~6シクロアルキル、4~10員のヘテロシクリル、単環式もしくは二環式アリールまたは5~10員のヘテロアリールから選択される1個の環式基で置換されたC1~3アルキルであって、前記環式基が、F、Cl、Br、-OH、-C
N、C1~3アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)およびC3~4シクロアルキルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されている、C1~3アルキルであり;R4bは、-CN、またはF、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1~3フルオロアルコキシおよび-NRaRaから独立して選択される0~4個の置換基で置換されたC1~4アルキルである、化合物またはその塩が投与される。
N、C1~3アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)およびC3~4シクロアルキルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されている、C1~3アルキルであり;R4bは、-CN、またはF、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1~3フルオロアルコキシおよび-NRaRaから独立して選択される0~4個の置換基で置換されたC1~4アルキルである、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4は、-CHR4aR4bであり;R4bは、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3または-CH(CH3)2である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4は、-CHR4aR4bであり;R4bは、-CN、-CH3または-CH2CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4は、-CHR4aR4bであり;R4bは、-CNである、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4は、-CHR4aR4bであり;R4bは、-CH3または-CH2CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4は、-CHR4aR4bであり;R4bは、-CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4は、-CHR4aR4bであり;R4bは、-CH2CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、mは、1、2または3であり;各R5は、独立して、-CN、0~4個のRgで置換されたC1~5アルキル、0~4個のRgで置換されたC2~3アルケニル、0~4個のRgで置換されたC2~3アルキニル、0~4個のRgで置換されたC3~4シクロアルキル、0~3個のRgで置換されたフェニル、0~3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0~3個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1~2(0~4個のRgで置換された4~10員のヘテロシクリル)、-(CH2)1~2NRcC(O)(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcC(O)O(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcS(O)2(C1~4アルキル)、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-C(O)O(C3~4シクロアルキル)、-C(O)NRaRaまたは-C(O)NRa(C3~4シクロアルキル)である、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、各R5は、独立して、-CH3、-CH2CH3、-CH2OHまたは-CH2OCH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、mは、0である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、mは、1、2または3である、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、mは、1または2である、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、mは、1である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、mは、2または3である、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、mは、2である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、mは、3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(III):
(III)
(式中、R5a、R5b、R5cおよびR5dのうち1、2または3個がそれぞれR5であり、R5a、R5b、R5cおよびR5dの残りがそれぞれ水素である)
の構造を有する式(II)の化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(III)の化合物であって、式中、各R5は、独立して、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHC(CH3)2、-CH2F、-C(CH3)2F、-CF(CH3)CH(CH3)2、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-C(CH3)(OH)CH(CH3)2、-CH2OCH3、-C(O)C(CH3)2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(シクロプロピル)、-C(O)O(シクロプロピル)、シクロプロピル、フェニル、メチルオキサジアゾリルまたはメチルピリジニルである、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(III)の化合物であって、式中、各R5は、独立して、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2N3または-CH2NHC(O)OCH3である、化合物またはその塩が投与される。
(式中、R5a、R5b、R5cおよびR5dのうち1、2または3個がそれぞれR5であり、R5a、R5b、R5cおよびR5dの残りがそれぞれ水素である)
の構造を有する式(II)の化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(III)の化合物であって、式中、各R5は、独立して、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHC(CH3)2、-CH2F、-C(CH3)2F、-CF(CH3)CH(CH3)2、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-C(CH3)(OH)CH(CH3)2、-CH2OCH3、-C(O)C(CH3)2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(シクロプロピル)、-C(O)O(シクロプロピル)、シクロプロピル、フェニル、メチルオキサジアゾリルまたはメチルピリジニルである、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(III)の化合物であって、式中、各R5は、独立して、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2N3または-CH2NHC(O)OCH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(IV):
(IV)
(式中、R5aおよびR5cはそれぞれR5であり、R5bおよびR5dはそれぞれ水素である)
の構造を有する式(II)の化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(IV)の化合物であって、式中、(i)R5aは、-CH3もしくは-CH2CH3であり、R5cは、-CH3もしくは-CH2CH3であるか;または(ii)R5aは、-CH3であり、R5cは、-CH2OHもしくは-CH2OCH3である、化合物またはその塩が投与される。
(式中、R5aおよびR5cはそれぞれR5であり、R5bおよびR5dはそれぞれ水素である)
の構造を有する式(II)の化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(IV)の化合物であって、式中、(i)R5aは、-CH3もしくは-CH2CH3であり、R5cは、-CH3もしくは-CH2CH3であるか;または(ii)R5aは、-CH3であり、R5cは、-CH2OHもしくは-CH2OCH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(IV)の化合物であって、式中、R5aは-CH3であり、R5cは-CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(IV)の化合物であって、式中、R5aは-CH3であり、R5cは-CH2CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(IV)の化合物であって、式中、R5aは-CH2CH3であり、R5cは-CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(IV)の化合物であって、式中、R5aは-CH2CH3であり、R5cは-CH2CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(IV)の化合物であって、式中、R5aは-CH3であり、R5cは-CH2OHである、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(IV)の化合物であって、式中、R5aは-CH3であり、R5cは-CH2OCH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(IV)の化合物であって、式中、R5aは-CH3であり、R5cは-CH2OCH2CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(IV)の化合物であって、式中、R5aは-CH3であり、R5cは-CH2CH2CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(IV)の化合物であって、式中、R5aは-CH3であり、R5cは-CH2N3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(IV)の化合物であって、式中、R5aは-CH3であり、R5cは-CH2NH2である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(IV)の化合物であって、式中、R5aは-CH3であり、R5cは-CH2NHC(O)OCH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(IV)の化合物であって、式中、R5aは-CH2OHであり、R5cは-CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(IV)の化合物であって、式中、R5aは-CH2OCH3であり、R5cは-CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、構造:
を有する式(II)の化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、構造:
を有する式(II)の化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、構造:
を有する式(II)の化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、構造:
を有する式(II)の化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4は、
(i);
(ii);
または
(iii)
である、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R1は、H、Br、-CNまたは-OCH3であり;R2は-CH3である、化合物またはその塩が投与される。
(i);
(iii)
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4は、
である、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R1は、H、Br、-CNまたは-OCH3であり;R2は-CH3である、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R1は-CNであり;R2は-CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R1は-CNであり;R2は-CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(IV)の化合物であって、式中、R1は-CNであり;R2は-CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(IV)の化合物であって、式中、R1は-CNであり;R2は-CH3であり;R5aは-CH3であり;R5cは-CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(IV)の化合物であって、式中、R1は-CNであり;R2は-CH3であり;R5aは-CH3であり;R5cは-CH2CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(IV)の化合物であって、式中、R1は-CNであり;R2は-CH3であり;R5aは-CH3であり;R5cは-CH2CH2CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(IV)の化合物であって、式中、R1は-CNであり;R2は-CH3であり;R5aは-CH2CH3であり;R5cは-CH2CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(IV)の化合物であって、式中、R1は-CNであり;R2は-CH3であり;R5aは-CH3であり;R5cは、-CH3、-CH2CH3または-CH2CH2CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R1は-CNであり;R2は-CH3であり;R4は-CHR4aR4bであり;R4bは-CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R1は-CNであり;R2は-CH3であり;R4は-CHR4aR4bであり;R4bは-CH2CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R1は-CNであり;R2は-CH3であり;R4は-CHR4aR4bであり;R4bは-CH2CH2CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R1は-CNであり;R2は-CH3であり;R4は-CHR4aR4bであり;R4bは、-CH3、-CH2CH3または-CH2CH2CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4は-CHR4aR4bであり;R4aは、F、Cl、-CF3、-OCF3または-OCH2(シクロプロピル)から独立して選択される1~2個の置換基で置換されたフェニルである、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R1は-CNであり;R2は-CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4は-CHR4aR4bであり;R4aは、-CF3または-OCF3で置換されたフェニルであり;R4bは、-CH3、-CH2CH3または-CH2CH2CH3である、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R1は-CNであり;R2は-CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4は-CHR4aR4bであり;R4aは、-CF3または-OCF3で置換されたフェニルであり;R4bは-CH3である、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R1は-CNであり;R2は-CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4は-CHR4aR4bであり;R4aは、-CF3または-OCF3で置換されたフェニルであり;R4bは-CH2CH3である、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R1は-CNであり;R2は-CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4は-CHR4aR4bであり;R4aは、-CF3または-OCF3で置換されたフェニルであり;R4bは-CH2CH2CH3である、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R1は-CNであり;R2は-CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4は-CHR4aR4bであり;R4aは、F、Cl、-CF3、-OCF3または-OCH2(シクロプロピル)から独立して選択される1~2個の置換基で置換されたフェニルであり;R4bは、-CH3、-CH2CH3または-CH2CH2CH3である、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R1は-CNであり;R2は-CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4は-CHR4aR4bであり;R4aはピリジニルである、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R1は-CNであり;R2は-CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4は-CHR4aR4bであり;R4aは、-CF3で置換されたピリジニルである、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R1は-CNであり;R2は-CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4は-CHR4aR4bであり;R4aはピリジニルであり;R4aは、Clで置換されたフェニルである、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R1は-CNであり;R2は-CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4は-CHR4aR4bであり;R4aは、-CF3で置換されたピリジニルであり;R4bは、Fで置換されたフェニルである、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R1は-CNであり;R2は-CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R4は-CHR4aR4bであり;R4aおよびR4bの一方は、Fで置換されたフェニルであり;R4aおよびR4bの他方は、シクロプロピルで置換されたオキサジアゾリルである、化合物またはその塩が投与される。一部の実施形態では、式(II)の化合物であって、式中、R1は-CNであり;R2は-CH3である、化合物またはその塩が投与される。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-4-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジメチル4-(3,4,5-トリフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(3,4-ジフルオロベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(2-クロロ-4,5-ジフルオロベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(4-イソプロピルベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(4-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(4-シクロプロピル-2-フルオロベンジル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;または4-((2S,5R)-4-(4-エトキシベンジル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルである。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-((4-フルオロフェニル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-((4-フルオロフェニル)(イソオキサゾール-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-((5-シクロプロピルイソオキサゾール-3-イル)(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-4-((4-フルオロフェニル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル(21-22);4-((2S,5R)-4-((4-シクロプロピルチアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-4-((4-フルオロフェニル)(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-4-((4-フルオロフェニル)(イソオキサゾール-3-イル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-((5-シクロプロピルピリジン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-4-((4-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(ピリジン-2-イル(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル(23-24);4-((2S,5R)-5-エチル-4-((4-フルオロフェニル)(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-((5-シクロプロピルイソオキサゾール-3-イル)(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-((5-シクロプロピルイソオキサゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-((2-シクロプロピルチアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;6-クロロ-4-((2S,5R)-4-((3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5R)-4-((3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル(25-26);4-((2S,5R)-4-((3-(tert-ブチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-((3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル(25-26);4-((2S,5R)-4-((3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2-エチル-4-((4-フルオロフェニル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2-エチル-4-((4-フルオロフェニル)(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル(27-28);4-((2S,5R)-4-((4-シクロプロピルチアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(イソオキサゾール-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-((5-シクロプロピルイソオキサゾール-3-イル)(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5S)-4-((4-フルオロフェニル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;6-クロロ-4-((2S,5S)-4-((4-フルオロフェニル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5S)-4-((4-フルオロフェニル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-((4-フルオロフェニル)(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-((6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-((3-ブロモ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-((3-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-4-((4-フルオロフェニル)(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-((6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;6-クロロ-4-((2S,5R)-4-((5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5R)-4-((5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;または4-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メチル)-
2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルである。
2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルである。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピルフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル(17-18);4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル(19-20);4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-イソプロポキシフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピルフェニル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-4-(1-(4-イソプロポキシフェニル)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-4-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-シアノフェニル)エチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピルフェニル)エチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)エチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロフェニル)エチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)プロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)エチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2-エチル-5-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2-エチル-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2-エチル-5-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジメチル4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジメチル4-(1-(3,4,5-トリフルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジメチル4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジ
メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジメチル4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;6-クロロ-4-((2S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;6-クロロ-4-((2S,5S)-5-(メトキシメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5S)-5-(メトキシメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5S)-5-(メトキシメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;6-クロロ-4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-((1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;6-クロロ-4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-((1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;6-クロロ-4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-((1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(メトキシ-d3)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(6-シクロプロピルピリジン-3-イル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(2-シアノプロパン-2-イル)フェニル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル(29-30);4-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピルフェニル)プロピル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(メトキシ-d3)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-メトキシフェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(6-メトキシピリジン-2-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)プロピル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(1-メチルシクロプロピル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-シアノフェニル)プロピル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(6-メチルピリジン-3-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-イソプロポキシフェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(p-トリル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル(31-32);4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(2-モルホリノプロパン-2-イル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-メトキシフェニル)-2-メチルプロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(2-シアノプロパン-2-イル)フェニル)プロピル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(2-シクロプロピルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロポキシフェニル)プロピル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;エチル(1S,2S)-2-(4-(1-((2R,5S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)エチル)フェノキシ)シ
クロプロパン-1-カルボキシレート;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-イソプロポキシフェニル)-2-メチルプロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(1-シアノシクロプロピル)フェニル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;メチル4-(1-((2R,5S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾエート;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(モルホリノメチル)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(ブロモメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-((4-メトキシピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-((2,2-ジメチルモルホリノ)メチル)フェニル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-((2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メチル)フェニル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-((4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-((4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)フェニル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピルフェニル)プロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)プロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-4-(1-(4-メトキシフェニル)プロピル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-エトキシフェニル)プロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)プロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロポキシフェニル)プロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-4-(1-(4-メトキシフェニル)-2-メチルプロピル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(2-シアノプロパン-2-イル)フェニル)プロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-ブロモフェニル)プロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-4-(1-(4-イソプロポキシフェニル)-2-メチルプロピル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(1-シアノシクロプロピル)フェニル)エチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)プロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル)プロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-4-(1-(4-イソプロポキシフェニル)プロピル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(2-シクロプロピルエトキシ)フェニル)プロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-((1-メチルアゼチジン-3-イル)メトキシ)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-((1-メチルシクロプロピル)メトキシ)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-(チアゾール-2-イルメトキシ)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(3-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(3-(モルホリノメチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(3-(ピペリジン-1-イルメチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(3-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-
イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(アミノメチル)フェニル)エチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;メチル(4-(1-((2R,5S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)カルバメート;4-((2S,5R)-4-(1-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロピル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-メチルプロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-メチルプロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;2-((2R,5S)-4-(6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-((2-シアノプロパン-2-イル)オキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピルフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;6-クロロ-4-((2S,5R)-4-(1-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(ブロモメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-((2,2-ジメチルモルホリノ)メチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)メチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-((2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;6-クロロ-1-メチル-4-((2S,5R)-2-メチル-5-プロピル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;1-メチル-4-((2S,5R)-2-メチル-5-プロピル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル(33-34);6-クロロ-4-((2S,5S)-5-(メトキシメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5S)-5-(メトキシメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5S)-5-(エトキシメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5S)-5-(アジドメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-6-クロロ-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5R)-5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-6-クロロ-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5S)-5-(メトキシメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2R,5R)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;6-クロロ-4-((2R,5R)-2-(メトキシメチル)-5-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2R,5R)-2-(メトキシメチル)-5-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2R,5R)-5-エチル-2-(ヒドロキシメチル)-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;6-クロロ-4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-(メチル-d3)ピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-(メチル-d3)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;6-クロロ-4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-6-(メトキシメチル)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;6-クロロ-4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-6-エトキシ-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-6-(2-メトキシエトキシ)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-6-エトキシ-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;6-(ジフルオロメチル)-4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(
4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-6-ヒドロキシ-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-6-(ジフルオロメトキシ)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;6-クロロ-4-((2S,5R)-2,5-ジメチル4-(1-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン(ジアステレオマー混合物);4-((2S,5R)-2,5-ジメチル4-(1-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-シクロプロピルプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;または4-((2S,5R)-4-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルである。
メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジメチル4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;6-クロロ-4-((2S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;6-クロロ-4-((2S,5S)-5-(メトキシメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5S)-5-(メトキシメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5S)-5-(メトキシメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;6-クロロ-4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-((1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;6-クロロ-4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-((1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;6-クロロ-4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-((1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(メトキシ-d3)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(6-シクロプロピルピリジン-3-イル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(2-シアノプロパン-2-イル)フェニル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル(29-30);4-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピルフェニル)プロピル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(メトキシ-d3)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-メトキシフェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(6-メトキシピリジン-2-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)プロピル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(1-メチルシクロプロピル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-シアノフェニル)プロピル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(6-メチルピリジン-3-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-イソプロポキシフェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(p-トリル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル(31-32);4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(2-モルホリノプロパン-2-イル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-メトキシフェニル)-2-メチルプロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(2-シアノプロパン-2-イル)フェニル)プロピル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(2-シクロプロピルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロポキシフェニル)プロピル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;エチル(1S,2S)-2-(4-(1-((2R,5S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)エチル)フェノキシ)シ
クロプロパン-1-カルボキシレート;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-イソプロポキシフェニル)-2-メチルプロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(1-シアノシクロプロピル)フェニル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;メチル4-(1-((2R,5S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾエート;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(モルホリノメチル)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(ブロモメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-((4-メトキシピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-((2,2-ジメチルモルホリノ)メチル)フェニル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-((2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メチル)フェニル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-((4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-((4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)フェニル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピルフェニル)プロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)プロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-4-(1-(4-メトキシフェニル)プロピル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-エトキシフェニル)プロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)プロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロポキシフェニル)プロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-4-(1-(4-メトキシフェニル)-2-メチルプロピル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(2-シアノプロパン-2-イル)フェニル)プロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-ブロモフェニル)プロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-4-(1-(4-イソプロポキシフェニル)-2-メチルプロピル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(1-シアノシクロプロピル)フェニル)エチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)プロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル)プロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-4-(1-(4-イソプロポキシフェニル)プロピル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(2-シクロプロピルエトキシ)フェニル)プロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-((1-メチルアゼチジン-3-イル)メトキシ)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-((1-メチルシクロプロピル)メトキシ)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-(チアゾール-2-イルメトキシ)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(3-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(3-(モルホリノメチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(3-(ピペリジン-1-イルメチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(3-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-
イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(アミノメチル)フェニル)エチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;メチル(4-(1-((2R,5S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)カルバメート;4-((2S,5R)-4-(1-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロピル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-メチルプロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-メチルプロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;2-((2R,5S)-4-(6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-((2-シアノプロパン-2-イル)オキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピルフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;6-クロロ-4-((2S,5R)-4-(1-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(ブロモメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-((2,2-ジメチルモルホリノ)メチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)メチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(4-((2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;6-クロロ-1-メチル-4-((2S,5R)-2-メチル-5-プロピル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;1-メチル-4-((2S,5R)-2-メチル-5-プロピル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル(33-34);6-クロロ-4-((2S,5S)-5-(メトキシメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5S)-5-(メトキシメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5S)-5-(エトキシメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5S)-5-(アジドメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-6-クロロ-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5R)-5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-6-クロロ-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5S)-5-(メトキシメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2R,5R)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;6-クロロ-4-((2R,5R)-2-(メトキシメチル)-5-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2R,5R)-2-(メトキシメチル)-5-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2R,5R)-5-エチル-2-(ヒドロキシメチル)-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;6-クロロ-4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-(メチル-d3)ピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-(メチル-d3)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;6-クロロ-4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-6-(メトキシメチル)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;6-クロロ-4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-6-エトキシ-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-6-(2-メトキシエトキシ)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-6-エトキシ-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;6-(ジフルオロメチル)-4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(
4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-6-ヒドロキシ-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-6-(ジフルオロメトキシ)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン;6-クロロ-4-((2S,5R)-2,5-ジメチル4-(1-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン(ジアステレオマー混合物);4-((2S,5R)-2,5-ジメチル4-(1-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-シクロプロピルプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;4-((2S,5R)-4-(1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;または4-((2S,5R)-4-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルである。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、
である。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル(17-18)である。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-((S)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルである。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-((R)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルである。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、
である。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル(19-20)である。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-((S)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルである。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-((R)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルである。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、
である。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルである。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルである。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-((R)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルである。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、
である。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-5-エチル-4-((4-フルオロフェニル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル(21-22)である。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-5-エチル-4-((S)-(4-フルオロフェニル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルである。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-5-エチル-4-((R)-(4-フルオロフェニル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルである。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、
である。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルである。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルである。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-((R)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルである。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、
である。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルである。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルである。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-((R)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルである。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、
である。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルである。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-((S)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルである。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-((R)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルである。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、
である。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル(23-24)である。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-4-((R)-(4-クロロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルである。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-4-((S)-(4-クロロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルである。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、
である。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-4-((3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル(25-26)である。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-4-((R)-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルである。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-4-((S)-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルである。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、
である。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル(27-28)である。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-4-((S)-(4-フルオロフェニル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルである。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-4-((R)-(4-フルオロフェニル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルである。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、
である。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-4-(1-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル(29-30)である。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-4-((S)-1-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルである。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-4-((R)-1-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルである。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、
である。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル(31-32)である。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-((S)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルである。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-((R)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルである。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、
である。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、1-メチル-4-((2S,5R)-2-メチル-5-プロピル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル(33-34)である。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、1-メチル-4-((2S,5R)-2-メチル-5-プロピル-4-((S)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルである。
一実施形態では、式(II)の化合物またはその塩が投与され、前記化合物は、1-メチル-4-((2S,5R)-2-メチル-5-プロピル-4-((R)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリルである。
2.組成物および投薬
例えば、式(I)または(II)に従った、本明細書に記載されている化合物、例えば、化合物1~34から選択される化合物および/またはその薬学的に許容される塩は、部位特異的治療の必要または送達されるべき化合物の含量に依存し得る、治療されるべき状態に適したいずれかの手段によって投与することができる。
例えば、式(I)または(II)に従った、本明細書に記載されている化合物、例えば、化合物1~34から選択される化合物および/またはその薬学的に許容される塩は、部位特異的治療の必要または送達されるべき化合物の含量に依存し得る、治療されるべき状態に適したいずれかの手段によって投与することができる。
化合物、例えば、式(I)または(II)の化合物、例えば、化合物1~34から選択される化合物および/またはその薬学的に許容される塩;ならびに1つまたはそれ以上の無毒性の薬学的に許容される担体および/または希釈剤および/またはアジュバント(まとめて、「担体」材料と本明細書で称される)、ならびに要望に応じて、他の活性成分を含む医薬組成物のクラスもまた、本明細書に包括される。化合物、例えば、式(I)または(II)の化合物、例えば、化合物1~34から選択される化合物は、いずれか適した経路によって、好ましくは、そのような経路に適応された医薬組成物の形態で、また、意図される治療に有効な用量で投与することができる。本明細書に記載されている化合物および組成物は、例えば、従来の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬量単位製剤において、経口で、粘膜で、または血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内および胸骨内を含む非経口(parentally)で、投与することができる。例えば、医薬担体は、マンニトールまたはラクトースおよび微結晶性セルロースの混合物を含有することができる。混合物は、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび崩壊剤、例えば、クロスポビドン等、追加の構成成分を含有することができる。担体混合物は、ゼラチンカプセル中に充填することができる、または錠剤として圧縮することができる。医薬組成物は、例えば、経口剤形または注入液として投与することができる。
DGK阻害剤の投薬量レジメンは、特定の薬剤の薬力学的特徴ならびにその投与機序および経路;レシピエントの種、年齢、性別、健康、医学的状態および体重;症状の性質および程度;同時療法の種類;治療の頻度;投与経路;ならびに患者の腎および肝機能等の公知因子に応じて変動するであろう。
一般のガイダンスとして、各活性成分の1日経口投薬量は、指し示される効果のために使用される場合、1日当たり約0.001~約5000mgの間、好ましくは、1日当たり約0.01~約1000mgの間、最も好ましくは、1日当たり約0.1~約250mgの間の範囲に及ぶであろう。静脈内では、最も好まれる用量は、定速注入における約0.01~約10mg/kg/分の範囲に及ぶであろう。本明細書に記載されているDGK阻害剤は、単一の1日用量において投与することができる、または総1日投薬量は、1日2、3もしくは4回の分割用量において投与することができる。
化合物は典型的に、意図される投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル、エリキシル剤およびシロップに関して適切に選択され、従来の医薬の実務と一貫した、適した医薬希釈剤、賦形剤または担体(まとめて、医薬担体と本明細書で称される)との混合物において投与される。
投与に適した剤形(医薬組成物)は、投薬量単位当たり約1ミリグラム~約2000ミリグラムの活性成分を含有することができる。このような医薬組成物において、活性成分は通常、組成物の総重量に基づき重量で約0.1~95%の量で存在するであろう。
経口投与のための典型的なカプセルは、少なくとも1つのDGK阻害剤(250mg)、ラクトース(75mg)およびステアリン酸マグネシウム(15mg)を含有する。混合物を60メッシュ篩に通し、No.Lゼラチンカプセル中に詰める。
典型的な注射可能調製物は、少なくとも1つのDGK阻害剤(250mg)をバイアル中に無菌的に配置し、無菌的にフリーズドライし、密封することにより産生される。使用のために、バイアルの内容物は、2mLの生理食塩水と混合されて、注射可能調製物を産生する。
経口投与のために、本明細書に記載されている医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液または液体の形態であり得る。医薬組成物は、好ましくは、特定の量の活性成分を含有する投薬量単位の形態で作製される。例えば、医薬組成物は、約0.1~1000mg、好ましくは、約0.25~250mg、より好ましくは、約0.5~100mgの範囲内の活性成分の量を含む錠剤またはカプセルとして提供することができる。ヒトまたは他の哺乳動物に適した1日用量は、患者の状態および他の因子に応じて広く変動し得るが、ルーチンの方法を使用して決定することができる。
選択された投与経路に関係なく、適した水和形態で使用され得る本明細書に記載されている投与のためのDGK阻害剤、および/またはこれを含有する医薬組成物は、当業者に知られている従来の方法によって薬学的に許容される剤形へと製剤化される。
DGK阻害剤を含有する医薬組成物における活性成分の実際の投薬量レベルは、患者にとって毒性となることなく、特定の患者、組成物および投与機序に対して治療応答を達成するのに有効である活性成分の量を得るように変動され得る。選択された投薬量レベルは、用いられている特定の化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与の時間、用いられている特定の化合物の排泄または代謝の速度、吸収の速度および程度、治療の持続時間、用いられている特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および/または材料、治療されている患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康および前の病歴、ならびに医学の技術分野でよく知られている同様の因子を含む種々の因子に依存するであろう。
当技術分野における通常の技能を有する医師は、要求される医薬組成物の有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、医師は、治療効果を達成するために要求もされるのよりも低いレベルで、医薬組成物において用いられるDGK阻害剤の用量を開始し、効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加させることができる。
一般に、DGK阻害剤の適した1日用量は、治療効果を生じるのに有効な最低用量である化合物の当該量となるであろう。そのような有効用量は一般に、上に記載されている因子に依存するであろう。一般に、患者のためのDGK阻害剤の経口、静脈内、側脳室内および皮下用量は、1日当たり体重1キログラム当たり約0.01~約50mgの範囲に及ぶであろう。要望に応じて、活性化合物の有効1日用量は、1日を通して適切な間隔で別々に投与される2、3、4、5、6回以上の部分用量(sub-dose)として、適宜、単位剤形において投与することができる。ある特定の態様では、投薬は、1日当たり1回の投与である。
本明細書で考慮されるいかなる医薬組成物も、例えば、いずれかの許容されるかつ適した経口調製物を介して経口送達することができる。例示的な経口調製物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルション、硬および軟カプセル、液体カプセル、シロップ、ならびにエリキシル剤を含むがこれらに限定されない。経口投与に意図される医薬組成物は、経口投与に意図される医薬組成物を製造するための当技術分野で知られているいずれかの方法に従って調製することができる。薬学的に受け入れられる調製物を提供するために、医薬組成物は、甘味剤、調味剤、着色剤、粘滑薬、抗酸化剤および保存剤から選択される少なくとも1つの薬剤を含有することができる。
錠剤は、例えば、少なくとも1つの化合物、例えば、式(I)または(II)の化合物、例えば、化合物1~34から選択される化合物、および/または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩を、錠剤の製造に適した少なくとも1つの無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合することにより調製することができる。例示的な賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムおよびリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤;例えば、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム(sodium crosscarmellose)、トウモロコシデンプンおよびアルギン酸等の造粒剤および崩壊剤;例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンおよびアカシア等の結合剤;ならびに例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルク等の潤滑剤を例えば含むがこれらに限定されない。その上、錠剤は、コーティングされていなくてもよい、または不快な味がする薬物の不味い味をマスクするためか、もしくは胃腸管における活性成分の崩壊および吸収を遅延し、これにより、より長い期間にわたり活性成分の効果を持続するためのいずれかの公知技法によってコーティングされていてもよい。例示的な水溶性味覚マスキング材料は、ヒドロキシプロピル-メチルセルロースおよびヒドロキシプロピル-セルロースを含むがこれらに限定されない。例示的な時間遅延材料は、エチルセルロースおよびセルロースアセテートブチレートを含むがこれらに限定されない。
硬ゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも1つの化合物、例えば、式(I)または(II)の化合物、例えば、化合物1~34から選択される化合物、および/または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩を、例えば、炭酸カルシウム;リン酸カルシウム;およびカオリン等の少なくとも1つの不活性固体希釈剤と混合することにより調製することができる。
軟ゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも1つの化合物、例えば、式(I)または(II)の化合物、例えば、化合物1~34から選択される化合物、および/または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩を、例えば、ポリエチレングリコール等の少なくとも1つの水溶性担体;ならびに例えば、ピーナッツ油、液体パラフィンおよびオリーブ油等の少なくとも1つの油媒質と混合することにより調製することができる。
水性懸濁液は、例えば、少なくとも1つの化合物、例えば、式(I)または(II)の化合物、例えば、化合物1~34から選択される化合物、および/または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩を、水性懸濁液の製造に適した少なくとも1つの賦形剤と混合することにより調製することができる。水性懸濁液の製造に適した例示的な賦形剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、ガムトラガントおよびガムアカシア等の懸濁剤;例えば、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン等の分散剤または湿潤剤;例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン等、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物;例えば、ヘプタデカエチレン-オキシセタノール等、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールの縮合産物;例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート等、酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルの縮合産物;ならびに例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート等、酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルの縮合産物を例えば含むがこれらに限定されない。水性懸濁液は、例えば、エチルおよびn-プロピルp-ヒドロキシベンゾエート等の少なくとも1つの保存料;少なくとも1つの着色剤;少なくとも1つの調味剤;ならびに/または例えば、スクロース、サッカリンおよびアスパルテームを含むがこれらに限定されない、少なくとも1つの甘味剤を含有することもできる。
油性懸濁液は、例えば、少なくとも1つの化合物、例えば、式(I)または(II)の化合物、例えば、化合物1~34から選択される化合物、および/または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩を、例えば、ラッカセイ油;オリーブ油;ゴマ油;およびココナツ油等の植物油中;または例えば、液体パラフィン等の鉱物油中のいずれかに懸濁することにより調製することができる。油性懸濁液は、例えば、ミツロウ;硬パラフィン;およびセチルアルコール等の少なくとも1つの増粘剤を含有することもできる。受け入れられる油性懸濁液を提供するために、既に上文に記載されている甘味剤のうち少なくとも1つおよび/または少なくとも1つの調味剤を油性懸濁液に添加することができる。油性懸濁液は、例えば、ブチルヒドロキシアニソールおよびアルファ-トコフェロール等、例えば、抗酸化剤を含むがこれらに限定されない、少なくとも1つの保存料をさらに含有することができる。
分散性粉末および顆粒は、例えば、少なくとも1つの化合物、例えば、式(I)または(II)の化合物、例えば、化合物1~34から選択される化合物、および/または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩を、少なくとも1つの分散剤および/もしくは湿潤剤;少なくとも1つの懸濁剤;ならびに/または少なくとも1つの保存料と混合することにより調製することができる。適した分散剤、湿潤剤および懸濁剤は、上記に記載されているとおりである。例示的な保存料は、例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸を含むがこれらに限定されない。加えて、分散性粉末および顆粒は、例えば、甘味剤;調味剤;および着色剤を含むがこれらに限定されない、少なくとも1つの賦形剤を含有することもできる。
少なくとも1つの化合物、例えば、式(I)または(II)の化合物、例えば、化合物1~34から選択される化合物、および/または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩のエマルションは、例えば、水中油型エマルションとして調製することができる。式(I)または(II)の化合物、例えば、化合物1~34から選択される化合物を含むエマルションの油性相は、公知様式で公知成分から構成され得る。油相は、例えば、オリーブ油およびラッカセイ油等の植物油;例えば、液体パラフィン等の鉱物油;ならびにこれらの混合物によって例えば提供され得るがこれらに限定されない。相は、単に、乳化剤を含むことができるが、少なくとも1つの乳化剤と、脂肪もしくは油または脂肪および油の両方との混合物を含むことができる。適した乳化剤は、例えば、天然に存在するホスファチド、例えば、ダイズ豆レシチン;例えば、ソルビタンモノオレエート等、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル;ならびに例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等、部分エステルと酸化エチレンの縮合産物を含むがこれらに限定されない。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油および脂肪の両方を含むことも好まれる。まとめると、安定剤ありまたはなしの乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを作り出し、油および脂肪と一緒になったワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を作り出す。エマルションは、甘味剤、調味剤、保存料および/または抗酸化剤を含有することもできる。治療方法における使用のための製剤における使用に適した乳化剤およびエマルション安定剤は、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル(glyceryl monostearate)、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリルを、単独で、またはワックスもしくは当技術分野でよく知られている他の材料とともに含む。
化合物、例えば、式(I)または(II)の化合物、例えば、化合物1~34から選択される化合物、および/または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩は、例えば、いずれかの薬学的に許容されるかつ適した注射可能形態を介して静脈内、皮下および/または筋肉内送達することもできる。例示的な注射可能形態は、例えば、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液等の許容されるビヒクルおよび溶媒を含む滅菌水溶液;滅菌水中油型マイクロエマルション;ならびに水性または脂肪性(oleaginous)懸濁液を例えば含むがこれらに限定されない。
非経口投与のための製剤は、水性または非水性等張性滅菌注射溶液または懸濁液の形態であり得る。これらの溶液および懸濁液は、経口投与のための製剤における使用のために言及される担体もしくは希釈剤のうち1つまたはそれ以上を使用して、または他の適した分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を使用することにより、滅菌粉末または顆粒から調製することができる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガントガムおよび/または様々なバッファーに溶解することができる。他のアジュバントおよび投与機序は、医薬品の技術分野においてよくかつ広く知られている。活性成分は、食塩水、デキストロースもしくは水を含む、またはシクロデキストリン(即ち、Captisol)、共溶媒可溶化(即ち、プロピレングリコール)もしくはミセル可溶化(即ち、Tween 80)を含む、適した担体を有する組成物として注射によって投与することもできる。
滅菌注射可能調製物は、例えば、1,3-ブタンジオールにおける溶液としての、無毒性非経口的に許容される希釈剤または溶媒における滅菌注射可能溶液または懸濁液となることもできる。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中でも、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液が特に挙げられる。加えて、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒質として従来用いられてきた。この目的のため、合成モノまたはジグリセリドを含む、いかなる無刺激(bland)固定油を用いてもよい。加えて、オレイン酸等の脂肪酸は、注射液の調製における用途を見出す。
滅菌注射可能水中油型マイクロエマルションは、例えば、1)少なくとも1つの化合物、例えば、式(I)もしくは(II)の化合物、例えば、化合物1~34から選択される化合物および/またはその薬学的に許容される塩を、例えば、ダイズ豆油およびレシチンの混合物等の油性相に溶解し;2)油相を含有する化合物、例えば、式(I)の化合物および/またはその薬学的に許容される塩を、水およびグリセロール混合物と組み合わせ;3)この組合せを加工処理して、マイクロエマルションを形成することにより調製することができる。
滅菌水性または脂肪性懸濁液は、当技術分野で既に知られている方法に従って調製することができる。例えば、滅菌水性溶液または懸濁液は、例えば、1,3-ブタンジオール等、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒を用いて調製することができ;滅菌脂肪性懸濁液は、例えば、滅菌固定油、例えば、合成モノまたはジグリセリド;および例えば、オレイン酸等の脂肪酸等、滅菌無毒性の許容される溶媒または懸濁媒質を用いて調製することができる。
医薬組成物において使用することができる薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物デリバリーシステム(SEDDS)、例えば、d-アルファ-トコフェロールポリエチレングリコール1000サクシネート、医薬剤形において使用される界面活性物質、例えば、Tween、ポリエトキシレート化ヒマシ油、例えば、CREMOPHOR界面活性物質(BASF)、または他の同様のポリマー型デリバリーマトリックス、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム(potassium sorbate)、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースに基づく物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂を含むがこれらに限定されない。シクロデキストリン、例えば、アルファ-、ベータ-およびガンマ-シクロデキストリン、または化学修飾された誘導体、例えば、2-および3-ヒドロキシプロピル-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、または他の可溶化された誘導体を有利に使用して、本明細書に記載されている式の化合物のデリバリーを増強することもできる。
本明細書に記載されている薬学的に活性な化合物は、従来の薬学方法に従って加工処理して、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者への投与のための薬用剤を産生することができる。医薬組成物は、滅菌等の従来の医薬操作に付すことができる、および/または保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、バッファー等の従来のアジュバントを含有することができる。錠剤および丸剤はその上、腸溶コーティングを用いて調製することができる。そのような組成物は、湿潤剤、甘味剤、調味剤および芳香剤等のアジュバントを含むこともできる。
本明細書に記載されている化合物および/または組成物により疾患状態を治療するための投与される化合物の量および投薬量レジメンは、対象の年齢、体重、性別、医学的状態、疾患の型、疾患の重症度、投与の経路および頻度、ならびに用いられる特定の化合物を含む種々の因子に依存する。よって、投薬量レジメンは、広く変動し得るが、標準方法を使用してルーチンに決定することができる。約0.001~100mg/kg体重、好ましくは、約0.0025~約50mg/kg体重の間、最も好ましくは、約0.005~10mg/kg体重の間の1日用量が適切となり得る。1日用量は、1日当たり1~4用量において投与することができる。他の投薬スケジュールは、1週間当たり1用量および2日間サイクル当たり1用量を含む。
治療目的のため、本明細書に記載されている活性化合物は通常、指し示される投与経路に適切な1つまたはそれ以上のアジュバントと組み合わされる。経口投与される場合、化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび/またはポリビニルアルコールと混合し、次いで、簡便な投与のために錠剤化またはカプセル封入することができる。そのようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散において提供され得るような、放出制御製剤を含有することができる。
本明細書に記載されている医薬組成物は、少なくとも1つの化合物、例えば、式(I)の化合物、および/または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩、ならびに適宜、いずれかの薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルから選択される追加の薬剤を含む。本明細書に記載されている他の組成物は、化合物、例えば、式(I)もしくは(II)の化合物、例えば、本明細書に記載されている化合物1~34から選択される化合物、またはこれらのプロドラッグ、ならびに薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。
一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与は、T細胞療法等の細胞療法の投与の前に、それに後続して、その間に、その経過中に、それと同時に、それと殆ど同時に、それと逐次におよび/またはそれと間欠的に開始される。一部の実施形態では、方法は、T細胞療法の投与の前にDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与を開始する工程を伴う。他の実施形態では、方法は、T細胞療法の投与の後にDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与を開始する工程を伴う。一部の実施形態では、投薬量スケジュールは、T細胞療法の投与と同時期にまたは同時にDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与を開始する工程を含む。
一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、サイクルにおいて投与される。一部の実施形態では、サイクルは、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が投与される投与期間と、それに続く、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が投与されない休止期間を含む。一部の実施形態では、例えば、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始の初めから数えた、サイクルの総日数は、21日間、28日間、30日間、40日間、50日間、60日間以上を超えるまたはその概数を超えるまたはその概数である。
一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始およびT細胞療法の投与の開始は、少なくとも1サイクルにおいて同一の日に、適宜、同時に行われる。一部の実施形態では、少なくとも1サイクルにおけるDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始は、T細胞療法の投与の開始の前である。一部の実施形態では、少なくとも1サイクルにおけるDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始は、T細胞療法の投与の開始と同時であるか、またはそれと同一の日に行われる。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、T細胞療法の開始の0~30日または約0~30日、例えば、0~15日、0~6日、0~96時間、0~24時間、0~12時間、0~6時間または0~2時間、2時間~15日、2時間~6日、2時間~96時間、2時間~24時間、2時間~12時間、2時間~6時間、6時間~30日、6時間~15日、6時間~6日、6時間~96時間、6時間~24時間、6時間~12時間、12時間~30日、12時間~15日、12時間~6日、12時間~96時間、12時間~24時間、24時間~30日、24時間~15日、24時間~6日、24時間~96時間、96時間~30日、96時間~15日、96時間~6日、6日~30日、6日~15日または15日~30日前に投与される。一部の態様では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、T細胞療法の開始の約96時間、72時間、48時間、24時間、12時間、6時間、2時間または1時間前以内に投与される。
DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が細胞療法(例えば、T細胞療法)の前に与えられるいずれかのそのような実施形態の一部では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与は、細胞療法(例えば、T細胞療法)の開始まで、および/または細胞療法(例えば、T細胞療法)の開始後のある時間にわたり、規則的な間隔で続く。
一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、細胞療法(例えば、T細胞療法)の投与の後に投与されるまたはさらに投与される。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、細胞療法(例えば、T細胞療法)の投与の開始後の1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、48時間、96時間、4日、5日、6日または7日、14日、15日、21日、24日、28日、30日、36日、42日、60日、72日または90日以内にまたはその概数以内に投与される。一部の実施形態では、提供される方法は、細胞療法の投与の開始後のDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の、規則的な間隔等で、続けられた投与を伴う。
一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、細胞療法(例えば、T細胞療法)の投与の開始の最大もしくは最大約1日、最大もしくは最大約2日、最大もしくは最大約3日、最大もしくは最大約4日、最大もしくは最大約5日、最大もしくは最大約6日、最大もしくは最大約7日、最大もしくは最大約12日、最大もしくは最大約14日、最大もしくは最大約21日、最大もしくは最大約24日、最大もしくは最大約28日、最大もしくは最大約30日、最大もしくは最大約35日、最大もしくは最大約42日、最大もしくは最大約60日または最大もしくは最大約90日、最大もしくは最大約120日、最大もしくは最大約180日、最大もしくは最大約240日、最大もしくは最大(up)約360日または最大もしくは最大約720日以上後まで投与される。
いずれかのそのような上述の実施形態の一部では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、細胞療法(例えば、T細胞療法)の投与の開始の前およびその後に投与される。
一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始は、T細胞療法の細胞のピークまたは最大レベルが対象の血液中で検出可能となったときにまたはその後に、適宜、その直後にまたはその後1~3日以内に行われる。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始は、血液中で検出可能なT細胞療法の細胞の数が、血液中で検出可能となった後に、検出不能になったまたは低減された、適宜、T細胞療法の投与後の先行する時点と比較して低減されたときにまたはその後に、適宜、その直後にまたはその後1~3日以内に行われる。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始は、血液中で検出可能なT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の投与の開始後の対象の血液中で検出可能なT細胞療法の細胞のピークまたは最大数の1.5分の1、2.0分の1、3.0分の1、4.0分の1、5.0分の1、10分の1以下を下回って減少されたときにまたはその後に、適宜、その直後にまたはその後1~3日以内に行われる。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始は、T細胞療法の細胞のピークまたは最大レベルが対象の血液中で検出可能となった後の時点において、対象由来の血液中で検出可能なT細胞のまたはこれに由来する細胞の数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%未満、5%未満、1%未満または0.1%未満となったときにまたはその後に、適宜、その直後にまたはその後1~3日以内に行われる。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始は、疲弊した、血液中で検出可能なT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の投与の開始後の、疲弊していない、対象の血液中で検出可能なT細胞療法の細胞のピークまたは最大数の1.5倍、2.0倍、3.0倍、4.0倍、5.0倍、10倍以上を超えて増加されたときにまたはその後に、適宜、その直後にまたはその後1~3日以内に行われる。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始は、対象が、T細胞療法による治療後の寛解に続いて疾患進行を示したおよび/または再発したときにまたはその後に、適宜、その直後にまたはその後1~3日以内に行われる。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始は、対象が、T細胞の投与の前のまたはその後のならびにDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始の前の時点における腫瘍負荷と比較して増加した腫瘍負荷を示したときにまたはその後に、適宜、その直後にまたはその後1~3日以内に行われる。
一部の実施形態では、少なくとも1サイクルにおけるDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始は、T細胞療法の投与の開始の後である。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始は、T細胞療法の投与の開始から少なくとももしくは約少なくとも1日、少なくとももしくは約少なくとも2日、少なくとももしくは約少なくとも3日、少なくとももしくは約少なくとも4日、少なくとももしくは約少なくとも5日、少なくとももしくは約少なくとも6日、少なくとももしくは約少なくとも7日、少なくとももしくは約少なくとも8日、少なくとももしくは約少なくとも9日、少なくとももしくは約少なくとも10日、少なくとももしくは少なくとも約12日、少なくとももしくは約少なくとも14日、少なくとももしくは少なくとも約15日、少なくとももしくは約少なくとも21日、少なくとももしくは少なくとも約24日、少なくとももしくは約少なくとも28日、少なくとももしくは約少なくとも30日、少なくとももしくは約少なくとも35日または少なくとももしくは約少なくとも42日、少なくとももしくは約少なくとも60日または少なくとももしくは約少なくとも90日後である。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始は、T細胞療法の投与の開始から少なくとも2日後、少なくとも1週間後、少なくとも2週間後、少なくとも3週間後または少なくとも4週間後に行われる。DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始は、T細胞療法の投与の開始から2~35日後に行われる。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始は、T細胞療法の投与の開始から2~28日後に行われる。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始は、T細胞療法の投与の開始から2~21日後に行われる。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始は、T細胞療法の投与の開始から2~14日後に行われる。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始は、T細胞療法の投与の開始から7~21日後に行われる。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始は、T細胞療法の投与の開始から7~14日後に行われる。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始は、T細胞療法の投与の開始から14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、24日もしくは28日後を超えたまたはその概数を超えた時点で行われる。
一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、細胞療法の開始後に、1日数回、1日2回、毎日、1日置きに、1週間に3回、1週間に2回または1週間に1回投与される。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、毎日投与される。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、1日2回投与される。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、1日3回投与される。他の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、1日置きに投与される。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、毎日投与される。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、最大約7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30日連続または30日連続を超える等、数日連続にわたる投与期間中に投与される。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、7日連続を超えてもしくはその概数を超えて、14日連続を超えてもしくはその概数を超えて、21日連続を超えてもしくはその概数を超えて、21日連続を超えてもしくはその概数を超えて、または28日連続を超えてもしくはその概数を超えて投与される。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、最大21日連続にわたる投与期間中に投与される。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、最大21日連続にわたる投与期間中に投与され、サイクルは、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始において始まる30日間超を含む。
一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、約7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30以下または30日連続以下にわたる投与期間中に投与される。ある特定の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、21日間の治療サイクルにおいて14日間にわたり1日に1回投与される。ある特定の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、28日間の治療サイクルにおいて21日間にわたり1日に1回投与される。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、14日連続以下にわたる投与期間中に投与される。
一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、サイクルにおいて投与され、サイクルは、数日連続にわたるDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与と、それに続く、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が投与されない休止期間を含む。一部の実施形態では、休止期間は、約1日間を超える、約3日連続を超える、約5日連続を超える、約7日連続を超える、約8日連続を超える、約9日連続を超える、約10日連続を超える、約11日連続を超える、約12日連続を超える、約13日連続を超える、約14日連続を超える、約15日連続を超える、約16日連続を超える、約17日連続を超える、約18日連続を超える、約19日連続を超える、約20日連続を超えるまたは約21日連続以上を超える。一部の実施形態では、休止期間は、7日連続を超える、14日連続を超える、21日間を超えるまたは28日間を超える。一部の実施形態では、休止期間は、約14日連続を超える。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与のサイクルは、休止期間を含有しない。
一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、サイクルにおいて投与され、サイクルは、少なくとも1回反復される。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、少なくとも2サイクル、少なくとも3サイクル、少なくとも4サイクル、少なくとも5サイクル、少なくとも6サイクル、少なくとも7サイクル、少なくとも8サイクル、少なくとも9サイクル、少なくとも10サイクル、少なくとも11サイクルまたは少なくとも12サイクルにわたり投与される。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23または24サイクルにわたり投与される。
一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、T細胞療法の投与の開始の前にまたはそれに後続して、1日に6回、1日に5回、1日に4回、1日に3回、1日に2回、1日に1回、1日置きに、3日毎、1週間に2回、1週間に1回または1回のみ投与される。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、T細胞療法の投与の期間の前に、その間に、その経過中におよび/またはその後に、規則的な間隔で複数の用量において投与される。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、T細胞療法の投与の前に、規則的な間隔で1または複数の用量において投与される。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、T細胞療法の投与の後に、規則的な間隔で1または複数の用量において投与される。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の用量のうち1または複数は、T細胞療法の用量の投与と同時に行うことができる。
一部の実施形態では、方法は、治療有効量のDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤を以前に投与されている対象に、T細胞療法を投与する工程を伴う。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、組換え受容体を発現する細胞の用量を対象に投与する前に、対象に投与される。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤による治療は、細胞の用量の投与と同時に起こる。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、細胞の用量の投与の後に投与される。
一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21日間または21日間超にわたり毎日投与される。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21日間または21日間超にわたり1日2回投与される。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21日間または21日間超にわたり1日3回投与される。一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤は、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21日間または21日間超にわたり1日置きに投与される。
本明細書に提供される方法の一部の実施形態では、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤ならびにT細胞療法は、同時にまたは殆ど同時に投与される。ある特定の実施形態では、治療を必要とする患者は、T細胞療法のT細胞の疲弊の状態を少なくとも部分的に反転するのに治療上十分な持続時間および量で、一度にDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤を投与される。
C.チェックポイント阻害剤アンタゴニストの投与
先行する実施形態のいずれかの一部では、併用療法(例えば、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与ならびにT細胞療法の投与を含む併用療法)は、疾患または状態を有する対象へのチェックポイントアンタゴニスト(チェックポイント阻害剤とも称される)の投与をさらに含む。一部の実施形態では、チェックポイントアンタゴニストは、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の前に(その前に)、それと同時にまたはその後に(それに後続してまたはその後続で)投与される。一部の実施形態では、チェックポイントアンタゴニストは、T細胞療法の投与の前に(その前に)、それと同時にまたはその後に(それに後続して、またはその後続で)投与される。
先行する実施形態のいずれかの一部では、併用療法(例えば、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与ならびにT細胞療法の投与を含む併用療法)は、疾患または状態を有する対象へのチェックポイントアンタゴニスト(チェックポイント阻害剤とも称される)の投与をさらに含む。一部の実施形態では、チェックポイントアンタゴニストは、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の前に(その前に)、それと同時にまたはその後に(それに後続してまたはその後続で)投与される。一部の実施形態では、チェックポイントアンタゴニストは、T細胞療法の投与の前に(その前に)、それと同時にまたはその後に(それに後続して、またはその後続で)投与される。
一部の実施形態では、併用療法は、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与、T細胞療法の投与、ならびにチェックポイント阻害剤のアンタゴニストの投与を含む。一部の実施形態では、併用療法は、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与、T細胞療法の投与、ならびに1つまたはそれ以上のチェックポイント阻害剤の2つ以上のアンタゴニストの投与を含む。
一部の実施形態では、チェックポイントアンタゴニストは、PD1/PD-L1軸のアンタゴニストまたは阻害剤である。一部の実施形態では、チェックポイントアンタゴニストは、CTLA-4のアンタゴニストまたは阻害剤である。一部の実施形態では、2つ以上のアンタゴニストを投与することができ、そのうち一方は、PD1/PD-L1軸のアンタゴニストまたは阻害剤であり、他方は、CTLA-4のアンタゴニストまたは阻害剤である。
一部の実施形態では、併用療法は、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与、T細胞療法の投与、ならびにPD1/PD-L1軸のアンタゴニストの投与を含む。一部の実施形態では、併用療法は、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与、T細胞療法の投与、ならびにCTLA4のアンタゴニストの投与を含む。一部の実施形態では、併用療法は、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与、T細胞療法の投与、PD1/PD-L1軸のアンタゴニストの投与、ならびにCTLA4のアンタゴニストの投与を含む。
一部の実施形態では、PD1/PD-L1軸のアンタゴニストは、ニボルマブである。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤のアンタゴニストは、イピリムマブである。チェックポイント阻害剤のアンタゴニストは、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、PCT/US202066198に記載されているいずれかであり得る。
D.リンパ球枯渇療法
一部の態様では、提供される方法は、T細胞療法の投与の開始の前にまたはそれと同時に等、1つまたはそれ以上のリンパ球枯渇療法を投与する工程をさらに含むことができる。一部の実施形態では、リンパ球枯渇療法は、シクロホスファミド等のホスファミド(phosphamide)の投与を含む。一部の実施形態では、リンパ球枯渇療法は、フルダラビンの投与を含むことができる。
一部の態様では、提供される方法は、T細胞療法の投与の開始の前にまたはそれと同時に等、1つまたはそれ以上のリンパ球枯渇療法を投与する工程をさらに含むことができる。一部の実施形態では、リンパ球枯渇療法は、シクロホスファミド等のホスファミド(phosphamide)の投与を含む。一部の実施形態では、リンパ球枯渇療法は、フルダラビンの投与を含むことができる。
一部の態様では、免疫枯渇(例えば、リンパ球枯渇)療法による対象のプレコンディショニングは、養子細胞療法(ACT)の効果を改善することができる。シクロスポリンおよびフルダラビンの組合せを含むリンパ球枯渇剤によるプレコンディショニングは、移入された細胞の応答および/または持続を改善することを含む、細胞療法における移入された腫瘍浸潤リンパ球(TIL)細胞の有効性の改善において有効であった。例えば、Dudley et al., Science, 298, 850-54 (2002);Rosenberg et al., Clin Cancer Res, 17(13):4550-4557 (2011)を参照されたい。同様に、CAR+T細胞の文脈において、いくつかの研究は、リンパ球枯渇剤、最も一般的には、シクロホスファミド、フルダラビン、ベンダムスチンまたはこれらの組合せを、時として低線量照射を伴って、取り込んだ。Han et al. Journal of Hematology & Oncology, 6:47 (2013);Kochenderfer et al., Blood, 119: 2709-2720 (2012);Kalos et al., Sci Transl Med, 3(95):95ra73 (2011);Clinical Trial Study Record Nos.: NCT02315612; NCT01822652を参照されたい。
そのようなプレコンディショニングは、療法の有効性を減衰し得る様々な転帰のうち1つまたはそれ以上のリスクを低減させるという目標をもって実行することができる。そのようなものとして、T細胞、B細胞、NK細胞が、IL-2、IL-7および/またはIL-15等の恒常性および活性化サイトカインについてTILと競合する、「サイトカインシンク」として知られている現象;調節性T細胞、NK細胞または免疫系の他の細胞によるTILの抑制;腫瘍微小環境における負の制御因子の影響が挙げられる。Muranski et al., Nat Clin Pract Oncol. December; 3(12): 668-681 (2006)。
よって、一部の実施形態では、提供される方法は、対象にリンパ球枯渇療法を投与する工程がさらに関与する。一部の実施形態では、方法は、細胞の用量の投与の前に、対象にリンパ球枯渇療法を投与する工程を伴う。一部の実施形態では、リンパ球枯渇療法は、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミド等の化学療法剤を含有する。一部の実施形態では、細胞および/またはリンパ球枯渇療法の投与は、外来デリバリーにより行われる。
一部の実施形態では、方法は、細胞の用量の投与の前に、シクロホスファミド、フルダラビンまたはこれらの組合せ等のリンパ球枯渇または化学療法剤等のプレコンディショニング剤を対象に投与する工程を含む。例えば、対象は、第1のまたは後続の用量の少なくとも2日前、例えば、少なくとも3、4、5、6または7日前に、プレコンディショニング剤を投与することができる。一部の実施形態では、対象は、細胞の用量の投与の7日以下前に、例えば、6、5、4、3または2日以下前に、プレコンディショニング剤を投与される。
一部の実施形態では、対象は、40mg/kg~80mg/kgの間またはその概数の間等、20mg/kg~100mg/kgの間またはその概数の間の用量のシクロホスファミドによりプレコンディショニングされる。一部の態様では、対象は、60mg/kgまたは約60mg/kgのシクロホスファミドによりプレコンディショニングされる。一部の実施形態では、フルダラビンは、単一の用量において投与することができる、または毎日、1日置きにもしくは3日毎に与える等、複数の用量において投与することができる。一部の実施形態では、シクロホスファミドは、1または2日間にわたり1日に1回投与される。
一部の実施形態では、リンパ球枯渇剤が、フルダラビンを含む場合、対象は、10mg/m2~75mg/m2、15mg/m2~50mg/m2、20mg/m2~30mg/m2または24mg/m2~26mg/m2の間またはその概数の間等、1mg/m2~100mg/m2の間またはその概数の間の用量のフルダラビンを投与される。一部の実例では、対象は、25mg/m2のフルダラビンを投与される。一部の実施形態では、フルダラビンは、単一の用量において投与することができる、または毎日、1日置きにもしくは3日毎に与える等、複数の用量において投与することができる。一部の実施形態では、フルダラビンは、1~5日間、例えば、3~5日間等にわたり、毎日投与される。
一部の実施形態では、リンパ球枯渇剤は、シクロホスファミドおよびフルダラビンの組合せ等、薬剤の組合せを含む。よって、薬剤の組合せは、上に記載されているもの等、いずれかの用量または投与スケジュールのシクロホスファミドと、上に記載されているもの等、いずれかの用量または投与スケジュールのフルダラビンとを含むことができる。例えば、一部の態様では、対象は、細胞の用量の前に、60mg/kg(ほぼ2g/m2)のシクロホスファミドおよび3~5用量の25mg/m2フルダラビンを投与される。
一部の実施形態では、細胞の用量の注入の前であるプレコンディショニング剤の投与は、治療の転帰を改善する。例えば、一部の態様では、プレコンディショニングは、用量による治療の有効性を改善するか、または対象における組換え受容体発現細胞(例えば、CAR発現T細胞等、CAR発現細胞)の持続を増加させる。一部の実施形態では、プレコンディショニング治療は、細胞の用量に続く所定の期間の後に生きており、微小残存または分子的に検出可能な疾患を示さない対象のパーセント等、無病生存を増加させる。一部の実施形態では、無病生存中央値までの時間は、増加される。
細胞が対象(例えば、ヒト)に投与されると、操作された細胞集団の生物活性は、一部の態様では、多数の公知方法のいずれかによって測定される。評価するためのパラメーターは、インビボにおける、例えば、イメージングによる、またはエクスビボにおける、例えば、ELISAもしくはフローサイトメトリーによる、抗原への操作されたまたは天然のT細胞または他の免疫細胞の特異的結合を含む。ある特定の実施形態では、標的細胞を破壊する操作された細胞の能力は、例えば、Kochenderfer et al., J. Immunotherapy, 32(7): 689-702 (2009)およびHerman et al. J. Immunological Methods, 285(1): 25-40 (2004)に記載されている細胞傷害性アッセイ等、当技術分野で知られているいずれか適した方法を使用して測定することができる。ある特定の実施形態では、細胞の生物活性は、CD107a、IFNγ、IL-2およびTNF等のある特定のサイトカインの発現および/または分泌をアッセイすることにより測定することもできる。一部の態様では、生物活性は、腫瘍負荷または負荷量の低減等の臨床の転帰を評価することにより測定される。一部の態様では、毒性の転帰、細胞の持続および/もしくは増大、ならびに/または宿主免疫応答の存在もしくは非存在が評価される。
一部の実施形態では、細胞の用量の注入の前であるプレコンディショニング剤の投与は、用量による治療の有効性を改善すること等により、治療の転帰を改善するか、または対象における組換え受容体発現細胞(例えば、TCRまたはCAR発現細胞)の持続を増加させる。したがって、一部の実施形態では、DGK阻害剤および細胞療法による併用療法である方法において与えられるプレコンディショニング剤の用量は、DGK阻害剤なしの方法において与えられる用量よりも高い。
II.T細胞療法および細胞の操作
一部の実施形態では、提供される併用療法の方法に合わせた使用のためのT細胞療法は、疾患または状態に関連する分子を認識するおよび/またはそれに特異的に結合し、そのような分子への結合時にそのような分子に対する免疫応答等の応答をもたらすように設計された組換え受容体を発現する操作された細胞を投与する工程を含む。受容体は、キメラ受容体、例えば、キメラ抗原受容体(CAR)、およびトランスジェニックT細胞受容体(TCR)を含む他のトランスジェニック抗原受容体を含むことができる。
一部の実施形態では、提供される併用療法の方法に合わせた使用のためのT細胞療法は、疾患または状態に関連する分子を認識するおよび/またはそれに特異的に結合し、そのような分子への結合時にそのような分子に対する免疫応答等の応答をもたらすように設計された組換え受容体を発現する操作された細胞を投与する工程を含む。受容体は、キメラ受容体、例えば、キメラ抗原受容体(CAR)、およびトランスジェニックT細胞受容体(TCR)を含む他のトランスジェニック抗原受容体を含むことができる。
一部の実施形態では、細胞は、操作された受容体、例えば、操作された抗原受容体、例えば、キメラ抗原受容体(CAR)またはT細胞受容体(TCR)を含有するか、またはそれを含有するように操作されている。そのような細胞の集団、そのような細胞を含有するおよび/またはそのような細胞が富化された組成物、例えば、ある特定の型の細胞、例えば、T細胞またはCD8+もしくはCD4+細胞が富化または選択された組成物も提供される。組成物の中でも、投与のための、例えば、養子細胞療法のための医薬組成物および製剤が特に挙げられる。対象、例えば、患者に細胞および組成物を投与するための治療方法も提供される。
よって、一部の実施形態では、細胞は、遺伝子操作により導入された1つまたはそれ以上の核酸を含み、これにより、そのような核酸の組換えまたは遺伝子操作された産物を発現する。一部の実施形態では、遺伝子移入は、先ず、細胞を刺激することにより、例えば、これを、例えば、サイトカインまたは活性化マーカーの発現によって測定される、増殖、生存および/または活性化等の応答を誘導する刺激と組み合わせ、続いて、活性化された細胞を形質導入し、培養において、臨床適用に十分な数まで増大させることにより達成される。
A.組換え受容体
細胞は一般に、機能的な非TCR抗原受容体、例えば、キメラ抗原受容体(CAR)、およびトランスジェニックT細胞受容体(TCR)等の他の抗原結合性受容体を含む抗原受容体等の組換え受容体を発現する。また、受容体の中でも、他のキメラ受容体が特に挙げられる。
細胞は一般に、機能的な非TCR抗原受容体、例えば、キメラ抗原受容体(CAR)、およびトランスジェニックT細胞受容体(TCR)等の他の抗原結合性受容体を含む抗原受容体等の組換え受容体を発現する。また、受容体の中でも、他のキメラ受容体が特に挙げられる。
1.キメラ抗原受容体(CAR)
一部の実施形態では、提供される実施形態において用いられる操作された細胞、例えば、T細胞は、特定の細胞型の表面に発現された抗原等の特定の抗原(またはマーカーもしくはリガンド)に対して特異性を有するCARを発現する。一部の実施形態では、抗原は、ポリペプチドである。一部の実施形態では、これは、炭水化物または他の分子である。一部の実施形態では、抗原は、正常なまたは標的化されない細胞または組織と比較して、疾患または状態の細胞、例えば、腫瘍または病原性細胞において選択的に発現または過剰発現される。他の実施形態では、抗原は、正常な細胞において発現される、および/または操作された細胞において発現される。
一部の実施形態では、提供される実施形態において用いられる操作された細胞、例えば、T細胞は、特定の細胞型の表面に発現された抗原等の特定の抗原(またはマーカーもしくはリガンド)に対して特異性を有するCARを発現する。一部の実施形態では、抗原は、ポリペプチドである。一部の実施形態では、これは、炭水化物または他の分子である。一部の実施形態では、抗原は、正常なまたは標的化されない細胞または組織と比較して、疾患または状態の細胞、例えば、腫瘍または病原性細胞において選択的に発現または過剰発現される。他の実施形態では、抗原は、正常な細胞において発現される、および/または操作された細胞において発現される。
特定の実施形態では、キメラ受容体等の組換え受容体は、T細胞における一次活性化シグナルを誘導することができる細胞質(細胞内)領域、例えば、T細胞受容体(TCR)構成成分の細胞質シグナル伝達ドメインまたは領域(例えば、CD3-ゼータ(CD3ζ)鎖のゼータ鎖の細胞質シグナル伝達ドメインまたは領域、またはその機能性バリアントもしくはシグナル伝達部分)等の細胞質シグナル伝達ドメインまたは領域(細胞内シグナル伝達ドメインまたは領域とも互換的に呼ばれる)を含む、および/または免疫受容体活性化チロシンモチーフ(ITAM)を含む、細胞内シグナル伝達領域を含有する。
一部の実施形態では、キメラ受容体は、リガンド(例えば、抗原)抗原に特異的に結合する細胞外リガンド結合性ドメインをさらに含有する。一部の実施形態では、キメラ受容体は、抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインを含有するCARである。一部の実施形態では、抗原等のリガンドは、細胞の表面に発現されるタンパク質である。
一部の実施形態では、CARは、TCR様CARであり、抗原は、TCRと同様に、主要組織適合抗原複合体(MHC)分子の状況で細胞表面において認識される、細胞内タンパク質のペプチド抗原等、プロセシングされたペプチド抗原である。一般に、ペプチド-MHC複合体に対してTCR様特異性を示す抗体または抗原結合性断片を含有するCARもまた、TCR様CARと称され得る。一部の実施形態では、TCR様CARのMHC-ペプチド複合体に特異的な細胞外抗原結合性ドメインは、一部の態様では、リンカーおよび/または膜貫通ドメインを介して、1つまたはそれ以上の細胞内シグナル伝達構成成分に連結される。一部の実施形態では、そのような分子は典型的に、TCR等の天然の抗原受容体を介したシグナル、および適宜、共刺激受容体と組み合わせたそのような受容体を介したシグナルを模倣するまたはこれに近似することができる。
CARを含む例示的な抗原受容体、ならびにそのような受容体を細胞内に操作および導入するための方法は、例えば、国際特許出願公開番号WO200014257、WO2013126726、WO2012/129514、WO2014031687、WO2013/166321、WO2013/071154、WO2013/123061、WO2016/0046724、WO2016/014789、WO2016/090320、WO2016/094304、WO2017/025038、WO2017/173256、米国特許出願公開番号US2002131960、US2013287748、US20130149337、米国特許第6,451,995号、同第7,446,190号、同第8,252,592号、同第8,339,645号、同第8,398,282号、同第7,446,179号、同第6,410,319号、同第7,070,995号、同第7,265,209号、同第7,354,762号、同第7,446,191号、同第8,324,353号、同第8,479,118号および同第9,765,342号ならびに欧州特許出願番号EP2537416に記載されているもの、ならびに/またはSadelain et al., Cancer Discov., 3(4): 388-398 (2013);Davila et al., PLoS ONE 8(4): e61338 (2013);Turtle et al., Curr. Opin. Immunol., 24(5): 633-39 (2012);Wu et al., Cancer, 18(2): 160-75 (2012)によって記載されているものを含み、これらの文献それぞれの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。一部の態様では、抗原受容体は、米国特許第7,446,190号に記載されているCAR、および国際特許出願公開番号WO/2014055668 A1に記載されているものを含み、これらの文献それぞれの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。CARの例は、これらそれぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、WO2014031687、US8,339,645、US7,446,179、US2013/0149337、米国特許第7,446,190号、米国特許第8,389,282号、Kochenderfer et al., Nature Reviews Clinical Oncology, 10, 267-276 (2013);Wang et al., J. Immunother. 35(9): 689-701 (2012);およびBrentjens et al., Sci Transl Med. 5(177) (2013)等、上述の刊行物のいずれかに開示されているCARを含む。これらそれぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、WO2014031687、US8,339,645、US7,446,179、US2013/0149337、米国特許第7,446,190号および米国特許第8,389,282号も参照されたい。CAR等のキメラ受容体は一般に、細胞外抗原結合性ドメイン、例えば、抗体分子の部分、一般に、抗体の可変重(VH)鎖領域および/または可変軽(VL)鎖領域、例えば、scFv抗体断片を含む。
一部の実施形態では、CARは、養子療法によって標的化されるべき特定の細胞型において発現される抗原等の特定の抗原(またはマーカーもしくはリガンド)、例えば、がんマーカー、および/または正常もしくは非罹患細胞型において発現される抗原等、減衰性応答を誘導することが意図される抗原に対する特異性をもって構築される。よって、CARは典型的に、その細胞外部分において、1個またはそれ以上の抗原結合性分子、例えば、1個もしくはそれ以上の抗原結合性断片、ドメインもしくは部分、または1個もしくはそれ以上の抗体可変ドメイン、および/または抗体分子を含む。一部の実施形態では、CARは、抗体分子の抗原結合性部分、例えば、モノクローナル抗体(mAb)の可変重(VH)および可変軽(VL)鎖に由来する単鎖抗体断片(scFv)、または単一ドメイン抗体(sdAb)、例えば、sdFv、ナノボディ、VHHならびにVNARを含む。一部の実施形態では、抗原結合性断片は、可動性リンカーによって連結された抗体可変領域を含む。
CAR中に含まれる抗原結合性ドメインの中でも、抗体断片が特に挙げられる。「抗体断片」または「抗原結合性断片」は、無傷抗体が結合する抗原に結合する無傷抗体の部分を含む、無傷抗体以外の分子を指す。抗体断片の例は、Fv、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2;ダイアボディ;線形抗体;重鎖可変(VH)領域、単鎖抗体分子、例えば、scFv、およびVH領域のみを含む単一ドメイン抗体;ならびに抗体断片から形成された多特異性抗体を含むがこれらに限定されない。特定の実施形態では、抗体は、scFv等、重鎖可変(VH)領域および/または軽鎖可変(VL)領域を含む単鎖抗体断片である。
ある特定の実施形態では、多特異性結合分子、例えば、多特異性キメラ受容体、例えば、多特異性CARは、例えば、二特異性抗体、多特異性単鎖抗体、例えば、ダイアボディ、トリアボディおよびテトラボディ、タンデム型ジscFvおよびタンデム型トリscFvを含む多特異性抗体のいずれかを含有することができる。
単一ドメイン抗体(sdAb)は、抗体の重鎖可変領域の全てもしくは部分または軽鎖可変領域の全てもしくは部分を含む抗体断片である。ある特定の実施形態では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である。
抗体断片は、無傷抗体のタンパク質分解による消化や、組換え宿主細胞による産生を含むがこれらに限定されない、様々な技法によって作製することができる。一部の実施形態では、抗体は、合成リンカー、例えば、ペプチドリンカーによって連結された2個以上の抗体領域もしくは鎖を有する断片および/または天然に存在する無傷抗体の酵素消化によって産生され得ない断片等、天然では起こらない配置を含む断片等、組換えにより産生された断片である。一部の態様では、抗体断片は、scFvである。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、単鎖可変断片(scFv)またはダイアボディまたは単一ドメイン抗体(sdAb)等の単鎖抗体断片である。一部の実施形態では、抗体または抗原結合性断片は、VH領域のみを含む単一ドメイン抗体である。一部の実施形態では、抗体または抗原結合性断片は、重鎖可変(VH)領域および軽鎖可変(VL)領域を含むscFvである。
一部の実施形態では、受容体によって標的化される抗原は、ポリペプチドである。一部の実施形態では、これは、炭水化物または他の分子である。一部の実施形態では、抗原は、正常なまたは標的化されない細胞または組織と比較して、疾患または状態の細胞、例えば、腫瘍または病原性細胞において選択的に発現または過剰発現される。他の実施形態では、抗原は、正常な細胞において発現される、および/または操作された細胞において発現される。
ある特定の実施形態では、抗原は、αvβ6インテグリン(avb6インテグリン)、B細胞活性化因子受容体(BAFF-R)、B細胞成熟抗原(BCMA)、B7-H3、B7-H6、炭酸脱水酵素9(CA9、これはCAIXまたはG250としても知られている)、がん精巣抗原、がん/精巣抗原1B(CTAG、これはNY-ESO-1およびLAGE-2としても知られている)、癌胎児性抗原(CEA)、サイクリン、サイクリンA2、C-Cモチーフケモカインリガンド1(CCL-1)、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD70、CD123、CD133、CD138、CD171、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン4(CSPG4)、デルタ様リガンド3(DLL3)、上皮増殖因子タンパク質(EGFR)、切断型上皮増殖因子タンパク質(tEGFR)、III型上皮増殖因子受容体突然変異(EGFR vIII)、上皮糖タンパク質2(EPG-2)、上皮糖タンパク質40(EPG-40)、エフリンB2、エフリン(ephrine)受容体A2(EPHa2)、エストロゲン受容体、Fc受容体様5(FCRL5;Fc受容体ホモログ5またはFCRH5としても知られている)、胎児アセチルコリン受容体(胎児AchR)、葉酸結合タンパク質(FBP)、葉酸受容体アルファ、ガングリオシドGD2、O-アセチル化GD2(OGD2)、ガングリオシドGD3、糖タンパク質100(gp100)、グリピカン-3(GPC3)、Gタンパク質共役型受容体5D(GPCR5D)、Her2/neu(受容体チロシンキナーゼerb-B2)、Her3(erb-B3)、Her4(erb-B4)、erbB二量体、ヒト高分子量黒色腫関連抗原(HMW-MAA)、B型肝炎表面抗原、ヒト白血球抗原A1(HLA-A1)、ヒト白血球抗原A2(HLA-A2)、IL-22受容体アルファ(IL-22Rα)、IL-13受容体アルファ2(IL-13Rα2)、キナーゼ挿入ドメイン受容体(kdr)、カッパー軽鎖、L1細胞接着分子(L1-CAM)、L1-CAMのCE7エピトープ、ロイシンリッチリピート含有8ファミリーメンバーA(LRRC8A)、ルイスY、黒色腫関連抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、MAGE-A10、メソテリン(MSLN)、c-Met、マウスサイトメガロウイルス(CMV)、ムチン1(MUC1)、MUC16、ナチュラルキラーグループ2メンバーD(NKG2D)リガンド、メランA(MART-1)、神経細胞接着分子(NCAM)、がん胎児性抗原、黒色腫の優先的に発現される抗原(PRAME)、プロゲステロン受容体、前立腺特異的抗原、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1(ROR1)、サバイビン、栄養膜糖タンパク質(TPBG、これは5T4としても知られている)、腫瘍関連糖タンパク質72(TAG72)、チロシナーゼ関連タンパク質1(TRP1、これはTYRP1またはgp75としても知られている)、チロシナーゼ関連タンパク質2(TRP2、これはドパクロムトートメラーゼ、ドパクロムデルタ-イソメラーゼまたはDCTとしても知られている)、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)、血管内皮増殖因子受容体2(VEGFR2)、ウィルムス腫瘍1(WT-1)、病原体特異的もしくは病原体発現抗原、またはユニバーサルタグおよび/もしくはビオチン化分子に会合した抗原、および/またはHIV、HCV、HBVもしくは他の病原体によって発現される分子であるかまたはこれを含む。受容体によって標的化される抗原は、一部の実施形態では、多数の公知B細胞マーカーのいずれか等、B細胞悪性病変に関連する抗原を含む。一部の実施形態では、抗原は、CD20、CD19、CD22、ROR1、CD45、CD21、CD5、CD33、Igカッパー、Igラムダ、CD79a、CD79bまたはCD30であるかまたはこれを含む。
一部の実施形態では、抗原は、病原体特異的または病原体発現抗原であるかまたはこれを含む。一部の実施形態では、抗原は、ウイルス抗原(HIV、HCV、HBV等に由来するウイルス抗原等)、細菌抗原および/または寄生虫抗原である。
本明細書に提供される方法に従った使用のための例示的なCAR T細胞療法は、当技術分野で知られている。本明細書に提供される方法に従った使用に適したCAR T細胞療法は、これらそれぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Marofi et al., Stem Cell Res Ther 12: 81 (2021);Townsend et al., J Exp Clin Cancer Res 37: 163 (2018);Ma et al., Int J Biol Sci 15(12): 2548-2560 (2019);Zhao and Cao, Front Immunol 10: 2250 (2019);およびHan et al., J Cancer 12(2): 326-334 (2021)に記載されているいずれかを含む。
EGFRを標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT03179007、NCT01869166、NCT02331693、NCT03182816、NCT03152435およびNCT03525782において調査されたまたは調査中の療法を含む。CD70を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT03125577およびNCT028307242において調査されたまたは調査中の療法を含む。CD138を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT01886976およびNCT03672318において調査されたまたは調査中の療法を含む。CD38を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT03464916、NCT03473496、NCT03473457、NCT03125577、NCT03222674およびNCT032716322において調査されたまたは調査中の療法を含む。CD123を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT03473457、NCT03125577、NCT02937103、NCT03114670、NCT02159495、NCT03098355、NCT03222674、NCT03203369およびNCT03190278において調査されたまたは調査中の療法を含む。CD133を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT03473457、NCT03356782、NCT02541370およびNCT03423992において調査されたまたは調査中の療法を含む。GPC3を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT02905188、NCT02932956、NCT02715362、NCT03130712、NCT02395250、NCT02876978、NCT03198546、NCT02723942、NCT03084380、NCT03302403、NCT03146234およびNCT02959151において調査されたまたは調査中の療法を含む。CD5を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT03081910において調査されたまたは調査中の療法を含む。ROR1を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT02706392において調査されたまたは調査中の療法を含む。HerinCAR-PD1を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT02873390およびNCT02862028において調査されたまたは調査中の療法を含む。HER2を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT03500991、NCT03423992、NCT02713984、NCT01935843、NCT03267173、NCT02792114、NCT02442297、NCT00889954、NCT03423992、NCT01109095、NCT02706392、NCT00902044、NCT03389230、NCT02713984、NCT02547961およびNCT01818323において調査されたまたは調査中の療法を含む。EGFR806を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT03179012において調査されたまたは調査中の療法を含む。NY-ESO-1を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT03029273において調査されたまたは調査中の療法を含む。メソテリンを標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT02930993、NCT03182803、NCT03030001、NCT02706782、NCT01583686、NCT03356795、NCT03054298、NCT03267173、NCT02792114、NCT02959151、NCT02580747、NCT02414269、NCT02465983、NCT03182803およびNCT03323944において調査されたまたは調査中の療法を含む。PSCAを標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT03198052、NCT02744287およびNCT03267173において調査されたまたは調査中の療法を含む。MG7を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT02862704において調査されたまたは調査中の療法を含む。MUC1を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT03179007、NCT02587689、NCT02617134、NCT03198052、NCT03356795、NCT03267173、NCT03222674およびNCT03356782において調査されたまたは調査中の療法を含む。クローディン18.2を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT03874897およびNCT03159819において調査されたまたは調査中の療法を含む。EpCAMを標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT02915445、NCT03013712、NCT02729493、NCT02725125、NCT02728882およびNCT02735291において調査されたまたは調査中の療法を含む。GD2を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT04099797、NCT03423992、NCT03356795、NCT02992210、NCT01953900、NCT02761915、NCT03373097、NCT02765243、NCT03423992、NCT03294954、NCT03356782およびNCT02919046において調査されたまたは調査中の療法を含む。VEGFR2を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT01218867において調査されたまたは調査中の療法を含む。AFPを標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT03349255において調査されたまたは調査中の療法を含む。ネクチン4/FAPを標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT03932565において調査されたまたは調査中の療法を含む。FAPを標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT01722149において調査されたまたは調査中の療法を含む。CEAを標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT02850536、NCT02349724、NCT03267173、NCT02959151およびNCT01212887において調査されたまたは調査中の療法を含む。ルイスYを標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT03851146において調査されたまたは調査中の療法を含む。グリピカン-3を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT02932956において調査されたまたは調査中の療法を含む。EGFRIIIを標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT01454596において調査されたまたは調査中の療法を含む。IL-13Rα2を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT02208362において調査されたまたは調査中の療法を含む。CD171を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT02311621において調査されたまたは調査中の療法を含む。MUC16を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT02311621において調査されたまたは調査中の療法を含む。PSMAを標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT03356795、NCT03089203、NCT03185468およびNCT01140373において調査されたまたは調査中の療法を含む。AFPを標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT03349255において調査されたまたは調査中の療法を含む。AXLを標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT03393936において調査されたまたは調査中の療法を含む。CD20を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT03893019およびNCT04169932において調査されたまたは調査中の療法を含む。CD80/86を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT03198052において調査されたまたは調査中の療法を含む。CD30を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT03383965、NCT04134325およびNCT04008394において調査されたまたは調査中の療法を含む。c-METを標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT03060356およびNCT03638206において調査されたまたは調査中の療法を含む。DLL-3を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT03392064において調査されたまたは調査中の療法を含む。DR5を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT03638206において調査されたまたは調査中の療法を含む。EpHA2を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT02575261およびNCT03423992において調査されたまたは調査中の療法を含む。FR-αを標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT00019136において調査されたまたは調査中の療法を含む。gp100を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT03649529において調査されたまたは調査中の療法を含む。IL13Ra2を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT02208362において調査されたまたは調査中の療法を含む。MAGE-A1/3/4を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT03356808およびNCT03535246において調査されたまたは調査中の療法を含む。LMP1を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT02980315において調査されたまたは調査中の療法を含む。EGFRVIIIを標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT03283631、NCT02844062およびNCT03170141において調査されたまたは調査中の療法を含む。PD-L1 CSRを標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT02937844において調査されたまたは調査中の療法を含む。CD19を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、FDAに承認された製品BREYANZI(登録商標)(リソカブタゲン・マラルユーセル)、TECARTUS(商標)(ブレクスカブタゲン・オートルユーセル)、KYMRIAH(商標)(チサゲンレクルユーセル)およびYESCARTA(商標)(アキシカブタゲン・シロルユーセル)を含む、臨床試験NCT02644655、NCT03744676、NCT01087294、NCT03366350、NCT03790891、NCT03497533、NCT04007029、NCT03960840、NCT04049383、NCT04094766、NCT03366324、NCT02546739、NCT03448393、NCT03467256、NCT03488160、NCT04012879、NCT03016377、NCT03468153、NCT03483688、NCT03398967、NCT03229876、NCT03455972、NCT03423706、NCT03497533およびNCT04002401において調査されたまたは調査中の療法を含む。BCMAを標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT03448978、NCT04182581、NCT03271632、NCT03473496、NCT03430011、NCT03455972、NCT02954445、NCT03322735、NCT03338972、NCT03318861、NCT02215967、NCT03093168、NCT03274219、NCT03302403、NCT03492268、NCT03288493、NCT03070327、NCT03196414、NCT03448978、NCT02958410、NCT03287804、NCT0
3473496、NCT03380039、NCT03430011、NCT03361748、NCT03455972、NCT02546167、NCT03271632およびNCT03548207(CARVYKTI(商標)(シルタカブタゲン・オートルユーセル))において調査されたまたは調査中の療法を含む。BCMAを標的化する例示的なCAR T細胞療法はまた、FDAに承認された製品ABECMA(登録商標)(イデカブタゲン・ビクルユーセル)およびCARVYKTI(商標)(シルタカブタゲン・オートルユーセル)を含む。CD33を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT03473457、NCT02958397、NCT03126864およびNCT03222674において調査されたまたは調査中の療法を含む。GAPを標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT02932956において調査されたまたは調査中の療法を含む。Zeushieldを標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT03060343において調査されたまたは調査中の療法を含む。DLL3を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT03392064において調査されたまたは調査中の療法を含む。
3473496、NCT03380039、NCT03430011、NCT03361748、NCT03455972、NCT02546167、NCT03271632およびNCT03548207(CARVYKTI(商標)(シルタカブタゲン・オートルユーセル))において調査されたまたは調査中の療法を含む。BCMAを標的化する例示的なCAR T細胞療法はまた、FDAに承認された製品ABECMA(登録商標)(イデカブタゲン・ビクルユーセル)およびCARVYKTI(商標)(シルタカブタゲン・オートルユーセル)を含む。CD33を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT03473457、NCT02958397、NCT03126864およびNCT03222674において調査されたまたは調査中の療法を含む。GAPを標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT02932956において調査されたまたは調査中の療法を含む。Zeushieldを標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT03060343において調査されたまたは調査中の療法を含む。DLL3を標的化する例示的なCAR T細胞療法は、臨床試験NCT03392064において調査されたまたは調査中の療法を含む。
一部の実施形態では、CARは、BCMA、例えば、ヒトBCMAに特異的な抗BCMA CARである。マウス抗ヒトBCMA抗体およびヒト抗ヒトBCMA抗体を含む抗BCMA抗体を含有するキメラ抗原受容体、ならびにそのようなキメラ受容体を発現する細胞は、以前に記載された。これらそれぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Carpenter et al., Clin Cancer Res., 2013, 19(8):2048-2060、US9,765,342、WO2016/090320、WO2016090327、WO2010104949A2、WO2016/0046724、WO2016/014789、WO2016/094304、WO2017/025038およびWO2017173256を参照されたい。
一部の実施形態では、抗BCMA CARの抗原結合性ドメインは、単鎖抗体断片、例えば、単鎖可変断片(scFv)またはダイアボディまたは単一ドメイン抗体(sdAb)である。一部の実施形態では、抗原結合性ドメインは、単一ドメイン抗体(sdAb)である。一部の実施形態では、抗原結合性ドメインは、VH領域のみを含む単一ドメイン抗体である。一部の実施形態では、抗原結合性ドメインは、配列番号113に記載されるVH領域のみを含む単一ドメイン抗体である。
一部の実施形態では、抗BCMA CARは、これらそれぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、WO2016/090320またはWO2016090327に記載されている抗体に由来する可変重(VH)および/または可変軽(VL)領域を含有するscFv等の抗原結合性ドメインを含有する。一部の実施形態では、抗原結合性ドメインは、可変重鎖(VH)および可変軽鎖(VL)領域を含有する抗体断片である。一部の態様では、VH領域は、配列番号30、32、34、36、38、40、42、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、181、183、185および187のいずれかに記載されるVH領域アミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%もしくは99%配列同一性を有するアミノ酸配列であるもしくはこれを含む;ならびに/またはVL領域は、配列番号31、33、35、37、39、41、43、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、112、182、184、186および188のいずれかに記載されるVL領域アミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%もしくは99%配列同一性を有するアミノ酸配列であるもしくはこれを含む。
一部の実施形態では、抗BCMA CARのscFv等の抗原結合性ドメインは、配列番号30に記載されるVHおよび配列番号31に記載されるVLを含有する。一部の実施形態では、scFv等の抗原結合性ドメインは、配列番号32に記載されるVHおよび配列番号33に記載されるVLを含有する。一部の実施形態では、scFv等の抗原結合性ドメインは、配列番号34に記載されるVHおよび配列番号35に記載されるVLを含有する。一部の実施形態では、scFv等の抗原結合性ドメインは、配列番号36に記載されるVHおよび配列番号37に記載されるVLを含有する。一部の実施形態では、scFv等の抗原結合性ドメインは、配列番号38に記載されるVHおよび配列番号39に記載されるVLを含有する。一部の実施形態では、scFv等の抗原結合性ドメインは、配列番号40に記載されるVHおよび配列番号41に記載されるVLを含有する。一部の実施形態では、scFv等の抗原結合性ドメインは、配列番号42に記載されるVHおよび配列番号43に記載されるVLを含有する。一部の実施形態では、scFv等の抗原結合性ドメインは、配列番号77に記載されるVHおよび配列番号78に記載されるVLを含有する。一部の実施形態では、scFv等の抗原結合性ドメインは、配列番号79に記載されるVHおよび配列番号80に記載されるVLを含有する。一部の実施形態では、scFv等の抗原結合性ドメインは、配列番号81に記載されるVHおよび配列番号82に記載されるVLを含有する。一部の実施形態では、scFv等の抗原結合性ドメインは、配列番号83に記載されるVHおよび配列番号84に記載されるVLを含有する。一部の実施形態では、scFv等の抗原結合性ドメインは、配列番号85に記載されるVHおよび配列番号86に記載されるVLを含有する。一部の実施形態では、scFv等の抗原結合性ドメインは、配列番号87に記載されるVHおよび配列番号88に記載されるVLを含有する。一部の実施形態では、scFv等の抗原結合性ドメインは、配列番号89に記載されるVHおよび配列番号90に記載されるVLを含有する。一部の実施形態では、scFv等の抗原結合性ドメインは、配列番号91に記載されるVHおよび配列番号92に記載されるVLを含有する。一部の実施形態では、scFv等の抗原結合性ドメインは、配列番号93に記載されるVHおよび配列番号94に記載されるVLを含有する。一部の実施形態では、scFv等の抗原結合性ドメインは、配列番号95に記載されるVHおよび配列番号96に記載されるVLを含有する。一部の実施形態では、scFv等の抗原結合性ドメインは、配列番号97に記載されるVHおよび配列番号98に記載されるVLを含有する。一部の実施形態では、scFv等の抗原結合性ドメインは、配列番号99に記載されるVHおよび配列番号100に記載されるVLを含有する。一部の実施形態では、scFv等の抗原結合性ドメインは、配列番号101に記載されるVHおよび配列番号102に記載されるVLを含有する。一部の実施形態では、scFv等の抗原結合性ドメインは、配列番号103に記載されるVHおよび配列番号104に記載されるVLを含有する。一部の実施形態では、scFv等の抗原結合性ドメインは、配列番号105に記載されるVHおよび配列番号106に記載されるVLを含有する。一部の実施形態では、scFv等の抗原結合性ドメインは、配列番号107に記載されるVHおよび配列番号106に記載されるVLを含有する。一部の実施形態では、scFv等の抗原結合性ドメインは、配列番号30に記載されるVHおよび配列番号108に記載されるVLを含有する。一部の実施形態では、scFv等の抗原結合性ドメインは、配列番号109に記載されるVHおよび配列番号110に記載されるVLを含有する。一部の実施形態では、scFv等の抗原結合性ドメインは、配列番号111に記載されるVHおよび配列番号112に記載されるVLを含有する。一部の実施形態では、scFv等の抗原結合性ドメインは、配列番号181に記載されるVHおよび配列番号182に記載されるVLを含有する。一部の実施形態では、scFv等の抗原結合性ドメインは、配列番号183に記載されるVHおよび配列番号184に記載されるVLを含有する。一部の実施形態では、scFv等の抗原結合性ドメインは、配列番号185に記載されるVHおよび配列番号186に記載されるVLを含有する。一部の実施形態では、scFv等の抗原結合性ドメインは、配列番号187に記載されるVHおよび配列番号188に記載されるVLを含有する。一部の実施形態では、VHまたはVLは、前述のVHまたはVL配列のいずれかに対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列を有し、BCMAへの結合を保持する。一部の実施形態では、VH領域は、VL領域に対してアミノ末端である。一部の実施形態では、VH領域は、VL領域に対してカルボキシ末端である。一部の実施形態では、可変重鎖および可変軽鎖は、リンカーによって接続される。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号70、72、73、74または189に記載される。
一部の実施形態では、抗BCMA CARは、配列番号126~177に記載されるいずれかである。
一部の実施形態では、抗BCMA CARは、抗BCMA抗体CD115D.3のVHおよびVLを含有する。一部の実施形態では、抗BCMA CARは、配列番号30に記載されるVHおよび配列番号31に記載されるVLを含有する。一部の実施形態では、抗BCMA CARは、配列番号249に記載される配列を含有するscFvを含有する。一部の実施形態では、抗BCMA CARは、配列番号152に記載される配列を含有する(WO2016/094304を参照)。一部の実施形態では、抗BCMA CARは、ABECMA(イデカブタゲン・ビクルユーセル(ide-cel))のCARである。一部の実施形態では、T細胞療法は、ABECMA(イデカブタゲン・ビクルユーセル(ide-cel))である。一部の実施形態では、
一部の実施形態では、抗BCMA CARは、抗BCMA単一ドメイン抗体を含有する。一部の実施形態では、抗BCMA CARは、2つの抗BCMA単一ドメイン抗体を含有する。一部の実施形態では、抗BCMA CARは、Carvykti(シルタカブタゲン・オートルユーセル(cilta-cel))のCARである。一部の実施形態では、T細胞療法は、Carvykti(シルタカブタゲン・オートルユーセル(cilta-cel))である。
一部の実施形態では、抗BCMA CARは、配列番号36に記載されるVHおよび配列番号37に記載されるVLを含有する。一部の実施形態では、抗BCMA CARは、配列番号250に記載される配列を含有するscFvを含有する。一部の実施形態では、抗BCMA CARは、配列番号160に記載される配列を含有する。
一部の実施形態では、CARは、CD19、例えば、ヒトCD19に特異的な抗CD19 CARである。一部の実施形態では、抗体または抗原結合性断片(例えば、scFvまたはVHドメイン)は、CD19等の抗原を特異的に認識する。一部の実施形態では、抗体または抗原結合性断片は、CD19に特異的に結合する抗体または抗原結合性断片のバリアントに由来するかまたはそうである。
一部の実施形態では、抗原は、CD19である。一部の実施形態では、scFvは、CD19に特異的な抗体または抗体断片に由来するVHおよびVLを含有する。一部の実施形態では、CD19に結合する抗体または抗体断片は、FMC63およびSJ25C1等のマウス由来抗体である。一部の実施形態では、例示的な抗体または抗体断片は、これらそれぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許公開番号WO2014/031687、US2016/0152723およびWO2016/033570に記載されているものを含む。
一部の実施形態では、抗原結合性ドメインは、一部の態様では、scFvとなり得る、FMC63に由来するVHおよび/またはVLを含む。一部の実施形態では、scFvおよび/またはVHドメインは、FMC63に由来する。FMC63は一般に、ヒト起源のCD19を発現するNalm-1および-16細胞に対して作製されたマウスモノクローナルIgG1抗体を指す(Ling, N. R., et al. (1987). Leucocyte typing III. 302)。FMC63抗体は、それぞれ配列番号44、45に記載されるCDRH1およびH2、ならびに配列番号46、47または66に記載されるCDRH3、ならびに配列番号48に記載されるCDRL1、ならびに配列番号49、50または67に記載されるCDRL2、ならびに配列番号51、52または68に記載されるCDRL3配列を含む。FMC63抗体は、配列番号53のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)および配列番号54のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。一部の実施形態では、scFvは、配列番号48のCDRL1配列、配列番号49のCDRL2配列および配列番号51のCDRL3配列を含有する可変軽鎖、ならびに/または配列番号44のCDRH1配列、配列番号45のCDRH2配列および配列番号46のCDRH3配列を含有する可変重鎖を含む。一部の実施形態では、scFvは、配列番号53に記載されるFMC63の可変重鎖領域および配列番号54に記載されるFMC63の可変軽鎖領域を含む。一部の実施形態では、可変重鎖および可変軽鎖は、リンカーによって接続される。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号70、72、73、74または189に記載される。一部の実施形態では、scFvは、順番に、VH、リンカーおよびVLを含む。一部の実施形態では、scFvは、順番に、VL、リンカーおよびVHを含む。一部の実施形態では、scFvは、配列番号69に記載されるヌクレオチドの配列、または配列番号69に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%もしくは99%配列同一性を示す配列によってコードされる。一部の実施形態では、scFvは、配列番号55に記載されるアミノ酸の配列、または配列番号55に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%もしくは99%配列同一性を示す配列を含む。一部の実施形態では、抗CD19 CARは、BREYANZI(登録商標)(リソカブタゲン・マラルユーセル)のCARである。一部の実施形態では、T細胞療法は、BREYANZI(登録商標)(リソカブタゲン・マラルユーセル)である。
一部の実施形態では、抗CD19 CARの抗原結合性ドメインは、一部の態様では、scFvとなり得る、SJ25C1に由来するVHおよび/またはVLを含む。SJ25C1は、ヒト起源のCD19を発現するNalm-1および-16細胞に対して作製されたマウスモノクローナルIgG1抗体である(Ling, N. R., et al. (1987). Leucocyte typing III. 302)。SJ25C1抗体は、それぞれ配列番号59~61に記載されるCDRH1、H2およびH3、ならびにそれぞれ配列番号56~58に記載されるCDRL1、L2およびL3配列を含む。SJ25C1抗体は、配列番号62のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)および配列番号63のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。一部の実施形態では、scFvは、配列番号56のCDRL1配列、配列番号57のCDRL2配列および配列番号58のCDRL3配列を含有する可変軽鎖、ならびに/または配列番号59のCDRH1配列、配列番号60のCDRH2配列および配列番号61のCDRH3配列を含有する可変重鎖を含む。一部の実施形態では、scFvは、配列番号62に記載されるSJ25C1の可変重鎖領域および配列番号63に記載されるSJ25C1の可変軽鎖領域を含む。一部の実施形態では、可変重鎖および可変軽鎖は、リンカーによって接続される。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号64に記載される。一部の実施形態では、scFvは、順番に、VH、リンカーおよびVLを含む。一部の実施形態では、scFvは、順番に、VL、リンカーおよびVHを含む。一部の実施形態では、scFvは、配列番号65に記載されるアミノ酸の配列、または配列番号65に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%もしくは99%配列同一性を示す配列を含む。
一部の実施形態では、抗CD19 CARは、TECARTUS(商標)(ブレクスカブタゲン・オートルユーセル)のCARである。一部の実施形態では、T細胞療法は、TECARTUS(商標)(ブレクスカブタゲン・オートルユーセル)である。
一部の実施形態では、抗CD19 CARは、KYMRIAH(商標)(チサゲンレクルユーセル)のCARである。一部の実施形態では、T細胞療法は、KYMRIAH(商標)(チサゲンレクルユーセル)である。
一部の実施形態では、抗CD19 CARは、YESCARTA(商標)(アキシカブタゲン・シロルユーセル)のCARである。一部の実施形態では、T細胞療法は、YESCARTA(商標)(アキシカブタゲン・シロルユーセル)である。
一部の実施形態では、抗原は、CD20である。一部の実施形態では、scFvは、CD20に特異的な抗体または抗体断片に由来するVHおよびVLを含有する。一部の実施形態では、CD20に結合する抗体または抗体断片は、リツキシマブscFvである等、リツキシマブであるかまたはそれに由来する抗体である。
一部の実施形態では、抗原は、CD22である。一部の実施形態では、scFvは、CD22に特異的な抗体または抗体断片に由来するVHおよびVLを含有する。一部の実施形態では、CD22に結合する抗体または抗体断片は、m971 scFvである等、m971であるかまたはそれに由来する抗体である。
一部の実施形態では、抗原は、ROR1である。一部の実施形態では、scFvは、ROR1に特異的な抗体または抗体断片に由来するVHおよびVLを含有する。一部の実施形態では、ROR1に結合する抗体または抗体断片は、これらそれぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際特許出願公開番号WO2014/031687、WO2016/115559およびWO2020/160050に示される抗体または抗体断片由来のVHおよびVLであるかまたはそれを含有する。
一部の実施形態では、抗原は、GPRC5Dである。一部の実施形態では、scFvは、GPRC5Dに特異的な抗体または抗体断片に由来するVHおよびVLを含有する。一部の実施形態では、GPRC5Dに結合する抗体または抗体断片は、これらそれぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際特許出願公開番号WO2016/090329、WO2016/090312およびWO2020/092854に示される抗体または抗体断片由来のVHおよびVLであるかまたはそれを含有する。
一部の実施形態では、抗原は、FcRL5である。一部の実施形態では、scFvは、FcRL5に特異的な抗体または抗体断片に由来するVHおよびVLを含有する。一部の実施形態では、FcRL5に結合する抗体または抗体断片は、これらそれぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際特許出願公開番号WO2016/090337およびWO2017/096120に示される抗体または抗体断片由来のVHおよびVLであるかまたはそれを含有する。
一部の実施形態では、抗原は、メソテリンである。一部の実施形態では、scFvは、メソテリンに特異的な抗体または抗体断片に由来するVHおよびVLを含有する。一部の実施形態では、メソテリンに結合する抗体または抗体断片は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、US2018/0230429に示される抗体または抗体断片由来のVHおよびVLであるかまたはそれを含有する。
一部の実施形態では、抗体は、重鎖可変(VH)領域および軽鎖可変(VL)領域等の2個の抗体ドメインまたは領域に連結した1個またはそれ以上のリンカーを含む、scFv等の抗原結合性断片である。したがって、抗体は、VHおよびVL領域等の2個の抗体ドメインまたは領域に連結するリンカーを典型的に含む、単鎖抗体断片、例えば、scFvおよびダイアボディ、特に、ヒト単鎖抗体断片を含む。リンカーは典型的に、ペプチドリンカー、例えば、可動性および/または可溶性ペプチドリンカー、例えば、グリシンおよびセリンが豊富なリンカーである。リンカーの中でも、グリシンおよびセリンならびに/または一部の事例では、スレオニンが豊富なリンカーが特に挙げられる。一部の実施形態では、リンカーは、溶解性を改善することができるリシンおよび/またはグルタミン酸等の荷電残基をさらに含む。一部の実施形態では、リンカーは、1個またはそれ以上のプロリンをさらに含む。
一部の態様では、グリシンおよびセリン(および/またはスレオニン)がリッチなリンカーは、少なくとも80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%のそのようなアミノ酸を含む。一部の実施形態では、これは、少なくともまたは約50%、55%、60%、70%もしくは75%のグリシン、セリンおよび/またはスレオニンを含む。一部の実施形態では、リンカーは、グリシン、セリンおよび/またはスレオニンで実質的に全体的に構成される。リンカーは一般に、約5~約50の間のアミノ酸の長さ、典型的に、10または約10から30または約30までの間、例えば、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30、および一部の例では、10~25の間のアミノ酸の長さである。例示的なリンカーは、配列GGGGS(4GS;配列番号19)またはGGGS(3GS;配列番号71)の様々な数のリピート、例えば、そのような配列の2、3、4~5個の間のリピートを有するリンカーを含む。例示的なリンカーは、配列番号72(GGGGSGGGGSGGGGS)、配列番号189(ASGGGGSGGRASGGGGS)、配列番号73(GSTSGSGKPGSGEGSTKG)または配列番号74(SRGGGGSGGGGSGGGGSLEMA)に記載される配列を有するかまたはそれからなるリンカーを含む。
一部の実施形態では、組換え受容体、例えば、CARの抗体部分等、CAR等の組換え受容体は、ヒンジ領域、例えば、IgG4ヒンジ領域、IgG1ヒンジ領域、CH1/CLおよび/またはFc領域等、免疫グロブリン定常領域またはそのバリアントもしくは修飾バージョンの少なくとも部分であり得るかまたはそれを含むことができる、スペーサーをさらに含む。一部の実施形態では、組換え受容体は、スペーサーおよび/またはヒンジ領域をさらに含む。一部の実施形態では、定常領域または部分は、ヒトIgG、例えば、IgG4またはIgG1の定常領域または部分である。一部の態様では、定常領域の部分は、抗原認識構成成分、例えば、scFvおよび膜貫通ドメインの間のスペーサー領域として機能する。スペーサーは、スペーサーの非存在下と比較して、抗原結合後の細胞の応答性増加をもたらす長さのものであり得る。
例示的なスペーサー、例えば、ヒンジ領域は、国際特許出願公開番号WO2014031687に記載されているものを含む。一部の例では、スペーサーは、12アミノ酸の長さであるまたは約12アミノ酸の長さであるまたは12以下のアミノ酸の長さである。例示的なスペーサーは、少なくとも約10~229アミノ酸、約10~200アミノ酸、約10~175アミノ酸、約10~150アミノ酸、約10~125アミノ酸、約10~100アミノ酸、約10~75アミノ酸、約10~50アミノ酸、約10~40アミノ酸、約10~30アミノ酸、約10~20アミノ酸または約10~15アミノ酸を有し、収載されている範囲のいずれかの終点の間のいずれかの整数を含むスペーサーを含む。一部の実施形態では、スペーサー領域は、約12アミノ酸以下、約119アミノ酸以下または約229アミノ酸以下を有する。一部の実施形態では、スペーサーは、少なくとも110、125、130、135、140、145、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240または250アミノ酸の長さ等、少なくとも100アミノ酸である長さを有する等、少なくとも特定の長さを有するスペーサーである。例示的なスペーサーは、IgG4ヒンジ単独、CH2およびCH3ドメインに連結されたIgG4ヒンジ、またはCH3ドメインに連結されたIgG4ヒンジを含む。例示的なスペーサーは、IgG4ヒンジ単独、CH2およびCH3ドメインに連結されたIgG4ヒンジ、またはCH3ドメインに連結されたIgG4ヒンジを含む。例示的なスペーサーは、Hudecek et al., Clin. Cancer Res., 19:3153 (2013)、Hudecek et al. (2015) Cancer Immunol Res. 3(2): 125-135、国際特許出願公開番号WO2014031687、米国特許第8,822,647号または公開出願番号US2014/0271635に記載されているものを含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、スペーサーは、免疫グロブリンヒンジ領域、CH2およびCH3領域の配列を含む。一部の実施形態では、ヒンジ、CH2およびCH3のうちの1つまたはそれ以上は、全てまたは部分的に、IgG4またはIgG2に由来する。一部の事例では、ヒンジ、CH2およびCH3は、IgG4に由来する。一部の態様では、ヒンジ、CH2およびCH3のうち1つまたはそれ以上は、キメラであり、IgG4およびIgG2に由来する配列を含有する。一部の例では、スペーサーは、IgG4/2キメラヒンジ、IgG2/4 CH2およびIgG4 CH3領域を含有する。
一部の実施形態では、免疫グロブリンの定常領域またはその部分となり得るスペーサーは、IgG4またはIgG1等のヒトIgGのスペーサーである。一部の実施形態では、スペーサーは、配列ESKYGPPCPPCP(配列番号1に記載される)を有する。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号2に記載されるヌクレオチド配列によってコードされる配列を有する。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号3に記載される配列を有する。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号4に記載される配列を有する。一部の実施形態では、コードされるスペーサーは、配列番号29に記載される配列であるかまたはそれを含有する。一部の実施形態では、定常領域または部分は、IgDのそれである。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号5に記載される配列を有する。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号125に記載される配列を有する。
一部の実施形態では、スペーサーは、全てまたは部分的に、IgG4および/またはIgG2に由来し得、1個またはそれ以上のドメインにおける1個またはそれ以上の単一アミノ酸突然変異等の突然変異を含有することができる。一部の例では、アミノ酸修飾は、IgG4のヒンジ領域におけるセリン(S)に代えたプロリン(P)の置換である。一部の実施形態では、アミノ酸修飾は、全長IgG4 Fc配列のCH2領域における177位におけるN177Q突然変異または全長IgG4 Fc配列のCH2領域における176位におけるN176Q等、グリコシル化不均一性を低減させるための、アスパラギン(N)に代えたグルタミン(Q)の置換である。
他の例示的なスペーサー領域は、CD8a、CD28、CTLA4、PD-1またはFcγRIIIaに由来するヒンジ領域を含む。一部の実施形態では、スペーサーは、CD8a、CD28、CTLA4、PD-1またはFcγRIIIaの切断された細胞外ドメインまたはヒンジ領域を含有する。一部の実施形態では、スペーサーは、切断されたCD28ヒンジ領域である。一部の実施形態では、短いオリゴまたはポリペプチドリンカー、例えば、2~10の間のアミノ酸の長さのリンカー、例えば、アラニンまたはアラニンおよびアルギニン、例えば、アラニントリプレット(AAA)またはRAAA(配列番号180)を含有するリンカーが存在し、CARのscFvおよびスペーサー領域の間に連結を形成する。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号114に記載される配列を有する。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号116に記載される配列を有する。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号117~119のいずれかに記載される配列を有する。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号120に記載される配列を有する。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号122に記載される配列を有する。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号124に記載される配列を有する。
一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号1、3、4、5または29、114、116、117、118、119、120、122、124または125のいずれかに対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列を有する。
この抗原認識ドメインは一般に、CARの場合は、TCR複合体等の抗原受容体複合体を介した刺激および/もしくは活性化、ならびに/または別の細胞表面受容体経由のシグナルを模倣するシグナル伝達構成成分等の1個またはそれ以上の細胞内シグナル伝達構成成分に連結される。よって、一部の実施形態では、抗原結合性構成成分(例えば、抗体)は、1個またはそれ以上の膜貫通および細胞内シグナル伝達ドメインに連結される。一部の実施形態では、膜貫通ドメインは、細胞外ドメインに融合される。一実施形態では、受容体、例えば、CARにおけるドメインの1つと天然で会合する膜貫通ドメインが使用される。一部の実例では、膜貫通ドメインは、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用を最小化するために、同一または異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインへのそのようなドメインの結合を回避するように選択されるか、またはそうなるようにアミノ酸置換によって修飾される。
膜貫通ドメインは、一部の実施形態では、天然または合成供給源のいずれかに由来する。供給源が天然である場合、ドメインは、一部の態様では、いずれかの膜結合または膜貫通タンパク質に由来する。膜貫通領域は、T細胞受容体、CD28、CD3イプシロン、CD45、CD4、CD5、CD8、CD8a、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137(4-1BB)、CD154、CTLA-4またはPD-1のアルファ、ベータまたはゼータ鎖に由来する膜貫通領域を含む(即ち、その少なくとも膜貫通領域を含む)。その代わりに、膜貫通ドメインは、一部の実施形態では、合成である。一部の態様では、合成膜貫通ドメインは、ロイシンおよびバリン等の疎水性残基を優勢に含む。一部の態様では、フェニルアラニン、トリプトファンおよびバリンのトリプレットは、合成膜貫通ドメインの各末端に見出されるであろう。一部の実施形態では、連結は、リンカー、スペーサーおよび/または膜貫通ドメインによる。膜貫通ドメインの例示的な配列は、配列番号8、115、121、123、178または179に記載される配列であるかまたはそれを含む。
細胞内シグナル伝達ドメインの中でも、天然の抗原受容体を介したシグナル、共刺激受容体と組み合わせたそのような受容体を介したシグナルおよび/または共刺激受容体単独を介したシグナルを模倣するまたはそれに近似する細胞内シグナル伝達ドメインが特に挙げられる。一部の実施形態では、短いオリゴまたはポリペプチドリンカー、例えば、2~10の間のアミノ酸の長さのリンカー、例えば、グリシンおよびセリン、例えば、グリシン-セリンダブレットを含有するリンカーが存在し、CARの膜貫通ドメインおよび細胞質シグナル伝達ドメインの間に連結を形成する。
受容体、例えば、CARは一般に、少なくとも1個の細胞内シグナル伝達構成成分(単数または複数)を含む。一部の実施形態では、受容体は、T細胞刺激および/または活性化ならびに細胞傷害性を媒介するTCR CD3鎖、例えば、CD3ゼータ鎖等、TCR複合体の細胞内構成成分を含む。よって、一部の態様では、抗原結合性部分は、1個またはそれ以上の細胞シグナル伝達モジュールに連結される。一部の実施形態では、細胞シグナル伝達モジュールは、CD3膜貫通ドメイン、CD3細胞内シグナル伝達ドメインおよび/または他のCD膜貫通ドメインを含む。一部の実施形態では、受容体、例えば、CARは、Fc受容体γ、CD8、CD4、CD25またはCD16等の1つまたはそれ以上の追加の分子の部分をさらに含む。例えば、一部の態様では、CARまたは他のキメラ受容体は、CD3-ゼータ(CD3-ζ)またはFc受容体γと、CD8、CD4、CD25またはCD16との間のキメラ分子を含む。
一部の実施形態では、CARまたは他のキメラ受容体のライゲーションの際に、受容体の細胞質ドメインまたは細胞内シグナル伝達ドメインは、CARを発現するように操作された免疫細胞、例えば、T細胞の正常なエフェクター機能または応答の少なくとも1つを刺激および/または活性化する。例えば、一部の状況では、CARは、サイトカインまたは他の因子の分泌等、細胞溶解活性またはT-ヘルパー活性等、T細胞の機能を誘導する。一部の実施形態では、例えば、エフェクター機能シグナルを伝達するのであれば、抗原受容体構成成分または共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインの切断された部分が、無傷免疫刺激鎖の代わりに使用される。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメイン(単数または複数)は、T細胞受容体(TCR)の細胞質配列、一部の態様では、また、天然の状況において、そのような受容体と協調して作用して、抗原受容体係合後にシグナル伝達を開始する共受容体の細胞質配列、および/またはそのような分子のいずれかの誘導体もしくはバリアント、および/または同一の機能的能力を有するいずれかの合成配列を含む。
天然のTCRの状況において、完全活性化は一般に、TCRを介したシグナル伝達のみならず、共刺激シグナルも要求する。よって、一部の実施形態では、完全活性化を促進するために、二次または共刺激シグナルを生成するための構成成分もまた、CARに含まれる。他の実施形態では、CARは、共刺激シグナルを生成するための構成成分を含まない。一部の態様では、追加のCARが同一の細胞において発現され、二次または共刺激シグナルを生成するための構成成分を提供する。
T細胞刺激および/または活性化は、一部の態様では、2つのクラスの細胞質シグナル伝達配列によって媒介されるものとして記載されている:TCRを介して抗原依存性一次刺激および/または活性化を開始するクラス(一次細胞質シグナル伝達領域、ドメインまたは配列)、ならびに抗原非依存性様式で作用して、二次または共刺激シグナルを提供するクラス(二次細胞質シグナル伝達領域、ドメインまたは配列)。一部の態様では、CARは、そのようなシグナル伝達構成成分の一方または両方を含む。
一部の態様では、CARは、TCR複合体の一次活性化を調節する一次細胞質シグナル伝達領域、ドメインまたは配列を含む。刺激様式で作用する一次細胞質シグナル伝達領域、ドメインまたは配列は、免疫受容体活性化チロシンモチーフまたはITAMとして知られているシグナル伝達モチーフを含有することができる。一次細胞質シグナル伝達配列を含有するITAMの例は、TCRゼータ、FcRガンマ、FcRベータ、CD3ガンマ、CD3デルタ、CD3イプシロン、CD8、CD22、CD79a、CD79bおよびCD66dに由来するITAMを含む。一部の実施形態では、CARにおける細胞質シグナル伝達分子は、CD3ゼータに由来する細胞質シグナル伝達ドメイン、その部分または配列を含有する。一部の実施形態では、CARは、CD28、4-1BB、OX40(CD134)、CD27、DAP10、DAP12、ICOSおよび/または他の共刺激受容体等の共刺激受容体のシグナル伝達領域および/または膜貫通部分を含む。一部の態様では、同一のCARが、一次細胞質シグナル伝達領域および共刺激シグナル伝達構成成分の両方を含む。
一部の実施形態では、1つまたはそれ以上の異なる組換え受容体は、1つまたはそれ以上の異なる細胞内シグナル伝達領域またはドメインを含有することができる。一部の実施形態では、一次細胞質シグナル伝達領域は、ある1つのCAR内に含まれ、一方、共刺激構成成分は、別の抗原を認識する別の受容体、例えば、別のCARによって提供される。一部の実施形態では、CARは、活性化または刺激CARと、共刺激CARとを含み、両者は同一の細胞の表面に発現される(WO2014/055668を参照)。
一部の態様では、細胞は、1つまたはそれ以上の刺激もしくは活性化CARおよび/または共刺激CARを含む。一部の実施形態では、細胞は、阻害CAR(iCAR、Fedorov et al., Sci. Transl. Medicine, 5(215) (2013)を参照)、例えば、疾患または状態に関連するおよび/またはそれに特異的である抗原以外の抗原を認識するCARをさらに含み、それによって、疾患標的化CARを介して送達される活性化シグナルは、そのリガンドへの阻害CARの結合によって減少または阻害され、例えば、オフターゲット効果を低減させる。
ある特定の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3(例えば、CD3-ゼータ)細胞内ドメインに連結されたCD28膜貫通およびシグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ゼータ細胞内ドメインに連結されたキメラCD28およびCD137(4-1BB、TNFRSF9)共刺激ドメインを含む。
一部の実施形態では、CARは、細胞質部分において1個またはそれ以上、例えば、2個以上の共刺激ドメインおよび一次細胞質シグナル伝達領域を包含する。例示的なCARは、CD3-ゼータ、CD28、CD137(4-1BB)、OX40(CD134)、CD27、DAP10、DAP12、NKG2Dおよび/またはICOSの細胞内シグナル伝達領域またはドメイン等の細胞内構成成分を含む。一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は、例えば、CD28、CD137(4-1BB)、OX40(CD134)、CD27、DAP10、DAP12、NKG2Dおよび/またはICOSに由来するT細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達領域またはドメインを、一部の事例では、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達領域またはドメインの間に含有する。一部の態様では、T細胞共刺激分子は、CD28、CD137(4-1BB)、OX40(CD134)、CD27、DAP10、DAP12、NKG2Dおよび/またはICOSのうち1つまたはそれ以上である。
一部の事例では、CARは、第一、第二および/または第三世代CARと称される。一部の態様では、第一世代CARは、抗原結合時にCD3鎖誘導性シグナルを単に提供するCARである;一部の態様では、第二世代CARは、そのようなシグナルおよび共刺激シグナルを提供するCAR、例えば、CD28またはCD137等の共刺激受容体由来の細胞内シグナル伝達ドメインを含むCARである;一部の態様では、第三世代CARは、異なる共刺激受容体の複数の共刺激ドメインを含むCARである。
一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は、抗体または抗体断片を含有する細胞外部分を含む。一部の態様では、キメラ抗原受容体は、抗体または断片を含有する細胞外部分、および細胞内シグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、抗体または断片は、scFvを含み、細胞内ドメインは、ITAMを含有する。一部の態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3-ゼータ(CD3ζ)鎖のゼータ鎖のシグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は、細胞外ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを連結する膜貫通ドメインを含む。一部の態様では、膜貫通ドメインは、CD28の膜貫通部分を含有する。一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は、T細胞共刺激分子の細胞内ドメインを含有する。細胞外ドメインおよび膜貫通ドメインは、直接的にまたは間接的に連結され得る。一部の実施形態では、細胞外ドメインおよび膜貫通は、本明細書に記載されているいずれか等のスペーサーによって連結される。一部の実施形態では、受容体は、CD28細胞外部分等、膜貫通ドメインが由来する分子の細胞外部分を含有する。一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインの間等に、T細胞共刺激分子またはその機能性バリアントに由来する細胞内ドメインを含有する。一部の態様では、T細胞共刺激分子は、CD28または4-1BBである。
例えば、一部の実施形態では、CARは、抗体、例えば、抗体断片と、CD28の膜貫通部分またはその機能性バリアントであるかまたはそれを含有する膜貫通ドメインと、CD28のシグナル伝達部分またはその機能性バリアントおよびCD3ゼータのシグナル伝達部分またはその機能性バリアントを含有する細胞内シグナル伝達ドメインとを含有する。一部の実施形態では、CARは、抗体、例えば、抗体断片と、CD28の膜貫通部分またはその機能性バリアントであるかまたはそれを含有する膜貫通ドメインと、4-1BBのシグナル伝達部分またはその機能性バリアントおよびCD3ゼータのシグナル伝達部分またはその機能性バリアントを含有する細胞内シグナル伝達ドメインとを含有する。一部のそのような実施形態では、受容体は、ヒンジのみのスペーサー等、Igヒンジ、例えば、IgG4ヒンジ等、ヒトIg分子等のIg分子の部分を含有するスペーサーをさらに含む。
一部の実施形態では、組換え受容体、例えば、CARの膜貫通ドメインは、ヒトCD28(例えば、受託番号P10747.1)もしくはCD8a(受託番号P01732.1)の膜貫通ドメインまたはそれらのバリアント、例えば、配列番号8、115、178もしくは179に記載されるアミノ酸の配列、または配列番号8、115、178もしくは179に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む膜貫通ドメインであるかまたはこれを含む;一部の実施形態では、組換え受容体の部分を含有する膜貫通ドメインは、配列番号9に記載されるアミノ酸の配列、またはそれに対して少なくともまたは約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%以上の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む。
一部の実施形態では、組換え受容体、例えば、CARの細胞内シグナル伝達構成成分は、ヒトCD28の細胞内共刺激シグナル伝達ドメインまたはその機能性バリアントもしくは部分、例えば、天然CD28タンパク質の186~187位にLLからGGへの置換を有するドメインを含有する。例えば、細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号10もしくは11に記載されるアミノ酸の配列、または配列番号10もしくは11に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含むことができる。一部の実施形態では、細胞内ドメインは、4-1BBの細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン(例えば、受託番号Q07011.1)またはその機能性バリアントもしくは部分、例えば、配列番号12に記載されるアミノ酸の配列、または配列番号12に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む。
一部の実施形態では、組換え受容体、例えば、CARの細胞内シグナル伝達ドメインは、ヒトCD3ゼータ刺激シグナル伝達ドメインもしくはその機能性バリアント、例えば、ヒトCD3ζのアイソフォーム3の112 AA細胞質ドメイン(受託番号P20963.2)、または米国特許第7,446,190号もしくは米国特許第8,911,993号に記載されているCD3ゼータシグナル伝達ドメインを含む。例えば、一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号13、14もしくは15に記載されるアミノ酸の配列、または配列番号13、14もしくは15に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む。
一部の態様では、スペーサーは、IgGのヒンジ領域のみ、例えば、IgG4またはIgG1のヒンジのみ、例えば、配列番号1または配列番号125に記載されるヒンジのみのスペーサーを含有する。他の実施形態では、スペーサーは、CH2および/またはCH3ドメインに連結されてもよい、Igヒンジ、例えば、IgG4由来ヒンジであるかまたはそれを含有する。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号4に記載される等、CH2およびCH3ドメインに連結された、Igヒンジ、例えば、IgG4ヒンジである。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号3に記載される等、CH3ドメインのみに連結された、Igヒンジ、例えば、IgG4ヒンジである。一部の実施形態では、スペーサーは、グリシン-セリンリッチ配列または他の可動性リンカー、例えば、公知可動性リンカーであるかまたはそれを含む。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号117~119のいずれかに記載される等、CD8aヒンジ、配列番号124に記載される等、FcγRIIIaヒンジ、配列番号120に記載される等、CTLA4ヒンジ、または配列番号122に記載される等、PD-1ヒンジである。
例えば、一部の実施形態では、CARは、scFvを含む抗体断片等の抗体と、Igヒンジ含有スペーサー等、重鎖分子のヒンジ領域および/または1個もしくはそれ以上の定常領域等、免疫グロブリン分子の部分を含有するスペーサー等のスペーサーと、CD28由来膜貫通ドメインの全てまたは部分を含有する膜貫通ドメインと、CD28由来細胞内シグナル伝達ドメインと、CD3ゼータシグナル伝達ドメインとを含む。一部の実施形態では、CARは、scFv等の抗体または断片と、Igヒンジ含有スペーサーのいずれか等のスペーサーと、CD28由来膜貫通ドメインと、4-1BB由来細胞内シグナル伝達ドメインと、CD3ゼータ由来シグナル伝達ドメインとを含む。
対象に投与される細胞によって発現されるCAR等の組換え受容体は一般に、治療されている疾患もしくは状態またはその細胞において発現される、それに関連するおよび/またはそれに特異的な分子を認識するか、またはそれに特異的に結合する。分子、例えば、抗原への特異的結合時に、受容体は一般に、ITAM伝達シグナル等の免疫刺激シグナルを細胞内に送達し、これにより、疾患または状態に標的化された免疫応答を促進する。例えば、一部の実施形態では、細胞は、疾患もしくは状態のまたは疾患もしくは状態に関連する細胞または組織によって発現された抗原に特異的に結合するCARを発現する。非限定的な例示的なCAR配列は、配列番号126~177に記載される。
一部の実施形態では、コードされたCAR配列は、CARが発現されている細胞の表面にCARを方向付けるまたは送達するシグナル配列またはシグナルペプチドをさらに含むことができる。一部の実施形態では、シグナルペプチドは、膜貫通タンパク質に由来する。一部の例では、シグナルペプチドは、CD8a、CD33またはIgGに由来する。例示的なシグナルペプチドは、配列番号21、75および76またはそれらのバリアントに記載される配列を含む。
一部の実施形態では、CARは、scFvを含む抗体断片等の抗CD19抗体と、本明細書に記載されているIgヒンジ含有スペーサーまたは他のスペーサーのいずれか等、重鎖分子のヒンジ領域および/または1個もしくはそれ以上の定常領域等、免疫グロブリン分子の部分を含有するスペーサー等のスペーサーと、CD28由来膜貫通ドメインの全てまたは部分を含有する膜貫通ドメインと、CD28由来細胞内シグナル伝達ドメインと、CD3ゼータシグナル伝達ドメインとを含む。一部の実施形態では、CARは、scFv等の抗CD19抗体または断片と、本明細書に記載されているIgヒンジ含有スペーサーまたは他のスペーサーのいずれか等のスペーサーと、CD28由来膜貫通ドメインと、4-1BB由来細胞内シグナル伝達ドメインと、CD3ゼータ由来シグナル伝達ドメインとを含む。一部の実施形態では、そのようなCAR構築物は、例えば、CARの下流に、T2Aリボソームスキップエレメントおよび/またはtEGFR配列をさらに含む。
一部の実施形態では、CARは、本明細書に記載されているsdAbおよびscFvを含む抗ヒトBCMA抗体のいずれか等の抗BCMA抗体または断片と、本明細書に記載されているIgヒンジ含有スペーサーまたは他のスペーサーのいずれか等のスペーサーと、CD28膜貫通ドメインと、CD28細胞内シグナル伝達ドメインと、CD3ゼータシグナル伝達ドメインとを含む。一部の実施形態では、CARは、本明細書に記載されているsdAbおよびscFvを含む抗ヒトBCMA抗体のいずれか等の抗BCMA抗体または断片と、本明細書に記載されているIgヒンジ含有スペーサーまたは他のスペーサーのいずれか等のスペーサーと、CD28膜貫通ドメインと、4-1BB細胞内シグナル伝達ドメインと、CD3ゼータシグナル伝達ドメインとを含む。一部の実施形態では、そのようなCAR構築物は、例えば、CARの下流に、T2Aリボソームスキップエレメントおよび/またはtEGFR配列をさらに含む。一部の実施形態では、CARは、本明細書に記載されているsdAbおよびscFvを含む抗ヒトBCMA抗体のいずれか等の抗BCMA抗体または断片と、CD8アルファ由来のヒンジ領域および膜貫通ドメインと、4-1BB細胞内シグナル伝達ドメインと、CD3ゼータシグナル伝達ドメインとを含む。
2.キメラ自己抗体受容体(CAAR)
一部の実施形態では、組換え受容体は、キメラ自己抗体受容体(CAAR)である。一部の実施形態では、CAARは、自己抗体に結合する、例えば、特異的に結合するかまたはそれを認識する。一部の実施形態では、CAARを発現するように操作されたT細胞等、CAARを発現する細胞は、自己抗体発現細胞に結合し、それを死滅させるが、正常抗体発現細胞にはそれを行わないように使用することができる。一部の実施形態では、CAAR発現細胞は、自己免疫性疾患等、自己抗原の発現に関連する自己免疫性疾患の治療に使用することができる。一部の実施形態では、CAAR発現細胞は、自己抗体を最終的に産生し、その細胞表面に自己抗体を表示するB細胞を標的化し、そのようなB細胞を治療介入のための疾患特異的標的としてマークすることができる。一部の実施形態では、CAAR発現細胞は、抗原特異的キメラ自己抗体受容体を使用して疾患を引き起こすB細胞を標的化することにより、自己免疫性疾患における病原性B細胞の効率的な標的化および死滅に使用することができる。一部の実施形態では、組換え受容体は、米国特許出願公開番号US2017/0051035に記載されているいずれか等のCAARである。
一部の実施形態では、組換え受容体は、キメラ自己抗体受容体(CAAR)である。一部の実施形態では、CAARは、自己抗体に結合する、例えば、特異的に結合するかまたはそれを認識する。一部の実施形態では、CAARを発現するように操作されたT細胞等、CAARを発現する細胞は、自己抗体発現細胞に結合し、それを死滅させるが、正常抗体発現細胞にはそれを行わないように使用することができる。一部の実施形態では、CAAR発現細胞は、自己免疫性疾患等、自己抗原の発現に関連する自己免疫性疾患の治療に使用することができる。一部の実施形態では、CAAR発現細胞は、自己抗体を最終的に産生し、その細胞表面に自己抗体を表示するB細胞を標的化し、そのようなB細胞を治療介入のための疾患特異的標的としてマークすることができる。一部の実施形態では、CAAR発現細胞は、抗原特異的キメラ自己抗体受容体を使用して疾患を引き起こすB細胞を標的化することにより、自己免疫性疾患における病原性B細胞の効率的な標的化および死滅に使用することができる。一部の実施形態では、組換え受容体は、米国特許出願公開番号US2017/0051035に記載されているいずれか等のCAARである。
一部の実施形態では、CAARは、自己抗体結合性ドメイン、膜貫通ドメイン、および1個またはそれ以上の細胞内シグナル伝達領域またはドメイン(細胞質シグナル伝達ドメインまたは領域とも互換的に呼ばれる)を含む。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達領域は、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達領域、T細胞における一次活性化シグナルを刺激および/もしくは誘導することができるシグナル伝達ドメイン、T細胞受容体(TCR)構成成分のシグナル伝達ドメイン(例えば、CD3-ゼータ(CD3ζ)鎖のゼータ鎖の細胞内シグナル伝達ドメインもしくは領域、またはその機能性バリアントもしくはシグナル伝達部分)、ならびに/または免疫受容体活性化チロシンモチーフ(ITAM)を含むシグナル伝達ドメインであるかまたはそれを含む。
一部の実施形態では、自己抗体結合性ドメインは、自己抗原またはその断片を含む。自己抗原の選択は、標的化されている自己抗体の型に依存し得る。例えば、自己抗原は、特定の疾患状態、例えば、自己免疫性疾患、例えば、自己抗体媒介性自己免疫性疾患に関連するB細胞等の標的細胞における自己抗体を認識することを理由として選ぶことができる。一部の実施形態では、自己免疫性疾患は、尋常性天疱瘡(PV)を含む。例示的な自己抗原は、デスモグレイン1(Dsg1)およびDsg3を含む。
3.TCR
一部の実施形態では、腫瘍、ウイルスまたは自己免疫性タンパク質の抗原等の標的ポリペプチドのペプチドエピトープまたはT細胞エピトープを認識するT細胞受容体(TCR)またはその抗原結合性部分を発現する、操作された細胞、例えば、T細胞が提供される。一部の態様では、TCRは、組換えTCRであるかまたはこれを含む。
一部の実施形態では、腫瘍、ウイルスまたは自己免疫性タンパク質の抗原等の標的ポリペプチドのペプチドエピトープまたはT細胞エピトープを認識するT細胞受容体(TCR)またはその抗原結合性部分を発現する、操作された細胞、例えば、T細胞が提供される。一部の態様では、TCRは、組換えTCRであるかまたはこれを含む。
一部の実施形態では、「T細胞受容体」または「TCR」は、可変αおよびβ鎖(それぞれTCRαおよびTCRβとしても知られている)もしくは可変γおよびδ鎖(それぞれTCRαおよびTCRβとしても知られている)またはそれらの抗原結合性部分を含有し、MHC分子に結合されたペプチドに特異的に結合することができる分子である。一部の実施形態では、TCRは、αβ形態である。典型的に、αβおよびγδ形態で存在するTCRは一般に、構造的に同様であるが、これらを発現するT細胞は、別個の解剖学的位置または機能を有することができる。TCRは、細胞の表面にまたは可溶性形態で見出すことができる。一般に、TCRは、T細胞(またはTリンパ球)の表面に見出され、そこで、TCRは一般に、主要組織適合抗原複合体(MHC)分子に結合された抗原の認識の原因となる。
特に記述がない限り、用語「TCR」は、完全TCRとともに、その抗原結合性部分または抗原結合性断片を包含することを理解されたい。一部の実施形態では、TCRは、αβ形態またはγδ形態のTCRを含む無傷または全長TCRである。一部の実施形態では、TCRは、全長TCRに満たないが、MHC-ペプチド複合体に結合する等、MHC分子において結合された特異的ペプチドに結合する、抗原結合性部分である。一部の事例では、TCRの抗原結合性部分または断片は、全長または無傷TCRの構造ドメインの部分のみを含有することができるが、この場合もまた、完全TCRが結合するMHC-ペプチド複合体等のペプチドエピトープに結合することができる。一部の事例では、抗原結合性部分は、特異的MHC-ペプチド複合体に結合するための結合部位を形成するのに十分な、TCRの可変α鎖および可変β鎖等、TCRの可変ドメインを含有する。一般に、TCRの可変鎖は、ペプチド、MHCおよび/またはMHC-ペプチド複合体の認識に関与する相補性決定領域を含有する。
一部の実施形態では、TCRの可変ドメインは、一般に、抗原認識および結合能力および特異性の主要寄与因子である、高頻度可変ループまたは相補性決定領域(CDR)を含有する。一部の実施形態では、TCRのCDRまたはその組合せは、所定のTCR分子の抗原結合性部位の全てまたは実質的に全てを形成する。TCR鎖の可変領域内の様々なCDRは一般に、CDRと比較してTCR分子の中でより低い可変性を一般に表示するフレームワーク領域(FR)によって分離される(例えば、Jores et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. U.S.A. 87:9138, 1990;Chothia et al., EMBO J. 7:3745, 1988を参照されたい;また、Lefranc et al., Dev. Comp. Immunol. 27:55, 2003も参照されたい)。一部の実施形態では、CDR3は、抗原結合もしくは特異性の原因である主要CDRであるか、または抗原認識のためおよび/もしくはペプチド-MHC複合体のプロセシングされたペプチド部分との相互作用のための所定のTCR可変領域に関して3種のCDRの中で最も重要である。一部の状況では、アルファ鎖のCDR1は、ある特定の抗原性ペプチドのN末端部分と相互作用することができる。一部の状況では、ベータ鎖のCDR1は、ペプチドのC末端部分と相互作用することができる。一部の状況では、CDR2は、MHC-ペプチド複合体のMHC部分との相互作用またはその認識に最も強く寄与するか、またはその原因となる主要CDRである。一部の実施形態では、β-鎖の可変領域は、一般にスーパー抗原結合に関与し、抗原認識に関与しない、さらなる高頻度可変領域(CDR4またはHVR4)を含有することができる(Kotb (1995) Clinical Microbiology Reviews, 8:411-426)。
一部の実施形態では、TCRは、定常ドメイン、膜貫通ドメインおよび/または短い細胞質テイルを含有することもできる(例えば、Janeway et al., Immunobiology: The Immune System in Health and Disease, 3rd Ed., Current Biology Publications, p. 4:33, 1997を参照)。一部の態様では、TCRの各鎖は、1個のN末端免疫グロブリン可変ドメイン、1個の免疫グロブリン定常ドメイン、膜貫通領域、およびC末端側の端における短い細胞質テイルを保有することができる。一部の実施形態では、TCRは、シグナル伝達の媒介に関与するCD3複合体のインバリアントタンパク質に会合する。
一部の実施形態では、TCR鎖は、1個またはそれ以上の定常ドメインを含有する。例えば、所定のTCR鎖(例えば、α-鎖またはβ-鎖)の細胞外部分は、細胞膜に隣接する、可変ドメイン(例えば、VαまたはVβ;典型的に、Kabatナンバリングに基づくアミノ酸1~116、Kabat et al., "Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Dept. Health and Human Services, Public Health Service National Institutes of Health, 1991, 5th ed.)および定常ドメイン(例えば、α-鎖定常ドメインもしくはCα、典型的に、Kabatナンバリングに基づく鎖の117~259位、またはβ鎖定常ドメインもしくはCβ、典型的に、Kabatに基づく鎖の117~295位)等の2個の免疫グロブリン様ドメインを含有することができる。例えば、一部の事例では、2本の鎖によって形成されたTCRの細胞外部分は、2個の膜近位定常ドメインおよび2個の膜遠位可変ドメインを含有し、これらの可変ドメインはそれぞれCDRを含有する。TCRの定常ドメインは、システイン残基がジスルフィド結合を形成し、これによりTCRの2本の鎖を連結する、短い接続配列を含有することができる。一部の実施形態では、TCRが、定常ドメインに2個のジスルフィド結合を含有するように、TCRは、αおよびβ鎖のそれぞれに追加のシステイン残基を有することができる。
一部の実施形態では、TCR鎖は、膜貫通ドメインを含有する。一部の実施形態では、膜貫通ドメインは、正に荷電している。一部の事例では、TCR鎖は、細胞質テイルを含有する。一部の事例では、構造は、TCRが、CD3等の他の分子およびそのサブユニットと会合することを可能にする。例えば、定常ドメインと膜貫通領域を含有するTCRは、細胞膜においてタンパク質を繋留し、CD3シグナル伝達装置または複合体のインバリアントサブユニットと会合することができる。CD3シグナル伝達サブユニット(例えば、CD3γ、CD3δ、CD3εおよびCD3ζ鎖)の細胞内テイルは、TCR複合体のシグナル伝達能力に関与する1個またはそれ以上の免疫受容体活性化チロシンモチーフまたはITAMを含有する。
一部の実施形態では、TCRは、2本の鎖αおよびβ(または適宜、γおよびδ)のヘテロ二量体であり得るか、または単鎖TCR構築物であり得る。一部の実施形態では、TCRは、ジスルフィド結合(単数または複数)等によって連結された2本の別々の鎖(αおよびβ鎖、またはγおよびδ鎖)を含有するヘテロ二量体である。
一部の実施形態では、TCRは、実質的に全長のコード配列を容易に利用できるVα、β鎖の配列等の公知TCR配列から生成することができる。細胞供給源からV鎖配列を含む全長TCR配列を得るための方法は、よく知られている。一部の実施形態では、TCRをコードする核酸は、所定の細胞(単数または複数)内にあるもしくはそれから単離されたTCRコード核酸のポリメラーゼ連鎖反応(PCR)増幅または公開されているTCR DNA配列の合成等によって種々の供給源から得ることができる。
一部の実施形態では、組換え受容体は、組換えTCRおよび/または天然に存在するT細胞からクローニングされたTCRを含む。一部の実施形態では、標的抗原(例えば、がん抗原)に対する高親和性T細胞クローンが同定され、患者から単離され、細胞に導入される。一部の実施形態では、標的抗原に対するTCRクローンは、ヒト免疫系遺伝子(例えば、ヒト白血球抗原系またはHLA)により操作されたトランスジェニックマウスにおいて生成された。例えば、腫瘍抗原(例えば、Parkhurst et al. (2009) Clin Cancer Res. 15:169-180およびCohen et al. (2005) J Immunol. 175:5799-5808を参照)を参照されたい。一部の実施形態では、ファージディスプレイが、標的抗原に対するTCRの単離に使用される(例えば、Varela-Rohena et al. (2008) Nat Med. 14:1390-1395およびLi (2005) Nat Biotechnol. 23:349-354を参照)。
一部の実施形態では、TCRは、生物学的供給源、例えば、細胞、例えば、T細胞(例えば、細胞傷害性T細胞)、T細胞ハイブリドーマまたは他の公開されている供給源から得られる。一部の実施形態では、T細胞は、インビボで単離された細胞から得ることができる。一部の実施形態では、TCRは、胸腺により選択されたTCRである。一部の実施形態では、TCRは、ネオエピトープ制限TCRである。一部の実施形態では、T細胞は、培養されたT細胞ハイブリドーマまたはクローンであり得る。一部の実施形態では、TCRまたはその抗原結合性部分は、TCRの配列の知識から合成により生成することができる。
一部の実施形態では、TCRは、標的ポリペプチド抗原またはその標的T細胞エピトープに対する候補TCRのライブラリーのスクリーニングから同定または選択されたTCRから生成される。TCRライブラリーは、PBMC、脾臓または他のリンパ系臓器に存在する細胞を含む、対象から単離されたT細胞からのVαおよびVβのレパートリーの増幅によって生成することができる。一部の事例では、T細胞は、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)から増幅することができる。一部の実施形態では、TCRライブラリーは、CD4+またはCD8+細胞から生成することができる。一部の実施形態では、TCRは、正常または(of)健康な対象のT細胞供給源、即ち、正常TCRライブラリーから増幅することができる。一部の実施形態では、TCRは、罹患対象のT細胞供給源、即ち、罹患TCRライブラリーから増幅することができる。一部の実施形態では、ヒトから得られたT細胞等の試料におけるRT-PCR等により、縮重プライマーが使用されて、VαおよびVβの遺伝子レパートリーを増幅する。一部の実施形態では、ナイーブVαおよびVβライブラリーからscTvライブラリーをアセンブルすることができ、それによると、増幅された産物は、リンカーによって分離されるようにクローニングまたはアセンブルされる。対象および細胞の供給源に応じて、ライブラリーは、HLA対立遺伝子特異的であり得る。その代わりに、一部の実施形態では、TCRライブラリーは、親または足場TCR分子の突然変異誘発または多様化によって生成することができる。一部の態様では、TCRは、例えば、αまたはβ鎖の突然変異誘発等による定向進化に付される。一部の態様では、TCRのCDR内の特定の残基が変更される。一部の実施形態では、選択されたTCRは、親和性成熟によって修飾することができる。一部の実施形態では、抗原特異的T細胞は、ペプチドに対するCTL活性を評価するためのスクリーニング等により選択することができる。一部の態様では、例えば、抗原特異的T細胞に存在するTCRは、抗原に対する結合活性、例えば、特定の親和性またはアビディティー等により選択することができる。
一部の実施形態では、TCRまたはその抗原結合性部分は、修飾または操作されたTCRまたはその抗原結合性部分である。一部の実施形態では、定向進化方法が使用されて、特異的MHC-ペプチド複合体に対するより高い親和性等、変更された特性を有するTCRを生成する。一部の実施形態では、定向進化は、酵母ディスプレイ(Holler et al., (2003) Nat Immunol, 4, 55-62;Holler et al., (2000) Proc Natl Acad Sci U S A, 97, 5387-92)、ファージディスプレイ(Li et al., (2005) Nat Biotechnol, 23, 349-54)またはT細胞ディスプレイ(Chervin et al., (2008) J Immunol Methods, 339, 175-84)を含むがこれらに限定されないディスプレイ方法によって達成される。一部の実施形態では、ディスプレイアプローチは、公知、親または参照TCRを操作または修飾する工程を伴う。例えば、一部の事例では、野生型TCRは、CDRの1個またはそれ以上の残基が突然変異された突然変異誘発されたTCRを産生するための鋳型として使用することができ、所望の標的抗原に対するより高い親和性等の所望の変更された特性を有する突然変異体が選択される。
本明細書に提供される方法に従った使用のための例示的なTCR T細胞療法は、当技術分野で知られている。本明細書に提供される方法に従った使用に適したTCR T細胞療法は、これらそれぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Zhao and Cao, Front Immunol 10: 2250 (2019);Ping et al., Protein Cell 9(3): 254-266 (2018);およびZhang and Wang, Technol Cancer Res Treat 18: 1533033819831068 (2019)に記載されているいずれかを含む。
PRAMEを標的化する例示的なTCR T細胞療法は、臨床試験NCT03503968およびNCT02743611において調査されたまたは調査中の療法を含む。MAGE-A3/A6を標的化する例示的なTCR T細胞療法は、臨床試験NCT03139370において調査されたまたは調査中の療法を含む。CEAを標的化する例示的なTCR T細胞療法は、臨床試験NCT00923806において調査されたまたは調査中の療法を含む。MAGE-A3/12を標的化する例示的なTCR T細胞療法は、臨床試験NCT01273181において調査されたまたは調査中の療法を含む。MAGE-A10を標的化する例示的なTCR T細胞療法は、臨床試験NCT02592577、NCT03391791およびNCT02989064において調査されたまたは調査中の療法を含む。NY-ESO-1を標的化する例示的なTCR T細胞療法は、臨床試験NCT01343043、NCT03029273、NCT03462316、NCT01892293、NCT01352286、NCT01567891、NCT01350401、NCT02588612、NCT03691376およびNCT03168438において調査されたまたは調査中の療法を含む。AFPを標的化する例示的なTCR T細胞療法は、臨床試験NCT03132792において調査されたまたは調査中の療法を含む。HA-1を標的化する例示的なTCR T細胞療法は、臨床試験NCT03326921において調査されたまたは調査中の療法を含む。WT1を標的化する例示的なTCR T細胞療法は、臨床試験NCT02550535およびNCT02770820において調査されたまたは調査中の療法を含む。Gp100を標的化する例示的なTCR T細胞療法は、臨床試験NCT00923195およびNCT02889861において調査されたまたは調査中の療法を含む。CMVを標的化する例示的なTCR T細胞療法は、臨床試験NCT02988258において調査されたまたは調査中の療法を含む。MART-1を標的化する例示的なTCR T細胞療法は、臨床試験NCT00091104において調査されたまたは調査中の療法を含む。HBVを標的化する例示的なTCR T細胞療法は、臨床試験NCT02719782において調査されたまたは調査中の療法を含む。P53を標的化する例示的なTCR T細胞療法は、臨床試験NCT00393029において調査されたまたは調査中の療法を含む。HPV-16 E6を標的化する例示的なTCR T細胞療法は、臨床試験NCT03578406およびNCT02280811において調査されたまたは調査中の療法を含む。HPV-16 E7を標的化する例示的なTCR T細胞療法は、臨床試験NCT02858310において調査されたまたは調査中の療法を含む。SL9を標的化する例示的なTCR T細胞療法は、臨床試験NCT00991224において調査されたまたは調査中の療法を含む。TGFβIIを標的化する例示的なTCR T細胞療法は、臨床試験NCT03431311において調査されたまたは調査中の療法を含む。MCPyVを標的化する例示的なTCR T細胞療法は、臨床試験NCT03747484において調査されたまたは調査中の療法を含む。TRAILを標的化する例示的なTCR T細胞療法は、臨床試験NCT00923390において調査されたまたは調査中の療法を含む。EBVを標的化する例示的なTCR T細胞療法は、臨床試験NCT03648697において調査されたまたは調査中の療法を含む。KRASを標的化する例示的なTCR T細胞療法は、臨床試験NCT03190941およびNCT03745326において調査されたまたは調査中の療法を含む。
一部の実施形態では、目的のTCRの産生または生成における使用のための標的ポリペプチドのペプチドは、知られているか、またはルーチンの事として容易に同定することができる。一部の実施形態では、TCRまたは抗原結合性部分の生成における使用に適したペプチドは、後述する標的ポリペプチド等、目的の標的ポリペプチドにおけるHLA制限モチーフの存在に基づき決定することができる。一部の実施形態では、ペプチドは、ルーチンの事としてコンピュータ予測モデルを使用して同定される。一部の実施形態では、MHCクラスI結合部位を予測するために、そのようなモデルは、ProPred1(Singh and Raghava (2001) Bioinformatics 17(12):1236-1237)およびSYFPEITHI(Schuler et al., (2007) Immunoinformatics Methods in Molecular Biology, 409(1): 75-93 2007を参照)を含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、MHC制限エピトープは、HLA-A0201であり、これは、全コーカサス人のおよそ39~46%において発現され、したがって、TCRまたは他のMHC-ペプチド結合分子を調製する使用のためのMHC抗原の適した選択を表す。
コンピュータ予測モデルを使用したプロテアソームおよび免疫-プロテアソームのためのHLA-A0201結合モチーフおよび切断部位は、知られている。MHCクラスI結合部位を予測するために、そのようなモデルは、ProPred1(Singh and Raghava, ProPred: prediction of HLA-DR binding sites. BIOINFORMATICS 17(12):1236-1237 2001においてより詳細に記載)およびSYFPEITHI(Schuler et al., SYFPEITHI, Database for Searching and T-Cell Epitope Prediction. in Immunoinformatics Methods in Molecular Biology, vol 409(1): 75-93 2007を参照)を含むがこれらに限定されない。
一部の実施形態では、TCRまたはその抗原結合性部分は、組換えにより産生された天然のタンパク質、または結合特徴等の1つまたはそれ以上の特性が変更されたその突然変異形態であり得る。一部の実施形態では、TCRは、ヒト、マウス、ラットまたは他の哺乳動物等、様々な動物種の1つに由来し得る。TCRは、細胞結合型または可溶性形態であり得る。一部の実施形態では、提供される方法の目的のため、TCRは、細胞の表面に発現される細胞結合形態である。
一部の実施形態では、TCRは、全長TCRである。一部の実施形態では、TCRは、抗原結合性部分である。一部の実施形態では、TCRは、二量体TCR(dTCR)である。一部の実施形態では、TCRは、単鎖TCR(sc-TCR)である。一部の実施形態では、dTCRまたはscTCRは、WO03/020763、WO04/033685、WO2011/044186に記載されている構造を有する。
一部の実施形態では、TCRは、膜貫通配列に対応する配列を含有する。一部の実施形態では、TCRは、細胞質配列に対応する配列を含有する。一部の実施形態では、TCRは、CD3とTCR複合体を形成することができる。一部の実施形態では、dTCRまたはscTCRを含むTCRのいずれかを、シグナル伝達ドメインに連結することができ、これにより、T細胞の表面に活性TCRが生じる。一部の実施形態では、TCRは、細胞の表面に発現される。
一部の実施形態では、dTCRは、TCR α鎖可変領域配列に対応する配列が、TCR α鎖定常領域細胞外配列に対応する配列のN末端に融合された、第1のポリペプチドと、TCR β鎖可変領域配列に対応する配列が、TCR β鎖定常領域細胞外配列に対応する配列のN末端に融合された、第2のポリペプチドとを含有し、第1および第2のポリペプチドは、ジスルフィド結合によって連結されている。一部の実施形態では、結合は、天然二量体αβ TCRに存在する天然鎖間ジスルフィド結合に対応し得る。一部の実施形態では、この鎖間ジスルフィド結合は、天然TCRに存在しない。例えば、一部の実施形態では、1個またはそれ以上のシステインを、dTCRポリペプチド対の定常領域細胞外配列に取り込むことができる。一部の事例では、天然および非天然ジスルフィド結合の両方が望ましくなり得る。一部の実施形態では、TCRは、膜に繋留するための膜貫通配列を含有する。
一部の実施形態では、dTCRは、可変αドメイン、定常αドメイン、および定常αドメインのC末端に結合した第1の二量体モチーフを含有するTCR α鎖と、可変βドメイン、定常βドメイン、および定常βドメインのC末端に結合した第1の二量体モチーフを含むTCR β鎖とを含有し、第1および第2の二量体モチーフは容易に相互作用して、第1の二量体モチーフにおけるアミノ酸および第2の二量体モチーフにおけるアミノ酸の間に共有結合を形成し、TCR α鎖およびTCR β鎖を一体に連結する。
一部の実施形態では、TCRは、scTCRである。典型的に、scTCRは、適した公知方法を使用して生成することができ、例えば、Soo Hoo, W. F. et al., PNAS (USA) 89, 4759 (1992);Wulfing, C. and Pluckthun, A., J. Mol. Biol. 242, 655 (1994);Kurucz, I. et al., PNAS (USA) 90 3830 (1993);国際公開PCT番号WO96/13593、WO96/18105、WO99/60120、WO99/18129、WO03/020763、WO2011/044186;およびSchlueter, C. J. et al., J. Mol. Biol. 256, 859 (1996)を参照されたい。一部の実施形態では、scTCRは、TCR鎖の会合を容易にするために、導入された非天然ジスルフィド鎖間結合を含有する(例えば、国際公開PCT番号WO03/020763を参照)。一部の実施形態では、scTCRは、そのC末端に融合された異種ロイシンジッパーが、鎖会合を容易にする、非ジスルフィド連結切断型TCRである(例えば、国際公開PCT番号WO99/60120を参照)。一部の実施形態では、scTCRは、ペプチドリンカーを介してTCRβ可変ドメインに共有結合により連結されたTCRα可変ドメインを含有する(例えば、国際公開PCT番号WO99/18129を参照)。
一部の実施形態では、scTCRは、TCR α鎖可変領域に対応するアミノ酸配列によって構成された第1のセグメント、TCR β鎖定常ドメイン細胞外配列に対応するアミノ酸配列のN末端に融合されたTCR β鎖可変領域配列に対応するアミノ酸配列によって構成された第2のセグメントと、第1のセグメントのC末端を第2のセグメントのN末端に連結するリンカー配列とを含有する。
一部の実施形態では、scTCRは、α鎖細胞外定常ドメイン配列のN末端に融合されたα鎖可変領域配列によって構成された第1のセグメントと、配列β鎖細胞外定常および膜貫通配列のN末端に融合されたβ鎖可変領域配列によって構成された第2のセグメントと、適宜、第1のセグメントのC末端を第2のセグメントのN末端に連結するリンカー配列とを含有する。
一部の実施形態では、scTCRは、β鎖細胞外定常ドメイン配列のN末端に融合されたTCR β鎖可変領域配列によって構成された第1のセグメントと、配列α鎖細胞外定常および膜貫通配列のN末端に融合されたα鎖可変領域配列によって構成された第2のセグメントと、適宜、第1のセグメントのC末端を第2のセグメントのN末端に連結するリンカー配列を含有する。
一部の実施形態では、第1および第2のTCRセグメントを連結するscTCRのリンカーは、TCR結合特異性を保持しつつ、単一ポリペプチド鎖を形成することができるいずれかのリンカーであり得る。一部の実施形態では、リンカー配列は、例えば、式-P-AA-P-(式中、Pは、プロリンであり、AAは、アミノ酸配列を表し、この場合、アミノ酸は、グリシンおよびセリンである)を有することができる。一部の実施形態では、第1および第2のセグメントは、それらの可変領域配列がそのような結合のために方向付けられるように対形成される。したがって、一部の事例では、リンカーは、第1のセグメントのC末端および第2のセグメントのN末端(または逆もまた同じ)の間の距離に及ぶのに十分な長さを有するが、標的リガンドへのscTCRの結合を遮断または低減させるほど長すぎることはない。一部の実施形態では、リンカーは、10~45アミノ酸または約10~45アミノ酸、例えば、10~30アミノ酸または26~41アミノ酸残基、例えば、29、30、31または32アミノ酸を含有することができる。一部の実施形態では、リンカーは、式-PGGG-(SGGGG)5-P-(式中、Pは、プロリンであり、Gは、グリシンであり、Sは、セリンである)(配列番号16)を有する。一部の実施形態では、リンカーは、配列GSADDAKKDAAKKDGKS(配列番号17)を有する。
一部の実施形態では、scTCRは、α鎖の定常ドメインの免疫グロブリン領域の残基を、β鎖の定常ドメインの免疫グロブリン領域の残基に連結する共有結合性ジスルフィド結合を含有する。一部の実施形態では、天然TCRにおける鎖間ジスルフィド結合は存在しない。例えば、一部の実施形態では、1個またはそれ以上のシステインを、scTCRポリペプチドの第1および第2のセグメントの定常領域細胞外配列に取り込むことができる。一部の事例では、天然および非天然ジスルフィド結合の両方が望ましくなり得る。
導入された鎖間ジスルフィド結合を含有するdTCRまたはscTCRの一部の実施形態では、天然ジスルフィド結合は存在しない。一部の実施形態では、天然鎖間ジスルフィド結合を形成する天然システインのうち1個またはそれ以上は、セリンまたはアラニン等の別の残基に置換される。一部の実施形態では、導入されたジスルフィド結合は、第1および第2のセグメントにおける非システイン残基をシステインに突然変異させることによって形成され得る。TCRの例示的な非天然ジスルフィド結合は、公開された国際PCT番号WO2006/000830に記載されている。
一部の実施形態では、TCRまたはその抗原結合性断片は、10-5~10-12Mまたは約10-5~10-12M、ならびにその中のあらゆる個々の値および範囲の、標的抗原に対する平衡結合定数を有する親和性を示す。一部の実施形態では、標的抗原は、MHC-ペプチド複合体またはリガンドである。
一部の態様では、TCRまたはその抗原結合性断片は、HPV16 E6タンパク質、HPV16 E7タンパク質に由来するペプチドエピトープに、および/またはHPVに感染した細胞に発現されたペプチドエピトープに結合する。一部の実施形態では、TCRまたはその抗原結合性断片は、MHC分子の状況で、HPV 16 E6またはE7のペプチドエピトープに結合するかまたはそれを認識する。HPVは、子宮頸部がんの大部分の症例において原因となる生物であり、肛門、腟、外陰部、陰茎および中咽頭がんならびに他のがんに関係付けられてきた。一般に、HPVゲノムは、細胞がん化および複製に関与するタンパク質をコードする、6個のオープンリーディングフレーム(E1、E2、E4、E5、E6およびE7)を含有する初期領域と、ウイルスカプシドのタンパク質をコードする、2個のオープンリーディングフレーム(L1およびL2)を含有する後期領域とを含有する。一般に、E6およびE7は、細胞周期調節に影響し、がんの形成に寄与し得る癌遺伝子である。例えば、E6遺伝子産物は、p53分解を引き起こすことができ、E7遺伝子産物は、網膜芽細胞腫(Rb)不活性化を引き起こすことができる。
一部の態様では、TCRまたはその抗原結合性断片は、MHCクラスI分子等のMHC分子の状況で、HPV 16 E6またはE7エピトープを認識するかまたはそれに結合する。一部の態様では、MHCクラスI分子は、そのいずれか1つまたはそれ以上のサブタイプ、例えば、HLA-A*0201、*0202、*0203、*0206または*0207を含む、ヒト白血球抗原(HLA)-A2分子である。一部の事例では、異なる集団の間でサブタイプの頻度に差が存在し得る。例えば、一部の実施形態では、HLA-A2陽性コーカサス人集団の95%超は、HLA-A*0201であり、一方、中国人集団において、頻度は、およそ23%HLA-A*0201、45%HLA-A*0207、8%HLA-A*0206および23%HLA-A*0203であると報告された。一部の実施形態では、MHC分子は、HLA-A*0201である。
一部の実施形態では、TCRまたはその抗原結合性断片は、配列番号192~199のいずれかで記載され、また以下で表1に示されるアミノ酸配列を含有するペプチドエピトープ等の、HPV 16 E6もしくはHPV 16 E7のエピトープまたは領域を認識するか、またはそれに結合する。一部の実施形態では、TCRまたはその抗原結合性断片は、HPV 16 E7タンパク質またはHPV 16 E7タンパク質の一部に対して抗原特異性を有する。一部の実施形態では、TCRまたはその抗原結合性断片は、E7(11-19)YMLDLQPET(配列番号196)であるか、もしくはそれを含むHPV 16 E7に由来するペプチドエピトープを認識するか、またはそれに結合する。
一部の実施形態では、HPV 16エピトープを認識するか、もしくはそれに結合するTCRまたはその抗原結合性断片は、US20190062398A1号;US20190225692A1号;US20190321401A1号;およびWO2019070541A1号に記載されるいずれかを含み、それらのそれぞれの内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、TCRまたはその抗原結合性断片は、HPV 16 E7タンパク質もしくはHPV 16 E7タンパク質の一部を認識するか、またはそれに結合するUS20190062398A1号;US20190225692A1号;US20190321401A1号;およびWO2019070541A1号に見出されるTCR配列(例えば、アルファおよびベータ鎖の組合せ)を含む。一部の実施形態では、TCRまたはその抗原結合性断片は、HPV 16 E7(11-19)を認識するか、またはそれに結合するUS20190062398A1号;US20190225692A1号;US20190321401A1号:およびWO2019070541A1号に見出されるTCR配列(例えば、アルファおよびベータ鎖の組合せ)を含む。
一部の実施形態では、TCRまたはその機能性バリアントは、配列番号202に記載されるVα鎖に含有されるようなCDR1、CDR2およびCDR3を有する可変アルファ(Vα)鎖を含有するアルファ鎖、ならびに配列番号208に記載されるVβ鎖に含有されるようなCDR1、CDR2およびCDR3を有する可変ベータ(Vβ)鎖を含有するベータ鎖を含む。一部の実施形態では、TCRまたはその機能性バリアントは、それぞれ、配列番号203、204および205に記載されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するVα鎖を含有するアルファ鎖、ならびにそれぞれ、配列番号209、210および211に記載されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するVβ鎖を含む。一部の実施形態では、TCRまたはその機能性バリアントは、配列番号202に記載されるVα鎖を有するアルファ鎖、および配列番号208に記載されるVβ鎖を含有するベータ鎖を含む。一部の実施形態では、TCRまたはその機能性バリアントは、配列番号201に記載されるアルファ鎖、および配列番号207に記載されるベータ鎖を含む。一部の実施形態では、TCRまたはその機能性バリアントは、配列番号200に記載されるヌクレオチド配列によってコードされるアルファ鎖、および配列番号206に記載されるヌクレオチド配列によってコードされるベータ鎖を含有する。一部の実施形態では、TCRまたはその機能性バリアントは、配列番号212に記載されるヌクレオチド配列によってコードされる。
一部の実施形態では、TCRまたはその機能性バリアントは、配列番号215に記載されるVα鎖に含有されるようなCDR1、CDR2およびCDR3を有する可変アルファ(Vα)鎖を含有するアルファ鎖、ならびに配列番号218に記載されるVβ鎖に含有されるようなCDR1、CDR2およびCDR3を有する可変ベータ(Vβ)鎖を含有するベータ鎖を含む。一部の実施形態では、TCRまたはその機能性バリアントは、それぞれ、配列番号219、220および221に記載されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するVα鎖を含有するアルファ鎖、ならびにそれぞれ、配列番号222、223および224に記載されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するVβ鎖を含む。一部の実施形態では、TCRまたはその機能性バリアントは、配列番号215に記載されるVα鎖を含有するアルファ鎖、および配列番号218に記載されるVβ鎖を含有するベータ鎖を含む。一部の実施形態では、TCRまたはその機能性バリアントは、配列番号214に記載されるアルファ鎖、および配列番号217に記載されるベータ鎖を含む。一部の実施形態では、TCRまたはその機能性バリアントは、配列番号213に記載されるヌクレオチド配列によってコードされるアルファ鎖、および配列番号216に記載されるヌクレオチド配列によってコードされるベータ鎖を含有する。
一部の実施形態では、TCRまたはその機能性バリアントは、配列番号227に記載されるVα鎖に含有されるようなCDR1、CDR2およびCDR3を有する可変アルファ(Vα)鎖を含有するアルファ鎖、ならびに配列番号230に記載されるVβ鎖に含有されるようなCDR1、CDR2およびCDR3を有する可変ベータ(Vβ)鎖を含有するベータ鎖を含む。一部の実施形態では、TCRまたはその機能性バリアントは、それぞれ、配列番号231、232および233に記載されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するVα鎖を含有するアルファ鎖、ならびにそれぞれ、配列番号234、235および236に記載されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するVβ鎖を含む。一部の実施形態では、TCRまたはその機能性バリアントは、配列番号227に記載されるVα鎖を含有するアルファ鎖、および配列番号230に記載されるVβ鎖を含有するベータ鎖を含む。一部の実施形態では、TCRまたはその機能性バリアントは、配列番号226に記載されるアルファ鎖、および配列番号229に記載されるベータ鎖を含む。一部の実施形態では、TCRまたはその機能性バリアントは、配列番号225に記載されるヌクレオチド配列によってコードされるアルファ鎖、および配列番号228に記載されるヌクレオチド配列によってコードされるベータ鎖を含有する。
一部の実施形態では、TCRまたはその機能性バリアントは、配列番号239に記載されるVα鎖に含有されるようなCDR1、CDR2およびCDR3を有する可変アルファ(Vα)鎖を含有するアルファ鎖、ならびに配列番号242に記載されるVβ鎖に含有されるようなCDR1、CDR2およびCDR3を有する可変ベータ(Vβ)鎖を含有するベータ鎖を含む。一部の実施形態では、TCRまたはその機能性バリアントは、それぞれ、配列番号243、244および245に記載されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するVα鎖を含有するアルファ鎖、ならびにそれぞれ、配列番号246、247および248に記載されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するVβ鎖を含む。一部の実施形態では、TCRまたはその機能性バリアントは、配列番号239に記載されるVα鎖を含有するアルファ鎖、および配列番号242に記載されるVβ鎖を含有するベータ鎖を含む。一部の実施形態では、TCRまたはその機能性バリアントは、配列番号238に記載されるアルファ鎖、および配列番号241に記載されるベータ鎖を含む。一部の実施形態では、TCRまたはその機能性バリアントは、配列番号237に記載されるヌクレオチド配列によってコードされるアルファ鎖、および配列番号240に記載されるヌクレオチド配列によってコードされるベータ鎖を含有する。
一部の実施形態では、核酸またはTCR、例えばα鎖およびβ鎖をコードする核酸は、PCR、クローニングまたは他の適切な手段によって増幅させることができ、適切な発現ベクター(単数または複数)へクローニングすることができる。発現ベクターは、任意の適切な組換え発現ベクターであってもよく、任意の適切な宿主を形質転換またはトランスフェクトするのに使用され得る。適切なベクターとして、繁殖および増大用に、または発現用に、またはその両方用に設計されたもの、例えばプラスミドおよびウイルスが挙げられる。
一部の実施形態では、ベクターは、pUCシリーズ(Fermentas Life Sciences)、pBluescriptシリーズ(Stratagene社、ラホヤ、カリフォルニア州)、pETシリーズ(Novagen、マディソン、ウィスコンシン州)、pGEXシリーズ(Pharmacia Biotech、ウプサラ、スウェーデン)、またはpEXシリーズ(Clontech、パロアルト、カリフォルニア州)のベクターであり得る。一部の事例では、バクテリオファージベクター、例えばλG10、λGT11、およびλZapII(Stratagene)、λEMBL4、およびλNM1149もまた使用することができる。一部の実施形態では、植物発現ベクターが使用されてもよく、pBI01、pBI101.2、pBI101.3、pBI121およびpBIN19(Clontech)を含む。一部の実施形態では、動物発現ベクターは、pEUK-Cl、pMAMおよびpMAMneo(Clontech)を含む。一部の実施形態では、ウイルスベクター、例えばレトロウイルスベクターが使用される。
一部の実施形態では、組換え発現ベクターは、標準的な組換えDNA技法を使用して調製され得る。一部の実施形態では、ベクターは、必要に応じて、またベクターがDNAまたはRNAベースであるかどうかを考慮して、ベクターが導入されるべき宿主(例えば、細菌、真菌、植物、または動物)のタイプに特異的である、転写および翻訳の開始および終止コドン等の調節性配列を含有することができる。一部の実施形態では、ベクターは、TCRまたは抗原結合性部分(または他のMHCペプチド結合性分子)をコードするヌクレオチド配列に作動可能に連結した非天然プロモーターを含有し得る。一部の実施形態では、プロモーターは、非ウイルスプロモーターまたはウイルスプロモーター、例えばサイトメガロウイルス(CMV)プロモーター、SV40プロモーター、RSVプロモーター、およびマウス幹細胞ウイルスの長い末端配列に見出されるプロモーターであり得る。他の公知のプロモーターもまた意図される。
一部の実施形態では、TCRをコードするベクターを生成するために、αおよびβ鎖は、目的のTCRを発現するT細胞クローンから単離された総cDNAからPCR増幅され、発現ベクターにクローニングされる。一部の実施形態では、αおよびβ鎖は、同一のベクターにクローニングされる。一部の実施形態では、αおよびβ鎖は、異なるベクターにクローニングされる。一部の実施形態では、生成されたαおよびβ鎖は、レトロウイルス、例えば、レンチウイルスベクターに組み込まれる。
4.マルチターゲティング
4.マルチターゲティング
一部の実施形態では、細胞および方法は、マルチターゲティング戦略、例えば、それぞれが、同一または異なる抗原の受容体を認識し、通常はそれぞれが、異なる細胞内シグナル伝達構成成分を含む、細胞上の2つ以上の遺伝子操作された受容体の発現を含む。そのようなマルチターゲティング戦略は、例えば、PCT公開番号WO2014055668 A1号(例えばオフターゲット、例えば正常細胞上で個々に存在するが、治療されるべき疾患または状態の細胞上のみで一緒に存在する2つの異なる抗原を標的化する活性化CARおよび共刺激CARの組合せについて記載している)およびFedorov et al., Sci. Transl. Medicine, 5(215) (2013)(活性化CARおよび阻害CARを発現する細胞、例えば、活性化CARが、正常または非罹患細胞および治療されるべき疾患または状態の細胞の両方上で発現される1つの抗原に結合し、阻害CARが、正常細胞または治療されるのが望ましくない細胞上のみで発現される別の抗原に結合するものについて記載している)に記載されている。
例えば、一部の実施形態では、細胞は、一般に第1の受容体によって認識される抗原、例えば、第1の抗原への特異的結合時に、細胞に対して活性化シグナルを誘導することが可能な第1の遺伝子操作された抗原受容体(例えば、CARまたはTCR)を発現する受容体を含む。一部の実施形態では、細胞は、一般に第2の受容体によって認識される第2の抗原への特異的な結合時に、免疫細胞に対して共刺激シグナルを誘導することが可能な第2の遺伝子操作された抗原受容体(例えば、CARまたはTCR)、例えばキメラ共刺激受容体を含む。一部の実施形態では、第1の抗原および第2の抗原は同一である。一部の実施形態では、第1の抗原および第2の抗原は異なる。
一部の実施形態では、第1および/または第2の遺伝子操作された抗原受容体(例えば、CARまたはTCR)は、細胞に活性化シグナルを誘導することが可能である。一部の実施形態では、受容体は、ITAMまたはITAM様モチーフを含有する細胞内シグナル伝達構成成分を含む。一部の実施形態では、第1の受容体によって誘導される活性化は、細胞におけるシグナル伝達またはタンパク質発現の変化を伴い、免疫応答の開始、例えばITAMリン酸化および/またはITAM媒介性シグナル伝達カスケードの開始、免疫シナプスの形成および/または結合性受容体(例えば、CD4またはCD8等)付近の分子のクラスター形成、1つまたはそれ以上の転写因子、例えばNF-κBおよび/またはAP-1の活性化、および/またはサイトカイン等の因子の遺伝子発現の誘導、増殖、および/または生存をもたらす。
一部の実施形態では、第1および/または第2の受容体は、CD28、CD137(4-1BB)、OX40、および/またはICOS等の共刺激受容体の細胞内シグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、第1および/または第2の受容体は、異なる共刺激受容体の細胞内シグナル伝達ドメインを含む。一実施形態では、第1の受容体は、CD28共刺激シグナル伝達領域を含有し、第2の受容体は、4-1BB共刺激シグナル伝達領域を含有するか、またはその逆である。
一部の実施形態では、第1および/または第2の受容体は、ITAMまたはITAM様モチーフを含有する細胞内シグナル伝達ドメインおよび共刺激受容体の細胞内シグナル伝達ドメインの両方を含む。
一部の実施形態では、第1の受容体は、ITAMまたはITAM様モチーフを含有する細胞内シグナル伝達ドメインを含有し、第2の受容体は、共刺激受容体の細胞内シグナル伝達ドメインを含有する。共刺激シグナルは、同一の細胞において誘導される活性化シグナルと組み合わせて、免疫応答、例えば、頑強で持続性の免疫応答、例えば遺伝子発現、サイトカインおよび他の因子の分泌、ならびに細胞死滅等のT細胞媒介性エフェクター機能の増加をもたらすものである。
一部の実施形態では、第1の受容体単独のライゲーションも、第2の受容体単独のライゲーションも、頑強な免疫応答を誘導する。一部の態様では、唯一の受容体がライゲーションされる場合、細胞は、寛容化されるようになるか、または抗原に対して非応答性になるか、または阻害されるようになり、および/または因子を増殖もしくは分泌するよう、またはエフェクター機能を実行するよう誘導されない。しかしながら、一部のそのような実施形態では、複数の受容体がライゲーションされる場合、例えば、第1および第2の抗原を発現する細胞と遭遇すると、標的細胞の、例えば、1つまたはそれ以上のサイトカインの分泌よって示されるような完全免疫活性化または刺激、増殖、持続、および/または細胞傷害性死滅等の免疫エフェクター機能の実行等の所望の応答が達成される。
一部の実施形態では、組換え受容体を発現する細胞は、疾患もしくは状態と関連付けられ、および/またはそれに特異的なもの以外の抗原を認識するCAR等の阻害CAR(iCAR、Fedorov et al., Sci. Transl. Medicine, 5(215) (2013)を参照)をさらに含み、それにより、疾患標的化CARによりデリバリーされる活性化シグナルは、阻害CARの、そのリガンドへの結合によって減少または阻害されて、例えば、オフターゲット効果を低減させる。
一部の実施形態では、受容体の、その抗原への結合が細胞を活性化するか、または応答を誘導するが、第2の阻害受容体による、その抗原への結合は、その応答を抑制または減衰させるシグナルを誘導するように、2つの受容体は、それぞれ、活性化および阻害シグナルを細胞に誘導する。例は、活性化CARおよび阻害CARまたはiCARの組合せである。例えば、活性化CARは、疾患または状態で発現される抗原に結合するが、正常な細胞上でも発現され、阻害受容体は、正常な細胞上で発現されるが、疾患または状態の細胞上では発現されない別個の抗原に結合する、そのような戦略が使用されてもよい。
一部の態様では、キメラ受容体は、阻害CAR(例えば、iCAR)であるか、またはそれを含み、細胞において免疫応答、例えばITAMおよび/または共刺激促進性応答を減衰または抑制する細胞内構成成分を含む。そのような細胞内シグナル伝達構成成分の例は、PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、OX2R、TIM-3、TIGIT、LAIR-1、PGE2受容体、A2ARを含むEP2/4アデノシン受容体を含む、免疫チェックポイント分子上に見出されるものである。一部の態様では、操作された細胞は、例えば活性化および/または共刺激CARによって誘導される、それが細胞の応答を減弱するような、そのような阻害分子のシグナル伝達ドメインまたはそれに由来するシグナル伝達ドメインを含む阻害CARを含む。
一部の態様では、マルチターゲティング戦略は、特定の疾患または状態と関連付けられる抗原が、非罹患細胞上で発現され、および/または操作された細胞自体上で、一過的に(例えば、遺伝子操作と関連付けられた刺激時)または永続的に発現される場合に用いられる。そのような場合では、2つの別個の、個々に特異的な抗原受容体のライゲーションを求めることによって、特異性、選択性、および/または有効性が改善され得る。
一部の実施形態では、複数の抗原、例えば、第1および第2の抗原は、標的化されている細胞、組織、または疾患もしくは状態上で、例えばがん細胞上で発現される。一部の態様では、細胞、組織、疾患または状態は、多発性骨髄腫または多発性骨髄腫細胞である。一部の実施形態では、複数の抗原の1つまたはそれ以上はまた、一般に、正常もしくは非罹患細胞または組織等の、細胞療法を用いて標的化するのに望ましくない細胞、および/または操作された細胞自体上で発現される。そのような実施形態では、細胞の応答を達成するように多重の受容体のライゲーションを求めることによって、特異性および/または有効性が達成される。
B.遺伝子操作のための細胞および細胞の調製
受容体を発現し、提供される方法によって投与される細胞の中には、操作された細胞がある。遺伝子操作は概して、例えばレトロウイルス形質導入、トランスフェクション、または形質転換による細胞を含有する組成物への、組換えまたは操作された構成成分をコードする核酸の導入を伴う。
受容体を発現し、提供される方法によって投与される細胞の中には、操作された細胞がある。遺伝子操作は概して、例えばレトロウイルス形質導入、トランスフェクション、または形質転換による細胞を含有する組成物への、組換えまたは操作された構成成分をコードする核酸の導入を伴う。
一部の実施形態では、核酸は、異種であり、即ち、例えば、操作されている細胞では通常見出されない別の生物または細胞、および/またはそのような細胞が由来されない生物から得られたもの等の細胞または細胞から得られた試料中には通常存在しない。一部の実施形態では、核酸は、天然に存在せず、例えば、多種多様な細胞型由来の各種ドメインをコードする核酸のキメラ組合せを含むものを含む、天然に存在しない核酸である。
細胞は概して、哺乳動物細胞等の真核細胞であり、通常、ヒト細胞である。一部の実施形態では、細胞は、血液、骨髄、リンパ、またはリンパ器官に由来し、リンパ球、通常はT細胞および/またはNK細胞を含む、自然免疫もしくは適応免疫の細胞、例えば骨髄系またはリンパ系細胞等の免疫系の細胞である。他の例示的な細胞として、人工多能性幹細胞(iPSC)を含む多分化能性および多能性幹細胞等の幹細胞が挙げられる。細胞は通常、対象から直接単離され、および/対象から単離されて凍結されたもの等の初代細胞である。一部の実施形態では、細胞は、T細胞または他の細胞型の1つまたはそれ以上のサブセット、例えば全T細胞集団、CD4+細胞、CD8+細胞、およびそれらの亜集団、例えば、機能、活性化状態、成熟度、分化能、増大、再循環、局在化、および/または持続能、抗原特異性、抗原受容体の型、特定の臓器もしくはコンパートメントにおける存在、マーカーもしくはサイトカイン分泌プロファイル、および/または分化度によって規定されるものを含む。治療されるべき対象に関して、細胞は、同種異系および/または自家であり得る。方法の中には、市販の方法が含まれる。一部の態様では、例えば市販の技術に関して、細胞は、多能性および/または多分化能性の、例えば幹細胞、例えば人工多能性幹細胞(iPSC)である。一部の実施形態では、方法は、細胞を対象から単離すること、それらを調製すること、加工処理すること、培養すること、および/または操作すること、ならびに凍結保存前もしくは後にそれらを同一の対象に再度導入することを含む。
T細胞および/またはCD4+および/またはCD8+T細胞のサブタイプおよび亜集団の中には、ナイーブT(TN)細胞、エフェクターT細胞(TEFF)、メモリーT細胞およびそれらのサブタイプ、例えば幹細胞メモリーT(TSCM)、セントラルメモリーT(TCM)、エフェクターメモリーT(TEM)、または高分化型エフェクターメモリーT細胞、細胞浸潤リンパ球(TIL)、未熟T細胞、成熟T細胞、ヘルパーT細胞、細胞傷害性T細胞、粘膜関連インバリアントT(MAIT)細胞、天然に存在する適応制御性T(Treg)細胞、ヘルパーT細胞、例えばTH1細胞、TH2細胞、TH3細胞、TH17細胞、TH9細胞、TH22細胞、濾胞性ヘルパーT細胞、アルファ/ベータT細胞、およびデルタ/ガンマT細胞が存在する。
一部の実施形態では、細胞は、ナチュナルキラー(NK)細胞である。一部の実施形態では、細胞は、単球または顆粒細胞、例えば骨髄性細胞、マクロファージ、好中球、樹状細胞、マスト細胞、好酸球、および/または好塩基球である。
一部の実施形態では、細胞は、遺伝子操作を介して導入された1つまたはそれ以上の核酸を含み、それにより、そのような核酸の組換えまたは遺伝子操作された産物を発現する。一部の実施形態では、核酸は、異種であり、即ち、例えば、操作されている細胞では通常見出されない別の生物または細胞、および/またはそのような細胞が由来されない生物から得られたもの等の細胞または細胞から得られた試料中には通常存在しない。一部の実施形態では、核酸は、天然に存在せず、例えば、多種多様な細胞型由来の各種ドメインをコードする核酸のキメラ組合せを含むものを含む、天然に存在しない核酸である。
一部の実施形態では、提供される細胞、および/またはそのような細胞を含有する組成物における遺伝子および/または遺伝子産物(および/またはそれらの発現)は、低減されるか、欠失されるか、排除されるか、ノックアウトされるか、または崩壊される。そのような遺伝子および/または遺伝子産物は、一部の態様では、例えば、細胞、例えばT細胞、および/またはその鎖において内因性TCRの発現を低減または予防するための、TCRアルファ(TRAC)および/またはTCRベータ(TRBC)をコードする遺伝子(またはその産物)の1つまたはそれ以上を含む。一部の実施形態では、細胞、例えばT細胞は、操作されたTCRを発現する(例えば、セクションII-A-3に記載されるいずれか)。一部の実施形態では、内因性TCR発現を低減または予防することにより、それにより望ましくないまたは意図されない抗原認識および/または副作用のより高いリスクを潜在的に生じる可能性があり、および/または所望の外因性TCRの発現レベルを低減させる可能性がある新たなTCRを創出する、操作されたTCRの鎖と、内因性TCRの鎖との間の誤対形成のリスクまたは機会の低減をもたらすことができる。一部の態様では、内因性TCR発現を低減または予防することは、TCRの発現が低減または予防されない、例えば1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍またはそれ以上増加される細胞と比較した場合、細胞における操作されたTCRの発現を増加させることができる。例えば、一部の事例では、操作されたまたは組換えTCRの最適以下の発現は、細胞表面上の複合体の発現を可能にすることに関与するインバリアントCD3シグナル伝達分子に関して、内因性TCRとの、および/または誤対形成された鎖を有するTCRとの競合に起因して起き得る。一部の実施形態では、低減、欠失、排除、ノックアウトまたは崩壊は、例えばジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、TALENまたはTCR遺伝子を切断する操作された単一ガイドRNA(gRNA)を用いたCRISRR/Cas系を使用した遺伝子編集によって行われる。一部の実施形態では、内因性TCRの発現を低減することにより、特異的なTCR(例えば、TCR-αおよびTCR-β)をコードする標的核酸に対する阻害核酸分子を使用して行われる。一部の実施形態では、阻害核酸は、低分子干渉RNA(siRNA)、マイクロRNA適応shRNA、低分子ヘアピンRNA(shRNA)、ヘアピンsiRNA、マイクロRNA(miRNA-前駆体)またはマイクロRNA(miRNA)であるか、またはそれらを含有するか、またはそれらをコードする。内因性TCR発現を低減または予防する例示的な方法は、当技術分野で公知であり、例えば、米国特許第9,273,283号;米国特許出願公開US2011/0158957号、同US2014/0301990号、同US2015/0098954号、同US2016/0208243号、同US2016/272999号および同US2015/056705;国際PCT公開WO2014/191128号、同WO2015/136001号、同WO2015/161276号、同WO2016/069283号、同WO2016/016341号、同WO2017/193107号、同WO2017/093969号、同WO2019/070541号、および同WO2019/195492号;ならびにOsborn et al.(2016) Mol. Ther. 24(3):570-581を参照されたい。
本明細書に提供される実施形態の一部では、相同組換え修復(HDR)は、ゲノムにおける特定の位置、例えばTRAC、TRBC1および/またはTRBC2遺伝子座での、導入遺伝子、例えば提供される組換え受容体のいずれか、例えば組換えT細胞受容体(TCR)をコードする核酸配列を含有する鋳型ポリヌクレオチドの特定部分の標的化された組み込みに利用することができる。一部の実施形態では、組換えT細胞受容体(TCR)またはその抗原結合性断片もしくは鎖をコードする核酸配列、例えば導入遺伝子を含む鋳型ポリヌクレオチドは、T細胞受容体アルファ定常(TRAC)遺伝子および/またはT細胞受容体ベータ定常(TRBC)遺伝子内の標的部位の遺伝子崩壊を有する細胞、例えば免疫細胞に導入される。一部の実施形態では、組換えTCRまたはその抗原結合性断片もしくは鎖をコードする核酸配列または導入遺伝子は、相同組換え修復(HDR)を介して標的部位でまたはその付近で組み込みのために標的化される。特定の実施形態では、標的部位でのまたはその付近での組み込みは、例えば、標的部位の下流にあるコード配列の一部、もしくは標的部位の3’等のTRACおよび/またはTRBC遺伝子の一部内に存在する。
一部の実施形態では、操作された細胞の調製は、1つまたはそれ以上の培養および/または調製工程を含む。CAR等のトランスジェニック受容体をコードする核酸の導入用の細胞は、試料、例えば生体試料、例えば対象から得られたか、または対象に由来するものから単離され得る。一部の実施形態では、細胞が単離される対象は、疾患もしくは状態を有するもの、または細胞療法を必要とするもの、または細胞療法が投与されるであろうものである。対象は、一部の実施形態では、細胞が単離、加工処理、および/または操作される養子細胞療法等の特定の治療介入を必要とするヒトである。
したがって、細胞は、一部の実施形態では、初代細胞、例えば初代ヒト細胞である。試料として、組織、液体、および対象から直接採取した他の試料、ならびに分離、遠心分離、遺伝子操作(例えば、ウイルスベクターを用いた形質導入)、洗浄、および/またはインキュベーション等の1つまたはそれ以上の加工処理工程から生じる試料が挙げられる。生体試料は、生物学的供給源から直接得られた試料または加工処理された試料であり得る。生体試料として、体液、例えば血液、血漿、血清、脳脊髄液、滑液、尿および汗、組織および臓器試料(それらに由来する加工処理された試料を含む)が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の態様では、細胞が由来するか、または単離される試料は、血液または血液由来試料であるか、あるいはアフェレーシスもしくは白血球アフェレーシス産物であるか、またはそれに由来する。例示的な試料として、全血、末梢血単球(PBMC)、白血球、骨髄、胸腺、組織バイオプシー、腫瘍、白血病、リンパ腫、リンパ節、腸管関連リンパ系組織、粘膜関連リンパ系組織、脾臓、他のリンパ系組織、肝臓、肺、胃、腸、結腸、腎臓、膵臓、胸部、骨、前立腺、子宮頸部、精巣、卵巣、扁桃腺、もしくは他の臓器、および/またはそれらに由来する細胞が挙げられる。試料は、細胞療法、例えば養子細胞療法の状況では、自家および同種供給源由来の試料を含む。
一部の実施形態では、細胞は、細胞株、例えばT細胞株に由来される。細胞は、一部の実施形態では、異種供給源から、例えば、マウス、ラット、非ヒト霊長類、およびブタから得られる。
一部の実施形態では、細胞の単離は、1つまたはそれ以上の調製および/または非親和性ベースの細胞分離工程を含む。一部の例では、細胞は、洗浄され、遠心分離され、および/または1つまたはそれ以上の試薬の存在下でインキュベートされ、例えば、望ましくない構成成分を除去し、所望の構成成分を富化して、特定の試薬に対して感度が高い細胞を溶解または除去する。一部の例では、細胞は、1つまたはそれ以上の特性、例えば、密度、接着特性、サイズ、特定の構成成分に対する感度および/または耐性に基づいて単離される。
一部の例では、対象の循環血液由来の細胞は、例えば、アフェレーシスまたは白血球アフェレーシスによって得られる。試料は、一部の態様では、T細胞を含むリンパ球、単球、顆粒細胞、B細胞、他の有核白血球細胞、赤血球細胞、および/または血小板を含有し、一部の態様では、赤血球細胞および血小板以外の細胞を含有する。
一部の実施形態では、対象から収集された血液細胞は洗浄されて、例えば血漿分画を除去し、続く加工処理工程用に適切なバッファーまたは培地中に細胞を配置する。一部の実施形態では、細胞は、リン酸緩衝食塩水(PBS)で洗浄される。一部の実施形態では、洗浄溶液は、カルシウムおよび/またはマグネシウムおよび/または多くのもしくは全ての二価カチオンを欠如している。一部の態様では、洗浄工程は、製造業者の使用説明書に従って半自動「フロースルー」遠心分離機(例えば、Cobe 2991細胞プロセッサー、Baxter)で遂行される。一部の態様では、洗浄工程は、製造業者の使用説明書に従ってタンジェンシャルフロー濾過(TFF)によって遂行される。一部の態様では、細胞は、例えばCa++/Mg++を含まないPBS等の洗浄後の様々な生物適合性バッファー中に再懸濁される。ある特定の実施形態では、血液細胞試料の構成成分が除去され、細胞は、培養培地中に直接的に再懸濁される。
一部の実施形態では、方法は、赤血球細胞を溶解することと、PercollまたはFicoll勾配による遠心分離とによる、末梢血からの白血球細胞の調製等の密度ベースの細胞分離方法を含む。
一部の実施形態では、単離方法は、1つまたはそれ以上の特異的分子、例えば表面マーカー、例えば表面タンパク質、細胞内マーカー、もしくは核酸の細胞における発現または存在に基づく異なる細胞型の分離を含む。一部の実施形態では、そのようなマーカーに基づく分離に関する任意の公知の方法が使用され得る。一部の実施形態では、分離は、親和性または免疫親和性ベースの分離である。例えば、単離は、一部の態様では、例えばそのようなマーカーに特異的に結合する抗体または結合パートナーとのインキュベーション、続く一般的に洗浄工程および抗体または結合パートナーが結合された細胞の分離による、1つまたはそれ以上のマーカー、通常は細胞表面マーカーの細胞の発現または発現レベルに基づく細胞および細胞集団の、抗体または結合パートナーに結合されていない細胞との分離を含む。
そのような分離工程は、試薬が結合された細胞がさらなる使用のために保持されるポジティブ選択、および/または抗体もしくは結合パートナーに結合されていない細胞が保持されるネガティブ選択に基づき得る。一部の例では、両方の分画がさらなる使用のために保持される。一部の態様では、ネガティブ選択は、分離が所望の集団以外の細胞によって発現されるマーカーに基づいて最良に行われるように、異種集団において細胞型を特異的に同定する抗体が利用可能でない場合に特に有用である。
分離は、特定の細胞集団もしくは特定のマーカーを発現する細胞の100%富化または除去をもたらす必要はない。例えば、特定の型の細胞、例えばマーカーを発現するものに関するもののポジティブ選択またはそれらに関する富化は、そのような細胞の数またはパーセンテージを増加することを指すが、マーカーを発現しない細胞の完全な非存在をもたらす必要はない。同様に、特定の型の細胞、例えばマーカーを発現するもののネガティブ選択、除去または欠失は、そのような細胞の数またはパーセンテージを減少することを指すが、全てのそのような細胞の完全な除去をもたらす必要はない。
一部の例では、多重の一連の分離工程が行われ、ここで、1つの工程由来のポジティブまたはネガティブ選択された分画は、続くポジティブまたはネガティブ選択等の別の分離工程に付される。一部の例では、単一の分離工程が、例えば、細胞を、それぞれがネガティブ選択に関して標的化されるマーカーに特異的である複数の抗体または結合パートナーとともにインキュベートすることによって、多重マーカーを発現する細胞を同時に枯渇させることができる。同様に、多重細胞型は、細胞を、各種細胞型上で発現される複数の抗体または結合パートナーとともにインキュベートすることによって同時にポジティブ選択され得る。
例えば、一部の態様では、T細胞、1つまたはそれ以上の表面マーカーにポジティブであるか、または高レベルのそれらを発現する細胞等のT細胞の特異的亜集団、例えば、CD28+、CD62L+、CCR7+、CD27+、CD127+、CD4+、CD8+、CD45RA+、および/またはCD45RO+T細胞は、ポジティブまたはネガティブ選択技法によって単離される。
例えば、CD3+、CD28+Tは、抗CD3/抗CD28コンジュゲート磁気ビーズ(例えば、DYNABEADS(登録商標)M-450 CD3/CD28 T Cell Expander)を使用してポジティブ選択され得る。
一部の実施形態では、単離は、ポジティブ選択による特定の細胞集団に関する富化、またはネガティブ選択による特定の細胞集団の枯渇によって行われる。一部の実施形態では、ポジティブまたはネガティブ選択は、細胞を、それぞれ、ポジティブもしくはネガティブ選択された細胞上で発現される(マーカー+)か、または比較的高レベルで発現される(マーカー高)1つまたはそれ以上の表面マーカーに特異的に結合する1つまたはそれ以上の抗体または他の結合剤とともにインキュベートすることによって遂行される。
一部の実施形態では、T細胞は、非T細胞、例えばB細胞、単球、または他の白血球細胞上で発現されるマーカー、例えばCD14のネガティブ選択によってPBMC試料から分離される。一部の態様では、CD4+またはCD8+選択工程は、CD4+ヘルパーおよびCD8+細胞傷害性T細胞を分離するのに使用される。そのようなCD4+およびCD8+集団は、1つまたはそれ以上のナイーブ、メモリー、および/またはエフェクターT細胞亜集団上で発現されるか、もしくは比較的高度に発現されるマーカーに関するポジティブまたはネガティブ選択によって、亜集団にさらに選別され得る。
一部の実施形態では、CD8+細胞は、例えば各々の亜集団と関連付けられる表面抗原に基づくポジティブまたはネガティブ選択によって、ナイーブ、セントラルメモリー、エフェクターメモリー、および/またはセントラルメモリー幹細胞に関してさらに富化または枯渇される。一部の実施形態では、セントラルメモリーT(TCM)細胞に関する富化は、有効性を高めるために、例えば投与に続いて長期生存、増大、および/または生着を改善するために行われ、それは、一部の態様では、そのような亜集団において特に頑強である。Terakura et al., Blood.1:72-82(2012);Wang et al., J Immunother. 35(9):689-701(2012)を参照されたい。一部の実施形態では、TCMが富化されたCD8+T細胞およびCD4+T細胞を組み合わせることで、有効性をさらに増強させる。
ある実施形態では、メモリーT細胞は、CD8+末梢血リンパ球のCD62L+およびCD62-サブセットの両方に存在する。PBMCは、例えば抗CD8および抗CD62L抗体を使用して、CD62L-CD8+および/またはCD62L+CD8+分画に関して富化され得るか、または枯渇され得る。
一部の実施形態では、セントラルメモリー(TCM)細胞に関する富化は、CD45RO、CD62L、CCR7、CD28、CD3、および/またはCD127のポジティブまたは高表面発現に基づき、一部の態様では、セントラルメモリー(TCM)細胞に関する富化は、CD45RAおよび/またはグランザイムBを発現するか、または高度に発現する細胞に関するネガティブ選択に基づく。一部の態様では、TCM細胞に関して富化されたCD8+集団の単離は、CD4、CD14、CD45RAを発現する細胞の枯渇、およびCD62Lを発現する細胞に関するポジティブ選択または富化によって行われる。一態様では、セントラルメモリー(TCM)細胞に関する富化は、CD4発現に基づいて選択される細胞のネガティブ分画に始まって行われ、これは、CD14およびCD45RAの発現に基づくネガティブ選択、およびCD62Lに基づくポジティブ選択に付される。そのような選択は、一部の態様では、同時に行われ、他の態様では、いずれかの順序で順次行われる。一部の態様では、CD4ベースの分離からのポジティブおよびネガティブ分画の両方が保持され、当該方法の続く工程、適宜続く1つまたはそれ以上のさらなるポジティブまたはネガティブ選択工程で使用されるように、CD8+細胞集団または亜集団を調製する際に使用される同一のCD4発現ベースの選択工程が、同様にCD4+細胞集団または亜集団を生成するのにも使用される。
特定の例では、PBMCの試料または他の白血球細胞試料は、CD4+細胞の選択に付され、そこで、ネガティブおよびポジティブ分画が保持される。次に、ネガティブ分画は、CD14およびCD45RAまたはCD19の発現に基づくネガティブ選択、およびセントラルメモリーT細胞の特徴的なマーカー、例えばCD62LまたはCCR7に基づくポジティブ選択に付され、ここで、ポジティブおよびネガティブ選択は、いずれかの順序で行われる。
CD4+Tヘルパー細胞は、細胞表面抗原を有する細胞集団を同定することによって、ナイーブ、セントラルメモリー、およびエフェクター細胞に分類される。CD4+リンパ球は、標準的な方法によって得ることができる。一部の実施形態では、ナイーブCD4+Tリンパ球は、CD45RO-、CD45RA+、CD62L+、CD4+T細胞である。一部の実施形態では、セントラルメモリーCD4+細胞は、CD62L+およびCD45RO+である。一部の実施形態では、エフェクターCD4+細胞は、CD62L-およびCD45RO-である。
一例では、ネガティブ選択によってCD4+細胞を富化するために、モノクローナル抗体カクテルは通常、CD14、CD20、CD11b、CD16、HLA-DR、およびCD8に対する抗体を含む。一部の実施形態では、抗体または結合パートナーは、固体支持体またはマトリックス、例えば磁気ビーズまたは常磁性ビーズに結合されて、ポジティブおよび/またはネガティブ選択に関する細胞の分離を可能にする。例えば、一部の実施形態では、細胞および細胞集団は、免疫磁気(または親和性磁気)分離技法を使用して分離または単離される(Methods in Molecular Medicine, vol. 58: Metastasis Research Protocols, Vol. 2: Cell Behavior In Vitro and In vivo, p 17-25 Edited by: S. A. Brooks and U. Schumacher(著作権)Humana Press Inc.、トトワ、ニュージャージー州に概説されている)。
一部の態様では、分離されるべき細胞の試料または組成物は、小さな磁化可能な、または磁気的応答性の材料、例えば磁気的応答性の粒子または微粒子、例えば常磁性ビーズ(例えば、DynalbeadsまたはMACSビーズ等)とともにインキュベートされる。磁気的応答性の材料、例えば、粒子は概して、分離するのが所望の、例えばネガティブもしくはポジティブ選択するのが所望の細胞(単数)、細胞(複数)、または細胞の集団上に存在する分子、例えば表面マーカーに特異的に結合する結合パートナー、例えば抗体に直接的にまたは間接的に結合される。
一部の態様では、磁気粒子またはビーズは、特異的な結合パートナー、例えば抗体または他の結合パートナーに結合された磁気的応答性の材料を含む。磁気的分離方法で使用される周知の磁気的応答性の材料が多く存在している。適切な磁気粒子として、Moldayの米国特許第4,452,773号、および欧州特許明細書EP 452342 B号に記載されているものが挙げられ、それらは、これにより参照により本明細書に組み込まれる。例えばOwenの米国特許第4,795,698号およびLibertiらの米国特許第5,200,084号に記載されるもの等のコロイドサイズの粒子は他の例である。
インキュベーションは概して、磁気粒子もしくはビーズに結合されている、抗体もしくは結合パートナー、またはそのような抗体もしくは結合パートナーに特異的に結合する分子、例えば二次抗体または他の試薬が、試料内の細胞上に存在する場合に、細胞表面分子特異的に結合する条件下で行われる。
一部の態様では、試料は、磁場に置かれ、結合された磁気的応答性の、または磁化可能な粒子を有する細胞は、磁石に結合され、非標識細胞と分離される。ポジティブ選択に関して、磁石に結合されている細胞が保持され、ネガティブ選択に関して、結合されていない細胞(非標識細胞)が保持される。一部の態様では、ポジティブおよびネガティブ選択の組合せは、同一の選択工程中に実施され、ここで、ポジティブおよびネガティブ分画は、保持されて、さらに加工処理されて、さらなる分離工程に付される。
ある特定の実施形態では、磁気的応答性の粒子は、一次抗体または他の結合パートナー、二次抗体、レクチン、酵素、またはストレプトアビジンでコーティングされる。ある特定の実施形態では、磁気粒子は、1つまたはそれ以上のマーカーに特異的な一次抗体のコーティングを介して細胞に結合される。ある特定の実施形態では、ビーズではなく細胞が、一次抗体または結合パートナーで標識され、次に、細胞型特異的な二次抗体または他の結合パートナー(例えば、ストレプトアビジン)でコーティングされた磁気粒子が付加される。ある特定の実施形態では、ストレプトアビジンでコーティングされた磁気粒子は、ビオチン化された一次または二次抗体と併せて使用される。
一部の実施形態では、磁気的応答性の粒子は、続いてインキュベートされ、培養され、および/または操作されるべき細胞に結合されたまままであり、一部の態様では、粒子は、患者への投与用の細胞に結合されまままである。一部の実施形態では、磁化可能な、または磁気的応答性粒子は、細胞から除去される。磁化可能な粒子を細胞から除去する方法は公知であり、例えば、非標識抗体、および切断可能なリンカーにコンジュケートされた磁化可能な粒子または抗体の競合の使用を含む。一部の実施形態では、磁化可能な粒子は、生分解性である。
一部の実施形態では、親和性ベースの選択は、磁気活性化細胞選別(MACS)(Miltenyi Biotec、オーバーン、カリフォルニア州)を介する。磁気活性化細胞選別(MACS)システムは、磁化可能な粒子が結合された細胞の高純度選択が可能である。ある特定の実施形態では、MACSは、非標的および標的種が順次、外部磁場の印加後に溶出される様式で作動する。即ち、磁化された粒子に結合された細胞は、所定の位置に維持される一方で、結合されていない種は溶出される。次に、この第1の溶出工程が完了した後、磁場に捕捉され、溶出するのを妨害された種は、それらが溶出されて、回収され得るように一部の様式で遊離される。ある特定の実施形態では、非標的細胞は、標識されて、細胞の異種集団から枯渇される。
一部の実施形態では、単離または分離は、当該方法の単離、細胞調製、分離、加工処理、インキュベーション、培養、および/または製剤化工程の1つまたはそれ以上を実行するシステム、デバイス、または装置を使用して行われる。一部の態様では、システムは、閉鎖または滅菌環境でこれらの工程それぞれを実行するのに、例えば、誤差、使用者の取扱いおよび/または混入を最小限に抑えるのに使用される。一例では、システムは、PCT国際公開WO2009/072003号、またはUS 20110003380 A1号に記載されるシステムである。
一部の実施形態では、システムまたは装置は、統合型もしくは自己完結型のシステムにおいて、および/または自動もしくはブログラム可能様式で、1つまたはそれ以上、例えば全ての単離、加工処理、操作、および製剤化工程を実行する。一部の態様では、システムまたは装置は、システムまたは装置と通信したコンピュータおよび/またはコンピュータプログラムを含み、これにより使用者は、加工処理、単離、操作、および製剤化工程の転帰をプログラミングし、制御し、評価し、および/またはそれらの各種態様を調整することが可能になる。
一部の実施形態では、分離および/または他の工程は、例えば閉鎖および滅菌系における臨床スケールレベルでの細胞の自動分離のためにCliniMACSシステム(Miltenyi Biotec)を使用して行われる。構成成分は、統合マイクロコンピューター、磁気分離ユニット、蠕動ポンプ、および各種ピンチ弁を含み得る。統合コンピュータは、一部の態様では、機器の全ての構成成分を制御し、システムが、標準化された順序において反復手順を実施するよう誘導する。磁気分離ユニットは、一部の態様では、選択カラム用の可動永続マグネットおよびホルダーを含む。蠕動ポンプは、チューブセット全体にわたって流速を制御し、ピンチ弁とともに、システムから流れるバッファーの制御された流れおよび細胞の断続的な懸濁を保証する。
CliniMACSシステムは、一部の態様では、滅菌性の非発熱性溶液中に供給される抗体とカップリングされた磁化可能な粒子を使用する。一部の実施形態では、磁気粒子による細胞の標識後に、細胞は洗浄されて、過剰な粒子を除去する。次に、細胞調製バッグは、チューブセットに接続され、それは続いて、バッファーを含有するバッグおよび細胞収集バッグに接続される。チューブセットは、プレカラムおよび分離カラムを含むアセンブル済みの滅菌チューブからなり、単回の使用のみ用である。分離プログラムの開始後に、システムは自動で細胞試料を分離カラム上に適用する。標識された細胞は、カラム内に保持される一方で、非標識細胞は、一連の洗浄工程によって除去される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法を用いた使用のための細胞集団は、非標識であり、カラム中に保持されない。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法を用いた使用のための細胞集団は、標識されており、カラム中に保持される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法を用いた使用のための細胞集団は、磁場の除去後にカラムから溶出され、細胞収集バッグ内に収集される。
ある特定の実施形態では、分離および/または他の工程は、CliniMACS Prodigyシステム(Miltenyi Biotec)を使用して行われる。CliniMACS Prodigyシステムは、一部の態様では、遠心分離による細胞の自動洗浄および分画を可能にする細胞加工処理ユニティが装備されている。CliniMACS Prodigyシステムはまた、供給源細胞産物の巨視的な層を識別することによって最適な細胞分画エンドポイントを決定する内蔵カメラおよび画像認識ソフトウェアを含み得る。例えば、末梢血は、赤血球、白血球細胞および血漿層に自動的に分離される。CliniMACS Prodigyシステムはまた、例えば細胞分化および増大、抗原負荷、および長期細胞培養等の細胞培養プロトコールを遂行する統合細胞培養チャンバーを含み得る。入力ポートは、培地の滅菌除去および補充を可能にすることができ、細胞は、統合顕微鏡を使用してモニタリングすることができる。例えば、Klebanoff et al., J Immunother. 35(9): 651-660(2012)、Terakura et al., Blood.1:72-82(2012)、およびWang et al., J Immunother. 35(9):689-701(2012)を参照されたい。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている細胞集団は、フローサイトメトリーを介して収集および富化(または枯渇)され、そこで、多重細胞表面マーカーに関して染色された細胞が流動ストリームで運搬される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている細胞集団は、分取スケール(FACS)選別を介して収集および富化(または枯渇)される。ある特定の実施形態では、本明細書中記載される細胞集団は、FACSベースの検出システムと組み合わせて微小電気機械システム(MEMS)チップを用いて収集および富化(または枯渇)される(例えば、WO2010/033140号、Cho et al., Lab Chip 10, 1567-1573(2010);およびGodin et al., J Biophoton. 1(5):355-376(2008)を参照)。両方の場合で、細胞は、多重マーカーで標識することができ、高純度での明確に定められたT細胞サブセットの単離を可能にする。
一部の実施形態では、抗体または結合パートナーは、ポジティブおよび/またはネガティブ選択に関して分離を促進するために、1つまたはそれ以上の検出可能なマーカーで標識される。例えば、分離は、蛍光標識された抗体への結合に基づき得る。一部の例では、1つまたはそれ以上の細胞表面マーカーに特異的な抗体または他の結合パートナーの結合に基づく細胞の分離は、例えば、フローサイトメトリー検出システムと組み合わせて、例えば、分取スケール(FACS)および/または微小電気機械システム(MEMS)チップを含む蛍光活性化細胞選別(FACS)によって流動ストリーム中で運搬される。そのような方法は、同時に多重マーカーに基づくポジティブおよびネガティブ選択を可能にする。
一部の実施形態では、調製方法は、単離、インキュベーション、および/または操作前または後のいずれかに、細胞を凍結すること、例えば凍結保存することに関する工程を含む。一部の実施形態では、凍結、続く解凍工程は、細胞集団における顆粒細胞、およびある程度は単球を除去する。一部の実施形態では、細胞は、例えば、血漿および血小板を除去するための洗浄工程に続いて、凍結溶液中に懸濁される。様々な公知の凍結溶液およびパラメーターのいずれかは、一部の態様では使用され得る。一例は、20%DMSOおよび8%ヒト血清アルブミン(HSA)を含有するPBS、または他の適切な細胞凍結培地を伴う。次に、これは培地で1:1に希釈され、その結果、DMSOおよびHSAの最終濃度は、それぞれ10%および4%である。次に、細胞は一般的に、1分当たり1℃の速度で-80℃に凍結され、液体窒素保管タンクの気相中に保管される。
一部の実施形態では、細胞は、遺伝子操作の前に、もしくは遺伝子操作と関連してインキュベートされ、および/または培養される。インキュベーション工程は、培養、栽培、刺激、活性化、および/または伝播を含み得る。インキュベーションおよび/または操作は、ユニット、チャンバー、ウェル、カラム、管、チューブセット、バルブ、バイアル、培養皿、バッグ、または細胞を培養もしくは栽培するための他の容器等の培養容器中で行われ得る。一部の実施形態では、組成物または細胞は、刺激条件または刺激剤の存在下でインキュベートされる。そのような条件は、集団において細胞の増殖、増大、活性化、および/または生存を誘導するように、抗原曝露を模倣するように、および/または遺伝子操作のために、例えば組換え抗原受容体の導入のために細胞をプライミングするように設計されたものを含む。
条件は、特定の培地、温度、酸素含有量、二酸化炭素含有量、時間、薬剤、例えば栄養分、アミノ酸、抗生物質、イオン、および/または刺激因子、例えばサイトカイン、ケモカイン、抗原、結合パートナー、融合タンパク質、組換え可溶性受容体、および細胞を活性化するよう設計された任意の他の薬剤の1つまたはそれ以上を含み得る。
一部の実施形態では、刺激条件または薬剤は、TCR複合体の細胞内シグナル伝達ドメインを活性化することが可能な、1つまたはそれ以上の薬剤、例えば、リガンドを含む。一部の態様では、薬剤は、T細胞においてTCR/CD3細胞内シグナル伝達カスケードを作動させるか、またはそれを開始させる。そのような薬剤は、抗体、例えばTCRに特異的なもの、例えば抗CD3を含み得る。一部の実施形態では、刺激条件は、共刺激受容体を刺激することが可能な1つまたはそれ以上の薬剤、例えばリガンド、例えば抗CD28を含む。一部の実施形態では、そのような薬剤および/またはリガンドは、ビーズ等の固体支持体、および/または1つまたはそれ以上のサイトカインに結合されてもよい。適宜、増大方法は、抗CD3および/または抗CD28抗体を培養培地に添加する(例えば、少なくとも約0.5ng/mlの濃度で)工程をさらに含み得る。一部の実施形態では、刺激剤として、IL-2、IL-15および/またはIL-7が挙げられる。一部の態様では、IL-2濃度は、少なくとも約10ユニット/mLである。
一部の態様では、インキュベーションは、Riddellらの米国特許第6,040,177号、Klebanoff et al., J Immunother. 35(9): 651-660(2012)、Terakura et al., Blood.1:72-82(2012)、および/またはWang et al., J Immunother. 35(9):689-701(2012)に記載されるもの等の技法に従って行われる。
一部の実施形態では、T細胞は、培養開始組成物にフィーダー細胞、例えば非分裂性末梢血単核細胞(PBMC)を添加すること(例えば、得られた細胞集団が、増大されるべき初期集団における各Tリンパ球に関して少なくとも約5、10、20、もしくは40個以上のPBMCフィーダー細胞を含有するように)と;培養物をインキュベートすること(例えば、T細胞の数を増大するのに十分な時間)とによって増大される。一部の態様では、非分裂性フィーダー細胞は、ガンマ線を照射したPBMCフィーダー細胞を含み得る。一部の実施形態では、PBMCは、細胞分裂を防止するように約3000~3600radの範囲のガンマ線で照射される。一部の態様では、フィーダー細胞は、T細胞の集団の添加の前に培養培地に添加される。
一部の実施形態では、刺激条件は、ヒトTリンパ球の成長に適した温度、例えば少なくとも摂氏約25度、一般的には少なくとも摂氏約30度、および一般的には摂氏約37度または摂氏約37度を含む。適宜、インキュベーションは、フィーダー細胞として非分裂性EBVで形質転換したリンパ芽球様細胞(LCL)を添加することをさらに含み得る。LCLは、約6000~10,000radの範囲のガンマ線で照射され得る。LCLフィーダー細胞は、一部の態様では、任意の適切な量で、例えば、LCLフィーダー細胞対初期Tリンパ球の比が少なくとも約10:1で提供される。
ある実施形態では、抗原特異的なT細胞、例えば抗原特異的なCD4+および/またはCD8+T細胞は、ナイーブまたは抗原特異的なTリンパ球を抗原で刺激することによって得られる。例えば、抗原特異的なT細胞株またはクローンは、T細胞を感染対象から単離することと、細胞をインビトロで同一の抗原で刺激することとによってサイトメガロウイルス抗原に対して生成され得る。
C.核酸、ベクターおよび遺伝子操作に関する方法
C.核酸、ベクターおよび遺伝子操作に関する方法
ある実施形態では、細胞、例えば、T細胞は、組換え受容体を発現するように遺伝子操作されている。一部の実施形態では、操作は、組換え受容体をコードする核酸分子を導入することによって行われる。また、組換え受容体をコードする核酸分子、およびそのような核酸および/または核酸分子を含有するベクターまたは構築物が提供される。
一部の事例では、組換え受容体、例えばキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸配列は、シグナルペプチドをコードするシグナル配列を含有する。一部の態様では、シグナル配列は、天然ポリペプチドに由来するシグナルペプチドをコードし得る。他の態様では、シグナル配列は、異種または非天然シグナルペプチドをコードし得る。一部の実施形態では、シグナルペプチドは、膜貫通タンパク質に由来する。一部の例では、シグナルペプチドは、CD8a、CD33、またはIgGに由来する。シグナルペプチドの非限定的な例示的な例として、例えば、配列番号21に記載されるCD33シグナルペプチド、配列番号75に記載されるCD8aシグナルペプチド、もしくは配列番号76に記載されるシグナルペプチドまたはそれらの改変バリアントが挙げられる。
一部の実施形態では、組換え受容体をコードする核酸分子は、組換え受容体の発現を制御するように作動可能に連結した少なくとも1つのプロモーターを含有する。一部の例では、核酸分子は、組換え受容体の発現を制御するように作動可能に連結した2つ、3つ、それ以上のプロモーターを含有する。一部の実施形態では、核酸分子は、必要に応じて核酸分子が導入されるべき宿主(例えば、細菌、真菌、植物、または動物)の型に特異的であり、核酸分子がDNAまたはRNAベースであるかどうかを考慮して調節性配列、例えば転写および翻訳の開始および終止コドンを含有することができる。一部の実施形態では、核酸分子は、調節性/制御エレメント、例えば、プロモーター、エンハンサー、イントロン、ポリアデニル化シグナル、コザックコンセンサス配列、およびスプライスアクセプターまたはドナーを含有し得る。一部の実施形態では、核酸分子は、組換え受容体および/または1つまたはそれ以上のさらなるポリペプチドをコードするヌクレオチド配列に作動可能に連結した非天然プロモーターを含有し得る。一部の実施形態では、プロモーターは、RNA pol I、pol IIまたはpol IIIプロモーターの中から選択される。一部の実施形態では、プロモーターは、RNAポリメラーゼII(例えば、CMV、SV40初期領域またはアデノウイルス主要後期プロモーター)によって認識される。別の実施形態では、プロモーターは、RNAポリメラーゼIII(例えば、U6またはH1プロモーター)によって認識される。一部の実施形態では、プロモーターは、非ウイルスプロモーターまたはウイルスプロモーター、例えばサイトメガロ(CMV)プロモーター、SV40プロモーター、RSVプロモーター、およびマウス幹細胞ウイルスの長い末端配列に見出されるプロモーターであり得る。他の公知のプロモーターもまた意図される。
一部の実施形態では、プロモーターは、構成的プロモーターであるか、またはそれを含む。例示的な構成的プロモーターとして、例えば、サルウイルス40初期プロモーター(SV40)、サイトメガロウイルス最初期プロモーター(CMV)、ヒトユビキチンCプロモーター(UBC)、ヒト伸長因子1αプロモーター(EF1α)、マウスホスホグリセリン酸キナーゼIプロモーター(PGK)、およびCMV初期エンハンサーとカップリングしたニワトリβ-アクチンプロモーター(CAGG)が挙げられる。一部の実施形態では、構成的プロモーターは、合成または改変プロモーターである。一部の実施形態では、プロモーターは、MNDプロモーター、骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサーとともに改変MoMuLV LTRのU3領域を含有する合成プロモーターであるか、またはそれを含む(Challita et al.(1995) J. Virol. 69(2):748-755を参照)。一部の実施形態では、プロモーターは、組織特異的プロモーターである。別の実施形態では、プロモーターは、ウイルスプロモーターである。別の実施形態では、プロモーターは、非ウイルスプロモーターである。
別の実施形態では、プロモーターは、調節プロモーター(例えば、誘導性プロモーター)である。一部の実施形態では、プロモーターは、誘導性プロモーターまたは抑制プロモーターである。一部の実施形態では、プロモーターは、Lacオペレーター配列、テトラサイクリンオペレーター配列、ガラクトースオペレーター配列またはドキシサイクリンオペレーター配列を含むか、あるいはそれらのアナログであるか、あるいはLacリプレッサーもしくはテトラサイクリンリプレッサー、またはそれらのアナログによって結合されるか、またはそれによって認識されることが可能である。一部の実施形態では、核酸分子は、調節性エレメント、例えばプロモーターを含まない。
一部の実施形態では、組換え受容体、例えばCARまたは他の抗原受容体をコードする核酸分子は、マーカーをコードする核酸配列をさらに含み、および/またはCARもしくは他の抗原受容体を発現する細胞は、マーカー、例えば、サロゲートマーカー、例えば受容体、例えば細胞表面受容体の切断形態、例えば切断型EGFR(tEGFR)を発現するための細胞の形質導入または操作を確認するのに使用され得るサロゲートマーカー、例えば細胞表面マーカーを含む。一部の実施形態では、1つまたはそれ以上のマーカーは、形質導入マーカー、サロゲートマーカーおよび/または選択マーカーである。
一部の実施形態では、マーカーは、形質導入マーカーまたはサロゲートマーカーである。形質導入マーカーまたはサロゲートマーカーは、核酸分子、例えば組換え受容体をコードする核酸分子が導入された細胞を検出するのに使用され得る。一部の実施形態では、形質導入マーカーは、細胞の改変を示し得るか、またはそれを確認し得る。一部の実施形態では、サロゲートマーカーは、組換え受容体、例えばCARとともに細胞表面上で共発現されるよう作製されたタンパク質である。特定の実施形態では、そのようなサロゲートマーカーは、ほとんどまたは全く活性を持たないよう改変された表面タンパク質である。ある特定の実施形態では、サロゲートマーカーは、組換え受容体をコードする同一の核酸分子上でコードされる。一部の実施形態では、組換え受容体をコードする核酸配列は、内部リボソーム進入部位(IRES)、または自己切断性ペプチドもしくはリボソームスキッピングを引き起こすペプチド、例えばT2A、P2A、E2AまたはF2A等の2A配列をコードする核酸によって分離されてもよい、マーカーをコードする核酸配列に作動可能に連結されている。外因性マーカー遺伝子は、一部の事例では、細胞の検出または選択を可能にするよう、また一部の事例では細胞自殺を促進するよう操作された細胞と関連して利用され得る。
例示的なサロゲートマーカーとして、細胞表面ポリペプチドの切断形態、例えば非機能的であり、細胞表面ポリペプチドの、シグナルもしくはその完全長形態によって通常形質導入されるシグナルを形質導入しないか、または形質導入することが不可能であり、および/または内部移行しないか、もしくは内部移行することが不可能である切断形態が挙げられ得る。例示的な切断型細胞表面ポリペプチドとして、増殖因子または他の受容体の切断形態、例えば、切断型ヒト上皮増殖因子受容体2(tHER2)、切断型上皮増殖因子受容体(tEGFR、配列番号7または28に記載される例示的なtEGFR配列)もしくは前立腺特異的膜抗原(PSMA)またはそれらの改変形態が挙げられる。tEGFRは、抗体セツキシマブ(Erbitux(登録商標))または他の治療用抗EGFR抗体または結合性分子によって認識されるエピトープを含有してもよく、それらはtEGFR構築物で操作された細胞およびコードされた外因性タンパク質を同定または選択するのに、および/またはコードされた外因性タンパク質を発現する細胞を排除もしくは分離するのに使用され得る。米国特許第8,802,374号およびLiu et al., Nature Biotech. 2016 April; 34(4): 430-434を参照されたい。一部の態様では、マーカー、例えばサロゲートマーカーは、CD34、NGFR、CD19または切断型CD19の全てまたは一部(例えば、切断形態)、例えば、切断型非ヒトCD19、または上皮増殖因子受容体(例えば、tEGFR)を含む。一部の実施形態では、マーカーは、蛍光タンパク質、例えば、緑色蛍光タンパク質(GFP)、高感度緑色蛍光タンパク質(EGFP)、例えばスーパーフォールドGFP(sfGFP)、赤色蛍光タンパク質(RFP)、例えばtdTomato、mCherry、mStrawberry、AsRed2、DsRedまたはDsRed2、シアン蛍光タンパク質(CFP)、青緑色蛍光タンパク質(BFP)、高感度青色蛍光タンパク質(EBFP)、および黄色蛍光タンパク質(YFP)、ならびに蛍光タンパク質の種バリアント、単量体バリアント、およびコドン最適化および/または増強バリアントを含む、それらのバリアントであるか、またはそれらを含む。一部の実施形態では、マーカーは、ルシフェラーゼ、イー・コリ由来のlacZ遺伝子、アルカリホスファターゼ、分泌された胚アルカリホスファターゼ(SEAP)、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ(CAT)等の酵素であるか、またはそれらを含む。例示的な発光受容体遺伝子として、ルシフェラーゼ(luc)、β-ガラクトシダーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ(CAT)、β-グルクロニダーゼ(GUS)またはそれらのバリアントが挙げられる。
一部の実施形態では、マーカーは、選択マーカーである。一部の実施形態では、選択マーカーは、外因性薬剤もしくは薬物に対して耐性を付与するポリペプチドであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、選択マーカーは、抗生物質耐性遺伝子である。一部の実施形態では、選択マーカーは、哺乳動物細胞に抗生物質耐性を付与する抗生物質耐性遺伝子である。一部の実施形態では、選択マーカーは、ピューロマイシン耐性遺伝子、ハイグロマイシン耐性遺伝子、ブラストサイジン耐性遺伝子、ネオマイシン耐性遺伝子、ジェネティシン耐性遺伝子もしくはゼオシン耐性遺伝子またはそれらの改変形態であるか、またはそれらを含む。
一部の態様では、マーカー、例えばサロゲートマーカーは、CD34、NGFR、または上皮増殖因子受容体(例えば、tFGFR)の全てまたは一部(例えば、切断形態)を含む。一部の実施形態では、マーカーをコードする核酸は、リンカー配列、例えば切断可能なリンカー配列、例えばT2Aをコードするポリヌクレオチド配列に作動可能に連結されている。例えば、マーカー、および適宜リンカー配列は、PCT国際公開WO2014031687号において開示されるいずれかであり得る。例えば、マーカーは、リンカー配列、例えばT2A切断可能リンカー配列に連結されてもよい切断型EGFR(tEGFR)であり得る。切断型EGFR(例えば、tEGFR)に関する例示的なポリペプチドは、配列番号7もしくは28に記載されるアミノ酸の配列、または配列番号7もしくは28に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%以上の配列同一性を示すアミノ酸配列を含む。例示的なT2Aリンカー配列は、配列番号6に記載されるアミノ酸の配列、または配列番号6に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む。
一部の態様では、そのようなCAR構築物をコードする核酸分子は、例えばCARをコードする配列の下流に、T2Aリボソームスキップエレメントをコードする配列および/またはtEGFR配列をさらに含む。一部の実施形態では、配列は、配列番号6に記載されるT2Aリボソームスキップエレメント、または配列番号6に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列をコードする。一部の実施形態では、抗原受容体(例えば、CAR)を発現するT細胞はまた、続いてそのような細胞を検出するためにマーカーとして使用され得る非免疫原性選択エピトープとしての切断型EGFR(EGFRt)を発現するように(例えば、同一の構築物由来の2つのタンパク質を発現するようにT2Aリボソームスイッチによって分離されるCARおよびEGFRtをコードする構築物の導入によって)生成され得る(例えば、米国特許第8,802,374号を参照)。一部の実施形態では、配列は、配列番号7もしくは28に記載されるtEGFR配列、または配列番号7もしくは28に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列をコードする。
一部の態様では、単一プロモーターは、単一オープンリーディングフレーム(ORF)において、自己切断ペプチド(例えば、2A配列)またはプロテアーゼ認識部位(例えば、フューリン)をコードする配列によって互いに分離される2つまたは3つの遺伝子(例えば、代謝経路をモジュレートするのに関与する分子をコードし、また組換え受容体をコードする)を含有するRNAの発現を誘導し得る。したがって、ORFは、翻訳中(2Aの場合)または翻訳後のいずれかで、個々のタンパク質にプロセシングされる単一ポリペプチドをコードする。一部の事例では、T2A等のペプチドは、リボソームに、2AエレメントのC末端でのペプチド結合の合成をスキップさせることができ(リボソームスキッピング)、2A配列の末端と、下流にある次のペプチドとの間の分離を引き起こす(例えば、de Felipe. Genetic Vaccines and Ther. 2:13(2004) and deFelipe et al. Traffic 5:616-626(2004)を参照)。多くの2Aエレメントが当技術分野で公知である。本明細書に開示される方法および核酸において使用することができる2A配列の例として、限定されずに、米国特許出願公開第20070116690号に記載されるような口蹄疫ウイルス由来の2A配列(F2A、例えば、配列番号27)、ウマ鼻炎Aウイルス(E2A、例えば配列番号26)、ゾセア・アシグナ(Thosea asigna)ウイルス(T2A、例えば配列番号6または23)、およびブタテッショウウイルス-1(P2A、例えば配列番号24または25)が挙げられる。
一部の態様では、マーカーは、T細胞上では天然で見出されないか、もしくはT細胞の表面上では天然で見出されない分子、例えば細胞表面タンパク質、またはその一部である。一部の実施形態では、分子は、非自己分子、非自己タンパク質、即ち、細胞が養子移入されるであろう宿主の免疫系によって「自己」と認識されないものである。
一部の態様では、マーカーは、治療的機能を果たさず、および/または例えば首尾よく操作された細胞を選択するために、遺伝子操作用のマーカーとして使用される以外の効果を生じない。他の実施形態では、マーカーは、治療的分子または他の場合ではいくつかの所望の効果を発揮する分子、例えば、インビボで細胞が遭遇されるリガンド、例えば養子移入およびリガンドとの遭遇時に細胞の応答を増強し、および/または弱める共刺激性または免疫チェックポイント分子であってもよい。
細胞における組換え受容体をコードする核酸分子の導入は、多数の公知のベクターのいずれかを使用して行われ得る。そのようなベクターとして、レンチウイルスおよびガンマレトロウイルス系、ならびにPiggyBacまたはSleeping Beautyベースの遺伝子移入系等のトランスポゾンベースの系を含むウイルス系および非ウイルス系が挙げられる。例示的な方法として、ウイルス、例えばレトロウイルスまたはレンチウイルス形質導入、トランスポゾン、および電気穿孔を含む、受容体をコードする核酸の移入方法が挙げられる。
一部の実施形態では、遺伝子移入は、まず細胞を、例えばそれを、サイトカインまたは活性化マーカーの発現によって測定される場合の増殖、生存、および/または活性化等の応答を誘導する刺激と組み合わせることによって刺激すること、続く活性化された細胞の形質導入、および臨床用途に十分な数への培養での増大によって遂行される。
一部の状況では、刺激性因子(例えば、リンホカインまたはサイトカイン)の過剰発現は、対象にとって毒性であり得る。したがって、一部の状況では、操作された細胞は、例えば養子免疫療法を投与した際に、細胞がインビボでのネガティブ選択を受けやすくさせる遺伝子セグメントを含む。例えば、一部の態様では、細胞は、それらが投与される患者のインビボでの状態の変化の結果としてそれらが排除され得るように操作される。ネガティブ選択可能な表現型は、投与される薬剤、例えば化合物に対して感度を付与する遺伝子の挿入に起因し得る。ネガティブ選択可能な遺伝子として、ガンシクロビル感度を付与する単純ヘルペスウイルスI型チミジンキナーゼ(HSV-I TK)遺伝子(Wigler et al., Cell 2:223, 1977);細胞ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HPRT)遺伝子、細胞アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(APRT)遺伝子、細菌シトシンデアミナーゼ(Mullen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89:33(1992))が挙げられる。
一部の実施形態では、組換え核酸は、例えばサルウイルス40(SV40)、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス(AAV)に由来するベクター等の組換え感染性ウイルス粒子を使用して、細胞へ移入される。一部の実施形態では、組換え核酸は、組換えレンチウイルスベクターまたはレトロウイルスベクター、例えばガンマレトロウイルスベクターを使用してT細胞へ移入される(例えば、Koste et al.(2014) Gene Therapy 2014 Apr 3. doi: 10.1038/gt.2014.25;Carlens et al.(2000) Exp Hematol 28(10): 1137-46;Alonso-Camino et al.(2013) Mol Ther Nucl Acids 2, e93;Park et al., Trends Biotechnol. 2011 November 29(11): 550-557を参照)。
一部の実施形態では、レトロウイルスベクターは、長い反復配列(LTR)、例えばモロニーマウス白血病ウイルス(MoMLV)、骨髄増殖性肉腫ウイルス(MPSV)、マウス胚幹細胞ウイルス(MESV)、マウス幹細胞ウイルス(MSCV)、脾フォーカス形成ウイルス(SFFV)、またはアデノ随伴ウイルス(AAV)に由来するレトロウイルスベクターを有する。ほとんどのレトロウイルスベクターは、マウスレトロウイルスベクターに由来する。一部の実施形態では、レトロウイルスは、任意の鳥類または哺乳動物細胞供給源に由来するものを含む。レトロウイルスベクターは通常、アンホトロピックであり、それらがヒトを含む数種の宿主細胞を感染することが可能であることを意味する。一実施形態では、発現されるべき遺伝子は、レトロウイルスgag、polおよび/またはenv配列を置き換える。多数の説明的なレトロウイルス系が記載されている(例えば、米国特許第5,219,740号;同第6,207,453号;同第5,219,740号;Miller and Rosman (1989) BioTechniques 7:980-990;Miller, A.D.(1990) Human Gene Therapy 1:5-14;Scarpa et al.(1991) Virology 180:849-852;Burns et al.(1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:8033-8037;およびBoris-Lawrie and Temin (1993) Cur. Opin. Genet. Develop. 3:102-109)。
レトロウイルス形質導入の方法は公知である。例示的な方法は、例えば、Wang et al.(2012) J. Immunother. 35(9): 689-701;Cooper et al.(2003) Blood. 101:1637-1644;Verhoeyen et al.(2009) Methods Mol Biol. 506: 97-114;およびCavalieri et al. (2003) Blood. 102(2): 497-505に記載されている。
一部の態様では、組換え核酸は、電気穿孔を介してT細胞に移入される(例えば、Chicaybam et al,(2013) PLoS ONE 8(3): e60298およびVan Tedeloo et al.(2000) Gene Therapy 7(16): 1431-1437を参照)。一部の実施形態では、組換え核酸は、転位を介してT細胞に移入される(例えば、Manuri et al.(2010) Hum Gene Ther 21(4): 427-437;Sharma et al.(2013) Molec Ther Nucl Acids 2, e74;およびHuang et al.(2009) Methods Mol Biol 506: 115-126を参照)。免疫細胞において遺伝子材料を導入および発現する他の方法として、リン酸カルシウムトランスフェクション(例えば、Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York. N.Y.に記載されるような)、プロトプラスト融合、カチオン性リポソーム媒介性トランスフェクション;タングステン粒子促進微粒子衝撃(Johnston, Nature, 346: 776-777(1990));およびリン酸ストロンチウムDNA共沈殿(Brash et al., Mol. Cell Biol., 7: 2031-2034(1987))が挙げられる。
組換え産物をコードする核酸の移入のための他のアプローチおよびベクターは、例えば、国際特許出願公開WO2014055668号、および米国特許第7,446,190号に記載されるものである。
一部の実施形態では、細胞、例えばT細胞は、増大中または後のいずれかに、例えばT細胞受容体(TCR)またはキメラ抗原受容体(CAR)でトランスフェクトされ得る。所望の受容体の遺伝子の導入のためのこのトランスフェクションは、例えば、任意の適切なレトロウイルスベクターを用いて行われ得る。次に、遺伝子改変された細胞集団は、初期刺激(例えば、CD3/CD28刺激)から解放され、続いて例えばデノボで導入された受容体を介して第2の型の刺激で刺激され得る。この第2の型の刺激は、ペプチド/MHC分子、遺伝子導入された受容体の同族(架橋)リガンド(例えば、CARの天然リガンド)または新たな受容体のフレームワーク内で直接結合する(例えば、受容体内の定常領域を認識することによって)任意のリガンド(例えば、抗体)の形態の抗原刺激を含み得る。例えば、Cheadle et al, "Chimeric antigen receptors for T-cell based therapy" Methods Mol Biol. 2012; 907:645-66またはBarrett et al., Chimeric Antigen Receptor Therapy for Cancer Annual Review of Medicine Vol. 65: 333-347 (2014)を参照されたい。
一部の事例では、細胞、例えばT細胞が活性化されることを求めないベクターが使用され得る。一部のそのような場合では、細胞は、活性化の前に選択および/または形質導入され得る。したがって、細胞は、細胞の培養の前に、またはそれに続いて、一部の事例では、培養と同時に、または培養の少なくとも一部中に操作され得る。
一部の態様では、細胞はさらに、サイトカインまたは他の因子の発現を促進するように操作される。さらなる核酸、例えば、導入用の遺伝子の中には、例えば移入された細胞の生存度および/または機能を促進することによって、療法の有効性を改善するもの;例えばインビボでの生存または局在化を評価するための細胞の選択および/または評価用の遺伝子マーカーを提供する遺伝子;例えば、Lupton S. D. et al., Mol. and Cell Biol., 11:6(1991);およびRiddell et al., Human Gene Therapy 3:319-338(1992)によって記載されるように細胞をネガティブ選択を受けやすくさせることによって安全性を改善する遺伝子がある;同様に、ドミナントポジティブ選択可能マーカーとネガティブ選択可能マーカーとの融合に由来する二官能性選択可能融合遺伝子の使用について記載するLuptonらによるPCT/US91/08442号およびPCT/US94/05601号の刊行物も参照されたい。例えば、Riddellら、米国特許第6,040,177号の欄14~17を参照されたい。
III.例示的な治療の転帰およびそれらを評価する方法
本明細書に提供される方法、組成物、組合せ、使用、キットおよび製造品の一部の実施形態では、提供される併用療法は、1つまたはそれ以上の治療の転帰、例えば、以下で記載するような、療法または治療と関連付けられるパラメーターのいずれか1つまたはそれ以上と関連付けられる特徴をもたらす。一部の実施形態では、当該方法は、セクションIに記載されるようないずれかである。一部の実施形態では、当該方法は、T細胞、例えばT細胞に基づく療法のために投与されたT細胞の曝露、持続および増殖の評価をさらに含む。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法における細胞、例えば免疫療法、例えばT細胞療法のために投与される細胞の、細胞の曝露、もしくは長期の増大および/または持続、および/または細胞表現型の変化もしくは細胞の機能的活性は、インビボまたはエクスビボでT細胞の特性を評価することによって測定することができる。一部の実施形態では、そのようなアッセイを使用して、本明細書に提供される併用療法を投与する前、投与している間、または投与した後にT細胞、例えばT細胞療法の機能を決定または確認することができる。
本明細書に提供される方法、組成物、組合せ、使用、キットおよび製造品の一部の実施形態では、提供される併用療法は、1つまたはそれ以上の治療の転帰、例えば、以下で記載するような、療法または治療と関連付けられるパラメーターのいずれか1つまたはそれ以上と関連付けられる特徴をもたらす。一部の実施形態では、当該方法は、セクションIに記載されるようないずれかである。一部の実施形態では、当該方法は、T細胞、例えばT細胞に基づく療法のために投与されたT細胞の曝露、持続および増殖の評価をさらに含む。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法における細胞、例えば免疫療法、例えばT細胞療法のために投与される細胞の、細胞の曝露、もしくは長期の増大および/または持続、および/または細胞表現型の変化もしくは細胞の機能的活性は、インビボまたはエクスビボでT細胞の特性を評価することによって測定することができる。一部の実施形態では、そのようなアッセイを使用して、本明細書に提供される併用療法を投与する前、投与している間、または投与した後にT細胞、例えばT細胞療法の機能を決定または確認することができる。
一部の実施形態では、併用療法は、併用療法を用いた治療に関して対象を同定するための、および/または併用療法を継続する1つまたはそれ以上のスクリーニング工程、および/または治療の転帰の評価のための、および/または治療の転帰をモニタリングする工程をさらに含み得る。一部の実施形態では、治療の評価のための工程は、治療を評価するための、および/またはモニタリングするための、および/または療法のさらなるもしくは残りの工程の投与に関しておよび/または反復療法に関して対象を同定するための工程を含み得る。一部の実施形態では、治療の転帰のスクリーニング工程および/または評価を使用して、本明細書に提供される併用療法の用量、頻度、持続時間、タイミングおよび/または順序を決定することができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている治療の転帰のスクリーニング工程および/または評価のいずれかは、提供される併用療法の1つまたはそれ以上の工程の投与、例えば、T細胞療法(例えば、TCRまたはCAR発現T細胞)の投与、および/またはDGK阻害剤の投与の前に、その間に、その過程中に、またはそれに続いて使用することができる。一部の実施形態では、評価は、本明細書に提供される方法のいずれかの実施の前に、その間に、その過程中に、またはその後に行われる。一部の実施形態では、評価は、本明細書に提供される方法の実施の前に行われる。一部の実施形態では、評価は、本明細書に提供される方法の1つまたはそれ以上の工程の実施後に行われる。一部の実施形態では、評価は、例えば併用療法を受けるのに適しており、および/または併用療法を受けやすい患者をスクリーニングおよび同定するために、提供される併用療法の1つまたはそれ以上の工程の投与の前に実施される。一部の実施形態では、評価は、例えば、中間のもしくは最終的な治療の転帰を評価するため、例えば治療の有効性を決定するために、および/または治療を継続もしくは反復するかどうかを決定するため、および/または併用療法の残りの工程を投与するかどうかを決定するために、提供される併用療法の1つまたはそれ以上の工程の投与の間に、その過程中に、またはそれに続いて実施される。
一部の実施形態では、治療の転帰は、免疫機能、例えば細胞に基づく療法のために投与されたT細胞の、および/または身体における内因性T細胞の免疫機能の改善を含む。一部の実施形態では、例示的な治療の転帰として、T細胞増殖の増強、T細胞機能的活性の増強、免疫細胞表現型マーカー発現の変化が挙げられるが、これらに限定されず、例えば、そのような特徴は、対象に投与された操作されたT細胞、例えばTCRまたはCAR-T細胞と関連付けられる。一部の実施形態では、例示的な治療の転帰として、疾患負荷、例えば腫瘍負荷の減少、臨床転帰の改善および/または療法の有効性の増強が挙げられる。
一部の実施形態では、治療の転帰のスクリーニング工程および/または評価は、細胞に基づく療法のために投与されたT細胞の生存および/または機能を評価することを含む。一部の実施形態では、治療の転帰のスクリーニング工程および/または評価は、サイトカインまたは増殖因子のレベルを評価することを含む。一部の実施形態では、治療の転帰のスクリーニング工程および/または評価は、疾患負荷および/または改善を評価すること、例えば腫瘍負荷および/または臨床転帰を評価することを含む。一部の実施形態では、治療の転帰のスクリーニング工程および/または評価のいずれかは、本明細書に記載され、および/または公知の評価方法および/またはアッセイのいずれかを含んでもよく、1回または複数回、例えば、併用療法の1つまたはそれ以上の工程の投与の前に、その間に、その過程中に、またはそれに続いて実施され得る。本明細書に提供される方法の一部の実施形態で評価することができる治療の転帰と関連付けられる例示的なパラメーターセットとして、末梢血免疫細胞集団プロファイルおよび/または腫瘍負荷が挙げられる。
一部の実施形態では、当該方法は、対象における細胞療法の有効性に影響を及ぼす。一部の実施形態では、DGK阻害剤(セクションI-Bに記載されるいずれか)を用いた当該方法における細胞の用量の投与に続く対象における組換え受容体発現、例えば、TCRまたはCAR発現細胞の持続、増大、および/または存在は、DGK阻害剤の投与を用いない方法を介して達成されるものと比較した場合により大きい。一部の実施形態では、投与されたT細胞療法、例えばTCRまたはCAR発現T細胞の対象における増大および/または持続は、T細胞療法がDGK阻害剤の非存在下で対象に投与される方法と比較した場合に評価される。一部の実施形態では、当該方法は、T細胞療法がDGK阻害剤の非存在下で対象に投与される方法と比較した場合に、対象において増大および/または持続の増加あるいは延長を示す、投与されたT細胞をもたらす。
一部の実施形態では、DGK阻害剤の投与は、組換え受容体を発現する細胞の用量がDGK阻害剤の非存在下で対象に投与される方法と比較した場合に、対象において疾患負荷、例えば腫瘍負荷を減少する。一部の実施形態では、DGK阻害剤の投与は、組換え受容体を発現する細胞の用量がDGK阻害剤の非存在下で対象に投与される方法と比較した場合に、対象において骨髄芽球を減少する。一部の実施形態では、DGK阻害剤の投与は、組換え受容体を発現する細胞の用量がDGK阻害剤の非存在下で対象に投与される方法と比較して、臨床転帰、例えば客観的奏効率(ORR)、無進行生存(PFS)および全生存期間(OS)の改善をもたらす。
一部の実施形態では、対象は、併用療法の1つまたはそれ以上の工程の投与の前にスクリーニングされ得る。例えば、対象は、併用療法の投与に対する適合性、応答性および/または感受性を決定するために、併用療法の投与の前に、疾患および/または疾患負荷、例えば腫瘍負荷の特性に関してスクリーニングすることができる。一部の実施形態では、治療の転帰のスクリーニング工程および/または評価を使用して、本明細書に提供される併用療法の用量、頻度、持続時間、タイミングおよび/または順序を決定することができる。
一部の実施形態では、対象は、併用療法の残りの工程を受けるために対象を決定および同定するため、および/または療法の有効性をモニタリングするために、併用療法の工程の1つの投与後にスクリーニングすることができる。一部の実施形態では、投与されたT細胞の数、レベルもしくは量および/または投与されたT細胞の増殖および/または活性は、DGK阻害剤の投与の前、および/または投与後に評価される。
一部の実施形態では、評価の異なる時点、異なる条件、参照時点および/または異なる対象における同一のパラメーターもしくは転帰のレベル、値または測定値と比較した、パラメーターもしくは転帰のレベル、値または測定値における変化および/または変更、例えば増加、上昇、減少または低減が、決定または評価される。例えば、一部の実施形態では、例えばDGK阻害剤の投与前の、異なる条件における同一のパラメーターと比較して、特定のパラメーター、例えば試料中の操作されたT細胞の数における倍の変化、例えば増加または減少が決定され得る。一部の実施形態では、2つ以上のパラメーターのレベル、値または測定値が決定され、相対レベルが比較される。一部の実施形態では、パラメーターの決定されたレベル、値または測定値は、対照試料または未治療の試料由来のレベル、値または測定値と比較される。一部の実施形態では、パラメーターの決定されたレベル、値または測定値は、同一の対象由来であるが、異なる時点の試料のレベルと比較される。個々のパラメーターの定量化で得られた値は、例えばマルチパラメトリック解析を使用することによってパラメーターのレベル、値または測定値に関して算術または論理演算を成すことによって、疾患評価の目的で組み合わせることができる。一部の実施形態では、2つ以上の特定パラメーターの比が算出され得る。
A.細胞曝露、持続および増殖
一部の実施形態では、治療の転帰のスクリーニング工程および/または評価および/または治療の転帰をモニタリングすることに関して評価され得るパラメーターを含む、療法または治療の転帰と関連付けられるパラメーターは、T細胞、例えばT細胞に基づく療法に関して投与されたT細胞の曝露、持続および増殖の評価であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法における、細胞の曝露の増加、増大および/または持続の延長、および/または細胞、例えば、免疫療法、例えばT細胞療法のために投与された細胞の細胞表現型もしくは機能的活性の変化は、インビボまたはエクスビボでT細胞の特性を評価することによって測定され得る。一部の実施形態では、そのようなアッセイを使用して、本明細書に提供される併用療法の1つまたはそれ以上の工程を投与する前に、または投与した後に、免疫療法、例えばT細胞療法に使用されるT細胞の機能を決定または確認することができる。
一部の実施形態では、治療の転帰のスクリーニング工程および/または評価および/または治療の転帰をモニタリングすることに関して評価され得るパラメーターを含む、療法または治療の転帰と関連付けられるパラメーターは、T細胞、例えばT細胞に基づく療法に関して投与されたT細胞の曝露、持続および増殖の評価であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法における、細胞の曝露の増加、増大および/または持続の延長、および/または細胞、例えば、免疫療法、例えばT細胞療法のために投与された細胞の細胞表現型もしくは機能的活性の変化は、インビボまたはエクスビボでT細胞の特性を評価することによって測定され得る。一部の実施形態では、そのようなアッセイを使用して、本明細書に提供される併用療法の1つまたはそれ以上の工程を投与する前に、または投与した後に、免疫療法、例えばT細胞療法に使用されるT細胞の機能を決定または確認することができる。
一部の実施形態では、DGK阻害剤の投与は、例えば経時的に細胞の増大および/または持続を促進することによって、細胞、例えばT細胞に基づく療法のために投与されたT細胞への、対象の曝露を促進するよう設計されている。一部の実施形態では、T細胞療法は、T細胞療法がDGK阻害剤の非存在下で対象に投与される方法と比較した場合に、対象において増大および/または持続の増加あるいは延長を示す。
一部の実施形態では、提供される方法は、投与された細胞への、対象の曝露を増加し(例えば、経時的な細胞数または持続時間の増加)、および/または免疫療法、例えばT細胞療法の有効性および/または治療転帰を改善する。一部の態様では、当該方法は、組換え受容体を発現する細胞、例えばTCRまたはCAR発現細胞へのより高い、および/またはより長い度合いの曝露が、他の方法と比較した場合に治療の転帰を改善するという点で好適である。そのような転帰は、重篤な腫瘍負荷を伴う個体でさえも、患者の生存および寛解を含み得る。
一部の実施形態では、DGK阻害剤の投与は、DGK阻害剤の非存在下でT細胞単独の投与と比較した場合に、対象における細胞、例えばT細胞に基づく療法のために投与されたT細胞への、曝露の最大値、総計および/または持続時間を増加し得る。
一部の実施形態では、T細胞の投与に続く、およびDGK阻害剤の投与前、投与中および/または投与後の対象における組換え受容体を発現する細胞(例えば、T細胞に基づく療法のために投与されたTCRまたはCAR発現細胞)の存在および/または量が検出される。一部の態様では、定量的PCR(qPCR)を使用して、対象の血液または血清または臓器または組織試料(例えば、疾患部位、例えば腫瘍試料)中の組換え受容体を発現する細胞(例えば、T細胞に基づく療法のために投与されたTCRまたはCAR発現細胞)の量を評価する。一部の態様では、持続は、DNA1マイクログラム当たりの受容体、例えばTCRもしくはCARをコードするDNAまたはプラスミドのコピー、例えば試料から得られた総DNAとして、あるいは試料、例えば血液もしくは血清1マイクロリットル当たりの、または試料1マイクロリットルについての末梢血単核細胞(PBMC)もしくは白血球細胞もしくはT細胞の総数当たりの、受容体発現、例えばTCRまたはCAR発現細胞の数として定量化される。
一部の実施形態では、細胞は、対象において、T細胞、例えば、TCRまたはCAR発現T細胞の投与に続いて4、7、10、14、18、21、24、27、もしくは28日目に、または少なくとも4、7、10、14、18、21、24、27、もしくは28日目に検出される。一部の態様では、細胞は、T細胞の投与に続いて2、4、もしくは6週目に、またはそれに続いて3、6、もしくは12、18、もしくは24、もしくは30もしくは36ヶ月、または1、2、3、4、5以上の年数で、あるいはその概数で検出される。
一部の実施形態では、T細胞、例えば、TCRまたはCAR発現細胞および/またはDGK阻害剤の投与に続いて、当該方法による対象における受容体発現細胞(例えば、TCRまたはCAR発現細胞)の持続は、免疫療法単独の投与、例えばDGK阻害剤の非存在下でのT細胞、例えばTCRまたはCAR発現T細胞の投与を伴う方法等の代替的方法によって達成されるであろう持続と比較した場合により長い。
増大および/または持続を示す細胞、例えばT細胞療法のために投与されたT細胞の曝露、例えば数は、対象が曝露される細胞の最大数、検出可能な細胞またはある特定数もしくはパーセンテージを超える細胞の持続時間、経時的な細胞数に関する曲線下面積、および/またはそれらの組合せおよびそれらの指標に関して提示され得る。そのような転帰は、特定の試料、例えば血液、血清、血漿または組織、例えば腫瘍試料中の核酸またはDNAの総量と比較して、組換え受容体をコードする核酸のコピー数を検出するためのqPCR、および/または一般的に受容体に特異的な抗体を使用して受容体を発現する細胞を検出するフローサイトメトリーアッセイ等の公知の方法を使用して評価され得る。細胞に基づくアッセイもまた、疾患もしくは状態の細胞または受容体によって認識される抗原を発現する細胞に結合すること、および/またはそれらの細胞に対する応答、例えば細胞傷害性応答を中和することおよび/または誘導することが可能な細胞等の機能性細胞の数あるいはパーセンテージを検出するのに使用され得る。
一部の実施形態では、対象の、細胞への曝露の増加は、細胞の増大の増加を含む。一部の実施形態では、受容体発現細胞、例えばTCRまたはCAR発現細胞は、T細胞、例えばTCRまたはCAR発現T細胞の投与に続いて、および/またはDGK阻害剤の投与に続いて対象において増大する。一部の実施形態では、当該方法は、DGK阻害剤の投与の非存在下で、T細胞、例えばTCRまたはCAR発現T細胞の投与を伴う方法等の他の方法と比較して、細胞のより高い増大をもたらす。
一部の態様では、当該方法は、例えば、フローサイトメトリーによって測定される場合に、投与された細胞の高いインビボ増殖をもたらす。一部の態様では、高いピーク比率の細胞が検出される。例えば、一部の実施形態では、対象の血液もしくは疾患部位またはその白血液細胞分画、例えばPBMC分画またはT細胞分画におけるT細胞、例えばTCRまたはCAR発現細胞および/またはDGK阻害剤の投与に続くピークまたは最大レベルで、細胞の少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、または少なくとも約90%が、組換え受容体、例えばTCRまたはCARを発現する。
一部の実施形態では、当該方法は、対象の血液または血清または他の体液または臓器または組織において、DNA1マイクログラム当たり、受容体、例えばTCRまたはCARをコードする核酸の少なくとも100、500、1000、1500、2000、5000、10,000または15,000個のコピー、あるいは末梢血単核細胞(PBMC)の総数、単核細胞の総数、T細胞の総数、またはマイクロリットルの総数当たり少なくとも0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、または0.9個の受容体発現、例えばTCRまたはCAR発現細胞の最大濃度をもたらす。一部の実施形態では、受容体を発現する細胞は、対象の血液中で総PBMCの少なくとも10、20、30、40、50、または60%として、および/またはT細胞、例えばTCRまたはCAR発現T細胞および/またはDGK阻害剤に続いて少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48、または52週間にわたり、あるいはそのような投与に続いて1、2、3、4、もしくは5年以上の年数にわたりそのようなレベルで検出される。
一部の態様では、当該方法は、例えば対象の血清、血漿、血液または組織、例えば腫瘍試料において、DNA1マイクログラム当たりの組換え受容体、例えばTCRまたはCARをコードする核酸のコピーの少なくとも4倍、少なくとも10倍、または少なくとも20倍の増加をもたらす。
一部の実施形態では、受容体を発現する細胞は、指定した方法、例えばqPCRまたはフローサイトメトリーベースの検出方法によって、対象の血清、血漿、血液または組織、例えば腫瘍試料において、T細胞、例えばTCRまたはCAR発現T細胞の投与に続いて、またはDGK阻害剤の投与後に少なくとも20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、もしくは60日以上の日数にわたり、T細胞、例えば、TCRまたはCAR発現T細胞、および/またはDGK阻害剤の投与に続いて少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、もしくは24週以上の週数にわたり、あるいは少なくともその概数にわたり検出可能である。
一部の態様では、1マイクロリットル当たり少なくとも約1×102、少なくとも約1×103、少なくとも約1×104、少なくとも約1×105、または少なくとも約1×106もしくは少なくとも約5×106または少なくとも約1×107もしくは少なくとも約5×107または少なくとも約1×108個の組換え受容体発現、例えばTCRまたはCAR発現細胞、および/または少なくとも10、25、50、100、200、300、400、または500個、または1000個の受容体発現細胞、例えば1マイクロリットル当たり少なくとも10個が、対象または体液、血漿、血清、組織、もしくはそれらのコンパートメントにおいて、例えば、対象の血液、例えば末梢血、または疾患部位、例えば腫瘍において、検出可能であるか、または存在する。一部の実施形態では、そのような細胞数または濃度は、T細胞、例えばTCRまたはCAR発現T細胞の投与に続いて、および/またはDGK阻害剤の投与に続いて、少なくとも約20日、少なくとも約40日、もしくは少なくとも約60日、または少なくとも約3、4、5、6、7、8、9、10、11、もしくは12ヶ月、または少なくとも2年もしくは3年間、対象において検出可能である。そのような細胞数は、フローサイトメトリーベースのまたは定量的PCRベースの方法および公知の方法を使用した総細胞数の外挿によって検出され得る。例えば、Brentjens et al., Sci Transl Med. 2013 5(177)、Park et al, Molecular Therapy 15(4):825-833(2007)、Savoldo et al., JCI 121(5):1822-1826(2011)、Davila et al.,(2013) PLoS ONE 8(4):e61338、Davila et al., Oncoimmunology 1(9):1577-1583(2012)、Lamers, Blood 2011 117:72-82、Jensen et al., Biol Blood Marrow Transplant 2010 September; 16(9): 1245-1256、Brentjens et al., Blood 2011 118(18):4817-4828を参照されたい。
一部の態様では、例えば、末梢血または骨髄または他のコンパートメントにおける細胞100個当たりの組換え受容体をコードする核酸のコピー数、例えばベクターコピー数は、免疫組織化学、PCR、および/またはフローサイトメトリーによって測定される場合、細胞、例えばTCRまたはCAR発現T細胞、および/またはDGK阻害剤の投与に続いて約1週、約2週、約3週、約4週、約5週、もしくは約6週、または少なくとも約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、もしくは12ヶ月または少なくとも2もしくは3年で、少なくとも0.01、少なくとも0.1、少なくとも1、もしくは少なくとも10個である。一部の実施形態では、ゲノムDNA1マイクログラム当たりの受容体、例えばTCRまたはCARを発現するベクターのコピー数は、T細胞、例えばTCRまたはCAR発現T細胞、またはTGK阻害剤の投与に続いて約1週、約2週、約3週、もしくは約4週、またはそのような投与に続いて少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、もしくは12ヶ月、または少なくとも2もしくは3年の時点で、少なくとも100、少なくとも1000、少なくとも5000、または少なくとも10,000、または少なくとも15,000または少なくとも20,000個である。
一部の態様では、細胞によって発現される受容体、TCRまたはCARは、定量的PCR(qPCR)によって、またはフローサイトメトリーによって、対象、血漿、血清、血液、組織および/または対象の疾患部位、例えば腫瘍部位において、細胞の投与に続いて、例えばT細胞、例えばTCRまたはCAR発現T細胞、およびDGK阻害剤の投与の開始に続いて、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約1年、少なくとも約2年、少なくとも約3年、または3年より長い時点で検出可能である。
一部の実施形態では、T細胞、例えばTCRまたはCAR発現T細胞および/またはDGK阻害剤の投与に続く経時的な対象の体液、血漿、血清、血液、組織、臓器および/または疾患部位、例えば腫瘍部位における受容体(例えば、TCRまたはCAR)発現細胞の濃度に関する曲線下面積(AUC)は、DGK阻害剤の投与の非存在下で対象にT細胞、例えばTCRまたはCAR発現T細胞が投与される場合の代替投薬レジメンを介して達成されるものと比較した場合により大きい。
一部の態様では、当該方法は、例えばフローサイトメトリーによって測定される場合に、投与された細胞の高いインビボ増殖をもたらす。一部の態様では、高いピーク比率の細胞が検出される。例えば、一部の実施形態では、対象の血液、血漿、血清、組織もしくは疾患部位または対象の白血球細胞分画、例えばPBMC分画またはT細胞分画において、T細胞、例えばTCRまたはCAR発現T細胞および/またはDGK阻害剤に続くピークあるいは最大レベルで、細胞の少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、または少なくとも約90%が、組換え受容体、例えばTCRまたはCARを発現する。
一部の態様では、DGK阻害剤が投与された対象における細胞の投薬の増大および/または持続の増加あるいは延長は、対象における腫瘍関連の転帰における有益性と関連付けられる。一部の実施形態では、腫瘍関連の転帰として、対象における腫瘍負荷の減少または骨髄芽球の減少が挙げられる。一部の実施形態では、腫瘍負荷は、当該方法の投与後に、10、20、30、40、50、60、70、80、90、もしくは100パーセント分、またはその概数分、あるいは少なくとも10、20、30、40、50、60、70、80、90、もしくは100パーセント分、またはその概数分減少される。一部の実施形態では、疾患負荷、腫瘍サイズ、腫瘍体積、腫瘍質量、および/または腫瘍量またはバルクは、DGK阻害剤の投与を伴わない方法で治療した対象と比較して、少なくとも50%、60%、70%、80%、90%分以上、または少なくともその概数分、細胞の投薬に続いて低減される。
B.T細胞機能的活性
一部の実施形態では、治療の転帰のスクリーニング工程および/または評価および/または治療の転帰のモニタリングに関して評価され得るパラメーターを含む、療法または治療の転帰と関連付けられるパラメーターは、T細胞の活性、表現型、増殖または機能の1つまたはそれ以上を含む。一部の実施形態では、T細胞、例えばT細胞療法のために投与されたT細胞の活性、表現型、増殖および/または機能を評価するための当技術分野における公知のアッセイのいずれかを使用することができる。細胞および/またはDGK阻害剤の投与の前に、および/またはそれに続いて、操作された細胞集団の生物活性は、一部の実施形態では、例えば多数の公知の方法のいずれかによって測定される。評価するためのパラメーターとして、インビボで、例えばイメージングによる、またはエクスビボで、例えばELISAもしくはフローサイトメトリーによる、操作されたか、もしくは天然のT細胞または他の免疫細胞の、抗原への特異的結合が挙げられる。ある特定の実施形態では、操作された細胞の、標的細胞を破壊する能力は、例えば、Kochenderfer et al., J. Immunotherapy, 32(7): 689-702(2009)、およびHerman et al., J. Immunological Methods, 285(1): 25-40(2004)に記載される細胞傷害性アッセイ等の任意の適切な方法を使用して測定することができる。
一部の実施形態では、治療の転帰のスクリーニング工程および/または評価および/または治療の転帰のモニタリングに関して評価され得るパラメーターを含む、療法または治療の転帰と関連付けられるパラメーターは、T細胞の活性、表現型、増殖または機能の1つまたはそれ以上を含む。一部の実施形態では、T細胞、例えばT細胞療法のために投与されたT細胞の活性、表現型、増殖および/または機能を評価するための当技術分野における公知のアッセイのいずれかを使用することができる。細胞および/またはDGK阻害剤の投与の前に、および/またはそれに続いて、操作された細胞集団の生物活性は、一部の実施形態では、例えば多数の公知の方法のいずれかによって測定される。評価するためのパラメーターとして、インビボで、例えばイメージングによる、またはエクスビボで、例えばELISAもしくはフローサイトメトリーによる、操作されたか、もしくは天然のT細胞または他の免疫細胞の、抗原への特異的結合が挙げられる。ある特定の実施形態では、操作された細胞の、標的細胞を破壊する能力は、例えば、Kochenderfer et al., J. Immunotherapy, 32(7): 689-702(2009)、およびHerman et al., J. Immunological Methods, 285(1): 25-40(2004)に記載される細胞傷害性アッセイ等の任意の適切な方法を使用して測定することができる。
一部の実施形態では、組換え発現(例えば、TCRまたはCAR)T細胞等のT細胞は、T細胞が疲弊の特徴を示すかどうかを評価または決定するために、細胞および/またはDGK阻害剤の投与の前に、および/またはそれに続いて評価され得る。一部の事例では、疲弊は、T細胞機能の損失、例えば、抗原特異的もしくは抗原受容体駆動活性の低減または減少、例えば標的抗原に対してサイトカインを産生するか、もしくは細胞溶解性活性を駆動する能力の低減または減少をモニタリングすることによって評価され得る。一部の事例では、疲弊はまた、疲弊の表現型と関連付けられるT細胞(例えば、CD4細胞および/またはCD4 T細胞)上の表面マーカーの発現をモニタリングすることによって評価され得る。疲弊マーカーの中には、PD-1、CTLA-4、LAG-3およびTIM-3等の阻害性受容体が存在する。
一部の実施形態では、活性のそのような低減または減少は、対象への投与に続いて、および/または抗原への長期曝露に続いて経時的に観察される。
特定の実施形態では、(i)抗原特異的または抗原受容体駆動活性の前記増加を達成するため、および(ii)疲弊表現型の前記発生を予防、阻害または遅延するため、および/または前記疲弊表現型を反転するための提供される方法。一部の実施形態では、量、持続時間および/または頻度は、(i)抗原特異的または抗原受容体駆動活性の前記増加を達成し、(ii)疲弊表現型の前記発生を予防、阻害または遅延するのに有効である。他の実施形態では、量、持続時間および/または頻度は、(i)抗原特異的または抗原受容体駆動活性の前記増加を達成し、(ii)疲弊表現型の前記発生を予防、阻害または遅延し、前記疲弊表現型を反転するのに有効である。
一部の実施形態では、疲弊表現型は、T細胞またはT細胞の集団に関連して、同一の条件下での参照T細胞集団と比較した、T細胞上での表面発現のレベルまたは度合いの、あるいは1つまたはそれ以上の疲弊マーカー、適宜、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つの疲弊マーカーの表面発現を示すT細胞の前記集団のパーセンテージの増加;あるいは同一の条件下での参照T細胞集団と比較した、抗原もしくは抗原受容体特異的薬剤への曝露時の前記T細胞またはT細胞の集団によって示される活性のレベルまたは度合いの減少を含む。一部の実施形態では、レベル、度合いまたはパーセンテージの増加は、1.2倍または約1.2倍、1.5倍または約1.5倍、2.0倍または約2.0倍、3倍または約3倍、4倍または約4倍、5倍または約5倍、6倍または約6倍、7倍または約7倍、8倍または約8倍、9倍または約9倍、10倍または約10倍以上である。他の実施形態では、レベル、度合いまたはパーセンテージの減少は、1.2分の1、1.5分の1、2.0分の1、3分の1、4分の1、5分の1、6分の1、7分の1、8分の1、9分の1、10分の1以下またはその概数を下回る。
ある特定の実施形態では、細胞の生物活性は、CD107a、IFNγ、IL-2、GM-CSFおよびTNFα等の1つまたはそれ以上のサイトカインの発現および/または分泌をアッセイすることによって、および/または細胞溶解性活性を評価することによって測定される。
一部の実施形態では、T細胞、例えばT細胞療法のために投与されたT細胞の活性、表現型、増殖および/または機能に関するアッセイとして、ELISPOT、ELISA、細胞増殖、細胞傷害性リンパ球(CTL)アッセイ、T細胞エピトープ、抗原もしくはリガンドへの結合、または細胞内サイトカイン染色、増殖アッセイ、リンホカイン分泌アッセイ、直接的な細胞傷害性アッセイ、および限界希釈アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、T細胞の増殖性応答は、例えば、3H-チミジン、BrdU(5-ブロモ-2’-デオキシウリジン)もしくは2’-デオキシ-5-エチニルウリジン(EdU)の、それらのDNAへの取込み、またはカルボキシフルオレセイン二酢酸スクシンイミジルエステル(CFSE)、CellTrace Violet、もしくは膜色素PKH26等の色素を使用した色素希釈アッセイによって測定することができる。
一部の実施形態では、T細胞、例えばT細胞療法のために投与されたT細胞の活性、表現型、増殖および/または機能を評価することは、T細胞からのサイトカイン産生を測定すること、および/または対象由来の生体試料、例えば血漿、血清、血液、および/または組織試料、例えば腫瘍試料におけるサイトカイン産生を測定することを含む。一部の事例では、そのような測定されるサイトカインとして、限定されないが、インターロイキン-2(IL-2)、インターフェロン-ガンマ(IFNγ)、インターロイキン-4(IL-4)、TNF-アルファ(TNFα)、インターロイキン-6(IL-6)、インターロイキン-10(IL-10)、インターロイキン-12(IL-12)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、CD107a、および/またはTGF-ベータ(TGFβ)が挙げられ得る。サイトカインを測定するためのアッセイは周知されており、ELISA、細胞内サイトカイン染色、サイトメトリービーズアレイ、RT-PCR、ELISPOT、フローサイトメトリーおよび関連するサイトカインに応答性の細胞が試験試料の存在下で応答性(例えば、増殖)に関して試験されるバイオアッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、T細胞、例えばT細胞療法のために投与されたT細胞の活性、表現型、増殖および/または機能を評価することは、細胞表現型、特定の細胞表面マーカーの発現を評価することを含む。一部の実施形態では、T細胞、例えばT細胞療法のために投与されたT細胞は、T細胞活性化マーカー、T細胞疲弊マーカー、および/またはT細胞分化マーカーの発現に関して評価される。一部の実施形態では、細胞表現型は、投与前に評価される。一部の実施形態では、細胞表現型は、細胞療法および/またはDGK阻害剤の投与中、または投与後に評価される。評価のためのT細胞活性化マーカー、T細胞疲弊マーカー、および/またはT細胞分化マーカーとして、T細胞の特定のサブセットに関して公知の任意のマーカー、例えば、CD25、CD38、ヒト白血球抗原-DR(HLA-DR)、CD69、CD44、CD137、KLRG1、CD62低、CCR7低、CD71、CD2、CD54、CD58、CD244、CD160、プログラム細胞死タンパク質1(PD-1)、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質(LAG-3)、T細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメインタンパク質3(TIM-3)、細胞傷害性Tリンパ球抗原-4(CTLA-4)、BおよびTリンパ球減衰因子(BTLA)および/またはT細胞免疫グロブリンおよび免疫受容体チロシンベースの阻害性モチーフドメイン(TIGIT)が挙げられる(例えば、Liu et al., Cell Death and Disease(2015) 6, e1792を参照)。一部の実施形態では、疲弊マーカーは、PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、BTLA、2B4、CD160、CD39、VISTA、およびTIGITのいずれか1つまたはそれ以上である。一部の実施形態では、評価される細胞表面マーカーは、CD25、PD-1および/またはTIM-3である。一部の実施形態では、評価される細胞表面マーカーは、CD25である。
一部の態様では、発現レベルを検出することは、インビトロアッセイを実施することを含む。一部の実施形態では、インビトロアッセイは、イムノアッセイ、アプタマーベースのアッセイ、組織学的もしくは細胞学的アッセイ、またはmRNA発現レベルアッセイである。一部の実施形態では、1つまたはそれ以上の因子、エフェクター、酵素および/または表面マーカーのそれぞれの1つまたはそれ以上に関するパラメーター(単数または複数)は、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、免疫ブロッティング、免疫沈降、ラジオイムノアッセイ(RIA)、免疫染色、フローサイトメトリーアッセイ、表面プラズモン共鳴(SPR)、ケミルミネッセンスアッセイ、ラテラルフローイムノアッセイ、阻害アッセイまたはアビディティーアッセイによって検出される。一部の実施形態では、サイトカインおよび/または表面マーカーの検出は、少なくとも1つのバイオマーカーに特異的に結合する結合試薬を使用して決定される。一部の事例では、結合試薬は、抗体またはその抗原結合性断片、アプタマーまたは核酸プローブである。
一部の実施形態では、DGK阻害剤の投与は、循環性CAR T細胞のレベルを増加させる。
C.疾患負荷
一部の実施形態では、治療の転帰のスクリーニング工程および/または評価のため、および/または治療の転帰をモニタリングするために評価され得るパラメーターを含む、療法または治療の転帰と関連付けられるパラメーターとして、腫瘍または疾患負荷が挙げられる。T細胞療法(例えば、TCRまたはCAR発現T細胞)およびDGK阻害剤等の免疫療法の投与は、対象における疾患もしくは状態の増大または負荷を低減あるいは予防することができる。例えば、疾患または状態が腫瘍である場合、当該方法は概して、腫瘍サイズ、バルク、転移、骨髄における芽球のパーセンテージまたは分子的に検出可能なB細胞悪性病変を低減し、および/または腫瘍負荷と関連付けられる予後もしくは生存もしくは他の症状を改善する。
一部の実施形態では、治療の転帰のスクリーニング工程および/または評価のため、および/または治療の転帰をモニタリングするために評価され得るパラメーターを含む、療法または治療の転帰と関連付けられるパラメーターとして、腫瘍または疾患負荷が挙げられる。T細胞療法(例えば、TCRまたはCAR発現T細胞)およびDGK阻害剤等の免疫療法の投与は、対象における疾患もしくは状態の増大または負荷を低減あるいは予防することができる。例えば、疾患または状態が腫瘍である場合、当該方法は概して、腫瘍サイズ、バルク、転移、骨髄における芽球のパーセンテージまたは分子的に検出可能なB細胞悪性病変を低減し、および/または腫瘍負荷と関連付けられる予後もしくは生存もしくは他の症状を改善する。
一部の態様では、提供される方法による、および/または提供される製造品もしくは組成物による投与は概して、対象における疾患もしくは状態の増大または負荷を低減あるいは予防する。例えば、疾患または状態が腫瘍である場合、当該方法は概して、腫瘍サイズ、バルク、転移、骨髄における芽球のパーセンテージまたは分子的に検出可能なB細胞悪性病変を低減し、および/または腫瘍負荷と関連付けられる予後もしくは生存もしくは他の症状を改善する。
一部の実施形態では、提供される方法は、T細胞療法(例えば、TCRまたはCAR発現T細胞)等の免疫療法がDGK阻害剤の投与なしで付与される代替起点方法と比較して、治療された対象において腫瘍負荷の減少をもたらす。腫瘍負荷は実際には、併用療法を受ける対象全てを低減させる必要はなく、例えば臨床データに基づいて、治療された対象において平均して低減される必要はなく、ここで、腫瘍負荷は、そのような併用療法で治療された対象の大部分が腫瘍負荷の低減を示し、例えば併用療法で治療された対象の少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%以上の対象が腫瘍負荷の低減を示す。
一部の実施形態では、疾患負荷は、対象における、または対象の臓器、組織もしくは体液、例えば、腫瘍もしくは例えば転移を示す別の位置の臓器または組織における疾患の総細胞数を包含し得る。例えば、腫瘍細胞は、ある特定の血液学的悪性病変の状況で、血液、リンパもしくは骨髄において検出および/または定量化され得る。疾患負荷は、一部の実施形態では、腫瘍量、転移の数もしくは程度および/または骨髄中に存在する芽球のパーセンテージを含み得る。
一部の実施形態では、対象は、リンパ腫または白血病を有する。疾患負荷の程度は、血液または骨髄における残留白血病の評価によって決定することができる。一部の実施形態では、対象は、非ホジキンリンパ腫(NHL)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を有する。一部の実施形態では、対象は、MMまたはDBCBLを有する。
一部の態様では、対象、例えばNHLを患う対象における奏効率は、Luganoの判断基準に基づいている(Cheson et al.,(2014) JCO., 32(27):3059-3067;Johnson et al.,(2015) Radiology 2:323-338;Cheson, B.D.(2015) Chin. Clin. Oncol. 4(1):5)。一部の態様では、奏効評価は、臨床的、血液学的、および/または分子的方法のいずれかを利用する。一部の態様では、必要に応じてLugano判断基準を使用して評価される奏効は、陽電子放出断層撮影(PET)-コンピュータ断層撮影(CT)および/またはCTの使用を伴う。PET-CT評価は、FDG高集積(FDG-avid)リンパ腫に関してフルオロデオキシグルコース(FDG)の使用をさらに含み得る。一部の態様では、PET-CTがFDG高集積組織学における奏効を評価するのに使用される場合、5段階評価が使用され得る。一部の観点では、5段階評価は、下記の判断基準を含む:1、バックグラウンドを上回る取込みなし;2、縦隔以下の取込み:3、縦隔を超えるが、肝臓以下の取込み;4、肝臓を上回る中程度の取込み;5、肝臓より顕著に高い取込みおよび/または新たな病変;X、リンパ腫に関連される可能性が低い取込みの新たな領域。
一部の態様では、Lugano判断基準を使用して記載される完全奏効は、様々な測定可能な部位での完全代謝奏効および完全放射線奏効を伴う。一部の態様では、これらの部位は、リンパ節およびリンパ節外部位を含み、ここで、CRは、PET-CTが使用される場合、5段階評価で残留腫瘤を伴って、または伴わずに、1、2、または3のスコアとして記載されている。一部の態様では、生理学的取込みを伴うか、または脾臓もしくは骨髄内での活性化を伴う(例えば、化学療法または骨髄性コロニー刺激因子を用いて)ワルダイエル咽頭輪または節外において、取込みは、正常な縦隔および/または肝臓より高い可能性がある。この状況において、初期関与の部位での取込みが、組織が高い生理学的取込みを有する場合でさえ周囲の正常組織以下である場合には、完全代謝奏効は推測され得る。一部の態様では、奏効は、CTを使用してリンパ節中で評価され、ここで、CRは、疾患の非リンパ節外部位として記載され、標的節/結節性腫瘤が、病変の最長の横径(LDi)において1.5cm以下にまで退行しなくてはならない。評価のさらなる部位として、骨髄が挙げられ、ここで、PET-CTベースの評価は、骨髄におけるFDG高集積疾患のエビデンスの欠如を示すべきであり、CTベースの評価は、正常な形態を示すべきであり、これは、未定である場合にはIHC陰性であるべきである。さらなる部位は、臓器の拡張の評価を含んでもよく、これは、正常にまで退行すべきである。一部の態様では、非測定病変および新たな病変が評価され、これは、CRの場合には非存在であるべきである(Cheson et al.,(2014) JCO., 32(27):3059-3067;Johnson et al.,(2015) Radiology 2:323-338;Cheson, B.D. (2015) Chin. Clin. Oncol. 4(1):5)。
一部の態様では、Lugano判断基準を使用して記載される場合の部分的奏効(PR)は、様々な測定可能な部位での部分的代謝および/または放射線奏効を伴う。一部の態様では、これらの部位は、リンパ節およびリンパ節外部位を含み、ここで、PRは、PETが使用される場合、ベースラインと比較して低減された取込みおよび任意のサイズの残留腫瘤を伴って、4または5のスコアとして記載される。一時的に、そのような見解は、応答性疾患を示し得る。治療の最後には、そのような見解は、残留疾患を示し得る。一部の態様では、奏効は、CTを使用してリンパ節で評価され、ここで、PRは、最大6つの測定可能な標的節および節外部位のSPDの50%以上の減少として記載される。病変が小さすぎてCTでは測定することができない場合、5mm×5mmがデフォルト値として割り当てされ;病変がもはや目に見えない場合、値は、0mm×0mmであり;5mm×5mmを超えるが、正常より小さい節に関しては、実際の測定値が算出に使用される。評価のさらなる部位として、骨髄が挙げられ、ここで、PET-CTベースの評価は、正常な骨髄における取込みより高い残留取込みを示すが、ベースラインと比較して低減されるべきである(認められている化学療法からの反応性変化に適合する散在性の取込み)。一部の態様では、結節奏効の状況で骨髄中で持続的な病巣変化がみられる場合、MRIもしくは生検査、またはインターバルスキャンを用いたさらなる評価が検討されるべきである。一部の態様では、さらなる部位は、臓器拡張の評価を含んでもよく、ここで、脾臓は、正常を超える長さの50%を上回って退行されていなくてはならない。一部の態様では、非測定病変および新たな病変が評価され、これは、PRの場合、非存在/正常であり、退行され、増加すべきではない。非応答/安定疾患(SD)または進行性疾患(PD)もまた、PET-CTおよび/またはCTベースの評価を使用して評価され得る(Cheson et al.,(2014) JCO., 32(27):3059-3067;Johnson et al.,(2015) Radiology 2:323-338;Cheson, B.D. (2015) Chin. Clin. Oncol., 4(1):5)。
一部の態様では、無進行生存(PFS)は、対象が疾患を伴って生存するが、悪化しないB細胞悪性病変等の疾患の治療中および治療後の期間として記載される。一部の態様では、客観的奏効(OR)は、測定可能な奏効として記載される。一部の奏効では、客観的奏効率(ORR)は、CRまたはPRを達成した患者の比率として記載されている。一部の態様では、全生存(OS)は、疾患と診断された患者が依然として生きている、B細胞悪性病変等の疾患に関する診断日または治療の開始のいずれかからの期間として記載されている。一部の態様では、無イベント生存(EFS)は、対象が、治療が防止または遅延させると意図されたある特定の合併症またはイベントないままである、B細胞悪性病変に対する治療が終了した後の期間として記載されている。これらのイベントは、B細胞悪性病変の再発またはある特定の症状の開始、例えば、骨に伝播したB細胞悪性病変由来の骨痛、あるいは死亡を含み得る。
一部の実施形態では、奏効の持続時間(DOR)の測定は、疾患進行に対する腫瘍奏効の文書化からの時間を含む。一部の実施形態では、奏効を評価するためのパラメーターは、持続的な奏効、例えば、療法の開始からのある期間後に持続する奏効を含み得る。一部の実施形態では、持続的な奏効は、療法の開始のおよそ1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18または24ヶ月後の奏効率によって示される。一部の実施形態では、奏効は、3ヶ月より長く、または6ヶ月より長く永続的である。
一部の態様では、RECIST判断基準が、客観的腫瘍奏効を決定するのに使用される(Eisenhauer et al., European Journal of Cancer 45(2009) 228-247)。一部の態様では、RECIST判断基準は、標的病変の客観的腫瘍奏効を決定するのに使用される。一部の観点では、RECIST判断基準を使用して決定される場合の完全奏効は、全ての標的病変の消失として記載され、いかなる病理学的リンパ節(標的であろうと、非標的であろうと)も、短軸において10mm未満の低減を有さなくてはならない。他の態様では、RECIST判断基準を使用して決定される場合の部分奏効は、ベースラインの合計直径を参照として取って、標的病変の直径の合計の少なくとも30%減少として記載されている。他の態様では、進行性疾患(PD)は、研究の最小合計(これは、それが研究の最小である場合のベースライン合計を含む)を参照として取って、標的病変の直径の合計の少なくとも20%減少として記載されている。20%の相対的増加に加えて、合計はまた、少なくとも5mmの絶対的増加を示さなくてはならない(一部の態様では、1つまたはそれ以上の新たな病変の出現もまた、進行とみなされる)。他の態様では、安定疾患(SD)は、研究中の最小合計直径を参照として取って、PRに関して認定するのに十分な収縮も、PDに関して認定するのに十分な増加もないと記載されている。
MMの場合、疾患負荷の程度を評価するための例示的なパラメーターとして、クローン形質細胞の数(例えば、骨髄生検査で10%を超える、または他の組織由来の生検で任意の量で;形質細胞腫)、血清または尿のいずれかにおけるモノクローナルタンパク質(パラプロテイン)の存在、形質細胞障害に関連すると見られる末端臓器損傷のエビデンス(例えば、高カルシウム血症(2.75mmol/lを超える補正カルシウム);骨髄腫に起因する腎不全;貧血(10g/dl未満のヘモグロビン);および/または骨病変(圧迫骨折を伴う溶解性病変または骨粗鬆症))等のパラメーターを含む。
DLBCLの場合、疾患負荷の程度を評価するための例示的なパラメーターとして、細胞形態(例えば、中心芽球、免疫芽球、および未分化芽球細胞)、遺伝子発現、miRNA発現およびタンパク質発現(例えば、BCL2、BCL6、MUM1、LMO2、MYC、およびp21の発現)等のパラメーターが挙げられる。
一部の態様では、対象、例えばCLLを患う対象における奏効率は、International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia(IWCLL)奏効判断基準に基づいている(Hallek, et al., Blood 2008, Jun 15;111(12): 5446-5456)。一部の態様では、これらの判断基準は下記のように記載されている:一部の態様では、免疫表現型検査による末梢血クローンリンパ球の非存在、リンパ節腫大の非存在、肝腫大または脾腫大の非存在、全身症状の非存在および十分な血球数を要する完全寛解(CR);一部の態様では、上記CRとして記載されるが、正常な血球数のない不完全な骨髄回復を伴う完全寛解(CRi);一部の態様では、末梢血球数の改善とともにリンパ球数の50%以上の低下、リンパ節腫大の50%以上の低減、または肝臓もしくは脾臓の50%以上の低減として記載される部分寛解(PR);一部の態様では、5×109個/Lを超えるリンパ球数の50%以上の上昇、リンパ節腫大の50%以上の増加、肝臓もしくは脾臓サイズの50%以上の増加、リヒタートランスフォーメーション、またはCLLに起因した新たな血球減少として記載される進行性疾患(PD);および一部の態様では、CR、CRi、PRまたはPDに関する判断基準を満たさないと記載される安定疾患。
一部の実施形態では、対象は、細胞の用量の投薬の1ヶ月以内に、対象におけるリンパ節のサイズが20mmもしくは約20mm未満、またはサイズが10mmもしくは約10mm未満である場合にCRまたはORを示す。
一部の実施形態では、CLLの指標クローンは、対象の骨髄中で(または、当該方法に従って治療された対象の50%、60%、70%、80%、90%以上の対象の骨髄中で)検出されない。一部の実施形態では、CLLの指標クローンは、IgHディープシーケーシングによって評価される。一部の実施形態では、指標クローンは、細胞の投与に続いて1、2、3、4、5、6、12、18もしくは24ヶ月目、またはその概数の時点で、あるいは少なくとも1、2、3、4、5、6、12、18もしくは24ヶ月目、またはその概数の時点で検出されない。
一部の実施形態では、対象は、例えば光学顕微鏡によって検出される場合、骨髄中の5%より多いか、またはそれに等しい芽球、例えば骨髄中の10%より多いか、またはそれに等しい芽球、骨髄中の20%より多いか、またはそれに等しい芽球、骨髄中の30%より多いか、またはそれに等しい芽球、骨髄中の40%より多いか、またはそれに等しい芽球あるいは骨髄中の50%より多いか、またはそれに等しい芽球が存在する場合に形態学的疾患を示す。一部の態様では、対象は、骨髄中の5%未満の芽球が存在する場合に、完全または臨床的寛解を示す。
一部の実施形態では、対象は、完全寛解を示し得るが、少比率の形態学的に検出不可能な(光学顕微鏡技法による)残留白血病細胞が存在する。対象が骨髄中の5%未満の芽球を示し、かつ分子的に検出可能なB細胞悪性病変を示す場合に、対象は、最小残留疾患(MRD)を示すとされる。一部の実施形態では、分子的に検出可能なB細胞悪性病変は、少数の細胞の高感度検出を可能にする様々な分子技法のいずれかを使用して評価され得る。一部の態様では、そのような技法として、特有のIg/T細胞受容体遺伝子再編成および染色体転座によって生じる融合転写物を決定することができるPCRアッセイが挙げられる。一部の実施形態では、フローサイトメトリーは、白血病特異的免疫表現型に基づいてB細胞悪性病変を同定するのに使用され得る。一部の実施形態では、B細胞悪性病変の分子検出は、100,000個の正常細胞中わずか1個の白血病細胞を検出し得る。一部の実施形態では、例えばPCRまたはフローサイトメトリーによって、100,000個の細胞中少なくとも1個または1個より多い白血病細胞が検出される場合、対象は、分子的に検出可能であるMRDを示す。一部の実施形態では、対象の疾患負荷は、一部の事例では、白血病細胞がPCRまたはフローサイトメトリー技法を使用して対象において検出されることが不可能であるように、分子的に検出不可能またはMRD-である。
白血病の場合、疾患負荷の程度は、血液または骨髄における残留白血病の評価によって決定することができる。一部の実施形態では、対象は、例えば光学顕微鏡によって検出される場合、骨髄中の5%より多いか、またはそれに等しい芽球が存在する場合に形態学的疾患を示す。一部の実施形態では、対象は、骨髄中の5%未満の芽球が存在する場合に完全または臨床的寛解を示す。
一部の実施形態では、白血病に関して、対象は、完全寛解を示し得るが、小比率の形態学的に検出不可能な(光学顕微鏡技法によって)残留白血病細胞が存在する。対象が骨髄中の5%未満の芽球を示し、分子学的に検出可能なB細胞悪性病変を示す場合に、対象は、最小残留疾患(MRD)を示すとされる。一部の実施形態では、分子学的に検出可能なB細胞悪性病変は、少数の細胞の高感度検出を可能にする様々な分子学的技法のいずれかを使用して評価され得る。一部の態様では、そのような技法として、特有のIg/T細胞受容体遺伝子再編成および染色体転座によって生じる融合転写物を決定することができるPCRアッセイが挙げられる。一部の実施形態では、フローサイトメトリーは、白血病特異的免疫表現型に基づいてB細胞悪性病変を同定するのに使用され得る。一部の実施形態では、B細胞悪性病変の分子検出は、100,000個の正常細胞中わずか1個の白血病細胞を検出し得る。一部の実施形態では、例えばPCRまたはフローサイトメトリーによって、100,000個の細胞中少なくとも1個または1個より多い白血病細胞が検出される場合、対象は、分子的に検出可能であるMRDを示す。一部の実施形態では、対象の疾患負荷は、一部の事例では、白血病細胞がPCRまたはフローサイトメトリー技法を使用して対象において検出されることが不可能であるように、分子的に検出不可能またはMRD-である。
一部の実施形態では、細胞療法、例えばT細胞療法(例えば、TCRまたはCAR発現T細胞)および/またはDGK阻害剤の方法および/または投与は、免疫療法、例えばT細胞療法および/またはDGK阻害剤の投与の直前の時点での疾患負荷と比較した場合に、疾患負荷を減少させる。
一部の態様では、免疫療法、例えばT細胞療法および/またはDGK阻害剤の投与は、疾患負荷の増加を防止する可能性があり、これは、疾患負荷の変化がないことによって明らかである。
一部の実施形態では、当該方法は、代替的療法、例えば、対象が、DGK阻害剤の投与の非存在下で、免疫療法、例えばT細胞療法単独を受けるもの使用した匹敵する方法で観察される低減と比較した場合に、より大きな度合いでおよび/またはより長い期間、疾患または症状の負荷、例えば、腫瘍細胞の数、腫瘍のサイズ、患者の生存または無イベント生存の持続時間を低減させる。一部の実施形態では、疾患負荷は、薬剤単独それぞれを投与すること、例えば免疫療法、例えばT細胞療法を受けていなかった対象にDGK細胞を投与すること、またはDGK阻害剤を受けていなかった対象に、免疫療法、例えばT細胞療法を投与することによって達成される低減と比較して、免疫療法、例えばT細胞療法、およびDGK阻害剤の投与の併用療法に続いて、より大きな程度で、またはより長い持続時間、低減される。
一部の実施形態では、対象における疾患または状態の負荷は、検出、評価または測定される。疾患負荷は、一部の態様では、対象における、または対象の臓器、組織、もしくは体液、例えば血液または血清における疾患または疾患関連細胞、例えば腫瘍細胞の総数を検出することによって検出され得る。一部の実施形態では、疾患負荷、例えば、腫瘍負荷は、転移の数または程度を測定することによって評価される。一部の態様では、対象の生存、ある特定の期間内の生存、生存の程度、無イベントもしくは無症状生存、もしくは無再発生存の存在または持続時間が評価される。一部の実施形態では、疾患または状態の任意の症状が評価される。一部の実施形態では、疾患または状態負荷の尺度が明示される。一部の実施形態では、決定のための例示的なパラメーターとして、疾患もしくは状態、例えば腫瘍の回復または改善を示す特定の臨床転帰が挙げられる。そのようなパラメーターとして、完全奏効(CR)、部分奏効(PR)または安定疾患(SD)(例えば、Response Evaluation Criteria In Solid Tumors(RECIST)ガイドラインを参照)、客観的奏効率(ORR)、無進行生存(PFS)および全生存(OS)を含む疾患制御の持続時間が挙げられる。パラメーターに関する具体的な閾値は、本明細書に提供される併用療法の方法の有効性を決定するよう設定され得る。
一部の態様では、疾患負荷は、免疫療法、例えばT細胞療法の投与の前に、免疫療法、例えばT細胞療法の投与に続いて、但しDGK阻害剤の投与の前に、および/または免疫療法、例えばT細胞療法およびDGK阻害剤の両方の投与に続いて、測定または検出される。併用療法の1つまたはそれ以上の工程の多重投与の状況で、疾患負荷は、一部の実施形態では、投与の工程、用量および/またはサイクルのいずれかの投与の前に、または投与に続いて、あるいは投与の工程、用量および/またはサイクルのいずれかの投与間の時点で測定され得る。
一部の実施形態では、負荷は、DGK阻害剤および免疫療法、例えばT細胞療法を施すことの直前と比較して、提供される方法によって、10、20、30、40、50、60、70、80、90、もしくは100パーセント分、またはその概数分、あるいは少なくとも10、20、30、40、50、60、70、80、90、もしくは100パーセント分、または少なくともその概数分減少される。一部の実施形態では、疾患負荷、腫瘍サイズ、腫瘍体積、腫瘍質量、腫瘍量またはバルクは、免疫療法、例えばT細胞療法および/またはDGK阻害剤の投与の直後のものと比較して、少なくとも10、20、30、40、50、60、70、80、90%分以上、または少なくともその概数分、免疫療法、例えばT細胞療法およびDGK阻害剤の投与に続いて低減される。
一部の実施形態では、当該方法による疾患負荷の低減は、例えば、併用療法の投与、例えば開始後1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、または6ヶ月以上で評価した場合に形態学的完全寛解の誘導を含む。
一部の態様では、最小残留疾患に関するアッセイは、例えばマルチパラメトリックフローサイトメトリーによって測定される場合に陰性であるか、または最小残留疾患のレベルは、約0.3%未満、約0.2%未満、約0.1%未満、または0.05%未満である。
一部の実施形態では、対象の無イベント生存率または全生存率は、他の方法と比較した場合に、当該方法によって改善される。例えば、一部の実施形態では、本明細書に提供される併用療法の当該方法に続いて6ヶ月で当該方法によって治療された対象に関する無イベント生存率または蓋然性は、約40%より高いか、約50%より高いか、約60%より高いか、約70%より高いか、約80%より高いか、約90%より高いか、または約95%より高い。一部の態様では、全生存率は、約40%より高いか、約50%より高いか、約60%より高いか、約70%より高いか、約80%より高いか、約90%より高いか、または約95%より高い。一部の実施形態では、当該方法で治療された対象は、少なくとも6ヶ月、または少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10年に至る無イベント生存、無再発生存、または生存を示す。一部の実施形態では、進行までの時間、例えば6ヶ月もしくは、または少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10年より長い、あるいはその概数より長い進行までの時間で改善される。
一部の実施形態では、当該方法による治療に続いて、再発の蓋然性は、他の方法と比較した場合に低減される。例えば、一部の実施形態では、併用療法の当該方法の6ヶ月後の再発の蓋然性は、約80%未満、約70%未満、約60%未満、約50%未満、約40%未満、約30%未満、約20%未満、または約10%未満である。
一部の事例では、投与された細胞、例えば養子移入された細胞の薬物動態は、投与された細胞の利用可能性、例えばバイオアベイラビリティを評価するために決定される。養子移入された細胞の薬物動態を決定する方法は、操作された細胞が投与された対象由来の末梢血を採取することと、末梢血中の操作された細胞の数または比を決定することとを含み得る。細胞を選択および/または単離するためのアプローチは、キメラ抗原受容体(CAR)特異的抗体(例えば、Brentjens et al., Sci. Transl. Med. 2013 Mar; 5(177): 177ra38)、プロテインL(Zheng et al., J. Transl. Med. 2012 Feb; 10:29)、エピトープタグ、例えばCARにおける特異的部位へ直接導入され、それによりStrep-Tagに対する結合試薬を使用して、CARを直接評価するStrep-Tag配列(Liu et al.(2016) Nature Biotechnology, 34:430;国際特許出願公開WO2015095895号)およびCARポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体(国際特許出願公開WO2014190273号を参照)の使用を包含し得る。外因性マーカー遺伝子は一部の事例では、細胞の検出または選択を可能にするために、また一部の事例では細胞自殺を促進するために、操作細胞療法と関連して利用され得る。切断型増殖因子受容体(EGFRt)は、一部の事例では、形質導入された細胞において目的の導入遺伝子と共発現させることができる(例えば、米国特許第8,802,374号を参照)。EGFRtは、抗体セツキシマブ(Erbitux(登録商標))または他の治療用抗EGFR抗体もしくは結合性分子によって認識されるエピトープを含有してもよく、それは、EGFRt構築物および別の組換え受容体、例えばキメラ抗原受容体(CAR)で操作された細胞を同定もしくは選択するのに、および/または受容体を発現する細胞を排除もしくは分離するのに使用することができる。例えば、米国特許第8,802,374号およびLiu et al., Nature Biotech. 2016 April; 34(4): 430-434を参照されたい。
一部の実施形態では、患者から得られる生体試料、例えば、血液におけるCAR+T細胞の数は、例えば細胞の薬物動態を決定するために、細胞療法の投与後のある期間で決定することができる。一部の実施形態では、対象の血液中で、または当該方法によってそのように治療された対象の大部分において検出可能なCAR+T細胞、適宜CAR+CD8+T細胞および/またはCAR+CD4+T細胞の数は、1μL当たり1個より多い細胞、1μL当たり5個より多い細胞または1μL当たり10個より多い細胞である。
IV.毒性および有害な転帰
提供される方法の実施形態では、対象は、細胞療法(例えば、T細胞療法)およびDGK阻害剤を含む提供される併用療法を投与した対象において、治療関連の転帰、例えば、サイトカイン放出症候群(CRS)もしくは神経毒性(NT)を含む、毒性または他の有害な転帰に関してモニタリングされる。一部の実施形態では、提供される方法は、毒性の転帰または症状、毒性を促進するプロファイル、因子、または特性、例えば重篤なサイトカイン放出症候群(CRS)もしくは重篤な神経毒性と関連付けられるか、またはそれらを示す症状あるいは転帰のリスクを低減するよう行われる。
提供される方法の実施形態では、対象は、細胞療法(例えば、T細胞療法)およびDGK阻害剤を含む提供される併用療法を投与した対象において、治療関連の転帰、例えば、サイトカイン放出症候群(CRS)もしくは神経毒性(NT)を含む、毒性または他の有害な転帰に関してモニタリングされる。一部の実施形態では、提供される方法は、毒性の転帰または症状、毒性を促進するプロファイル、因子、または特性、例えば重篤なサイトカイン放出症候群(CRS)もしくは重篤な神経毒性と関連付けられるか、またはそれらを示す症状あるいは転帰のリスクを低減するよう行われる。
一部の実施形態では、提供される方法は、毒性もしくは毒性の転帰の高い割合または見込みをもたらさず、あるいは例えばある特定の他の細胞療法と比較して、毒性もしくは毒性の転帰、例えば重篤な神経毒性(NT)または重篤なサイトカイン放出症候群(CRS)の割合または見込みを低減する。一部の実施形態では、当該方法は、重篤なNT(sNT)、重篤なCRS(sCRS)、マクロファージ活性化症候群、腫瘍溶解症候群、3日以上の日数の間の少なくとも摂氏38度または少なくとも摂氏約38度の発熱および少なくとも20mg/mLまたは少なくとも約20mg/mLのCRPの血漿レベルをもたらさないか、あるいはそれらのリスクを増加させない。一部の実施形態では、提供される方法に従って治療された対象の約30%、35%、40%、50%、55%、60%以上対象より多く、あるいはその概数以上対象より多く、CRSの任意のグレードまたは神経毒性の任意のグレードを示されない。一部の実施形態では、治療された対象の50%以下(例えば、治療された対象の少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%以上の)が、グレード2より高いサイトカイン放出症候群(CRS)および/またはグレード2より高い神経毒性を示さない。一部の実施形態では、当該方法に従って治療された対象の少なくとも50%(例えば、治療された対象の少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%以上)が、重篤な毒性の転帰(例えば、重篤なCRSまたは重篤な神経毒性)を示さず、例えば、グレード3もしくはそれより高い神経毒性を示さず、および/または重篤なCRSを示さず、あるいは治療に続くある特定の期間内で、例えば細胞の投与の1週、2週、または1ヶ月以内でそのように示さない。
一部の態様では、対象は、サイトカイン放出症候群(CRS)もしくは重篤なCRS(sCRS)に関してモニタリングされ、および/または当該方法は、サイトカイン放出症候群(CRS)もしくは重篤なCRS(sCRS)であるか、またはそれらと関連付けられるか、またはそれらを示す毒性の転帰に関するリスクを低減する。CRS、例えば、sCRSは、一部の事例では、養子T細胞療法および他の生物学的産物の対象への投与に続いて起き得る。Davila et al., Sci Transl Med 6, 224ra25(2014);Brentjens et al., Sci. Transl. Med. 5, 177ra38(2013);Grupp et al., N. Engl. J. Med. 368, 1509-1518(2013);およびKochenderfer et al., Blood 119, 2709-2720(2012);Xu et al., Cancer Letters 343(2014) 172-78を参照されたい。
通常、CRSは、例えば、T細胞、B細胞、NK細胞、単球、および/またはマクロファージによって媒介される全身免疫応答の悪化によって引き起こされる。そのような細胞は、大量のサイトカインおよびケモカイン等の炎症性メディエーターを放出し得る。サイトカインは、急性炎症性応答を誘発する可能性があり、および/または内皮臓器損傷を誘導する可能性があり、それらは、微小血管漏出、心不全、または死亡をもたらし得る。重篤な生命を脅かすCRSは、肺浸潤および肺損傷、腎不全、または播種性血管内凝固を招き得る。他の重篤な生命を脅かす毒性は、心毒性、呼吸困難、神経毒性および/または肝不全を含み得る。CRSは、抗炎症性療法、例えば抗IL-6療法、例えば、抗IL-6抗体、例えば、トシリズマブ、もしくは抗生物質、または記載されるような他の薬剤を使用して治療され得る。
CRSの転帰、サインおよび症状は公知であり、本明細書に記載されているものを含む。一部の実施形態では、特定の投薬レジメンまたは投与が、所定のCRS関連の転帰、サイン、もしくは症状をもたらすか、またはもたらさない場合、特定の転帰、サイン、および症状および/またはそれらの量もしくは程度が特定され得る。
CAR発現細胞を投与する状況で、CRSは通常、CARを発現する細胞の注入の6日~20日後に生じる。Xu et al., Cancer Letters 343(2014) 172-78を参照されたい。一部の事例では、CRSは、CAR T細胞注入後の6日未満または20日より長い日数で生じる。CRSの発生率およびタイミングは、注入時のベースラインのサイトカインレベルまたは腫瘍負荷に関連し得る。通常、CRSは、インターフェロン(IFN)-γ、腫瘍壊死因子(TNF)-α、および/またはインターロイキン(IL)-2の血清レベルの上昇を伴う。CRSにおいて迅速に誘導され得る他のサイトカインは、IL-1β、IL-6、IL-8、およびIL-10である。
CRSと関連付けられる例示的な転帰として、発熱、苦しさ、悪寒、低血圧、呼吸困難、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、脳障害、ALT/AST上昇、腎不全、心障害、低酸素、神経障害、および死亡が挙げられる。神経学的合併症として、せん妄、発作様活動、錯乱、喚語困難、失語症、および/または昏迷状態になることが挙げられる。他のCRS関連の転帰として、疲労、吐気、頭痛、発作、頻脈、筋肉痛、発疹、急性血管漏出症候群、肝機能障害、および腎不全が挙げられる。一部の態様では、CRSは、血清-フェリチン、d-二量体、アミノトランスフェラーゼ、乳酸脱水素酵素およびトリグリセリド等の1つまたはそれ以上の因子の増加と、あるいは低フィブリノゲン血症または肝脾腫大と関連付けられる。
一部の実施形態では、CRSと関連付けられる転帰は、例えば、2日以上の日数、例えば3日以上の日数、例えば4日以上の日数、または少なくとも3日連続した日数の間の、持続性発熱、例えば、特定の温度の、例えば摂氏38度または摂氏約38度を超える発熱;サイトカインの上昇、例えば少なくとも2つのサイトカイン(例えば、インターフェロンガンマ(IFNγ)、GM-CSF、IL-6、IL-10、Flt-3L、フラクタルカイン、およびIL-5、および/または腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)からなる群の少なくとも2つ)の治療前のレベルと比較して、少なくとも75または約75の最大の倍の変化、あるいは例えばそのようなサイトカインの少なくとも1つの少なくとも250または約250の最大の倍の変化;および/または毒性の少なくとも1つの臨床的サイン、例えば、低血圧(少なくとも1つの静脈内血管作用性昇圧薬によって測定される場合);低酸素(例えば、90%または約90%未満の血漿酸素(PO2)レベル);および/または1つまたはそれ以上の神経障害(精神状態変化、鈍麻、および発作を含む)が挙げられる。
例示的なCRS関連の転帰として、サイトカインおよびケモカインならびにCRSと関係付けられる他の因子を含む、1つまたはそれ以上の因子の増加または高い血清レベルが挙げられる。例示的な転帰はさらに、そのような因子の1つまたはそれ以上の合成または分泌の増加を含む。そのような合成または分泌は、T細胞またはT細胞と相互作用する細胞、例えば、自然免疫細胞またはB細胞によるものであり得る。
一部の実施形態では、CRS関連血清因子またはCRS関連の転帰として、インターフェロンガンマ(IFN-γ)、TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12、sIL-2Ra、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、マクロファージ炎症性タンパク質(MIP)-1、腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)、IL-6、およびIL-10、IL-1β、IL-8、IL-2、MIP-1、Flt-3L、フラクタルカイン、および/またはIL-5を含む、炎症性サイトカインおよび/またはケモカインが挙げられる。一部の実施形態では、因子または転帰は、C反応性タンパク質(CRP)を含む。CRSに関する初期の、かつ容易に測定可能なリスク因子であるほかに、CRPはまた、細胞増大に関するマーカーである。一部の実施形態では、高レベルのCRP、例えば15mg/dL以上を有すると測定される対象は、CRSを有する。一部の実施形態では、高レベルのCRPを有すると測定される対象は、CRSを有さない。一部の実施形態では、CRSの尺度は、CRPおよびCRSを示す別の因子の尺度を含む。
1つまたはそれ以上の炎症性サイトカインまたはケモカインは、T細胞療法治療および/またはDGL阻害剤治療前、治療中、または治療後にモニタリングされる。一部の態様では、1つまたはそれ以上のサイトカインまたはケモカインとして、IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-1β、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12、sIL-2Rα、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、またはマクロファージ炎症性タンパク質(MIP)が挙げられる。一部の態様では、IFN-γ、TNF-α、およびIL-6がモニタリングされる。
どの患者がsCRSを発症するリスクのある可能性がより高いかを予測するためのCRSの発生と相関するようであるCRS判断基準が開発されている(Davilla et al. Science translational medicine. 2014;6(224):224ra25)。因子として、発熱、低酸素、低血圧、神経性変化、炎症性サイトカイン、例えば治療誘導性上昇が治療前の腫瘍負荷およびsCRS症状の両方と十分に相関し得る7つのサイトカイン(IFNγ、IL-5、IL-6、IL-10、Flt-3L、フラクタルカイン、およびGM-CSF)のセットの血清レベルの上昇が挙げられる。CRSの診断および管理に関する他のガイドラインが公知である(例えば、Lee et al, Blood. 2014;124(2):188-95を参照)、一部の実施形態では、CRSグレードを反映する判断基準は、以下の表2で詳述されるものである。
一部の実施形態では、投与に続いて、対象が、少なくとも3日間の少なくとも摂氏38度の発熱;(2)(a)投与直後のレベルと比較して、下記の7つのサイトカインの群:インターフェロンガンマ(IFNγ)、GM-CSF、IL-6、IL-10、Flt-3L、フラクタルカイン、およびIL-5のうちの少なくとも2つに関して少なくとも75の最大の倍の変化および/または(b)投与直後のレベルと比較して下記の7つのサイトカインの群:インターフェロンガンマ(IFNγ)、GM-CSF、IL-6、IL-10、Flt-3L、フラクタルカイン、およびIL-5のうちの少なくとも1つに関して少なくとも250の最大の倍の変化;および(c)低血圧(少なくとも1つの静脈内血管作用性昇圧薬を要する)または低酸素(PO2<90%)あるいは1つまたはそれ以上の神経障害(精神状態変化、鈍麻、および/または発作を含む)等の毒性の少なくとも1つの臨床的サインを示す場合に、対象は、細胞療法もしくはそれらの細胞の用量の投与に応答して、またはそれに続発して、「重篤なCRS」(「sCRS」)を発症するとみなされる。一部の実施形態では、重篤なCRSは、表2に記載されるように3またそれを超えるグレードを有するCRSを含む。
一部の実施形態では、重篤なCRSあるいはグレード3以上の、例えばグレード4以上のCRSと関連付けられる転帰は、持続性発熱、例えば、2日以上の、例えば3日以上の、例えば4日以上の日数、あるいは少なくとも3日連続した日数の間の、例えば、特定の温度の、例えば摂氏38度または摂氏約38度を超える発熱;サイトカインの上昇、例えば少なくとも2つのサイトカイン(例えば、インターフェロンガンマ(IFNγ)、GM-CSF、IL-6、IL-10、Flt-3L、フラクタルカイン、およびIL-5、および/または腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)からなる群の少なくとも2つ)の治療前のレベルと比較して、少なくとも75または少なくとも約75の最大の倍の変化、あるいは例えばそのようなサイトカインの少なくとも1つの少なくとも250または少なくとも約250の最大の倍の変化;および/または少なくとも1つの臨床的サイン、例えば、低血圧(少なくとも1つの静脈内血管作用性昇圧薬によって測定される場合);低酸素(例えば、90%または約90%未満の血漿酸素(PO2)レベル);および/または1つまたはそれ以上の神経障害(精神状態変化、鈍麻、および発作を含む)の1つまたはそれ以上を含む。一部の実施形態では、重篤なCRSは、集中治療室(ICU)での管理または治療を要するCRSを含む。
一部の実施形態では、CRS、例えば重篤なCRSは、(1)持続性発熱(少なくとも3日間の少なくとも摂氏38度の発熱)および(2)少なくとも20mg/dLまたは少なくとも約20mg/dLのCRPの血清レベルの組合せを包含する。一部の実施形態では、CRSは、2つ以上の昇圧薬の使用を要する低血圧あるいは人工呼吸器を要する呼吸不全を包含する。一部の実施形態では、昇圧薬の投薬は、第2のまたは続発する投与において増加される。
一部の実施形態では、重篤なCRSまたはグレード3のCRSは、アラニンアミノトランスフェラーゼの増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの増加、寒気、発熱性好中球減少症、頭痛、左心室機能障害、脳障害、水頭症、および/または振戦を包含する。
各種転帰を測定または検出する方法は特定され得る。
一部の態様では、療法、例えば細胞療法の毒性の転帰は、神経毒性もしくは重篤な神経毒性であるか、またはそれらと関連付けられるか、またはそれらを示す。一部の実施形態では、神経毒性の臨床的リスクと関連付けられる症状として、錯乱、せん妄、表出性失語症、鈍麻、ミオクローヌス、嗜眠、精神状態の変化、痙攣、発作様活動、発作(脳波[EEG]によって確認されてもよい)、ベータアミロイド(Aβ)のレベルの上昇、グルタミン酸のレベルの上昇、および酸素ラジカルのレベルの上昇が挙げられる。一部の実施形態では、神経毒性は、重症度に基づいて(例えば、グレード1~5スケールを使用して)等級分けされる(例えば、Guido Cavaletti & Paola Marmiroli Nature Reviews Neurology 6, 657-666(December 2010);National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria version 4.03(NCI-CTCAE v4.03)を参照)。
一部の事例では、神経症状は、sCRSの最初期の症状であってもよい。一部の実施形態では、神経症状は、細胞療法注入の5日~7日後に開始しうる。一部の実施形態では、神経性変化の持続時間は、3日~19日の範囲であり得る。一部の事例では、神経性変化の回復は、sCRSの他の症状が消散した後に起きる。一部の実施形態では、神経性変化の消散の時間または程度は、抗IL-6および/またはステロイドによる治療によって促進されない。
一部の実施形態では、対象が、1)末梢運動神経の炎症または変性を含む末梢性運動ニューロパチーの症状;2)末梢感覚神経の炎症または変性、知覚異常および不快感をもたらす知覚の歪み等の異常感覚、神経もしくは神経群に沿った激しい痛みの感覚等の神経痛、および/または刺激に非存在下での刺痛、圧感、冷感および温感の異常な皮膚感覚をもたらす感覚ニューロンの機能不全等の感覚異常を含む末梢性感覚ニューロパチーの症状の中からセルフケア(例えば、入浴、着衣および脱衣、摂食、トイレの使用、服薬)を制限する症状を示す場合に、対象は、細胞療法もしくはそれらの細胞の用量の投与に応答して、またはそれに続発して、「重篤な神経毒性」を発症するとみなされる。一部の実施形態では、重篤な神経毒性は、例えば、表3に記載されるように3以上のグレードを有する神経毒性を含む。一部の実施形態では、症状またはグレード3の神経毒性が10日以上続く場合に、重篤な神経毒性は、長期のグレード3であるとみなされる。
一部の実施形態では、当該方法は、他の方法と比較して、CRSまたは神経毒性と関連付けられる症状を低減させる。一部の態様では、提供される方法は、他の方法と比較して、重篤なCRSあるいはグレード3以上のCRSと関連付けられる症状、転帰または因子を含む、CRSと関連付けられる症状、転帰または因子を低減させる。例えば、本方法に従って治療された対象は、検出可能な、CRS、例えば重篤なCRSあるいはグレード3以上のCRSの症状、転帰または因子、例えば記載される、例えば表2で明記されるいずれかを欠如する可能性があり、および/またはCRS、例えば重篤なCRSあるいはグレード3以上のCRSの症状、転帰または因子、例えば記載される、例えば表2で明記されるいずれかを低減させた可能性がある。一部の実施形態では、本方法に従って治療された対象は、他の方法によって治療された対象と比較して、神経毒性の症状、例えば脚弱またはしびれ、記憶、視力、および/または知力の喪失、制御不能な強迫および/または強制行動、妄想、頭痛、運動制御の喪失、認知衰退および自律神経系機能障害を含む認知的ならびに行動的問題、および性機能障害を低減させた可能性がある。一部の実施形態では、本方法に従って治療された対象は、末梢性運動ニューロパチー、末梢性感覚ニューロパチー、異常感覚、神経痛または感覚異常と関連付けられる症状を減少させた可能性がある。
一部の実施形態では、当該方法は、神経系および/または脳の損傷、例えばニューロン死を含む神経毒性と関連付けられる転帰を低減させる。一部の態様では、当該方法は、ベータアミロイド(Aβ)、グルタミン酸、および酸素ラジカル等の神経毒性と関連付けられる因子のレベルを低減させる。
一部の実施形態では、毒性の転帰は、用量制限毒性(DLT)である。一部の実施形態では、毒性転帰は、用量制限毒性の非存在である。一部の実施形態では、用量制限毒性(DLT)は、特定の毒性を評価するための任意の公知のもしくは公開されているガイドライン、例えば上記で記載され、National Cancer Institute(NCI)のCommon Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE)バージョン4.0を含むいずれかによって記載または評価されるように、任意のグレード3以上の毒性として定義される。
一部の実施形態では、提供される実施形態は、例えば提供される併用療法を踏まえて、および/または提供される製造品もしくは組成物を用いてT細胞の用量を投与した場合に観察される、毒性、例えばCRSもしくは神経毒性または重篤なCRSまたは神経毒性、例えばグレード3以上のCRSあるいは神経毒性の低い割合またはそれを発症する低いリスクをもたらす。一部の事例では、このことは、外来患者としての細胞療法の投与を可能にする。一部の実施形態では、提供される方法を踏まえて、および/または提供される製造品もしくは組成物を用いた細胞療法、例えばT細胞(例えば、TCR+またはCAR+T細胞)の用量の投与は、外来患者として実施されるか、または対象に入院を、例えば一泊の滞在を要する入院を求めない。
一部の態様では、外来患者として治療された対象を含む、提供される方法を踏まえて、および/または提供される製造品もしくは組成物を用いて、細胞療法、例えばT細胞(例えば、TCR+またはCAR+T細胞)の用量を投与した対象は、対象が例えば神経毒性もしくはCRSの毒性のサインまたは症状を示さない限りはあるいは示すまで、細胞用量の投与の前に、または投与とともに任意の特性を治療するための介入は投与されない。
一部の実施形態では、外来患者として治療された対象を含む、細胞療法、例えばT細胞(例えば、TCR+またはCAR+T細胞)の用量を投与した対象が発熱を示す場合、対象は、発熱を下げるように治療を受けるようもしくは投与するように付与されるか、または指示される。一部の実施形態では、対象における熱は、ある特定の閾値温度もしくはレベルで、あるいはある特定の閾値温度またはレベルを上回る(あるいはある特定の閾値温度またはレベルで測定される)対象の体温として特徴付けられる。一部の態様では、閾値温度は、少なくとも低度の発熱と、少なくとも中程度の発熱と、および/または少なくとも高度の発熱と関連付けられる温度である。一部の実施形態では、閾値温度は、特定の温度または範囲である。例えば、閾値温度は、摂氏38度、39度、40度、41度、もしくは42度で、またはその概数で、あるいは少なくとも摂氏38度、39度、40度、41度、もしくは42度で、またはその概数であってもよく、および/または摂氏38度もしくは摂氏約38度~摂氏39度もしくは摂氏約39度の範囲、摂氏39度もしくは摂氏約39度~摂氏40度もしくは摂氏約40度の範囲、摂氏40度もしくは摂氏約40度~摂氏41度もしくは摂氏約41度の範囲、または摂氏41度もしくは摂氏約41度~摂氏42度もしくは摂氏約42度の範囲であり得る。
一部の実施形態では、発熱を下げるよう設計された治療として、解熱剤を用いた治療が挙げられる。解熱剤として、発熱を下げる任意の薬剤、組成物、または成分、例えば解熱作用を有することが知られている多数の薬剤のうちの1つ、例えばNSAID(例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、およびニメスリド)、アスピリン、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、およびサリチル酸ナトリウム等のサリチル酸塩、パラセタモール、アセトアミノフェン、メタミゾール、ナブメトン、フェナキソン(Phenaxone)、アンチピリン、熱さまし(febrifuge)が挙げられ得る。一部の実施形態では、解熱剤は、アセトアミノフェンである。一部の実施形態では、アセトアミノフェンは、12.5mg/kgの用量で、経口でまたは静脈内に、最大4時間毎に投与することができる。一部の実施形態では、解熱剤は、イブプロフェンもしくはアスピリンであるか、またはイブプロフェンもしくはアスピリンを含む。
一部の実施形態では、発熱が稽留熱である場合、対象は、毒性を治療するための代替治療が投与される。外来患者として治療された対処に関して、対象が稽留熱を有し、および/または稽留熱を有すると決定される場合、対象は病院へ戻るよう指示される。一部の実施形態では、対象(男性または女性)が、特定治療、例えば解熱剤、例えばNSAIDまたはサリチル酸塩、例えばイブプロフェン、アセトアミノフェンまたはアスピリンによる治療等の発熱を下げるよう設計された治療に続いて、関連する閾値温度でまたは関連する閾値温度を上回って発熱を示す場合、かつ対象の発熱もしくは体温が下がらないか、または特定量分または特定量を上回って下がらない(例えば、1℃を上回って、一般に、約0.5℃、0.4℃、0.3℃、もしくは0.2℃、または約0.5℃、0.4℃、0.3℃、もしくは0.2℃を上回って変動しない)場合に、対象は、稽留熱を有し、および/または稽留熱を有すると決定されるか、または稽留熱を有するとみなされる。例えば、対象(男性または女性)が、少なくとも摂氏38度もしくは少なくとも摂氏約38度または少なくとも39度もしくは少なくとも摂氏約39度の発熱を示すか、あるいはそれを示すと決定され、発熱が、アセトアミノフェン等の解熱剤による治療に続いてでさえ、6時間にわたって、8時間にわたって、または12時間にわたって、または24時間にわたって、0.5℃、0.4℃、0.3℃、もしくは0.2℃、またはその概数分下がらないか、あるいは0.5℃、0.4℃、0.3℃、もしくは0.2℃を上回って、またはその概数を上回って下がらないか、あるいは1%、2%、3%、4%、もしくは5%分またはその概数分下がらない場合に、対象は、稽留熱を有するとみなされる。一部の実施形態では、解熱剤の投薬量は、例えば発熱または特定のタイプの発熱、例えば細菌またはウイルス感染、例えば対象において限局性または全身性感染と関連付けられる発熱を下げるのに通常有効な投薬量である。
一部の実施形態では、対象(男性または女性)が、関連する閾値温度でまたは関連する閾値温度を上回って発熱を示す場合、かつ対象の発熱または体温が、約1℃または約1℃を上回って変動せず、一般に、約0.5℃、0.4℃、0.3℃、もしくは0.2℃、または約0.5℃、0.4℃、0.3℃、もしくは0.2℃を上回って変動しない場合に、対象は、稽留熱を有し、および/または稽留熱を有すると決定されるか、または稽留熱を有するとみなされる。ある特定量を上回るか、またはある特定量での変動のそのような非存在は概して、所定の期間にわたって測定される(例えば、24時間、12時間、8時間、6時間、3時間、または1時間の期間にわたって、これらは、発熱の第1のサインまたは表示される閾値を上回る第1の温度から測定され得る)。例えば、一部の実施形態では、対象(男性または女性)が、少なくとも摂氏38度もしくは摂氏約38度または少なくとも39度もしくは摂氏約39度の発熱を示し、発熱が、6時間にわたって、8時間にわたって、または12時間にわたって、または24時間にわたって、0.5℃、0.4℃、0.3℃、もしくは0.2℃、またはその概数より多く温度が変動しない場合に、対象は、稽留熱を示すとみなされるか、または決定される。
一部の実施形態では、発熱は稽留熱であり、一部の態様では、対象は、対象が稽留熱を有すると決定された時点で、例えば、毒性を誘導する可能性を有する初期療法、例えば細胞療法、例えば、T細胞、例えばTCR+またはCAR+T細胞の用量に続くそのような決定または第1のそのような決定の1、2、3、4、5時間または数時間以内に治療される。
一部の実施形態では、毒性を治療するための1つまたはそれ以上の介入または薬剤、例えば毒性を標的化する療法は、例えば上述の実施形態のいずれかに従って測定される場合、対象が稽留熱を示すと決定もしくは確認された(例えば、示すと最初に決定または確認される)時点でまたは直後に投与される。一部の実施形態では、1つまたはそれ以上の毒性を標的化する療法は、そのような確認または決定のある一定期間内に、例えば、その30分、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、または8時間以内に投与される。
V.製造品およびキット
また、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤、およびT細胞療法用の構成成分、例えば操作された細胞を含有する製造品、および/またはそれらの組成物が提供される。製造品は、容器および容器上もしくは容器と関連付けられるラベルまたは添付文書を含み得る。適切な容器として、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグ等が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の様々な材料から形成され得る。容器は、一部の実施形態では、それ単独で存在するか、あるいは状態を治療、予防および/または診断するのに有効な別の組成物と組み合わせられる組成物を保持する。一部の実施形態では、容器は、滅菌アクセスポートを有する。例示的な容器として、静脈内溶液バッグ、バイアル、注射用の針によって突き刺すことが可能な栓を含むバイアル、または経口投与される薬剤用の瓶もしくはバイアルが挙げられる。ラベルまたは添付文書は、組成物が疾患または状態を治療するのに使用されることを示し得る。
また、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤、およびT細胞療法用の構成成分、例えば操作された細胞を含有する製造品、および/またはそれらの組成物が提供される。製造品は、容器および容器上もしくは容器と関連付けられるラベルまたは添付文書を含み得る。適切な容器として、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグ等が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の様々な材料から形成され得る。容器は、一部の実施形態では、それ単独で存在するか、あるいは状態を治療、予防および/または診断するのに有効な別の組成物と組み合わせられる組成物を保持する。一部の実施形態では、容器は、滅菌アクセスポートを有する。例示的な容器として、静脈内溶液バッグ、バイアル、注射用の針によって突き刺すことが可能な栓を含むバイアル、または経口投与される薬剤用の瓶もしくはバイアルが挙げられる。ラベルまたは添付文書は、組成物が疾患または状態を治療するのに使用されることを示し得る。
製造品は、(a)組成物が中に含有されている第1の容器(ここで、組成物は、T細胞療法に使用される操作された細胞を含む(例えば、セクションI~Aに記載される組成物のいずれか));および組成物が中に含有されている第2の容器(ここで、組成物は、第2の薬剤、例えばDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤を含む(例えば、セクションI~Bに記載される阻害剤のいずれか))を含み得る。製造品は、組成物が中に含有されている第3の容器(ここで、組成物は、チェックポイント阻害剤を含む(例えば、セクションI~Cに記載されるいずれか))をさらに含み得る。製造品は、組成物が特定の状態を治療するのに使用され得ることを示す添付文書をさらに含み得る。あるいは、またはさらには、製造品は、薬学的に許容されるバッファーを含む別のまたは同一の容器をさらに含み得る。製造品は、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、および/またはシリンジ等の他の材料をさらに含み得る。
VI.定義
別記されない限り、本明細書で使用される技術分野の用語、表記法ならびに他の技術および化学用語または用語法は全て、特許請求される主題が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有すると意図される。一部の事例では、一般に理解される意味を有する用語は、明瞭のために、および/またはすぐに参照するために本明細書で定義されており、本明細書中にそのような定義を包含することは、当技術分野で一般に理解されるものと実質的な差を表すと必ずしも解釈されるべきではない。
別記されない限り、本明細書で使用される技術分野の用語、表記法ならびに他の技術および化学用語または用語法は全て、特許請求される主題が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有すると意図される。一部の事例では、一般に理解される意味を有する用語は、明瞭のために、および/またはすぐに参照するために本明細書で定義されており、本明細書中にそのような定義を包含することは、当技術分野で一般に理解されるものと実質的な差を表すと必ずしも解釈されるべきではない。
本明細書に記載されている場合、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈が明らかに他の状況を指示しない限り、複数形を含む。例えば、「a」または「an」は、「少なくとも1つ」または「1つまたはそれ以上」を意味する。本明細書中に記載される態様および変形は、態様および変形「からなる」および/または「から本質的になる」ことを含むと理解されよう。
本開示全体にわたって、特許請求される主題の各種態様は、範囲形式で提示される。範囲形式での説明は、単に利便性および簡潔さのためであると理解されるべきであり、特許請求される主題の範囲に対する融通の利かない限定と解釈されるべきではない。したがって、範囲の説明は、考え得る部分範囲ならびにその範囲内の個々の数値全てを具体的に開示したとみなされるべきである。例えば、値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限の間に介在する値それぞれ、およびその記載範囲における任意の他の記載値または介在値が特許請求される主題内に包含されることが理解されよう。これらのより小さな範囲の上限および下限は独立して、より小さな範囲に含まれてもよく、また記載範囲において任意の具体的に排除される限界を受けて、特許請求される主題内に包含される。記載範囲が限界の一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界の一方または両方を排除する範囲もまた、特許請求される主題に含まれる。このことは、範囲の幅に関わらず適用される。
「約」という用語は、本明細書で使用される場合、この技術分野で容易に知られている各々値に関する通常の誤差範囲を指す。本明細書中の「約」の値またはパラメーターについての言及は、それ自体がその値またはパラメーターを対象とする実施形態を含む(および記載する)。例えば、「約X」に言及する説明は、「X」の説明を含む。
本明細書で使用される場合、「対象」は、ヒトである。本明細書で使用される場合、「対象」および「患者」という用語は、言い換え可能に使用され、具体的に別記されない限りは、ヒトを指す。
本明細書で使用する場合、「治療」(および、「治療する」または「治療すること」等のそれらの文法的変形)は、疾患もしくは状態もしくは障害、またはそれらと関係づけられる症状、有害効果もしくは転帰、もしくは表現型の完全または部分的な寛解あるいは低減を指す。治療の望ましい効果として、疾患の発生もしくは再発の予防、症状の軽減、任意の直接的もしくは間接的な病理学的帰結の減少、転移の予防、疾患進行の割合の減少、疾患状態の寛解または緩和、および軽減または予後の改善が挙げられるが、これらに限定されない。この用語は、疾患の完全な治癒、または任意の症状の完全な排除、または全ての症状もしくは転帰に対する効果を意味しない。
本明細書で使用される場合、「疾患の発症の遅延」は、疾患(例えば、がん)の発達を先送り、妨害し、減速し、遅延し、安定化し、抑制し、および/または先延ばしすることを意味する。この遅延は、治療される疾患および/または個体の病歴に応じて、様々な長さの時間であり得る。明らかであるように、十分なまたはかなり遅延は、個体が疾患を発症しないという点で、事実上、予防を包含し得る。例えば、後期のがん、例えば転移の発症は遅延され得る。
「予防すること」は、本明細書で使用される場合、疾患にかかりやすい素因があり得るが、いまだ疾患とは診断されていない対象における疾患の発生または再発に関して予防を提供することを含む。一部の実施形態では、提供される細胞および組成物は、疾患の発症を遅延させるか、または疾患の進行を遅らせるのに使用される。
本明細書で使用される場合、機能または活性を「抑制する」は、目的の条件もしくはパラメーターを除いて他の状況では同一条件と比較した場合に、あるいは別の条件と比較した場合に、機能または活性を低減することである。例えば、腫瘍成長を抑制する細胞は、細胞の非存在下での腫瘍の成長速度と比較して、腫瘍の成長速度を低減させる。
薬剤、例えば、医薬製剤、細胞、または組成物の「有効量」は、投与の状況では、所望の結果、例えば治療的または予防的結果を達成するのに必要な投薬量/量で、また必要な期間で有効な量を指す。
薬剤、例えば医薬製剤または操作された細胞の「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するのに、例えば疾患、状態もしくは障害の治療、および/または治療の薬物動態的もしくは薬力学的効果のために、必要な投薬量でかつ必要な期間で有効な量を指す。治療有効量は、対象の疾患状態、年齢、性別、および体重、ならびに投与される免疫調節ポリペプチドまたは操作された細胞等の因子に応じて多様であり得る。一部の実施形態では、提供される方法は、免疫調節ポリペプチド、操作された細胞または組成物を有効量で、例えば治療有効量で投与することを伴う。
「予防有効量」は、所望の予防的結果を達成するのに必要な投薬量でかつ必要な期間で有効な量を指す。予防的用量は、疾患のより初期段階の前に、またはより初期段階で対象において使用されるため、通常、予防有効量は、治療有効量未満であるが、必ずしもそうとは限らない。
「医薬製剤」という用語は、中に含有される有効成分の生物活性が有効になるのを可能にするような形態で存在し、また製剤が投与される対象にとって許容されないほど毒性であるさらなる構成成分を含有しない調製物を指す。
「薬学的に許容される担体」は、対象にとって無毒性である有効成分以外の医薬製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体として、バッファー、賦形剤、安定剤、または防腐剤が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、ヌクレオチドまたはアミノ酸が、配列表において記述されるような開示される配列におけるヌクレオチドまたはアミノ酸位置「に相当する」という記述は、GAPアルゴリズム等の標準的なアラインメントアルゴリズムを使用して同一性を最大にするための、開示される配列とのアラインメント時に同定されるヌクレオチドまたはアミノ酸位置を指す。配列をアラインすることによって、例えば保存および同一アミノ酸残基をガイドとして使用して、相当する残基を同定することができる。概して、相当する位置を同定するためには、アミノ酸の配列は、最高次数のマッチが得られるようにアラインされる(例えば、Computational Molecular Biology, Lesk, A.M., ed., Oxford University Press, New York, 1988;Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D.W., ed., Academic Press, New York, 1993;Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A.M., and Griffin, H.G., eds., Humana Press, New.Jersey, 1994;Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987;およびSequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991;Carrillo et al.(1988) SIAM J Applied Math 48: 1073を参照)。
「ベクター」という用語は、本明細書で使用される場合、ベクターが連結される別の核酸を伝播することが可能な核酸分子を指す。この用語は、自己複製核酸構造としてのベクターならびにベクターが導入された宿主細胞のゲノムに取り込まれるベクターを含む。ある特定のベクターは、それらが作動可能に連結した核酸の発現を誘導することが可能である。そのようなベクターは、「発現ベクター」として本明細書で言及される。ベクターの中には、ウイルスベクター、例えばレトロウイルス、例えばガンマレトロウイルスおよびレンチウイルスベクターが存在する。
「宿主細胞」、「宿主細胞株」、および「宿主細胞培養物」という用語は、言い換え可能に使用され、そのような細胞の子孫を含む外因性核酸が導入された細胞を指す。宿主細胞は、「形質転換体」および「形質転換細胞」を含み、それらは、継代数に関係なく、初代形質転換細胞およびそれに由来する子孫を含む。子孫は、親細胞に対して、核酸内容が完全に一致していなくてもよく、突然変異を含有してもよい。元の形質転換細胞に関してスクリーニングもしくは選択される場合に同一の機能または生物活性を有する突然変異子孫が本発明に含まれる。
本明細書で使用される場合、細胞または細胞の集団が、特定のマーカーに関して「陽性である」という記載は、特定のマーカー、通常は表面マーカーの細胞上または細胞中での検出可能な存在を指す。表面マーカーに言及する場合、当該用語は、フローサイトメトリーによって、例えばマーカーに特異的に結合する抗体を染色することと、前記抗体を検出することとによって検出される場合の表面発現マーカーの存在を指し、ここで、染色は、他の状況では同一の条件下でアイソタイプ適合制御を用いて同一の手順を実行する、検出される染色を実質的に上回るレベルで、および/またはマーカーに関して陽性であることが公知の細胞に関するレベルと実質的に同様のレベルで、および/またはマーカーに関して陰性であることが公知の細胞に関するレベルより実質的に高いレベルで、フローサイトメトリーによって検出可能である。
本明細書で使用される場合、細胞または細胞の集団が特定のマーカーに関して「陰性である」という記載は、特定のマーカー、通常表面マーカーの細胞上または細胞中での実質的に検出可能な存在の非存在を指す。表面マーカーに言及する場合、当該用語は、フローサイトメトリーによって、例えば、マーカーに特異的に結合する抗体で染色することと、前記抗体を検出することとによって、検出される場合の表面発現の非存在を指し、ここで、染色は、他の状況では同一の条件下でアイソタイプ適合性制御を用いて同一の手順を実行する、検出される染色を実質的に上回るレベルで、および/またはマーカーに関して陽性であることが公知の細胞に関するレベルより実質的に低いレベルで、および/またはマーカーに関して陰性であることが公知の細胞に関するレベルと比較した場合に実質的に同様のレベルで、フローサイトメトリーによって、検出されない。
本アミノ酸置換は、ポリペプチド中の1つのアミノ酸を、別のアミノ酸で置き換えることを含み得る。置換は、保存的アミノ酸置換または非保存的アミノ酸置換であり得る。アミノ酸置換は、目的の結合性分子、例えば抗体に導入されてもよく、産物は、所望の活性、例えば抗原結合の保持/改善、免疫原性の減少、またはADCCもしくはCDCの改善に関してスクリーニングされ得る。
アミノ酸は概して、以下の一般的な側鎖特性に従って分類することができる:
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖の配向に影響を与える残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖の配向に影響を与える残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
一部の実施形態では、保存的置換は、これらの種類の1つの成員の、同一種類の別の成員での交換を伴い得る。一部の実施形態では、非保存的アミノ酸置換は、これらの種類の1つの成員を、別の種類で交換することを伴い得る。
本明細書で使用される場合、「パーセント(%)アミノ酸配列同一性」および「パーセント同一性」は、アミノ酸配列(参照ポリペプチド配列)に関して使用される場合、配列をアラインして、必要であればギャップを導入して、最大パーセント配列同一性を達成した後の、また配列同一性の一部としていかなる保存的置換も考慮しない、参照ポリペプチド配列におけるアミノ酸残基と同一である候補配列(例えば、対象抗体または断片)におけるアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。パーセントアミノ酸配列同一性を決定する目的でのアラインメントは、様々な方法で、例えば公的に利用可能なコンピューターソフトウェア、例えばBLAST、BLAST-2、ALIGNまたはMegalign(DNASTAR)ソフトウェアを使用して達成することができる。比較される配列の完全長にわたって最大アラインメントを達成するのに必要とされる任意のアルゴリズムを含む、配列をアラインするための適切なパラメーターは決定され得る。
本明細書で使用される場合、組成物は、2つ以上の、細胞を含む産物、物質、または化合物の任意の混合物を指す。組成物は、溶液、懸濁液、液体、粉末、ペースト、水性、非水性またはそれらの任意の組合せであり得る。
「DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤」は、「DGKαおよび/またはDGKζ酵素活性の阻害剤」を指し、それらはともに、ヒトDGKαおよび/またはヒトDGKζ、例えば配列番号190に示されるアミノ酸配列、またはDGKα中に天然で存在しないアミノ酸(例えば、Hisテールまたはある特定のN-末端アミノ酸)を有さない配列番号190に示されるアミノ酸配列を有するDGKα、および配列番号191に示されるアミノ酸配列、またはDGKζ中に天然で存在しないアミノ酸(例えば、Hisテールまたはある特定のN-末端アミノ酸)を有さない配列番号191に示されるアミノ酸配列の阻害剤を指す。
本明細書で使用されるような標的タンパク質、例えば、DGK、PD-1、PD-L1およびCTLA4は、具体的に別記されない限り、または文脈が明らかに他の状況を示さない限り、ヒト標的タンパク質を指す。例えば、「マウスDGK」は、それらがマウスを具体的に示すため、DGKのマウスバージョンを指す。
本明細書で使用される場合、「化合物および/またはその薬学的に許容される塩」という語句は、少なくとも1つの化合物、化合物の少なくとも1つの塩、またはそれらの組合せを指す。例えば、式(I)の化合物および/またはそれらの薬学的に許容される塩は、式(I)の化合物;式(I)の2つの化合物;式(I)の化合物の薬学的に許容される塩;式(I)の化合物および式(I)の化合物の1つまたはそれ以上の薬学的に許容される塩;ならびに式(I)の化合物の2つまたはそれ以上の薬学的に許容可能な塩を含む。
別記されない限り、不満足な原子価を有する任意の原子は、原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると想定される。
本明細書全体にわたって、基およびそれらの置換基は、安定な部分および化合物を提供するように当業者によって選択され得る。
当技術分野で使用される習慣に従って、
は、部分もしくは置換基の、コアまたは骨格構造への結合点である結合を表すのに本明細書中の構造式で使用される。
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、F、Cl、Br、およびIを指す。
「シアノ」という用語は、基-CNを指す。
「アミノ」という用語は、基-NH2を指す。
「オキソ」という用語は、基=Oを指す。
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば炭素数1~12、炭素数1~6、および炭素数1~4を含有する分岐状または直鎖状の両方の飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基の例として、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびi-プロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、およびt-ブチル)、およびペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、2-エチルブチル、3-メチルペンチル、および4-メチルペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。数字が記号「C」の後に下付き文字で出現する場合、下付き文字は、特定の基が含有し得る炭素原子の数をより具体的に規定している。例えば、「C1~4アルキル」は、炭素数1~4を有する直鎖状および分岐鎖状のアルキル基を意味する。
「フルオロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、1つまたはそれ以上のフッ素原子で置換された分岐状および直鎖状の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。例えば、「C1~4フルオロアルキル」は、1つまたはそれ以上のフッ素原子で置換されたC1、C2、C3、およびC4アルキル基を含むと意図される。フルオロアルキル基の代表的な例として、-CF3および-CH2CF3が挙げられるが、これらに限定されない。
「シアノアルキル」という用語は、1つまたはそれ以上のシアノ基で置換された分岐状および直鎖状の両方の飽和アルキル基を含む。例えば、「シアノアルキル」は、-CH2CN、-CH2CH2CN、およびC1~4シアノアルキルを含む。
「アミノアルキル」という用語は、1つまたはそれ以上のアミン基で置換された分岐状および直鎖状の両方の飽和アルキル基を含む。例えば、「アミノアルキル」は、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、およびC1~4アミノアルキルを含む。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、1つまたはそれ以上の水酸基で置換された分岐状および直鎖状の両方の飽和アルキル基を含む。例えば、「ヒドロキシアルキル」は、-CH2OH、-CH2CH2OH、およびC1~4ヒドロキシアルキルを含む。
「アルケニル」という用語は、炭素数2~12および少なくとも1つの炭素間二重結合を含有する直鎖状または分岐鎖状の炭化水素基を指す。例示的なそのような基として、エテニルまたはアリルが挙げられる。例えば、「C2~6アルケニル」は、炭素数2~6を有する直鎖状および分岐鎖状のアルケニル基を表す。
「アルキニル」という用語は、炭素数2~12および少なくとも1つの炭素間三重結合を含有する直鎖状または分岐鎖状の炭化水素基を指す。例示的なそのような基として、エチニルが挙げられる。例えば、「C2~6アルキニル」は、炭素数2~6を有する直鎖状および分岐鎖状のアルキニル基を意味する。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、飽和環炭素原子からの水素原子1つの除去による、非芳香族単環式または多環式炭化水素分子に由来する基を指す。シクロアルキル基の代表的な例として、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。数字が記号「C」の後に下付き文字で出現する場合、下付き文字は、特定のシクロアルキル基が含有し得る炭素原子の数をより具体的に規定している。例えば、「C3~6シクロアルキル」は、炭素数3~6を有するシクロアルキル基を意味する。
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素原子を通じて親分子部分に結合されたアルキル基、例えばメトキシ基(-OCH3)を指す。例えば、「C1~3アルコキシ」は、炭素数1~3を有するアルコキシ基を意味する。
「フルオロアルコキシ」および「-O(フルオロアルキル)」という用語は、酸素結合(-O-)を通じて結合された上記で定義されるようなフルオロアルキル基を表す。例えば、「C1~4フルオロアルコキシ」は、C1、C2、C3、およびC4フルオロアルコキシ基を含むと意図される。
「アルカレニル」という用語は、コアまたは骨格構造への2つ結合点を有する飽和炭素鎖を指す。アルカレニル基は、構造-(CH2)-(式中、nは、1以上の整数である)を有する。アルカレニル結合の例として、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、および-(CH2)2~4-が挙げられる。
「薬学的に許容される」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット/リスク比にふさわしい過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに人間および動物の組織と接触した使用に適している化合物、材料、組成物、および/または投薬量を指す。
化合物、例えば式(I)または式(II)の化合物は、本明細書中に記載される方法において使用することができる薬学的に許容される塩を形成し得る。別記されない限り、化合物に関する対象は、1つまたはそれ以上のそれらの薬学的に許容される塩に関する対象を含むと理解される。「塩」という用語は、無機および/または有機酸ならびに塩基を用いて形成される酸性および/または塩基性の薬学的に許容される塩を意味する。さらに、例えば式(I)の化合物がアミンまたはピリジンまたはイミダゾール環等の塩基性部分、およびカルボン酸等の酸性部分の両方を含有する場合、「塩」という用語は、双性イオン(分子内塩)を含み得る。例えば、カチオンが塩の毒性または生物活性にあまり寄与しない許容される金属およびアミン塩等の薬学的に許容される(即ち、無毒性の、生理学的許容される)塩が好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、調製中に用いられ得る単離または精製工程において有用である可能性があり、したがって、本明細書で意図される。化合物、例えば式(I)の化合物の塩は、化合物、例えば式(I)の化合物を、ある量、例えば当量の酸または塩基と、媒質、例えば塩が沈殿する媒質中で、または水性媒質中で反応させること、続く凍結乾燥によって形成され得る。
例示的な酸付加塩として、酢酸塩(例えば、酢酸またはトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いて形成されるもの)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩(camphorate)、カンファスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸を用いて形成される)、臭化水素酸塩(臭化水素を用いて形成される)、ヨウ化水素酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸を用いて形成される)、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸を用いて形成される)、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(例えば、硫酸を用いて形成されるもの)、スルホン酸塩(例えば、本明細書で記載されるもの)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩等のトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩等が挙げられる。
例示的な塩基性塩として、アンモニウム塩;アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩;バリウム、亜鉛、およびアルミニウム塩;有機塩基(例えば、有機アミン)、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N-ベンジル-β-フェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N’-ジベンジルエチレン-ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、N-エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは同様の薬学的に許容されるアミンを用いた塩およびアミノ酸、例えばアルギニン、リシン等を用いた塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル(例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、ならびにブチル)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル)、長鎖ハロゲン化物(例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルならびにステアリル)、ハロゲン化アラルキル(例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル)、およびその他等の薬剤で四級化され得る。好ましい塩として、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が挙げられる。
化合物、例えば式(I)の化合物は、非晶質固形物または結晶性固形物として提供され得る。凍結乾燥を用いて、化合物、例えば式(I)の化合物を固形物として提供することができる。
さらに、化合物、例えば式(I)の化合物の溶媒和物(例えば、水和物)もまた、本明細書に記載されている方法において使用することができることが理解されるべきである。「溶媒和物」という用語は、有機的であろうと無機的であろうと、化合物、例えば式(I)の化合物の、1つまたはそれ以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含む。ある特定の場合では、溶媒和物は、例えば1つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子に取り込まれる場合に単離が可能である。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物および不溶性溶媒和物の両方を包含する。例示的な溶媒和物として、水和物、エタノール付加物、メタノール付加物、イソプロパノール付加物、アセトニトリル溶媒和物、および酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和の方法は当技術分野で公知である。
プロドラッグの各種形態が当技術分野で公知であり、以下に記載されている:
a)The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31,(Academic Press, 1996);
b)Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard,(Elsevier, 1985);
c)A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113-191(Harwood Academic Publishers, 1991);および
d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer,(Wiley-VCH, 2003)。
a)The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31,(Academic Press, 1996);
b)Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard,(Elsevier, 1985);
c)A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113-191(Harwood Academic Publishers, 1991);および
d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer,(Wiley-VCH, 2003)。
さらに、化合物、例えば式(I)の化合物は、それらの調製に続いて、単離および精製されて、99重量%に等しいか、またはそれを超える量の化合物、例えば式(I)の化合物(「実質的に純粋な」)を含有する組成物を得ることができ、次に、それは、本明細書に記載されているように使用または製剤化される。そのような「実質的に純粋な」化合物、例えば、式(I)の化合物もまた、本明細書に意図される。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、化合物が反応混合物から有用な純度になるまでの単離、および効果的な薬剤への配合を切り抜けるのに十分頑強であることを示すと意図される。本明細書における使用のための化合物は、安定な化合物を具現化すると意図される。
本明細書中に記載される化合物は、本化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むと意図される。同位体は、同一の原子数を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、また限定されずに、水素の同位体として、重水素(D)およびトリチウム(T)が挙げられる。炭素の同位体として、13Cおよび14Cが挙げられる。同位体標識した化合物は概して、当業者に公知の従来の技法によって、または本明細書に記載されているプロセスに類似したプロセスによって、他の状況で用いられる非標識試薬に代わって適切な同位体標識した試薬を使用して調製することができる。
VII.例示的な実施形態
提供される実施形態の中でも、次のものを特に挙げる:
1.治療方法であって、
(a)疾患または状態を有する対象にT細胞療法を投与する工程であって、T細胞療法は、組換え受容体を発現する操作されたT細胞を含む、工程;次いで
(b)対象にDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤を投与する工程
を含む方法。
2.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始が、T細胞療法の投与の開始の後に行われる、実施形態1に記載の方法。
3.治療方法であって、疾患または状態を有する対象にDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤を投与する工程を含み、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始時に、対象は、疾患または状態の治療のために、組換え受容体を発現する操作されたT細胞を含むT細胞療法を以前に投与されている、方法。
4.T細胞療法の操作されたT細胞を疲弊からレスキューする方法であって、対象にDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤を投与する工程を含み、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始時に、対象は、疾患または状態の治療のために、組換え受容体を発現する操作されたT細胞を含むT細胞療法を以前に投与されている、方法。
5.T細胞療法のT細胞のT細胞疲弊の発生を低減または遅延するための方法であって、対象にDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤を投与する工程を含み、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始時に、対象は、疾患または状態の治療のために、組換え受容体を発現する操作されたT細胞を含むT細胞療法を以前に投与されている、方法。
6.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始が、T細胞療法の投与の開始から1~28日後に行われる、実施形態1~5のいずれか1つに記載の方法。
7.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始が、T細胞療法の投与の開始から1日もしくは約1日、2日もしくは約2日、3日もしくは約3日、4日もしくは約4日、5日もしくは約5日または6日もしくは約6日後に行われる、実施形態1~6のいずれか1つに記載の方法。
8.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与時に、対象由来の生体試料における総組換え受容体発現T細胞の少なくとも10%もしくは約10%、少なくとも20%もしくは約20%、少なくとも30%もしくは約30%、少なくとも40%もしくは約40%または少なくとも50%もしくは約50%が、疲弊した表現型を有する、実施形態1~7のいずれか1つに記載の方法。
9.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与が、T細胞療法の細胞のピークまたは最大レベルが、対象の血液において検出されたまたは検出可能となった時点でまたはそのおよその時点でまたはその約1週間以内に開始される、実施形態1~8のいずれか1つに記載の方法。
10.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始が、T細胞療法の投与の開始から7~21日後に行われる、実施形態1~6および8~9のいずれか1つに記載の方法。
11.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始が、T細胞療法の投与の開始から7~14日後に行われる、実施形態1~6および8~10のいずれか1つに記載の方法。
12.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始が、T細胞療法の投与の開始から7日もしくは約7日、8日もしくは約8日、9日もしくは約9日、10日もしくは約10日、11日もしくは約11日、12日もしくは約12日、13日もしくは約13日または14日もしくは約14日後に行われる、実施形態1~6および8~11のいずれか1つに記載の方法。
13.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始が、T細胞療法の投与の開始から15~21日後に行われる、実施形態1~6および8~10のいずれか1つに記載の方法。
14.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始が、T細胞療法の投与の開始から15日もしくは約15日、16日もしくは約16日、17日もしくは約17日、18日もしくは約18日、19日もしくは約19日、20日もしくは約20日または21日もしくは約21日後に行われる、実施形態1~6、8~10および13のいずれか1つに記載の方法。
15.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始が、T細胞療法の投与と同時に行われる、実施形態1に記載の方法。
16.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始が、T細胞療法の投与の開始の前に行われる、実施形態1に記載の方法。
17.治療方法であって、疾患または状態の治療のために、疾患または状態を有する対象に、組換え受容体を発現する操作されたT細胞を含むT細胞療法を投与する工程を含み、T細胞療法の投与の開始時に、対象は、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤を以前に投与されている、方法。
18.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の前に、対象が、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされている、実施形態16または実施形態17に記載の方法。
19.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、T細胞療法の投与の開始の1日前もしくは約1日前もしくは1日以内前、2日前もしくは約2日前もしくは2日以内前または3日前もしくは約3日前もしくは3日以内前に投与される、実施形態16~18のいずれか1つに記載の方法。
20.T細胞療法の投与の前に、対象が、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされている、実施形態1~19のいずれか1つに記載の方法。
21.リンパ球枯渇療法が、2~4日間、適宜、3日間にわたり毎日の、約200~400mg/m2(上限下限値を含む)、適宜、300mg/m2のもしくは約300mg/m2のシクロホスファミドおよび/または約20~40mg/m2、適宜、30mg/m2のもしくは約30mg/m2のフルダラビンの投与を含むか、またはリンパ球枯渇療法が、約500mg/m2のシクロホスファミドの投与を含む、実施形態18~20のいずれか1つに記載の方法。
22.リンパ球枯渇療法が、3日間にわたり毎日の、300mg/m2のまたは約300mg/m2のシクロホスファミドおよび30mg/m2のまたは約30mg/m2のフルダラビンの投与を含む、実施形態18~21のいずれか1つに記載の方法。
23.T細胞療法が、リンパ球枯渇療法の2~7日後に対象に投与される、実施形態18~22のいずれか1つに記載の方法。
24.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、DGKαの阻害剤であり、DGKζの重大な阻害剤ではない、実施形態1~23のいずれか1つに記載の方法。
25.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、DGKζの阻害剤であり、DGKαの重大な阻害剤ではない、実施形態1~23のいずれか1つに記載の方法。
26.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、DGKαおよびDGKζの阻害剤である、実施形態1~25のいずれか1つに記載の方法。
27.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、他のDGKの重大な阻害剤ではない、実施形態1~26のいずれか1つに記載の方法。
28.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、式(I):
(I)
(式中、
R1は、H、F、Cl、Br、-CN、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキル、0~4個のR1aで置換されたC3~4シクロアルキル、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nReまたは-P(O)ReReであり;
各R1aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3または-NRaRaであり;
各Raは、独立して、HまたはC1~3アルキルであり;
各Reは、独立して、C3~4シクロアルキル、または0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキルであり;
R2は、H、0~4個のR2aで置換されたC1~3アルキル、または0~4個のR2aで置換されたC3~4シクロアルキルであり;
各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1~2アルキル)、C3~4シクロアルキル、C3~4アルケニルまたはC3~4アルキニルであり;
R3は、H、F、Cl、Br、-CN、C1~3アルキル、C1~2フルオロアルキル、C3~4シクロアルキル、C3~4フルオロシクロアルキルまたは-NO2であり;
R4は、-CH2R4a、-CH2CH2R4a、-CH2CHR4aR4d、-CHR4aR4bまたは-CR4aR4bR4cであり;
R4aおよびR4bは、独立して、
(i)F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1~3フルオロアルコキシ、-NRaRa、-S(O)2Reもしくは-NRaS(O)2Reから独立して選択される0~4個の置換基で置換されたC1~6アルキル;
(ii)F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1~2O(C1~3アルキル)、C1~4アルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CH)1~3O(C1~3アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH)1~3NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~3アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-O(CH2)1~2(C3~6シクロアルキル)、-O(CH2)1~2(モルフォリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルもしくはヘテロアリール;または
(iii)C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される1個の環式基で置換されたC1~4アルキルであって、前記環式基が、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)およびC3~6シクロアルキルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されている、C1~4アルキル
であるか;
あるいはR4aおよびR4bは、これらが結合した炭素原子と一緒になって、0~3個のRfでそれぞれ置換されたC3~6シクロアルキルまたは3~6員のヘテロシクリルを形成し;
各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、またはC3~6シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択される環式基であり、各環式基は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシおよび-NRcRcから独立して選択される0~3個の置換基で置換されており;
R4cは、F、Cl、-OH、C1~2アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-CNから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C1~6アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり;
R4dは、-OCH3であり;
各Rcは、独立して、HまたはC1~2アルキルであり;
Rdは、F、Cl、-CN、-CH3および-OCH3から選択される0~1個の置換基で置換されたフェニルであり;
各R5は、独立して、-CN、0~4個のRgで置換されたC1~6アルキル、0~4個のRgで置換されたC2~4アルケニル、0~4個のRgで置換されたC2~4アルキニル、0~4個のRgで置換されたC3~4シクロアルキル、0~4個のRgで置換されたフェニル、0~3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0~4個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1~2(0~4個のRgで置換されたヘテロシクリル)、-(CH2)1~2NRcC(O)(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcC(O)O(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcS(O)2(C1~4アルキル)、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-C(O)O(C3~4シクロアルキル)、-C(O)NRaRaまたは-C(O)NRa(C3~4シクロアルキル)であり;
各Rgは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1~2O(C1~2アルキル)または-NRcRcであり;
mは、0、1、2または3であり;
nは、0、1または2である)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態1~27のいずれか1つに記載の方法。
29.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、式(I)の化合物であって、式中、
R1が、H、F、Cl、Br、-CN、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキル、0~3個のR1aで置換されたシクロプロピル、0~3個のR1aで置換されたC1~3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nCH3または-P(O)(CH3)2であり;
各R1aが、独立して、F、Clまたは-CNであり;
各Raが、独立して、HまたはC1~3アルキルであり;
R2が、H、または0~2個のR2aで置換されたC1~2アルキルであり;
各R2aが、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1~2アルキル)、シクロプロピル、C3~4アルケニルまたはC3~4アルキニルであり;
R3が、H、F、Cl、Br、-CN、C1~2アルキル、-CF3、シクロプロピルまたは-NO2であり;
R4aおよびR4bが、独立して、
(i)F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1~3フルオロアルコキシおよび-NRaRaから独立して選択される0~4個の置換基で置換されたC1~4アルキル;
(ii)F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、-CH2OH、-(CH2)1~2O(C1~2アルキル)、C1~4アルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CH)1~2O(C1~2アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH)1~2NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~2アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-O(CH2)1~2(C3~4シクロアルキル)、-O(CH2)1~2(モルフォリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルもしくはヘテロアリール;または
(iii)C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールから選択される1個の環式基で置換されたC1~3アルキルであって、前記環式基が、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~3アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)およびC3~4シクロアルキルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されている、C1~3アルキル
であるか;
あるいはR4aおよびR4bが、これらが結合した炭素原子と一緒になって、0~3個のRfでそれぞれ置換されたC3~6シクロアルキルまたは3~6員のヘテロシクリルを形成し;
各Rfが、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~4アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、またはC3~6シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択される環式基であり、各環式基は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~4アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-NRcRcから独立して選択される0~3個の置換基で置換されており;
R4cが、F、Cl、-OH、C1~2アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-CNから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C1~4アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり;
各R5が、独立して、-CN、0~4個のRgで置換されたC1~5アルキル、0~4個のRgで置換されたC2~3アルケニル、0~4個のRgで置換されたC2~3アルキニル、0~4個のRgで置換されたC3~4シクロアルキル、0~3個のRgで置換されたフェニル、0~3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0~3個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1~2(0~4個のRgで置換されたヘテロシクリル)、-(CH2)1~2NRcC(O)(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcC(O)O(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcS(O)2(C1~4アルキル)、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-C(O)O(C3~4シクロアルキル)、-C(O)NRaRaまたは-C(O)NRa(C3~4シクロアルキル)である、化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態28に記載の方法。
30.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、構造:
(式中、
R1は、-CNであり;
R2は、-CH3であり;
R3は、H、Fまたは-CNであり;
R4は、
である)
を有する式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態29に記載の方法。
31.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、構造:
を有する式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態28に記載の方法。
32.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、式(II):
(II)
(式中、
R1は、H、F、Cl、Br、-CN、-OH、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキル、0~4個のR1aで置換されたC3~4シクロアルキル、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nReまたは-P(O)ReReであり;
各R1aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3または-NRaRaであり;
各Raは、独立して、HまたはC1~3アルキルであり;
各Reは、独立して、C3~4シクロアルキル、または0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキルであり;
R2は、H、0~4個のR2aで置換されたC1~3アルキル、または0~4個のR2aで置換されたC3~4シクロアルキルであり;
各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1~2アルキル)、C3~4シクロアルキル、C3~4アルケニルまたはC3~4アルキニルであり;
R4は、-CH2R4a、-CH2CH2R4a、-CH2CHR4aR4d、-CHR4aR4bまたは-CR4aR4bR4cであり;
R4aおよびR4bは、独立して、
(i)-CN、またはF、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1~3フルオロアルコキシ、-NRaRa、-S(O)2Reもしくは-NRaS(O)2Reから独立して選択される0~4個の置換基で置換されたC1~6アルキル;
(ii)F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~2ブロモアルキル、C1~2シアノアルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1~2O(C1~3アルキル)、C1~4アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、C1~3シアノアルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CRxRx)1~3O(C1~3アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1~3NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-CH2NRaRa、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-(CRxRx)0~2NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~3アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-(CRxRx)1~2(C3~4シクロアルキル)、-(CRxRx)1~2(モルフォリニル)、-(CRxRx)1~2(ジフルオロモルフォリニル)、-(CRxRx)1~2(ジメチルモルフォリニル)、-(CRxRx)1~2(オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、(CRxRx)1~2(オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル)、-(CRxRx)1~2(メチルピペラジノニル)、-(CRxRx)1~2(アセチルピペラジニル)、-(CRxRx)1~2(ピペリジニル)、-(CRxRx)1~2(ジフルオロピペリジニル)、-(CRxRx)1~2(メトキシピペリジニル)、-(CRxRx)1~2(ヒドロキシピペリジニル)、-O(CRxRx)0~2(C3~6シクロアルキル)、-O(CRxRx)0~2(メチルシクロプロピル)、-O(CRxRx)0~2((エトキシカルボニル)シクロプロピル)、-O(CRxRx)0~2(オキセタニル)、-O(CRxRx)0~2(メチルアゼチジニル)、-O(CRxRx)0~2(テトラヒドロピラニル)、-O(CRxRx)1~2(モルフォリニル)、-O(CRxRx)0~2(チアゾリル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニル、ジオキソラニル、ピロリジノニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~6シクロアルキル、4~10員のヘテロシクリル、フェニルまたは5~10員のヘテロアリール;または
(iii)C3~6シクロアルキル、4~10員のヘテロシクリル、単環式もしくは二環式アリールまたは5~10員のヘテロアリールから選択される1個の環式基で置換されたC1~4アルキルであって、前記環式基が、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)およびC3~6シクロアルキルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されている、C1~4アルキル
であるか;
あるいはR4aおよびR4bは、これらが結合した炭素原子と一緒になって、0~3個のRfでそれぞれ置換されたC3~6シクロアルキルまたは3~6員のヘテロシクリルを形成し;
各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、またはC3~6シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択される環式基であり、各環式基は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシおよび-NRcRcから独立して選択される0~3個の置換基で置換されており;
R4cは、F、Cl、-OH、C1~2アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-CNから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C1~6アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり;
R4dは、-OCH3であり;
各Rcは、独立して、HまたはC1~2アルキルであり;
Rdは、F、Cl、-CN、-CH3および-OCH3から選択される0~1個の置換基で置換されたフェニルであり;
各R5は、独立して、-CN、0~4個のRgで置換されたC1~6アルキル、0~4個のRgで置換されたC2~4アルケニル、0~4個のRgで置換されたC2~4アルキニル、0~4個のRgで置換されたC3~4シクロアルキル、0~4個のRgで置換されたフェニル、0~3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0~4個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1~2(0~4個のRgで置換された4~10員のヘテロシクリル)、-(CH2)1~2NRcC(O)(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcC(O)O(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcS(O)2(C1~4アルキル)、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-C(O)O(C3~4シクロアルキル)、-C(O)NRaRaまたは-C(O)NRa(C3~4シクロアルキル)であり;
各Rgは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1~2O(C1~2アルキル)または-NRcRcであり;
mは、0、1、2または3であり;
nは、0、1または2である)
の化合物またはその塩である、実施形態1~27のいずれか1つに記載の方法。
33.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、式(II)の化合物であって、式中、
R1が、H、F、Cl、Br、-CN、-OH、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキル、0~3個のR1aで置換されたシクロプロピル、0~3個のR1aで置換されたC1~3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nCH3または-P(O)(CH3)2であり;
R2が、H、または0~2個のR2aで置換されたC1~2アルキルであり;
各R2aが、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1~2アルキル)、シクロプロピル、C3~4アルケニルまたはC3~4アルキニルであり;
R4aおよびR4bが、独立して、
(i)-CN、またはF、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1~3フルオロアルコキシおよび-NRaRaから独立して選択される0~4個の置換基で置換されたC1~4アルキル;
(ii)F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~2ブロモアルキル、C1~2シアノアルキル、C1~2ヒドロキシアルキル、-CH2NRaRa、-(CH2)1~2O(C1~2アルキル)、-(CH2)1~2NRxC(O)O(C1~2アルキル)、C1~4アルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CRxRx)1~2O(C1~2アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、C1~3シアノアルコキシ、-O(CH2)1~2NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~2アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-(CH2)1~2(C3~4シクロアルキル)、-CRxRx(モルフォリニル)、-CRxRx(ジフルオロモルフォリニル)、-CRxRx(ジメチルモルフォリニル)、-CRxRx(オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、-CRxRx(オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル)、-CRxRx(メチルピペラジノニル)、-CRxRx(アセチルピペラジニル)、-CRxRx(ピペリジニル)、-CRxRx(ジフルオロピペリジニル)、-CRxRx(メトキシピペリジニル)、-CRxRx(ヒドロキシピペリジニル)、-O(CH2)0~2(C3~4シクロアルキル)、-O(CH2)0~2(メチルシクロプロピル)、-O(CH2)0~2((エトキシカルボニル)シクロプロピル)、-O(CH2)0~2(オキセタニル)、-O(CH2)0~2(メチルアゼチジニル)、-O(CH2)1~2(モルフォリニル)、-O(CH2)0~2(テトラヒドロピラニル)、-O(CH2)0~2(チアゾリル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、ジオキソラニル、ピロリジノニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~6シクロアルキル、4~10員のヘテロシクリル、フェニルまたは5~10員のヘテロアリール;または
(iii)C3~6シクロアルキル、4~10員のヘテロシクリル、単環式もしくは二環式アリールまたは5~10員のヘテロアリールから選択される1個の環式基で置換されたC1~3アルキルであって、前記環式基が、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~3アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)およびC3~4シクロアルキルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されている、C1~3アルキル
であるか;
あるいはR4aおよびR4bが、これらが結合した炭素原子と一緒になって、0~3個のRfでそれぞれ置換されたC3~6シクロアルキルまたは3~6員のヘテロシクリルを形成し;
各Rfが、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~4アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、またはC3~6シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択される環式基であり、各環式基は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~4アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-NRcRcから独立して選択される0~3個の置換基で置換されており;
R4cが、F、Cl、-OH、C1~2アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-CNから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C1~4アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり;
各R5が、独立して、-CN、0~4個のRgで置換されたC1~5アルキル、0~4個のRgで置換されたC2~3アルケニル、0~4個のRgで置換されたC2~3アルキニル、0~4個のRgで置換されたC3~4シクロアルキル、0~3個のRgで置換されたフェニル、0~3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0~3個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1~2(0~4個のRgで置換された4~10員のヘテロシクリル)、-(CH2)1~2NRcC(O)(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcC(O)O(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcS(O)2(C1~4アルキル)、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-C(O)O(C3~4シクロアルキル)、-C(O)NRaRaまたは-C(O)NRa(C3~4シクロアルキル)であり;
各Rxが、独立して、Hまたは-CH3であり;
mが、1、2または3である、化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態32に記載の方法。
34.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、構造:
(式中、
R1は、-CNであり;
R2は、-CH3であり;
R5aは、-CH3または-CH2CH3であり;
R5cは、-CH3、-CH2CH3または-CH2CH2CH3である)
を有する式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態33に記載の方法。
35.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、構造:
を有する式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態32に記載の方法。
36.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、構造:
を有する式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態32に記載の方法。
37.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、操作されたT細胞の抗原特異的または抗原受容体駆動活性の増加をもたらすのに有効な量、時点、持続時間および/または頻度で投与される、実施形態1~36のいずれか1つに記載の方法。
38.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、操作されたT細胞における疲弊表現型の発生を予防、阻害または遅延するのに有効な量、時点、持続時間および/または頻度で投与される、実施形態1~37のいずれか1つに記載の方法。
39.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、操作されたT細胞における疲弊表現型を少なくとも部分的に反転するのに有効な量、時点、持続時間および/または頻度で投与される、実施形態1~38のいずれか1つに記載の方法。
40.組換え受容体を発現する操作されたT細胞の疲弊のレベルが、組換え受容体を発現する操作されたT細胞の細胞表面における1つまたはそれ以上の疲弊マーカーのレベルを測定することにより決定される、実施形態1~39のいずれか1つに記載の方法。
41.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、0.25mg~250mgまたは約0.25mg~約250mgの量で投与される、実施形態1~40のいずれか1つに記載の方法。
42.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、0.5mg~100mgまたは約0.5mg~約100mgの量で投与される、実施形態1~41のいずれか1つに記載の方法。
43.組換え受容体が、操作されたT細胞受容体(eTCR)である、実施形態1~42のいずれか1つに記載の方法。
44.組換え受容体が、キメラ抗原受容体(CAR)である、実施形態1~42のいずれか1つに記載の方法。
45.組換え受容体が、疾患または状態に関連する、これに特異的な、および/またはその細胞もしくは組織で発現される標的抗原に結合する、実施形態1~44のいずれか1つに記載の方法。
46.疾患または状態が、がん、自己免疫性もしくは炎症性疾患、または感染性疾患である、実施形態1~45のいずれか1つに記載の方法。
47.疾患または状態が、がんである、実施形態1~46のいずれか1つに記載の方法。
48.疾患または状態が、B細胞悪性病変であるがんである、実施形態1~47のいずれか1つに記載の方法。
49.B細胞悪性病変が、白血病、リンパ腫または骨髄腫である、実施形態48に記載の方法。
50.がんが、固形腫瘍である、実施形態47~49のいずれか1つに記載の方法。
51.がんが、血液学的(液体)腫瘍である、実施形態47~49のいずれか1つに記載の方法。
52.T細胞療法の細胞の用量が、1×105~1×109個またはその概数の総組換え受容体発現T細胞(上限下限値を含む)を含む、実施形態1~51のいずれか1つに記載の方法。
53.T細胞療法の細胞の用量が、1×105~5×108個もしくはその概数の総組換え受容体発現T細胞、1×106~2.5×108個もしくはその概数の総組換え受容体発現T細胞、5×106~1×108個もしくはその概数の総組換え受容体発現T細胞、1×107~2.5×108個もしくはその概数の総組換え受容体発現T細胞または5×107~1×108個もしくはその概数の総組換え受容体発現T細胞(それぞれ上限下限値を含む)を含む、実施形態1~52のいずれか1つに記載の方法。
54.T細胞療法の細胞の用量が、1.5×107~6×108個もしくはその概数の総組換え受容体発現T細胞、1.5×108~6×108個もしくはその概数の総組換え受容体発現T細胞または1.5×108~4.5×108個もしくはその概数の総組換え受容体発現T細胞(それぞれ上限下限値を含む)を含む、実施形態1~52のいずれか1つに記載の方法。
55.T細胞療法の細胞の用量が、非経口、適宜、静脈内投与される、実施形態1~54のいずれか1つに記載の方法。
56.T細胞療法が、対象から得られた初代T細胞を含む、実施形態1~55のいずれか1つに記載の方法。
57.T細胞療法のT細胞が、対象にとって自家である、実施形態1~56のいずれか1つに記載の方法。
58.T細胞療法のT細胞が、対象にとって同種異系である、実施形態1~56のいずれか1つに記載の方法。
59.T細胞療法が、CD4+またはCD8+であるT細胞を含む、実施形態1~58のいずれか1つに記載の方法。
60.T細胞療法が、CD4+およびCD8+であるT細胞を含む、実施形態1~59のいずれか1つに記載の方法。
61.対象にチェックポイントアンタゴニストを投与する工程をさらに含む、実施形態1~60のいずれか1つに記載の方法。
62.チェックポイントアンタゴニストが、PD1/PD-L1軸のアンタゴニストである、実施形態61に記載の方法。
63.チェックポイントアンタゴニストが、CTLA4のアンタゴニストである、実施形態61に記載の方法。
64.対象にPD1/PD-L1軸のアンタゴニストおよびCTLA4のアンタゴニストを投与する工程をさらに含む、実施形態1~61のいずれか1つに記載の方法。
65.PD1/PD-L1軸のアンタゴニストが、ヒトPD1のアンタゴニストである、実施形態62または実施形態64に記載の方法。
66.ヒトPD-1のアンタゴニストが、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、または本明細書に記載されている他のいずれかのPD-1アンタゴニストである、実施形態65に記載の方法。
67.ヒトPD-1のアンタゴニストが、ニボルマブまたはそのバリアントである、実施形態65または実施形態66に記載の方法。
68.PD1/PD-L1軸のアンタゴニストが、ヒトPD-L1のアンタゴニストである、実施形態62または実施形態64に記載の方法。
69.ヒトPD-L1のアンタゴニストが、アテゾリズマブ、または本明細書に記載されている他のいずれかのPD-L1アンタゴニストである、実施形態68に記載の方法。
70.CTLA4のアンタゴニストが、ヒトCTLA4のアンタゴニストである、実施形態63または実施形態64に記載の方法。
71.ヒトCTLA4のアンタゴニストが、イピリムマブ、または本明細書に記載されている他のいずれかのCTLA4アンタゴニストである、実施形態70に記載の方法。
72.ヒトCTLA4のアンタゴニストが、イピリムマブまたはそのバリアント、適宜、イピリムマブ(ipilmumab)と比べて毒性が低減されたバリアントである、実施形態70または実施形態71に記載の方法。
73.チェックポイントアンタゴニストの投与が、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与と同一の日に開始される、実施形態61~72のいずれか1つに記載の方法。
74.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤ならびに適宜チェックポイントアンタゴニストが、T細胞療法の投与の開始から最大3ヶ月後までの期間にわたり投与される、実施形態1~73のいずれか1つに記載の方法。
75.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤ならびに適宜チェックポイントアンタゴニストが、T細胞療法の投与の開始から最大6ヶ月後までの期間にわたり投与される、実施形態1~74のいずれか1つに記載の方法。
76.期間の終わりに、対象が、治療に続いて完全奏効(CR)を示すか、またはがんが、治療後の寛解に続いて進行もしくは再発した場合、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤ならびに適宜チェックポイントアンタゴニストが中断される、実施形態74または実施形態75に記載の方法。
提供される実施形態の中でも、次のものを特に挙げる:
1.治療方法であって、
(a)疾患または状態を有する対象にT細胞療法を投与する工程であって、T細胞療法は、組換え受容体を発現する操作されたT細胞を含む、工程;次いで
(b)対象にDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤を投与する工程
を含む方法。
2.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始が、T細胞療法の投与の開始の後に行われる、実施形態1に記載の方法。
3.治療方法であって、疾患または状態を有する対象にDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤を投与する工程を含み、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始時に、対象は、疾患または状態の治療のために、組換え受容体を発現する操作されたT細胞を含むT細胞療法を以前に投与されている、方法。
4.T細胞療法の操作されたT細胞を疲弊からレスキューする方法であって、対象にDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤を投与する工程を含み、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始時に、対象は、疾患または状態の治療のために、組換え受容体を発現する操作されたT細胞を含むT細胞療法を以前に投与されている、方法。
5.T細胞療法のT細胞のT細胞疲弊の発生を低減または遅延するための方法であって、対象にDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤を投与する工程を含み、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始時に、対象は、疾患または状態の治療のために、組換え受容体を発現する操作されたT細胞を含むT細胞療法を以前に投与されている、方法。
6.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始が、T細胞療法の投与の開始から1~28日後に行われる、実施形態1~5のいずれか1つに記載の方法。
7.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始が、T細胞療法の投与の開始から1日もしくは約1日、2日もしくは約2日、3日もしくは約3日、4日もしくは約4日、5日もしくは約5日または6日もしくは約6日後に行われる、実施形態1~6のいずれか1つに記載の方法。
8.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与時に、対象由来の生体試料における総組換え受容体発現T細胞の少なくとも10%もしくは約10%、少なくとも20%もしくは約20%、少なくとも30%もしくは約30%、少なくとも40%もしくは約40%または少なくとも50%もしくは約50%が、疲弊した表現型を有する、実施形態1~7のいずれか1つに記載の方法。
9.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与が、T細胞療法の細胞のピークまたは最大レベルが、対象の血液において検出されたまたは検出可能となった時点でまたはそのおよその時点でまたはその約1週間以内に開始される、実施形態1~8のいずれか1つに記載の方法。
10.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始が、T細胞療法の投与の開始から7~21日後に行われる、実施形態1~6および8~9のいずれか1つに記載の方法。
11.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始が、T細胞療法の投与の開始から7~14日後に行われる、実施形態1~6および8~10のいずれか1つに記載の方法。
12.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始が、T細胞療法の投与の開始から7日もしくは約7日、8日もしくは約8日、9日もしくは約9日、10日もしくは約10日、11日もしくは約11日、12日もしくは約12日、13日もしくは約13日または14日もしくは約14日後に行われる、実施形態1~6および8~11のいずれか1つに記載の方法。
13.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始が、T細胞療法の投与の開始から15~21日後に行われる、実施形態1~6および8~10のいずれか1つに記載の方法。
14.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始が、T細胞療法の投与の開始から15日もしくは約15日、16日もしくは約16日、17日もしくは約17日、18日もしくは約18日、19日もしくは約19日、20日もしくは約20日または21日もしくは約21日後に行われる、実施形態1~6、8~10および13のいずれか1つに記載の方法。
15.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始が、T細胞療法の投与と同時に行われる、実施形態1に記載の方法。
16.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始が、T細胞療法の投与の開始の前に行われる、実施形態1に記載の方法。
17.治療方法であって、疾患または状態の治療のために、疾患または状態を有する対象に、組換え受容体を発現する操作されたT細胞を含むT細胞療法を投与する工程を含み、T細胞療法の投与の開始時に、対象は、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤を以前に投与されている、方法。
18.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の前に、対象が、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされている、実施形態16または実施形態17に記載の方法。
19.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、T細胞療法の投与の開始の1日前もしくは約1日前もしくは1日以内前、2日前もしくは約2日前もしくは2日以内前または3日前もしくは約3日前もしくは3日以内前に投与される、実施形態16~18のいずれか1つに記載の方法。
20.T細胞療法の投与の前に、対象が、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされている、実施形態1~19のいずれか1つに記載の方法。
21.リンパ球枯渇療法が、2~4日間、適宜、3日間にわたり毎日の、約200~400mg/m2(上限下限値を含む)、適宜、300mg/m2のもしくは約300mg/m2のシクロホスファミドおよび/または約20~40mg/m2、適宜、30mg/m2のもしくは約30mg/m2のフルダラビンの投与を含むか、またはリンパ球枯渇療法が、約500mg/m2のシクロホスファミドの投与を含む、実施形態18~20のいずれか1つに記載の方法。
22.リンパ球枯渇療法が、3日間にわたり毎日の、300mg/m2のまたは約300mg/m2のシクロホスファミドおよび30mg/m2のまたは約30mg/m2のフルダラビンの投与を含む、実施形態18~21のいずれか1つに記載の方法。
23.T細胞療法が、リンパ球枯渇療法の2~7日後に対象に投与される、実施形態18~22のいずれか1つに記載の方法。
24.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、DGKαの阻害剤であり、DGKζの重大な阻害剤ではない、実施形態1~23のいずれか1つに記載の方法。
25.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、DGKζの阻害剤であり、DGKαの重大な阻害剤ではない、実施形態1~23のいずれか1つに記載の方法。
26.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、DGKαおよびDGKζの阻害剤である、実施形態1~25のいずれか1つに記載の方法。
27.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、他のDGKの重大な阻害剤ではない、実施形態1~26のいずれか1つに記載の方法。
28.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、式(I):
(式中、
R1は、H、F、Cl、Br、-CN、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキル、0~4個のR1aで置換されたC3~4シクロアルキル、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nReまたは-P(O)ReReであり;
各R1aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3または-NRaRaであり;
各Raは、独立して、HまたはC1~3アルキルであり;
各Reは、独立して、C3~4シクロアルキル、または0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキルであり;
R2は、H、0~4個のR2aで置換されたC1~3アルキル、または0~4個のR2aで置換されたC3~4シクロアルキルであり;
各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1~2アルキル)、C3~4シクロアルキル、C3~4アルケニルまたはC3~4アルキニルであり;
R3は、H、F、Cl、Br、-CN、C1~3アルキル、C1~2フルオロアルキル、C3~4シクロアルキル、C3~4フルオロシクロアルキルまたは-NO2であり;
R4は、-CH2R4a、-CH2CH2R4a、-CH2CHR4aR4d、-CHR4aR4bまたは-CR4aR4bR4cであり;
R4aおよびR4bは、独立して、
(i)F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1~3フルオロアルコキシ、-NRaRa、-S(O)2Reもしくは-NRaS(O)2Reから独立して選択される0~4個の置換基で置換されたC1~6アルキル;
(ii)F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1~2O(C1~3アルキル)、C1~4アルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CH)1~3O(C1~3アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH)1~3NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~3アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-O(CH2)1~2(C3~6シクロアルキル)、-O(CH2)1~2(モルフォリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルもしくはヘテロアリール;または
(iii)C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される1個の環式基で置換されたC1~4アルキルであって、前記環式基が、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)およびC3~6シクロアルキルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されている、C1~4アルキル
であるか;
あるいはR4aおよびR4bは、これらが結合した炭素原子と一緒になって、0~3個のRfでそれぞれ置換されたC3~6シクロアルキルまたは3~6員のヘテロシクリルを形成し;
各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、またはC3~6シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択される環式基であり、各環式基は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシおよび-NRcRcから独立して選択される0~3個の置換基で置換されており;
R4cは、F、Cl、-OH、C1~2アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-CNから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C1~6アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり;
R4dは、-OCH3であり;
各Rcは、独立して、HまたはC1~2アルキルであり;
Rdは、F、Cl、-CN、-CH3および-OCH3から選択される0~1個の置換基で置換されたフェニルであり;
各R5は、独立して、-CN、0~4個のRgで置換されたC1~6アルキル、0~4個のRgで置換されたC2~4アルケニル、0~4個のRgで置換されたC2~4アルキニル、0~4個のRgで置換されたC3~4シクロアルキル、0~4個のRgで置換されたフェニル、0~3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0~4個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1~2(0~4個のRgで置換されたヘテロシクリル)、-(CH2)1~2NRcC(O)(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcC(O)O(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcS(O)2(C1~4アルキル)、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-C(O)O(C3~4シクロアルキル)、-C(O)NRaRaまたは-C(O)NRa(C3~4シクロアルキル)であり;
各Rgは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1~2O(C1~2アルキル)または-NRcRcであり;
mは、0、1、2または3であり;
nは、0、1または2である)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態1~27のいずれか1つに記載の方法。
29.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、式(I)の化合物であって、式中、
R1が、H、F、Cl、Br、-CN、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキル、0~3個のR1aで置換されたシクロプロピル、0~3個のR1aで置換されたC1~3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nCH3または-P(O)(CH3)2であり;
各R1aが、独立して、F、Clまたは-CNであり;
各Raが、独立して、HまたはC1~3アルキルであり;
R2が、H、または0~2個のR2aで置換されたC1~2アルキルであり;
各R2aが、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1~2アルキル)、シクロプロピル、C3~4アルケニルまたはC3~4アルキニルであり;
R3が、H、F、Cl、Br、-CN、C1~2アルキル、-CF3、シクロプロピルまたは-NO2であり;
R4aおよびR4bが、独立して、
(i)F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1~3フルオロアルコキシおよび-NRaRaから独立して選択される0~4個の置換基で置換されたC1~4アルキル;
(ii)F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、-CH2OH、-(CH2)1~2O(C1~2アルキル)、C1~4アルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CH)1~2O(C1~2アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH)1~2NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~2アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-O(CH2)1~2(C3~4シクロアルキル)、-O(CH2)1~2(モルフォリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルもしくはヘテロアリール;または
(iii)C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールから選択される1個の環式基で置換されたC1~3アルキルであって、前記環式基が、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~3アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)およびC3~4シクロアルキルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されている、C1~3アルキル
であるか;
あるいはR4aおよびR4bが、これらが結合した炭素原子と一緒になって、0~3個のRfでそれぞれ置換されたC3~6シクロアルキルまたは3~6員のヘテロシクリルを形成し;
各Rfが、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~4アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、またはC3~6シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択される環式基であり、各環式基は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~4アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-NRcRcから独立して選択される0~3個の置換基で置換されており;
R4cが、F、Cl、-OH、C1~2アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-CNから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C1~4アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり;
各R5が、独立して、-CN、0~4個のRgで置換されたC1~5アルキル、0~4個のRgで置換されたC2~3アルケニル、0~4個のRgで置換されたC2~3アルキニル、0~4個のRgで置換されたC3~4シクロアルキル、0~3個のRgで置換されたフェニル、0~3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0~3個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1~2(0~4個のRgで置換されたヘテロシクリル)、-(CH2)1~2NRcC(O)(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcC(O)O(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcS(O)2(C1~4アルキル)、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-C(O)O(C3~4シクロアルキル)、-C(O)NRaRaまたは-C(O)NRa(C3~4シクロアルキル)である、化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態28に記載の方法。
30.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、構造:
R1は、-CNであり;
R2は、-CH3であり;
R3は、H、Fまたは-CNであり;
R4は、
を有する式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態29に記載の方法。
31.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、構造:
32.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、式(II):
(式中、
R1は、H、F、Cl、Br、-CN、-OH、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキル、0~4個のR1aで置換されたC3~4シクロアルキル、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nReまたは-P(O)ReReであり;
各R1aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3または-NRaRaであり;
各Raは、独立して、HまたはC1~3アルキルであり;
各Reは、独立して、C3~4シクロアルキル、または0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキルであり;
R2は、H、0~4個のR2aで置換されたC1~3アルキル、または0~4個のR2aで置換されたC3~4シクロアルキルであり;
各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1~2アルキル)、C3~4シクロアルキル、C3~4アルケニルまたはC3~4アルキニルであり;
R4は、-CH2R4a、-CH2CH2R4a、-CH2CHR4aR4d、-CHR4aR4bまたは-CR4aR4bR4cであり;
R4aおよびR4bは、独立して、
(i)-CN、またはF、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1~3フルオロアルコキシ、-NRaRa、-S(O)2Reもしくは-NRaS(O)2Reから独立して選択される0~4個の置換基で置換されたC1~6アルキル;
(ii)F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~2ブロモアルキル、C1~2シアノアルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1~2O(C1~3アルキル)、C1~4アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、C1~3シアノアルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CRxRx)1~3O(C1~3アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1~3NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-CH2NRaRa、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-(CRxRx)0~2NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~3アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-(CRxRx)1~2(C3~4シクロアルキル)、-(CRxRx)1~2(モルフォリニル)、-(CRxRx)1~2(ジフルオロモルフォリニル)、-(CRxRx)1~2(ジメチルモルフォリニル)、-(CRxRx)1~2(オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、(CRxRx)1~2(オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル)、-(CRxRx)1~2(メチルピペラジノニル)、-(CRxRx)1~2(アセチルピペラジニル)、-(CRxRx)1~2(ピペリジニル)、-(CRxRx)1~2(ジフルオロピペリジニル)、-(CRxRx)1~2(メトキシピペリジニル)、-(CRxRx)1~2(ヒドロキシピペリジニル)、-O(CRxRx)0~2(C3~6シクロアルキル)、-O(CRxRx)0~2(メチルシクロプロピル)、-O(CRxRx)0~2((エトキシカルボニル)シクロプロピル)、-O(CRxRx)0~2(オキセタニル)、-O(CRxRx)0~2(メチルアゼチジニル)、-O(CRxRx)0~2(テトラヒドロピラニル)、-O(CRxRx)1~2(モルフォリニル)、-O(CRxRx)0~2(チアゾリル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニル、ジオキソラニル、ピロリジノニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~6シクロアルキル、4~10員のヘテロシクリル、フェニルまたは5~10員のヘテロアリール;または
(iii)C3~6シクロアルキル、4~10員のヘテロシクリル、単環式もしくは二環式アリールまたは5~10員のヘテロアリールから選択される1個の環式基で置換されたC1~4アルキルであって、前記環式基が、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)およびC3~6シクロアルキルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されている、C1~4アルキル
であるか;
あるいはR4aおよびR4bは、これらが結合した炭素原子と一緒になって、0~3個のRfでそれぞれ置換されたC3~6シクロアルキルまたは3~6員のヘテロシクリルを形成し;
各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、またはC3~6シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択される環式基であり、各環式基は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシおよび-NRcRcから独立して選択される0~3個の置換基で置換されており;
R4cは、F、Cl、-OH、C1~2アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-CNから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C1~6アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり;
R4dは、-OCH3であり;
各Rcは、独立して、HまたはC1~2アルキルであり;
Rdは、F、Cl、-CN、-CH3および-OCH3から選択される0~1個の置換基で置換されたフェニルであり;
各R5は、独立して、-CN、0~4個のRgで置換されたC1~6アルキル、0~4個のRgで置換されたC2~4アルケニル、0~4個のRgで置換されたC2~4アルキニル、0~4個のRgで置換されたC3~4シクロアルキル、0~4個のRgで置換されたフェニル、0~3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0~4個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1~2(0~4個のRgで置換された4~10員のヘテロシクリル)、-(CH2)1~2NRcC(O)(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcC(O)O(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcS(O)2(C1~4アルキル)、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-C(O)O(C3~4シクロアルキル)、-C(O)NRaRaまたは-C(O)NRa(C3~4シクロアルキル)であり;
各Rgは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1~2O(C1~2アルキル)または-NRcRcであり;
mは、0、1、2または3であり;
nは、0、1または2である)
の化合物またはその塩である、実施形態1~27のいずれか1つに記載の方法。
33.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、式(II)の化合物であって、式中、
R1が、H、F、Cl、Br、-CN、-OH、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキル、0~3個のR1aで置換されたシクロプロピル、0~3個のR1aで置換されたC1~3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nCH3または-P(O)(CH3)2であり;
R2が、H、または0~2個のR2aで置換されたC1~2アルキルであり;
各R2aが、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1~2アルキル)、シクロプロピル、C3~4アルケニルまたはC3~4アルキニルであり;
R4aおよびR4bが、独立して、
(i)-CN、またはF、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1~3フルオロアルコキシおよび-NRaRaから独立して選択される0~4個の置換基で置換されたC1~4アルキル;
(ii)F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~2ブロモアルキル、C1~2シアノアルキル、C1~2ヒドロキシアルキル、-CH2NRaRa、-(CH2)1~2O(C1~2アルキル)、-(CH2)1~2NRxC(O)O(C1~2アルキル)、C1~4アルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CRxRx)1~2O(C1~2アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、C1~3シアノアルコキシ、-O(CH2)1~2NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~2アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-(CH2)1~2(C3~4シクロアルキル)、-CRxRx(モルフォリニル)、-CRxRx(ジフルオロモルフォリニル)、-CRxRx(ジメチルモルフォリニル)、-CRxRx(オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、-CRxRx(オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル)、-CRxRx(メチルピペラジノニル)、-CRxRx(アセチルピペラジニル)、-CRxRx(ピペリジニル)、-CRxRx(ジフルオロピペリジニル)、-CRxRx(メトキシピペリジニル)、-CRxRx(ヒドロキシピペリジニル)、-O(CH2)0~2(C3~4シクロアルキル)、-O(CH2)0~2(メチルシクロプロピル)、-O(CH2)0~2((エトキシカルボニル)シクロプロピル)、-O(CH2)0~2(オキセタニル)、-O(CH2)0~2(メチルアゼチジニル)、-O(CH2)1~2(モルフォリニル)、-O(CH2)0~2(テトラヒドロピラニル)、-O(CH2)0~2(チアゾリル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、ジオキソラニル、ピロリジノニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~6シクロアルキル、4~10員のヘテロシクリル、フェニルまたは5~10員のヘテロアリール;または
(iii)C3~6シクロアルキル、4~10員のヘテロシクリル、単環式もしくは二環式アリールまたは5~10員のヘテロアリールから選択される1個の環式基で置換されたC1~3アルキルであって、前記環式基が、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~3アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)およびC3~4シクロアルキルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されている、C1~3アルキル
であるか;
あるいはR4aおよびR4bが、これらが結合した炭素原子と一緒になって、0~3個のRfでそれぞれ置換されたC3~6シクロアルキルまたは3~6員のヘテロシクリルを形成し;
各Rfが、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~4アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、またはC3~6シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択される環式基であり、各環式基は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~4アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-NRcRcから独立して選択される0~3個の置換基で置換されており;
R4cが、F、Cl、-OH、C1~2アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-CNから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C1~4アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり;
各R5が、独立して、-CN、0~4個のRgで置換されたC1~5アルキル、0~4個のRgで置換されたC2~3アルケニル、0~4個のRgで置換されたC2~3アルキニル、0~4個のRgで置換されたC3~4シクロアルキル、0~3個のRgで置換されたフェニル、0~3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0~3個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1~2(0~4個のRgで置換された4~10員のヘテロシクリル)、-(CH2)1~2NRcC(O)(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcC(O)O(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcS(O)2(C1~4アルキル)、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-C(O)O(C3~4シクロアルキル)、-C(O)NRaRaまたは-C(O)NRa(C3~4シクロアルキル)であり;
各Rxが、独立して、Hまたは-CH3であり;
mが、1、2または3である、化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態32に記載の方法。
34.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、構造:
R1は、-CNであり;
R2は、-CH3であり;
R5aは、-CH3または-CH2CH3であり;
R5cは、-CH3、-CH2CH3または-CH2CH2CH3である)
を有する式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態33に記載の方法。
35.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、構造:
36.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、構造:
37.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、操作されたT細胞の抗原特異的または抗原受容体駆動活性の増加をもたらすのに有効な量、時点、持続時間および/または頻度で投与される、実施形態1~36のいずれか1つに記載の方法。
38.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、操作されたT細胞における疲弊表現型の発生を予防、阻害または遅延するのに有効な量、時点、持続時間および/または頻度で投与される、実施形態1~37のいずれか1つに記載の方法。
39.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、操作されたT細胞における疲弊表現型を少なくとも部分的に反転するのに有効な量、時点、持続時間および/または頻度で投与される、実施形態1~38のいずれか1つに記載の方法。
40.組換え受容体を発現する操作されたT細胞の疲弊のレベルが、組換え受容体を発現する操作されたT細胞の細胞表面における1つまたはそれ以上の疲弊マーカーのレベルを測定することにより決定される、実施形態1~39のいずれか1つに記載の方法。
41.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、0.25mg~250mgまたは約0.25mg~約250mgの量で投与される、実施形態1~40のいずれか1つに記載の方法。
42.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、0.5mg~100mgまたは約0.5mg~約100mgの量で投与される、実施形態1~41のいずれか1つに記載の方法。
43.組換え受容体が、操作されたT細胞受容体(eTCR)である、実施形態1~42のいずれか1つに記載の方法。
44.組換え受容体が、キメラ抗原受容体(CAR)である、実施形態1~42のいずれか1つに記載の方法。
45.組換え受容体が、疾患または状態に関連する、これに特異的な、および/またはその細胞もしくは組織で発現される標的抗原に結合する、実施形態1~44のいずれか1つに記載の方法。
46.疾患または状態が、がん、自己免疫性もしくは炎症性疾患、または感染性疾患である、実施形態1~45のいずれか1つに記載の方法。
47.疾患または状態が、がんである、実施形態1~46のいずれか1つに記載の方法。
48.疾患または状態が、B細胞悪性病変であるがんである、実施形態1~47のいずれか1つに記載の方法。
49.B細胞悪性病変が、白血病、リンパ腫または骨髄腫である、実施形態48に記載の方法。
50.がんが、固形腫瘍である、実施形態47~49のいずれか1つに記載の方法。
51.がんが、血液学的(液体)腫瘍である、実施形態47~49のいずれか1つに記載の方法。
52.T細胞療法の細胞の用量が、1×105~1×109個またはその概数の総組換え受容体発現T細胞(上限下限値を含む)を含む、実施形態1~51のいずれか1つに記載の方法。
53.T細胞療法の細胞の用量が、1×105~5×108個もしくはその概数の総組換え受容体発現T細胞、1×106~2.5×108個もしくはその概数の総組換え受容体発現T細胞、5×106~1×108個もしくはその概数の総組換え受容体発現T細胞、1×107~2.5×108個もしくはその概数の総組換え受容体発現T細胞または5×107~1×108個もしくはその概数の総組換え受容体発現T細胞(それぞれ上限下限値を含む)を含む、実施形態1~52のいずれか1つに記載の方法。
54.T細胞療法の細胞の用量が、1.5×107~6×108個もしくはその概数の総組換え受容体発現T細胞、1.5×108~6×108個もしくはその概数の総組換え受容体発現T細胞または1.5×108~4.5×108個もしくはその概数の総組換え受容体発現T細胞(それぞれ上限下限値を含む)を含む、実施形態1~52のいずれか1つに記載の方法。
55.T細胞療法の細胞の用量が、非経口、適宜、静脈内投与される、実施形態1~54のいずれか1つに記載の方法。
56.T細胞療法が、対象から得られた初代T細胞を含む、実施形態1~55のいずれか1つに記載の方法。
57.T細胞療法のT細胞が、対象にとって自家である、実施形態1~56のいずれか1つに記載の方法。
58.T細胞療法のT細胞が、対象にとって同種異系である、実施形態1~56のいずれか1つに記載の方法。
59.T細胞療法が、CD4+またはCD8+であるT細胞を含む、実施形態1~58のいずれか1つに記載の方法。
60.T細胞療法が、CD4+およびCD8+であるT細胞を含む、実施形態1~59のいずれか1つに記載の方法。
61.対象にチェックポイントアンタゴニストを投与する工程をさらに含む、実施形態1~60のいずれか1つに記載の方法。
62.チェックポイントアンタゴニストが、PD1/PD-L1軸のアンタゴニストである、実施形態61に記載の方法。
63.チェックポイントアンタゴニストが、CTLA4のアンタゴニストである、実施形態61に記載の方法。
64.対象にPD1/PD-L1軸のアンタゴニストおよびCTLA4のアンタゴニストを投与する工程をさらに含む、実施形態1~61のいずれか1つに記載の方法。
65.PD1/PD-L1軸のアンタゴニストが、ヒトPD1のアンタゴニストである、実施形態62または実施形態64に記載の方法。
66.ヒトPD-1のアンタゴニストが、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、または本明細書に記載されている他のいずれかのPD-1アンタゴニストである、実施形態65に記載の方法。
67.ヒトPD-1のアンタゴニストが、ニボルマブまたはそのバリアントである、実施形態65または実施形態66に記載の方法。
68.PD1/PD-L1軸のアンタゴニストが、ヒトPD-L1のアンタゴニストである、実施形態62または実施形態64に記載の方法。
69.ヒトPD-L1のアンタゴニストが、アテゾリズマブ、または本明細書に記載されている他のいずれかのPD-L1アンタゴニストである、実施形態68に記載の方法。
70.CTLA4のアンタゴニストが、ヒトCTLA4のアンタゴニストである、実施形態63または実施形態64に記載の方法。
71.ヒトCTLA4のアンタゴニストが、イピリムマブ、または本明細書に記載されている他のいずれかのCTLA4アンタゴニストである、実施形態70に記載の方法。
72.ヒトCTLA4のアンタゴニストが、イピリムマブまたはそのバリアント、適宜、イピリムマブ(ipilmumab)と比べて毒性が低減されたバリアントである、実施形態70または実施形態71に記載の方法。
73.チェックポイントアンタゴニストの投与が、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与と同一の日に開始される、実施形態61~72のいずれか1つに記載の方法。
74.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤ならびに適宜チェックポイントアンタゴニストが、T細胞療法の投与の開始から最大3ヶ月後までの期間にわたり投与される、実施形態1~73のいずれか1つに記載の方法。
75.DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤ならびに適宜チェックポイントアンタゴニストが、T細胞療法の投与の開始から最大6ヶ月後までの期間にわたり投与される、実施形態1~74のいずれか1つに記載の方法。
76.期間の終わりに、対象が、治療に続いて完全奏効(CR)を示すか、またはがんが、治療後の寛解に続いて進行もしくは再発した場合、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤ならびに適宜チェックポイントアンタゴニストが中断される、実施形態74または実施形態75に記載の方法。
VIII.実施例
下記実施例は、単に例示的な目的で含まれており、本発明の範囲を限定するものと意図されない。
下記実施例は、単に例示的な目的で含まれており、本発明の範囲を限定するものと意図されない。
実施例1:DGK阻害剤の合成
DGKi化合物1
4-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
DGKi化合物1
4-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
DGKi化合物2
1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボン酸メチル
1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボン酸メチル
DGKi化合物3
(R)-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
(R)-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
DGKi化合物4
(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル
(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル
DGKi化合物5
8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
DGKi化合物6および7
8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
DGKi化合物8
4-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン
4-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン
DGKi化合物9
8-[(2S,5R)-4-{[2-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル]メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
8-[(2S,5R)-4-{[2-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル]メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
DGKi化合物10
8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
DGKi化合物11
8-[(2S,5R)-4-[1-(2,6-ジフルオロフェニル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
(256)
8-[(2S,5R)-4-[1-(2,6-ジフルオロフェニル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
DGKi化合物12~14
8-((2S,5R)-4-(1-(2,4-ジフルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
8-((2S,5R)-4-(1-(2,4-ジフルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
中間体1
6-シアノ-3-(N-メチルアセトアミド)ピコリン酸エチル
室温でのDCM(500mL)中の3-(N-メチルアセトアミド)-1-(11-オキシダニル)-114-ピリジン-2-カルボン酸エチル(50g、210mmol)の淡黄色の攪拌溶液に、シアン化トリメチルシリル(39.4mL、294mmol)を添加した。反応混合物を10分間攪拌して、混合物を-10℃に冷却した。次に、塩化ベンゾイル(34.1mL、294mmol)を、50mLの添加漏斗を通じて15分かけて添加した後、TEA(41.0mL、294mmol)を、50mLの添加漏斗を通じて20分かけてゆっくりと添加した。TEA添加中に、発熱反応が観察された。反応混合物は、濁った混合物(TEA塩)となり、これを同一の温度で2.5時間攪拌した。反応を10%NaHCO3溶液(500mL)でクエンチして、DCM(3×300mL)で抽出した。合わせた有機溶液を食塩水(2×250mL)で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、単黄色の粗製材料を得た。EA/石油エーテルを溶離液として使用してISCO(登録商標)の順相RediSepシリカカラムに通して、粗製材料を精製した。生成物を65~70%EA/石油エーテルによって単離し、分画を濃縮して、6-シアノ-3-(N-メチルアセトアミド)ピコリン酸エチル(43g、収率83%)を淡褐色液体として得た;LCMS:m/z=248.0(M+H);rt 1.255分;LC-MS法:カラム-KINETEX-XB-C18(75×3mm-2.6μm);移動相A:水:アセトニトリル(98:2)中の10mMギ酸アンモニウム;移動相B:水:アセトニトリル(2:98)中の10mMギ酸アンモニウム;勾配:4分かけて20から100%B、流速1.0mL/分、続いて100%B、流速1.5mL/分で0.6分保持;続く勾配:0.1分かけて100から20%B、流速1.5mL/分。
6-シアノ-3-(N-メチルアセトアミド)ピコリン酸エチル
中間体2
8-ヒドロキシ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
テトラヒドロフラン(10mL)中の6-シアノ-3-(N-メチルアセトアミド)ピコリン酸エチル(0.9g、3.64mmol)の攪拌溶液に、KHMDS(4.80mL、4.37mmol)を-78℃で10分かけて添加した。反応混合物を15分間攪拌した。反応混合物を室温にまで30分かけてゆっくりと加温した後、さらに90分間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(70mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(2×100mL)で希釈した。水層を収集して、1.5N HCLで酸性化して、pHをほぼ3.0に調整した。混合物を15分間攪拌して、固形物塊を形成し、これをブフナー漏斗に通して濾過して、8-ヒドロキシ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(550mg、収率75%)を褐色固形物として得た。LCMS:m/z=202.0(M+H);rt 0.361分;LC-MS法:カラム-KINETEX-XB-C18(75×3mm-2.6μm);移動相A:水:アセトニトリル(98:2)中の10mMギ酸アンモニウム;移動相B:水:アセトニトリル(2:98)中の10mMギ酸アンモニウム;勾配:4分かけて20から100%B、流速1.0mL/分、続いて100%B、流速1.5mL/分で0.6分保持;続く勾配:0.1分かけて100から20%B、流速1.5mL/分。
8-ヒドロキシ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
中間体3
8-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5.6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
アセトニトリル(10mL)中の8-ヒドロキシ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(0.55g、2.73mmol)の攪拌溶液に、POCl3(1.53mL、16.4mmol)を添加した。反応混合物を85℃にまで5分かけて加熱し、16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製材料を得た。反応混合物を0℃に冷却した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)でクエンチした。反応をDCM(3×100mL)で希釈した。合わせた有機層を無水硫酸アンモニウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させて、8-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(0.25g、収率29.1%)を褐色固形物として得た。LCMS:m/z=220.2(M+H);rt 1.528分;LC-MS法:カラム-KINETEX-XB-C18(75×3mm-2.6μm);移動相A:水:アセトニトリル(98:2)中の10mMギ酸アンモニウム;移動相B:水:アセトニトリル(2:98)中の10mMギ酸アンモニウム;勾配:4分かけて20から100%B、流速1.0mL/分、続いて100%B、流速1.5mL/分で0.6分保持;続く勾配:0.1分かけて100から20%B、流速1.5mL/分。
8-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5.6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
中間体4
立体化学:A
ヨウ化(シアノメチル)トリメチルホスホニウム
ヨウ化(シアノメチル)トリメチルホスホニウムは、Zaragoza, F., et al., J. Org. Chem. 2001, 66, 2518-2521に記載される一般的な方法に従って調製した。1Lの丸底フラスコ中で、トルエン中のトリメチルホスフィン(100mL、100mmol)をTHF(50.0mL)およびトルエン(50.0mL)で希釈して、氷浴で冷却した。反応混合物を激しく攪拌しながら、ヨードアセトニトリル(7mL、16.7g、68.3mmol)を滴下して、黄褐色の沈殿物を生じた。冷却浴を除去して、反応混合物を室温で一晩攪拌した。フラスコを超音波処理器中に配置して、いかなる凝集固形物も破砕した。反応混合物をさらに4時間攪拌した。固形物を濾過によって収集し、真空下で乾燥させ、ヨウ化(シアノメチル)トリメチルホスホニウム(16.6g、68.3mmol、収率68.3%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.03 (d, J=16.4 Hz, 2H), 2.05 (d, J=15.4 Hz, 9H).
立体化学:A
ヨウ化(シアノメチル)トリメチルホスホニウム
中間体5
立体化学:ホモキラル
8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル、TFA
アセトニトリル(1.3L)中のトリフルオロメタンスルホン酸6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル(65g、195mmol)および(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(43.9g、205mmol)の溶液に、DIPEA(0.102L、585mmol)を添加した。溶液を80℃で6時間攪拌した。溶媒を除去して、粗製残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーに付した(生成物のRf 100%酢酸エチル中で0.4)。生成物(2R,5S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(75g、189mmol、収率97%)が得られた。LCMS:m/z=398.2(M+H);rt 2.7分;方法:カラム-Kinetex XB-C18(75×3mm-2.6μm)、流速1mL/分、勾配時間4分;20%溶媒Bから100%溶媒B;254nmでモニタリング(溶媒A:水98%:アセトニトリル2%;10mMギ酸アンモニウム;溶媒B:水2%:アセトニトリル98%;10mMギ酸アンモニウム)。
立体化学:ホモキラル
8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル、TFA
0℃での酢酸エチル(1000mL)中の(2R,5S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(30g、75mmol)の溶液に、HCl(ジオキサン中1M)(189mL、755mmol)を添加して、6時間攪拌しながら、温度を室温に到達させた。LC/MS分析は、RT0.44にあるアミド副生成物塊(ニトリル加水分解と一致)ほぼ4%とともに、RT0.60にある生成物塊ほぼ90%を示した。反応混合物をメチルt-ブチルエーテル(MTBE、2000mL)で希釈して、15分間攪拌し、生成物のHCl塩を濾過して、MTBE(100ml)で洗浄した。HCl塩を水(300ml)中に溶解して、10%炭酸水素ナトリウム水を使用して、pHをほぼ8に調整した。有機部分をDCM(5×250ml)で抽出した。合わせた有機層を水(2×300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(20g、65.2mmol、収率86%)を得た。LCMS:m/z=298.2(M+H);rt 0.5分;方法:カラム-Kinetex XB-C18(75×3mm-2.6μm)、流速1mL/分;勾配時間4分;20%溶媒Bから100%溶媒B;254nmでモニタリング(溶媒A:水98%:アセトニトリル2%;10mMギ酸アンモニウム;溶媒B:水2%:アセトニトリル98%;10mMギ酸アンモニウム)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 12,3.2 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.80 (dd, J= 8.8 Hz, 1H) 3.70 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.19 (d, J= 6 Hz, 3H), 1.15 (d, J= 6 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 161.9, 155.0, 138.5, 137.0, 128.2, 125.0, 122.2, 117.2, 111.3, 56.5, 51.9, 50.0, 49.5, 29.0, 18.8, 15.4.
中間体6
8-クロロ-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
8-ヒドロキシ-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(192mg、0.780mmol)を含有する2ドラムのバイアル中に、マグネチックスターラーバーおよびアセトニトリル(3.1mL)を添加した。次に、DIEA(0.272mL、1.560mmol)を懸濁液に添加した。反応混合物が均質な黄色溶液になるまで、反応混合物を1~2分間攪拌した。反応混合物にオキシ塩化リン(0.131mL、1.404mmol)を添加した。窒素下でオイルバブラーに対するベントでバイアルをキャップした。反応混合物を室温で1.5時間攪拌した後、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(200mg、0.878mmol)を反応混合物に添加した。窒素雰囲気化でバイアルをキャップして、油浴(65℃)に浸漬させ、1時間加熱した。反応混合物を冷却して、反応揮発物を、ローターリーエバポレーターを使用して真空中で除去した。反応残渣を酢酸エチル中に溶解して、氷(ほぼ10mL)を含有するビーカーへ注いだ後、分析漏斗に移した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、1.5M K2HPO4、飽和炭酸水素ナトリウム水、および食塩水で順次洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で除去し、茶色がかった結晶性固形物204mgを得た。LCMS:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;移動相Aトリフルオロ酢酸0.05%を有する水100%;移動相B:トリフルオロ酢酸0.05%を有するアセトニトリル100%;温度:40℃;勾配:1.5分かけて2から98%B、続いて98%Bで0.5分保持;流量:0.8mL/分;検出:220nmのUV。保持時間=1.01分;観察付加体:[M+H];観察質量265.0(弱いイオン化)。1H NMR (クロロホルム-d) δ 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.89-7.97 (m, 1H), 3.82 (s, 3H).
8-クロロ-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
中間体7
8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル、TFA
(I-143)
アセトニトリル(1.3L)中のトリフルオロメタンスルホン酸6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル(65g、195mmol)および(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(43.9g、205mmol)の溶液に、DIPEA(0.102L、585mmol)を添加した。溶液を80℃で6時間攪拌した。溶媒を除去して、粗製残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーに付した(生成物のRf 100%酢酸エチル中で0.4)。生成物(2R,5S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(75g、189mmol、収率97%)が得られた。LCMS:m/z=398.2(M+H);rt 2.7分;方法:カラム-Kinetex XB-C18(75×3mm-2.6μm)、流速1mL/分;勾配時間4分;20%溶媒Bから100%溶媒B;254nmでモニタリング(溶媒A:水98%:アセトニトリル2%;10mMギ酸アンモニウム;溶媒B:水2%:アセトニトリル98%;10mMギ酸アンモニウム)。
8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル、TFA
アセトニトリル(1.3L)中のトリフルオロメタンスルホン酸6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル(65g、195mmol)および(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(43.9g、205mmol)の溶液に、DIPEA(0.102L、585mmol)を添加した。溶液を80℃で6時間攪拌した。溶媒を除去して、粗製残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーに付した(生成物のRf 100%酢酸エチル中で0.4)。生成物(2R,5S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(75g、189mmol、収率97%)が得られた。LCMS:m/z=398.2(M+H);rt 2.7分;方法:カラム-Kinetex XB-C18(75×3mm-2.6μm)、流速1mL/分;勾配時間4分;20%溶媒Bから100%溶媒B;254nmでモニタリング(溶媒A:水98%:アセトニトリル2%;10mMギ酸アンモニウム;溶媒B:水2%:アセトニトリル98%;10mMギ酸アンモニウム)。
0℃での酢酸エチル(1000mL)中の(2R,5S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(30g、75mmol)の溶液に、HCl(ジオキサン中1M)(189mL、755mmol)を添加して、6時間攪拌しながら、温度を室温に到達させた。LC/MS分析は、RT0.44にあるアミド副生成物塊(ニトリル加水分解と一致)ほぼ4%とともに、RT0.60にある生成物塊ほぼ90%を示した。反応混合物をメチルt-ブチルエーテル(MTBE、2000mL)で希釈して、15分間攪拌し、生成物のHCl塩を濾過して、MTBE(100ml)で洗浄した。HCl塩を水(300ml)中に溶解して、10%炭酸水素ナトリウム水を使用して、pHをほぼ8に調整した。有機部分をDCM(5×250ml)で抽出した。合わせた有機層を水(2×300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(20g、65.2mmol、収率86%)を得た。LCMS:m/z=298.2(M+H);rt 0.5分;方法:カラム-Kinetex XB-C18(75×3mm-2.6μm)、流速1mL/分;勾配時間4分;20%溶媒Bから100%溶媒B;254nmでモニタリング(溶媒A:水98%:アセトニトリル2%;10mMギ酸アンモニウム;溶媒B:水2%:アセトニトリル98%;10mMギ酸アンモニウム)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 12,3.2 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.80 (dd, J= 8.8 Hz, 1H) 3.70 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.19 (d, J= 6 Hz, 3H), 1.15 (d, J= 6 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 161.9, 155.0, 138.5, 137.0, 128.2, 125.0, 122.2, 117.2, 111.3, 56.5, 51.9, 50.0, 49.5, 29.0, 18.8, 15.4.立体化学:ホモキラル。
DGKi化合物1を合成する方法
4-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
アセトニトリル(5mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル(80mg、0.194mmol)の攪拌溶液に、DIPEA(0.102mL、0.582mmol)および(2S,5R)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジンのHCl塩(75mg、0.214mmol)を添加した。反応混合物を85℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を酢酸エチル(15mL)中に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残渣を、フラッシュカラム24gを使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中のEtOAc50~80%で溶出させた。分画を減圧下で濃縮して、4-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(95mg、収率85%)を得た;LCMS:m/z=578.2(M+H);rt 3.916分。
4-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
DGKi化合物2を合成する方法
1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボン酸メチル
DMA(1mL)およびt-ブタノール(4mL)中の8-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(22.90mg、0.104mmol)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボン酸メチル(40mg、0.087mmol)および炭酸セシウム(85mg、0.261mmol)を添加し、続いてクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1-ビフェニル)]パラジウム(II)(3.37mg、4.34μmol)を添加した。反応容器を70℃で油浴中に浸漬させた。浴温度は、2分間かけて90℃に上昇させ、反応混合物を16時間攪拌した。反応混合物をセライト床に通して濾過し、高真空下で濃縮し、褐色ゴム状物質を得た。粗製材料を、下記の条件で分取用HPLCにより精製した:カラム:Sunfire C18、19×150mm、5μm粒子;移動相A:酢酸を有する10mM酢酸アンモニウムpH4.5;移動相B:アセトニトリル;勾配:15分かけて30から100%B、続いて100%Bで5分保持;流量:17mL/分。生成物を含有する分画を合わせて、遠心蒸発により乾燥させ、1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボン酸メチル(3.5mg、6.23μmol、収率7.17%)。LCMS:m/z=530.2(M+H);rt 2.20分。LC-MS法:カラム-X Bridge BEH XP C18(50×2.1mm 2.5μm);流速1.1mL/分;勾配時間3分;温度:50℃、0%溶媒Bから100%溶媒B;220nmでモニタリング(溶媒A:水95%:アセトニトリル5%;10mM酢酸アンモニウム;溶媒B:水5%:アセトニトリル95%;10mM酢酸アンモニウム)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.42-7.28 (m, 2H), 7.22-7.08 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.78 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.64 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.15(dd, J=12.5, 3.9 Hz, 1H), 3.04 (td, J=11.7, 2.9 Hz, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H).
1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボン酸メチル
DGKi化合物3を合成する方法
(R)-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1ーイル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
アセトニトリル(8mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル(100mg、0.243mmol)の攪拌溶液に、DIPEA(0.127mL、0.728mmol)および(R)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジンのHCl塩(82mg、0.243mmol)を添加した。反応混合物を85℃にまで5分かけて加熱し、1時間攪拌した。反応混合物を高真空下で濃縮して、褐色ゴム状物質を得た。60~67%の酢酸エチル/石油エーテルを使用してISCO(登録商標)によって、粗製化合物を精製して、(R)-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1ーイル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(90mg、収率42.7%)を褐色ゴム状物質として得た;LCMS:m/z=566.0(M+2H);rt 2.23分。LC-MS法:カラム-AQUITY UPLC BEH C18(3.0×50mm)1.7μm;移動相A:バッファー:アセトニトリル(95:5);移動相B:バッファー:アセトニトリル(5:95)、バッファー:10mM酢酸アンモニウム;勾配:2.0分かけて20から100%B、続いて100%Bで0.2分保持、流速0.7mL/分。
(R)-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1ーイル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
DGKi化合物4を合成する方法
(R)-8-(4-ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル
NMP(5mL)中の(R)-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル-3-メチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(90mg、0.159mmol)の攪拌溶液に、亜鉛(2.0835mg、0.032mmol)およびシアン化亜鉛(37.4mg、0.319mmol)を窒素下で添加した。窒素パージングを3分間続け、dppf(5.30g、9.75μmol)およびPd2(dba)3(14.6mg、0.016mmol)を添加した。反応混合物を5分かけて80℃にまで加熱し、4時間攪拌した。反応混合物をセライト床に通して濾過し、高真空下で濃縮して、褐色ゴム状物質を得た。粗製材料を分取用HPLCにより精製した。HPLC法:カラム-SUNFIRE C18(150mm×19mmID、5μm);移動相A:水中の10mM酢酸アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;勾配:3.0分かけて40から60%B、流速17mL/分、続いて60から100%B、流速17mL/分で17分維持。生成物を含有する分画を合わせて、高真空下で濃縮した。次に、試料を(EtOH/H2O、1:3)で希釈して、一晩凍結乾燥させて、(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(50mg、収率61.4%)を淡黄色固形物として得た。LCMS:m/z=511.2(M+2H);rt 3.520分。LC-MS法:カラム-KINETEX-XB-C18(75×3mm-2.6μm);移動相A:水:アセトニトリル(98:2)中の10mMギ酸アンモニウム;移動相B:水:アセトニトリル(2:98)中の10mMギ酸アンモニウム;勾配:4分かけて20から100%B、流速1.0mL/分、続いて100%B流速1.5mL/分で0.6分保持;続いて勾配:0.1分かけて100から20%B、流速1.5mL/分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.26 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=11.9, 8.7 Hz, 2H), 7.57 (dd, J=11.7, 8.8 Hz, 2H), 7.16 (t, J=8.9 Hz, 4H), 4.90 (s, 1H), 4.10 (d,J=13.0 Hz, 1H), 4.01 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.86 (dd, J=12.2, 2.9 Hz, 1H), 3.66-3.55 (m, 1H),3.53 (s, 3H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.90 (s, 1H), 1.03 (d, J=6.6 Hz, 3H).
(R)-8-(4-ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル
DGKi化合物5を合成する方法
8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
2ドラムの密封反応容器中で、8-((2S,5R)-2,5-ジメチルぺピラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル、TFA(41.1mg、100μmol)、(4-フルオロフェニル)(フェニル)メタノール(28.3mg、140μmol)およびヨウ化(シアノメチル)トリメチルホスホニウム(48.6mg、200μmol)をアセトニトリル(200μl)中で合わせた。ヒューニッヒ塩基(75μL、429μmol)を添加して、反応混合物を110℃で2時間加熱した。反応混合物を12gのシリカゲルカラムへ直接注入して、ヘキサン中の20~100%酢酸エチルで溶出させて、例182をジアステレオマー混合物として得た。分析用LC/MS条件:注入体積=3μL、開始0%B、最終100%B、勾配時間2分、流速1mL/分、波長220nm、溶媒ペアアセトニトリル/水/TFA、溶媒Aアセトニトリル10%、水90%/TFA0.05%、溶媒B水10%、アセトニトリル90%/TFA0.05%、カラムAcquity BEH C18 21.×50mm 1.7μm、炉の温度=40℃。LC/MSの結果;保持時間1.4分、観測質量482.4(M+)。
8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
粗製材料を、下記の条件で分取用LC/MSによりさらに精製した:カラム:XBridge C18、200mm×19mm、5μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを有する5:95のアセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを有する95:5のアセトニトリル:水;勾配:47%Bで0分保持、20分かけて47から87%B、続いて100%Bで4分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。分画収集物はMSシグナルによってトリガーされる。生成物を含有する分画を合わせて、遠心蒸発により乾燥して、表題の化合物14.4mg(収率30%)を得た。算出分子量481.575。LC/MS条件QC-ACN-TFA-XB:観察MSイオン488.2、保持時間1.6分。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.18-8.10 (m, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.68-7.48 (m, 4H), 7.39-7.26 (m, 2H), 7.25-7.08 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 4.67 (br s, 1H), 4.59 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.55 (br d, J=12.8 Hz, 1H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.36 (br dd, J=17.4, 11.9 Hz, 1H), 1.35-1.28 (m, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.07 (br t, J=5.6 Hz, 3H).
DGKi化合物6および7を合成する方法
8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
例5を、キラル固相クロマトグラフィーを使用して個々のジアステレオマーに分離した:カラム:Chiralpak OJ-H、21×250mm;5ミクロン、移動相:CO290%/メタノール10%、流量条件:45mL/分、検出器波長:225nm、注入の詳細:500μL、メタノール/アセトニトリル1mL中に15mgを溶解。
8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
第1の溶出ジアステレオマーである例6(66.4mg)は、収率20.2%で単離された。分析用LC/MSを使用して、最終純度を決定した。注入1の条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを有する5:95のアセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを有する95:5のアセトニトリル:水;温度:50℃:勾配:3分かけて0%Bから100%B、続いて100%Bで0.50分保持;流量:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm)。注入1の結果:純度:観察質量:482.1;保持時間:2.49分。注入2の条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を有する5:95のアセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を有する95:5のアセトニトリル:水;温度:50℃:勾配:3分かけて0%Bから100%B、続いて100%Bで0.50分保持;流量:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm)。注入2の結果:純度:観察質量:482.11;保持時間:1.75分。
第2の溶出ジアステレオマーである例7(71.7mg)は、収率21.9%で単離された。分析用LC/MSを使用して、最終純度を決定した。注入1の条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを有する5:95のアセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを有する95:5のアセトニトリル:水;温度:50℃:勾配:3分かけて0%Bから100%B、続いて100%Bで0.50分保持;流量:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm)。注入1の結果:純度:100.0%;観察質量:482.11;保持時間:2.51分。注入2の条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を有する5:95のアセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を有する95:5のアセトニトリル:水;温度:50℃:勾配:3分かけて0%Bから100%B、続いて100%Bで0.50分保持;流量:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm)。注入2の結果:純度:100.0%:観察質量:482.1;保持時間:1.76分。
DGKi化合物8を合成する方法
4-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン
4-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-1-メチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(50mg、0.165mmol)および1-(ブロモ(4-クロロフェニル)メチル)-4-フルオロベンゼン(49.5mg、0.165mmol)をアセトニトリル(3mL)中のジイソプロピルエチルアミン(0.173mL、0.992mmol)と合わせて、反応混合物を55℃で一晩加熱した。LC/MSにより、反応が完了したことが示された。粗製材料を、下記の条件で分取用LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、200mm×19mm、5μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを有する5:95のアセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを有する95:5のアセトニトリル:水;勾配:42%Bで0分保持、25分かけて42%から82%B、続いて100%Bで5分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。分画収集物はMSシグナルによってトリガーされる。生成物を含有する分画を合わせて、遠心蒸発により乾燥した。算出分子量521.03。LC/MS条件QC-ACN-TFA-XB:観察MSイオン521.1、保持時間2.77分。
4-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン
DGKi化合物9を合成する方法
8-[(2S,5R)-4-{[2-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル]メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1.5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(30mg、0.081mmol)のDMF(2mL)溶液に、2-(ジフルオロメチル)-4-フルオロベンズアルデヒド(16.86mg、0.097mmol)を添加した。溶液を室温で1時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(15.22mg、0.242mmol)を添加して、反応混合物を室温で一晩攪拌した。LC/MS分析により、反応が完了したことが示された。粗製材料を、下記の条件で分取用LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、200mm×19mm、5μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを有する5:95のアセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを有する95:5のアセトニトリル:水;勾配:31%Bで0分保持、25分かけて31から71%B、続いて100%Bで5分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。分画収集物はMSシグナルによってトリガーされる。生成物を含有する分画を合わせて、遠心蒸発により乾燥した。生成物の収量は13.0mgであり、LCMS分析による推定純度は100%であった。分析用LC/MSを使用して、最終純度を決定した。注入1の条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を有する5:95のアセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を有する95:5のアセトニトリル:水;温度:50℃:勾配:3分かけて0%Bから100%B、続いて100%Bで0.50分保持;流量:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm)。注入1の結果:純度:100.0%;観察質量:456.08;保持時間:1.39分。注入2の条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを有する5:95のアセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを有する95:5のアセトニトリル:水;温度:50℃:勾配:3分かけて0%Bから100%B、続いて100%Bで0.50分保持;流量:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm)。注入2の結果:純度:100.0%;観察質量:456.07;保持時間:2.22分。3分かけて%B、続いて、100%Bで0.50分保持;流量1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm)。注入の2結果:純度:100.0%;観察質量:456.07;保持時間:2.22分。
8-[(2S,5R)-4-{[2-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル]メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
DGKi化合物10を合成する方法
8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
アセトニトリル(0.3mL)中の8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル、TFA(68.6mg、60重量%、0.1mmol)、ヨウ化(シアノメチル)トリメチルホスホニウム(48.6mg、0.200mmol)および(4-フルオロフェニル)(p-トリル)メタノール(26.0mg、0.120mmol)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.105mL、0.600mmol)を添加した。反応混合物を110℃で2時間攪拌した後、ヨウ化(シアノメチル)トリメチルホスホニウム(48.6mg、0.200mmol)、(4-フルオロフェニル)(p-トリル)メタノール(26.0mg、0.120mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.058mL、0.300mmol)の第2の添加を行った。反応混合物を110℃でさらに2時間攪拌した。粗製反応混合物を、ヘキサン中の20から100%酢酸エチルによるフラッシュクロマトグラフィーのために12gのSi-RediSep Rfに直接注入した。生成物含有分画を合わせて、真空によって乾燥した。得られた材料を、下記の条件で分取用LC/MSによりさらに精製した:カラム:XBridge C18、200mm×19mm、5μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を有する5:95のアセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を有する95:5のアセトニトリル:水;勾配:20%Bで0分保持、25分かけて20から60%B、続いて100%Bで5分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。分画収集物はMSおよびUVシグナルによってトリガーされる。生成物を含有する分画を合わせて、遠心蒸発により乾燥した。ジアステレオマー生成物のTFA塩の収量は47.1mgであった。
8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
ジアステレオマー生成物を、下記の条件でSFCキラルクロマトグラフィーを使用することによって2つのジアステレオマーに分割した:カラム:Chiral AD、30×250mm、5ミクロン粒子;移動相:DEA0.1%を有するCO280%/IPA20%;流速:100mL/分;カラム温度:25℃。表題の化合物を、第2の溶離液ピークとして91%deを上回って収集した。算出分子量495.602。分析用LC/MSを使用して、最終純度を決定した。注入1の条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを有する5:95のアセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを有する95:5のアセトニトリル:水;温度:50℃:勾配:3分かけて0%Bから100%B、続いて100%Bで0.50分保持;流量:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm)。注入1の結果:純度:97.6%;観察質量:496.26;保持時間:2.52分。注入2の条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を有する5:95のアセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を有する95:5のアセトニトリル:水;温度:50℃:勾配:3分かけて0%Bから100%B、続いて100%Bで0.50分保持;流量:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm)。注入2の結果:純度:98.2%;観察質量:496.28;保持時間:1.73分。
GDKi化合物11を合成する方法
8-[(2S,5R)-4-[1-(2,6-ジフルオロフェニル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
(256)
アセトニトリル(0.3mL)中の2-(1-ブロモメチル)-1,3-ジフルオロベンゼン(15.12mg、0.065mmol)および5-メチル-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル、TFA(34.0mg、60重量%、0.05mmol)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.052mL、0.300mmol)を添加した。混合物を55℃で2時間攪拌した。LCMSにより、生成物への完全な変換が示された。粗製材料を、下記の条件で分取用LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、200mm×19mm、5μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを有する5:95のアセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを有する95:5のアセトニトリル:水;勾配:37%Bで0分保持、20分かけて37から77%B、続いて100%Bで5分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。分画収集物はMSおよびUVシグナルによってトリガーされる。生成物を含有する分画を合わせて、遠心蒸発により乾燥した。生成物の収量は12.1mgであった。算出分子量437.495。分析用LC/MSを使用して、最終純度を決定した。注入1の条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを有する5:95のアセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを有する95:5のアセトニトリル:水;温度:50℃:勾配:3分かけて0%Bから100%B、続いて100%Bで0.50分保持;流量:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm)。注入1の結果:純度:100%;観察質量:438.14;保持時間:2.36分。注入2の条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を有する5:95のアセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を有する95:5のアセトニトリル:水;温度:50℃:勾配:3分かけて0%Bから100%B、続いて100%Bで0.50分保持;流量:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm)。注入2の結果:純度:100%;観察質量:438.14;保持時間:1.2分。
8-[(2S,5R)-4-[1-(2,6-ジフルオロフェニル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
アセトニトリル(0.3mL)中の2-(1-ブロモメチル)-1,3-ジフルオロベンゼン(15.12mg、0.065mmol)および5-メチル-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル、TFA(34.0mg、60重量%、0.05mmol)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.052mL、0.300mmol)を添加した。混合物を55℃で2時間攪拌した。LCMSにより、生成物への完全な変換が示された。粗製材料を、下記の条件で分取用LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、200mm×19mm、5μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを有する5:95のアセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを有する95:5のアセトニトリル:水;勾配:37%Bで0分保持、20分かけて37から77%B、続いて100%Bで5分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。分画収集物はMSおよびUVシグナルによってトリガーされる。生成物を含有する分画を合わせて、遠心蒸発により乾燥した。生成物の収量は12.1mgであった。算出分子量437.495。分析用LC/MSを使用して、最終純度を決定した。注入1の条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを有する5:95のアセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを有する95:5のアセトニトリル:水;温度:50℃:勾配:3分かけて0%Bから100%B、続いて100%Bで0.50分保持;流量:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm)。注入1の結果:純度:100%;観察質量:438.14;保持時間:2.36分。注入2の条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を有する5:95のアセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を有する95:5のアセトニトリル:水;温度:50℃:勾配:3分かけて0%Bから100%B、続いて100%Bで0.50分保持;流量:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm)。注入2の結果:純度:100%;観察質量:438.14;保持時間:1.2分。
DGKi化合物12~14を合成する方法
8-((2S,5R)-4-(1-(2,4-ジフルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-yl)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
アセトニトリル(0.3mL)中の8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(29.7mg、0.1mmol)および1-(1-ブロモプロピル)-2,4-ジフルオロベンゼン(25.9mg、0.110mmol)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(87μL、0.500mmol)を添加した。混合物をホットプレート上で55℃にて16時間攪拌した。粗製材料を、下記の条件で分取用LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、200mm×19mm、5μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を有する5:95のアセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を有する95:5のアセトニトリル:水;勾配:3%Bで0分保持、25分かけて3から43%B、続いて100%Bで5分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。分画収集物はMSおよびUVシグナルによってトリガーされる。生成物を含有する分画を合わせて、遠心蒸発により乾燥した。立体化学:ジアステレオマー混合物。
8-((2S,5R)-4-(1-(2,4-ジフルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-yl)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
DGKi化合物12の合成のジアステレオマー混合物を、下記の条件でSFC-キラルクロマトグラフィーを使用することによってさらに分離して、2つのホモキラルなジアステレオマーを分割した:カラム:Chiral OD、30×250mm。5ミクロン粒子;移動相:DEA0.1%を有するIPA15%/CO285%:流速:100mL/分;検出器波長:220nm。
DGKi化合物13(異性体1)を、95%deで第1の溶離液ピークとして収集した。立体異性体:ホモキラル。
DGKi化合物14(異性体2)を、95%deで第2の溶離液ピークとして収集した。立体異性体:ホモキラル。
DGKi化合物15を合成する方法
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
DMFを窒素で1時間スパージした。1ドラムのバイアル中に、亜鉛(0.95mg、0.015mmol)、ブロモ(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(I)二量体(9.96mg、0.013mmol)および4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(21.38mg、0.037mmol)を入れた。スパージしたDMF(0.3mL)を添加して、混合物を窒素下でキャップして、50℃の油浴中に15分間浸漬させた。ジシアノ亜鉛(2.86mg、0.024mmol)を添加した。反応混合物を窒素下でキャップして、50℃の油浴中に3時間浸漬させた。LC/MS分析により、反応が完了したことが示された。粗製材料を、下記の条件で分取用LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、200mm×19mm、5μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを有する5:95のアセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを有する95:5のアセトニトリル:水;勾配:15分かけて50から90%B、続いて100%Bで5分保持;流量:20mL/分。生成物を含有する分画を合わせて、遠心蒸発により乾燥した。表題の化合物(11.4mg)を収率59.7%で単離した。
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
代替合成:8-クロロ-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(750mg、2.83mmol)のDMF(6mL)溶液を、1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン(899mg、3.12mmol)と合わせた後、ヒューニッヒ塩基(0.990mL、5.67mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。LC/MS分析により、反応が完了したことが示された。粗製材料を濾過して、バッファーとして酢酸アンモニウムを有するアセトニトリル水を用いて分取用HPLCによって精製して、黄色固形物1.02gを得た。2つの分析用LC/MS注入を使用して、最終純度を決定した。注入1の条件:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを有する5:95のアセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを有する95:5のアセトニトリル:水;温度:50℃:勾配:3分かけて0から100%B、続いて100%Bで0.75分保持;流量:1.0mL/分;検出:220nmのUV。注入2の条件:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を有する5:95のアセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を有する95:5のアセトニトリル:水;温度:50℃:勾配:3分かけて0から100%B、続いて100%Bで0.75分保持;流量:1.0mL/分;検出:220nmのUV。注入1の結果:純度:100%;観察質量:517.0;保持時間:2.4分。注入2の結果:純度:98.4%;観察質量:517.0;保持時間:1.7分。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.88 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 4H), 7.02 (t, J=8.7 Hz, 4H), 4.34 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.62-3.55 (m, 4H), 2.64 (br s, 4H). 13C NMR (126 MHz, クロロホルム-d) δ 163.0, 161.0, 155.4, 147.0, 138.0, 137.7, 137.7, 135.9, 132.4, 129.5, 129.2, 129.2, 126.0, 123.1, 116.5, 115.8, 115.6, 74.3, 51.6, 51.2, 29.7.
DGKi化合物16を合成する方法
8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
アセトニトリル(0.3mL)中のヨウ化(シアノメチル)トリメチルホスホニウム(46.2mg、0.19mmol)、ジ-p-トリルメタノール(23.46mg、0.108mmol)、および8-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル、TFA(72.4mg、54重量%、0.095mmol)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.10mL、0.57mmol)を添加した。反応混合物を110℃で2時間攪拌した。粗製材料を、下記の条件で分取用LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、200mm×19mm、5μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを有する5:95のアセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを有する95:5のアセトニトリル:水;勾配:55%Bで0分保持、20分かけて55から90%B、続いて100%Bで4分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。分画収集物はMSおよびUVシグナルによってトリガーされる。生成物を含有する分画を合わせて、遠心蒸発により乾燥した。生成物の収量は、23.4mgであった。算出分子量491.639。分析用LC/MSを使用して、最終純度を決定した。注入1の条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを有する5:95のアセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを有する95:5のアセトニトリル:水;温度:50℃:勾配:3分かけて0%Bから100%B、続いて100%Bで0.75分保持;流量:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm)。注入1の結果:純度:100.0%;観察質量:492.21;保持時間:2.77分。注入2の条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を有する5:95のアセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を有する95:5のアセトニトリル:水;温度:50℃:勾配:3分かけて0%Bから100%B、続いて100%Bで0.75分保持;流量:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm)。注入2の結果:純度:100.0%;観察質量:492.2;保持時間:1.71分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.04-8.09 (m, 1 H), 7.81 (s, 4 H), 7.57-7.63 (m, 2 H), 7.12-7.19 (m, 2 H), 6.00 (s, 1 H), 4.82 (s, 1 H), 4.52-4.63 (m, 1 H), 3.64-3.76 (m, 1 H), 3.51-3.58 (m, 4 H), 2.99-3.10 (m, 1 H), 2.86 (br d, J = 8.5 Hz, 1 H), 2.28-2.37 (m, 1 H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 3 H). 13C NMR (100.66 MHz, DMSO-d6) δ ppm 162.4, 160.9, 159.9, 153.5, 148.0, 138.7, 138.6, 135.0, 132.6, 129.3 (d, J = 8.0 Hz), 128.8 (d, J = 10.0 Hz), 124.0, 122.8, 118.6, 117.5, 115.6, 115.4, 109.8, 104.8, 69.0, 51.8, 49.4, 48.9, 47.2, 28.6, 13.4, 7.4.
8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
DGKi化合物17および18
4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル
アセトニトリル(10mL)中の4-((2S,5R)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル、TFA(0.12g、0.27mmol)の攪拌溶液に、DIPEA(0.14mL、0.82mmol)、1-(1-クロロピロピル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.12g、0.55mmol)、およびヨウ化ナトリウム(0.04g、0.27mmol)を添加した。反応混合物を85℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、溶媒を減圧下で除去して、粗製生成物を得て、これを、分取用LC/MSによって精製した[HPLC法:カラム:Sunfire C18、150×19mmID、5μm;移動相A:水中の10mM酢酸アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;勾配:18分かけて0から100%B、続いて100%Bで5分保持;流量:17mL/分]。分画を減圧下で濃縮して、EtOH/H2O(1:5)から凍結乾燥して、化合物17および18を得た。
4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル
化合物17:(10mg、収率7%);LCMS:m/z=513.3(M+H);rt 2.52分;LCMS法:カラム:XBridge BEH XP C18(50×2.1)mm、2.5μm 移動相A:水95%:アセトニトリル5%;10mMギ酸アンモニウム;移動相B:水5%:アセトニトリル95%;10mMギ酸アンモニウム;流量:1.1mL/分;温度:50℃;時間(分):0~4;%B:0~100;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J=7.1 Hz, 2H), 5.83-5.48 (m, 1H), 4.98-4.86 (m, 1H), 3.64 (br. s., 1H), 3.43 (s, 3H), 3.08 (d, J=9.8 Hz, 1H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.42-2.26 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.98-1.82 (m, 3H), 1.66-1.54 (m, 1H), 1.44-1.31 (m, 1H), 0.98-0.91 (br. s., 3H), 0.69-0.53 (m, 6H).
化合物18(3mg、収率2%);LCMS:m/z=513.3(M+H);rt 2.54分;LCMS法:カラム:XBridge BEH XP C18(50×2.1)mm、2.5μm 移動相A:水95%:アセトニトリル5%;10mMギ酸アンモニウム;移動相B:水5%:アセトニトリル95%;10mMギ酸アンモニウム;流量:1.1mL/分;温度:50℃;時間(分):0~4;%B:0~100;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28-8.19 (m, 1H), 8.01-7.95 (m, 1H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.06-5.28 (m, 1H), 5.08-4.76 (m, 1H), 3.64-3.50 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 2H), 2.00-1.83 (m, 3H), 1.57-1.53 (m, 3H), 1.03-0.89 (m, 3H), 0.65-0.54 (m, 6H).
DGKi化合物19および20
4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル
(19-20)
室温でのアセトニトリル(2mL)中の4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル、TFA(70mg、0.22mmol)の攪拌溶液に、DIPEA(0.12mL、0.67mmol)、1-(1-クロロエチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(93mg、0.45mmol)、ヨウ化ナトリウム(33.6mg、0.22mmol)を添加して、85℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去して、残渣を酢酸エチル(100mL)中に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得て、これを、分取用HPLCによって精製し[HPLC法:カラム:Sunfire C18(150×19.2mmID、5μm)、移動相A=水中の10mM酢酸アンモニウム;移動相B=アセトニトリル、流量:19mL/分]、分画を減圧下で濃縮して、EtOH/H2O(1:5)で希釈して、凍結乾燥して、化合物19および20を得た。
4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル
室温でのアセトニトリル(2mL)中の4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル、TFA(70mg、0.22mmol)の攪拌溶液に、DIPEA(0.12mL、0.67mmol)、1-(1-クロロエチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(93mg、0.45mmol)、ヨウ化ナトリウム(33.6mg、0.22mmol)を添加して、85℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去して、残渣を酢酸エチル(100mL)中に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得て、これを、分取用HPLCによって精製し[HPLC法:カラム:Sunfire C18(150×19.2mmID、5μm)、移動相A=水中の10mM酢酸アンモニウム;移動相B=アセトニトリル、流量:19mL/分]、分画を減圧下で濃縮して、EtOH/H2O(1:5)で希釈して、凍結乾燥して、化合物19および20を得た。
化合物19:(9mg、収率8%);LCMS:m/z=485.1(M+H);rt 2.34分;LCMS法:カラム:XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)、2.5μm;移動相A:水95%:アセトニトリル5%;10mM酢酸アンモニウム;移動相B:水5%:アセトニトリル95%;10mM酢酸アンモニウム95%;流量:1.1mL/分;温度:50℃;時間(分):0~3;%B:0~100。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.32-8.17 (m, 1H), 8.05-7.94 (m, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.66-7.55 (m, 2H), 6.11-5.42 (m, 1H), 5.10-4.79 (m, 1H), 3.78-3.59 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.17-3.05 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.26-2.09 (m, 1H), 1.65-1.34 (m, 3H), 1.31-1.16 (m, 5H), 1.01 (br t, J=7.1 Hz, 3H).
化合物20:(9mg、収率8%);LCMS:m/z=485.1(M+H);rt 2.29分;LCMS法:カラム:XBridge BEH XP C18 (50×2.1 mm)、2.5μm;移動相A:水95%:アセトニトリル5%;10mM酢酸アンモニウム;移動相B:水5%:アセトニトリル95%;10mM酢酸アンモニウム95%;流量:1.1mL/分;温度:50℃;時間(分):0~3;%B:0~100。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.24 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.61 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 5.87-5.63 (m, 1H), 5.10-4.79 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.46-3.15 (m, 1H), 2.89-2.73 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 1H), 1.63-1.34 (m, 5H), 1.29 (br d, J=6.1 Hz, 3H), 0.79-0.64 (m, 3H).
DGKi化合物21および22
4-((2S,5R)-5-エチル-4-((4-フルオロフェニル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル
(21-22)
アセトニトリル(10mL)中の4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-yl)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル、TFA(0.5g、1.17mmol)の攪拌溶液に、DIPEA(1.02mL、5.86mmol)を、続いて2-(ブロモ(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(0.78mg、2.35mmol)を添加した。反応混合物を80℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去して、粗製生成物を得て、これを、分取用HPLCによって精製し(HPLC法:カラム:INERTSIL ODS 21.2×250mm、5μm;移動相A:水中の0.1%TFA;移動相B:アセトニトリル、勾配:14分かけて30から80%B、続いて、100%Bで5分保持;流量:17mL/分)、分画を減圧下で濃縮して、(EtOH/H2O、1:5)から凍結乾燥して、化合物21および22を得た。
4-((2S,5R)-5-エチル-4-((4-フルオロフェニル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル
アセトニトリル(10mL)中の4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-yl)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル、TFA(0.5g、1.17mmol)の攪拌溶液に、DIPEA(1.02mL、5.86mmol)を、続いて2-(ブロモ(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(0.78mg、2.35mmol)を添加した。反応混合物を80℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去して、粗製生成物を得て、これを、分取用HPLCによって精製し(HPLC法:カラム:INERTSIL ODS 21.2×250mm、5μm;移動相A:水中の0.1%TFA;移動相B:アセトニトリル、勾配:14分かけて30から80%B、続いて、100%Bで5分保持;流量:17mL/分)、分画を減圧下で濃縮して、(EtOH/H2O、1:5)から凍結乾燥して、化合物21および22を得た。
化合物21:140mg、収率21%;LCMS:m/z=566.2(M+H);rt 3.26分;LCMS法:カラム:カラム-Kinetex XB-C18(75×3mm-2.6μm)、移動相A:水98%、アセトニトリル2%;10mMギ酸アンモニウム;移動相B:水2%、アセトニトリル98%;10mMギ酸アンモニウム;流量:1.0mL/分;温度:50℃;時間(分):0~4;%B:0~100;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 (br s, 1 H), 8.19-8.31 (m, 2 H), 7.95-8.12 (m, 2 H), 7.53-7.63 (m, 2 H), 7.12-7.26 (m, 2 H), 5.41-6.26 (m, 1 H), 4.79-5.20 (m, 2 H), 3.60-3.74 (m, 1 H), 3.44 (s, 3 H), 2.73-2.87 (m, 1 H), 2.22-2.42 (m, 2 H), 1.40-1.68 (m, 5 H), 0.53-0.71 (m, 3 H).
化合物22:155mg、収率23%;LCMS:m/z=566.2(M+H);rt 3.25分;LCMS法:カラム:カラム-Kinetex XB-C18(75×3mm-2.6μm)、移動相A:水98%、アセトニトリル2%;10mMギ酸アンモニウム;移動相B:水2%、アセトニトリル98%;10mMギ酸アンモニウム;流量:1.0mL/分;温度:50℃;時間(分):0~4;%B:0~100%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92 (s, 1 H), 8.17-8.27 (m, 2 H), 7.90-8.02 (m, 2 H), 7.60-7.67 (m, 2 H), 7.14-7.22 (m, 2 H), 5.52-6.07 (m, 1 H), 4.87-5.08 (m, 2 H), 3.39-3.71 (m, 4 H), 2.69-2.78 (m, 1 H), 2.37-2.45 (m, 1 H), 1.37-1.69 (m, 5 H), 0.58-0.77 (m, 3 H).
DGKi化合物23~24
(4-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル
(23-24)
アセトニトリル(5mL)中の4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル(100mg、0.32mmol)の攪拌溶液に、DIPEA(0.3mL、1.60mmol)を、続いて2-(ブロモ(4-クロロフェニル)メチル)ピリジン(181mg、0.64mmol)を添加した。反応混合物を80℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去して、粗製生成物を得て、これを、分取用HPLCによって精製し(HPLC法:カラム:Cellulose-5(250*20ID)5ミクロン;移動相A:IPA中の0.1%DEA;移動相B:ACN中の0.1%DEA;勾配:Bの90%B、続いて100%Bで5分保持;流量:18mL/分)、分画を減圧下で濃縮して、(EtOH/H2O、1:5)から凍結乾燥して、化合物23および24を得た。
(4-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル
アセトニトリル(5mL)中の4-((2S,5R)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル(100mg、0.32mmol)の攪拌溶液に、DIPEA(0.3mL、1.60mmol)を、続いて2-(ブロモ(4-クロロフェニル)メチル)ピリジン(181mg、0.64mmol)を添加した。反応混合物を80℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去して、粗製生成物を得て、これを、分取用HPLCによって精製し(HPLC法:カラム:Cellulose-5(250*20ID)5ミクロン;移動相A:IPA中の0.1%DEA;移動相B:ACN中の0.1%DEA;勾配:Bの90%B、続いて100%Bで5分保持;流量:18mL/分)、分画を減圧下で濃縮して、(EtOH/H2O、1:5)から凍結乾燥して、化合物23および24を得た。
化合物23:24mg、収率14%;LCMS:m/z=514.2(M+H);rt 2.94分;(LCMS法:カラム:カラム-Kinetex XB-C18(75×3mm-2.6μm)、移動相A:水98%:アセトニトリル2%;10mMギ酸アンモニウム;移動相B:水2%:アセトニトリル98%;10mMギ酸アンモニウム;流量:1.0mL/分;温度:50℃;時間(分):0~4;%B:0~100%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.52 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.96-8.02 (m, 1 H), 7.75-7.81 (m, 1 H), 7.59-7.68 (m, 3 H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.22-7.29 (m, 1 H), 5.54-5.95 (m, 1 H), 4.81-5.07 (m, 2 H), 3.39-3.68 (m, 5 H), 2.69-2.76 (m, 1 H), 2.35-2.44 (m, 1 H), 1.37-1.67 (m, 5 H), 0.58-0.67 (m, 3 H).
化合物24:22mg、収率13%;LCMS:m/z=514.2(M+H);rt 2.94分;(LCMS法:カラム:カラム-Kinetex XB-C18(75×3mm-2.6μm)、移動相A:水98%:アセトニトリル2%;10mMギ酸アンモニウム;移動相B:水2%:アセトニトリル98%;10mMギ酸アンモニウム;流量:1.0mL/分;温度:50℃;時間(分):0~4;%B:0~100%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.41-8.45 (m, 1 H), 8.23 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.96-8.02 (m, 1 H), 7.78-7.85 (m, 2 H), 7.53-7.61 (m, 2 H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.20-7.26 (m, 1 H), 5.52-5.97 (m, 1 H), 4.87-5.04 (m, 1 H), 4.78-4.86 (m, 1 H), 3.37-3.71 (m, 4 H), 2.72-2.78 (m, 1 H), 2.54-2.63 (m, 1 H), 2.35-2.46 (m, 1 H), 1.40-1.64 (m, 5 H), 0.58-0.70 (m, 3 H).
DGKi化合物25および26
4-((2S,5R)-4-((3-シクロピロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル
(25-26)
DMF(2mL)中の2-((2R,5S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)酢酸(0.045g、0.09mmol)、N-ヒドロキシシクロプロパンカルボキシミドアミド(9.4mg、0.09mmol)の攪拌溶液に、BOP(0.01g、0.23mmol)およびトリエチルアミン(0.04mL、0.23mmol)を室温で添加した。2時間後、反応混合物を110℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得て、これを、分取用HPLCによって精製した。キラル分離法:カラム:DAD-1-Cellulose-2(250×4.6mm)、5ミクロン;移動相:アセトニトリル中の0.1%DEA、流量:2.0mL/分。
4-((2S,5R)-4-((3-シクロピロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル
DMF(2mL)中の2-((2R,5S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)酢酸(0.045g、0.09mmol)、N-ヒドロキシシクロプロパンカルボキシミドアミド(9.4mg、0.09mmol)の攪拌溶液に、BOP(0.01g、0.23mmol)およびトリエチルアミン(0.04mL、0.23mmol)を室温で添加した。2時間後、反応混合物を110℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得て、これを、分取用HPLCによって精製した。キラル分離法:カラム:DAD-1-Cellulose-2(250×4.6mm)、5ミクロン;移動相:アセトニトリル中の0.1%DEA、流量:2.0mL/分。
化合物25:(1.9mg、収率6%):LCMS:m/z,543.3(M+H);rt 2.21分;LCMS法:カラム:XBridge BEH XP C18(50×2.1)mm、2.5μm;移動相A:水95%:アセトニトリル5%;10mM酢酸アンモニウム;移動相B:水5%:アセトニトリル95%;10mM酢酸アンモニウム;流量:1.1mL/分;温度:50℃;時間(分):0~3;%B:0~100%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.29-8.16 (m, 1H), 8.06-7.92 (m, 1H), 7.75-7.58 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.01-5.32 (m, 1H), 5.28 (br s, 1H), 5.00-4.79 (m, 1H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.44-2.34 (m, 2H), 2.18-2.00 (m, 1H), 1.95-1.74 (m, 2H), 1.68-1.34 (m, 2H), 1.15-1.02 (m, 2H), 0.93-0.83 (m, 2H), 0.81-0.62 (m, 6H).
化合物26:(1.0mg、収率3%):LCMS:m/z,543.3(M+H);rt 2.20分;LCMS法:カラム:XBridge BEH XP C18(50×2.1)mm、2.5μm;移動相A:水95%:アセトニトリル5%;10mM酢酸アンモニウム5%;移動相B:水5%:アセトニトリル95%;10mM酢酸アンモニウム95%;流量:1.1mL/分;温度:50℃;時間(分):0~3;%B:0~100%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.06-7.91 (m, 1H), 7.62 (dd, J=6.2, 7.5 Hz, 2H), 7.26 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.92-5.31 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.96-4.78 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.25-3.10 (m, 1H), 2.97-2.75 (m, 2H), 2.27-1.65 (m, 3H), 1.49-1.24 (m, 2H), 1.11-0.97 (m, 2H), 0.94-0.75 (m, 5H), 0.74-0.50 (m, 3H).
DGKi化合物27および化合物28
4-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル
(27-28)
アセトニトリル(10mL)中の4-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル(1g、3.35mmol)の攪拌溶液に、DIPEA(5.9mL、33.5mmol)を、続いて2-(ブロモ(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(2.24g、6.70mmol)を添加した。反応混合物を80℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、溶媒を減圧下で除去して、粗製生成物を得て、これを、分取用HPLCによって精製し(HPLC法:カラム:Sunfire C18、150×19mmID、5μm;移動相A:水中の0.1%TFA;移動相B:アセトニトリル:MeOH(1:1);勾配:20分かけて50から100%B、続いて100%Bで5分保持;流量:19mL/分)、分画を減圧下で濃縮して、(EtOH/H2O、1:5)から凍結乾燥して、化合物27および化合物28を得た。
4-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル
アセトニトリル(10mL)中の4-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル(1g、3.35mmol)の攪拌溶液に、DIPEA(5.9mL、33.5mmol)を、続いて2-(ブロモ(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(2.24g、6.70mmol)を添加した。反応混合物を80℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、溶媒を減圧下で除去して、粗製生成物を得て、これを、分取用HPLCによって精製し(HPLC法:カラム:Sunfire C18、150×19mmID、5μm;移動相A:水中の0.1%TFA;移動相B:アセトニトリル:MeOH(1:1);勾配:20分かけて50から100%B、続いて100%Bで5分保持;流量:19mL/分)、分画を減圧下で濃縮して、(EtOH/H2O、1:5)から凍結乾燥して、化合物27および化合物28を得た。
化合物27:110mg、収率6%;LCMS:m/z=552.2(M+H);rt 3.09分;(LCMS法:カラム:カラム-Kinetex XB-C18(7×3mm-2.6μm)、移動相A:水98%:アセトニトリル2%;10mMギ酸アンモニウム;移動相B:水2%:アセトニトリル98%;10mMギ酸アンモニウム;流量:1.0mL/分;温度:50℃;時間(分):0~4;%B:20~100%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 (s, 1H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.11-7.95 (m, 2H), 7.71-7.58 (m, 2H), 7.25-7.13 (m, 2H), 5.76-5.44 (m, 1H), 5.13-4.67 (m, 2H), 3.86-3.49 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.19-3.08 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 3.8, 12.3 Hz, 1H), 2.38-2.26 (m, 1H), 1.67-1.39 (m, 3H), 1.11-0.86 (m, 3H).
化合物28:145mg、収率8%;LCMS:m/z=552.2(M+H);rt 3.09分;LCMS法:カラム:カラム-Kinetex XB-C18(75×3mm-2.6μm)、移動相A:水98%:アセトニトリル2%;10mMギ酸アンモニウム;移動相B:水2%、アセトニトリル98%;10mMギ酸アンモニウム;流量:1.0mL/分;温度:50℃;時間(分):0~4;%B:0~100%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.91 (s, 1H), 8.27-8.16 (m, 2H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.69-7.57 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 2H), 5.77-5.41 (m, 1H), 5.09-4.62 (m, 2H), 3.90-3.65 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.14-3.02 (m, 1H), 2.80-2.74 (m, 1H), 1.61-1.40 (m, 3H), 1.10-0.93 (m, 3H)[1H 溶媒ピークで不明瞭]。
DGKi化合物29および30
4-((2S,5R)-4-(1-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル
(29-30)
アセトニトリル(5mL)中の4-((2S,5R)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル、HCl(200mg、0.55mmol)の攪拌溶液に、DIPEA(0.3mL、1.65mmol)、ヨウ化ナトリウム(83mg、0.55mmol)および1-(1-シクロピロピル)-4-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロベンゼン(268mg、1.1mmol)を添加した。反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。1-(1-クロロプロピル)-4-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロベンゼン(268mg、1.102mmol)の別のロットを添加して、さらに16時間加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去して、残渣を酢酸エチル(10×20mL)中に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得て、これを、分取用HPLCによって精製した。HPLC法:カラム:EXRS(20×250mm、5μm)、移動相A-水R中の10mM酢酸アンモニウム、移動相A-B:アセトニトリル、流量:20mL/分)。
4-((2S,5R)-4-(1-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル
アセトニトリル(5mL)中の4-((2S,5R)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル、HCl(200mg、0.55mmol)の攪拌溶液に、DIPEA(0.3mL、1.65mmol)、ヨウ化ナトリウム(83mg、0.55mmol)および1-(1-シクロピロピル)-4-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロベンゼン(268mg、1.1mmol)を添加した。反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。1-(1-クロロプロピル)-4-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロベンゼン(268mg、1.102mmol)の別のロットを添加して、さらに16時間加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去して、残渣を酢酸エチル(10×20mL)中に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得て、これを、分取用HPLCによって精製した。HPLC法:カラム:EXRS(20×250mm、5μm)、移動相A-水R中の10mM酢酸アンモニウム、移動相A-B:アセトニトリル、流量:20mL/分)。
分画1を減圧下で濃縮して、生成物を(EtOH/H2O、1:5)で希釈して、凍結乾燥して、化合物29(35mg、収率11.6%)を得た;LCMS:m/z、533.4[M+H]+、rt 1.57分;LCMS法:カラム:KINETIX XB C18(75×3mm、2.6μm);移動相A:水中の10mM酢酸アンモニウム(pH3.3)、移動相B:アセトニトリル。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm) 8.23 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.62-6.92 (m, 2H), 5.29-6.06 (m, 1H), 4.70-5.05 (m, 1H), 3.82 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.99-3.10 (m, 1H), 2.80-2.87 (m, 1H), 2.63-2.78 (m, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.74-2.11 (m, 3H), 1.51-1.66 (m, 1H), 1.17-1.46 (m, 3H), 0.84-1.01 (m, 3H), 0.61-0.78 (m, 6H), 0.53-0.61 (m, 2H), 0.29-0.35 (m, 2H).
分画2を減圧下で濃縮し、生成物を(EtOH/H2O、1:5)で希釈して、凍結乾燥して、化合物30(37mg、収率12.35%)を得た;LCMS:m/z、533.4[M+H]+、rt 2.72分;(LCMS法:カラム:KINETIX XB C18(75×3mm、2.6μm);移動相A:水中の10mM酢酸アンモニウム(pH3.3)、移動相B:アセトニトリル。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ (ppm) 8.13-8.35 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.61-6.89 (m, 2H), 5.18-6.15 (m, 1H), 4.66-5.13 (m, 1H), 3.63-3.90 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.00-3.15 (m, 1H), 2.63-2.70 (m, 1H), 2.26-2.38 (m, 1H), 1.81 (m, 3H), 1.35-1.61 (m, 2H), 1.15-1.26 (m, 2H), 0.88-1.00 (m, 3H), 0.61-0.71 (m, 6H), 0.51-0.59 (m, 2H), 0.32 (m, 2H).
DGKi化合物31および32
4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル
(31-32)
アセトニトリル(10mL)中の4-((2S,5R)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル、HCl(0.4g、1.1mmol)の攪拌溶液に、DIPEA(0.6mL、3.31mmol)を、続いて1-(1-クロロブチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.783g、3.31mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.165g、1.102mmol)を添加した。反応混合物を85℃で16時間加熱した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄して、濾液を減圧下で濃縮し、粗製化合物を得て、これを、分取用HPLCによって精製し[HPLC法:カラム:YMC ExRS(250mm×21.2mm、5μm)移動相A=水中の10mM酢酸アンモニウムpH4.5。移動相B=アセトニトリル 勾配:2分かけて80%B、続いて100%Bで16分保持;流量:19mL/分]、化合物31および32を得た。
4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル
アセトニトリル(10mL)中の4-((2S,5R)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル、HCl(0.4g、1.1mmol)の攪拌溶液に、DIPEA(0.6mL、3.31mmol)を、続いて1-(1-クロロブチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.783g、3.31mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.165g、1.102mmol)を添加した。反応混合物を85℃で16時間加熱した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄して、濾液を減圧下で濃縮し、粗製化合物を得て、これを、分取用HPLCによって精製し[HPLC法:カラム:YMC ExRS(250mm×21.2mm、5μm)移動相A=水中の10mM酢酸アンモニウムpH4.5。移動相B=アセトニトリル 勾配:2分かけて80%B、続いて100%Bで16分保持;流量:19mL/分]、化合物31および32を得た。
化合物31:(10mg、収率1.7%),LCMS:m/z=527.4(M+H);rt 2.626分;[LCMS法:カラム:XBridge BEH XP C18(50×2.1mm)、2.5μm;移動相A:水95%:アセトニトリル5%;10mM NH4OAC;移動相B:水5%:アセトニトリル95%;10mM NH4OAC;流量:1.1mL/分;温度:50℃;時間(分)]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30-8.16 (m, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (br d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.86-5.44 (m, 1H),5.01-4.77 (m, 1H), 3.730-3.718(m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.43-3.35(m, 1H) 3.13-3.01 (m, 1H), 2.93-2.75 (m, 2H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.17-1.74 (m, 3H), 1.63-1.22 (m, 3H), 1.01-0.86 (m, 4H), 0.84-0.75 (m, 3H), 0.73-0.54 (m, 3H).
化合物32:(7.2mg、収率1.23%)、LCMS:m/z=527.3(M+H);rt 2.654分;[LCM法:カラム:XBridge BEH XP C18(50×2.1)mm、2.5μm;移動相A:水95%:アセトニトリル5%;10mM NH4OAC;移動相B:水5%:アセトニトリル95%;10mM NH4OAC;流量:1.1mL/分;温度:50℃;時間(分)]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.29-8.15 (m, 1H), 7.96-8.02 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.58 (br d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.09-5.22 (m,1H), 5.13-4.66 (m, 1H), 3.68-3.52 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.28-3.04 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H), 2.04-1.68 (m, 3H), 1.60-1.29 (m,3H), 1.05-0.74 (m, 7H), 0.59 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
DGKi化合物33および34
1-メチル-4-((2S,5R)-2-メチル-5-プロピル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル
(33-34)
DMF(2mL)中の6-クロロ-1-メチル-4-((2S,5R)-2-メチル-5-プロピル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン(0.1g、0.19mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下で室温にてシアン化亜鉛(0.046g、0.39mmol)、亜鉛(0.7mg、9.8μmol)およびトリエチルアミン(0.1mL、0.59mmol)を、続いてジクロロ[9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン]パラジウム(II)(0.015g、0.02mmol)を添加した。反応混合物を90℃で一晩加熱した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈して、セライト(登録商標)パッドに通して濾過して、さらなる酢酸エチル(2×50mL)で洗浄した。濾液を水(50mL)、食塩水で洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得て、これを、分取用HPLCによって精製し(HPLC法:カラム:YMC EXRS(250×19mm、5μm);移動相A-水中の10mM酢酸アンモニウムpHほぼ4.5;移動相B:アセトニトリル 流量:20mL/分)、化合物33および化合物34を得た。
1-メチル-4-((2S,5R)-2-メチル-5-プロピル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル
DMF(2mL)中の6-クロロ-1-メチル-4-((2S,5R)-2-メチル-5-プロピル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン(0.1g、0.19mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下で室温にてシアン化亜鉛(0.046g、0.39mmol)、亜鉛(0.7mg、9.8μmol)およびトリエチルアミン(0.1mL、0.59mmol)を、続いてジクロロ[9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン]パラジウム(II)(0.015g、0.02mmol)を添加した。反応混合物を90℃で一晩加熱した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈して、セライト(登録商標)パッドに通して濾過して、さらなる酢酸エチル(2×50mL)で洗浄した。濾液を水(50mL)、食塩水で洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得て、これを、分取用HPLCによって精製し(HPLC法:カラム:YMC EXRS(250×19mm、5μm);移動相A-水中の10mM酢酸アンモニウムpHほぼ4.5;移動相B:アセトニトリル 流量:20mL/分)、化合物33および化合物34を得た。
化合物33:(13mg、収率14%)。LCMS:m/z=499.3[M+H]+;rt 2.376分;(LCMS法:カラム:XBridge BEH XP C18(50×2.1mm、2.5μm);移動相A:水95%:アセトニトリル5%;10mM NH4OAC;移動相B:水5%:アセトニトリル95%;10mM NH4OAC;流量:1.1mL/分;温度:50℃)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 8.22 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70-7.72 (m, 2H), 7.59-7.61 (m, 2H), 5.84-5.59 (m, 1H), 5.10-4.67 (m, 1H), 3.91-3.75 (m, 1H), 3.38-3.43 (m, 4H), 2.86-2.70 (m, 2H), 2.47-2.36 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 1H), 1.47-1.18 (m, 8H), 0.9-0.99 (m, 1H), 0.75-0.59 (m, 3H).
化合物34:(13mg、収率13%);LCMS:m/z=499.3[M+H]+;rt 2.436分;(LCMS法:カラム:XBridge BEH XP C18(50×2.1mm、2.5μm);移動相A:水95%:アセトニトリル5%;10mM NH4OAC;移動相B:水5%:アセトニトリル95%;10mM NH4OAC;流量:1.1mL/分;温度:50℃)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 8.25 (br d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06-7.92 (m, 1H), 7.77-7.65 (m, 2H), 7.65-7.54 (m, 2H), 6.09-5.44 (m, 1H), 5.04-4.68 (m, 1H), 3.81-3.59 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.28-3.13 (m, 1H), 2.52-2.61 (m, 1H), 2.24-2.05 (m, 1H), 1.72-1.48 (m, 2H), 1.47-1.15 (m, 8H), 0.98-0.75 (m, 3H).
生物学的アッセイ
本明細書に記載されている化合物の薬理学的特性は、多数の生物学的アッセイによって確認することができる。
本明細書に記載されている化合物の薬理学的特性は、多数の生物学的アッセイによって確認することができる。
1.インビトロDGK阻害アッセイ
DGKαおよびDGKζ反応は、押し出されたリポソーム(DGKαおよびDGKζ LIPGLOアッセイ)または洗浄剤/脂質ミセル基質(DGKαおよびDGKζアッセイ)のいずれかを使用して実施した。反応は、50mM MOPS pH 7.5、100mM NaCl、10mM MgCl2、1μM CaCl2、および1mM DTT(アッセイバッファー)中で実行した。洗浄剤/脂質ミセル基質を使用した反応はまた、50mM オクチルB-D-グルコピラノシドを含有していた。脂質基質濃度は、洗浄剤/脂質ミセル反応に関して11mM PSおよび1mM DAGであった。脂質基質濃度は、押し出されたリポソーム反応に関して2mM PS、0.25mM DAG、および2.75mM PCであった。反応は、150μM ATP中で行った。DGKαおよびDGKζに対する酵素濃度は、5nMであった。
DGKαおよびDGKζ反応は、押し出されたリポソーム(DGKαおよびDGKζ LIPGLOアッセイ)または洗浄剤/脂質ミセル基質(DGKαおよびDGKζアッセイ)のいずれかを使用して実施した。反応は、50mM MOPS pH 7.5、100mM NaCl、10mM MgCl2、1μM CaCl2、および1mM DTT(アッセイバッファー)中で実行した。洗浄剤/脂質ミセル基質を使用した反応はまた、50mM オクチルB-D-グルコピラノシドを含有していた。脂質基質濃度は、洗浄剤/脂質ミセル反応に関して11mM PSおよび1mM DAGであった。脂質基質濃度は、押し出されたリポソーム反応に関して2mM PS、0.25mM DAG、および2.75mM PCであった。反応は、150μM ATP中で行った。DGKαおよびDGKζに対する酵素濃度は、5nMであった。
化合物阻害研究は、下記の通りに実行した:DMSO中に可溶化した各試験化合物の50nL液滴(各化合物に関して11ポイント、3倍希釈系列で最高濃度10mM)を、白色の1536ウェルプレート(Corning 3725)のウェルに移した。2×最終反応濃度の酵素/基質溶液5mLを、4×酵素溶液(アッセイバッファー中の20nM DGKαおよびDGKζ(以下で記載されるように調製))2.5mLおよび4×リポソームまたは4×洗浄剤/脂質ミセル溶液(以下で記載される組成物)のいずれか2.5mLを合わせることによって調製し、室温で10分間インキュベートした。次に、2×酵素/基質溶液1μLを、試験化合物を含有するウェルに添加して、300μM ATP 1μLの添加により反応を開始した。反応を1時間進行させて、その後、Glo Reagent(Promega V9101)2μLを添加して、40分間インキュベートした。次に、Kinase Detection Reagent 4μLを添加して、30分間インキュベートした。EnVisionマイクロタイターリーダーを使用して、発光を記録した。阻害パーセントは、100%阻害に関する酵素なしの対照反応および0%阻害に関するビヒクルのみの反応によって作成されたATP変換によって算出した。化合物を11個の濃度で評価して、IC50を決定した。
4×洗浄剤/脂質ミセル調製
洗浄剤/脂質ミセルを、ホスファチジルセリン(Avanti 840035P)15gおよびジアシルグリセロール(800811O)1gを合わせることと、2Lの丸底フラスコ中でクロロホルム150mLに溶解することとによって調製した。クロロホルムを、高真空下で回転蒸発によって除去した。得られた無色粘着性油状物を、激しく混合することによって、50mM MOPS pH7.5、100mM NaCl、20mM NaF、10mM MgCl2、1μM CaCl2、1mM DTT、および200mMオクチルグリコシド 400mL中に再懸濁した。脂質/洗浄剤溶液を5mLの分取量に分割して、-80℃で保管した。
洗浄剤/脂質ミセルを、ホスファチジルセリン(Avanti 840035P)15gおよびジアシルグリセロール(800811O)1gを合わせることと、2Lの丸底フラスコ中でクロロホルム150mLに溶解することとによって調製した。クロロホルムを、高真空下で回転蒸発によって除去した。得られた無色粘着性油状物を、激しく混合することによって、50mM MOPS pH7.5、100mM NaCl、20mM NaF、10mM MgCl2、1μM CaCl2、1mM DTT、および200mMオクチルグリコシド 400mL中に再懸濁した。脂質/洗浄剤溶液を5mLの分取量に分割して、-80℃で保管した。
4×リポソーム調製
脂質組成は、4×リポソーム溶液に関して総脂質濃度15.2mg/mLでDAG(Avanti 800811O)5mol%、PS(Avanti 840035P)40mol%、およびPC(Avanti 850457)55mol%であった。PC、DAG、およびPSをクロロホルム中に溶解し、合わせて、真空中で薄膜へと乾燥させた。脂質を50mM MOPS pH7.5、100mM NaCl、5mM MgCl2中で20mMへと水分を与え、5回凍結融解した。脂質懸濁液を11回、100nmのポリカーボネートフィルターに通して押し出した。動的光散乱を実行して、リポソームサイズ(半径50~60nm)を確認した。リポソーム調製物を4週間ほど4℃で保管した。
脂質組成は、4×リポソーム溶液に関して総脂質濃度15.2mg/mLでDAG(Avanti 800811O)5mol%、PS(Avanti 840035P)40mol%、およびPC(Avanti 850457)55mol%であった。PC、DAG、およびPSをクロロホルム中に溶解し、合わせて、真空中で薄膜へと乾燥させた。脂質を50mM MOPS pH7.5、100mM NaCl、5mM MgCl2中で20mMへと水分を与え、5回凍結融解した。脂質懸濁液を11回、100nmのポリカーボネートフィルターに通して押し出した。動的光散乱を実行して、リポソームサイズ(半径50~60nm)を確認した。リポソーム調製物を4週間ほど4℃で保管した。
ヒトDGKαおよびDGKζのバキュロウイルス発現
ヒトDGK-アルファ-TVMV-His-pFBgateおよびヒトDGK-ゼータ-転写物バリアント-2-TVMV-His-pFBgateバキュロウイルス試料を、製造業者のプロトコールに従ってBac-to-Baバキュロウイルス発現系(Invitrogen)を使用して生成した。DGK-アルファおよびDGK-ゼータの発現に使用されるDNAは、それぞれ配列番号251および252を有する。バキュロウイルス増幅は、1:1500のウイルス/細胞比で感染Sf9細胞を使用して達成され、トランスフェクション後、27℃で65時間成長させた。
ヒトDGK-アルファ-TVMV-His-pFBgateおよびヒトDGK-ゼータ-転写物バリアント-2-TVMV-His-pFBgateバキュロウイルス試料を、製造業者のプロトコールに従ってBac-to-Baバキュロウイルス発現系(Invitrogen)を使用して生成した。DGK-アルファおよびDGK-ゼータの発現に使用されるDNAは、それぞれ配列番号251および252を有する。バキュロウイルス増幅は、1:1500のウイルス/細胞比で感染Sf9細胞を使用して達成され、トランスフェクション後、27℃で65時間成長させた。
各タンパク質に関する発現スケールアップは、GE Healthcare BioscienceのCellbag 50L WAVE-Bioreactor System 20/50中で行った。ESF921昆虫培地(Expression System)中で成長させた2×106個の細胞/mLのSf9細胞(Eapression System、デイビス、カリフォルニア州)12Lを、1:200のウイルス/細胞比でウイルスストックに感染させ、感染後、27℃で66~68時間成長させた。感染した細胞培養物を、SORVALL(登録商標)RC12BP遠心分離機において2000rpmで4℃にて20分間の遠心分離によって収集した。細胞ペレットを精製まで-70℃で保管した。
ヒトDGK-アルファおよびDGK-ゼータの精製
それぞれTVMV切断可能C-末端Hexa-Hisタグ配列(それぞれ、配列番号190および191)を含有し、上述するように産生された完全長ヒトDGKαおよびDGKζを、Sf9バキュロウイルス感染昆虫細胞ペーストから精製した。窒素ボム(Parr Instruments)による窒素キャビテーション法を使用して、細胞を溶解し、溶解物を遠心分離によって浄化した。浄化した溶解物を、AKTA Purifier Plusシステムでの3回連続したカラムクロマトグラフィー工程を使用して、ほぼ90%均質性にまで精製した。3回の工程のカラムクロマトグラフィーには、ニッケルアフィニティー樹脂捕捉(即ち、HisTrap FFクルード、GE Healthcare)、続いてサイズ排除クロマトグラフィー(即ち、DGK-アルファに関しては、HiLoad 26/600 Superdex 200 prepグレード、GE Healthcare、およびDGK-ゼータに関しては、HiPrep 26/600 Sephacryl S 300_HR、GE Healthcare)が含まれていた。第3の工程は、イオン交換クロマトグラフィーであり、2つのアイソフォームで異なっていた。DGKαは、Q-Sepharose陰イオン交換クロマトグラフィー(GE Healthcare)を使用して仕上げた。DGKζは、SP Sepharose 陽イオン交換クロマトグラフィー(GE Healthcare)を使用して仕上げた。タンパク質は、2mg/mL以上の濃度で含ませた。配合バッファーは、両方のタンパク質に関して同一であった:50mM Hepes、pH7.2、500mM NaCl、10%v/v グリセロール、1mM TCEP、および0.5mM EDTA。
それぞれTVMV切断可能C-末端Hexa-Hisタグ配列(それぞれ、配列番号190および191)を含有し、上述するように産生された完全長ヒトDGKαおよびDGKζを、Sf9バキュロウイルス感染昆虫細胞ペーストから精製した。窒素ボム(Parr Instruments)による窒素キャビテーション法を使用して、細胞を溶解し、溶解物を遠心分離によって浄化した。浄化した溶解物を、AKTA Purifier Plusシステムでの3回連続したカラムクロマトグラフィー工程を使用して、ほぼ90%均質性にまで精製した。3回の工程のカラムクロマトグラフィーには、ニッケルアフィニティー樹脂捕捉(即ち、HisTrap FFクルード、GE Healthcare)、続いてサイズ排除クロマトグラフィー(即ち、DGK-アルファに関しては、HiLoad 26/600 Superdex 200 prepグレード、GE Healthcare、およびDGK-ゼータに関しては、HiPrep 26/600 Sephacryl S 300_HR、GE Healthcare)が含まれていた。第3の工程は、イオン交換クロマトグラフィーであり、2つのアイソフォームで異なっていた。DGKαは、Q-Sepharose陰イオン交換クロマトグラフィー(GE Healthcare)を使用して仕上げた。DGKζは、SP Sepharose 陽イオン交換クロマトグラフィー(GE Healthcare)を使用して仕上げた。タンパク質は、2mg/mL以上の濃度で含ませた。配合バッファーは、両方のタンパク質に関して同一であった:50mM Hepes、pH7.2、500mM NaCl、10%v/v グリセロール、1mM TCEP、および0.5mM EDTA。
2.Raji CD4 T細胞IL2アッセイ
1536ウェルIL-2アッセイは、あらかじめ活性化したCD4 T細胞およびRaji細胞を使用して体積4μL中で実施した。アッセイの前に、CD4 T細胞を、それぞれ、1.5μg/mL、1μg/mL、および10μg/mLでの、α-CD3、α-CD28およびPHAによる処理によってあらかじめ活性化した。Raji細胞は、10,000ng/mLのブドウ球菌エンテロトキシンB(Staphylococcal enterotoxin B)(SEB)で処理した。まず、段階希釈した化合物を1536ウェルアッセイプレート(Corning、#3727)に移した後、あらかじめ活性化させたCD4 T細胞(6000個の細胞/ウェルの最終密度)2μLおよびSEB処理したRaji細胞(2000個の細胞/ウェル)2μLを添加した。37℃/5%CO2インキュベーターでのインキュベーションの24時間後、IL-2検出試薬4μLをアッセイプレート(Cisbio、#64IL2PEC)に添加した。アッセイプレートをEnvisionリーダーで読み取った。化合物の細胞傷害性を評価するために、Raji細胞またはCD4 T細胞のいずれかを、段階希釈した化合物とともにインキュベートした。インキュベーションの24時間後、Cell Titer Glo(Promega、#G7572)4μLを添加して、プレートをEnvisionリーダーで読み取った。50%有効濃度(IC50)は、4パラメーターロジスティック式y=A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))(式中、AおよびBは、それぞれ最小および最大の活性化または阻害%を意味し、CはIC50であり、Dは、Hillの傾きであり、xは、化合物濃度を表す)を使用して算出した。
1536ウェルIL-2アッセイは、あらかじめ活性化したCD4 T細胞およびRaji細胞を使用して体積4μL中で実施した。アッセイの前に、CD4 T細胞を、それぞれ、1.5μg/mL、1μg/mL、および10μg/mLでの、α-CD3、α-CD28およびPHAによる処理によってあらかじめ活性化した。Raji細胞は、10,000ng/mLのブドウ球菌エンテロトキシンB(Staphylococcal enterotoxin B)(SEB)で処理した。まず、段階希釈した化合物を1536ウェルアッセイプレート(Corning、#3727)に移した後、あらかじめ活性化させたCD4 T細胞(6000個の細胞/ウェルの最終密度)2μLおよびSEB処理したRaji細胞(2000個の細胞/ウェル)2μLを添加した。37℃/5%CO2インキュベーターでのインキュベーションの24時間後、IL-2検出試薬4μLをアッセイプレート(Cisbio、#64IL2PEC)に添加した。アッセイプレートをEnvisionリーダーで読み取った。化合物の細胞傷害性を評価するために、Raji細胞またはCD4 T細胞のいずれかを、段階希釈した化合物とともにインキュベートした。インキュベーションの24時間後、Cell Titer Glo(Promega、#G7572)4μLを添加して、プレートをEnvisionリーダーで読み取った。50%有効濃度(IC50)は、4パラメーターロジスティック式y=A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))(式中、AおよびBは、それぞれ最小および最大の活性化または阻害%を意味し、CはIC50であり、Dは、Hillの傾きであり、xは、化合物濃度を表す)を使用して算出した。
3.CellTiter-Glo CD8 T細胞増殖アッセイ
凍結させたナイーブヒトCD8 T細胞を、RPMI+10% FBS中で解凍し、37℃で2時間インキュベートして、計数した。384ウェル組織培養プレートを、プレーンRPMI中で0.1μg/mLの抗ヒトCD3 20μlで、4℃で一晩コーティングし、これをプレートから除去した後、0.5μg/mlの可溶性抗ヒトCD28とともに20k/40μLのCD8 T細胞を各ウェルに添加した。細胞を蒔いた直後に、化合物を細胞プレートに同調させた(echoed)。37℃のインキュベーターでのインキュベーションの72時間後に、CellTiter-glo試薬(Promega カタログ番号G7570)を各ウェルに添加した。プレートを5分間、激しく振盪し、室温でさらに15分間インキュベートし、CD8 T細胞増殖に関してEnvisionで読み取った。分析において、0.1μg/mLの抗CD3および0.5μg/mLの抗CD28で刺激したCD8 T細胞シグナルがバックグラウンドであった。3μMの参照化合物8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリルを使用して、100%の範囲を設定し、EC50は、データを標準化するために絶対50%であった。
凍結させたナイーブヒトCD8 T細胞を、RPMI+10% FBS中で解凍し、37℃で2時間インキュベートして、計数した。384ウェル組織培養プレートを、プレーンRPMI中で0.1μg/mLの抗ヒトCD3 20μlで、4℃で一晩コーティングし、これをプレートから除去した後、0.5μg/mlの可溶性抗ヒトCD28とともに20k/40μLのCD8 T細胞を各ウェルに添加した。細胞を蒔いた直後に、化合物を細胞プレートに同調させた(echoed)。37℃のインキュベーターでのインキュベーションの72時間後に、CellTiter-glo試薬(Promega カタログ番号G7570)を各ウェルに添加した。プレートを5分間、激しく振盪し、室温でさらに15分間インキュベートし、CD8 T細胞増殖に関してEnvisionで読み取った。分析において、0.1μg/mLの抗CD3および0.5μg/mLの抗CD28で刺激したCD8 T細胞シグナルがバックグラウンドであった。3μMの参照化合物8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリルを使用して、100%の範囲を設定し、EC50は、データを標準化するために絶対50%であった。
4.DGK AP1レポーターアッセイ
ジャーカットAP1-ルシフェラーゼレポーターは、SABioscienceのCignal Lenti AP1 Reporter(luc)Kit(CLS-011L)を使用して生成した。
ジャーカットAP1-ルシフェラーゼレポーターは、SABioscienceのCignal Lenti AP1 Reporter(luc)Kit(CLS-011L)を使用して生成した。
化合物を、Echo550機器を使用して、Echo LDVプレートから、384ウェルプレート(白色、ソリッドボトム、不透明PE CulturPlate 6007768)の個々のウェルに移した。試料サイズは、ウェル1つ当たり30nLであり、ソースプレート1つ当たりデスティネーションプレート1つであった。細胞懸濁液を、細胞40mL(2×20mL)を透明な50mLのコニカルチューブに移すことによって調製した。細胞を遠心分離(120rpm;5分;周囲温度)によって濃縮した。上清を除去して、細胞を全て、RPMI(Gibco 11875)+10% FBS中に懸濁して、1.35×106個の細胞/mlの濃度を作製した。細胞を、マルチチャネルピペットを使用して、30μL/ウェル(細胞懸濁液)の細胞懸濁液で、化合物を含有する384ウェルTCプレートにウェル1つ当たり4.0×104個の細胞で、手動で添加した。細胞プレートを、37℃および5%CO2で20分間インキュベートした。
インキュベーション中、aCD3(1.3mg/mL)3μLを、培地[最終濃度=0.4μg/mL]10mLと混合することによって、抗CD3抗体(αCD3)溶液を調製した。次に、aCD3(1.3mg/mL)1.5μlを、培地[最終濃度=4μg/ml]0.5mLと混合した。20分後、培地10μLを、1列におけるウェル全て、ウェルA~Mに添加し、ウェル1つ当たりαCD3(4μg/mL)10μLを、参照用に1列の行N~Pにおいて添加した。続いて、マルチチャネルピペットを使用して、ウェル1つ当たりαCD3(0.4μg/mL)10μLを添加した。αCD3刺激+/-化合物で処理した細胞を、37℃、5%CO2で6時間インキュベートした。
このインキュベーション期間中、Steady-Glo(Promega E2520)試薬をゆっくりと周囲温度まで解凍した。次に、ウェル1つ当たりSteady-Glo試薬20μLを、マルチドロップCombiディスペンサーを使用して添加した。気泡を遠心分離によって除去した(2000rpm、周囲温度、10秒)。細胞を室温で5分間インキュベートした。試料を、発光プロトコールでEnvision Plate Reader Instrumentを使用して相対発光量(RLU)を測定することによって特徴付けした。参照化合物8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリルを使用してデータを分析し、100%阻害を標準化した。
5.マウス細胞傷害性Tリンパ球アッセイ
抗原特異的細胞溶解性T細胞(CTL)アッセイは、DGKαおよびDGKζ阻害剤の、エフェクターT細胞媒介性腫瘍殺細胞活性を増強する能力を機能的に評価するために開発された。OT-1トランスジェニックマウスから単離されたCD8+T細胞は、オボアルブミン由来のペプチドSIINFEKLを提示する抗原提示細胞MC38を認識する。同族抗原の認識は、OT-1抗原特異的なCD8+T細胞の細胞溶解性活性を開始する。
抗原特異的細胞溶解性T細胞(CTL)アッセイは、DGKαおよびDGKζ阻害剤の、エフェクターT細胞媒介性腫瘍殺細胞活性を増強する能力を機能的に評価するために開発された。OT-1トランスジェニックマウスから単離されたCD8+T細胞は、オボアルブミン由来のペプチドSIINFEKLを提示する抗原提示細胞MC38を認識する。同族抗原の認識は、OT-1抗原特異的なCD8+T細胞の細胞溶解性活性を開始する。
機能性CTL細胞は、下記の通りに生成された:8~12週齢のマウス由来のOT-1脾細胞を単離して、1μg/mLのSIINFEKLペプチドおよび10U/mLのmIL2の存在下で増大した。3日後、mIL 2U/mlを有する新鮮な培地を添加した。増大の5日目に、CD8+T細胞を単離して、使用できる状態にした。活性化CTL細胞を6ヶ月間凍結保管した。別個に、100万個のMC38腫瘍細胞を、1μg/mLのSIINFEKL-OVAペプチドで、37℃にて3時間パルス化した。細胞を新鮮な培地で洗浄して(3回)、過剰なペプチドを除去した。最終的に、96ウェルU底プレートにおいてDGK阻害剤で1時間前処理したCTL細胞を、抗原負荷したMC38腫瘍細胞と1:10の比で合わせた。続いて、細胞を700rpmで5分間スピンさせて、37℃で一晩、インキュベーター中に配置した。24時間後、Perkin Elmersから購入したAlphaLisaによるIFN-γサイトカインレベルの分析用に上清を収集した。
6.PHA増殖アッセイ
凍結したストック由来のフィトヘマグルチニン(PHA)刺激芽球細胞を、10%ウシ胎児血清(Sigma Aldrich、セントルイス、ミズーリ州)を補充したRPMI培地(Gibco、ThermoFisher Scientific、ウォルサム、マサチューセッツ州)中で1時間インキュベートした後、384ウェルプレートの個々のウェルに添加した(ウェル1つ当たり10,000個の細胞)。化合物を384ウェルプレートの個々のウェルに移して、処理した細胞を、ヒトIL2(20ng/mL)を含有する培養培地中で37℃、5%CO2で72時間維持した後、製造業者の使用説明書(Promega、マディソン、ウィスコンシン州)に倣って、MTS試薬[3-(4,5-ジメチル-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホニル)-2H-テトラゾリウム]を使用して成長を測定した。IL2刺激(0%阻害)と、非刺激対照(100%阻害)との間の値を比較して、阻害パーセントを算出した。阻害濃度(IC50)決定は、IL2刺激処理と、非刺激処理との間の倍の誘導に関する50%阻害に基づいて算出した。
凍結したストック由来のフィトヘマグルチニン(PHA)刺激芽球細胞を、10%ウシ胎児血清(Sigma Aldrich、セントルイス、ミズーリ州)を補充したRPMI培地(Gibco、ThermoFisher Scientific、ウォルサム、マサチューセッツ州)中で1時間インキュベートした後、384ウェルプレートの個々のウェルに添加した(ウェル1つ当たり10,000個の細胞)。化合物を384ウェルプレートの個々のウェルに移して、処理した細胞を、ヒトIL2(20ng/mL)を含有する培養培地中で37℃、5%CO2で72時間維持した後、製造業者の使用説明書(Promega、マディソン、ウィスコンシン州)に倣って、MTS試薬[3-(4,5-ジメチル-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホニル)-2H-テトラゾリウム]を使用して成長を測定した。IL2刺激(0%阻害)と、非刺激対照(100%阻害)との間の値を比較して、阻害パーセントを算出した。阻害濃度(IC50)決定は、IL2刺激処理と、非刺激処理との間の倍の誘導に関する50%阻害に基づいて算出した。
7.ヒトCD8 T細胞IFN-γアッセイ
凍結したナイーブヒトCD8 T細胞をAIM-V培地中で解凍し、37℃で2時間インキュベートし、計数した。384ウェル組織培養プレートを、PBS中の0.05μg/mLの抗ヒトCD3 20Lで、4℃にて一晩コーティングして、これを除去した後、40マイクロリットル当たり40,000個の細胞のCD8 T細胞を0.1μg/mLの可溶性抗ヒトCD28を各ウェルに添加した。細胞を蒔いた直後に、Echo液体ハンドラーを使用して、化合物を細胞プレートに移した。37℃のインキュベーターでのインキュベーションの20時間後、ウェル1つ当たり3マイクロリットルの上清を、サイトカイン測定のために新たな384ウェル白色アッセイプレートに移した。
凍結したナイーブヒトCD8 T細胞をAIM-V培地中で解凍し、37℃で2時間インキュベートし、計数した。384ウェル組織培養プレートを、PBS中の0.05μg/mLの抗ヒトCD3 20Lで、4℃にて一晩コーティングして、これを除去した後、40マイクロリットル当たり40,000個の細胞のCD8 T細胞を0.1μg/mLの可溶性抗ヒトCD28を各ウェルに添加した。細胞を蒔いた直後に、Echo液体ハンドラーを使用して、化合物を細胞プレートに移した。37℃のインキュベーターでのインキュベーションの20時間後、ウェル1つ当たり3マイクロリットルの上清を、サイトカイン測定のために新たな384ウェル白色アッセイプレートに移した。
製造業者のマニュアル(Perkin Elmer)に記載されるようにAlphLISAキット(Cat#AL217)を使用してインターフェロン-γ(IFN-γ)を定量化した。各ウェルからの計数をIFNγ濃度(pg/mL)に変換した。化合物EC50値は、100%活性化としての0.05μg/mLの抗CD3+0.1μg/mLの抗CD28をベースラインとして、および3μMの参照化合物、8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリルの、抗CD3+抗CD28との同時共刺激を100%活性化として設定することによって決定した。
8.ヒトCD8 T細胞pERKアッセイ
凍結したナイーブヒトCD8 T細胞をAIM-V培地中で解凍し、37℃で2時間インキュベートし、計数した。CD8陽性T細胞を、AIM-V培地中でウェル1つ当たり20,000個の細胞で384ウェル組織培養プレートに添加した。化合物1つを各ウェルに添加した後、抗ヒトCD3および抗CD28 mAbが結合されたビーズを最終濃度0.3μg/mLで添加した。細胞を37℃で10分間インキュベートした。AlphaLISA Surefireキット(Perkin Elmer、cat# ALSU-PERK-A)の溶解バッファーを添加することによって、反応を停止させた。pERK活性化測定のために、溶解物(ウェル1つ当たり5μL)を新たな384ウェル白色アッセイプレートに移した。
凍結したナイーブヒトCD8 T細胞をAIM-V培地中で解凍し、37℃で2時間インキュベートし、計数した。CD8陽性T細胞を、AIM-V培地中でウェル1つ当たり20,000個の細胞で384ウェル組織培養プレートに添加した。化合物1つを各ウェルに添加した後、抗ヒトCD3および抗CD28 mAbが結合されたビーズを最終濃度0.3μg/mLで添加した。細胞を37℃で10分間インキュベートした。AlphaLISA Surefireキット(Perkin Elmer、cat# ALSU-PERK-A)の溶解バッファーを添加することによって、反応を停止させた。pERK活性化測定のために、溶解物(ウェル1つ当たり5μL)を新たな384ウェル白色アッセイプレートに移した。
抗CD3+抗CD28をベースラインとして、また3μM 8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリルと、抗CD3+抗CD28との共刺激を100%活性化として設定して、化合物EC50を決定した。
9.ヒト全血IFN-γアッセイ
健康なドナーから得られたヒト静脈全血(ウェル1つ当たり22.5μL)を、加湿された空気95%/CO25%インキュベーター中で37℃にて1時間、化合物で前処理した。それぞれ最終濃度1μg/mLの抗ヒトCD3および抗CD28 mAV 2.5μLで、37℃にて24時間、血液を刺激した。AlphLISAキット(Cat#AL217)を使用して、上清中のIFN-γを測定した。
健康なドナーから得られたヒト静脈全血(ウェル1つ当たり22.5μL)を、加湿された空気95%/CO25%インキュベーター中で37℃にて1時間、化合物で前処理した。それぞれ最終濃度1μg/mLの抗ヒトCD3および抗CD28 mAV 2.5μLで、37℃にて24時間、血液を刺激した。AlphLISAキット(Cat#AL217)を使用して、上清中のIFN-γを測定した。
抗CD3+抗CD28をベースラインとして、また参照化合物8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリルと、抗CD3+抗CD28との共刺激を100%活性化として設定した場合に、化合物のEC50を決定した。
表Aは、DGKαおよびDGKζリポソーム(LIPGLO)アッセイにおいて測定されたインビトロDGK阻害IC50活性値を列挙している。
本明細書に記載されている化合物は、DGKαおよびDGKζ酵素の一方または両方の阻害剤として活性を保有し、したがって、DGKαおよびDGKζ活性の阻害と関連付けられる疾患の治療に使用され得る。
実施例2:CAR-T細胞機能に対する化合物17の効果
例示的なDGKi(化合物17)で処理したキメラ抗原受容体(CAR-T細胞)を用いて操作したT細胞のT細胞機能を評価した。
例示的なDGKi(化合物17)で処理したキメラ抗原受容体(CAR-T細胞)を用いて操作したT細胞のT細胞機能を評価した。
例示的な抗CD19 CARを発現するT細胞を含有するT細胞組成物は、試料からCD4+およびCD8+細胞を別個に選択することによって、T細胞の免疫親和性ベースの選択を含むプロセスによって2つの健康なヒト成体ドナー由来の白血球アフェレーシス試料から生成し、ドナーごとにそれぞれ、CD4+およびCD8+細胞が富化された2つの組成物を生じた。富化されたCD4+およびCD8+組成物の細胞を、抗CD3/抗CD28ビーズを用いて別個に活性化し、抗CD19 CARをコードするベクターによるレンチウイルス形質導入に付した。抗CD19 CARは、マウス抗体に由来する抗CD19単鎖可変断片(scFv)(FMC63に由来する可変領域)、免疫グロブリン由来のスペーサー、CD28に由来する膜貫通ドメイン、4-1BBに由来する共刺激領域、およびCD3-ゼータ細胞内シグナル伝達ドメインを含有していた。ウイルスベクターにおける発現構築物は、T2Aリボソームスキップ配列によってCARコード配列から分離されたCAR発現用のサロゲート表面マーカーをコードする配列をさらに含有していた。続いて、形質導入されたCD4+またはCD8+T細胞集団を、細胞増大用の刺激試薬の存在下で別個にインキュベートした。増大されたCD4+およびCD8+細胞を配合して、別個に凍結保存し保管した。
使用の前に、凍結保存したCD4+およびCD8+CAR操作細胞組成物を解凍し、各ドナーに関して約1:1のCD4:CD8の比で合わせて、合わせたCD4+CAR+およびCD8+CAR+T細胞組成物を調製した。次に、合わせたCAR-T細胞組成物の、プレートに結合されたCAR特異的抗イディオタイプの抗体(例えば、WO2018/023100号を参照)による刺激中またはCD19発現細胞による共培養中の0日目に添加された様々な濃度(0.1nM、1nM、10nM、100nM、または1000nM)の化合物17による処理の効果を評価した。
A.T細胞表現型
合わせたCAR-T細胞組成物のおよそ20,000個の細胞を、化合物17の存在下で3μg/mlまたは30μg/mlのプレートに結合されたCAR特異的抗イディオタイプ抗体で刺激した。48時間の刺激後、T細胞を、様々な活性化および分化マーカーに関する抗体で表面染色し、評価されたマーカーに関して陽性である細胞のパーセント(陽性%)について、および評価されたマーカーに関する発現の平均蛍光強度(MFI)について、フローサイトメトリーによって分析した。化合物17による処理の非存在下での発現と比較した陽性細胞%についての平均log2倍の変化値または表面マーカーの発現についての2人の健康なドナー由来のMFIを決定した。
合わせたCAR-T細胞組成物のおよそ20,000個の細胞を、化合物17の存在下で3μg/mlまたは30μg/mlのプレートに結合されたCAR特異的抗イディオタイプ抗体で刺激した。48時間の刺激後、T細胞を、様々な活性化および分化マーカーに関する抗体で表面染色し、評価されたマーカーに関して陽性である細胞のパーセント(陽性%)について、および評価されたマーカーに関する発現の平均蛍光強度(MFI)について、フローサイトメトリーによって分析した。化合物17による処理の非存在下での発現と比較した陽性細胞%についての平均log2倍の変化値または表面マーカーの発現についての2人の健康なドナー由来のMFIを決定した。
図1Aは、3μg/mL(左パネル)または30μg/mL(右パネル)のCAR特異的抗イディオタイプ抗体による刺激に続く様々な活性化および分化マーカーについての陽性細胞%における平均log2倍の変化(化合物17の存在対非存在)のドナー間の平均値を示す。図1Bは、3μg/mL(左パネル)または30μg/mL(右パネル)のCAR特異的抗イディオタイプ抗体による刺激に続く細胞のMFIにおける平均log2倍の変化(化合物17の存在対非存在)のドナー間の平均値を示す。図1Aおよび図1Bにおいて、陽性値は、〇で示される。図1Aおよび図1Bの両方に示されるように、化合物17の存在下で刺激されたCAR発現細胞は、化合物17の存在下での刺激に続く活性化されたエフェクター表現型を有するより多くの細胞と一致して、CD69およびPD-1の発現を増加し、CD27およびCD62Lの発現を減少した。細胞表現型に対するこの効果は、特により高濃度のCAR特異的抗イディオタイプ抗体(30μg/mL)で刺激した細胞に関して用量依存的であった。
B.増殖
化合物17の存在下での30μg/mLのプレートに結合された抗CAR抗イディオタイプ抗体による刺激中のT細胞増殖を、Incucyteイメージングシステムを使用して7日間モニタリングした。細胞増殖を、経時的な細胞画像の専有面積(コンフルエンス%)を分析することによってモニタリングした;細胞が増殖するにつれ、コンフルエンスは増加する。
化合物17の存在下での30μg/mLのプレートに結合された抗CAR抗イディオタイプ抗体による刺激中のT細胞増殖を、Incucyteイメージングシステムを使用して7日間モニタリングした。細胞増殖を、経時的な細胞画像の専有面積(コンフルエンス%)を分析することによってモニタリングした;細胞が増殖するにつれ、コンフルエンスは増加する。
図2は、化合物17または対照の存在下で刺激された細胞の成長曲線(ウェルにおける細胞コンフルエンスパーセント)を示す。2人の異なる健康なドナーから製造された細胞組成物に関する三重反復値を示す。示されるように、刺激中の化合物17の存在は、T細胞増殖に影響を及ぼさなかった。
C.細胞溶解性機能
化合物17の存在下での合わせたCAR-T細胞組成物と、様々なCD19発現リンパ腫細胞との2.5:1のエフェクター:標的比での共培養に続いて、化合物17で処理したT細胞の細胞溶解性機能を評価した。標的リンパ腫細胞をNucLight Red(NLR)で標識して、顕微鏡によるそれらの追跡を可能にした。赤色蛍光シグナルによって決定される場合(IncuCyte(登録商標)Live Cell Analysis System、Essen Bioscienceを使用して)、4~7日の期間、生存標的細胞の損失を測定することによって、細胞溶解性活性を評価した。
化合物17の存在下での合わせたCAR-T細胞組成物と、様々なCD19発現リンパ腫細胞との2.5:1のエフェクター:標的比での共培養に続いて、化合物17で処理したT細胞の細胞溶解性機能を評価した。標的リンパ腫細胞をNucLight Red(NLR)で標識して、顕微鏡によるそれらの追跡を可能にした。赤色蛍光シグナルによって決定される場合(IncuCyte(登録商標)Live Cell Analysis System、Essen Bioscienceを使用して)、4~7日の期間、生存標的細胞の損失を測定することによって、細胞溶解性活性を評価した。
図3は、CD19抗原発現標的細胞であるK562.CD19細胞(抗CD19発現:左パネル)、Granta-519細胞(低CD19発現;中央パネル)、およびRaji細胞(中/高CD19発現;右パネル)と共培養した場合に化合物17(または対照)の存在下でCAR発現細胞によって達成される特異的溶解のパーセントを示す。2人の異なる健康なドナーから製造された細胞組成物に関する三重反復値を示す。示されるように、共培養中の化合物17の存在は、細胞溶解性機能に影響を及ぼさなかった。
D.サイトカイン産生
上清を、化合物17の存在下でCAR発現T細胞およびCD19発現腫瘍細胞の上記共培養物から48時間後に収集した。収集した細胞上清のメソスケールディスカバリー(MSD)分析によって、サイトカイン産生を上清から測定した。
上清を、化合物17の存在下でCAR発現T細胞およびCD19発現腫瘍細胞の上記共培養物から48時間後に収集した。収集した細胞上清のメソスケールディスカバリー(MSD)分析によって、サイトカイン産生を上清から測定した。
図4は、化合物17の存在下でのK562.CD19細胞(●)、Granta-519細胞(■)、およびRaji細胞(▲)との共培養に続くIFNγ(左パネル)、IL-2(中央パネル)、ならびにTNFα(右パネル)のpg/mLでの上清濃度を示す。示されるように、共培養中の化合物17の存在は、3つ全てのサイトカインの産生において用量依存的な増加をもたらし、より高濃度の化合物17は、特にIL-2産生に関して、Granta-519細胞(低CD19発現)との共培養中に最大の効果をもたらした。
E.要約
まとめると、これらの結果は、CAR T細胞増殖または細胞溶解性機能に影響を及ぼさずに、化合物17による処理は、CAR T細胞のサイトカイン産生、ならびに活性化されたエフェクター表現型を有するCD4+およびCD8+CAR発現細胞の数を増加したことを示す。さらに、T細胞生存度に対する化合物17の影響は、これらのアッセイでは観察されなかった。これらの結果は、急性刺激の条件下で、化合物17の存在がCAR-T細胞活性化を増強するという観察と一致している。
まとめると、これらの結果は、CAR T細胞増殖または細胞溶解性機能に影響を及ぼさずに、化合物17による処理は、CAR T細胞のサイトカイン産生、ならびに活性化されたエフェクター表現型を有するCD4+およびCD8+CAR発現細胞の数を増加したことを示す。さらに、T細胞生存度に対する化合物17の影響は、これらのアッセイでは観察されなかった。これらの結果は、急性刺激の条件下で、化合物17の存在がCAR-T細胞活性化を増強するという観察と一致している。
実施例3:化合物17で同時に処理した、慢性的に刺激されたCAR-T細胞の評価
化合物17の、慢性的に刺激されたCAR T細胞において疲弊を阻止し、または低減する能力を評価した。
化合物17の、慢性的に刺激されたCAR T細胞において疲弊を阻止し、または低減する能力を評価した。
慢性刺激の条件をシミュレーションするために、2人の健康な成体ドナーから実施例1に記載されるように産生した合わせたCAR-T細胞組成物のおよそ20,000個の抗CD19 CAR発現T細胞を、30μg/mLのプレートに結合されたCAR特異的抗イディオタイプ抗体(例えば、WO2018/023100号を参照)とともに、37℃で7日間インキュベートした。この7日間の間、操作されたCAR T細胞を、0日目に添加された化合物17(0.1~1000nM)またはビヒクル対照で同時に処理した。急性刺激に続く実施例1で観察される結果と同様に、T細胞の、慢性刺激中の化合物17との同時インキュベーションは、刺激された細胞の中でも高度に活性化されたCAR-T細胞の集団、特にCD69およびPD-1の発現が高い細胞集団を増加した。
続いて、刺激されたCAR T細胞を、化合物17の非存在下でCD19発現腫瘍細胞または腫瘍スフェロイドで再負荷し、細胞溶解性活性およびサイトカイン産生を評価した。
A.2次元CD19+腫瘍
細胞溶解性機能を評価するために、刺激されたCAR-T細胞組成物を、様々なCD19発現リンパ腫細胞とともに2.5:1のエフェクター:標的比で共培養した。腫瘍細胞を、NucLight Red(NLR)を発現するよう操作し、腫瘍細胞をIncucyte(登録商標)によってモニタリングした。図5Aは、化合物17との同時処理の存在下で慢性的に刺激されたCAR T細胞との2D共培養中のK562.CD19(左パネル)、Granta-519(中央パネル)、およびRaji細胞(右パネル)の腫瘍細胞数を示す。2人の異なる健康なドナーから製造された細胞組成物に関する二重反復値を示す。示されるように、T細胞の慢性刺激中のDGKiとのインキュベーションは、用量依存的様式でCD19発現リンパ腫細胞に対するCAR-T細胞溶解性活性を減少させた。特に、慢性刺激中のより高濃度の化合物17による処理は、CAR T細胞の細胞溶解性活性を減少させた。
細胞溶解性機能を評価するために、刺激されたCAR-T細胞組成物を、様々なCD19発現リンパ腫細胞とともに2.5:1のエフェクター:標的比で共培養した。腫瘍細胞を、NucLight Red(NLR)を発現するよう操作し、腫瘍細胞をIncucyte(登録商標)によってモニタリングした。図5Aは、化合物17との同時処理の存在下で慢性的に刺激されたCAR T細胞との2D共培養中のK562.CD19(左パネル)、Granta-519(中央パネル)、およびRaji細胞(右パネル)の腫瘍細胞数を示す。2人の異なる健康なドナーから製造された細胞組成物に関する二重反復値を示す。示されるように、T細胞の慢性刺激中のDGKiとのインキュベーションは、用量依存的様式でCD19発現リンパ腫細胞に対するCAR-T細胞溶解性活性を減少させた。特に、慢性刺激中のより高濃度の化合物17による処理は、CAR T細胞の細胞溶解性活性を減少させた。
上清を、慢性的に刺激されたCAR発現T細胞およびCD19発現腫瘍細胞の上記共培養物から48時間後に収集した。収集した細胞上清のメソスケールディスカバリー(MSD)分析によって、サイトカイン産生を上清から測定した。図5Bは、K562.CD19細胞(●)、Granta-519細胞(■)、およびRaji細胞(▲)との2D共培養の48時間後のIFNγ(左パネル)、IL-2(中央パネル)、ならびにTNFα(右パネル)のpg/mLでの上清濃度を示す。2人の異なる健康なドナーから製造された細胞組成物に関する二重反復値を示す。結果は、慢性刺激中の化合物17による処理が、3つ全てのサイトカインの産生の用量依存的増加をもたらしたことを示す。
B.3次元スフェロイドCD19+腫瘍
慢性的に刺激された細胞の活性をさらに評価するために、DGKiで同時に処理した慢性的に刺激されたCAR-T細胞を、A549 CD19+腫瘍スフェロイドまたはGranta-519腫瘍スフェロイドとともにインキュベートして、エフェクター対標的比1:2で最大14日間、CAR-T細胞を再負荷した。腫瘍スフェロイドを、赤色蛍光色素を発現するよう操作して、アッセイ中の顕微鏡による腫瘍細胞溶解のモニタリングを可能にした。
慢性的に刺激された細胞の活性をさらに評価するために、DGKiで同時に処理した慢性的に刺激されたCAR-T細胞を、A549 CD19+腫瘍スフェロイドまたはGranta-519腫瘍スフェロイドとともにインキュベートして、エフェクター対標的比1:2で最大14日間、CAR-T細胞を再負荷した。腫瘍スフェロイドを、赤色蛍光色素を発現するよう操作して、アッセイ中の顕微鏡による腫瘍細胞溶解のモニタリングを可能にした。
慢性的に刺激されたCAR発現T細胞の抗原特異的細胞溶解性活性を、経時的に蛍光(腫瘍細胞溶解を示す)をモニタリングすることによって評価した。腫瘍体積(時間ゼロに対して標準化)を、赤色較正単位(RCU)数×面積μm2として測定した。図6Aは、慢性刺激中に化合物17で同時に処理したCAR T細胞との共培養の9日目のA549.CD19(左パネル)およびGranta-519腫瘍スフェロイド(右パネル)の標準化した腫瘍体積を示す。2人の異なる健康なドナーから製造された細胞組成物に関する二重反復値を示す。3D培養物(図6A)では、慢性刺激中の化合物17による処理は、CAR T細胞の細胞溶解性活性を適度に減少させた。
上清を、慢性的に刺激されたCAR発現T細胞との上記腫瘍スフェロイド培養物から5日目に収集した。収集した細胞上清のメソスケールディスカバリー(MSD)分析によって、サイトカイン産生を上清から測定した。図6Bは、A549.CD19(●)およびGranta-519腫瘍スフェロイド(■)との3D共培養の5日後のIFNγ(左パネル)、IL-2(中央パネル)、およびTNFα(右パネル)のpg/mLでの上清濃度を示す。2人の異なる健康なドナーから製造された細胞組成物に関する二重反復値を示す。示されるように、慢性刺激中の化合物17による処理は、2次元腫瘍細胞培養物における結果と同様に、3つ全てのサイトカインの産生の用量依存的増加をもたらした。
実施例4:化合物17によるレスキュー処理に続く慢性的に刺激されたCAR-T細胞の評価
化合物17の、疲弊から慢性的に刺激されたCAR T細胞をレスキューする能力を評価した。
化合物17の、疲弊から慢性的に刺激されたCAR T細胞をレスキューする能力を評価した。
実施例1に記載されるように産生された抗CD19 CAR発現T細胞を、プレートに結合されたCAR特異的抗イディオタイプ抗体で7日間、実施例2に記載される通りであるが、慢性刺激中の化合物17の非存在下で刺激した。代わりに、慢性的に刺激されたCAR T細胞を、CD19発現腫瘍細胞による再負荷中に化合物17で処理し、その後、細胞溶解性活性およびサイトカイン産生を評価した。
A.2次元CD19+腫瘍
慢性的に刺激されたCAR-T細胞を、DGKi(0~1000nM)の存在下で様々なCD19発現リンパ腫細胞とともに、2.5:1のエフェクター:標的比でインキュベートした。腫瘍細胞を、NucLight Red(NLR)で標識して、腫瘍細胞数をIncucyte(登録商標)によってモニタリングした。図7Aは、化合物17の存在下でのCAR T細胞との2D共培養中のK562.CD19(左パネル)、Granta-519(中央パネル)、およびRaji細胞(右パネル)の腫瘍細胞数を示す。図7Aに示されるように、共培養中のより高濃度の化合物17によるレスキュー処理は、K562.CD19およびGranta-519細胞に対するCAR T細胞の細胞溶解性活性を改善したが、Raji細胞では改善されなかった。
慢性的に刺激されたCAR-T細胞を、DGKi(0~1000nM)の存在下で様々なCD19発現リンパ腫細胞とともに、2.5:1のエフェクター:標的比でインキュベートした。腫瘍細胞を、NucLight Red(NLR)で標識して、腫瘍細胞数をIncucyte(登録商標)によってモニタリングした。図7Aは、化合物17の存在下でのCAR T細胞との2D共培養中のK562.CD19(左パネル)、Granta-519(中央パネル)、およびRaji細胞(右パネル)の腫瘍細胞数を示す。図7Aに示されるように、共培養中のより高濃度の化合物17によるレスキュー処理は、K562.CD19およびGranta-519細胞に対するCAR T細胞の細胞溶解性活性を改善したが、Raji細胞では改善されなかった。
上清を、慢性的に刺激されたCAR発現T細胞およびCD19発現腫瘍細胞の上記共培養物から48時間後に収集した。収集した細胞上清のメソスケールディスカバリー(MSD)分析によって、サイトカイン産生を上清から測定した。図7Bは、化合物17の存在下でのK562.CD19(●)、Granta-519細胞(■)、およびRaji細胞(▲)との2D共培養の48時間後のIFNγ(左パネル)、IL-2(中央パネル)、ならびにTNFα(右パネル)のpg/mLでの上清濃度を示す。2人の異なる健康なドナーから製造された細胞組成物に関する二重反復値を示す。示されるように、共培養中の化合物17によるレスキュー処理は、3つ全てのサイトカインの産生の用量依存的増加をもたらしたが、但し、Granta-519細胞を用いた場合の2D培養中のIL-2産生を除く。
B.3次元スフェロイドCD19+腫瘍
細胞溶解性活性はまた、DGKiの存在下で慢性的に刺激されたCAR-T細胞とともにインキュベートされたCD19発現腫瘍スフェロイド培養物において評価した。A549 CD19+腫瘍スフェロイドまたはGranta-519腫瘍スフェロイドを、DGKi(0~1000nM)の存在下で抗CD19発現T細胞とともに、エフェクター対標的比1:2で最大14日間インキュベートした。腫瘍スフェロイドを、赤色蛍光色素を発現するよう操作し、アッセイ中に顕微鏡による腫瘍細胞溶解のモニタリングを可能にした。細胞溶解性活性を、経時的に蛍光をモニタリングすることによって評価し、腫瘍体積(時間ゼロに対して標準化)を、赤色較正単位(RCU)数×面積μm2として測定した。図8Aは、化合物17の存在下でのCAR T細胞による共培養の9日目のA549.CD19(左パネル)およびGranta-519腫瘍スフェロイド(右パネル)の標準化した腫瘍体積を示す。2人の異なる健康なドナーから製造された細胞組成物に関する二重反復値を示す。示されるように、共培養中の化合物17によるレスキュー処理は、A549.CD19およびGranta-519腫瘍スフェロイドの両方に対してCAR T細胞の細胞溶解性活性を改善した。
細胞溶解性活性はまた、DGKiの存在下で慢性的に刺激されたCAR-T細胞とともにインキュベートされたCD19発現腫瘍スフェロイド培養物において評価した。A549 CD19+腫瘍スフェロイドまたはGranta-519腫瘍スフェロイドを、DGKi(0~1000nM)の存在下で抗CD19発現T細胞とともに、エフェクター対標的比1:2で最大14日間インキュベートした。腫瘍スフェロイドを、赤色蛍光色素を発現するよう操作し、アッセイ中に顕微鏡による腫瘍細胞溶解のモニタリングを可能にした。細胞溶解性活性を、経時的に蛍光をモニタリングすることによって評価し、腫瘍体積(時間ゼロに対して標準化)を、赤色較正単位(RCU)数×面積μm2として測定した。図8Aは、化合物17の存在下でのCAR T細胞による共培養の9日目のA549.CD19(左パネル)およびGranta-519腫瘍スフェロイド(右パネル)の標準化した腫瘍体積を示す。2人の異なる健康なドナーから製造された細胞組成物に関する二重反復値を示す。示されるように、共培養中の化合物17によるレスキュー処理は、A549.CD19およびGranta-519腫瘍スフェロイドの両方に対してCAR T細胞の細胞溶解性活性を改善した。
上清を、慢性的に刺激されたCAR発現T細胞との上記腫瘍スフェロイド培養物から5日目に収集した。収集した細胞の上清のメソスケールディスカバリー(MSD)分析によって、サイトカイン産生を上清から測定した。図8Bは、化合物17の存在下でのA549.CD19(●)およびGranta-519腫瘍スフェロイド(■)との3D共培養の5日後のIFNγ(左パネル)、IL-2(中央パネル)、およびTNFα(右パネル)のpg/mLでの上清濃度を示す。2人の異なる健康なドナーから製造された細胞組成物に関する二重反復値を示す。スフェロイド共培養中の化合物17によるレスキュー処理は、3つ全てのサイトカインの産生の用量依存的増加をもたらした。
C.要約
まとめると、これらの結果は、CAR T細胞の再負荷中の化合物17によるレスキュー処理が、特に腫瘍スフェロイド培養物において、細胞溶解性機能およびサイトカイン産生を改善することができることを示す。上記実施例の結果とともに、これらの結果は、化合物17による処理の遅延は、CAR抗原に応答してT細胞性能を増強または増加することができ、CAR T細胞における疲弊もしくは慢性的に刺激された状態を低減または反転することができるという結論と一致している。
まとめると、これらの結果は、CAR T細胞の再負荷中の化合物17によるレスキュー処理が、特に腫瘍スフェロイド培養物において、細胞溶解性機能およびサイトカイン産生を改善することができることを示す。上記実施例の結果とともに、これらの結果は、化合物17による処理の遅延は、CAR抗原に応答してT細胞性能を増強または増加することができ、CAR T細胞における疲弊もしくは慢性的に刺激された状態を低減または反転することができるという結論と一致している。
実施例5:慢性的に刺激されたeTCR細胞に対する化合物17による処理の評価
化合物17の、疲弊からT細胞受容体で操作された慢性的に刺激されたT細胞(eTCR)をレスキューする能力を評価した。
化合物17の、疲弊からT細胞受容体で操作された慢性的に刺激されたT細胞(eTCR)をレスキューする能力を評価した。
初代ヒトCD4+およびCD8+T細胞を、免疫親和性ベースの方法によって健康なドナーから単離した。単離したCD4+およびCD8+T細胞を合わせて、抗CD3/抗CD28試薬で刺激した後、抗ヒトパピローマウイルス16(抗HPV16)eTCRをコードするレンチウイルスベクターで形質導入した。eTCRのベータ鎖およびアルファ鎖をコードするヌクレオチド配列を、2Aリボソームスキップエレメントをコードする配列で分離した。形質導入に続いて、細胞を、さらなる評価の前に、ヒト血清およびサイトカインを含有する培地中で9~10日間培養した。
細胞溶解性機能に対する化合物17によるレスキュー処理の効果を評価するために、eTCR細胞を、化合物17の非存在下で10μg/mLまたは20μg/mLのTCR Vベータ鎖に対するプレートに結合された抗体を使用して、6日間刺激した。
慢性刺激に続いて、eTCR-T細胞を、100nMの化合物17の存在下でHPV発現CaSki細胞とともに、2.5:1のエフェクター:標的比で共培養した。対照として、慢性的に刺激されたeTCR細胞を、化合物17の非存在下でCaSki細胞とともに共培養した。CaSki細胞を、NucLight Red(NLR)で形質導入し、腫瘍細胞数をIncucyte(登録商標)によってモニタリングした。
図9は、化合物17の存在下での慢性的に刺激されたeTCR T細胞との共培養中の様々な時間でモニタリングしたCaSki細胞の腫瘍細胞数を示す(左パネル、10μg/mLの抗Vベータで慢性的に刺激されたeTCR T細胞;右パネル、20μg/mLの抗Vベータで慢性的に刺激されたeTCR T細胞)。示されるように、腫瘍細胞との培養中に存在する化合物17によるレスキュー処理は、慢性的に刺激されたeTCR細胞の細胞溶解性機能を改善することが可能であった。この結果は、CAR発現T細胞に関して実施例3で示される観察と一致しており、DGK阻害が、種々の抗原受容体で操作されたT細胞の疲弊もしくは慢性的に刺激された状態を反転またはレスキューすることが可能であることを示している。
DGKiの、疲弊をレスキューまたは反転する能力を評価するための別の実験において、eTCR T細胞を、化合物17の非存在下で上述するように6日間慢性的に刺激した。続いて、慢性的に刺激されたeTCR T細胞または慢性的に刺激されなかった解凍したてのeTCR T細胞を、100nM 化合物17の存在下で20μg/mLのeTCRのVベータ鎖に対するプレートに結合させた抗体で7日間再刺激した。対照として、慢性的に刺激させたeTCR T細胞を、化合物17の非存在下で7日間再刺激した。7日の再刺激の最後に、細胞計数を決定した。
図10は、左から右に示されるように、2人のドナーに関するeTCR T細胞の細胞計数を示す:(1)化合物処理なしの慢性的に刺激させたeTCR T細胞(対照);(2)化合物17で治療した慢性的に刺激させたeTCR T細胞;または(3)慢性的に刺激させなかった新鮮なeTCR T細胞。予想通り、化合物17による処理の非存在下では、新鮮なeTCR T細胞と比較して、慢性的に刺激させたT細胞の、増殖する能力の全体的な低減が見られた(条件(1)と条件(3)を比較)。しかしながら、化合物17による慢性的に刺激させたT細胞の処理は、eTCR T細胞の増殖の増加をもたらした。さらにこれらの結果により、続く抗原受容体依存的再刺激中に、DGKiの、疲弊からT細胞を反転またはレスキューする能力が確認される。
本発明は、例えば本発明の各種態様を説明するために提供される特定の開示される実施形態に範囲が限定されると意図されない。記載される組成物および方法に対する各種変更は、本明細書中の説明および教示から明らかとなる。そのような変形は、本開示の真の範囲および主旨を逸脱することなく実施されてよく、本開示の範囲内に包含されることが意図される。
配列
Claims (78)
- 治療方法であって、
(a)疾患または状態を有する対象にT細胞療法を投与する工程であって、前記T細胞療法が、組換え受容体を発現する操作されたT細胞を含む、工程;次いで
(b)前記対象にDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤を投与する工程
を含む、方法。 - DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始が、T細胞療法の投与の開始の後に行われる、請求項1に記載の方法。
- 治療方法であって、疾患または状態を有する対象にDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤を投与する工程を含み、前記DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始時に、前記対象が、前記疾患または状態の治療のために、組換え受容体を発現する操作されたT細胞を含むT細胞療法を以前に投与されている、方法。
- T細胞療法の操作されたT細胞を疲弊からレスキューする方法であって、対象にDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤を投与する工程を含み、前記DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始時に、前記対象が、疾患または状態の治療のために、組換え受容体を発現する操作されたT細胞を含むT細胞療法を以前に投与されている、方法。
- T細胞療法のT細胞のT細胞疲弊の発生を低減し、または遅延するための方法であって、対象にDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤を投与する工程を含み、前記DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始時に、前記対象が、疾患または状態の治療のために、組換え受容体を発現する操作されたT細胞を含むT細胞療法を以前に投与されている、方法。
- DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始が、T細胞療法の投与の開始から1~28日後に行われる、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始が、T細胞療法の投与の開始から1日もしくは約1日、2日もしくは約2日、3日もしくは約3日、4日もしくは約4日、5日もしくは約5日または6日もしくは約6日後に行われる、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与時に、対象由来の生体試料における総組換え受容体発現T細胞の少なくとも10%もしくは約10%、少なくとも20%もしくは約20%、少なくとも30%もしくは約30%、少なくとも40%もしくは約40%または少なくとも50%もしくは約50%が、疲弊した表現型を有する、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与が、T細胞療法の細胞のピークまたは最大レベルが、対象の血液において検出され、または検出可能となった時点で、またはそのおよその時点で、またはその約1週間以内に開始される、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始が、T細胞療法の投与の開始から7~21日後に行われる、請求項1~6および8~9のいずれか一項に記載の方法。
- DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始が、T細胞療法の投与の開始から7~14日後に行われる、請求項1~6および8~10のいずれか一項に記載の方法。
- DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始が、T細胞療法の投与の開始から7日もしくは約7日、8日もしくは約8日、9日もしくは約9日、10日もしくは約10日、11日もしくは約11日、12日もしくは約12日、13日もしくは約13日または14日もしくは約14日後に行われる、請求項1~6および8~11のいずれか一項に記載の方法。
- DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始が、T細胞療法の投与の開始から15~21日後に行われる、請求項1~6および8~10のいずれか一項に記載の方法。
- DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始が、T細胞療法の投与の開始から15日もしくは約15日、16日もしくは約16日、17日もしくは約17日、18日もしくは約18日、19日もしくは約19日、20日もしくは約20日または21日もしくは約21日後に行われる、請求項1~6、8~10および13のいずれか一項に記載の方法。
- DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始が、T細胞療法の投与と同時に行われる、請求項1に記載の方法。
- DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の開始が、T細胞療法の投与の開始の前に行われる、請求項1に記載の方法。
- 治療方法であって、疾患または状態の治療のために、疾患または状態を有する対象に、組換え受容体を発現する操作されたT細胞を含むT細胞療法を投与する工程を含み、前記T細胞療法の投与の開始時に、前記対象が、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤を以前に投与されている、方法。
- DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与の前に、対象が、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされている、請求項16または請求項17に記載の方法。
- DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、T細胞療法の投与の開始の1日前もしくは約1日前もしくは1日以内前、2日前もしくは約2日前もしくは2日以内前または3日前もしくは約3日前もしくは3日以内前に投与される、請求項16~18のいずれか一項に記載の方法。
- T細胞療法の投与の前に、対象が、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされている、請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。
- リンパ球枯渇療法が、2~4日間、適宜、3日間にわたり毎日の、約200~400mg/m2(上限下限値を含む)、適宜、300mg/m2もしくは約300mg/m2のシクロホスファミドおよび/または約20~40mg/m2、適宜、30mg/m2もしくは約30mg/m2のフルダラビンの投与を含むか、またはリンパ球枯渇療法が、約500mg/m2のシクロホスファミドの投与を含む、請求項18~20のいずれか一項に記載の方法。
- リンパ球枯渇療法が、3日間にわたり毎日の、300mg/m2または約300mg/m2のシクロホスファミドおよび30mg/m2または約30mg/m2のフルダラビンの投与を含む、請求項18~21のいずれか一項に記載の方法。
- T細胞療法が、リンパ球枯渇療法の2~7日後に対象に投与される、請求項18~22のいずれか一項に記載の方法。
- DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、DGKαの阻害剤であり、DGKζの重大な阻害剤ではない、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。
- DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、DGKζの阻害剤であり、DGKαの重大な阻害剤ではない、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。
- DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、DGKαおよびDGKζの阻害剤である、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。
- DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、他のDGKの重大な阻害剤ではない、請求項1~26のいずれか一項に記載の方法。
- DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、式(I):
(式中、
R1は、H、F、Cl、Br、-CN、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキル、0~4個のR1aで置換されたC3~4シクロアルキル、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nReまたは-P(O)ReReであり;
各R1aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3または-NRaRaであり;
各Raは、独立して、HまたはC1~3アルキルであり;
各Reは、独立して、C3~4シクロアルキル、または0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキルであり;
R2は、H、0~4個のR2aで置換されたC1~3アルキル、または0~4個のR2aで置換されたC3~4シクロアルキルであり;
各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1~2アルキル)、C3~4シクロアルキル、C3~4アルケニルまたはC3~4アルキニルであり;
R3は、H、F、Cl、Br、-CN、C1~3アルキル、C1~2フルオロアルキル、C3~4シクロアルキル、C3~4フルオロシクロアルキルまたは-NO2であり;
R4は、-CH2R4a、-CH2CH2R4a、-CH2CHR4aR4d、-CHR4aR4bまたは-CR4aR4bR4cであり;
R4aおよびR4bは、独立して、
(i)F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1~3フルオロアルコキシ、-NRaRa、-S(O)2Reもしくは-NRaS(O)2Reから独立して選択される0~4個の置換基で置換されたC1~6アルキル;
(ii)F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1~2O(C1~3アルキル)、C1~4アルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CH)1~3O(C1~3アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH)1~3NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~3アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-O(CH2)1~2(C3~6シクロアルキル)、-O(CH2)1~2(モルフォリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルもしくはヘテロアリール;または
(iii)C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される1個の環式基で置換されたC1~4アルキルであって、前記環式基が、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)およびC3~6シクロアルキルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されている、C1~4アルキル
であるか;
あるいはR4aおよびR4bは、これらが結合した炭素原子と一緒になって、0~3個のRfでそれぞれ置換されたC3~6シクロアルキルまたは3~6員のヘテロシクリルを形成し;
各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、またはC3~6シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択される環式基であり、各環式基は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシおよび-NRcRcから独立して選択される0~3個の置換基で置換されており;
R4cは、F、Cl、-OH、C1~2アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-CNから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C1~6アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり;
R4dは、-OCH3であり;
各Rcは、独立して、HまたはC1~2アルキルであり;
Rdは、F、Cl、-CN、-CH3および-OCH3から選択される0~1個の置換基で置換されたフェニルであり;
各R5は、独立して、-CN、0~4個のRgで置換されたC1~6アルキル、0~4個のRgで置換されたC2~4アルケニル、0~4個のRgで置換されたC2~4アルキニル、0~4個のRgで置換されたC3~4シクロアルキル、0~4個のRgで置換されたフェニル、0~3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0~4個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1~2(0~4個のRgで置換されたヘテロシクリル)、-(CH2)1~2NRcC(O)(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcC(O)O(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcS(O)2(C1~4アルキル)、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-C(O)O(C3~4シクロアルキル)、-C(O)NRaRaまたは-C(O)NRa(C3~4シクロアルキル)であり;
各Rgは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1~2O(C1~2アルキル)または-NRcRcであり;
mは、0、1、2または3であり;
nは、0、1または2である)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1~27のいずれか一項に記載の方法。 - DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、式(I)の化合物であって、式中、
R1が、H、F、Cl、Br、-CN、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキル、0~3個のR1aで置換されたシクロプロピル、0~3個のR1aで置換されたC1~3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nCH3または-P(O)(CH3)2であり;
各R1aが、独立して、F、Clまたは-CNであり;
各Raが、独立して、HまたはC1~3アルキルであり;
R2が、H、または0~2個のR2aで置換されたC1~2アルキルであり;
各R2aが、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1~2アルキル)、シクロプロピル、C3~4アルケニルまたはC3~4アルキニルであり;
R3が、H、F、Cl、Br、-CN、C1~2アルキル、-CF3、シクロプロピルまたは-NO2であり;
R4aおよびR4bが、独立して、
(i)F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1~3フルオロアルコキシおよび-NRaRaから独立して選択される0~4個の置換基で置換されたC1~4アルキル;
(ii)F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、-CH2OH、-(CH2)1~2O(C1~2アルキル)、C1~4アルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CH)1~2O(C1~2アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH)1~2NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~2アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-O(CH2)1~2(C3~4シクロアルキル)、-O(CH2)1~2(モルフォリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルもしくはヘテロアリール;または
(iii)C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールから選択される1個の環式基で置換されたC1~3アルキルであって、前記環式基が、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~3アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)およびC3~4シクロアルキルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されている、C1~3アルキル
であるか;
あるいはR4aおよびR4bが、これらが結合した炭素原子と一緒になって、0~3個のRfでそれぞれ置換されたC3~6シクロアルキルまたは3~6員のヘテロシクリルを形成し;
各Rfが、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~4アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、またはC3~6シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択される環式基であり、各環式基は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~4アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-NRcRcから独立して選択される0~3個の置換基で置換されており;
R4cが、F、Cl、-OH、C1~2アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-CNから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C1~4アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり;
各R5が、独立して、-CN、0~4個のRgで置換されたC1~5アルキル、0~4個のRgで置換されたC2~3アルケニル、0~4個のRgで置換されたC2~3アルキニル、0~4個のRgで置換されたC3~4シクロアルキル、0~3個のRgで置換されたフェニル、0~3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0~3個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1~2(0~4個のRgで置換されたヘテロシクリル)、-(CH2)1~2NRcC(O)(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcC(O)O(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcS(O)2(C1~4アルキル)、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-C(O)O(C3~4シクロアルキル)、-C(O)NRaRaまたは-C(O)NRa(C3~4シクロアルキルである、化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項28に記載の方法。 - DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、式(II):
(式中、
R1は、H、F、Cl、Br、-CN、-OH、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキル、0~4個のR1aで置換されたC3~4シクロアルキル、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nReまたは-P(O)ReReであり;
各R1aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3または-NRaRaであり;
各Raは、独立して、HまたはC1~3アルキルであり;
各Reは、独立して、C3~4シクロアルキル、または0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキルであり;
R2は、H、0~4個のR2aで置換されたC1~3アルキル、または0~4個のR2aで置換されたC3~4シクロアルキルであり;
各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1~2アルキル)、C3~4シクロアルキル、C3~4アルケニルまたはC3~4アルキニルであり;
R4は、-CH2R4a、-CH2CH2R4a、-CH2CHR4aR4d、-CHR4aR4bまたは-CR4aR4bR4cであり;
R4aおよびR4bは、独立して、
(i)-CN、またはF、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1~3フルオロアルコキシ、-NRaRa、-S(O)2Reもしくは-NRaS(O)2Reから独立して選択される0~4個の置換基で置換されたC1~6アルキル;
(ii)F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~2ブロモアルキル、C1~2シアノアルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1~2O(C1~3アルキル)、C1~4アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、C1~3シアノアルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CRxRx)1~3O(C1~3アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1~3NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-CH2NRaRa、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-(CRxRx)0~2NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~3アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-(CRxRx)1~2(C3~4シクロアルキル)、-(CRxRx)1~2(モルフォリニル)、-(CRxRx)1~2(ジフルオロモルフォリニル)、-(CRxRx)1~2(ジメチルモルフォリニル)、-(CRxRx)1~2(オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、(CRxRx)1~2(オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル)、-(CRxRx)1~2(メチルピペラジノニル)、-(CRxRx)1~2(アセチルピペラジニル)、-(CRxRx)1~2(ピペリジニル)、-(CRxRx)1~2(ジフルオロピペリジニル)、-(CRxRx)1~2(メトキシピペリジニル)、-(CRxRx)1~2(ヒドロキシピペリジニル)、-O(CRxRx)0~2(C3~6シクロアルキル)、-O(CRxRx)0~2(メチルシクロプロピル)、-O(CRxRx)0~2((エトキシカルボニル)シクロプロピル)、-O(CRxRx)0~2(オキセタニル)、-O(CRxRx)0~2(メチルアゼチジニル)、-O(CRxRx)0~2(テトラヒドロピラニル)、-O(CRxRx)1~2(モルフォリニル)、-O(CRxRx)0~2(チアゾリル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニル、ジオキソラニル、ピロリジノニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~6シクロアルキル、4~10員のヘテロシクリル、フェニルまたは5~10員のヘテロアリール;または
(iii)C3~6シクロアルキル、4~10員のヘテロシクリル、単環式もしくは二環式アリールまたは5~10員のヘテロアリールから選択される1個の環式基で置換されたC1~4アルキルであって、前記環式基が、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)およびC3~6シクロアルキルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されている、C1~4アルキルであるか;
あるいはR4aおよびR4bは、これらが結合した炭素原子と一緒になって、0~3個のRfでそれぞれ置換されたC3~6シクロアルキルまたは3~6員のヘテロシクリルを形成し;
各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、またはC3~6シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択される環式基であり、各環式基は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシおよび-NRcRcから独立して選択される0~3個の置換基で置換されており;
R4cは、F、Cl、-OH、C1~2アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-CNから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C1~6アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり;
R4dは、-OCH3であり;
各Rcは、独立して、HまたはC1~2アルキルであり;
Rdは、F、Cl、-CN、-CH3および-OCH3から選択される0~1個の置換基で置換されたフェニルであり;
各R5は、独立して、-CN、0~4個のRgで置換されたC1~6アルキル、0~4個のRgで置換されたC2~4アルケニル、0~4個のRgで置換されたC2~4アルキニル、0~4個のRgで置換されたC3~4シクロアルキル、0~4個のRgで置換されたフェニル、0~3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0~4個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1~2(0~4個のRgで置換された4~10員のヘテロシクリル)、-(CH2)1~2NRcC(O)(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcC(O)O(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcS(O)2(C1~4アルキル)、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-C(O)O(C3~4シクロアルキル)、-C(O)NRaRaまたは-C(O)NRa(C3~4シクロアルキル)であり;
各Rgは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1~3アルコキシ、C1~3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1~2O(C1~2アルキル)または-NRcRcであり;
mは、0、1、2または3であり;
nは、0、1または2である)
の化合物またはその塩である、請求項1~27のいずれか一項に記載の方法。 - DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、式(II)の化合物であって、式中、
R1が、H、F、Cl、Br、-CN、-OH、0~4個のR1aで置換されたC1~3アルキル、0~3個のR1aで置換されたシクロプロピル、0~3個のR1aで置換されたC1~3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nCH3または-P(O)(CH3)2であり;
R2が、H、または0~2個のR2aで置換されたC1~2アルキルであり;
各R2aが、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1~2アルキル)、シクロプロピル、C3~4アルケニルまたはC3~4アルキニルであり;
R4aおよびR4bが、独立して、
(i)-CN、またはF、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1~3フルオロアルコキシおよび-NRaRaから独立して選択される0~4個の置換基で置換されたC1~4アルキル;
(ii)F、Cl、Br、-CN、-OH、C1~6アルキル、C1~3フルオロアルキル、C1~2ブロモアルキル、C1~2シアノアルキル、C1~2ヒドロキシアルキル、-CH2NRaRa、-(CH2)1~2O(C1~2アルキル)、-(CH2)1~2NRxC(O)O(C1~2アルキル)、C1~4アルコキシ、-O(C1~4ヒドロキシアルキル)、-O(CRxRx)1~2O(C1~2アルキル)、C1~3フルオロアルコキシ、C1~3シアノアルコキシ、-O(CH2)1~2NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)、-P(O)(C1~2アルキル)2、-S(O)2(C1~3アルキル)、-(CH2)1~2(C3~4シクロアルキル)、-CRxRx(モルフォリニル)、-CRxRx(ジフルオロモルフォリニル)、-CRxRx(ジメチルモルフォリニル)、-CRxRx(オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、-CRxRx(オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル)、-CRxRx(メチルピペラジノニル)、-CRxRx(アセチルピペラジニル)、-CRxRx(ピペリジニル)、-CRxRx(ジフルオロピペリジニル)、-CRxRx(メトキシピペリジニル)、-CRxRx(ヒドロキシピペリジニル)、-O(CH2)0~2(C3~4シクロアルキル)、-O(CH2)0~2(メチルシクロプロピル)、-O(CH2)0~2((エトキシカルボニル)シクロプロピル)、-O(CH2)0~2(オキセタニル)、-O(CH2)0~2(メチルアゼチジニル)、-O(CH2)1~2(モルフォリニル)、-O(CH2)0~2(テトラヒドロピラニル)、-O(CH2)0~2(チアゾリル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、ジオキソラニル、ピロリジノニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオフェニル、メチルピペリジニルおよびRdから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C3~6シクロアルキル、4~10員のヘテロシクリル、フェニルまたは5~10員のヘテロアリール;または
(iii)C3~6シクロアルキル、4~10員のヘテロシクリル、単環式もしくは二環式アリールまたは5~10員のヘテロアリールから選択される1個の環式基で置換されたC1~3アルキルであって、前記環式基が、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~3アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1~3アルキル)、-NRaC(O)(C1~3アルキル)、-NRaC(O)O(C1~4アルキル)およびC3~4シクロアルキルから独立して選択される0~3個の置換基で置換されている、C1~3アルキル
であるか;
あるいはR4aおよびR4bが、これらが結合した炭素原子と一緒になって、0~3個のRfでそれぞれ置換されたC3~6シクロアルキルまたは3~6員のヘテロシクリルを形成し;
各Rfが、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~4アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、またはC3~6シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択される環式基であり、各環式基は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1~4アルキル、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-NRcRcから独立して選択される0~3個の置換基で置換されており;
R4cが、F、Cl、-OH、C1~2アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシおよび-CNから独立して選択される0~4個の置換基でそれぞれ置換された、C1~4アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり;
各R5が、独立して、-CN、0~4個のRgで置換されたC1~5アルキル、0~4個のRgで置換されたC2~3アルケニル、0~4個のRgで置換されたC2~3アルキニル、0~4個のRgで置換されたC3~4シクロアルキル、0~3個のRgで置換されたフェニル、0~3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0~3個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1~2(0~4個のRgで置換された4~10員のヘテロシクリル)、-(CH2)1~2NRcC(O)(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcC(O)O(C1~4アルキル)、-(CH2)1~2NRcS(O)2(C1~4アルキル)、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1~4アルキル)、-C(O)O(C3~4シクロアルキル)、-C(O)NRaRaまたは-C(O)NRa(C3~4シクロアルキル)であり;
各Rxが、独立して、Hまたは-CH3であり;
mが、1、2または3である、化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項32に記載の方法。 - DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、操作されたT細胞の抗原特異的または抗原受容体駆動活性の増加をもたらすのに有効な量、時点、持続時間および/または頻度で投与される、請求項1~36のいずれか一項に記載の方法。
- DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、操作されたT細胞における疲弊表現型の発生を予防、阻害または遅延するのに有効な量、時点、持続時間および/または頻度で投与される、請求項1~37のいずれか一項に記載の方法。
- DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、操作されたT細胞における疲弊表現型を少なくとも部分的に反転するのに有効な量、時点、持続時間および/または頻度で投与される、請求項1~38のいずれか一項に記載の方法。
- 組換え受容体を発現する操作されたT細胞の疲弊のレベルが、組換え受容体を発現する操作されたT細胞の細胞表面における1つまたはそれ以上の疲弊マーカーのレベルを測定することにより決定される、請求項1~39のいずれか一項に記載の方法。
- DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、0.25mg~250mgまたは約0.25mg~約250mgの量で投与される、請求項1~40のいずれか一項に記載の方法。
- DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、0.5mg~100mgまたは約0.5mg~約100mgの量で投与される、請求項1~41のいずれか一項に記載の方法。
- 組換え受容体が、操作されたT細胞受容体(eTCR)である、請求項1~42のいずれか一項に記載の方法。
- 組換え受容体が、キメラ抗原受容体(CAR)である、請求項1~42のいずれか一項に記載の方法。
- CARが、BREYANZI(登録商標)(リソカブタゲン・マラルユーセル)、TECARTUS(商標)(ブレクスカブタゲン・オートルユーセル)、KYMRIAH(商標)(チサゲンレクルユーセル)、YESCARTA(商標)(アキシカブタゲン・シロルユーセル)、ABECMA(登録商標)(イデカブタゲン・ビクルユーセル)またはCARVYKTI(商標)(シルタカブタゲン・オートルユーセル)のCARである、請求項44に記載の方法。
- T細胞療法が、BREYANZI(登録商標)(リソカブタゲン・マラルユーセル)、TECARTUS(商標)(ブレクスカブタゲン・オートルユーセル)、KYMRIAH(商標)(チサゲンレクルユーセル)、YESCARTA(商標)(アキシカブタゲン・シロルユーセル)、ABECMA(登録商標)(イデカブタゲン・ビクルユーセル)またはCARVYKTI(商標)(シルタカブタゲン・オートルユーセル)である、請求項44または請求項45に記載の方法。
- 組換え受容体が、疾患または状態に関連し、これに特異的であり、および/またはこの細胞もしくは組織で発現される標的抗原に結合する、請求項1~46のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患または状態が、がん、自己免疫性もしくは炎症性疾患、または感染性疾患である、請求項1~47のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患または状態が、がんである、請求項1~48のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患または状態が、B細胞悪性病変であるがんである、請求項1~49のいずれか一項に記載の方法。
- B細胞悪性病変が、白血病、リンパ腫または骨髄腫である、請求項50に記載の方法。
- がんが、固形腫瘍である、請求項49~51のいずれか一項に記載の方法。
- がんが、血液学的(液体)腫瘍である、請求項49~51のいずれか一項に記載の方法。
- T細胞療法の細胞の用量が、1×105~1×109個または約1×105~約1×109個の総組換え受容体発現T細胞(上限下限値を含む)を含む、請求項1~53のいずれか一項に記載の方法。
- T細胞療法の細胞の用量が、1×105~5×108個もしくは約1×105~約5×108個の総組換え受容体発現T細胞、1×106~2.5×108個もしくは約1×106~約2.5×108個の総組換え受容体発現T細胞、5×106~1×108個もしくは約5×106~約1×108個の総組換え受容体発現T細胞、1×107~2.5×108個もしくは約1×約107~2.5×108個の総組換え受容体発現T細胞または5×107~1×108個もしくは約5×107~約1×108個の総組換え受容体発現T細胞(それぞれ上限下限値を含む)を含む、請求項1~54のいずれか一項に記載の方法。
- T細胞療法の細胞の用量が、1.5×107~6×108個もしくは約1.5×107~約6×108個の総組換え受容体発現T細胞、1.5×108~6×108個もしくは約1.5×108~約6×108個の総組換え受容体発現T細胞または1.5×108~4.5×108個もしくは約1.5×108~約4.5×108個の総組換え受容体発現T細胞(それぞれ上限下限値を含む)を含む、請求項1~54のいずれか一項に記載の方法。
- T細胞療法の細胞の用量が、非経口、適宜、静脈内投与される、請求項1~56のいずれか一項に記載の方法。
- T細胞療法が、対象から得られた初代T細胞を含む、請求項1~57のいずれか一項に記載の方法。
- T細胞療法のT細胞が、対象にとって自家である、請求項1~58のいずれか一項に記載の方法。
- T細胞療法のT細胞が、対象にとって同種異系である、請求項1~59のいずれか一項に記載の方法。
- T細胞療法が、CD4+またはCD8+であるT細胞を含む、請求項1~60のいずれか一項に記載の方法。
- T細胞療法が、CD4+およびCD8+であるT細胞を含む、請求項1~61のいずれか一項に記載の方法。
- 対象にチェックポイントアンタゴニストを投与する工程をさらに含む、請求項1~62のいずれか一項に記載の方法。
- チェックポイントアンタゴニストが、PD1/PD-L1軸のアンタゴニストである、請求項63に記載の方法。
- チェックポイントアンタゴニストが、CTLA4のアンタゴニストである、請求項63に記載の方法。
- 対象にPD1/PD-L1軸のアンタゴニストおよびCTLA4のアンタゴニストを投与する工程をさらに含む、請求項1~63のいずれか一項に記載の方法。
- PD1/PD-L1軸のアンタゴニストが、ヒトPD1のアンタゴニストである、請求項64または請求項66に記載の方法。
- ヒトPD-1のアンタゴニストが、ニボルマブまたはペムブロリズマブである、請求項67に記載の方法。
- ヒトPD-1のアンタゴニストが、ニボルマブまたはそのバリアントである、請求項67または請求項68に記載の方法。
- PD1/PD-L1軸のアンタゴニストが、ヒトPD-L1のアンタゴニストである、請求項64または請求項66に記載の方法。
- ヒトPD-L1のアンタゴニストが、アテゾリズマブである、請求項70に記載の方法。
- CTLA4のアンタゴニストが、ヒトCTLA4のアンタゴニストである、請求項65または請求項66に記載の方法。
- ヒトCTLA4のアンタゴニストが、イピリムマブである、請求項72に記載の方法。
- ヒトCTLA4のアンタゴニストが、イピリムマブまたはそのバリアント、適宜、イピリムマブと比べて毒性が低減されたバリアントである、請求項72または請求項73に記載の方法。
- チェックポイントアンタゴニストの投与が、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の投与と同一の日に開始される、請求項63~74のいずれか一項に記載の方法。
- DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤、ならびに適宜チェックポイントアンタゴニストが、T細胞療法の投与の開始から最大3ヶ月後までの期間にわたり投与される、請求項1~75のいずれか一項に記載の方法。
- DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤、ならびに適宜チェックポイントアンタゴニストが、T細胞療法の投与の開始から最大6ヶ月後までの期間にわたり投与される、請求項1~75のいずれか一項に記載の方法。
- 期間の終わりに、対象が、治療後に完全奏効(CR)を示すか、または疾患もしくは状態が、治療後の寛解に続いて進行もしくは再発した場合、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤、ならびに適宜チェックポイントアンタゴニストが中断される、請求項76または請求項77に記載の方法。
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