JP6389517B2 - アゼチジンエストロゲン受容体調節因子及びその使用 - Google Patents
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Description
本願は、2013年6月19日出願の米国仮出願第61/837,091号(発明の名称「AZETIDINE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF」)及び2014年3月13日出願の米国仮出願第61/952,651号(発明の名称「AZETIDINE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF」)の利益を主張し、これらの全文を参照により本明細書に組み入れる。
化合物(その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、代謝物、プロドラッグを含む)、このような化合物を作製する方法、このような化合物を含む医薬組成物、及びエストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性、又はエストロゲン受容体介在性である疾患又は病態を治療、予防、又は診断するためにこのような化合物を使用する方法を本明細書に記載する。
エストロゲン受容体(「ER」)は、その内因性エストロゲンとの相互作用を通して様々な生物学的効果の誘導を媒介するリガンド活性化転写制御タンパク質である。内因性エストロゲンは、17β−エストラジオール及びエストロンを含む。ERは、2つのアイソフォームER−α及びER−βを有することが見出されている。
1つの態様では、エストロゲン受容体を用いてエストロゲンの効果を減弱させる及び/又はエストロゲン受容体の濃度を低下させるので、エストロゲン及び/又はエストロゲン受容体の作用がその疾患又は病態の病因又は病状に関与しているか、あるいはその疾患又は病態の少なくとも1つの症状の一因となる疾患又は病態であって、該エストロゲン及び/又はエストロゲン受容体の作用が望ましくない疾患又は病態を治療又は予防するための剤として有用である、式(I)、(II)、及び(III)で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグについて本明細書に提示する。幾つかの実施態様では、本明細書に開示する化合物は、エストロゲン受容体劣化剤(degrader)化合物である。
(式中、
各R1は、独立して、ハロゲン、−CN、−SO2R2、−OR2、C1−C4アルキル、及びC1−C4フルオロアルキルからなる群より選択され;
各R2は、独立して、C1−C4アルキル及びC1−C4フルオロアルキルからなる群より選択され;
nは、0、1、2、又は3である)
で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグについて本明細書に記載する。
(式中、
各R1は、独立して、ハロゲン、−CN、−SO2R2、−OR2、C1−C4アルキル、及びC1−C4フルオロアルキルからなる群より選択され;
各R2は、独立して、C1−C4アルキル及びC1−C4フルオロアルキルからなる群より選択され;
nは、0、1、2、又は3である)
で表される構造を有する化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグについて本明細書に記載する。
(式中、
各R1は、独立して、ハロゲン、−CN、−SO2R2、−OR2、C1−C4アルキル、及びC1−C4フルオロアルキルからなる群より選択され;
各R2は、独立して、C1−C4アルキル及びC1−C4フルオロアルキルからなる群より選択され;
nは、0、1、2、又は3である)
で表される構造を有する化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグについて本明細書に記載する。
エストロゲン受容体アルファ(ER−α;NR3A1)及びエストロゲン受容体ベータ(ER−β;NR3A2)は、ステロイドホルモン受容体であり、該受容体は、大きな核内受容体スーパーファミリーのメンバーである。核内受容体は、共通のモジュール構造を共有しており、該受容体は、最低限のDNA結合ドメイン(DBD)及びリガンド結合ドメイン(LBD)を含む。ステロイドホルモン受容体は、リガンド制御転写因子として作用する可溶性の細胞内タンパク質である。脊椎動物は、5つの密接な近縁関係にあるステロイドホルモン受容体(エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、プロゲステロン受容体、糖質コルチコイド受容体、鉱質コルチコイド受容体)を有し、これらは、広範囲にわたる生殖、代謝、及び発生の活動を制御する。ERの活性は、17β−エストラジオール及びエストロンを含む内因性エストロゲンの結合によって制御される。
式(I)、(II)、及び(III)で表される化合物(その薬学的に許容し得る塩、プロドラッグ、活性代謝物、及び薬学的に許容し得る溶媒和物を含む)は、エストロゲン受容体調節因子である。具体的な実施態様では、該化合物は、エストロゲン受容体劣化剤である。具体的な実施態様では、該化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。具体的な実施態様では、該化合物は、エストロゲン受容体劣化剤でありかつエストロゲン受容体アゴニスト活性を最低限しか又は全く有しないエストロゲン受容体アンタゴニストである。
(式中、
各R1は、独立して、ハロゲン、−CN、−SO2R2、−OR2、C1−C4アルキル、及びC1−C4フルオロアルキルからなる群より選択され;
各R2は、独立して、C1−C4アルキル及びC1−C4フルオロアルキルからなる群より選択され;
nは、0、1、2、又は3である)
で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグについて本明細書に記載する。
(式中、
各R1は、独立して、ハロゲン、−CN、−SO2R2、−OR2、C1−C4アルキル、及びC1−C4フルオロアルキルからなる群より選択され;
各R2は、独立して、C1−C4アルキル及びC1−C4フルオロアルキルからなる群より選択され;
nは、0、1、2、又は3である)
で表される構造を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
(式中、
各R1は、独立して、ハロゲン、−CN、−SO2R2、−OR2、C1−C4アルキル、及びC1−C4フルオロアルキルからなる群より選択され;
各R2は、独立して、C1−C4アルキル及びC1−C4フルオロアルキルからなる群より選択され;
nは、0、1、2、又は3である)
で表される構造を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
本明細書に記載する化合物は、本明細書に記載する方法と組み合わせて、標準的な合成技術を用いて又は当技術分野において公知の方法を用いて合成される。更に、本明細書に提示する溶媒、温度、及び他の反応条件は、変動し得る。
1つの態様では、本明細書に記載する化合物は、ラセミ混合物として、又は鏡像異性的に富化された形態若しくは鏡像異性的に純粋な形態として存在する。特定の実施態様では、本明細書に記載する化合物は、該化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させてジアステレオマー化合物/塩の対を形成し、該ジアステレオマーを分離し、そして、光学的に純粋な鏡像異性体を回収することによって、個々の立体異性体として調製される。幾つかの実施態様では、鏡像異性体の分割は、本明細書に記載する化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて実施される。別の実施態様では、ジアステレオマーは、溶解度の差に基づいて分離/分割技術によって分離される。特定の実施態様では、本明細書に記載する化合物は、酵素的分割によって個々の立体異性体として調製される。幾つかの実施態様では、個々の立体異性体の分割は、リパーゼ又はエステラーゼを用いて実施される。幾つかの実施態様では、個々の立体異性体の分割は、リパーゼ又はエステラーゼ触媒不斉脱アシル化によって実施される。他の実施態様では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、又はジアステレオマー塩を形成し、そして、再結晶化若しくはクロマトグラフィーにより分離することによって、又はこれらの任意の組み合わせによって実施される。Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981.幾つかの実施態様では、立体異性体は、立体選択的合成によって得られる。
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願で用いられる以下の用語は、下記定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用するとき、単数形「a」、「an」、及び「the」は、特に明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。特に指示しない限り、質量分析、NMR、HPLC、タンパク質化学、生化学、組み換えDNA技術、及び薬理学の従来の方法を使用する。本願では、「又は」又は「及び」の使用は、特に明記しない限り、「及び/又は」を意味する。更に、用語「含んでいる」に加えて他の形態、例えば、「含む」、「含んだ」、及び「含まれる」等の使用は、限定を意味するものではない。本明細書で使用する表題は、構造化する目的のためだけのものであり、本明細書に記載する発明主題を限定すると解釈されるべきではない。
好適な投与経路は、経口、静脈内、直腸内、エアゾール、非経口、眼内、肺内、経粘膜、経皮、膣内、耳内、鼻腔内、及び局所投与を含むがこれらに限定されない。更に、ほんの一例として、非経口送達は、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射に加えて、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、及び鼻腔内注射を含む。
幾つかの実施態様では、本明細書に記載する化合物は、医薬組成物に製剤される。医薬組成物は、活性化合物の薬学的に使用し得る調合剤への加工を容易にする1つ以上の薬学的に許容し得る不活性成分を用いて従来の方法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載する医薬組成物の概要は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;及びPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)に見出すことができ、これらの開示は参照により本明細書に組み入れられる。
1つの実施態様では、式(I)、(II)、若しくは(III)で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、エストロゲン受容体活性の低下から恩恵を受ける哺乳類における疾患又は病態を処置するための医薬の調製において用いられる。このような処置を必要としている哺乳類における本明細書に記載する疾患又は病態のいずれかを処置する方法は、式(I)、(II)、若しくは(III)で表される少なくとも1つの化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、活性代謝物、プロドラッグ、若しくは薬学的に許容し得る溶媒和物を含む医薬組成物を、処置上有効な量で該哺乳類に投与することを含む。
特定の例では、式(I)、(II)、若しくは(III)で表される少なくとも1つの化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を、1つ以上の他の処置剤と組み合わせて投与することが適切である。
幾つかの実施態様では、癌を含む増殖性疾病等のエストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体介在性の病態又は疾患を処置する方法は、少なくとも1つの更なる処置剤と組み合わせて、式(I)、(II)、若しくは(III)で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を哺乳類に投与することを含む。
本明細書に記載する処置用途で用いるために、キット及び製造品についても本明細書に記載する。このようなキットは、バイアル及びチューブ等の1つ以上の容器を受容するために区画化された運搬容器、パッケージ、又は容器を含んでよく、各容器は、本明細書に記載する方法で用いられる別個の要素のうちの1つを含む。好適な容器は、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、及び試験管を含む。該容器は、例えば、ガラス又はプラスチックを含む任意の許容し得る材料から形成される。
これら実施例は、例示目的のためだけに提供され、本明細書に提供する特許請求の範囲を限定するものではない。
2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エタノール
工程1:tert−ブチル3−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシラート
塩化メタンスルホニル(32mL、401mmol)を、30分間かけて、0℃のtert−ブチル3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−カルボキシラート(50g、267mmol)、トリエチルアミン(74mL、534mmol)、及びジクロロメタン(500mL)の溶液に添加した。得られた濁った橙色の混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、10% クエン酸水溶液(200mL)で希釈した。層を分離させ、そして、有機相を10% クエン酸水溶液(200mL)、飽和重炭酸ナトリウム(200mL×2)、次いで、水(100mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、濃縮して、濃い橙色の油状物としてtert−ブチル3−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシラートを与えた。この物質を更に精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.33 (d, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
tert−ブチル3−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシラート(70g、267mmol)を、TBAF(THF中1M、500mL、500mmol)の溶液に溶解させた。得られた橙色の溶液を1時間還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒の半分をロータリーエバポレータで除去した。得られた粘度の高い油状物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、次いで、ブライン(200mL×2)で洗浄した。合わせたブライン層を酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機物を合わせ、そして、水(200mL)で洗浄した。この水相を酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40% 酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、黄色の油状物としてtert−ブチル3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−カルボキシラート 42gを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.52 (dd, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
HCl水溶液(6M、111mL、666mmol)を、0℃のtert−ブチル3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−カルボキシラート(42g、222mmol)及びメタノール(450mL)の溶液にゆっくり添加した。反応物を一晩撹拌し(浴がなくなったら室温に加熱する)、次いで、濃縮した。粘度の高い油状物が得られるまで、ロータリーエバポレータでメタノール(400mL×3)を用いて残留水を共沸により除去した。この油状物を高真空下で固化させて、吸湿性の白色の固体として3−(フルオロメチル)アゼチジンヒドロクロリド 27gを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (bs, 2H), 4.56 (dd, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.11 (m, 1H).
NaOH水溶液(5M、102mL、510mmol)を、室温の3−(フルオロメチル)アゼチジンヒドロクロリド(20.0g、159mmol)及びTHF(640mL)の混合物に添加した。10分間撹拌した後、2−ブロモエタノール(12.4mL、175mmol)を滴下した。得られた混合物を一晩撹拌し、次いで、層を分離させた。有機層を飽和K2CO3水溶液(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、濃縮して、薄黄色の油状物を与えた。減圧下で蒸留(沸点:2torrで68〜71℃)して、透明な油状物として2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エタノールを与えた。1H NMR (DMSO-d6): δ 4.49 (dd, 2H), 4.37 (br, 1H), 3.31 (t, 2H), 3.23 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.76-2.61 (m, 1H), 2.41 (t, 2H).
2−(3−メチルアゼチジン−1−イル)エタノール
無水THF(46mL)中3−メチルアゼチジンヒドロクロリド(2.5g、23.2mmol)、2−ブロモエタノール(5.80g、46.4mmol)、及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(10.61g、69.7mmol)の混合物を室温で40時間撹拌した。得られた固体を濾取し、そして、濾液をロータリーエバポレータで濃縮して残渣を得、これをヘキサン:酢酸エチル:メタノール:TEA=10:7:2:1で溶出するシリカゲルカラムで精製して、薄黄色の油状物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.32 (br, 1H), 3.33-3.26 (m, 4H), 2.62 (t, 2H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.37 (t, 2H), 1.07 (d, 3H).
2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
工程1:1−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)エタノン
ポリリン酸(330g)を75℃で4.5時間加熱し、次いで、1,4−ジメトキシベンゼン(48.0g、347mmol)及び4−フルオロフェニル酢酸(30.1g、195mmol)を添加した。反応物を均質になるまでスパチュラで十分混合し、75℃で17時間加熱し、50℃に冷却し、次いで、スパチュラで撹拌しながら水(160mL)を少しずつ添加することによってクエンチした。混合物を氷/水浴で室温に冷却し、氷水(160mL)で希釈し、次いで、酢酸エチル(400mL×1,200mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(300mL)で洗浄し、乾燥させ(Mg2SO4)、濾過し、濃縮し、そして、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜10% 酢酸エチル)によって精製して、桃色の固体として1−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)エタノン 18.9gを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.27-7.20 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 5H), 4.26 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
−78℃の1−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)エタノン(18.9g、68.9mmol)及びジクロロメタン(275mL)の溶液を3サイクルの真空/N2で脱気した。三臭化ホウ素(20.0mL、208mmol)を40分間かけて滴下した。反応物を−78℃で20分間撹拌し、0℃で40分間撹拌し、−78℃に再冷却し、次いで、55分間かけてメタノール(35mL)を滴下することによってクエンチした。混合物を氷水(400mL)、酢酸エチル(150mL)、次いで、更なる水(200mL)で希釈した。層を分配し、有機抽出物をNaHCO3(400mL)で洗浄し、ブライン(400mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして、濃縮した。粗物質(17.1g)を精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.19-7.11 (m, 2H), 7.03-6.93 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.23 (s, 2H).
ピリジニウムp−トルエンスルホネート(3.50g、13.9mmol)及び3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(19.0mL、208mmol)を、1−(2,5−ジヒドロキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)エタノン(17.2g、69.6mmol)及びジクロロメタン(345mL)の混合物に添加した。2.5時間撹拌した後、溶液をNaHCO3(400mL)で洗浄した。水層をジクロロメタン(100mL)で逆抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、そして、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜10% EtOAc)によって精製して、黄色/桃色の固体として2−(4−フルオロフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)エタノン 18.8gを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.31 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (t, 2H), 6.92 (d, 1H), 5.44-5.38 (m, 1H), 4.49-4.38 (m, 2H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 1.94-1.68 (m, 3H), 1.68-1.48 (m, 3H); LCMS: 329 (M-H)-.
ピペリジン(4.0mL、0.33mmol)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(6.0mL、0.33mmol)を、2−(4−フルオロフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)エタノン(40.5g、123mmol)、4−ヨードベンズアルデヒド(28.5g、123mmol)、及びs−ブタノール(130mL)の混合物に添加した。反応物で135℃に加熱し、そして、2時間かけてディーン・スタークトラップを介して溶媒(約42mL)を除去した[注記:溶媒を約30mL除去した後、生成物が沈殿し始めた]。反応物を80℃に冷却し、i−プロパノール(130mL)を添加し、次いで、反応物を室温に冷却した。3日間撹拌した後、濾過によって沈殿物を回収して、白色の固体として3−(4−フルオロフェニル)−2−(4−ヨードフェニル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)クロマン−4−オン 63.8gを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.64 (d, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.21-7.10 (m, 4H), 7.07 (d, 1H), 7.02 (t, 2H), 5.89 (dd, 1H), 5.50-5.43 (m, 1H), 4.71 (d, 1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.59-3.50 (m, 1H), 1.93-1.69 (m, 3H), 1.69-1.48 (m, 3H); LCMS: 545 (M+H)+.
塩化メチルマグネシウム(THF中3M、120mL、360mmol)を、2時間かけて、0℃の3−(4−フルオロフェニル)−2−(4−ヨードフェニル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)クロマン−4−オン(63.8g、117mmol)及びTHF(330mL)の混合物に滴下した。反応物を0℃で40分間撹拌し、次いで、室温に加熱した。更に1.75時間撹拌した後、反応物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム(100mL)を滴下することによってクエンチし、次いで、酢酸エチル(600mL)及び水(700mL)で希釈した。層を分離させ、そして、有機層をブライン(500mL)で洗浄し、水(500mL)で洗浄し、最初のブライン洗浄液で再度洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、次いで、高真空下で乾燥させた。粗物質をジクロロメタンと共に研和して、白色の固体を与えた。この固体の酢酸/水(4:1、400mL)溶液を100℃で4日間加熱し、室温に冷却し、濃縮し、次いで、酢酸エチル(400mL)で希釈した。この溶液をNaHCO3(300mL×2)、水(200mL)、次いでブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜15% EtOAc)によって精製して、桃色の固体として3−(4−フルオロフェニル)−2−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール 41.1gを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.18 (t, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.55-6.50 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 2.01 (s, 3H); LCMS:459 (M+H)+.
ピリジニウムp−トルエンスルホネート(4.50g、17.9mmol)及び3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(16.0mL、175mmol)を、1−(2,5−ジヒドロキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)エタノン(41.1g、89.7mmol)及びジクロロメタン(400mL)の混合物に添加した。2.5時間撹拌した後、反応物をジクロロメタン(200mL)で希釈し、NaHCO3(300mL)で洗浄し、ブライン(300mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、そして、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜6% EtOAc)によって精製して、桃色の発泡体として3−(4−フルオロフェニル)−2−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−2H−クロメン 37.1gを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.62 (d, 2H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.19 (t, 2H), 7.09 (dd, 2H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.59-3.50 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.92-1.65 (m, 3H), 1.65-1.45 (m, 3H); LCMS:543 (M+H)+.
3−(4−フルオロフェニル)−2−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−2H−クロメン(22.1g、40.8mmol)、中間体1(8.23g、61.8mmol)、CuI(1.56g、8.19mmol)、K2CO3(11.3g、81.6mmol)、及びブチロニトリル(82mL)の混合物を、3サイクルの真空/N2で脱気し、22時間還流させながら加熱し、次いで、室温に冷却した。更なるCuI(775mg、4.07mmol)を添加した。反応物を3サイクルの真空/N2で脱気し、15時間還流させながら加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル(300mL)で希釈し、次いで、更なる酢酸エチル(500mL)と共にCeliteで濾過した。濾液を水(250mL×3)で洗浄し、ブライン(250mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、そして、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中40〜100% EtOAc)によって精製して、橙色の発泡体として3−(フルオロメチル)−1−(2−(4−(3−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−2H−クロメン−2−イル)フェノキシ)エチル)アゼチジン 17.9gを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.37-7.30 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 4H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.82-6.74 (m, 3H), 6.60 (dd, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.37-5.33 (m, 1H), 4.47 (dd, 2H), 3.86-3.75 (m, 3H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.27 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.75-2.61 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.92-1.66 (m, 3H), 1.66-1.48 (m, 3H); LCMS:548 (M+H)+.
3−(フルオロメチル)−1−(2−(4−(3−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−2H−クロメン−2−イル)フェノキシ)エチル)アゼチジン(12.7g、23.1mmol)の酢酸/水(4:1、230mL)溶液を室温で15時間撹拌し、濃縮し、次いで、酢酸エチル(300mL)で希釈した。この溶液をNaHCO3(150mL×3)で洗浄し、ブライン(150mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜7% CH3OH)によって精製して、褐色の発泡体として2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール 6.9gを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.96 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 4H),6.77-6.73 (m, 3H), 6.51-6.46 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.47 (dd, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.74-2.62 (m, 3H), 2.01 (s, 3H); LCMS:464 (M+H)+.
(R)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
実施例1をRegisCellカラム[CO2/メタノール+0.5% ジエチルアミン(80/20)]で分離したとき、最初に溶出された鏡像異性体が標題化合物であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.97 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 4H), 6.78-6.73 (m, 3H), 6.52-6.46 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.47 (dd, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.74-2.61 (m, 3H), 2.01 (s, 3H); LCMS:464 (M+H)+;鏡像異性体比:99:1。
(S)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
実施例1をRegisCellカラム[CO2/メタノール+0.5% ジエチルアミン(80/20)]で分離したとき、2番目に溶出された鏡像異性体が標題化合物であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.96 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 4H), 6.78-6.73 (m, 3H), 6.52-6.46 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.47 (dd, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.75-2.62 (m, 3H), 2.01 (s, 3H); LCMS:464 (M+H)+;鏡像異性体比:99:1。
3−(4−クロロフェニル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
実施例1に概説した手順に従って、4−クロロフェニル酢酸から標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.97 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.75 (m, 3H), 6.5 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.46 (dd, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.66 (t, 2H), 2.01 (s, 3H); LCMS:480 (M+H)+.
(R)−3−(4−クロロフェニル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
実施例4のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー(例えば、RegisCellカラム[CO2/メタノール w/ジエチルアミン]又はCHIRALPAK IAカラム[ヘキサン/エタノール/テトラヒドロフラン w/ジエチルアミン])を含む。
(S)−3−(4−クロロフェニル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
実施例4のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー(例えば、RegisCellカラム[CO2/メタノール w/ジエチルアミン]又はCHIRALPAK IAカラム[ヘキサン/エタノール/テトラヒドロフラン w/ジエチルアミン])を含む。
4−(2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2H−クロメン−3−イル)ベンゾニトリル
工程1:4−(2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−2H−クロメン−3−イル)ベンゾニトリル
1−(2−(4−(3−(4−クロロフェニル)−4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−2H−クロメン−2−イル)フェノキシ)エチル)−3−(フルオロメチル)アゼチジン(240mg、0.43mmol、実施例4の中間体)、ラセミ−2−ジ−t−ブチルホスフィノー1,1’−ビナフチル(170mg、0.43mmol)、亜鉛粉末(20mg、0.31mmol)、シアン化亜鉛(105mg、0.89mmol)、及びDMA(2.9mL)の混合物を3サイクルの真空/N2で脱気し、次いで、酢酸パラジウム(II)(141mg、0.43mmol)を添加した。反応物を更に3サイクルの真空/N2で脱気し、95℃で一晩加熱し、室温に冷却し、次いで、酢酸エチルで希釈した。この混合物を水(×2)で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、そして、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100% EtOAc)によって精製して、黄色の固体として4−(2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−2H−クロメン−3−イル)ベンゾニトリル 158mgを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 7.81 (d, 2H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.03-7.02 (m, 1H), 6.83-6.75 (m, 3H), 6.62 (dd, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.47 (dd, 2H), 3.82-3.77 (m, 3H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.25 (t, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.69-2.63 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.95-1.66 (m, 3H), 1.65-1.47 (m, 3H); LCMS:555 (M+H)+.
実施例1の工程8の手順に従って、4−(2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−2H−クロメン−3−イル)ベンゾニトリルから標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.01 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.77-6.74 (m, 3H), 6.54-6.49 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.47 (dd, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.74-2.66 (m, 3H), 2.03 (s, 3H); LCMS:471 (M+H)+.
(R)−4−(2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2H−クロメン−3−イル)ベンゾニトリル
実施例7のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー(例えば、RegisCellカラム[CO2/メタノール w/ジエチルアミン]又はCHIRALPAK IAカラム[ヘキサン/エタノール/テトラヒドロフラン w/ジエチルアミン])を含む。
(S)−4−(2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2H−クロメン−3−イル)ベンゾニトリル
実施例7のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー(例えば、RegisCellカラム[CO2/メタノール w/ジエチルアミン]又はCHIRALPAK IAカラム[ヘキサン/エタノール/テトラヒドロフラン w/ジエチルアミン])を含む。
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
実施例1に概説した手順に従って、3,4−ジフルオロフェニル酢酸から標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.98 (s, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.78-6.73 (m, 3H), 6.54-6.47 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.47 (dd, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.76-2.62 (m, 3H), 2.03 (s, 3H); LCMS:482 (M+H)+.
(R)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
実施例10のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー(例えば、RegisCellカラム[CO2/メタノール w/ジエチルアミン]又はCHIRALPAK IAカラム[ヘキサン/エタノール/テトラヒドロフラン w/ジエチルアミン])を含む。
(S)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
実施例10のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー(例えば、RegisCellカラム[CO2/メタノール w/ジエチルアミン]又はCHIRALPAK IAカラム[ヘキサン/エタノール/テトラヒドロフラン w/ジエチルアミン])を含む。
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
工程1:2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(2,5−ジメトキシフェニル)エタノン
2,5−ジメトキシアセトフェノン(8.1g、45.1mmol)及び1−ブロモ−3−クロロ−4−フルオロベンゼン(9.4g、45.1mmol)を、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(620mg、0.68mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(1012mg、1.63mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(5.9g、61.7mmol)、及びTHF(110mL)の混合物に添加した。3サイクルの真空/N2で脱気した後、混合物を70℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、水で希釈し、そして、エーテルで抽出した(×2)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、そして、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜15% EtOAc)によって精製して、薄黄色の固体として2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(2,5−ジメトキシフェニル)エタノン 4.7gを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.44 (dd, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 3H), 4.29 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
実施例1の工程2〜8に概説した手順に従って、2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(2,5−ジメトキシフェニル)エタノンから標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.98 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.76-6.74 (m, 3H), 6.52-6.47 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.47 (dd, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.71-2.63 (m, 3H), 2.01 (s, 3H); LCMS:498 (M+H)+.
(R)−3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
実施例13のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー(例えば、RegisCellカラム[CO2/メタノール w/ジエチルアミン]又はCHIRALPAK IAカラム[ヘキサン/エタノール/テトラヒドロフラン w/ジエチルアミン])を含む。
(S)−3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
実施例13のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー(例えば、RegisCellカラム[CO2/メタノール w/ジエチルアミン]又はCHIRALPAK IAカラム[ヘキサン/エタノール/テトラヒドロフラン w/ジエチルアミン])を含む。
3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
実施例13に概説した手順に従って、4−ブロモ−1−クロロ−2−フルオロベンゼンから標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.99 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.19-7.13 (m, 3H), 6.76-6.74 (m, 3H), 6.53-6.48 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.47 (dd, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.29-3.28 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.73-2.67 (m, 3H), 2.04 (s, 3H); LCMS:498 (M+H)+.
(R)−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
実施例16のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー(例えば、RegisCellカラム[CO2/メタノール w/ジエチルアミン]又はCHIRALPAK IAカラム[ヘキサン/エタノール/テトラヒドロフラン w/ジエチルアミン])を含む。
(S)−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
実施例16のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー(例えば、RegisCellカラム[CO2/メタノール w/ジエチルアミン]又はCHIRALPAK IAカラム[ヘキサン/エタノール/テトラヒドロフラン w/ジエチルアミン])を含む。
2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2H−クロメン−6−オール
実施例13に概説した手順に従って、5−ブロモ−1,2,3−トリフルオロベンゼンから標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (s, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.79-6.73 (m, 3H), 6.55-6.48 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.47 (dd, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.74-2.62 (m, 3H), 2.05 (s, 3H); LCMS:500 (M+H)+.
(R)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2H−クロメン−6−オール
実施例19のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー(例えば、RegisCellカラム[CO2/メタノール w/ジエチルアミン]又はCHIRALPAK IAカラム[ヘキサン/エタノール/テトラヒドロフラン w/ジエチルアミン])を含む。
(S)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2H−クロメン−6−オール
実施例19のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー(例えば、RegisCellカラム[CO2/メタノール w/ジエチルアミン]又はCHIRALPAK IAカラム[ヘキサン/エタノール/テトラヒドロフラン w/ジエチルアミン])を含む。
2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2H−クロメン−6−オール
実施例13に概説した手順に従って、1−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンから標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.80-6.74 (m, 3H), 6.56-6.49 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.47 (dd, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.75-2.62 (m, 3H), 2.04 (s, 3H); LCMS:514 (M+H)+.
(R)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2H−クロメン−6−オール
実施例22のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー(例えば、RegisCellカラム[CO2/メタノール w/ジエチルアミン]又はCHIRALPAK IAカラム[ヘキサン/エタノール/テトラヒドロフラン w/ジエチルアミン])を含む。
(S)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2H−クロメン−6−オール
実施例22のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー(例えば、RegisCellカラム[CO2/メタノール w/ジエチルアミン]又はCHIRALPAK IAカラム[ヘキサン/エタノール/テトラヒドロフラン w/ジエチルアミン])を含む。
2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−7−オール
工程1:1−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)エタノン
BF3.Et2O(355mL、3.0mL)中無水レゾルシノール(110g、1.0mol)及び(4−フルオロフェニル)酢酸(130.0g、0.9mol)を、N2下で1.5時間還流下にて撹拌した。次いで、反応容器を氷浴中で冷却し、そして、反応混合物を過剰の氷水に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機相を水、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして、濾過した。濾液を濃縮して標題化合物(230g、粗、収率100%)を与えた。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.45 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.14 (t, 2H), 6.40 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 4.08 (d, 2H).
3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(265g、3.15mol)を、5〜8℃で30分間かけて、1−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)エタノン(230g、0.9mol)のDCM(500mL)溶液に添加し、次いで、PPTS(37.7g、0.151mol)をゆっくり添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、そして、残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=20/1)によって精製して、白色の固体として標題化合物(110g、収率37%)を与えた。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.30 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.32 (dd, 2H), 7.14 (t, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.62 (d, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.75-3.58 (m, 2H), 1.90-1.49 (m, 6H).
2−(4−フルオロフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)エタノン(64g、0.194mol)のn−BuOH(600mL)溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(8.96g、0.06mol)、4−ヨードベンズアルデヒド(49.5g、0.21mol)及びピペリジン(5.2g、0.06mol)を添加した。混合物を120℃で7時間加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を室温で72時間撹拌して沈殿物を与えた。沈殿物を濾過して、白色の固体として標題化合物(64.0g、収率60.7%)を与えた。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.77 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.02 (t, 2H), 6.78 (dt, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.95-5.87 (m, 1H), 5.65-5.60 (m, 1H), 4.65 (d, 1H), 3.74-3.55 (m, 2H), 1.92-1.48 (m, 6H).
内部温度を約0℃で維持しながら、塩化メチルマグネシウム(THF中3M、154mL、460mmol)の溶液を、N2下で0℃の3−(4−フルオロフェニル)−2−(4−ヨードフェニル)−7−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)クロマン−4−オン(72g、132mmol)の無水THF(600mL)溶液に添加した(発熱反応)。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、室温で4時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl(200mL)を30分間かけて添加した。混合物を酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層をNaSO4で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)によって精製して、黄色の固体として標題化合物(58g、収率78.2%)を与えた。
3−(4−フルオロフェニル)−2−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−7−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)クロマン−4−オール(26g、46mmol)のH2O(50mL)懸濁液に、AcOH(200mL)を一度に添加し、そして、反応混合物を室温で60時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、そして、酢酸エチル(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液(3×100mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=15/1)によって精製して、橙色の固体として標題化合物(15.5g、収率72.8%)を与えた。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.56 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 6.36 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.01 (s, 1H), 1.24 (s, 3H).
3−(4−フルオロフェニル)−2−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−7−オール(15.5g、34mmol)のDCM(180mL)懸濁液に、氷浴中にて5〜8℃で10分間かけて、未希釈の3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(8.5g、101mmol)を添加し、次いで、PPTS(2.54g、10mmol)をゆっくり添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、そして、残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=40/1)によって精製して、白色の固体として標題化合物(10.8g、収率59%)を与えた。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.55 (dd, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 7.04-6.96 (m, 4H), 6.67-6.61 (m, 1H), 6.50 (dd, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.38-5.33 (m, 1H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.62-3.55 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.00-1.57 (m, 6H)
3−(4−フルオロフェニル)−2−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−7−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−2H−クロメン(550mg、1.01mmol)、2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エタノール(266mg、2.00mmol;中間体1)、CuI(40mg、0.21mmol)、K2CO3(300mg、2.17mmol)、及びブチロニトリル(2mL)の混合物を、3サイクルの真空/N2で脱気し、次いで、130℃で65時間加熱した。冷却後、反応混合物をシリカゲル上で直接濃縮し、そして、シリカゲルクロマトグラフィー(1:0→0:1;4% トリエチルアミンを含有するヘキサン:酢酸エチル)によって精製して、3−(フルオロメチル)−1−(2−(4−(3−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−7−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−2H−クロメン−2−イル)フェノキシ)エチル)アゼチジン 508mgを与えた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.32-7.24 (m, 3H), 7.21 (d, 2H), 7.16 (app t, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.59 (app dt, 1H), 6.34 (app dd, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.42-5.34 (m, 1H), 4.47 (dd, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.27 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.88-1.69 (m, 2H), 1.69-1.42 (m, 4H); LCMS:548.1 [M+H]+.
精製に逆相HPLCを用いたことを除いて、実施例1の工程8に概説した手順に従って、3−(フルオロメチル)−1−(2−(4−(3−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−7−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−2H−クロメン−2−イル)フェノキシ)エチル)アゼチジンから標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.51 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.18-7.12 (m, 3H), 6.77 (d, 2H), 6.34 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.47 (dd, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.67 (t, 2H), 2.00 (s, 3H); LCMS:464.1 [M+H]+.
(S)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−2H−クロメン-7−オール
実施例25のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー(例えば、RegisCellカラム[CO2/メタノール w/ジエチルアミン]又はCHIRALPAK IAカラム[ヘキサン/エタノール/テトラヒドロフラン w/ジエチルアミン])を含む。
(R)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−7−オール
実施例25のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー(例えば、RegisCellカラム[CO2/メタノール w/ジエチルアミン]又はCHIRALPAK IAカラム[ヘキサン/エタノール/テトラヒドロフラン w/ジエチルアミン])を含む。
3−(4−クロロフェニル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン-7−オール
実施例25に概説した手順に従って、レゾルシノール及び4−クロロフェニル酢酸から標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.53 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 3H), 6.77 (m, 2H), 6.34 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.47 (dd, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.77-2.64 (m, 3H), 2.01 (s, 3H); LCMS:480.0 [M+H]+.
(S)−3−(4−クロロフェニル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−7−オール
実施例28のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー(例えば、RegisCellカラム[CO2/メタノール w/ジエチルアミン]又はCHIRALPAK IAカラム[ヘキサン/エタノール/テトラヒドロフラン w/ジエチルアミン])を含む。
(R)−3−(4−クロロフェニル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−7−オール
実施例28のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー(例えば、RegisCellカラム[CO2/メタノール w/ジエチルアミン]又はCHIRALPAK IAカラム[ヘキサン/エタノール/テトラヒドロフラン w/ジエチルアミン])を含む。
3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−(2−(3−(メチルアゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2H−クロメン−6−オール
工程1:2−(3−メトキシフェニル)アセチルクロリド
塩化チオニル(1L)を、30分間かけて、氷浴中の2−(3−メトキシフェニル)酢酸(530g、3.19mol)及び乾燥ジクロロメタン(3L)の懸濁液に添加した。内部温度を20℃未満に維持しながら、N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)を10分間かけて滴下した。氷浴を取り除き、そして、ガスの発生が止まるまで反応混合物を撹拌した。混合物を還流させながら(約50℃)3時間加熱し、室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮して、黄色の油状物を与え、これを次の工程で直接用いた。
1,4−ジメトキシベンゼン(400g、3.19mol)を、氷/ドライアイス浴中のAlCl3(400g、3.5mol)及び乾燥ジクロロメタン(10L)の懸濁液に添加した。内部温度0℃未満に維持しながら、2−(3−メトキシフェニル)アセチルクロリド(606g、3.19mol)のジクロロメタン(1L)溶液を3時間かけて滴下した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、撹拌しながら30分間かけて氷水(5L)に注ぎ(発熱)、次いで、ジクロロメタン(5L×2)で抽出した。合わせた有機層を1N HCl水溶液(2L)、飽和NaHCO3水溶液(2L)、次いでブライン(2L)で洗浄した。得られた溶液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル(沸点:60〜90℃)/EtOAc−5:1]によって精製して、1−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)エタノン(500g)を与えた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.19 (dd, 1H), 7.05-7.10 (m, 3H), 6.74-6.79 (m, 3H), 4.22 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (s, 6H).
三臭化ホウ素(332mL、3.5mol)を、−78℃の1−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)エタノン(264g、0.92mol)の乾燥ジクロロメタン(1L)溶液に滴下した(内部温度<−60℃)。混合物を−78℃で30分間撹拌し、30分間かけて0℃に加熱し、次いで、0℃で更に1時間撹拌した。内部温度を20℃未満に維持しながら、メタノール(100mL)、次いで、水(100mL)を滴下し、そして、混合物を室温で1時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水(500mL)で洗浄し、乾燥させて、1−(2,5−ジヒドロキシフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)エタノン(125g)を与えた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.50 (br, 1H), 9.29 (br, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.70-6.62 (m, 3H), 4.24 (s, 2H).LCMS:243.0 [M-H]-.
ピリジニウムp−トルエンスルホネート(53.6g、0.2mol)を、1時間かけて、5〜8℃の1−(2,5−ジヒドロキシフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)エタノン(280g、1.06mol)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(628g、7.48mol)、及びジクロロメタン(2.5L)の溶液に添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル(沸点:60〜90℃)/EtOAc−10:1]によって精製して、1−(2−ヒドロキシ−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−2−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)エタノン(305g)を与えた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.37 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.19-7.27 (m, 2H), 6.87-6.94 (m, 4H), 5.39-5.42 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.75-3.79 (m, 2H), 3.51-3.56 (m, 2H), 1.46-1.85 (m, 12H); LCMS:413.2 [M+H]+.
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(54.3g、0.32mol)、4−ヨードベンズアルデヒド(264g、1.09mol)、及びピペリジン(30.3g、0.32mol)を、1−(2−ヒドロキシ−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−2−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)エタノン(446g、1.08mol)のn−BuOH(600mL)溶液に添加した。混合物を120℃で6時間加熱し、室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮した。石油エーテル(2L)を残渣に添加し、混合物を30分間撹拌し、そして、得られた沈殿物を濾過によって回収して、2−(4−ヨードフェニル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)クロマン−4−オン(400g)を与えた。濾液を濃縮し、そして、シリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル(沸点:60〜90℃)/EtOAc−20:1]によって精製して更に110gを与えた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.62 (d, 2H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.32-7.33 (m, 1H), 7.05-7.30 (m, 4H), 6.71-6.81 (m, 3H), 5.83-5.87 (m, 1H), 5.46-5.48 (m, 1H), 5.30-5.32 (m, 1H), 4.58 (d, 1H), 3.51-3.75 (m, 4H), 1.51-1.85 (m, 12H).
塩化メチルマグネシウム(THF中3M、485mL、1.42mol)を、1時間かけて(内部温度<0℃)、N2下で氷/ドライアイス浴中の2−(4−ヨードフェニル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)クロマン−4−オン(230g、0.367mol)及び乾燥テトラヒドロフラン(1L)の溶液に添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、室温で4時間撹拌し、次いで、氷浴で再冷却した。飽和NH4Cl水溶液(300mL)を30分間かけて添加し、そして、混合物をEtOAc(300mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル(沸点:60〜90℃)/EtOAc−20:1]によって精製して、2−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)クロマン−4−オール(230g)を与えた。LCMS:643.0 [M+H]+.
酢酸(3.2L)を2−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)クロマン−4−オール(200g、0.31mol)の水(0.8L)懸濁液に添加した。反応混合物を90℃で48時間加熱し、次いで、濃縮して、大部分のAcOHを除去した。水性残渣をEtOAc(1L×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液(500mL)で洗浄し、ブライン(500mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル(沸点:60〜90℃)/EtOAc−4:1]によって精製して、3−(3−ヒドロキシフェニル)−2−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール(95g)を与えた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.46 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.75-6.62 (m, 4H), 6.51 (s, 2H), 5.90 (s, 1H), 2.03 (s, 3H).LCMS:455.0 [M-H]-.
ピリジニウムp−トルエンスルホネート(32g、0.13mol)を、10分間かけて(5〜8℃)、氷浴中の3−(3−ヒドロキシフェニル)−2−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール(150g、0.42mol)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(218g、2.53mol)、及びジクロロメタン(3.5L)の溶液に添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、そして、シリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル(沸点:60〜90℃)/EtOAc−40:1→20:1]によって精製して、2−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−2H−クロメン(145g)を与えた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.62 (dd, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.00 (t, 1H), 6.90-6.94 (m, 3H), 6.80 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.39-5.45 (m, 1H), 5.35 (t, 1H), 3.70-3.81 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.52-1.87 (m, 12H).
2−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−2H−クロメン(620mg、1.0mmol)、2−(3−メチルアゼチジン−1−イル)エタノール(0.17g、1.5mmol、中間体2)、CuI(38mg、0.2mmol)、K2CO3(280mg、2.0mmol)、及びブチロニトリル(2mL)の混合物を、3サイクルの真空/N2で脱気し、次いで、130℃で2時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして、Celiteで濾過した。濾液を水で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、そして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、濾過した。濾液を濃縮して、粘度の高いゴム状物として粗3−メチル−1−(2−(4−(4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−2H−クロメン−2−イル)フェノキシ)エチル)アゼチジンを与えた。この粗物質を水中80% 酢酸(10mL)に懸濁させ、そして、室温で16時間撹拌した。過剰の溶媒をロータリーエバポレータで除去して、残渣を得、これを酢酸エチルに再溶解させ、水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、そして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。粗物質をジクロロメタン中0〜10% メタノールで溶出するシリカゲルで精製して、3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−(2−(3−(メチルアゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2H−クロメン−6−オールを与えた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:9.43 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.80-6.73 (m, 3H), 6.69-6.60 (m, 3H), 6.52-6.45 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 3.81 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.06 (d, 3H); LCMS:444.0 [M+H]+.
(S)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−(2−(3−メチルアゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2H−クロメン−6−オール
実施例31のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー(例えば、RegisCellカラム[CO2/メタノール w/ジエチルアミン]又はCHIRALPAK IAカラム[ヘキサン/エタノール/テトラヒドロフラン w/ジエチルアミン])を含む。
(R)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−(2−(3−メチルアゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2H−クロメン−6−オール
実施例31のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー(例えば、RegisCellカラム[CO2/メタノール w/ジエチルアミン]又はCHIRALPAK IAカラム[ヘキサン/エタノール/テトラヒドロフラン w/ジエチルアミン])を含む。
MCF7細胞を、10% FCSを添加したRPMI1640中で維持した。10% チャコール処理血清を添加した96ウェル細胞培養プレートにおけるRPMI1640に、250,000細胞/mLの密度で細胞 100μLを播種し、そして、一晩付着させることによって転写アッセイを実施した。製造業者のプロトコールに従ってリポフェクチン(Life Technologies)を用いて細胞を一過的にトランスフェクトした。3×ERE−TK−Luc(レポーターベクター) 300ng、CMVpRL(標準化ベクター) 50ng、及びpCMX(フィルタDNA) 130ngを用いて、トランスフェクションを3連で実施した。トランスフェクトされた細胞を一晩インキュベートし、次いで、リガンドで処理した。ERアゴニストアッセイについては、化合物を連続希釈し、そして、化合物+チャコール処理血清を添加したRPMI1640 50μLを細胞に添加した。ERアンタゴニストアッセイについては、化合物を連続希釈し、そして、化合物及びチャコール処理血清を添加したRPMI+17β−エストラジオール 50μLを細胞に添加した。アンタゴニストアッセイで用いた17β−エストラジオールの最終濃度は、0.1nMであった。24時間インキュベートした後、培地を除去し、そして、溶解バッファ(25mM トリスリン酸、2mM CDTA、10% グリセロール、0.5% TritonX−100、2mM DTT)40μLに細胞を溶解させた。ルシフェラーゼバッファ(20mM トリシン、0.1mM EDTA、1.07mM (MgCO3)4Mg(OH)2・5H2O、2.67mM MgSO4、33.3mM DTT、270μM 補酵素A、470μM ルシフェリン、530μM ATP) 40μLを添加した直後に、ホタルルシフェラーゼ活性を測定した。セレンテラジン(colelenterazine)バッファ(1.1M NaCl、2.2mM Na2EDTA、0.22M KxPO4(pH 5.1)、0.44mg/mL BSA、1.3mM NaN3、1.43μM セレンテラジン、最終pH 5.0に調整) 40μLを添加した後、ウミシイタケルシフェラーゼを測定した。
10% FBS及び20mM HEPESを含有するRPMIで、MCF−7細胞を濃度40,000細胞/mLに調整した。細胞懸濁液(640細胞) 16マイクロリットルを384ウェルプレートの各ウェルに添加し、そして、細胞を一晩インキュベートして細胞を付着させた。次の日、各化合物の10点連続1:5希釈物を、10〜0.000005μMの最終濃度で細胞 16μLに添加した。5日間化合物に曝露した後、CellTiter-GLo(Promega, Madison WI) 16μLを細胞に添加し、そして、各ウェルの相対蛍光単位(RLU)を測定した。細胞を含んでいない培地 32μLに添加したCellTiter-GLoを用いて、バックグラウンド値を得た。各サンプルの生存率を以下の通り求めた:(RLUサンプル−RLUバックグラウンド/RLU未処理細胞−RLUバックグラウンド)×100=生存率(%)。
MCF7細胞をトリプシン処理し、そして、5% チャコールデキストラン処理血清を含有するフェノールレッド不含RPMI中で、20mM HEPES及びNEAAで2回洗浄し、次いで、同血清で200,000細胞/mLの濃度に調整した。次に、細胞懸濁液(3200細胞) 16μLをポリ−D−リシンでコーティングした384ウェルプレートの各ウェルに添加し、そして、細胞を37℃で4日間にわたってインキュベートして細胞を付着及び成長させた。4日目、各化合物の10点連続1:5希釈物を、最終濃度10−5M〜5.12×10−12M又はフルベストラントについては10−6M〜5.12×10−13Mで細胞 16μLに添加した。化合物を添加した4時間後、30% ホルマリン 16μLを細胞及び化合物 32μLに添加することによって20分間固定した(最終ホルマリン濃度10%)。次いで、細胞をPBS Tween 0.1%で2回洗浄し、次いで、PBS 0.1% Triton(50μL/ウェル)中で更に15分間透過処理した。PBS 0.1% Tritonをデカントし、そして、細胞を洗浄した:LI-CORブロッキングバッファ(50μL/ウェル)を添加し、プレートを3000rpmで回転させ、次いで、ブロッキングバッファをデカントした。更なるLI-CORブロッキングバッファ(50μL/ウェル)を添加し、そして、細胞を4℃で一晩インキュベートした。ブロッキングバッファをデカントし、そして、細胞を、LI-CORブロッキングバッファ/0.1% Tween−20で1:1000希釈したSP1(Thermo Scientific)抗ERウサギモノクローナル抗体と共に4℃で一晩インキュベートした。ブロッキングバッファ、Tweenで処理したが、抗体では処理しなかったウェルをバックグラウンド対照として用いた。ウェルをPBS Tween 0.1%で2回洗浄して、遊離SP1抗体を除去し、そして、室温で60〜90分間、0.1% Tween−20及び0.01% SDSを含有するLI-CORブロッキングバッファで希釈したLI-CORヤギ抗ウサギIRDye(商標)800CW(1:1000)及びDRAQ5 DNA色素(5mM 原液の1:10000)中で細胞をインキュベートした。次いで、細胞を0.1% Tween−20/PBSで3回洗浄した。プレートをLI-COR Odyssey赤外線イメージングシステムでスキャンした。800nm チャネル及び700nm チャネルにおける積分強度を測定して、それぞれ、ER−α及びDNAのレベルを求めた。ERレベル(%)を以下の通り求めた:
(積分強度800nm サンプル/積分強度700nm サンプル)/(積分強度800nm 未処理細胞/積分強度700nm 未処理細胞)×100=ER−αレベル(%)
T225中のサブコンフルエントなIshikawa細胞を、5% チャコールデキストラン処理FBS及び20mM HEPESを含有するDMEM:Ham’s F−12 50:50フェノールレッド不含基本培地からなるエストロゲン不含基本培地(EFBM)中で24時間インキュベートする。次の日、2.5×105細胞/mLの濃度、16μL/ウェル(4000細胞/ウェル)で透明な384ウェルプレート内のEFBMに細胞をプレーティングする。各化合物の12点片対数希釈をDMSOで実施し、次いで、EFBMで希釈した。細胞をプレーティングした直後にEFBM中等体積の化合物を添加し、そして、細胞を3日間インキュベートする。細胞を5% ホルマリンで固定し、そして、PBSですすぐ。アルカリホスファターゼ基質4−ニトロフェニルリン酸二ナトリウム塩六水和物を、2mM MgCl2、1M ジエタノールアミンを含有する溶液に添加し(最終濃度1mg/mL)、そして、pH 9.0に調整する。基質溶液を細胞培養物(16μL/ウェル)に添加し、そして、濃度1〜30nMの17β−エストラジオールで処理した細胞の405nmの波長における光学密度が1.0〜1.2吸光度単位に達したとき、マルチウェルプレート分光光度計においてOD405を測定する。DMSOのみで処理した細胞は、バックグラウンド対照として機能する。バックグラウンドを減じたサンプルにおける活性(%)は、以下の通り測定する:活性率(%)=OD405 サンプル/17β−エストラジオール処理細胞のOD405max×100。
BG−1細胞を10% FBS及び20mM HEPESを含有するRPMIで希釈する。細胞懸濁液 16マイクロリットルを384ウェルプレートの各ウェルに添加し、そして、細胞を一晩インキュベートする。次の日、各化合物の11点段階片対数希釈物を、最終濃度0.3〜0.000003μMで細胞 16μLに添加する。5〜7日間化合物に曝露した後、CellTiter-GLo (Promega, Madison WI) 16μLを細胞に添加し、そして、各ウェルの相対蛍光単位(RLU)を測定する。細胞を含んでいない培地 32μLに添加したCellTiter-GLoを用いて、バックグラウンド値を得る。各サンプルの生存率を以下の通り求める:(RLUサンプル−RLUバックグラウンド/RLU未処理細胞−RLUバックグラウンド)×100=生存率(%)。
BG−1細胞を10% チャコール処理FBS及び20mM HEPESを含有するRPMIで希釈する。細胞懸濁液 16マイクロリットルをポリ−D−リシン384ウェルプレートの各ウェルに添加し、そして、細胞を一晩インキュベートする。次の日、各化合物の11点連続片対数希釈物を、最終濃度0.3〜0.000003μMで細胞 16μLに添加する。化合物を添加した4又は24時間後、細胞を20分間固定する(PBS中10% ホルマリン)。固定後、細胞をPBS 0.1% Tritonで透過処理し、そして、LICORブロッキングバッファ(50μL/ウェル、90’)でブロッキングする。次いで、ウェルを、LICORブロッキングバッファ/0.1% Tween−20で1:1000希釈したSP1ウサギモノクローナルAb(Thermo Scientific)と共に4℃で一晩インキュベートする。ブロッキングバッファ、Tweenで処理したが、抗体では処理しなかったウェルをバックグラウンド対照として用いる。全てのウェルを0.1% Tween−20/PBSで洗浄し、次いで、0.1% Tween−20及び0.01% SDSを含有するLICORブロッキングバッファで希釈したヤギ抗マウスIRDye(商標)800CW(LICOR Inc.;1:10000)及びDRAQ5 DNA色素(2mM 原液で1:2000)中で60分間インキュベートする。次いで、細胞を0.1%Tween−20/PBSで洗浄する(50μL/ウェル、各5’)。プレートをLICOR Odyssey赤外線イメージングシステムでスキャンする。800nm チャネル及び700nm チャネルにおける積分強度を測定して、それぞれ、ER及びDNAのレベルを求める。ERレベル(%)を以下の通り求める:
(積分強度800nm サンプル/積分強度700nm サンプル)/(積分強度800nm 未処理細胞/積分強度700nm 未処理細胞)×100=ERレベル(%)。
PEO−1、PEO−4、及びPEO−6卵巣癌細胞株を、10% FBSを含有するRPMIで20,000細胞/mLの濃度に調整した。細胞懸濁液(320細胞) 16マイクロリットルを384ウェルプレートの各ウェルに添加し、そして、細胞を一晩インキュベートして細胞を付着させた。次の日、各化合物の10点連続1:5希釈物を、最終濃度1〜0.0000005μMで細胞 16μLに添加した。7日間化合物に曝露した後、CellTiter-GLo (Promega, Madison WI) 16μLを細胞に添加し、各ウェルの相対蛍光単位(RLU)を測定した。細胞を含んでいない培地 32μLに添加したCellTiter-GLoを用いて、バックグラウンド値を得た。各サンプルの生存率を以下の通り求めた:(RLUサンプル−RLUバックグラウンド/RLU未処理細胞−RLUバックグラウンド)×100=生存率(%)。
細胞をRPMI 5% CSS中で48時間プレーティングし、次いで、4又は24時間化合物で処理した。Haltプロテアーゼ及びホスファターゼ単回使用阻害剤カクテル(Thermo Scientific、カタログ番号78442)を含有する変法放射性免疫沈降バッファ(mRIPA;10mM トリス、150mM NaCl、1%(v/v) NP−40、0.5%デオキシコラート、0.1% SDS、5mM EDTA、pH7.4)で細胞を溶解させた。清澄した溶解物の全タンパク質をLowryアッセイ(Biorad DCタンパク質アッセイ)によって定量した。NuPAGE(登録商標)LDSサンプルバッファ及びサンプル還元剤を溶解物に添加し、そして、10分間かけて70℃に加熱した。全細胞タンパク質 15μgをMOPS SDSランニングバッファ中でNuPAGE 4〜12% ビストリスゲルにおいて電気泳動で分離し、次いで、Xcell IIブロットモジュールを用いて転写バッファ中でニトロセルロースメンブレンに転写した。メンブレンをブロッキングバッファ(LI-COR、Lincoln, NE)中で室温にて30分間インキュベートし、次いで、ERアルファに対するウサギ抗体(SP−1、Thermo Fisher Scientific、カタログ番号RM−9101)、ERベータ(Cell Signaling Technology、カタログ番号5513)、又はアルファチューブリンに対するマウス抗体(Sigma、カタログ番号T6199)と共に60分間インキュベートした。IRDye(商標)コンジュゲートヤギ抗マウス又は抗ウサギIgG(LI-COR)と共にインキュベートした後、Odyssey(登録商標)赤外線イメージングシステムを用いてタンパク質のバンドを定量した。Graphpad PRISM(登録商標)ソフトウェアを用いて、ERレベルを求めるためのデータをグラフ化した。ERレベル(%)を以下の通り計算した:
ER(%)=(サンプルの蛍光ERバンド−バックグラウンド/サンプルの蛍光チューブリンバンド−バックグラウンド)/(未処理細胞の蛍光ERバンド−バックグラウンド/未処理細胞の蛍光チューブリン−バックグラウンド)。
17−βエストラジオール 0.72mgを含有する徐放性ペレットを、nu/nuマウスに皮下移植した。MCF−7細胞を、5% CO2、37℃で、10% FBSを含有するRPMI中で成長させた。細胞をスピンダウンし、そして、1×107細胞/mLで50% RPMI(血清不含)及び50% Matrigelに再懸濁させた。ペレット移植の2〜3日後、MCF−7細胞を右側腹部に皮下注射(100μL/動物)した。腫瘍体積(長さ×幅2/2)を1週間に2回モニタリングした。腫瘍の平均体積が約200mm3に達したとき、動物を無作為化し、そして、処理を開始した。動物を4週間にわたって毎日ビヒクル又は化合物で処理した。試験全体を通して、腫瘍体積及び体重を1週間に2回モニタリングした。処理期間の終わりに、それぞれ、薬物動態解析及び薬力学的解析のために血漿及び腫瘍のサンプルを採取した。
MCF−7腫瘍(平均腫瘍体積200mm3)を有する雌のnu/nuマウス(17−βエストラジオールペレットを追加;0.72mg;60日間緩効性放出)を、経口栄養によってタモキシフェン(クエン酸塩)で処理した。腫瘍体積(長さ×幅2/2)及び体重を1週間に2回モニタリングした。腫瘍体積が変化しないままであった著しい抗腫瘍応答に続いて、処理の約100日目に明らかな腫瘍成長が最初に観察された。処理の120日目に、タモキシフェンの用量を増加させた。急速に成長する腫瘍は、タモキシフェン耐性であると考えられ、そして、新たなホスト動物にインビボ継代するために選別した。タモキシフェン耐性腫瘍の腫瘍断片(約100mm3/動物)を雌のnu/nuマウスの右側腹部に皮下移植した(17−βエストラジオールペレット(0.72mg;60日緩効性放出)と共に)。継代した腫瘍を一定のタモキシフェン選択下で維持し、そして、腫瘍体積(長さ×幅2/2)を1週間に1回モニタリングした。腫瘍体積が約150〜250mm3に達したとき、動物を処理群(平均腫瘍体積200mm3)に無作為化し、そして、タモキシフェン処理を終了した(タモキシフェン対照アームを除いて)。動物を4週間にわたって毎日ビヒクル又は化合物で処理した。試験の期間中、腫瘍体積及び体重を1週間に2回モニタリングした。処理期間の終わりに、それぞれ、薬物動態解析及び薬力学的解析のために血漿及び腫瘍のサンプルを採取した。
徐放性ペレット(17−βエストラジオール 0.72mg/60日)を、雌のnu/nuマウスに皮下移植した。5% CO2、37℃で、10% FBS、10mM ピルビン酸ナトリウム、10mM 非必須アミノ酸を含有するDMEM Ham’s F−12 50/50中でBG−1細胞を成長させた。注射前に、細胞をトリプシン処理し、そして、5×107細胞/mLで50% DMEM Ham’s F−12(血清不含)及び50% Matrigelに懸濁させる。ペレット移植の2〜3日後、BG−1細胞を右側腹部に皮下注射(100μL/動物)する。腫瘍体積(長さ×幅2/2)を1週間に2回モニタリングする。腫瘍の平均体積が約250mm3に達したとき、動物を無作為化し、そして、処理を開始する。動物を毎日ビヒクル又は化合物で処理する。試験全体を通して、腫瘍体積及び体重を1週間に2回モニタリングする。処理期間の終わりに、それぞれ、薬物動態解析及び薬力学的解析のために血漿及び腫瘍のサンプルを採取する。
10% CO2、37℃で、10% FBS、1% 非必須アミノ酸、及びペニシリン/ストレプトマイシン 100ユニットを含有するDMEM(フェノールレッド、4.5g/L グルコース及びL−グルタミン)中でECC−1細胞を成長させる。細胞をスピンダウンし、そして、5×107細胞/mLで50% DMEM(血清不含)及び50% Matrigel(BD、高濃度)に再懸濁させた。徐放性ペレット(17−βエストラジオール 0.72mg/60日)を、雌のnu/nuマウスに皮下移植した。ペレット移植の2〜3日後、ECC−1細胞を右側腹部に皮下注射(100μL/動物)した。腫瘍体積をモニタリングし、そして、腫瘍が移植に好適なサイズに達したとき、腫瘍を摘出した。摘出した腫瘍を小片(約100mm3)に切断し、そして、2〜3日間エストラジオールペレット(17−βエストラジオール 0.72mg/60日)を含有する雌のnu/nuに逐次移植した(10G外套針、右側腹部)。腫瘍体積(長さ×幅×幅/2)をモニタリングし、そして、触知できる腫瘍が観察されたとき、動物を無作為化し、そして、処理を開始した。動物を4週間にわたって又は腫瘍体積が2000mm3に達するまで(いずれか早い方)、動物をビヒクル又は化合物で毎日処理した。試験全体を通して、腫瘍体積及び体重を1週間に2回モニタリングした。処理期間の終わりに、それぞれ、薬物動態解析及び薬力学的解析のために血漿及び腫瘍のサンプルを採取した。
雌の幼体CD−IGSラット(到着時21日齢)を3日間処理した。動物に3日間毎日投与を行った。ビヒクル又は試験化合物を経管栄養により経口投与し、15分間後、0.1mg/kg エチニルエストラジオールを経口投与した。4日目、投与の24時間後に、薬物動態解析用に血漿を採取した。血漿を採取した直後、動物を安楽死させ、そして、子宮を摘出及び計量した。
雌の幼体CD−IGSラット(到着時21日齢)を3日間処理した。動物に3日間毎日投与を行った。ビヒクル又は試験化合物を経管栄養により経口投与した。4日目、投与の24時間後に、薬物動態解析用に血漿を採取した。血漿を採取した直後、動物を安楽死させ、そして、子宮を摘出及び計量した。
雌のCD−IGSラット(69日齢、Charles River Laboratories)を購入し、そして、群に分けた。群1は、60日齢で供給元(Charles River Laboratories)において卵巣切除され、そして、外科手術の2週間後に試験を開始したが、群2〜8は、無処置であった。ビヒクル又は試験化合物を10日間経口投与した。10回目及び最後の投与の2時間後、心臓穿刺を実施し、そして、薬物動態解析及びエストラジオール分析のために血清を採取した。血清を採取した直後、動物を安楽死させ、そして、子宮及び卵巣を摘出及び計量した。1群当たり2頭の動物の子宮及び卵巣を10% 中性緩衝ホルマリンで固定し、そして、H&E(SDPath)に送付してパラフィン包埋、切片作製、及び染色した。染色された組織を社内で分析し、次いで、有資格の病理学者によって読み取らせるために送付した。1群当たり4頭の動物の子宮及び卵巣を、転写解析のために液体N2で急速冷凍させ、エストロゲン受容体によって調節される遺伝子の選択セットについて調べた。
目的:この試験の目的は、エストロゲン受容体(ER)陽性転移性乳癌の一次又は二次処置として式(I)、(II)、若しくは(III)で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の効力を評価し、該化合物が引き起こし得る任意の副作用に関する情報を収集し、そして、該化合物の薬物動態特性を評価することである。
目的:この試験の目的は、進行又は転移性の子宮内膜癌の処置における、式(I)、(II)、若しくは(III)で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の効力を評価し、該化合物が引き起こし得る任意の副作用に関する情報を収集し、そして、該化合物の薬物動態特性を評価することである。
目的:この試験の目的は、進行卵巣癌の処置における、式(I)、(II)、若しくは(III)で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の効力を評価し、該化合物が引き起こし得る任意の副作用に関する情報を収集し、そして、該化合物の薬物動態特性を評価することである。
目的:この試験の目的は、進行又は転移性のエストロゲン受容体(ER)陽性非小細胞肺癌(NSCLC)の処置における単剤として又は併用における式(I)、(II)、若しくは(III)で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の効力を評価し、単剤として又は併用で該化合物が引き起こし得る任意の副作用に関する情報を収集し、そして、単剤として又は併用で該化合物の薬物動態特性を評価することである。
目的:この試験の目的は、症候性/重篤な子宮内膜症の患者の処置における単剤として又は併用における式(I)、(II)、若しくは(III)で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の効力を評価し、単剤として又は併用で該化合物が引き起こし得る任意の副作用に関する情報を収集し、そして、単剤として又は併用で該化合物の薬物動態特性を評価することである。
目的:この試験の目的は、症候性子宮平滑筋腫の患者の処置における単剤として又は併用における式(I)、(II)、若しくは(III)で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の効力を評価し、単剤として又は併用で該化合物が引き起こし得る任意の副作用に関する情報を収集し、そして、単剤として又は併用で該化合物の薬物動態特性を評価することである。
注射(皮下、静脈内)による投与に好適な非経口医薬組成物を調製するために、式(I)、(II)、若しくは(III)で表される水溶性化合物、又はその薬学的に許容し得る塩 100mgを滅菌水に溶解させ、次いで、0.9% 滅菌生理食塩水 10mLと混合する。混合物を、注射による投与に好適な単位剤形に組み込む。
経口送達用の医薬組成物を調製するために、20% プロピレングリコール水溶液を調製する。これに、十分な量の式(I)、(II)、若しくは(III)で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を添加して、20mg/mL 溶液を与える。
経口送達用の医薬組成物を調製するために、式(I)、(II)、若しくは(III)で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩 10〜1500mgをデンプンと混合する。混合物を、経口投与に好適な硬ゼラチンカプセル等の経口投与単位に組み込む。
48重量% 式(I)、(II)、若しくは(III)で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、45重量% 微結晶性セルロース、5重量% 低置換ヒドロキシプロピルセルロース、及び2重量% ステアリン酸マグネシウムを混合することによって、錠剤を調製する。錠剤は、直接圧縮によって調製される。圧縮錠剤の全重量は、250〜500mgで維持する。
局所ゲル医薬組成物を調製するために、式(I)、(II)、若しくは(III)で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、及び精製アルコールUSPと混合する。次いで、得られたゲル混合物を、局所投与に好適なチューブ等の容器に入れる。
Claims (46)
- 式(III):
(式中、
各R1は、独立して、ハロゲン、−CN、−SO2R2、−OR2、C1−C4アルキル、及びC1−C4フルオロアルキルからなる群より選択され;
各R2は、独立して、C1−C4アルキル及びC1−C4フルオロアルキルからなる群より選択され;
nは、0、1、2、又は3である)
で表される化合物(以下を除く:
2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−3−フェニル−2H−クロメン−6−オール;
2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
3−(4−クロロフェニル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
3−(3−クロロフェニル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−(3−フルオロフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
4−(2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2H−クロメン−3−イル)ベンゾニトリル;及び
2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル−4−メチル−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2H−クロメン−6−オール)、
又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。 - 各R1が、独立して、F、Cl、−CN、−CF3、−OCH3、及び−OCF3からなる群より選択される、請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
- nが、1である、請求項3記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
- R1が、Fである、請求項5記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
- R1が、CNである、請求項5記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
- nが、2である、請求項3記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
- nが、3である、請求項3記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
- 式(II):
(式中、
各R1は、独立して、ハロゲン、−CN、−SO2R2、−OR2、C1−C4アルキル、及びC1−C4フルオロアルキルからなる群より選択され;
各R2は、独立して、C1−C4アルキル及びC1−C4フルオロアルキルからなる群より選択され;
nは、0、1、2、又は3である)
で表される化合物(以下を除く:
2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−3−フェニル−2H−クロメン−6−オール;
2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
3−(4−クロロフェニル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
3−(3−クロロフェニル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−(3−フルオロフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
4−(2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2H−クロメン−3−イル)ベンゾニトリル;及び
2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル−4−メチル−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2H−クロメン−6−オール)、
又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。 - 各R1が、独立して、F、Cl、−CN、−CF3、−OCH3、及び−OCF3からなる群より選択される、請求項13記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
- nが、1である、請求項15記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
- R1が、Fである、請求項17記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
- R1が、CNである、請求項17記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
- nが、2である、請求項15記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
- nが、3である、請求項15記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
- 式(I):
(式中、
各R1は、独立して、ハロゲン、−CN、−SO2R2、−OR2、C1−C4アルキル、及びC1−C4フルオロアルキルからなる群より選択され;
各R2は、独立して、C1−C4アルキル及びC1−C4フルオロアルキルからなる群より選択され;
nは、0、1、2、又は3である)
で表される化合物(以下を除く:
2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−3−フェニル−2H−クロメン−6−オール;
2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
3−(4−クロロフェニル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
3−(3−クロロフェニル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−(3−フルオロフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
4−(2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2H−クロメン−3−イル)ベンゾニトリル;及び
2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル−4−メチル−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2H−クロメン−6−オール)、
又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。 - 各R1が、独立して、F、Cl、−CN、−CF3、−OCH3、及び−OCF3からなる群より選択される、請求項25記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
- nが、1である、請求項27記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
- R1が、Fである、請求項29記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
- R1が、CNである、請求項29記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
- nが、2である、請求項27記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
- nが、3である、請求項27記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
- 請求項1〜36のいずれか一項記載の化合物の薬学的に許容し得る塩。
- 酸付加塩である、請求項37記載の薬学的に許容し得る塩。
- 塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタリン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、L−リンゴ酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、L−酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、1,2−エタンジスルホン酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、4−メチルビシクロ−[2.2.2]オクタ−2−エン−1−カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、4,4’−メチレンビス−(3−ヒドロキシ−2−エン−1−カルボン酸)塩、3−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、第三ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、ムコン酸塩、酪酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、又はバルプロ酸塩である、請求項37記載の薬学的に許容し得る塩。
- 請求項1〜39のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物。
- 静脈内注射、皮下注射、経口投与、又は局所投与用に製剤化される、請求項40記載の医薬組成物。
- 錠剤、丸剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、ゲル剤、分散剤、液剤、乳剤、軟膏剤、又はローション剤である、請求項40記載の医薬組成物。
- 哺乳類の癌を処置するための、請求項40〜42のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 癌が、エストロゲン受容体調節因子による処置を受け入れられる、請求項43記載の医薬組成物。
- 癌が、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、肺癌、又は子宮癌である、請求項43記載の医薬組成物。
- 哺乳類の血液サンプル中のCA−125レベルの分析と組み合わせて使用することを特徴とする、請求項43〜45のいずれか一項記載の医薬組成物。
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KR20230113416A (ko) | 2014-12-18 | 2023-07-28 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 테트라하이드로-피리도[3,4-b]인돌 에스트로겐 수용체조절제 및 이의 용도 |
WO2016174551A1 (en) * | 2015-04-27 | 2016-11-03 | Pfizer Inc. | Anti-estrogenic compounds |
IL307981A (en) | 2015-04-29 | 2023-12-01 | Radius Pharmaceuticals Inc | Cancer treatment methods |
JP6768711B2 (ja) | 2015-05-26 | 2020-10-14 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 複素環式エストロゲン受容体モジュレーター及びその使用 |
IL255765B2 (en) | 2015-05-29 | 2023-10-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | 5-{[(1-(PHENYL/PYRIDYL)-2-PHENYL]-ETHEN-1-YL}-INDAZOLE compounds and their use |
AU2016301195B2 (en) | 2015-08-06 | 2022-09-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Targeted protein degradation to attenuate adoptive T-cell therapy associated adverse inflammatory responses |
KR20180071274A (ko) | 2015-10-01 | 2018-06-27 | 올레마 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 항에스트로겐 약물 |
UA122348C2 (uk) | 2015-10-27 | 2020-10-26 | Сан Фарма Адвансед Ресьорч Компані Лімітед | Нові гетероциклічні антиестрогени |
MX2018007079A (es) | 2015-12-09 | 2018-11-12 | The Board Of Trustees Of Univ Of Illinois | Reguladores a la baja del receptor de estrogeno selectivo de benzotiofeno. |
BR112018015419B1 (pt) | 2016-02-05 | 2024-01-30 | Inventisbio Llc | Degradantes seletivos de receptor de estrogênio, seus usos, e composição farmacêutica |
TW201803870A (zh) | 2016-04-20 | 2018-02-01 | 阿斯特捷利康公司 | 化學化合物 |
WO2017197055A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Heterocyclic degronimers for target protein degradation |
WO2017197036A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Spirocyclic degronimers for target protein degradation |
EP3455218A4 (en) | 2016-05-10 | 2019-12-18 | C4 Therapeutics, Inc. | C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION |
TWI794171B (zh) | 2016-05-11 | 2023-03-01 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac抑制劑與pd-l1抑制劑之組合治療 |
TWI808055B (zh) | 2016-05-11 | 2023-07-11 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療 |
US20180002344A1 (en) | 2016-06-16 | 2018-01-04 | Genentech, Inc. | Heteroaryl estrogen receptor modulators and uses thereof |
JP2019520379A (ja) | 2016-07-01 | 2019-07-18 | ジー1 セラピューティクス, インコーポレイテッド | ピリミジン系の抗増殖剤 |
WO2018019793A1 (en) | 2016-07-25 | 2018-02-01 | Astrazeneca Ab | N-(2-(4-((1r,3r)-3-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenoxy)ethyl)propan-1-amine derivatives and related compounds as selective down-regulators of the estrogen receptor for treating cancer |
PL3518911T3 (pl) * | 2016-09-27 | 2022-02-07 | Radius Pharmaceuticals, Inc. | Rad1901 do zastosowania w leczeniu nowotworu jajnika |
US10131663B2 (en) | 2016-10-24 | 2018-11-20 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2018081168A2 (en) | 2016-10-24 | 2018-05-03 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators |
KR102425785B1 (ko) | 2016-11-28 | 2022-07-28 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 인다졸 유도체의 염 및 이의 결정 |
WO2018108954A1 (en) | 2016-12-12 | 2018-06-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of 2-(3-(fluoromethyl)azetidin-1-yl)ethan-1-ol |
MX2019008158A (es) | 2017-01-06 | 2019-12-09 | G1 Therapeutics Inc | Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer. |
CA3050337A1 (en) | 2017-01-30 | 2018-08-02 | Astrazeneca Ab | Estrogen receptor modulators |
US11311609B2 (en) | 2017-02-08 | 2022-04-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Regulating chimeric antigen receptors |
US10208011B2 (en) | 2017-02-10 | 2019-02-19 | G1 Therapeutics, Inc. | Benzothiophene estrogen receptor modulators |
RU2019142591A (ru) | 2017-06-29 | 2021-07-29 | Г1 Терапьютикс, Инк. | Морфологические формы g1t38 и способы их получения |
BR112020007576A2 (pt) | 2017-10-18 | 2020-09-24 | Novartis Ag | composições e métodos para degradação de proteína seletiva |
SG11202012171SA (en) | 2018-06-21 | 2021-01-28 | Hoffmann La Roche | Solid forms of 3-((1r,3r)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydro-2h-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol and processes for preparing fused tricyclic compounds comprising a substituted phenyl or pyridinyl moiety, including methods of their use |
TWI702219B (zh) * | 2018-07-12 | 2020-08-21 | 美商美國禮來大藥廠 | 選擇性雌激素受體降解劑 |
SI3820874T1 (sl) | 2018-07-12 | 2023-02-28 | Eli Lilly And Company | Selektivni razgrajevalci estrogenskih receptorjev |
CN113453679A (zh) | 2018-12-20 | 2021-09-28 | C4医药公司 | 靶向蛋白降解 |
US20220251152A1 (en) | 2019-04-24 | 2022-08-11 | Novartis Ag | Compositions and methods for selective protein degradation |
JP2022541938A (ja) | 2019-07-22 | 2022-09-28 | サン・ファーマ・アドバンスド・リサーチ・カンパニー・リミテッド | 選択的エストロゲン受容体分解剤 |
TW202300492A (zh) | 2021-03-16 | 2023-01-01 | 美商美國禮來大藥廠 | 選擇性雌激素受體降解劑 |
AU2022320615A1 (en) | 2021-07-26 | 2024-03-14 | Celcuity Inc. | 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea (gedatolisib) and its combinations for use in the treatment of cancer |
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WO2024030968A1 (en) | 2022-08-03 | 2024-02-08 | Brystol-Myers Squibb Company | Compounds for modulating ret protein |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4229447A (en) | 1979-06-04 | 1980-10-21 | American Home Products Corporation | Intraoral methods of using benzodiazepines |
US4596795A (en) | 1984-04-25 | 1986-06-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services | Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives |
EP0230654B1 (en) | 1985-12-28 | 1992-03-18 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Sustained pulsewise release pharmaceutical preparation |
US4755386A (en) | 1986-01-22 | 1988-07-05 | Schering Corporation | Buccal formulation |
US5739136A (en) | 1989-10-17 | 1998-04-14 | Ellinwood, Jr.; Everett H. | Intraoral dosing method of administering medicaments |
US5017381A (en) | 1990-05-02 | 1991-05-21 | Alza Corporation | Multi-unit pulsatile delivery system |
US5229135A (en) | 1991-11-22 | 1993-07-20 | Prographarm Laboratories | Sustained release diltiazem formulation |
US5407947A (en) * | 1993-11-05 | 1995-04-18 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss using pyrolidine and piperidine substituted benzopyrans |
US5837284A (en) | 1995-12-04 | 1998-11-17 | Mehta; Atul M. | Delivery of multiple doses of medications |
US5840329A (en) | 1997-05-15 | 1998-11-24 | Bioadvances Llc | Pulsatile drug delivery system |
US6262270B1 (en) * | 1998-08-14 | 2001-07-17 | Schering Corporation | Enantioselective synthesis |
WO2001042307A1 (en) | 1999-12-07 | 2001-06-14 | Sumitomo Chemical Company, Limited | MUTANT ERα AND TEST SYSTEMS FOR TRANSACTIVATION |
DE10013782A1 (de) * | 2000-03-15 | 2001-10-18 | Schering Ag | 4-Fluoralkyl-2H-benzopyrane mit antiestrogener Wirksamkeit, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
US7105679B2 (en) * | 2001-12-19 | 2006-09-12 | Kanojia Ramesh M | Heteroatom containing tetracyclic derivatives as selective estrogen receptor modulators |
WO2004091488A2 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-28 | Merck & Co., Inc. | Estrogen receptor modulators |
CN102939287B (zh) * | 2010-06-10 | 2016-01-27 | 塞拉根制药公司 | 雌激素受体调节剂及其用途 |
GB2483736B (en) | 2010-09-16 | 2012-08-29 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
WO2013056178A2 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Foundation Medicine, Inc. | Novel estrogen receptor mutations and uses thereof |
US9193714B2 (en) | 2011-12-14 | 2015-11-24 | Seragon Pharmaceuticals, Inc. | Fluorinated estrogen receptor modulators and uses thereof |
SG11201405918XA (en) | 2012-03-20 | 2014-10-30 | Seragon Pharmaceuticals Inc | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
US9586952B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-03-07 | Genentech, Inc. | Polycyclic estrogen receptor modulators and uses thereof |
WO2014205138A1 (en) | 2013-06-19 | 2014-12-24 | Seragon Pharmaceuticals, Inc. | Estrogen receptor modulator and uses thereof |
AU2014358850A1 (en) | 2013-12-06 | 2016-06-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Estrogen receptor modulator for the treatment of locally advanced or metastatic estrogen receptor positive breast cancer |
SG11201607339VA (en) | 2014-03-13 | 2016-10-28 | Hoffmann La Roche | Methods and compositions for modulating estrogen receptor mutants |
WO2015136016A2 (en) | 2014-03-13 | 2015-09-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Therapeutic combinations with estrogen receptor modulators |
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