JP2021501570A - 選択的タンパク質分解のための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、内容が全体として参照により本明細書に組み込まれる、2017年10月18日に出願された米国仮特許出願第62/574,188号明細書に対する優先権を主張するものである。
本出願は、ASCII形式で電子的手段により提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。2018年10月17日に作成された前記ASCIIの複製は、N2067−7136WO_SL.txtと命名され、サイズが2,052,554バイトである。
Xは、O又はSであり;
R1は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、それらの各々は、1つ以上のR4によって独立して且つ任意選択により置換され;
R2a及びR2bの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであるか;又はR2a及びR2bは、それらが結合される炭素原子と合わせて、カルボニル基又はチオカルボニル基を形成し;
R3の各々は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、−S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)又は−N(RC)S(O)xREであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR6で置換され;
各R4は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、−S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)、−N(RC)S(O)xRE、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR7で置換され;
RA、RB、RC、RD及びREの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであり;
各R6は、独立して、C1〜C6アルキル、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、アリール又はヘテロアリールであり、各アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR8で置換され;
各R7は、独立して、ハロ、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
各R8は、独立して、C1〜C6アルキル、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;及び
xは、0、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物若しくは互変異性体である。
i)COF1の非存在下でのCOF1/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下でのCOF1/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
ii)COF1の非存在下での融合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での融合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
iii)COF1の非存在下での異種ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での異種ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;
iv)COF1の非存在下での融合ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での融合ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;又は
v)COF1の非存在下での融合ポリペプチドの分解が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での融合ポリペプチドの分解の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下である、
IKZF(例えば、IKZF1又はIKZF3)に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフを含む。
i)COF1の非存在下でのCOF1/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下でのCOF1/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
ii)COF1の非存在下での融合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での融合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
iii)COF1の非存在下での異種ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での異種ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;
iv)COF1の非存在下での融合ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での融合ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;又は
v)COF1の非存在下での融合ポリペプチドの分解が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での融合ポリペプチドの分解の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下である、
IKZF3のアミノ酸残基136〜180(配列番号19に従って番号付けされる)に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフ(例えば、配列番号19のアミノ酸残基136〜180に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフ)を含む。
i)COF1の非存在下でのCOF1/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下でのCOF1/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
ii)COF1の非存在下での融合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での融合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
iii)COF1の非存在下での異種ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での異種ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;
iv)COF1の非存在下での融合ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での融合ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;又は
v)COF1の非存在下での融合ポリペプチドの分解が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での融合ポリペプチドの分解の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下である、
IKZF3のアミノ酸残基136〜170(配列番号19に従って番号付けされる)に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフ(例えば、配列番号19のアミノ酸残基136〜170に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフ)を含む。
i)COF1の非存在下でのCOF1/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下でのCOF1/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
ii)COF1の非存在下での融合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での融合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
iii)COF1の非存在下での異種ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での異種ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;
iv)COF1の非存在下での融合ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での融合ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;又は
v)COF1の非存在下での融合ポリペプチドの分解が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での融合ポリペプチドの分解の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下である、
IKZF3のアミノ酸残基236〜249(配列番号19に従って番号付けされる)に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフ(例えば、配列番号19のアミノ酸残基236〜249に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフ)を含む。
i)COF1の非存在下でのCOF1/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下でのCOF1/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
ii)COF1の非存在下での融合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での融合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
iii)COF1の非存在下での異種ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での異種ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;
iv)COF1の非存在下での融合ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での融合ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;又は
v)COF1の非存在下での融合ポリペプチドの分解が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での融合ポリペプチドの分解の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下である、
IKZF3のアミノ酸残基136〜180及び236〜249(配列番号19に従って番号付けされる)に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフ(例えば、配列番号19のアミノ酸残基136〜180及び236〜249に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフ)を含む。
環Aは、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、それらの各々は、独立して且つ任意選択により1つ以上のR4で置換され;
Mは、存在しないか、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又はC1〜C6ヘテロアルキルであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR4で置換され;
R2a及びR2bの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであるか;又はR2a及びR2bは、それらが結合される炭素原子と合わせて、カルボニル基又はチオカルボニル基を形成し;
R3aは、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、−S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)又は−N(RC)S(O)xREであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR6で置換され;
R3の各々は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、−S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)又は−N(RC)S(O)xREであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR6で置換され;
各R4は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)、−N(RC)S(O)xRE、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR7で置換され;
RA、RB、RC、RD及びREの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであり;
各R6は、独立して、C1〜C6アルキル、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、アリール又はヘテロアリールであり、各アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR8で置換され;
各R7は、独立して、ハロ、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
各R8は、独立して、C1〜C6アルキル、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
nは、0、1、2又は3であり;
oは、0、1、2、3、4又は5であり;及び
xは、0、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物若しくは互変異性体の構造を有する。
i)分解ドメイン、異種プロテアーゼ切断部位、異種ポリペプチド及びCOF1/CRBN結合ポリペプチド;
ii)分解ドメイン、異種プロテアーゼ切断部位、COF1/CRBN結合ポリペプチド及び異種ポリペプチド;
iii)COF1/CRBN結合ポリペプチド、異種ポリペプチド、異種プロテアーゼ切断部位及び分解ドメイン;又は
iv)異種ポリペプチド及びCOF1/CRBN結合ポリペプチド、異種プロテアーゼ切断部位及び分解ドメイン
を含む。
i)分解ドメインは、安定化化合物が存在しない場合の立体構造に対して、細胞性分解に対してより耐性のある立体構造をとるか;又は
ii)融合ポリペプチドの立体構造は、安定化化合物が存在しない場合の立体構造に対して、異種プロテアーゼ切断部位での切断により許容的である。
Xは、O又はSであり;
R1は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、それらの各々は、1つ以上のR4によって独立して且つ任意選択により置換され;
R2a及びR2bの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであるか;又はR2a及びR2bは、それらが結合される炭素原子と合わせて、カルボニル基又はチオカルボニル基を形成し;
R10の各々は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、−S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)若しくは−N(RC)S(O)xRE又はL−タグであり;各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR11で置換され;
各R4は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、C(O)RA、−C(O)ORB、ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)、−N(RC)S(O)xRE、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR7で置換され;
RA、RB、RC、RD及びREの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであり;
各R11は、独立して、C1〜C6アルキル、ハロ、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、アリール又はヘテロアリールであり、各アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR8で置換され;
各R7は、独立して、ハロ、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
各R8は、独立して、C1〜C6アルキル、ハロ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
各Lは、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、−C(O)RA1、−C(O)ORB1、−ORB1、−N(RC1)(RD1)、−C(O)N(RC1)(RD1)、−N(RC1)C(O)RA1、−S(O)xRE1、−S(O)xN(RC1)(RD1)又は−N(RC1)S(O)xRE1であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR12で置換され;
各タグは、標的タンパク質に結合可能な標的化部分であり;
RA1、RB1、RC1、RD1及びRE1の各々は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR12で置換され;
各R12は、独立して、C1〜C6アルキル、ハロ、シアノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;及び
xは、0、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、互変異性体若しくはプロドラッグである。
i)分解ドメインは、安定化化合物が存在しない場合の立体構造に対して、細胞性分解に対してより耐性のある立体構造をとるか;又は
ii)融合ポリペプチドの立体構造は、安定化化合物が存在しない場合の立体構造に対して、異種プロテアーゼ切断部位での切断により許容的である。
i)分解ドメイン、異種プロテアーゼ切断部位、異種ポリペプチド及びCOF2/CRBN結合ポリペプチド;
ii)分解ドメイン、異種プロテアーゼ切断部位、COF2/CRBN結合ポリペプチド及び異種ポリペプチド;
iii)COF2/CRBN結合ポリペプチド、異種ポリペプチド、異種プロテアーゼ切断部位及び分解ドメイン;又は
iv)異種ポリペプチド及びCOF2/CRBN結合ポリペプチド、異種プロテアーゼ切断部位及び分解ドメイン
を含む。
i)COF2の非存在下でのCOF2/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下でのCOF2/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
ii)COF2の非存在下での融合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での融合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
iii)COF2の非存在下での異種ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での異種ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;
iv)COF2の非存在下での融合ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での融合ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;又は
v)COF2の非存在下での融合ポリペプチドの分解が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での融合ポリペプチドの分解の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下である、
IKZF(例えば、IKZF1又はIKZF3)に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフを含む。
i)COF2の非存在下でのCOF2/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下でのCOF2/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
ii)COF2の非存在下での融合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での融合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
iii)COF2の非存在下での異種ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での異種ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;
iv)COF2の非存在下での融合ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での融合ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;又は
v)COF2の非存在下での融合ポリペプチドの分解が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での融合ポリペプチドの分解の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下である、
IKZF3のアミノ酸残基136〜180(配列番号19に従って番号付けされる)に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフ(例えば、配列番号19のアミノ酸残基136〜180に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフ)を含む。
i)COF2の非存在下でのCOF2/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下でのCOF2/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
ii)COF2の非存在下での融合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での融合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
iii)COF2の非存在下での異種ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での異種ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;
iv)COF2の非存在下での融合ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での融合ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;又は
v)COF2の非存在下での融合ポリペプチドの分解が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での融合ポリペプチドの分解の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下である、
IKZF3のアミノ酸残基136〜170(配列番号19に従って番号付けされる)に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフ(例えば、配列番号19のアミノ酸残基136〜170に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフ)を含む。
i)COF2の非存在下でのCOF2/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下でのCOF2/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
ii)COF2の非存在下での融合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での融合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
iii)COF2の非存在下での異種ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での異種ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;
iv)COF2の非存在下での融合ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での融合ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;又は
v)COF2の非存在下での融合ポリペプチドの分解が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での融合ポリペプチドの分解の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下である、
IKZF3のアミノ酸残基236〜249(配列番号19に従って番号付けされる)に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフ(例えば、配列番号19のアミノ酸残基236〜249に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフ)を含む。
i)COF2の非存在下でのCOF2/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下でのCOF2/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
ii)COF2の非存在下での融合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での融合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
iii)COF2の非存在下での異種ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での異種ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;
iv)COF2の非存在下での融合ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での融合ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;又は
v)COF2の非存在下での融合ポリペプチドの分解が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での融合ポリペプチドの分解の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下である、
IKZF3のアミノ酸残基136〜180及び236〜249(配列番号19に従って番号付けされる)に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフ(例えば、配列番号19のアミノ酸残基136〜180及び236〜249に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフ)を含む。
Xは、O又はSであり;
R1は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、それらの各々は、1つ以上のR4によって独立して且つ任意選択により置換され;
R2a及びR2bの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであるか;又はR2a及びR2bは、それらが結合される炭素原子と合わせて、カルボニル基又はチオカルボニル基を形成し;
R3の各々は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、−S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)又は−N(RC)S(O)xREであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR6で置換され;
各R4は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、−S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)、−N(RC)S(O)xRE、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR7で置換され;
RA、RB、RC、RD及びREの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであり;
各R6は、独立して、C1〜C6アルキル、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、アリール又はヘテロアリールであり、各アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR8で置換され;
各R7は、独立して、ハロ、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
各R8は、独立して、C1〜C6アルキル、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;及び
xは、0、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物若しくは互変異性体の構造を有する。
環Aは、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、それらの各々は、独立して且つ任意選択により1つ以上のR4で置換され;
Mは、存在しないか、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又はC1〜C6ヘテロアルキルであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR4で置換され;
R2a及びR2bの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであるか;又はR2a及びR2bは、それらが結合される炭素原子と合わせて、カルボニル基又はチオカルボニル基を形成し;
R3aは、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、−S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)又は−N(RC)S(O)xREであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR6で置換され;
R3の各々は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、−S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)又は−N(RC)S(O)xREであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR6で置換され;
各R4は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)、−N(RC)S(O)xRE、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR7で置換され;
RA、RB、RC、RD及びREの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであり;
各R6は、独立して、C1〜C6アルキル、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、アリール又はヘテロアリールであり、各アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR8で置換され;
各R7は、独立して、ハロ、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
各R8は、独立して、C1〜C6アルキル、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
nは、0、1、2又は3であり;
oは、0、1、2、3、4又は5であり;及び
xは、0、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物若しくは互変異性体の構造を有する。
Xは、O又はSであり;
R1は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、それらの各々は、1つ以上のR4によって独立して且つ任意選択により置換され;
R2a及びR2bの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであるか;又はR2a及びR2bは、それらが結合される炭素原子と合わせて、カルボニル基又はチオカルボニル基を形成し;
R3の各々は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、−S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)又は−N(RC)S(O)xREであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR6で置換され;
各R4は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、−S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)、−N(RC)S(O)xRE、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR7で置換され;
RA、RB、RC、RD及びREの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであり;
各R6は、独立して、C1〜C6アルキル、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、アリール又はヘテロアリールであり、各アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR8で置換され;
各R7は、独立して、ハロ、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
各R8は、独立して、C1〜C6アルキル、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;及び
xは、0、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物若しくは互変異性体の構造を含む。
環Aは、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、それらの各々は、独立して且つ任意選択により1つ以上のR4で置換され;
Mは、存在しないか、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又はC1〜C6ヘテロアルキルであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR4で置換され;
R2a及びR2bの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであるか;又はR2a及びR2bは、それらが結合される炭素原子と合わせて、カルボニル基又はチオカルボニル基を形成し;
R3aは、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、−S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)又は−N(RC)S(O)xREであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR6で置換され;
R3の各々は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、−S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)又は−N(RC)S(O)xREであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR6で置換され;
各R4は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)、−N(RC)S(O)xRE、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR7で置換され;
RA、RB、RC、RD及びREの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであり;
各R6は、独立して、C1〜C6アルキル、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、アリール又はヘテロアリールであり、各アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR8で置換され;
各R7は、独立して、ハロ、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
各R8は、独立して、C1〜C6アルキル、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
nは、0、1、2又は3であり;
oは、0、1、2、3、4又は5であり;及び
xは、0、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物若しくは互変異性体の構造を含む。
X1は、CR3であり;
各R1は、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル又はハロであるか、又は
2つのR1は、それらが結合される炭素原子とともに5員又は6員ヘテロシクリル環を形成するか、又は
2つのR1は、隣接する原子上にある場合、それらが結合される原子とともにC6〜C10アリール又はO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し;
R2は、水素、C1〜C6アルキル、−C(O)C1〜C6アルキル、−C(O)(CH2)0〜3−C6〜C10アリール、−C(O)O(CH2)0〜3−C6〜C10アリール、C6〜C10アリール又はO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、C3〜C8カルボシクリル又はO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7−ヘテロシクリルであり、アルキルは、任意選択により1つ以上のR4で置換され;及びアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、任意選択により1つ以上のR5で置換されるか、又は
R1及びR2は、隣接する原子上にある場合、それらが結合される原子とともに5員又は6員ヘテロシクリル環を形成し;
R3は水素であるか、又は
各R4は、−C(O)OR6、−C(O)NR6R6’、−NR6C(O)R6’、ハロ、−OH、−NH2、シアノ、C6〜C10アリール、O、N及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリール、C3〜C8カルボシクリル並びにO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクリル環から独立して選択され、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、任意選択により1つ以上のR7で置換され;
各R5は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−NH2、シアノ、C3〜C7カルボシクリル、O、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール並びにO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリールから独立して選択されるか、又は
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合される原子とともにC6〜C10アリール又はO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールを形成し、任意選択により1つ以上のR10で置換されるか、又は
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合される原子とともにC5〜C7カルボシクリル又はO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクリルを形成し、任意選択により1つ以上のR10で置換され;
R6及びR6’は、それぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル又はC6〜C10アリールであり;
各R7は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、−C(O)R8、−(CH2)0〜3C(O)OR8、−C(O)NR8R9、−NR8C(O)R9、−NR8C(O)OR9、−S(O)pNR8R9、−S(O)pR12、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−O(CH2)1〜3CN、−NH2、シアノ、−O(CH2)0〜3−C6〜C10アリール、アダマンチル、O、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む−O(CH2)0〜3−5員又は6員ヘテロアリール、C6〜C10アリール、O、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式5〜10員ヘテロアリール、C3〜C7カルボシクリル並びにO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクリルから独立して選択され、アルキルは、任意選択により1つ以上のR11で置換され、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、任意選択により、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル及びC1〜C6アルコキシからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で置換されるか、又は
2つのR7は、それらが結合される炭素原子とともにa=(O)を形成するか、又は
2つのR7は、隣接する原子上にある場合、それらが結合される原子とともにC6〜C10アリール又はO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールを形成し、任意選択により1つ以上のR10で置換されるか、又は
2つのR7は、それらが結合される原子とともにC5〜C7カルボシクリル又はO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクリルを形成し、任意選択により1つ以上のR10で置換され;
R8及びR9は、それぞれ独立して、水素又はC1〜C6アルキルであり;
各R10は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−NH2及びシアノから独立して選択されるか、又は
2つのR10は、それらが結合される炭素原子とともにa=(O)を形成し;
各R11は、シアノ、C1〜C6アルコキシ、C6〜C10アリール並びにO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクリルから独立して選択され、各アリール及びヘテロシクリルは、任意選択により、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−NH2及びシアノからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;
R12は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C6〜C10アリール又はO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクリルであり;
Rxは、水素又は重水素であり;
pは、0、1又は2であり;
nは、0、1又は2であり;
yは、1又は2であり、ここで、n+y≦3であり;及び
qは、0、1、2、3又は4である)
又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物若しくは互変異性体である。
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体である。
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体である。
i)分解ドメイン、異種プロテアーゼ切断部位、異種ポリペプチド及びCOF3/CRBN結合ポリペプチド;
ii)分解ドメイン、異種プロテアーゼ切断部位、COF3/CRBN結合ポリペプチド及び異種ポリペプチド;
iii)COF3/CRBN結合ポリペプチド、異種ポリペプチド、異種プロテアーゼ切断部位及び分解ドメイン;又は
iv)異種ポリペプチド及びCOF3/CRBN結合ポリペプチド、異種プロテアーゼ切断部位及び分解ドメイン
を含む。
i)分解ドメインは、安定化化合物が存在しない場合の立体構造に対して、細胞性分解に対してより耐性のある立体構造をとるか;又は
ii)融合ポリペプチドの立体構造は、安定化化合物が存在しない場合の立体構造に対して、異種プロテアーゼ切断部位での切断により許容的である。
i)COF1/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合は、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、細胞がCOF1と接触されていない場合のCOF1/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合と比較して少なくとも例えば10、50、100、1000又は10000倍増大されるか;
ii)融合ポリペプチドとCRBNとの会合は、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、細胞がCOF1と接触されていない場合の融合ポリペプチドとCRBNとの会合と比較して少なくとも例えば10、50、100、1000又は10000倍増大されるか;
iii)異種ポリペプチドのユビキチン化は、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、細胞がCOF1と接触されていない場合の異種ポリペプチドのユビキチン化と比較して少なくとも例えば1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大されるか;
iv)融合ポリペプチドのユビキチン化は、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、細胞がCOF1と接触されていない場合の融合ポリペプチドのユビキチン化と比較して少なくとも例えば1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大されるか;
v)融合ポリペプチドの分解は、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、細胞がCOF1と接触されていない場合の融合ポリペプチドの分解と比較して少なくとも例えば1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大されるか;又は
vi)融合ポリペプチドの発現レベルは、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、細胞がCOF1と接触されていない場合の融合ポリペプチドの発現レベルと比較して例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下である。
i)COF3/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合は、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、細胞がCOF3と接触していない場合のCOF3/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合と比較して少なくとも例えば10、50、100、1000又は10000倍増大されるか;
ii)融合ポリペプチドとCRBNとの会合は、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、細胞がCOF3と接触していない場合の融合ポリペプチドとCRBNとの会合と比較して少なくとも例えば10、50、100、1000又は10000倍増大されるか;
iii)異種ポリペプチドのユビキチン化は、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、細胞がCOF3と接触していない場合の異種ポリペプチドのユビキチン化と比較して少なくとも例えば1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大されるか;
iv)融合ポリペプチドのユビキチン化は、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、細胞がCOF3と接触していない場合の融合ポリペプチドのユビキチン化と比較して少なくとも例えば1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大されるか;
v)融合ポリペプチドの分解は、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、細胞がCOF3と接触していない場合の融合ポリペプチドの分解と比較して少なくとも例えば1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大されるか;又は
vi)融合ポリペプチドの発現レベルは、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、細胞がCOF3と接触していない場合の融合ポリペプチドの発現レベルと比較して例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下である。
i)分解ドメインは、安定化化合物が存在しない場合の立体構造に対して、細胞性分解に対してより耐性のある立体構造をとるか;
ii)融合ポリペプチドの立体構造は、安定化化合物が存在しない場合の立体構造に対して、異種プロテアーゼ切断部位での切断により許容的であるか;又は
iii)融合ポリペプチドの発現レベルは、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、細胞が安定化化合物と接触されていない場合の融合ポリペプチドの発現レベルと比較して少なくとも例えば1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大される。
i)COF1/CRBN、COF2/CRBN又はCOF3/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合は、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、細胞が安定化化合物のみと接触し、COF1、COF2又はCOF3と接触しない場合のCOF1/CRBN、COF2/CRBN又はCOF3/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合と比較して少なくとも例えば10、50、100、1000又は10000倍増大されるか;
ii)融合ポリペプチドとCRBNとの会合は、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、細胞が安定化化合物のみと接触し、COF1、COF2又はCOF3と接触しない場合の融合ポリペプチドとCRBNとの会合と比較して少なくとも例えば10、50、100、1000又は10000倍増大されるか;
iii)異種ポリペプチドのユビキチン化は、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、細胞が安定化化合物のみと接触し、COF1、COF2又はCOF3と接触しない場合の異種ポリペプチドのユビキチン化と比較して少なくとも例えば1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大されるか;
iv)融合ポリペプチドのユビキチン化は、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、細胞が安定化化合物のみと接触し、COF1、COF2又はCOF3と接触しない場合の融合ポリペプチドのユビキチン化と比較して少なくとも例えば1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大されるか;
v)融合ポリペプチドの分解は、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、細胞が安定化化合物のみと接触し、COF1、COF2又はCOF3と接触しない場合の融合ポリペプチドの分解と比較して少なくとも例えば1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大されるか;又は
vi)融合ポリペプチドの発現レベルは、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、細胞が安定化化合物のみと接触し、COF1、COF2又はCOF3と接触しない場合の融合ポリペプチドの発現レベルと比較して例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下である。
i)融合ポリペプチド又は融合ポリペプチドを含む細胞を安定化化合物と接触させる工程であって、任意選択により安定化化合物の存在下において、
a)分解ドメインは、安定化化合物が存在しない場合の立体構造に対して、細胞性分解に対してより耐性のある立体構造をとるか;
b)融合ポリペプチドの立体構造は、安定化化合物が存在しない場合の立体構造に対して、異種プロテアーゼ切断部位での切断により許容的であるか;又は
c)融合ポリペプチドの発現レベルは、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、安定化化合物の非存在下での融合ポリペプチドの発現レベルと比較して少なくとも例えば1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大される、工程
を含む方法が開示される。
ii)融合ポリペプチド又は融合ポリペプチドを含む細胞をCOF1(例えば、レナリドミド若しくはポマリドミド又はその薬学的に許容される塩)又はCOF2(例えば、レナリドミド若しくはポマリドミド又はその薬学的に許容される塩)と接触させる工程であって、任意選択により、COF1又はCOF2の存在下において、融合ポリペプチドの発現レベルは、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、工程i)後及び工程ii)前の融合ポリペプチドの発現レベルに対して例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント実質的に減少される、工程
をさらに含む。
i)式1の化合物(COF1)/CRBN結合ポリペプチド及びキメラ抗原受容体(CAR)を含む融合ポリペプチドをコードする核酸分子を含む細胞をもたらす工程であって、任意選択により、CARは、N末端からC末端方向において、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び1つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインを含む、工程;及び
ii)細胞をエクスビボでCOF1と接触させる工程であって、任意選択により、COF1の存在下において、融合ポリペプチドの発現レベルは、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、COF1の非存在下での融合ポリペプチドの発現レベルに対して例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント実質的に減少される、工程
を含み、式(I)の化合物は、
Xは、O又はSであり;
R1は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、それらの各々は、1つ以上のR4によって独立して且つ任意選択により置換され;
R2a及びR2bの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであるか;又はR2a及びR2bは、それらが結合される炭素原子と合わせて、カルボニル基又はチオカルボニル基を形成し;
R3の各々は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、−S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)又は−N(RC)S(O)xREであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR6で置換され;
各R4は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、−S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)、−N(RC)S(O)xRE、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR7で置換され;
RA、RB、RC、RD及びREの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであり;
各R6は、独立して、C1〜C6アルキル、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、アリール又はヘテロアリールであり、各アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR8で置換され;
各R7は、独立して、ハロ、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
各R8は、独立して、C1〜C6アルキル、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;及び
xは、0、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物若しくは互変異性体である、方法が開示される。
i)本明細書で開示される細胞(例えば、COF1/CRBN結合ポリペプチド及び異種ポリペプチド(例えば、CARポリペプチド)を含む融合ポリペプチドを含む細胞)をエクスビボでCOF1と接触させる工程であって、任意選択により、COF1の存在下において、融合ポリペプチドの発現レベルは、細胞がエクスビボでCOF1と接触される前の融合ポリペプチドの発現レベルに対して例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント減少される、工程、及び
ii)有効量の細胞を対象に投与する工程
を含み、任意選択により、工程i)後及び工程ii)前に、
細胞に例えば細胞の内部及び/又は周囲で接触するCOF1の量を減少させ、それによって疾患を治療する工程
をさらに含む方法が提供される。
iii)有効量のCOF1を対象に投与する工程であって、任意選択により、COF1の投与は、工程ii)後及び工程iii)前の融合ポリペプチドの発現レベルに対して融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント減少させ、任意選択により、
a)対象は、有害反応を発症したか、発症しているか又は発症することが予測され、
b)COF1の投与は、対象における有害反応の発生に応答するか、又は対象における有害反応の発生の予測に応答し、且つ/又は
c)COF1の投与は、有害作用を低減又は予防する、工程
をさらに含む。
iv)COF1の投与を中断する工程であって、任意選択により、COF1の投与の中断は、工程iii)後及び工程iv)前の融合ポリペプチドの発現レベルに対して融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大させ(例えば、COF1の投与の中断は、工程ii)後及び工程iii)前の発現レベルに融合ポリペプチドの発現レベルを回復させる)、任意選択により、
a)対象は、再発したか、再発しているか又は再発することが予測され、
b)COF1の投与の中断は、対象における腫瘍再発に応答するか、又は対象における再発の予測に応答し、且つ/又は
c)COF1の投与の中断は、腫瘍再発を治療又は予防する、工程
をさらに含む。
v)工程iii)及び/又はiv)を繰り返し、それによって疾患を治療する工程
をさらに含む。
i)有効量の本明細書で開示される細胞(例えば、COF1/CRBN結合ポリペプチド及び異種ポリペプチド(例えば、CARポリペプチド)を含む融合ポリペプチドを含む細胞)を対象に投与する工程であって、任意選択により、細胞は、投与前にエクスビボでCOF1と接触され、任意選択により、COF1の存在下において、融合ポリペプチドの発現レベルは、細胞がエクスビボでCOF1と接触される前の融合ポリペプチドの発現レベルに対して例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント減少され、任意選択により、細胞がエクスビボでCOF1と接触された後及び細胞が対象に投与される前に、細胞に例えば細胞の内部及び/又は周囲で接触するCOF1の量は、減少され、それによって疾患を治療する、工程
を含む方法が提供される。
ii)有効量のCOF1を対象に投与する工程であって、任意選択により、COF1の投与は、工程i)後及び工程ii)前の融合ポリペプチドの発現レベルに対して融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント減少させ、任意選択により、
a)対象は、有害反応を発症したか、発症しているか又は発症することが予測され、
b)COF1の投与は、対象における有害反応の発生に応答するか、又は対象における有害反応の発生の予測に応答し、且つ/又は
c)COF1の投与は、有害作用を低減又は予防する、工程
をさらに含む。
iii)COF1の投与を中断する工程であって、任意選択により、COF1の投与の中断は、工程ii)後及び工程iii)前の融合ポリペプチドの発現レベルに対して融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大させ(例えば、COF1の投与の中断は、工程i)後及び工程ii)前の発現レベルに融合ポリペプチドの発現レベルを回復させる)、任意選択により、
a)対象は、再発したか、再発しているか又は再発することが予測され、
b)COF1の投与の中断は、対象における腫瘍再発に応答するか、又は対象における再発の予測に応答し、且つ/又は
c)COF1の投与の中断は、腫瘍再発を治療又は予防する、工程
をさらに含む。
iv)工程ii)及び/又はiii)を繰り返し、それによって疾患を治療する工程
をさらに含む。
i)有効量のCOF1を対象に投与する工程であって、対象は、本明細書で開示される細胞(例えば、COF1/CRBN結合ポリペプチド及び異種ポリペプチド(例えば、CARポリペプチド)を含む融合ポリペプチドを含む細胞)を含み、任意選択により、COF1の投与は、COF1の投与前の融合ポリペプチドの発現レベルに対して融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント減少させ、任意選択により、
a)対象は、有害反応を発症したか、発症しているか又は発症することが予測され、
b)COF1の投与は、対象における有害反応の発生に応答するか、又は対象における有害反応の発生の予測に応答し、且つ/又は
c)COF1の投与は、有害作用を低減又は予防する、工程
を含む方法が提供される。
ii)COF1の投与を中断する工程であって、任意選択により、COF1の投与の中断は、工程i)後及び工程ii)前の融合ポリペプチドの発現レベルに対して融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大させ(例えば、COF1の投与の中断は、COF1の投与前の発現レベルに融合ポリペプチドの発現レベルを回復させる)、任意選択により、
a)対象は、再発したか、再発しているか又は再発することが予測され、
b)COF1の投与の中断は、対象における腫瘍再発に応答するか、又は対象における再発の予測に応答し、且つ/又は
c)COF1の投与の中断は、腫瘍再発を治療又は予防する、工程
をさらに含む。
iii)工程i)及び/又はii)を繰り返し、それによって疾患を治療する工程
をさらに含む。
i)対象に、
(1)安定化化合物、及び
(2)有効量の本明細書で開示される細胞(例えば、COF1/CRBN又はCOF2/CRBN結合ポリペプチド、異種ポリペプチド(例えば、CARポリペプチド)及び分解ドメインを含む融合ポリペプチドを含む細胞)
を投与する工程であって、任意選択により、安定化化合物の存在下での融合ポリペプチドの発現レベルは、安定化化合物の非存在下での融合ポリペプチドの発現レベルより例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍高く、それによって疾患を治療する、工程
を含む方法が提供される。
ii)安定化化合物の投与を中断する工程であって、任意選択により、安定化化合物の投与の中断は、工程i)後及び工程ii)前の融合ポリペプチドの発現に対して融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍減少させ、任意選択により、
a)対象は、工程i)の治療に応答し(例えば、対象は、工程i)の治療に対して完全奏功を有するか、対象は、腫瘍塊における縮小を示すか、対象は、腫瘍細胞の減少を示すか、又は工程i)の治療は、対象において有効である)、且つ/又は
b)安定化化合物の投与の中断は、工程i)の治療に対する対象の応答に対して応答する(例えば、対象は、工程i)の治療に対して完全奏功を有するか、対象は、腫瘍塊における縮小を示すか、対象は、腫瘍細胞の減少を示すか、又は工程i)の治療は、対象において有効である)、工程
をさらに含む。
iii)安定化化合物の投与を中断する工程であって、任意選択により、安定化化合物の投与の中断は、工程i)後及び工程ii)前の融合ポリペプチドの発現に対して融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍減少させ、任意選択により、
a)対象は、有害反応を発症したか、発症しているか又は発症することが予測され、
b)安定化化合物の投与の中断は、対象における有害反応の発生に応答するか、又は対象における有害反応の発生の予測に応答し、且つ/又は
c)安定化化合物の投与の中断は、有害作用を低減又は予防する、工程
をさらに含む。
iv)安定化化合物の投与を中断し、且つ有効量のCOF1又はCOF2を対象に投与する工程であって、任意選択により、工程iv)は、工程i)後及び工程iv)前の融合ポリペプチドの発現に対して融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍減少させ、任意選択により、
a)対象は、有害反応を発症したか、発症しているか又は発症することが予測され、
b)工程iv)は、対象における有害反応の発生に応答するか、又は対象における有害反応の発生の予測に応答し、且つ/又は
c)工程iv)は、有害作用を低減又は予防する、工程
をさらに含む。いくつかの実施形態では、有害作用は、急性毒性である。
v)例えば、表面に融合ポリペプチドを発現する細胞の量が既定値より小さくなった後、例えば1日、5日、10日又は15日間にわたり、COF1又はCOF2の投与を中断する工程
をさらに含む。
vi)有効量の安定化化合物を投与する工程であって、任意選択により、安定化化合物の投与は、工程ii)、iii)、iv)又はv)後及び工程vi)前の融合ポリペプチドの発現レベルに対して融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大させ、任意選択により、
a)対象は、再発したか、再発しているか又は再発することが予測され、
b)安定化化合物の投与は、対象における腫瘍再発に応答するか、又は対象における再発の予測に応答し、且つ/又は
c)安定化化合物の投与は、腫瘍再発を治療又は予防する、工程
をさらに含む。
vii)工程iii)、iv)、v)又はvi)を繰り返し、それによって疾患を治療する工程
をさらに含む。
viii)エクスビボで細胞を安定化化合物と接触させる工程であって、任意選択により、安定化化合物の存在下での融合ポリペプチドの発現レベルは、安定化化合物の非存在下での融合ポリペプチドの発現レベルより例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍高い、工程
をさらに含む。
i)融合ポリペプチド又は融合ポリペプチドを含む細胞を安定化化合物と接触させる工程であって、任意選択により安定化化合物の存在下において、
a)分解ドメインは、安定化化合物が存在しない場合の立体構造に対して、細胞性分解に対してより耐性のある立体構造をとるか;
b)融合ポリペプチドの立体構造は、安定化化合物が存在しない場合の立体構造に対して、異種プロテアーゼ切断部位での切断により許容的であるか;又は
c)融合ポリペプチドの発現レベルは、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、安定化化合物の非存在下での融合ポリペプチドの発現レベルと比較して少なくとも例えば1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大される、工程
を含む方法が開示される。
ii)融合ポリペプチド又は融合ポリペプチドを含む細胞をCOF3(例えば、表29において開示される化合物又はその薬学的に許容される塩)と接触させる工程であって、任意選択により、COF3の存在下において、融合ポリペプチドの発現レベルは、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、工程i)後及び工程ii)前の融合ポリペプチドの発現レベルに対して例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント実質的に減少される、工程
をさらに含む。
i)COF3/CRBN結合ポリペプチド及びキメラ抗原受容体(CAR)を含む融合ポリペプチドをコードする核酸分子を含む細胞をもたらす工程であって、任意選択により、CARは、N末端からC末端方向において、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び1つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインを含む、工程;及び
ii)細胞をエクスビボでCOF3と接触させる工程であって、任意選択により、COF3の存在下において、融合ポリペプチドの発現レベルは、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、COF3の非存在下での融合ポリペプチドの発現レベルに対して例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント実質的に減少される、工程
を含む方法が開示される。
i)本明細書で開示される細胞(例えば、COF3/CRBN結合ポリペプチド及び異種ポリペプチド(例えば、CARポリペプチド)を含む融合ポリペプチドを含む細胞)をエクスビボでCOF3と接触させる工程であって、任意選択により、COF3の存在下において、融合ポリペプチドの発現レベルは、細胞がエクスビボでCOF3と接触される前の融合ポリペプチドの発現レベルに対して例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント減少される、工程、及び
ii)有効量の細胞を対象に投与する工程
を含み、任意選択により、工程i)後及び工程ii)前に、
細胞に例えば細胞の内部及び/又は周囲で接触するCOF3の量を減少させ、それによって疾患を治療する工程
をさらに含む方法が提供される。
iii)有効量のCOF3を対象に投与する工程であって、任意選択により、COF3の投与は、工程ii)後及び工程iii)前の融合ポリペプチドの発現レベルに対して融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント減少させ、任意選択により、
a)対象は、有害反応を発症したか、発症しているか又は発症することが予測され、
b)COF3の投与は、対象における有害反応の発生に応答するか、又は対象における有害反応の発生の予測に応答し、且つ/又は
c)COF3の投与は、有害作用を低減又は予防する、工程
をさらに含む。
iv)COF3の投与を中断する工程であって、任意選択により、COF3の投与の中断は、工程iii)後及び工程iv)前の融合ポリペプチドの発現レベルに対して融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大させ(例えば、COF3の投与の中断は、工程ii)後及び工程iii)前の発現レベルに融合ポリペプチドの発現レベルを回復させる)、任意選択により、
a)対象は、再発したか、再発しているか又は再発することが予測され、
b)COF3の投与の中断は、対象における腫瘍再発に応答するか、又は対象における再発の予測に応答し、且つ/又は
c)COF3の投与の中断は、腫瘍再発を治療又は予防する、工程
をさらに含む。
v)工程iii)及び/又はiv)を繰り返し、それによって疾患を治療する工程
をさらに含む。
i)有効量の本明細書で開示される細胞(例えば、COF3/CRBN結合ポリペプチド及び異種ポリペプチド(例えば、CARポリペプチド)を含む融合ポリペプチドを含む細胞)を対象に投与する工程であって、任意選択により、細胞は、投与前にエクスビボでCOF3と接触され、任意選択により、COF3の存在下において、融合ポリペプチドの発現レベルは、細胞がエクスビボでCOF3と接触される前の融合ポリペプチドの発現レベルに対して例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント減少され、任意選択により、細胞がエクスビボでCOF3と接触された後及び細胞が対象に投与される前に、細胞に例えば細胞の内部及び/又は周囲で接触するCOF3の量は、減少され、それによって疾患を治療する、工程
を含む方法が提供される。
ii)有効量のCOF3を対象に投与する工程であって、任意選択により、COF3の投与は、工程i)後及び工程ii)前の融合ポリペプチドの発現レベルに対して融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント減少させ、任意選択により、
a)対象は、有害反応を発症したか、発症しているか又は発症することが予測され、
b)COF3の投与は、対象における有害反応の発生に応答するか、又は対象における有害反応の発生の予測に応答し、且つ/又は
c)COF3の投与は、有害作用を低減又は予防する、工程
をさらに含む。
iii)COF3の投与を中断する工程であって、任意選択により、COF3の投与の中断は、工程ii)後及び工程iii)前の融合ポリペプチドの発現レベルに対して融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大させ(例えば、COF3の投与の中断は、工程i)後及び工程ii)前の発現レベルに融合ポリペプチドの発現レベルを回復させる)、任意選択により、
a)対象は、再発したか、再発しているか又は再発することが予測され、
b)COF3の投与の中断は、対象における腫瘍再発に応答するか、又は対象における再発の予測に応答し、且つ/又は
c)COF3の投与の中断は、腫瘍再発を治療又は予防する、工程
をさらに含む。
iv)工程ii)及び/又はiii)を繰り返し、それによって疾患を治療する工程
をさらに含む。
i)有効量のCOF3を対象に投与する工程であって、対象は、本明細書で開示される細胞(例えば、COF3/CRBN結合ポリペプチド及び異種ポリペプチド(例えば、CARポリペプチド)を含む融合ポリペプチドを含む細胞)を含み、任意選択により、COF3の投与は、COF3の投与前の融合ポリペプチドの発現レベルに対して融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント減少させ、任意選択により、
a)対象は、有害反応を発症したか、発症しているか又は発症することが予測され、
b)COF3の投与は、対象における有害反応の発生に応答するか、又は対象における有害反応の発生の予測に応答し、且つ/又は
c)COF3の投与は、有害作用を低減又は予防する、工程
を含む方法が提供される。
ii)COF3の投与を中断する工程であって、任意選択により、COF3の投与の中断は、工程i)後及び工程ii)前の融合ポリペプチドの発現レベルに対して融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大させ(例えば、COF3の投与の中断は、COF3の投与前の発現レベルに融合ポリペプチドの発現レベルを回復させる)、任意選択により、
a)対象は、再発したか、再発しているか又は再発することが予測され、
b)COF3の投与の中断は、対象における腫瘍再発に応答するか、又は対象における再発の予測に応答し、且つ/又は
c)COF3の投与の中断は、腫瘍再発を治療又は予防する、工程
をさらに含む。
iii)工程i)及び/又はii)を繰り返し、それによって疾患を治療する工程
をさらに含む。
i)対象に、
(1)安定化化合物、及び
(2)有効量の本明細書で開示される細胞(例えば、COF3/CRBN結合ポリペプチド、異種ポリペプチド(例えば、CARポリペプチド)及び分解ドメインを含む融合ポリペプチドを含む細胞)
を投与する工程であって、任意選択により、安定化化合物の存在下での融合ポリペプチドの発現レベルは、安定化化合物の非存在下での融合ポリペプチドの発現レベルより例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍高く、それによって疾患を治療する、工程
を含む方法が提供される。
ii)安定化化合物の投与を中断する工程であって、任意選択により、安定化化合物の投与の中断は、工程i)後及び工程ii)前の融合ポリペプチドの発現に対して融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍減少させ、任意選択により、
a)対象は、工程i)の治療に応答し(例えば、対象は、工程i)の治療に対して完全奏功を有するか、対象は、腫瘍塊における縮小を示すか、対象は、腫瘍細胞の減少を示すか、又は工程i)の治療は、対象において有効である)、且つ/又は
b)安定化化合物の投与の中断は、工程i)の治療に対する対象の応答に対して応答する(例えば、対象は、工程i)の治療に対して完全奏功を有するか、対象は、腫瘍塊における縮小を示すか、対象は、腫瘍細胞の減少を示すか、又は工程i)の治療は、対象において有効である)、工程
をさらに含む。
iii)安定化化合物の投与を中断する工程であって、任意選択により、安定化化合物の投与の中断は、工程i)後及び工程ii)前の融合ポリペプチドの発現に対して融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍減少させ、任意選択により、
a)対象は、有害反応を発症したか、発症しているか又は発症することが予測され、
b)安定化化合物の投与の中断は、対象における有害反応の発生に応答するか、又は対象における有害反応の発生の予測に応答し、且つ/又は
c)安定化化合物の投与の中断は、有害作用を低減又は予防する、工程
をさらに含む。
iv)安定化化合物の投与を中断し、且つ有効量のCOF3を対象に投与する工程であって、任意選択により、工程iv)は、工程i)後及び工程iv)前の融合ポリペプチドの発現に対して融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍減少させ、任意選択により、
a)対象は、有害反応を発症したか、発症しているか又は発症することが予測され、
b)工程iv)は、対象における有害反応の発生に応答するか、又は対象における有害反応の発生の予測に応答し、且つ/又は
c)工程iv)は、有害作用を低減又は予防する、工程
をさらに含む。いくつかの実施形態では、有害作用は、急性毒性である。
v)例えば、表面に融合ポリペプチドを発現する細胞の量が既定値より小さくなった後、例えば1日、5日、10日又は15日間にわたり、COF3の投与を中断する工程
をさらに含む。
vi)有効量の安定化化合物を投与する工程であって、任意選択により、安定化化合物の投与は、工程ii)、iii)、iv)又はv)後及び工程vi)前の融合ポリペプチドの発現レベルに対して融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大させ、任意選択により、
a)対象は、再発したか、再発しているか又は再発することが予測され、
b)安定化化合物の投与は、対象における腫瘍再発に応答するか、又は対象における再発の予測に応答し、且つ/又は
c)安定化化合物の投与は、腫瘍再発を治療又は予防する、工程
をさらに含む。
vii)工程iii)、iv)、v)又はvi)を繰り返し、それによって疾患を治療する工程
をさらに含む。
viii)エクスビボで細胞を安定化化合物と接触させる工程であって、任意選択により、安定化化合物の存在下での融合ポリペプチドの発現レベルは、安定化化合物の非存在下での融合ポリペプチドの発現レベルより例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍高い、工程
をさらに含む。
i)細胞における本明細書で開示される融合ポリペプチド(例えば、COF1/CRBN又はCOF3/CRBN結合ポリペプチド及び異種ポリペプチドを含む融合ポリペプチド)の発現を、前記細胞をCOF1又はCOF3、例えばレナリドミド又はその薬学的に許容される塩に暴露することによって調節する工程、
(ii)目的の表現型、例えば癌の発症及び/又は進行と関連する表現型を有する細胞を選択する工程、及び
(iii)目的の前記表現型を誘導する前記融合ポリペプチドを同定する工程
を含み、
COF1又はCOF3、例えばレナリドミド又はその薬学的に許容される塩に対する前記細胞の暴露は、COF1又はCOF3、例えばレナリドミド又はその薬学的に許容される塩に対する暴露前の前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して前記融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント減少させる、方法が開示される。
i)細胞における本明細書で開示される融合ポリペプチド(例えば、COF1/CRBN、COF2/CRBN又はCOF3/CRBN結合ポリペプチド、異種ポリペプチド及び分解ドメインを含む融合ポリペプチド)の発現を、前記細胞を安定化化合物、例えばバゼドキシフェン又はその薬学的に許容される塩及び続いてCOF1、COF2又はCOF3、例えばレナリドミド又はその薬学的に許容される塩に暴露することによって調節する工程、
(ii)目的の表現型、例えば癌の発症及び/又は進行と関連する表現型を有する細胞を選択する工程、及び
(iii)目的の前記表現型を誘導する前記融合ポリペプチドを同定する工程
を含み、
安定化化合物、例えばバゼドキシフェン又はその薬学的に許容される塩に対する前記細胞の暴露は、安定化化合物、例えばバゼドキシフェン又はその薬学的に許容される塩に対する暴露前の融合ポリペプチドの発現レベルに対して融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大させ、COF1、COF2又はCOF3、例えばレナリドミド又はその薬学的に許容される塩に対する前記細胞の暴露は、安定化化合物に対する暴露後及びCOF1又はCOF2(サリドマイド及びその誘導体など(例えば、レナリドミド、ポマリドミド及びサリドマイド))又はCOF3(例えば、表29において開示される化合物)に対する暴露前の前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して前記融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント減少させる、方法が開示される。
(2)COF1−リガーゼ、COF2−リガーゼ又はCOF3−リガーゼ複合体が、融合ポリペプチド中の1つ以上のアミノ酸、例えば、リジン又はメチオニンのユビキチン化に結合し、且つそれを増大させることにより、ユビキチン化された融合ポリペプチド、例えば、モノ又はポリユビキチン化融合ポリペプチドを形成するステップ;及び
(3)ユビキチン化融合ポリペプチドが、分解のために標的化され、例えば、融合ポリペプチドが、分解のために、例えば、プロテアソームに選択的に標的化されるステップ
の1つ、2つ又は全てを含み得る。
別途定義されていない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本発明が関係する分野の当業者に一般に理解されている意味と同じ意味を有する。
本明細書では、とりわけ、式(I)の化合物(COF1)/CRBN結合ポリペプチド、式(II)の化合物(COF2)/CRBN結合ポリペプチド又は式(III)の化合物(COF3)/CRBN結合ポリペプチドを含む融合ポリペプチドが開示される。実施形態において、COF1若しくはCOF2(サリドマイド及びその誘導体、例えば、レナリドミド、ポマリドミド及びサリドマイド)の存在下又はCOF3(例えば、表29において開示される化合物)の存在下、融合ポリペプチド中のCOF1/CRBN、COF2/CRBN又はCOF3/CRBN結合ポリペプチドは、翻訳後修飾及び/又は融合ポリペプチドの分解を増大させる。いくつかの実施形態では、翻訳後修飾は、融合ポリペプチド(例えば、異種ポリペプチド及び/又はCOF1/CRBN、COF2/CRBN若しくはCOF3/CRBN結合ポリペプチドの全て又は一部の1つ又は全て)中の1つ以上のアミノ酸残基、例えば、1つ以上のリジン又はメチオニンのユビキチン化(例えば、モノ又はポリユビキチン化)を含み得る。
(1)COF1若しくはCOF2(例えば、サリドマイド及びその誘導体(例えば、レナリドミド))の存在下又はCOF3(例えば、表29において開示される化合物)の存在下、ユビキチンリガーゼ複合体(例えば、E3ユビキチンリガーゼ複合体)の1つ以上のサブユニット(例えば、CRBN)に対する、COF1/CRBN、COF2/CRBN又はCOF3/CRBN結合ポリペプチドを含む融合ポリペプチドの会合;
(2)融合ポリペプチドのユビキチン化(例えば、異種ポリペプチド及び/又はCOF1/CRBN、COF2/CRBN又はCOF3/CRBN結合ポリペプチドでのユビキチン化)により、ユビキチン化融合ポリペプチドをもたらすこと;及び
(3)ユビキチン化融合ポリペプチドの分解。
本明細書では、とりわけ、例えば、分解タグを含む融合タンパク質のユビキチン化及び/又は分解を増大させることができる分解化合物が開示される。
Xは、O又はSであり;
R1は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、それらの各々は、1つ以上のR4によって独立して且つ任意選択により置換され;
R2a及びR2bの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであるか;又はR2a及びR2bは、それらが結合される炭素原子と合わせて、カルボニル基又はチオカルボニル基を形成し;
R3の各々は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、−S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)又は−N(RC)S(O)xREであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR6で置換され;
各R4は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、−S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)、−N(RC)S(O)xRE、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR7で置換され;
RA、RB、RC、RD及びREの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであり;
各R6は、独立して、C1〜C6アルキル、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、アリール又はヘテロアリールであり、各アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR8で置換され;
各R7は、独立して、ハロ、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
各R8は、独立して、C1〜C6アルキル、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;及び
xは、0、1又は2である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物若しくは互変異性体を含む。
環Aは、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、それらの各々は、独立して且つ任意選択により1つ以上のR4で置換され;
Mは、存在しないか、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又はC1〜C6ヘテロアルキルであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR4で置換され;
R2a及びR2bの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであるか;又はR2a及びR2bは、それらが結合される炭素原子と合わせて、カルボニル基又はチオカルボニル基を形成し;
R3aは、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、−S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)又は−N(RC)S(O)xREであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR6で置換され;
R3の各々は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、−S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)又は−N(RC)S(O)xREであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR6で置換され;
各R4は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)、−N(RC)S(O)xRE、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR7で置換され;
RA、RB、RC、RD及びREの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであり;
各R6は、独立して、C1〜C6アルキル、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、アリール又はヘテロアリールであり、各アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR8で置換され;
各R7は、独立して、ハロ、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
各R8は、独立して、C1〜C6アルキル、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
nは、0、1、2又は3であり;
oは、0、1、2、3、4又は5であり;及び
xは、0、1又は2である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物若しくは互変異性体である。
X1は、CR3であり;
各R1は、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル若しくはハロであるか、又は
2つのR1は、それらが結合される炭素原子とともに5員又は6員ヘテロシクリル環を形成するか、又は
2つのR1は、隣接する原子上にある場合、それらが結合される原子とともにC6〜C10アリール又はO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し;
R2は、水素、C1〜C6アルキル、−C(O)C1〜C6アルキル、−C(O)(CH2)0〜3−C6〜C10アリール、−C(O)O(CH2)0〜3−C6〜C10アリール、C6〜C10アリール又はO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、C3〜C8カルボシクリル又はO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7−ヘテロシクリルであり、アルキルは、任意選択により1つ以上のR4で置換され;及びアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、任意選択により1つ以上のR5で置換されるか、又は
R1及びR2は、隣接する原子上にある場合、それらが結合される原子とともに5員又は6員ヘテロシクリル環を形成し;
R3は、水素であるか、又は
各R4は、−C(O)OR6、−C(O)NR6R6’、−NR6C(O)R6’、ハロ、−OH、−NH2、シアノ、C6〜C10アリール、O、N及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリール、C3〜C8カルボシクリル並びにO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクリル環から独立して選択され、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、任意選択により1つ以上のR7で置換され;
各R5は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−NH2、シアノ、C3〜C7カルボシクリル、O、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール並びにO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリールから独立して選択されるか、又は
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合される原子とともにC6〜C10アリール又はO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールを形成し、任意選択により1つ以上のR10で置換されるか、又は
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合される原子とともにC5〜C7カルボシクリル又はO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクリルを形成し、任意選択により1つ以上のR10で置換され;
R6及びR6’は、それぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル又はC6〜C10アリールであり;
各R7は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、−C(O)R8、−(CH2)0〜3C(O)OR8、−C(O)NR8R9、−NR8C(O)R9、−NR8C(O)OR9、−S(O)pNR8R9、−S(O)pR12、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−O(CH2)1〜3CN、−NH2、シアノ、−O(CH2)0〜3−C6〜C10アリール、アダマンチル、O、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む−O(CH2)0〜3−5員又は6員ヘテロアリール、C6〜C10アリール、O、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式5〜10員ヘテロアリール、C3〜C7カルボシクリル並びにO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクリルから独立して選択され、アルキルは、任意選択により1つ以上のR11で置換され、且つアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、任意選択により、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル及びC1〜C6アルコキシからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で置換されるか、又は
2つのR7は、それらが結合される炭素原子とともにa=(O)を形成するか、又は
2つのR7は、隣接する原子上にある場合、それらが結合される原子とともにC6〜C10アリール又はO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールを形成し、任意選択により1つ以上のR10で置換されるか、又は
2つのR7は、それらが結合される原子とともにC5〜C7カルボシクリル又はO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクリルを形成し、任意選択により1つ以上のR10で置換され;
R8及びR9は、それぞれ独立して、水素又はC1〜C6アルキルであり;
各R10は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−NH2及びシアノから独立して選択されるか、又は
2つのR10は、それらが結合される炭素原子とともにa=(O)を形成し;
各R11は、シアノ、C1〜C6アルコキシ、C6〜C10アリール並びにO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクリルから独立して選択され、各アリール及びヘテロシクリルは、任意選択により、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−NH2及びシアノからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;
R12は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C6〜C10アリール又はO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクリルであり;
Rxは、水素又は重水素であり;
pは、0、1又は2であり;
nは、0、1又は2であり;
yは、1又は2であり、ここで、n+y≦3であり;及び
qは、0、1、2、3又は4である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物若しくは互変異性体である。
X1は、CR3であり;
各R1は、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル若しくはハロであり;
R2は、水素、C1〜C6アルキル、C6〜C10アリール又はO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、C3〜C8カルボシクリル又はO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5−ヘテロシクリル〜7−ヘテロシクリルであり、アルキルは、任意選択により1つ以上のR4で置換され;及びアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、任意選択により1つ以上のR5で置換され;
R3は水素であるか、又は
各R4は、−C(O)OR6、−C(O)NR6R6’、−NR6C(O)R6’、C6〜C10アリール、O、N及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリール、C3〜C8カルボシクリル並びにO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクリル環から独立して選択され、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、任意選択により1つ以上のR7で置換され;
各R5は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−NH2、シアノ、C3〜C7カルボシクリル、O、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール並びにO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリールから独立して選択されるか、又は
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合される原子とともにC6〜C10アリール又はO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリールを形成し、任意選択により1つ以上のR10で置換されるか、又は
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合される原子とともにC5〜C7カルボシクリル又はO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクリルを形成し、任意選択により1つ以上のR10で置換され;
R6及びR6’は、それぞれ独立して、水素又はC1〜C6アルキルであり;
各R7は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、−C(O)R8、−C(O)NR8R9、−NR8C(O)R9、−NR8C(O)OR9、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−NH2、シアノ、C6〜C10アリール、O、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリール、C3〜C7カルボシクリル並びにO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクリルから独立して選択されるか、又は
2つのR7は、隣接する原子上にある場合、それらが結合される原子とともにC6〜C10アリール又はO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリールを形成し、任意選択により1つ以上のR10で置換されるか、又は
2つのR7は、それらが結合される原子とともにC5〜C7カルボシクリル又はO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクリルを形成し、任意選択により1つ以上のR10で置換され;
R8及びR9は、それぞれ独立して、水素又はC1〜C6アルキルであり;
各R10は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−NH2及びシアノから独立して選択され;
Rxは、水素又は重水素であり;
nは、1又は2であり;及び
qは、0、1、2、3又は4である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物若しくは互変異性体である。
Xは、O又はSであり;
R1は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、それらの各々は、1つ以上のR4によって独立して且つ任意選択により置換され;
R2a及びR2bの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであるか;又はR2a及びR2bは、それらが結合される炭素原子と合わせて、カルボニル基又はチオカルボニル基を形成し;
R10の各々は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、−S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)若しくは−N(RC)S(O)xRE又はL−タグであり;各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR11で置換され;
各R4は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、C(O)RA、−C(O)ORB、ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)、−N(RC)S(O)xRE、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR7で置換され;
RA、RB、RC、RD及びREの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであり;
各R11は、独立して、C1〜C6アルキル、ハロ、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、アリール又はヘテロアリールであり、各アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR8で置換され;
各R7は、独立して、ハロ、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
各R8は、独立して、C1〜C6アルキル、ハロ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
各Lは、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、−C(O)RA1、−C(O)ORB1、−ORB1、−N(RC1)(RD1)、−C(O)N(RC1)(RD1)、−N(RC1)C(O)RA1、−S(O)xRE1、−S(O)xN(RC1)(RD1)又は−N(RC1)S(O)xRE1であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR12で置換され;
各タグは、標的タンパク質に結合可能な標的化部分であり;
RA1、RB1、RC1、RD1及びRE1の各々は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR12で置換され;
各R12は、独立して、C1〜C6アルキル、ハロ、シアノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;及び
xは、0、1又は2である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、互変異性体若しくはプロドラッグである。
本明細書では、COF1/CRBN、COF2/CRBN又はCOF3/CRBN結合ポリペプチド及び目的の異種ポリペプチドを含む融合ポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、COF1/CRBN、COF2/CRBN又はCOF3/CRBN結合ポリペプチド及び異種ポリペプチドは、リンカー(例えば、グリシン−セリンリンカー)によって隔てられている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される融合ポリペプチドは3つの要素:COF1/CRBN、COF2/CRBN又はCOF3/CRBN結合ポリペプチド(例えば、本明細書に記載されるとおりのデグロンのアミノ酸配列の一部)、異種ポリペプチド及びCOF1/CRBN、COF2/CRBN又はCOF3/CRBN結合ポリペプチドと異種ポリペプチドを隔てるリンカーを含む。他の実施形態では、本明細書に記載される融合ポリペプチドは、2つの要素:異種ポリペプチドに直接的に連結されたCOF1/CRBN、COF2/CRBN又はCOF3/CRBN結合ポリペプチド(例えば、本明細書に記載されるとおりのデグロンのアミノ酸配列の一部)を含む。これらの要素は、COF1/CRBN、COF2/CRBN又はCOF3/CRBN結合ポリペプチド(例えば、本明細書に記載されるとおりのデグロンのアミノ酸配列の一部)が、目的の異種ポリペプチドのN末端、目的の異種ポリペプチドのC末端又は目的の異種ポリペプチドの中間に位置するように配置され得る。一実施形態では、異種ポリペプチドは、細胞質ゾル及び/又は核タンパク質であり、且つCOF1/CRBN、COF2/CRBN又はCOF3/CRBN結合ポリペプチドは、異種ポリペプチドに対してN末端に位置する。一実施形態では、異種ポリペプチドは、膜貫通タンパク質であり、且つCOF1/CRBN、COF2/CRBN又はCOF3/CRBN結合ポリペプチドは、異種ポリペプチドに対してC末端に位置する。
一態様では、COF1/CRBN、COF2/CRBN若しくはCOF3/CRBN結合ポリペプチド及び/又は分解ドメインに連結された本開示のCARは、抗原結合ドメインとも呼ばれる標的特異的結合要素を含む。一実施形態では、抗原結合ドメインを含むCARの部分は、抗原、例えば、本明細書に記載される抗原、例えば、CD19を標的化する、例えば、それに特異的に結合する抗原結合ドメインを含む。一実施形態では、抗原結合ドメインは、ヒトCD19を標的化する、例えば、それに特異的に結合する。
一態様では、COF1/CRBN、COF2/CRBN若しくはCOF3/CRBN結合ポリペプチド及び/又は分解ドメインに連結された本開示のCARは、抗原結合ドメインとも呼ばれる標的特異的結合要素を含む。一実施形態では、抗原結合ドメインを含むCARの部分は、抗原、例えば、本明細書に記載される抗原、例えば、CD19を標的化する、例えば、それに特異的に結合する抗原結合ドメインを含む。一実施形態では、抗原結合ドメインは、ヒトCD19を標的化する、例えば、それに特異的に結合する。
いくつかの実施形態では、CAR分子は、第1の抗原、例えば、B細胞エピトープに対する第1の結合特異性及び同じ抗原又は異なる抗原、例えば、B細胞エピトープに対する第2の結合特異性を有する、多重特異性、例えば、二重特異性CAR分子である。いくつかの実施形態では、二重特異性CAR分子は、CD19に対する第1の結合特異性(例えば、二重特異性CAR分子は、表5、6、7及び30において開示される抗CD19 CARを含む)及びCD22に対する第2の結合特異性(例えば、二重特異性CAR分子は、表19及び20において開示される抗CD22 CARを含む)を有する。いくつかの実施形態では、二重特異性CAR分子は、CD19に対する第1の結合特異性(例えば、二重特異性CAR分子は、表5、6、7及び30において開示される抗CD19 CARを含む)及びCD20に対する第2の結合特異性(例えば、二重特異性CAR分子は、表32において開示される抗CD20 CARを含む)を有する。
他の実施形態では、CAR発現細胞は、CD19に特異的に結合することができ、例えば、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2014/153270号パンフレットの表3によるCAR分子又は抗原結合ドメイン(例えば、ヒト化抗原結合ドメイン)を含み得る。
他の実施形態では、CAR発現細胞は、CD123に特異的に結合することができ、例えば、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2014/130635号パンフレットの表1〜2によるCAR分子(例えば、CAR1〜CAR8のいずれか)又は抗原結合ドメインを含み得る。国際公開第2014/130635号パンフレットにおいて指定されるとおりのアミノ酸配列並びにCD123 CAR分子及び抗原結合ドメイン(例えば、Kabat又はChothiaに従う1つ、2つ、3つのVH CDR;及び1つ、2つ、3つのVL CDRを含む)をコードするヌクレオチド配列は、表8〜14において提供される。表8〜14において提供される前述の配列と同一且つ実質的に同一なアミノ及びヌクレオチド配列は、本明細書に明確に組み込まれる。
他の実施形態では、CAR発現細胞は、EGFRvIIIに特異的に結合することができ、例えば、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2014/130657号パンフレットの表2又は配列番号11によるCAR分子又は抗原結合ドメインを含み得る。例示的なアミノ酸配列並びにEGFRvIII CAR分子及び抗原結合ドメイン(例えば、Kabat又はChothiaに従う1つ、2つ、3つのVH CDR;及び1つ、2つ、3つのVL CDRを含む)をコードするヌクレオチド配列は、国際公開第2014/130657号パンフレットにおいて提供される。例示的な抗EGFRvIII CAR配列は、表33において開示される配列のCDR、可変領域、scFv又は全長CAR配列(又はそれと少なくとも約85%、90%、95%、99%以上同一であり、且つ/又は1つ、2つ、3つ以上の置換、挿入、欠失又は改変を有する配列)を含み得る。
他の実施形態では、CAR発現細胞は、CD33に特異的に結合することができ、例えば、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2016/014576号パンフレットの表2又は9によるCAR分子(例えば、CAR33−1〜CAR−33−9のいずれか)又は抗原結合ドメインを含み得る。例示的なアミノ酸配列並びにCD33 CAR分子及び抗原結合ドメイン(例えば、Kabat又はChothiaに従う1つ、2つ、3つのVH CDR;及び1つ、2つ、3つのVL CDRを含む)をコードするヌクレオチド配列は、国際公開第2016/014576号パンフレットにおいて提供される。
いくつかの実施形態では、CAR発現細胞は、メソセリンに特異的に結合することができ、例えば、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2015/090230号パンフレットの表2〜3によるCAR分子又は抗原結合ドメインを含み得る。例示的なアミノ酸配列並びにメソセリンCAR分子及び抗原結合ドメイン(例えば、Kabat又はChothiaに従う1つ、2つ、3つのVH CDR;及び1つ、2つ、3つのVL CDRを含む)をコードするヌクレオチド配列は、国際公開第2015/090230号パンフレットにおいて提供される。例示的な抗メソセリンCAR配列は、表34において開示される配列のCDR、可変領域、scFv又は全長CAR配列(又はそれと少なくとも約85%、90%、95%、99%以上同一であり、且つ/又は1つ、2つ、3つ以上の置換、挿入、欠失又は改変を有する配列)を含み得る。
他の実施形態では、CAR発現細胞は、BCMAに特異的に結合することができ、例えば、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2016/014565号パンフレットの表1又は16、配列番号271又は配列番号273によるCAR分子又は抗原結合ドメインを含み得る。国際公開第2016/014565号パンフレットにおいて指定されるとおりのアミノ酸配列並びにBCMA CAR分子及び抗原結合ドメイン(例えば、Kabat又はChothiaに従う1つ、2つ、3つのVH CDR;及び1つ、2つ、3つのVL CDRを含む)をコードするヌクレオチド配列は、本明細書の表15〜18において提供される。
他の実施形態では、CAR発現細胞は、CD22に特異的に結合することができ、例えば、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2016/164731号パンフレットによるCAR分子又は抗原結合ドメイン(例えば、ヒト化抗原結合ドメイン)を含み得る。
ヒトCD22 CAR scFv配列(VH−(G4S)3−VL)
ヒトCD22 CAR scFv配列(VH−(G4S)−VL)
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるCAR発現細胞は、CD20 CAR発現細胞(例えば、ヒトCD20に結合するCARを発現する細胞)である。いくつかの実施形態では、CD20 CAR発現細胞は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2016/164731号パンフレット及びPCT/米国特許出願公開第2017/055627号明細書に従う抗原結合ドメインを含む。例示的なCD20結合配列又はCD20 CAR配列は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるPCT/米国特許出願公開第2017/055627号明細書の表1〜5において開示される。いくつかの実施形態では、CD20結合配列又はCD20 CARは、参照により本明細書に組み込まれるPCT/米国特許出願公開第2017/055627号明細書又は国際公開第2016/164731号パンフレットにおいて開示されるCD20 CARのCDR、可変領域、scFv又は全長配列を含む。例示的な抗CD20配列は、表32において開示される配列のCDR、可変領域、scFv又は全長CAR配列(又はそれと少なくとも約85%、90%、95%、99%以上同一であり、且つ/又は1つ、2つ、3つ以上の置換、挿入、欠失又は改変を有する配列)を含み得る。
他の実施形態では、CAR発現細胞は、CLL−1に特異的に結合することができ、例えば、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2016/014535号パンフレットの表2によるCAR分子又は抗原結合ドメインを含み得る。例示的なアミノ酸配列並びにCLL−1 CAR分子及び抗原結合ドメイン(例えば、Kabat又はChothiaに従う1つ、2つ、3つのVH CDR;及び1つ、2つ、3つのVL CDRを含む)をコードするヌクレオチド配列は、国際公開第2016/014535号パンフレットにおいて提供される。
他の実施形態では、CAR発現細胞は、GFRアルファ−4に特異的に結合することができ、例えば、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2016/025880号パンフレットの表2によるCAR分子又は抗原結合ドメインを含み得る。例示的なアミノ酸配列並びにGFRアルファ−4 CAR分子及び抗原結合ドメイン(例えば、Kabat又はChothiaに従う1つ、2つ、3つのVH CDR;及び1つ、2つ、3つのVL CDRを含む)をコードするヌクレオチド配列は、国際公開第2016/025880号パンフレットにおいて提供される。
一実施形態では、GD2に対する抗原結合ドメインは、例えば、Mujoo et al.,Cancer Res.47(4):1098−1104(1987);Cheung et al.,Cancer Res 45(6):2642−2649(1985)、Cheung et al.,J Clin Oncol 5(9):1430−1440(1987)、Cheung et al.,J Clin Oncol 16(9):3053−3060(1998)、Handgretinger et al.,Cancer Immunol Immunother 35(3):199−204(1992)において記載される抗体の抗原結合部分、例えば、CDRである。いくつかの実施形態では、GD2に対する抗原結合ドメインは、mAb 14.18、14G2a、ch14.18、hu14.18、3F8、hu3F8、3G6、8B6、60C3、10B8、ME36.1及び8H9から選択される抗体の抗原結合部分であり、例えば、国際公開第2012033885号パンフレット、国際公開第2013040371号パンフレット、国際公開第2013192294号パンフレット、国際公開第2013061273号パンフレット、国際公開第2013123061号パンフレット、国際公開第2013074916号パンフレット及び国際公開第201385552号パンフレットを参照されたい。いくつかの実施形態では、GD2に対する抗原結合ドメインは、米国特許出願公開第20100150910号明細書又はPCT公開番号国際公開第2011160119号パンフレットにおいて記載される抗体の抗原結合部分である。
膜貫通ドメインに関して、様々な実施形態において、CARは、CARの細胞外ドメインに結合される膜貫通ドメインを含むように設計され得る。膜貫通ドメインは、膜貫通領域に隣接する1つ以上の追加のアミノ酸、例えば、膜貫通が由来するタンパク質の細胞外領域に関連する1個以上のアミノ酸(例えば、細胞外領域の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15個のアミノ酸まで)及び/又は膜貫通タンパク質が由来するタンパク質の細胞内領域に関連する1個以上の追加のアミノ酸(例えば、細胞内領域の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15個のアミノ酸まで)を含み得る。一態様では、膜貫通ドメインは、CARの他のドメインの1つと会合するものである。いくつかの場合において、膜貫通ドメインは、そのようなドメインが同じ又は異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインに結合することを回避するために、例えば、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用を最小化するために、アミノ酸置換によって選択又は改変され得る。一態様では、膜貫通ドメインは、CAR発現細胞の細胞表面上で別のCARとホモ二量体化できる。異なる態様において、膜貫通ドメインのアミノ酸配列は、同じCARTにおいて存在する天然の結合パートナーの結合ドメインとの相互作用を最小化するために、改変又は置換され得る。
CARの細胞質内ドメイン又は領域は、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。細胞内シグナル伝達ドメインは、一般に、CARが導入された免疫細胞の正常なエフェクター機能の少なくとも1つの活性化に関与する。
CARの細胞内シグナル伝達ドメインは、それ自体にCD3−ゼータシグナル伝達ドメインを含み得るか又は本発明のCARとの関係において有用な任意の他の所望の細胞内シグナル伝達ドメインと組み合わされ得る。例えば、CARの細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ゼータ鎖部分及び共刺激シグナル伝達ドメインを含み得る。共刺激シグナル伝達ドメインは、共刺激分子の細胞内ドメインを含むCARの部分を指す。一実施形態では、細胞内ドメインは、CD3−ゼータのシグナル伝達ドメイン及びCD28のシグナル伝達ドメインを含むように設計される。一態様では、細胞内ドメインは、CD3−ゼータのシグナル伝達ドメイン及びICOSのシグナル伝達ドメインを含むように設計される。
いくつかの実施形態では、COF1/CRBN、COF2/CRBN若しくはCOF3/CRBN結合ポリペプチド及び/又は分解ドメインに連結された目的の異種ポリペプチドは、制御性タンパク質である。本明細書では、生成物、例えば、組換えポリペプチド又は治療用ポリペプチドを高収率で産生できる細胞又は細胞株を同定、選択又は作製するための遺伝子制御回路、細胞及び方法において有用な制御性ポリペプチド及び制御性ポリペプチドをコードする配列が提供される。一般に、制御性ポリペプチドは、生成物、例えば、組換えポリペプチド又は治療用ポリペプチドの発現を制御する。いくつかの実施形態では、制御性ポリペプチドは、遺伝子編集ポリペプチドである。いくつかの実施形態では、制御性ポリペプチドをコードする配列は、1つ以上の条件に依存して制御性ポリペプチドをコードする配列の転写を活性化する制御エレメントの転写制御下にある。いくつかの実施形態では、制御性ポリペプチドは、組換えポリペプチド又は治療用ポリペプチドをコードする配列に作動可能に連結された制御エレメント、例えば、プロモーターエレメントに結合する。いくつかの実施形態では、制御エレメントに対する制御性ポリペプチドの結合は、作動可能に連結された組換えポリペプチド又は治療用ポリペプチドをコードする配列の転写を阻害する。いくつかの実施形態では、制御性ポリペプチドは、組換えポリペプチド又は治療用ポリペプチドの転写物の非翻訳領域をコードする配列に結合する。いくつかの実施形態では、組換えポリペプチド又は治療用ポリペプチドの転写物の非翻訳領域に対する制御性ポリペプチドの結合は、組換えポリペプチド又は治療用ポリペプチドをコードする配列の翻訳を阻害する。いくつかの実施形態では、制御性ポリペプチドは、組換えポリペプチド又は治療用ポリペプチドをコードする配列のコード配列に結合する。いくつかの実施形態では、組換えポリペプチド又は治療用ポリペプチドのコード配列に対する制御性ポリペプチドの結合は、組換えポリペプチド又は治療用ポリペプチドをコードする配列の転写、翻訳又は転写と翻訳を阻害する。
いくつかの実施形態では、COF1/CRBN、COF2/CRBN若しくはCOF3/CRBN結合ポリペプチド及び/又は分解ドメインに連結された目的の異種ポリペプチドは、CRISPR/CASシステム(例えば、リボ核タンパク質(RNP)分子)のCas9分子、Cas12分子、Cas13分子又は別の構成要素である。CRISPR/CASシステムを使用する遺伝子治療のために、1つの重要な考慮事項は、Cas分子(例えば、Cas9分子)のオフターゲット活性によって引き起こされる副作用を制限することである。デグロン、例えば、本明細書に記載されるCOF1/CRBN、COF2/CRBN又はCOF3/CRBN結合ポリペプチド、例えば、本明細書に記載されるHilDタグ又はCARBタグをCRISPR/CASシステムの構成要素(例えば、Cas9分子又はRNP分子)に融合させることは、CRISPR/CASシステムの活性が本明細書に記載される分解化合物によって制御され得る場合、例えば、副作用の場合において、遺伝子治療を起こすのに役立つ。
結晶構造が、天然に存在するCas9ポリペプチド(Jinek et al.,Science,343(6176):1247997,2014)及びガイドRNA(例えば、crRNAとtracrRNAの合成融合物)を伴うS.ピオゲネス(S.pyogenes)のCas9(Nishimasu et al.,Cell,156:935−949,2014;及びAnders et al.,Nature,2014,doi:10.1038/nature13579)のために利用可能である。
Cas9分子又はCas9ポリペプチドは、ガイドRNA(gRNA)分子と相互作用し、gRNA分子と連携して標的ドメイン及びPAM配列を含む部位に局在化できるポリペプチドである。
いくつかの実施形態では、例えば、Cas9分子又はCas9ポリペプチドの1つ以上のRuvC様ドメイン、例えば、N末端RuvC様ドメイン;HNH様ドメイン;RuvC様ドメイン及びHNH様ドメインの外部の領域において、1つ以上の変異が存在し得る。いくつかの実施形態では、変異は、RuvC様ドメイン、例えば、N末端RuvC様ドメインにおいて存在する。いくつかの実施形態では、変異は、HNH様ドメインにおいて存在する。いくつかの実施形態では、変異は、RuvC様ドメイン、例えば、N末端RuvC様ドメイン及びHNH様ドメインの両方に存在する。
それと比較したとき、2、5、10、15、20、30又は40%以下のアミノ酸残基が異なるか;
少なくとも1、2、5、10又は20個のアミノ酸であるが、100、80、70、60、50、40又は30個以下のアミノ酸が異なるか;又は
それと同一であるアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、Cas9分子又はCas9ポリペプチドは、次の活性:ヘリカーゼ活性;又はgRNA分子とともに標的核酸に局在化する能力の1つ以上を含む。ある実施形態では、Cas9分子又はCas9ポリペプチドは、ニッカーゼ活性又は二重鎖切断活性(例えば、エンドヌクレアーゼ及び/又はエキソヌクレアーゼ活性)を含まない。
ある実施形態では、COF1/CRBN、COF2/CRBN若しくはCOF3/CRBN結合ポリペプチド及び/又は分解ドメインに連結された目的の異種ポリペプチドは、dCas9分子、例えば、参照Cas9分子と比較してRuvCドメイン及び/又はHNHドメインにおいて1つ以上の相違を含むdCas9ポリペプチドであり、dCas9分子又はdCas9ポリペプチドは、核酸を切断しないか、又は野生型よりも著しく低い効率で切断し、例えば、本明細書に記載されるとおりの切断アッセイにおいて野生型と比較した場合、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、参照Cas9分子の50、25、10又は1%未満で切断する。
いくつかの実施形態では、COF1/CRBN、COF2/CRBN若しくはCOF3/CRBN結合ポリペプチド及び/又は分解ドメインに連結された目的の異種ポリペプチドは、転写活性化因子様エフェクター(TALE)分子又はTALEポリペプチドである。分子又はTALEポリペプチドは、その用語が本明細書で使用される場合、TALE DBDによって指定される核酸位置に向かうか又は局在化できる複数のTALE DNA結合反復ドメイン(TALE DBD)を含む分子又はポリペプチドを指す。TALE分子及びTALEポリペプチドは、それらの用語が本明細書で使用される場合、天然に存在するTALE分子及び参照配列、例えば、当技術分野で知られる最も類似した天然に存在するTALE分子と、例えば、少なくとも1つのアミノ酸残基によって異なる、操作されたか、改変されたか又は修飾されたTALE分子又はTALEポリペプチドを指す。
それと比較したとき、2、5、10、15、20、30又は40%以下のアミノ酸残基が異なるか;
少なくとも1、2、5、10又は20個のアミノ酸であるが、100、80、70、60、50、40又は30個以下のアミノ酸が異なるか;又は
それと同一であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、COF1/CRBN、COF2/CRBN若しくはCOF3/CRBN結合ポリペプチド及び/又は分解ドメインに連結された目的の異種ポリペプチドは、ジンクフィンガー分子である。ジンクフィンガー分子は、その用語が本明細書で使用される場合、複数のジンクフィンガードメイン(ZFD)を含む分子又はポリペプチドを指す。ジンクフィンガー分子は、ジンクフィンガー分子が構成するZFDの同一性及び順序によって決定される特定のDNA配列に対する親和性を有する。
それと比較したとき、2、5、10、15、20、30又は40%以下のアミノ酸残基が異なるか;
少なくとも1、2、5、10又は20個のアミノ酸であるが、100、80、70、60、50、40又は30個以下のアミノ酸が異なるか;又は
それと同一であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の融合ポリペプチドはさらに、分解ドメインを含む。いくつかの実施形態では、分解ドメインは、第1の状態及び第2の状態、例えば、安定化/不安定化の状態又はフォールディング/ミスフォールディングの状態を有する。第1の状態は、第1の速度又はレベルで融合ポリペプチドの発現と関連するか、それを引き起こすか又はそれを媒介し、第2の状態は、第2の速度又はレベルで融合ポリペプチドの発現と関連するか、それを引き起こすか又はそれを媒介する。いくつかの実施形態では、第2の状態は、第1の状態の速度又はレベルより高い、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20又は30倍高いレベル又は速度を有する。いくつかの実施形態では、第2の状態は、安定化化合物の存在と関連するか、それによって維持されるか又はそれによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、安定化化合物の存在は、例えば、目的の細胞における、第1のフォールディング状態から第2のフォールディング状態への変換、例えば、ミスフォールディング状態からより適切に折り畳まれた状態への変換、例えば、分解されやすい第1の状態から第1の状態よりも分解されにくい第2の状態への変換;又は第1の分解レベルを有する第1のフォールディング状態から第2のより低い分解レベルを有する第2のフォールディング状態への変換と関連するか、それを引き起こすか又はそれを媒介することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の融合ポリペプチドは、異種切断部位によって隔てられた第1のドメイン及び第2のドメインを含み、第1のドメインは分解ドメインを含み、第2のドメインはCOF1/CRBN、COF2/CRBN又はCOF3/CRBN結合ポリペプチド及び異種ポリペプチドを含む。
フューリン:RX(K/R)Rコンセンサスモチーフ(Xは、いずれのアミノ酸でもあり得る;配列番号52)
PCSK1:RX(K/R)Rコンセンサスモチーフ(Xは、いずれのアミノ酸でもあり得る;配列番号52)
PCSK5:RX(K/R)Rコンセンサスモチーフ(Xは、いずれのアミノ酸でもあり得る;配列番号52)
PCSK6:RX(K/R)Rコンセンサスモチーフ(Xは、いずれのアミノ酸でもあり得る;配列番号52)
PCSK7:RXXX[KR]Rコンセンサスモチーフ(Xは、いずれのアミノ酸でもあり得る;配列番号53)
カテプシンB:RRX(配列番号54)
グランザイムB:I−E−P−D−X(配列番号55)
因子XA:Ile−Glu/Asp−Gly−Arg(配列番号56)
エンテロキナーゼ:Asp−Asp−Asp−Asp−Lys(配列番号57)
Genenase:Pro−Gly−Ala−Ala−His−Tyr(配列番号58)
ソルターゼ:LPXTG/A(配列番号59)
PreScissionプロテアーゼ:Leu−Glu−Val−Phe−Gln−Gly−Pro(配列番号60)
トロンビン:Leu−Val−Pro−Arg−Gly−Ser(配列番号61)
TEVプロテアーゼ:E−N−L−Y−F−Q−G(配列番号62)
エラスターゼ1:[AGSV]−X(Xは、いずれのアミノ酸でもあり得る;配列番号63)
が挙げられる。
特定の実施形態では、本発明の融合ポリペプチドはさらに、シグナルペプチドを含む。シグナルペプチドは、タンパク質を分泌経路に従わせることが望ましい場合に有用である。いくつかの実施形態では、シグナルペプチドは、融合ポリペプチドの最N末端に存在するように操作されることになる。例示的なシグナルペプチドが以下:
CD8:MALPVTALLLPLALLLHAARP(配列番号64)
GMCSFR:MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP(配列番号65)
IL2:MYRMQLLSCIALSLALVTNS(配列番号66)
IgK鎖:MAQVKLQESGTELAKPGAAVK(配列番号67)
NPC2:MRFLAATFLLLALSTAAQA(配列番号68)
LAMB1:MGLLQLLAFSFLALCRARVRA(配列番号69)
P3IP1:MLLAWVQAFLVSNMLLAEAYG(配列番号70)
DMKN:MKFQGPLACLLLALCLGSGEA(配列番号71)
TPA:MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVSP(配列番号72)
PCSK9:MGTVSSRRSWWPLPLLLLLLLLLGPAGARAQEDED(配列番号73)
KDEL(配列番号74)又はKKXX(Xは、いずれのアミノ酸でもあり得る;配列番号75)、
に記載され、目的のタンパク質がER常在タンパク質である場合、目的のタンパク質の最C末端の誘導体が操作され得る。これらの配列は、シグナルペプチドとともに挿入される必要がある。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される融合ポリペプチドのいずれかをコードする核酸又はそのような核酸を含むベクターに関する。一実施形態では、ベクターは、DNAベクター、RNAベクター、プラスミド、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター又はレトロウイルスベクターから選択される。一実施形態では、ベクターは、レンチウイルスベクターである。
本開示は、本明細書で開示される融合ポリペプチドの1つ以上をコードする核酸分子も提供する。
WT PGKプロモーター
PGK100:
T2A:(GSG)E G R G S L L T C G D V E E N P G P(配列番号828)
P2A:(GSG)A T N F S L L K Q A G D V E E N P G P(配列番号829)
E2A:(GSG)Q C T N Y A L L K L A G D V E S N P G P(配列番号830)
F2A:(GSG)V K Q T L N F D L L K L A G D V E S N P G P(配列番号831)
本明細書では、CARを含むドメインを含む、例えば、本明細書に記載されるとおりの融合ポリペプチドをコードするインビトロで転写されたRNAを作製する方法が開示される。本開示は、細胞に直接的にトランスフェクトされ得る、CARを含むドメインを含む、例えば、本明細書に記載されるとおりの融合ポリペプチドをコードするRNAコンストラクトも含む。トランスフェクションにおける使用のためのmRNAを作製するための方法は、3’及び5’非翻訳配列(「UTR」)、5’キャップ及び/又は配列内リボソーム進入部位(IRES)、発現されることになる核酸並びにポリAテールを含有する、通常長さが50〜5000塩基のコンストラクト(配列番号174)を作製するための、特別に設計されたプライマーを用いる鋳型のインビトロ転写(IVT)、それに続くポリA付加を含み得る。そのように作製されたRNAは、異なる種類の細胞に効率的にトランスフェクトすることができる。一態様では、鋳型は、CARのための配列を含む。
いくつかの態様では、非ウイルス性の方法を使用して、本明細書に記載されるキメラ分子又は融合タンパク質をコードする核酸を細胞又は組織又は対象に送達することができる。
本明細書では、例えば、本明細書に記載されるとおりの核酸分子、融合ポリペプチド分子又はベクターを含む、細胞、例えば免疫エフェクター細胞(例えば、細胞の集団、例えば、免疫エフェクター細胞の集団)も提供される。いくつかの実施形態では、提供される細胞は、CARを含むドメインを含む、例えば、本明細書に記載されるとおりの融合ポリペプチド、CARを含むドメインを含む融合ポリペプチドをコードする核酸分子又はそれを含むベクターを含む。
別の実施形態では、本明細書に記載されるCARを含むドメインを含む、例えば、本明細書に記載されるとおりの融合ポリペプチドを発現する免疫エフェクター細胞はさらに、別の薬剤、例えば、CAR発現細胞の活性を増強する薬剤を発現できる。例えば、一実施形態では、薬剤は、阻害分子を阻害する薬剤であり得る。阻害分子の例としては、例えば、本明細書に記載されるとおりのPD−1、PD−L1、CTLA−4、TIM−3、CEACAM(例えば、CEACAM−1、CEACAM−3及び/又はCEACAM−5)、LAG−3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及びTGFRベータが挙げられる。一実施形態では、阻害分子を阻害する薬剤は、細胞に正のシグナルを提供する第2のポリペプチド、例えば、本明細書に記載される細胞内シグナル伝達ドメインを伴う第1のポリペプチド、例えば、阻害分子を含む。一実施形態では、薬剤は、例えば、PD−1、PD−L1、CTLA−4、TIM−3、CEACAM(例えば、CEACAM−1、CEACAM−3及び/又はCEACAM−5)、LAG−3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4若しくはTGFベータ又はこれらのいずれかの断片などの阻害分子の第1のポリペプチド並びに本明細書に記載される細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、共刺激ドメイン(例えば、本明細書に記載されるとおりの41BB、CD27又はCD28)及び/又は一次シグナル伝達ドメイン(例えば、本明細書に記載されるCD3ゼータシグナル伝達ドメイン)を含む)である第2のポリペプチドを含む。一実施形態では、薬剤は、PD−1又はその断片の第1のポリペプチド及び本明細書に記載される細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、本明細書に記載されるCD28、CD27、OX40若しくは4−IBBシグナル伝達ドメイン及び/又は本明細書に記載されるCD3ゼータシグナル伝達ドメイン)の第2のポリペプチドを含む。
いくつかの実施形態では、CAR発現細胞は、スプリットCARを使用する。スプリットCARのアプローチは、参照により本明細書に組み込まれる公報の国際公開第2014/055442号パンフレット及び国際公開第2014/055657号パンフレットにおいてより詳細に記載される。簡潔に述べると、スプリットCARシステムは、第1の抗原結合ドメイン及び共刺激ドメイン(例えば、41BB)を有する第1のCARを発現する細胞を含み、この細胞は、第2の抗原結合ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、CD3ゼータ)を有する第2のCARも発現する。細胞が第1の抗原と遭遇するとき、共刺激ドメインが活性化され、細胞は増殖する。細胞が第2の抗原と遭遇するとき、細胞内シグナル伝達ドメインが活性化され、細胞死滅活性が開始する。したがって、CAR発現細胞は、両方の抗原の存在下でのみ完全に活性化される。
一態様では、本明細書に記載されるCARを含むドメインを含む、例えば、本明細書に記載されるとおりの融合ポリペプチドを発現する細胞はさらに、CAR、例えば、同じ標的又は異なる標的(例えば、本明細書に記載される癌関連抗原以外の標的又は本明細書に記載される異なる癌関連抗原)に対する異なる抗原結合ドメインを含む、例えば、第2のCARを含むドメインを含む、例えば、本明細書に記載されるとおりの第2の融合ポリペプチドを含み得る。一実施形態では、第2のCARは、その癌関連抗原と同じ癌細胞型で発現される標的に対する抗原結合ドメインを含む。一実施形態では、CAR発現細胞は、第1の抗原を標的化し、且つ共刺激シグナル伝達ドメインを有するが一次シグナル伝達ドメインを有しない細胞内シグナル伝達ドメインを含む第1のCAR及び第2の異なる抗原を標的化し、且つ一次シグナル伝達ドメインを有するが共刺激シグナル伝達ドメインを有しない細胞内シグナル伝達ドメインを含む第2のCARを含む。理論に束縛されるものではないが、共刺激シグナル伝達ドメイン、例えば、4−1BB、CD28、CD27又はOX−40の第1のCAR上への配置及び一次シグナル伝達ドメイン、例えば、CD3ゼータの第2のCAR上での配置は、両方の標的が発現される細胞に対するCAR活性を制限し得る。一実施形態では、CAR発現細胞は、本明細書に記載される標的抗原と結合する抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び共刺激ドメインを含む第1の癌関連抗原CAR並びに異なる標的抗原(例えば、第1の標的抗原と同じ癌細胞型で発現される抗原)を標的化し、且つ抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び一次シグナル伝達ドメインを含む第2のCARを含む。別の実施形態では、CAR発現細胞は、本明細書に記載される標的抗原と結合する抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び一次シグナル伝達ドメインを含む第1のCAR並びに第1の標的抗原以外の抗原(例えば、第1の標的抗原と同じ癌細胞型で発現される抗原)を標的化し、且つ抗原に対する抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び共刺激シグナル伝達ドメインを含む第2のCARを含む。
本明細書に記載される実施形態において、免疫エフェクター細胞は、同種異系免疫エフェクター細胞、例えば、T細胞又はNK細胞であり得る。例えば、細胞は、同種異系T細胞、例えば、機能的なT細胞受容体(TCR)並びに/又はヒト白血球抗原(HLA)、例えば、HLAクラスI及び/若しくはHLAクラスII又はベータ2ミクログロブリン(B2M)の発現を欠く同種異系T細胞であり得る。
いくつかの実施形態では、TCR発現及び/又はHLA若しくはB2M発現は、T細胞においてTCR及び/又はHLAをコードする核酸を標的化するsiRNA又はshRNAを使用して阻害され得る。
本明細書で使用する場合、「CRISPR」又は「TCR及び/又はHLAに対するCRISPR」又は「TCR及び/又はHLAを阻害するCRISPR」は、クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピートのセット又はこのようなリピートのセットを含むシステムを指す。本明細書で使用する場合、「Cas」は、CRISPR関連タンパク質を指す。「CRISPR/Cas」システムは、TCR及び/若しくはHLA又はB2M遺伝子をサイレンシングするか又は変異させるために使用され得る、CRISPR及びCasに由来するシステムを指す。
「TALEN」又は「HLA及び/又はTCRに対するTALEN」又は「HLA及び/又はTCRを阻害するTALEN」は、HLA又はB2M及び/又はTCR遺伝子を編集するために使用され得る人工ヌクレアーゼである、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼを指す。
「ZFN」又は「ジンクフィンガーヌクレアーゼ」又は「HLA及び/又はTCRに対するZFN」又は「HLA及び/又はTCRを阻害するZFN」は、HLA遺伝子及び/又はTCR遺伝子又はB2M遺伝子を編集するのに使用され得る人工ヌクレアーゼである、ジンクフィンガーヌクレアーゼを指す。
いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、いくつかの実施形態では、治療用T細胞は、T細胞におけるテロメアの短縮に起因して患者において短期間の持続を有し;したがって、テロメラーゼ遺伝子によるトランスフェクションにより、T細胞のテロメアを延ばし、患者におけるT細胞の持続を改善することができる。全体として参照により本明細書に組み込まれるCarl June,「Adoptive T cell therapy for cancer in the clinic」,Journal of Clinical Investigation,117:1466−1476(2007)を参照されたい。したがって、ある実施形態では、免疫エフェクター細胞、例えば、T細胞は、テロメラーゼサブユニット、例えば、テロメラーゼの触媒サブユニット、例えば、TERT、例えば、hTERTを異所的に発現する。いくつかの態様では、本開示は、CAR発現細胞を作製する方法であって、細胞を、テロメラーゼサブユニット、例えば、テロメラーゼの触媒サブユニット、例えば、TERT、例えば、hTERTをコードする核酸と接触させることを含む方法を提供する。細胞は、CARをコードするコンストラクトと接触させる前に、それと同時に又はその後に核酸と接触され得る。
T細胞などの免疫エフェクター細胞は、通常、例えば、各々が全体として参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,352,694号明細書;同第6,534,055号明細書;同第6,905,680号明細書;同第6,692,964号明細書;同第5,858,358号明細書;同第6,887,466号明細書;同第6,905,681号明細書;同第7,144,575号明細書;同第7,067,318号明細書;同第7,172,869号明細書;同第7,232,566号明細書;同第7,175,843号明細書;同第5,883,223号明細書;同第6,905,874号明細書;同第6,797,514号明細書;同第6,867,041号明細書;及び米国特許出願公開第2006012005号明細書において記載される方法を用いて活性化及び増殖され得る。
別の態様では、本発明は、細胞(例えば、免疫エフェクター細胞又はその集団)を作製する方法であって、CAR、例えば、本明細書に記載されるCARを含むドメインを含む、例えば、本明細書に記載されるとおりの融合ポリペプチドをコードする核酸を含むベクター又はCAR分子、例えば、本明細書に記載されるCARをコードする核酸を含むベクターを、細胞、例えば、本明細書に記載されるT細胞又はNK細胞に導入すること(例えば、形質導入すること)を含む方法に関する。
免疫エフェクター細胞(例えば、T細胞又はNK細胞)の集団を提供すること;及び
その集団から制御性T細胞を除去することにより、制御性T細胞枯渇集団を提供すること
を含み、工程a)及びb)は、CARを含むドメインを含む、例えば、本明細書に記載されるとおりの融合ポリペプチドをコードする核酸を集団に導入する前に実施される。
本開示の医薬組成物は、本明細書に記載されるとおりの任意の融合ポリペプチド、そのような融合ポリペプチドをコードする核酸又は融合ポリペプチドを含む細胞及び1つ以上の薬学的に若しくは生理学的に許容される担体、希釈剤若しくは賦形剤を含み得る。このような組成物は、中性緩衝生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水などの緩衝液;グルコース、マンノース、スクロース又はデキストラン、マンニトールなどの炭水化物;タンパク質;ポリペプチド又はグリシンなどのアミノ酸;抗酸化剤;EDTA又はグルタチオンなどのキレート剤;アジュバント(例えば、水酸化アルミニウム);及び保存剤を含み得る。本開示の組成物は、一態様において、静脈内投与用に製剤化される。
本明細書では、融合ポリペプチド(例えば、COF1/CRBN、COF2/CRBN又はCOF3/CRBN結合ポリペプチド及び異種ポリペプチド、例えば、CARポリペプチドを含む融合ポリペプチド)を選択的に制御する(例えば、分解する)方法も提供される。そのような方法は、本明細書に記載される融合ポリペプチド又はそのような融合ポリペプチドをコードする核酸のいずれかを含む細胞をCOF1、COF2又はCOF3と接触させることを含み得る。いくつかの実施形態では、COF1/CRBN、COF2/CRBN又はCOF3/CRBN結合ポリペプチドは、COF1、COF2又はCOF3の存在下において、例えば、COF1、COF2又はCOF3の非存在下での修飾及び/又は分解と比較して、融合ポリペプチドの翻訳後修飾及び/又は分解を増加させる。一実施形態では、COF1/CRBN、COF2/CRBN又はCOF3/CRBN結合ポリペプチドは、COF1、COF2又はCOF3の存在下において、例えば、COF1、COF2又はCOF3の非存在下でのユビキチン化と比較して、融合ポリペプチドの選択的なビキチン化を増加させる。いくつかの実施形態では、細胞は、インビボでCOF1、COF2又はCOF3と接触される。いくつかの実施形態では、細胞は、エクスビボでCOF1、COF2又はCOF3と接触される。
i)融合ポリペプチド又は融合ポリペプチドを含む細胞を安定化化合物と接触させる工程であって、任意選択により、安定化化合物の存在下において、融合ポリペプチドの発現レベルが、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、安定化化合物の非存在下での融合ポリペプチドの発現レベルと比較して、少なくとも、例えば、1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増加される工程、及び
ii)融合ポリペプチド又は融合ポリペプチドを含む細胞をCOF1、COF2又はCOF3と接触させる工程であって、任意選択により、COF1、COF2又はCOF3の存在下において、融合ポリペプチドの発現レベルが、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、工程i)後及び工程ii)前の融合ポリペプチドの発現レベルに対して例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント実質的に減少される、工程
の1つ以上を含む。
(i)タンパク質ホスファターゼ阻害剤;
(ii)キナーゼ阻害剤;
(iii)サイトカイン;
(iv)免疫阻害分子の阻害剤;又は
(v)TREG細胞のレベル又は活性を低減する薬剤
の1つ以上から選択されることを含む。
本明細書に記載される方法又は使用の他の実施形態では、本明細書に記載される融合ポリペプチドを含む細胞は、別の薬剤と組み合わせて投与され、その薬剤は、チェックポイント阻害剤の阻害剤、例えば、PD−1阻害剤、PD−L1阻害剤、TIM−3阻害剤、LAG−3阻害剤である。例示的な阻害剤は、本明細書において以下により詳細に開示される。
特定の実施形態では、チェックポイント阻害剤の阻害剤は、PD−1阻害剤である。いくつかの実施形態では、PD−1阻害剤は、PDR001(Novartis)、ニボルマブ(Bristol−Myers Squibb)、ペムブロリズマブ(Merck&Co)、ピディリズマブ(CureTech)、MEDI0680(Medimmune)、REGN2810(Regeneron)、TSR−042(Tesaro)、PF−06801591(Pfizer)、BGB−A317(Beigene)、BGB−108(Beigene)、INCSHR1210(Incyte)又はAMP−224(Amplimmune)から選択される。
一実施形態では、PD−1阻害剤は、抗PD−1抗体分子である。一実施形態では、PD−1阻害剤は、全体が参照により組み込まれる「Antibody Molecules to PD−1 and Uses Thereof」という表題で2015年7月30日に公開された米国特許出願公開第2015/0210769号明細書において記載されるとおりの抗PD−1抗体分子である。本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により組み込まれる米国特許出願公開第2015/0210769号明細書に記載されるベクター、宿主細胞及び方法によって作製され得る。
一実施形態では、抗PD−1抗体分子は、MDX−1106、MDX−1106−04、ONO−4538、BMS−936558又はOPDIVO(登録商標)としても知られるニボルマブ(Bristol−Myers Squibb)である。ニボルマブ(クローン5C4)及び他の抗PD−1抗体は、全体が参照により組み込まれる米国特許第8,008,449号明細書及び国際公開第2006/121168号パンフレットに開示される。
特定の実施形態では、チェックポイント阻害剤の阻害剤は、PD−L1阻害剤である。いくつかの実施形態では、PD−L1阻害剤は、FAZ053(Novartis)、アテゾリズマブ(Genentech/Roche)、アベルマブ(Merck Serono及びPfizer)、デュルバルマブ(MedImmune/AstraZeneca)又はBMS−936559(Bristol−Myers Squibb)から選択される。
一実施形態では、PD−L1阻害剤は、抗PD−L1抗体分子である。一実施形態では、PD−L1阻害剤は、全体が参照により組み込まれる「Antibody Molecules to PD−L1 and Uses Thereof」という表題で2016年4月21日に公開された米国特許出願公開第2016/0108123号明細書において開示されるとおりの抗PD−L1抗体分子である。本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により組み込まれる米国特許出願公開第2016/0108123号明細書に記載されるベクター、宿主細胞及び方法によって作製され得る。
一実施形態では、抗PD−L1抗体分子は、MPDL3280A、RG7446、RO5541267、YW243.55.S70又はTECENTRIQ(商標)としても知られるアテゾリズマブ(Genentech/Roche)である。アテゾリズマブ及び他の抗PD−L1抗体は、全体が参照により組み込まれる米国特許第8,217,149号明細書に開示される。
特定の実施形態では、チェックポイント阻害剤の阻害剤は、LAG−3阻害剤である。いくつかの実施形態では、LAG−3阻害剤は、LAG525(Novartis)、BMS−986016(Bristol−Myers Squibb)又はTSR−033(Tesaro)から選択される。
一実施形態では、LAG−3阻害剤は、抗LAG−3抗体分子である。一実施形態では、LAG−3阻害剤は、全体が参照により組み込まれる「Antibody Molecules to LAG−3 and Uses Thereof」という表題で2015年9月17日に公開された米国特許出願公開第2015/0259420号明細書において開示されるとおりの抗LAG−3抗体分子である。本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により組み込まれる米国特許出願公開第2015/0259420号明細書に記載されるベクター、宿主細胞及び方法によって作製され得る。
一実施形態では、抗LAG−3抗体分子は、BMS986016としても知られるBMS−986016(Bristol−Myers Squibb)である。BMS−986016及び他の抗LAG−3抗体は、全体が参照により組み込まれる国際公開第2015/116539号パンフレット及び米国特許第9,505,839号明細書に開示される。
特定の実施形態では、チェックポイント阻害剤の阻害剤は、TIM−3阻害剤である。いくつかの実施形態では、TIM−3阻害剤は、MGB453(Novartis)又はTSR−022(Tesaro)である。
一実施形態では、TIM−3阻害剤は、抗TIM−3抗体分子である。一実施形態において、TIM−3阻害剤は、全体が参照により組み込まれる「Antibody Molecules to TIM−3 and Uses Thereof」という表題で2015年8月6日に公開された米国特許出願公開第2015/0218274号明細書において開示される抗TIM−3抗体分子である。
一実施形態では、抗TIM−3抗体分子は、TSR−022(AnaptysBio/Tesaro)である。一実施形態では、抗TIM−3抗体分子は、TSR−022のCDR配列の1つ以上(又は一括して全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。一実施形態では、抗TIM−3抗体分子は、APE5137又はAPE5121のCDR配列の1つ以上(又は一括して全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。APE5137、APE5121及び他の抗TIM−3抗体は、全体が参照により組み込まれる国際公開第2016/161270号パンフレットに開示される。
特定の実施形態では、融合ポリペプチドは、GITRアゴニストと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、GITRアゴニストは、GWN323(NVS)、BMS−986156、MK−4166又はMK−1248(Merck)、TRX518(Leap Therapeutics)、INCAGN1876(Incyte/Agenus)、AMG228(Amgen)又はINBR−110(Inhibrx)である。
一実施形態では、GITRアゴニストは、抗GITR抗体分子である。一実施形態では、GITRアゴニストは、全体が参照により組み込まれる「Compositions and Methods of Use for Augmented Immune Response and Cancer Therapy」という表題で2016年4月14日に公開された国際公開第2016/057846号パンフレットにおいて記載されるとおりの抗GITR抗体分子である。
一実施形態では、抗GITR抗体分子は、BMS 986156又はBMS986156としても知られるBMS−986156(Bristol−Myers Squibb)である。BMS−986156及び他の抗GITR抗体は、例えば、全体が参照により組み込まれる米国特許第9,228,016号明細書及び国際公開第2016/196792号パンフレットに開示される。一実施形態では、抗GITR抗体分子は、BMS−986156のCDR配列の1つ以上(又は一括して全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
特定の実施形態では、融合ポリペプチドは、IL−15/IL−15Ra複合体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、IL−15/IL−15Ra複合体は、NIZ985(Novartis)、ATL−803(Altor)又はCYP0150(Cytune)から選択される。
一実施形態では、IL−15/IL−15Ra複合体は、ヒトIL−15Raの可溶性形態と複合体を形成したヒトIL−15を含む。複合体は、IL−15Raの可溶性形態に共有結合的又は非共有結合的に結合されたIL−15を含み得る。特定の実施形態では、ヒトIL−15は、IL−15Raの可溶性形態に非共有結合的に結合される。特定の実施形態では、組成物のヒトIL−15は、全体が参照により組み込まれる国際公開第2014/066527号パンフレットに記載されるとおりのアミノ酸配列を含む。本明細書に記載される分子は、全体が参照により組み込まれる国際公開第2007/084342号パンフレットに記載されるベクター、宿主細胞及び方法によって作製され得る。
一実施形態では、IL−15/IL−15Ra複合体は、ALT−803、IL−15/IL−15Ra Fc融合ポリペプチド(IL−15N72D:IL−15RaSu/Fc可溶性複合体)である。ALT−803は、全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2008/143794号パンフレットに開示される。
本発明は、特定の生物学的表現型と関連する遺伝因子、例えば、障害、例えば、癌の発症及び/又は進行と関連する遺伝因子を同定する方法を含む。方法は、(i)細胞、例えば宿主細胞における融合ポリペプチドの発現を、前記細胞をCOF1、COF2又はCOF3に暴露することによって調節する工程、(ii)細胞を目的の表現型、例えば、障害、例えば、癌の発症及び/又は進行に関連付けられる表現型で選択する工程、及び(iii)目的の表現型を誘導する融合ポリペプチドを同定する工程であって、COF1、COF2又はCOF3への細胞の暴露により、COF1、COF2又はCOF3に対する暴露前の前記融合ポリペプチドの発現レベルと比較して、前記融合ポリペプチドの発現を、例えば、少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント減少させる工程を含む。
いくつかの態様では、本開示は患者を治療する方法であって、融合ポリペプチド(例えば、COF1/CRBN、COF2/CRBN若しくはCOF3/CRBN結合ポリペプチド及び目的の異種ポリペプチドを含む)又は本明細書に記載されるとおりに製造された融合ポリペプチドを発現する細胞(例えば、CAR発現細胞)を、任意選択により1つ以上の他の療法と組み合わせて投与する工程を含む方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は患者を治療する方法であって、本明細書に記載されるとおりの融合ポリペプチド又は融合ポリペプチドを発現する細胞(例えば、CAR発現細胞)を含む反応混合物を、任意選択により1つ以上の他の療法と組み合わせて投与する工程を含む方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載されるとおりの融合ポリペプチド又は融合ポリペプチドを発現する細胞(例えば、CAR発現細胞)を含む反応混合物を、輸送又は受容する工程を含む方法を提供する。
a)第1の用量で投与されるCAR発現生細胞の数は、第2の用量で投与されるCAR発現生細胞の数の1/3以下である;
b)第1の用量で投与されるCAR発現生細胞の数は、投与されるCAR発現生細胞の総数の1/X以下であり、ここで、Xは、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40又は50である;
c)第1の用量で投与されるCAR発現生細胞の数は、1×107、2×107、3×107、4×107、5×107、6×107、7×107、8×107、9×107、1×108、2×108、3×108、4×108又は5×108個以下のCAR発現生細胞であり、第2の用量は第1の用量より多い;
d)第2の用量で投与されるCAR発現生細胞の数は、第3の用量で投与されるCAR発現生能細胞の数の1/2以下である;
e)第2の用量で投与されるCAR発現生細胞の数は、投与されるCAR発現生細胞の総数の1/Y以下であり、ここで、Yは、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40又は50である;
f)第2の用量で投与されるCAR発現生細胞の数は、1×107、2×107、3×107、4×107、5×107、6×107、7×107、8×107、9×107、1×108、2×108、3×108、4×108又は5×108個以下のCAR発現生細胞であり、第3の用量は第2の用量より多い;
h)第1、第2及び任意選択により第3の用量の投与の投与量及び期間は、対象が4、3、2又は1以下のレベルでCRSを経験するように選択される。
本実施例において、IKZF3に基づく分解タグは、標的タンパク質のレナリドミド依存的分解を促進するその能力について試験された。IKZF3に基づく分解タグは、ヒトIKZF3のアミノ酸残基136〜180及び236〜249を含み、配列番号3のアミノ酸配列を含む。このタグは、本明細書において「IKZF3の136〜180及び236〜249」又は「HilDタグ」と称される。IKZF3の136〜180及び236〜249は、16GSリンカーGGGGSGGGGTGGGGSG(配列番号28)を介してナノルシフェラーゼのN末端に融合された(図1A)。IKZF3の136〜180及び236〜249タグ付きナノルシフェラーゼをコードするpNL1.1CMVベクターは、合計で0ng、5ng、50ng又は250ngのDNAを使用してHEK293T細胞にリバーストランスフェクトされた(ここでのDNAの値は、384ウェルの25μlトランスフェクションに基づいたが、これはその後6ウェルディッシュにスケールアップされた)。
IKZF3の136〜180及び236〜249で促進されたナノルシフェラーゼのレナリドミド依存的分解は、ウエスタンブロットによって評価された。上記のIKZF3の136〜180及び236〜249タグ付きナノルシフェラーゼをコードするpNL1.1CMVベクターは、293GT細胞及び293GTセレブロン(CRBN)ノックアウト(KO)細胞にトランスフェクトされた。次に、トランスフェクトされた細胞は、100μM、10μM、1μM、0.1μM、0.01μM又は0.001μMのレナリドミド又はDMSOにより37℃で1時間処理された。前処理試料は、100μMのレナリドミドによる処理の前に10μMのMG132により37℃で1時間処理された。試料は、ペレット化され、溶解され、タンパク質ゲルに流され、膜にトランスファーされ、抗体で探索され、フィルムで現像された。
より短いIKZF3に基づく分解タグが、標的タンパク質のレナリドミド依存的分解を促進できたかどうかを決定するために、以下のIKZF3に基づく分解タグが設計された:IKZF3のアミノ酸残基136〜180を含んだ「IKZF3 136〜180」(配列番号5のアミノ酸配列を含むタグ);IKZF3のアミノ酸残基145〜170を含んだ「IKZF3 145〜170」(配列番号9のアミノ酸配列を含むタグ);及びIKZF3のアミノ酸残基140〜169を含んだ「IKZF3 140〜169」(配列番号24のアミノ酸配列を含むタグ)。
(1)N末端及び/又はC末端アミノ酸残基を欠失させること;
(2)IKZF3のアルファ−ヘリックスに相当するアミノ酸残基236〜249を、MALEKMALEKMALE(配列番号91)のアミノ酸配列と置き換えること;及び/又は
(3)IKZF3のアルファ−ヘリックスにおけるアミノ酸位置245でリジン残基をアルギニン又はセリンに変異させること(すなわち、配列番号19に従って番号付けされるK245R又はK245S変異を組み込むことによって)。
IKZF3に基づく分解タグは、メラニン形成関連転写因子(MITF)又はトリ骨髄細胞腫症ウイルス癌遺伝子(MYC)ホモログの分解を促進するそれらの能力についてウエスタンブロットによって評価された。IKZF3に基づく分解タグに加えて、MITF及びMYCは、抗FLAG抗体を使用するそれらの検出を容易にするためにFLAGタグにも融合された。
一回膜貫通の細胞表面タンパク質CD3ゼータ、CD8、CD8/CD3ゼータ、CD19及びCD22のレナリドミド依存的分解を促進するIKZF3に基づく分解タグの能力が評価された。IKZF3の136〜180及び236〜249タグ(配列番号2のアミノ酸配列を含むタグ)は、16GSリンカーGGGGSGGGGTGGGGSG(配列番号28)を用いて一回膜貫通タンパク質のC末端に融合された)。ウイルスは、IKZF3の136〜180及び236〜249タグ付きCD3ゼータ、CD8、CD8/CD3ゼータ、CD19及びCD22のGenewizから購入したmaxi prepから作製された。安定なジャーカット細胞株がウイルスで形質導入され、ウエスタンブロットによる分析の前に10μMのレナリドミドで4時間処理された。全てのタグ付き膜タンパク質はさらに、抗V5抗体を使用してそれらの検出を容易にするためのV5タグを含む。
IKZF3に基づく分解タグに融合された標的タンパク質に対するレナリドミド処理の用量反応効果は、フローサイトメトリーによって評価された。特に、フローサイトメトリー分析を実施して、分解された標的タンパク質の総量と細胞表面上に発現された標的タンパク質の総量の間に差があったかどうかを決定した。
本実施例において、抗CD19キメラ抗原受容体CAR19は、HilDタグ及び/又はフューリンデグロン(FurON)により修飾された。FurONは、CAR分子に融合される場合、スイッチとして機能できる。FurONは、2つの構成要素を含む:(1)小分子リガンド(例えば、バゼドキシフェン)の非存在下で適切な立体構造を得ることができない変異されたタンパク質ドメインであるデグロン又は分解ドメイン、及び(2)フューリン切断部位(図11)。理論に束縛されるものではないが、小分子リガンド(例えば、バゼドキシフェン)の非存在下において、ミスフォールドした/折り畳まれていない分解ドメインは、分解ドメインに融合されているCAR分子とともに細胞内分解経路によって分解され得る(図11)。小分子リガンド(例えば、バゼドキシフェン)の存在下において、分解ドメインは適切な立体構造をとり、フューリン切断部位の露出及び分解ドメインの除去をもたらす(図11)。いくつかの実施形態では、FurONスイッチは、HilDスイッチと組み合わされ得る(図12C)。これらの2つのスイッチを組み合わせることにより、毒性の存在下でのCAR発現及び活性を不活性化する速度を増大させることができた(12C)。
次に、安定に形質導入されたJNL細胞上でのCAR19の表面発現がフローサイトメトリーによって試験された。1日目に、形質導入されたJNL細胞を、10μMのレナリドミドを伴うか又は伴わなずに24時間蒔いた。FurON−CAR19コンストラクトを発現する細胞を、バゼドキシフェンの存在下又は非存在下でレナリドミドを伴うか又は伴わずに培養した。2日目に、細胞を収集し、ビオチン化プロテインL(Genscript、M00097)を用いて染色した後、PEコンジュゲートストレプトアビジン(Jackson Lab、016−110−084)で染色し、Fortessa機器を使用するフローサイトメトリー分析にかけた。
本実施例において、いくつかの試験を実施して、CAR19及びFurON−CAR19がHilDでタグ付けされた場合に機能的かどうか及びレナリドミドにより誘導された分解が、ジャーカット細胞におけるCAR19の機能を消失させるのに十分であったかどうかを決定した。
方法
コンストラクト
コンストラクトは、遺伝子ブロック(IDT)の合成及びギブソン・アッセンブリーによる内製のプラスミドへの導入によって作製された。表28は、本実施例において使用されるコンストラクトの配列を列挙する。
6ウェルの組織培養ディッシュ中で増殖されたHEK293T細胞は、6μLのリポフェクタミン2000を使用して、200μLの最終体積のOptimem培地中において3マイクログラムのFLAGタグ付きCRBN及び2.1マイクログラムの指定のタウ融合コンストラクトでトランスフェクトされた。トランスフェクションの48時間後、細胞を50μMのビオチン(DMSO中で調製された100mMの原液から希釈された)及びDMSO(1〜10,000)又は1マイクロモル濃度のレナリドミドのいずれかで処理した。細胞を21時間インキュベートし、続いて1×Haltプロテアーゼ阻害剤(Thermo Fisher #1861281)を含有する300μLの氷冷M−PER緩衝液(Thermo Fisher #78501)を含む氷冷PBS中での洗浄の後に溶解させた。細胞ライセートを除去し、BCA反応によってタンパク質を定量し、M−PER緩衝液中でタンパク質濃度を正規化した。20%の細胞ライセート(60μL)を、IP−溶解緩衝液(15mM Tris pH7.5、120mM NaCl、25mM KCl、2mM EGTA、2mM EDTA、0.5%Triton X−100、1×Haltプロテアーゼ阻害剤)で4倍に希釈し、50μLのストレプトアビジンM−280磁性Dynabeads(Thermo Fisher Cat #11205D)とともに室温で30分間インキュベートした。その後、ビーズをIP溶解緩衝液で3回洗浄し、続いて最終的にプロテアーゼ阻害剤を含有する20μLのM−PER緩衝液中で溶解させた。4×NuPage LDS緩衝液を、この免疫沈降された材料中において1×の最終濃度まで添加し、細胞ライセートを同様に希釈した。次に、10×NuPage還元緩衝液を1×の濃度まで添加し、試料を95℃で5分間加熱した。細胞ライセート又は免疫沈降された材料を、10%Bis−Tris Criterion XTゲル(BioRad 3450111)上に流し、ブロットし(TurboBlot)、示されるとおりの一次抗体とインキュベートした。LiCor RDye 800CWヤギ抗ウサギ(#925−32211)又は680 RD(#925−68070)二次抗体をインキュベートし、シグナルをLi−Cor Odyssey CLxイメージングステーション上で測定した。
トランスフェクションの1日前に、野生型HEK293T又はCRBNノックアウト(KO)HEK293T細胞を、96ウェルプレートにおいてウェル当たり22.5K細胞で播種した。次に、細胞を、0.02マイクログラムのHilD−タウ(P301S)融合コンストラクトでトランスフェクトした。トランスフェクションの1日後、ウェルを様々な濃度のレナリドミドで処理した。一晩の処理の後、細胞を、4%PFA及び4%スクロースの最終溶液中において15分間固定した。固定された細胞をPBSで洗浄した。次に、細胞を、1:5000のHoechst及び1:10000のCellmask HCSで15分間インキュベートし、洗浄し、続いて画像化した。
トランスフェクションの1日前に、HEK293T細胞を、24ウェルプレートにおいてウェル当たり150,000個の密度で蒔いた。次に、細胞を、0.175マイクログラムのHilD−タウ(野生型)でトランスフェクトした。トランスフェクションの4時間又は24時間後、ウェルを用量反応のレナリドミドで処理した。細胞を一晩インキュベートした。次に、細胞を氷冷PBSで洗浄し、Haltプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を補充した85μLのN−PER緩衝液(Thermo Fisher #87792)中で溶解させた。プレートを、時折振盪させながら15分間氷上でインキュベートした。次に、ライセートを15000g、4℃で15分間の遠心分離により清澄化した。LDS緩衝液及び還元剤を、清澄化されたライセートに添加し、続いて試料を95℃で8分間加熱した。試料を、150Vで70分間10%bis−trisゲルに流した。ブロットを、Bioradのturboblotを用いてトランスファーした(混合分子量設定)。ブロットを、DAKOタウ(全タウ)(Dako #A0024)、アクチン(Cell signaling technologies #3700S)及びAT8(ホスホ−タウ)(Thermo Fisher #MN1020)で探索した。ブロットを、Supersignal west femto化学発光基質(Thermo Fisher #34095)で現像した。
ラットの皮質を、胎生期18.5日目のラットから単離した。単一細胞懸濁液を、3mLのHibernate E(−Ca)溶液(Brainbits #HECA)中で希釈したパパイン(Brainbits #PAP)中において37℃で15分間消化することによって調製し;次に、DNアーゼ(0.5 mg/mLの濃度まで)を補充し;粉砕し;37℃で10分間インキュベートし;粉砕し;そして最後に40μmのセルストレーナーに通して濾過した。約800万個の細胞をP3溶液(Lonza nucleofection kit #V4XP−1024)を用いて2マイクログラムの指定されたプラスミドでヌクレオフェクションした。4Dヌクレオフェクター上のプログラムCU−133を使用した。次に、細胞を、1%血清を含有するneurobasal培地(Life Technologies #21103)で希釈し、96ウェルBiocoat(Corning #356640)プレートのウェル当たり80,000個の細胞の密度で蒔いた。高い初期プレーティング密度を必要とするヌクレオフェクションの後に相当な細胞死が発生したことに留意されたい。翌日、培地を、血清を欠く培地と完全に交換した。
ヒト多能性幹細胞(hPSC)を、ビトロネクチンでコーティングされた組織培養プレート上のE8培地(Stem Cell Technologies)中で維持した。hPSCのコンフルエントな単層を、培地をPh Iに変えることによって神経性に転換した(培地の製法については下を参照のこと)。誘導の7日後、細胞を、アキュターゼを含む単一細胞懸濁液に解離し、2マイクロモル濃度のチアゾビビン及び10ng/mL FGF2(最終))が補充されたPh II/III培地を含むスピナーフラスコ中において1ミリリットル当たり150万個の細胞で播種し、40rpmのmicro−stirプレート上おいて37℃で4日間インキュベートした。次に、培地をPh II/IIIに変え、1週間に2回50%の培地を変えながら神経球をさらに60rpmで17日間培養した。28日目に、培地をPh IVに変え、1週間に2回50%の培地を変えながら培養物をさらに21日維持した。49日目からは、培養物を、維持のためのPh V培地に切り替え、ラミニン、フィブロネクチン及びマトリゲルでコーティングされたプレート上で神経細胞のプレートダウンのためにパパインキット(Worthington Sciences)で解離させた。単一細胞懸濁液は、2マイクログラムのコンストラクトでヌクレオフェクションされた(1つの反応当たり1000万個の細胞)。ウェル当たり80,000個の細胞を96ウェルプレートに蒔いた。神経細胞を、フェーズ5培地+ブラストサイジン中でインキュベートした。培地は、1週間に2回変えられた(50%)。
サルコシル不溶性分画を、P301S変異を有するタウの全長ヒト0N4Rアイソフォームを過剰発現する内製タウトランスジェニックマウスモデルである6ヶ月齢58/4(tg/tg)トランスジェニックマウスに対して実施した。簡潔に述べると、マウスから単離された脳組織を、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤並びに0.1%サルコシルを含む9:1(v/w)の高塩緩衝液(10mM Tris−HCL、pH7.4、0.8Nacl、1mM EDTA及び2mMジチオスレイトール)中でホモジナイズした。ホモジネートを、10,000gおいて4℃で10分間遠心分離し、上清を収集した。ペレットを、同じ緩衝液条件を用いて2回再抽出し、全ての上清をプールした。追加のサルコシルを、1%の最終サルコシル濃度になるまで上清に添加した。室温で1時間章動させた後、試料を280,000gおいて4℃で1時間遠心分離した。最後に、得られたペレットをPBS(300ul/組織のg)中で再懸濁し、手持ち式プローブ(QSonica)を用いて短い間超音波処理した(20%の力で10回、10秒周期)。この最終画分は、使用するまで−80℃で保管され、サルコシル不溶性タウ画分と呼ばれた。
凝集傾向のあるタウ変異を含むHilD−タウ融合物を作製して、タウタンパク質の凝集傾向のある毒性形態の分解をモニターするためのツールを構築した(図23)。
この試験は、ジャーカット細胞におけるCAR19−HilDに対するレナリドミドのキネティクス及びCAR19の発現がレナリドミドを細胞から洗浄した後に戻るかどうかを試験する。
細胞処理:CAR19−16GS−HilDタグで形質導入されたジャーカット細胞が、希釈され、2つのフラスコ中に播種された。細胞を蒔いた後、経時的な収集のために一方のフラスコをDMSOで処理し、他方のフラスコを10μMレナリドミドで処理した。化合物処理後1、2、4、6、8、12及び24時間でのフローサイトメトリー及びウエスタンブロットのために各フラスコから3mlの細胞を収集した。レナリドミドで処理されたフラスコ中の細胞を、24時間の時点で2つのフラスコに分けた。一方は「洗浄」と標識され、他方は「処理」と標識された。レナリドミドを、300gでの遠心分離によって「洗浄」細胞から洗い流し、新鮮な培地中で3回再懸濁させ、他方の半分を以前から培地中に存在する残留レナリドミドとともに分けた(10μMレナリドミド処理は1回のみ実施された)。細胞を、洗浄の1、2、4、6時間後及び化合物処理後36、48、60及び72時間後に収集した。
図30Aにおいてウエスタンブロットを用いて示されるとおり、10μMのレナリドミドは時間依存的様式でCAR19−HilDを分解し、レナリドミドが洗い流された後、CAR19−HilD発現が戻った。この観察は、フローサイトメトリーを用いて確認された。レナリドミドは経時的にCAR19−HilDを分解し続け、レナリドミドを洗い流すことによってCAR19−HilD表面発現が増加した(図30B)。
この試験では、レナリドミドの初代T細胞におけるCAR発現及び機能に対する用量反応効果を分析する。
pELPSベクターウイルスの産生:LentiX−293T細胞(Clonetech 632180)を、10%のFBSを含むDMEM中において37℃及び5%のCO2で培養した。細胞を5枚の15cm組織培養プレート(BD Biosciences 356451)において25mlのDMEM、10%FBS中に1プレート当たり14×10^6個の細胞で播種し、一晩インキュベートした。翌日、15μgのpELPsベクターを、15cmプレート毎にレンチウイルスパッケージングミックス(18μgのpRSV.REV、18μgのpMDLg/p.RRE及び7μgのpVSV−G)、90μlのリポフェクタミン2000(Invitrogen 11668−019)及び3mlのOptiMEM(Invitrogen 11058021)と組み合わせ、蒔かれた細胞に添加した。翌日、培地を除去し、15mlの新鮮な培地と置き換えた。細胞を30時間インキュベートした後、ウイルスを収集し、500gで10分間遠心分離し、0.45μMの酢酸セルロースフィルター(Corning 430314)に通して濾過した。ウイルス上清をLenti−X濃縮機(Clonetech 611232)を用いて4℃で一晩濃縮し、1500gおいて4℃で45分間ペレット化した後、上清の吸引を行い、DMEM、10%FBS中において初期体積の1/100で再懸濁した。ウイルスを等分し、−80℃で保管した。
細胞を収集し、PBSで洗浄した。次に、細胞を、100μLのビオチン化プロテインLとともに4℃で45分間インキュベートした。次に、細胞を、PBSを用いて洗浄し、1:300×希釈のPEコンジュゲートストレプトアビジン及び1:200希釈のBV421 CD3抗体とともに4℃で30分間インキュベートした。次に、細胞をPBSで2回洗浄し、100μLの固定化緩衝液2%パラホルムアルデヒド中において室温で10分間懸濁した。固定された細胞をPBSで洗浄し、150μLのPBS中で懸濁した。次に、これらの細胞がFortessa機器において得られ、結果をFlow Joソフトウェアを用いて分析した。
図31Aに示されるとおり、CAR19及びCAR19−HilDの形質導入効率は同等であった。CAR19又はCAR19−HilDで形質導入された初代T細胞の増殖率も同等であった。レナリドミド処理は、CAR19の増殖に影響を及ぼさなかった(図31B)。対照的に、CAR19−HilDを発現する細胞は、レナリドミド処理下でCAR19発現の用量依存的減少を示した(図31C)。CAR発現に対する影響は、48時間でより顕著であった(図31C)。
この試験は、CAR19−HilDを発現するT細胞のインビボ活性及びレナリドミドによるその制御を試験する。
異種移植マウスモデル
6〜8週齢の雌NOD.Cg−Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJマウス(NSG)は、Jackson Laboratoriesから購入された。動物試験は、NIBRの動物実験委員会によって承認されたプロトコルの下で実施された。NSGマウスに、1.0×106個のルシフェラーゼ処理されたNalm−6を静脈内接種した。数日後、CAR−T細胞は、担腫瘍マウスに静脈内注入された;別段の指定のない限り、レナリドミドは同時に経口投与された。腫瘍量は、IVISによって測定され、目的の領域(ROI)における輝度として定量され、これは一般に1頭のマウスの面積であった。20%を超える体重の減少又は後肢麻痺の発症時にマウスは安楽死された。移植片対宿主病とは、指定の動物におけるNalm−6ルシフェラーゼシグナルに起因しない脱毛、行動変化及び明らかな健康状態の低下と定義された。
脾臓は、試験の最後に上記のインビボ有効性試験において使用されたマウスから収集された。収集された脾臓は、単一細胞懸濁液にホモジナイズされた(脾臓又は脾臓由来の細胞はプールされなかった)。細胞をRPMI培地で洗浄し、1mLの凍結培地中で凍結させた。染色当日に細胞を、10%血清を含むRPMI培地で解凍した。CD16/CD32受容体を遮断するために、細胞をマウスFcブロック(1:100希釈)と室温で14分間インキュベートした。細胞を洗浄し、1μg/mLの最終濃度の100μLのビオチン化タンパク質と4℃で45分間インキュベートした。PBSで洗浄した後、細胞を、1:300希釈のPEコンジュゲートストレプトアビジンと4℃で30分間インキュベートした。次に、細胞をPBSで2回洗浄し、100μLの2%パラホルムアルデヒド固定化緩衝液中において室温で10分間懸濁した。固定された細胞をPBSで洗浄し、150μLのPBS中で懸濁した。次に、細胞がFortessa機器において得られ、結果をFlow Joソフトウェアを用いて分析した。
群1.− CART19.HilD(5×106)
群2.− CART19−HilD(5×106)+Lena qd
群3.− CART19−HilD(5×106)+Lena bid
群4.− CART19.HilD(5×106)+Lena+5日
レナリドミドは、インビボでのNalm6増殖にほとんど影響を及ぼさなかった(データは示さず)。
CARBタグは、表29に開示される化合物I−112とともにデグロンとして利用され得るIKZF2由来のヘアピン配列に基づく。
設計:初期のCARBタグ配列は、IKZF2 CDS(NM_016260)に由来した。タグのN末端部分は、H130〜S174に由来し、C末端はA230〜D243に由来する。完全なアミノ酸配列は、
この試験は、化合物I−112の投与後のCAR19の分解に対するCARBタグの有効性を決定することを目的とする。
pNGX_LV_V002ベクターウイルスの産生:HEK293T細胞(ATCC CRL−3216)を、10%のFBSを含むDMEM中において37℃及び5%のCO2で培養した。細胞を、2mlのDMEM、10%FBS中において0.75×10^6細胞/ウェルおいてコラーゲンでコーティングされた6ウェルプレートに播種し、一晩インキュベートした。翌日、pNGX_LV_V002ベクター(0.23μg)及びレンチウイルスパッケージングミックスDNA(0.28μg)(Cellecta CPC−K2A)を55.1μl OptiMEM(Invitrogen 11058021)中の1.5μl TransITトランスフェクション試薬(Mirus MIR2700)と混合し、蒔かれた細胞に添加し、これを一晩インキュベートした。翌日、培地を細胞から除去し、1mlの新鮮な培地を添加した。細胞を72時間インキュベートした。ウイルス上清を細胞から収集し、0.45μMの酢酸セルロースフィルター(Corning 430516)に通して濾過し、等分し、−80℃で保管した。
CAR19−CARBタグのタンパク質レベルは、化合物I−112処理の24時間後に用量依存的な低減を示す(図38A)。同様に、化合物I−112処理は、JNL CAR19−CARBタグ細胞においてCARの表面発現も減少させた(図38B)。上記のJNL CAR機能性アッセイにおいて示されるとおり、CAR19−CARBタグ細胞のみがCD19+細胞Nalm6に応答し、この応答は、化合物処理の量が増加するにつれて用量依存的な様式で低減される(図38C)。
この試験は、化合物I−112処理時にCARBタグ付きタンパク質が細胞において分解され得るかどうかを決定することを目的とする。HilDタグ付きタンパク質及びCARBタグ付きタンパク質の両方が共発現されるとき、各タンパク質の発現が、レナリドミド処理(HilDタグ付きタンパク質に関する)又は化合物I−112処理(CARBタグ付きタンパク質に関する)のいずれかにより独立して制御され得るかどうかも試験される。
細胞性の遺伝子発現及び処理:HEK293T(ATCC CRL−3216)細胞を、10%のFBS及びpen/strepを含むDMEM中において37℃及び5%のCO2で培養した。細胞は、3:1 FuGene HD対DNA比を使用するFuGene HD(Promega E2311)を用いてCARBタグ−16GS−MITF−FLAG又はCARBタグ−16GS−MITF−FLAGのいずれか及びCD19−16GS−HilD−V5によりトランスフェクトされた。トランスフェクトされた細胞を24時間インキュベートした後、10μMの最終濃度で始まる4点の対数希釈においてレナリドミド又は化合物I−112のいずれかの処理を行った。細胞を指定の化合物で24時間処理し、続いてウエスタンブロットのために調製した。
CARBタグ付きMITFは、レナリドミドではなく化合物I−112によって効率的に分解された(図39)。対照的に、CD19−HilDタグの発現は、様々な用量の化合物I−112処理の下で一定のままであった(データは示さず)。
この試験は、HilDタグを利用して、他のCAR、例えば、BCMA CARを分解できるかどうかを決定することを目的とする。BCMA CAR−16GSリンカー−HilDタグ配列は以下に示される。HilDタグに単線の下線を引く。16GSリンカーに二重の下線を引く。シグナルペプチをイタリック体で示す。
pELPSベクターウイルスの産生:LentiX−293T細胞(Clonetech 632180)を、10%のFBSを含むDMEM中において37℃及び5%のCO2で培養した。細胞を5枚の15cm組織培養プレート(BD Biosciences 356451)において25mlのDMEM、10%FBS中に1プレート当たり14×10^6個で播種し、一晩インキュベートした。翌日、15μgのpELPsベクターを、15cmプレート毎にレンチウイルスパッケージングミックス(18μgのpRSV.REV、18μgのpMDLg/p.RRE及び7μgのpVSV−G)、90μlのリポフェクタミン2000(Invitrogen 11668−019)及び3mlのOptiMEM(Invitrogen 11058021)と組み合わせ、蒔かれた細胞に添加した。翌日、培地を除去し、15mlの新鮮な培地と置き換えた。細胞を30時間インキュベートした後、ウイルスを収集し、500gで10分間遠心分離し、0.45μMの酢酸セルロースフィルター(Corning 430314)に通して濾過した。ウイルス上清をLenti−X濃縮機(Clonetech 611232)を用いて4℃で一晩濃縮し、1500gおいて4℃で45分間ペレット化した後、上清の吸引を行い、DMEM、10%FBS中において初期体積の1/100で再懸濁した。ウイルスを等分し、−80℃で保管した。
図40Aに示されるとおり、レナリドミドによる処理は、BCMACAR HilDタグの表面発現の用量依存的な減少をもたらす。BCMACAR HilDタグを発現するジャーカットNFATルシフェラーゼ細胞は、ルシフェラーゼ活性の増加によって証明されるとおり、BCMA発現KMS11細胞に応答し、これは、レナリドミド処理の量が増加するにつれて用量依存的な様式で阻害され得る(図40B)。
本開示の化合物は、有機合成の当業者によく知られるいくつかの方法で調製され得る。一例として、本開示の化合物は、合成有機化学の技術分野で知られる合成方法又は当業者に理解されるとおりのその変形形態とともに、下記の方法を用いて合成され得る。好ましい方法としては、下記の方法が挙げられるが、これらに限定されない。
特記しない限り、試薬及び溶媒は、市販の供給業者から受け取ったものが使用された。プロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、特記しない限り、Bruker Avance分光計又はVarian Oxford 400MHz分光計のいずれかで得られた。スペクトルはppm(δ)で与えられ、カップリング定数Jはヘルツで報告される。テトラメチルシラン(TMS)が、内部標準として使用された。化学シフトは、NMRスペクトルデータに示されるとおり、ジメチルスルホキシド(δ2.50)、メタノール(δ3.31)、クロロホルム(δ7.26)又は他の溶媒に対するppmで報告される。少量の乾燥試料(2〜5mg)が、適切な重水素化溶媒(1mL)中で溶解される。化学名は、CambridgeSoftのChemBioDraw Ultra v12を用いて生成された。
密閉チューブ中におけるDMF(10mL)中のA−10(1.8g、5.6mmol)の溶液をアルゴンで5分間パージした後、3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−tert−ブトキシカルボニル−4−ボロン酸ピナコールエステル(A−11、2.2g、7.2mmol)、K3PO4(1.42g、6.7mmol)及びPd(dppf)Cl2・DCM(227mg、0.28mmol)を加えた。反応混合物を再度アルゴンで5分間パージし、続いて90℃で16時間加熱した。この後、反応混合物を室温に冷却し、続いて減圧下で濃縮した。水を残渣に加え、続いてこれをEtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、続いて減圧下で濃縮した。粗化合物を、ヘキサン中の70〜80%のEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体としてA−12を得た(1.0g、2.4mmol、収率42%)。MS[M+H]+=426.3.
DMF(20mL)中のA−12(1.0g、2.35mmol)の撹拌溶液に、10%Pd/C(150mg)を加え、混合物を水素雰囲気下(バルーン)おいて室温で6時間撹拌した。次に、反応混合物をCelite(登録商標)濾過助剤のベッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、固体としてA−12を得た(0.85g、1.97mmol、収率84%)。MS[M−tBu]+=372.3.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(s,1H),7.81(d,J=7.9Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.29(s,1H),5.22(dd,J=13.3,5.1Hz,1H),4.46(d,J=16.0Hz,1H),4.31(d,J=16.1Hz,1H),4.27(d,J=16.2Hz,2H),2.97−2.67(m,5H),2.41−2.26(m,1H),2.23−2.13(m,1H),1.83(d,J=12.6Hz,2H),1.71−1.55(m,2H),1.48(s,9H).
ジオキサン(10mL)中におけるA−12(0.85g、2.0mmol)の撹拌溶液に、ジオキサン(5.0mL)中の4N HClを加えた。次に、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応塊を減圧下で濃縮して、固体として所望の化合物I−155のHCl塩を得た(0.65g、1.8mmol、収率90%、塩酸塩)。MS[M+H]+=328.3.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.99(s,1H),9.28(s,1H),7.70(d,J=7.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),5.74(s,1H),5.11(dd,J=13.3,5.2Hz,1H),4.46(d,J=17.3Hz,1H),4.32(d,J=17.3Hz,1H),3.36(d,J=11.5Hz,2H),3.10−2.86(m,4H),2.61(d,J=14.8Hz,1H),2.39(qd,J=13.2,4.3Hz,1H),2.14−1.79(m,5H).
密閉チューブ中におけるDMF(5mL)中のA−10(150mg、0.46mmol)の撹拌溶液を、アルゴンで5分間パージした後、2,2,6,6−テトラメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピペリジン(A−14、185mg、0.69mmol)、Cs2CO3(300mg、0.92mmol)及びPd(dppf)Cl2・DCM(19mg、0.02mmol)を加え、得られた混合物を再度アルゴンで5分間パージした。次に、反応混合物を90℃で5時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、続いて減圧下で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルクロマトグラフィー(15%MeOH/DCMで溶出する)により精製して、固体としてA−15を得た(35mg、0.092mmol、収率20%)。MS[M+H]+=382.3.
DMF(2mL)中の3−(1−オキソ−5−(2,2,6,6−テトラメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(A−15、25mg、0.07mmol)の撹拌溶液に、Pd/C(5mg)を加えた。得られた混合物を、水素雰囲気下(バルーン)おいて室温で5時間撹拌した。次に、反応混合物を、Celite(登録商標)濾過助剤パッドに通して濾過し、濾液を濃縮乾固させた。粗製の材料を、逆相HPLC(MeCN/0.05%ギ酸を含むH2O)により精製して、固体としてI−171を得た(11mg、0.03mmol、収率44%)。MS[M+H]+=384.4.1H NMR(600MHz,DMSO−d6):δ 11.0(s,1H),8.33−8.32(m,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.5(s,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),5.12(dd,J=13.2,4.8Hz,1H),4.36(d,J=17.4Hz,1H),4.31(d,J=17.4Hz,1H),2.95−2.90(m,1H),2.43−2.39(m,2H),2.00−1.99(m,2H),1.54−1.50(m,2H),1.52−1.50(m,2H),1.26(s,6H),1.23(s,6H).
DCM(5mL)中の3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシラート(A−16、570mg、2.51mmol)、Et3N(0.52mL、3.8mmol)及びDMAP(61mg、0.50mmol)の撹拌溶液に、TsCl(574mg、3.01mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、NaHCO3飽和水溶液でクエンチし、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製の材料を、ヘプタン中の0%〜40%EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体としてA−17を得た(91mg、0.22mmol、収率9%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 7.79(d,J=8.3Hz,2H),7.36(d,J=8.5Hz,2H),4.83(t,J=5.0Hz,1H),4.16(s,2H),2.47(s,3H),2.12−2.02(m,4H),2.00−1.90(m,2H),1.84(d,J=15.3Hz,2H),1.45(s,9H).
DMA(0.7mL)中の窒素雰囲気下でのA−18(56mg、0.15mmol)、56b(69mg、0.18mmol)、NiBr2(DME)(4.7mg、0.015mmol)、4,4’−ジ−tert−ブチル−2,2’−ジピリジル(4.1mg、0.015mmol)、KI(25mg、0.15mmol)及びマンガン粉末(17mg、0.30mmol)の撹拌懸濁液に、4−エチルピリジン(0.017mL、0.15mmol)を加え、得られた混合物を、80℃で4時間激しく撹拌した。次に、反応混合物をMeCNで希釈し、MeCNで溶出するCelite(登録商標)濾過助剤のパッドに通して濾過した。濾液を、ヘプタンとの共沸によって濃縮乾固させた。粗製の材料を、DCM中の0%〜5%MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体としてA−20を得た(38.4mg、0.085mmol、収率56%)。MS[M+H]+=454.5.1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 8.58(s,1H),7.80(dd,J=7.9,0.6Hz,1H),7.32(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.29(s,1H),5.23(dd,J=13.3,5.1Hz,1H),4.46(d,J=16.0Hz,1H),4.39−4.24(m,3H),3.20(tt,J=11.8,5.2Hz,1H),2.94−2.74(m,2H),2.34(qd,J=12.8,5.6Hz,1H),2.23−2.13(m,1H),2.09−2.02(m,2H),1.90(t,J=12.9Hz,2H),1.80(q,J=8.0,6.6,6.2Hz,2H),1.76−1.69(m,2H),1.51(s,9H).
THF(1mL)中のA−20(38mg、0.084mmol)の撹拌溶液に、ジオキサン中の4M HCl(0.7mL、2.8mmol)を加え、得られた混合物を60℃で3時間撹拌した。白色沈殿物の形成が観察された。次に、反応混合物をEt2Oで希釈し、濾過した。沈殿物をEt2Oで洗浄し、続いて乾燥させて、固体としてI−188の塩酸塩を得た(31.9mg、0.082mmol、98%)。MS[M+H]+=354.3.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.98(s,1H),9.18(s,1H),7.69(dd,J=7.8,2.3Hz,1H),7.56(s,1H),7.50(d,J=7.9Hz,1H),5.10(ddd,J=13.2,5.2,2.1Hz,1H),4.45(d,J=18.1Hz,1H),4.30(dd,J=17.3,2.2Hz,1H),4.03(s,2H),3.26−3.21(m,1H),2.92(tt,J=14.0,5.2Hz,1H),2.67−2.54(m,1H),2.45−2.31(m,1H),2.17(t,J=13.1Hz,2H),2.09−1.92(m,5H),1.89−1.73(m,2H).
DMF(1mL)中のI−188(20mg、0.051mmol)及びベンズアルデヒド(0.016mL、0.154mmol)の撹拌溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(33mg、0.15mmol)を一度に加え、得られた混合物を、室温で一晩激しく撹拌した。次に、1滴のHCOOHを加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製の材料を、逆相HPLC(MeCN/0.1%ギ酸を含むH2Oで溶出する)により精製し、生成物を凍結乾燥させて、固体としてI−265のギ酸塩を得た(15.0mg、0.031mmol、収率60%)。MS[M+H]+=444.3.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.98(s,1H),8.25(s,1H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.52(s,1H),7.42(d,J=8.1Hz,3H),7.35−7.31(m,2H),7.24(t,J=7.3Hz,1H),5.10(dd,J=13.0,5.0Hz,1H),4.42(d,J=17.2Hz,1H),4.29(d,J=17.1Hz,1H),3.61(s,2H),3.25(s,2H),3.13−3.01(m,1H),2.91(ddd,J=17.9,13.2,5.3Hz,1H),2.59(d,J=17.0Hz,1H),2.46−2.31(m,1H),2.14−1.94(m,3H),1.85(t,J=12.4Hz,2H),1.76(d,J=7.8Hz,2H),1.63(d,J=12.7Hz,2H).
密閉チューブ中におけるDMF(20mL)中のA−10(3.0g、9.28mmol)の撹拌溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(A−21、2.6g、10.2mmol)、KOAc(2.37g、27.9mmol)及びPdCl2(dppf)2(0.22g、0.28mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで5分間パージし、密閉し、続いて100℃で16時間加熱した。水を反応混合物に加え、室温で15分間撹拌した。固体を沈殿させ、濾過し、真空下で乾燥させて、固体としてA−22aを得た(2.3g、6.2mmol、収率66%)。MS[M+H]+=371.0.
tert−ブチル−5−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボキシラートA−22bは、PCT出願公開国際公開第2007/111904号パンフレットにおいて報告されるとおりに調製された。
THF(10mL)中のA−23(0.35g、0.80mmol)の撹拌溶液に、PtO2(100mg)を加えた。混合物を水素バルーン下で5時間撹拌した。次に、反応混合物をCelite(登録商標)濾過助剤のベッド上で濾過し、続いて減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(40〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出する)により精製して、ジアステレオマーの混合物からなる固体としてA−24を得た(0.31g、0.70mmol、収率88%)。MS[M+H]+=442.0.
A−24(350mg)のキラル分離は、Kinetex(150mm×21mm)、5.0μカラムを使用し、移動相A=水中の0.05%TFA;移動相B=アセトニトリルからなる溶離液で、20mL/分の流速、25℃で20〜70%移動相B:移動相Aにより20分間かけて実施された。これらの条件下で、2つの化合物A−24(ピーク1)Rt=11.64分及びA−24(ピーク2)Rt=17.41分が単離された。ピーク1及びピーク2に相当する画分が収集され、減圧下で濃縮され、続いてNaHCO3飽和水溶液で中和された後、DCMで抽出された。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、白色固体としてピーク1(50mg)及びピーク2(45mg)を得た。MS[M+H]+=442.0.
ジオキサン(2.0mL)中のA−24(ピーク1)(50mg、0.113mmol)の撹拌溶液に、ジオキサン(0.5mL)中の4M HClを0℃で加えた。次に、反応物を撹拌し、2時間にわたって室温に温めた。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、ジアステレオマーAを得た(40mg、0.106mmol、94%、塩酸塩)。MS[M+H]+=342.3.1H NMR(CD3OD,300MHz):δ7.74(d,J=8.1Hz,1H),7.49(1H,s),7.43(d,J=8.4Hz,1H),5.14(dd,J=13.5,5.1Hz,1H),4.48−4.46(m,2H),3.74−3.71(m,1H),3.68−3.63(m,2H),3.59−3.55(m,1H),3.44−3.37(m,2H),3.02(m,1H),2.90−2.78(m,2H),2.51−2.47(m,1H),2.16−2.08(m,5H),2.00−1.80(m,2H).
化合物I−190は、還元的アミノ化によりI−166(80mg、0.21mmol)及びベンズアルデヒド(27mg、0.25mmol)から調製された。出発材料の消費が完了した後、粗反応混合物を減圧下で濃縮し、NaHCO3飽和水溶液を加えた。得られた混合物をDCMで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。得られた固体をエーテル(5mL)及びEtOAc(0.1mL)で洗浄して、固体としてI−190を得た(55mg、0.13mmol、収率60%)。絶対立体化学は知られず、任意に割り当てられた。MS[M+H]+=439.1.1H NMR(CD3OD,600MHz):δ7.69(d,J=5.2Hz,1H),7.44(s,1H),7.39−7.36(m,3H),7.32−7.30(m,2H),7.26−7.24(m,1H),5.12(dd,J=8.8,3.2Hz,1H),4.47(d,J=11.6Hz,1H),4.41(d,J=11.2Hz,1H),3.71(2H,s),2.98−2.97(m,1H),2.92−2.86(m,2H),2.80−2.74(m,4H),2.47−2.45(m,1H),2.16−2.14(m,1H),1.94−1.84(m,1H),1.80(m,1H).
I−184:MS[M+H]+=356.1。
I−186:MS[M+H]+=342.1。
I−192:MS[M+H]+=427.8。
ジオキサン(15mL)中のA−10(1.5g、4.6mmol)及びトリブチル(ビニル)スタンナン(2.04mL、6.95mmol)の溶液に、PdCl2(PPh3)2(162mg、0.23mmol)を加え、得られた混合物をアルゴンで10分間パージし、続いてマイクロ波中において110℃で1時間撹拌した。出発材料の完全な消費の後、反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した(2×50mL)。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製の材料は、ヘキサン中の90%EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で蒸発させて、固体としてA−26を得た(500mg、1.85mmol、収率40%)。MS[M+H]+=271.2.
DCM(4mL)中のA−26(200g、0.74mmol)及び(アジドメチル)ベンゼン(118mg、0.89mmol)の溶液に、トリフリン酸(0.08mL、0.89mmol)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。出発材料の完全な消費の後、反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製の材料を、逆相HPLC(MeCN中の0.01%NH4OAcで溶出する)により精製して、固体としてI−96を得た(15mg、0.04mmol、収率6%)。MS[M+H]+=376.2.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.96(s,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.32−7.23(m,2H),6.92(t,J=7.6Hz,1H),6.59−6.55(m,2H),6.41(t,J=7.2Hz,1H),5.08(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),4.44−4.23(m,3H),3.24−3.18(m,1H),3.10−3.05(m,1H),2.95−2.86(m,1H),2.66−2.50(m,2H),2.42−2.31(m,1H),2.10−1.98(m,3H).
本明細書で引用した各々の及び全ての特許、特許出願及び刊行物の開示は、それらの全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。本発明は、特定の態様を参照して開示されているが、本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく、他の当業者によって本発明の他の態様及び変形形態が考案され得ることが明らかである。添付の特許請求の範囲は、全てのそのような態様及び均等な変形形態を含むと解釈されることが意図される。
Claims (353)
- 式(I)の化合物(COF1)/CRBN(セレブロン)結合ポリペプチド及び異種ポリペプチド、例えば異種哺乳動物、細菌又はウイルスポリペプチドを含む融合ポリペプチドであって、式(I)の前記化合物は、
Xは、O又はSであり;
R1は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、それらの各々は、1つ以上のR4によって独立して且つ任意選択により置換され;
R2a及びR2bの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであるか;又はR2a及びR2bは、それらが結合される炭素原子と合わせて、カルボニル基又はチオカルボニル基を形成し;
R3の各々は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、−S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)又は−N(RC)S(O)xREであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR6で置換され;
各R4は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、−S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)、−N(RC)S(O)xRE、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR7で置換され;
RA、RB、RC、RD及びREの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであり;
各R6は、独立して、C1〜C6アルキル、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、アリール又はヘテロアリールであり、各アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR8で置換され;
各R7は、独立して、ハロ、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
各R8は、独立して、C1〜C6アルキル、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;及び
xは、0、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物若しくは互変異性体である、融合ポリペプチド。 - 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、前記異種ポリペプチドに融合される、請求項1に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチド及び前記異種ポリペプチドは、ペプチド結合によって連結される、請求項1又は2に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチド及び前記異種ポリペプチドは、ペプチド結合以外の結合によって連結される、請求項1又は2に記載の融合ポリペプチド。
- 前記異種ポリペプチドは、前記COF1/CRBN結合ポリペプチドに直接的に連結される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記異種ポリペプチドは、前記COF1/CRBN結合ポリペプチドに間接的に連結される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチド及び前記異種ポリペプチドは、リンカー、例えばグリシン−セリンリンカー、例えば配列番号28のアミノ酸配列を含むリンカーを介して作動可能に連結される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、前記異種ポリペプチドのC末端又はN末端に連結される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- COF1の非存在下での前記COF1/CRBN結合ポリペプチドとセレブロン(CRBN)との会合は、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での前記COF1/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、COF1の非存在下でCRBNに結合しない、請求項1〜9のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- COF1の非存在下での前記融合ポリペプチドとCRBNとの会合は、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での前記融合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- COF1の非存在下でCRBNに結合しない、請求項1〜11のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- COF1の非存在下での前記異種ポリペプチドのユビキチン化は、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での前記異種ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- COF1の非存在下での前記融合ポリペプチドのユビキチン化は、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での前記融合ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記異種ポリペプチド又は前記融合ポリペプチドは、COF1の存在下おいて1つ以上のリジン又はメチオニン残基でユビキチン化される、請求項13又は14に記載の融合ポリペプチド。
- COF1の非存在下での前記融合ポリペプチドの分解は、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での前記融合ポリペプチドの分解の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記融合ポリペプチドの分解は、COF1の存在下でユビキチン化によって媒介される、請求項16に記載の融合ポリペプチド。
- 前記会合、ユビキチン化及び/又は分解は、哺乳動物細胞、例えばヒト細胞において測定されるとおりである、請求項9〜17のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、10〜95のアミノ酸残基長、15〜90のアミノ酸残基長、20〜85のアミノ酸残基長、25〜80のアミノ酸残基長、30〜75のアミノ酸残基長、35〜70のアミノ酸残基長、40〜65のアミノ酸残基長、45〜60のアミノ酸残基長、50〜65のアミノ酸残基長又は55〜65のアミノ酸残基長である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、βターンを含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、βヘアピンを含む、請求項1〜20のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、βストランドを含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、αヘリックスを含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、N末端からC末端までに、第1のβストランド、βヘアピン、第2のβストランド及び第1のαヘリックスを含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、N末端からC末端までに、第1のβストランド、βヘアピン、第2のβストランド、第1のαヘリックス及び第2のαヘリックスを含む、請求項1〜24のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記βヘアピン及び前記第2のαヘリックスは、60、50、40又は30個以下のアミノ酸残基によって隔てられている、請求項25に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、天然に存在するポリペプチド又はそのCOF1/CRBN結合変異体、例えば天然に存在するIKZFポリペプチド又はそのCOF1/CRBN結合変異体、例えば天然に存在するIKZF1、IKZF2、IKZF3、IKZF4、IKZF5又はそのCOF1/CRBN結合変異体に由来するCOF1/CRBN結合配列を含む、請求項1〜26のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合配列は、前記天然に存在するポリペプチド、例えば天然に存在するIKZFポリペプチド、例えば天然に存在するIKZF1、IKZF2、IKZF3、IKZF4又はIKZF5に由来する2つ以上の非連続的な配列を含む、請求項27に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、IKZFポリペプチド又はその構造モチーフを含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記IKZFポリペプチドは、IKZF1ポリペプチド、IKZF3ポリペプチド、H141Q置換(配列番号21に従って番号付けされる)を有するIKZF2ポリペプチド、又はH188Q置換(配列番号22に従って番号付けされる)を有するIKZF4ポリペプチドである、請求項29に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、
i)COF1の非存在下での前記COF1/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での前記COF1/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
ii)COF1の非存在下での前記融合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での前記融合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
iii)COF1の非存在下での前記異種ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での前記異種ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;
iv)COF1の非存在下での前記融合ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での前記融合ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;又は
v)COF1の非存在下での前記融合ポリペプチドの分解が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での前記融合ポリペプチドの分解の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下である、
IKZF(例えば、IKZF1又はIKZF3)に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフを含む、請求項1〜30のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。 - 前記会合、ユビキチン化及び/又は分解は、哺乳動物細胞、例えばヒト細胞において測定されるとおりである、請求項31に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、IKZF1又はIKZF3の約10〜約95個のアミノ酸残基、約15〜約90個のアミノ酸残基、約20〜約85個のアミノ酸残基、約25〜約80個のアミノ酸残基、約30〜約75個のアミノ酸残基、約35〜約70個のアミノ酸残基、約40〜約65個のアミノ酸残基、約45〜約65個のアミノ酸残基、約50〜約65個のアミノ酸残基又は約55〜約65個のアミノ酸残基を含む、請求項1〜32のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、
i)COF1の非存在下での前記COF1/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での前記COF1/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
ii)COF1の非存在下での前記融合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での前記融合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
iii)COF1の非存在下での前記異種ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での前記異種ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;
iv)COF1の非存在下での前記融合ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での前記融合ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;又は
v)COF1の非存在下での前記融合ポリペプチドの分解が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での前記融合ポリペプチドの分解の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下である、
IKZF3のアミノ酸残基136〜180(配列番号19に従って番号付けされる)に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフ(例えば、配列番号19のアミノ酸残基136〜180に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフ)を含む、請求項1〜33のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。 - 前記会合、ユビキチン化及び/又は分解は、哺乳動物細胞、例えばヒト細胞において測定されるとおりである、請求項34に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、IKZF3のアミノ酸残基136〜180(配列番号19に従って番号付けされる)(例えば、前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号5のアミノ酸配列を含む)又はIKZF3のアミノ酸残基136〜180(配列番号19に従って番号付けされる)は1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35又は40個以下のアミノ酸残基だけ異なる配列(例えば、配列番号19のアミノ酸残基136〜180と1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35又は40個以下のアミノ酸残基だけ異なる配列)(例えば、配列番号19のアミノ酸残基136〜180から1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35又は40個以下のアミノ酸置換を有する配列)を含む、請求項1〜35のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、
i)COF1の非存在下での前記COF1/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での前記COF1/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
ii)COF1の非存在下での前記融合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での前記融合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
iii)COF1の非存在下での前記異種ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での前記異種ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;
iv)COF1の非存在下での前記融合ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での前記融合ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;又は
v)COF1の非存在下での前記融合ポリペプチドの分解が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での前記融合ポリペプチドの分解の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下である、
IKZF3のアミノ酸残基136〜170(配列番号19に従って番号付けされる)に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフ(例えば、配列番号19のアミノ酸残基136〜170に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフ)を含む、請求項1〜33のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。 - 前記会合、ユビキチン化及び/又は分解は、哺乳動物細胞、例えばヒト細胞において測定されるとおりである、請求項37に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、IKZF3のアミノ酸残基136〜170(配列番号19に従って番号付けされる)(例えば、前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号6のアミノ酸配列を含む)又はIKZF3のアミノ酸残基136〜170(配列番号19に従って番号付けされる)と1、2、3、4、5、10、15、20、25又は30個以下のアミノ酸残基だけ異なる配列(例えば、配列番号19のアミノ酸残基136〜170と1、2、3、4、5、10、15、20、25又は30個以下のアミノ酸残基だけ異なる配列)(例えば、配列番号19のアミノ酸残基136〜170から1、2、3、4、5、10、15、20、25又は30個以下のアミノ酸置換を有する配列)を含む、請求項1〜33、37又は38のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 以下のアミノ酸残基:配列番号19に従って番号付けされる147位のグルタミン、148位のシステイン、150位のグルタミン、152位のグリシン、161位のロイシン又は162位のロイシンの1つ、2つ、3つ又は全ては、不変のままである、請求項36〜39のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 配列番号19に従って番号付けされる147位のグルタミンは、不変のままである、請求項40に記載の融合ポリペプチド。
- 配列番号19に従って番号付けされる148位のシステインは、不変のままである、請求項40に記載の融合ポリペプチド。
- 配列番号19に従って番号付けされる152位のグリシンは、不変のままである、請求項40に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、IKZF3のアミノ酸残基136〜139(配列番号19に従って番号付けされる)を含み、例えば、前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号40のアミノ酸配列を含む、請求項1〜43のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、IKZF3のアミノ酸残基136〜180(配列番号19に従って番号付けされる)を含み、例えば、前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号5又は77のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる、請求項1〜44のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、IKZF3のアミノ酸残基136〜170(配列番号19に従って番号付けされる)を含み、例えば、前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号6又は78のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる、請求項1〜44のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、
i)COF1の非存在下での前記COF1/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での前記COF1/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
ii)COF1の非存在下での前記融合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での前記融合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
iii)COF1の非存在下での前記異種ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での前記異種ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;
iv)COF1の非存在下での前記融合ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での前記融合ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;又は
v)COF1の非存在下での前記融合ポリペプチドの分解が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での前記融合ポリペプチドの分解の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下である、
IKZF3のアミノ酸残基236〜249(配列番号19に従って番号付けされる)に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフ(例えば、配列番号19のアミノ酸残基236〜249に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフ)を含む、請求項1〜46のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。 - 前記会合、ユビキチン化及び/又は分解は、哺乳動物細胞、例えばヒト細胞において測定されるとおりである、請求項47に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、IKZF3のアミノ酸残基236〜249(配列番号19に従って番号付けされる)(例えば、前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号11のアミノ酸配列を含む)又はIKZF3のアミノ酸残基236〜249(配列番号19に従って番号付けされる)と1、2、3、4、5、6又は7個以下のアミノ酸残基だけ異なる配列(例えば、配列番号19のアミノ酸残基236〜249と1、2、3、4、5、6又は7個以下のアミノ酸残基だけ異なる配列)(例えば、配列番号19のアミノ酸残基236〜249から1、2、3、4、5、6又は7個以下のアミノ酸置換を有する配列)を含む、請求項1〜48のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、IKZF3のアミノ酸残基236〜249(配列番号19に従って番号付けされる)を含み、例えば、前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号11のアミノ酸配列を含む、請求項1〜49のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、MALEKMALEKMALEのアミノ酸配列(配列番号91)を含む、請求項1〜49のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、
i)COF1の非存在下での前記COF1/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での前記COF1/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
ii)COF1の非存在下での前記融合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での前記融合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
iii)COF1の非存在下での前記異種ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での前記異種ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;
iv)COF1の非存在下での前記融合ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での前記融合ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;又は
v)COF1の非存在下での前記融合ポリペプチドの分解が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、COF1、例えば過剰量のCOF1の存在下での前記融合ポリペプチドの分解の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下である、
IKZF3のアミノ酸残基136〜180及び236〜249(配列番号19に従って番号付けされる)に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフ(例えば、配列番号19のアミノ酸残基136〜180及び236〜249に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフ)を含む、請求項1〜51のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。 - 前記会合、ユビキチン化及び/又は分解は、哺乳動物細胞、例えばヒト細胞において測定されるとおりである、請求項52に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、IKZF3のアミノ酸残基136〜180(配列番号19に従って番号付けされる)を含む第1の配列(例えば、配列番号5のアミノ酸配列を含む第1の配列)又はIKZF3のアミノ酸残基136〜180(配列番号19に従って番号付けされる)と1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35又は40個以下のアミノ酸残基だけ異なる第1の配列(例えば、配列番号19のアミノ酸残基136〜180と1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35又は40個以下のアミノ酸残基だけ異なる第1の配列);及びIKZF3のアミノ酸残基236〜249(配列番号19に従って番号付けされる)を含む第2の配列(例えば、配列番号11のアミノ酸配列を含む第2の配列)又はIKZF3のアミノ酸残基236〜249(配列番号19に従って番号付けされる)と1、2、3、4、5、6又は7個以下のアミノ酸残基だけ異なる第2の配列(例えば、配列番号19のアミノ酸残基236〜249と1、2、3、4、5、6又は7個以下のアミノ酸残基だけ異なる第2の配列)を含む、請求項1〜53のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、IKZF3のアミノ酸残基136〜180及び236〜249(配列番号19に従って番号付けされる)を含み、例えば、前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号1又は3のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる、請求項1〜54のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号1又は3のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる、請求項1〜55のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、IKZF3のアミノ酸残基136〜180(配列番号19に従って番号付けされる)を含む第1の配列及びMALEKMALEKMALEのアミノ酸配列(配列番号91)を含む第2の配列を含み、例えば、前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号14又は85のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる、請求項1〜56のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、IKZF3のアミノ酸残基136〜170(配列番号19に従って番号付けされる)を含む第1の配列及びMALEKMALEKMALEのアミノ酸配列(配列番号91)を含む第2の配列を含み、例えば、前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号15又は86のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる、請求項1〜56のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、対応する天然配列よりも少なくとも1つ少ないリジンを含む、請求項1〜58のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記対応する天然配列中の1つ以上のリジン残基は、異なるアミノ酸、例えばアルギニンによって置き換えられる、請求項59に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、1、2、3、4又は5個未満のリジン残基を含む、請求項59又は60に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、リジン残基を含まない、請求項61に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、例えば、COF1の存在下において、例えば本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、ユビキチン化されず、任意選択により、ユビキチン化は、哺乳動物細胞、例えばヒト細胞において測定されるとおりである、請求項1〜62のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号4、41、42及び43からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜63のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号2又は4のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる、請求項1〜63のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1は、免疫調節性イミド薬剤(IMiD)又はその薬学的に許容される塩である、請求項1〜65のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1は、式(I−a):
環Aは、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、それらの各々は、独立して且つ任意選択により1つ以上のR4で置換され;
Mは、存在しないか、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又はC1〜C6ヘテロアルキルであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR4で置換され;
R2a及びR2bの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであるか;又はR2a及びR2bは、それらが結合される炭素原子と合わせて、カルボニル基又はチオカルボニル基を形成し;
R3aは、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、−S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)又は−N(RC)S(O)xREであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR6で置換され;
R3の各々は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、−S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)又は−N(RC)S(O)xREであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR6で置換され;
各R4は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)、−N(RC)S(O)xRE、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR7で置換され;
RA、RB、RC、RD及びREの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであり;
各R6は、独立して、C1〜C6アルキル、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、アリール又はヘテロアリールであり、各アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR8で置換され;
各R7は、独立して、ハロ、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
各R8は、独立して、C1〜C6アルキル、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
nは、0、1、2又は3であり;
oは、0、1、2、3、4又は5であり;及び
xは、0、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物若しくは互変異性体の構造を有する、請求項1〜65のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。 - Xは、Oである、請求項67に記載の融合ポリペプチド。
- Mは、存在しない、請求項67又は68に記載の融合ポリペプチド。
- 環Aは、ヘテロシクリル(例えば、窒素含有ヘテロシクリル、例えば2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン)である、請求項67〜69のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- R4は、オキソ又はORB(例えば、−OCH3又は−OCH2CH3)であり、且つoは、0、1又は2である、請求項67〜70のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- R2a及びR2bの各々は、独立して、水素であるか、又はR2a及びR2bは、それらが結合される炭素原子と合わせて、カルボニル基を形成する、請求項67〜71のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- R3aは、ヘテロアルキル(例えば、−CH2NHC(O)CH2)、−N(RC)(RD)(例えば、−NH2)又は−N(RC)C(O)RA(例えば、−NHC(O)CH3)である、請求項67〜72のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- nは、0である、請求項67〜73のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1は、サリドマイド又はその類似体若しくは薬学的に許容される塩である、請求項1〜74のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1は、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド及び2−(4−(tert−ブチル)フェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1〜74のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1は、
- 前記COF1は、レナリドミド若しくはポマリドミド又はその薬学的に許容される塩である、請求項1〜74のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF1は、レナリドミド又はその類似体若しくは薬学的に許容される塩である、請求項1〜74のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 分解ドメインをさらに含み、前記分解ドメインは、異種プロテアーゼ切断部位によって前記COF1/CRBN結合ポリペプチド及び前記異種ポリペプチドから隔てられている、請求項1〜79のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- N末端からC末端までに、
i)前記分解ドメイン、前記異種プロテアーゼ切断部位、前記異種ポリペプチド及び前記COF1/CRBN結合ポリペプチド;
ii)前記分解ドメイン、前記異種プロテアーゼ切断部位、前記COF1/CRBN結合ポリペプチド及び前記異種ポリペプチド;
iii)前記COF1/CRBN結合ポリペプチド、前記異種ポリペプチド、前記異種プロテアーゼ切断部位及び前記分解ドメイン;又は
iv)前記異種ポリペプチド及び前記COF1/CRBN結合ポリペプチド、前記異種プロテアーゼ切断部位及び前記分解ドメイン
を含む、請求項80に記載の融合ポリペプチド。 - N末端からC末端までに、前記分解ドメイン、前記異種プロテアーゼ切断部位、前記異種ポリペプチド及び前記COF1/CRBN結合ポリペプチドを含む、請求項80に記載の融合ポリペプチド。
- 異種プロテアーゼ切断部位によって隔てられた第1のドメイン及び第2のドメインを含む融合ポリペプチドであって、前記第1のドメインは、分解ドメインを含み、及び前記第2のドメインは、式(II)の化合物(COF2)/CRBN(セレブロン)結合ポリペプチド及び異種ポリペプチド、例えば異種哺乳動物、細菌又はウイルスポリペプチドを含み、式(II)の前記化合物は、
Xは、O又はSであり;
R1は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、それらの各々は、1つ以上のR4によって独立して且つ任意選択により置換され;
R2a及びR2bの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであるか;又はR2a及びR2bは、それらが結合される炭素原子と合わせて、カルボニル基又はチオカルボニル基を形成し;
R10の各々は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、−S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)若しくは−N(RC)S(O)xRE又はL−タグであり;各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR11で置換され;
各R4は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、C(O)RA、−C(O)ORB、ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)、−N(RC)S(O)xRE、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR7で置換され;
RA、RB、RC、RD及びREの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであり;
各R11は、独立して、C1〜C6アルキル、ハロ、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、アリール又はヘテロアリールであり、各アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR8で置換され;
各R7は、独立して、ハロ、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
各R8は、独立して、C1〜C6アルキル、ハロ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
各Lは、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、−C(O)RA1、−C(O)ORB1、−ORB1、−N(RC1)(RD1)、−C(O)N(RC1)(RD1)、−N(RC1)C(O)RA1、−S(O)xRE1、−S(O)xN(RC1)(RD1)又は−N(RC1)S(O)xRE1であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR12で置換され;
各タグは、標的タンパク質に結合可能な標的化部分であり;
RA1、RB1、RC1、RD1及びRE1の各々は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR12で置換され;
各R12は、独立して、C1〜C6アルキル、ハロ、シアノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;及び
xは、0、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、互変異性体若しくはプロドラッグである、融合ポリペプチド。 - 前記分解ドメインは、前記融合ポリペプチドの発現の第1のレベルと関連する第1の状態及び前記融合ポリペプチドの発現の第2のレベルと関連する第2の状態を有し、前記第2のレベルは、例えば、安定化化合物の存在下で前記第1のレベルの少なくとも2、3、4、5、10、20又は30倍増大される、請求項80〜83のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記安定化化合物の非存在下において、細胞の分解経路によって分解され、例えば本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、例えば、前記融合ポリペプチドの少なくとも50%、60%、70%、80%、90%以上は、分解される、請求項84に記載の融合ポリペプチド。
- 前記発現のレベル及び/又は分解は、哺乳動物細胞、例えばヒト細胞において測定されるとおりである、請求項84又は85に記載の融合ポリペプチド。
- 前記安定化化合物の存在下において、
i)前記分解ドメインは、前記安定化化合物が存在しない場合の立体構造に対して、細胞性分解に対してより耐性のある立体構造をとるか;又は
ii)前記融合ポリペプチドの前記立体構造は、前記安定化化合物が存在しない場合の立体構造に対して、前記異種プロテアーゼ切断部位での切断により許容的である、請求項84〜86のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。 - 前記分解ドメインは、エストロゲン受容体(ER)ドメイン、FKBタンパク質(FKBP)ドメイン又はジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)ドメインから選択される、請求項80〜87のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記分解ドメインは、エストロゲン受容体(ER)ドメインである、請求項88に記載の融合ポリペプチド。
- 前記分解ドメインは、配列番号46又は48と少なくとも90、95、97、98、99又は100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項89に記載の融合ポリペプチド。
- 前記分解ドメインは、配列番号46のアミノ酸配列を含む、請求項90に記載の融合ポリペプチド。
- 前記安定化化合物は、バゼドキシフェン若しくは4−ヒドロキシタモキシフェン(4−OHT)又はその薬学的に許容される塩である、請求項89〜91のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記分解ドメインは、FKBタンパク質(FKBP)ドメインである、請求項88に記載の融合ポリペプチド。
- 前記分解ドメインは、配列番号50と少なくとも90、95、97、98、99又は100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項93に記載の融合ポリペプチド。
- 前記安定化化合物は、Shield−1又はその薬学的に許容される塩である、請求項93又は94に記載の融合ポリペプチド。
- 前記分解ドメインは、ジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)ドメインである、請求項88に記載の融合ポリペプチド。
- 前記分解ドメインは、配列番号51と少なくとも90、95、97、98、99又は100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項96に記載の融合ポリペプチド。
- 前記安定化化合物は、トリメトプリム又はその薬学的に許容される塩である、請求項96又は97に記載の融合ポリペプチド。
- 前記異種プロテアーゼ切断部位は、哺乳動物の細胞内プロテアーゼによって切断される、請求項80〜98のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記異種プロテアーゼ切断部位は、フューリン、PCSK1、PCSK5、PCSK6、PCSK7、カテプシンB、グランザイムB、因子XA、エンテロキナーゼ、genenase、ソルターゼ、precissionプロテアーゼ、トロンビン、TEVプロテアーゼ,及びエラスターゼ1からなる群から選択されるプロテアーゼによって切断される、請求項99に記載の融合ポリペプチド。
- 前記異種プロテアーゼ切断部位は、RX(K/R)Rコンセンサスモチーフ(Xは、いずれのアミノ酸でもあり得る;配列番号52)、RXXX[KR]Rコンセンサスモチーフ(Xは、いずれのアミノ酸でもあり得る;配列番号53)、RRXコンセンサスモチーフ(配列番号54)、I−E−P−D−Xコンセンサスモチーフ(配列番号55)、Ile−Glu/Asp−Gly−Arg(配列番号56)、Asp−Asp−Asp−Asp−Lys(配列番号57)、Pro−Gly−Ala−Ala−His−Tyr(配列番号58)、LPXTG/Aコンセンサスモチーフ(配列番号59)、Leu−Glu−Val−Phe−Gln−Gly−Pro(配列番号60)、Leu−Val−Pro−Arg−Gly−Ser(配列番号61)、E−N−L−Y−F−Q−G(配列番号62)及び[AGSV]−X(Xは、いずれのアミノ酸でもあり得る;配列番号63)からなる群から選択される切断モチーフを有する配列を含む、請求項99又は100に記載の融合ポリペプチド。
- 前記異種プロテアーゼ切断部位は、フューリンによって切断される、請求項99に記載の融合ポリペプチド。
- 前記異種プロテアーゼ切断部位は、RTKR(配列番号123);GTGAEDPRPSRKRRSLGDVG(配列番号125);GTGAEDPRPSRKRR(配列番号127);LQWLEQQVAKRRTKR(配列番号129);GTGAEDPRPSRKRRSLGG(配列番号131);GTGAEDPRPSRKRRSLG(配列番号133);SLNLTESHNSRKKR(配列番号135);CKINGYPKRGRKRR(配列番号137);及びSARNRQKR(配列番号34)からなる群から選択されるフューリン切断部位を含む、請求項102に記載の融合ポリペプチド。
- 前記異種プロテアーゼ切断部位は、GTGAEDPRPSRKRRSLGDVG(配列番号125)のフューリン切断部位を含む、請求項102に記載の融合ポリペプチド。
- 前記異種プロテアーゼ切断部位は、哺乳動物の細胞外プロテアーゼによって切断される、請求項80〜98のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記哺乳動物の細胞外プロテアーゼは、因子XA、エンテロキナーゼ、genenase、ソルターゼ、precissionプロテアーゼ、トロンビン、TEVプロテアーゼ,及びエラスターゼ1からなる群から選択される、請求項105に記載の融合ポリペプチド。
- 前記異種プロテアーゼ切断部位は、Ile−Glu/Asp−Gly−Arg(配列番号56)、Asp−Asp−Asp−Asp−Lys(配列番号57)、Pro−Gly−Ala−Ala−His−Tyr(配列番号58)、LPXTG/Aコンセンサスモチーフ(配列番号59)、Leu−Glu−Val−Phe−Gln−Gly−Pro(配列番号60)、Leu−Val−Pro−Arg−Gly−Ser(配列番号61)、E−N−L−Y−F−Q−G(配列番号62)及び[AGSV]−X(Xは、いずれのアミノ酸でもあり得る;配列番号63)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項106に記載の融合ポリペプチド。
- 前記分解ドメインは、前記異種プロテアーゼ切断部位に融合され、前記異種プロテアーゼ切断部位は、前記第2のドメインにさらに融合される、請求項83〜107のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- N末端からC末端までに、
i)前記分解ドメイン、前記異種プロテアーゼ切断部位、前記異種ポリペプチド及び前記COF2/CRBN結合ポリペプチド;
ii)前記分解ドメイン、前記異種プロテアーゼ切断部位、前記COF2/CRBN結合ポリペプチド及び前記異種ポリペプチド;
iii)前記COF2/CRBN結合ポリペプチド、前記異種ポリペプチド、前記異種プロテアーゼ切断部位及び前記分解ドメイン;又は
iv)前記異種ポリペプチド及び前記COF2/CRBN結合ポリペプチド、前記異種プロテアーゼ切断部位及び前記分解ドメイン
を含む、請求項83〜108のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。 - N末端からC末端までに、前記分解ドメイン、前記異種プロテアーゼ切断部位、前記異種ポリペプチド及び前記COF2/CRBN結合ポリペプチドを含む、請求項83〜108のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- COF2の非存在下での前記COF2/CRBN結合ポリペプチドとセレブロン(CRBN)との会合は、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での前記COF2/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下である、請求項83〜110のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、COF2の非存在下でCRBNに結合しない、請求項83〜111のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- COF2の非存在下での前記融合ポリペプチドとCRBNとの会合は、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での前記融合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下である、請求項83〜112のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- COF2の非存在下でCRBNに結合しない、請求項83〜113のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- COF2の非存在下での前記異種ポリペプチドのユビキチン化は、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での前記異種ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下である、請求項83〜114のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- COF2の非存在下での前記融合ポリペプチドのユビキチン化は、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での前記融合ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下である、請求項83〜115のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記異種ポリペプチド又は前記融合ポリペプチドは、COF2の存在下おいて1つ以上のリジン又はメチオニン残基でユビキチン化される、請求項115又は116に記載の融合ポリペプチド。
- COF2の非存在下での前記融合ポリペプチドの分解は、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での前記融合ポリペプチドの分解の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下である、請求項83〜117のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記融合ポリペプチドの分解は、COF2の存在下でユビキチン化によって媒介される、請求項118に記載の融合ポリペプチド。
- 前記会合、ユビキチン化及び/又は分解は、哺乳動物細胞、例えばヒト細胞において測定されるとおりである、請求項111〜119のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、10〜95のアミノ酸残基長、15〜90のアミノ酸残基長、20〜85のアミノ酸残基長、25〜80のアミノ酸残基長、30〜75のアミノ酸残基長、35〜70のアミノ酸残基長、40〜65のアミノ酸残基長、45〜60のアミノ酸残基長、50〜65のアミノ酸残基長又は55〜65のアミノ酸残基長である、請求項83〜120のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、βターンを含む、請求項83〜121のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、βヘアピンを含む、請求項83〜122のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、βストランドを含む、請求項83〜123のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、αヘリックスを含む、請求項83〜124のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、N末端からC末端までに、第1のβストランド、βヘアピン、第2のβストランド及び第1のαヘリックスを含む、請求項83〜125のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、N末端からC末端までに、第1のβストランド、βヘアピン、第2のβストランド、第1のαヘリックス及び第2のαヘリックスを含む、請求項83〜126のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記βヘアピン及び前記第2のαヘリックスは、60、50、40又は30個以下のアミノ酸残基によって隔てられている、請求項127に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、天然に存在するポリペプチド又はそのCOF2/CRBN結合変異体、例えば天然に存在するIKZFポリペプチド又はそのCOF2/CRBN結合変異体、例えば天然に存在するIKZF1、IKZF2、IKZF3、IKZF4又はIKZF5、そのCOF2/CRBN結合変異体に由来するCOF2/CRBN結合配列を含む、請求項83〜128のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合配列は、前記天然に存在するポリペプチド、例えば天然に存在するIKZFポリペプチド、例えば天然に存在するIKZF1、IKZF2、IKZF3、IKZF4又はIKZF5に由来する2つ以上の非連続的な配列を含む、請求項129に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、IKZFポリペプチド又はその構造モチーフを含む、請求項83〜130のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記IKZFポリペプチドは、IKZF1ポリペプチド、IKZF3ポリペプチド、H141Q置換(配列番号21に従って番号付けされる)を有するIKZF2ポリペプチド、又はH188Q置換(配列番号22に従って番号付けされる)を有するIKZF4ポリペプチドである、請求項131に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、
i)COF2の非存在下での前記COF2/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での前記COF2/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
ii)COF2の非存在下での前記融合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での前記融合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
iii)COF2の非存在下での前記異種ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での前記異種ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;
iv)COF2の非存在下での前記融合ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での前記融合ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;又は
v)COF2の非存在下での前記融合ポリペプチドの分解が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での前記融合ポリペプチドの分解の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下である、
IKZF(例えば、IKZF1又はIKZF3)に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフを含む、請求項83〜132のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。 - 前記会合、ユビキチン化及び/又は分解は、哺乳動物細胞、例えばヒト細胞において測定されるとおりである、請求項133に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、IKZF1又はIKZF3の約10〜約95個のアミノ酸残基、約15〜約90個のアミノ酸残基、約20〜約85個のアミノ酸残基、約25〜約80個のアミノ酸残基、約30〜約75個のアミノ酸残基、約35〜約70個のアミノ酸残基、約40〜約65個のアミノ酸残基、約45〜約65個のアミノ酸残基、約50〜約65個のアミノ酸残基又は約55〜約65個のアミノ酸残基を含む、請求項83〜134のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、
i)COF2の非存在下での前記COF2/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での前記COF2/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
ii)COF2の非存在下での前記融合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での前記融合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
iii)COF2の非存在下での前記異種ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での前記異種ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;
iv)COF2の非存在下での前記融合ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での前記融合ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;又は
v)COF2の非存在下での前記融合ポリペプチドの分解が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での前記融合ポリペプチドの分解の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下である、
IKZF3のアミノ酸残基136〜180(配列番号19に従って番号付けされる)に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフ(例えば、配列番号19のアミノ酸残基136〜180に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフ)を含む、請求項83〜135のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。 - 前記会合、ユビキチン化及び/又は分解は、哺乳動物細胞、例えばヒト細胞において測定されるとおりである、請求項136に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、IKZF3のアミノ酸残基136〜180(配列番号19に従って番号付けされる)(例えば、前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号5のアミノ酸配列を含む)又はIKZF3のアミノ酸残基136〜180(配列番号19に従って番号付けされる)と1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35又は40個以下のアミノ酸残基だけ異なる配列(例えば、配列番号19のアミノ酸残基136〜180と1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35又は40個以下のアミノ酸残基だけ異なる配列)(例えば、配列番号19のアミノ酸残基136〜180から1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35又は40個以下のアミノ酸置換を有する配列)を含む、請求項83〜137のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、
i)COF2の非存在下での前記COF2/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での前記COF2/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
ii)COF2の非存在下での前記融合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での前記融合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
iii)COF2の非存在下での前記異種ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での前記異種ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;
iv)COF2の非存在下での前記融合ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での前記融合ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;又は
v)COF2の非存在下での前記融合ポリペプチドの分解が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での前記融合ポリペプチドの分解の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下である、
IKZF3のアミノ酸残基136〜170(配列番号19に従って番号付けされる)に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフ(例えば、配列番号19のアミノ酸残基136〜170に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフ)を含む、請求項83〜137のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。 - 前記会合、ユビキチン化及び/又は分解は、哺乳動物細胞、例えばヒト細胞において測定されるとおりである、請求項139に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、IKZF3のアミノ酸残基136〜170(配列番号19に従って番号付けされる)(例えば、前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号6のアミノ酸配列を含む)又はIKZF3のアミノ酸残基136〜170(配列番号19に従って番号付けされる)と1、2、3、4、5、10、15、20、25又は30個以下のアミノ酸残基だけ異なる配列(例えば、配列番号19のアミノ酸残基136〜170と1、2、3、4、5、10、15、20、25又は30個以下のアミノ酸残基だけ異なる配列)(例えば、配列番号19のアミノ酸残基136〜170から1、2、3、4、5、10、15、20、25又は30個以下のアミノ酸置換を有する配列)を含む、請求項83〜137、139又は140のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 以下のアミノ酸残基:配列番号19に従って番号付けされる147位のグルタミン、148位のシステイン、150位のグルタミン、152位のグリシン、161位のロイシン又は162位のロイシンの1つ、2つ、3つ又は全ては、不変のままである、請求項138〜141のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 配列番号19に従って番号付けされる147位のグルタミンは、不変のままである、請求項142に記載の融合ポリペプチド。
- 配列番号19に従って番号付けされる148位のシステインは、不変のままである、請求項142に記載の融合ポリペプチド。
- 配列番号19に従って番号付けされる152位のグリシンは、不変のままである、請求項142に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、IKZF3のアミノ酸残基136〜139(配列番号19に従って番号付けされる)を含み、例えば、前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号40のアミノ酸配列を含む、請求項83〜145のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、IKZF3のアミノ酸残基136〜180(配列番号19に従って番号付けされる)を含み、例えば、前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号5又は77のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる、請求項83〜146のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、IKZF3のアミノ酸残基136〜170(配列番号19に従って番号付けされる)を含み、例えば、前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号6又は78のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる、請求項83〜146のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、
i)COF2の非存在下での前記COF2/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での前記COF2/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
ii)COF2の非存在下での前記融合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での前記融合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
iii)COF2の非存在下での前記異種ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での前記異種ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;
iv)COF2の非存在下での前記融合ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での前記融合ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;又は
v)COF2の非存在下での前記融合ポリペプチドの分解が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での前記融合ポリペプチドの分解の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下である、
IKZF3のアミノ酸残基236〜249(配列番号19に従って番号付けされる)に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフ(例えば、配列番号19のアミノ酸残基236〜249に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフ)を含む、請求項83〜148のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。 - 前記会合、ユビキチン化及び/又は分解は、哺乳動物細胞、例えばヒト細胞において測定されるとおりである、請求項149に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、IKZF3のアミノ酸残基236〜249(配列番号19に従って番号付けされる)(例えば、前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号11のアミノ酸配列を含む)又はIKZF3のアミノ酸残基236〜249(配列番号19に従って番号付けされる)と1、2、3、4、5、6又は7個以下のアミノ酸残基だけ異なる配列(例えば、配列番号19のアミノ酸残基236〜249と1、2、3、4、5、6又は7個以下のアミノ酸残基だけ異なる配列)(例えば、配列番号19のアミノ酸残基236〜249から1、2、3、4、5、6又は7個以下のアミノ酸置換を有する配列)を含む、請求項83〜150のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、IKZF3のアミノ酸残基236〜249(配列番号19に従って番号付けされる)を含み、例えば、前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号11のアミノ酸配列を含む、請求項83〜151のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、MALEKMALEKMALEのアミノ酸配列(配列番号91)を含む、請求項83〜152のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、
i)COF2の非存在下での前記COF2/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での前記COF2/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
ii)COF2の非存在下での前記融合ポリペプチドとCRBNとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での前記融合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であるか;
iii)COF2の非存在下での前記異種ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での前記異種ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;
iv)COF2の非存在下での前記融合ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での前記融合ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であるか;又は
v)COF2の非存在下での前記融合ポリペプチドの分解が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、COF2、例えば過剰量のCOF2の存在下での前記融合ポリペプチドの分解の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下である、
IKZF3のアミノ酸残基136〜180及び236〜249(配列番号19に従って番号付けされる)に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフ(例えば、配列番号19のアミノ酸残基136〜180及び236〜249に由来する十分なアミノ酸配列及び/又は構造モチーフ)を含む、請求項83〜153のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。 - 前記会合、ユビキチン化及び/又は分解は、哺乳動物細胞、例えばヒト細胞において測定されるとおりである、請求項154に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、IKZF3のアミノ酸残基136〜180(配列番号19に従って番号付けされる)を含む第1の配列(例えば、配列番号5のアミノ酸配列を含む第1の配列)又はIKZF3のアミノ酸残基136〜180(配列番号19に従って番号付けされる)と1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35又は40個以下のアミノ酸残基だけ異なる第1の配列(例えば、配列番号19のアミノ酸残基136〜180と1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35又は40個以下のアミノ酸残基だけ異なる第1の配列);及びIKZF3のアミノ酸残基236〜249(配列番号19に従って番号付けされる)を含む第2の配列(例えば、配列番号11のアミノ酸配列を含む第2の配列)又はIKZF3のアミノ酸残基236〜249(配列番号19に従って番号付けされる)と1、2、3、4、5、6又は7個以下のアミノ酸残基だけ異なる第2の配列(例えば、配列番号19のアミノ酸残基236〜249と1、2、3、4、5、6又は7個以下のアミノ酸残基だけ異なる第2の配列)を含む、請求項83〜155のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、IKZF3のアミノ酸残基136〜180及び236〜249(配列番号19に従って番号付けされる)を含み、例えば、前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号1又は3のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる、請求項83〜156のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号1又は3のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる、請求項83〜157のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、IKZF3のアミノ酸残基136〜180(配列番号19に従って番号付けされる)を含む第1の配列及びMALEKMALEKMALEのアミノ酸配列(配列番号91)を含む第2の配列を含み、例えば、前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号14又は85のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる、請求項83〜158のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、IKZF3のアミノ酸残基136〜170(配列番号19に従って番号付けされる)を含む第1の配列及びMALEKMALEKMALEのアミノ酸配列(配列番号91)を含む第2の配列を含み、例えば、前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号15又は86のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる、請求項83〜159のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、対応する天然配列よりも少なくとも1つ少ないリジンを含む、請求項83〜160のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記対応する天然配列中の1つ以上のリジン残基は、異なるアミノ酸、例えばアルギニンによって置き換えられる、請求項161に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、1、2、3、4又は5個未満のリジン残基を含む、請求項161又は162に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、リジン残基を含まない、請求項163に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、例えば、COF2の存在下において、例えば本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、ユビキチン化されず、任意選択により、ユビキチン化は、哺乳動物細胞、例えばヒト細胞において測定されるとおりである、請求項83〜164のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号4、41、42及び43からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項83〜165のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号2又は4のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる、請求項83〜165のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2は、免疫調節性イミド薬剤(IMiD)又はその薬学的に許容される塩である、請求項83〜167のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2は、式(I):
Xは、O又はSであり;
R1は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、それらの各々は、1つ以上のR4によって独立して且つ任意選択により置換され;
R2a及びR2bの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであるか;又はR2a及びR2bは、それらが結合される炭素原子と合わせて、カルボニル基又はチオカルボニル基を形成し;
R3の各々は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、−S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)又は−N(RC)S(O)xREであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR6で置換され;
各R4は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、−S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)、−N(RC)S(O)xRE、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR7で置換され;
RA、RB、RC、RD及びREの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであり;
各R6は、独立して、C1〜C6アルキル、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、アリール又はヘテロアリールであり、各アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR8で置換され;
各R7は、独立して、ハロ、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
各R8は、独立して、C1〜C6アルキル、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;及び
xは、0、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物若しくは互変異性体の構造を有する、請求項83〜167のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。 - 前記COF2は、式(I−a):
環Aは、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、それらの各々は、独立して且つ任意選択により1つ以上のR4で置換され;
Mは、存在しないか、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又はC1〜C6ヘテロアルキルであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR4で置換され;
R2a及びR2bの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであるか;又はR2a及びR2bは、それらが結合される炭素原子と合わせて、カルボニル基又はチオカルボニル基を形成し;
R3aは、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、−S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)又は−N(RC)S(O)xREであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR6で置換され;
R3の各々は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、−S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)又は−N(RC)S(O)xREであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR6で置換され;
各R4は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)、−N(RC)S(O)xRE、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR7で置換され;
RA、RB、RC、RD及びREの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであり;
各R6は、独立して、C1〜C6アルキル、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、アリール又はヘテロアリールであり、各アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR8で置換され;
各R7は、独立して、ハロ、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
各R8は、独立して、C1〜C6アルキル、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
nは、0、1、2又は3であり;
oは、0、1、2、3、4又は5であり;及び
xは、0、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物若しくは互変異性体の構造を有する、請求項83〜167のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。 - 前記COF2は、サリドマイド又はその類似体若しくは薬学的に許容される塩である、請求項83〜167のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2は、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド及び2−(4−(tert−ブチル)フェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項83〜167のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2は、
- 前記COF2は、レナリドミド若しくはポマリドミド又はその薬学的に許容される塩である、請求項83〜167のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2は、レナリドミド又はその類似体若しくは薬学的に許容される塩である、請求項83〜167のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2は、式(I):
Xは、O又はSであり;
R1は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、それらの各々は、1つ以上のR4によって独立して且つ任意選択により置換され;
R2a及びR2bの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであるか;又はR2a及びR2bは、それらが結合される炭素原子と合わせて、カルボニル基又はチオカルボニル基を形成し;
R3の各々は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、−S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)又は−N(RC)S(O)xREであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR6で置換され;
各R4は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、−S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)、−N(RC)S(O)xRE、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR7で置換され;
RA、RB、RC、RD及びREの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであり;
各R6は、独立して、C1〜C6アルキル、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、アリール又はヘテロアリールであり、各アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR8で置換され;
各R7は、独立して、ハロ、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
各R8は、独立して、C1〜C6アルキル、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;及び
xは、0、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物若しくは互変異性体の構造を有する、請求項83〜167のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。 - 前記COF2は、式(I−a):
環Aは、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、それらの各々は、独立して且つ任意選択により1つ以上のR4で置換され;
Mは、存在しないか、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又はC1〜C6ヘテロアルキルであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、任意選択により1つ以上のR4で置換され;
R2a及びR2bの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであるか;又はR2a及びR2bは、それらが結合される炭素原子と合わせて、カルボニル基又はチオカルボニル基を形成し;
R3aは、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、−S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)又は−N(RC)S(O)xREであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR6で置換され;
R3の各々は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、−S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)又は−N(RC)S(O)xREであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR6で置換され;
各R4は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)、−N(RC)S(O)xRE、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR7で置換され;
RA、RB、RC、RD及びREの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであり;
各R6は、独立して、C1〜C6アルキル、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、アリール又はヘテロアリールであり、各アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR8で置換され;
各R7は、独立して、ハロ、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
各R8は、独立して、C1〜C6アルキル、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
nは、0、1、2又は3であり;
oは、0、1、2、3、4又は5であり;及び
xは、0、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物若しくは互変異性体の構造を有する、請求項83〜167のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。 - 前記COF2は、免疫調節性イミド薬剤(IMiD)又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項83〜167のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2は、サリドマイド又はその類似体若しくは薬学的に許容される塩を含む、請求項83〜167のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2は、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド及び2−(4−(tert−ブチル)フェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項83〜167のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2は、
- 前記COF2は、レナリドミド若しくはポマリドミド又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項83〜167のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2は、レナリドミド又はその類似体若しくは薬学的に許容される塩を含む、請求項83〜167のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2は、リガンド(例えば、式(II)のR10は、L−タグである)をさらに含む、請求項176〜183のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 式(II)のR10は、L−タグであり、Lは、国際公開第2017/024318号パンフレット(例えば、図28〜31)において開示されるリンカーから選択されるリンカーであり、且つタグは、国際公開第2017/024318号パンフレット(例えば、表T、119〜129頁)において開示されるdTAG標的化リガンドから選択される、請求項176〜184のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2は、IMiD(例えば、レナリドミド若しくはポマリドミド又はその薬学的に許容される塩)及びリガンドを含み、前記IMiD(例えば、レナリドミド若しくはポマリドミド又はその薬学的に許容される塩)は、例えば、リンカーを介してリガンドに連結される、請求項83〜184のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、リガンドに結合し、前記リガンドの非存在下での前記COF2/CRBN結合ポリペプチドとIMiD(例えば、レナリドミド若しくはポマリドミド又はその薬学的に許容される塩)との間の結合は、前記COF2/CRBN結合ポリペプチドと前記リガンドとの間の結合の0.0001、0.001、0.01、0.1、1又は10%以下であり、例えば、前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、IMiD(例えば、レナリドミド若しくはポマリドミド又はその薬学的に許容される塩)に結合せず、任意選択により、前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、国際公開第2017/024318号パンフレット(例えば、36〜65頁)において開示されるdTAGから選択される、請求項184〜186のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記異種ポリペプチドは、細胞質内及び/若しくは核ポリペプチド又は膜貫通ポリペプチド、例えば表2における異種ポリペプチドから選択される、請求項1〜187のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記細胞質内及び/又は核ポリペプチドは、アポトーシス経路の構成要素(例えば、カスパーゼ9)、CRISPR/Casシステムの構成要素(例えば、Cas9)、転写因子(例えば、MITF、c−Myc、STAT3、STAT5、NF−カッパB、ベータ−カテニン、ノッチ、GLI又はc−JUN)、Tetメチルシトシンジオキシゲナーゼ2(TET2)、FKBP及びタウからなる群から選択される、請求項188に記載の融合ポリペプチド。
- 前記膜貫通ポリペプチドは、CD62L、CCR1、CCR2、CCR5、CCR7、CCR10、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR6、CTLA4、PD1、BTLA、VISTA、CD137L、CD80、CD86、TIGIT、CD3、CD8、CD19、CD22、CD20、BCMA,及びキメラ抗原受容体(CAR)からなる群から選択される、請求項188に記載の融合ポリペプチド。
- 前記異種ポリペプチドは、キメラ抗原受容体(CAR)、CRISPR/Casシステムの構成要素(例えば、Cas9)、CD8、CD19及びCD22からなる群から選択される、請求項188に記載の融合ポリペプチド。
- 前記異種ポリペプチドは、キメラ抗原受容体(CAR)である、請求項191に記載の融合ポリペプチド。
- 前記CARは、N末端からC末端方向において、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び1つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項192に記載の融合ポリペプチド。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインは、1つ以上の一次シグナル伝達ドメインを含む、請求項193に記載の融合ポリペプチド。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインは、1つ以上の共刺激シグナル伝達ドメインを含む、請求項193又は194に記載の融合ポリペプチド。
- 前記1つ以上の一次シグナル伝達ドメインの1つは、CD3−ゼータ刺激ドメインを含む、請求項194に記載の融合ポリペプチド。
- 前記共刺激シグナル伝達ドメインの1つ以上は、CD27、CD28、4−1BB(CD137)、OX40、GITR、CD30、CD40、ICOS、BAFFR、HVEM、ICAM−1、リンパ球機能関連抗原−1(LFA−1)、CD2、CDS、CD7、CD287、LIGHT、NKG2C、NKG2D、SLAMF7、NKp80、NKp30、NKp44、NKp46、CD160、B7−H3及びCD83に特異的に結合するリガンドからなる群から選択される共刺激タンパク質に由来する細胞内ドメインである、請求項195に記載の融合ポリペプチド。
- 前記共刺激シグナル伝達ドメインの前記1つ以上は、4−1BB共刺激ドメインを含む、請求項197に記載の融合ポリペプチド。
- 前記共刺激シグナル伝達ドメインの前記1つ以上は、CD28共刺激ドメインを含む、請求項197又は198に記載の融合ポリペプチド。
- 前記抗原結合ドメインは、scFvである、請求項193〜199のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記抗原結合ドメインは、CD19;CD123;CD22;CD30;CD171;CS−1;C型レクチン様分子−1、CD33;上皮増殖因子受容体バリアントIII(EGFRvIII);ガングリオシドG2(GD2);ガングリオシドGD3;TNF受容体ファミリーメンバー;B細胞成熟抗原;Tn抗原((Tn Ag)又は(GalNAcα−Ser/Thr));前立腺特異的膜抗原(PSMA);受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1(ROR1);Fms様チロシンキナーゼ3(FLT3);腫瘍関連糖タンパク質72(TAG72);CD38;CD44v6;癌胎児抗原(CEA);上皮細胞接着分子(EPCAM);B7H3(CD276);KIT(CD117);インターロイキン−13受容体サブユニットアルファ−2;メソセリン;インターロイキン11受容体アルファ(IL−11Ra);前立腺幹細胞抗原(PSCA);プロテアーゼセリン21;血管内皮増殖因子受容体2(VEGFR2);ルイス(Y)抗原;CD24;血小板由来増殖因子受容体ベータ(PDGFR−ベータ);ステージ特異的胎児抗原−4(SSEA−4);CD20;葉酸受容体アルファ;受容体チロシン−タンパク質キナーゼERBB2(Her2/neu);ムチン1、細胞表面関連(MUC1);上皮増殖因子受容体(EGFR);神経細胞接着分子(NCAM);プロスターゼ;前立腺酸性ホスファターゼ(PAP);変異した伸張因子2(ELF2M);エフリンB2;線維芽細胞活性化タンパク質アルファ(FAP);インスリン様増殖因子1受容体(IGF−I受容体)、炭酸脱水酵素IX(CAIX);プロテアソーム(プロソーム、マクロペイン)サブユニット、ベータ型、9(LMP2);糖タンパク質100(gp100);切断点クラスター領域(BCR)及びエーベルソンマウス白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ1(Abl)(bcr−abl)からなる癌遺伝子融合タンパク質;チロシナーゼ;エフリンA型受容体2(EphA2);フコシルGM1;シアリルルイス接着分子(sLe);ガングリオシドGM3;トランスグルタミナーゼ5(TGS5);高分子量黒色腫関連抗原(HMWMAA);o−アセチル−GD2ガングリオシド(OAcGD2);葉酸受容体ベータ;腫瘍内皮細胞マーカー1(TEM1/CD248);腫瘍内皮細胞マーカー7−関連(TEM7R);クローディン6(CLDN6);甲状腺刺激ホルモン受容体(TSHR);Gタンパク質共役受容体クラスCグループ5、メンバーD(GPRC5D);染色体Xオープンリーティングフレーム61(CXORF61);CD97;CD179a;未分化リンパ腫キナーゼ(ALK);ポリシアル酸;胎盤特異的1(PLAC1);globoHグリコセラミド(GloboH)のヘキササッカリド部分;哺乳動物腺分化抗原(NY−BR−1);ウロプラキン2(UPK2);A型肝炎ウイルス細胞受容体1(HAVCR1);アドレナリン受容体ベータ3(ADRB3);パネキシン3(PANX3);Gタンパク質共役型受容体20(GPR20);リンパ球抗原6複合体、座位K9(LY6K);嗅覚受容体51E2(OR51E2);TCRガンマ代替リーディングフレームタンパク質(TARP);ウィルムス腫瘍タンパク質(WT1);癌/精巣抗原1(NY−ESO−1);癌/精巣抗原2(LAGE−1a);黒色腫関連抗原1(MAGE−A1);染色体12pに位置するETS転座バリアント遺伝子6(ETV6−AML);精子タンパク質17(SPA17);X抗原ファミリー、メンバー1A(XAGE1);アンジオポエチン結合細胞表面受容体2(Tie 2);黒色腫癌精巣抗原−1(MAD−CT−1);黒色腫癌精巣抗原−2(MAD−CT−2);Fos関連抗原1;腫瘍タンパク質p53(p53);p53変異体;プロステイン;生存;テロメラーゼ;前立腺癌腫瘍抗原−1、T細胞によって認識される黒色腫抗原1;ラット肉腫(Ras)変異体;ヒトテロメラーゼ逆転写酵素(hTERT);肉腫転移ブレークポイント;アポトーシスの黒色腫抑制分子(ML−IAP);ERG(膜貫通プロテアーゼ、セリン2(TMPRSS2)ETS融合遺伝子);N−アセチルグルコサミニル−トランスフェラーゼV(NA17);ペアードボックスタンパク質Pax−3(PAX3);アンドロゲン受容体;サイクリンB1;v−mycトリ骨髄細胞腫症ウイルス癌遺伝子神経芽細胞腫由来ホモログ(MYCN);RasホモログファミリーメンバーC(RhoC);チロシナーゼ関連タンパク質2(TRP−2);チトクロムP450 1B1(CYP1B1);CCCTC結合因子(ジンクフィンガータンパク質)様、T細胞によって認識される扁平上皮癌抗原3(SART3);ペアードボックスタンパク質Pax−5(PAX5);プロアクロシン結合タンパク質sp32(OY−TES1);リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ(LCK);Aキナーゼアンカータンパク質4(AKAP−4);滑膜肉腫、Xブレークポイント2(SSX2);終末糖化産物のための受容体(RAGE−1);腎臓遍在性1(RU1);腎臓遍在性2(RU2);レグマイン;ヒトパピローマウイルスE6(HPV E6);ヒトパピローマウイルスE7(HPV E7);腸管カルボキシルエステラーゼ;変異熱ショックタンパク質70−2(mut hsp70−2);CD79a;CD79b;CD72;白血球関連免疫グロブリン様受容体1(LAIR1);IgA受容体のFc断片(FCAR又はCD89);白血病免疫グロブリン様受容体サブファミリーAメンバー2(LILRA2);CD300分子様ファミリーメンバーf(CD300LF);C型レクチンドメインファミリー12メンバーA(CLEC12A);骨髄間質細胞抗原2(BST2);EGF様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様2(EMR2);リンパ球抗原75(LY75);グリピカン−3(GPC3);Fc受容体様5(FCRL5);及び免疫グロブリンラムダ様ポリペプチド1(IGLL1)からなる群から選択される抗原に結合する、請求項193〜200のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記抗原は、CD19、CD22、BCMA、CD20、CD123、EGFRvIII又はメソセリンから選択される、請求項193〜200のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記抗原は、CD19である、請求項193〜200のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記抗原は、CD22である、請求項193〜200のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記抗原は、BCMAである、請求項193〜200のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記抗原は、CD20である、請求項193〜200のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記抗原は、CD123である、請求項193〜200のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記抗原は、EGFRvIIIである、請求項193〜200のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 請求項1〜208のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドをコードする核酸分子。
- 請求項209に記載の核酸分子を含むベクター。
- ウイルスベクターである、請求項210に記載のベクター。
- レンチウイルスベクターである、請求項210に記載のベクター。
- 請求項210〜212のいずれか一項に記載のベクターを含むウイルス粒子。
- 請求項1〜208のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド、請求項209に記載の核酸分子又は請求項210〜212のいずれか一項に記載のベクターを含む細胞、例えば宿主細胞。
- 前記細胞、例えば宿主細胞は、哺乳動物細胞、例えばヒト細胞、例えばヒトエフェクター細胞、例えばヒトT細胞又はヒトNK細胞である、請求項214に記載の細胞。
- 前記細胞、例えば宿主細胞は、CAR発現細胞、例えばCAR−T細胞である、請求項214又は215に記載の細胞。
- 前記細胞、例えば宿主細胞は、CRISPR/CASシステムの構成要素を含む、請求項214又は215に記載の細胞。
- 前記細胞、例えば宿主細胞は、ヒト癌細胞、例えばヒト腫瘍細胞である、請求項214〜217のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記細胞、例えば宿主細胞は、ユビキチンリガーゼ複合体、例えばE3ユビキチンリガーゼ複合体を含み、前記ユビキチンリガーゼ複合体は、CRBNを含む、請求項214〜218のいずれか一項に記載の細胞。
- 請求項1〜79若しくは188〜208のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドを含むか、又は請求項1〜79若しくは188〜208のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドをコードする核酸分子を含み、前記細胞がCOF1、例えば過剰量のCOF1と接触されるとき、
i)前記COF1/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合は、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、前記細胞がCOF1と接触されていない場合の前記COF1/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合と比較して少なくとも例えば10、50、100、1000又は10000倍増大されるか;
ii)前記融合ポリペプチドとCRBNとの会合は、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、前記細胞がCOF1と接触されていない場合の前記融合ポリペプチドとCRBNとの会合と比較して少なくとも例えば10、50、100、1000又は10000倍増大されるか;
iii)前記異種ポリペプチドのユビキチン化は、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、前記細胞がCOF1と接触されていない場合の前記異種ポリペプチドのユビキチン化と比較して少なくとも例えば1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大されるか;
iv)前記融合ポリペプチドのユビキチン化は、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、前記細胞がCOF1と接触されていない場合の前記融合ポリペプチドのユビキチン化と比較して少なくとも例えば1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大されるか;
v)前記融合ポリペプチドの分解は、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、前記細胞がCOF1と接触されていない場合の前記融合ポリペプチドの分解と比較して少なくとも例えば1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大されるか;又は
vi)前記融合ポリペプチドの発現レベルは、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、前記細胞がCOF1と接触されていない場合の前記融合ポリペプチドの発現レベルと比較して例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下である、請求項214〜219のいずれか一項に記載の細胞。 - COF1、例えばレナリドミド若しくはポマリドミド又はその薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項214〜220のいずれか一項に記載の細胞。
- 請求項80〜82、84〜107若しくは188〜208のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドを含むか、又は請求項80〜82、84〜107若しくは188〜208のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドをコードする核酸分子を含み、安定化化合物の非存在下において、前記融合ポリペプチドは、細胞の分解経路によって分解され、例えば本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、例えば、前記融合ポリペプチドの少なくとも50%、60%、70%、80%、90%以上は、分解される、請求項214〜219のいずれか一項に記載の細胞。
- 請求項83〜208のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドを含むか、又は請求項83〜208のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドをコードする核酸分子を含み、安定化化合物の非存在下において、前記融合ポリペプチドは、細胞の分解経路によって分解され、例えば本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、例えば、前記融合ポリペプチドの少なくとも50%、60%、70%、80%、90%以上は、分解される、請求項214〜219のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記異種プロテアーゼ切断部位を切断できるプロテアーゼをさらに含む、請求項222又は223に記載の細胞。
- 前記細胞が安定化化合物、例えば過剰量の安定化化合物と接触されるとき、
i)前記分解ドメインは、前記安定化化合物が存在しない場合の立体構造に対して、細胞性分解に対してより耐性のある立体構造をとるか;
ii)前記融合ポリペプチドの前記立体構造は、前記安定化化合物が存在しない場合の立体構造に対して、前記異種プロテアーゼ切断部位での切断により許容的であるか;又は
iii)前記融合ポリペプチドの発現レベルは、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、前記細胞が前記安定化化合物と接触されていない場合の前記融合ポリペプチドの発現レベルと比較して少なくとも例えば1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大される、請求項222〜224のいずれか一項に記載の細胞。 - 安定化化合物をさらに含む、請求項222〜225のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記安定化化合物は、バゼドキシフェン又はその薬学的に許容される塩であり、任意選択により、前記分解ドメインは、配列番号46のアミノ酸配列を含む、請求項222〜226のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記細胞が安定化化合物、例えば過剰量の安定化化合物及びCOF1、例えば過剰量のCOF1と接触されるとき、
i)前記COF1/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合は、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、前記細胞がCOF1ではなく前記安定化化合物とのみ接触される場合の前記COF1/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合と比較して少なくとも例えば10、50、100、1000又は10000倍増大されるか;
ii)前記融合ポリペプチドとCRBNとの会合は、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、前記細胞がCOF1ではなく前記安定化化合物のみと接触される場合の前記融合ポリペプチドとCRBNとの会合と比較して少なくとも例えば10、50、100、1000又は10000倍増大されるか;
iii)前記異種ポリペプチドのユビキチン化は、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、前記細胞がCOF1ではなく前記安定化化合物のみと接触される場合の前記異種ポリペプチドのユビキチン化と比較して少なくとも例えば1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大されるか;
iv)前記融合ポリペプチドのユビキチン化は、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、前記細胞がCOF1ではなく前記安定化化合物のみと接触される場合の前記融合ポリペプチドのユビキチン化と比較して少なくとも例えば1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大されるか;
v)前記融合ポリペプチドの分解は、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、前記細胞がCOF1ではなく前記安定化化合物のみと接触される場合の前記融合ポリペプチドの分解と比較して少なくとも例えば1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大されるか;又は
vi)前記融合ポリペプチドの発現レベルは、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、前記細胞がCOF1ではなく前記安定化化合物のみと接触される場合の前記融合ポリペプチドの発現レベルと比較して例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下である、請求項222又は224〜227のいずれか一項に記載の細胞。 - COF1、例えばレナリドミド若しくはポマリドミド又はその薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項222又は224〜228のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記細胞が安定化化合物、例えば過剰量の安定化化合物及びCOF2、例えば、過剰量のCOF2と接触されるとき、
i)前記COF2/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合は、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、前記細胞がCOF2ではなく前記安定化化合物とのみ接触される場合の前記COF2/CRBN結合ポリペプチドとCRBNとの会合と比較して少なくとも例えば10、50、100、1000又は10000倍増大されるか;
ii)前記融合ポリペプチドとCRBNとの会合は、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、前記細胞がCOF2ではなく前記安定化化合物のみと接触される場合の前記融合ポリペプチドとCRBNとの会合と比較して少なくとも例えば10、50、100、1000又は10000倍増大されるか;
iii)前記異種ポリペプチドのユビキチン化は、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、前記細胞がCOF2ではなく前記安定化化合物のみと接触される場合の前記異種ポリペプチドのユビキチン化と比較して少なくとも例えば1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大されるか;
iv)前記融合ポリペプチドのユビキチン化は、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、前記細胞がCOF2ではなく前記安定化化合物のみと接触される場合の前記融合ポリペプチドのユビキチン化と比較して少なくとも例えば1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大されるか;
v)前記融合ポリペプチドの分解は、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、前記細胞がCOF2ではなく前記安定化化合物のみと接触される場合の前記融合ポリペプチドの分解と比較して少なくとも例えば1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大されるか;又は
vi)前記融合ポリペプチドの発現レベルは、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、前記細胞がCOF2ではなく前記安定化化合物のみと接触される場合の前記融合ポリペプチドの発現レベルと比較して例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下である、請求項223〜229のいずれか一項に記載の細胞。 - COF2、例えばレナリドミド若しくはポマリドミド又はその薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項223〜230のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記異種ポリペプチドは、キメラ抗原受容体(CAR)であり、任意選択により、前記CARは、N末端からC末端方向において、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び1つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項214〜231のいずれか一項に記載の細胞。
- 請求項1〜208のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド又は請求項214〜232のいずれか一項に記載の細胞及び薬学的に許容される担体、賦形剤又は安定剤を含む医薬組成物。
- 請求項214〜232のいずれか一項に記載の細胞を作製する方法であって、細胞、例えば免疫エフェクター細胞を、請求項209に記載の核酸分子、請求項210〜212のいずれか一項に記載のベクター又は請求項213に記載のウイルスベクターによってもたらすことを含む、方法。
- 請求項1〜79若しくは188〜208のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド又は前記融合ポリペプチドを含む細胞をCOF1(例えば、レナリドミド若しくはポマリドミド又はその薬学的に許容される塩)と接触させることを含む、融合ポリペプチドを分解する方法であって、任意選択により、COF1(例えば、レナリドミド若しくはポマリドミド又はその薬学的に許容される塩)の存在下において、前記融合ポリペプチドの発現レベルは、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、COF1(例えば、レナリドミド若しくはポマリドミド又はその薬学的に許容される塩)の非存在下での前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント実質的に減少される、方法。
- 前記融合ポリペプチド又は前記細胞は、エクスビボでCOF1(例えば、レナリドミド若しくはポマリドミド又はその薬学的に許容される塩)と接触される、請求項235に記載の方法。
- 前記融合ポリペプチド又は前記細胞は、インビボでCOF1(例えば、レナリドミド若しくはポマリドミド又はその薬学的に許容される塩)と接触される、請求項235に記載の方法。
- 融合ポリペプチドの発現を制御する方法であって、
i)請求項80〜82、84〜107若しくは188〜208のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド又は前記融合ポリペプチドを含む細胞を安定化化合物と接触させる工程であって、任意選択により前記安定化化合物の存在下において、
a)前記分解ドメインは、前記安定化化合物が存在しない場合の立体構造に対して、細胞性分解に対してより耐性のある立体構造をとるか;
b)前記融合ポリペプチドの前記立体構造は、前記安定化化合物が存在しない場合の立体構造に対して、前記異種プロテアーゼ切断部位での切断により許容的であるか;又は
c)前記融合ポリペプチドの発現レベルは、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、前記安定化化合物の非存在下での前記融合ポリペプチドの発現レベルと比較して少なくとも例えば1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大される、工程
を含む、方法。 - 工程i)後、
ii)請求項83〜208のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド又は前記融合ポリペプチドを含む細胞をCOF1(例えば、レナリドミド若しくはポマリドミド又はその薬学的に許容される塩)と接触させる工程であって、任意選択により、COF1(例えば、レナリドミド若しくはポマリドミド又はその薬学的に許容される塩)の存在下において、前記融合ポリペプチドの発現レベルは、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、工程i)後及び工程ii)前の前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント実質的に減少される、工程
をさらに含む、請求項238に記載の方法。 - 前記安定化化合物は、バゼドキシフェン又はその薬学的に許容される塩であり、任意選択により、前記分解ドメインは、配列番号46のアミノ酸配列を含む、請求項238又は239に記載の方法。
- 前記融合ポリペプチド又は前記細胞は、エクスビボでCOF1(例えば、レナリドミド若しくはポマリドミド又はその薬学的に許容される塩)及び/又は前記安定化化合物と接触される、請求項238〜240のいずれか一項に記載の方法。
- 前記融合ポリペプチド又は前記細胞は、インビボでCOF1(例えば、レナリドミド若しくはポマリドミド又はその薬学的に許容される塩)及び/又は前記安定化化合物と接触される、請求項238〜240のいずれか一項に記載の方法。
- 融合ポリペプチドの発現を制御する方法であって、
i)請求項83〜208のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド又は前記融合ポリペプチドを含む細胞を安定化化合物と接触させる工程であって、任意選択により前記安定化化合物の存在下において、
a)前記分解ドメインは、前記安定化化合物が存在しない場合の立体構造に対して、細胞性分解に対してより耐性のある立体構造をとるか;
b)前記融合ポリペプチドの前記立体構造は、前記安定化化合物が存在しない場合の立体構造に対して、前記異種プロテアーゼ切断部位での切断により許容的であるか;又は
c)前記融合ポリペプチドの発現レベルは、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、前記安定化化合物の非存在下での前記融合ポリペプチドの発現レベルと比較して少なくとも例えば1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大される、工程
を含む、方法。 - 工程i)後、
ii)請求項83〜208のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド又は前記融合ポリペプチドを含む細胞をCOF2(例えば、レナリドミド若しくはポマリドミド又はその薬学的に許容される塩)と接触させる工程であって、任意選択により、COF2(例えば、レナリドミド若しくはポマリドミド又はその薬学的に許容される塩)の存在下において、前記融合ポリペプチドの発現レベルは、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、工程i)後及び工程ii)前の前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント実質的に減少される、工程
をさらに含む、請求項243に記載の方法。 - 前記安定化化合物は、バゼドキシフェン又はその薬学的に許容される塩であり、任意選択により、前記分解ドメインは、配列番号46のアミノ酸配列を含む、請求項243又は244に記載の方法。
- 前記融合ポリペプチド又は前記細胞は、エクスビボでCOF2(例えば、レナリドミド若しくはポマリドミド又はその薬学的に許容される塩)及び/又は前記安定化化合物と接触される、請求項243〜245のいずれか一項に記載の方法。
- 前記融合ポリペプチド又は前記細胞は、インビボでCOF2(例えば、レナリドミド若しくはポマリドミド又はその薬学的に許容される塩)及び/又は前記安定化化合物と接触される、請求項243〜245のいずれか一項に記載の方法。
- 前記異種ポリペプチドは、キメラ抗原受容体(CAR)であり、任意選択により、前記CARは、N末端からC末端方向において、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び1つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項234〜247のいずれか一項に記載の方法。
- 細胞を作製する方法であって、
i)式1の化合物(COF1)/CRBN結合ポリペプチド及びキメラ抗原受容体(CAR)を含む融合ポリペプチドをコードする核酸分子を含む細胞をもたらす工程であって、任意選択により、前記CARは、N末端からC末端方向において、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び1つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインを含む、工程;及び
ii)前記細胞をエクスビボでCOF1と接触させる工程であって、任意選択により、COF1の存在下において、前記融合ポリペプチドの発現レベルは、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、COF1の非存在下での前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント実質的に減少される、工程
を含み、式(I)の前記化合物は、
Xは、O又はSであり;
R1は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、それらの各々は、1つ以上のR4によって独立して且つ任意選択により置換され;
R2a及びR2bの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであるか;又はR2a及びR2bは、それらが結合される炭素原子と合わせて、カルボニル基又はチオカルボニル基を形成し;
R3の各々は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、−S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)又は−N(RC)S(O)xREであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR6で置換され;
各R4は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、−C(O)RA、−C(O)ORB、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、−S(O)xRE、−S(O)xN(RC)(RD)、−N(RC)S(O)xRE、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR7で置換され;
RA、RB、RC、RD及びREの各々は、独立して、水素又はC1〜C6アルキルであり;
各R6は、独立して、C1〜C6アルキル、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、アリール又はヘテロアリールであり、各アリール及びヘテロアリールは、独立して且つ任意選択により1つ以上のR8で置換され;
各R7は、独立して、ハロ、オキソ、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
各R8は、独立して、C1〜C6アルキル、シアノ、−ORB、−N(RC)(RD)、−C(O)N(RC)(RD)又は−N(RC)C(O)RAであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;及び
xは、0、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物若しくは互変異性体である、方法。 - 前記細胞がエクスビボでCOF1と接触された後、前記細胞の増殖は、COF1との前記接触前の前記細胞の増殖に対して少なくとも例えば1.2、1.5、2、5又は10倍増大される、請求項249に記載の方法。
- COF1は、レナリドミド若しくはポマリドミド又はその薬学的に許容される塩である、請求項250に記載の方法。
- 前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号1〜6、11〜15、40、41〜43、77、78、84〜86及び100からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか又はそれからなる(例えば、前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号3のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる)、請求項249又は250に記載の方法。
- 腫瘍抗原の発現を伴う疾患を有する対象を治療する方法であって、
i)エクスビボで、請求項1〜79又は188〜208のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドを含む細胞をCOF1と接触させる工程であって、任意選択により、COF1の存在下において、前記融合ポリペプチドの発現レベルは、前記細胞がエクスビボでCOF1と接触される前の前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント減少される、工程、及び
ii)有効量の前記細胞を前記対象に投与する工程
を含み、任意選択により、工程i)後及び工程ii)前に、
前記細胞に例えば前記細胞の内部及び/又は周囲で接触するCOF1の量を減少させ、それによって前記疾患を治療する工程
をさらに含む、方法。 - 工程ii)後、
iii)有効量のCOF1を前記対象に投与する工程であって、任意選択により、COF1の投与は、工程ii)後及び工程iii)前の前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して前記融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント減少させ、任意選択により、
a)前記対象は、有害反応を発症したか、発症しているか又は発症することが予測され、
b)COF1の投与は、前記対象における有害反応の発生に応答するか、又は前記対象における有害反応の発生の予測に応答し、且つ/又は
c)COF1の投与は、有害作用を低減又は予防する、工程
をさらに含む、請求項253に記載の方法。 - 工程iii)後、
iv)COF1の投与を中断する工程であって、任意選択により、COF1の投与の中断は、工程iii)後及び工程iv)前の前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して前記融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大させ(例えば、COF1の投与の中断は、工程ii)後及び工程iii)前の発現レベルに前記融合ポリペプチドの発現レベルを回復させる)、任意選択により、
a)前記対象は、再発したか、再発しているか又は再発することが予測され、
b)COF1の投与の中断は、前記対象における腫瘍再発に応答するか、又は前記対象における再発の予測に応答し、且つ/又は
c)COF1の投与の中断は、腫瘍再発を治療又は予防する、工程
をさらに含む、請求項254に記載の方法。 - 工程iv)後、
v)工程iii)及び/又はiv)を繰り返し、それによって前記疾患を治療する工程
をさらに含む、請求項255に記載の方法。 - 腫瘍抗原の発現を伴う疾患を有する対象を治療する方法であって、
i)有効量の、請求項1〜79又は188〜208のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドを含む細胞を前記対象に投与する工程であって、任意選択により、前記細胞は、投与前にエクスビボでCOF1と接触され、任意選択により、COF1の存在下において、前記融合ポリペプチドの発現レベルは、前記細胞がエクスビボでCOF1と接触される前の前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント減少され、任意選択により、前記細胞がエクスビボでCOF1と接触された後及び前記細胞が前記対象に投与される前に、前記細胞に例えば前記細胞の内部及び/又は周囲で接触するCOF1の量は、減少され、それによって前記疾患を治療する、工程
を含む、方法。 - 前記細胞は、投与前にエクスビボでCOF1と接触されない、請求項257に記載の方法。
- 工程i)後、
ii)有効量のCOF1を前記対象に投与する工程であって、任意選択により、COF1の投与は、工程i)後及び工程ii)前の前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して前記融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント減少させ、任意選択により、
a)前記対象は、有害反応を発症したか、発症しているか又は発症することが予測され、
b)COF1の投与は、前記対象における有害反応の発生に応答するか、又は前記対象における有害反応の発生の予測に応答し、且つ/又は
c)COF1の投与は、有害作用を低減又は予防する、工程
をさらに含む、請求項257又は258に記載の方法。 - 工程ii)後、
iii)COF1の投与を中断する工程であって、任意選択により、COF1の投与の中断は、工程ii)後及び工程iii)前の前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して前記融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大させ(例えば、COF1の投与の中断は、工程i)後及び工程ii)前の発現レベルに前記融合ポリペプチドの発現レベルを回復させる)、任意選択により、
a)前記対象は、再発したか、再発しているか又は再発することが予測され、
b)COF1の投与の中断は、前記対象における腫瘍再発に応答するか、又は前記対象における再発の予測に応答し、且つ/又は
c)COF1の投与の中断は、腫瘍再発を治療又は予防する、工程
をさらに含む、請求項259に記載の方法。 - 工程iii)後、
iv)工程ii)及び/又はiii)を繰り返し、それによって前記疾患を治療する工程
をさらに含む、請求項260に記載の方法。 - 腫瘍抗原の発現を伴う疾患を有する対象を治療する方法であって、
i)有効量のCOF1を前記対象に投与する工程であって、前記対象は、請求項1〜79又は188〜208のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドを含む細胞を含み、任意選択により、COF1の投与は、COF1の投与前の前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して前記融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント減少させ、任意選択により、
a)前記対象は、有害反応を発症したか、発症しているか又は発症することが予測され、
b)COF1の投与は、前記対象における有害反応の発生に応答するか、又は前記対象における有害反応の発生の予測に応答し、且つ/又は
c)COF1の投与は、有害作用を低減又は予防する、工程
を含む、方法。 - 工程i)後、
ii)COF1の投与を中断する工程であって、任意選択により、COF1の投与の中断は、工程i)後及び工程ii)前の前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して前記融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大させ(例えば、COF1の投与の中断は、COF1の投与前の発現レベルに前記融合ポリペプチドの発現レベルを回復させる)、任意選択により、
a)前記対象は、再発したか、再発しているか又は再発することが予測され、
b)COF1の投与の中断は、前記対象における腫瘍再発に応答するか、又は前記対象における再発の予測に応答し、且つ/又は
c)COF1の投与の中断は、腫瘍再発を治療又は予防する、工程
をさらに含む、請求項262に記載の方法。 - 工程ii)後、
iii)工程i)及び/又はii)を繰り返し、それによって前記疾患を治療する工程
をさらに含む、請求項263に記載の方法。 - COF1は、レナリドミド若しくはポマリドミド又はその薬学的に許容される塩であり、任意選択により、前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号1〜6、11〜15、40、41〜43、77、78、84〜86及び100からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか又はそれからなる(例えば、前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号3のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる)、請求項253〜264のいずれか一項に記載の方法。
- COF1は、レナリドミド又はその薬学的に許容される塩であり、任意選択により、レナリドミド又はその薬学的に許容される塩は、例えば、1日当たり2.5mg、5mg、10mg、15mg又は25mgで投与される、請求項259〜265のいずれか一項に記載の方法。
- 腫瘍抗原の発現を伴う疾患を有する対象を治療する方法であって、
i)前記対象に、
(1)安定化化合物、及び
(2)有効量の、請求項80〜82、84〜107又は188〜208のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドを含む細胞又は有効量の、請求項83〜208のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドを含む細胞
を投与する工程であって、任意選択により、前記安定化化合物の存在下での前記融合ポリペプチドの発現レベルは、前記安定化化合物の非存在下での前記融合ポリペプチドの発現レベルより例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍高く、それによって前記疾患を治療する、工程
を含む、方法。 - 工程i)後、
ii)前記安定化化合物の投与を中断する工程であって、任意選択により、前記安定化化合物の投与の中断は、工程i)後及び工程ii)前の前記融合ポリペプチドの発現に対して前記融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍減少させ、任意選択により、
a)前記対象は、工程i)の治療に応答し(例えば、前記対象は、工程i)の治療に対して完全奏功を有するか、前記対象は、腫瘍塊における縮小を示すか、前記対象は、腫瘍細胞の減少を示すか、又は工程i)の治療は、前記対象において有効である)、且つ/又は
b)前記安定化化合物の投与の中断は、工程i)の治療に対する前記対象の応答に対して応答する(例えば、前記対象は、工程i)の治療に対して完全奏功を有するか、前記対象は、腫瘍塊における縮小を示すか、前記対象は、腫瘍細胞の減少を示すか、又は工程i)の治療は、前記対象において有効である)、工程
をさらに含む、請求項267に記載の方法。 - 工程i)後、
iii)前記安定化化合物の投与を中断する工程であって、任意選択により、前記安定化化合物の投与の中断は、工程i)後及び工程ii)前の前記融合ポリペプチドの発現に対して前記融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍減少させ、任意選択により、
a)前記対象は、有害反応を発症したか、発症しているか又は発症することが予測され、
b)前記安定化化合物の投与の中断は、前記対象における有害反応の発生に応答するか、又は前記対象における有害反応の発生の予測に応答し、且つ/又は
c)前記安定化化合物の投与の中断は、有害作用を低減又は予防する、工程
をさらに含む、請求項267に記載の方法。 - 工程i)後、
iv)前記安定化化合物の投与を中断し、且つ有効量のCOF1又はCOF2を前記対象に投与する工程であって、任意選択により、工程iv)は、工程i)後及び工程iv)前の前記融合ポリペプチドの発現に対して前記融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍減少させ、任意選択により、
a)前記対象は、有害反応を発症したか、発症しているか又は発症することが予測され、
b)工程iv)は、前記対象における有害反応の発生に応答するか、又は前記対象における有害反応の発生の予測に応答し、且つ/又は
c)工程iv)は、有害作用を低減又は予防する、工程
をさらに含む、請求項267に記載の方法。 - 前記有害作用は、急性毒性である、請求項270に記載の方法。
- 工程iv)後、
v)例えば、表面に前記融合ポリペプチドを発現する細胞の量が既定値より小さくなった後、例えば1日、5日、10日又は15日間にわたり、COF1又はCOF2の投与を中断する工程
をさらに含む、請求項270又は271に記載の方法。 - 工程ii)、iii)、iv)又はv)後、
vi)有効量の安定化化合物を投与する工程であって、任意選択により、前記安定化化合物の投与は、工程ii)、iii)、iv)又はv)後及び工程vi)前の前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して前記融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大させ、任意選択により、
a)前記対象は、再発したか、再発しているか又は再発することが予測され、
b)前記安定化化合物の投与は、前記対象における腫瘍再発に応答するか、又は前記対象における再発の予測に応答し、且つ/又は
c)前記安定化化合物の投与は、腫瘍再発を治療又は予防する、工程
をさらに含む、請求項268〜272のいずれか一項に記載の方法。 - 工程vi)後、
vii)工程iii)、iv)、v)又はvi)を繰り返し、それによって前記疾患を治療する工程
をさらに含む、請求項273に記載の方法。 - 工程i)前に、
viii)エクスビボで前記細胞を安定化化合物と接触させる工程であって、任意選択により、前記安定化化合物の存在下での前記融合ポリペプチドの発現レベルは、前記安定化化合物の非存在下での前記融合ポリペプチドの発現レベルより例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍高い、工程
をさらに含む、請求項267〜274のいずれか一項に記載の方法。 - 前記細胞は、投与前にエクスビボで前記安定化化合物と接触されない、請求項267〜274のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞は、投与前にエクスビボで前記安定化化合物、COF1又はCOF2のいずれとも接触されない、請求項276に記載の方法。
- 前記安定化化合物は、バゼドキシフェン又はその薬学的に許容される塩であり、任意選択により、前記分解ドメインは、配列番号46のアミノ酸配列を含む、請求項267〜277のいずれか一項に記載の方法。
- COF1は、レナリドミド若しくはポマリドミド又はその薬学的に許容される塩であり、任意選択により、前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号1〜6、11〜15、40、41〜43、77、78、84〜86及び100からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか又はそれからなる(例えば、前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号3のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる)、請求項270〜278のいずれか一項に記載の方法。
- COF2は、レナリドミド若しくはポマリドミド又はその薬学的に許容される塩であり、任意選択により、前記COF2/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号1〜6、11〜15、40、41〜43、77、78、84〜86及び100からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか又はそれからなる(例えば、前記COF1/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号3のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる)、請求項270〜278のいずれか一項に記載の方法。
- COF1又はCOF2は、レナリドミド又はその薬学的に許容される塩であり、任意選択により、レナリドミド又はその薬学的に許容される塩は、例えば、1日当たり2.5mg、5mg、10mg、15mg又は25mgで投与される、請求項270〜280のいずれか一項に記載の方法。
- 前記融合ポリペプチドの前記異種ポリペプチドは、キメラ抗原受容体(CAR)であり、任意選択により、前記CARは、N末端からC末端方向において、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び1つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項253〜281のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬としての使用のための、請求項1〜233のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド、核酸分子、ベクター、ウイルス粒子、細胞又は医薬組成物。
- 腫瘍抗原の発現を伴う疾患を有する対象の治療における使用のための、例えば請求項253〜282のいずれか一項に記載の方法における使用のための、請求項1〜233のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド、核酸分子、ベクター、ウイルス粒子、細胞又は医薬組成物。
- 腫瘍抗原の発現を伴う前記疾患は、癌である、請求項253〜284のいずれか一項に記載の使用のための方法又は組成物。
- 前記癌は、例えば、少なくとも1つの事前の標準的治療に対して進行してきた対象における中皮腫(例えば、悪性胸膜中皮腫);肺癌(例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、扁平細胞肺癌又は肺大細胞癌);膵臓癌(例えば、少なくとも1つの事前の標準的治療に対して進行してきた対象における例えば膵管腺癌又は転移性膵管腺癌(PDA));食道腺癌、卵巣癌(例えば、少なくとも1つの事前の標準的治療のレジメン後に進行してきた対象における例えば漿液性卵巣上皮癌)、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌又はその任意の組合せである、請求項285に記載の使用のための方法又は組成物。
- 腫瘍抗原の発現を伴う前記疾患は、血液癌、例えば白血病又はリンパ腫から選択される血液癌である、請求項253〜284のいずれか一項に記載の使用のための方法又は組成物。
- 前記癌は、慢性リンパ球性白血病(CLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病(ALL)、ホジキンリンパ腫、B細胞急性リンパ性白血病(BALL)、T細胞急性リンパ性白血病(TALL)、小リンパ球性白血病(SLL)、B細胞前リンパ性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)、慢性炎症に関連するDLBCL、慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性腫瘍、濾胞性リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、小細胞型若しくは大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性状態、MALTリンパ腫(粘膜関連リンパ組織型節外性辺縁帯リンパ腫)、辺縁帯リンパ腫、脊髄形成異常、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞腫瘍、ワルデンストレーム型マクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、脾リンパ腫/脾性白血病、びまん性赤脾髄小細胞型B細胞リンパ腫、ヘアリーセル白血病−バリアント、リンパ形質細胞性リンパ腫、重鎖病、形質細胞性骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫、骨外形質細胞腫、節性辺縁帯リンパ腫、小児節性辺縁帯リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、原発性縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、ALK+大細胞型B細胞リンパ腫、HHV8関連多中心性キャッスルマン病の際に生じる大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病(AML)又は分類不能リンパ腫から選択される、請求項287に記載の使用のための方法又は組成物。
- 前記癌は、MCL、CLL、ALL、ホジキンリンパ腫、AML又は多発性骨髄腫から選択される、請求項287に記載の使用のための方法又は組成物。
- 前記細胞は、前記対象に対して自己由来である、請求項253〜289のいずれか一項に記載の使用のための方法又は組成物。
- 前記細胞は、前記対象に対して同種異系である、請求項253〜289のいずれか一項に記載の使用のための方法又は組成物。
- 前記細胞は、CAR発現細胞、例えばCART細胞である、請求項253〜291のいずれか一項に記載の使用のための方法又は組成物。
- 前記対象は、COF1又はCOF2の投与前に、請求項1〜208のいずれか一項に記載の少なくとも1つの融合ポリペプチドを発現する細胞を投与されている、請求項253〜292のいずれか一項に記載の使用のための方法又は組成物。
- 特定の生物学的表現型と関連する遺伝因子、例えば癌の発症及び/又は進行と関連する遺伝因子を同定する方法であって、
i)前記細胞をCOF1、例えばレナリドミド又はその薬学的に許容される塩に暴露することにより、細胞において、請求項1〜79又は188〜208のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドの発現を調節する工程、
(ii)目的の表現型、例えば癌の発症及び/又は進行と関連する表現型を有する細胞を選択する工程、及び
(iii)目的の前記表現型を誘導する前記融合ポリペプチドを同定する工程
を含み、
COF1、例えばレナリドミド又はその薬学的に許容される塩に対する前記細胞の暴露は、COF1、例えばレナリドミド又はその薬学的に許容される塩に対する暴露前の前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して前記融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント減少させる、方法。 - 特定の生物学的表現型と関連する遺伝因子、例えば癌の発症及び/又は進行と関連する遺伝因子を同定する方法であって、
i)前記細胞を安定化化合物、例えばバゼドキシフェン又はその薬学的に許容される塩及び続いてCOF1又はCOF2、例えばレナリドミド又はその薬学的に許容される塩に暴露することにより、細胞において、請求項80〜82、84〜107若しくは188〜208のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドの発現又は請求項83〜208のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドの発現を調節する工程、
(ii)目的の表現型、例えば癌の発症及び/又は進行と関連する表現型を有する細胞を選択する工程、及び
(iii)目的の前記表現型を誘導する前記融合ポリペプチドを同定する工程
を含み、
前記安定化化合物、例えばバゼドキシフェン又はその薬学的に許容される塩に対する前記細胞の暴露は、前記安定化化合物、例えばバゼドキシフェン又はその薬学的に許容される塩に対する暴露前の前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して前記融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大させ、COF1又はCOF2、例えばレナリドミド又はその薬学的に許容される塩に対する前記細胞の暴露は、前記安定化化合物に対する暴露後及びCOF1又はCOF2、例えばレナリドミド又はその薬学的に許容される塩に対する暴露前の前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して前記融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント減少させる、方法。 - 式(III)の化合物(COF3)/CRBN(セレブロン)結合ポリペプチド及び異種ポリペプチド、例えば異種哺乳動物、細菌又はウイルスポリペプチドを含む融合ポリペプチドであって、式(III)の前記化合物は、
X1は、CR3であり;
各R1は、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル又はハロであるか、又は
2つのR1は、それらが結合される炭素原子とともに5員又は6員ヘテロシクリル環を形成するか、又は
2つのR1は、隣接する原子上にある場合、それらが結合される原子とともにC6〜C10アリール又はO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し;
R2は、水素、C1〜C6アルキル、−C(O)C1〜C6アルキル、−C(O)(CH2)0〜3−C6〜C10アリール、−C(O)O(CH2)0〜3−C6〜C10アリール、C6〜C10アリール又はO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、C3〜C8カルボシクリル又はO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7−ヘテロシクリルであり、前記アルキルは、任意選択により1つ以上のR4で置換され;及び前記アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、任意選択により1つ以上のR5で置換されるか、又は
R1及びR2は、隣接する原子上にある場合、それらが結合される原子とともに5員又は6員ヘテロシクリル環を形成し;
R3は、水素であるか、又は
各R4は、−C(O)OR6、−C(O)NR6R6’、−NR6C(O)R6’、ハロ、−OH、−NH2、シアノ、C6〜C10アリール、O、N及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリール、C3〜C8カルボシクリル並びにO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクリル環から独立して選択され、前記アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、任意選択により1つ以上のR7で置換され;
各R5は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−NH2、シアノ、C3〜C7カルボシクリル、O、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール並びにO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリールから独立して選択されるか、又は
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合される原子とともにC6〜C10アリール又はO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールを形成し、任意選択により1つ以上のR10で置換されるか、又は
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合される原子とともにC5〜C7カルボシクリル又はO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクリルを形成し、任意選択により1つ以上のR10で置換され;
R6及びR6’は、それぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル又はC6〜C10アリールであり;
各R7は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、−C(O)R8、−(CH2)0〜3C(O)OR8、−C(O)NR8R9、−NR8C(O)R9、−NR8C(O)OR9、−S(O)pNR8R9、−S(O)pR12、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−O(CH2)1〜3CN、−NH2、シアノ、−O(CH2)0〜3−C6〜C10アリール、アダマンチル、O、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む−O(CH2)0〜3−5員又は6員ヘテロアリール、C6〜C10アリール、O、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式5〜10員ヘテロアリール、C3〜C7カルボシクリル並びにO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アルキルは、任意選択により1つ以上のR11で置換され、且つ前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、任意選択により、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル及びC1〜C6アルコキシからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で置換されるか、又は
2つのR7は、それらが結合される炭素原子とともにa=(O)を形成するか、又は
2つのR7は、隣接する原子上にある場合、それらが結合される原子とともにC6〜C10アリール又はO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールを形成し、任意選択により1つ以上のR10で置換されるか、又は
2つのR7は、それらが結合される原子とともにC5〜C7カルボシクリル又はO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクリルを形成し、任意選択により1つ以上のR10で置換され;
R8及びR9は、それぞれ独立して、水素又はC1〜C6アルキルであり;
各R10は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−NH2及びシアノから独立して選択されるか、又は
2つのR10は、それらが結合される炭素原子とともにa=(O)を形成し;
各R11は、シアノ、C1〜C6アルコキシ、C6〜C10アリール並びにO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクリルから独立して選択され、各アリール及びヘテロシクリルは、任意選択により、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−NH2及びシアノからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;
R12は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C6〜C10アリール又はO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクリルであり;
Rxは、水素又は重水素であり;
pは、0、1又は2であり;
nは、0、1又は2であり;
yは、1又は2であり、ここで、n+y≦3であり;及び
qは、0、1、2、3又は4である)
又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物若しくは互変異性体である、融合ポリペプチド。 - 式(III)の前記化合物は、式(III−b):
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体である、請求項296に記載の融合ポリペプチド。 - 式(III)の前記化合物は、式(III−d):
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体である、請求項296又は297に記載の融合ポリペプチド。 - (i)前記COF3/CRBN結合ポリペプチドは、前記異種ポリペプチドに融合されるか、
(ii)前記COF3/CRBN結合ポリペプチド及び前記異種ポリペプチドは、ペプチド結合によって連結されるか、
(iii)前記COF3/CRBN結合ポリペプチド及び前記異種ポリペプチドは、ペプチド結合以外の結合によって連結されるか、
(iv)前記異種ポリペプチドは、前記COF3/CRBN結合ポリペプチドに直接的に連結されるか、
(v)前記異種ポリペプチドは、前記COF3/CRBN結合ポリペプチドに間接的に連結されるか、
(vi)前記COF3/CRBN結合ポリペプチド及び前記異種ポリペプチドは、リンカー、例えばグリシン−セリンリンカー、例えば配列番号28のアミノ酸配列を含むリンカーを介して作動可能に連結されるか、又は
(vii)前記COF3/CRBN結合ポリペプチドは、前記異種ポリペプチドのC末端又はN末端に連結される、請求項296〜298のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。 - (i)COF3の非存在下での前記融合ポリペプチドとCRBNとの会合は、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、COF3、例えば過剰量のCOF3の存在下での前記融合ポリペプチドとCRBNとの会合の例えば0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%又は20%以下であり、任意選択により、前記融合ポリペプチドは、COF3の非存在下でCRBNに結合しないか;
(ii)COF3の非存在下での前記融合ポリペプチドのユビキチン化は、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、COF3、例えば過剰量のCOF3の存在下での前記融合ポリペプチドのユビキチン化の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であり、任意選択により、前記融合ポリペプチドは、COF3の存在下で1つ以上のリジン又はメチオニン残基でユビキチン化されるか;又は
(iii)COF3の非存在下での前記融合ポリペプチドの分解は、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、COF3、例えば過剰量のCOF3の存在下での前記融合ポリペプチドの分解の例えば0.01%、0.1%、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%以下であり、任意選択により、前記融合ポリペプチドの分解は、COF3の存在下でユビキチン化によって媒介され;
任意選択により、前記会合、ユビキチン化及び/又は分解は、哺乳動物細胞、例えばヒト細胞において測定されるとおりである、請求項296〜299のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。 - 前記COF3/CRBN結合ポリペプチドは、10〜95のアミノ酸残基長、15〜90のアミノ酸残基長、20〜85のアミノ酸残基長、25〜80のアミノ酸残基長、30〜75のアミノ酸残基長、35〜70のアミノ酸残基長、40〜65のアミノ酸残基長、45〜60のアミノ酸残基長、50〜65のアミノ酸残基長又は55〜65のアミノ酸残基長である、請求項296〜300のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF3/CRBN結合ポリペプチドは、βターン、βヘアピン、βストランド又はαヘリックスを含み、任意選択により、前記COF3/CRBN結合ポリペプチドは、N末端からC末端までに、第1のβストランド、βヘアピン、第2のβストランド及び第1のαヘリックスを含み、任意選択により、前記COF3/CRBN結合ポリペプチドは、N末端からC末端までに、第1のβストランド、βヘアピン、第2のβストランド、第1のαヘリックス及び第2のαヘリックスを含み、任意選択により、前記βヘアピン及び前記第2のαヘリックスは、60、50、40又は30個以下のアミノ酸残基によって隔てられている、請求項296〜301のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF3/CRBN結合ポリペプチドは、天然に存在するポリペプチド又はそのCOF3/CRBN結合変異体、例えば天然に存在するIKZFポリペプチド又はそのCOF3/CRBN結合変異体、例えば天然に存在するIKZF2又はそのCOF3/CRBN結合変異体に由来するCOF3/CRBN結合配列を含み、任意選択により、前記COF3/CRBN結合ポリペプチドは、天然に存在するIKZFポリペプチド、例えば天然に存在するIKZF2に由来する2つ以上の非連続的な配列を含む、請求項296〜302のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF3/CRBN結合ポリペプチドは、IKZF2のアミノ酸残基130〜174(配列番号21に従って番号付けされる)(例えば、前記COF3/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号113のアミノ酸配列を含む)又はIKZF2のアミノ酸残基130〜174(配列番号21に従って番号付けされる)と1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35又は40個以下のアミノ酸残基だけ異なる配列(例えば、配列番号21のアミノ酸残基130〜174と1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35又は40個以下のアミノ酸残基だけ異なる配列)(例えば、配列番号21のアミノ酸残基130〜174から1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35又は40個以下のアミノ酸置換を有する配列)を含む、請求項296〜303のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記COF3/CRBN結合ポリペプチドは、IKZF2のアミノ酸残基230〜243(配列番号21に従って番号付けされる)(例えば、前記COF3/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号114のアミノ酸配列を含む)又はIKZF2のアミノ酸残基230〜243(配列番号21に従って番号付けされる)と1、2、3、4、5又は10個以下のアミノ酸残基だけ異なる配列(例えば、配列番号21のアミノ酸残基230〜243と1、2、3、4、5又は10個以下のアミノ酸残基だけ異なる配列)(例えば、配列番号21のアミノ酸残基230〜243から1、2、3、4、5又は10個以下のアミノ酸置換を有する配列)を含む、請求項296〜304のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 配列番号21に従って番号付けされる141位のヒスチジンは、不変のままである、請求項304又は305に記載の融合ポリペプチド。
- (i)前記COF3/CRBN結合ポリペプチドは、IKZF2のアミノ酸残基130〜174(配列番号21に従って番号付けされる)を含み、例えば、前記COF3/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号113のアミノ酸配列を含み;及び/又は
(ii)前記COF3/CRBN結合ポリペプチドは、IKZF2のアミノ酸残基230〜243(配列番号21に従って番号付けされる)を含み、例えば、前記COF3/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号114のアミノ酸配列を含む、請求項296〜306のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。 - 前記COF3/CRBN結合ポリペプチドは、配列番号109のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる、請求項296〜307のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記異種ポリペプチドは、細胞質内及び/若しくは核ポリペプチド又は膜貫通ポリペプチド、例えば表2における異種ポリペプチドから選択される、請求項296〜308のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記細胞質内及び/又は核ポリペプチドは、アポトーシス経路の構成要素(例えば、カスパーゼ9)、CRISPR/Casシステムの構成要素(例えば、Cas9)、転写因子(例えば、MITF、c−Myc、STAT3、STAT5、NF−カッパB、ベータ−カテニン、ノッチ、GLI又はc−JUN)、Tetメチルシトシンジオキシゲナーゼ2(TET2)、FKBP及びタウからなる群から選択される、請求項309に記載の融合ポリペプチド。
- 前記膜貫通ポリペプチドは、CD62L、CCR1、CCR2、CCR5、CCR7、CCR10、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR6、CTLA4、PD1、BTLA、VISTA、CD137L、CD80、CD86、TIGIT、CD3、CD8、CD19、CD22、CD20、BCMA,及びキメラ抗原受容体(CAR)からなる群から選択される、請求項309に記載の融合ポリペプチド。
- 前記異種ポリペプチドは、キメラ抗原受容体(CAR)、CRISPR/Casシステムの構成要素(例えば、Cas9)、CD8、CD19及びCD22からなる群から選択され、任意選択により、前記異種ポリペプチドは、キメラ抗原受容体(CAR)である、請求項309に記載の融合ポリペプチド。
- 前記CARは、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、一次シグナル伝達ドメイン又は共刺激シグナル伝達ドメイン)を含み、任意選択により、前記一次シグナル伝達ドメインは、CD3−ゼータ刺激ドメインを含み、且つ/又は前記共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、4−1BB(CD137)、OX40、GITR、CD30、CD40、ICOS、BAFFR、HVEM、ICAM−1、リンパ球機能関連抗原−1(LFA−1)、CD2、CDS、CD7、CD287、LIGHT、NKG2C、NKG2D、SLAMF7、NKp80、NKp30、NKp44、NKp46、CD160、B7−H3及びCD83に特異的に結合するリガンドからなる群から選択される共刺激タンパク質に由来する細胞内ドメインを含む、請求項312に記載の融合ポリペプチド。
- 前記抗原結合ドメインは、CD19;CD123;CD22;CD30;CD171;CS−1;C型レクチン様分子−1、CD33;上皮増殖因子受容体バリアントIII(EGFRvIII);ガングリオシドG2(GD2);ガングリオシドGD3;TNF受容体ファミリーメンバー;B細胞成熟抗原;Tn抗原((Tn Ag)又は(GalNAcα−Ser/Thr));前立腺特異的膜抗原(PSMA);受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1(ROR1);Fms様チロシンキナーゼ3(FLT3);腫瘍関連糖タンパク質72(TAG72);CD38;CD44v6;癌胎児抗原(CEA);上皮細胞接着分子(EPCAM);B7H3(CD276);KIT(CD117);インターロイキン−13受容体サブユニットアルファ−2;メソセリン;インターロイキン11受容体アルファ(IL−11Ra);前立腺幹細胞抗原(PSCA);プロテアーゼセリン21;血管内皮増殖因子受容体2(VEGFR2);ルイス(Y)抗原;CD24;血小板由来増殖因子受容体ベータ(PDGFR−ベータ);ステージ特異的胎児抗原−4(SSEA−4);CD20;葉酸受容体アルファ;受容体チロシン−タンパク質キナーゼERBB2(Her2/neu);ムチン1、細胞表面関連(MUC1);上皮増殖因子受容体(EGFR);神経細胞接着分子(NCAM);プロスターゼ;前立腺酸性ホスファターゼ(PAP);変異した伸張因子2(ELF2M);エフリンB2;線維芽細胞活性化タンパク質アルファ(FAP);インスリン様増殖因子1受容体(IGF−I受容体)、炭酸脱水酵素IX(CAIX);プロテアソーム(プロソーム、マクロペイン)サブユニット、ベータ型、9(LMP2);糖タンパク質100(gp100);切断点クラスター領域(BCR)及びエーベルソンマウス白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ1(Abl)(bcr−abl)からなる癌遺伝子融合タンパク質;チロシナーゼ;エフリンA型受容体2(EphA2);フコシルGM1;シアリルルイス接着分子(sLe);ガングリオシドGM3;トランスグルタミナーゼ5(TGS5);高分子量黒色腫関連抗原(HMWMAA);o−アセチル−GD2ガングリオシド(OAcGD2);葉酸受容体ベータ;腫瘍内皮細胞マーカー1(TEM1/CD248);腫瘍内皮細胞マーカー7−関連(TEM7R);クローディン6(CLDN6);甲状腺刺激ホルモン受容体(TSHR);Gタンパク質共役受容体クラスCグループ5、メンバーD(GPRC5D);染色体Xオープンリーティングフレーム61(CXORF61);CD97;CD179a;未分化リンパ腫キナーゼ(ALK);ポリシアル酸;胎盤特異的1(PLAC1);globoHグリコセラミド(GloboH)のヘキササッカリド部分;哺乳動物腺分化抗原(NY−BR−1);ウロプラキン2(UPK2);A型肝炎ウイルス細胞受容体1(HAVCR1);アドレナリン受容体ベータ3(ADRB3);パネキシン3(PANX3);Gタンパク質共役型受容体20(GPR20);リンパ球抗原6複合体、座位K9(LY6K);嗅覚受容体51E2(OR51E2);TCRガンマ代替リーディングフレームタンパク質(TARP);ウィルムス腫瘍タンパク質(WT1);癌/精巣抗原1(NY−ESO−1);癌/精巣抗原2(LAGE−1a);黒色腫関連抗原1(MAGE−A1);染色体12pに位置するETS転座バリアント遺伝子6(ETV6−AML);精子タンパク質17(SPA17);X抗原ファミリー、メンバー1A(XAGE1);アンジオポエチン結合細胞表面受容体2(Tie 2);黒色腫癌精巣抗原−1(MAD−CT−1);黒色腫癌精巣抗原−2(MAD−CT−2);Fos関連抗原1;腫瘍タンパク質p53(p53);p53変異体;プロステイン;生存;テロメラーゼ;前立腺癌腫瘍抗原−1、T細胞によって認識される黒色腫抗原1;ラット肉腫(Ras)変異体;ヒトテロメラーゼ逆転写酵素(hTERT);肉腫転移ブレークポイント;アポトーシスの黒色腫抑制分子(ML−IAP);ERG(膜貫通プロテアーゼ、セリン2(TMPRSS2)ETS融合遺伝子);N−アセチルグルコサミニル−トランスフェラーゼV(NA17);ペアードボックスタンパク質Pax−3(PAX3);アンドロゲン受容体;サイクリンB1;v−mycトリ骨髄細胞腫症ウイルス癌遺伝子神経芽細胞腫由来ホモログ(MYCN);RasホモログファミリーメンバーC(RhoC);チロシナーゼ関連タンパク質2(TRP−2);チトクロムP450 1B1(CYP1B1);CCCTC結合因子(ジンクフィンガータンパク質)様、T細胞によって認識される扁平上皮癌抗原3(SART3);ペアードボックスタンパク質Pax−5(PAX5);プロアクロシン結合タンパク質sp32(OY−TES1);リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ(LCK);Aキナーゼアンカータンパク質4(AKAP−4);滑膜肉腫、Xブレークポイント2(SSX2);終末糖化産物のための受容体(RAGE−1);腎臓遍在性1(RU1);腎臓遍在性2(RU2);レグマイン;ヒトパピローマウイルスE6(HPV E6);ヒトパピローマウイルスE7(HPV E7);腸管カルボキシルエステラーゼ;変異熱ショックタンパク質70−2(mut hsp70−2);CD79a;CD79b;CD72;白血球関連免疫グロブリン様受容体1(LAIR1);IgA受容体のFc断片(FCAR又はCD89);白血病免疫グロブリン様受容体サブファミリーAメンバー2(LILRA2);CD300分子様ファミリーメンバーf(CD300LF);C型レクチンドメインファミリー12メンバーA(CLEC12A);骨髄間質細胞抗原2(BST2);EGF様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様2(EMR2);リンパ球抗原75(LY75);グリピカン−3(GPC3);Fc受容体様5(FCRL5);及び免疫グロブリンラムダ様ポリペプチド1(IGLL1)からなる群から選択される抗原に結合し、任意選択により、前記抗原結合ドメインは、CD19、CD22、BCMA、CD20、CD123、EGFRvIII又はメソセリンから選択される抗原に結合する、請求項312に記載の融合ポリペプチド。
- 分解ドメインをさらに含み、前記分解ドメインは、異種プロテアーゼ切断部位によって前記COF3/CRBN結合ポリペプチド及び前記異種ポリペプチドから隔てられている、請求項296〜314のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- N末端からC末端までに、
i)前記分解ドメイン、前記異種プロテアーゼ切断部位、前記異種ポリペプチド及び前記COF3/CRBN結合ポリペプチド;
ii)前記分解ドメイン、前記異種プロテアーゼ切断部位、前記COF3/CRBN結合ポリペプチド及び前記異種ポリペプチド;
iii)前記COF3/CRBN結合ポリペプチド、前記異種ポリペプチド、前記異種プロテアーゼ切断部位及び前記分解ドメイン;又は
iv)前記異種ポリペプチド及び前記COF3/CRBN結合ポリペプチド、前記異種プロテアーゼ切断部位及び前記分解ドメイン
を含む、請求項315に記載の融合ポリペプチド。 - 前記分解ドメインは、前記融合ポリペプチドの発現の第1のレベルと関連する第1の状態及び前記融合ポリペプチドの発現の第2のレベルと関連する第2の状態を有し、前記第2のレベルは、例えば、安定化化合物の存在下で前記第1のレベルの少なくとも2、3、4、5、10、20又は30倍増大され、任意選択により、前記安定化化合物の非存在下において、前記融合ポリペプチドは、細胞の分解経路によって分解され、例えば本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、例えば、前記融合ポリペプチドの少なくとも50%、60%、70%、80%、90%以上は、分解されるか;又は
前記安定化化合物の存在下において、
i)前記分解ドメインは、前記安定化化合物が存在しない場合の立体構造に対して、細胞性分解に対してより耐性のある立体構造をとるか;又は
ii)前記融合ポリペプチドの前記立体構造は、前記安定化化合物が存在しない場合の立体構造に対して、前記異種プロテアーゼ切断部位での切断により許容的である、請求項315又は316に記載の融合ポリペプチド。 - 前記分解ドメインは、エストロゲン受容体(ER)ドメイン、FKBタンパク質(FKBP)ドメイン又はジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)ドメインから選択される、請求項315〜317のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記異種プロテアーゼ切断部位は、フューリン、PCSK1、PCSK5、PCSK6、PCSK7、カテプシンB、グランザイムB、因子XA、エンテロキナーゼ、genenase、ソルターゼ、precissionプロテアーゼ、トロンビン、TEVプロテアーゼ,及びエラスターゼ1からなる群から選択される哺乳動物の細胞内プロテアーゼによって切断される、請求項315〜318のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記異種プロテアーゼ切断部位は、因子XA、エンテロキナーゼ、genenase、ソルターゼ、precissionプロテアーゼ、トロンビン、TEVプロテアーゼ,及びエラスターゼ1からなる群から選択される哺乳動物の細胞外プロテアーゼによって切断される、請求項315〜318のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 請求項296〜320のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドをコードする核酸分子。
- 任意選択により、ウイルスベクター、例えばレンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター又はアデノウイルスベクターである、請求項321に記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項296〜320のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド、請求項321に記載の核酸分子又は請求項322に記載のベクターを含む細胞、例えば宿主細胞であって、任意選択により、T細胞、NK細胞又は腫瘍細胞である、細胞、例えば宿主細胞。
- 請求項296〜320のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド又は請求項323に記載の細胞及び薬学的に許容される担体、賦形剤又は安定剤を含む医薬組成物。
- 請求項323に記載の細胞を作製する方法であって、細胞、例えば免疫エフェクター細胞を、請求項321に記載の核酸分子又は請求項322に記載のベクターによってもたらすことを含む、方法。
- 請求項296〜320のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド又は前記融合ポリペプチドを含む細胞をCOF3と接触させることを含む、融合ポリペプチドを分解する方法であって、任意選択により、COF3の存在下において、前記融合ポリペプチドの発現レベルは、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、COF3の非存在下での前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント実質的に減少され、任意選択により、
前記融合ポリペプチド又は前記細胞は、エクスビボでCOF3と接触されるか、又は
前記融合ポリペプチド又は前記細胞は、インビボでCOFと接触される、方法。 - 融合ポリペプチドの発現を制御する方法であって、
i)請求項315〜320のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド又は前記融合ポリペプチドを含む細胞を安定化化合物と接触させる工程であって、任意選択により前記安定化化合物の存在下において、
a)前記分解ドメインは、前記安定化化合物が存在しない場合の立体構造に対して、細胞性分解に対してより耐性のある立体構造をとるか;
b)前記融合ポリペプチドの前記立体構造は、前記安定化化合物が存在しない場合の立体構造に対して、前記異種プロテアーゼ切断部位での切断により許容的であるか;又は
c)前記融合ポリペプチドの発現レベルは、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、前記安定化化合物の非存在下での前記融合ポリペプチドの発現レベルと比較して少なくとも例えば1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大される、工程であって、任意選択により、前記融合ポリペプチド又は前記細胞は、エクスビボ又はインビボで前記安定化化合物と接触される、工程
を含む、方法。 - 工程i)後、
ii)請求項315〜320のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド又は前記融合ポリペプチドを含む細胞をCOF3と接触させる工程であって、任意選択により、COF3の存在下において、前記融合ポリペプチドの発現レベルは、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、工程i)後及び工程ii)前の前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント実質的に減少される、工程であって、任意選択により、前記融合ポリペプチド又は前記細胞は、エクスビボ又はインビボでCOF3と接触される、工程
をさらに含む、請求項327に記載の方法。 - 細胞を作製する方法であって、
i)細胞、例えば免疫エフェクター細胞を、請求項296〜320のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドをコードする核酸分子によってもたらす工程;及び
ii)前記細胞をエクスビボでCOF3と接触させる工程であって、任意選択により、COF3の存在下において、前記融合ポリペプチドの発現レベルは、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析又はフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、COF3の非存在下での前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント実質的に減少される、工程
を含む、方法。 - 腫瘍抗原の発現を伴う疾患を有する対象を治療する方法であって、
i)エクスビボで、請求項296〜314のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドを含む細胞をCOF3と接触させる工程であって、任意選択により、COF3の存在下において、前記融合ポリペプチドの発現レベルは、前記細胞がエクスビボでCOF3と接触される前の前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント減少される、工程、及び
ii)有効量の前記細胞を前記対象に投与する工程
を含み、任意選択により、工程i)後及び工程ii)前に、
前記細胞に例えば前記細胞の内部及び/又は周囲で接触するCOF3の量を減少させ、それによって前記疾患を治療する工程
をさらに含む、方法。 - 工程ii)後、
iii)有効量のCOF3を前記対象に投与する工程であって、任意選択により、COF3の投与は、工程ii)後及び工程iii)前の前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して前記融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント減少させ、任意選択により、
a)前記対象は、有害反応を発症したか、発症しているか又は発症することが予測され、
b)COF3の投与は、前記対象における有害反応の発生に応答するか、又は前記対象における有害反応の発生の予測に応答し、且つ/又は
c)COF3の投与は、有害作用を低減又は予防する、工程
をさらに含む、請求項330に記載の方法。 - 工程iii)後、
iv)COF3の投与を中断する工程であって、任意選択により、COF3の投与の中断は、工程iii)後及び工程iv)前の前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して前記融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大させ(例えば、COF3の投与の中断は、工程ii)後及び工程iii)前の発現レベルに前記融合ポリペプチドの発現レベルを回復させる)、任意選択により、
a)前記対象は、再発したか、再発しているか又は再発することが予測され、
b)COF3の投与の中断は、前記対象における腫瘍再発に応答するか、又は前記対象における再発の予測に応答し、且つ/又は
c)COF3の投与の中断は、腫瘍再発を治療又は予防する、工程
をさらに含む、請求項331に記載の方法。 - 工程iv)後、
v)工程iii)及び/又はiv)を繰り返し、それによって前記疾患を治療する工程
をさらに含む、請求項332に記載の方法。 - 腫瘍抗原の発現を伴う疾患を有する対象を治療する方法であって、
i)有効量の、請求項296〜314のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドを含む細胞を前記対象に投与する工程であって、任意選択により、前記細胞は、投与前にエクスビボでCOF3と接触され、任意選択により、COF3の存在下において、前記融合ポリペプチドの発現レベルは、前記細胞がエクスビボでCOF3と接触される前の前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント減少され、任意選択により、前記細胞がエクスビボでCOF3と接触された後及び前記細胞が前記対象に投与される前に、前記細胞に例えば前記細胞の内部及び/又は周囲で接触するCOF3の量は、減少され、それによって前記疾患を治療する、工程
を含む、方法。 - 前記細胞は、投与前にエクスビボでCOF3と接触されない、請求項334に記載の方法。
- 工程i)後、
ii)有効量のCOF3を前記対象に投与する工程であって、任意選択により、COF3の投与は、工程i)後及び工程ii)前の前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して前記融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント減少させ、任意選択により、
a)前記対象は、有害反応を発症したか、発症しているか又は発症することが予測され、
b)COF3の投与は、前記対象における有害反応の発生に応答するか、又は前記対象における有害反応の発生の予測に応答し、且つ/又は
c)COF3の投与は、有害作用を低減又は予防する、工程
をさらに含む、請求項334又は335に記載の方法。 - 工程ii)後、
iii)COF3の投与を中断する工程であって、任意選択により、COF3の投与の中断は、工程ii)後及び工程iii)前の前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して前記融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大させ(例えば、COF3の投与の中断は、工程i)後及び工程ii)前の発現レベルに前記融合ポリペプチドの発現レベルを回復させる)、任意選択により、
a)前記対象は、再発したか、再発しているか又は再発することが予測され、
b)COF3の投与の中断は、前記対象における腫瘍再発に応答するか、又は前記対象における再発の予測に応答し、且つ/又は
c)COF3の投与の中断は、腫瘍再発を治療又は予防する、工程
をさらに含む、請求項336に記載の方法。 - 工程iii)後、
iv)工程ii)及び/又はiii)を繰り返し、それによって前記疾患を治療する工程
をさらに含む、請求項337に記載の方法。 - 腫瘍抗原の発現を伴う疾患を有する対象を治療する方法であって、
i)有効量のCOF3を前記対象に投与する工程であって、前記対象は、請求項296〜314のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドを含む細胞を含み、任意選択により、COF3の投与は、COF3の投与前の前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して前記融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100パーセント減少させ、任意選択により、
a)前記対象は、有害反応を発症したか、発症しているか又は発症することが予測され、
b)COF3の投与は、前記対象における有害反応の発生に応答するか、又は前記対象における有害反応の発生の予測に応答し、且つ/又は
c)COF3の投与は、有害作用を低減又は予防する、工程
を含む、方法。 - 工程i)後、
ii)COF3の投与を中断する工程であって、任意選択により、COF3の投与の中断は、工程i)後及び工程ii)前の前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して前記融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大させ(例えば、COF3の投与の中断は、COF3の投与前の発現レベルに前記融合ポリペプチドの発現レベルを回復させる)、任意選択により、
a)前記対象は、再発したか、再発しているか又は再発することが予測され、
b)COF3の投与の中断は、前記対象における腫瘍再発に応答するか、又は前記対象における再発の予測に応答し、且つ/又は
c)COF3の投与の中断は、腫瘍再発を治療又は予防する、工程
をさらに含む、請求項339に記載の方法。 - 工程ii)後、
iii)工程i)及び/又はii)を繰り返し、それによって前記疾患を治療する工程
をさらに含む、請求項340に記載の方法。 - 腫瘍抗原の発現を伴う疾患を有する対象を治療する方法であって、
i)前記対象に、
(1)安定化化合物、及び
(2)有効量の、請求項315〜320のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドを含む細胞又は有効量の、請求項315〜320のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドを含む細胞
を投与する工程であって、任意選択により、前記安定化化合物の存在下での前記融合ポリペプチドの発現レベルは、前記安定化化合物の非存在下での前記融合ポリペプチドの発現レベルより例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍高く、それによって前記疾患を治療する、工程
を含む、方法。 - 工程i)後、
ii)前記安定化化合物の投与を中断する工程であって、任意選択により、前記安定化化合物の投与の中断は、工程i)後及び工程ii)前の前記融合ポリペプチドの発現に対して前記融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍減少させ、任意選択により、
a)前記対象は、工程i)の治療に応答し(例えば、前記対象は、工程i)の治療に対して完全奏功を有するか、前記対象は、腫瘍塊における縮小を示すか、前記対象は、腫瘍細胞の減少を示すか、又は工程i)の治療は、前記対象において有効である)、且つ/又は
b)前記安定化化合物の投与の中断は、工程i)の治療に対する前記対象の応答に対して応答する(例えば、前記対象は、工程i)の治療に対して完全奏功を有するか、前記対象は、腫瘍塊における縮小を示すか、前記対象は、腫瘍細胞の減少を示すか、又は工程i)の治療は、前記対象において有効である)、工程
をさらに含む、請求項342に記載の方法。 - 工程i)後、
iii)前記安定化化合物の投与を中断する工程であって、任意選択により、前記安定化化合物の投与の中断は、工程i)後及び工程ii)前の前記融合ポリペプチドの発現に対して前記融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍減少させ、任意選択により、
a)前記対象は、有害反応を発症したか、発症しているか又は発症することが予測され、
b)前記安定化化合物の投与の中断は、前記対象における有害反応の発生に応答するか、又は前記対象における有害反応の発生の予測に応答し、且つ/又は
c)前記安定化化合物の投与の中断は、有害作用を低減又は予防する、工程
をさらに含む、請求項342に記載の方法。 - 工程i)後、
iv)前記安定化化合物の投与を中断し、且つ有効量のCOF3を前記対象に投与する工程であって、任意選択により、工程iv)は、工程i)後及び工程iv)前の前記融合ポリペプチドの発現に対して前記融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍減少させ、任意選択により、
a)前記対象は、有害反応を発症したか、発症しているか又は発症することが予測され、
b)工程iv)は、前記対象における有害反応の発生に応答するか、又は前記対象における有害反応の発生の予測に応答し、且つ/又は
c)工程iv)は、有害作用を低減又は予防する、工程であって、
任意選択により、前記有害作用は、急性毒性である、工程
をさらに含む、請求項342に記載の方法。 - 工程iv)後、
v)例えば、表面に前記融合ポリペプチドを発現する細胞の量が既定値より小さくなった後、例えば1日、5日、10日又は15日間にわたり、COF3の投与を中断する工程
をさらに含む、請求項345に記載の方法。 - 工程ii)、iii)、iv)又はv)後、
vi)有効量の安定化化合物を投与する工程であって、任意選択により、前記安定化化合物の投与は、工程ii)、iii)、iv)又はv)後及び工程vi)前の前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して前記融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍増大させ、任意選択により、
a)前記対象は、再発したか、再発しているか又は再発することが予測され、
b)前記安定化化合物の投与は、前記対象における腫瘍再発に応答するか、又は前記対象における再発の予測に応答し、且つ/又は
c)前記安定化化合物の投与は、腫瘍再発を治療又は予防する、工程
をさらに含む、請求項343〜346のいずれか一項に記載の方法。 - 工程vi)後、
vii)工程iii)、iv)、v)又はvi)を繰り返し、それによって前記疾患を治療する工程
をさらに含む、請求項347に記載の方法。 - 工程i)前に、
viii)エクスビボで前記細胞を安定化化合物と接触させる工程であって、任意選択により、前記安定化化合物の存在下での前記融合ポリペプチドの発現レベルは、前記安定化化合物の非存在下での前記融合ポリペプチドの発現レベルより例えば少なくとも約1.5、2、3、4、5、10、20、30、40又は50倍高い、工程
をさらに含む、請求項342〜348のいずれか一項に記載の方法。 - 前記細胞は、投与前にエクスビボで前記安定化化合物と接触されない、請求項342〜348のいずれか一項に記載の方法。
- 腫瘍抗原の発現を伴う前記疾患は、癌である、請求項330〜350のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌は、例えば、少なくとも1つの事前の標準的治療に対して進行してきた対象における中皮腫(例えば、悪性胸膜中皮腫);肺癌(例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、扁平細胞肺癌又は肺大細胞癌);膵臓癌(例えば、少なくとも1つの事前の標準的治療に対して進行してきた対象における例えば膵管腺癌又は転移性膵管腺癌(PDA));食道腺癌、卵巣癌(例えば、少なくとも1つの事前の標準的治療のレジメン後に進行してきた対象における例えば漿液性卵巣上皮癌)、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌又はその任意の組合せである、請求項351に記載の方法。
- 前記癌は、慢性リンパ球性白血病(CLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病(ALL)、ホジキンリンパ腫、B細胞急性リンパ性白血病(BALL)、T細胞急性リンパ性白血病(TALL)、小リンパ球性白血病(SLL)、B細胞前リンパ性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)、慢性炎症に関連するDLBCL、慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性腫瘍、濾胞性リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、小細胞型若しくは大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性状態、MALTリンパ腫(粘膜関連リンパ組織型節外性辺縁帯リンパ腫)、辺縁帯リンパ腫、脊髄形成異常、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞腫瘍、ワルデンストレーム型マクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、脾リンパ腫/脾性白血病、びまん性赤脾髄小細胞型B細胞リンパ腫、ヘアリーセル白血病−バリアント、リンパ形質細胞性リンパ腫、重鎖病、形質細胞性骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫、骨外形質細胞腫、節性辺縁帯リンパ腫、小児節性辺縁帯リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、原発性縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、ALK+大細胞型B細胞リンパ腫、HHV8関連多中心性キャッスルマン病の際に生じる大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病(AML)又は分類不能リンパ腫から選択される血液癌である、請求項351に記載の方法。
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