KR20190036551A - Pro-m2 대식세포 분자의 억제제를 병용하는, 키메라 항원 수용체를 이용한 암의 치료 - Google Patents

Pro-m2 대식세포 분자의 억제제를 병용하는, 키메라 항원 수용체를 이용한 암의 치료 Download PDF

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사르 길
마르코 루엘라
미카엘 클리친스키
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노파르티스 아게
더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아
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Abstract

본 발명은 예컨대, 본원에 기술된, pro-M2 대식세포 분자의 억제제와 조합하여, 본원에 기술된 바와 같이, 항원, 예컨대, 고형 종양 항원 또는 TAM 및/또는 MDSC와 관련이 있는 종양에서 발현된 항원에 결합하는 CAR을 포함하는 재조합 T 세포를 투여하여, 상기 항원의 발현과 관련이 있는 질병을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 본원에 기술된 키트 및 조성물을 제공한다.

Description

PRO-M2 대식세포 분자의 억제제를 병용하는, 키메라 항원 수용체를 이용한 암의 치료
[관련 출원]
본 출원은 전체가 본원에서 참조로 포함되는, 2016년 8월 1일 출원된 미국 일련번호 62/369589에 대하여 우선권을 주장한다.
[서열 목록]
본 출원은 아스키 포맷으로 전자적으로 제출되어 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 서열 목록을 포함한다. 2017년 7월 31일 생성된 상기 아스키 본의 명칭은 N2067-7113WO_SL.txt이고, 크기는 1,549,304 바이트이다.
[기술분야]
본 발명은 일반적으로 암 항원, 예컨대, 고형 종양 항원 또는 대식세포와 관련된 종양과 관련이 있는 암 세포 상의 항원의 발현과 관련이 있는 질병을 치료하기 위하여, 예를 들어, 예컨대, pro-M2 대식세포 분자의 억제제, 예를 들어, IL-13, IL-13Rα1, IL-4, IL-4Rα, IL-10 또는 CSF-1의 억제제와 같은 또 다른 작용제와 조합한, 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR)를 발현하도록 유전자 변형된 T 세포의 이용에 관한 것이다.
많은 악성 종양 환자가 일반적인 치료법으로 치료가 불가능하다. 또한, 전통적인 치료 옵션에는 종종 심각한 부작용이 있다. 암 면역요법에서 시도가 이루어졌으나, 몇 가지 장애물로 인해 임상적 유효성을 달성하기가 매우 어렵다. 수백 종의 소위 종양 항원이 확인되었지만, 이들은 일반적으로 자신으로부터 유래된 것이어서 면역원성이 빈약하다. 나아가, 종양은 면역 공격의 개시 및 전파에 대해 자신을 적대적으로 만드는 몇몇 메커니즘을 사용한다. 이들 메커니즘 중 일부는 종양 세포와 관련이 있을 수 있는 비종양 세포, 예를 들어, 면역반응에 대해 억제적인 표현형, 예컨대, M2 표현형을 나타낼 수 있는 종양 관련 대식세포(tumor-associated macrophage, TAM)를 수반한다.
B 세포 악성 종양과 같은 암 세포 상의 적합한 세포 표면 분자로 T 세포를 다시 보내는 것에 의존하는, 키메라 항원 수용체(CAR) 변형 자가 T 세포(CART) 요법을 이용하는 최근의 신개발품은 B 세포 악성 종양 및 기타 암을 치료하기 위해 면역계의 힘을 이용하는 데 있어서 유망한 결과를 보여준다(예를 들어, 문헌 [Sadelain et al., Cancer Discovery 3:388-398 (2013)] 참조). 뮤린 유래 CART19(즉, "CTL019")의 임상 결과는 만성 림프구성 백혈병 환자뿐만 아니라 소아 급성 림프구성 백혈병에서 완전 관해를 확정하는 데 있어서 가능성을 보여주었다(예를 들어, 문헌 [Kalos et al., Sci Transl Med 3:95ra73 (2011), Porter et al., NEJM 365:725-733 (2011), Grupp et al., NEJM 368:1509-1518 (2013)] 참조). 유전자 변형된 T 세포 상의 키메라 항원 수용체가 표적화 세포를 인식하고 파괴하는 능력 이외에도, 성공적인 치료적 T 세포 요법은 시간 경과에 따른 증식 및 지속 능력을 가지고, 그 기능을 억제하는 환경에서 여전히 효과적이며, 악성 도망자 세포를 추가로 모니터링하는 능력을 필요로 한다. 생체 내 무반응, 억제 또는 소진뿐만 아니라 T 세포의 가변적인 품질이 CAR-형질전환된 T 세포의 성능에 영향을 미칠 것이며, 이때 숙련된 진료의는 이에 대해 제한적으로 제어할 수 있다. 일부 CAR-형질전환된 T 세포 제품이 효과가 있는 것으로 밝혀졌지만, 증진된 효능, 예컨대, 고형 종양 및 그의 관련된 면역억제적 종양 미세환경(tumor microenvironment, TME)에 대해 증진된 효능을 갖는 CAR-형질전환된 T 세포 요법이 필요하다.
본 발명은, 적어도 부분적으로, 키메라 항원 수용체(CAR) 분자, 예컨대, 종양 항원, 예컨대, 고형 종양 또는 종양 관련 대식세포와 관련된 종양의 표면 상에 발현된 항원에 결합하는 CAR을 발현하는 면역 작동세포(예컨대, T 세포 또는 NK 세포)를 이용하여 암(예컨대, 고형 종양 또는 종양 관련 대식세포와 관련이 있는 종양)과 같은 장애를 치료하는 조성물 및 방법을 특징으로 한다. 조성물은 pro-M2 대식세포 분자의 억제제(예컨대, 콜로니 자극 인자-1(CSF-1), 인터루킨 10(IL-10), 인터루킨 13(IL-13), 인터루킨 4(IL-4) 또는 IL-13 또는 IL-4에 대한 대식세포의 표면에 존재하는 수용체, 예컨대, IL-13Rα1 또는 IL-4Rα의 억제제)와 조합된, 종양을 표적화하는 CAR을 발현하는 면역 작동세포(예컨대, T 세포 또는 NK 세포)를 포함하고, 방법은 이를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 조합물은 단독 요법과 비교하여 예컨대, 고형 종양 또는 종양 관련 대식세포와 관련이 있는 종양에 대해 더 나은 임상적 유효성을 유지하거나 나타낸다. 이론에 구속되지 않고, 본원에서는 (예컨대, 본원에 기술된 바와 같은) pro-M2 대식세포 분자의 억제제의 사용이 대식세포, 예컨대, 종양 관련 대식세포(TAM)의 M2 표현형으로의 분극화를 억제하거나 M2 대식세포, 예컨대, 종양 관련 대식세포(TAM)의 표현형을 뒤바꾸어, CAR 발현 세포, 예컨대, CAR 발현 T 세포의 기능, 예컨대, CAR 발현 세포의 항-종양 활성 또는 증식 활성의 억제의 근원을 제거함이 밝혀졌다. 또한, 본 발명은 종양 항원, 예컨대, 고형 종양 항원 또는 종양 관련 대식세포와 관련이 있는 종양 상의 항원의 발현과 관련이 있는 장애(예컨대, 암)를 치료하기 위한 pro-M2 대식세포 분자의 억제제(예컨대, 본원에 기술된 pro-M2 대식세포 분자의 억제제)와 조합된, 종양 항원, 예컨대, 고형 종양 항원 또는 종양 관련 대식세포와 관련이 있는 종양 세포 상의 항원에 결합하는 CAR 분자를 발현하는 유전자 변형 세포, 예컨대, 면역 작동세포(예컨대, T 세포 또는 NK 세포)의 이용에 관한 것이다.
제1 양태에서, 본 발명은 종양 항원의 발현과 관련된 질병을 앓는 대상체(예컨대, 암(예컨대, 고형 종양 또는 종양 관련 대식세포와 관련이 있는 종양)을 앓는 대상체)의 치료 방법을 제공하는데, 이 방법은 다음을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다: (i) (예컨대, 본원에 기술된 바와 같은) 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는, 예컨대, 발현하는, 세포, 예컨대, 면역 작동세포 집단을 포함하는 CAR 요법, 이때, CAR은 종양 항원 결합 도메인(예컨대, CAR의 종양 항원 결합 도메인은 CD19 또는 CD123에 결합한다), 막관통 도메인 및 세포 내 신호전달 도메인을 포함한다; 및 (ii) (예컨대, 본원에 기술된 바와 같은) pro-M2 대식세포 분자의 억제제.
또 다른 양태에서, 본 발명은 종양 항원의 발현과 관련된 질병을 앓는 대상체(예컨대, 암(예컨대, 고형 종양 또는 종양 관련 대식세포와 관련이 있는 종양)을 앓는 대상체) 치료에 있어서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제와 병용하기 위한, 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는(예컨대, 발현하는) 세포, 예컨대, 면역 작동세포의 집단을 포함하는 CAR 요법을 제공한다. CAR은 종양 항원 결합 도메인(예컨대, CAR의 종양 항원 결합 도메인은 CD19 또는 CD123에 결합한다), 막관통 도메인 및 세포 내 신호전달 도메인을 포함한다.
구현예에서, CAR 요법 및 pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 순차적으로 투여된다.
임의의 전술된 양태 및 구현예를 포함하는 구현예에서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 CAR 요법 전에 투여된다. 임의의 전술된 양태 및 구현예를 포함하는 구현예에서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제 및 CAR 요법은 동시에 또는 함께 투여된다.
임의의 전술된 양태 및 구현예를 포함하는 구현예에서, CAR 요법은 (a) 단일 주입 또는 (b) 복수 주입(예컨대, 복수 주입으로 분할된 단일 용량)으로 투여되고, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 (a) 단일 용량, 또는 (b) 복수 용량(예컨대, 제1 및 제2 용량, 및 선택적으로 1 이상의 후속 용량)으로 투여된다.
임의의 전술된 양태 및 구현예를 포함하는 구현예에서, CAR 요법의 용량은 예컨대, pro-M2 대식세포 분자의 억제제의 제1 용량의 투여 후(예컨대, 적어도 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 1주일, 2주일, 3주일, 4주일, 5주일, 또는 그 이상 이후) 및 억제제의 제2 용량의 투여 전에 투여된다.
임의의 전술된 양태 및 구현예를 포함하는 구현예에서, CAR 요법의 용량은 pro-M2 대식세포 분자의 억제제의 제1 용량의 투여와 함께 (예컨대, 2일 이내(예컨대, 2일, 1일, 24시간, 12시간, 6시간, 4시간, 2시간 이내, 또는 그 이하 이내) 투여된다.
임의의 전술된 양태 및 구현예를 포함하는 구현예에서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제의 1 이상의 용량은 pro-M2 대식세포 분자의 억제제의 제2 용량 후에 투여된다.
임의의 전술된 양태 및 구현예를 포함하는 구현예에서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 1을 초과하는 용량으로 투여되고, 이러한 용량은 1일 2회(BID), 1일 1회, 1주 1회, 14일마다 1회, 또는 1개월에 1회 투여된다.
임의의 전술된 양태 및 구현예를 포함하는 구현예에서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제의 투여는 적어도 7일의 지속기간, 예컨대, 적어도 7일, 8일, 9일, 10일, 1주일, 2주일, 3주일, 4주일, 5주일, 6주일, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 또는 그 이상을 포함하는 복수의 용량을 포함한다.
임의의 전술된 양태 및 구현예를 포함하는 구현예에서, CAR 요법은 적어도 약 5 x 106, 1 x 107, 1.5 x 107, 2 x 107, 2.5 x 107, 3 x 107, 3.5 x 107, 4 x 107, 5 x 107, 1 x 108, 1.5 x 108, 2 x 108, 2.5 x 108, 3 x 108, 3.5 x 108, 4 x 108, 5 x 108, 1 x 109, 2 x 109, 또는 5 x 109개 세포, 예컨대, CAR 양성 세포를 포함하는 용량으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 (i) (예컨대, 본원에 기술된 바와 같은) 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는, 예컨대, 발현하는, 세포, 예컨대, 면역 작동세포의 집단으로, 이때, CAR은 종양 항원 결합 도메인, 막관통 도메인, 및 세포 내 신호전달 도메인을 포함하는 것인, 세포; 및 (ii) (예컨대, 본원에 기술된 바와 같은) pro-M2 대식세포 분자의 억제제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 질병 또는 장애 치료에 사용하기 위한, (i) (예컨대, 본원에 기술된) 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는, 예컨대, 발현하는, 세포, 예컨대, 면역 작동세포의 집단으로, 이때, CAR은 종양 항원 결합 도메인, 막관통 도메인, 및 세포 내 신호전달 도메인을 포함하는 것인, 세포; 및 (ii) (예컨대, 본원에 기술된 바와 같은) pro-M2 대식세포 분자의 억제제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 고형 종양 세포에 대한 T 세포 매개성 면역 반응을 자극하는 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 이전 양태의 조성물을 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 조성물을 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 항-종양, 예컨대, 항-고형 종양, 면역성을 제공하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 종양 항원, 예컨대, 고형 종양 항원의 발현과 관련된 질병을 앓는 포유동물의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 이전 양태의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
위의 임의의 방법 구현예를 포함하는 구현예에서, 세포, 예컨대, 면역 작동세포의 집단, 및 pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 별도의 투여를 위해 (예컨대, 두 개의 별도의 조성물로) 제공된다. 위의 임의의 방법 구현예를 포함하는 다른 구현예에서, 세포, 예컨대, 면역 작동세포의 집단, 및 pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 동시 투여를 위해 (예컨대, 하나의 조성물로) 제공된다.
pro-M2 대식세포 분자의 억제제의 다음의 양태는 임의의 전술된 양태 및 구현예와 함께 이용될 수 있다.
구현예에서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 예컨대, 본원에 기술된 바와 같은, IL-13 억제제, IL-4 억제제, IL-13Rα1 억제제, IL-4Rα 억제제, IL-10 억제제, CSF-1 억제제, TGF 베타 억제제, 또는 이의 조합이다. 구현예에서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 예컨대, 본원에 기술된 바와 같은, IL-13 억제제, IL-4 억제제, IL-13Rα1 억제제, IL-4Rα 억제제, 또는 이의 조합이다. 일부 구현예에서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 소분자, 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 단백질(예컨대, 융합 단백질), 핵산(예컨대, shRNA 또는 siRNA), 또는 유전자 편집 시스템이다. 일부 구현예에서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
일부 구현예에서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 예컨대, 본원에 기술된 바와 같은, IL-13 억제제, IL-4 억제제, IL-13Rα1 억제제, IL-4Rα 억제제, IL-10 억제제, CSF-1 억제제, TGF 베타 억제제, JAK2 억제제, 세포 표면 분자, 산화철, 소분자 억제제, PI3K 억제제, HDAC 억제제, 해당경로 억제제, 미토콘드리아 표적화 항산화제, 또는 이의 조합이다.
일 구현예에서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 IL-13 억제제(예컨대, 펜레티나이드(4-HPR))이다.
또 다른 구현예에서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 IL-4 억제제(예컨대, 4-HPR)이다.
또 다른 구현예에서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 IL-13Rα1 억제제이다.
또 다른 구현예에서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 IL-4Rα 억제제이다.
또 다른 구현예에서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 CSF-1 억제제(예컨대, 닌테다닙)이다.
또 다른 구현예에서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 TGF 베타 억제제이다.
또 다른 구현예에서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 JAK2 억제제(예컨대, 룩솔리티닙)이다.
또 다른 구현예에서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 세포 표면 분자(예컨대, 디펩티딜 펩티다제 4(DPP4) 또는 CD26)이다.
또 다른 구현예에서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 산화철(예컨대, 페루목시톨)이다.
또 다른 구현예에서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 소분자 억제제(예컨대, 프테로스틸벤)이다.
또 다른 구현예에서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 억제제(예컨대, 테날리십(tenalisib)(RP6530))이다.
또 다른 구현예에서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 HDAC 억제제(예컨대, SAHA)이다.
또 다른 구현예에서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 해당경로의 억제제(예컨대, 2-데옥시-d-글루코스(2-DG))이다.
또 다른 구현예에서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 미토콘드리아 표적화 항산화제(예컨대, MitoQ)이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 종양 항원의 발현과 관련된 질병을 앓는 대상체(예컨대, 암(예컨대, 고형 종양 또는 종양 관련 대식세포와 관련이 있는 종양)을 앓는 대상체)의 치료 방법을 제공한다. 이 방법은 (i) 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는(예컨대, 발현하는) 세포, 예컨대, 면역 작동세포의 집단을 포함하는 CAR 요법으로, 이때, CAR은 CD123에 결합하는 종양 항원 결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포 내 신호전달 도메인을 포함하는 것인, CAR 요법; 및 (ii) 종양 표적화 요법을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, CD123 CAR은 M2 대식세포 활성의 억제를 초래하기에 충분한 양 및/또는 시간으로 투여된다. 구현예에서, M2 대식세포 활성의 억제는 M2 표현형으로의 대식세포의 분극화의 억제 및/또는 M2 대식세포의 표현형의 역전을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 종양 항원의 발현과 관련된 질병을 앓는 대상체(예컨대, 암(예컨대, 고형 종양 또는 종양 관련 대식세포와 관련이 있는 종양)을 앓는 대상체) 치료에 있어서, 종양 표적화 요법과 병용하기 위한, 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는(예컨대, 발현하는) 세포, 예컨대, 면역 작동세포의 집단을 포함하는 CAR 요법을 제공한다. CAR은 CD123과 결합하는 종양 항원 결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포 내 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, CD123 CAR은 M2 대식세포 활성의 억제를 초래하기에 충분한 양 및/또는 시간으로 투여된다. 구현예에서, M2 대식세포 활성의 억제는 M2 표현형으로의 대식세포의 분극화의 억제 및/또는 M2 대식세포의 표현형의 역전을 포함한다.
방법 및 본원에 개시된 용도를 위한 CAR 요법의 일부 구현예에서, 종양 표적화 요법은 CD123 이외의 종양 항원에 결합하는 종양 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR(예컨대, 고형 종양 항원 또는 CD123 이외의 혈액 종양 항원에 결합하는 CAR)을 포함하는(예컨대, 발현하는) 세포, 예컨대, 면역 작동세포의 집단을 포함하는 제2의 CAR 요법이다. 일 구현예에서, 종양 항원 결합 도메인은 CD19, 메소텔린, 또는 EGFRviii에 결합한다.
방법 및 본원에 개시된 용도를 위한 CAR 요법의 일부 구현예에서, 종양 표적화 요법은 CD19 억제 또는 고갈 요법, 예컨대, CD19 억제제를 포함하는 요법이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 종양 표적화 요법은 CD19 CAR 발현 세포, 예컨대, CD19 CART 세포, 또는 항-CD19 항체(예컨대, 항-CD19 단일특이적 또는 이중특이적 항체) 또는 이의 단편 또는 접합체를 포함한다. 일 구현예에서, CD19 억제제는 CD19 항체, 예컨대, CD19 이중특이적 항체(예컨대, CD19를 표적으로 하는 이중특이적 T 세포 인게이저(engager), 예컨대, 블리나투모맙)이다.
임의의 전술된 양태 및 구현예를 포함하는 다른 구현예에서, CAR 요법 및 종양 표적화 요법은 순차적으로 투여된다.
임의의 전술된 양태 및 구현예를 포함하는 다른 구현예에서, 종양 표적화 요법은 CAR 요법 전에 투여된다.
임의의 전술된 양태 및 구현예를 포함하는 다른 구현예에서, CD123 CAR 요법은 종양 표적화 요법 전에 투여된다. 일부 구현예에서, CD123 CAR 요법은 종양 표적화 요법의 투여 전 적어도 5일, 적어도 7일, 적어도 10일, 적어도 15일, 적어도 20일, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 또는 적어도 10개월에 투여된다.
임의의 전술된 양태 및 구현예를 포함하는 다른 구현예에서, 종양 표적화 요법 및 CAR 요법은 동시에 또는 함께 투여된다.
임의의 전술된 양태 및 구현예를 포함하는 다른 구현예에서, CAR 요법은 (a) 단일 주입 또는 (b) 복수 주입(예컨대, 복수 주입으로 분할된 단일 용량)으로 투여되고, 종양 표적화 요법은 (a) 단일 용량, 또는 (b) 복수 용량(예컨대, 제1 및 제2 용량, 및 선택적으로 1 이상의 후속 용량)으로 투여된다.
임의의 전술된 양태 및 구현예를 포함하는 다른 구현예에서, CAR 요법의 용량은 예컨대, 종양 표적화 요법의 제1 용량의 투여 후(예컨대, 적어도 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 1주일, 2주일, 3주일, 4주일, 5주일, 또는 그 이상 이후), 그러나 종양 표적화 요법의 제2 용량의 투여 전에 투여된다.
다른 구현예에서, CAR 요법의 용량은 종양 표적화 요법의 제1 용량의 투여와 함께 (예컨대, 2일 이내(예컨대, 2일, 1일, 24시간, 12시간, 6시간, 4시간, 2시간 이내, 또는 그 이하 이내) 투여된다.
다른 구현예에서, 종양 표적화 요법의 1 이상의 후속 용량은 종양 표적화 요법의 제2 용량 후에 투여된다.
다른 구현예에서, 종양 표적화 요법은 1을 초과하는 용량으로 투여되고, 이러한 용량은 1일 2회(BID), 1일 1회, 1주 1회, 14일마다 1회, 또는 1개월에 1회 투여된다.
다른 구현예에서,종양 표적화 요법의 투여는 적어도 7일의 지속기간, 예컨대, 적어도 7일, 8일, 9일, 10일, 1주일, 2주일, 3주일, 4주일, 5주일, 6주일, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 또는 그 이상을 포함하는 복수의 용량을 포함한다.
다른 구현예에서, CAR 요법 또는 종양 표적화 요법은 적어도 약 5 x 106, 1 x 107, 1.5 x 107, 2 x 107, 2.5 x 107, 3 x 107, 3.5 x 107, 4 x 107, 5 x 107, 1 x 108, 1.5 x 108, 2 x 108, 2.5 x 108, 3 x 108, 3.5 x 108, 4 x 108, 5 x 108, 1 x 109, 2 x 109, 또는 5 x 109개 세포, 예컨대, CAR 양성 세포를 포함하는 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, CAR 요법 및 종양 표적화 요법은 (예컨대, 약학적 부형제를 포함하는) 약학적 조성물로 제형화된다.
CAR 및 CAR 발현 세포. 예컨대, 면역 작동세포의 집단의 다음의 양태는 임의의 전술된 양태 및 구현예와 함께 이용될 수 있다.
일 양태에서, CAR의 종양 항원 결합 도메인은 CD123과 결합한다.
구현예에서, CAR의 종양 항원 결합 도메인은 표 16, 표 18, 표 20, 표 22, 표 24, 표 25, 표 26, 표 27 또는 표 28에 열거된 임의의 CD123 중쇄 결합 도메인 아미노산 서열의 중쇄 상보성 결정 영역 1(HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2(HC CDR2), 및 중쇄 상보성 결정 영역 3(HC CDR3); 및 표 17, 표 19, 표 21, 표 23, 표 24, 표 25, 표 26, 표 27 또는 표 28에 열거된 임의의 CD123 경쇄 결합 도메인 아미노산 서열의 경쇄 상보성 결정 영역 1(LC CDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2(LC CDR2), 및 경쇄 상보성 결정 영역 3(LC CDR3)을 포함한다. 구현예에서, CD123 결합 도메인은 표 26, 표 27 또는 표 28에 열거된 CD123 결합 도메인(예컨대, scFv) 아미노산 서열을 포함한다. 구현예에서, CAR은 표 26 또는 표 27에 열거된 CAR 아미노산 서열을 포함한다(예컨대, 이로 구성된다).
또 다른 양태에서, CAR의 종양 항원 결합 도메인은 메소텔린과 결합한다. 구현예에서, CAR의 종양 항원 결합 도메인은 표 2, 표 3 또는 표 11에 열거된 임의의 메소텔린 중쇄 결합 도메인 아미노산 서열의 중쇄 상보성 결정 영역 1(HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2(HC CDR2), 및 중쇄 상보성 결정 영역 3(HC CDR3); 및 표 2, 표 4 또는 표 11에 열거된 임의의 메소텔린 경쇄 결합 도메인 아미노산 서열의 경쇄 상보성 결정 영역 1(LC CDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2(LC CDR2), 및 경쇄 상보성 결정 영역 3(LC CDR3)을 포함한다. 구현예에서, 메소텔린 결합 도메인은 표 2 또는 표 11에 열거된 메소텔린 결합 도메인(예컨대, scFv) 아미노산 서열을 포함한다. 구현예에서, CAR은 표 11에 열거된 CAR 아미노산 서열을 포함한다(예컨대, 이로 구성된다).
또 다른 양태에서, CAR의 종양 항원 결합 도메인은 EGFRvIII과 결합한다. 구현예에서, CAR의 종양 항원 결합 도메인은 표 5에 열거된 임의의 EGFRvIII 중쇄 결합 도메인 아미노산 서열의 중쇄 상보성 결정 영역 1(HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2(HC CDR2), 및 중쇄 상보성 결정 영역 3(HC CDR3); 및 표 5에 열거된 임의의 EGFRvIII 경쇄 결합 도메인 아미노산 서열의 경쇄 상보성 결정 영역 1(LC CDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2(LC CDR2), 및 경쇄 상보성 결정 영역 3(LC CDR3)을 포함한다. 구현예에서, EGFRvIII 결합 도메인은 표 5에 열거된 EGFRvIII 결합 도메인(예컨대, scFv) 아미노산 서열을 포함한다. 구현예에서, CAR은 표 30에 열거된 CAR 아미노산 서열을 포함한다(예컨대, 이로 구성된다).
또 다른 양태에서, CAR의 종양 항원 결합 도메인은 CD19와 결합한다. 일부 구현예에서, CAR의 종양 항원 결합 도메인은 표 6, 표 7 또는 표 9에 열거된 임의의 CD19 중쇄 결합 도메인 아미노산 서열의 중쇄 상보성 결정 영역 1(HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2(HC CDR2), 및 중쇄 상보성 결정 영역 3(HC CDR3); 및 표 6, 표 8 또는 표 9에 열거된 임의의 CD19 경쇄 결합 도메인 아미노산 서열의 경쇄 상보성 결정 영역 1(LC CDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2(LC CDR2), 및 경쇄 상보성 결정 영역 3(LC CDR3)을 포함한다. 특정 구현예에서, CD19 결합 도메인은 표 6 또는 표 9에 열거된 CD19 결합 도메인(예컨대, scFv) 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD19 결합 도메인은 서열번호 83; 서열번호 84, 서열번호 85; 서열번호 86; 서열번호 87; 서열번호 88; 서열번호 89, 서열번호 90, 서열번호 91, 서열번호 92, 서열번호 93, 서열번호 94, 서열번호 95, 및 서열번호 112로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 양태에서, CAR의 종양 항원 결합 도메인은 고형 종양 항원과 결합한다. 또 다른 양태에서, CAR의 종양 항원 결합 도메인은 종양 관련 대식세포(TAM)와 관련이 있는 종양 및/또는 골수 유래 억제 세포(myeloid derived suppressor cell, MDSC) 상에 발현된 항원과 결합한다. 구현예에서, 고형 종양 항원 또는 종양 관련 대식세포(TAM)와 관련이 있는 종양 및/또는 골수 유래 억제 세포(MDSC) 상에 발현된 항원은 CD123, EGFRvIII, 메소텔린, GD2, Tn 항원, sTn 항원, Tn-O-글리코펩티드, sTn-O-글리코펩티드, PSMA, CD97, TAG72, CD44v6, CEA, EPCAM, KIT, IL-13Ra2, 레구만(leguman), GD3, CD171, IL-11Ra, PSCA, MAD-CT-1, MAD-CT-2, VEGFR2, LewisY, CD24, PDGFR-베타, SSEA-4, 엽산 수용체 알파, ERBB(예컨대, ERBB2), Her2/neu, MUC1, EGFR, NCAM, 에프린(Ephrin) B2, CAIX, LMP2, sLe, HMWMAA, o-아세틸-GD2, 엽산 수용체 베타, TEM1/CD248, TEM7R, FAP, 레구마인(Legumain), HPV E6 또는 E7, ML-IAP, CLDN6, TSHR, GPRC5D, ALK, 폴리시알산(Polysialic acid), Fos 관련 항원, 호중구 엘라스타제, TRP-2, CYP1B1, 정자 단백질 17, 베타 인간 융모성 고나도트로핀, AFP, 티로글로불린, PLAC1, globoH, RAGE1, MN-CA IX, 인간 텔로머라제 역전사효소, 장 카르복실 에스테라제, mut hsp 70-2, NA-17, NY-BR-1, UPK2, HAVCR1, ADRB3, PANX3, NY-ESO-1, GPR20, Ly6k, OR51E2, TARP, GFRα4, 또는 MHC 상에 제시된 임의의 이들 항원의 펩티드이다.
또 다른 양태에서, CAR의 종양 항원 결합 도메인은 예컨대, 본원에 기술된 바와 같은, 혈액암에 결합한다. 일부 구현예에서, CAR의 종양 항원 결합 도메인은 CD19에 결합한다. CD19에 결합하는 임의의 전술된 CAR은 CD19의 발현과 관련된 질병, 예컨대, 본원에 기술된 바와 같은 CD19 발현 B 세포 악성 종양의 치료에 이용될 수 있다.
임의의 전술된 양태 및 구현예를 포함하는 구현예에서, 세포 내 신호전달 도메인은 CD3-제타 자극 도메인을 포함하는 1차 신호전달 도메인을 포함한다.
임의의 전술된 양태 및 구현예를 포함하는 구현예에서, 세포 내 신호전달 도메인은 CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, GITR, CD30, CD40, ICOS, BAFFR, HVEM, ICAM-1, 림프구 기능 관련 항원-1(lymphocyte function-associated antigen-1, LFA-1), CD2, CDS, CD7, CD287, LIGHT, NKG2C, NKG2D, SLAMF7, NKp80, NKp30, NKp44, NKp46, CD160, B7-H3, 및 CD83과 특이적으로 결합하는 리간드로 구성된 군으로부터 선택된 상호자극 단백질의 세포 내 도메인인 상호자극 도메인을 포함한다. 임의의 전술된 양태 및 구현예를 포함하는 구현예에서, 상호자극 도메인은 4-1BB의 세포 내 도메인을 포함한다. 임의의 전술된 양태 및 구현예를 포함하는 구현예에서, 상호자극 도메인은 CD28의 세포 내 도메인을 포함한다. 임의의 전술된 양태 및 구현예를 포함하는 구현예에서, 세포 내 신호전달 도메인은 2종의 상호자극 도메인, 예컨대, 4-1BB 상호자극 도메인 및 CD28 상호자극 도메인을 포함한다.
임의의 전술된 양태 및 구현예를 포함하는 구현예에서, 종양 항원의 발현과 관련된 질병은 암이다. 임의의 전술된 양태 및 구현예를 포함하는 구현예에서, 암은 호지킨 림프종이다. 암이 호지킨 림프종인 구현예에서, CAR의 항원 결합 도메인은 CD19 또는 CD123과 결합한다. 예컨대, CD123과 결합한다.
임의의 전술된 양태 및 구현예를 포함하는 구현예에서, 암은 고형암이다.
임의의 전술된 양태 및 구현예를 포함하는 구현예에서, CAR을 포함하는 세포는 CAR을 암호화하는 핵산을 포함한다. 구현예에서, CAR을 암호화하는 핵산은 렌티바이러스 벡터이다. 구현예에서, CAR을 암호화하는 핵산은 렌티바이러스 형질도입에 의해 세포 내로 도입된다.
임의의 전술된 양태 및 구현예를 포함하는 구현예에서, CAR을 암호화하는 핵산은 RNA, 예컨대, 시험관 내 전사된 RNA이다. 구현예에서, CAR을 암호화하는 핵산은 전기천공법에 의해 세포 내로 도입된다.
임의의 전술된 양태 및 구현예를 포함하는 구현예에서, 세포는 T 세포 또는 NK 세포이다. 구현예에서, T 세포는 자기 또는 동종 T 세포이다.
임의의 전술된 양태 및 구현예를 포함하는 구현예에서, 대상체는 포유동물, 예컨대, 인간이다.
표제, 하위표제 또는 번호를 매기거나 문자를 붙인 요소, 예컨대, (a), (b), (i) 등은 단순히 이해의 편의를 위해 제시된 것이다. 본 문서에서 표제 또는 번호를 매기거나 문자를 붙인 요소의 사용은 단계 또는 요소가 알파벳 순서로 수행되거나 단계 또는 요소가 반드시 서로 분리되어야 함을 요구하지 않는다.
본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 그 전체가 참조로서 포함된다.
본 발명은 전술한 양태 및/또는 구현예 중 임의의 하나 이상의 모든 조합뿐만 아니라, 상세한 설명 및 실시예에 기재된 구현예 중 임의의 하나 이상의 조합을 포함한다.
본 발명의 기타 특징, 목적 및 장점은 이러한 설명 및 도면으로부터, 그리고 청구항으로부터 명백할 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 대한 다음의 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해된다. 본 발명을 설명하기 위한 목적으로, 현재 바람직한 구현예가 도면에 도시되어 있다. 그러나 본 발명은 도면에 도시된 구현예의 정확한 배열 및 수단에 한정되지 않음이 이해되어야 한다.
도 1a는 CD30 및 CD123에 대한 면역조직화학에 의해 염색된 호지킨 림프종의 1차 샘플을 보여준다. CD123의 발현은 HL 리드-스턴버그 세포에서 발견되었을 뿐만 아니라, HRS에 대해서만 양성인 CD30과는 반대로, 종양 미세환경에서도 발견되었다. 도 1b는 4종의 표준 HL 세포주에서 CD123의 RNA 발현을 보여준다(MOLM-14 및 A357은 양성 및 음성 대조군으로 사용되었다). 도 1c는 CD123이 HL 세포주의 표면에서도 발현되는 것으로 나타남을 보여준다(CD30은 HL의 표준 마커로 사용되었다).
도 2a는 말초 혈액 단핵구에서 분화된 인간 정상 공여자 대식세포가 HDLM-2 세포 또는 IL-4(M2 양성 대조군) 또는 대조군 급성 림프모구 백혈병 세포주(NALM-6)와 공동 배양되었음을 보여준다. HL 림프종 세포(HDLM-2)는 24시간의 배양 후 대식세포를 M2 표현형(CD163+CD206+)으로 분극화할 수 있다. 도 2b는 M2-분극화된 대식세포(IL-4)가 유세포 분석에 의해 CD123+임을 보여준다. 도 2c는 CFSE 희석분석법으로 나타난 바와 같이, M2-분극화된 대식세포(IL-4)가 항-CD19 키메라 항원 수용체 증식을 억제할 수 있음을 보여준다. 도 2d는 CFSE 희석분석법 및 5일째의 절대 T 세포수(도 2e)로 나타난 바와 같이, HL-분극화된 대식세포가 CART19 증식을 강력하게 억제함을 보여준다. 도 2f는 대식세포와 HL 세포(HDLM-2)의 공동 배양물의 상등액에 존재하는 사이토카인의 루미넥스(Luminex) 분석이 대조군과 비교하여 높은 수준의 IL-13을 나타냄을 보여준다. 도 2g는 감소된 PL-L1 발현으로 나타난 바와 같이, 항-IL13 항체로의 IL-13 차단이 HL-유도된 M2 분극화를 되돌렸음을 보여준다.
도 3a는 4 내지 6시간 동안 HL 세포((HDLM-2)가 CART123과 공동 배양되었음을 보여준다. CAR+ T 세포는 높은 수준의 탈과립 마커인 CD107A를 발현시켰으며, IFNγ, IL-2 및 TNFα와 같은 세포 내 사이토카인을 생성하였으나, CAR- T 세포는 그렇지 않았다. 도 3b는 CART123이 용량 의존적인 방식으로 HL 세포에 대해 강력한 세포독성을 나타냄을 보여준다. 도 3c는 HL 세포(HDLM-2)가 CART123 또는 대조군 UTD와 장기간 공동 배양되었음을 보여준다. 20일째에 CART123은 HL 세포를 살상하였고 증식하였으나, UTD는 그렇지 않았다. 도 3d는 CART123 또는 UTD가 5일 동안 HL 세포주(또는 양성 및 음성 대조군)와 공동 배양되었음을 보여준다. CART123은 절대 세포수 및 CFSE 희석(도 3e)으로 유의미한 증식을 보여주었으나, UTD 대조군은 그렇지 않았다. 도 3f는 HL 세포가 CART123이 GM-CSF, IFNγ, MIP1β 및 TNFα를 포함한 다수의 사이토카인을 분지하도록 자극하였으나, UTD 세포를 자극하지는 않았음을 보여준다. 이들 도면에서 E:T = 작동세포:표적세포 비율이다.
도 4a는 HL에 대한 CD123 CART를 시험하는 마우스 실험을 위한 실험 개요를 보여준다. 2 x106개의 루시페라제 양성 HDLM-2 세포를 NSG 마우스에 정맥 내 주사하였고, 생물발광 이미징에 의해 종양 생착(tumor engraftment)을 모니터링하였다. 42일째에 마우스에 무작위로 무처치, 2 x106개 대조 비형질도입 T 세포(UTD), 또는 2x106개 CART123을 제공하였다. 도 4b는 CART123을 제공받는 마우스는 장기적인 질병 관해(>250일)를 수반하는 완전 반응을 경험하였으나 대조군들은 그렇지 않음을 보여준다. 도 4c는 CART123 처치 마우스는 대조군들에 비해 유의미하게 더 장기간의 전체 생존률을 나타냄을 보여준다. 도 4d는 CAR123 T 세포가 종양 제거 후 생착하고, 증식하고, 말초 혈액으로부터 사라짐을 보여준다. CART123 처치 마우스의 말초 혈액 중 T 세포는 CD8과 CD4 둘 다였고, CAR의 높은 발현을 나타냈다.
도 5a는 HL을 처리한 마우스에서 장기적인 면역 기억 확립을 위한 실험 개요를 보여준다: 사전에 CART123을 처리하고 장기적인 관해를 경험한 마우스에 250일째에 HL 세포(HDLM-2)를 재접종하였다. 대조군으로 종양-미감작(na
Figure pct00001
ve) 마우스군에도 종양을 주입하였다. 도 5b는 HL 세포만이 종양 미감작 마우스에서 생착하고 성장한 반면, 장기간 생존하는 마우스는 질병 성장을 제어할 수 있었음을 보여준다. 도 5c는 사전에 CART123을 처리한 마우스에서 관찰된 CART123 세포의 재증식을 보여준다. 도 5d는 사전에 CART123에 노출된 마우스에서 개선된 전체 생존률이 관찰되었음을 보여준다.
도 6a는 5일간의 CFSE 증식에서 CART123이 HL-분극화된 대식세포에 완전히 저항함을 보여준다. 도 6b는 각각 위상 대비 현미경 관찰법(20X) 및 유세포 분석법으로 나타낸 바와 같이, CART123 세포가 신속히(1일) M2-대식세포를 인식하고, 그 주변에 모여들어, 5일쯤에는 M2-대식세포를 제거함을 보여준다. 도 6c는 대조군 CART19 세포와는 대조적으로, CART123이 HL-분극화된 M2 대식세포의 존재 하에 사이토카인도 분비할 수 있었음을 보여준다.
상세한 설명
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
용어 "pro-M2 대식세포 분자"는 단독으로 또는 다른 분자와 함께, 대식세포의 M2 표현형으로의 분극화에 기여하는 분자를 지칭한다. pro-M2 대식세포 분자의 비제한적인 예에는 다음이 포함된다: 사이토카인 IL-13(OMIM Acc. No. 147683; Entrez No. 3596; Swiss Prot. Acc. No. P35225), IL-4(OMIM Acc. No. 147780; Entrez No. 3565; Swiss Prot. Acc. No. P05112), CSF-1(Entrez No. 1435; Swiss Prot. Acc. No. P09603) 및/또는 IL-10(OMIM Acc. No. 124092; Entrez No. 3586; Swiss Prot. Acc. No. P22301).
용어 "pro-M2 대식세포 분자의 억제제"는 pro-M2 대식세포 분자의 발현 또는 기능, 예컨대, 수용체 결합 기능을 억제하는 분자를 지칭한다. pro-M2 대식세포 분자의 억제제에는 소분자, 항체 분자, 폴리펩티드, 예컨대, 융합 단백질, 억제성 핵산, 예컨대, siRNA 또는 shRNA, 또는 유전자 편집 시스템, 예컨대, CRISPR/Cas9 시스템이 포함된다. pro-M2 대식세포 분자의 억제제의 예에는 IL-13의 억제제가 포함된다. pro-M2 대식세포 분자의 억제제의 또 다른 예에는 IL-4의 억제제가 포함된다. pro-M2 대식세포 분자의 억제제의 또 다른 예에는 IL-13Rα1(Entrez No. 3597; Swiss Prot. Acc. No. P78552)의 억제제가 포함된다. pro-M2 대식세포 분자의 억제제의 또 다른 예에는 IL-10의 억제제가 포함된다. pro-M2 대식세포 분자의 억제제의 또 다른 예에는 CSF-1의 억제제가 포함된다. pro-M2 대식세포 분자의 억제제에 관한 추가적인 세부 내용은 아래에 제공된다. 구현예에서, pro-M2 대식세포의 억제제는 골수 유래 억제 세포(MDSC)의 기능, 예컨대, 억제 기능을 억제한다.
용어 "종양 관련 대식세포" 또는 "TAM"은 전형적으로 단핵구로부터 유래된 대식세포 계통의 세포 또는 상주 조직 대식세포를 지칭하며, 이들은 종양 덩어리와 근접하여 또는 종양 덩어리 내에서, 예컨대, 종양 기질 내에서 발견된다.
용어 "골수 유래 억제 세포" 또는 "MDSC"는 골수 유래 세포를 지칭하며, 이들은 종양 덩어리와 근접하여 또는 종양 덩어리 내에서, 예컨대, 종양 기질 내에서 발견된다.
용어 "a" 및 "an"의 관사는 1개 또는 1개 초과의(즉, 적어도 1개의) 관사의 문법적 대상을 나타낸다. 예로서, "요소"는 1개의 요소 또는 1개 초과의 요소를 의미한다.
측정 가능한 값, 예컨대 양, 기간 등을 지칭할 때, 용어 "약"은, 명시된 값으로부터 ±20% 또는 일부 경우에 ±10%, 또는 일부 경우에 ±5%, 또는 일부 경우에 ±1%, 또는 일부 경우에 ±0.1%의 변동을 포괄하는 의미이며, 이러한 변동이 개시된 방법의 수행에 적절하기 때문이다.
용어 "키메라 항원 수용체" 또는 대안적으로 "CAR"은 면역 작동세포에서의 경우에 세포에게 표적 세포, 전형적으로 암 세포에 대한 특이성 및 세포 내 신호 생성을 제공하는, 가장 단순한 구현예에서는 전형적으로 2개인, 폴리펩티드 세트를 지칭한다. 일부 구현예에서, CAR은 아래에 정의된 바와 같이 적어도 세포 외 항원 결합 도메인, 막관통 도메인, 및 자극 분자 및/또는 상호자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 세포질 신호전달 도메인(본원에서 "세포 내 신호전달 도메인"으로도 지칭됨)을 포함한다. 일부 양태에서, 폴리펩티드의 세트는 서로 인접해 있고, 예를 들어 동일한 폴리펩티드 쇄 내에 있다(예를 들어, 키메라 융합 단백질을 포함함). 일부 구현예에서, 폴리펩티드의 세트는 서로 인접해 있지 않고, 예를 들어 상이한 폴리펩티드 쇄 내에 있다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드의 세트는 이량체화 분자의 존재 시 폴리펩티드를 서로 커플링시킬 수 있는, 예를 들어 항원 결합 도메인을 세포 내 신호전달 도메인과 커플링시킬 수 있는, 이량체화 스위치를 포함한다. 일 양태에서, 자극 분자는 T 세포 수용체 복합체와 회합된 제타 쇄이다. 일 양태에서, 세포질 신호전달 도메인은 아래에 정의된 바와 같은 적어도 1개의 상호자극 분자로부터 유래된 1개 이상의 기능적 신호전달 도메인을 추가로 포함한다. 일 양태에서, 상호자극 분자는 본원에 기술된 상호자극 분자, 예를 들어 4-1BB(즉, CD137), CD27 및/또는 CD28로부터 선택된다. 일 양태에서, CAR은 세포 외 항원 결합 도메인, 막관통 도메인, 및 자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 세포 내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 일 양태에서, CAR은 세포 외 항원 결합 도메인, 막관통 도메인, 및 상호자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인 및 자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 세포 내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 일 양태에서, CAR은 세포 외 항원 결합 도메인, 막관통 도메인, 및 1개 이상의 상호자극 분자(들)로부터 유래된 2개의 기능적 신호전달 도메인 및 자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 세포 내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 일 양태에서, CAR은 세포 외 항원 결합 도메인, 막관통 도메인, 및 1개 이상의 상호자극 분자(들)로부터 유래된 적어도 2개의 기능적 신호전달 도메인 및 자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 세포 내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 일 양태에서 CAR은 CAR 융합 단백질의 아미노 말단(N-ter)에서 선택적인 리더 서열을 포함한다. 일 양태에서, CAR은 세포 외 항원 결합 도메인의 N 말단에서 리더 서열을 추가로 포함하고, 여기서 리더 서열은 세포 프로세싱 및 CAR의 세포막으로의 국재화 중에 항원 결합 도메인(예를 들어, scFv)으로부터 선택적으로 절단된다.
용어 "신호전달 도메인"은 제2 메신저를 생성하거나 이러한 메신저에 반응하여 이펙터로서 기능함으로써 규정된 신호전달 경로를 통한 세포 활성을 조절하기 위해 정보를 세포 내로 전달하는 것에 의해 작용하는 단백질의 기능성 부분을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "IL-3 수용체의 알파 서브유닛", "IL3Rα", "CD123", "IL3Rα 쇄" 및 "IL3Rα 서브유닛"은 백혈병 전구체 세포 상에서 검출 가능한 것으로 공지된 항원 결정기를 상호 교환가능하게 지칭한다. 인간 및 뮤린 아미노산 및 핵산 서열은 공개 데이터베이스, 예컨대 진뱅크(GenBank), 유니프롯(UniProt) 및 스위스-프롯(Swiss-Prot)에서 확인할 수 있다. 예를 들어, 인간 IL3Rα의 아미노산 서열은 수탁번호 NP 002174에서 확인할 수 있고, 인간 IL3Rα를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 수탁번호 NM 005191에서 확인할 수 있다. 일 양태에서 CAR의 항원 결합 부분은 CD123 단백질의 세포 외 도메인 내의 에피토프를 인식하고 결합한다. 일 양태에서, CD123 단백질은 암 세포 상에서 발현된다. 본원에 사용된 "CD123"은 전체 길이의 야생형 CD123의 돌연변이, 예를 들어 점 돌연변이, 단편, 삽입, 결실 및 스플라이스 변이체를 포함하는 단백질을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "CD19"는 백혈병 전구체 세포에 대해 검출 가능한 항원 결정기인 분화 클러스터 19 단백질을 의미한다. 인간 및 뮤린 아미노산 및 핵산 서열은 공개 데이터베이스, 예컨대 진뱅크(GenBank), 유니프롯(UniProt) 및 스위스-프롯(Swiss-Prot)에서 확인할 수 있다. 예를 들어, 인간 CD19의 아미노산 서열은 유니프롯/스위스-프롯 수탁번호 P15391로서 찾을 수 있고, 인간 CD19를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 수탁번호 NM_001178098에서 확인할 수 있다. 본원에 사용된 "CD19"는 전체 길이의 야생형 CD19의 돌연변이, 예를 들어, 점 돌연변이, 단편, 삽입, 결실 및 스플라이스 변이체를 포함하는 단백질을 포함한다. CD19는 예를 들어, 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프구 백혈병 및 비-호지킨 림프종을 비롯한 대부분의 B 계열 암 상에서 발현된다. CD19를 발현하는 다른 세포를 아래에 "CD19의 발현과 관련된 질병"의 정의에서 제공한다. 이것은 또한, B 세포 전구체의 초기 마커이다. 예컨대, 문헌 [Nicholson et al. Mol. Immun. 34 (16-17): 1157-1165 (1997)] 참조. 일 양태에서 CART의 항원 결합 부분은 CD19 단백질의 세포 외 도메인 내의 항원을 인식하고 결합한다. 일 양태에서, CD19 단백질은 암 세포 상에서 발현된다.
본원에 사용된 용어 "CD20"은 B 세포 상에서 검출 가능한 것으로 공지된 항원 결정기를 지칭한다. 인간 CD20은 또한, 막관통 4-도메인, 서브패밀리 A, 구성원 1(MS4A1)로도 지칭된다. 인간 및 뮤린 아미노산 및 핵산 서열은 공개 데이터베이스, 예컨대 진뱅크(GenBank), 유니프롯(UniProt) 및 스위스-프롯(Swiss-Prot)에서 확인할 수 있다. 예를 들어, 인간 CD20의 아미노산 서열은 수탁번호 NP_690605.1 및 NP_068769.2에서 확인할 수 있고, 인간 CD20의 전사체 변이체 1 및 3을 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 각각 수탁번호 NM_152866.2 및 NM_021950.3에서 확인할 수 있다. 일 양태에서 CAR의 항원 결합 부분은 CD20 단백질의 세포 외 도메인 내의 항원을 인식하고 결합한다. 일 양태에서, CD20 단백질은 암 세포 상에서 발현된다.
본원에 사용된 용어 "CD22"는 백혈병 전구체 세포 상에서 검출 가능한 것으로 공지된 항원 결정기를 지칭한다. 인간 및 뮤린 아미노산 및 핵산 서열은 공개 데이터베이스, 예컨대 진뱅크(GenBank), 유니프롯(UniProt) 및 스위스-프롯(Swiss-Prot)에서 확인할 수 있다. 예를 들어, 이소형 1 내지 5 인간 CD22의 아미노산 서열은 각각 수탁번호 NP 001762.2, NP 001172028.1, NP 001172029.1, NP 001172030.1 및 NP 001265346.1에서 확인할 수 있고, 인간 CD22의 변이체 1 내지 5를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 각각 수탁번호 NM 001771.3, NM 001185099.1, NM 001185100.1, NM 001185101.1 및 NM 001278417.1에서 확인할 수 있다. 일 양태에서 CAR의 항원 결합 부분은 CD22 단백질의 세포 외 도메인 내의 항원을 인식하고 결합한다. 일 양태에서, CD22 단백질은 암 세포 상에서 발현된다.
본원에 사용된 용어 "ROR1"은 백혈병 전구체 세포 상에서 검출 가능한 것으로 공지된 항원 결정기를 지칭한다. 인간 및 뮤린 아미노산 및 핵산 서열은 공개 데이터베이스, 예컨대 진뱅크(GenBank), 유니프롯(UniProt) 및 스위스-프롯(Swiss-Prot)에서 확인할 수 있다. 예를 들어, 인간 ROR1의 이소형 1 및 2 전구체의 아미노산 서열은 각각 수탁번호 NP_005003.2 및 NP_001077061.1에서 확인할 수 있고, 이를 암호화하는 mRNA 서열은 각각 수탁번호 NM_005012.3 및 NM_001083592.1에서 확인할 수 있다. 일 양태에서 CAR의 항원 결합 부분은 ROR1 단백질의 세포 외 도메인 내의 항원을 인식하고 결합한다. 일 양태에서, ROR1 단백질은 암 세포 상에서 발현된다.
본원에 사용된 용어 "CD33"은 백혈병 세포뿐만 아니라 골수계의 정상 전구체 세포 상에서 검출 가능한 항원 결정기인 분화 클러스터 33 단백질을 지칭한다. 인간 및 뮤린 아미노산 및 핵산 서열은 공개 데이터베이스, 예컨대 진뱅크(GenBank), 유니프롯(UniProt) 및 스위스-프롯(Swiss-Prot)에서 확인할 수 있다. 예를 들어, 인간 CD33의 아미노산 서열은 유니프롯/스위스-프롯 수탁번호 P20138로서 확인할 수 있고, 인간 CD33을 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 수탁번호 NM_001772.3에서 확인할 수 있다. 일 양태에서 CAR의 항원 결합 부분은 CD33 단백질 또는 이의 단편의 세포 외 도메인 내의 에피토프를 인식하고 결합한다. 일 양태에서, CD33 단백질은 암 세포 상에서 발현된다. 본원에 사용된 "CD33"은 전체 길이의 야생형 CD33의 돌연변이, 예를 들어 점 돌연변이, 단편, 삽입, 결실 및 스플라이스 변이체를 포함하는 단백질을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "BCMA"는 B 세포 성숙 항원을 지칭한다. (TNFRSF17, BCM 또는 CD269로도 알려져 있는) BCMA는 종양 괴사 수용체(TNFR) 패밀리의 구성원이고, 최종 분화 B 세포, 예를 들어 기억 B 세포 및 형질 세포 상에서 우세하게 발현된다. 그것의 리간드는 TNF 패밀리의 B 세포 활성화제(BAFF) 및 증식 유도 리간드(APRIL)라 지칭된다. BCMA는 장기 체액성 면역을 유지시키기 위해 형질 세포의 생존을 매개하는 데에 관여한다. BCMA에 대한 유전자는 염색체 16 상에 암호화되어 있고, 이는 184개 아미노산의 단백질(NP_001183.2)을 암호화하는 994개 뉴클레오티드 길이의 1차 mRNA 전사체(NCBI 수탁 NM_001192.2)를 생산한다. BCMA 유전자좌로부터 유래된 제2 안티센스 전사체는 설명된 바 있는데, 이는 BCMA 발현을 조절하는 역할을 할 수 있다 (Laabi Y. et al., Nucleic Acids Res., 1994, 22:1147-1154). 추가적인 전사체 변이체가 유의성 공지 없이 설명된 바 있다(Smirnova AS et al. Mol Immunol., 2008, 45(4):1179-1183). TV4로도 알려져 있는 제2의 이소형이 확인된 바 있다(유니프롯 식별자 Q02223-2). 본원에 사용된 "BCMA"는 전체 길이의 야생형 BCMA의 돌연변이, 예를 들어 점 돌연변이, 단편, 삽입, 결실 및 스플라이스 변이체를 포함하는 단백질을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "CLL-1"은 백혈병 전구체 세포 및 정상 면역 세포 상에서 검출 가능한 항원 결정기인 C형 렉틴 유사 분자-1을 지칭한다. C형 렉틴 유사-1(CLL-1)은 또한, MICL, CLEC12A, CLEC-1, 수지상 세포 관련 렉틴 1 및 DCAL-2로도 공지되어 있다. 인간 및 뮤린 아미노산 및 핵산 서열은 공개 데이터베이스, 예컨대 진뱅크(GenBank), 유니프롯(UniProt) 및 스위스-프롯(Swiss-Prot)에서 확인할 수 있다. 예를 들어, 인간 CLL-1의 아미노산 서열은 유니프롯/스위스-프롯 수탁번호 Q5QGZ9로서 확인할 수 있고, 인간 CLL-1을 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 수탁번호 NM 001207010.1, NM 138337.5, NM 201623.3 및 NM 201625.1에서 확인할 수 있다. 일 구현예에서, CAR의 항원 결합 부분은 CLL-1 단백질 또는 이의 단편의 세포 외 도메인 내의 에피토프를 인식하고 결합한다. 일 구현예에서, CLL-1 단백질은 암 세포 상에서 발현된다.
용어 "EGFR"은 인간 및 비-인간 형태를 포함한, 임의의 포유동물의 성숙한 전체 길이의 표피 성장 인자 수용체를 지칭한다. 1186개 아미노산의 인간 EGFR이 문헌 [Ullrich et al., Nature 309:418-425 (1984)] 및 진뱅크(GenBank) 수탁번호 AF125253 및 스위스프롯(SwissProt) 수탁번호 P00533-2에 기재되어 있다.
용어 "EGFRvIII"은 표피 성장 인자 수용체 변이체 III을 지칭한다. EGFRvIII은 인간 종양에서 관찰되는 EGFR의 가장 흔한 변이체이지만, 정상 조직에서는 거의 관찰되지 않는다. 이 단백질은 엑손 2 내지 7의 프레임 내 결실로부터 비롯되고, EGFR의 세포 외 도메인 내의 엑손 1과 8의 연접부에 신규 글리신 잔기가 생성됨으로써, 종양 특이적 에피토프가 생성된다. EGFRvIII은 GBM의 24% 내지 67%에서 발현되지만, 정상 조직에서는 그렇지 않다. EGFRvIII은 III형 돌연변이체, 델타-EGFR, EGFRde2-7 및 ΔEGFR로서 알려져 있고, 미국 특허 번호 6,455,498, 6,127,126, 5,981,725, 5,814,317, 5,710,010, 5,401,828, 및 5,212,290에 기술되어 있다. EGFRvIII의 발현은 염색체 결실로부터 비롯될 수 있고, 또한, 이상한 대안적인 스플라이싱으로부터 비롯될 수 있다. 문헌 [Sugawa et al., 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. 87:8602-8606] 참조.
본원에 사용된 용어 "메소텔린"은 글리코실포스파티딜 이노시톨(GPI) 연결 및 거대핵세포 강화 인자(MPF)라 지칭되는 아미노 말단 31-kDa 쉐드(shed) 단편에 의해 세포막에 고정되는, 40-kDa 단백질인 메소텔린을 지칭한다. 두 단편은 모두 N-글리코실화 부위를 함유한다. 이 용어는 또한, "가용성 메소텔린/MPF-관련"이라고도 지칭되는 40-kDa 카르복실 말단 단편의 가용성 스플라이스 변이체를 지칭한다. 바람직하게는, 이 용어는 진뱅크 수탁번호 AAH03512.1의 인간 메소텔린 및 예컨대, 세포막 상에 발현된, 예컨대, 암 세포막 상에 발현된, 이의 자연적으로 절단된 부분을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 항원과 특이적으로 결합하는 면역글로불린 분자로부터 유래된 단백질, 또는 폴리펩티드 서열을 지칭한다. 항체는 다클론성 또는 단일클론성, 다중 또는 단일 쇄, 또는 온전한 면역글로불린일 수 있고, 천연 공급원으로부터 또는 재조합 공급원으로부터 유래될 수 있다. 항체는 면역글로불린 분자의 사량체일 수 있다.
용어 "항체 단편"은 항원의 에피토프와 (예를 들어, 결합, 입체 장애, 안정화/탈안정화, 공간 분포에 의해) 특이적으로 상호 작용하는 능력을 보유하는 항체의 적어도 하나의 부분을 지칭한다. 항체 단편의 예로는 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편, scFv 항체 단편, 이황화물 결합된 Fv(sdFv), VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편, 선형 항체, 단일 도메인 항체, 예컨대 sdAb(VL 또는 VH), 낙타과 VHH 도메인, 항체 단편, 예컨대 힌지 영역에서 이황화 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편으로 형성된 다중 특이적 항체, 및 단리된 CDR 또는 항체의 다른 에피토프 결합 단편을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 항원 결합 단편은 또한, 단일 도메인 항체, 맥시바디, 미니바디, 나노바디, 인트라바디, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, v-NAR 및 비스 scFv 내에 통합될 수 있다(예를 들어, 문헌 [Hollinger and Hudson, Nature Biotechnology 23:1126-1136, 2005] 참조). 항원 결합 단편은 또한, 폴리펩티드, 예컨대 피브로넥틴 III형(Fn3)을 기반으로 한 스캐폴드 내로 그라프트될 수 있다(피브로넥틴 폴리펩티드 미니바디를 기술한 미국 특허 번호 6,703,199 참조).
용어 "scFv"는 경쇄의 가변 영역을 포함하는 적어도 1개의 항체 단편 및 중쇄의 가변 영역을 포함하는 적어도 1개의 항체 단편을 포함하는 융합 단백질을 지칭하며, 이때, 경쇄 및 중쇄 가변 영역은 예를 들어 합성 링커, 예를 들어 짧은 가요성 폴리펩티드 링커를 통해 인접하여 연결되고, 단일 쇄 폴리펩티드로서 발현될 수 있고, 이때, scFv는 그것이 유래된 온전한 항체의 특이성을 보유한다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 scFv는 VL 및 VH 가변 영역을 임의의 순서로 가질 수 있고, 예를 들어 폴리펩티드의 N 말단 및 C 말단과 관련하여, scFv는 VL-링커-VH를 포함할 수 있거나 VH-링커-VL을 포함할 수 있다.
항체 또는 이의 항체 단편을 포함하는 본 발명의 CAR의 부분은 항원 결합 도메인이 예를 들어 단일 도메인 항체 단편(sdAb), 단일 쇄 항체(scFv), 인간화 항체 또는 이중특이적 항체를 포함하는 인접한 폴리펩티드 쇄의 일부로서 발현되는 다양한 형태로 존재할 수 있다(Harlow et al., 1999, In: Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY; Harlow et al., 1989, In: Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, New York; Houston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; Bird et al., 1988, Science 242:423-426). 일 양태에서, 본 발명의 CAR 조성물의 항원 결합 도메인은 항체 단편을 포함한다. 추가적인 양태에서, CAR은 scFv를 포함하는 항체 단편을 포함한다. 주어진 CDR의 정확한 아미노산 서열 경계는 문헌 [Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD]("카밧(Kabat)" 넘버링 스킴), [AlLazikani et al., (1997) JMB 273, 927-948]("코티아(Chothia)" 넘버링 스킴) 또는 이의 조합에 기술된 것들을 비롯하여, 널리 공지된 다수의 스킴 중 임의의 것을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "결합 도메인" 또는 "항체 분자"는 적어도 1개의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함하는 단백질, 예를 들어 면역글로불린 쇄 또는 이의 단편을 지칭한다. 용어 "결합 도메인" 또는 "항체 분자"는 항체 및 항체 단편을 포괄한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 다중특이적 항체 분자이고, 예를 들어 그것은 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함하며, 이때, 복수의 서열 중 제1 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖고, 복수의 서열 중 제2 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는다. 일 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자이다. 이중특이적 항체는 2개 이하의 항원에 대해 특이성을 갖는다. 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 제1 면역글로불린 가변 도메인 서열 및 제2 에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 제2 면역글로불린 가변 도메인 서열을 특징으로 한다.
항체 또는 그의 항체 단편을 포함하는 본 발명의 CAR의 부분은 항원 결합 도메인이 예를 들어 단일 도메인 항체 단편 (sdAb), 단일 쇄 항체 (scFv), 인간화 항체, 또는 이중특이적 항체를 포함하는 인접 폴리펩티드 쇄의 일부로서 발현되는 다양한 형태로 존재할 수 있다(Harlow et al., 1999, In: Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY; Harlow et al., 1989, In: Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, New York; Houston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; Bird et al., 1988, Science 242:423-426). 일 양태에서, 본 발명의 CAR 조성물의 항원 결합 도메인은 항체 단편을 포함한다. 추가적인 양태에서, CAR은 scFv를 포함하는 항체 단편을 포함한다.
용어 "항체 중쇄"는 그의 자연 발생적인 입체형태로 항체 분자에 존재하고 통상적으로 항체가 속하는 부류를 결정하는, 폴리펩티드 쇄의 2개의 유형 중 더 큰 것을 지칭한다.
용어 "항체 경쇄"는 그의 자연 발생적인 입체형태로 항체 분자에 존재하는 폴리펩티드 쇄의 2개의 유형 중 더 작은 것을 지칭한다. 카파(κ) 및 람다(λ) 경쇄는 2개의 주요 항체 경쇄 이소형을 지칭한다.
용어 "재조합 항체"는 재조합 DNA 기술을 사용하여 생성된 항체, 예컨대, 예를 들어 박테리오파지 또는 효모 발현 시스템에 의해 발현된 항체를 지칭한다. 이 용어는 또한, 항체를 암호화하는 DNA 분자의 합성에 의해 생성된 항체를 의미하는 것으로 해석되어야 하고, DNA 분자는 항체 단백질, 또는 항체를 특정하는 아미노산 서열을 발현하며, 이때, DNA 또는 아미노산 서열은 당해 분야에서 이용 가능하고 널리 공지된 재조합 DNA 또는 아미노산 서열 기술을 사용하여 수득된 것이다.
용어 "항원" 또는 "Ag"는 면역 반응을 유발하는 분자를 지칭한다. 이 면역 반응은 항체 생산, 또는 특이적인 면역 적격 세포의 활성화, 또는 둘 다를 수반할 수 있다. 당업자는 실질적으로 모든 단백질 또는 펩티드를 비롯한 임의의 거대분자가 항원으로 역할을 할 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 항원은 재조합 또는 게놈 DNA로부터 유래될 수 있다. 따라서, 당업자는 면역 반응을 유발하는 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열 또는 부분적인 뉴클레오티드 서열을 포함하는 임의의 DNA가, 본원에 사용된 용어 "항원"을 암호화함을 이해할 것이다. 또한, 당업자는 항원이 유전자의 전체 길이의 뉴클레오티드 서열에 의해서만 암호화될 필요는 없음을 이해할 것이다. 본 발명은 1개 초과의 유전자의 부분적인 뉴클레오티드 서열의 사용을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니고, 이들 뉴클레오티드 서열은 원하는 면역 반응을 유발하는 폴리펩티드를 암호화하기 위해 다양한 조합으로 배열됨이 분명하다. 또한, 당업자는 항원이 "유전자"에 의해 암호화될 필요가 전혀 없음을 이해할 것이다. 항원은 합성되어 생성될 수 있거나 또는 생물학적 샘플로부터 유래될 수 있거나, 폴리펩티드 이외의 거대분자일 수 있음이 분명하다. 이러한 생물학적 샘플은 조직 샘플, 종양 샘플, 세포 또는 다른 생물학적 성분을 갖는 유체를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "항암 효과"는, 예를 들어 종양 부피의 감소, 암 세포수의 감소, 전이 수의 감소, 기대 수명의 증가, 암 세포 증식의 감소, 암 세포 생존의 감소, 또는 암성 병태와 관련된 다양한 생리학적 증상의 호전을 포함하나 이에 한정되지 않는, 다양한 수단에 의해 분명해질 수 있는 생물학적 효과를 지칭한다. "항암 효과"는 또한, 먼저 암 발생의 예방에서 펩티드, 폴리뉴클레오티드, 세포 및 항체의 능력에 의해 분명해질 수 있다. 용어 "항종양 효과"는 예를 들어 종양 부피의 감소, 종양 세포수의 감소, 종양 세포 증식의 감소, 또는 종양 세포 생존의 감소를 포함하나 이에 한정되지 않는, 다양한 수단에 의해 분명해질 수 있는 생물학적 효과를 지칭한다.
용어 "자가"는 이후 개체에 재도입될, 동일한 개체로부터 유래된 임의의 물질을 지칭한다.
용어 "동종"은 물질이 도입되는 개체와 동일한 종의 상이한 동물로부터 유래된 임의의 물질을 지칭한다. 2종 이상의 개체는 1개 이상의 유전자좌의 유전자가 동일하지 않을 때 서로에 대해 동종인 것으로 언급된다. 일부 양태에서, 동일한 종의 개체로부터의 동종 물질은 항원과 상호 작용하기에 유전적으로 충분히 다를 수 있다.
용어 "이종"은 상이한 종의 동물로부터 유래된 이식편을 지칭한다.
용어 "암"은 이상 세포의 제어되지 않는 성장을 특징으로 하는 질병을 지칭한다. 암 세포는 국소적으로 또는 혈류 및 림프계를 통해 신체의 다른 부분으로 확산될 수 있다. 다양한 암의 예가 본원에 기술되어 있고, 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 피부암, 췌장암, 결장직장암, 신장암, 간암, 뇌암, 림프종, 백혈병, 폐암 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 용어 "종양" 및 "암"은 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 예를 들어 두 용어는 모두 고형 및 액상, 예를 들어 광범성 또는 순환성 종양을 포괄한다. 본원에 사용된 용어 "암" 또는 "종양"은 전암성, 뿐만 아니라 악성 암 및 종양을 포함한다.
어구 "CD19의 발현과 관련된 질병"은, 예를 들어 증식성 질병, 예컨대 암 또는 악성 종양 또는 전암성 병태, 예컨대 척수형성이상, 골수형성이상 증후군 또는 전백혈병을 비롯하여 CD19의 발현과 관련된 질병 또는 CD19를 발현하거나 또는 임의의 시점에 발현했던 세포와 관련된 병태; 또는 CD19를 발현하는 세포와 관련된 비암 관련 적응증을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 의심을 피하기 위해, CD19의 발현과 관련된 질병은, 예를 들어 CD19를 표적화하는 분자, 예를 들어 CD19 CAR을 사용한 치료로 인해 예를 들어 CD19 발현이 하향조절되었기 때문에 현재는 CD19를 발현하지 않지만, 한 때는 CD19를 발현하였던 세포와 관련된 병태를 포함할 수 있다. 일 양태에서, CD19의 발현과 관련된 암은 혈액암이다. 일 양태에서, 혈액암은 백혈병 또는 림프종이다. 일 양태에서, CD19의 발현과 관련된 암은 예를 들어 B 세포 급성 림프성 백혈병(BALL), T 세포 급성 림프성 백혈병(TALL), 급성 림프성 백혈병(ALL)을 포함하나 이에 한정되지 않는 1종 이상의 급성 백혈병; 예를 들어, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 림프성 백혈병(CLL)을 포함하나 이에 한정되지 않는 1종 이상의 만성 백혈병을 포함하나 이에 한정되지 않는 암 및 악성 종양을 포함한다. CD19의 발현과 관련된 추가적인 암 또는 혈액 병태는, 예를 들어 B 세포 전림프구성 백혈병, 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 광범위 대형 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병, 소세포- 또는 대세포-여포성 림프종, 악성 림프증식성 병태, MALT 림프종, 외투 세포 림프종(MCL), 변연부 림프종, 다발성 골수종, 척수형성이상 및 골수형성이상 증후군, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 형질모세포 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 골수 혈액 세포의 비효과적인 생산(또는 이형성증)에 의해 통합된 혈액 병태의 다양한 집합인 "전백혈병" 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. CD19 발현과 관련된 추가적인 질병은, 예를 들어 CD19의 발현과 관련된 비정형 및/또는 비전형 암, 악성 종양, 전암성 병태 또는 증식성 질병을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. CD19의 발현과 관련된 비암 관련 적응증은, 예를 들어 자가면역 질환(예를 들어, 루푸스), 염증성 장애(알레르기 및 천식) 및 이식을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 종양 항원 발현 세포는 종양 항원을 암호화하는 mRNA를 발현하거나 또는 임의의 시점에 발현하였다. 일 구현예에서, 종양 항원 발현 세포는 종양 항원 단백질(예를 들어, 야생형 또는 돌연변이체)을 생산하고, 종양 항원 단백질은 정상 수준 또는 감소된 수준으로 존재할 수 있다. 일 구현예에서, 종양 항원 발현 세포는 종양 항원 단백질을 한 시점에 검출 가능한 수준으로 생산하였고, 이후에 실질적으로 검출 가능하지 않은 종양 항원 단백질을 생산하였다.
어구 "B 세포 항원의 발현과 관련된 질병"은, 예를 들어 증식성 질병, 예컨대 암 또는 악성 종양 또는 전암성 병태, 예컨대 척수형성이상, 골수형성이상 증후군 또는 전백혈병을 비롯하여 CD19, CD20, CD22 또는 ROR1 중 1종 이상의 발현과 관련된 질병 또는 CD19, CD20, CD22 또는 ROR1 중 1종 이상을 발현하거나 또는 임의의 시점에 발현했던 세포와 관련된 병태; 또는 CD19, CD20, CD22 또는 ROR1 중 1종 이상을 발현하는 세포와 관련된 비암 관련 적응증을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 의심을 피하기 위해, B 세포 항원의 발현과 관련된 질병은, 예를 들어 B 세포 항원을 표적화하는 분자, 예를 들어 B 세포 표적화 CAR을 사용한 치료로 인해 예를 들어 항원 발현이 하향조절되었기 때문에 현재는 B 세포 항원을 발현하지 않지만, 한 때는 항원을 발현했던 세포와 관련된 병태를 포함할 수 있다. 어구 "B 세포 항원의 발현과 관련된 질병"은 본원에 기술된 바와 같은 CD19의 발현과 관련된 질병을 포함한다.
본원에 사용된 어구 "CD123의 발현과 관련된 질병"은, 예를 들어 증식성 질병, 예컨대 암 또는 악성 종양, 전암성 병태, 예컨대 척수형성이상, 골수형성이상 증후군 또는 전백혈병을 비롯하여 CD123의 발현과 관련된 질병 또는 CD123(예를 들어, 야생형 또는 돌연변이체 CD123)을 발현하는 세포와 관련된 병태; 또는 CD123(예를 들어, 야생형 또는 돌연변이체 CD123)을 발현하는 세포와 관련된 비암 관련 적응증을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일 양태에서, CD123(예를 들어, 야생형 또는 돌연변이체 CD123)의 발현과 관련된 암은 혈액암이다. 일 양태에서, 질병은 AML, ALL, 모발상 세포 백혈병, 전림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 호지킨 림프종, 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 림프모구성 B 세포 백혈병(B 세포 급성 림프성 백혈병, BALL), 급성 림프모구성 T 세포 백혈병(T 세포 급성 림프성 백혈병, TALL); 골수형성이상 증후군; 골수증식성 신생물; 조직구성 장애(예를 들어, 비만 세포 장애 또는 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물); 비만 세포 장애, 예를 들어 전신 비만세포증 또는 비만 세포 백혈병 등을 포함한다. CD123 발현의 발현과 관련된 추가적인 질병은, 예를 들어 비정형 및/또는 비전형 암, 악성 종양, 전암성 병태 또는 CD123의 발현과 관련된 증식성 질병을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. CD123의 발현과 관련된 비암 관련 적응증이 또한, 포함될 수 있다.
본원에 사용된 어구 "CD33의 발현과 관련된 질병"은, 예를 들어 증식성 질병, 예컨대 암 또는 악성 종양 또는 전암성 병태, 예컨대 척수형성이상, 골수형성이상 증후군 또는 전백혈병을 비롯하여 CD33(예를 들어, 야생형 또는 돌연변이체 CD33)을 발현하는 세포와 관련된 질병 또는 CD33(예를 들어, 야생형 또는 돌연변이체 CD33)을 발현하는 세포와 관련된 병태; 또는 CD33(예를 들어, 야생형 또는 돌연변이체 CD33)을 발현하는 세포와 관련된 비암 관련 적응증을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 의심을 피하기 위해, CD33의 발현과 관련된 질병은 예를 들어 CD33을 표적화하는 분자, 예를 들어 본원에 기술된 CD33 억제제에 의한 처리로 인해 예를 들어 CD33 발현이 하향조절되었기 때문에 현재는 CD33을 발현하지 않지만, 한 때는 CD33을 발현하였던 세포와 관련된 병태를 포함할 수 있다. 일 양태에서, CD33(예를 들어, 야생형 또는 돌연변이체 CD33)의 발현과 관련된 암은 혈액암이다. 일 양태에서, 혈액암은 급성 골수성 백혈병(AML), 척수형성이상 및 골수형성이상 증후군, 골수섬유증 및 골수증식성 신생물, 급성 림프성 백혈병(ALL), 모발상 세포 백혈병, 전림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. CD33(예를 들어, 야생형 또는 돌연변이체 CD33)의 발현의 발현과 관련된 추가적인 질병은, 예를 들어 비정형 및/또는 비전형 암, 악성 종양, 전암성 병태 또는 CD33(예를 들어, 야생형 또는 돌연변이체 CD33)의 발현과 관련된 증식성 질병을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. CD33(예를 들어, 야생형 또는 돌연변이체 CD33)의 발현과 관련된 비암 관련 적응증이 또한, 포함될 수 있다. 구현예에서, CD33의 발현과 관련된 비암 관련 적응증은 예를 들어 자가면역 질환, (예를 들어, 루푸스), 염증성 장애(알레르기 및 천식) 및 이식을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 종양 항원 발현 세포는 종양 항원을 암호화하는 mRNA를 발현하거나 또는 임의의 시점에 발현하였다. 일 구현예에서, 종양 항원 발현 세포는 종양 항원 단백질(예를 들어, 야생형 또는 돌연변이체)을 생산하고, 종양 항원 단백질은 정상 수준 또는 감소된 수준으로 존재할 수 있다. 일 구현예에서, 종양 항원 발현 세포는 종양 항원 단백질을 한 시점에 검출 가능한 수준으로 생산하였고, 이후에 실질적으로 검출 가능하지 않은 종양 항원 단백질을 생산하였다.
어구 "BCMA의 발현과 관련된 질병"은, 예를 들어 증식성 질병, 예컨대 암 또는 악성 종양 또는 전암성 병태, 예컨대 척수형성이상, 골수형성이상 증후군 또는 전백혈병을 비롯하여 BCMA(예를 들어, 야생형 또는 돌연변이체 BCMA)를 발현하는 세포와 관련된 질병 또는 BCMA(예를 들어, 야생형 또는 돌연변이체 BCMA)를 발현하는 세포와 관련된 병태; 또는 BCMA(예를 들어, 야생형 또는 돌연변이체 BCMA)를 발현하는 세포와 관련된 비암 관련 적응증을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 의심을 피하기 위해, BCMA의 발현과 관련된 질병은 예를 들어 BCMA를 표적화하는 분자, 예를 들어 본원에 기술된 BCMA 억제제에 의한 처리로 인해 예를 들어 BCMA 발현이 하향조절되었기 때문에 현재는 BCMA를 발현하지 않지만, 한 때는 BCMA을 발현하였던 세포와 관련된 병태를 포함할 수 있다. 일 양태에서, BCMA(예를 들어, 야생형 또는 돌연변이체 BCMA)의 발현과 관련된 암은 혈액암이다. 일 양태에서, 혈액암은 백혈병 또는 림프종이다. 일 양태에서, BCMA(예를 들어, 야생형 또는 돌연변이체 BCMA)의 발현과 관련된 암은 분화된 형질 B 세포의 악성 종양이다. 일 양태에서, BCMA(예를 들어, 야생형 또는 돌연변이체 BCMA)의 발현과 관련된 암은 예를 들어 B 세포 급성 림프성 백혈병("BALL"), T 세포 급성 림프성 백혈병("TALL"), 급성 림프성 백혈병(ALL)을 포함하나 이에 한정되지 않는 1종 이상의 급성 백혈병; 예를 들어, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 림프성 백혈병(CLL)을 포함하나 이에 한정되지 않는 1종 이상의 만성 백혈병을 포함하나 이에 한정되지 않는 암 및 악성 종양을 포함한다. BCMA(예를 들어, 야생형 또는 돌연변이체 BCMA)의 발현과 관련된 추가적인 암 또는 혈액 병태는, 예를 들어, B 세포 전림프구성 백혈병, 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 광범위 큰 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병, 소세포- 또는 대세포-여포성 림프종, 악성 림프증식성 병태, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 다발성 골수종, 척수형성이상 및 골수형성이상 증후군, 비-호지킨 림프종, 형질모구성 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 골수 혈액 세포의 비효과적인 생산(또는 이형성증)에 의해 통합된 혈액 병태의 다양한 집합인 "전백혈병" 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 암은 다발성 골수종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 또는 아교모세포종이다. 구현예에서, BCMA의 발현과 관련된 질병은 형질 세포 증식성 장애, 예를 들어 무증상 골수종(증상이 없는 다발성 골수종 또는 무통성 골수종), 의미 불명의 단클론성 감마글로불린병증(MGUS), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 형질세포종(예를 들어, 형질 세포 이혼화증, 고립 골수종, 고립 형질세포종, 수질외 형질세포종, 및 다발성 형질세포종), 전신 아밀로이드 경쇄 아밀로이드증, 및 POEMS 증후군(크로우-푸카세 증후군, 다카츠키병 및 PEP 증후군으로도 알려져 있음)을 포함한다. BCMA(예를 들어, 야생형 또는 돌연변이체 BCMA)의 발현과 관련된 추가적인 질병은, 예를 들어 BCMA(예를 들어, 야생형 또는 돌연변이체 BCMA)의 발현과 관련된 비정형 및/또는 비전형 암, 악성 종양, 전암성 병태 또는 증식성 질병, 예를 들어 본원에 기술된 암, 예를 들어 전립선암(예를 들어, 거세-저항성 또는 요법-저항성 전립선암 또는 전이성 전립선암), 췌장암 또는 폐암을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
BCMA(예를 들어, 야생형 또는 돌연변이체 BCMA)와 관련된 비암 관련 병태는 바이러스 감염; 예를 들어, HIV, 진균 감염, 예를 들어, C. 네오포르만스(neoformans); 자가면역 질환; 예를 들어 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스(SLE 또는 루푸스), 심상성 천포창 및 쇼그렌 증후군; 염증성 장 질환, 궤양성 대장염; 점막 면역과 관련된 이식 관련 동종특이적 면역 장애; 및 체액성 면역이 중요한 생물제제(예를 들어, 인자 VIII)에 대한 원치 않는 면역 반응을 포함한다. 구현예에서, BCMA의 발현과 관련된 비암 관련 적응증은 예를 들어 자가면역 질환, (예를 들어, 루푸스), 염증성 장애(알레르기 및 천식) 및 이식을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 종양 항원 발현 세포는 종양 항원을 암호화하는 mRNA를 발현하거나 또는 임의의 시점에 발현하였다. 일 구현예에서, 종양 항원 발현 세포는 종양 항원 단백질(예를 들어, 야생형 또는 돌연변이체)을 생산하고, 종양 항원 단백질은 정상 수준 또는 감소된 수준으로 존재할 수 있다. 일 구현예에서, 종양 항원 발현 세포는 종양 항원 단백질을 한 시점에 검출 가능한 수준으로 생산하였고, 이후에 실질적으로 검출 가능하지 않은 종양 항원 단백질을 생산하였다.
어구 "CLL-1의 발현과 관련된 질병"은, 예를 들어 증식성 질병, 예컨대 암 또는 악성 종양 또는 전암성 병태, 예컨대 척수형성이상, 골수형성이상 증후군 또는 전백혈병을 비롯하여 CLL-1을 발현하는 세포와 관련된 질병 또는 CLL-1을 발현하는 세포와 관련된 병태; 또는 CLL-1(예를 들어, 야생형 또는 돌연변이체 CLL-1)을 발현하는 세포와 관련된 비암 관련 적응증을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 의심을 피하기 위해, CLL-1의 발현과 관련된 질병은 예를 들어 CLL-1을 표적화하는 분자, 예를 들어 본원에 기술된 CLL-1 억제제에 의한 처리로 인해 예를 들어 CLL-1 발현이 하향조절되었기 때문에 현재는 CLL-1을 발현하지 않지만, 한 때는 CLL-1을 발현하였던 세포와 관련된 병태를 포함할 수 있다. 일 양태에서, CLL-1의 발현과 관련된 암은 혈액암이다. 일 양태에서, 혈액암은 백혈병(예컨대 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병 및 골수형성이상 증후군), 및 림프종(예컨대 다발성 골수종, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 및 소세포- 및 대세포-여포성 림프종)을 비롯한 악성 림프증식성 병태를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. CLL-1의 발현과 관련된 추가의 질병은, 예를 들어 CLL-1의 발현과 관련된 비정형 및/또는 비전형 암, 악성 종양, 전암성 병태 또는 증식성 질병을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. CLL-1의 발현과 관련된 비암 관련 적응증이 또한, 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 종양 항원 발현 세포는 종양 항원을 암호화하는 mRNA를 발현하거나 또는 임의의 시점에 발현하였다. 일 구현예에서, 종양 항원 발현 세포는 종양 항원 단백질(예를 들어, 야생형 또는 돌연변이체)을 생산하고, 종양 항원 단백질은 정상 수준 또는 감소된 수준으로 존재할 수 있다. 일 구현예에서, 종양 항원 발현 세포는 종양 항원 단백질을 한 시점에 검출 가능한 수준으로 생산하였고, 이후에 실질적으로 검출 가능하지 않은 종양 항원 단백질을 생산하였다.
본원에 사용된 용어 "EGFRvIII의 발현과 관련된 질병"은, 각종 암, 예컨대 예를 들어, 아교모세포종(아교모세포종 줄기 세포 포함); 유방, 난소 및 비소세포 폐 암종; 두경부 편평 세포 암종; 수모세포종, 결장직장암, 전립선암, 및 방광 암종의 종양 세포를 포함한, EGFRvIII의 발현과 관련된 질병 또는 EGFRvIII을 발현하는 세포와 관련된 병태를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 이론이나 기전에 얽매이는 것은 아니지만, EGFRvIII에 대한 항원 특이적 반응을 유발함으로써, 본원에 개시된 CAR은 다음 중 한 가지 이상을 제공하는 것으로 여겨진다: EGFRvIlI 발현성 종양 세포의 표적화 및 파괴; 종양의 감소 또는 제거; 면역 세포의 종양 부위로의 침윤 촉진; 항-종양 반응의 증진/확장. EGFRvIII은 정상(즉, 비암성) 조직에서는 검출 가능한 수준으로 발현되지 않기 때문에, 본 발명의 CAR은 유리하게도 정상 조직 및 세포를 표적화/파괴하는 것을 실질적으로 방지하는 것으로 고려된다.
본원에 사용된 어구 "메소텔린의 발현과 관련된 질병"은, 예를 들어 증식성 질병, 예컨대 암 또는 악성 종양 또는 전암성 병태, 예컨대 중피 과형성을 비롯하여 메소텔린의 발현과 관련된 질병 또는 메소텔린을 발현하는 세포와 관련된 병태; 또는 메소텔린을 발현하는 세포와 관련된 비암 관련 적응증을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 메소텔린을 발현하는 다양한 암의 예로는 중피종, 난소암, 췌장암 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "보존적 서열 변형"은 아미노산 서열을 함유하는 항체 또는 항체 단편의 결합 특성에 유의한 영향을 미치거나 변경하지 않는 아미노산 변형을 지칭한다. 이러한 보존적 변형은 아미노산 치환, 부가 및 결실을 포함한다. 변형은 당해 분야에 공지된 표준 기술, 예컨대 부위 특이적 돌연변이 유도 및 PCR 매개 돌연변이 유도에 의해 본 발명의 항체 또는 항체 단편 내에 도입될 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 교체되는 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리가 당해 분야에 정의되어 있다. 이들 패밀리는 염기성 측쇄(예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 하전되지 않은 극성 측쇄(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타 분지형 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산을 포함한다. 따라서, 본 발명의 CAR 내의 1개 이상의 아미노산 잔기는 동일한 측쇄 패밀리로부터의 다른 아미노산 잔기로 교체될 수 있고, 변경된 CAR은 본원에 기술된 기능적 검정법을 사용하여 시험될 수 있다.
용어 "자극"은 자극 분자(예를 들어, TCR/CD3 복합체 또는 CAR)가 그의 동족 리간드(또는 CAR의 경우에 종양 항원)와 결합하여 신호 전달 사건, 예컨대 TCR/CD3 복합체를 통한 신호 전달 또는 적절한 NK 수용체 또는 CAR의 신호전달 도메인을 통한 신호 전달(그러나 이에 한정되지 않음)을 매개함으로써 유도되는 1차 반응을 지칭한다. 자극은 특정 분자의 변경된 발현을 매개할 수 있다.
용어 "자극 분자"는 면역 세포 신호전달 경로의 적어도 일부 측면에 대한 자극 방식에서 면역 세포의 활성화를 조절하는 세포질 신호전달 서열(들)을 제공하는 면역 세포(예를 들어, T 세포, NK 세포, B 세포)에 의해 발현되는 분자를 지칭한다. 일 양태에서, 신호는 예를 들어 펩티드가 부하된 MHC 분자와 TCR/CD3 복합체의 결합에 의해 개시되는 1차 신호이고, 이것은 증식, 활성화, 분화 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 T 세포 반응의 매개를 가져온다. 자극 방식으로 작용하는 1차 세포질 신호전달 서열("1차 신호전달 도메인"으로도 지칭됨)은 면역수용체 티로신 기반 활성화 모티프 또는 ITAM으로 알려져 있는 신호전달 모티프를 함유할 수 있다. 본 발명에서 특히 유용한 세포질 신호전달 서열을 함유하는 ITAM의 예는 CD3 제타, 통상적인 FcR 감마(FCER1G), Fc 감마 RIIa, FcR 베타(Fc 엡실론 R1b), CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD79a, CD79b, DAP10, 및 DAP12로부터 유래된 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 특정 CAR에서, 본 발명의 임의의 1종 이상의 CAR 내의 세포 내 신호전달 도메인은 세포 내 신호전달 서열, 예를 들어 CD3-제타의 1차 신호전달 서열을 포함한다. 본 발명의 특정 CAR에서, CD3-제타의 1차 신호전달 서열은 서열번호 17로서 제공된 서열, 또는 비-인간 종, 예를 들어 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기이다. 본 발명의 특정 CAR에서, CD3-제타의 1차 신호전달 서열은 서열번호 43에 제공된 바와 같은 서열, 또는 비-인간 종, 예를 들어 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기이다.
용어 "항원 제시 세포" 또는 "APC"는 그의 표면 상에 주요 조직적합성 복합체(MHC)와 복합체화된 외래 항원을 디스플레이하는 면역계 세포, 예컨대 보조 세포(예를 들어, B 세포, 수지상 세포 등)를 지칭한다. T 세포는 그의 T 세포 수용체(TCR)를 사용하여 이들 복합체를 인식할 수 있다. APC는 항원을 프로세싱하고, 이를 T 세포에 제시한다.
본원에 사용된 용어 "세포 내 신호전달 도메인"은 분자의 세포 내 부분을 지칭한다. 세포 내 신호전달 도메인은 CAR 함유 세포, 예를 들어 CART 세포의 면역 이펙터 기능을 촉진하는 신호를 생성한다. 예를 들어 CART 세포에서 면역 이펙터 기능의 예는 사이토카인의 분비를 비롯하여 세포용해 활성 및 헬퍼 활성을 포함한다.
일 구현예에서, 세포 내 신호전달 도메인은 1차 세포 내 신호전달 도메인을 포함할 수 있다. 예시적인 1차 세포 내 신호전달 도메인은 1차 자극, 또는 항원 의존성 자극을 담당하는 분자로부터 유래된 것을 포함한다. 일 구현예에서, 세포 내 신호전달 도메인은 상호자극 세포 내 도메인을 포함할 수 있다. 예시적인 상호자극 세포 내 신호전달 도메인은 상호자극 신호, 또는 항원 비의존성 자극을 담당하는 분자로부터 유래된 것을 포함한다. 예를 들어, CART의 경우에, 1차 세포 내 신호전달 도메인은 T 세포 수용체의 세포질 서열을 포함할 수 있고, 상호자극 세포 내 신호전달 도메인은 보조 수용체 또는 상호자극 분자로부터의 세포질 서열을 포함할 수 있다.
1차 세포 내 신호전달 도메인은 면역수용체 티로신 기반 활성화 모티프 또는 ITAM으로 알려져 있는 신호전달 모티프를 포함할 수 있다. 1차 세포질 신호전달 서열을 함유하는 ITAM의 예는 CD3 제타, 통상적인 FcR 감마(FCER1G), Fc 감마 RIIa, FcR 베타(Fc 엡실론 R1b), CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD79a, CD79b, DAP10, 및 DAP12로부터 유래된 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "제타" 또는 대안적으로 "제타 쇄", "CD3-제타" 또는 "TCR-제타"는 진뱅크 수탁번호 BAG36664.1로서 제공된 단백질 또는 비-인간 종, 예를 들어 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기로서 정의되고, "제타 자극 도메인" 또는 대안적으로 "CD3-제타 자극 도메인" 또는 "TCR-제타 자극 도메인"은 T 세포 활성화를 위해 필요한 초기 신호를 기능적으로 전달하기에 충분한 제타 쇄 또는 이의 기능적 유도체의 세포질 도메인으로부터의 아미노산 잔기로서 정의된다. 일 양태에서 제타의 세포질 도메인은 진뱅크 수탁번호 BAG36664.1의 잔기 52 내지 164, 또는 이의 기능적 오르토로그인 비-인간 종, 예를 들어 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기를 포함한다. 일 양태에서, "제타 자극 도메인" 또는 "CD3-제타 자극 도메인"은 서열번호 17로서 제공된 서열이다. 일 양태에서, "제타 자극 도메인" 또는 "CD3-제타 자극 도메인"은 서열번호 43으로서 제공된 서열이다.
용어 "상호자극 분자"는 상호자극 리간드와 특이적으로 결합하여, T 세포에 의한 상호자극 반응, 예컨대 증식(그러나 이에 한정되지 않음)을 매개하는 T 세포 상의 동족 결합 파트너를 지칭한다. 상호자극 분자는 효율적인 면역 반응에 기여하는 항원 수용체 이외의 세포 표면 분자 또는 그의 리간드이다. 상호자극 분자는 MHC 부류 I 분자, BTLA 및 Toll 리간드 수용체, 뿐만 아니라 OX40, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1(CD11a/CD18), ICOS(CD278), 및 4-1BB(CD137)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 상호자극 분자의 추가적인 예로는 CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM(LIGHTR), SLAMF7, NKp80(KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), CD69, SLAMF6(NTB-A, Ly108), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, 및 CD83과 특이적으로 결합하는 리간드를 포함한다.
상호자극 세포 내 신호전달 도메인은 상호자극 분자의 세포 내 부분일 수 있다. 상호자극 분자는 다음 단백질 패밀리에서 나타내어질 수 있다: TNF 수용체 단백질, 면역글로불린-유사 단백질, 사이토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 분자(SLAM 단백질) 및 활성화 NK 세포 수용체. 이러한 분자의 예는 CD27, CD28, 4-1BB(CD137), OX40, GITR, CD30, CD40, ICOS, BAFFR, HVEM, ICAM-1, 림프구 기능-연관 항원-1(LFA-1), CD2, CDS, CD7, CD287, LIGHT, NKG2C, NKG2D, SLAMF7, NKp80, NKp30, NKp44, NKp46, CD160, B7-H3, 및 CD83과 특이적으로 결합하는 리간드 등을 포함한다.
세포 내 신호전달 도메인은 그것이 유래된 분자의 전체 세포 내 부분, 또는 전체 천연 세포 내 신호전달 도메인, 또는 이의 기능적 단편 또는 유도체를 포함할 수 있다.
용어 "4-1BB"는 진뱅크 수탁번호 AAA62478.2로서 제공된 아미노산 서열, 또는 비-인간 종, 예를 들어 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기를 갖는 TNFR 수퍼패밀리의 구성원을 지칭하고; "4-1BB 상호자극 도메인"은 진뱅크 수탁번호 AAA62478.2의 아미노산 잔기 214-255, 또는 비-인간 종, 예를 들어 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기로서 정의된다. 일 양태에서, "4-1BB 상호자극 도메인"은 서열번호 16으로 제공된 서열 또는 비-인간 종, 예를 들어 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기이다.
본원에 사용된 용어 "면역 작동세포"는 면역 반응, 예를 들어 면역 이펙터 반응의 촉진에 관여하는 세포를 지칭한다. 면역 작동세포의 예는 T 세포, 예를 들어 알파/베타 T 세포 및 감마/델타 T 세포, B 세포, 자연 살생(NK) 세포, 자연 살생 T(NKT) 세포, 비만 세포 및 골수 유래 식세포를 포함한다. 면역 작동세포, 예컨대, T 세포 또는 NK 세포는 대상체로부터 직접적으로 유래될 수 있거나, 대상체로부터 유래된 세포로부터 분화될 수 있다(예컨대, 줄기 세포, 예컨대, 배아 줄기 세포 또는 유도 만능 줄기 세포(iPSC)로부터 분화될 수 있다).
본원에 사용된 용어 "면역 이펙터 기능 또는 면역 이펙터 반응"은, 예를 들어 표적 세포의 면역 공격을 증진하거나 촉진하는 면역 작동세포의 기능 또는 반응을 지칭한다. 예를 들어, 면역 이펙터 기능 또는 반응은 표적 세포의 사멸, 또는 성장 또는 증식의 억제를 촉진하는 T 또는 NK 세포의 성질을 지칭한다. T 세포의 경우에, 1차 자극 및 상호자극은 면역 이펙터 기능 또는 반응의 예이다.
용어 "암호화하는"은 뉴클레오티드(예를 들어, rRNA, tRNA 및 mRNA)의 규정된 서열 또는 아미노산의 규정된 서열 및 그로부터 생성된 생물학적 특성을 갖는, 생물학적 과정에서 다른 중합체 및 거대분자의 합성을 위한 주형으로서 기능하는 폴리뉴클레오티드, 예컨대 유전자, cDNA, 또는 mRNA 내의 뉴클레오티드의 특정 서열의 고유한 성질을 지칭한다. 따라서, 유전자, cDNA, 또는 RNA는 그러한 유전자에 상응하는 mRNA의 전사 및 번역이 세포 또는 다른 생물학적 시스템에서 단백질을 생산할 경우에 이 단백질을 암호화한다. 그의 뉴클레오티드 서열이 mRNA 서열과 동일하고 통상적으로 서열 목록에서 제공되는 암호화 가닥, 및 유전자 또는 cDNA의 전사를 위한 주형으로 사용되는 비-암호화 가닥 둘 다는 그러한 유전자 또는 cDNA의 단백질 또는 다른 산물을 암호화하는 것으로서 지칭될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, "아미노산 서열을 암호화하는 뉴클레오티드 서열"은, 서로 축중성 버전이고 동일한 아미노산 서열을 암호화하는 모든 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 어구 단백질 또는 RNA를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 또한, 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열이 일부 버전에서 인트론(들)을 함유할 수 있는 정도로 인트론을 포함할 수 있다.
용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 본원에서 상호 교환적으로 사용되고, 본원에 기술된 바와 같이 특정한 생물학적 결과를 달성하는데 유효한 화합물, 제형, 물질, 또는 조성물의 양을 지칭한다. 비제한적인 일 구현예에서, 용어 "치료적 유효량"은 대상체에 투여 시, (1) (i) BTK에 의해 매개되거나, (ii) BTK 활성과 관련되거나, (iii) BTK의 (정상적 또는 비정상적) 활성을 특징으로 하는, 병태 또는 장애 또는 질병을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선; 또는 (2) BTK의 활성의 감소 또는 억제; 또는 (3) BTK의 발현의 감소 또는 억제에 효과적인, 본원에 기술된 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적인 구현예에서, 용어 "치료적 유효량"은 세포, 또는 조직, 또는 비세포성 생물학적 물질, 또는 매체에 투여 시, BTK의 활성의 적어도 부분적으로 감소 또는 억제; 또는 BTK의 발현의 부분적 또는 완전 감소 또는 억제에 효과적인, 본원에 기술된 화합물의 양을 지칭한다.
용어 "내인성"은 유기체, 세포, 조직 또는 시스템으로부터의, 또는 그 내부에서 생산된 임의의 물질을 지칭한다.
용어 "외인성"은 유기체, 세포, 조직 또는 시스템의 외부로부터 도입되거나 외부에서 생산된 임의의 물질을 지칭한다.
용어 "발현"은 프로모터에 의해 유도되는 특정한 뉴클레오티드 서열의 전사 및/또는 번역을 지칭한다.
용어 "전달 벡터"는 단리된 핵산을 포함하고 단리된 핵산을 세포의 내부에 전달하기 위해 사용될 수 있는 물질의 조성물을 지칭한다. 선형 폴리뉴클레오티드, 이온성 또는 친양쪽성 화합물과 회합된 폴리뉴클레오티드, 플라스미드, 및 바이러스를 포함하나 이에 한정되지 않는 다수의 벡터가 당해 분야에 공지되어 있다. 따라서, 용어 "전달 벡터"는 자율 복제 플라스미드 또는 바이러스를 포함한다. 이 용어는 또한, 예를 들어 폴리리신 화합물, 리포솜 등과 같은, 핵산의 세포 내로의 전달을 용이하게 하는 비-플라스미드 및 비-바이러스 화합물을 추가로 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 바이러스 전달 벡터의 예는 아데노바이러스 벡터, 아데노-연관 바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "발현 벡터"는 발현시킬 뉴클레오티드 서열에 작동 가능하게 연결된 발현 제어 서열을 포함하는 재조합 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 지칭한다. 발현 벡터는 발현을 위한 충분한 시스-작용 요소를 포함하고; 발현을 위한 다른 요소는 숙주 세포에 의해 또는 시험관 내 발현 시스템에서 공급될 수 있다. 발현 벡터는 재조합 폴리뉴클레오티드를 포함하는 코스미드, 플라스미드(예를 들어, 네이키드이거나 또는 리포솜 내에 포함됨) 및 바이러스(예를 들어, 렌티바이러스, 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노-연관 바이러스)를 포함하는, 당해 분야에 공지된 모든 것을 포함한다.
용어 "렌티바이러스"는 레트로비리다에(Retroviridae) 패밀리의 속을 지칭한다. 렌티바이러스는 비-분열 세포를 감염시킬 수 있다는 점에서 레트로바이러스 중에서 고유하고; 유의한 양의 유전자 정보를 숙주 세포의 DNA 내로 전달할 수 있어, 유전자 전달 벡터의 가장 효율적인 방법 중 하나이다. HIV, SIV, 및 FIV가 렌티바이러스의 모든 예이다.
용어 "렌티바이러스 벡터"는 특히, 문헌 [Milone et al., Mol. Ther. 17(8): 1453-1464 (2009)]에서 제공되는 바와 같은 자기-불활성화 렌티바이러스 벡터를 비롯한, 렌티바이러스 게놈의 적어도 일부로부터 유래된 벡터를 지칭한다. 임상에서 사용될 수 있는 렌티바이러스 벡터의 다른 예는, 예를 들어 옥스포드 바이오메디카(Oxford BioMedica)로부터의 렌티벡터(LENTIVECTOR)® 유전자 전달 기술, 렌티겐(Lentigen)으로부터의 렌티맥스(LENTIMAX)™ 벡터 시스템 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 비임상형의 렌티바이러스 벡터가 또한, 이용 가능하고, 당업자에게 공지되어 있다.
용어 "상동성" 또는 "동일성"은 2개의 중합체 분자 사이, 예를 들어 2개의 핵산 분자, 예컨대, 2개의 DNA 분자 또는 2개의 RNA 분자 사이, 또는 2개의 폴리펩티드 분자 사이의 서브유닛 서열 동일성을 지칭한다. 2개의 분자 둘 다 내의 서브유닛 위치가 동일한 단량체 서브유닛에 의해 점유된 경우; 예를 들어, 각각의 2개의 DNA 분자 내의 위치가 아데닌에 의해 점유된 경우에, 이들은 그 위치에서 상동이거나 동일하다. 2개의 서열 사이의 상동성은 매칭되는 또는 상동성 위치의 수의 직접적인 함수이고; 예를 들어, 2개의 서열 내의 위치의 절반(예를 들어, 중합체 10개 서브유닛 길이 내의 5개의 위치)이 상동성일 경우에, 2개의 서열은 50% 상동성이고; 위치의 90%(예를 들어, 10개 중 9개)가 매칭되거나 상동성일 경우에, 2개의 서열은 90% 상동성이다.
비-인간(예를 들어, 뮤린) 항체의 "인간화" 형태는 비-인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소한의 서열을 함유하는 키메라 면역글로불린, 면역글로불린 쇄 또는 이의 단편(예컨대 Fv, Fab, Fab', F(ab')2 또는 항체의 다른 항원 결합 하위서열)이다. 대개, 인간화 항체 및 이의 항체 단편은 수용자의 상보성 결정 영역(CDR)으로부터의 잔기가 원하는 특이성, 친화도 및 능력을 갖는 비-인간 종(공여자 항체), 예컨대 마우스, 랫트 또는 토끼의 CDR로부터의 잔기로 교체된 인간 면역글로불린(수용자 항체 또는 항체 단편)이다. 일부 경우에, 인간 면역글로불린의 Fv 프레임워크 영역(FR) 잔기는 상응하는 비-인간 잔기로 교체된다. 또한, 인간화 항체/항체 단편은 수용자 항체에서도, 도입된 CDR 또는 프레임워크 서열에서도 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 항체 또는 항체 단편 성능을 추가로 개선하고 최적화할 수 있다. 일반적으로, 인간화 항체 또는 이의 항체 단편은 적어도 하나의, 그리고 전형적으로는 2개의, 가변 도메인을 실질적으로 전부 포함할 것이고, 이때, 모든 또는 실질적으로 모든 CDR 영역은 비-인간 면역글로불린의 그것에 상응하고, FR 영역의 모든 또는 유의한 부분은 인간 면역글로불린 서열의 그것이다. 인간화 항체 또는 항체 단편은 또한, 면역글로불린 불변 영역(Fc)의 적어도 일부, 전형적으로는 인간 면역글로불린의 그것을 포함할 수 있다. 추가적인 세부 사항에 대해서는, 문헌 [Jones et al., Nature, 321: 522-525, 1986; Reichmann et al., Nature, 332: 323-329, 1988; Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 2: 593-596, 1992]을 참조한다.
"완전 인간"은 전체 분자가 인간 기원이거나 항체 또는 면역글로불린의 인간 형태에 대해 동일한 아미노산 서열로 이루어진 면역글로불린, 예컨대 항체 또는 항체 단편을 지칭한다.
용어 "단리된"은 천연 상태로부터 변경되거나 제거됨을 의미한다. 예를 들어, 살아있는 동물에 자연적으로 존재하는 핵산 또는 펩티드는 "단리된" 것이 아니지만, 그것의 천연 상태의 공존하는 물질로부터 부분적으로 또는 완전히 분리된 동일한 핵산 또는 펩티드는 "단리된" 것이다. 단리된 핵산 또는 단백질은 실질적으로 정제된 형태로 존재할 수 있거나, 예를 들어 숙주 세포와 같은 비-천연 환경에 존재할 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 통상적으로 발생하는 핵산 염기에 대해 다음의 약어가 사용된다. "A"는 아데노신을 지칭하고, "C"는 시토신을 지칭하고, "G"는 구아노신을 지칭하고, "T"는 티미딘을 지칭하고, "U"는 우리딘을 지칭한다.
용어 "작동 가능하게 연결된" 또는 "전사 제어"는 조절 서열과 이종 핵산 서열 사이의 기능적 연결을 지칭하며, 후자의 발현을 야기한다. 예를 들어, 제1 핵산 서열은 제1 핵산 서열이 제2 핵산 서열과 기능적 관계로 위치하는 경우에 제2 핵산 서열과 작동 가능하게 연결된 것이다. 예를 들어, 프로모터는 프로모터가 암호화 서열의 전사 또는 발현에 영향을 미치는 경우에 암호화 서열에 작동 가능하게 연결된 것이다. 작동 가능하게 연결된 DNA 서열은 서로 인접할 수 있고, 예를 들어 2개의 단백질 암호화 영역을 연결하기 위해 필요한 경우에, 동일한 해독틀 내에 존재한다.
용어 면역원성 조성물의 "비경구" 투여는, 예를 들어 피하(s.c), 정맥내(i.v.), 근육내(i.m.), 또는 흉골내 주사, 종양내, 또는 주입 기술을 포함한다.
용어 "핵산" 또는 "폴리뉴클레오티드"는 단일- 또는 이중-가닥 형태의 데옥시리보핵산(DNA) 또는 리보핵산(RNA) 및 이의 중합체를 지칭한다. 구체적으로 제한되지 않는 한, 이 용어는 참조 핵산과 유사한 결합 성질을 갖고 자연 발생적인 뉴클레오티드와 유사한 방식으로 대사되는 천연 뉴클레오티드의 공지된 유사체를 함유하는 핵산을 포괄한다. 달리 지시되지 않는 한, 특정 핵산 서열은 또한, 명시적으로 지시된 서열뿐만 아니라 이의 보존적으로 변형된 변이체(예를 들어, 축중성 코돈 치환), 대립유전자, 오르토로그, SNP 및 상보적 서열을 암시적으로 포괄한다. 구체적으로, 축중성 코돈 치환은 1개 이상의 선택된(또는 모든) 코돈의 제3 위치가 혼합-염기 및/또는 데옥시이노신 잔기로 치환된 서열을 생성함으로써 달성될 수 있다(Batzer et al., Nucleic Acid Res. 19:5081 (1991); Ohtsuka et al., J. Biol. Chem. 260:2605-2608 (1985); 및 Rossolini et al., Mol. Cell. Probes 8:91-98 (1994)).
용어 "펩티드", "폴리펩티드", 및 "단백질"은 상호 교환적으로 사용되고, 펩티드 결합에 의해 공유적으로 연결된 아미노산 잔기를 포함하는 화합물을 지칭한다. 단백질 또는 펩티드는 적어도 2개의 아미노산을 함유하여야 하고, 단백질 또는 펩티드 서열을 포함할 수 있는 아미노산의 최대 수에 대한 제한은 존재하지 않는다. 폴리펩티드는 펩티드 결합에 의해 서로 연결된 2개 이상의 아미노산을 포함하는 임의의 펩티드 또는 단백질을 포함한다. 본원에 사용된 이 용어는 당해 분야에서 예를 들어 펩티드, 올리고펩티드 및 올리고머로도 통상적으로 지칭되는 짧은 쇄, 및 많은 종류가 존재하는, 일반적으로 당해 분야에서 단백질로 지칭되는 더 긴 쇄 둘 다를 지칭한다. "폴리펩티드"는 다른 것 중에서도, 예를 들어 생물학적 활성 단편, 실질적으로 상동성 폴리펩티드, 올리고펩티드, 동종이량체, 이종이량체, 폴리펩티드의 변이체, 변형된 폴리펩티드, 유도체, 유사체, 융합 단백질을 포함한다. 폴리펩티드는 천연 펩티드, 재조합 펩티드, 또는 이의 조합을 포함한다.
용어 "프로모터"는 폴리뉴클레오티드 서열의 특이적 전사를 개시하는데 필요한, 세포의 합성 기구 또는 도입된 합성 기구에 의해 인식되는 DNA 서열을 지칭한다.
용어 "프로모터/조절 서열"은 프로모터/조절 서열에 작동 가능하게 연결된 유전자 산물의 발현을 위해 필요한 핵산 서열을 지칭한다. 일부 경우에, 이 서열은 코어 프로모터 서열일 수 있고, 다른 예에서 이 서열은 또한, 인핸서 서열, 및 유전자 산물의 발현을 위해 필요한 다른 조절 요소를 포함할 수 있다. 프로모터/조절 서열은 예를 들어 조직 특이적 방식으로 유전자 산물을 발현하는 것일 수 있다.
용어 "구성적" 프로모터는, 유전자 산물을 암호화하거나 특정하는 폴리뉴클레오티드와 작동 가능하게 연결된 경우에 유전자 산물이 세포의 대부분의 또는 모든 생리학적 조건 하에 세포에서 생산되도록 하는 뉴클레오티드 서열을 지칭한다.
용어 "유도성" 프로모터는, 유전자 산물을 암호화하거나 특정하는 폴리뉴클레오티드와 작동 가능하게 연결된 경우에 실질적으로 프로모터에 상응하는 유도인자가 세포에 존재할 때에만 유전자 산물이 세포에서 생산되도록 하는 뉴클레오티드 서열을 지칭한다.
용어 "조직-특이적" 프로모터는, 유전자에 의해 암호화되거나 특정되는 폴리뉴클레오티드와 작동 가능하게 연결된 경우에 실질적으로 세포가 프로모터에 상응하는 조직 유형의 세포인 경우에만 유전자 산물이 세포에서 생산되도록 하는 뉴클레오티드 서열을 지칭한다.
scFv의 맥락에서 사용된 용어 "가요성 폴리펩티드 링커" 또는 "링커"는 가변 중쇄 및 가변 경쇄 영역을 함께 연결하기 위해 단독으로 또는 조합되어 사용되는 아미노산, 예컨대 글리신 및/또는 세린 잔기로 이루어진 펩티드 링커를 지칭한다. 일 구현예에서, 가요성 폴리펩티드 링커는 Gly/Ser 링커이고, 아미노산 서열 (Gly-Gly-Gly-Ser)n을 포함하며, 여기서 n은 1 이상의 양의 정수이다(서열번호 31). 예를 들어, n=1, n=2, n=3. n=4, n=5 및 n=6, n=7, n=8, n=9 및 n=10이다(서열번호 28). 일 구현예에서, 가요성 폴리펩티드 링커는 (Gly4 Ser)4(서열번호 29) 또는 (Gly4 Ser)3(서열번호 30)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또 다른 구현예에서, 링커는 (Gly2Ser), (GlySer) 또는 (Gly3Ser)(서열번호 31)의 다중 반복부를 포함한다. 또한, 본원에 참조로 포함되는 WO2012/138475에 기술된 링커가 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본원에 사용된 5' 캡(RNA 캡, RNA 7-메틸구아노신 캡 또는 RNA m7G 캡으로도 지칭됨)은 전사 개시 직후에 진핵 메신저 RNA의 "맨 앞쪽" 또는 5' 말단에 부가된 변형된 구아닌 뉴클레오티드이다. 5' 캡은 첫 번째 전사된 뉴클레오티드에 연결된 말단 기로 이루어진다. 그것의 존재는 리보솜에 의한 인식 및 RNase로부터의 보호를 위해 중요하다. 캡 부가는 전사와 커플링되고, 각각 서로 영향을 미치도록 상호 전사 방식으로 발생한다. 전사 개시 직후에, 합성 중인 mRNA의 5' 말단은 RNA 중합효소와 회합된 캡-합성 복합체에 의해 결합된다. 이 효소 복합체는 mRNA 캡핑에 필요한 화학 반응을 촉매한다. 합성은 다단계 생화학 반응으로서 진행된다. 캡핑 모이어티는 mRNA의 기능성, 예컨대 그것의 안정성 또는 번역 효율을 조정하도록 변형될 수 있다.
본원에 사용된 "시험관 내 전사된 RNA"는 시험관 내에서 합성된 RNA, 바람직하게는 mRNA를 지칭한다. 일반적으로, 시험관 내 전사된 RNA는 시험관 내 전사 벡터로부터 생성된다. 시험관 내 전사 벡터는 시험관 내 전사된 RNA를 생성하기 위해 사용되는 주형을 포함한다.
본원에 사용된 "poly(A)"는 폴리아데닐화에 의해 mRNA에 부착된 일련의 아데노신이다. 일시적 발현을 위한 구성체의 바람직한 구현예에서, polyA는 50 내지 5000개(서열번호 2589), 바람직하게는 64개 초과, 더욱 바람직하게는 100개 초과, 가장 바람직하게는 300 또는 400개 초과이다. poly(A) 서열은 mRNA 기능성, 예컨대 국재화, 안정성 또는 번역 효율을 조정하기 위해 화학적으로 또는 효소적으로 변형될 수 있다.
본원에 사용된 "폴리아데닐화"는 폴리아데닐릴 모이어티, 또는 그것의 변형된 변이체의 메신저 RNA 분자에 대한 공유 연결을 지칭한다. 진핵 유기체 내에서, 대부분의 메신저 RNA(mRNA) 분자는 3' 말단에서 폴리아데닐화된다. 3' poly(A) 테일은 효소, 폴리아데닐레이트 중합효소의 작용을 통해 pre-mRNA에 부가된 아데닌 뉴클레오티드(종종 수백 개)의 긴 서열이다. 고등 진핵생물에서, poly(A) 테일은 특정 서열, 폴리아데닐화 신호를 함유하는 전사체 상에 부가된다. poly(A) 테일 및 그에 결합된 단백질은 mRNA를 핵산말단분해효소에 의한 분해로부터 보호하는 것을 돕는다. 폴리아데닐화는 또한, 전사 종결, mRNA의 핵으로부터의 유출, 및 번역에 중요하다. 폴리아데닐화는 DNA의 RNA로의 전사 직후에 핵에서 일어나지만, 추가로 세포질에서 추후 일어날 수도 있다. 전사가 종결된 후에, mRNA 쇄는 RNA 중합효소와 관련된 엔도뉴클레아제 복합체의 작용을 통해 절단된다. 절단 부위는 통상적으로 절단 부위 근처의 염기 서열 AAUAAA의 존재를 특징으로 한다. mRNA가 절단된 후에, 아데노신 잔기는 절단 부위의 자유 3' 말단에 부가된다.
본원에 사용된 "일시적"은 수시간, 수일 또는 수주의 기간 동안의 비-통합된 트랜스진의 발현을 지칭하고, 여기서 발현 기간은 게놈 내로 통합되거나 숙주 세포 내의 안정한 플라스미드 레플리콘 내에 함유된 경우에 유전자의 발현을 위한 시간 미만이다.
용어 "신호 전달 경로"는 신호를 세포의 한 부분으로부터 세포의 또 다른 부분으로 전달하는 역할을 하는 다양한 신호 전달 분자 사이의 생화학적 관계를 지칭한다. 어구 "세포 표면 수용체"는 신호를 수신하고 세포막을 가로질러 신호를 전달할 수 있는 분자 및 분자의 복합체를 포함한다.
용어 "대상체"는 면역 반응이 유발될 수 있는 살아 있는 유기체(예를 들어, 포유동물, 인간)를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "실질적으로 정제된" 세포는 다른 세포 유형이 본질적으로 없는 세포를 지칭한다. 실질적으로 정제된 세포는 또한, 그것의 자연 발생적인 상태에서 정상적으로 회합되어 있는 다른 세포 유형으로부터 분리된 세포를 지칭한다. 일부 경우에, 실질적으로 정제된 세포의 집단은 균질한 세포 집단을 지칭한다. 다른 경우에, 이 용어는 단순히 그것의 천연 상태에서 자연적으로 회합되어 있는 세포로부터 분리된 세포를 지칭한다. 일부 양태에서, 세포는 시험관 내에서 배양된다. 다른 양태에서, 세포는 시험관 내에서 배양되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "치료적"은 치료를 의미한다. 치료적 효과는 질병 상태의 감소, 억제, 관해, 또는 근절에 의해 수득된다.
본원에 사용된 용어 "예방"은 질병 또는 질병 상태의 방지 또는 보호적 처치를 의미한다.
본 발명의 맥락에서, "종양 항원" 또는 "과다증식성 장애 항원" 또는 "과다증식성 장애와 관련된 항원"은 특정 과다증식성 장애에 공통적인 항원을 지칭한다. 특정 양태에서, 본 발명의 과다증식성 장애 항원은 원발성 또는 전이성 흑색종, 흉선종, 림프종, 육종, 폐암, 간암, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 백혈병, 자궁암, 자궁경부암, 방광암, 신장암 및 선암종, 예컨대 유방암, 전립선암, 난소암, 췌장암 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 암으로부터 유래된다.
용어 "형질감염된" 또는 "형질전환된" 또는 "형질도입된"은 외인성 핵산이 숙주 세포 내로 전달되거나 도입되는 과정을 지칭한다. "형질감염된" 또는 "형질전환된" 또는 "형질도입된" 세포는 외인성 핵산으로 형질감염된, 형질전환된 또는 형질도입된 세포이다. 세포는 1차 대상체 세포 및 그것의 자손을 포함한다.
용어 "특이적으로 결합한다"는 샘플 내에 존재하는 결합 파트너(예를 들어, 자극 종양 항원) 단백질을 인식하고 결합하지만 샘플 내의 다른 분자는 실질적으로 인식하거나 결합하지 않는 항체 또는 리간드를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "조절 가능한 키메라 항원 수용체(RCAR)"는 RCARX 세포에서의 경우에 RCARX 세포에게 표적 세포, 전형적으로 암 세포에 대한 특이성 및 조절 가능한 세포 내 신호 생성 또는 증식을 제공하는(이는 RCARX 세포의 면역 이펙터 성질을 최적화할 수 있음), 가장 단순한 구현예에서는 전형적으로 2개인, 폴리펩티드의 세트를 지칭한다. RCARX 세포는 적어도 부분적으로는, 항원 결합 도메인에 의해 결합된 항원을 포함하는 표적 세포에 대한 특이성을 제공하기 위해 항원 결합 도메인에 의존한다. 일 구현예에서, RCAR은 이량체화 분자의 존재 시 세포 내 신호전달 도메인을 항원 결합 도메인과 커플링시킬 수 있는 이량체화 스위치를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "막 앵커" 또는 "막 테더링 도메인"은 세포 외 또는 세포 내 도메인을 원형질 막에 고정시키기에 충분한 폴리펩티드 또는 모이어티, 예를 들어 미리스토일 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "스위치 도메인"은, 예를 들어 RCAR을 언급하는 경우에, 이량체화 분자의 존재 하에 또 다른 스위치 도메인과 회합하는 엔티티, 전형적으로 폴리펩티드-기반 엔티티를 지칭한다. 회합은 제1 스위치 도메인에 연결된, 예를 들어 그에 융합된 제1 엔티티, 및 제2 스위치 도메인에 연결된, 예를 들어 그에 융합된 제2 엔티티의 기능적 커플링을 생성한다. 제1 및 제2 스위치 도메인은 집합적으로 이량체화 스위치로서 지칭된다. 구현예에서, 제1 및 제2 스위치 도메인은 서로 동일하고, 예를 들어 이들은 동일한 1차 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드이고, 집합적으로 동종이량체화 스위치로 지칭된다. 구현예에서, 제1 및 제2 스위치 도메인은 서로 상이하고, 예를 들어 이들은 상이한 1차 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드이고, 집합적으로 이종이량체화 스위치로 지칭된다. 구현예에서, 스위치는 세포 내 존재한다. 구현예에서, 스위치는 세포 외 존재한다. 구현예에서, 스위치 도메인은 폴리펩티드-기반 엔티티, 예를 들어 FKBP 또는 FRB-기반 엔티티이고, 이량체화 분자는 소분자, 예를 들어 라파로그이다. 구현예에서, 스위치 도메인은 폴리펩티드-기반 엔티티, 예를 들어 myc 펩티드에 결합하는 scFv이고, 이량체화 분자는 폴리펩티드, 이의 단편, 또는 폴리펩티드의 다량체, 예를 들어 myc 리간드 또는 1개 이상의 myc scFv에 결합하는 myc 리간드의 다량체이다. 구현예에서, 스위치 도메인은 폴리펩티드-기반 엔티티, 예를 들어 myc 수용체이고, 이량체화 분자는 항체 또는 이의 단편, 예를 들어 myc 항체이다.
본원에 사용된 용어 "이량체화 분자"는, 예를 들어 RCAR을 언급할 때, 제1 스위치 도메인과 제2 스위치 도메인의 회합을 촉진하는 분자를 지칭한다. 구현예에서, 이량체화 분자는 대상체에서 자연 발생되지 않거나, 또는 유의한 이량체화를 야기할 농도로 발생되지 않는다. 구현예에서, 이량체화 분자는 소분자, 예를 들어 라파마이신 또는 라파로그, 예를 들어 RAD001이다.
본원에 사용된 "불응성"은 치료에 반응하지 않는 질병, 예를 들어 암을 지칭한다. 구현예에서, 불응성 암은 치료의 시작 전 또는 시작 시 치료에 저항성일 수 있다. 다른 구현예에서, 불응성 암은 치료 중에 불응성이 될 수 있다.
본원에 사용된 "완전 반응자"는 치료에 대해 완전 반응, 예를 들어 완전 관해를 나타내는 질병, 예를 들어 암에 걸린 대상체를 지칭한다. 완전 반응은, 예를 들어 본원에 기술된 바와 같은 체손(Cheson) 기준을 사용하여 확인될 수 있다.
본원에 사용된 "부분 반응자"는 치료에 대해 부분 반응, 예를 들어 부분 관해를 나타내는 질병, 예를 들어 암에 걸린 대상체를 지칭한다. 부분 반응은, 예를 들어 체손 기준을 사용하여 확인될 수 있다.
본원에 사용된 "비-반응자"는 치료에 대해 반응을 나타내지 않는 질병, 예를 들어 암에 걸린 대상체를 지칭하며, 예를 들어 이 환자는 안정 질병 또는 진행성 질병을 앓는다. 비-반응자는, 예를 들어 본원에 기술된 바와 같은 체손 기준을 사용하여 확인될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "재발"은 반응성(예를 들어, 완전 반응 또는 부분 반응)의 초기 기간 후 질병(예를 들어, 암)의 재출현을 지칭한다. 반응성의 초기 기간은 특정 역치 미만, 예를 들어 20%, 1%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 미만으로 떨어진 암 세포의 수준을 수반할 수 있다. 재출현은 특정 역치 초과, 예를 들어 20%, 1%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 초과로 상승한 암 세포의 수준을 수반할 수 있다. 재발은, 예를 들어 본원에 기술된 바와 같은 체손 기준을 사용하여 확인될 수 있다.
범위: 본 개시내용에 걸쳐, 본 발명의 다양한 양태는 범위 형식으로 제시될 수 있다. 범위 형식의 기재는 단지 편의 및 간결함을 위한 것임을 이해하여야 하고, 본 발명의 범주에 대한 융통성 없는 제한으로서 해석되지 않아야 한다. 따라서, 범위의 기재는 구체적으로 개시된 모든 가능한 하위범위뿐만 아니라 그러한 범위 내의 개별적인 수치값을 갖는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 범위, 예컨대 1 내지 6의 기재는 구체적으로 개시된 하위범위, 예컨대 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등, 뿐만 아니라 그러한 범위 내의 개별적인 숫자, 예를 들어 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, 및 6을 갖는 것으로 간주되어야 한다. 또 다른 예로서, 95 내지 99% 동일성과 같은 범위는 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 것을 포함하고, 하위범위, 예컨대 96 내지 99%, 96 내지 98%, 96 내지 97%, 97 내지 99%, 97 내지 98% 및 98 내지 99% 동일성을 포함한다. 이는 범위의 폭에 관계없이 적용된다.
설명
본원은 키메라 항원 수용체(CAR)(예컨대, 고형 종양 상의 항원 또는 종양 관련 대식세포와 관련이 있는 종양 상의 항원을 표적으로 하는 CAR)를 발현하는 면역 작동세포(예를 들어, T 세포 또는 NK 세포)를 사용하여 질병, 예컨대 암(예컨대, 고형 종양 또는 종양 관련 대식세포와 관련이 있는 종양)의 치료를 위한 용도의 물질의 조성물 및 방법을 제공한다. 이 방법은 그 중에서도 본원에 기술된 CAR을 발현하는 면역 작동세포(예컨대, T 세포 또는 NK 세포)를 또 다른 작용제, 예컨대 pro-M2 대식세포 분자의 억제제, 예컨대, 본원에 기술된 pro-M2 대식세포 분자의 억제제, 예컨대, 항-IL-13 항체, 항-IL-4 항체 또는 항-IL-13Rα1 항체와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은, 적어도 부분적으로, CAR 요법(예를 들어, 고형 종양 상의 항원 또는 종양 관련 대식세포와 관련이 있는 종양 상의 항원을 표적으로 하는 CAR) 및 pro-M2 대식세포 분자의 억제제의 조합의 높은 효능을 뒷받침하는 실험을 제공한다. pro-M2 대식세포 분자의 억제제와 CAR 요법의 조합은 pro-M2 대식세포 분자의 억제제의 단독요법, 또는 CAR 발현 세포의 투여, 또는 둘 다에 비해 병용 요법의 효능을 증가시킬 수 있다. 이러한 유익한 효과는 예를 들어 효능을 유지하면서 pro-M2 대식세포 분자의 억제제 또는 CAR 발현 세포, 또는 둘 다의 용량을 더 낮출 수 있다. 본원의 이러한 결과는 광범위한 암, 예를 들어 고형 종양 또는 종양 관련 대식세포와 관련된 종양에 적용할 수 있다. 예를 들어, 림프종, 예컨대, 호지킨 림프종은 MDSC 또는 TAM과 관련이 있음이 공지되어 있는데, MDSC 또는 TAM은 상기 림프종에 대해 CAR을 발현하는 면역 작동세포, 예컨대, CD123 CAR의 기능을 억제할 수 있다. 예컨대, 본원에 기술된 바와 같이, CD123 CAR을 발현하는 면역 작동세포(예를 들어, T 세포 또는 NK 세포)는 CD123 표면 발현을 나타내는 암(예컨대, 호지킨 림프종)을 표적으로 한다. 대안적으로 또는 CD123 CAR과 조합하여, 임의의 기타 림프종을 표적으로 하는 CAR이 본원에 기술된 병용 요법에 이용될 수 있다. 따라서, CAR 요법(예를 들어, CD123 CAR, 또는 림프종 항원을 표적으로 하는 기타 CAR 중 1종 이상)과 (예컨대, 본원에 기술된 바와 같은) pro-M2 대식세포 분자의 억제제의 조합은 광범위한 림프종(예를 들어, 호지킨 림프종) 치료에 적합하다. 마찬가지로, 예컨대, 본원에 기술된 바와 같은, 고형 종양 상의 항원, 예컨대, 메소텔린 또는 EGFRvIII을 표적으로 하는 CAR을 발현하는 면역 작동세포(예컨대, T 세포 또는 NK 세포)는 이 항원의 표면 발현을 나타내는 암을 표적으로 한다. 따라서, CAR 요법(예컨대, 고형 종양을 표적으로 하는 CAR, 예컨대, 본원에 기술된 바와 같은, 메소텔린 또는 EGFRvIII을 표적으로 하는 CAR 중 1종 이상)과 (예컨대, 본원에 기술된 바와 같은) pro-M2 대식세포 분자의 억제제의 조합은 광범위한 고형 종양, 예컨대, 메소텔린 상의 발현과 관련이 있는 질병, 또는 EGFRvIII의 발현과 관련이 있는 질병의 치료에 적합하다.
본 발명에 따르면, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 암, 예컨대, 고형 종양 또는 MDSC 또는 TAM과 관련이 있는 종양에 대한 면역 작동세포의, 예컨대, 본원에 기술된 바와 같은, 예컨대, CAR을 발현하는 종양 작동세포의, 억제, 예컨대, 대식세포 매개성 억제를 감소시킬 수 있다. 이론에 얽매이게 되기를 바라지 않지만, 호지킨 림프종과 같은 일부 림프종 및 고형 종양은 MDSC 또는 TAM과 관련이 있는 암성 세포의 덩어리를 특징으로 한다. CAR을 발현하는 면역 작동세포는 때때로 이러한 밀집된 덩어리를 통과하기가 어렵고, 그것들의 항암 기능은 예컨대, MDSC 또는 TAM에 의해 억제된, 억제성 종양 미세환경에 의해 손상될 수 있다. 따라서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 CAR을 발현하는 세포요법과 병용하여 투여되어, 암 세포를 CAR을 발현하는 세포에 더 취약하게 만들 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 고형 종양 또는 MDSC 또는 TAM과 관련된 종양 상에 발현된 항원(예컨대, 호지킨 림프종의 경우, 항원은 예컨대, CD123임)에 대한 특이적인 결합을 위해 유전자 변형된 항체 또는 항체 단편을 포함하는 다수의 키메라 항원 수용체(CAR)를 제공한다. 일 양태에서, 본 발명은 CAR을 발현하도록 유전자 변형된 세포(예를 들어, T 세포)를 제공하며, 이러한 CAR T 세포("CART")는 항암 특성을 나타낸다. 일 양태에서 세포는 CAR로 형질전환되고, CAR은 세포 표면 상에 발현된다. 일부 구현예에서, 세포(예를 들어, T 세포)는 CAR을 암호화하는 바이러스 벡터로 형질도입된다. 일부 구현예에서, 바이러스 벡터는 레트로바이러스 벡터이다. 일부 구현예에서, 바이러스 벡터는 렌티바이러스 벡터이다. 일부 이러한 구현예에서, 세포는 CAR을 안정하게 발현할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 세포(예를 들어, T 세포)는 CAR을 암호화하는 핵산, 예를 들어 mRNA, cDNA, DNA로 형질감염된다. 일부 이러한 구현예에서, 세포는 CAR을 일시적으로 발현할 수 있다.
일 양태에서, CAR의 항원 결합 부분은 scFv 항체 단편이다. 일 양태에서 이러한 항체 단편은 동등한 결합 친화도를 보유하는, 예를 들어 그것이 유래되는 IgG 항체와 대등한 친화도로 동일한 항원에 결합한다는 점에서 기능적이다. 일 양태에서 이러한 항체 단편은 당업자가 이해하는 바와 같이, 면역 반응의 활성화, 그의 표적 항원으로부터 신호전달 개시의 억제, 키나제 활성의 억제 등을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는, 생물학적 반응을 제공한다는 점에서 기능적이다. 일 양태에서, CAR의 항원 결합 도메인은 그것이 유래되는 scFv의 뮤린 서열과 비교하여 인간화된 scFv 항체 단편이다. 일부 양태에서, 본 발명의 항체는 키메라 항원 수용체(CAR) 내로 도입된다.
일 양태에서, CAR 또는 결합 도메인, 예컨대, 본 발명의 CAR의 인간화 scFv, 부분은 그것의 서열이 포유동물 세포 내에서의 발현을 위해 코돈 최적화된 트랜스진에 의해 암호화된다. 일 양태에서, 본 발명의 전체 CAR 구성체는 그것의 전체 서열이 포유동물 세포 내에서의 발현을 위해 코돈 최적화된 트랜스진에 의해 암호화된다. 코돈 최적화는 암호화 DNA 내의 동의 코돈(즉, 동일한 아미노산을 암호화하는 코돈)의 발생 빈도가 상이한 종에서 편향된다는 발견을 지칭한다. 이러한 코돈 축중성은 동일한 폴리펩티드가 다양한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화될 수 있도록 한다. 다양한 코돈 최적화 방법이 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들어 적어도 미국 특허 번호 5,786,464 및 6,114,148에 개시된 방법을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명의 CAR은 특정 항체의 항원 결합 도메인을 세포 내 신호전달 분자와 조합한다. 예를 들어, 일부 양태에서, 세포 내 신호전달 분자는 CD3-제타 쇄, 4-1BB 및 CD28 신호전달 모듈 및 이의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명은 CAR 조성물 및, 다른 질병 중에서, CAR에 의해 인식되는 표적 항원을 발현하는 세포 또는 조직을 포함하는, 암 또는 임의의 악성 종양 또는 자가면역 질환을 치료하기 위한 의약 또는 방법에서의 이의 용도를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명의 CAR은 표적 항원을 발현하는 정상 세포를 퇴치하기 위해 사용될 수 있고, 이에 의해 세포 이식 전에 세포 조건화 요법으로서 사용하기 위해 적용될 수 있다. 일 양태에서, 표적 항원을 발현하는 정상 세포는 CD19를 발현하는 정상 줄기 세포이고, 세포 이식은 줄기 세포 이식이다.
일 양태에서, 본 발명은 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 유전자 변형된 세포(예를 들어, T 세포)를 제공하는데, 이때, CAR을 발현하는 세포, 예컨대, CAR T 세포("CART")는 항암 특성을 나타낸다. 예컨대, 호지킨 림프종에 대한 항암 특성과 관련하여, 바람직한 항원은 CD123이다. 일 양태에서, CAR의 항원 결합 도메인은 복수의 항원 결합 단편을 포함한다. 일 양태에서, CAR의 항원 결합 도메인은 scFv를 포함하는 복수의 항체 단편을 포함한다.
일 양태에서, CAR은 CD137(4-1BB) 신호전달 도메인, CD28 신호전달 도메인, CD3제타 신호전달 도메인 및 이의 임의의 조합의 군으로부터 선택된 적어도 1개의 세포 내 도메인을 포함한다. 일 양태에서, CAR은 CD137(4-1BB) 또는 CD28 이외의 1개 이상의 상호자극 분자(들)로부터의 적어도 1개의 세포 내 신호전달 도메인을 포함한다.
키메라 항원 수용체(CAR)
본 발명은 CAR을 암호화하는 서열을 포함하는 재조합 DNA 구성체를 포괄하며, 이때, CAR은 항원(예컨대, 고형 종양 또는 MDSC 또는 TAM과 관련된 종양 상에 발현된 항원)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체 단편을 포함하고, 항체 단편의 서열은 세포 내 신호전달 도메인을 암호화하는 핵산 서열과 인접하여 동일한 해독틀 내에 위치한다. 세포 내 신호전달 도메인은 상호자극 신호전달 도메인 및/또는 1차 신호전달 도메인, 예를 들어 제타 쇄를 포함할 수 있다. 상호자극 신호전달 도메인은 상호자극 분자의 세포 내 도메인의 적어도 일부를 포함하는 CAR의 일부를 지칭한다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 본원에 기술된 뮤린 항체 또는 항체 단편이다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간화 항체 또는 항체 단편이다.
일 양태에서 예시적인, 예컨대, 본원에 기술된 바와 같은, CAR 구성체는 선택적인 리더 서열, 세포 외 항원 결합 도메인, 힌지, 막관통 도메인 및 세포 내 자극 도메인을 포함한다. 일 양태에서 예시적인 CAR 구성체는 임의적인 리더 서열, 세포 외 항원 결합 도메인, 힌지, 막관통 도메인 및 세포 내 자극 도메인을 포함한다. 본 발명의 뮤린, 완전 인간 및/또는 인간화 scFv 도메인의 구체적인 CAR 구성체는 아래에 제공된다.
예시적인 리더 서열은 서열번호 2로서 제공된다. 예시적인 힌지/스페이서 서열은 서열번호 4 또는 서열번호 6 또는 서열번호 8 또는 서열번호 10으로 제공된다. 예시적인 막관통 도메인 서열은 서열번호 12로서 제공된다. 4-1BB 단백질의 세포 내 신호전달 도메인의 예시적인 서열은 서열번호 14로 제공된다. CD27의 세포 내 신호전달 도메인의 예시적인 서열은 서열번호 16으로 제공된다. 예시적인 CD3제타 도메인 서열은 서열번호 18 또는 서열번호 20으로 제공된다.
일 양태에서, 본 발명은 CAR을 암호화하는 핵산 분자를 포함하는 재조합 핵산 구성체를 포괄하며, 이때, 핵산 분자는 세포 내 신호전달 도메인을 암호화하는 핵산 서열과 인접하여 동일한 해독틀 내에 존재하는, 예를 들어 본원에 기술된 항원 결합 도메인을 암호화하는 핵산 서열을 포함한다. 일 양태에서, 본 발명은 CAR을 암호화하는 트랜스진을 포함하는 재조합 핵산 구성체를 포괄하며, 이때, 핵산 분자는 본원에 기술된, 항원 결합 도메인을 암호화하는 핵산 서열을 포함한다. CAR에 사용될 수 있는 예시적인 세포 내 신호전달 도메인은, 예를 들어 CD3-제타, CD28, 4-1BB 등의 1개 이상의 세포 내 신호전달 도메인을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 경우에, CAR은 CD3-제타, CD28, 4-1BB 등의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
원하는 분자를 암호화하는 핵산 서열은 당해 분야에 공지된 재조합 방법을 사용하여, 예컨대, 예를 들어 유전자를 발현하는 세포로부터 라이브러리를 스크리닝함으로써, 이를 포함하는 것으로 공지된 벡터로부터 유전자를 유도함으로써, 또는 표준 기술을 사용하여 이를 함유하는 세포 및 조직으로부터 직접 단리함으로써 수득할 수 있다. 대안적으로, 관심 핵산은 클로닝하기 보다는 합성에 의해 생산할 수 있다.
본 발명은 세포 내로 직접 형질도입될 수 있는 CAR을 발현하는 레트로바이러스 및 렌티바이러스 벡터 구성체를 포함한다.
본 발명은 또한, 세포 내로 직접 형질감염될 수 있는 RNA 구성체를 포함한다. 형질감염에 사용하기 위한 mRNA를 생성하는 방법은 특수하게 설계된 프라이머를 사용한 주형의 시험관 내 전사(IVT)에 이은 polyA 첨가를 수반하여, 3' 및 5' 비번역 서열("UTR"), 5' 캡 및/또는 내부 리보솜 진입 부위(IRES), 발현시킬 핵산 및 polyA 테일을 함유하는, 전형적으로 50 내지 2000개 염기 길이의 구성체를 생산한다(서열번호 32)(예컨대, 서열번호 32 내지 34 또는 서열번호 37 내지 38). 이렇게 생산된 RNA는 상이한 유형의 세포를 효율적으로 형질감염시킬 수 있다. 일 구현예에서, 주형은 CAR에 대한 서열을 포함한다. 일 구현예에서, RNA CAR 벡터는 전기천공법에 의해 T 세포 내로 형질도입된다.
본원에 기술된 CAR 분자의 일부분이 될 수 있는 다양한 구성요소의 비제한적인 예의 서열을 표 1에 열거하였다. 여기서, "aa"는 아미노산, "na"는 상응하는 펩티드를 암호화하는 핵산을 나타낸다.
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
항원 결합 도메인 및 CAR
일 양태에서, 본 발명의 CAR은 항원 결합 도메인으로도 지칭되는 표적 특이적 결합 요소를 포함한다. 모이어티의 선택은 표적 세포의 표면을 규정하는 리간드의 종류 및 수에 좌우된다. 예를 들어, 항원 결합 도메인은 특정한 질병 상태와 연관된 표적 세포 상에서 세포 표면 마커로 작용하는 리간드를 인식하도록 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명의 CAR에서 항원 결합 도메인에 대한 리간드로서 작용할 수 있는 세포 표면 마커의 예로는 바이러스, 박테리아 및 기생충 감염, 자가면역 질환 및 암 세포와 연관된 것이 포함된다.
일 양태에서, CAR 매개성 T 세포 반응은, 원하는 항원과 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인을 CAR 내로 유전자 변형함으로써 관심 항원으로 유도될 수 있다.
일 양태에서, 이 CAR은 고형 종양 항원을 표적으로 하는 항원 결합 도메인을 포함한다. 일 양태에서 CAR은 MDSC 또는 TAM과 관련된 종양, 예컨대, 호지킨 림프종 상에 발현된 종양 항원을 표적으로 하는 항원 결합 도메인을 포함한다.
항원 결합 도메인은 단클론 항체, 다클론 항체, 재조합 항체, 뮤린 항체, 인간 항체, 인간화 항체 및 단일-도메인 항체, 예컨대 중쇄 가변 도메인(VH), 경쇄 가변 도메인(VL) 및 낙타과 유래 나노바디의 가변 도메인(VHH)을 포함하나 이에 한정되지 않는, 이의 기능적 단편, 및 항원 결합 도메인으로 기능하는 것으로 당해 분야에 공지된 대안적 스캐폴드, 예컨대 재조합 피브로넥틴 도메인 등을 포함하나 이에 한정되지 않는, 항원에 결합하는 임의의 도메인일 수 있다.
일 구현예에서, CAR의 항원 결합 도메인은 인간 메소텔린에 결합한다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간 메소텔린에 결합하는 뮤린 scFv 도메인, 예컨대, SS1 또는 서열번호 46이다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간화 항체 또는 항체 단편, 예컨대, 뮤린 SS1 scFv로부터 유래된 scFv 도메인이다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간 메소텔린에 결합하는 인간 항체 또는 항체 단편이다. 메소텔린에 결합하는 예시적인 인간 scFv 도메인(및 그 서열)과 뮤린 SS1 scFv를 표 2에 제공하였다. CDR 서열은 밑줄친 부분이다. 표 2에 제공된 scFv 도메인 서열은 경쇄 가변 영역(VL) 및 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다. VL 및 VL는 (예컨대, SS1 scFv 도메인에 나타난 바와 같은) 서열 GGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 30) 또는 (예컨대, M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7, M8, M9, M10, M11, M12, M13, M14, M15, M16, M17, M18, M19, M20, M21, M22, M23, 또는 M24 scFv 도메인에 나타난 바와 같은) GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 29)를 포함하는 링커에 의해 부착된다. 표 2에 열거된 scFv 도메인의 배향은 다음과 같다: VL-링커-VH.
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
표 2에 제공된 메소텔린 항원 결합 도메인의 scFv 도메인의 CDR 서열의 서열을 중쇄 가변 도메인의 경우 표 3에, 경쇄 가변 도메인의 경우 표 4에 나타내었다.
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
예를 들어, 공지된 항체, 이중특이적 분자 또는 CAR로부터의 임의의 공지된 항-메소텔린 결합 도메인은 본 발명의 CAR용으로 적합할 수 있다. 예를 들어, 메소텔린에 대한 항원 결합 도메인은 예컨대, PCT 공개 WO2015/090230에 기술된 항체, 항원 결합 단편 또는 CAR의 항원 결합, 예컨대, CDR 또는 VH 및 VL이거나 이로부터 유래될 수 있다. 구현예에서, 메소텔린에 대한 항원 결합 도메인은 예컨대, PCT 공개 WO1997/025068, WO1999/028471, WO2005/014652, WO2006/099141, WO2009/045957, WO2009/068204, WO2013/142034, WO2013/040557, 또는 WO2013/063419에 기술된 항체, 항원 결합 단편, 또는 CAR의, 항원 결합 부분, 예컨대, CDR 또는 VH 및 VL이거나 이로부터 유래된다.
일 구현예에서, 메소텔린 결합 도메인은 본원에 기술된, 예컨대, 표 2 또는 표 4에 제공된, 메소텔린 결합 도메인의 1개 이상의(예컨대, 모든 3개의) 경쇄 상보성 결정 영역 1(LC CDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2(LC CDR2) 및 경쇄 상보성 결정 영역 3(LC CDR3) 및/또는 본원에 기술된, 예컨대, 표 2 또는 표 3에 제공된, 메소텔린 결합 도메인의 1개 이상의(예컨대, 모든 3개의) 중쇄 상보성 결정 영역 1(HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2(HC CDR2) 및 중쇄 상보성 결정 영역 3(HC CDR3)을 포함한다. 일 구현예에서, 메소텔린 결합 도메인은 표 4에 제공된 바와 같은 임의의 아미노산 서열의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3 중 1개, 2개, 또는 전부; 및 표 3에 제공된 바와 같은 임의의 아미노산 서열의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3 중 1개, 2개, 또는 3개 전부를 포함한다.
일 구현예에서, 메소텔린 항원 결합 도메인은 다음을 포함한다:
(i) (a) 서열번호 184의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 209의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 234의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 115의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 134의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 159의 HC CDR3 아미노산 서열;
(ii) (a) 서열번호 190의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 215의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 240의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 121의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 141의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 165의 HC CDR3 아미노산 서열;
(iii) (a) 서열번호 204의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 229의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 254의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 132의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 154의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 179의 HC CDR3 아미노산 서열;
(iv) (a) 서열번호 180의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 205의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 230의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 113의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 133의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 155의 HC CDR3 아미노산 서열;
(v) (a) 서열번호 181의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 206의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 231의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 113의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 134의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 156의 HC CDR3 아미노산 서열;
(vi) (a) 서열번호 182의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 207의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 232의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 113의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 134의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 157의 HC CDR3 아미노산 서열;
(vii) (a) 서열번호 183의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 208의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 233의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 114의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 135의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 158의 HC CDR3 아미노산 서열;
(viii) (a) 서열번호 186의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 210의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 235의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 116의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 136의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 160의 HC CDR3 아미노산 서열;
(ix) (a) 서열번호 186의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 211의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 236의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 117의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 137의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 161의 HC CDR3 아미노산 서열;
(x) (a) 서열번호 187의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 212의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 237의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 118의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 138의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 162의 HC CDR3 아미노산 서열;
(xi) (a) 서열번호 188의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 213의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 238의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 119의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 139의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 163의 HC CDR3 아미노산 서열;
(xii) (a) 서열번호 189의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 214의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 239의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 120의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 140의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 164의 HC CDR3 아미노산 서열;
(xiii) (a) 서열번호 191의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 216의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 241의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 121의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 142의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 166의 HC CDR3 아미노산 서열;
(xiv) (a) 서열번호 192의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 217의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 242의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 122의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 143의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 167의 HC CDR3 아미노산 서열;
(xv) (a) 서열번호 193의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 218의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 243의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 123의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 144의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 168의 HC CDR3 아미노산 서열;
(xvi) (a) 서열번호 194의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 219의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 244의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 124의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 145의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 169의 HC CDR3 아미노산 서열;
(xvii) (a) 서열번호 195의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 220의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 245의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 124의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 146의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 170의 HC CDR3 아미노산 서열;
(xviii) (a) 서열번호 196의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 221의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 246의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 124의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 146의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 171의 HC CDR3 아미노산 서열;
(xix) (a) 서열번호 197의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 222의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 247의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 125의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 147의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 172의 HC CDR3 아미노산 서열;
(xx) (a) 서열번호 198의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 223의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 248의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 126의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 148의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 173의 HC CDR3 아미노산 서열;
(xxi) (a) 서열번호 199의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 224의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 249의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 127의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 149의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 174의 HC CDR3 아미노산 서열;
(xxii) (a) 서열번호 200의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 225의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 250의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 128의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 150의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 175의 HC CDR3 아미노산 서열;
(xxiii) (a) 서열번호 201의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 226의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 251의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 129의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 151의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 176의 HC CDR3 아미노산 서열;
(xxiv) (a) 서열번호 202의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 227의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 252의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 130의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 152의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 177의 HC CDR3 아미노산 서열; 또는
(xxv) (a) 서열번호 203의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 228의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 253의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 131의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 153의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 178의 HC CDR3 아미노산 서열.
일 구현예에서, 메소텔린 결합 도메인은 본원(예컨대, 표 2)에 기술된 경쇄 가변 영역 및/또는 본원(예컨대, 표 2)에 기술된 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일 구현예에서, 메소텔린 결합 도메인은 표 2에 열거된 아미노산 서열의 경쇄 및 중쇄를 포함하는 scFv이다. 일 구현예에서, 메소텔린 결합 도메인(예컨대, scFv)은, 표 2에 제공된 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 1개 이상, 2개 이상, 또는 3개 이상의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환), 그러나 30개 이하, 20개 이하 또는 10개 이하의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환)을 갖는 아미노산 서열, 또는 표 2에 제공된 아미노산 서열과 95 내지 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및/또는 표 2에 제공된 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 1개 이상, 2개 이상, 또는 3개 이상의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환), 그러나 30개 이하, 20개 이하 또는 10개 이하의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환)을 갖는 아미노산 서열 또는 표 2에 제공된 아미노산 서열과 95 내지 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 구현예에서, 메소텔린 결합 도메인은 서열번호 46; 서열번호 47; 서열번호 48; 서열번호 49; 서열번호 50; 서열번호 51; 서열번호 52; 서열번호 53; 서열번호 54; 서열번호 55; 서열번호 56; 서열번호 57; 서열번호 58; 서열번호 59; 서열번호 60; 서열번호 61; 서열번호 62; 서열번호 63; 서열번호 64; 서열번호 65; 서열번호 66; 서열번호 67, 서열번호 68; 서열번호 69; 및 서열번호 70으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열; 또는 전술한 임의의 서열에 대한 1개 이상, 2개 이상, 또는 3개 이상의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환), 그러나 30개 이하, 20개 이하 또는 10개 이하의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환)을 갖는 아미노산 서열; 또는 전술한 임의의 서열에 대해 95 내지 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 메소텔린 결합 도메인은 scFv이고, 본원, 예컨대, 표 2에 기술된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역은 링커, 예컨대, 본원에 기술된 링커를 통해, 본원, 예컨대, 표 2에 기술된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역에 부착된다. 일 구현예에서, 메소텔린 결합 도메인은 (Gly4-Ser)n 링커를 포함하며, n은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6, 바람직하게는 4이다(서열번호 80). scFv의 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역은 예컨대, 임의의 다음의 배향으로 존재할 수 있다: 경쇄 가변 영역-링커-중쇄 가변 영역 또는 중쇄 가변 영역-링커-경쇄 가변 영역.
본원에 기술된 바와 같은, 예컨대, 메소텔린과 결합하는 이러한 항원 결합 도메인은 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은, 예컨대, 메소텔린의 발현과 관련된 질병이 치료되는 발명의 구현예에서 유용하다.
일 구현예에서, CAR, 예컨대, 본 발명의 세포에 의해 발현된 CAR의 항원 결합 도메인은 인간 EGFRvIII에 결합한다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 예컨대, mu310C와 같은 인간 EGFRvIII에 결합하는 뮤린 scFv 도메인이다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간화 항체 또는 항체 단편, 예컨대, 뮤린 mu310C scFv로부터 유래된 scFv 도메인이다. EGFRvIII에 결합하는 예시적인 인간화 scFv 도메인(및 그 서열)을 표 5에 제공하였다.
일 구현예에서, CAR, 예컨대, 본 발명의 세포에 의해 발현된 CAR의 항원 결합 도메인은 인간 claudin 6(CLDN6)에 결합한다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간 CLDN6에 결합하는 뮤린 scFv 도메인이다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간화 항체 또는 항체 단편이다. CLDN6에 결합하는 예시적인 scFv 도메인(및 그 서열)을 표 5에 제공하였다. 표 5에 제공된 scFv 도메인 서열은 경쇄 가변 영역(VL) 및 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다. VL 및 VH는 서열 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 29)를 포함하는 링커에 의해 예컨대, 다음의 배향으로 부착된다: VL-링커-VH.
Figure pct00014
Figure pct00015
일 구현예에서, EGFRvIII 결합 도메인은 본원에 기술된, 예컨대, 표 5에 제공된, EGFRvIII 결합 도메인의 1개 이상의(예컨대, 모든 3개의) 경쇄 상보성 결정 영역 1(LC CDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2(LC CDR2) 및 경쇄 상보성 결정 영역 3(LC CDR3) 및/또는 본원에 기술된, 예컨대, 표 5에 제공된, EGFRvIII 결합 도메인의 1개 이상의(예컨대, 모든 3개의) 중쇄 상보성 결정 영역 1(HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2(HC CDR2) 및 중쇄 상보성 결정 영역 3(HC CDR3)을 포함한다.
일 구현예에서, EGFRvIII 결합 도메인은 본원(예컨대, 표 5)에 기술된 경쇄 가변 영역 및/또는 본원(예컨대, 표 5)에 기술된 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일 구현예에서, EGFRvIII 결합 도메인은 표 5에 열거된 아미노산 서열의 경쇄 및 중쇄를 포함하는 scFv이다. 일 구현예에서, EGFRvIII 결합 도메인(예컨대, scFv)은, 표 5에 제공된 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 1개 이상, 5개 이상, 또는 3개 이상의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환), 그러나 30개 이하, 20개 이하 또는 10개 이하의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환)을 갖는 아미노산 서열, 또는 표 5에 제공된 아미노산 서열과 95 내지 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및/또는 표 5에 제공된 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 1개 이상, 2개 이상, 또는 3개 이상의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환), 그러나 30개 이하, 20개 이하 또는 10개 이하의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환)을 갖는 아미노산 서열 또는 표 2에 제공된 아미노산 서열과 95 내지 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 구현예에서, EGFRvIII 결합 도메인은 서열번호 71; 서열번호 72; 서열번호 73; 서열번호 74; 서열번호 75; 서열번호 76; 서열번호 77; 서열번호 78; 및 서열번호 79로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열; 또는 전술한 임의의 서열에 대한 1개 이상, 2개 이상, 또는 3개 이상의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환), 그러나 30개 이하, 20개 이하 또는 10개 이하의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환)을 갖는 아미노산 서열; 또는 전술한 임의의 서열에 대해 95 내지 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일 구현예에서, EGFRvIII 결합 도메인은 scFv이고, 본원, 예컨대, 표 5에 기술된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역은 링커, 예컨대, 본원에 기술된 링커를 통해, 본원, 예컨대, 표 5에 기술된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역에 부착된다. 일 구현예에서, EGFRvIII 결합 도메인은 (Gly4-Ser)n 링커를 포함하며, n은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6, 바람직하게는 4이다(서열번호 80). scFv의 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역은 예컨대, 임의의 다음의 배향으로 존재할 수 있다: 경쇄 가변 영역-링커-중쇄 가변 영역 또는 중쇄 가변 영역-링커-경쇄 가변 영역.
일 구현예에서, claudin-6 결합 도메인은 본원에 기술된, 예컨대, 표 5에 제공된, EGFRvIII 결합 도메인의 1개 이상의(예컨대, 모든 3개의) 경쇄 상보성 결정 영역 1(LC CDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2(LC CDR2) 및 경쇄 상보성 결정 영역 3(LC CDR3) 및/또는 본원에 기술된, 예컨대, 표 5에 제공된, claudin-6 결합 도메인의 1개 이상의(예컨대, 모든 3개의) 중쇄 상보성 결정 영역 1(HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2(HC CDR2) 및 중쇄 상보성 결정 영역 3(HC CDR3)을 포함한다.
일 구현예에서, claudin-6 결합 도메인은 본원(예컨대, 표 5)에 기술된 경쇄 가변 영역 및/또는 본원(예컨대, 표 5)에 기술된 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일 구현예에서, claudin-6 결합 도메인은 표 5에 열거된 아미노산 서열의 경쇄 및 중쇄를 포함하는 scFv이다. 일 구현예에서, claudin-6 결합 도메인(예컨대, scFv)은, 표 5에 제공된 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 1개 이상, 5개 이상, 또는 3개 이상의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환), 그러나 30개 이하, 20개 이하 또는 10개 이하의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환)을 갖는 아미노산 서열, 또는 표 5에 제공된 아미노산 서열과 95 내지 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및/또는 표 5에 제공된 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 1개 이상, 2개 이상, 또는 3개 이상의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환), 그러나 30개 이하, 20개 이하 또는 10개 이하의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환)을 갖는 아미노산 서열 또는 표 2에 제공된 아미노산 서열과 95 내지 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
본원에 기술된 바와 같은, 예컨대, EGFRvIII과 결합하는 이러한 항원 결합 도메인은 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은, 예컨대, EGFRvIII의 발현과 관련된 질병이 치료되는 발명의 구현예에서 유용하다.
일 구현예에서, claudin-6 결합 도메인은 서열번호 98; 서열번호 99; 및 서열번호 100으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열; 또는 전술한 임의의 서열에 대한 1개 이상, 2개 이상, 또는 3개 이상의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환), 그러나 30개 이하, 20개 이하 또는 10개 이하의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환)을 갖는 아미노산 서열; 또는 전술한 임의의 서열에 대해 95 내지 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일 구현예에서, claudin-6 결합 도메인은 scFv이고, 본원, 예컨대, 표 5에 기술된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역은 링커, 예컨대, 본원에 기술된 링커를 통해, 본원, 예컨대, 표 5에 기술된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역에 부착된다. 일 구현예에서, claudin-6 결합 도메인은 (Gly4-Ser)n 링커를 포함하며, n은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6, 바람직하게는 4이다(서열번호 80). scFv의 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역은 예컨대, 임의의 다음의 배향으로 존재할 수 있다: 경쇄 가변 영역-링커-중쇄 가변 영역 또는 중쇄 가변 영역-링커-경쇄 가변 영역.
일 구현예에서, GD2에 대한 항원 결합 도메인은 예컨대, 문헌 [Mujoo et al., Cancer Res. 47(4):1098-1104 (1987); Cheung et al., Cancer Res 45(6):2642-2649 (1985), Cheung et al., J Clin Oncol 5(9):1430-1440 (1987), Cheung et al., J Clin Oncol 16(9):3053-3060 (1998), Handgretinger et al., Cancer Immunol Immunother 35(3):199-204 (1992)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예컨대, CDR이다. 일부 구현예에서, GD2에 대한 항원 결합 도메인은 mAb 14.18, 14G2a, ch14.18, hu14.18, 3F8, hu3F8, 3G6, 8B6, 60C3, 10B8, ME36.1, 및 8H9로부터 선택된 항체의 항원 결합 부분이다. 예컨대, WO2012033885, WO2013040371, WO2013192294, WO2013061273, WO2013123061, WO2013074916, 및 WO201385552 참조. 일부 구현예에서, GD2에 대한 항원 결합 도메인은 미국 공개번호 20100150910 또는 PCT 공개번호 WO 2011160119에 기술된 항체의 항원 결합 부분이다.
일 구현예에서, Tn 항원, sTn 항원, Tn-O-글리코펩티드 항원, 또는 sTn-O-글리코펩티드 항원에 대한 항원 결합 도메인은 예컨대, US 2014/0178365, US 8,440,798, EP 2083868 A2, 문헌 [Brooks et al., PNAS 107(22):10056-10061 (2010), 및 Stone et al., OncoImmunology 1(6):863-873(2012)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예컨대, CDR이다.
일 구현예에서, PSMA에 대한 항원 결합 도메인은 예컨대, 문헌 [Parker et al., Protein Expr Purif 89(2):136-145 (2013)], US 20110268656 (J591 ScFv); 문헌 [Frigerio et al, European J Cancer 49(9):2223-2232 (2013)] (scFvD2B); WO 2006125481 (mAb 3/A12, 3/E7 및 3/F11)에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예컨대, CDR 및 단일 쇄 항체 단편(scFv A5 및 D7)이다.
일 구현예에서, CD97에 대한 항원 결합 도메인은 예컨대, US6,846,911; 문헌 [de Groot et al., J Immunol 183(6):4127-4134 (2009)]에 기술된 항체; 또는 R&D:MAB3734로부터의 항체의 항원 결합 부분, 예컨대, CDR이다.
일 구현예에서, TAG72에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Hombach et al., Gastroenterology 113(4):1163-1170 (1997)]에 기술된 항체; 및 압캠(Abcam) ab691의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CD44v6에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Casucci et al., Blood 122(20):3461-3472 (2013)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CEA에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Chmielewski et al., Gastoenterology 143(4):1095-1107 (2012)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, EPCAM에 대한 항원 결합 도메인은 MT110, EpCAM-CD3 이중특이적 Ab(예를 들어, clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00635596 참조); 에드레콜로맙; 3622W94; ING-1; 및 아데카투무맙(MT201)으로부터 선택되는 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, KIT에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 US7915391, US20120288506에 기술된 항체, 및 여러 상업적 카탈로그 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, IL-13Ra2에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 WO2008/146911, WO2004087758에 기술된 항체, 여러 상업적 카탈로그 항체, 및 WO2004087758에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CD171에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Hong et al., J Immunother 37(2):93-104 (2014)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, PSCA에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Morgenroth et al., Prostate 67(10):1121-1131 (2007) (scFv 7F5); Nejatollahi et al., J of Oncology 2013(2013), article ID 839831 (scFv C5-II)]; 및 미국 특허 공개 번호 20090311181에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, MAD-CT-2에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 PMID: 2450952; US7635753에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, 폴레이트 수용체 알파에 대한 항원 결합 도메인은 항체 IMGN853, 또는 US20120009181; US4851332, LK26: US5952484에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, ERBB2(Her2/neu)에 대한 항원 결합 도메인은 항체 트라스투주맙 또는 페르투주맙의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, MUC1에 대한 항원 결합 도메인은 항체 SAR566658의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, EGFR에 대한 항원 결합 도메인은 항체 세툭시맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙 또는 마투주맙의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, NCAM에 대한 항원 결합 도메인은 항체 클론 2-2B: MAB5324(이엠디 밀리포어(EMD Millipore))의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CAIX에 대한 항원 결합 도메인은 항체 클론 303123(알앤디 시스템즈(R&D Systems))의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, Fos-관련 항원 1에 대한 항원 결합 도메인은 항체 12F9(노부스 바이올로지칼스(Novus Biologicals))의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, SSEA-4에 대한 항원 결합 도메인은 항체 MC813(셀 시그널링(Cell Signaling)), 또는 다른 상업적으로 입수 가능한 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, PDGFR-베타에 대한 항원 결합 도메인은 항체 압캠 ab32570의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, ALK에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Mino-Kenudson et al., Clin Cancer Res 16(5):1561-1571 (2010)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, 폴리시알산에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Nagae et al., J Biol Chem 288(47):33784-33796 (2013)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, PLAC1에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Ghods et al., Biotechnol Appl Biochem 2013 doi:10.1002/bab.1177]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, GloboH에 대한 항원 결합 도메인은 항체 VK9; 또는 예를 들어 문헌 [Kudryashov V et al., Glycoconj J.15(3):243-9 (1998), Lou et al., Proc Natl Acad Sci USA 111(7):2482-2487 (2014); MBr1: Bremer E-G et al. J Biol Chem 259:14773-14777 (1984)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분이다.
일 구현예에서, NY-BR-1에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Jager et al., Appl Immunohistochem Mol Morphol 15(1):77-83 (2007)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, 정자 단백질 17에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Song et al., Target Oncol 2013 Aug 14 (PMID: 23943313); Song et al., Med Oncol 29(4):2923-2931 (2012)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, TRP-2에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Wang et al., J Exp Med. 184(6):2207-16 (1996)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CYP1B1에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Maecker et al., Blood 102 (9): 3287-3294 (2003)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, RAGE-1에 대한 항원 결합 도메인은 항체 MAB5328(이엠디 밀리포어)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, 인간 텔로머라제 역전사효소에 대한 항원 결합 도메인은 항체 cat no: LS-B95-100(라이프스팬 바이오사이언시스(Lifespan Biosciences))의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, 장 카르복실 에스테라제에 대한 항원 결합 도메인은 항체 4F12: cat no: LS-B6190-50(라이프스팬 바이오사이언시스)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, mut hsp70-2에 대한 항원 결합 도메인은 항체 라이프스팬 바이오사이언시스: 모노클로날: cat no: LS-C133261-100(라이프스팬 바이오사이언시스)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, MAD-CT-2에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 PMID: 2450952; US7635753에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 위에 열거된 항체로부터의 1개, 2개, 3개(예를 들어, 3개 모두)의 중쇄 CDR, HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3, 및/또는 위에 열거된 항체로부터의 1개, 2개, 3개(예를 들어, 3개 모두)의 경쇄 CDR, LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함한다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 위에 열거된 항체의 중쇄 가변 영역 및/또는 가변 경쇄 영역을 포함한다.
일 구현예에서, CAR, 예컨대, 본 발명의 세포에 의해 발현된 CAR의 항원 결합 도메인은 골수성 종양 집단이 표적화되도록 선택될 수 있다. 대안적으로, 1종 초과 유형의 골수성 종양의 표적화가 바람직한 경우, 표적화될 골수성 종양 중 1종 초과, 예를 들어, 전부에 의해 발현되는 골수성 종양 항원을 표적화하는 항원 결합 도메인이 선택될 수 있다.
일 양태에서, CAR, 예를 들어, 본 발명의 세포에 의해 발현되는 CAR의 항원 결합 도메인은 CD123, 예를 들어, 인간 CD123에 결합한다. 임의의 공지된 CD123 결합 도메인이 본 발명에 사용될 수 있다. 일 구현예에서, CD123에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 PCT 공개 WO2014/130635에 기술된 항체, 항원 결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR 또는 VH 및 VL이다. 일 구현예에서, CD123에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 PCT 공개 WO2016/028896에 기술된 항체, 항원 결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR 또는 VH 및 VL이다. 일 구현예에서, CD123에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 PCT 공개 WO1997/024373, WO2008/127735(예를 들어, 26292, 32701, 37716 또는 32703의 CD123 결합 도메인), WO2014/138805(예를 들어, CSL362의 CD123 결합 도메인), WO2014/138819, WO2013/173820, WO2014/144622, WO2001/66139, WO2010/126066(예를 들어, Old4, Old5, Old17, Old19, New102 또는 Old6 중 임의의 것의 CD123 결합 도메인), WO2014/144622 또는 US2009/0252742에 기술된 항체, 항원 결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다. 구현예에서, 항원 결합 도메인은 뮤린 항-인간 CD123 결합 도메인이거나 그로부터 유래된다. 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간화 항체 또는 항체 단편, 예를 들어, scFv 도메인이다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간 CD123에 결합하는 인간 항체 또는 항체 단편이다. 구현예에서, 항원 결합 도메인은 경쇄 가변 영역(VL) 및 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 scFv 도메인이다. VL 및 VH는 예를 들어, 서열 GGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 30)를 포함하는 본원에 기술된 링커에 의해 부착될 수 있고, 임의의 배향, 예를 들어, VL-링커-VH 또는 VH-링커-VL로 존재할 수 있다.
일 구현예에서, 인간 CD123 결합 도메인은 본원에 기술된 인간 CD123 결합 도메인의 1개 이상의(예컨대, 모든 3개의) 경쇄 상보성 결정 영역 1(LC CDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2(LC CDR2), 및 경쇄 상보성 결정 영역 3(LC CDR3) 및 본원에 기술된 인간 CD123 결합 도메인의 1개 이상의(예컨대, 모든 3개의) 중쇄 상보성 결정 영역 1(HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2(HC CDR2), 및 중쇄 상보성 결정 영역 3(HC CDR3)을 포함한다. 예를 들어, 인간 CD123 결합 도메인은 1개 이상의, 예컨대, 모든 3개의, LC CDR 및 1개 이상의, 예컨대, 모든 3개의, HC CDR을 포함한다. 일 구현예에서, 인간 CD123 결합 도메인은 본원에 기술된 인간 CD123 결합 도메인의 1개 이상의(예컨대, 모든 3개의) 중쇄 상보성 결정 영역 1(HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2(HC CDR2), 및 중쇄 상보성 결정 영역 3(HC CDR3)을 포함한다. 예컨대, 인간 CD123 결합 도메인은 두 개의 가변 중쇄 영역을 가지며, 각각은 본원에 기술된 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함한다. 일 구현예에서, 인간 CD123 결합 도메인은 본원(예컨대, 표 26 또는 28)에 기술된 인간 경쇄 가변 영역 및/또는 본원(예컨대, 표 26 또는 28)에 기술된 인간 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일 구현예에서, 인간 CD123 결합 도메인은 본원(예컨대, 표 26 또는 28)에 기술된 인간 중쇄 가변 영역, 예컨대, 본원(예컨대, 표 26 또는 28)에 기술된 적어도 2개의 인간 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일 구현예에서, CD123 결합 도메인은 표 26 또는 28의 아미노산 서열의 경쇄 및 중쇄를 포함하는 scFv이다. 일 구현예에서, CD123 결합 도메인(예컨대, scFv)은, 표 26 또는 28에 제공된 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 1개 이상, 2개 이상, 또는 3개 이상의 변형(예컨대, 치환), 그러나 30개 이하, 20개 이하 또는 10개 이하의 변형(예컨대, 치환)을 갖는 아미노산 서열, 또는 표 26의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일성, 예컨대, 95 내지 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및/또는 표 26 또는 28에 제공된 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 1개 이상, 2개 이상, 또는 3개 이상의 변형(예컨대, 치환), 그러나 30개 이하, 20개 이하 또는 10개 이하의 변형(예컨대, 치환)을 갖는 아미노산 서열 또는 표 26 또는 28의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일성, 예컨대, 95 내지 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일 구현예에서, 인간 CD123 결합 도메인은 서열번호 2157 내지 2160, 2478, 2480, 2483, 및 2485로 구성된 군으로부터 선택되는 서열, 또는 이의 적어도 95% 동일성, 예컨대, 95 내지 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 인간 CD123 결합 도메인은 scFv이고, 본원, 예컨대, 표 26 또는 28에 기술된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역은 링커, 예컨대, 본원에 기술된 링커를 통해, 본원, 예컨대, 표 26에 기술된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역에 부착된다. 일 구현예에서, 인간 CD123 결합 도메인은 (Gly4-Ser)n 링커를 포함하며, n은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6, 바람직하게는 3 또는 4이다(서열번호 80). scFv의 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역은 예컨대, 임의의 다음의 배향으로 존재할 수 있다: 경쇄 가변 영역-링커-중쇄 가변 영역 또는 중쇄 가변 영역-링커-경쇄 가변 영역.
일부 양태에서, 비-인간 항체는 인간화되며, 여기서 항체의 특정 서열 또는 영역은 인간에서 자연적으로 생산된 항체 또는 이의 단편에 대한 유사성을 증가시키도록 변형된다. 따라서, 일 양태에서, 항원 결합 도메인은 인간화 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 일 구현예에서, 인간화 CD123 결합 도메인은 본원에 기술된 인간화 CD123 결합 도메인의 1개 이상의(예컨대, 모든 3개의) 경쇄 상보성 결정 영역 1(LC CDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2(LC CDR2), 및 경쇄 상보성 결정 영역 3(LC CDR3) 및 본원에 기술된 인간화 CD123 결합 도메인의 1개 이상의(예컨대, 모든 3개의) 중쇄 상보성 결정 영역 1(HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2(HC CDR2), 및 중쇄 상보성 결정 영역 3(HC CDR3)을 포함한다. 예를 들어, 인간화 CD123 결합 도메인은 1개 이상의, 예컨대, 모든 3개의, LC CDR 및 1개 이상의, 예컨대, 모든 3개의, HC CDR을 포함한다. 일 구현예에서, 인간화 CD123 결합 도메인은 본원에 기술된 인간화 CD123 결합 도메인의 1개 이상의(예컨대, 모든 3개의) 중쇄 상보성 결정 영역 1(HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2(HC CDR2), 및 중쇄 상보성 결정 영역 3(HC CDR3)을 포함한다. 예컨대, 인간화 CD123 결합 도메인은 두 개의 가변 중쇄 영역을 가지며, 각각은 본원에 기술된 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함한다. 일 구현예에서, 인간화 CD123 결합 도메인은 본원(예컨대, 표 27)에 기술된 인간화 경쇄 가변 영역 및/또는 본원(예컨대, 표 27)에 기술된 인간화 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일 구현예에서, 인간화 CD123 결합 도메인은 본원(예컨대, 27)에 기술된 인간화 중쇄 가변 영역, 예컨대, 본원(예컨대, 표 27)에 기술된 적어도 2개의 인간화 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일 구현예에서, CD123 결합 도메인은 표 27의 아미노산 서열의 경쇄 및 중쇄를 포함하는 scFv이다. 일 구현예에서, CD123 결합 도메인(예컨대, scFv)은, 표 27에 제공된 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 1개 이상, 2개 이상, 또는 3개 이상의 변형(예컨대, 치환), 그러나 30개 이하, 20개 이하 또는 10개 이하의 변형(예컨대, 치환)을 갖는 아미노산 서열, 또는 표 27의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일성, 예컨대, 95 내지 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및/또는 표 27에 제공된 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 1개 이상, 2개 이상, 또는 3개 이상의 변형(예컨대, 치환), 그러나 30개 이하, 20개 이하 또는 10개 이하의 변형(예컨대, 치환)을 갖는 아미노산 서열 또는 표 27의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일성, 예컨대, 95 내지 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일 구현예에서, 인간화 CD123 결합 도메인은 서열번호 2184 내지 2215 및 2302 내지 2333으로 구성된 군으로부터 선택되는 서열, 또는 이의 적어도 95% 동일성, 예컨대, 95 내지 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 인간화 CD123 결합 도메인은 scFv이고, 본원, 예컨대, 표 27에 기술된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역은 링커, 예컨대, 본원에 기술된 링커를 통해, 본원, 예컨대, 표 27에 기술된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역에 부착된다. 일 구현예에서, 인간화 CD123 결합 도메인은 (Gly4-Ser)n 링커를 포함하며, n은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6, 바람직하게는 3 또는 4이다(서열번호 80). scFv의 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역은 예컨대, 임의의 다음의 배향으로 존재할 수 있다: 경쇄 가변 영역-링커-중쇄 가변 영역 또는 중쇄 가변 영역-링커-경쇄 가변 영역.
본원에 개시된 예시적인 CD123 CAR 구성체는 scFv(예컨대, 선택적인 리더 서열이 선택적으로 선행되는, 본원의 표 26, 27 및 28에 개시된 인간 scFv(예컨대, 예시적인 리더 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 각각 서열번호 2 및 서열번호 3))를 포함한다. 인간 scFv 단편의 서열(서열번호 2157 내지 2160의 아미노산 서열)은 본원의 표 26에 제공하였다. 리더 서열이 없는 인간 scFv 단편의 서열은 본원의 표 28(뉴클레오티드 서열의 경우, 서열번호 2479, 2481, 2482, 및 2484, 아미노산 서열의 경우, 서열번호 2478, 2480, 2483, 및 2485)에 제공하였다. CD123 CAR 구성체는 선택적인 힌지 도메인, 예컨대, CD8 힌지 도메인(예컨대, 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하거나 서열번호 5의 핵산 서열에 의해 암호화된); 막관통 도메인, 예컨대, CD8 막관통 도메인(예컨대, 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하거나 서열번호 13의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된); 세포 내 도메인, 예컨대, 4-1BB 세포 내 도메인(예컨대, 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하거나 서열번호 15의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된); 및 기능적 신호전달 도메인, 예컨대, CD3 제타 도메인(예컨대, 서열번호 18 또는 20의 아미노산 서열을 포함하거나 서열번호 19 또는 21의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된)을 더 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 도메인들은 인접하고, 동일한 해독틀 내에 존재하여 단일 융합 단백질을 형성한다. 다른 구현예에서, 도메인은 예컨대, 본원에 기술된 바와 같은 RCAR 분자에서와 같이, 별도의 폴리펩티드로 존재한다.
특정 구현예에서, 전체 길이 CD123 CAR 분자는 표 26, 27, 또는 28에 제공된 CD123-1, CD123-2, CD123-3, CD123-4, hzCD123-1, hzCD123-2, hzCD123-3, hzCD123-4, hzCD123-5, hzCD123-6, hzCD123-7, hzCD123-8, hzCD123-9, hzCD123-10, hzCD123-11, hzCD123-12, hzCD123-13, hzCD123-14, hzCD123-15, hzCD123-16, hzCD123-17, hzCD123-18, hzCD123-19, hzCD123-20, hzCD123-21, hzCD123-22, hzCD123-23, hzCD123-24, hzCD123-25, hzCD123-26, hzCD123-27, hzCD123-28, hzCD123-29, hzCD123-30, hzCD123-31, 또는 hzCD123-32 또는 이에 대해 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 95% 동일성, 예컨대, 95 내지 99% 동일성을 갖는) 서열의 아미노산 서열을 포함하거나, 이의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다.
특정 구현예에서, CD123 CAR 분자 또는 CD123 항원 결합 도메인은 표 26, 27, 또는 28에 제공된 CD123-1, CD123-2, CD123-3, CD123-4, hzCD123-1, hzCD123-2, hzCD123-3, hzCD123-4, hzCD123-5, hzCD123-6, hzCD123-7, hzCD123-8, hzCD123-9, hzCD123-10, hzCD123-11, hzCD123-12, hzCD123-13, hzCD123-14, hzCD123-15, hzCD123-16, hzCD123-17, hzCD123-18, hzCD123-19, hzCD123-20, hzCD123-21, hzCD123-22, hzCD123-23, hzCD123-24, hzCD123-25, hzCD123-26, hzCD123-27, hzCD123-28, hzCD123-29, hzCD123-30, hzCD123-31, 또는 hzCD123-32의 scFv 아미노산 서열을 포함하거나; CD123-1, CD123-2, CD123-3, CD123-4, hzCD123-1, hzCD123-2, hzCD123-3, hzCD123-4, hzCD123-5, hzCD123-6, hzCD123-7, hzCD123-8, hzCD123-9, hzCD123-10, hzCD123-11, hzCD123-12, hzCD123-13, hzCD123-14, hzCD123-15, hzCD123-16, hzCD123-17, hzCD123-18, hzCD123-19, hzCD123-20, hzCD123-21, hzCD123-22, hzCD123-23, hzCD123-24, hzCD123-25, hzCD123-26, hzCD123-27, hzCD123-28, hzCD123-29, hzCD123-30, hzCD123-31, 또는 hzCD123-32, 또는 전술된 서열 중 임의의 서열에 대해 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 95% 동일성, 예컨대, 95 내지 99% 동일성을 갖거나, 최대 20개, 15개, 10개, 8개, 6개, 5개, 4개, 3개, 2개, 또는 1개의 아미노산 변화를 갖는) 서열의 scFv 아미노산 서열을 포함하거나, 이의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다.
특정 구현예에서, CD123 CAR 분자, 또는 CD123 항원 결합 도메인은, 표 26 또는 27에 제공된 CD123-1, CD123-2, CD123-3, CD123-4, hzCD123-1, hzCD123-2, hzCD123-3, hzCD123-4, hzCD123-5, hzCD123-6, hzCD123-7, hzCD123-8, hzCD123-9, hzCD123-10, hzCD123-11, hzCD123-12, hzCD123-13, hzCD123-14, hzCD123-15, hzCD123-16, hzCD123-17, hzCD123-18, hzCD123-19, hzCD123-20, hzCD123-21, hzCD123-22, hzCD123-23, hzCD123-24, hzCD123-25, hzCD123-26, hzCD123-27, hzCD123-28, hzCD123-29, hzCD123-30, hzCD123-31, 또는 hzCD123-32, 또는 전술된 서열 중 임의의 서열에 대해 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 95% 동일성, 예컨대, 95 내지 99% 동일성, 또는 최대 20개, 15개, 10개, 8개, 6개, 5개, 4개, 3개, 2개, 또는 1개의 아미노산 변화를 갖는) 서열의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 구현예에서, CD123 CAR 분자 또는 CD123 항원 결합 도메인은, 표 16 또는 18에 제공된 중쇄 가변 영역으로부터의 1개, 2개 또는 3개의 CDR(예를 들어, HCDR1, HCDR2 및/또는 HCDR3); 및/또는 표 17 또는 19에 제공된 CD123-1, CD123-2, CD123-3, CD123-4, hzCD123-1, hzCD123-2, hzCD123-3, hzCD123-4, hzCD123-5, hzCD123-6, hzCD123-7, hzCD123-8, hzCD123-9, hzCD123-10, hzCD123-11, hzCD123-12, hzCD123-13, hzCD123-14, hzCD123-15, hzCD123-16, hzCD123-17, hzCD123-18, hzCD123-19, hzCD123-20, hzCD123-21, hzCD123-22, hzCD123-23, hzCD123-24, hzCD123-25, hzCD123-26, hzCD123-27, hzCD123-28, hzCD123-29, hzCD123-30, hzCD123-31, 또는 hzCD123-32의 경쇄 가변 영역으로부터의 1개, 2개 또는 3개의 CDR(예를 들어, LCDR1, LCDR2 및/또는 LCDR3); 또는 전술된 서열 중 임의의 서열에 대해 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 95% 동일한, 예컨대, 95 내지 99% 동일한, 또는 최대 20개, 15개, 10개, 8개, 6개, 5개, 4개, 3개, 2개, 또는 1개의 아미노산 변화) 서열을 포함한다.
특정 구현예에서, CD123 CAR 분자, 또는 CD123 항원 결합 도메인은, 표 20에 제공된 중쇄 가변 영역으로부터의 1개, 2개 또는 3개의 CDR(예를 들어, HCDR1, HCDR2 및/또는 HCDR3); 및/또는 표 21에 제공된 CD123-1, CD123-2, CD123-3, CD123-4, hzCD123-1, hzCD123-2, hzCD123-3, hzCD123-4, hzCD123-5, hzCD123-6, hzCD123-7, hzCD123-8, hzCD123-9, hzCD123-10, hzCD123-11, hzCD123-12, hzCD123-13, hzCD123-14, hzCD123-15, hzCD123-16, hzCD123-17, hzCD123-18, hzCD123-19, hzCD123-20, hzCD123-21, hzCD123-22, hzCD123-23, hzCD123-24, hzCD123-25, hzCD123-26, hzCD123-27, hzCD123-28, hzCD123-29, hzCD123-30, hzCD123-31, 또는 hzCD123-32의 경쇄 가변 영역으로부터의 1개, 2개, 또는 3개의 CDR(예를 들어, LCDR1, LCDR2 및/또는 LCDR3); 또는 전술된 서열 중 임의의 서열에 대해 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 95% 동일한, 예컨대, 95 내지 99% 동일한, 또는 최대 5개, 4개, 3개, 2개, 또는 1개의 아미노산 변화) 서열을 포함한다.
특정 구현예에서, CD123 분자 또는 CD123 항원 결합 도메인은, 표 22에 제공된 중쇄 가변 영역으로부터의 1개, 2개 또는 3개의 CDR(예를 들어, HCDR1, HCDR2 및/또는 HCDR3); 및/또는 표 23에 제공된 CD123-1, CD123-2, CD123-3, CD123-4, hzCD123-1, hzCD123-2, hzCD123-3, hzCD123-4, hzCD123-5, hzCD123-6, hzCD123-7, hzCD123-8, hzCD123-9, hzCD123-10, hzCD123-11, hzCD123-12, hzCD123-13, hzCD123-14, hzCD123-15, hzCD123-16, hzCD123-17, hzCD123-18, hzCD123-19, hzCD123-20, hzCD123-21, hzCD123-22, hzCD123-23, hzCD123-24, hzCD123-25, hzCD123-26, hzCD123-27, hzCD123-28, hzCD123-29, hzCD123-30, hzCD123-31, 또는 hzCD123-32의 경쇄 가변 영역으로부터의 1개, 2개 또는 3개의 CDR(예를 들어, LCDR1, LCDR2 및/또는 LCDR3); 또는 전술된 서열 중 임의의 서열에 대해 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 95% 동일한, 예컨대, 95 내지 99% 동일한, 또는 최대 5개, 4개, 3개, 2개, 또는 1개의 아미노산 변화) 서열을 포함한다.
scFv 도메인의 CDR 서열의 서열을 중쇄 가변 도메인의 경우 표 16, 18, 20, 및 22에, 경쇄 가변 도메인의 경우 표 17, 19, 21, 및 23에 나타내었다. "ID"는 각각의 CDR에 대한 각각의 서열번호를 나타낸다.
표 16, 17, 18 및 19에 제공된 CDR은 카밧 및 코티아 넘버링 스킴의 조합에 따른 것이다.
Figure pct00016
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Figure pct00020
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Figure pct00022
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Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
구현예에서, CD123 단일 쇄 가변 단편은 세포 내 CD3제타 도메인 및 4-1BB의 세포 내 상호자극 도메인을 갖는 렌티바이러스 CAR 발현 벡터 내에서 생성 및 클로닝된다. 예시적인 완전 인간 CD123 scFv의 명칭이 표 24에 제시된다. 예시적인 인간화 CD123 scFv의 명칭이 표 25에 제시된다.
Figure pct00028
Figure pct00029
구현예에서, VL 및 VH 도메인이 scFv에서 출현하는 순서는 다양하고(즉, VL-VH, 또는 VH-VL 배향), 여기서 "G4S"(서열번호 22) 서브유닛의 3개(서열번호 30) 또는 4개(서열번호 29)의 카피(여기서 각각의 서브유닛은 서열 GGGGS(서열번호 22)를 포함함)(예를 들어, (G4S)3(서열번호 30) 또는 (G4S)4(서열번호 29))는 가변 도메인과 연결되어 표 26, 표 27 및 표 28에 나타낸 바와 같은 전체 scFv 도메인을 생성한다.
CD123 scFv 도메인 및 CD123 CAR 분자의 아미노산 및 핵산 서열이 표 26, 표 27, 및 표 28에 제공된다. 각각의 scFv에 대한 가변 중쇄 및 가변 경쇄에 대한 아미노산 서열 또한, 표 26 및 표 27에 제공된다. 리더 서열(예를 들어, 서열번호 2의 아미노산 서열 또는 서열번호 3의 뉴클레오티드 서열)이 있는 scFv 단편(서열번호 2157 내지 2160, 및 2184 내지 2215) 및 리더 서열이 없는 scFv 단편(서열번호 2478, 2480, 2483, 2485, 및 2556 내지 2587) 또한, 본 발명에 포괄된다는 것을 주목한다.
구현예에서, 표 26 및 27에서의 이들 클론은 모두 CD3제타 쇄로부터 유래된 상호자극 도메인의 신호 도메인 내에 Q/K 잔기 변화를 함유하였다.
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구현예에서, 본원에 기술된 CAR 분자는 CD123에 특이적으로 결합하지만 리더 서열, 예를 들어 아미노산 서열인 서열번호 2는 함유하지 않는 scFv를 포함한다. 아래 표 28은 리더 서열 서열번호 2를 함유하지 않는 CD123 scFv 서열에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열을 제공한다.
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일 양태에서, CAR, 예를 들어, 본 발명의 세포에 의해 발현되는 CAR의 항원 결합 도메인은 CD33, 예를 들어, 인간 CD33에 결합한다. 임의의 공지된 CD33 결합 도메인이 본 발명에 사용될 수 있다. 일 구현예에서, CD33에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 PCT 공개 WO2016/014576(이의 내용은 그 전체가 본원에 포함됨)에 기술된 항체, 항원 결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR 또는 VH 및 VL이다. 일 구현예에서, CD33에 대한 항원 결합 도메인은 겜투주맙 오조가미신의 또는 그로부터 유래된 항원 결합 부분이다(예를 들어, 겜투주맙 오조가미신의 scFv 서열의 중쇄 가변 도메인의 1개 이상의, 예를 들어 1개, 2개 또는 3개의 CDR 및/또는 경쇄 가변 도메인의 1개 이상의, 예를 들어 1개, 2개 또는 3개의 CDR, 또는 VH 또는 VL, 또는 scFv 서열을 포함하는 항원 결합 도메인을 포함함)(이전에 마일로타르그로서 시판됨), (예를 들어, 문헌 [Bross et al., Clin Cancer Res 7(6):1490-1496 (2001) (Gemtuzumab Ozogamicin, hP67.6)]). 일 구현예에서, CD33에 대한 항원 결합 도메인은 진뱅크 참조 번호 AM402974.1에 의해 암호화된 scFv 서열의 또는 그로부터 유래된 항원 결합 부분이다(예를 들어, 중쇄 가변 도메인의 1개 이상의, 예를 들어 1개, 2개 또는 3개의 CDR 및/또는 경쇄 가변 도메인의 1개 이상의, 예를 들어 1개, 2개 또는 3개의 CDR, 또는 VH 또는 VL, 또는 scFv 서열을 포함하는 항원 결합 도메인을 포함함 (본원에 참조로 포함된 문헌 [Wang et al., Mol. Ther., vol. 23:1, pp. 184-191 (2015)] 참조). 일 구현예에서, CD33에 대해 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Caron et al., Cancer Res 52(24):6761-6767 (1992)]에 기술된 항체(린투주맙, HuM195), 문헌 [Lapusan et al., Invest New Drugs 30(3):1121-1131 (2012)]에 기술된 항체(AVE9633), 문헌 [Aigner et al., Leukemia 27(5): 1107-1115 (2013)]에 기술된 항체(AMG330, CD33 BiTE), 문헌 [Dutour et al., Adv hematol 2012:683065 (2012) 및 Pizzitola et al., Leukemia doi:10.1038/Lue.2014.62 (2014)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다. 구현예에서, 항원 결합 도메인은 뮤린 항-인간 CD33 결합 도메인이거나 그로부터 유래된다. 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간화 항체 또는 항체 단편, 예를 들어, scFv 도메인이다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간 CD33에 결합하는 인간 항체 또는 항체 단편이다. 구현예에서, 항원 결합 도메인은 경쇄 가변 영역(VL) 및 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 scFv 도메인이다. VL 및 VH는 예를 들어, 서열 GGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 30)를 포함하는 본원에 기술된 링커에 의해 부착될 수 있고, 임의의 배향, 예를 들어, VL-링커-VH 또는 VH-링커-VL로 존재할 수 있다.
일 양태에서, CAR, 예를 들어, 본 발명의 세포에 의해 발현되는 CAR의 항원 결합 도메인은 CLL-1, 예를 들어, 인간 CLL-1에 결합한다. 임의의 공지된 CLL-1 결합 도메인이 본 발명에 사용될 수 있다. 일 구현예에서, CLL-1에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 PCT 공개 WO2016/014535(이의 내용은 그 전체가 본원에 포함됨)에 기술된 항체, 항원 결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR 또는 VH 및 VL이다. 일 구현예에서, CLL-1에 대한 항원 결합 도메인은 알앤디, 이바이오사이언시스(ebiosciences), 압캠으로부터 입수 가능한 항체, 예를 들어 PE-CLL1-hu Cat# 353604 (바이오레전드(BioLegend)); 및 PE-CLL1(CLEC12A) Cat# 562566 (비디(BD))의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다. 구현예에서, 항원 결합 도메인은 뮤린 항-인간 CLL-1 결합 도메인이거나 그로부터 유래된다. 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간화 항체 또는 항체 단편, 예를 들어, scFv 도메인이다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간 CLL-1에 결합하는 인간 항체 또는 항체 단편이다. 구현예에서, 항원 결합 도메인은 경쇄 가변 영역(VL) 및 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 scFv 도메인이다. VL 및 VH는 예를 들어, 서열 GGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 30)를 포함하는 본원에 기술된 링커에 의해 부착될 수 있고, 임의의 배향, 예를 들어, VL-링커-VH 또는 VH-링커-VL로 존재할 수 있다.
일 양태에서, CAR, 예를 들어, 본 발명의 세포에 의해 발현되는 CAR의 항원 결합 도메인은 B 세포 항원, 예를 들어, 인간 B 세포 항원에 결합한다. 임의의 공지된 B 세포 항원 결합 도메인이 본 발명에 사용될 수 있다.
일 구현예에서, B 세포 항원은 B 세포의 표면 상에 우선적으로 또는 특이적으로 발현되는 항원이다. 항원은 다음 유형의 B 세포 중 어느 하나의 표면 상에 발현될 수 있다: 전구 B 세포(예를 들어, pre-B 세포 또는 pro-B 세포), 초기 pro-B 세포, 후기 pro-B 세포, 대 pre-B 세포, 소 pre-B 세포, 미성숙 B 세포, 예를 들어 나이브 B 세포, 성숙 B 세포, 혈장 B 세포, 형질모구, 기억 B 세포, B-1 세포, B-2 세포, 변연부 B 세포, 여포성 B 세포, 배 중심 B 세포 또는 조절 B 세포(Breg).
본 발명은 다음의 B 세포 항원을 표적화할 수 있는 CAR을 제공한다: CD10, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD25, CD37, CD38, CD53, CD72, CD73, CD74, CD75, CD77, CD79a, CD79b, CD80, CD81, CD82, CD83, CD84, CD85, ROR1, BCMA, CD86 및 CD179b. 본원에 기술된 CAR에 의해 표적화될 수 있는 다른 B 세포 항원은 다음을 포함한다: CD1a, CD1b, CD1c, CD1d, CD2, CD5, CD6, CD9, CD11a, CD11b, CD11c, CD17, CD18, CD26, CD27, CD29, CD30, CD31, CD32a, CD32b, CD35, CD38, CD39, CD40, CD44, CD45, CD45RA, CD45RB, CD45RC, CD45RO, CD46, CD47, CD48, CD49b, CD49c, CD49d, CD50, CD52, CD54, CD55, CD58, CD60a, CD62L, CD63, CD63, CD68 CD69, CD70, CD85E, CD85I, CD85J, CD92, CD95, CD97, CD98, CD99, CD100, CD102, CD108, CD119, CD120a, CD120b, CD121b, CD122, CD124, CD125, CD126, CD130, CD132, CD137, CD138, CD139, CD147, CD148, CD150, CD152, CD162, CD164, CD166, CD167a, CD170, CD175, CD175s, CD180, CD184, CD185, CD192, CD196, CD197, CD200, CD205, CD210a, CDw210b, CD212, CD213a1, CD213a2, CD215, CD217, CD218a, CD218b, CD220, CD221, CD224, CD225, CD226, CD227, CD229, CD230, CD232, CD252, CD253, CD257, CD258, CD261, CD262, CD263, CD264, CD267, CD268, CD269, CD270, CD272, CD274, CD275, CD277, CD279, CD283, CD289, CD290, CD295, CD298, CD300a, CD300c, CD305, CD306, CD307a, CD307b, CD307c, CD307d, CD307e, CD314, CD315, CD316, CD317, CD319, CD321, CD327, CD328, CD329, CD338, CD351, CD352, CD353, CD354, CD355, CD357, CD358, CD360, CD361, CD362, 및 CD363.
또 다른 구현예에서, CAR에 의해 표적화된 B 세포 항원은 CD19, BCMA, CD20, CD22, FcRn5, FcRn2, CS-1 및 CD138로부터 선택된다. 일 구현예에서, CAR에 의해 표적화된 B 세포 항원은 CD19이다. 일 구현예에서, CAR에 의해 표적화된 B 세포 항원은 CD20이다. 일 구현예에서, CAR에 의해 표적화된 B 세포 항원은 CD22이다. 일 구현예에서, CAR에 의해 표적화된 B 세포 항원은 BCMA이다. 일 구현예에서, CAR에 의해 표적화된 B 세포 항원은 FcRn5이다. 일 구현예에서, CAR에 의해 표적화된 B 세포 항원은 FcRn2이다. 일 구현예에서, CAR에 의해 표적화된 B 세포 항원은 CS-1이다. 일 구현예에서, CAR에 의해 표적화된 B 세포 항원은 CD138이다.
일 구현예에서, CAR, 예컨대, 본 발명의 세포에 의해 발현된 CAR의 항원 결합 도메인은 바람직한 B 세포 집단이 표적화되도록 선택될 수 있다. 예를 들어, B 조절 세포의 표적화가 요구되는 구현예에서, 조절 B 세포 상에서 발현되고 다른 B 세포 집단, 예를 들어 혈장 B 세포 및 기억 B 세포 상에서는 발현되지 않는 항원을 표적화하는 항원 결합 도메인이 선택된다. 조절 B 세포 상에 발현되는 세포 표면 마커는 다음을 포함한다: CD19, CD24, CD25, CD38, 또는 CD86, 또는 문헌 [He et al., 2014, J Immunology Research, Article ID 215471]에 기술된 마커. 1종 초과 유형의 B 세포의 표적화가 요구되는 경우에, 표적화될 모든 B 세포에 의해 발현되는 B 세포 항원을 표적화하는 항원 결합 도메인이 선택될 수 있다.
일 구현예에서, CAR, 예컨대, 본 발명의 세포에 의해 발현된 CAR의 항원 결합 도메인은 CD19에 결합한다. CD19는 최종 분화된 형질 세포 단계를 통해 pro/pre-B 세포 단계로부터의 계통의 분화 전반에 걸쳐 B 세포 상에서 발견된다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간 CD19에 결합하는 뮤린 scFv 도메인, 예컨대, CTL019(예컨대, 서열번호 95)이다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간화 항체 또는 항체 단편, 예컨대, 뮤린 CTL019 scFv로부터 유래된 scFv 도메인이다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간 CD19에 결합하는 인간 항체 또는 항체 단편이다. CD19에 결합하는 예시적인 scFv 도메인(및 그 서열, 예컨대, CDR, VL 및 VH 서열)을 표 6에 제공하였다. 표 6에 제공된 scFv 도메인 서열은 경쇄 가변 영역(VL) 및 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다. VL 및 VH는 서열 GGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 30)를 포함하는 링커에 의해 예컨대, 다음의 배향으로 부착된다: VL-링커-VH.
Figure pct00071
Figure pct00072
표 6에 제공된 CD19 항원 결합 도메인의 scFv 도메인의 CDR 서열의 서열을 중쇄 가변 도메인의 경우 표 7에, 경쇄 가변 도메인의 경우 표 8에 나타내었다. "ID"는 각각의 CDR에 대한 각각의 서열번호를 나타낸다.
Figure pct00073
Figure pct00074
일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 항-CD19 항체, 또는 이의 단편, 예컨대, scFv를 포함한다. 예를 들어, 항원 결합 도메인은 표 9에 열거된 가변 중쇄 및 가변 경쇄를 포함한다. 가변 중쇄 및 가변 경쇄를 연결하는 링커 서열은 본원에 기술된 링커 서열 중 임의의 것일 수 있거나, 대안적으로 GSTSGSGKPGSGEGSTKG(서열번호 81)일 수 있다. scFv의 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역은 예컨대, 임의의 다음의 배향으로 존재할 수 있다: 경쇄 가변 영역-링커-중쇄 가변 영역 또는 중쇄 가변 영역-링커-경쇄 가변 영역.
Figure pct00075
일 구현예에서, CD19 결합 도메인은 본원에 기술된, 예컨대, 표 6 또는 표 7에 제공된, CD19 결합 도메인의 1개 이상의(예컨대, 모든 3개의) 경쇄 상보성 결정 영역 1(LC CDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2(LC CDR2) 및 경쇄 상보성 결정 영역 3(LC CDR3) 및/또는 본원에 기술된, 예컨대, 표 6 또는 표 8에 제공된, CD19 결합 도메인의 1개 이상의(예컨대, 모든 3개의) 중쇄 상보성 결정 영역 1(HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2(HC CDR2) 및 중쇄 상보성 결정 영역 3(HC CDR3)을 포함한다. 일 구현예에서, CD19 결합 도메인은 본원에 참조로 포함된, 표 8에 제공된 바와 같은 임의의 아미노산 서열의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3 중 1개, 2개, 또는 전부; 및 표 7에 제공된 바와 같은 임의의 아미노산 서열의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3 중 1개, 2개, 또는 전부를 포함한다.
일 구현예에서, CD19 항원 결합 도메인은 다음을 포함한다:
(i) (a) 서열번호 261의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 262의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 263의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 255의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 256의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 260의 HC CDR3 아미노산 서열;
(ⅱ) (a) 서열번호 261의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 262의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 263의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 255의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 257의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 260의 HC CDR3 아미노산 서열;
(ⅲ) (a) 서열번호 261의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 262의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 263의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 255의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 258의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 260의 HC CDR3 아미노산 서열; 또는
(iv) (a) 서열번호 261의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 262의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 263의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 255의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 259의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 260의 HC CDR3 아미노산 서열.
일 구현예에서, CD19 결합 도메인은 본원(예컨대, 표 6 또는 9)에 기술된 경쇄 가변 영역 및/또는 본원(예컨대, 표 6 또는 9)에 기술된 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일 구현예에서, CD19 결합 도메인은 표 6 또는 9에 열거된 아미노산 서열의 경쇄 및 중쇄를 포함하는 scFv이다. 일 구현예에서, CD19 결합 도메인(예컨대, scFv)은, 표 6 또는 9에 제공된 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 1개 이상, 2개 이상, 또는 3개 이상의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환), 그러나 30개 이하, 20개 이하 또는 10개 이하의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환)을 갖는 아미노산 서열, 또는 표 6 또는 9에 제공된 아미노산 서열과 95 내지 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및/또는 표 6 또는 9에 제공된 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 1개 이상, 2개 이상, 또는 3개 이상의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환), 그러나 30개 이하, 20개 이하 또는 10개 이하의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환)을 갖는 아미노산 서열 또는 표 6 또는 9에 제공된 아미노산 서열과 95 내지 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 구현예에서, CD19 결합 도메인은 서열번호 83; 서열번호 84; 서열번호 85; 서열번호 86; 서열번호 87; 서열번호 88; 서열번호 89; 서열번호 90; 서열번호 91; 서열번호 92; 서열번호 93; 서열번호 94; 서열번호 95; 및 서열번호 112로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열; 또는 전술한 임의의 서열에 대한 1개 이상, 2개 이상, 또는 3개 이상의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환), 그러나 30개 이하, 20개 이하 또는 10개 이하의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환)을 갖는 아미노산 서열; 또는 전술한 임의의 서열에 대해 95 내지 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일 구현예에서, CD19 결합 도메인은 scFv이고, 본원, 예컨대, 표 6 또는 9에 기술된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역은 링커, 예컨대, 본원에 기술된 링커를 통해, 본원, 예컨대, 표 6 또는 9에 기술된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역에 부착된다. 일 구현예에서, CD19 결합 도메인은 (Gly4-Ser)n 링커를 포함하며, n은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6, 바람직하게는 4이다(서열번호 80). scFv의 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역은 예컨대, 임의의 다음의 배향으로 존재할 수 있다: 경쇄 가변 영역-링커-중쇄 가변 영역 또는 중쇄 가변 영역-링커-경쇄 가변 영역.
당해 분야에서의 임의의 공지된 CD19 CAR, 예를 들어 임의의 공지된 CD19 CAR의 CD19 항원 결합 도메인은 본 발명에 따라 CAR을 구성하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, CD19 CAR은 미국 특허 번호 8,399,645; 미국 특허 번호 7,446,190; 문헌 [Xu et al., Leuk Lymphoma. 2013 54(2):255-260(2012); Cruz et al., Blood 122(17):2965-2973 (2013); Brentjens et al., Blood, 118(18):4817-4828 (2011); Kochenderfer et al., Blood 116(20):4099-102 (2010); Kochenderfer et al., Blood 122 (25):4129-39(2013); 및 16th Annu Meet Am Soc Gen Cell Ther (ASGCT) (May 15-18, Salt Lake City) 2013, Abst 10 (이들 각각은 그 전체가 참조로서 본원에 포함됨)]에 기재되어 있다. 일 구현예에서, CD19에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 PCT 공개 WO2012/079000; PCT 공개 WO2014/153270; 문헌 [Kochenderfer, J.N. et al., J. Immunother. 32 (7), 689-702 (2009); Kochenderfer, J.N., et al., Blood, 116 (20), 4099-4102 (2010)]; PCT 공개 WO2014/031687; 문헌 [Bejcek, Cancer Research, 55, 2346-2351, 1995]; 또는 미국 특허번호 7,446,190(이들 각각은 그 전체가 참조로서 본원에 포함됨)에 기술된 CAR, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, CAR, 예컨대, 본 발명의 세포에 의해 발현된 CAR의 항원 결합 도메인은 BCMA에 결합한다. BCMA는 성숙 B 림프구에서 우선적으로 발현되는 것으로 발견된다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간 BCMA에 결합하는 뮤린 scFv 도메인이다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간 BCMA에 결합하는 인간화 항체 또는 항체 단편, 예를 들어, scFv 도메인이다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간 BCMA에 결합하는 인간 항체 또는 항체 단편이다. BCMA에 결합하는 예시적인 scFv 도메인(및 그 서열, 예컨대, CDR, VL 및 VH 서열)을 표 12, 표 13, 표 14 및 표 15에 제공하였다. 표 12 및 표 13에 제공된 scFv 도메인 서열은 경쇄 가변 영역(VL) 및 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다. VL 및 VH는 링커에 의해 예컨대, 다음의 배향으로 부착된다: VH-링커-VL.
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Figure pct00095
Figure pct00096
구현예에서, 추가의 예시적인 BCMA CAR 구성체는 PCT 공개 WO2012/0163805(이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함됨)로부터의 VH 및 VL 서열을 사용하여 생성된다. 구현예에서, 추가의 예시적인 BCMA CAR 구성체는 PCT 공개 WO2016/014565(이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함됨)로부터의 VH 및 VL 서열을 사용하여 생성된다. 구현예에서, 추가의 예시적인 BCMA CAR 구성체는 PCT 공개 WO2014/122144(이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함됨)로부터의 VH 및 VL 서열을 사용하여 생성된다. 구현예에서, 추가의 예시적인 BCMA CAR 구성체는 PCT 공개 WO2016/014789(이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함됨)로부터의 CAR 분자, 및/또는 VH 및 VL 서열을 사용하여 생성된다. 구현예에서, 추가의 예시적인 BCMA CAR 구성체는 PCT 공개 WO2014/089335(이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함됨)로부터의 CAR 분자, 및/또는 VH 및 VL 서열을 사용하여 생성된다. 구현예에서, 추가의 예시적인 BCMA CAR 구성체는 PCT 공개 WO2014/140248(이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함됨)로부터의 CAR 분자, 및/또는 VH 및 VL 서열을 사용하여 생성된다.
구현예에서, 추가의 예시적인 BCMA CAR 구성체는 또한, 표 13에서 발견되는 VH 및 VL 서열을 사용하여 생성될 수 있다. VH 및 VL 도메인 및 링커 서열을 포함하는 예시적인 scFv 도메인, 및 전체 길이 CAR의 아미노산 서열 또한, 표 13에서 발견된다.
Figure pct00097
scFv 도메인의 인간 CDR 서열의 서열은 중쇄 가변 도메인의 경우 표 14에, 경쇄 가변 도메인의 경우 표 15에 나타내었다. "ID"는 각각의 CDR에 대한 각각의 서열번호를 나타낸다. CDR은 카밧 정의에 따라 나타내었지만, 다른 규정, 예를 들어 코티아 또는 조합된 카밧/코티아 정의 하의 CDR이 위의 VH 및 VL 서열에 기초하여 용이하게 추론될 수 있다.
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
일 구현예에서, BCMA 결합 도메인은 본원에 기술된, 예컨대, 표 12, 13 또는 표 15에 제공된, BCMA 결합 도메인의 1개 이상의(예컨대, 모든 3개의) 경쇄 상보성 결정 영역 1(LC CDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2(LC CDR2) 및 경쇄 상보성 결정 영역 3(LC CDR3) 및/또는 본원에 기술된, 예컨대, 표 12, 13 또는 표 14에 제공된, BCMA 결합 도메인의 1개 이상의(예컨대, 모든 3개의) 중쇄 상보성 결정 영역 1(HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2(HC CDR2) 및 중쇄 상보성 결정 영역 3(HC CDR3)을 포함한다. 일 구현예에서, BCMA 결합 도메인은 본원에 참조로 포함된, 표 12에 제공된 바와 같은 임의의 아미노산 서열의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3 중 1개, 2개, 또는 전부; 및 표 12에 제공된 바와 같은 임의의 아미노산 서열의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3 중 1개, 2개, 또는 전부를 포함한다.
일 구현예에서, BCMA 항원 결합 도메인은 다음을 포함한다:
(v) (a) 서열번호 814의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 854의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 894의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 694의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 734의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 774의 HC CDR3 아미노산 서열;
(vi) (a) 서열번호 804의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 844의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 884의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 684의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 724의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 764의 HC CDR3 아미노산 서열;
(ⅶ) (a) 서열번호 805의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 845의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 885의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 685의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 725의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 765의 HC CDR3 아미노산 서열;
(ⅷ) (a) 서열번호 806의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 846의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 886의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 686의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 726의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 766의 HC CDR3 아미노산 서열;
(ix) (a) 서열번호 807의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 847의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 887의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 687의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 727의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 767의 HC CDR3 아미노산 서열;
(x) (a) 서열번호 808의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 848의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 888의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 688의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 728의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 768의 HC CDR3 아미노산 서열;
(xi) (a) 서열번호 809의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 849의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 889의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 689의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 729의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 769의 HC CDR3 아미노산 서열;
(xⅱ) (a) 서열번호 810의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 850의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 890의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 690의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 730의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 770의 HC CDR3 아미노산 서열;
(xⅲ) (a) 서열번호 811의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 851의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 891의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 691의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 731의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 771의 HC CDR3 아미노산 서열;
(xiv) (a) 서열번호 812의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 852의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 892의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 692의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 732의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 772의 HC CDR3 아미노산 서열;
(xv) (a) 서열번호 813의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 853의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 893의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 693의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 733의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 773의 HC CDR3 아미노산 서열;
(xvi) (a) 서열번호 815의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 855의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 895의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 695의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 735의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 775의 HC CDR3 아미노산 서열;
(xⅶ) (a) 서열번호 816의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 856의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 896의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 696의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 736의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 776의 HC CDR3 아미노산 서열;
(xⅷ) (a) 서열번호 817의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 857의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 897의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 697의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 737의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 777의 HC CDR3 아미노산 서열;
(xix) (a) 서열번호 818의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 858의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 898의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 698의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 738의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 778의 HC CDR3 아미노산 서열;
(xx) (a) 서열번호 819의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 859의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 899의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 699의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 739의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 779의 HC CDR3 아미노산 서열;
(xxi) (a) 서열번호 820의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 860의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 900의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 700의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 740의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 780의 HC CDR3 아미노산 서열;
(xxⅱ) (a) 서열번호 821의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 861의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 901의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 701의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 741의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 781의 HC CDR3 아미노산 서열;
(xxⅲ) (a) 서열번호 822의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 862의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 902의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 702의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 742의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 782의 HC CDR3 아미노산 서열;
(xxiv) (a) 서열번호 823의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 863의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 903의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 703의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 743의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 783의 HC CDR3 아미노산 서열;
(xxv) (a) 서열번호 824의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 864의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 904의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 704의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 744의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 784의 HC CDR3 아미노산 서열;
(xxvi) (a) 서열번호 825의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 865의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 905의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 705의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 745의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 785의 HC CDR3 아미노산 서열 또는
(xxⅶ) (a) 서열번호 826의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 866의 LC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 906의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호 706의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 746의 HC CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 786의 HC CDR3 아미노산 서열.
일 구현예에서, BCMA 결합 도메인은 본원(예컨대, 표 12 또는 13)에 기술된 경쇄 가변 영역 및/또는 본원(예컨대, 표 12 또는 13)에 기술된 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일 구현예에서, BCMA 결합 도메인은 표 12 또는 13에 열거된 아미노산 서열의 경쇄 및 중쇄를 포함하는 scFv이다. 일 구현예에서, BCMA 결합 도메인(예컨대, scFv)은, 표 12 또는 13에 제공된 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 1개 이상, 2개 이상, 또는 3개 이상의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환), 그러나 30개 이하, 20개 이하 또는 10개 이하의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환)을 갖는 아미노산 서열, 또는 표 12 또는 13에 제공된 아미노산 서열과 95 내지 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및/또는 표 12 또는 13에 제공된 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 1개 이상, 2개 이상, 또는 3개 이상의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환), 그러나 30개 이하, 20개 이하 또는 10개 이하의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환)을 갖는 아미노산 서열 또는 표 12 또는 13에 제공된 아미노산 서열과 95 내지 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 구현예에서, BCMA 결합 도메인은 서열번호 349; 서열번호 339, 서열번호 340; 서열번호 341; 서열번호 342; 서열번호 343; 서열번호 344, 서열번호 345, 서열번호 346, 서열번호 347, 서열번호 348, 서열번호 350, 서열번호 351, 서열번호 352, 서열번호 353, 서열번호 429, 서열번호 430, 서열번호 431, 서열번호 432, 서열번호 433, 서열번호 434, 서열번호 435, 서열번호 436, 서열번호 437, 서열번호 438, 서열번호 439, 서열번호 440, 서열번호 441, 서열번호 442, 서열번호 443, 서열번호 444, 서열번호 445, 서열번호 446, 서열번호 447, 서열번호 448, 서열번호 449, 서열번호 563, 서열번호 564, 서열번호 565 및 서열번호 566으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열; 또는 전술한 임의의 서열에 대한 1개 이상, 2개 이상, 또는 3개 이상의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환), 그러나 30개 이하, 20개 이하 또는 10개 이하의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환)을 갖는 아미노산 서열; 또는 전술한 임의의 서열에 대해 95 내지 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일 구현예에서, BCMA 결합 도메인은 scFv이고, 본원, 예컨대, 표 12 또는 13에 기술된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역은 링커, 예컨대, 본원에 기술된 링커를 통해, 본원, 예컨대, 표 12 또는 13에 기술된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역에 부착된다. 일 구현예에서, BCMA 결합 도메인은 (Gly4-Ser)n 링커를 포함하며, n은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6, 바람직하게는 4이다(서열번호 80). scFv의 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역은 예컨대, 임의의 다음의 배향으로 존재할 수 있다: 경쇄 가변 영역-링커-중쇄 가변 영역 또는 중쇄 가변 영역-링커-경쇄 가변 영역.
당해 분야에서의 임의의 공지된 BCMA CAR, 예를 들어 임의의 공지된 BCMA CAR의 BCMA 항원 결합 도메인은 본 발명에 따라 CAR을 구성하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 것들.
일 구현예에서, ROR1에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Hudecek et al., Clin Cancer Res 19(12):3153-3164 (2013)]; WO 2011159847; 및 US20130101607에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, CD22에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Haso et al., Blood, 121(7): 1165-1174 (2013); Wayne et al., Clin Cancer Res 16(6): 1894-1903 (2010); Kato et al., Leuk Res 37(1):83-88 (2013); Creative BioMart (creativebiomart.net): MOM-18047-S(P)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, CD20에 대한 항원 결합 도메인은 항체 리툭시맙, 오파투무맙, 오크렐리주맙, 벨투주맙 또는 GA101, 또는 이의 유도체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 위에 열거된 항체로부터의 1개, 2개, 3개(예를 들어, 3개 모두)의 중쇄 CDR, HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3, 및/또는 위에 열거된 종양 항원 또는 B 세포 항원과 결합하는 항체로부터의 1개, 2개, 3개(예를 들어, 3개 모두)의 경쇄 CDR, LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함한다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 위에 열거된 종양 항원 또는 B 세포 항원과 결합하는 항체의 중쇄 가변 영역 및/또는 가변 경쇄 영역을 포함한다.
인간화 항체는 CDR-그라프팅(예를 들어, 유럽 특허 번호 EP 239,400; 국제 공개 번호 WO 91/09967; 및 미국 특허 번호 5,225,539, 5,530,101, 및 5,585,089(이들 각각은 그 전체가 본원에 참조로 포함됨) 참조), 베니어링 또는 재표면화(예를 들어, 유럽 특허 번호 EP 592,106 및 EP 519,596; 문헌 [Padlan, 1991, Molecular Immunology, 28(4/5):489-498; Studnicka et al., 1994, Protein Engineering, 7(6):805-814]; 및 문헌 [Roguska et al., 1994, PNAS, 91:969-973](이들 각각은 그 전체가 본원에 참조로 포함됨) 참조), 쇄 셔플링(예를 들어, 미국 특허 번호 5,565,332(그 전체가 본원에 참조로 포함됨) 참조), 및 예를 들어 미국 특허 출원 공개 번호 US2005/0042664, 미국 특허 출원 공개 번호 US2005/0048617, 미국 특허 번호 6,407,213, 미국 특허 번호 5,766,886, 국제 공개 번호 WO 9317105, 문헌 [Tan et al., J. Immunol., 169:1119-25 (2002), Caldas et al., Protein Eng., 13(5):353-60 (2000), Morea et al., Methods, 20(3):267-79 (2000), Baca et al., J. Biol. Chem., 272(16):10678-84 (1997), Roguska et al., Protein Eng., 9(10):895-904 (1996), Couto et al., Cancer Res., 55 (23 Supp):5973s-5977s (1995), Couto et al., Cancer Res., 55(8):1717-22 (1995), Sandhu J S, Gene, 150(2):409-10 (1994), 및 Pedersen et al., J. Mol. Biol., 235(3):959-73 (1994)](이들 각각은 전체가 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 기술을 포함하나 이에 한정되지 않는 당해 분야에 공지된 다양한 기술을 사용하여 생산될 수 있다. 종종, 프레임워크 영역 내의 프레임워크 잔기는 항원 결합을 변경하기 위하여, 예를 들어 개선하기 위하여 CDR 공여자 항체로부터의 상응하는 잔기로 치환된다. 이들 프레임워크 치환은 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해, 예를 들어 항원 결합에 중요한 프레임워크 잔기를 확인하기 위한 CDR 및 프레임워크 잔기의 상호 작용의 모델링 및 특정한 위치에서 비통상적인 프레임워크 잔기를 확인하기 위한 서열 비교에 의해 확인된다. (예를 들어, Queen et al., 미국 특허 번호 5,585,089; 및 문헌 [Riechmann et al., 1988, Nature, 332:323](이들은 그 전체가 참조로서 본원에 포함됨) 참조)
고형 종양 관련 항원(즉, 고형 종양 항원)의 예로는, 다음을, 제한 없이 포함한다: EGFRvIII, 메소텔린, GD2, Tn 항원, sTn 항원, Tn-O-글리코펩티드, sTn-O-글리코펩티드, PSMA, CD97, TAG72, CD44v6, CEA, EPCAM, KIT, IL-13Ra2, 레구만(leguman), GD3, CD171, IL-11Ra, PSCA, MAD-CT-1, MAD-CT-2, VEGFR2, LewisY, CD24, PDGFR-베타, SSEA-4, 엽산 수용체 알파, ERBB(예컨대, ERBB2), Her2/neu, MUC1, EGFR, NCAM, 에프린(Ephrin) B2, CAIX, LMP2, sLe, HMWMAA, o-아세틸-GD2, 엽산 수용체 베타, TEM1/CD248, TEM7R, FAP, 레구마인(Legumain), HPV E6 또는 E7, ML-IAP, CLDN6, TSHR, GPRC5D, ALK, 폴리시알산(Polysialic acid), Fos 관련 항원, 호중구 엘라스타제, TRP-2, CYP1B1, 정자 단백질 17, 베타 인간 융모성 고나도트로핀, AFP, 티로글로불린, PLAC1, globoH, RAGE1, MN-CA IX, 인간 텔로머라제 역전사효소, 장 카르복실 에스테라제, mut hsp 70-2, NA-17, NY-BR-1, UPK2, HAVCR1, ADRB3, PANX3, NY-ESO-1, GPR20, Ly6k, OR51E2, TARP, GFRα4, 및 MHC 상에 제시된 임의의 이들 항원의 펩티드.
일 양태에서, 이 CAR은 B 세포 항원에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함한다. 일 구현예에서, CAR은 CD19 항원 결합 도메인(예컨대, CD19에 특이적으로 결합하는 뮤린, 인간 또는 인간화 항체 또는 항체 단편), 막관통 도메인, 및 세포 내 신호전달 도메인(예컨대, 상호자극 도메인 및/또는 1차 신호전달 도메인을 포함하는 세포 내 신호전달 도메인)을 포함한다.
본원에 기술된 예시적인 CAR 분자는 표 10에 제공하였다. 표 10의 CAR 분자는 CD19 항원 결합 도메인, 예컨대, 표 6에 제공된 임의의 CD19 항원 결합 도메인의 아미노산 서열을 포함한다.
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
일 구현예에서, CAR 분자는 표 10, 또는 본원에 참조로 포함된, 2014년 3월 15일 출원된 국제 공개번호 WO2014/153270의 표 3에 제공된 아미노산 서열을 포함한다(예컨대, 이로 구성된다). 일 구현예에서, CAR 분자는 서열번호 269, 서열번호 270, 서열번호 271, 서열번호 272, 서열번호 273, 서열번호 274, 서열번호 275, 서열번호 276, 서열번호 277, 서열번호 278, 서열번호 279, 서열번호 280, 또는 서열번호 281의 아미노산 서열; 또는 서열번호 269, 서열번호 270, 서열번호 271, 서열번호 272, 서열번호 273, 서열번호 274, 서열번호 275, 서열번호 276, 서열번호 277, 서열번호 278, 서열번호 279, 서열번호 280, 또는 서열번호 281의 아미노산 서열의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 10개 이상, 15개 이상, 15개 이상, 20개 이상 또는 30개 이상의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환), 그러나 60개 이하, 50개 이하, 또는 40개 이하의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환)을 갖는 아미노산 서열; 또는 서열번호 269, 서열번호 270, 서열번호 271, 서열번호 272, 서열번호 273, 서열번호 274, 서열번호 275, 서열번호 276, 서열번호 277, 서열번호 278, 서열번호 279, 서열번호 280, 또는 서열번호 281의 아미노산 서열에 대해 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열 (예컨대, 이로 구성된다).
일 양태에서, 이 CAR은 B 세포 항원에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함한다. 일 구현예에서, CAR은 BCMA 항원 결합 도메인(예컨대, BCMA, 예컨대, 인간 BCMA에 특이적으로 결합하는 뮤린, 인간 또는 인간화 항체 또는 항체 단편), 막관통 도메인, 및 세포 내 신호전달 도메인(예컨대, 상호자극 도메인 및/또는 1차 신호전달 도메인을 포함하는 세포 내 신호전달 도메인)을 포함한다.
본원에 기술된 예시적인 CAR 분자는 표 29, 또는 WO2016/014565의 표 1에 제공하였거나, 그렇지 않으면 본원에 기술된 바와 같다. 표 29의 CAR 분자는 BCMA 항원 결합 도메인, 예컨대, 표 12 또는 표 13에 제공된 임의의 BCMA 항원 결합 도메인의 아미노산 서열을 포함한다.
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일 구현예에서, CAR 분자는 표 29, 또는 WO2016/014565의 표 1에 제공된 아미노산 서열, 또는 그렇지 않으면 본원에 기술된 바와 같은 아미노산 서열을 포함한다(예컨대, 이로 구성된다). 일 구현예에서, CAR 분자는 서열번호 949, 서열번호 950, 서열번호 951, 서열번호 952, 서열번호 953, 서열번호 954, 서열번호 955, 서열번호 956, 서열번호 957, 서열번호 958, 서열번호 959, 서열번호 960, 서열번호 961, 서열번호 962, 서열번호 963, 서열번호 979, 서열번호 980, 서열번호 981, 서열번호 982, 서열번호 983, 서열번호 984, 서열번호 985, 서열번호 986, 서열번호 987, 서열번호 988, 서열번호 989, 서열번호 990, 서열번호 991, 서열번호 992, 서열번호 993, 서열번호 994, 서열번호 995, 서열번호 996, 서열번호 997, 서열번호 998, 또는 서열번호 999의 아미노산 서열; 또는 서열번호 949, 서열번호 950, 서열번호 951, 서열번호 952, 서열번호 953, 서열번호 954, 서열번호 955, 서열번호 956, 서열번호 957, 서열번호 958, 서열번호 959, 서열번호 960, 서열번호 961, 서열번호 962, 서열번호 963, 서열번호 979, 서열번호 980, 서열번호 981, 서열번호 982, 서열번호 983, 서열번호 984, 서열번호 985, 서열번호 986, 서열번호 987, 서열번호 988, 서열번호 989, 서열번호 990, 서열번호 991, 서열번호 992, 서열번호 993, 서열번호 994, 서열번호 995, 서열번호 996, 서열번호 997, 서열번호 998, 또는 서열번호 999의 아미노산 서열의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 10개 이상, 15개 이상, 20개 이상 또는 30개 이상의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환), 그러나 60개 이하, 50개 이하 또는 40개 이하의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환)을 갖는 아미노산 서열; 또는 서열번호 949, 서열번호 950, 서열번호 951, 서열번호 952, 서열번호 953, 서열번호 954, 서열번호 955, 서열번호 956, 서열번호 957, 서열번호 958, 서열번호 959, 서열번호 960, 서열번호 961, 서열번호 962, 서열번호 963, 서열번호 979, 서열번호 980, 서열번호 981, 서열번호 982, 서열번호 983, 서열번호 984, 서열번호 985, 서열번호 986, 서열번호 987, 서열번호 988, 서열번호 989, 서열번호 990, 서열번호 991, 서열번호 992, 서열번호 993, 서열번호 994, 서열번호 995, 서열번호 996, 서열번호 997, 서열번호 998, 또는 서열번호 999의 아미노산 서열에 대해 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다(예컨대, 이로 구성된다).
메소텔린을 표적으로 하는 예시적인 CAR 분자는 본원에 기술되어 있고, 표 11에 제공하였다. 표 11의 CAR 분자는 메소텔린 항원 결합 도메인, 예컨대, 표 2에 제공된 임의의 메소텔린 항원 결합 도메인의 아미노산 서열을 포함한다. 리더 서열은 볼드체로 밑줄 표시되어 있고, CDR은 밑줄 표시되어 있으며, 항원 결합 영역의 중쇄 및 경쇄 사이의 링커 서열은 회색으로 음영 표시되어 있다.
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일 구현예에서, 본 발명의 세포는, 메소텔린과 결합하고 표 11 및 본원에 참조로 포함된, 2014년 12월 19일 출원된 국제 공개번호 WO2015/090230의 표 2에 제공된 아미노산 서열을 포함하는(예컨대, 이로 구성된) CAR 분자를 포함한다. 일 구현예에서, CAR 분자는 서열번호 282, 서열번호 283, 서열번호 284, 서열번호 285, 서열번호 286, 서열번호 287, 서열번호 288, 서열번호 289, 서열번호 290, 서열번호 291, 서열번호 292, 서열번호 293, 서열번호 294, 서열번호 295, 서열번호 296, 서열번호 297, 서열번호 298, 서열번호 299, 서열번호 300, 서열번호 301, 서열번호 302, 서열번호 303, 서열번호 304, 서열번호 305, 또는 서열번호 306의 아미노산 서열; 또는 서열번호 282, 서열번호 283, 서열번호 284, 서열번호 285, 서열번호 286, 서열번호 287, 서열번호 288, 서열번호 289, 서열번호 290, 서열번호 291, 서열번호 292, 서열번호 293, 서열번호 294, 서열번호 295, 서열번호 296, 서열번호 297, 서열번호 298, 서열번호 299, 서열번호 300, 서열번호 301, 서열번호 302, 서열번호 303, 서열번호 304, 서열번호 305, 또는 서열번호 306의 아미노산 서열의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 10개 이상, 15개 이상, 20개 이상 또는 30개 이상의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환), 그러나 60개 이하, 50개 이하 또는 40개 이하의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환)을 갖는 아미노산 서열; 또는 서열번호 282, 서열번호 283, 서열번호 284, 서열번호 285, 서열번호 286, 서열번호 287, 서열번호 288, 서열번호 289, 서열번호 290, 서열번호 291, 서열번호 292, 서열번호 293, 서열번호 294, 서열번호 295, 서열번호 296, 서열번호 297, 서열번호 298, 서열번호 299, 서열번호 300, 서열번호 301, 서열번호 302, 서열번호 303, 서열번호 304, 서열번호 305, 또는 서열번호 306의 아미노산 서열에 대해 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다(예컨대, 이로 구성된다).
일 양태에서, 본 발명의 세포는 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR 분자를 포함한다. 일 구현예에서, CAR은 EGFRvIII 항원 결합 도메인(예컨대, 메소텔린에 특이적으로 결합하는 뮤린, 인간 또는 인간화 항체 또는 항체 단편), 막관통 도메인, 및 세포 내 신호전달 도메인(예컨대, 상호자극 도메인 및/또는 1차 신호전달 도메인을 포함하는 세포 내 신호전달 도메인)을 포함한다.
EGFRvIII을 표적으로 하는 예시적인 CAR 분자는 본원에 기술되어 있고, 표 30 또는 WO/2014/130657의 표 2에 제공하였거나 WO2016/014789에 기술된 바와 같다.
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일 구현예에서, 본 발명의 세포는 표 30에 제공된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는(예컨대, 이로 구성된) EGFRvIII에 결합하는 CAR 분자를 포함한다. 일 구현예에서, EGFRvIII과 결합하는 CAR은 서열번호 1043, 서열번호 1049, 서열번호 1055, 서열번호 1061, 서열번호 1067, 서열번호 1073, 서열번호 1079, 서열번호 1085, 서열번호 1090, 또는 서열번호 1096의 아미노산 서열; 또는 서열번호 1043, 서열번호 1049, 서열번호 1055, 서열번호 1061, 서열번호 1067, 서열번호 1073, 서열번호 1079, 서열번호 1085, 서열번호 1090, 또는 서열번호 1096의 아미노산 서열의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 10개 이상, 15개 이상, 20개 이상 또는 30개 이상의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환), 그러나 60개 이하, 50개 이하 또는 40개 이하의 변형(예컨대, 치환, 예컨대, 보존적 치환)을 갖는 아미노산 서열; 또는 서열번호 1043, 서열번호 1049, 서열번호 1055, 서열번호 1061, 서열번호 1067, 서열번호 1073, 서열번호 1079, 서열번호 1085, 서열번호 1090, 또는 서열번호 1096의 아미노산 서열에 대해 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다(예컨대, 이로 구성된다).
일 양태에서, 본 발명의 세포는 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR 분자를 포함한다. 일 구현예에서, CAR은, CD123 항원 결합 도메인(예컨대, 메소텔린에 특이적으로 결합하는 뮤린, 인간 또는 인간화 항체 또는 항체 단편), 막관통 도메인, 및 세포 내 신호전달 도메인(예컨대, 상호자극 도메인 및/또는 1차 신호전달 도메인을 포함하는 세포 내 신호전달 도메인)을 포함하는 CAR 분자를 포함한다.
CD123을 표적으로 하는 예시적인 CAR 분자는 본원(예컨대, 표 26 또는 표 27)에 기술되어 있고, WO2016/028896의 표 2, 6 및 9에 제공되어 있다. CD123을 표적으로 하는 기타 예시적인 CAR 분자는 WO/2014/130635(예컨대, WO/2014/130635의 표 1)에 기술되어 있다. CD123을 표적으로 하는 기타 예시적인 CAR 분자는 WO/2014/144622에 기술되어 있다.
일 양태에서, 본 발명의 세포는 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR 분자를 포함한다. 일 구현예에서, CAR은 CD33 항원 결합 도메인(예컨대, CD33에 특이적으로 결합하는 뮤린, 인간 또는 인간화 항체 또는 항체 단편), 막관통 도메인, 및 세포 내 신호전달 도메인(예컨대, 상호자극 도메인 및/또는 1차 신호전달 도메인을 포함하는 세포 내 신호전달 도메인)을 포함한다. CD33을 표적으로 하는 예시적인 CAR 분자는 본원에 기술되어 있고, WO2016/014576, 예컨대, WO2016/014576의 표 2에 제공되어 있다.
일 양태에서, 본 발명의 세포는 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR 분자를 포함한다. 일 구현예에서, CAR은 CLL-1 항원 결합 도메인(예컨대, CLL-1에 특이적으로 결합하는 뮤린, 인간 또는 인간화 항체 또는 항체 단편), 막관통 도메인, 및 세포 내 신호전달 도메인(예컨대, 상호자극 도메인 및/또는 1차 신호전달 도메인을 포함하는 세포 내 신호전달 도메인)을 포함한다. CLL-1을 표적으로 하는 예시적인 CAR 분자는 본원에 기술되어 있고, WO2016/014535, 예컨대, WO2016/014535의 표 2에 제공되어 있다.
일 구현예에서, 본원에 기술된 CAR의 항원 결합 도메인은 scFv 항체 단편이다. 일 양태에서 이러한 항체 단편은 동등한 결합 친화도를 보유하는, 예를 들어 그것이 유래되는 IgG 항체와 대등한 효능으로 동일한 항원에 결합한다는 점에서 기능적이다. 다른 구현예에서, 항체 단편은 더 낮은 결합 친화도를 가지며, 예를 들어 그것은 그것이 유래된 항체보다 더 낮은 결합 친화도로 동일한 항원에 결합하지만, 그것이 본원에 기술된 생물학적 반응을 제공한다는 점에서 기능적이다. 일 구현예에서, CAR 분자는 표적 항원에 대해 10-4 M 내지 10-8 M, 예컨대, 10-5 M 내지 10-7 M, 예컨대, 10-6 M 또는 10-7 M의 결합 친화도 KD를 갖는 항체 단편을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 단편은 기준 항체, 예를 들어 본원에 기술된 항체보다 적어도 5배, 10배, 20배, 30배, 50배, 100배 또는 1,000배 적은 결합 친화도를 갖는다.
일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 비-인간 항체 또는 항체 단편, 예를 들어 마우스 항체 또는 항체 단편을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간화 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 일부 양태에서, 비-인간 항체는 인간화되며, 여기서 항체의 특정 서열 또는 영역은 인간에서 자연적으로 생산된 항체 또는 이의 단편에 대한 유사성을 증가시키도록 변형된다. 일 양태에서, 항원 결합 도메인은 그것이 유래된 항체 또는 항체 단편, 예를 들어 scFv의 뮤린 서열과 비교하여 인간화된 것이다.
인간화 항체는 CDR-그라프팅(예를 들어, 유럽 특허 번호 EP 239,400; 국제 공개 번호 WO 91/09967; 및 미국 특허 번호 5,225,539, 5,530,101, 및 5,585,089(이들 각각은 그 전체가 본원에 참조로 포함됨) 참조), 베니어링 또는 재표면화(예를 들어, 유럽 특허 번호 EP 592,106 및 EP 519,596; 문헌 [Padlan, 1991, Molecular Immunology, 28(4/5):489-498; Studnicka et al., 1994, Protein Engineering, 7(6):805-814]; 및 문헌 [Roguska et al., 1994, PNAS, 91:969-973](이들 각각은 그 전체가 본원에 참조로 포함됨) 참조), 쇄 셔플링(예를 들어, 미국 특허 번호 5,565,332(그 전체가 본원에 참조로 포함됨) 참조), 및 예를 들어 미국 특허 출원 공개 번호 US2005/0042664, 미국 특허 출원 공개 번호 US2005/0048617, 미국 특허 번호 6,407,213, 미국 특허 번호 5,766,886, 국제 공개 번호 WO 9317105, 문헌 [Tan et al., J. Immunol., 169:1119-25 (2002), Caldas et al., Protein Eng., 13(5):353-60 (2000), Morea et al., Methods, 20(3):267-79 (2000), Baca et al., J. Biol. Chem., 272(16):10678-84 (1997), Roguska et al., Protein Eng., 9(10):895-904 (1996), Couto et al., Cancer Res., 55 (23 Supp):5973s-5977s (1995), Couto et al., Cancer Res., 55(8):1717-22 (1995), Sandhu J S, Gene, 150(2):409-10 (1994), 및 Pedersen et al., J. Mol. Biol., 235(3):959-73 (1994)](이들 각각은 전체가 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 기술을 포함하나 이에 한정되지 않는 당해 분야에 공지된 다양한 기술을 사용하여 생산될 수 있다. 종종, 프레임워크 영역 내의 프레임워크 잔기는 항원 결합을 변경하기 위하여, 예를 들어 개선하기 위하여 CDR 공여자 항체로부터의 상응하는 잔기로 치환된다. 이들 프레임워크 치환은 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해, 예를 들어 항원 결합에 중요한 프레임워크 잔기를 확인하기 위한 CDR 및 프레임워크 잔기의 상호 작용의 모델링 및 특정한 위치에서 비통상적인 프레임워크 잔기를 확인하기 위한 서열 비교에 의해 확인된다. (예를 들어, Queen et al., 미국 특허 번호 5,585,089; 및 문헌 [Riechmann et al., 1988, Nature, 332:323](이들은 그 전체가 참조로서 본원에 포함됨) 참조)
인간화 항체 또는 항체 단편은 비인간인 공급원으로부터의 것에 남아 있는 1개 이상의 아미노산 잔기를 갖는다. 이들 비인간 아미노산 잔기는 종종 "유입(import)" 잔기로 지칭되며, 전형적으로 "유입" 가변 도메인으로부터 취해진다. 본원에 제공된 바와 같이, 인간화 항체 또는 항체 단편은 비인간 면역글로불린 분자로부터의 1개 이상의 CDR 및 프레임워크 영역을 포함하며, 여기서 프레임워크를 포함하는 아미노산 잔기는 완전히 또는 대부분 인간 배선으로부터 유래된다. 항체 또는 항체 단편의 인간화를 위한 다수의 기술은 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 설치류 CDR 또는 CDR 서열로 인간 항체의 상응하는 서열을 치환함으로써, 즉 CDR-그라프팅(EP 239,400; PCT 공개번호 WO 91/09967; 및 미국 특허 번호 4,816,567; 6,331,415; 5,225,539; 5,530,101; 5,585,089; 6,548,640(이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함됨)에 의해 본질적으로 Winter와 동료들의 방법에 따라 수행될 수 있다(Jones et al., Nature, 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature, 332:323-327 (1988); Verhoeyen et al., Science, 239:1534-1536 (1988)). 이러한 인간화 항체 및 항체 단편에서, 온전한 인간 가변 도메인보다 실질적으로 적은 부분이 비인간 종으로부터의 상응하는 서열에 의해 치환되었다. 인간화 항체는 종종 일부 CDR 잔기 및 가능하게는 일부 프레임워크(FR) 잔기가 설치류 항체에서의 유사한 부위로부터의 잔기에 의해 치환된 인간 항체이다. 항체 및 항체 단편의 인간화는 또한, 베니어링 또는 재표면화(EP 592,106; EP 519,596; 문헌 [Padlan, 1991, Molecular Immunology, 28(4/5):489-498; Studnicka et al., Protein Engineering, 7(6):805-814 (1994); 및 Roguska et al., PNAS, 91:969-973 (1994)]) 또는 쇄 셔플링(미국 특허 번호 5,565,332)(이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함됨)에 의해 달성될 수 있다.
인간화 항체를 제조하는데 사용될 경쇄 및 중쇄 둘 다의 인간 가변 도메인의 선택은 항원성을 감소시키기 위한 것이다. 소위 "최적-피트" 방법에 따르면, 설치류 항체의 가변 도메인의 서열은 공지된 인간 가변-도메인 서열의 전체 라이브러리에 대해 스크리닝된다. 그런 다음, 설치류의 서열과 가장 가까운 인간 서열이 인간화 항체를 위한 인간 프레임워크(FR)로서 수용된다(문헌 [Sims et al., J. Immunol., 151:2296 (1993); Chothia et al., J. Mol. Biol., 196:901 (1987)](이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함됨)). 또 다른 방법은 경쇄 또는 중쇄의 특정한 하위군의 모든 인간 항체의 공통 서열로부터 유래된 특정한 프레임워크를 사용한다. 동일한 프레임워크가 여러 상이한 인간화 항체에 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌 [Nicholson et al. Mol. Immun. 34 (16-17): 1157-1165 (1997); Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); Presta et al., J. Immunol., 151:2623 (1993)](이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함됨) 참조). 일부 구현예에서, 중쇄 가변 영역의 프레임워크 영역, 예를 들어 모든 4개의 프레임워크 영역은 VH4_4-59 배선 서열로부터 유래된다. 일 구현예에서, 프레임워크 영역은, 예를 들어 상응하는 뮤린 서열에서의 아미노산으로부터 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 변형, 예를 들어 치환을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 경쇄 가변 영역의 프레임워크 영역, 예를 들어 모든 4개의 프레임워크 영역은 VK3_1.25 배선 서열로부터 유래된다. 일 구현예에서, 프레임워크 영역은, 예를 들어 상응하는 뮤린 서열에서의 아미노산으로부터 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 변형, 예를 들어 치환을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 항체 단편을 포함하는 본 발명의 CAR의 부분은 표적 항원에 대한 높은 친화도 및 기타 유리한 생물학적 성질을 보유하면서 인간화된다. 본 발명의 일 양태에 따르면, 인간화 항체 및 항체 단편은 모 서열 및 인간화 서열의 3차원 모델을 이용하여 모 서열 및 다양한 개념적 인간화 산물의 분석 과정에 의해 제조된다. 3차원 면역글로불린 모델은 통상적으로 이용 가능하고 당업자에게 친숙하다. 선택된 후보 면역글로불린 서열의 가능한 3차원 입체형태적 구조를 예시하고 디스플레이하는 컴퓨터 프로그램을 이용할 수 있다. 이들 디스플레이의 검사는 후보 면역글로불린 서열의 기능에서 잔기의 가능한 역할의 분석, 예를 들어 표적 항원과 결합하는 후보 면역글로불린의 능력에 영향을 미치는 잔기의 분석을 가능하게 한다. 이러한 방식으로, FR 잔기는 원하는 항체 또는 항체 단편 특징, 예컨대 표적 항원에 대한 증가된 친화도가 달성되도록 수용자 서열 및 유입 서열로부터 선택되어 조합될 수 있다. 일반적으로, CDR 잔기는 항원 결합에 영향을 미치는데 있어서 직접적으로 그리고 가장 실질적으로 관여한다.
인간화 항체 또는 항체 단편은 원래 항체와 유사한 항원 특이성, 예를 들어 본 개시에서, 본원에 기술된 바와 같은 인간 종양 항원에 결합하는 능력을 보유할 수 있다. 일부 구현예에서, 인간화 항체 또는 항체 단편은 본원에 기술된 바와 같은 종양 항원 또는 본원에 기술된 바와 같은 B 세포 항원에 대한 개선된 결합 친화도 및/또는 결합 특이성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 인간화 항체 또는 항체 단편은 본원에 기술된 바와 같은 종양 항원 또는 본원에 기술된 바와 같은 B 세포 항원의 보다 낮은 친화도 및/또는 특이성을 가질 수 있다.
일 양태에서, 본 발명의 항원 결합 도메인은 항체 또는 항체 단편의 특정한 기능적 특징 또는 성질을 특징으로 한다. 예를 들어, 일 양태에서, 항원 결합 도메인을 포함하는 본 발명의 CAR의 부분은 본원에 기술된 바와 같은 종양 항원과 특이적으로 결합한다.
일 양태에서, 항원 결합 도메인은 단편, 예를 들어 단일 쇄 가변 단편(scFv)이다. 일 양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 항-종양 항원 결합 도메인은 Fv, Fab, (Fab')2, 또는 이중기능적(예를 들어 이중특이적) 하이브리드 항체이다(예를 들어, 문헌 [Lanzavecchia et al., Eur. J. Immunol. 17, 105 (1987)]). 일 양태에서, 본 발명의 항체 및 이의 단편은 본원에 기술된 바와 같은 종양 항원 단백질과 야생형 또는 증진된 친화도로 결합한다.
일부 경우에, scFv는 당해 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다(예를 들어, 문헌 [Bird et al., (1988) Science 242:423-426 및 Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조). scFv 분자는 가요성 폴리펩티드 링커를 사용하여 VH 및 VL 영역을 함께 연결함으로써 생산될 수 있다. scFv 분자는 최적화된 길이 및/또는 아미노산 조성을 갖는 링커(예를 들어, Ser-Gly 링커)를 포함한다. 링커 길이는 scFv의 가변 영역이 폴딩하고 상호 작용하는 방법에 크게 영향을 미칠 수 있다. 실제로, 짧은 폴리펩티드 링커가 사용되는 경우(예를 들어, 5 내지 10개 아미노산), 쇄 내 폴딩이 방지된다. 쇄 간 폴딩은 또한, 2개의 가변 영역을 함께 모아 기능적 에피토프 결합 부위를 형성하는데 요구된다. 링커 배향 및 크기의 예는 예를 들어 문헌 [Hollinger et al. 1993 Proc Natl Acad. Sci. U.S.A. 90:6444-6448], 미국 특허 출원 공개 번호 2005/0100543, 2005/0175606, 2007/0014794, 및 PCT 공개번호 WO2006/020258 및 WO2007/024715(이는 본원에 참조로 포함됨) 참조.
scFv는 그것의 VL 및 VH 영역 사이에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 45개, 50개, 또는 그 이상의 아미노산 잔기의 링커를 포함할 수 있다. 링커 서열은 임의의 자연 발생적인 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 링커 서열은 아미노산 글리신 및 세린을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 링커 서열은 글리신 및 세린 반복부의 세트, 예컨대 (Gly4Ser)n을 포함하며, 여기서 n은 1 이상의 양의 정수이다(서열번호 22). 일 구현예에서, 링커는 (Gly4Ser)4(서열번호 29) 또는 (Gly4Ser)3(서열번호 30)일 수 있다. 링커 길이의 변동은 활성을 유지 또는 증진시켜, 활성 연구에서 우월한 효능을 초래할 수 있다.
또 다른 양태에서, 항원 결합 도메인은 T 세포 수용체("TCR"), 조작된 TCR, 또는 이의 단편, 예를 들어 단일 쇄 TCR(scTCR)이다. 이러한 TCR을 제조하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예컨대, 문헌 [Willemsen RA et al, Gene Therapy 7: 1369-1377 (2000); Zhang T et al, Cancer Gene Ther 11: 487-496 (2004); Aggen et al, Gene Ther. 19(4):365-74 (2012)](참고문헌은 그 전체가 본원에 포함됨) 참조. 예를 들어, 링커(예를 들어, 가요성 펩티드)에 의해 연결된 T 세포 클론으로부터의 Vα 및 Vβ 유전자를 함유하는 scTCR이 조작될 수 있다. 이러한 접근법은 그 자체는 세포 내에 있으나 이러한 항원의 단편(펩티드)이 MHC에 의해 암 세포의 표면 상에 제시되는 암 관련 표적에 매우 유용하다.
일 양태에서, CAR의 항원 결합 도메인은 본원에 기술된 항원 결합 도메인 아미노산 서열에 상동인 아미노산 서열을 포함하고, 항원 결합 도메인은 본원에 기술된 항원 결합 도메인의 원하는 기능적 특성을 보유한다.
하나의 구체적 양태에서, 본 발명의 CAR 조성물은 항체 단편을 포함한다. 추가적인 양태에서, 항체 단편은 scFv를 포함한다. 추가적인 양태에서, 항체 단편은 단지 가변 중쇄(VH)만을 포함한다.
다양한 양태에서, CAR의 항원 결합 도메인은 하나 또는 둘 다의 가변 영역(예를 들어, VH 및/또는 VL) 내의, 예를 들어 1개 이상의 CDR 영역 내의 및/또는 1개 이상의 프레임워크 영역 내의 1개 이상의 아미노산을 변형시킴으로써 조작된다. 하나의 구체적 양태에서, 본 발명의 CAR 조성물은 항체 단편을 포함한다. 추가적인 양태에서, 항체 단편은 scFv를 포함한다.
본 발명의 항체 또는 항체 단편은, 이들이 아미노산 서열에서는 달라지지만(예를 들어, 야생형으로부터) 원하는 활성에서는 달라지지 않도록 추
가로 변형될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 단백질에 대해 "비-필수" 아미노산 잔기에서 아미노산 치환을 유도하는 추가적인 뉴클레오티드 치환이 이루어질 수 있다. 예를 들어, 분자에서의 비필수 아미노산 잔기는 동일한 측쇄 패밀리로부터의 또 다른 아미노산 잔기로 교체될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 아미노산의 스트링은 측쇄 패밀리 구성원의 순서 및/또는 조성이 상이한, 구조적으로 유사한 스트링으로 교체될 수 있으며, 예를 들어 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 교체된 보존적 치환이 이루어질 수 있다.
염기성 측쇄(예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 하전되지 않은 극성 측쇄(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지형 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 포함한, 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리가 당해 분야에 정의되어 있다.
2개 이상의 핵산 또는 폴리펩티드 서열의 맥락에서 퍼센트 동일성은 동일한 2개 이상의 서열을 지칭한다. 다음의 서열 비교 알고리즘 중 하나를 사용하여 또는 수동 정렬 및 육안 검사에 의해 측정된 바와 같이, 비교창 또는 지정된 영역에 걸쳐 최대 상응을 위해 비교 및 정렬된 경우, 2개의 서열이 명시된 백분율(예를 들어, 명시된 영역에 걸쳐, 또는 명시되지 않은 경우에 전체 서열에 걸쳐, 60% 동일성, 선택적으로 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일성)의 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드를 갖는 경우에, 2개의 서열은 "실질적으로 동일하다". 선택적으로, 동일성은 적어도 약 50개의 뉴클레오티드(또는 10개의 아미노산) 길이의 영역에 걸쳐, 또는 더욱 바람직하게는 100개 내지 500개 또는 1000개 이상의 뉴클레오티드(또는 20개, 50개, 200개 이상의 아미노산) 길이의 영역에 걸쳐 존재한다.
서열 비교를 위해, 전형적으로 1개의 서열은 시험 서열이 비교되는 기준 서열로서 작용한다. 서열 비교 알고리즘을 사용하는 경우에, 시험 및 기준 서열은 컴퓨터에 입력되고, 필요한 경우에 하위서열 좌표가 지정되고, 서열 알고리즘 프로그램 파라미터가 지정된다. 디폴트 프로그램 파라미터가 사용될 수 있거나, 또는 대안적인 파라미터가 지정될 수 있다. 그런 다음, 서열 비교 알고리즘은 프로그램 파라미터에 기초하여, 기준 서열에 대한 시험 서열의 퍼센트 서열 동일성을 계산한다. 비교를 위한 서열의 정렬 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 비교를 위한 서열의 최적 정렬은, 예를 들어 문헌 [Smith and Waterman, (1970) Adv. Appl. Math. 2:482c]의 국부 상동성 알고리즘에 의해, 문헌 [Needleman and Wunsch, (1970) J. Mol. Biol. 48:443]의 상동성 정렬 알고리즘에 의해, 문헌 [Pearson and Lipman, (1988) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444]의 유사성 검색 방법에 의해, 이들 알고리즘의 컴퓨터 구현(위스콘신 제네틱스 소프트웨어 패키지(미국 위스콘신주 매디슨 사이언스 드라이브 575 소재 제네틱스 컴퓨트 그룹)의 GAP, BESTFIT, FASTA, 및 TFASTA)에 의해, 또는 수동 정렬 및 육안 검사(예를 들어, 문헌 [Brent et al., (2003) Current Protocols in Molecular Biology] 참조)에 의해 수행될 수 있다.
퍼센트 서열 동일성 및 서열 유사성을 결정하는데 적합한 알고리즘의 2가지 예는 각각 문헌 [Altschul et al., (1977) Nuc. Acids Res. 25:3389-3402]; 및 [Altschul et al., (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410]에 기술된 BLAST 및 BLAST 2.0 알고리즘이다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 미국 국립생물공학정보센터(National Center for Biotechnology Information)를 통해 공개적으로 이용 가능하다.
2개의 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성은 또한, PAM120 가중치 잔기 표, 갭 길이 패널티 12 및 갭 패널티 4를 사용하여 ALIGN 프로그램(버전 2.0) 내로 혼입된 문헌 [E. Meyers and W. Miller, (1988) Comput. Appl. Biosci. 4:11-17]의 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다. 또한, 2개의 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성은 블로섬(Blossom) 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스, 및 갭 가중치 16, 14, 12, 10, 8, 6 또는 4, 및 길이 가중치 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 사용하여 GCG 소프트웨어 패키지 내의 GAP 프로그램(www.gcg.com에서 이용 가능함) 내로 혼입된 문헌 [Needleman and Wunsch (1970) J. Mol. Biol. 48:444-453] 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 기능적으로 등가의 분자를 생성하는 출발 항체 또는 단편(예를 들어, scFv) 아미노산 서열의 변형을 고려한다. 예를 들어, CAR 내에 포함된, 본원에 기술된 종양 항원에 대한 항원 결합 도메인, 예를 들어 scFv의 VH 또는 VL은 본원에 기술된 종양 항원에 대한 항원 결합 도메인, 예를 들어 scFv의 출발 VH 또는 VL 프레임워크 영역의 적어도 약 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%,81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일성을 보유하도록 변형될 수 있다. 본 발명은 기능적으로 등가의 분자를 생성하기 위하여 전체 CAR 구성체의 변형, 예를 들어 CAR 구성체의 다양한 도메인의 1개 이상의 아미노산 서열에서의 변형을 고려한다. CAR 구성체는 출발 CAR 구성체의 적어도 약 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일성을 보유하도록 변형될 수 있다.
이중특이적 CAR
일 구현예에서 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자이다. 이중특이적 항체는 2개 이하의 항원에 대해 특이성을 갖는다. 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 제1 면역글로불린 가변 도메인 서열 및 제2 에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 제2 면역글로불린 가변 도메인 서열을 특징으로 한다. 일 구현예에서 제1 및 제2 에피토프는 동일한 항원, 예를 들어 동일한 단백질(또는 다량체 단백질의 서브유닛) 상에 존재한다. 일 구현예에서 제1 및 제2 에피토프는 중첩된다. 일 구현예에서 제1 및 제2 에피토프는 중첩되지 않는다. 일 구현예에서 제1 및 제2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어 상이한 단백질(또는 다량체 단백질의 상이한 서브유닛) 상에 존재한다. 일 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체를 포함한다. 일 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체 또는 그의 단편, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체 또는 그의 단편을 포함한다. 일 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv 또는 이의 단편, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv 또는 이의 단편을 포함한다.
특정 구현예에서, 항체 분자는 다중특이적(예를 들어, 이중특이적 또는 삼중특이적) 항체 분자이다. 이중특이적 또는 이종이량체 항체 분자를 생성하기 위한 프로토콜은 당해 분야에 공지되어 있고; 예를 들어 US 5731168에 기술된 "노브 인 홀(knob in a hole)" 접근법; 예를 들어 WO 09/089004, WO 06/106905 및 WO 2010/129304에 기술된 정전기적 스티어링 Fc 쌍형성; 예를 들어 WO 07/110205에 기술된 바와 같은 가닥 교환 조작된 도메인(SEED) 이종이량체 형성; 예를 들어 WO 08/119353, WO 2011/131746, 및 WO 2013/060867에 기술된 바와 같은 Fab 아암 교환; 예를 들어 US 4433059에 기술된 바와 같은, 아민 반응성 기 및 설프히드릴 반응성 기를 갖는 이종이관능성 시약을 사용하여 이중특이적 구조를 생성하는 항체 가교에 의한 이중 항체 접합체; 예를 들어 US 4444878에 기술된 바와 같은, 2개의 중쇄 사이의 이황화 결합의 환원 및 산화 주기를 통해 상이한 항체로부터 절반 항체(중쇄-경쇄 쌍 또는 Fab)를 재조합하여 생성된 이중특이적 항체 결정기; 삼관능성 항체, 예를 들어 US5273743에 기술된 바와 같은, 예를 들어 설프히드릴 반응성 기를 통해 가교된 3개의 Fab' 단편; 생합성 결합 단백질, 예를 들어 US5534254에 기술된 바와 같은, 예를 들어 C-말단 꼬리를 통해, 바람직하게는 이황화 또는 아민-반응성 화학적 가교를 통해 가교된 scFv의 쌍; 이중기능적 항체, 예를 들어 US5582996에 기술된 바와 같은, 예를 들어 불변 도메인을 대체한 류신 지퍼(예를 들어, c-fos 및 c-jun)를 통해 이량체화된, 상이한 결합 특이성을 갖는 Fab 단편; 이중특이적 및 올리고특이적 1가- 및 올리고가 수용체, 예를 들어 US5591828에 기술된 바와 같은, 예를 들어 한 항체의 CH1 영역과 전형적으로 경쇄와 회합된 다른 항체의 VH 영역 사이에 폴리펩티드 스페이서를 통해 연결된 2개의 항체(2개의 Fab 단편)의 VH-CH1 영역; 이중특이적 DNA-항체 접합체, 예를 들어 US5635602에 기술된 바와 같은, 예를 들어 DNA의 이중 가닥 조각을 통한 항체 또는 Fab 단편의 가교; 이중특이적 융합 단백질, 예를 들어 US5637481에 기술된 바와 같은, 예를 들어 2개의 scFv를, 이들과 전체 불변 영역 사이의 친수성 나선 펩티드 링커와 함께 함유하는 발현 구성체; 다가 및 다중특이적 결합 단백질, 예를 들어 일반적으로 디아바디로 불리는, Ig 중쇄 가변 영역의 결합 영역을 갖는 제1 도메인, 및 Ig 경쇄 가변 영역의 결합 영역을 갖는 제2 도메인을 갖는 폴리펩티드의 이량체(예를 들어 US5837242에 기술된 바와 같은, 이중특이적, 삼중특이적 또는 사중특이적 분자를 생성하는 보다 고차원의 구조 또한, 포괄됨); 예를 들어 US5837821에 기술된 바와 같은, 연결된 VL 및 VH 쇄가, 이량체화되어 이중특이적/다가 분자를 형성할 수 있는 항체 힌지 영역 및 CH3 영역에 펩티드 스페이서에 의해 추가로 연결된, 미니바디 구성체; 이중특이적 디아바디를 형성하기 위한 이량체를 형성할 수 있는, 짧은 펩티드 링커(예를 들어, 5개 또는 10개 아미노산)를 사용하거나 또는 링커가 전혀 없이 어느 하나의 배향으로 연결된 VH 및 VL 도메인; 예를 들어 US5844094에 기술된 바와 같은, 삼량체 및 사량체; 예를 들어 US5864019에 기술된 바와 같은, 일련의 FV(또는 scFv)를 형성하기 위해 VL 도메인과 추가로 회합된, C-말단에서 가교 가능한 기와의 펩티드 연결에 의해 연결된 VH 도메인(또는 패밀리 구성원 내의 VL 도메인)의 스트링; 및 예를 들어 US5869620에 기술된 바와 같은, scFv 또는 디아바디 유형 포맷 둘 다를 사용하여, 예를 들어 동종2가, 이종2가, 3가 및 4가 구조를 형성하기 위해 비-공유 또는 화학적 가교를 통해 다가 구조로 조합된, 펩티드 링커를 통해 연결된 VH 및 VL 도메인 둘 다를 갖는 단일 쇄 결합 폴리펩티드를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 추가의 예시적인 다중특이적 및 이중특이적 분자 및 이를 제조하는 방법은, 예를 들어 US5910573, US5932448, US5959083, US5989830, US6005079, US6239259, US6294353, US6333396, US6476198, US6511663, US6670453, US6743896, US6809185, US6833441, US7129330, US7183076, US7521056, US7527787, US7534866, US7612181, US2002004587A1, US2002076406A1, US2002103345A1, US2003207346A1, US2003211078A1, US2004219643A1, US2004220388A1, US2004242847A1, US2005003403A1, US2005004352A1, US2005069552A1, US2005079170A1, US2005100543A1, US2005136049A1, US2005136051A1, US2005163782A1, US2005266425A1, US2006083747A1, US2006120960A1, US2006204493A1, US2006263367A1, US2007004909A1, US2007087381A1, US2007128150A1, US2007141049A1, US2007154901A1, US2007274985A1, US2008050370A1, US2008069820A1, US2008152645A1, US2008171855A1, US2008241884A1, US2008254512A1, US2008260738A1, US2009130106A1, US2009148905A1, US2009155275A1, US2009162359A1, US2009162360A1, US2009175851A1, US2009175867A1, US2009232811A1, US2009234105A1, US2009263392A1, US2009274649A1, EP346087A2, WO0006605A2, WO02072635A2, WO04081051A1, WO06020258A2, WO2007044887A2, WO2007095338A2, WO2007137760A2, WO2008119353A1, WO2009021754A2, WO2009068630A1, WO9103493A1, WO9323537A1, WO9409131A1, WO9412625A2, WO9509917A1, WO9637621A2, WO9964460A1에서 발견된다. 위에 언급된 출원의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
이중특이적 항체 분자의 각각의 항체 또는 항체 단편(예를 들어, scFv) 내에서, VH는 VL의 상류 또는 하류에 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 상류 항체 또는 항체 단편(예를 들어, scFv)은 그의 VL(VL1)의 상류의 그의 VH(VH1)와 배열되고, 하류 항체 또는 항체 단편(예를 들어, scFv)은 그의 VH(VH2)의 상류의 그의 VL(VL2)과 함께 배열되어, 전체 이중특이적 항체 분자가 배열 VH1-VL1-VL2-VH2를 갖도록 한다. 다른 구현예에서, 상류 항체 또는 항체 단편(예를 들어, scFv)은 그의 VH(VH1)의 상류의 그의 VL(VL1)과 배열되고, 하류 항체 또는 항체 단편(예를 들어, scFv)은 그의 VL(VL2)의 상류의 그의 VH(VH2)와 배열되어, 전체 이중특이적 항체 분자가 배열 VL1-VH1-VH2-VL2를 갖도록 한다. 선택적으로, 링커는 2개의 항체 또는 항체 단편(예를 들어, scFv) 사이, 예를 들어 구성체가 VH1-VL1-VL2-VH2로 배열된 경우에 VL1과 VL2 사이, 또는 구성체가 VL1-VH1-VH2-VL2로 배열된 경우에 VH1과 VH2 사이에 배치된다. 링커는 본원에 기술된 바와 같은 링커, 예를 들어 (Gly4-Ser)n 링커일 수 있으며, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 4(서열번호 80)이다. 일반적으로, 2개의 scFv 사이의 링커는 2개의 scFv의 도메인 사이의 쌍형성 오류를 피하기 위해 충분히 길어야 한다. 선택적으로, 링커는 제1 scFv의 VL과 VH 사이에 배치된다. 선택적으로, 링커는 제2 scFv의 VL과 VH 사이에 배치된다. 다중 링커를 갖는 구성체에서, 링커 중 임의의 2개 이상은 동일하거나 상이할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 이중특이적 CAR은 VL, VH, 및 선택적으로 1개 이상의 링커를 본원에 기술된 바와 같은 배열로 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 이중특이적 항원 결합 도메인, (예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은) 막관통 도메인, 및 (예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은) 세포 내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체를 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 이중특이적 CAR을 발현하도록 조작된 (예를 들어, 포함하는), 예를 들어 본원에 기술된 바와 같은, 세포(예를 들어, 세포의 집단), 예를 들어 면역 작동세포, 예를 들어 T 세포 또는 NK 세포를 제공한다. 임의의 이론에 얽매이지는 않지만, 이러한 이중특이적 CAR을 발현하는 세포는 본원에 기술된 방법 및 조성물에 유용하다고 믿는다.
키메라 TCR
일 양태에서, (예를 들어, 본원의 표에 제공된) 본원에 기술된 항원 결합 도메인(예를 들어 항체 및 항체 단편)은 T 세포 수용체("TCR") 쇄(예를 들어, TCR 알파 또는 TCR 베타 쇄)의 하나 이상의 불변 도메인에 그라프트되어 본원에 기술된 종양 항원(예를 들어, 고형 종양 항원 또는 TAM과 관련된 종양에서 발현되는 항원)에 특이적으로 결합하는 키메라 TCR을 생성할 수 있다. 이론에 구속되지 않고, 키메라 TCR은 항원 결합시 TCR 복합체를 통해 신호전달할 것으로 여겨진다. 예를 들어, 본원에 개시된 것과 같은 메소텔린 또는 CD19 scFv 또는 이들의 단편, 예를 들어 VL 도메인, 또는 VH 도메인은 TCR 쇄(예를 들어 TCR 알파 쇄 및/또는 TCR 베타 쇄)의 불변 도메인(예를 들어 세포 외 불변 도메인의 적어도 일부), 막관통 도메인 및 세포질 도메인에 그라프트될 수 있다. 또 다른 예로서, 항체 또는 항체 단편의 CDR, 예를 들어 본원에 제공된 표에 기재된 항체 또는 항체 단편의 CDR은 TCR 알파 및/또는 베타 쇄에 그라프트되어 본원에 기술된 종양 항원(예를 들어, 고형 종양 항원 또는 TAM과 관련된 종양에서 발현되는 항원)에 특이적으로 결합하는 키메라 TCR을 생성할 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 LCDR은 TCR 알파 쇄의 가변 도메인에 그라프트될 수 있고, 본원에 개시된 HCDR은 TCR 베타 쇄의 가변 도메인에 그라프트될 수 있거나, 그 반대이다. 이러한 키메라 TCR은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 생성될 수 있다(예를 들어, Willemsen RA et al, Gene Therapy 2000; 7: 1369-1377; Zhang T et al, Cancer Gene Ther 2004; 11: 487-496; Aggen et al, Gene Ther. 2012 Apr;19(4):365-74).
막관통 도메인
막관통 도메인과 관련하여, 다양한 구현예에서, CAR은 CAR의 세포 외 도메인에 부착된 막관통 도메인(예를 들어, 항원 결합 도메인)을 포함하도록 설계될 수 있다. 막관통 도메인은 막관통 영역에 인접한 하나 이상의 추가 아미노산, 예를 들어 막관통 영역이 유도되는 단백질의 세포 외 영역과 관련된 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 세포 외 영역의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 최대 15개의 아미노산) 및/또는 막관통 단백질이 유도되는 단백질의 세포 내 영역과 관련된 하나 이상의 추가 아미노산(예를 들어, 세포 내 영역의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 최대 15개의 아미노산)을 포함할 수 있다. 일 양태에서, 막관통 도메인은 CAR의 다른 도메인들 중 하나와 관련된 것으로, 예를 들어 세포 내 신호전달 도메인(예를 들어 상호자극 도메인)과 동일한 단백질로부터 유래된다. 일부 예에서, 막관통 도메인은, 예를 들어 수용체 복합체의 다른 구성원과의 상호 작용을 최소화하기 위해 이러한 도메인이 동일하거나 상이한 표면 막 단백질의 막관통 도메인에 결합하지 못하도록 선택되거나 아미노산 치환에 의해 변형될 수 있다. 일 양태에서, 막관통 도메인은 CAR 발현 세포의 세포 표면에서 다른 CAR과 동종이량체화할 수 있다. 다른 양태에서, 막관통 도메인의 아미노산 서열은 동일한 CAR 발현 세포에 존재하는 천연 결합 파트너의 결합 도메인과의 상호 작용을 최소화하도록 변형되거나 치환될 수 있다.
막관통 도메인은 천연 공급원으로부터 또는 재조합 공급원으로부터 유래될 수 있다. 공급원이 천연인 경우, 도메인은 임의의 막결합 또는 막관통 단백질로부터 유래될 수 있다. 일 양태에서, 막관통 도메인은 CAR이 표적에 결합할 때마다 세포 내 도메인(들)에 신호를 전달할 수 있다. 본 발명에서 특정 용도의 막관통 도메인은 적어도, 예를 들어 T 세포 수용체인 CD28, CD27, CD3 엡실론, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154의 알파, 베타 또는 제타 쇄의 막관통 영역(들)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 막관통 도메인은 적어도, 예를 들어 KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1 (CD11a, CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R α, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKG2D, NKG2C의 막관통 영역(들)을 포함할 수 있다.
일부 예에서, 막관통 도메인은 힌지, 예를 들어 인간 단백질로부터의 힌지를 통해, CAR의 세포 외 영역, 예를 들어 CAR의 항원 결합 도메인에 부착될 수 있다. 예를 들어, 일 구현예에서, 힌지는 인간 Ig(면역글로불린) 힌지, 예를 들어 IgG4 힌지, 또는 CD8a 힌지일 수 있다. 일 구현예에서, 힌지 또는 스페이서는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함한다(예를 들어, 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진다). 일 양태에서, 막관통 도메인은 서열번호 12의 막관통 도메인을 포함한다(예를 들어, 서열번호 12의 막관통 도메인으로 이루어진다).
일 양태에서 힌지 또는 스페이서는 IgG4 힌지를 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 힌지 또는 스페이서는 서열번호 6의 아미노산 서열의 힌지를 포함한다. 일 구현예에서, 힌지 또는 스페이서는 서열번호 7의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 힌지를 포함한다. 일 양태에서 힌지 또는 스페이서는 IgD 힌지를 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 힌지 또는 스페이서는 서열번호 8의 아미노산 서열의 힌지를 포함한다. 일 구현예에서, 힌지 또는 스페이서는 서열번호 9의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 힌지를 포함한다.
일 양태에서, 막관통 도메인은 재조합일 수 있으며, 이 경우 막관통 도메인은 주로 류신 및 발린과 같은 소수성 잔기를 포함할 것이다. 일 양태에서, 재조합 막관통 도메인의 각각의 말단에서 페닐알라닌, 트립토판 및 발린의 트리플릿이 발견될 수 있다.
선택적으로, 2 내지 10개 아미노산 길이의 짧은 올리고- 또는 폴리펩티드 링커가 CAR의 막관통 도메인과 세포질 영역 사이의 연결을 형성할 수 있다. 글리신-세린 더블릿이 특히 적합한 링커를 제공한다. 예를 들어, 일 양태에서, 링커는 GGGGSGGGGS(서열번호 10)의 아미노산 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 링커는 GGTGGCGGAGGTTCTGGAGGTGGAGGTTCC(서열번호 11)의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다.
일 양태에서 힌지 또는 스페이서는 KIR2DS2 힌지를 포함한다.
세포질 도메인
CAR의 세포질 도메인 또는 영역은 세포 내 신호전달 도메인을 포함한다. 일반적으로 세포 내 신호전달 도메인은 CAR이 도입되는 면역 세포의 정상적인 이펙터 기능 중 적어도 하나의 활성화를 담당한다. 용어 "이펙터 기능"은 세포의 특수 기능을 지칭한다. T 세포의 이펙터 기능은, 예를 들어 사이토카인의 분비를 비롯한 세포용해 활성 또는 헬퍼 활성일 수 있다. 따라서, 용어 "세포 내 신호전달 도메인"은 이펙터 기능 신호를 전달하고 세포가 특수 기능을 수행하도록 유도하는 단백질의 부분을 지칭한다. 일반적으로 전체 세포 내 신호전달 도메인을 사용할 수 있지만, 많은 경우, 전체 쇄를 사용할 필요는 없다. 세포 내 신호전달 도메인의 절단된 부분이 사용되는 경우, 이펙터 기능 신호를 전달하는 한 온전한 쇄 대신에 이러한 절단된 부분이 사용될 수 있다. 따라서, 용어 "세포 내 신호전달 도메인"은 이펙터 기능 신호를 전달하기에 충분한 세포 내 신호전달 도메인의 임의의 절단된 부분을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 CAR에 사용하기 위한 세포 내 신호전달 도메인의 예는 T 세포 수용체(TCR)의 세포질 서열 및 항원 수용체 결합 후 신호 전달을 개시하기 위해 함께 작용하는 보조 수용체뿐만 아니라 이러한 서열의 임의의 유도체 또는 변이체 및 동일한 기능을 갖는 임의의 재조합 서열을 포함한다.
TCR만을 통해 생성된 신호는 T 세포의 완전 활성화에는 불충분하며 2차 및/또는 상호자극 신호가 또한 필요한 것으로 알려져 있다. 따라서, T 세포 활성화는 TCR을 통해 항원 의존성 1차 활성화를 개시하는 서열(1차 세포 내 신호전달 도메인) 및 항원 비의존성 방식으로 작용하여 2차 또는 상호자극 신호를 제공하는 서열(2차 세포질 도메인, 예를 들어 상호자극 도메인)의 두 가지 별개 부류의 세포질 신호전달 서열에 의해 매개된다고 할 수 있다.
1차 신호전달 도메인은 자극적인 방식 또는 억제적인 방식으로 TCR 복합체의 1차 활성화를 조절한다. 자극적인 방식으로 작용하는 1차 세포 내 신호전달 도메인은 면역수용체 티로신 기반 활성화 모티프 또는 ITAM으로 알려져 있는 신호전달 모티프를 함유할 수 있다.
본 발명에서 특히 유용한 1차 세포 내 신호전달 도메인을 함유하는 ITAM의 예는 TCR 제타, FcR 감마, FcR 베타, CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD5, CD22, CD79a, CD79b, CD278("ICOS"로도 알려짐), FcεRI, DAP10, DAP12, 및 CD66d의 것들을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 CAR은 세포 내 신호전달 도메인, 예를 들어 CD3-제타(예를 들어 본원에 기술된 CD3-제타 서열)의 1차 신호전달 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 1차 신호전달 도메인은 변형된 ITAM 도메인, 예를 들어 천연 ITAM 도메인에 비해 활성이 변경(예를 들어, 증가 또는 감소)된 돌연변이 ITAM 도메인을 포함한다. 일 구현예에서, 1차 신호전달 도메인은 변형된 ITAM-함유 1차 세포 내 신호전달 도메인, 예를 들어 최적화되고/되거나 절단된 ITAM-함유 1차 세포 내 신호전달 도메인을 포함한다. 일 구현예에서, 1차 신호전달 도메인은 1개, 2개, 3개, 4개 이상의 ITAM 모티프를 포함한다.
CAR의 세포 내 신호전달 도메인은 자체적으로 CD3-제타 신호전달 도메인을 포함할 수 있거나, 본 발명의 CAR의 맥락에 유용한 임의의 기타 원하는 세포 내 신호전달 도메인(들)과 조합될 수 있다. 예를 들어, CAR의 세포 내 신호전달 도메인은 CD3 제타 쇄 부분 및 상호자극 신호전달 도메인을 포함할 수 있다. 상호자극 신호전달 도메인은 상호자극 분자의 세포 내 도메인을 포함하는 CAR의 일부를 지칭한다. 상호자극 분자는 항원에 대한 림프구의 효율적인 반응에 필요한, 항원 수용체 또는 그 리간드 이외의 세포 분자이다. 이러한 분자의 예는 CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능-연관 항원-1(LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, 및 CD83과 특이적으로 결합하는 리간드 등을 포함한다. 예를 들어, CD27 상호자극은 시험관 내 인간 CART 세포의 생존, 이펙터 기능, 및 증식을 향상시키고, 생체 내 항종양 활성 및 인간 T 세포 지속성을 증가시키는 것으로 입증되었다(Song et al. Blood. 2012; 119(3):696-706). 이러한 상호자극 분자의 추가적인 예로는 MHC 부류 I 분자, TNF 수용체 단백질, 면역글로불린 유사 단백질, 사이토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 분자(SLAM 단백질), 활성화 NK 세포 수용체, BTLA, Toll 리간드 수용체, OX40, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), 4-1BB (CD137), B7-H3, CDS, ICAM-1, ICOS (CD278), GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, 및 CD83과 특이적으로 결합하는 리간드를 포함한다.
본 발명의 CAR의 세포질 부분 내의 세포 내 신호전달 도메인은 무작위 또는 특정 순서로 서로 연결될 수 있다. 선택적으로, 예를 들어 2 내지 10개 아미노산(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 아미노산) 길이의 짧은 올리고- 또는 폴리펩티드 링커가 세포 내 신호전달 도메인 사이의 연결을 형성할 수 있다. 일 구현예에서, 적합한 링커로서 글리신-세린 더블릿이 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 적합한 링커로서 단일 아미노사, 예를 들어 알라닌, 글리신이 사용될 수 있다.
일 양태에서, 세포 내 신호전달 도메인은 2개 이상, 예를 들어 2, 3, 4, 5개 이상의 상호자극 신호전달 도메인을 포함하도록 설계된다. 일 구현예에서, 2개 이상, 예를 들어 2, 3, 4, 5개 이상의 상호자극 신호전달 도메인은 링커 분자, 예를 들어 본원에 기술된 링커 분자에 의해 분리된다. 일 구현예에서, 세포 내 신호전달 도메인은 2개의 상호자극 세포 내 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 링커 분자는 글리신 잔기이다. 일부 구현예에서, 링커는 알라닌 잔기이다.
일 양태에서, 세포 내 신호전달 도메인은 CD3-제타의 신호전달 도메인 및 CD28의 신호전달 도메인을 포함하도록 설계된다. 일 양태에서, 세포 내 신호전달 도메인은 CD3-제타의 신호전달 도메인 및 4-1BB의 신호전달 도메인을 포함하도록 설계된다. 일 양태에서, 4-1BB의 신호전달 도메인은 서열번호 14의 신호전달 도메인이다. 일 양태에서, CD3-제타의 신호전달 도메인은 서열번호 18의 신호전달 도메인이다.
일 양태에서, 세포 내 신호전달 도메인은 CD3-제타의 신호전달 도메인 및 CD27의 신호전달 도메인을 포함하도록 설계된다. 일 양태에서, CD27의 신호전달 도메인은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함한다. 일 양태에서, CD27의 신호전달 도메인은 서열번호 17의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
일 양태에서, 세포 내 신호전달 도메인은 CD3-제타의 신호전달 도메인 및 CD28의 신호전달 도메인을 포함하도록 설계된다. 일 양태에서, CD28의 신호전달 도메인은 서열번호 44의 아미노산 서열을 포함한다. 일 양태에서, CD28의 신호전달 도메인은 서열번호 45의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
일 양태에서, 세포 내 신호전달 도메인은 CD3-제타의 신호전달 도메인 및 ICOS의 신호전달 도메인을 포함하도록 설계된다. 일 양태에서, ICOS의 신호전달 도메인은 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함한다. 일 양태에서, ICOS의 신호전달 도메인은 서열번호 43의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
일 양태에서, (예를 들어 본원에 기술된) 본 발명의 세포, 예를 들어 본원에 기술된 CAR을 발현하는 세포는 본원에 기술된 표적 종양 항원(예를 들어, 고형 종양 항원 또는 MDSC 또는 TAM과 관련된 종양에서 발현되는 항원)에 결합하는 항원 결합 도메인, 막관통 도메인, 1차 신호전달 도메인, 및 1개 이상(예를 들어, 1개)의 상호자극 신호전달 도메인을 포함하는 CAR을 포함한다.
일 구현예에서, CAR 발현 세포는 억제성 CAR을 추가로 포함할 수 있다. 억제성 CAR은 정상 세포(예를 들어, CAR의 표적 종양 항원을 또한 발현하는 정상 세포)에서 발견되지만 암 세포에서는 발견되지 않는 항원에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함한다. 일 구현예에서, 억제성 CAR은 항원 결합 도메인, 막관통 도메인 및 억제성 분자의 세포 내 도메인을 포함한다. 예를 들어, 억제성 CAR의 세포 내 도메인은 PD1, PD-L1, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 or CD270), KIR, A2aR, MHC 부류 I, MHC 부류 II, GAL9, 아데노신, 또는 TGF 베타의 세포 내 도메인일 수 있다.
일 구현예에서, CAR의 항원 결합 도메인은 항원 결합 도메인이 서로 상호 작용하지 않도록 할 수 있다. 예를 들어, 제1 및 제2 CAR을 발현하는 세포는 제2 CAR의 항원 결합 도메인(예를 들어 제2 CAR의 항원 결합 도메인은 VHH임)과 회합을 형성하지 않는 제1 CAR의 항원 결합 도메인을, 예를 들어 단편(예를 들어, scFv)으로서, 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 항원 결합 도메인은 상보성 결정 영역이 단일 도메인 폴리펩티드의 일부인 분자를 비롯한 단일 도메인 항원 결합(SDAB) 분자를 포함한다. 예는 중쇄 가변 도메인, 자연적으로 경쇄가 없는 결합 분자, 통상적인 4-쇄 항체로부터 유래된 단일 도메인, 유전자 변형된 도메인 및 항체로부터 유래된 것 이외의 단일 도메인 스캐폴드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. SDAB 분자는 당해 분야의 임의의 분자, 또는 임의의 미래의 단일 도메인 분자일 수 있다. SDAB 분자는 마우스, 인간, 낙타, 라마, 칠성장어, 어류, 상어, 염소, 토끼, 및 소를 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 종으로부터 유래될 수 있다. 이 용어는 낙타과 및 상어 이외의 종으로부터의 자연 발생적인 단일 도메인 항체 분자를 또한 포함한다.
일 양태에서, SDAB 분자는 예를 들어 상어의 혈청에서 발견되는 신규 항원 수용체(NAR)로서 알려진 면역글로불린 이소형으로부터 유래되는 것과 같은, 어류에서 발견되는 면역글로불린의 가변 영역으로부터 유래될 수 있다. NAR("IgNAR")의 가변 영역으로부터 유래된 단일 도메인 분자를 생성하는 방법은 WO 03/014161 및 문헌 [Streltsov (2005) Protein Sci. 14:2901-2909]에 기술되어 있다.
또 다른 양태에 따르면, SDAB 분자는 경쇄가 없는 중쇄로서 알려진 자연 발생적인 단일 도메인 항원 결합 분자이다. 이러한 단일 도메인 분자는 WO 9404678 및 문헌 [예를 들어, Hamers-Casterman, C. et al. (1993) Nature 363:446-448]에 개시되어 있다. 명확성을 위해, 자연적으로 경쇄가 없는 중쇄로부터 유래된 이러한 가변 도메인은 4개의 쇄 면역글로불린의 통상적인 VH와 구별하기 위해 VHH 또는 나노바디로서 본원에서 알려져 있다. 이러한 VHH 분자는 낙타과 종으로부터, 예를 들어 낙타, 라마, 단봉낙타, 알파카 및 과나코에서 유래될 수 있다. 낙타과 이외의 다른 종이 자연적으로 경쇄가 없는 중쇄 분자를 생성할 수 있고, 이러한 VHH는 본 발명의 범위 내에 있다.
SDAB 분자는 재조합, CDR-그라프트, 인간화, 낙타화, 탈면역화 및/또는 시험관 내 생성(예를 들어 파지 디스플레이에 의해 선택) 될 수 있다.
수용체의 항원 결합 도메인 사이에서 상호 작용하는 항원 결합 도메인을 포함하는 복수의 키메라 막 포매 수용체를 갖는 세포는, 예를 들어 항원 결합 도메인 중 하나 이상이 그 동족 항원에 결합하는 능력을 억제하기 때문에 바람직하지 않을 수 있음이 또한 발견되었다. 따라서, 이러한 상호 작용을 최소화하는 항원 결합 도메인을 포함하는 제1 및 제2의 자연 발생적이지 않은 키메라 막 포매 수용체를 갖는 세포가 본원에 개시된다. 또한, 이러한 상호 작용을 최소화하는 항원 결합 도메인을 포함하는 제1 및 제2의 자연 발생적이지 않은 키메라 막 포매 수용체를 암호화하는 핵산뿐만 아니라 이러한 세포 및 핵산을 제조하고 이용하는 방법이 본원에 개시된다. 일 구현예에서, 상기 제1 및 상기 제2의 자연 발생적이지 않은 키메라 막 포매 수용체 중 하나의 항원 결합 도메인은 scFv를 포함하고, 다른 하나는 단일 VH 도메인, 예를 들어 낙타과, 상어, 또는 칠성장어 단일 VH 도메인, 또는 인간 또는 마우스 서열로부터 유래된 단일 VH 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 청구된 발명은 제1 및 제2 CAR을 포함하고, 제1 CAR 및 제2 CAR 중 하나의 항원 결합 도메인은 가변 경쇄 도메인 및 가변 중쇄 도메인을 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 제1 CAR 및 제2 CAR 중 하나의 항원 결합 도메인은 scFv이고, 다른 하나는 scFv가 아니다. 일부 구현예에서, 제1 CAR 및 제2 CAR 중 하나의 항원 결합 도메인은 단일 VH 도메인, 예를 들어 낙타과, 상어, 또는 칠성장어 단일 VH 도메인, 또는 인간 또는 마우스 서열로부터 유래된 단일 VH 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 CAR 및 제2 CAR 중 하나의 항원 결합 도메인은 나노바디를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 CAR 및 제2 CAR 중 하나의 항원 결합 도메인은 낙타과 VHH 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 제1 CAR 및 제2 CAR 중 하나의 항원 결합 도메인은 scFv를 포함하고, 다른 하나는 단일 VH 도메인, 예를 들어 낙타과, 상어, 또는 칠성장어 단일 VH 도메인, 또는 인간 또는 마우스 서열로부터 유래된 단일 VH 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 CAR 및 제2 CAR 중 하나의 항원 결합 도메인은 scFv를 포함하고, 다른 하나는 나노바디를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 CAR 및 제2 CAR 중 하나의 항원 결합 도메인은 scFv를 포함하고, 다른 하나는 낙타과 VHH 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 세포의 표면에 존재할 경우, 제1 CAR의 항원 결합 도메인의 그 동족 항원에의 결합은 제2 CAR의 존재에 의해 실질적으로 감소되지 않는다. 일부 구현예에서, 제2 CAR의 존재 하에서 제1 CAR의 항원 결합 도메인의 그 동족 항원에의 결합은 제2 CAR의 부재 하에서 제1 CAR의 항원 결합 도메인의 그 동족 항원에의 결합의 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%이다.
일부 구현예에서, 세포의 표면에 존재할 경우, 제1 CAR 및 제2 CAR의 항원 결합 도메인은 둘 다 scFv 항원 결합 도메인인 경우보다 적게 서로 회합한다. 일부 구현예에서, 상기 제1 CAR 및 상기 제2 CAR의 항원 결합 도메인은 둘 다 scFv 항원 결합 도메인인 경우보다 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 적게 서로 회합한다.
또 다른 양태에서, 본원에 기술된 CAR 발현 세포는 또 다른 작용제, 예를 들어 CAR 발현 세포의 활성을 증진하는 작용제를 추가로 발현할 수 있다. 예를 들어, 일 구현예에서, 작용제는 억제성 분자를 억제하는 작용제일 수 있다. 일부 구현예에서, 억제성 분자(예를 들어, PD1)는 CAR 발현 세포가 면역 이펙터 반응을 일으키는 능력을 감소시킨다. 억제성 분자의 예는 PD1, PD-L1, CTLA4, TIM3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 또는 CD270), KIR, A2aR, MHC 부류 I, MHC 부류 II, GAL9, 아데노신, 및 TGF 베타를 포함한다.
일 구현예에서, 억제성 분자(예를 들어, 본원에 기술된 분자)를 억제하는 작용제(예를 들어, 제1 폴리펩티드(예를 들어, 억제성 분자)를 포함하는 작용제)는 세포(예를 들어, 본원에 기술된 세포 내 신호전달 도메인)에 양성 신호를 제공하는 제2 폴리펩티드와 회합한다. 일 구현예에서, 작용제는, 예를 들어 PD1, PD-L1, CTLA4, TIM3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 또는 CD270), KIR, A2aR, MHC 부류 I, MHC 부류 II, GAL9, 아데노신, 및 TGF 베타, 또는 이들 중 어느 하나의 단편(예를 들어, 이들 중 어느 하나의 세포 외 도메인의 적어도 일부)과 같은 억제성 분자의 제1 폴리펩티드, 및 (예를 들어, 상호자극 도메인(예를 들어, 본원에 기술된 것과 같은 41BB, CD27 또는 CD28 등) 및/또는 1차 신호전달 도메인(예를 들어, 본원에 기술된 CD3 제타 신호전달 도메인)을 포함하는) 본원에 기술된 세포 내 신호전달 도메인인 제2 폴리펩티드를 포함한다. 일 구현예에서, 작용제는 PD1 또는 그 단편(예를 들어, PD1의 세포 외 도메인의 적어도 일부)의 제1 폴리펩티드, 및 본원에 기술된 세포 내 신호전달 도메인(예를 들어, 본원에 기술된 CD28 신호전달 도메인 및/또는 본원에 기술된 CD3 제타 신호전달 도메인)의 제2 폴리펩티드를 포함한다. PD1은 CD28, CTLA-4, ICOS, 및 BTLA를 또한 포함하는 CD28 패밀리 수용체의 억제성 구성원이다. PD-1은 활성화된 B 세포, T 세포 및 골수 세포에서 발현된다(Agata et al. 1996 Int. Immunol 8:765-75). PD1, PD-L1 및 PD-L2에 대한 2개의 리간드는 PD1에 결합시 T 세포 활성화를 하향조절하는 것으로 나타났다(Freeman et a. 2000 J Exp Med 192:1027-34; Latchman et al. 2001 Nat Immunol 2:261-8; Carter et al. 2002 Eur J Immunol 32:634-43). PD-L1 is abundant in human cancers (Dong et al. 2003 J Mol Med 81:281-7; Blank et al. 2005 Cancer Immunol. Immunother 54:307-314; Konishi et al. 2004 Clin Cancer Res 10:5094). 면역 억제는 PD1과 PD-L1의 국부적 상호 작용을 억제함으로써 반전될 수 있다.
일 구현예에서, 작용제는 막관통 도메인 및 41BB와 CD3 제타와 같은 세포 내 신호전달 도메인에 융합된 억제성 분자(예를 들어 예정된 사멸 1(PD1))의 세포 외 도메인(ECD)을 포함한다(본원에서 PD1 CAR이라고도 지칭됨). 일 구현예에서, 본원에 기술된 XCAR과 조합하여 사용되는 경우 PD1 CAR은 T 세포의 지속성을 향상시킨다. 일 구현예에서, CAR은 서열번호 26에 밑줄로 표시한 PD1의 세포 외 도메인을 포함하는 PD1 CAR이다. 일 구현예에서, PD1 CAR은 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함한다. 일 구현예에서, PD1 CAR은 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 작용제는 PD1 CAR(예를 들어, 본원에 기술된 PD1 CAR)을 암호화하는 핵산 서열을 포함한다. 일 구현예에서, PD1 CAR에 대한 핵산 서열은 표 1의 서열번호 27로 표시되며, PD1 ECD에 대한 서열은 밑줄로 표시되어 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 CAR 발현 세포의 집단을 제공한다. 일부 구현예에서, CAR 발현 세포의 집단은 상이한 CAR을 발현하는 세포의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, CART 세포의 집단은 본원에 기술된 종양 항원에 대한 항원 결합 도메인을 갖는 CAR을 발현하는 제1 세포, 및 상이한 항원 결합 도메인, 예를 들어, 본원에 기술된 상이한 종양 항원에 대한 항원 결합 도메인(예를 들어, 제1 세포에 의해 발현된 CAR의 항원 결합 도메인에 의해 결합된 종양 항원과 상이한 본원에 기술된 종양 항원에 대한 항원 결합 도메인)을 갖는 CAR을 발현하는 제2 세포를 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, CAR 발현 세포의 집단은 본원에 기술된 종양 항원에 대한 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR을 발현하는 제1 세포, 및 본원에 기술된 종양 항원 이외의 표적에 대한 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR을 발현하는 제2 세포를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, CAR 발현 세포의 집단은, 예를 들어 1차 세포 내 신호전달 도메인을 포함하는 CAR을 발현하는 제1 세포, 및 2차 신호전달 도메인을 포함하는 CAR을 발현하는 제2 세포를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 집단 내 적어도 하나의 세포가 본원에 기술된 종양 항원에 대한 항원 결합 도메인을 갖는 CAR을 발현하고, 제2 세포가 또 다른 작용제(예를 들어, CAR 발현 세포의 활성을 증진하는 작용제)를 발현하는 세포의 집단을 제공한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 작용제는 억제성 분자를 억제하는 작용제일 수 있다. 일부 구현예에서, 억제성 분자(예를 들어, PD-1)는 CAR 발현 세포가 면역 이펙터 반응을 일으키는 능력을 감소시킨다. 억제서 분자의 예는 PD-1, PD-L1, CTLA4, TIM3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 또는 CD270), KIR, A2aR, MHC 부류 I, MHC 부류 II, GAL9, 아데노신, 및 TGF 베타를 포함한다. 일 구현예에서, 억제성 분자(예를 들어, 본원에 기술된 분자)를 억제하는 작용제(예를 들어, 제1 폴리펩티드(예를 들어, 억제성 분자)를 포함하는 작용제)는 세포(예를 들어, 본원에 기술된 세포 내 신호전달 도메인)에 양성 신호를 제공하는 제2 폴리펩티드와 회합한다. 일 구현예에서, 작용제는, 예를 들어 PD-1, PD-L1, CTLA4, TIM3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 또는 CD270), KIR, A2aR, MHC 부류 I, MHC 부류 II, GAL9, 아데노신, 및 TGF 베타, 또는 이들 중 어느 하나의 단편과 같은 억제성 분자의 제1 폴리펩티드, 및 (예를 들어, 상호자극 도메인(예를 들어, 본원에 기술된 것과 같은 41BB, CD27, OX40 또는 CD28 등) 및/또는 1차 신호전달 도메인(예를 들어, 본원에 기술된 CD3 제타 신호전달 도메인)을 포함하는) 본원에 기술된 세포 내 신호전달 도메인인 제2 폴리펩티드를 포함한다. 일 구현예에서, 작용제는 PD-1 또는 그 단편의 제1 폴리펩티드, 및 본원에 기술된 세포 내 신호전달 도메인(예를 들어, 본원에 기술된 CD28 신호전달 도메인 및/또는 본원에 기술된 CD3 제타 신호전달 도메인)의 제2 폴리펩티드를 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 다른 작용제(예를 들어, 본원에 기술된 키나제 억제제와 같은 키나제 억제제)와 병용하여 CAR 발현 세포(예를 들어, 상이한 CAR을 발현하는 세포의 혼합물)의 집단을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 다른 작용제(예를 들어, 본원에 기술된 키나제 억제제와 같은 키나제 억제제)와 병용하여 세포의 집단을 투여하는 단계를 포함하되, 집단 내 적어도 하나의 세포가 본원에 기술된 종양 항원의 항원 결합 도메인을 갖는 CAR을 발현하고, 제2 세포가 또 다른 작용제(예를 들어, CAR 발현 세포의 활성을 증진하는 작용제)를 발현하는 방법을 제공한다.
자연 살생 세포 수용체(NKR) CAR
일 구현예에서, 본원에 기술된 CAR 분자, 예를 들어 종양 항원(예를 들어 고형 종양 항원 또는 MDSC 또는 TAM과 관련된 종양에서 발현되는 항원)을 표적으로 하는 CAR 분자는 자연 살생 세포 수용체(NKR)의 하나 이상의 구성요소를 포함함으로써 NKR-CAR을 형성한다. NKR 구성요소는 다음의 자연 살생 세포 수용체 중 임의의 것으로부터의 막관통 도메인, 힌지 도메인, 또는 세포질 도메인일 수 있다: 살생 세포 면역글로불린 유사 수용체(KIR), 예를 들어 KIR2DL1, KIR2DL2/L3, KIR2DL4, KIR2DL5A, KIR2DL5B, KIR2DS1, KIR2DS2, KIR2DS3, KIR2DS4, DIR2DS5, KIR3DL1/S1, KIR3DL2, KIR3DL3, KIR2DP1, 및 KIR3DP1; 자연 세포독성 수용체(NCR), 예를 들어 NKp30, NKp44, NKp46; 면역 세포 수용체의 신호전달 림프구 활성화 분자(SLAM) 패밀리, 예를 들어 CD48, CD229, 2B4, CD84, NTB-A, CRACC, BLAME, 및 CD2F-10; Fc 수용체(FcR), 예를 들어 CD16, 및 CD64; Ly49 수용체, 예를 들어 LY49A, LY49C. 본원에 기술된 NKR-CAR 분자는 어댑터 분자 또는 세포 내 신호전달 도메인, 예를 들어 DAP12와 상호 작용할 수 있다. NKR 구성요소를 포함하는 CAR 분자의 예시적인 구성 및 서열은 국제 공개 WO2014/145252호에 기재되어 있으며, 그 내용은 본원에 참조로 포함된다.
분할 CAR
일부 구현예에서, CAR 발현 세포는 분할 CAR을 이용한다. 분할 CAR 접근법은 본원에 참조로 포함되는 공개 WO2014/055442 및 WO2014/055657에 보다 상세히 설명되어 있다. 간단히 말하자면, 분할 CAR 시스템은 제1 항원 결합 도메인 및 상호자극 도메인(예를 들어, 41BB)을 갖는 제1 CAR을 발현하는 세포를 포함하며, 이 세포는 제2 항원 결합 도메인 및 세포 내 신호전달 도메인(예를 들어, CD3 제타)을 갖는 제2 CAR을 또한 발현한다. 세포가 제1 항원을 만나는 경우, 상호자극 도메인이 활성화되고 세포는 증식한다. 세포가 제2 항원을 만나는 경우, 세포 내 신호전달 도메인이 활성화되고 세포 살생 활성이 시작된다. 따라서, CAR 발현 세포는 두 항원이 모두 존재할 때만 완전히 활성화된다. 구현예에서, 제1 항원 결합 도메인은 본원에 기술된 종양 항원 또는 B 세포 항원을 인식하고, 예를 들어 본원에 기술된 항원 결합 도메인을 포함하고, 제2 항원 결합 도메인은 제2 항원, 예를 들어 본원에 기술된 제2 종양 항원 또는 제2 B 세포 항원을 인식한다.
키메라 항원 수용체를 조절하기 위한 전략
CAR 활성이 조절될 수 있는 방법은 많다. 일부 구현예에서, CAR 활성이 제어될 수 있는 조절 가능한 CAR (RCAR)이 CAR 요법의 안전성 및 효능을 최적화하는 데 바람직하다. 예를 들어, 이량체화 도메인에 융합된 카스파제를 이용한 세포자멸의 유도(예를 들어, 문헌 [Di et al., N Engl. J. Med. 2011 Nov. 3; 365(18):1673-1683] 참조)를 본 발명의 CAR 요법에서 안전 스위치로서 사용할 수 있다. 또 다른 예에서, CAR 발현 세포는 또한, 이량체화제(예를 들어 리미두시드(AP1903(Bellicum Pharmaceuticals) 또는 AP20187(Ariad)이라고도 함)의 투여시 카스파제-9의 활성화 및 세포의 세포자멸을 유도하는 유도성 카스파제-9(iCaspase-9) 분자를 발현할 수 있다. iCaspase-9 분자는 이량체화 화학 유도제(CID)의 존재 하에 이량체화를 매개하는 CID 결합 도메인을 포함한다. 이는 CAR 발현 세포의 유도성 선택적 고갈을 초래한다. 일부 경우에, iCaspase-9 분자는 CAR 암호화 벡터(들)와 별개인 핵산 분자에 의해 암호화된다. 일부 경우에, iCaspase-9 분자는 CAR 암호화 벡터와 동일한 핵산 분자에 의해 암호화된다. iCaspase-9는 CAR 발현 세포의 독성을 피할 안전 스위치를 제공할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Song et al. Cancer Gene Ther. 2008; 15(10):667-75; Clinical Trial Id. No. NCT02107963; 및 Di Stasi et al. N. Engl. J. Med. 2011; 365:1673-83] 참조.
본 발명의 CAR 요법을 조절하기 위한 대안적 전략은, 예를 들어 CAR 발현 세포를 제거함으로써, 예를 들어 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC)을 유도함으로써 CAR 활성을 비활성화하거나 턴오프하는 작은 분자 또는 항체를 이용하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본원에 기술된 CAR 발현 세포는 세포 사멸, 예를 들어 ADCC 또는 보체 유도 세포 사멸을 유도할 수 있는 분자에 의해 인식되는 항원을 또한 발현할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 CAR 발현 세포는 항체 또는 항체 단편에 의해 표적화될 수 있는 수용체를 또한 발현할 수 있다. 이러한 수용체의 예는 EpCAM, VEGFR, 인테그린(예를 들어, 엔테그린 ανβ3, α4, αΙ¾β3, α4β7, α5β1, ανβ3, αν), TNF 수용체 수퍼패밀리의 구성원(예를 들어, TRAIL-R1, TRAIL-R2), PDGF 수용체, 인터페론 수용체, 엽산 수용체, GPNMB, ICAM-1, HLA-DR, CEA, CA-125, MUC1, TAG-72, IL-6 수용체, 5T4, GD2, GD3, CD2, CD3, CD4, CD5, CD1 1, CD1 1 a/LFA-1, CD15, CD18/ITGB2, CD19, CD20, CD22, CD23/lgE 수용체, CD25, CD28, CD30, CD33, CD38, CD40, CD41, CD44, CD51, CD52, CD62L, CD74, CD80, CD125, CD147/바시진(basigin), CD152/CTLA-4, CD154/CD40L, CD195/CCR5, CD319/SLAMF7, 및 EGFR, 및 이들의 절단 형태(예를 들어, 하나 이상의 세포 외 에피토프를 보존하지만 세포질 도메인 내에 하나 이상의 영역이 결여된 형태)를 포함한다.
예를 들어, 본원에 기술된 CAR 발현 세포는, 신호전달 능력은 없지만 ADCC를 유도할 수 있는 분자에 의해 인식되는 에피토프를 보유한 절단된 표피 성장 인자 수용체(EGFR), 예를 들어 세툭시맙(ERBITUX®)을 세툭시맙의 투여가 ADCC 및 CAR 발현 세포의 후속 고갈을 유도하도록 또한 발현할 수 있다(예를 들어, WO2011/056894, 및 문헌 [Jonnalagadda et al., Gene Ther. 2013; 20(8)853-860] 참조). 또 다른 전략은 리툭시맙에 결합하는, 본원에 기술된 CAR 발현 세포의 CD32 및 CD20 항원 모두로부터의 표적 에피토프를 조합하는 매우 컴팩트한 마커/자살 유전자를 발현하여, 예를 들어 ADCC에 의해 CAR 발현 세포의 선택적 고갈을 초래하는 것을 포함한다(예를 들어, 문헌 [Philip et al., Blood. 2014; 124(8)1277-1287] 참조). 본원에 기술된 CAR 발현 세포를 고갈시키는 다른 방법은, 예를 들어 ADCC를 유도함으로써 파괴를 위한 성숙한 림프구, 예를 들어 CAR 발현 세포에 선택적으로 결합하고 이를 표적으로 하는 단클론 항-CD52 항체, CAMPATH의 투여를 포함한다. 다른 구현예에서, CAR 발현 세포는 CAR 리간드, 예를 들어 항-유전자형 항체를 사용해 선택적으로 표적화될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-유전자형 항체는 작동세포 활성, 예를 들어 ADCC 또는 ADC 활성을 야기함으로써 CAR 발현 세포의 수를 감소시킬 수 있다. 다른 구현예에서, CAR 리간드, 예를 들어 항-유전자형 항체는 세포 사멸을 유도하는 작용제(예를 들어, 독소)에 커플링됨으로써 CAR 발현 세포의 수를 감소시킬 수 있다. 대안적으로, CAR 분자 자체는 활성이 후술하는 바와 같이 조절될 수 있도록, 예를 들어 턴온 및 턴오프될 수 있도록 구성될 수 있다.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 CAR 발현 세포는 T 세포 고갈제에 의해 인식되는 표적 단백질을 또한 발현할 수 있다. 일 구현예에서, 표적 단백질은 CD20이고, T 세포 고갈제는 항-CD20 항체, 예를 들어 리툭시맙이다. 이러한 구현예에서, 예를 들어 CAR 유도 독성을 완화시키기 위해 CAR 발현 세포를 감소 또는 제거하는 것이 바람직하면 T 세포 고갈제가 투여된다. 다른 구현예에서, T 세포 고갈제는 항-CD52 항체, 예를 들어 알렘투주맙이다.
다른 구현예에서, RCAR은 본원에 기술된 표준 CAR의 구성요소(예를 들어 항원 결합 도메인 및 세포 내 신호전달 도메인)가 별개의 폴리펩티드 또는 구성원에 분배되는 한 세트(가장 간단한 구현예에서 일반적으로 2개)의 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드의 세트는 이량체화 분자의 존재 시 폴리펩티드를 서로 커플링시킬 수 있는, 예를 들어 항원 결합 도메인을 세포 내 신호전달 도메인과 커플링시킬 수 있는, 이량체화 스위치를 포함한다. 이러한 조절 가능한 CAR의 추가 설명 및 예시적 구성은 본원 및 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 국제 공개 WO 2015/090229호에 제공된다.
케모카인 수용체와 CAR의 공동 발현
구현예에서, 본원에 기술된 CAR 발현 세포는 케모카인 수용체 분자를 추가로 포함한다. T 세포에서 케모카인 수용체 CCR2b 또는 CXCR2의 유전자이식 발현은 흑색종 및 신경아세포종을 비롯한 CCL2- 또는 CXCL1-분비 고형 종양으로의 전달량을 증진시킨다(Craddock et al., J Immunother. 2010 Oct; 33(8):780-8 and Kershaw et al.,Hum Gene Ther. 2002 Nov 1; 13(16):1971-80). 따라서, 이론에 얽매이게 되기를 바라지 않지만, 종양(예를 들어, 고형 종양)이 분비하는 케모카인을 인식하는 CAR 발현 세포에서 발현되는 케모카인 수용체는 CAR 발현 세포의 종양으로의 회귀를 향상시키고, CAR 발현 세포의 종양으로의 침윤을 촉진시키고, CAR 발현 세포의 항종양 효능을 증진시킨다. 케모카인 수용체 분자는 자연 발생적 또는 재조합 케모카인 수용체 또는 이의 케모카인 결합 단편을 포함할 수 있다. 본원에 기술된 CAR 발현 세포에서의 발현에 적합한 케모카인 수용체 분자는 CXC 케모카인 수용체(예를 들어, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, 또는 CXCR7), CC 케모카인 수용체(예를 들어, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, 또는 CCR11), CX3C 케모카인 수용체(예를 들어, CX3CR1), XC 케모카인 수용체(예를 들어, XCR1), 또는 이들의 케모카인 결합 단편을 포함한다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 CAR로 발현될 케모카인 수용체 분자는 종양이 분비하는 케모카인(들)에 기초하여 선택된다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 CAR 발현 세포는 CCR2b 수용체 또는 CXCR2 수용체를 추가로 포함, 예를 들어 발현한다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 CAR 및 케모카인 수용체 분자는 동일한 벡터 또는 2개의 상이한 벡터 상에 존재한다. 본원에 기술된 CAR 및 케모카인 수용체 분자가 동일한 벡터에 존재하는 구현예에서, CAR 및 케모카인 수용체 분자는 각각 2개의 상이한 프로모터의 제어 하에 있거나 동일한 프로모터의 제어 하에 있다.
CAR을 암호화하는 핵산 구성체
본 발명은 또한 종양 항원 및/또는 본원에 기술된 B 세포 항원을 표적으로 하는 CAR 구성체 중 하나 이상을 암호화하는 핵산 분자를 제공한다. 일 양태에서, 핵산 분자는 메신저 RNA 전사체로서 제공된다. 일 양태에서, 핵산 분자는 DNA 구성체로서 제공된다
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 키메라 항원 수용체(CAR)를 암호화하는 핵산 분자에 관한 것이며, CAR은 종양 항원(예를 들어, 고형 종양 항원 또는 MDSC 또는 TAM과 관련된 종양에서 발현되는 항원)에 결합하는 항원 결합 도메인, 막관통 도메인(예를 들어, 본원에 기술된 막관통 도메인), 및 자극 도메인, 예를 들어 상호자극 신호전달 도메인(예를 들어, 본원에 기술된 상호자극 신호전달 도메인) 및/또는 1차 신호전달 도메인(예를 들어, 본원에 기술된 1차 신호전달 도메인, 예를 들어 본원에 기술된 제타 쇄)을 포함하는 세포 내 신호전달 도메인(예를 들어, 본원에 기술된 세포 내 신호전달 도메인)을 포함한다. 일 구현예에서, 막관통 도메인은 T 세포 수용체의 알파, 베타 또는 제타 쇄, CD28, CD3 엡시론, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137 및 CD154로 이루어진 군으로부터 선택되는 단백질의 막관통 도메인이다. 일부 구현예에서, 막관통 도메인은 적어도, 예를 들어 KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1 (CD11a, CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R α, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKG2D, 및 NKG2C의 막관통 영역(들)을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 막관통 도메인은 서열번호 12의 서열, 또는 이의 95~99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 힌지 영역, 예를 들어 본원에 기술된 힌지에 의해 막관통 도메인에 연결된다. 일 구현예에서, 힌지 영역은 서열번호 4 또는 서열번호 6 또는 서열번호 8 또는 서열번호 10, 또는 이의 95~99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 단리된 핵산 분자는 상호자극 도메인을 암호화하는 서열을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 상호자극 도메인은 OX40, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 및 4-1BB (CD137)로 이루어진 군으로부터 선택되는 단백질의 기능적 신호전달 도메인이다. 이러한 상호자극 분자의 추가적인 예로는 CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, NKG2D, 및 NKG2C를 포함한다. 일 구현예에서, 상호자극 도메인은 서열번호 16의 서열, 또는 이의 95~99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 세포 내 신호전달 도메인은 4-1BB의 기능적 신호전달 도메인 및 CD3 제타의 기능적 신호전달 도메인을 포함한다. 일 구현예에서, 세포 내 신호전달 도메인은 서열번호 14 또는 서열번호 16, 42, 또는 44의 서열, 또는 이의 95~99% 동일성을 갖는 서열, 및 서열번호 18 또는 서열번호 20의 서열, 또는 이의 95~99% 동일성을 갖는 서열을 포함하며, 세포 내 신호전달 도메인을 포함하는 서열은 동일한 프레임에서 단일 폴리펩티드 쇄로서 발현된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 서열번호 2의 리더 서열, 본원에 기술된 scFv 도메인, 서열번호 4 또는 서열번호 6 또는 서열번호 8 또는 서열번호 10(또는 이의 95~99% 동일성을 갖는 서열)의 힌지 영역, 서열번호 12의 서열(또는 이의 95~99% 동일성을 갖는 서열)을 갖는 막관통 도메인, 서열번호 14의 서열을 갖는 4-1BB 상호자극 도메인, 서열번호 16의 서열(또는 이의 95~99% 동일성을 갖는 서열)을 갖는 CD27 상호자극 도메인, 서열번호 42의 서열(또는 이의 95~99% 동일성을 갖는 서열)을 갖는 ICOS 상호자극 도메인 또는 서열번호 44의 서열을 갖는 CD28 상호자극 도메인, 및 서열번호 18 또는 서열번호 20의 서열(또는 이의 95~99% 동일성을 갖는 서열)을 갖는 CD3 제타 자극 도메인을 포함하는 CAR 구성체를 암호화하는 단리된 핵산 분자에 관한 것이다.
원하는 분자를 암호화하는 핵산 서열은 당해 분야에 공지된 재조합 방법을 사용하여, 예컨대, 예를 들어 유전자를 발현하는 세포로부터 라이브러리를 스크리닝함으로써, 이를 포함하는 것으로 공지된 벡터로부터 유전자를 유도함으로써, 또는 표준 기술을 사용하여 이를 함유하는 세포 및 조직으로부터 직접 단리함으로써 수득할 수 있다. 대안적으로, 관심 유전자는 클로닝하기 보다는 합성에 의해 생산할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 핵산이 삽입되는 벡터를 제공한다. 렌티바이어스와 같은 레트로바이러스로부터 유래된 벡터는 트랜스진의 장기적 안정한 통합 및 딸세포에서의 번식을 가능하게 하므로 장기적 유전자 전달을 달성하기에 적합한 도구이다. 렌티바이러스 벡터는 간세포와 같은 비증식 세포를 형질도입할 수 있다는 점에서 뮤린 백혈병 바이러스와 같은 종양-레트로바이러스로부터 유래된 벡터에 비해 부가적인 장점을 갖는다. 이들은 또한 낮은 면역원성의 부가적인 장점을 갖는다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 원하는 CAR을 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터는 아데노바이러스 벡터(A5/35)이다. 또 다른 구현예에서, CAR을 암호화하는 핵산의 발현은 슬리핑 뷰티, 크리스퍼, CAS9, 및 징크 핑거 뉴클레아제와 같은 트랜스포슨을 이용해 달성될 수 있다. 본원에 참조로 포함되는 문헌 [June et al. 2009Nature Reviews Immunology 9.10: 704-716] 참조.
간략히 요약하면, CAR을 암호화하는 천연 또는 합성 핵산의 발현은 일반적으로, CAR 폴리펩티드 또는 그 일부를 암호화하는 핵산을 프로모터에 작동 가능하게 연결하고 구성체를 발현 벡터 내로 도입시켜 달성된다. 벡터는 진핵 생물에서의 복제 및 통합 적합할 수 있다. 일반적인 클로닝 벡터는 원하는 핵산 서열의 발현을 조절하는 데 유용한 전사 및 번역 종결자, 개시 서열, 및 프로모터를 포함한다.
본 발명의 발현 구성체는 또한 표준 유전자 전달 프로토콜을 이용한 핵산 면역 및 유전자 치료에 사용될 수 있다. 유전자 전달 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 5,399,346호, 5,580,859호, 5,589,466호 참조. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 유전자 치료 벡터를 제공한다.
핵산은 여러 유형의 벡터에 클로닝될 수 있다. 예를 들어, 핵산은, 플라스미드, 파지미드, 파지 유도체, 동물 바이러스, 및 코스미드를 포함하나 이에 한정되지 않는 벡터에 클로닝될 수 있다. 특히 관심있는 벡터는 발현 벡터, 복제 벡터, 프로브 생성 벡터, 및 시퀀싱 벡터를 포함한다.
또한, 발현 벡터는 바이러스 벡터 형태로 세포에 제공될 수 있다. 바이러스 벡터 기술은 당해 분야에 잘 알려져 있고, 예를 들어 문헌 [Sambrook et al., 2012, MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL, volumes 1-4, Cold Spring Harbor Press, NY] 및 기타 바이러스학 및 분자 생물학 매뉴얼에 설명되어 있다. 벡터로서 유용한 바이러스는 레트로바이러스, 아데노바이러스, 아데노 관련 바이러스, 헤르페스 바이러스, 및 렌티바이러스를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일반적으로, 적합한 바이러스는 적어도 하나의 유기체에서의 기능적 복제 기점, 프로모터 서열, 간편한 제한 엔도뉴클레아제 부위, 및 하나 이상의 선택 마커를 포함한다(예를 들어, WO 01/96584; WO 01/29058; 및 미국 특허 6,326,193호).
많은 바이러스 기반 시스템이 포유동물 세포로의 유전자 전달을 위해 개발되었다. 예를 들어, 레트로바이러스는 유전자 전달 시스템을 위한 간편한 플랫폼을 제공한다. 선택된 유전자는 벡터에 삽입될 수 있고, 당해 분야에 알려진 기술을 이용해 레트로바이러스 입자에 패키징될 수 있다. 재조합 바이러스는 이어서 단리될 수 있고, 생체 내 또는 생체 외에서 대상체의 세포로 전달될 수 있다. 많은 레트로바이러스 시스템이 당해 분야에 알려져 있다. 일부 구현예에서, 아데노바이러스 벡터가 사용된다. 많은 아데노바이러스 벡터가 당해 분야에 알려져 있다. 일 구현예에서, 렌티바이러스 벡터가 사용된다.
추가적 프로모터 요소, 예를 들어 인핸서는 전사 개시의 빈도를 조절한다. 많은 프로모터가 개시 부위의 하류에도 기능적 요소를 포함하는 것으로 나타났지만, 일반적으로, 이들은 개시 부위의 30~110 bp 상류 영역에 위치한다. 프로모터 요소 사이의 간격은 흔히 탄력적이므로, 요소들이 서로에 대해 반전되거나 이동할 때 프로모터 기능은 보존된다. 티미딘 키나제(tk) 프로모터에서, 프로모터 요소들 사이의 간격은 활성 감소가 시작하기 전에 50 bp 떨어져 증가될 수 있다. 프로모터에 따라, 개별 요소들은 협력적으로 또는 개별적으로 전사를 활성화시키는 기능을 할 수 있는 것으로 보인다. 예시적인 프로모터는 CMV IE 유전자, EF-1α, 유비퀴틴 C, 또는 포스포글리세로키나제(PGK) 프로모터를 포함한다.
포유동물 T 세포에서 CAR 암호화 핵산 분자를 발현할 수 있는 프로모터의 예는 EF1a 프로모터이다. 천연 EF1a 프로모터는 아미노아실 tRNA를 리보솜에 효소 전달하는 것을 담당하는 연장 인자-1 복합체의 알파 서브유닛의 발현 유도한다. EF1a 프로모터는 포유동물 발현 플라스미드에서 광범위하게 사용되었으며, 렌티바이러스 벡터에 클로닝된 핵산 분자로부터 CAR 발현을 유도하는 데 효과적으로 것으로 나타났다. 예를 들어, 문헌 [Milone et al., Mol. Ther. 17(8): 1453-1464 (2009)] 참조. 일 양태서, EF1a 프로모터는 서열번호 1로서 제공되는 서열을 포함한다.
프로모터의 또 다른 예는 초기발현(immediate early) 거대세포바이러스(CMV) 프로모터 서열이다. 이 프로모터 서열은 작동 가능하게 연결된 임의의 폴리뉴클레오티드 서열의 높은 수준의 발현을 유도할 수 있는 강한 구성적 프로모터 서열이다. 그러나, 시미안 바이러스 40(SV40) 초기 프로모터, 마우스 유방 종양 바이러스(MMTV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 긴 말단 반복(LTR) 프로모터, MoMuLV 프로모터, 조류 백혈병 바이러스 프로모터, 엡스타인바(Epstein-Barr) 바이러스 초기발현 프로모터, 라우스육종 바이러스 프로모터, 뿐만 아니라 이에 한정되는 것은 아니지만, 액틴 프로모터, 미오신 프로모터, 연장 인자-1α 프로모터, 헤모글로빈 프로모터, 및 크레아틴 키나제 프로모터와 같은 인간 유전자 프로모터를 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 구성적 프로모터 서열 또한 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 구성적 프로모터의 사용에 한정되어서는 안 된다. 유도성 프로모터도 본 발명의 일부로서 고려된다. 유도성 프로모터의 사용은 작동 가능하게 연결된 폴리뉴클레오티드 서열의 발현이 요구될 때 이러한 발현을 턴온할 수 있고 발현이 요구되지 않을 때 이러한 발현을 턴오프할 수 있는 분자 스위치를 제공한다. 유도성 프로모터의 예는 메탈로티오닌 프로모터, 글루코코르티코이드 프로모터, 프로게스테론 프로모터, 및 테트라사이클린 프로모터를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
프로모터의 또 다른 예는 포스포글리세린산 키나제(PGK) 프로모터이다. 구현예에서, 절단된 PGK 프로모터(예를 들어, 야생형 PGK 프로모터 서열에 비해 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 5, 10, 100, 200, 300, 또는 400개의 뉴클레오티드 결실을 갖는 PGK 프로모터)가 바람직할 수 있다. 예시적 PGK 프로모터의 뉴클레오티드 서열은 아래에 제공된다.
야생형 PGK 프로모터
ACCCCTCTCTCCAGCCACTAAGCCAGTTGCTCCCTCGGCTGACGGCTGCACGCGAGGCCTCCGAACGTCTTACGCCTTGTGGCGCGCCCGTCCTTGTCCCGGGTGTGATGGCGGGGTGTGGGGCGGAGGGCGTGGCGGGGAAGGGCCGGCGACGAGAGCCGCGCGGGACGACTCGTCGGCGATAACCGGTGTCGGGTAGCGCCAGCCGCGCGACGGTAACGAGGGACCGCGACAGGCAGACGCTCCCATGATCACTCTGCACGCCGAAGGCAAATAGTGCAGGCCGTGCGGCGCTTGGCGTTCCTTGGAAGGGCTGAATCCCCGCCTCGTCCTTCGCAGCGGCCCCCCGGGTGTTCCCATCGCCGCTTCTAGGCCCACTGCGACGCTTGCCTGCACTTCTTACACGCTCTGGGTCCCAGCCGCGGCGACGCAAAGGGCCTTGGTGCGGGTCTCGTCGGCGCAGGGACGCGTTTGGGTCCCGACGGAACCTTTTCCGCGTTGGGGTTGGGGCACCATAAGCT(서열번호 101)
예시적 절단된 PGK 프로모터:
PGK100:
ACCCCTCTCTCCAGCCACTAAGCCAGTTGCTCCCTCGGCTGACGGCTGCACGCGAGGCCTCCGAACGTCTTACGCCTTGTGGCGCGCCCGTCCTTGTCCCGGGTGTGATGGCGGGGTG (서열번호 102)
PGK200:
ACCCCTCTCTCCAGCCACTAAGCCAGTTGCTCCCTCGGCTGACGGCTGCACGCGAGGCCTCCGAACGTCTTACGCCTTGTGGCGCGCCCGTCCTTGTCCCGGGTGTGATGGCGGGGTGTGGGGCGGAGGGCGTGGCGGGGAAGGGCCGGCGACGAGAGCCGCGCGGGACGACTCGTCGGCGATAACCGGTGTCGGGTAGCGCCAGCCGCGCGACGGTAACG (서열번호 103)
PGK300:
ACCCCTCTCTCCAGCCACTAAGCCAGTTGCTCCCTCGGCTGACGGCTGCACGCGAGGCCTCCGAACGTCTTACGCCTTGTGGCGCGCCCGTCCTTGTCCCGGGTGTGATGGCGGGGTGTGGGGCGGAGGGCGTGGCGGGGAAGGGCCGGCGACGAGAGCCGCGCGGGACGACTCGTCGGCGATAACCGGTGTCGGGTAGCGCCAGCCGCGCGACGGTAACGAGGGACCGCGACAGGCAGACGCTCCCATGATCACTCTGCACGCCGAAGGCAAATAGTGCAGGCCGTGCGGCGCTTGGCGTTCCTTGGAAGGGCTGAATCCCCG (서열번호 104)
PGK400:
ACCCCTCTCTCCAGCCACTAAGCCAGTTGCTCCCTCGGCTGACGGCTGCACGCGAGGCCTCCGAACGTCTTACGCCTTGTGGCGCGCCCGTCCTTGTCCCGGGTGTGATGGCGGGGTGTGGGGCGGAGGGCGTGGCGGGGAAGGGCCGGCGACGAGAGCCGCGCGGGACGACTCGTCGGCGATAACCGGTGTCGGGTAGCGCCAGCCGCGCGACGGTAACGAGGGACCGCGACAGGCAGACGCTCCCATGATCACTCTGCACGCCGAAGGCAAATAGTGCAGGCCGTGCGGCGCTTGGCGTTCCTTGGAAGGGCTGAATCCCCGCCTCGTCCTTCGCAGCGGCCCCCCGGGTGTTCCCATCGCCGCTTCTAGGCCCACTGCGACGCTTGCCTGCACTTCTTACACGCTCTGGGTCCCAGCCG (서열번호 105)
벡터는, 예를 들어 분비를 촉진하는 신호 서열, (예를 들어, 소 성장 호르몬(BGH) 유전자로부터의) 폴리아데닐화 신호 및 전사 종결자, 에피솜 복제 및 원핵에서의 복제를 가능하게 하는 요소(예를 들어, SV40 기원 및 ColE1 또는 당해 분야에 알려진 다른 것들) 및/또는 분비를 가능하게 하는 요소(예를 들어, 암피실린 저항성 유전자 및/또는 제오신(zeocin) 마커)를 또한 포함할 수 있다.
CAR 폴리펩티드 또는 그 일부의 발현을 평가하기 위해, 세포에 도입될 발현 벡터는 바이러스 벡터를 통해 형질감염되거나 감염될 세포 집단으로부터의 세포 발현의 동정 및 선택을 용이하게 하기 위해 선택 마커 유전자 또는 리포터 유전자 또는 둘 다를 또한 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 선택 마커는 별개의 DNA 조각에 운반되어 공동 형질감염 절차에 사용될 수 있다. 선택 마커와 리포터 유전자 모두 숙주 세포에의 발현을 가능하게 하기 위해 적절한 조절 서열로 플랭킹될 수 있다. 유용한 선택 마커는, 예를 들어 네오 등의 항생제 저항성 유전자를 포함한다.
리포터 유전자는 잠재적으로 형질감염된 세포를 동정하고 조절 서열의 기능을 평가하기 위해 사용된다. 일반적으로, 리포터 유전자는 수용자 유기체 또는 조직에 존재하지 않거나 그에 의해 발현되지 않는 유전자이며, 일부 용이하게 검출될 수 있는 특성(예를 들어 효소 활성)에 의해 발현이 나타날 수 있는 폴리펩티드를 암호화하는 유전자이다. 리포터 유전자의 발현은 DNA가 수용자 세포에 도입된 후 적절한 시간에 평가된다. 적합한 리포터 유전자는 루시페라제, 베타-갈락토시다제, 클로람페니콜 아세틸 전이효소, 분비된 알칼리 포스파타제, 또는 녹색 형광 단백질 유전자를 암호화하는 유전자를 포함할 수 있다(예를 들어, Ui-Tei et al., 2000 FEBS Letters 479: 79-82). 적합한 발현 시스템은 잘 알려져 있으며, 공지 기술을 이용해 제조되거나 상업적으로 얻을 수 있다. 일반적으로, 리포터 유전자의 가장 높은 수준의 발현을 나타내는 최소한의 5' 플랭킹 영역을 갖는 구성체는 프로모토로서 동정된다. 이러한 프로모터 영역은 리포터 유전자에 연결될 수 있고, 프로모터-유도 전사를 조절하는 능력에 대해 작용제를 평가하는 데 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 CAR 분자를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 벡터는 폴리펩티드(예를 들어, CAR 분자의 활성을 증가시키는 작용제)를 암호화하는 제2 핵산 서열을 추가로 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 2개 이상의 핵산 서열은 동일한 프레임 내 단일 핵산 분자에 의해 단일 폴리펩티드 쇄로서 암호화된다. 이러한 양태에서, 2개 이상의 CAR은, 예를 들어 하나 이상의 펩티드 절단 부위에 의해 분리될 수 있다(예를 들어, 세포 내 프로테아제에 대한 기질 또는 자동 절단 부위). 펩티드 절단 부위의 예는 다음을 포함하고, GSG 잔기는 선택적이다.
T2A: (GSG) E G R G S L L T C G D V E E N P G P (서열번호 106)
P2A: (GSG) A T N F S L L K Q A G D V E E N P G P (서열번호 107)
E2A: (GSG) Q C T N Y A L L K L A G D V E S N P G P (서열번호 108)
F2A: (GSG) V K Q T L N F D L L K L A G D V E S N P G P (서열번호 109)
유전자를 세포에 도입하고 발현시키는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 발현 벡터와 관련하여, 벡터는 당해 분야의 임의의 방법에 의해 숙주 세포(예를 들어 포유동물, 박테리아, 효모, 또는 곤충 세포)에 용이하게 도입될 수 있다. 예를 들어, 발현 벡터는 물리적, 화학적, 또는 생물학적 수단에 의해 숙주 세포 내로 전달될 수 있다.
숙주 세포에 폴리뉴클레오티드를 도입하는 물리적 방법은 인산칼슘 침전, 리포펙션, 유전자총, 미량주사, 전기천공법 등을 포함한다. 벡터 및/또는 외인성 핵산을 포함하는 세포를 생성하는 방법은 당해 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어 문헌 [Sambrook et al., 2012, MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL, volumes 1-4, Cold Spring Harbor Press, NY] 참조. 숙주 세포에 폴리뉴클레오티드를 도입하는 바람직한 방법은 인산칼슘 형질감염 또는 전기천공법이다.
숙주 세포에 관심 폴리뉴클레오티드를 도입하는 생물학적 방법은 DNA 및 RNA 벡터의 사용을 포함한다. 바이러스 벡터, 특히 레트로바이러스 벡터는 포유동물, 예를 들어, 인간 세포에 유전자를 삽입하기 위한 가장 널리 사용되는 방법이 되어 왔다. 기타 바이러스 벡터는 렌티바이러스, 폭스바이러스, 헤르페스 심플렉스 바이러스 I, 아데노바이러스 및 아데노 관련 바이러스 등으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 5,350,674호 및 5,585,362호 참조.
숙주 세포에 폴리뉴클레오티드를 도입하는 화학적 수단은 콜로이드 분산 시스템, 예컨대 거대분자 복합체, 나노캡슐, 미소구체, 비드, 및 수중유 에멀전, 미셀, 혼합 미셀, 및 리포솜을 비롯한 지질 기반 시스템을 포함한다. 시험관 내 및 생체 내 전달 비히클로서 사용하기 위한 예시적 콜로이드 시스템은 리포솜(예를 들어, 인공 막 소포)이다. 핵산의 최첨단 표적화 전달의 다른 방법, 예컨대 표적화된 나노입자 또는 기타 적절한 서브 마이크론 크기의 전달 시스템을 이용한 폴리뉴클레오티드의 전달이 이용 가능하다.
비-바이러스성 전달 시스템이 이용되는 경우, 예시적 전달 비히클은 리포솜이다. (시험관 내, 생체 외 또는 생체 내에서) 숙주 세포에 핵산을 도입하기 위해 지질 제형의 사용이 고려된다. 또 다른 양태에서, 핵산은 지질과 회합될 수 있다. 지질과 회합된 핵산은 리포솜의 수성 내부에 캡슐화되거나, 리포솜의 지질 이중층 내에 산재되거나, 리포솜과 올리고뉴클레오티드 모두와 결합되는 연결 분자를 통해 리포솜에 부착되거나, 리포솜에 포획되거나, 리포솜과 복합체를 이루거나, 지질 함유 용액에 분산되거나, 지질과 혼합되거나, 지질과 결합되거나, 지질 내 현탁액으로서 함유되거나, 미셀과 함유되거나 복합체를 이루거나, 또는 달리 지질과 회합될 수 있다. 지질, 지질/DNA 또는 지질/발현 벡터 관련 조성물은 용액 중의 임의의 특정 구조에 한정되지 않는다. 예를 들어, 이들은 이중층 구조로 존재하거나, 미셀로 존재하거나, 또는 "붕괴된" 구조로 존재할 수 있다. 이들은 단순히 용액에 산재되어 크기 또는 형상이 균일하지 않은 응집체를 형성할 수도 있다. 지질은 자연 발생적 또는 합성 지질일 수 있는 지방 물질이다. 예를 들어, 지질은 세포질에서 자연적으로 발생하는 지방 액적뿐만 아니라 장쇄 지방족 탄화수소 및 이들의 유도체, 예컨대 지방산, 알코올, 아민, 아미노 알코올, 및 알데히드를 함유하는 화합물의 부류를 포함한다.
사용하기에 적합한 지질은 상용 소스로부터 얻을 수 있다. 예를 들어, 디미리스틸 포스파티딜콜린("DMPC")은 Sigma (St. Louis, MO)로부터 얻을 수 있고; 디세틸 포스페이트("DCP")는 K & K Laboratories (Plainview, NY)로부터 얻을 수 있고; 콜레스테롤("Choi")은 Calbiochem-Behring으로부터 얻을 수 있고; 디미리스틸 포스파티딜글리세롤("DMPG") 및 기타 지질은 Avanti Polar Lipids, Inc. (Birmingham, AL.)로부터 얻을 수 있다. 클로로포름 또는 클로로포름/메탄올 중의 지질 원액은 약 -20℃에 보관될 수 있다. 클로로포름은 메탄올보다 쉽게 증발되므로 용매로서만 사용된다. "리포솜"은 밀폐된 지질 이중층 또는 응집체의 생성에 의해 형성되는 다양한 단일 및 다중층 지질 비히클을 포괄하는 일반적인 용어이다. 리포솜은 인지질 이중층막과 내부 수성 매질을 가진 소포 구조를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 다중층 리포솜은 수성 매질에 의해 분리된 여러 지질층을 갖는다. 이들은 인지질이 과량의 수용액에 현탁될 때 자발적으로 형성된다. 지질 성분은 폐쇄 구조의 형성 전에 자기 재배열을 거치고, 지질 이중층 사이에 물과 용해된 용질을 포획한다(Ghosh et al., 1991 Glycobiology 5: 505-10). 그러나, 정상적인 소포 구조와 다른 용액 구조를 갖는 조성물도 포함된다. 예를 들어, 지질은 미셀 구조를 가정하거나, 단지 지질 분자의 불균일 응집체로서 존재할 수 있다. 리포펙타민-핵산 복합체도 고려된다.
숙주 세포에 외인성 핵산을 도입하거나 달리 세포를 본 발명의 억제제에 노출시키는 데 사용되는 방법에 관계없이, 숙주 세포 내 재조합 DNA 서열의 존재를 확인하기 위해, 다양한 분석이 수행될 수 있다. 이러한 분석은, 예를 들어 서던 및 노던 블로팅, RT-PCR 및 PCR과 같이 당업자에게 잘 알려진 "분자 생물학적" 분석; 예를 들어 면역학적 수단(ELISA 및 웨스턴 블롯)에 의해 또는 본 발명의 범위 내에 있는 작용제를 동정하기 위해 본원에 기술된 분석에 의해 특정 펩티드의 존재 유무를 검출하는 것과 같은 "생화학적" 분석을 포함한다.
본 발명은 또한 CAR 암호화 핵산 분자를 포함하는 벡터를 제공한다. 일 구현예에서, 벡터는, 예를 들어 본원에 기술된 것과 같은 CAR 암호화 핵산 분자를 포함한다. 일 양태에서, 하나 이상의 CAR 벡터는 세포(예를 들어, T 세포 또는 NK 세포)에 직접 형질도입될 수 있다. 일 양태에서, 벡터는 클로닝 또는 발현 벡터, 예를 들어 하나 이상의 플라스미드(예를 들어, 발현 플라스미드, 클로닝 벡터, 소형고리, 미니벡터, 이중미세 염색체), 레트로바이러스 및 렌티바이러스 벡터 구성체를 포함하나 이에 한정되지 않는 벡터이다. 일 양태에서, 벡터는 포유동물 면역 작동세포(예를 들어, T 세포, NK 세포)에서 CAR 구성체를 발현할 수 있다.
CAR의 안정한 발현이 요구되는 일 구현예에서, CAR 암호화 핵산 분자를 포함하는 벡터가 면역 작동세포 내로 형질도입된다. 예를 들어, 렌티바이러스 벡터를 사용해 CAR의 안정한 발현을 갖는 면역 작동세포가 생성될 수 있다. CAR의 안정한 발현을 나타내는 세포는 형질도입 후 적어도 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 3개월, 6개월, 9개월, 또는 12개월 동안 CAR을 발현한다.
CAR의 일시적 발현이 요구되는 일 구현예에서, CAR 암호화 핵산 분자가 면역 작동세포 내로 형질감염된다. CAR 암호화 핵산 분자는 CAR 암호화 핵산 분자를 포함하는 벡터, 또는 CAR을 암호화하는 시험관 내 전사된 RNA일 수 있다. 시험관 내 전사된 RNA CAR 및 면역 작동세포 내로 형질감염시키는 방법을 이하 더 설명한다. CAR의 일시적 발현을 나타내는 세포는 형질감염 후 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15일 동안 CAR을 발현한다.
RNA 형질감염
시험관 내 전사된 RNA CAR, 예를 들어 시험관 내 전사된 RNA CAR을 생성하는 방법이 본원에 개시된다. 본 발명은 또한, 세포 내로 직접 형질감염될 수 있는 CAR 암호화 RNA 구성체를 포함한다. 형질감염에 사용하기 위한 mRNA를 생성하는 방법은 특수하게 설계된 프라이머를 사용한 주형의 시험관 내 전사(IVT)에 이은 polyA 첨가를 수반하여, 3' 및 5' 비번역 서열("UTR"), 5' 캡 및/또는 내부 리보솜 진입 부위(IRES), 발현시킬 핵산 및 polyA 테일을 함유하는, 전형적으로 50 내지 2000개 염기 길이의 구성체를 생산할 수 있다(서열번호 32). 이렇게 생산된 RNA는 상이한 유형의 세포를 효율적으로 형질감염시킬 수 있다. 일 양태에서, 주형은 CAR에 대한 서열을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명의 CAR은 메신저 RNA(mRNA)에 의해 암호화된다. 일 양태에서, 본원에 기술된 CAR을 암호화하는 mRNA가 CAR을 발현하는 세포의 생성을 위한 T 세포 또는 NK 세포에 도입된다.
일 구현예에서, 시험관 내 전사된 RNA CAR은 일시적 형질감염의 형태로 세포에 도입될 수 있다. RNA는 중합효소 연쇄반응(PCR)으로 생성된 주형을 이용한 시험관 내 전사에 의해 생성된다. 임의의 공급원으로부터의 관심 DNA는 적절한 프라이머 및 RNA 중합효소를 사용해 시험관 내 mRNA 합성을 위한 주형으로 PCR에 의해 직접 변환될 수 있다. DNA의 공급원은, 예를 들어 게놈 DNA, 플라스미드 DNA, 파지 DNA, cDNA, 합성 DNA 서열 또는 임의의 기타 적절한 DNA 공급원일 수 있다. 시험관 내 전사를 위한 바람직한 주형은 본원에 기술된 CAR이다. 예를 들어, RNA CAR을 위한 주형은 종양 항원(예를 들어, 고형 종양 항원 또는 MDSC 또는 TAM과 관련된 종양에서 발현되는 항원)에 대한 항체의 단일 쇄 가변 도메인, 힌지 영역(예를 들어, 본원에 기술된 힌지 영역), 막관통 도메인(예를 들어, CD8a의 막관통 도메인과 같은 본원에 기술된 막관통 도메인)을 포함하는 세포 외 영역; 및 예를 들어, CD3-제타의 신호전달 도메인 및 4-1BB의 신호전달 도메인을 포함하는 세포 내 신호전달 도메인(예를 들어, 본원에 기술된 세포 내 신호전달 도메인)을 포함하는 세포질 영역을 포함한다.
일 구현예에서, PCR을 위해 사용될 DNA는 개방 해독틀을 포함한다. DNA는 유기체의 게놈으로부터의 자연 발생적 DNA 서열로부터 유래될 수 있다. 일 구현예에서, 핵산은 5' 및/또는 3' 비번역 영역(UTR)의 일부 또는 전부를 포함할 수 있다. 핵산은 엑손 및 인트론을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, PCR을 위해 사용될 DNA는 인간 핵산 서열이다. 또 다른 구현예에서, PCR을 위해 사용될 DNA는 5' 및 3' UTR을 포함하는 인간 핵산 서열이다. 대안적으로, DNA는 자연 발생적 유기체에서 정상적으로 발현되지 않는 인공 DNA 서열일 수 있다. 예시적인 인공 DNA 서열은 서로 결찰되어 융합 단백질을 암호화하는 개방 해독틀을 형성하는 유전자의 부분을 포함하는 서열이다. 서로 결찰되는 DNA의 부분은 단일 유기체로부터 유래되거나 둘 이상의 유기체로부터 유래될 수 있다.
PCR은 형질감염을 위해 사용되는 mRNA의 시험관 내 전사를 위한 주형을 생성하는 데 이용된다. PCR을 수행하는 방법은 당해 분야에 잘 알려져 있다. PCR에 사용하기 위한 프라이머는 PCR을 위한 주형으로서 사용될 DNA의 영역에 실질적으로 상보적인 영역을 갖도록 설계된다. 본원에 사용된 "실질적으로 상보적인"은 프라이머 서열 내 염기의 대부분 또는 전부가 상보적이거나, 또는 하나 이상의 염기가 상보적이지 않거나 불일치하는 뉴클레오티드의 서열을 지칭한다. 실질적으로 상보적인 서열은 PCR을 위해 사용되는 어닐링 조건에서 대상 DNA 표적과 어닐링 또는 하이브리드화될 수 있다. 프라이머는 DNA 주형의 임의의 부분에 실질적으로 상보적이도록 설계될 수 있다. 예를 들어, 프라이머는 5' 및 3' UTR을 포함하는 세포(개방 해독틀)에서 정상적으로 전사되는 핵산의 일부를 증폭하도록 설계될 수 있다. 프라이머는 또한, 특정 관심 도메인을 암호화하는 핵산의 일부를 증폭하도록 설계될 수 있다. 일 구현예에서, 프라이머는 5' 및 3' UTR의 전부 또는 일부를 포함하는 인간 cDNA의 암호화 영역을 증폭하도록 설계될 수 있다. PCR에 유용한 프라이머는 당해 분야에 잘 알려진 합성 방법에 의해 생성될 수 있다. "정방향 프라이머"는 증폭될 DNA 서열의 상류에 있는 DNA 주형 상의 뉴클레오티드에 실질적으로 상보적인 뉴클레오티드의 영역을 포함하는 프라이머이다. "상류"는 암호화 가닥에 대해 증폭될 DNA 서열로의 위치 5를 지칭하기 위해 본원에 사용된다. "역방향 프라이머"는 증폭될 DNA 서열의 하류에 있는 이중가닥 DNA 주형에 실질적으로 상보적인 뉴클레오티드의 영역을 포함하는 프라이머이다. "하류"는 암호화 가닥에 대해 증폭될 DNA 서열로의 위치 3'를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
PCR에 유용한 임의의 DNA 중합효소가 본원에 기술된 방법에 사용될 수 있다. 시약 및 중합효소는 많은 공급원으로부터 상업적으로 입수할 수 있다.
안정성 및/또는 번역 효율을 증진시키는 능력이 있는 화학 구조가 사용될 수도 있다. RNA는 바람직하게 5' 및 3' UTR을 갖는다. 일 구현예에서, 5' UTR은 1 내지 3000개 뉴클레오티드 길이이다. 암호화 영역에 추가될 5' 및 3' UTR 서열의 길이는 상이한 방법들(UTR의 상이한 영역으로 어닐링하는 PCR을 위한 프라이머를 설계하는 것을 포함하나 이에 한정되지 않음)에 의해 변경될 수 있다. 이러한 접근법을 이용해, 당업자는 전사된 RNA의 형질감염 후 최적의 번역 효율을 달성하는 데 필요한 5' 및 3' UTR 길이를 변형할 수 있다.
5' 및 3' UTR은 관심 핵산에 대한 자연 발생적인 내인성 5' 및 3' UTR일 수 있다. 대안적으로, UTR 서열을 정방향 및 역방향 프라이머에 혼입시킴으로써 또는 임의의 기타 주형 변형에 의해 관심 핵산에 내인성이 없는 UTR 서열이 추가될 수 있다. 관심 핵산에 내인성이 없는 UTR 서열의 사용은 RNA의 안정성 및/또는 번역 효율을 변형하는 데 유용할 수 있다. 예를 들어, 3' UTR 서열의 AU-풍부 요소는 mRNA의 안정성을 감소시킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, 당해 분야에 잘 알려진 UTR의 특성을 기초로 전사 RNA의 안정성을 증가시키도록 3' UTR이 선택되거나 설계될 수 있다.
일 구현예에서, 5' UTR은 내인성 핵산의 코작(Kozak) 서열을 포함할 수 있다. 대안적으로, 관심 핵산에 내인성이 없는 5' UTR이 전술한 바와 같이 PCR에 의해 추가되는 경우, 5' UTR 서열을 추가함으로써 공통 코작 서열이 재설계될 수 있다. 코작 서열은 일부 RNA 전사체의 번역 효율을 증가시킬 수 있지만, 모든 RNA가 효율적인 번역을 가능하게 할 필요는 없어 보인다. 많은 mRNA에 대한 코작 서열의 요건은 당해 분야에 알려져 있다. 다른 구현예에서, 5' UTR은 RNA 게놈이 세포에서 안정한 RNA 바이러스의 5' UTR일 수 있다. 다른 구현예에서, mRNA의 핵산말단분해효소 분해를 지연시키기 위해 3' 또는 5' UTR에 다양한 뉴클레오티드 유사체가 사용될 수 있다.
유전자 클로닝 필요없이 DNA 주형으로부터 RNA를 합성할 수 있도록 하기 위해, 전사의 프로모터는 전사될 서열의 상류에서 DNA 주형에 부착되어야 한다. RNA 중합효소의 프로모터로서 기능하는 서열이 정방향 프라이머의 5' 말단에 추가되는 경우, RNA 중합효소 프로모터는 전사될 개방 해독틀의 상류에서 PCR 산물에 혼입된다. 바람직한 일 구현예에서, 프로모터는 본원의 다른 부분에 기술된 바와 같이 T7 중합효소 프로모터이다. 기타 유용한 프로모터는 T3 및 SP6 RNA 중합효소 프로모터를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. T7, T3 및 SP6 프로모터의 공통 뉴클레오티드 서열은 당해 분야에 알려져 있다.
바람직한 구현예에서, mRNA는 리보솜 결합, 번역의 개시 및 세포 내 mRNA 안정성을 결정하는 5' 말단과 3' poly(A) 테일 모두에 캡을 갖는다. 원형 DNA 주형, 예를 들어, 플라스미드 DNA 상에서, RNA 중합효소는 진핵 세포에서의 발현에 적합하지 않은 긴 콘카테머성 산물을 생성한다. 3' UTR의 말단에 선형화된 플라스미드 DNA의 전사는 전사 후 폴리아데닐화되더라도 진핵세포 형질감염에 효과적이지 않은 정상 크기의 mRNA를 생성한다.
선형 DNA 주형 상에서, 파지 T7 RNA 중합효소는 주형의 마지막 염기를 넘어 전사체의 3' 말단을 연장할 수 있다(Schenborn and Mierendorf, Nuc Acids Res., 13:6223-36 (1985); Nacheva and Berzal-Herranz, Eur. J. Biochem., 270:1485-65 (2003).
polyA/T 스트레치를 DNA 주형에 통합하는 종래의 방법은 분자 클로닝이다. 그러나, 플라스미드 DNA에 통합된 polyA/T 서열은 플라스미드의 불안정성을 야기할 수 있고, 이는 박테리아 세포로부터 얻은 플라스미드 DNA 주형이 종종 결실 및 기타 변태로 매우 오염되는 이유이다. 이로 인해 클로닝 절차가 힘들어지고 시간이 많이 걸릴 뿐만 아니라 종종 신뢰성을 갖지 못한다. 이는 클로닝 없이 polyA/T 3' 스트레치로 DNA 주형의 구성체를 가능하게 하는 방법이 매우 바람직한 이유이다.
전사 DNA 주형의 polyA/T 분절은 100T 테일(서열번호 35) 과 같은 polyT 테일(크기는 50~5000T일 수 있음(서열번호 2588))을 포함하는 역방향 프라이머를 사용해 PCR 중에 생성될 수 있거나, DAN 결찰 또는 시험관 내 재조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는 임의의 다른 방법에 의해 PCR 후에 생성될 수 있다. Poly(A) 테일은 또한 RNA에 대한 안정성을 제공하고 그 분해를 감소시킨다. 일반적으로, poly(A) 테일의 길이는 전사된 RNA의 안정성과 양의 상관 관계가 있다. 일 구현예에서, poly(A) 테일은 100 내지 5000개의 아데노신(예를 들어, 서열번호 34)이다.
RNA의 poly(A) 테일은 대장균 polyA 중합효소(E-PAP)와 같은 poly(A) 중합효소를 사용해 시험관 내 전사 후 더 연장될 수 있다. 일 구현예에서, poly(A) 테일의 길이를 100개 뉴클레오티드에서 300 내지 400개 뉴클레오티드(서열번호 38)로 증가시키면 RNA의 번역 효율은 약 2배 증가된다. 또한, 3' 말단에 상이한 화학기를 부착하면 mRNA 안정성을 증가시킬 수 있다. 이러한 부착은 변형/인공 뉴클레오티드, 압타머 및 다른 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, poly(A) 중합효소를 사용해 poly(A) 테일에 ATP 유사체를 혼입시킬 수 있다. ATP 유사체는 RNA의 안정성을 더 증가시킬 수 있다.
5' 캡 또한 RNA 분자에 안정성을 제공한다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 의해 생성된 RNA는 5' 캡을 포함한다. 5' 캡은 당해 분야에 알려지고 본원에 기술된 기술을 이용해 제공된다(Cougot, et al., Trends in Biochem. Sci., 29:436-444 (2001); Stepinski, et al., RNA, 7:1468-95 (2001); Elango, et al., Biochim. Biophys. Res. Commun., 330:958-966 (2005)).
본원에 개시된 방법에 의해 생성된 RNA는 또한 내부 리보솜 진입 부위(IRES) 서열을 포함한다. IRES 서열은 mRNA에 대한 캡 비의존성 리보솜 결합을 개시하고 번역의 개시를 용이하게 하는 임의의 바이러스성, 염색체성 또는 인위적으로 설계된 서열일 수 있다. 세포 투과성 및 생존력을 촉진하는 인자를 포함할 수 있는, 세포 전기천공에 적합한 임의의 용질, 예컨대 당, 펩티드, 지질, 단백질, 항산화제, 및 계면활성제가 포함될 수 있다.
RNA는 여러 상이한 방법, 예를 들어, 전기천공법(Amaxa Nucleofector-II (Amaxa Biosystems, Cologne, Germany)), (ECM 830 (BTX) (Harvard Instruments, Boston, Mass.) 또는 Gene Pulser II (BioRad, Denver, Colo.), Multiporator (Eppendort, Hamburg Germany), 리포펙션을 이용한 양이온성 리포솜 매개 형질감염, 중합체 캡슐화, 펩티드 매개 형질감염, 또는 "유전자총"과 같은 생물학적 입자 전달 시스템을 포함하나, 이에 한정되지 않는 상업적으로 이용 가능한 방법 중 임의의 방법을 이용해 표적 세포에 도입될 수 있다(예를 들어, 문헌 [Nishikawa, et al. Hum Gene Ther., 12(8):861-70 (2001)] 참조).
비-바이러스성 전달 방법
일부 양태에서, 세포 또는 조직 또는 대상체에 본원에 기술된 CAR을 암호화하는 핵산을 전달하기 위해 비-바이러스성 방법이 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 비-바이러스성 방법은 (전위 요소라고도 하는) 트랜스포슨의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 트랜스포슨은 게놈의 한 위치에 그 자체를 삽입할 수 있는 DNA 조각, 예를 들어 자기 복제가 가능하고 그 카피를 게놈에 삽입할 수 있는 DNA 조각, 또는 더 긴 핵산으로부터 접합될 수 있고 게놈의 다른 장소에 삽입될 수 있는 DNA 조각이다. 예를 들어, 트랜스포슨은 전위를 위한 유전자를 플랭킹하는 반전 반복으로 이루어진 DNA 서열을 포함한다.
트랜스포슨을 이용한 예시적인 핵산 전달 방법은 슬리핑 뷰티 트랜스포슨 시스템(SBTS) 및 피기백(PB) 트랜스포슨 시스템을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Aronovich et al. Hum. Mol. Genet. 20.R1(2011):R14-20; Singh et al. Cancer Res. 15(2008):2961-2971; Huang et al. Mol. Ther. 16(2008):580-589; Grabundzija et al. Mol. Ther. 18(2010):1200-1209; Kebriaei et al. Blood. 122.21(2013):166; Williams. Molecular Therapy 16.9(2008):1515-16; Bell et al. Nat. Protoc. 2.12(2007):3153-65; 및 Ding et al. Cell. 122.3(2005):473-83] 참조(모든 문헌은 본원에 참조로 포함됨).
SBTS는 2개의 구성요소, 1) 트랜스진을 함유하는 트랜스포슨 및 2) 트랜스포사제 효소의 공급원을 포함한다. 트랜스포사제는 트랜스포슨을 캐리어 플라스미드(또는 다른 공여자 DNA)로부터 숙주 세포 염색체/게놈과 같은 표적 DNA로 전위시킬 수 있다. 예를 들어, 트랜스포사제는 캐리어 플라스미드/공여자 DNA에 결합하고, 플라스미드로부터 트랜스포슨(트랜스진(들)을 포함)을 절단하고, 이를 숙주 세포의 게놈에 삽입한다. 예를 들어, 문헌 [Aronovich et al. supra. Exemplary transposons include a pT2-based transposon] 참조. 예를 들어, 문헌 [Grabundzija et al. Nucleic Acids Res. 41.3(2013):1829-47; 및 Singh et al. Cancer Res. 68.8(2008): 2961-2971] 참조(모든 문헌은 본원에 참조로 포함됨).
예시적인 트랜스포사제는 Tc1/마리너(mariner)형 트랜스포사제, 예를 들어 SB10 트랜스포사제 또는 SB11 트랜스포사제(예를 들어, 거대세포바이러스 프로모터로부터 발현될 수 있는 활동항진성(hyperactive) 트랜스포사제)를 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Aronovich et al.; Kebriaei et al.; 및 Grabundzija et al.] 참조(모든 문헌은 본원에 참조로 포함됨).
SBTS의 사용은 트랜스진(예를 들어, 본원에 기술된 CAR을 암호화하는 핵산)의 효율적인 통합 및 발현을 가능하게 한다. 예를 들어, SBTS와 같은 트랜스포슨 시스템을 이용해, 예를 들어 본원에 기술된 CAR을 안정적으로 발현하는 세포(예를 들어, T 세포 또는 NK 세포)를 생성하는 방법이 본원에 제공된다.
본원에 기술된 방법에 따르면, 일부 구현예에서, SBTS 구성요소를 포함하는 하나 이상의 핵산(예를 들어, 플라스미드)이 세포(예를 들어, T 또는 NK 세포)에 전달된다. 예를 들어, 핵산(들)은 핵산(예를 들어, 플라스미드 DNA) 전달의 표준 방법, 예를 들어 본원에 기술된 방법(예를 들어, 전기천공, 형질감염, 또는 리포펙션)에 의해 전달된다. 일부 구현예에서, 핵산은 트랜스진(예를 들어, 본원에 기술된 CAR을 암호화하는 핵산)을 포함하는 트랜스포슨을 함유한다. 일부 구현예에서, 핵산은 트랜스진(예를 들어, 본원에 기술된 CAR을 암호화하는 핵산) 뿐만 아니라 트랜스포사제 효소를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 트랜스포슨을 함유한다. 다른 구현예에서, 2종의 핵산을 갖는 시스템, 예를 들어 이중 플라스미드 시스템이 제공되며, 예를 들어 제1 플라스미드는 트랜스진을 포함하는 트랜스포슨을 함유하고 제2 플라스미드는 트랜스포사제 효소를 암호화하는 핵산 서열을 함유한다. 예를 들어, 제1 및 제2 핵산은 숙주 세포에 공동 전달된다.
일부 구현예에서, SBTS를 이용한 유전자 삽입과 뉴클레아제(예를 들어, 징크 핑거 뉴클레아제(ZFN), 전사 활성제 유사 이펙터 뉴클레아제(TALEN), CRISPR/Cas 시스템, 또는 유전자 변형된 메가뉴클레아제 재설계된 호밍 엔도뉴클레아제)를 이용한 유전자 편집의 조합을 이용해 본원에 기술된 CAR을 발현하는 세포(예를 들어, T 또는 NK 세포)가 생성된다.
일부 구현예에서, 비-바이러스성 전달 방법의 사용은 세포(예를 들어, T 또는 NK 세포)의 재프로그래밍, 및 대상체로의 세포의 직접 주입을 가능하게 한다. 비-바이러스 벡터의 장점은 환자 집단을 충족시키기에 충분한 양을 생성하기에 용이함과 비교적 낮은 비용, 보관시 안정성, 면역원성의 결여를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
세포의 공급원
예를 들어 본원에 기술된 CAR을 발현하기 위한 증식 및 유전자 변형 전에, 세포(예를 들어, T 세포 또는 NK 세포)의 공급원을 대상체로부터 얻을 수 있다. 용어 "대상체"는 면역 반응이 유발될 수 있는 살아 있는 유기체(예를 들어, 포유동물)를 포함하는 것으로 의도된다. 대상체의 예는 인간, 개, 고양이, 마우스, 랫트, 및 이들의 유전자이식종을 포함한다. T 세포는 말초 혈액 단핵 세포, 골수, 림프절 조직, 제대혈, 흉선 조직, 감염 부위의 조직, 복수, 흉수, 비장 조직, 및 종양을 비롯한 많은 공급원으로부터 얻을 수 있다. 본 발명의 특정 양태에서, 당해 분야에서 이용 가능한 많은 T 세포주가 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 양태에서, T 세포는 당업자에게 알려진 많은 기술(예컨대, Ficoll™ 분리)을 이용하여 대상체로부터 채취된 혈액의 단위로부터 얻을 수 있다. 바람직한 일 양태에서, 개체의 순환 혈액으로부터의 세포는 분리반출법(apheresis)에 의해 얻어진다. 분리반출 산물은 일반적으로 T 세포, 단핵구, 과립구, B 세포, 기타 유핵 백혈구, 적혈구, 및 혈소판을 비롯해 림프구를 함유한다. 일 양태에서, 분리반출에 의해 채취된 세포는 세척하여 혈장 분획을 제거하고 후속 처리 단계를 위해 세포를 적절한 완충액 또는 배지에 넣을 수 있다. 본 발명의 일 양태에서, 세포는 인산 완충 식염수(PBS)로 세척된다. 대안적 양태에서, 세척액에는 칼슘이 없고, 마그네슘이 없을 수 있거나, 전부는 아니지만 많은 2가 양이온이 없을 수 있다. 칼슘이 없는 초기 활성화 단계는 증가된 활성화로 이어질 수 있다. 당업자가 용이하게 이해하는 바와 같이, 세척 단계는 당해 분야에 알려진 방법에 의해, 예컨대 제조업체의 지침에 따라 반자동 "플로우 쓰루" 원심분리(예를 들어, Cobe 2991 cell processor, Baxter CytoMate, 또는 Haemonetics Cell Saver 5)를 이용해 수행될 수 있다. 세척 후, 세포는, 예를 들어 Ca 비함유, Mg 비함유 PBS, PlasmaLyte A, 또는 기타 완충액 함유 또는 비함유 생리식염수와 같은 다양한 생체적합성 완충액에 재현탁될 수 있다. 대안적으로, 분리반출 샘플의 바람직하지 않은 성분은 제거될 수 있고 세포는 배양 배지에 직접 재현탁된다.
본 출원의 방법은 5% 이하(예를 들어 2%)의 인간 AB 혈청을 포함하는 배양 배지 조건을 활용할 수 있고, 공지의 배양 배지 조건 및 조성, 예를 들어 문헌 [Smith et al., "Ex vivo expansion of human T cells for adoptive immunotherapy using the novel Xeno-free CTS Immune Cell Serum Replacement" Clinical & Translational Immunology (2015) 4, e31; doi:10.1038/cti.2014.31]에 기재된 것들을 이용할 수 있는 것으로 이해된다.
일 양태에서, T 세포는, 예를 들어 PERCOLLTM 구배를 통한 원심분리에 의해 또는 역류 원심 용출에 의해 적혈구를 용해하고 단핵구를 고갈시켜 말초 혈액 림프구로부터 단리된다. T 세포의 특정 하위집단, 예컨대 CD3+, CD28+, CD4+, CD8+, CD45RA+, 및 CD45RO+T 세포는 양성 또는 음성 선택 기술에 의해 추가로 단리될 수 있다. 예를 들어, 일 양태에서, T 세포는 원하는 T 세포를 양성 선택하기에 충분한 시간 동안 항-CD3/항-CD28(예를 들어, 3x28)-접합 비드, 예컨대 DYNABEADS® M-450 CD3/CD28 T로 배양하여 단리된다. 일 양태에서, 시간은 약 30분이다. 추가적인 양태에서, 시간은 30분 내지 36시간 이상 및 그 사이의 모든 정수값의 범위이다. 추가적인 양태에서, 시간은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6시간이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 시간은 10 내지 24시간이다. 일 양태에서, 배양 시간은 24시간이다. 다른 세포 유형에 비해 T 세포가 거의 없는 경우, 예컨대 종양 조직으로부터 또는 면역손상된 개체로부터 종양 침윤 림프구(TIL)를 단리하는 경우, T 세포를 단리하기 위해 더 긴 배양시간이 사용될 수 있다. 또한, 배양 시간을 더 길게하면 CD8+ T 세포의 포획 효율을 증가시킬 수 있다. 따라서, 단순히 시간을 단축하거나 길게함으로써, T 세포가 CD3/CD28 비드에 결합될 수 있고/있거나, (본원에 추가로 기술된 바와 같이) T 세포에 대한 비드의 비율을 증가시키거나 감소시킴으로써, 배양 개시시 또는 처리 중의 다른 시점에 T 세포의 하위집단이 우선적으로 선택되거나 선택에서 제외될 수 있다. 또한, 비드 또는 다른 표면 상의 항-CD3 및/또는 항-CD28 항체의 비율을 증가시키거나 감소시킴으로써, 배양 개시시 또는 다른 원하는 시점에 T 세포의 하위집단이 우선적으로 선택되거나 선택에서 제외될 수 있다. 당업자는 본 발명과 관련하여 여러 회의 선택이 사용될 수도 있음을 인식할 것이다. 특정 구현예에서, 선택 절차를 수행하고 활성화 및 증식 과정에서 "선택되지 않은" 세포를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. "선택되지 않은" 세포는 추가 선택 절차를 거칠 수도 있다.
음성 선택에 의한 T 세포 집단의 강화는 음성으로 선택된 세포에 고유한 표면 마커에 대한 항체의 조합으로 달성될 수 있다. 한 가지 방법은 음성으로 선택된 세포에 존재하는 세포 표면 마커에 대한 단클론 항체의 혼합물을 사용하는 음성의 자성 면역부착 또는 유세포 분석을 통한 세포 분류 및/또는 선택이다. 예를 들어, 음성 선택에 의해 CD4+ 세포를 강화하기 위해, 단클론 항체 혼합물은 일반적으로 CD14, CD20, CD11b, CD16, HLA-DR, 및 CD8에 대한 항체를 포함한다. 특정 양태에서, 일반적으로 CD4+, CD25+, CD62Lhi, GITR+, 및 FoxP3+를 발현하는 조절 T 세포를 강화하거나 양성으로 선택하는 것이 바람직할 수 있다. 대안적으로, 특정 양태에서, T 조절 세포는 항-C25 접합 비드 또는 다른 유사한 선택 방법에 의해 고갈된다.
본원에 기술된 방법은, 예를 들어 (예를 들어 본원에 기술된) 음성 선택 기술을 이용해, T 조절 세포 고갈 집단(CD25+ 고갈 세포)인 면역 작동세포(예를 들어, T 세포)의 특정 하위집단을 선택하는 것을 포함할 수 있다. 바람직하게, T 조절 고갈 세포의 집단은 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만의 CD25+ 세포를 포함한다.
일 구현예에서, T 조절 세포(예를 들어, CD25+ T 세포)는 항-CD25 항체, 또는 이의 단편, 또는 CD25-결합 리간드, IL-2를 사용해 집단으로부터 제거된다. 일 구현예에서, 항-CD25 항체, 또는 이의 단편, 또는 CD25-결합 리간드는 기질(예를 들어, 비드)에 접합되거나, 달리 기질(예를 들어, 비드)에 코팅된다. 일 구현예에서, 항-CD25 항체, 또는 이의 단편은 본원에 기술된 바와 같이 기질에 접합된다.
일 구현예에서, T 조절 세포(예를 들어, CD25+ T 세포)는 MiltenyiTM의 CD25 고갈 시약을 사용해 집단으로부터 제거된다. 일 구현예에서, 세포 대 CD25 고갈 시약의 비는 1e7개 세포 대 20 uL, 또는 1e7개 세포 대 5 uL, 또는 1e7개 세포 대 10 uL, 또는 1e7개 세포 대 5 uL, 또는 1e7개 세포 대 2.5 uL, 또는 1e7개 세포 대 1.25 uL이다. 일 구현예에서, 예를 들어 T 조절 세포(예를 들어, CD25+ 고갈)에 대해, ml당 500 x 106개 초과의 세포가 사용된다. 추가적인 양태에서, 600, 700, 800, 또는 900 x 106개 세포/ml의 세포 농도가 사용된다.
일 구현예에서, 고갈된 면역 작동세포의 집단은 약 6 x 109개의 CD25+ T 세포를 포함한다. 다른 양태에서, 고갈된 면역 작동세포의 집단은 약 1 x 109 내지 1x 1010개의 CD25+ T 세포, 및 그 사이의 임의의 정수값을 포함한다. 일 구현예에서, 생성된 T 조절 고갈 세포 집단은 2 x 109개 이하의 T 조절 세포(예를 들어, CD25+ 세포) (예를 들어, 1 x 109, 5 x 108, 1 x 108, 5 x 107, 1 x 107개 이하의 CD25+ 세포)를 갖는다.
일 구현예에서, T 조절 세포(예를 들어, CD25+ 세포)는, 예를 들어 튜빙 162-01과 같은 고갈 튜빙 세트를 구비한 CliniMAC 시스템을 이용해 집단으로부터 제거된다. 일 구현예에서, CliniMAC 시스템은, 예를 들어 DEPLETION2.1과 같은 고갈 세팅 상에서 실행된다.
특정 이론에 얽매이게 되기를 바라지 않지만, 분리반출 전에 또는 CAR 발현 세포 산물의 제조 중에 대상체에서 면역 세포의 음성 조절자의 수준을 감소시키면(예를 들어, 원치 않는 면역세포(예를 들어 TREG 세포)의 수를 감소시키면) 대상체 재발 위험을 줄일 수 있다. 예를 들어, TREG 세포를 고갈시키는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. TREG 세포를 감소시키는 방법은 시클로포스파미드, 항-GITR 항체(본원에 기술된 항-GITR 항체), CD25-고갈, 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 제조 방법은 CAR 발현 세포의 제조 전에 TREG 세포의 수를 감소(예를 들어, 고갈)시키는 단계를 포함한다. 예를 들어, 제조 방법은, 예를 들어 CAR 발현 세포(예를 들어, T 세포, NK 세포) 산물을 제조하기 전에 TREG 세포를 고갈시키기 위해, 샘플(예를 들어, 분리반출 샘플)을 항-GITR 항체 및/또는 항-CD25 항체(또는 이의 단편, 또는 CD25-결합 리간드)와 접촉시키는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, CAR 발현 세포 산물 제조를 위한 세포의 채취 전에 TREG 세포를 감소시키는 하나 이상의 요법으로 대상체를 사전 처치함으로써, CAR 발현 세포 처치에 대한 대상체 재발 위험이 줄어든다. 일 구현예에서, TREG 세포를 감소시키는 방법은 시클로포스파미드, 항-GITR 항체, CD25-고갈, 또는 이들의 조합 중 하나 이상을 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 시클로포스파미드, 항-GITR 항체, CD25-고갈, 또는 이들의 조합 중 하나 이상의 투여는 CAR 발현 세포 산물의 주입 전에, 주입 중에, 또는 주입 후에 발생할 수 있다.
일 구현예에서, CAR 발현 세포 산물 제조를 위한 세포의 채취 전에 시클로포스파미드로 대상체를 사전 처치함으로써, CAR 발현 세포 처치에 대한 대상체 재발 위험이 줄어든다. 일 구현예에서, CAR 발현 세포 산물 제조를 위한 세포의 채취 전에 항-GITR 항체로 대상체를 사전 처치함으로써, CAR 발현 세포 처치에 대한 대상체 재발 위험이 줄어든다.
일 구현예에서, 제거될 세포 집단은 조절 T 세포나 종양 세포가 아니라, CART 세포의 증식 및/또는 기능에 부정적으로 영향을 미치는 세포, 예를 들어 CD14, CD11b, CD33, CD15, 또는 잠재적 면역 억제성 세포에 의해 발현되는 다른 마커를 발현하는 세포이다. 일 구현예에서, 이러한 세포는 조절 T 세포 및/또는 종양 세포와 동시에, 또는 상기 고갈 후에, 또는 다른 순서로 제거될 것으로 예상된다.
본원에 기술된 방법은 둘 이상의 선택 단계, 예를 들어 둘 이상의 고갈 단계를 포함할 수 있다. 음성 선택에 의한 T 세포 집단의 강화는, 예를 들어 음성으로 선택된 세포에 고유한 표면 마커에 대한 항체의 조합으로 달성될 수 있다. 한 가지 방법은 음성으로 선택된 세포에 존재하는 세포 표면 마커에 대한 단클론 항체의 혼합물을 사용하는 음성의 자성 면역부착 또는 유세포 분석을 통한 세포 분류 및/또는 선택이다. 예를 들어, 음성 선택에 의해 CD4+ 세포를 강화하기 위해, 단클론 항체 혼합물은 CD14, CD20, CD11b, CD16, HLA-DR, 및 CD8에 대한 항체를 포함할 수 있다.
본원에 기술된 방법은 종양 항원, 예를 들어 CD25를 포함하지 않는 종양 항원, 예를 들어, CD19, CD30, CD38, CD123, CD20, CD14 또는 CD11b를 발현하는 세포를 집단으로부터 제거하여, CAR(예를 들어 본원에 기술된 CAR)의 발현에 적합한 T 조절 고갈(예를 들어 CD25+ 고갈), 및 종양 항원 고갈 세포의 집단을 제공하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 종양 항원 발현 세포는 T 조절(예를 들어 CD25+) 세포와 동시에 제거된다. 예를 들어, 항-CD25 항체, 또는 이의 단편, 및 항-종양 항원 항체, 또는 이의 단편은 세포를 제거하는 데 사용될 수 있는 동일한 기질(예를 들어, 비드)에 부착될 수 있거나, 또는 항-CD25 항체, 또는 이의 단편, 또는 항-종양 항원 항체, 또는 이의 단편은 별개의 비드에 부착될 수 있고, 그 비드의 혼합물이 세포를 제거하는 데 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, T 조절 세포(CD25+ 세포)의 제거와 종양 항원 발현 세포의 제거는 순차적이고, 예를 들어 어느 순서로든 발생할 수 있다.
체크 포인트 억제제, 예를 들어 본원에 기술된 체크 포인트 억제제를 발현하는 세포, 예를 들어 PD1+ 세포, LAG3+ 세포, 및 TIM3+ 세포 중 하나 이상을 집단으로부터 제거하여, T 조절 고갈(예를 들어 CD25+ 고갈) 세포, 및 체크 포인트 억제제 고갈 세포(예를 들어, PD1+, LAG3+ 및/또는 TIM3+ 고갈 세포)의 집단을 제공하는 단계를 포함하는 방법이 또한 제공된다. 예시적인 체크 포인트 억제제는 B7-H1, B7-1, CD160, P1H, 2B4, PD1, TIM3, CEACAM(예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), LAG3, TIGIT, CTLA-4, BTLA 및 LAIR1을 포함한다. 일 구현예에서, 체크 포인트 억제제 발현 세포는 T 조절(예를 들어 CD25+) 세포와 동시에 제거된다. 예를 들어, 항-CD25 항체, 또는 이의 단편, 및 항-체크 포인트 억제제 항체, 또는 이의 단편은 세포를 제거하는 데 사용될 수 있는 동일한 비드에 부착될 수 있거나, 또는 항-CD25 항체, 또는 이의 단편, 및 항-체크 포인트 억제제 항체, 또는 이의 단편은 별개의 비드에 부착될 수 있고, 그 비드의 혼합물이 세포를 제거하는 데 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, T 조절 세포(CD25+ 세포)의 제거와 체크 포인트 억제제 발현 세포의 제거는 순차적이고, 예를 들어 어느 순서로든 발생할 수 있다.
일 구현예에서, IFN-γ, TNFα, IL-17A, IL-2, IL-3, IL-4, GM-CSF, IL-10, IL-13, 그랜자임 B, 및 퍼포린, 또는 다른 적절한 분자, 예를 들어 다른 사이토카인 중 하나 이상을 발현하는 T 세포 집단이 선택될 수 있다. 세포 발현에 대한 스크리닝 방법은, 예를 들어 PCT 공개 WO 2013/126712호에 기재된 방법에 의해 결정될 수 있다.
양성 또는 음성 선택에 의한 원하는 세포 집단의 단리를 위해, 세포의 농도 및 표면(예를 들어, 비드와 같은 입자)은 변할 수 있다. 특정 양태에서, 세포와 비드의 최대 접촉을 보장하기 위해, 비드와 세포가 서로 혼합되는 부피를 상당히 감소시키는(예를 들어, 세포의 농도를 증가시키는) 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 일 양태에서, 2 x 109개 세포/ml의 농도가 사용된다. 일 양태에서, 1 x 109개 세포/ml의 농도가 사용된다. 추가적인 양태에서, ml당 100 x 106개 초과의 세포가 사용된다. 추가적인 양태에서, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50 x 106개 세포/ml의 세포 농도가 사용된다. 또 하나의 양태에서, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 x 106개 세포/ml의 세포 농도가 사용된다. 추가적인 양태에서, 125 또는 150 x 106개 세포/ml의 농도가 사용될 수 있다. 고농도의 사용은 세포 수율, 세포 활성화, 및 세포 증식의 증가를 가져올 수 있다. 또한, 높은 세포 농도의 사용은 많은 종양 세포가 존재하는 샘플(예를 들어, 백혈병성 혈액, 종양 조직 등)로부터, 관심 표적 항원을 약하게 발현할 수 있는 세포, 예컨대 CD28-음성 T 세포의 보다 효율적인 포획을 가능하게 한다. 이러한 세포 집단은 치료적 가치를 가질 수 있고 얻을 가치가 있을 것이다. 예를 들어, 고농도의 세포를 사용하면, 정상적으로는 더 약한 CD28 발현을 나타내는 CD8+ T 세포를 보다 효율적으로 선택할 수 있다.
관련 양태에서, 더 낮은 농도의 세포를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. T 세포와 표면(예를 들어, 비드와 같은 입자)의 혼합물을 상당히 희석시킴으로써, 입자와 세포 사이의 상호 작용이 최소화된다. 이로써, 입자에 결합될 다량의 목적 항원을 발현하는 세포가 선택된다. 예를 들어, CD4+ T 세포는 희석 농도에서 더 높은 수준의 CD28을 발현하고 CD8+ T보다 더 효율적으로 포획된다. 일 양태에서, 사용되는 세포의 농도는 5 x 106/ml이다. 다른 양태에서, 사용되는 농도는 약 1 x 105/ml 내지 x 106/ml, 및 그 사이의 임의의 정수값일 수 있다.
다른 양태에서, 세포는 2~10℃ 또는 실온에서 다양한 속도로 다양한 시간 동안 회전장치에서 배양될 수 있다.
자극을 위한 T 세포는 세척 단계 후 동결될 수도 있다. 이론에 얽매이게 되기를 바라지 않지만, 동결 및 후속 해동 단계는 세포 집단에서 과립구 및 어느 정도의 단핵구를 제거함으로써 보다 균일한 산물을 제공한다. 혈장 및 혈소판을 제거하는 세척 단계 후, 세포는 동결 용액에 현탁될 수 있다. 많은 동결 용액 및 파라미터가 당해 분야에 알려져 있고 이러한 맥락에서 유용할 것이지만, 하나의 방법은 20% DMSO 및 8% 인간 혈청 알부민을 함유하는 PBS, 또는 10% 덱스트란 40 및 5% 덱스트로스, 20% 인간 혈청 알부민 및 7.5% DMSO, 또는 31.25% Plasmalyte-A, 31.25% 덱스트로스 5%, 0.45% NaCl, 10% 덱스트란 40 및 5% 덱스트로스, 20% 인간 혈청 알부민, 및 7.5% DMSO 또는 예를 들어 헤스판 및 PlasmaLyte A를 함유하는 기타 적합한 세포 동결 매질을 함유하는 배양 배지를 사용하는 것을 수반하고, 세포는 이어서 분당 1℃의 속도로 -80℃로 동결되고, 액체 질소 저장 탱크의 증기상에 저장된다. 액체 질소 또는 -20℃에서의 즉각적인 비제어 동결뿐만 아니라 다른 제어 동결 방법이 사용될 수 있다.
특정 양태에서, 동결보존된 세포는 본원에 기술된 바와 같이 해동 및 세척되고, 실온에서 1시간 동안 방치한 후 본 발명의 방법을 이용해 활성화된다.
본원에 기술된 증식 세포가 필요한 시기 이전에 대상체로부터 혈액 샘플 또는 분리반출 산물을 채취하는 것 또한 본 발명과 관련하여 고려된다. 이와 같이, 증식될 세포의 공급원은 필요한 임의의 시점에 채취될 수 있고, T 세포와 같은 목적 세포는 본원에 기술된 것과 같이 T 세포 요법으로부터 이익을 얻을 많은 질병 또는 병태에 대한 T 세포 요법에 추후 사용하기 위해 단리되고 동결된다. 일 양태에서, 혈액 샘플 또는 분리반출물은 대체로 건강한 대상체로부터 채취된다. 특정 양태에서, 혈액 샘플 또는 분리반출물은 발병 위험이 있지만 아직 발병하지 않은 대체로 건강한 대상체로부터 채취되고, 관심 세포는 추후 사용을 위해 단리되고 동결된다. 특정 양태에서, T 세포는 증식되고, 동결되어 나중에 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 샘플은 본원에 기술된 특정 질병의 진단 직후 임의의 처치 전에 환자로부터 채취된다. 추가적인 양태에서, 세포는 작용제, 예컨대 나탈리주맙, 에팔리주맙, 항바이러스제, 화학요법, 방사선, 면역억제제, 예컨대 시클로스포린, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트, 및 FK506, 항체, 또는 다른 면역제거제, 예컨대 CAMPATH, 항-CD3 항체, 사이톡산, 플루다라빈, 시클로스포린, FK506, 라파마이신, 미코페놀산, 스테로이드, FR901228, 및 방사선조사를 이용한 치료를 비제한적으로 포함하는 많은 관련 치료 방법 전에 대상체로부터 채취된 혈액 샘플 또는 분리반출물로부터 단리된다.
본 발명의 추가적인 양태에서, T 세포는 대상체에 기능적 T 세포를 남기는 치료 직후 환자로부터 얻어진다. 이와 관련하여, 특정 암 치료, 특히 면역계를 손상시키는 약물을 사용한 치료 후, 환자가 치료로부터 정상적으로 회복되는 기간 동안의 치료 직후에, 수득 T 세포의 품질은 생체 외 증식 능력이 최적이거나 개선될 수 있는 것으로 관찰되었다. 마찬가지로, 본원에 기술된 방법을 이용한 생체 외 조작 후, 이들 세포는 향상된 생착 및 생체 내 증식을 위한 바람직한 상태일 수 있다. 따라서, 이러한 회복기 동안 T 세포, 수지상 세포, 또는 조혈 계열의 다른 세포를 포함하는 혈액 세포를 채취하는 것이 본 발명의 맥락 내에서 고려된다. 또한, 특정 양태에서, 특히 요법 후의 규정된 시간 윈도우 동안 특정 세포 유형의 재증식, 재순환, 재생, 및/또는 증식이 유리한 조건을 대상체에서 생성하기 위해 가동화(예를 들어 GM-CSF를 이용한 가동화) 및 전처치가 사용될 수 있다. 예시적인 세포 유형은 T 세포, B 세포, 수지상 세포, 및 면역계의 다른 세포를 포함한다.
일 구현예에서, T 세포 집단은 디아글리세롤 키나제(DGK)가 결핍되어 있다. DGK-결핍 세포는, DGK RNA 또는 단백질을 발현하지 않거나 DGK 활성이 감소 또는 억제된 세포를 포함한다. DGK-결핍 세포는 유전적 접근법에 의해 생성될 수 있는데, 예를 들어 RNA-간섭제, 예를 들어 siRNA, shRNA, miRNA를 투여하여 DGK 발현을 감소 또는 예방함으로써 생성될 수 있다. 대안적으로, DGK-결핍 세포는 본원에 기술된 DGK 억제제를 사용한 치료에 의해 생성될 수 있다.
일 구현예에서, T 세포 집단은 이카로스가 결핍되어 있다. 이카로스-결핍 세포는, 이카로스 RNA 또는 단백질을 발현하지 않거나 이카로스 활성이 감소 또는 억제된 세포를 포함하며, 이카로스-결핍 세포는 유전적 접근법에 의해 생성될 수 있는데, 예를 들어 RNA-간섭제, 예를 들어 siRNA, shRNA, miRNA를 투여하여 이카로스 발현을 감소 또는 예방함으로써 생성될 수 있다. 대안적으로, 이카로스-결핍 세포는 이카로스 억제제, 예를 들어 레날리도미드를 사용한 치료에 의해 생성될 수 있다.
구현예에서, T 세포 집단은 DGK 및 이카로스가 결핍되어 있는데, 예를 들어 DGK 및 이카로스를 발현하지 않거나 DGK 및 이카로스 활성이 감소 또는 억제되어 있다. 이러한 DGK 및 이카로스-결핍 세포는 본원에 기술된 임의의 방법에 의해 생성될 수 있다.
일 구현예에서, NK 세포는 대상체로부터 얻어진다. 또 다른 구현예에서, NK 세포는 NK 세포주, 예를 들어 NK-92 세포주(Conkwest)이다.
동종 CAR 면역 작동세포
본원에 기술된 구현예에서, 면역 작동세포는 동종 면역 작동세포, 예를 들어 T 세포 또는 NK 세포일 수 있다. 예를 들어, 세포는 동종 T 세포, 예를 들어 기능적 T 세포 수용체(TCR) 및/또는 인간 백혈구 항원(HLA), 예를 들어, HLA 부류 I 및/또는 HLA 부류 II의 발현이 결여된 동종 T 세포일 수 있다.
기능적 TCR이 결여된 T 세포는, 예를 들어 표면에 어떠한 기능적 TCR도 발현하지 않도록 유전자 변형되거나, 기능적 TCR을 포함하는 하나 이상의 서브유닛을 발현하지 않도록 유전자 변형되거나, 표면에 기능적 TCR을 거의 생산하지 않도록 유전자 변형될 수 있다. 대안적으로, T 세포는, 예를 들어 TCR의 서브유닛 중 하나 이상의 돌연변이되거나 절단된 형태의 발현에 의해 실질적으로 손상된 TCR을 발현할 수 있다. 용어 "실질적으로 손상된 TCR"은 이러한 TCR이 숙주에서 유해 면역 반응을 일으키지 않을 것임을 의미한다.
본원에 기술된 T 세포는, 예를 들어 표면에 기능적 HLA를 발현하지 않도록 유전자 변형될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 T 세포는 세포 표면 발현 HLA, 예를 들어, HLA 부류 I 및/또는 HLA 부류 II가 하향조절되도록 유전자 변형될 수 있다.
일부 구현예에서, T 세포는 기능적 TCR 및 기능적 HLA, 예를 들어 HLA 부류 I 및/또는 HLA 부류 II가 결여될 수 있다.
기능적 TCR 및/또는 HLA의 발현이 결여된 변형된 T 세포는 TCR 또는 HLA의 하나 이상의 서브유닛의 녹아웃 또는 녹다운을 비롯한 임의의 적합한 수단에 의해 얻어질 수 있다. 예를 들어, T 세포는 siRNA, shRNA, 클러스터링된 규칙적 간격의 짧은 회문식 반복부(CRISPR) 전사 활성화제 유사 이펙터 뉴클레아제(TALEN), 또는 징크 핑거 엔도뉴클레아제(ZFN)를 사용한 TCR 및/또는 HLA의 녹다운을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 동종 세포는, 예를 들어 본원에 기술된 임의의 방법에 의해 억제성 분자를 발현하지 않거나 낮은 수준으로 발현하는 세포일 수 있다. 예를 들어, 세포는 예를 들어 CAR 발현 세포가 면역 이펙터 반응을 일으키는 능력을 감소시킬 수 있는 억제성 분자를 발현하지 않거나 낮은 수준으로 발현하는 세포일 수 있다. 억제성 분자의 예는 PD1, PD-L1, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 또는 CD270), KIR, A2aR, MHC 부류 I, MHC 부류 II, GAL9, 아데노신, 및 TGF 베타를 포함한다. 억제성 분자의 억제, 예를 들어 DNA, RNA 또는 단백질 수준의 억제는 CAR 발현 세포 성능을 최적화할 수 있다. 구현예에서, 억제성 핵산, 예를 들어 본원에 기술된 것과 같은 억제성 핵산, 예를 들어 dsRNA, 예를 들어 siRNA 또는 shRNA, 클러스터링된 규칙적 간격의 짧은 회문식 반복부(CRISPR), 전사 활성화제 유사 이펙터 뉴클레아제(TALEN), 또는 징크 핑거 엔도뉴클레아제(ZFN)가 사용될 수 있다.
TCR 또는 HLA를 억제하는 siRNA 및 shRNA
일부 구현예에서, TCR 발현 및/또는 HLA 발현은 세포(예를 들어 T 세포)에서 본원에 기술된 억제성 분자(예를 들어, PD1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, CEACAM(예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 또는 CD270), KIR, A2aR, MHC 부류 I, MHC 부류 II, GAL9, 아데노신, 및 TGF 베타), 및/또는 TCR 및/또는 HLA를 암호화하는 핵산을 표적으로 하는 siRNA 또는 shRNA를 사용해 억제될 수 있다.
siRNA 및 shRNA에 대한 발현 시스템, 및 예시적인 shRNA는, 예를 들어 전체가 참조로 포함되는 2015년 3월 13일 출원된 국제 공개 WO2015/142675의 문단 649 및 650에 기재되어 있다.
TCR 또는 HLA를 억제하는 CRISPR
본원에 사용된 "CRISPR" 또는 "TCR 및/또는 HLA에 대한 CRISPR" 또는 "TCR 및/또는 HLA를 억제하는 CRISPR"은 클러스터링된 규칙적 간격의 짧은 회문식 반복부의 세트, 또는 이러한 반복부 세트를 포함하는 시스템을 지칭한다. 본원에 사용된 "Cas"는 CRISPR 관련 단백질을 지칭한다.
"CRISPR/Cas" 시스템은 세포(예를 들어, T 세포)에서 본원에 기술된 억제성 분자(예를 들어, PD1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, CEACAM(예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 또는 CD270), KIR, A2aR, MHC 부류 I, MHC 부류 II, GAL9, 아데노신, 및 TGF 베타), 및/또는 TCR 및/또는 HLA 유전자를 침묵시키거나 돌연변이시키기는 데 사용될 수 있는 CRISPR 및 Cas로부터 유래된 시스템을 지칭한다.
CRISPR/Cas 시스템, 및 그 용도는, 예를 들어 전체가 참조로 포함되는 2015년 3월 13일 출원된 국제 공개 WO2015/142675의 문단 651~658에 기재되어 있다.
TCR 또는 HLA를 억제하는 TALEN
"TALEN" 또는 "HLA 및/또는 TCR에 대한 TALEN" 또는 "HLA 및/또는 TCR을 억제하는 TALEN"은 세포(예를 들어, T 세포)에서 본원에 기술된 억제성 분자(예를 들어, PD1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, CEACAM(예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 또는 CD270), KIR, A2aR, MHC 부류 I, MHC 부류 II, GAL9, 아데노신, 및 TGF 베타), 및/또는 HLA 및/또는 TCR 유전자를 편집하는 데 사용될 수 있는 인공 뉴클레아제, 전사 활성화제 유사 이펙터 뉴클레아제를 지칭한다.
TALEN, 및 그 용도는, 예를 들어 전체가 참조로 포함되는 2015년 3월 13일 출원된 국제 공개 WO2015/142675의 문단 659~665에 기재되어 있다.
HLA 및/또는 TCR을 억제하는 징크 핑거 뉴클레아제
"ZFN" 또는 "징크 핑거 뉴클레아제" 또는 "HLA 및/또는 TCR에 대한 ZFN" 또는 "HLA 및/또는 TCR을 억제하는 ZFN"은 세포(예를 들어, T 세포)에서 본원에 기술된 억제성 분자(예를 들어, PD1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, CEACAM(예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 또는 CD270), KIR, A2aR, MHC 부류 I, MHC 부류 II, GAL9, 아데노신, 및 TGF 베타), 및/또는 HLA 및/또는 TCR 유전자를 편집하는 데 사용될 수 있는 인공 뉴클레아제, 징크 핑거 뉴클레아제를 지칭한다.
ZFN, 및 그 용도는, 예를 들어 전체가 참조로 포함되는 2015년 3월 13일 출원된 국제 공개 WO2015/142675의 문단 666~671에 기재되어 있다.
텔로머라제 발현
어떠한 특정 이론에도 얽매이게 되기를 바라지 않지만, 일부 구현예에서, 치료적 T 세포는 T 세포의 단축된 텔로미어로 인해 환자에서 단기 지속성을 갖고, 따라서, 텔로머라제 유전자에 의한 형질감염은 T 세포의 텔로미어를 길게하고 환자에서의 T 세포의 지속성을 개선시킬 수 있다. 문헌 [Carl June, "Adoptive T cell therapy for cancer in the clinic", Journal of Clinical Investigation, 117:1466-1476 (2007)] 참조. 따라서, 일 구현예에서, 면역 작동세포(예를 들어 T 세포)는 텔로머라제 서브유닛, 예를 들어 텔로머라제의 촉매 서브유닛, 예를 들어 TERT, 예를 들어 hTERT를 이소적으로 발현한다. 일부 양태에서, 본 발명은 세포를 텔로머라제 서브유닛, 예를 들어 텔로머라제의 촉매 서브유닛, 예를 들어 TERT, 예를 들어 hTERT를 암호화하는 핵산과 접촉시키는 단계를 포함하는 CAR 발현 세포 생성 방법을 제공한다. 세포는 CAR을 암호화하는 구성체와의 접촉 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 핵산과 접촉될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 면역 작동세포(예를 들어, T 세포, NK 세포)의 집단을 제조하는 방법을 특징으로 한다. 일 구현예에서, 이 방법은 면역 작동세포(예를 들어, T 세포 또는 NK 세포)의 집단을 제공하는 단계; CAR 및 텔로머라제 발현을 가능하게 하는 조건에서, 면역 작동세포의 집단을 CAR을 암호화하는 핵산과 접촉시키는 단계; 및 면역 작동세포의 집단을 텔로머라제 서브유닛(예를 들어 hTERT)을 암호화하는 핵산과 접촉시키는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 텔로머라제 서브유닛을 암호화하는 핵산은 DNA이다. 일 구현예에서, 텔로머라제 서브유닛을 암호화하는 핵산은 텔로머라제 서브유닛의 발현을 유도할 수 있는 프로모터를 포함한다.
일 구현예에서, hTERT는 다음과 같은 진뱅크 단백질 ID AAC51724.1의 아미노산 서열을 갖는다(Meyerson et al., "hEST2, the Putative Human Telomerase Catalytic Subunit Gene, Is Up-Regulated in Tumor Cells and during Immortalization" Cell Volume 90, Issue 4, 22 August 1997, Pages 785-795).
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일 구현예에서, hTERT는 서열번호 110의 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 서열을 갖는다. 일 구현예에서, hTERT는 서열번호 110의 서열을 갖는다. 일 구현예에서, hTERT는 N 말단, C 말단, 또는 둘 다에서 (예를 들어, 5, 10, 15, 20, 또는 30개 이하 아미노산의) 결실을 포함한다. 일 구현예에서, hTERT는 N 말단, C 말단, 또는 둘 다에서 (예를 들어, 5, 10, 15, 20, 또는 30개 이하 아미노산의) 유전자이식 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, hTERT는 다음과 같은 진뱅크 수탁번호 AF018167의 핵산 서열에 의해 암호화된다(Meyerson et al., "hEST2, the Putative Human Telomerase Catalytic Subunit Gene, Is Up-Regulated in Tumor Cells and during Immortalization" Cell Volume 90, Issue 4, 22 August 1997, Pages 785-795).
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1321 cagccggtgt ctgtgcccgg gagaagcccc agggctctgt ggcggccccc gaggaggagg
1381 acacagaccc ccgtcgcctg gtgcagctgc tccgccagca cagcagcccc tggcaggtgt
1441 acggcttcgt gcgggcctgc ctgcgccggc tggtgccccc aggcctctgg ggctccaggc
1501 acaacgaacg ccgcttcctc aggaacacca agaagttcat ctccctgggg aagcatgcca
1561 agctctcgct gcaggagctg acgtggaaga tgagcgtgcg gggctgcgct tggctgcgca
1621 ggagcccagg ggttggctgt gttccggccg cagagcaccg tctgcgtgag gagatcctgg
1681 ccaagttcct gcactggctg atgagtgtgt acgtcgtcga gctgctcagg tctttctttt
1741 atgtcacgga gaccacgttt caaaagaaca ggctcttttt ctaccggaag agtgtctgga
1801 gcaagttgca aagcattgga atcagacagc acttgaagag ggtgcagctg cgggagctgt
1861 cggaagcaga ggtcaggcag catcgggaag ccaggcccgc cctgctgacg tccagactcc
1921 gcttcatccc caagcctgac gggctgcggc cgattgtgaa catggactac gtcgtgggag
1981 ccagaacgtt ccgcagagaa aagagggccg agcgtctcac ctcgagggtg aaggcactgt
2041 tcagcgtgct caactacgag cgggcgcggc gccccggcct cctgggcgcc tctgtgctgg
2101 gcctggacga tatccacagg gcctggcgca ccttcgtgct gcgtgtgcgg gcccaggacc
2161 cgccgcctga gctgtacttt gtcaaggtgg atgtgacggg cgcgtacgac accatccccc
2221 aggacaggct cacggaggtc atcgccagca tcatcaaacc ccagaacacg tactgcgtgc
2281 gtcggtatgc cgtggtccag aaggccgccc atgggcacgt ccgcaaggcc ttcaagagcc
2341 acgtctctac cttgacagac ctccagccgt acatgcgaca gttcgtggct cacctgcagg
2401 agaccagccc gctgagggat gccgtcgtca tcgagcagag ctcctccctg aatgaggcca
2461 gcagtggcct cttcgacgtc ttcctacgct tcatgtgcca ccacgccgtg cgcatcaggg
2521 gcaagtccta cgtccagtgc caggggatcc cgcagggctc catcctctcc acgctgctct
2581 gcagcctgtg ctacggcgac atggagaaca agctgtttgc ggggattcgg cgggacgggc
2641 tgctcctgcg tttggtggat gatttcttgt tggtgacacc tcacctcacc cacgcgaaaa
2701 ccttcctcag gaccctggtc cgaggtgtcc ctgagtatgg ctgcgtggtg aacttgcgga
2761 agacagtggt gaacttccct gtagaagacg aggccctggg tggcacggct tttgttcaga
2821 tgccggccca cggcctattc ccctggtgcg gcctgctgct ggatacccgg accctggagg
2881 tgcagagcga ctactccagc tatgcccgga cctccatcag agccagtctc accttcaacc
2941 gcggcttcaa ggctgggagg aacatgcgtc gcaaactctt tggggtcttg cggctgaagt
3001 gtcacagcct gtttctggat ttgcaggtga acagcctcca gacggtgtgc accaacatct
3061 acaagatcct cctgctgcag gcgtacaggt ttcacgcatg tgtgctgcag ctcccatttc
3121 atcagcaagt ttggaagaac cccacatttt tcctgcgcgt catctctgac acggcctccc
3181 tctgctactc catcctgaaa gccaagaacg cagggatgtc gctgggggcc aagggcgccg
3241 ccggccctct gccctccgag gccgtgcagt ggctgtgcca ccaagcattc ctgctcaagc
3301 tgactcgaca ccgtgtcacc tacgtgccac tcctggggtc actcaggaca gcccagacgc
3361 agctgagtcg gaagctcccg gggacgacgc tgactgccct ggaggccgca gccaacccgg
3421 cactgccctc agacttcaag accatcctgg actgatggcc acccgcccac agccaggccg
3481 agagcagaca ccagcagccc tgtcacgccg ggctctacgt cccagggagg gaggggcggc
3541 ccacacccag gcccgcaccg ctgggagtct gaggcctgag tgagtgtttg gccgaggcct
3601 gcatgtccgg ctgaaggctg agtgtccggc tgaggcctga gcgagtgtcc agccaagggc
3661 tgagtgtcca gcacacctgc cgtcttcact tccccacagg ctggcgctcg gctccacccc
3721 agggccagct tttcctcacc aggagcccgg cttccactcc ccacatagga atagtccatc
3781 cccagattcg ccattgttca cccctcgccc tgccctcctt tgccttccac ccccaccatc
3841 caggtggaga ccctgagaag gaccctggga gctctgggaa tttggagtga ccaaaggtgt
3901 gccctgtaca caggcgagga ccctgcacct ggatgggggt ccctgtgggt caaattgggg
3961 ggaggtgctg tgggagtaaa atactgaata tatgagtttt tcagttttga aaaaaaaaaa
4021 aaaaaaa (서열번호 111)
일 구현예에서, hTERT는 서열번호 111의 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 서열을 갖는 핵산에 의해 암호화된다. 일 구현예에서, hTERT는 서열번호 111의 핵산에 의해 암호화된다.
면역 작동세포(예를 들어, T 세포)의 활성화 및 증식
면역 작동세포(예를 들어, T 세포)는 일반적으로, 예를 들어 미국 특허 6,352,694; 6,534,055; 6,905,680; 6,692,964; 5,858,358; 6,887,466; 6,905,681; 7,144,575; 7,067,318; 7,172,869; 7,232,566; 7,175,843; 5,883,223; 6,905,874; 6,797,514; 6,867,041; 및 미국 출원 공개 20060121005호에 기재된 바와 같은 방법을 이용해 활성화되고 증식될 수 있다.
일반적으로, 면역 작동세포(예를 들어, T 세포)의 집단은 CD3/TCR 복합체 관련 신호를 자극하는 작용제 및 면역 작동세포(예를 들어, T 세포)의 표면 상의 상호자극 분자를 자극하는 리간드가 부착된 표면과의 접촉에 의해 증식될 수 있다. 특히, T 세포 집단은 본원에 기술된 바와 같이, 예컨대 표면에 고정된 항-CD3 항체, 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 항-CD2 항체와의 접촉에 의해, 또는 칼슘 이노포어와 함께 단백질 키나제 C 활성화제(예를 들어, 브리오스타틴)와의 접촉에 의해 자극될 수 있다. T 세포 표면상의 보조 분자의 상호자극을 위해, 보조 분자에 결합하는 리간드가 사용된다. 예를 들어, T 세포의 집단은 T 세포의 증식을 자극하기에 적절한 조건에서 항-CD3 항체 및 항-CD28 항체와 접촉될 수 있다. CD4+ T 세포 또는 CD8+ T 세포의 증식을 자극하기 위해, 항-CD3 항체 및 항-CD28 항체가 사용될 수 있다. 항-CD28 항체의 예는 9.3, B-T3, XR-CD28(Diaclone, Besanηon, France)을 포함하고, 당해 분야에 통상적으로 알려진 다른 방법이 사용될 수 있다(Berg et al., Transplant Proc. 30(8):3975-3977, 1998; Haanen et al., J. Exp. Med. 190(9):13191328, 1999; Garland et al., J. Immunol Meth. 227(1-2):53-63, 1999).
특정 양태에서, T 세포에 대한 1차 자극 신호 및 상호자극 신호는 상이한 프로토콜에 의해 제공될 수 있다. 예를 들어, 각각의 신호를 제공하는 작용제는 용액 중에 존재하거나 표면에 커플링될 수 있다. 표면에 커플링되는 경우에, 작용제는 동일한 표면(즉, "시스" 형태) 또는 별개 표면(즉, "트랜스" 형태)에 커플링될 수 있다. 대안적으로, 한 작용제는 표면에 커플링되고 다른 작용제는 용액 중에 존재할 수 있다. 일 양태에서, 상호자극 신호를 제공하는 작용제는 세포 표면에 결합되고, 1차 활성화 신호를 제공하는 작용제는 용액 중에 존재하거나 표면에 커플링된다. 특정 양태에서, 두 작용제 모두 용액 중에 존재할 수 있다. 일 양태에서, 작용제는 가용성 형태로 존재한 후, Fc 수용체를 발현하는 세포 또는 항체 또는 작용제에 결합할 다른 결합제와 같은 표면에 가교될 수 있다. 이와 관련하여, 예를 들어, 본 발명에서 T 세포를 활성화하고 증식시키는 데 사용하기 위해 고려되는 인공 항원 제시 세포(aAPC)에 대한 미국 특허 출원 공개 20040101519호 및 20060034810호 참조.
일 양태에서, 2종의 작용제는 동일한 비드(즉, "시스"), 또는 별개의 비드(즉, "트랜스")에 고정된다. 예로서, 1차 활성화 신호를 제공하는 작용제는 항-CD3 항체 또는 이의 항원-결합 단편이고, 상호자극 신호를 제공하는 작용제는 항-CD28 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며; 두 작용제 모두 동일한 비드에 동등한 분자량으로 공동-고정된다. 일 양태에서, CD4+ T 세포 증식 및 T 세포 성장을 위해 비드에 결합된 1:1 비의 각각의 항체가 사용된다. 본 발명의 특정 양태에서, 비드에 결합된 항 CD3:CD28 항체의 비는 1:1의 비를 사용해 관찰된 증식에 비해 T 세포 증식의 증가가 관찰되도록 사용된다. 하나의 특정 양태에서, 1:1의 비를 사용해 관찰된 증식에 비해 약 1 내지 약 3배의 증가가 관찰된다. 일 양태에서, 비드에 결합된 CD3:CD28 항체의 비는 100:1 내지 1:100 및 그 사이의 모든 정수값의 범위이다. 본 발명의 일 양태에서, 항-CD3 항체보다 많은 항-CD28 항체가 입자에 결합된다(즉 CD23:CD28의 비는 1 미만임). 본 발명의 특정 양태에서, 비드에 결합된 항 CD28 항체 대 항 CD3 항체의 비는 2:1보다 크다. 하나의 특정 양태에서, 비드에 결합된 항체의 1:100 CD3:CD28 비가 사용된다. 일 양태에서, 비드에 결합된 항체의 1:75 CD3:CD28 비가 사용된다. 추가적인 양태에서, 비드에 결합된 항체의 1:50 CD3:CD28 비가 사용된다. 일 양태에서, 비드에 결합된 항체의 1:30 CD3:CD28 비가 사용된다. 바람직한 일 양태에서, 비드에 결합된 항체의 1:10 CD3:CD28 비가 사용된다. 일 양태에서, 비드에 결합된 항체의 1:3 CD3:CD28 비가 사용된다. 또 하나의 양태에서, 비드에 결합된 항체의 3:1 CD3:CD28 비가 사용된다.
T 세포 또는 다른 표적 세포를 자극하기 위해 1:500 내지 500:1 및 그 사이의 임의의 정수값의 입자 대 세포 비가 사용될 수 있다. 당업자가 용이하게 이해하는 바와 같이, 입자 대 세포의 비는 표적 세포에 대한 입자 크기에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 크기가 작은 비드는 몇몇 세포만 결합할 수 있는 반면, 더 큰 비드는 많은 세포가 결합할 수 있다. 특정 양태에서, 세포 대 입자의 비는 1:100 내지 100:1 및 그 사이의 임의의 정수값의 범위이고, 추가적인 양태에서 그 비는 1:9 내지 9:1 및 그 사이의 임의의 정수값을 포함하고, 또한 T 세포를 자극하기 위해 사용될 수 있다. T 세포 자극을 발생시키는 항-CD3 및 항-CD28이 커플링된 입자 대 T 세포의 비는 상기 언급된 바와 같이 달라질 수 있지만, 바람직한 특정 값은 1:100, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 및 15:1을 포함하고, 하나의 바람직한 비는 T 세포 당 적어도 1:1 입자이다. 일 양태에서, 1:1 이하의 입자 대 세포의 비가 사용된다. 하나의 특정 양태에서, 바람직한 입자:세포 비는 1:5이다. 추가적인 양태에서, 입자 대 세포의 비는 자극 일수에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 일 양태에서, 입자 대 세포의 비는 제1일에 1:1 내지 10:1이고, 이후 최대 10일 동안 매일 또는 격일로 추가 입자가 1:1 내지 1:10의 최종 비로 세포에 첨가된다(첨가 일의 세포 수 기준). 하나의 특정 양태에서, 입자 대 세포의 비는 자극의 제1일에 1:1이고, 자극의 제3일 및 제5일에 1:5로 조정된다. 일 양태에서, 매일 또는 격일 기준으로 자극의 제1일에 1:1, 제3일 및 제5일에 1:5의 최종 비로 입자가 첨가된다. 일 양태에서, 입자 대 세포의 비는 자극의 제1일에 2:1이고, 자극의 제3일 및 제5일에 1:10으로 조정된다. 일 양태에서, 매일 또는 격일 기준으로 자극의 제1일에 1:1, 제3일 및 제5일에 1:10의 최종 비로 입자가 첨가된다. 당업자는 다양한 다른 비율이 본 발명에 사용하기에 적합할 수 있음을 이해할 것이다. 특히, 비율은 입자 크기 및 세포 크기와 유형에 따라 달라질 것이다. 일 양태에서, 사용하기에 가장 일반적인 비율은 제1일에 1:1, 2:1 및 3:1 부근이다.
본 발명의 추가적인 양태에서, 세포(예컨대, T 세포)는 작용제-코팅 비드와 결합되고, 비드와 세포는 이후 분리되고, 이어서 세포가 배양된다. 대안적인 양태에서, 배양 전에, 작용제-코팅 비드와 세포는 분리되지 않고 함께 배양된다. 추가적인 양태에서, 비드와 세포는 먼저 자력과 같은 힘을 가해 농축되어, 세포 표면 마커의 결찰을 증가시킴으로써 세포 자극을 유도한다.
예를 들어, 세포 표면 단백질은 항-CD3 및 항-CD28이 부착되는 상자성 비드(3x28 비드)가 T 세포와 접촉하도록 함으로써 결찰될 수 있다. 일 양태에서, 세포(예를 들어, 104 내지 109개의 T 세포)와 비드(예를 들어, 1:1 비율의 DYNABEADS® M-450 CD3/CD28 T 상자성 비드)를 완충액, 예를 들어 PBS(칼슘 및 마그네슘과 같은 2가 양이온 비함유)에서 합친다. 또한, 당업자는 임의의 세포 농도가 사용될 수 있음을 쉽게 이해할 수 있다. 예를 들어, 표적 세포가 샘플에 거의 없고 샘플의 0.01%만을 이루거나, 전체 샘플(즉, 100%)이 관심 표적 세포를 포함할 수 있다. 따라서, 임의의 세포 수가 본 발명의 맥락 내에 있다. 특정 양태에서, 세포와 입자의 최대 접촉을 보장하기 위해, 입자와 세포가 서로 혼합되는 부피를 상당히 감소시키는(즉, 세포의 농도를 증가시키는) 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 일 양태에서, 2 x 109개 세포/ml의 농도가 사용된다. 일 양태에서, ml당 100 x 106개 초과의 세포가 사용된다. 추가적인 양태에서, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50 x 106개 세포/ml의 세포 농도가 사용된다. 또 하나의 양태에서, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 x 106개 세포/ml의 세포 농도가 사용된다. 추가적인 양태에서, 125 또는 150 x 106개 세포/ml의 농도가 사용될 수 있다. 고농도의 사용은 세포 수율, 세포 활성화, 및 세포 증식의 증가를 가져올 수 있다. 또한, 높은 세포 농도의 사용은 관심 표적 항원을 약하게 발현할 수 있는 세포, 예컨대 CD28-음성 T 세포의 보다 효율적인 포획을 가능하게 한다. 이러한 세포 집단은 치료적 가치를 가질 수 있고 특정 양태에서 얻을 가치가 있을 것이다. 예를 들어, 고농도의 세포를 사용하면, 정상적으로는 더 약한 CD28 발현을 나타내는 CD8+ T 세포를 보다 효율적으로 선택할 수 있다.
일 구현예에서, CAR(예를 들어, 본원에 기술된 CAR)을 암호화하는 핵산으로 형질도입된 세포가 본원에 기술된 방법에 의해 증식된다. 일 구현예에서, 세포는 몇 시간(예를 들어, 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 18, 21시간) 내지 약 14일(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14일)의 기간 동안 배양 중에 증식된다. 일 구현예에서, 세포는 4 내지 9일의 기간 동안 증식된다. 일 구현예에서, 세포는 8일 이하, 예를 들어 7, 6 또는 5일의 기간 동안 증식된다. 일 구현예에서, 세포(예를 들어, 본원에 기술된 CAR 발현 세포)는 5일 동안 배양 중에 증식되고, 생성된 세포는 동일한 배양 조건에서 9일 동안 배양 중에 증식된 동일한 세포보다 더 강력하다. 효력은, 예를 들어 다양한 T 세포 기능, 예를 들어 증식, 표적 세포 사멸, 사이토카인 생산, 활성화, 이동, 또는 이들의 조합에 의해 정의될 수 있다. 일 구현예에서, 5일 동안 증식된 세포(예를 들어, 본원에 기술된 CAR 발현 세포)는 동일한 배양 조건에서 9일 동안 배양 중에 증식된 동일한 세포에 비해 항원 자극시 세포 배가에 있어서 적어도 1, 2, 3, 또는 4배 증가를 보인다. 일 구현예에서, 세포(예를 들어, 본원에 기술된 CAR 발현 세포)는 5일 동안 배양 중에 증식되고, 생성된 세포는 동일한 배양 조건에서 9일 동안 배양 중에 증식된 동일한 세포에 비해 더 높은 염증성 사이토카인 생산, 예를 들어 IFN-γ 및/또는 GM-CSF 수준을 나타낸다. 일 구현예에서, 5일 동안 증식된 세포(예를 들어, 본원에 기술된 CAR 발현 세포)는 동일한 배양 조건에서 9일 동안 배양 중에 증식된 동일한 세포에 비해 염증성 사이토카인 생산(pg/ml), 예를 들어 IFN-γ 및/또는 GM-CSF 수준에 있어서 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 10배 이상 증가를 보인다.
본 발명의 일 양태에서, 혼합물은 몇 시간(약 3시간) 내지 약 14일 또는 그 사이의 임의의 정수값 시간 동안 배양될 수 있다. 일 양태에서, 혼합물은 21일 동안 배양될 수 있다. 본 발명의 일 양태에서, 비드와 T 세포는 약 8일 동안 함께 배양된다. 일 양태에서, 비드와 T 세포는 2~3일 동안 함께 배양된다. T 세포의 배양 시간이 60일 이상될 수 있도록 여러 사이클의 자극이 바람직할 수도 있다. T 세포 배양에 적절한 조건은 혈청(예를 들어, 태아 소 또는 인간 혈청), 인터루킨-2(IL-2), 인슐린, IFN-γ, IL-4, IL-7, GM-CSF, IL-10, IL-12, IL-15, TGFβ, 및 TNF-α 또는 당업자에게 알려진 세포의 성장을 위한 임의의 다른 첨가제를 비롯해, 증식 및 생존에 필요한 인자를 포함할 수 있는 적절한 배지(예를 들어, Minimal Essential Media 또는 RPMI Media 1640 또는 X-vivo 15, (Lonza))를 포함한다. 세포의 성장을 위한 다른 첨가제는 계면활성제, 플라스마네이트, 및 환원제, 예컨대 N-아세틸-시스테인 및 2-머캅토에탄올을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 배지는 혈청-비함유 또는 적절한 양의 혈청(또는 혈장) 또는 규정된 세트의 호르몬, 및/또는 T 세포의 성장 및 증식에 충분한 양의 사이토카인(들)이 보충되고, 아미노산, 피루브산나트륨, 및 비타민이 첨가된, RPMI 1640, AIM-V, DMEM, MEM, α-MEM, F-12, X-Vivo 15, 및 X-Vivo 20, Optimizer를 포함할 수 있다. 항생제(예를 들어 페니실린 및 스트렙토마이신)는 실험 배양에만 포함되고, 대상체에 주입되어야 하는 세포의 배양물에는 포함되지 않는다. 표적 세포는 성장을 지지하는 데 필요한 조건, 예를 들어 적절한 온도(예를 들어, 37℃) 및 분위기(예를 들어, 공기 + 5% CO2) 하에 유지된다.
일 구현예에서, 세포는, 예를 들어 유세포 분석법과 같은 본원에 기술된 방법에 의해 측정시 14일의 증식 기간에 걸쳐 적어도 200배(예를 들어, 200배, 250배, 300배, 350배) 세포를 증가시키는 1종 이상의 인터루킨을 포함하는 적절한 배지(예를 들어, 본원에 기술된 배지)에서 증식된다. 일 구현예에서, 세포는 IL-15 및/또는 IL-7(예를 들어, IL-15 및 IL-7)의 존재 하에 증식된다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법, 예를 들어 CAR 발현 세포 제조 방법은, 예를 들어 항-CD25 항체 또는 이의 단편, 또는 CD25-결합 리간드, IL-2를 사용하여 세포 집단으로부터 T 조절 세포, 예를 들어 CD25+ T 세포를 제거하는 단계를 포함한다. 세포 집단으로부터 T 조절 세포, 예를 들어 CD25+ T 세포를 제거하는 방법은 본원에 기재되어 있다. 구현예에서, 방법, 예를 들어, 제조 방법은 세포 집단(예를 들어, CD25+ T 세포와 같은 T 조절 세포가 고갈된 세포 집단; 또는 항-CD25 항체, 이의 단편, 또는 CD25-결합 리간드와 미리 접촉한 세포 집단)을 IL-15 및/또는 IL-7과 접촉시키는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, 세포 집단(예를 들어, 항-CD25 항체, 이의 단편, 또는 CD25-결합 리간드와 미리 접촉한 세포 집단)은 IL-15 및/또는 IL-7의 존재 하에 증식된다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 CAR 발현 세포는, 예를 들어 생체 외에서 CAR 발현 세포의 제조 중에 인터루킨-15(IL-15) 폴리펩티드, 인터루킨-15 수용체 알파(IL-15Ra) 폴리펩티드, 또는 IL-15 폴리펩티드와 IL-15Ra 폴리펩티드의 조합(예를 들어, hetIL-15)을 포함하는 조성물과 접촉된다. 구현예에서, 본원에 기술된 CAR 발현 세포는, 예를 들어 생체 외에서 CAR 발현 세포의 제조 중에 IL-15 폴리펩티드를 포함하는 조성물과 접촉된다. 구현예에서, 본원에 기술된 CAR 발현 세포는, 예를 들어 생체 외에서 CAR 발현 세포의 제조 중에 IL-15 폴리펩티드와 IL-15 Ra 폴리펩티드의 조합을 포함하는 조성물과 접촉된다. 구현예에서, 본원에 기술된 CAR 발현 세포는, 예를 들어 생체 외에서 CAR 발현 세포의 제조 중에 hetIL-15를 포함하는 조성물과 접촉된다.
일 구현예에서, 본원에 기술된 CAR 발현 세포는 생체 외 증식 중에 hetIL-15를 포함하는 조성물과 접촉된다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 CAR 발현 세포는 생체 외 증식 중에 IL-15 폴리펩티드를 포함하는 조성물과 접촉된다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 CAR 발현 세포는 세체 외 증식 중에 IL-15 폴리펩티드와 IL-15Ra 폴리펩티드 모두를 포함하는 조성물과 접촉된다. 일 구현예에서, 접촉은 림프구 하위집단, 예를 들어 CD8+ T 세포의 생존 및 증식을 발생시킨다.
일 구현예에서, 세포는 혈청을 포함하는 배지에서 배양(예를 들어, 증식, 자극, 및/도는 형질도입)된다. 혈청은, 예를 들어 인간 AB 혈청(hAB)일 수 있다. 일부 구현예에서, hAB 혈청은 약 2%, 약 5%, 약 2~3%, 약 3~4%, 약 4~5%, 또는 약 2~5%로 존재한다. 2% 및 5% 혈청은 각각 T 세포의 증식 배수를 높일 수 있는 적절한 수준이다. 또한, 문헌 [Smith et al., "Ex vivo expansion of human T cells for adoptive immunotherapy using the novel Xeno-free CTS Immune Cell Serum Replacement" Clinical & Translational Immunology (2015) 4, e31; doi:10.1038/cti.2014.31]에 나타난 바와 같이, 2%의 인간 AB 혈청을 함유한 배지는 T 세포의 생체 외 증식에 적합하다.
다양한 자극 시간에 노출된 T 세포는 상이한 특징을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 일반적인 혈액 또는 분리반출된 말초 혈액 단핵 세포 산물은 세포독성 또는 억제 T 세포 집단(TC, CD8+)보다 큰 헬퍼 T 세포 집단(TH, CD4+)을 갖는다. CD3 및 CD28 수용체를 자극하여 T 세포를 생체 외 증식시키면 약 8~9일째 전에는 주로 TH 세포로 이루어진 T 세포 집단을 생성하는 반면, 약 8~9일째 후에, T 세포 집단은 점점 더 커지는 TC 세포의 집단을 포함한다. 따라서, 치료의 목적에 따라, 주로 TH 세포를 포함하는 T 세포 집단을 대상체에 주입하는 것이 유리할 수 있다. 마찬가지로, T 세포의 항원 특이적 부분이 단리된 경우, 이 부분을 더 큰 정도로 증식시키는 것이 유익할 수 있다.
또한, CD4 및 CD8 마커 외에도, 다른 표현형 마커는 세포 증식 과정 중에 상당히 다양하지만 대부분 재현성을 갖는다. 따라서, 이러한 재현성은 특정 목적을 위해 활성화된 T 세포 산물을 적합하게 조정하는 능력을 가능하게 한다.
일부 구현예에서, CAR(예를 들어, 본원에 기술된 CAR)을 암호화하는 핵산으로 형질도입된 세포는, 예를 들어 CCL20, GM-CSF, IFNγ, IL-10, IL-13, IL-17a, IL-2, IL-21, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, TNFα 및/또는 이들의 조합 중 하나 이상의 단백질 발현 수준에 기초한 투여를 위해 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, CAR(예를 들어, 본원에 기술된 CAR)을 암호화하는 핵산으로 형질도입된 세포는, 예를 들어 CCL20, IL-17a, IL-6 및 이들의 조합의 단백질 발현 수준에 기초한 투여를 위해 선택될 수 있다.
일단 CAR이 구성되면, 분자의 활성, 예컨대 항원 자극 후 T 세포를 증식시키는 능력, 재자극의 부재 하에서의 T 세포 증식의 지속성, 및 적절한 시험관 내 및 동물 모델에서의 항암 활성(이에 한정되지는 않음)을 평가하기 위해 다양한 분석법이 사용될 수 있다. CAR 또는 CAR을 발현하는 세포(예를 들어, 본 발명의 세포)의 효과를 평가하기 위한 분석법은 전체가 참조로 포함되는 2015년 3월 13일 출원된 국제 공개 WO2015/142675의 문단 695~703에 더 상세히 설명되어 있다.
CAR 또는 CAR 발현 세포(예를 들어, 본 발명의 세포)의 효과를 평가하기 위한 분석법을 이하 더 상세히 설명한다.
예를 들어, 전술한 세포독성 분석법은 시험관 내 CAR 발현 세포의 세포독성 활성을 평가하도록 변형될 수 있다. 본 발명의 세포는 다양한 이펙터 대 표적(E:T) 비로 표적 세포, 예를 들어 CAR의 표적 항원을 발현하는 세포와 혼합될 수 있다. 세포 매개 세포용해를 허용하기에 충분한 배양 후, 각각의 비율의 샘플로부터 상등액을 회수하고 이어서 방출 51Cr에 대해 측정한다. 세포 매개 지속성 또는 증식을 모니터링하기 위해, 본 발명의 세포를, 예를 들어 유세포 분석법에 의해 모니터링할 수 있다.
또한, 세포의 능력을 평가하기 위해 본 발명의 세포를 전술한 것과 유사한 동물 모델에 투여할 수 있다.
본원의 실시예 부분에 기재된 것뿐만 아니라 당해 분야에 알려진 것들을 비롯해 다른 분석법 또한 본 발명의 CAR 구성체 및 방법을 평가하는 데 사용될 수 있다.
치료 용도
본원에 기술된 임의의 방법에 따라, 구현예에서, 대상체는 암(예를 들어, MDSC 또는 TAM과 관련된 고형 종양 또는 종양)을 가지고 있다. 구현예에서, 본원에 기술된 조성물은 본원에 기술된 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 구현예에서, 예를 들어 본원에 기술된 것과 같은 pro-M2 대식세포 분자의 억제제, 예를 들어 항-IL-13 항체, 항-IL-4 항체 또는 항-IL-13Rα1 항체는 암(예를 들어, 호지킨 림프종)을 치료하기 위해 CAR 발현 세포(예를 들어, CD123 CAR 발현 세포)와 병용된다.
특히, 본 발명은, 예를 들어 증식성 질병, 예컨대 암 또는 악성 종양 또는 전암성 병태, 예컨대 척수형성이상, 골수형성이상 증후군 또는 전백혈병을 비롯하여, 항원(예를 들어, 고형 종양 항원 또는 MDSC 또는 TAM과 관련된 종양에서 발현되는 항원)의 발현과 관련된 질병 또는 항원(예를 들어, 고형 종양 항원 또는 MDSC 또는 TAM과 관련된 종양에서 발현되는 항원)을 발현하는 세포와 관련된 병태; 또는 항원(예를 들어, 고형 종양 항원 또는 MDSC 또는 TAM과 관련된 종양에서 발현되는 항원)을 발현하는 세포와 관련된 비암 관련 적응증을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 일 양태에서, 항원의 발현과 관련된 암은 혈액암이다. 일 양태에서, 혈액암은 AML, 골수형성이상 증후군, ALL, 만성 골수성 백혈병, 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 골수증식성 신생물, 호지킨 림프종 등들 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 구현예에서, CD123의 발현과 관련된 질병은, 예를 들어 비정형 및/또는 비전형 암, 악성 종양, 전암성 병태 또는 CD123의 발현과 관련된 증식성 질병을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 항원(예를 들어, CD123)의 발현과 관련된 비-암 관련 적응증이 또한, 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 장애는 CD19(예를 들어, 본원에 기술된 CD19 발현 B 세포 악성 종양)의 발현과 관련된 질병이다.
일 양태에서, 본 발명은 항원(예를 들어, 고형 종양 항원 또는 MDSC 또는 TAM과 관련된 종양에서 발현되는 항원)의 발현과 관련된 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 일 양태에서, 본 발명은 종양의 일부가 항원(예를 들어, 고형 종양 항원 또는 MDSC 또는 TAM과 관련된 종양에서 발현되는 항원)에 대해 음성이고 종양의 일부가 항원(예를 들어, 고형 종양 항원 또는 MDSC 또는 TAM과 관련된 종양에서 발현되는 항원)에 대해 양성인 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본원에 기술된 CAR은 항원(예를 들어, 고형 종양 항원 또는 MDSC 또는 TAM과 관련된 종양에서 발현되는 항원)의 증가된 발현과 관련된 질병에 대한 처치를 받은 대상체를 치료하는 데 유용하며, 항원(예를 들어, 고형 종양 항원 또는 MDSC 또는 TAM과 관련된 종양에서 발현되는 항원)의 증가된 수준에 대한 처치를 받은 대상체는 항원(예를 들어, 고형 종양 항원 또는 MDSC 또는 TAM과 관련된 종양에서 발현되는 항원)의 증가된 수준과 관련된 질병을 나타낸다. 구현예에서, CAR은 항원(예를 들어, 고형 종양 항원 또는 MDSC 또는 TAM과 관련된 종양에서 발현되는 항원)의 발현과 관련된 질병에 대한 처치를 받은 대상체를 치료하는 데 유용하며, 항원(예를 들어, 고형 종양 항원 또는 MDSC 또는 TAM과 관련된 종양에서 발현되는 항원)의 발현과 관련된 처치를 받은 대상체는 항원(예를 들어, 고형 종양 항원 또는 MDSC 또는 TAM과 관련된 종양에서 발현되는 항원)의 발현과 관련된 질병을 나타낸다.
일 양태에서, 항원 발현 종양 세포(예를 들어, 고형 종양 또는 MDCS 또는 TAM과 관련된 종양)의 성장을 억제하는 방법으로서, CAR 발현 세포가 항원에 반응하여 활성화되어 암 세포를 표적화하도록 종양 세포를 (예를 들어, 본원에 기술된) CAR 발현 세포와 접촉시키는 단계를 포함하고, 종양의 성장이 억제되는, 방법이 본원에 제공된다. 이 방법은, (예를 들어 본원에 기술된) pro-M2 대식세포 분자의 억제제의 투여를 포함할 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 대상체의 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 암이 대상체에서 치료되도록, 본원에 기술된 CAR 발현 세포를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 세포 요법은, (예를 들어 본원에 기술된) pro-M2 대식세포 분자의 억제제와 함께 제공된다.
본 발명은 면역 작동세포(예를 들어, T 세포 또는 NK 세포)가 키메라 항원 수용체(CAR) 및 CAR 발현 세포를 발현하도록 유전자 변형되는 유형의 세포 요법이 이를 필요로 하는 수용자에게 주입되는 것을 포함한다. 주입된 세포는 수용자의 종양 세포를 사멸시킬 수 있다. 세포 요법은, (예를 들어 본원에 기술된) pro-M2 대식세포 분자의 억제제와 함께 제공된다. 항체 요법과 달리, CAR 변형 면역 작동세포(예를 들어, CAR 변형 T 세포 또는 CAR 변형 NK 세포)는 생체 내에서 복제할 수 있어 지속적인 종양 억제를 유도할 수 있는 장기 지속성을 나타낼 수 있다. 다양한 양태에서, 환자, 또는 그 자손에게 투여된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포 또는 NK 세포)는, 면역 작동세포(예를 들어, T 세포 또는 NK 세포)가 환자에게 투여된 후 적어도 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 13개월, 14개월, 15개월, 16개월, 17개월, 18개월, 19개월, 20개월, 21개월, 22개월, 23개월, 2년, 3년, 4년, 또는 5년 동안 환자에게 지속된다.
본 발명은 또한, 면역 작동세포(예를 들어, T 세포 또는 NK 세포)가 키메라 항원 수용체(CAR) 및 CAR 발현 세포(예를 들어, CAR T 세포 또는 CAR NK 세포)를 일시적으로 발현하도록, 예를 들어 시험관 내 전사된 RNA에 의해, 변형되는 유형의 세포 요법이 이를 필요로 하는 수용자에게 주입되는 것을 포함한다. 세포 요법은, (예를 들어 본원에 기술된) pro-M2 대식세포 분자의 억제제와 함께 제공된다. 주입된 세포는 수용자의 종양 세포를 사멸시킬 수 있다. 따라서, 다양한 양태에서, 환자에게 투여된 면역 작동세포(예를 들어, T 세포 또는 NK 세포)는 면역 작동세포(예를 들어, T 세포 또는 NK 세포)가 환자에게 투여된 후 1개월 미만(예를 들어, 3주, 2주, 1주) 동안 존재한다.
특정 이론에 얽매이게 되기를 바라지 않지만, CAR 변형 면역 작동세포(예를 들어, T 세포 또는 NK 세포)에 의해 유발되는 항-종양 면역 반응은 능동 또는 수동 면역 반응일 수 있거나, 대안적으로 직접 대 간접 면역 반응으로 인한 것일 수 있다. 일 양태에서, CAR 형질도입된 면역 작동세포(예를 들어, T 세포 또는 NK 세포)는 표적 항원을 발현하는 인간 암 세포에 반응하여 특이적 염증성 사이토카인 분비 및 강력한 세포용해 활성을 나타내고, 가용성 표적 항원 억제에 저항하고, 방관자 사멸을 매개하고, 만성 인간 종양의 퇴행을 매개한다. 예를 들어, 항원 발현 종양의 불균일 영역 내의 항원이 없는 종양 세포는 인접한 항원-양성 암 세포에 대해 이전에 반응한 항원-재지정 면역 작동세포(예를 들어, T 세포 또는 NK 세포)에 의해 간접 파괴되기 쉬울 수 있다.
일 양태에서, 본 발명의 완전-인간 CAR 변형 면역 작동세포(예를 들어, T 세포 또는 NK 세포)는 포유동물에서의 생체 외 면역화 및/또는 생체 내 요법을 위한 백신 유형일 수 있다. 일 양태에서, 포유동물은 인간이다.
생체 외 면역화와 관련하여, 포유동물에 세포(예를 들어, T 세포 또는 NK 세포)를 투여하기 전에 다음 중 적어도 하나가 시험관 내에서 발생한다: i) 세포의 증식, ii) CAR을 암호화하는 핵산의 세포 내 도입, 또는 iii) 세포의 동결보존.
생체 외 절차는 당해 분야에 잘 알려져 있고 아래에서 보다 상세히 논의된다. 간단히 말하자면, 포유동물(예를 들어, 인간)로부터 세포가 단리되고, 이 세포는 본원에 개시된 CAR을 발현하는 벡터로 유전자 변형된다(즉, 시험관 내에서 형질도입되거나 형질감염된다). CAR 변형 세포는 포유동물 수용자에게 투여되어 치료상의 이익을 제공할 수 있다. 포유동물 수용자는 인간일 수 있고, CAR 변형 세포는 수용자에 대해 자가 세포일 수 있다. 대안적으로, 세포는 수용자에 대해 동종, 동계 또는 이종 세포일 수 있다.
조혈 줄기 및 전구 세포의 생체 외 증식을 위한 절차는 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 5,199,942호에 기재되어 있고, 본 발명의 세포에 적용될 수 있다. 다른 적합한 방법이 당해 분야에 공지되어 있으므로, 본 발명은 세포의 생체 외 증식의 임의의 특정 방법에 한정되지 않는다. 간단히 말하자면, T 세포의 생체 외 배양 및 증식은 (1) 포유동물의 말초 혈액 수거물 또는 골수 외식편으로부터 CD34+ 조혈 줄기 및 전구 세포를 채취하는 단계; 및 (2) 이러한 세포를 생체 외 증식시키는 단계를 포함한다. 미국 특허 5,199,942호에 기재된 세포 성장 인자 외에도, flt3-L, IL-1, IL-3 및 c-kit 리간드와 같은 다른 인자가 세포의 배양 및 증식을 위해 사용될 수 있다.
생체 외 면역화와 관련하여 세포 기반 백신을 사용하는 것 외에도, 본 발명은 또한, 환자에서 항원에 대한 면역 반응을 일으키는 생체 내 면역화를 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
일반적으로, 본원에 기술된 바와 같이 활성화되고 증식된 세포는 면역손상된 개체에서 발생하는 질병의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 CAR 변형 면역 작동세포(예를 들어, T 세포 또는 NK 세포)는 본원에 기술된 질병, 장애 및 병태, 예를 들어 본원에 기술된 항원(예를 들어, 고형 종양 항원 또는 MDSC 또는 TAM과 관련된 종양에서 발현되는 항원)의 발현과 관련된 장애 또는 병태의 치료에 사용된다. 특정 양태에서, 본 발명의 세포는 본원에 기술된 질병, 장애 및 병태, 예를 들어 본원에 기술된 항원(예를 들어, 고형 종양 항원 또는 MDSC 또는 TAM과 관련된 종양에서 발현되는 항원)의 발현과 관련된 장애 또는 병태의 발생 위험이 있는 환자의 치료에 사용된다. 따라서, 본 발명은 본원에 기술된 질병, 장애 및 병태, 예를 들어 본원에 기술된 항원(예를 들어, 고형 종양 항원 또는 MDSC 또는 TAM과 관련된 종양에서 발현되는 항원)의 발현과 관련된 장애 또는 병태를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 본원에 기술된 CAR 변형 면역 작동세포(예를 들어, T 세포 또는 NK 세포)의 치료적 유효량을, (예를 들어, 본원에 기술된) pro-M2 대식세포 분자의 억제제와 함께, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명의 CAR 발현 세포(CART 세포 또는 CAR 발현 NK 세포)는 암 또는 악성 종양과 같은 증식성 질병, 또는 척수형성이상, 골수형성이상 증후군 또는 전백혈병과 같은 전암성 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 일 양태에서, 암은 혈액암 전백혈병, 과다증식성 장애, 세포의 비정상적 성장을 특징으로 하는 과형성증 또는 이형성증이다.
일 양태에서, 본 발명의 CAR 발현 세포(CART 세포 또는 CAR 발현 NK 세포)는 암을 치료하는 데 사용되며, 암은 혈액암이다. 혈액암 병태는 백혈병 및 혈액, 골수 및 림프계에 영향을 미치는 악성 림프구증식 병태와 같은 유형의 암이다.
일 양태에서, 본 발명의 조성물 및 CAR 발현 세포(CART 세포 또는 CAR 발현 NK 세포)는, 예를 들어 다양한 기관계의 악성 종양(예를 들어, 육종, 선암종, 및 암종), 예컨대 췌장, 간, 폐, 유방, 난소, 림프, 위장관(예를 들어, 대장), 비뇨생식관(예를 들어, 신장, 요로상피 세포), 전립선, 및 인두에 영향을 미치는 것들과 같은 고형 종양을 치료하는 데 특히 유용하다. 일 양태에서, 본 발명의 조성물 및 CAR 발현 세포(CART 세포 또는 CAR 발현 NK 세포)는 호지킨 림프종을 치료하는 데 특히 유용하다.
또한, 항원 발현 세포 집단(예를 들어, 고형 종양 세포 집단 또는 MDSC 또는 TAM과 관련된 종양 세포 집단)을 감소시키거나 그 증식을 억제하는 방법으로서, 항원 발현 세포를 포함하는 세포 집단을 항원 발현 세포에 결합하는 CAR 발현 세포와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 특정 양태에서, 본 발명은 항원을 발현하는 암 세포 집단을 감소시키거나 그 증식을 억제하는 방법으로서, (예를 들어, 본원에 기술된) pro-M2 대식세포 분자의 억제제와 함께 항원 발현 암 세포 집단을 항원 발현 세포에 결합하는 CAR 발현 세포와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일 양태에서, 본 발명은 항원을 발현하는 암 세포 집단을 감소시키거나 증식을 억제하는 방법으로서, (예를 들어, 본원에 기술된) pro-M2 대식세포 분자의 억제제와 함께 항원 발현 암 세포 집단을 항원 발현 세포에 결합하는 CAR 발현 세포와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, (예를 들어, 본원에 기술된) pro-M2 대식세포 분자의 억제제와 함께 투여될 때 CAR 발현 세포는, 음성 대조군에 비해 또는 단독요법에 비해, 호지킨 림프종 또는 항원 발현 세포와 관련된 다른 암에 걸린 대상체 또는 그에 대한 동물 모델에서 세포 및/또는 암 세포의 수량, 수, 양 또는 퍼센트를 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 65%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 감소시킨다. 일 양태에서, 대상체는 인간이다.
본 발명은 또한, 항원 발현 세포(예를 들어, 고형 종양 또는 MDSC 또는 TAM과 관련된 종양, 예를 들어 호지킨 림프종)와 관련된 질병을 예방, 치료 및/또는 관리하는 방법으로서, 항원 발현 세포에 결합하는 CAR 발현 세포를, (예를 들어, 본원에 기술된) pro-M2 대식세포 분자의 억제제와 함께, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일 양태에서, 대상체는 인간이다.
본 발명은 또한, 항원 발현 세포와 관련된 질병을 예방, 치료 및/또는 관리하는 방법으로서, 항원 발현 세포에 결합하는 CAR 발현 세포를, 예를 들어, 본원에 기술된) pro-M2 대식세포 분자의 억제제와 함께, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일 양태에서, 대상체는 인간이다.
본 발명은 항원 발현 세포와 관련된 암의 재발을 예방하는 방법으로서, 항원 발현 세포에 결합하는 본 발명의 CAR 발현 세포를, (예를 들어, 본원에 기술된) pro-M2 대식세포 분자의 억제제와 함께, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일 양태에서, 이 방법은 항원 발현 세포에 결합하는 본원에 기술된 CAR 발현 세포의 유효량을, 다른 요법(예를 들어, 본원에 기술된 pro-M2 대식세포 분자의 억제제)의 유효량과 함께, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 종양 항원의 발현과 관련된 질병을 앓는 대상체(예컨대, 암(예컨대, 고형 종양 또는 종양 관련 대식세포와 관련이 있는 종양)을 앓는 대상체)의 치료 방법을 제공한다. 이 방법은 (i) 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는(예컨대, 발현하는) 세포, 예컨대, 면역 작동세포의 집단을 포함하는 CAR 요법으로, 이때, CAR은 CD123에 결합하는 종양 항원 결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포 내 신호전달 도메인을 포함하는 것인, CAR 요법; 및 (ii) 종양 표적화 요법을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, CD123 CAR은 M2 대식세포 활성의 억제를 초래하기에 충분한 양 및/또는 시간으로 투여된다. 구현예에서, M2 대식세포 활성의 억제는 M2 표현형으로의 대식세포의 분극화의 억제 및/또는 M2 대식세포의 표현형의 역전을 포함한다.
다른 구현예에서, 종양 표적화 요법은 CD19 억제 또는 고갈 요법, 예컨대, CD19 억제제를 포함하는 요법이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, CD19 억제제는 CD19 항체, 예컨대, CD19 이중특이적 항체(예컨대, CD19를 표적으로 하는 이중특이적 T 세포 인게이저, 예컨대, 블리나투모맙)이다. 일부 구현예에서, 이중특이적 T 세포 인게이저 항체 분자는 문헌 [Bargou et al., "Tumor regression in cancer patients by very low doses of a T cell-engaging antibody." Science. 2008 Aug 15;321(5891):974-7. doi: 10.1126/science.1158545]에 기재된 항체 분자이다.
일부 구현예에서, 종양 표적화 요법은 CD19 CAR 발현 세포, 예컨대, CD19 CART 세포, 또는 항-CD19 항체(예컨대, 항-CD19 단일특이적 또는 이중특이적 항체) 또는 이의 단편 또는 접합체를 포함한다. 일 구현예에서, 항-CD19 항체는 본원에 참조로 포함되는 WO2014/153270(예를 들어, WO2014/153270의 표 3)에 기재된 것과 같은 인간화 항체 결합 도메인, 또는 이의 접합체이다. 다른 예시적인 항-CD19 항체 또는 이의 단편 또는 접합체는 블리나투모맙, SAR3419 (Sanofi), MEDI-551 (MedImmune LLC), Combotox, DT2219ARL (Masonic Cancer Center), MOR-208 (XmAb-5574라고도 함; MorphoSys), XmAb-5871 (Xencor), MDX-1342 (Bristol-Myers Squibb), SGN-CD19A (Seattle Genetics), 및 AFM11 (Affimed Therapeutics).을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 문헌 [Hammer. MAbs. 4.5(2012): 571-77] 참조. 블리나투모맙은 CD19에 결합하는 것과 CD3에 결합하는 것 2개의 scFv로 이루어진 이중특이적 항체이다. 블리나투모맙은 암 세포를 공격하도록 T 세포를 유도한다. 예를 들어, 문헌 [Hammer et al.; 임상 시험 식별 번호 NCT00274742 및 NCT01209286] 참조. MEDI-551은 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC)이 증가되도록 유전자 변형된 Fc를 갖는 인간화 항-CD19 항체이다. 예를 들어, 문헌 [Hammer et al.; 및 임상 시험 식별 번호 NCT01957579] 참조. Combotox는 CD19와 CD22에 결합하는 면역독소의 혼합물이다. 이 면역독소는 탈글리코실화 리신 A 쇄에 융합된 scFv 항체 단편으로 이루어져 있다. 예를 들어, 문헌 [Hammer et al.; 및 Herrera et al. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 31.12(2009):936-41; Schindler et al. Br. J. Haematol. 154.4(2011):471-6] 참조. DT2219ARL은 2개의 scFv 및 절단된 디프테리아 독소를 포함하는, CD19와 CD22를 표적화하는 이중특이적 면역독소이다. 예를 들어, 문헌 [Hammer et al.; 및 임상 시험 식별 번호 NCT00889408] 참조. SGN-CD19A는 합성 세포독성 세포 살생제, 모노메틸 아우리스타틴 F(MMAF)에 연결된 항-CD19 인간화 단클론 항체로 이루어진 항체-약물 접합체이다. 예를 들어, 문헌 [Hammer et al.; 및 임상 시험 식별 번호 NCT01786096 및 NCT01786135] 참조. SAR3419는 절단 가능한 링커를 통해 메이탄신(maytansine) 유도체에 접합된 항-19 인간화 단클론 항체를 포함하는 항-CD19 항체-약물 접합체(ADC)이다. 예를 들어, 문헌 [Younes et al. J. Clin. Oncol. 30.2(2012): 2776-82; Hammer et al.; 임상 시험 식별 번호 NCT00549185; 및 Blanc et al. Clin Cancer Res. 2011;17:6448-58] 참조. XmAb-5871은 Fe 유전자 변형된 인간화 항-CD19 항체이다. 예를 들어, 문헌 [Hammer et al.] 참조 MDX-1342는 ADCC가 증가된 인간 Fc 유전자 변형된 항-CD19 항체이다. 예를 들어, 문헌 [Hammer et al.] 참조 구현예에서, 항체 분자는 이중특이적 항-CD19 및 항-CD3 분자이다. 예를 들어, AFM11은 CD19 및 CD3을 표적으로 하는 이중특이적 항체이다. 예를 들어, 문헌 [Hammer et al.; 및 임상 시험 식별 번호 NCT02106091] 참조. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 항-CD19 항체는 치료제, 예를 들어 화학요법제, 펩티드 백신(예컨대, 문헌 [Izumoto et al. 2008 J Neurosurg 108:963-971]에 기재된 것), 면역억제제, 또는 면역제거제, 예를 들어 시클로스포린, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트, FK506, CAMPATH, 항-CD3 항체, 시톡신, 플루다라빈, 라파마이신, 미코페놀산, 스테로이드, FR901228, 또는 사이토카인에 접합되거나 달리 결합된다.
혈액암
혈액암 병태는 백혈병, 림프종 및 혈액, 골수 및 림프계에 영향을 미치는 악성 림프구증식 병태와 같은 유형의 암이다.
일 구현예에서, 혈액암은 백혈병이다. 일 구현예에서, 암은 B 세포 급성 림프성 백혈병(BALL), T 세포 급성 림프성 백혈병(TALL), 소 림프구성 백혈병(SLL), 급성 림프성 백혈병(ALL)을 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 급성 백혈병; 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 림프구성 백혈병(CLL)을 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 만성 백혈병; 외투 세포 림프종(MCL), B 세포 전림프구성 백혈병, 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 광범위 대형 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병, 소세포- 또는 대세포-여포성 림프종, 악성 림프구증식 병태, MALT 림프종, 변연부 림프종, 다발성 골수종, 척수형성이상 및 골수형성이상 증후군, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 형질모세포 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 및 골수 혈액 세포의 비효과적인 생산(또는 이형성증)에 의해 통합된 혈액 병태의 다양한 집합인 "전백혈병"을 비제한적으로 포함하는 추가적인 혈액암 또는 혈액 병태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 암은 호지킨 림프종이다. 구현예에서, CAR은 예를 들어, 본원에 기술된 CD123 CAR이다.
백혈병은 급성 백혈병 및 만성 백혈병으로 분류될 수 있다. 급성 백혈병은 급성 골수 백혈병(AML) 및 급성 림프성 백혈병(ALL)으로 추가로 분류될 수 있다. 만성 백혈병은 만성 골수성 백혈병(CML) 및 만성 림프성 백혈병(CLL)을 포함한다. 기타 관련 병태는 골수 혈액 세포의 비효과적인 생산(또는 이형성증)에 의해 통합된 혈액 병태의 다양한 집합인 골수형성이상 증후군(MDS, 이전에는 "전백혈병"으로 알려짐) 및 AML로의 변형 위험을 포함한다.
림프종은 림프구에서 발생하는 혈액 세포 종양 그룹이다. 예시적인 림프종은 비-호지킨 림프종 및 호지킨 림프종을 포함한다. 일 구현예에서, 암은 호지킨 림프종이다. 구현예에서, CAR은 예를 들어, 본원에 기술된 CD123 CAR이다.
일 양태에서, 본 발명은 혈액암이 있는 포유동물을 치료하는 방법으로서, CAR 분자를 발현하는 세포 및 본원에 기술된 pro-M2 대식세포 분자의 억제제의 유효량을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
고형 암
본 발명의 방법 및 조성물은 고형 암 및 고형 종양을 치료하는 데 사용되는 것이 특히 바람직하다. 예시적인 고형 암은 자궁암, 대장암, 난소암, 직장암, 피부암, 위암, 폐암, 폐의 비소세포 암종, 유방암, 소장암, 고환암, 고환암, 항문암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 직장암, 신장세포 암종, 간암, 식도암, 흑색종, 피부 또는 안구 내 악성 흑색종, 자궁암, 뇌암, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 부신암, 골암, 췌장암, 두경부암, 표피암, 자궁내막 암종, 질 암종, 자궁경부암, 육종, 자궁암, 위암, 식도암, 결장직장암, 간암, 전립선암, 자궁경부 편평세포암의 암종, 나팔관 암종, 연조직 육종, 요도암, 외음부 암종, 신장 또는 요관 암, 신우 암종, 척추 종양, 음경암, 방광암, 중추신경계(CNS) 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 신생혈관, 상기 암들의 전이성 병변, 및/또는 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 고형 종양을 치료하기 위해, 예를 들어 고형 종양의 성장을 억제하기 위해 본 발명의 세포 또는 조성물이 투여되는 본원에 기술된 요법을 제공한다. 구현예에서, 세포는 고형 세포 내 세포 또는 세포 집단에 존재하는 종양 항원을 표적으로 하는(예를 들어, 종양 항원에 결합하는) CAR 분자를 포함한다. 본원에 개시된 방법으로 치료될 수 있는 고형 종양의 예는 다양한 기관계의 악성 종양(예를 들어, 육종, 선암종, 및 암종), 예컨대 췌장, 간, 폐, 유방, 난소, 림프, 위장관(예를 들어, 대장), 비뇨생식관(예를 들어, 신장, 요로상피 세포), 전립선, 및 인두에 영향을 미치는 것들을 포함한다. 선암종은 대부분의 대장암, 직장암, 신장세포 암종, 간암, 폐의 비소세포 암종, 소장암 및 식도암과 같은 악성 종양을 포함한다. 일 구현예에서, 고형 종양은 종피종이다. 전술한 암들 중 전이성 병변 또한 본 발명의 방법 및 조성물을 사용하여 치료 또는 예방될 수 있다.
일 구현예에서, CD19 음성 암을 치료하기 위해, 본원에 기술된 병용 요법이 투여된다. CD19 음성 암은 CD19 손실(예를 들어, 항원 손실 돌연변이) 또는 (예를 들어, CD19 음성 클론의 클론 선택으로 인한) CD19의 수준을 감소시키는 다른 CD19 변형을 특징으로 할 수 있다. CD19 음성 암은 CD19의 100% 손실을 가질 필요는 없고 일부 부분적인 CD19 발현을 유지(예를 들어, CD19를 발현하는 일부 암 세포를 유지)할 수 있음을 이해해야 한다.
일 양태에서, 본 발명은 CD123 CAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 CD123을 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 호지킨 림프종이다.
일 양태에서, 본 발명은 EGFRvIIICAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 EGFRvIII을 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 아교모세포종이다.
일 양태에서, 본 발명은 종피종 CAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 종피종을 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 종피종, 악성 흉막 종피종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 편평세포 폐암, 또는 대세포 폐암, 췌장암, 췌관 선암종, 전이성 췌장암, 식도 선암종, 유방암, 난소암, 결장직장암 및 방광암, 또는 이들의 임의의 조합이다.
일 양태에서, 본 발명은 GD2CAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 GD2를 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 신경아세포종이다.
일 양태에서, 본 발명은 TnCAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 Tn 항원을 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 난소암, 대장암, 유방암, 또는 췌장암이다.
일 양태에서, 본 발명은 sTnCAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 sTn 항원을 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 난소암, 대장암, 유방암, 또는 췌장암이다.
일 양태에서, 본 발명은 PSMACAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 PSMA를 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 전립선암이다.
일 양태에서, 본 발명은 TAG72CAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 TAG72를 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 위장암이다.
일 양태에서, 본 발명은 CD44v6CAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 CD44v6을 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 자궁경부암, AML, 또는 MM이다.
일 양태에서, 본 발명은 EPCAMCAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 EPCAM을 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 위장암이다.
일 양태에서, 본 발명은 KITCAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 KIT를 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 위장암이다.
일 양태에서, 본 발명은 IL-13Ra2CAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 IL-13Ra2를 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 아교모세포종이다.
일 양태에서, 본 발명은 CD171CAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 CD171을 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 신경아세포종, 난소암, 흑색종, 유방암, 췌장암, 대장암, 또는 NSCLC(비소세포 폐암)이다.
일 양태에서, 본 발명은 PSCACAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 PSCA를 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 전립선암이다.
일 양태에서, 본 발명은 LewisYCAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 LewisY를 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 난소암, 또는 AML이다.
일 양태에서, 본 발명은 PDGFR-베타CAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는PDGFR-베타를 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 유방암, 전립선암, GIST(위장관 기질종양), CML, DFSP(융기성피부섬유육종), 또는 신경교종이다.
일 양태에서, 본 발명은 SSEA-4CAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 SSEA-4를 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 아교모세포종, 유방암, 폐암, 또는 줄기세포암이다.
일 양태에서, 본 발명은 엽산 수용체 알파CAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 엽산 수용체 알파를 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 난소암, NSCLC, 자궁내막암, 신장암, 또는 기타 고형 종양이다.
일 양태에서, 본 발명은 ERBB2CAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 ERBB2 (Her2/neu)를 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 유방암, 위암, 결장직장암, 폐암, 또는 기타 고형 종양이다.
일 양태에서, 본 발명은 MUC1CAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 MUC1을 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 유방암, 폐암, 또는 기타 고형 종양이다.
일 양태에서, 본 발명은 EGFRCAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 EGFR을 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 아교모세포종, SCLC(소세포 폐암), SCCHN(두경부 편평 세포 암종), NSCLC, 또는 기타 고형 종양이다.
일 양태에서, 본 발명은 NCAMCAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 NCAM을 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 신경아세포종, 또는 기타 고형 종양이다.
일 양태에서, 본 발명은 CAIXCAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 CAIX를 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 신장암, CRC, 자궁경부암, 또는 기타 고형 종양이다.
일 양태에서, 본 발명은 HMWMAACAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 HMWMAA을 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 흑색종, 아교모세포종, 또는 유방암이다.
일 양태에서, 본 발명은 o-아세틸-GD2CAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 o-아세틸-GD2를 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 신경아세포종, 또는 흑색종이다.
일 양태에서, 본 발명은 CLDN6CAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 CLDN6을 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 난소암, 폐암, 또는 유방암이다.
일 양태에서, 본 발명은 TSHRCAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 TSHR을 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 갑상선암, 또는 다발성 골수종이다.
일 양태에서, 본 발명은 CD97CAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 CD97을 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 B 세포 악성 종양, 위암, 췌장암, 식도암, 아교모세포종, 유방암, 또는 결장직장암이다.
일 양태에서, 본 발명은 폴리시알산 CAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 폴리시알산을 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 소세포 폐암이다.
일 양태에서, 본 발명은 PLAC1CAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 PLAC1을 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 HCC(간세포 암종)이다.
일 양태에서, 본 발명은 GloboHCAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 GloboH를 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 난소암, 위암, 전립선암, 폐암, 유방암, 또는 췌장암이다.
일 양태에서, 본 발명은 NY-BR-1CAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 NY-BR-1을 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 유방암이다.
일 양태에서, 본 발명은 MAD-CT-1CAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 MAD-CT-1을 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 전립선암, 또는 흑색종이다.
일 양태에서, 본 발명은 MAD-CT-2CAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 MAD-CT-2를 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 전립선암, 흑색종이다.
일 양태에서, 본 발명은 Fos 관련 항원 1 CAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 Fos 관련 항원 1을 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 신경교종, 편평세포암, 또는 췌장암이다.
일 양태에서, 본 발명은 ML-IAP CAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 ML-IAP를 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 흑색종이다.
일 양태에서, 본 발명은 NA17CAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 NA17을 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 흑색종이다.
일 양태에서, 본 발명은 TRP-2CAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 TRP-2를 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 흑색종이다.
일 양태에서, 본 발명은 CYP1B1CAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 CYP1B1을 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 유방암, 대장암, 폐암, 식도암, 피부암, 림프절암, 뇌암, 또는 고환암이다.
일 양태에서, 본 발명은 RAGE-1CAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 RAGE-1을 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 RCC(신세포암), 또는 기타 고형 종양이다.
일 양태에서, 본 발명은 인간 텔로머라제 역전사효소CAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 인간 텔로머라제 역전사효소를 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 고형 종양이다.
일 양태에서, 본 발명은 장 카르복실 에스테라제CAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 장 카르복실 에스테라제를 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 갑상선암, RCC, CRC(결장직장암), 유방암, 또는 기타 고형 종양이다.
일 양태에서, 본 발명은 mut hsp70-2CAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 작동세포(예를 들어 T 세포, NK 세포)를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암 세포는 mut hsp70-2를 발현한다. 일 구현예에서, 치료될 암은 흑색종이다.
병용 요법
본원에 기술된 CAR 발현 세포는, (예를 들어 본원에 기술된) pro-M2 대식세포 분자의 억제제와 병용될 수 있다. CAR 발현 세포와 pro-M2 대식세포 분자의 억제제의 조합은 다른 공지된 작용제 및 요법(추가적 치료제)과 추가로 조합하여 사용될 수 있다. 본원에 사용된 "병용" 투여된다는 것은 장애가 있는 대상체의 고통 중에 두 가지(이상)의 다른 치료제가 대상체에게 전달된다는 것, 예를 들어 대상체가 장애로 진단된 후 장애가 치료되거나 제거되거나 다른 이유로 치료가 중단되기 전에 두 가지 이상의 치료제가 전달된다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 하나의 치료제의 전달은 두 번째 전달이 시작될 때 여전히 일어나고 있으므로, 투여 측면에서 중복이 있다. 이는 때때로 "동시" 또는 "공동 전달"로 본원에서 지칭된다. 다른 구현예에서, 하나의 치료제의 전달은 다른 치료제의 전달이 시작되기 전에 종료된다. 어느 경우에나 일부 구현예에서, 치료는 병용 투여로 인해 더 효과적이다. 예를 들어, 두 번째 치료제가 더 효과적이거나(예를 들어, 두 번째 치료제의 감소로 동등한 효과가 나타나거나), 두 번째 치료제는 두 번째 치료제가 첫 번째 치료제의 부재 하에 투여된 경우에 나타나는 것보다 더 큰 정도로 증상을 감소시키거나, 첫 번째 치료제에서 비슷한 상황이 나타난다. 일부 구현예에서, 전달은 하나의 치료제가 다른 치료제의 부재 하에 전달되었을 때 관찰되는 것보다 증상의 감소, 또는 장애와 관련된 다른 파라미터가 더 크도록 하는 전달이다. 두 치료제의 효과는 부분적으로 부가적이거나, 완전히 부가적이거나, 부가적인 것보다 클 수 있다. 전달은 전달된 첫 번째 치료제의 효과가 두 번째 치료제가 전달되었을 때 여전히 감지될 수 있는 전달이다.
본원에 기술된 CAR 발현 세포 및 적어도 하나의 추가적 치료제는 동일한 조성물로 또는 별개의 조성물로 동시에, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적 투여의 경우, 본원에 기술된 CAR 발현 세포가 먼저 투여되고 추가적 작용제가 두 번째로 투여되거나, 투여 순서가 바뀔 수 있다. pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 CAR 발현 세포 또는 추가적 작용제 투여 전에, 그와 함께, 또는 그 후에 투여될 수 있다.
CAR 요법 및/또는 다른 치료제, 절차 또는 양식은 장애의 활성 기간 중에, 또는 질병의 관해 또는 낮은 활성 기간 중에 투여될 수 있다. CAR 요법은 다른 처치 전에, 처치와 함께, 처치 후, 또는 장애의 관해 중에 투여될 수 있다.
병용 투여되는 경우, CAR 요법 및 추가적 작용제(예를 들어, 제2 또는 제3 작용제), 또는 모두는, (예를 들어 단독요법으로서) 개별적으로 사용되는 각각의 작용제의 양 또는 용량보다 높거나, 낮거나, 또는 동일한 양 또는 용량으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, CAR 요법, 추가적 작용제(예를 들어, 제2 또는 제3 작용제), 또는 모두의 투여되는 양 또는 용량은 (예를 들어 단독요법으로서) 개별적으로 사용되는 각각의 작용제의 양 또는 용량보다 (예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50%) 낮다. 다른 구현예에서, CAR 요법, 추가적 작용제(예를 들어, 제2 또는 제3 작용제), 또는 모두의, 원하는 효과(예를 들어 암의 치료)를 발생시키는 양 또는 용량은 (예를 들어 단독요법으로서) 개별적으로 사용되는 각각의 작용제가 동일한 치료 효과를 달성하는 데 필요한 양 또는 용량보다 낮다(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 낮다).
pro-M2 대식세포 분자의 억제제
M2 표현형을 갖는 대식세포는 세포독성 기능을 포함한 T 세포 기능을 억제하는 역할을 하는 것으로 알려져 있다. IL-13, IL-4, IL-10, CSF-1, TGF-베타 및 GM-CSF와 같은 특정 사이토카인은, 예를 들어(IL-13 및/또는 IL-4의 경우) 대식세포에서 발현되는 IL-13Rα1 쇄 및/또는 IL-4Rα 쇄와의 상호 작용에 의해 대식세포를 M2 표현형으로 분극화하는 것으로 알려져 있다. 이러한 분자를 차단하는 분자는 본원에 기술된 방법 및 조성물에 유용하다. pro-M2 대식세포 분자의 바람직한 억제제는, 예를 들어 본원에 기술된 것과 같은 IL-13의 억제제, IL-4의 억제제, IL-13Rα1의 억제제, 및/또는 IL-4Rα의 억제제를 포함한다.
pro-M2 대식세포 분자의 억제제는, 예를 들어 소분자를 포함한다. CAR 발현 세포와 함께 투여될 수 있는 소분자 억제제의 예는 프테로스틸벤이다(예를 들어, 전체가 본원에 참조로 통합되는 문헌 [Huang et al., Oncotarget. 2016 Jun 28; 7(26): 39363-39375] 참조).
pro-M2 대식세포 분자의 억제제는, 예를 들어 항체 분자, 폴리펩티드, 예컨대, 융합 단백질, 또는 억제성 핵산, 예컨대, siRNA 또는 shRNA, 또는 MDSC 또는 TAM에서 하나 이상의 표면 항원에 결합하는 CAR 발현 세포를 포함한다.
일 양태에서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 항-IL-13 항체이다. 이러한 항체의 생성은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 항-IL-13 항체의 예는, 예를 들어 레브리키주맙(CAS 번호 953400-68-5 참조)을 포함한다. 항-IL-13 항체의 또 다른 예는, 예를 들어 트랄로키누맙(CAS 번호 1044515-88-9)을 포함한다. 항-IL-13 항체의 또 다른 예는 GSK2434735의 항-IL-13 결합 도메인이거나 이를 포함한다. 항-IL-13 항체의 또 다른 예는 QAX576이다(예를 들어, 문헌 [Rothenberg et al., J. Allergy Clin. Immunol., 2015, 135(2), pp. 500-507] 참조).
또 다른 양태에서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 항-IL-4 항체 또는 항-IL-4Rα 항체이다. 이러한 항체의 생성은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 항-IL-4 항체의 예는, 예를 들어 GSK2434735의 항-IL-4 결합 도메인을 포함한다. 항-IL-4 항체의 또 다른 예는, 예를 들어 두필루맙(CAS 번호 1190264-60-8 참조)이다.
또 다른 구현예에서, pro-M2 대식세포의 억제제는 IL-13 및/또는 IL-4의 억제제이다. CAR 발현 세포와 함께 투여될 수 있는 IL-13 및 IL-4의 억제제의 예는 비타민 A 유도체 펜레티나이드((예를 들어, 4-HPR), 예를 들어 전체가 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Dong et al. Cancer Letters. March 1, 2017. Volume 388, Pages 43-53] 참조)이다.
또 다른 양태에서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 항-CSF-1 항체 또는 CSF-1의 소분자 억제제이다. 이러한 항체의 생성은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 항-CSF-1 항체의 예는 에막투주맙이다. CSF-1 억제제의 또 다른 예는 BLZ945이다(예를 들어, 문헌 [Strachan, DC et al., Oncoimmunology, 2013 Dec. 1, 2(12): e26968] 참조). CAR 발현 세포와 함께 투여될 수 있는 CSF-1의 억제제의 또 다른 예는 닌테다닙이다(예를 들어, 전체가 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Tandon et al. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2017;195:A2397] 참조).
또 다른 양태에서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 MDSC 또는 TAM(즉, TAM 항원)의 표면에서 발현되는 항원, 예를 들어 다른 대식세포에 비해 MDSC 또는 TAM의 표면에서 상향조절되는 항원에 결합하는 CAR 발현 세포이다. 구현예에서, MDSC 또는 TAM 항원에 결합하는 CAR 발현 세포는 CD123에 결합한다(예를 들어, 본원에 기술된 CD123 CAR이다). 구현예에서, MDSC 또는 TAM 항원에 결합하는 CAR 발현 세포는 CSF1R에 결합한다. 구현예에서, MDSC 또는 TAM 항원에 결합하는 CAR 발현 세포는 CD68에 결합한다. 구현예에서, MDSC 또는 TAM 항원에 결합하는 CAR 발현 세포는 CD206에 결합한다.
또 다른 구현예에서, pro-M2 대식세포의 억제제는 JAK2 억제제이다. CAR 발현 세포와 함께 투여될 수 있는 JAK2 억제제의 예는 룩솔리티닙이다(예를 들어, 전체가 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Chen et al. Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia, Volume 17, Issue 1, e93, 2017] 참조).
또 다른 구현예에서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 세포 표면 분자이다. CAR 발현 세포와 함께 투여될 수 있는 세포 표면 분자의 예는 디펩티딜 펩티다제 4(DPP-4) 또는 CD26이다(예를 들어, 전체가 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Zhuge et al. Diabetes 2016 Oct; 65(10): 2966-2979] 참조).
또 다른 구현예에서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 HDAC 억제제이다. CAR 발현 세포와 함께 투여될 수 있는 HDAC 억제제의 예는 수베라닐오히드록삼산(SAHA)이다.
또 다른 구현예에서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 해당경로의 억제제이다. CAR 발현 세포와 함께 투여될 수 있는 해당경로의 억제제의 예는 2-데옥시-d-글루코스((2-DG), 예를 들어 전체가 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Zanganeh, Nat Nanotechnol. 2016 Nov; 11(11): 986-994] 참조)이다.
또 다른 구현예에서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 미토콘드리아 표적화 항산화제이다. CAR 발현 세포와 함께 투여될 수 있는 미토콘드리아 표적화 항산화제의 예는 MitoQ이다(전체가 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Formentini et al., Cell Reports, Volume 19, Issue 6, 9 May 2017, Pages 1202-1213).
또 다른 구현예에서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 산화철이다. CAR 발현 세포와 함께 투여될 수 있는 산화철의 예는 페루목시톨이다(예를 들어, 전체가 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Zanganeh, Nat Nanotechnol. 2016 Nov; 11(11): 986-994] 참조).
구현예에서, 본 발명은 pro-M2 대식세포 분자의 억제제, 및 약학적으로 허용되는 캐리어를 포함하는 조성물을 포함한다.
추가 병용 요법
추가적인 양태에서, 본원에 기술된 CAR 발현 세포는 수술, 사이토카인, 방사선, 또는 화학요법, 예컨대 사이톡산, 플루다라빈, 히스톤 탈아세틸화효소 억제제, 탈메틸화제, 또는 펩티드 백신, 예컨대 문헌 [Izumoto et al. 2008 J Neurosurg 108:963-971]에 기재된 것과 함께 치료 요법에 사용될 수 있다.
특정 예에서, 본 발명의 화합물은 다른 치료제, 예컨대 항암제, 항알레르기제, 항구역제(또는 구토억제제), 진통제, 세포보호제, 및 이들의 조합과 조합된다.
일 구현예에서, (예를 들어, 본원에 기술된) CAR 발현 세포 및/또는 pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 화학요법제와 추가로 조합하여 사용될 수 있다. 예시적인 화학요법제는 안트라사이클린(예컨대, 독소루비신(예를 들어, 리포솜성 독소루비신)), 빈카알칼로이드(예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈), 알킬화제(예를 들어, 시클로포스파미드, 디카르바진, 멜팔란, 이포스파미드, 테모졸로미드), 면역 세포 항체(예를 들어, 알렘투자맙, 젬투주맙, 리툭시맙, 오파투무맙, 토시투모맙, 브렌툭시맙), 항대사제(예를 들어, 엽산 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 아데노신 탈아미노효소 억제제(예를 들어, 플루다라빈) 포함), mTOR 억제제, TNFR 글루코코르티코이드 유도된 TNFR 관련 단백질(GITR) 작용제, 프로테아좀 억제제(예를 들어, 아클라시노마이신 A, 글리오톡신 또는 보르테조밉), 면역조절제, 예컨대 탈리도미드 또는 탈리도미드 유도체(예를 들어 레날리도미드)를 포함한다.
병용 요법에 사용되는 일반적인 화학요법제는 아나스트로졸(Arimidex®), 비칼루타미드(Casodex®), 황산블레오마이신(Blenoxane®), 부설판(Myleran®), 부설판 주사(Busulfex®), 카페시타빈(Xeloda®), N4-펜톡시카르보닐-5-데옥시-5-플루오로시티딘, 카르보플라틴(Paraplatin®), 카르무스틴(BiCNU®), 클로람부실(Leukeran®), 시스플라틴(Platinol®), 클라드리빈(Leustatin®), 시클로포스파미드(Cytoxan® 또는 Neosar®), 사이타라빈, 사이토신 아라비노시드(Cytosar-U®), 사이타라빈 리포솜 주사(DepoCyt®), 다카르바진(DTIC-Dome®), 닥티노마이신(Actinomycin D, Cosmegan), 다우노루비신 하이드로클로라이드(Cerubidine®), 다우노루비신 구연산염 리포솜 주사(DaunoXome®), 덱사메타손, 도세탁셀(Taxotere®), 독소루비신 하이드로클로라이드(Adriamycin®, Rubex®), 에토포시드(Vepesid®), 플루다라빈 인산염(Fludara®), 5-플루오로우라실(Adrucil®, Efudex®), 플루타미드(Eulexin®), 테자시티빈, 젬시타빈(디플루오로데옥시시티딘), 수산화요소(Hydrea®), 아이다루비신(Idamycin®), 이포스파미드(IFEX®), 이리노테칸(Camptosar®), L-아스파라기나제(ELSPAR®), 류코보린 칼슘, 멜팔란(Alkeran®), 6-머캅토퓨린(Purinethol®), 메토트렉세이트(Folex®), 미톡산트론(Novantrone®), 마일로타그, 파클리탁셀(Taxol®), 피닉스(Yttrium90/MX-DTPA), 펜토스타틴, 카무스틴 임플란트가 있는 폴리페프로산 20(Gliadel®), 타목시펜 구연산염(Nolvadex®), 테니포시드(Vumon®), 6-티오구아닌, 티오테파, 티라파자민(Tirazone®), 주사용 토포테칸 하이드로클로라이드(Hycamptin®), 빈블라스틴(Velban®), 빈크리스틴(Oncovin®), 및 비노렐빈(Navelbine®)을 포함한다.
본원에 개시된 조합물을 위한 특히 관심있는 항암제는 안트라사이클린; 알킬화제; 항대사제; 칼슘 의존성 포스파타제 칼시뉴린 또는 p70S6 키나제 FK506을 억제하거나 p70S6 키나제를 억제하는 약물; mTOR 억제제; 면역조절제; 안트라사이클린; 빈카알칼로이드; 프로테아좀 억제제; GITR 작용제; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; CDK4 키나제 억제제; BTK 억제제; MKN 키나제 억제제; DGK 키나제 억제제; 또는 암살상 바이러스를 포함한다.
예시적 항대사제는 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 아데노신 탈아미노효소 억제제: 메토트렉세이트(Rheumatrex®, Trexall®), 5-플루오로우라실(Adrucil®, Efudex®, Fluoroplex®), 플록슈리딘(FUDF®), 사이타라빈(Cytosar-U®, Tarabine PFS), 6-머캅토류린(Puri-Nethol®), 6-티오구아닌(Thioguanine Tabloid®), 플루다라빈 인산염(Fludara®), 펜토스타틴(Nipent®), 페메트렉시드(Alimta®), 랄리트렉시드(Tomudex®), 클라드리빈(Leustatin®), 클로파라빈(Clofarex®, Clolar®), 아자시티딘(Vidaza®), 데시타빈 및 젬시타빈(Gemzar®)을 제한없이 포함한다. 바람직한 항대사제는 사이타라빈, 클로파라빈 및 플루다라빈을 포함한다.
예시적인 알킬화제는 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설폰산염, 니트로소요소 및 트리아젠: 우라실 머스타드(Aminouracil Mustard®, Chlorethaminacil®, Demethyldopan®, Desmethyldopan®, Haemanthamine®, Nordopan®, Uracil nitrogen mustard®, Uracillost®, Uracilmostaza®, Uramustin®, Uramustine®), 클로르메틴(Mustargen®), 시클로포스파미드(Cytoxan®, Neosar®, Clafen®, Endoxan®, Procytox®, RevimmuneTM), 이포스파미드(Mitoxana®), 멜팔란(Alkeran®), 클로람부실(Leukeran®), 피포브로만(Amedel®, Vercyte®), 트리에틸렌멜라민(Hemel®, Hexalen®, Hexastat®), 트리에틸렌티오포스포라민, 테모졸로미드(Temodar®), 티오테파(Thioplex®), 부설판(Busilvex®, Myleran®), 카르무스틴(BiCNU®), 로무스틴(CeeNU®), 스트렙토조신(Zanosar®), 및 다카르바진(DTIC-Dome®)을 제한없이 포함한다. 추가의 예시적인 알킬화제는 옥살리플라틴(Eloxatin®); 테모졸로미드(Temodar® 및 Temodal®); 닥티노마이신(악티노마이신-D로도 알려짐, Cosmegen®); 멜팔란(L-PAM, L-사르콜리신, 및 페닐알라닌 머스타드로도 알려짐, Alkeran®); 알트레타민(헥사메틸멜라민(HMM)으로도 알려짐, Hexalen®); 카르무스틴(BiCNU®); 벤다무스틴(Treanda®); 부설판(Busulfex® and Myleran®); 카르보플라틴(Paraplatin®); 로무스틴(CCNU로도 알려짐, CeeNU®); 시스플라틴(CDDP로도 알려짐, Platinol® 및 Platinol®-AQ); 클로람부실(Leukeran®); 시클로포스파미드(Cytoxan® 및 Neosar®); 다카르바진(DTIC, DIC 및 이미다졸 카르복사미드로도 알려짐, DTIC-Dome®); 알트레타민(헥사메틸멜라민(HMM)으로도 알려짐, Hexalen®); 이포스파미드(Ifex®); 프레드누무스틴; 프로카르바진(Matulane®); 메클로레타민(질소 머스타드, 무스틴 및 메클로로에타민 하이드로클로라이드로도 알려짐, Mustargen®); 스트렙토조신(Zanosar®); 티오테파(티오포스포아미드, TESPA 및 TSPA로도 알려짐, Thioplex®); 시클로포스파미드(Endoxan®, Cytoxan®, Neosar®, Procytox®, Revimmune®); 및 벤다무스틴 HCl(Treanda®)을 제한없이 포함한다.
구현예에서, 본원에 기술된 CAR 발현 세포는, 선택적으로 pro-M2 대식세포 분자의 억제제와 함께, BTK 억제제와 함께 대상체에게 투여된다. BTK의 억제제는 소분자, 항체 분자, 폴리펩티드, 예컨대, 융합 단백질, 또는 억제성 핵산, 예컨대, siRNA 또는 shRNA를 포함한다.
일 구현예에서, 키나제 억제제는 이브루티닙(PCI-32765); GDC-0834; RN-486; CGI-560; CGI-1764; HM-71224; CC-292; ONO-4059; CNX-774; 및 LFM-A13으로부터 선택되는 BTK 억제제이다. 바람직한 구현예에서, BTK 억제제는 인터루킨-2-유도성 키나제(ITK)의 키나제 활성을 감소시키거나 억제하지 않으며, GDC-0834; RN-486; CGI-560; CGI-1764; HM-71224; CC-292; ONO-4059; CNX-774; 및 LFM-A13으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 키나제 억제제는 BTK 억제제, 예를 들어 이브루티닙(PCI-32765)이다. 구현예에서, 본원에 기술된 CAR 발현 세포는 BTK 억제제(예를 들어, 이브루티닙)와 함께 대상체에게 투여된다. 구현예에서, 본원에 기술된 CAR 발현 세포는 이브루티닙(PCI-32765라고도 함)과 함께 대상체에게 투여된다. 이브루티닙의 화학명은 다음과 같다: 1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온). 일부 구현예에서, BTK 억제제는, 전체가 본원에 참조로 포함되는 국제 출원 WO/2015/079417에 기재된 BTK 억제제이다.
구현예에서, 본원에 기술된 CAR 발현 세포는, 선택적으로 pro-M2 대식세포 분자의 억제제와 함께, 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 억제제(예를 들어, 본원에 기술된 PI3K 억제제, 예를 들어 이델라리시브 또는 두벨리시브) 및/또는 리툭시맙과 함께 대상체에게 투여된다. 구현예에서, 본원에 기술된 CAR 발현 세포는 이델라시브 및 리툭시맙과 함께 대상체에게 투여된다. 구현예에서, 본원에 기술된 CAR 발현 세포는 두벨리시브 및 리툭시맙과 함께 대상체에게 투여된다. 이델라리시브(GS-1101 또는 CAL-101라고도 함; 길리어드)는 PI3K의 델타 이소형을 차단하는 소분자이다. 이델라리시브의 화학명은 5-플루오로-3-페닐-2-[(1S)-1-(7H-퓨린-6-일아미노)프로필]-4(3H)-퀴나졸리논이다.
두벨리시브는 PI3K-δ,γ를 차단하는 소분자이다. 두벨리시브의 화학명은 8-클로로-2-페닐-3-[(1S)-1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸]-1(2H)-이소퀴놀리논이다. 일부 구현예에서, CAR 발현 세포는 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 억제제와 함께 대상체에게 투여된다. 특정 구현예에서, PI3K 억제제는 테날리십(RP6530)이다(예를 들어, 전체가 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Locatell et al., Blood. July 07, 2016; 128 (1)] 참조).
구현예에서, 대상체는 CLL이 있다. 구현예에서, 대상체는 CLL이 재발했다(예를 들어, 대상체는 이전에 암 요법을 투여받았다. 예를 들어, 이전에 항-CD20 항체 또는 이브루티닙을 투여받았다). 예를 들어, 대상체는 염색체 17의 단완에 결실이 있다(예를 들어 백혈병 세포에 del(17p)). 다른 예에서, 대상체는 del(17p)를 갖지 않는다. 구현예에서, 대상체는 면역글로불린 중쇄 가변 영역(IgV H ) 유전자에 돌연변이를 포함하는 백혈병 세포를 포함한다. 다른 구현예에서, 대상체는 면역글로불린 중쇄 가변 영역(IgV H ) 유전자에 돌연변이를 포함하는 백혈병 세포를 포함하지 않는다. 구현예에서, 대상체는 염색체 11의 장완에 결실(del(11q))이 있다. 다른 구현예에서, 대상체는 del(11q)를 갖지 않는다. 구현예에서, 이델라리시브는 약 100~400 mg(예를 들어, 100~125, 125~150, 150~175, 175~200, 200~225, 225~250, 250~275, 275~300, 325~350, 350~375, 또는 375~400 mg)의 용량으로, 예를 들어 1일 2회 투여된다. 구현예에서, 두벨리시브는 약 15~100 mg(예를 들어, 약 15~25, 25~50, 50~75, 또는 75~100 mg)의 용량으로, 예를 들어 1일 2회 투여된다. 구현예에서, 리툭시맙은 약 350~5500 mg/m2(예를 들어, 350~375, 375~400, 400~425, 425~450, 450~475, 또는 475~500 mg/m2)의 용량으로, 예를 들어 정맥내 투여된다.
구현예에서, 본원에 기술된 CAR 발현 세포는, 선택적으로 pro-M2 대식세포 분자의 억제제와 함께, 퇴행성 림프종 키나제(ALK) 억제제와 함께 대상체에게 투여된다. 예시적 ALK 키나제 억제제는 크리조티닙(Pfizer), 세리티닙(Novartis), 알렉티닙(Chugai), 브리가티닙(AP26113이라고도 함; Ariad), 엔트렉티닙(Ignyta), PF-06463922(Pfizer), TSR-011(Tesaro) (예를 들어, 임상 시험 식별 번호 NCT02048488 참조), CEP-37440(Teva), 및 X-396(Xcovery)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 대상체는 고형 암, 예를 들어 본원에 기술된 고형 암, 예를 들어 폐암이 있다.
크리조티닙의 화학명은 3-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-(1-피페리딘-4-일피라졸-4-일)피리딘-2-아민이다. 세리티닙의 화학명은 5-클로로-N 2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N 4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민이다. 알렉티닙의 화학명은 9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴이다. 브리가티닙의 화학명은 5-클로로-N2-{4-[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]-2-메톡시페닐}-N4-[2-(디메틸포스포릴)페닐]-2,4-피리미딘디아민이다. 엔트렉티닙의 화학명은 N-(5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)벤즈아미드이다. PF-06463922의 화학명은 (10R)-7-아미노-12-플루오로-2,10,16-트리메틸-15-옥소-10,15,16,17-테트라하이드로-2H-8,4-(메테노)피라졸로[4,3-h][2,5,11]-벤족사디아자시클로테트라데신-3-카르보니트릴이다. CEP-37440의 화학명은 (S)-2-((5-클로로-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-1-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드이다. X-396의 화학명은 (R)-6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)피리다진-3-카르복사미드이다.
구현예에서, 본원에 기술된 CAR 발현 세포는, 선택적으로 pro-M2 대식세포 분자의 억제제와 함께, 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO) 억제제와 함께 대상체에게 투여된다. IDO는 아미노산, L-트립토판의 키누레닌으로의 분해에 촉매 작용을 하는 효소이다. 많은 암, 예를 들어 전립선암, 결장직장암, 췌장암, 자궁경부암, 위암, 난소암, 두부암, 및 폐암은 IDO를 과발현한다. pDC, 대식세포, 및 수지상 세포(DC)는 IDO를 발현할 수 있다. 이론에 구속되지 않고, (예를 들어 IDO에 의해 촉매 작용을 받은) L-트립토판의 감소는 T 세포 무반응 및 세포자멸을 유도함으로써 면역억제 환경을 만드는 것으로 생각된다. 따라서, 이론에 구속되지 않고, IDO 억제제는, 예를 들어 CAR 발현 면역 세포의 억제 또는 사멸을 감소시킴으로써, 본원에 기술된 CAR 발현 세포의 효능을 향상시킬 수 있는 것으로 생각된다. 구현예에서, 대상체는 고형 종양, 예를 들어 본원에 기술된 고형 종양, 예를 들어 전립선암, 결장직장암, 췌장암, 자궁경부암, 위암, 난소암, 두부암, 또는 폐암이 있다. 예시적인 IDO의 억제제는 1-메틸-트립토판, 인독시모드(NewLink Genetics) (예를 들어, 임상 시험 식별 번호 NCT01191216; NCT01792050 참조), 및 INCB024360(Incyte Corp.) (예를 들어, 임상 시험 식별 번호 NCT01604889; NCT01685255 참조)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
구현예에서, 본원에 기술된 CAR 발현 세포는, 선택적으로 pro-M2 대식세포 분자의 억제제와 함께, 골수 유래 억제 세포(MDSC)의 조절제와 함께 대상체에게 투여된다. MDSC는 많은 고형 종양의 말초 및 종양 부위에 축적된다. 이들 세포는 T 세포 반응을 억제함으로써 CAR 발현 세포 요법의 효능을 저해한다. 이론에 구속되지 않고, MDSC 조절제의 투여는 본원에 기술된 CAR 발현 세포의 효능을 향상시키는 것으로 생각된다. 일 구현예에서, 대상체는 고형 종양, 예를 들어 본원에 기술된 고형 종양, 예를 들어 아교모세포종이 있다. 예시적인 MDSC의 조절제는 MCS110 및 BLZ945를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. MCS110은 대식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF)에 대한 단클론 항체(mAb)이다. 예를 들어, 임상 시험 식별 번호 NCT00757757 및 WO2005/068503 참조. BLZ945는 콜로니 자극 인자 1 수용체(CSF1R)의 소분자 억제제이다. 예를 들어, 문헌 [Pyonteck et al. Nat. Med. 19(2013):1264-72] 참조. 구현예에서, CAR은 종피종을 표적화하고, 예를 들어 본원에 기술된 종피종 결합 도메인을 포함하고, 예를 들어 표 11의 CAR이고, 예를 들어 M5이다. 구현예에서, CAR은 EGFRvIII을 표적화하고, 예를 들어 본원에 기술된 EGFRvIII 결합 도메인을 포함하고, 예를 들어 표 30의 CAR이다. BLZ945의 구조 아래와 같다.
Figure pct00150
일부 구현예에서, 본원에 기술된 CAR 발현 세포는, 선택적으로 pro-M2 대식세포 분자의 억제제와 함께, 인터루킨-15(IL-15) 폴리펩티드, 인터루킨-15 수용체 알파(IL-15Ra) 폴리펩티드, 또는 IL-15 폴리펩티드와 IL-15Ra 폴리펩티드의 조합, 예를 들어, hetIL-15(Admune Therapeutics, LLC)와 함께 대상체에게 투여된다. hetIL-15는 IL-15와 IL-15Ra의 이종이량체 비공유 복합체이다. hetIL-15는, 예를 들어 본원에 참조로 포함되는 U.S. 8,124,084, U.S. 2012/0177598, U.S. 2009/0082299, U.S. 2012/0141413, 및 U.S. 2011/0081311에 기술되어 있다. 구현예에서, het-IL-15는 피하 투여된다. 구현예에서, 대상체는 암, 예를 들어 고형 암, 예를 들어 흑색종 또는 대장암이 있다. 구현예에서, 대상체는 전이성 암이 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 CAR 발현 세포는, 선택적으로 pro-M2 대식세포 분자의 억제제와 함께, 암살상 바이러스와 함께 대상체에게 투여된다. 구현예에서, 암살상 바이러스는 탈리모진 라허파렙벡이다. 구현예에서, 암살상 바이러스는 하나 이상의 사이토카인을 분비하도록 유전자 변형되고, 예를 들어 구현예에서, 암살상 바이러스는 Ad5-CMV-TNFa이거나; 구현예에서, 암살상 바이러스는 Ad5-CMV-IL2이거나; 구현예에서, 암살상 바이러스는 Ad5-CMV-IFNg이거나; 구현예에서, 암살상 바이러스는 Ad5-CMV-IFNb이거나; 또는 이들의 조합이다. 구현예에서, 암살상 바이러스는 전체가 본원에 참조로 포함되는 WO2014/170389에 기술되어 있고, CAR 발현 세포, 예를 들어 본원에 기술된 CAR 발현 세포, 예를 들어 본원에 기술된 mesoCAR 발현 세포와 병용된다. 구현예에서, 암살상 바이러스는 전체가 본원에 참조로 포함되는 US2010/0178684 A1에 기술되어 있다. 일부 구현예에서, 재조합 암살상 바이러스는, 예를 들어 전체가 본원에 참조로 포함되는 US2010/0178684 A1에 기재된 바와 같이, 면역 또는 염증 반응의 억제제를 암호화하는 핵산 서열(예를 들어, 이종 핵산 서열)을 포함한다. 구현예에서, 재조합 암살상 바이러스, 예를 들어 암살상 NDV는 친세포자멸(pro-apoptic) 단백질(예를 들어, 아폽틴), 사이토카인(예를 들어, GM-CSF, 인터페론-감마, 인터루킨-2(IL-2), 종양 괴사 인자-알파), 면역글로불린(예를 들어, ED-B 피브로넥틴에 대한 항체), 종양 관련 항원, 이중특이적 어댑터 단백질(예를 들어, NDV HN 단백질 및 T 세포 상호자극 수용체, 예컨대 CD3 또는 CD28에 대한 이중특이적 항체 또는 항체 단편; 또는 NDV HN 단백질에 대한 단일 쇄 항체와 인간 IL-2 사이의 융합 단백질)을 포함한다. 예를 들어, 전체가 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Zamarin et al. Future Microbiol. 7.3(2012):347-67] 참조. 일부 구현예에서, 암살상 바이러스는 US 8591881 B2, US 2012/0122185 A1, 또는 US 2014/0271677 A1(각각은 그 전체가 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 키메라 암살상 NDV이다. 일부 구현예에서, 암살상 바이러스는 암 세포에서만 복제하도록 설계된 조건부 복제성 아데노바이러스(CRAd)를 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Alemany et al. Nature Biotechnol. 18(2000):723-27] 참조. 일부 구현예에서, 암살상 아데노바이러스는 전체가 참조로 포함되는 Alemany et al.의 문헌 725 페이지의 표 1에 기재된 것을 포함한다.
예시적인 암살상 바이러스는 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
그룹 B 암살상 아데노바이러스(ColoAd1) (PsiOxus Therapeutics Ltd.) (예를 들어, 임상 시험 식별자: NCT02053220 참조);
과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF)를 포함하는 아데노바이러스인 ONCOS-102 (이전 명칭 CGTG-102) (Oncos Therapeutics) (예를 들어, 임상 시험 식별자: NCT01598129 참조);
인간 PH20 히알루로니다제를 암호화하는 유전자 변형된 암살상 인간 아데노바이러스인 VCN-01 (VCN Biosciences, S.L.) (예를 들어, 임상 시험 식별자: NCT02045602 및 NCT02045589 참조);
망막모세포종/E2F 경로 조절능력이 상실된 암 세포에서 선택적으로 복제하도록 변형된 야생형 인간 아데노바이러스 항원형 5(Had5)으로부터 유래된 바이러스인 조건부 복제성 아데노바이러스 ICOVIR-5 (Institut Catal
Figure pct00151
d'Oncologia) (예를 들어, 임상 시험 식별자: NCT01864759 참조);
암살상 아데노바이러스 ICOVIR5에 감염된 골수 유래 자가 간엽 줄기 세포(MSC)를 포함하는 Celyvir (Hospital Infantil Universitario Ni
Figure pct00152
o Jes
Figure pct00153
s, Madrid, Spain/ Ramon Alemany) (예를 들어, 임상 시험 식별자: NCT01844661 참조);
인간 E2F-1 프로모터가 필수 E1a 바이러스 유전자의 발현을 유도함으로써 Rb 경로-결손 종양 세포에 대한 바이러스 복제 및 세포독성을 제한하는 조건부 복제성 암살상 혈청형 5 아데노바이러스(Ad5)인 CG0070 (Cold Genesys, Inc.) (예를 들어, 임상 시험 식별자: NCT02143804 참조); 또는
망막모세포종(Rb)-경로 결핍 세포에서 선택적으로 복제되도록 그리고 특정 RGD-결합 인테그린을 보다 효율적으로 발현하는 세포를 감염시키도록 유전자 변형된 아데노바이러스인 DNX-2401(이전 명칭 델타-24-RGD) (Clinica Universidad de Navarra, Universidad de Navarra/ DNAtrix, Inc.) (예를 들어, 임상 시험 식별자: NCT01956734 참조). 암살상 바이러스를 포함하는 임의의 구현예에 있어서, 일 양태에서, CAR은 종피종을 표적화하고, 예를 들어 본원에 기술된 종피종 결합 도메인을 포함하고, 예를 들어 표 11의 CAR이고, 예를 들어 M5이다. 암살상 바이러스를 포함하는 임의의 구현예에 있어서, 일 양태에서, CAR은 EGFRvIII을 표적화하고, 예를 들어 본원에 기술된 EGFRvIII 결합 도메인을 포함하고, 예를 들어 표 30의 CAR이다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 CAR 발현 세포는, 선택적으로 pro-M2 대식세포 분자의 억제제와 함께, 인간 히알루로니다제, 예를 들어 재조합 인간 히알루로니다제, 예를 들어 PEGPH20과 함께 대상체에게 투여된다. 예를 들어, 임상 시험 Id. NCT02715804 참조. 구현예에서, CAR은 종피종을 표적화하고, 예를 들어 본원에 기술된 종피종 결합 도메인을 포함하고, 예를 들어 표 11의 CAR이고, 예를 들어 M5이다. 구현예에서, CAR은 EGFRvIII을 표적화하고, 예를 들어 본원에 기술된 EGFRvIII 결합 도메인을 포함하고, 예를 들어 표 30의 CAR이다.
약학적 조성물 및 치료
본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 캐리어, 희석제 또는 부형제와 함께, 본원에 기술된 CAR 발현 세포, 예를 들어 복수의 CAR 발현 세포를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 완충액, 예컨대 중성 완충 식염수, 포스페이트 완충 식염수 등; 탄수화물, 예컨대 글루코스, 만노스, 수크로스 또는 덱스트란, 만니톨; 단백질; 폴리펩티드 또는 아미노산, 예컨대 글리신; 항산화제; 킬레이팅제, 예컨대 EDTA 또는 글루타티온; 아주반트(예를 들어, 수산화알루미늄); 및 방부제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 일 양태에서 정맥내 투여용으로 제형화된다.
본 발명의 약학적 조성물은 치료할 (또는 예방할) 질병에 적절한 방식으로 투여될 수 있다. 적절한 투여량은 임상 시험에 의해 결정될 수 있지만, 투여의 양 및 빈도는 환자의 상태, 환자의 질병의 종류 및 중증도와 같은 인자에 의해 결정될 것이다.
일 구현예에서, 약학적 조성물은, 예를 들어 내독소, 마이코플라스마, 복제 적격 렌티바이러스(RCL), p24, VSV-G 핵산, HIV gag, 잔류 항-CD3/항-CD28 코팅 비드, 마우스 항체, 혼합 인간 혈청, 소 혈청 알부민, 소 혈청, 배양 배지 성분, 벡터 패키징 세포 또는 플라스미드 성분, 박테리아 및 진균으로 이루어진 군으로부터 선택된 오염물이 실질적으로 없다(예를 들어, 검출 가능한 수준의 이러한 오염물이 없다). 일 구현예에서, 박테리아는 알칼리게네스 패칼리스, 칸디다 알비칸스, 대장균, 해모필루스 인플루엔자, 수막구균, 녹농균, 황색포도상구균, 폐렴연쇄상구균, 및 화농연쇄상구균 그룹 A로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나이다.
"면역학적 유효량", "항종양 유효량", "종양 억제 유효량" 또는 "치료량"을 표시할 때, 투여할 본 발명의 조성물의 정확한 양은 연령, 체중, 종양 크기, 감염 또는 전이의 정도, 및 환자(대상체)의 상태에 있어서 개체 차이를 고려하여 의사가 결정할 수 있다. 본원에 기술된 T 세포를 포함하는 약학적 조성물은 104 내지 109개 세포/kg 체중, 일부 경우에 105 내지 106개 세포/kg 체중(그 범위 내 모든 정수값 포함)의 용량으로 투여될 수 있는 것으로 일반적으로 언급될 수 있다. T 세포 조성물은 또한 이러한 투여량으로 여러 회 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, CAR 세포의 용량은 약 104 내지 약 109개 세포/kg, 예를 들어, 약 104 내지 약 105개 세포/kg, 약 105 내지 약 106개 세포/kg, 약 106 내지 약 107개 세포/kg, 약 107 내지 약 108개 세포/kg, 또는 약 108 내지 약 109개 세포/kg을 포함한다. 구현예에서, CAR 세포의 용량은 약 0.6 x 106개 세포/kg 내지 약 2 x 107개 세포/kg을 포함한다. 특정 구현예에서, CAR 세포의 용량은 약 2 x 105, 1 x 106, 1.1 x 106, 2 x 106, 3 x 106, 3.6 x 106, 5 x 106, 1 x 107, 1.8 x 107, 2 x 107, 5 x 107, 1 x 108, 2 x 108, 3 x 108, 또는 5 x 108개 세포/kg을 포함한다. 일부 구현예에서, CAR 세포의 용량은 적어도 약 1 x 106, 1.1 x 106, 2 x 106, 3.6 x 106, 5 x 106, 1 x 107, 1.8 x 107, 2 x 107, 5 x 107, 1 x 108, 2 x 108, 3 x 108, 또는 5 x 108개 세포/kg을 포함한다.
일부 구현예에서, CAR 세포의 용량은 약 1 x 106, 1.1 x 106, 2 x 106, 3.6 x 106, 5 x 106, 1 x 107, 1.8 x 107, 2 x 107, 5 x 107, 1 x 108, 2 x 108, 또는 5 x 108개 세포/kg을 포함한다. 일부 구현예에서, CAR 세포의 용량은 적어도 약 1 x 106, 1.1 x 106, 2 x 106, 3.6 x 106, 5 x 106, 1 x 107, 1.8 x 107, 2 x 107, 5 x 107, 1 x 108, 2 x 108, 또는 5 x 108개 세포/kg을 포함한다. 일부 구현예에서, CAR 세포의 용량은 최대 약 1 x 106, 1.1 x 106, 2 x 106, 3.6 x 106, 5 x 106, 1 x 107, 1.8 x 107, 2 x 107, 5 x 107, 1 x 108, 2 x 108, 또는 5 x 108개 세포/kg을 포함한다. 일부 구현예에서, CAR 세포의 용량은 약 1.1 x 106 내지 1.8 x 107개 세포/kg을 포함한다. 일부 구현예에서, CAR 세포의 용량은 약 1 x 107, 2 x 107, 5 x 107, 1 x 108, 2 x 108, 5 x 108, 1 x 109, 2 x 109, 또는 5 x 109개 세포를 포함한다. 일부 구현예에서, CAR 세포의 용량은 적어도 약 1 x 107, 2 x 107, 5 x 107, 1 x 108, 2 x 108, 5 x 108, 1 x 109, 2 x 109, 또는 5 x 109개 세포를 포함한다. 일부 구현예에서, CAR 세포의 용량은 최대 약 1 x 107, 2 x 107, 5 x 107, 1 x 108, 2 x 108, 5 x 108, 1 x 109, 2 x 109, 또는 5 x 109 개 세포를 포함한다.
세포는 면역요법에 일반적으로 알려진 주입 기술을 이용해 투여될 수 있다(예를 들어, 문헌 [Rosenberg et al., New Eng. J. of Med. 319:1676, 1988] 참조).
특정 양태에서, 활성화된 T 세포를 대상체에게 투여하고 나서, 후속적으로 혈액을 재채취하고(또는 분리반출을 수행하고), 이렇게 얻은 T 세포를 본 발명에 따라 활성화하고, 이러한 활성화되고 증식된 T 세포를 환자에게 재주입하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 과정은 수주마다 여러 회 수행될 수 있다. 특정 양태에서, T 세포는 10 cc 내지 400 cc의 혈액 채취로부터 활성화될 수 있다. 특정 양태에서, T 세포는 20 cc, 30 cc, 40 cc, 50 cc, 60 cc, 70 cc, 80 cc, 90 cc, 또는 100 cc의 혈액 채취로부터 활성화될 수 있다.
대상 조성물의 투여는 에어로졸 흡입, 주사, 섭취, 수혈, 체내이식 또는 이식에 의한 것을 비롯해 임의의 간편한 방식으로 수행될 수 있다. 본원에 기술된 조성물은 환자에게 경동맥, 피하, 피부내, 종양내, 결절내, 골수내, 근육내, 정맥내(i.v.) 주사에 의해, 또는 복강내 투여될 수 있다. 일 양태에서, 본 발명의 CAR 발현 세포(예를 들어, T 세포 또는 NK 세포) 조성물은 환자에게 피부내 또는 피하 주사에 의해 투여된다. 일 양태에서, 본 발명의 CAR 발현 세포(예를 들어, T 세포 또는 NK 세포) 조성물은 정맥내 주사에 의해 투여된다. CAR 발현 세포(예를 들어, T 세포 또는 NK 세포)의 조성물은 종양, 림프절, 또는 감염 부위 내로 직접 주사될 수 있다.
특정의 예시적 양태에서, 대상체는 백혈구분리반출술을 받을 수 있고, 관심 세포, 예를 들어 면역 작동세포(예를 들어, T 세포 또는 NK 세포)를 선택 및/또는 단리하기 위해 백혈구는 생체 외 채취, 농축, 또는 고갈된다. 이들 면역 작동세포(예를 들어, T 세포 또는 NK 세포)는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 증식될 수 있고, 본 발명의 하나 이상의 CAR 구성체가 도입될 수 있도록 처리됨으로써 본 발명의 CAR 발현 세포(예를 들어, CAR T 세포 또는 CAR 발현 NK 세포)를 생성할 수 있다. 이를 필요로 하는 대상체는 이후에 고용량 화학요법에 이은 말초 혈액 줄기 세포 이식을 이용한 표준 치료를 받을 수 있다. 특정 양태에서, 이식 후 또는 이식과 동시에, 대상체는 본 발명의 증식된 CAR 발현 세포(예를 들어, CAR T 세포 또는 CAR 발현 NK 세포)의 주입을 받는다. 추가적 양태에서, 증식된 세포는 수술 전 또는 수술 후에 투여된다.
환자에게 투여할 상기 치료제의 용량은 치료 수용자 및 치료 중인 병태의 정확한 특성에 따라 변할 것이다. 인간 투여에 대한 용량의 스케일링은 당해 분야에서 인정되는 관행에 따라 수행될 수 있다. 일반적으로 CAMPATH의 용량은, 예를 들어 보통 1 내지 30일의 기간 동안 매일 투여되는 성인 환자의 경우 1 내지 약 100 mg 범위일 것이다. 일부 예에서 하루 최대 40 mg의 더 많은 용량이 사용될 수 있지만, 바람직한 일일 용량은 하루 1 내지 10 mg이다(미국 특허 6,120,766호의 기재 참조).
일 구현예에서, 예를 들어 시험관 내 전사를 이용해 CAR이 면역 작동세포(예를 들어 T 세포 또는 NK 세포)에 도입되고, 대상체(예를 들어, 인간)는 본 발명의 CAR 발현 세포(예를 들어, CAR T 세포 또는 CAR 발현 NK 세포)의 초기 투여를 받고, 본 발명의 CAR 발현 세포(예를 들어, CAR T 세포 또는 CAR 발현 NK 세포)가 1회 이상 후속 투여되며, 1회 이상의 후속 투여는 이전 투여 후 15일 전(예를 들어, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 또는 2일째)에 투여된다. 일 구현예에서, 본 발명의 CAR 발현 세포(예를 들어, CAR T 세포 또는 CAR 발현 NK 세포)가 매주 대상체(인간)에게 1회 초과 투여된다(예를 들어, 본 발명의 CAR 발현 세포(예를 들어, CAR T 세포 또는 CAR 발현 NK 세포)가 매주 2, 3, 또는 4회 투여된다). 일 구현예에서, 대상체(예를 들어, 인간 대상체)에게 CAR 발현 세포(예를 들어, CAR T 세포 또는 CAR 발현 NK 세포)를 매주 1회 초과 투여(예를 들어, 매주 2, 3 또는 4회 투여한 후(본원에서 사이클이라고도 함), 1주 동안 CAR 발현 세포(예를 들어, CAR T 세포 또는 CAR 발현 NK 세포)를 투여하지 않고, 이어서 대상체에게 CAR 발현 세포(예를 들어, CAR T 세포 또는 CAR 발현 NK 세포)를 1회 이상 추가 투여(예를 들어, CAR 발현 세포(예를 들어, CAR T 세포 또는 CAR 발현 NK 세포)를 매주 1회 초과 투여)한다. 또 다른 구현예에서, 대상체(예를 들어, 인간 대상체)에게 CAR 발현 세포(예를 들어, CAR T 세포 또는 CAR 발현 NK 세포)를 1회 초과 사이클로 투여하고, 각각의 사이클 사이의 시간은 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 또는 3일 미만이다. 일 구현예에서, CAR 발현 세포(예를 들어, CAR T 세포 또는 CAR 발현 NK 세포)는 매주 3회 투여를 위해 격일로 투여된다. 일 구현예에서, 본 발명의 CAR 발현 세포(예를 들어, CAR T 세포 또는 CAR 발현 NK 세포)는 적어도 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주 이상 동안 투여된다.
일 양태에서, CAR 발현 세포(예를 들어, CAR T 세포 또는 CAR 발현 NK 세포, 예를 들어, CD123 CAR 발현 세포)는 렌티바이러스 바이러스 벡터, 예컨대 렌티바이러스를 사용해 생성된다. 이러한 방식으로 생성된 CAR 발현 세포(예를 들어, CAR T 세포 또는 CAR 발현 NK 세포)는 안정한 CAR 발현을 나타낼 것이다.
일 양태에서, CAR 발현 세포(예를 들어, CART 또는 CAR 발현 NK 세포)는 감마레트로바이러스 벡터(예를 들어, 본원에 기술된 감마레트로바이러스 벡터)와 같은 바이러스 벡터를 사용해 생성된다. 이러한 벡터를 사용해 생성된 CAR 발현 세포(예를 들어, CART 또는 CAR 발현 NK 세포)는 안정한 CAR 발현을 나타낼 수 있다.
일 양태에서, CAR 발현 세포(예를 들어, CAR T 세포 또는 CAR 발현 NK 세포)는 형질도입 후 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15일 동안 CAR 벡터를 일시적으로 발현한다. CAR의 일시적 발현은 RNA CAR 벡터 전달에 의해 실행될 수 있다. 일 양태에서, CAR RNA는 전기천공에 의해 세포(예를 들어, T 세포 또는 NK 세포) 내로 형질도입된다.
일시적으로 발현하는 CAR 세포(예를 들어, CAR T 세포 또는 CAR 발현 NK 세포)를 사용해(특히, 뮤린 scFv 보유 CAR로) 치료받는 환자에서 일어날 수 있는 잠재적인 문제는 여러 회 치료 후의 아나필락시스이다.
이러한 이론에 구속되지 않고, 이러한 아나필락시스 반응은 체액성 항-CAR 반응을 나타내는 환자, 즉, 항-IgE 이소형을 갖는 항-CAR 항체에 의해 유발될 수 있는 것으로 여겨진다. 환자의 항체 생산 세포는 10 내지 14일 동안 항원에 노출되지 않을 경우 IgG 이소형(아나필락시스를 유발하지 않음)에서 IgE 이소형으로 부류 전환되는 것으로 생각된다.
일시적 CAR 요법(예컨대, RNA 형질도입에 의해 생성된 것)의 과정 중에 환자가 항-CAR 항체 반응을 일으킬 위험이 클 경우, CAR 발현 세포(예를 들어, CAR T 세포 또는 CAR 발현 NK 세포)의 주입 중단이 10 내지 14일 넘게 지속되어서는 안 된다.
실시예
하기 실험 실시예를 참조하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 이들 실시예는 예시의 목적으로만 제공되며, 달리 명시하지 않는 한 제한하기 위한 것이 아니다. 따라서, 본 발명은 결코 하기 실시예들로 한정되는 것으로 해석되어서는 안 되며, 본원에 제공된 교시의 결과로서 분명해지는 모든 변형을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
추가 설명 없이, 당업자는 상기 설명 및 하기 예시적 실시예를 사용해 본 발명의 화합물을 제조 및 활용하고 청구된 방법을 실시할 수 있는 것으로 여겨진다. 하기 실시예들은 본 발명의 다양한 양태를 구체적으로 나타내는 것으로서, 본 명세서의 나머지 내용을 어떤 식으로든 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1: 키메라 항원 수용체 T 세포를 이용한 호지킨 림프종의 면역억제적 종양 미세환경 극복
현대 치료 요법에도 불구하고, 호지킨 림프종(HL) 환자의 일부는 이 질환으로 쓰러진다. 특히, 초기에 국소 병변이 있는 환자의 10~15% 및 초기에 진행성 병기에 있는 환자의 20~40%는 결국 재발할 것이다. Josting A, Franklin J, May M, Koch P, Beykirch MK, Heinz J, et al. New prognostic score based on treatment outcome of patients with relapsed Hodgkin's lymphoma registered in the database of the German Hodgkin's lymphoma study group. J Clin Oncol. 2002;20:221-30. 또한, 환자의 10~15%는 1차 요법으로 치료가 불가능한 질병을 앓고 있다. Santoro A, Bonadonna G, Valagussa P, Zucali R, Viviani S, Villani F, et al. Long-term results of combined chemotherapy-radiotherapy approach in Hodgkin's disease: superiority of ABVD plus radiotherapy versus MOPP plus radiotherapy. J Clin Oncol. 1987;5:27-37. 1차 요법에 대한 재발성 또는 불응성(r/r HL) 환자의 약 절반은 화학요법 후 자가 줄기 세포 이식으로 성공적으로 구제될 수 있다. 그러나, 구제 화학요법 후 PET-음성 상태를 달성하지 못하는 환자들은 특히 예후가 좋지 않고, 1차 난치성 질환을 가진 환자의 전반적인 생존율은 50% 미만일 것으로 예상할 수 있다. Josting A, Franklin J, May M, Koch P, Beykirch MK, Heinz J, et al. New prognostic score based on treatment outcome of patients with relapsed Hodgkin's lymphoma registered in the database of the German Hodgkin's lymphoma study group. J Clin Oncol. 2002;20:221-30; Josting A, Rueffer U, Franklin J, Sieber M, Diehl V, Engert A. Prognostic factors and treatment outcome in primary progressive Hodgkin lymphoma: a report from the German Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood. 2000;96:1280-6. r/r HL에 대한 생물학적 요법의 최근 발전은 항-CD30 항체-약물 접합체 브렌툭시맙 베도틴(BV)을 포함한다. BV가 자가 SCT 후 RR-HL 환자의 75%에서 객관적 반응을 유도하지만, 반응은 영구적이지 않고 평균 무진행 생존 기간은 5.6개월이다. Younes A, Gopal AK, Smith SE, Ansell SM, Rosenblatt JD, Savage KJ, et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2012;30:2183-9. 이들 환자는 대개 젊고 대체 활성 요법이 절실히 요구된다.
HL 환자의 일부에서의 동종 이식 활성에 의해, 보다 최근에는, EBV 특이적 T 세포 주입의 유망한 임상 결과에 의해 입증된 바와 같이, HL은 면역 반응성 질환이다. Bollard CM, Gottschalk S, Torrano V, Diouf O, Ku S, Hazrat Y, et al. Sustained complete responses in patients with lymphoma receiving autologous cytotoxic T lymphocytes targeting Epstein-Barr virus latent membrane proteins. J Clin Oncol. 2014;32:798-808. 그러나, 동종 이식은 치료와 관련된 높은 사망률을 수반하며, HL의 약 30~40%만이 EBV 항원을 발현한다. Staal SP, Ambinder R, Beschorner WE, Hayward GS, Mann R. A survey of Epstein-Barr virus DNA in lymphoid tissue. Frequent detection in Hodgkin's disease. American journal of clinical pathology. 1989;91:1-5; Weiss LM, Movahed LA, Warnke RA, Sklar J. Detection of Epstein-Barr viral genomes in Reed-Sternberg cells of Hodgkin's disease. The New England journal of medicine. 1989;320:502-6. 최근의 임상 시험은 r/HL에서 PD1-PDL1 축의 억제시 높은 반응률을 나타내어, 이러한 지표에 대해 니볼루맙의 FDA 승인을 이끌었다. Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I, Halwani A, Scott EC, Gutierrez M, et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. The New England journal of medicine. 2015;372:311-9; Moskowitz CH, Ribrag V, Michot J-M, Martinelli G, Zinzani PL, Gutierrez M, et al. PD-1 Blockade with the Monoclonal Antibody Pembrolizumab (MK-3475) in Patients with Classical Hodgkin Lymphoma after Brentuximab Vedotin Failure: Preliminary Results from a Phase 1b Study (KEYNOTE-013). Blood. 2014;124:290. 따라서, HL에서 T 세포 기반 치료제의역할은 중요하고 점점 커지고 있다. 키메라 항원 수용체 T 세포(CART)는 최근 암 면역요법에서 흥미로운 진전을 보인다. Ruella M, Kalos M. Adoptive immunotherapy for cancer. Immunological reviews. 2014;257:14-38. 본 연구그룹 및 다른 그룹은 난치성 B 세포 악성 종양에 대한 항-CD19 키메라 항원 수용체 재지정 T 세포(CART19, CTL019)의 임상 효능을 입증했다. Kalos M, Levine BL, Porter DL, Katz S, Grupp SA, Bagg A, et al. T cells with chimeric antigen receptors have potent antitumor effects and can establish memory in patients with advanced leukemia. Science translational medicine. 2011;3:95ra73; Maude SL, Frey N, Shaw PA, Aplenc R, Barrett DM, Bunin NJ, et al. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. The New England journal of medicine. 2014;371:1507-17; Davila ML, Riviere I, Wang X, Bartido S, Park J, Curran K, et al. Efficacy and Toxicity Management of 19-28z CAR T Cell Therapy in B Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Science translational medicine. 2014;6:224ra25; Turtle CJ, Hanafi LA, Berger C, Gooley TA, Cherian S, Hudecek M, et al. CD19 CAR-T cells of defined CD4+:CD8+ composition in adult B cell ALL patients. The Journal of clinical investigation. 2016; Lee DW, Kochenderfer JN, Stetler-Stevenson M, Cui YK, Delbrook C, Feldman SA, et al. T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet. 2015;385:517-28. 그러나, 호지킨 리드-스텐버그(HRS) 세포의 B 세포 기원에도 불구하고, CD19를 포함하는 B 세포 항원은 HL에서 거의 발현되지 않는다. Herbst H, Tippelmann G, Anagnostopoulos I, Gerdes J, Schwarting R, Boehm T, et al. Immunoglobulin and T-cell receptor gene rearrangements in Hodgkin's disease and Ki-1-positive anaplastic large cell lymphoma: dissociation between phenotype and genotype. Leukemia research. 1989;13:103-16. CD30 항원은 HRS 세포 상에 일반적으로 발현되는 것으로 알려져 있지만, 항-CD30 CART로 처치한 환자의 결과는, r/r HL 환자에서 완전한 반응(CR)이 1/8, 안정 병변(SD)이 4/8, 진행성 질환(PD)이 3/8로 실망스러웠다. Savoldo B, Rooney CM, Di Stasi A, Abken H, Hombach A, Foster AE, et al. Epstein Barr virus specific cytotoxic T lymphocytes expressing the anti-CD30zeta artificial chimeric T-cell receptor for immunotherapy of Hodgkin disease. Blood. 2007;110:2620-30; Di Stasi A, De Angelis B, Rooney CM, Zhang L, Mahendravada A, Foster AE, et al. T lymphocytes coexpressing CCR4 and a chimeric antigen receptor targeting CD30 have improved homing and antitumor activity in a Hodgkin tumor model. Blood. 2009;113:6392-402; Ramos CA, Ballard B, Liu E, Dakhova O, Mei Z, Liu H, et al. Chimeric T Cells for Therapy of CD30+ Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphomas. Blood. 2015;126:185-. HL에서, 악성 세포는 세포질의 약 1~2%만을 차지하며, 대부분은 침윤성 면역 세포(대식세포 및 골수 유래 억제 세포, 호염기구, 비만 세포, 호산구, B 및 T 림프구, 간질 세포 및 섬유아세포)로 구성된다. TME, 특히 종양 관련 대식세포(TAM) 및/또는 골수 유래 억제 세포(MDSC)는 항-종양 면역 반응도 억제하면서 종양 성장 촉진에 중요한 역할을 한다. Steidl C, Connors JM, Gascoyne RD. Molecular pathogenesis of Hodgkin's lymphoma: increasing evidence of the importance of the microenvironment. J Clin Oncol. 2011;29:1812-26; Steidl C, Lee T, Shah SP, Farinha P, Han G, Nayar T, et al. Tumor-associated macrophages and survival in classic Hodgkin's lymphoma. The New England journal of medicine. 2010;362:875-85; Sanchez-Aguilera A, Montalban C, de la Cueva P, Sanchez-Verde L, Morente MM, Garcia-Cosio M, et al. Tumor microenvironment and mitotic checkpoint are key factors in the outcome of classic Hodgkin lymphoma. Blood. 2006;108:662-8; Devilard E, Bertucci F, Trempat P, Bouabdallah R, Loriod B, Giaconia A, et al. Gene expression profiling defines molecular subtypes of classical Hodgkin's disease. Oncogene. 2002;21:3095-102; Mizuno H, Nakayama T, Miyata Y, Saito S, Nishiwaki S, Nakao N, et al. Mast cells promote the growth of Hodgkin's lymphoma cell tumor by modifying the tumor microenvironment that can be perturbed by bortezomib. Leukemia. 2012;26:2269-76; Huber S, Hoffmann R, Muskens F, Voehringer D. Alternatively activated macrophages inhibit T-cell proliferation by Stat6-dependent expression of PD-L2. Blood. 2010;116:3311-20. 따라서, HL은 TME가 면역요법에 미치는 영향을 연구할 유일한 기회를 나타낸다. 악성 종양뿐만 아니라 보조 TME를 표적으로 하는 접근법의 개발은 T 세포 억제를 피하면서 CAR T 세포의 강력한 자극을 제공함으로써 CART 면역요법 분야에서 중요한 진보를 나타낼 것으로 보인다. 이러한 맥락에서, 본 연구그룹은 인터루킨-3(IL-3)에 대한 수용체의 α 쇄인 CD123을 연구하였으며, 그 발현은 호지킨 리드 스텐버그(HRS) 세포에서 이미 설명되었다. Fromm JR. Flow cytometric analysis of CD123 is useful for immunophenotyping classical Hodgkin lymphoma. Cytometry B Clin Cytom. 2011;80:91-9; Liu K, Zhu M, Huang Y, Wei S, Xie J, Xiao Y. CD123 and its potential clinical application in leukemias. Life sciences. 2015;122:59-64; Hassanein NM, Alcancia F, Perkinson KR, Buckley PJ, Lagoo AS. Distinct expression patterns of CD123 and CD34 on normal bone marrow B-cell precursors ("hematogones") and B lymphoblastic leukemia blasts. American journal of clinical pathology. 2009;132:573-80; Djokic M, Bjorklund E, Blennow E, Mazur J, Soderhall S, Porwit A. Overexpression of CD123 correlates with the hyperdiploid genotype in acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2009;94:1016-9; Aldinucci D, Poletto D, Gloghini A, Nanni P, Degan M, Perin T, et al. Expression of functional interleukin-3 receptors on Hodgkin and Reed-Sternberg cells. The American journal of pathology. 2002;160:585-96. In addition, in vitro data show that IL-3 rescues HL cells from apoptosis and promotes HL cell line growth. Aldinucci D, Olivo K, Lorenzon D, Poletto D, Gloghini A, Carbone A, et al. The role of interleukin-3 in classical Hodgkin's disease. Leukemia & lymphoma. 2005;46:303-11. 또한, CD123은 대식세포, 호산구, 호염기구 및 비만 세포를 포함한 골수 세포에서 발현되므로, 본 연구그룹은 CD123이 악성 세포 및 보조 TME 모두에서 HL 종양 덩어리 내에서 광범위하게 발현될 것으로 가정하였다. Pollard JW. Trophic macrophages in development and disease. Nat Rev Immunol. 2009;9:259-70.
따라서, 본 실시예의 목적은 HL 미세환경의 면역억제도 극복할 수 있을 항-HL CAR T 세포 면역요법을 개발하는 것이었다. 본 연구그룹은 HRS 상의 CD123의 존재를 확인하였고, HL TME 내 많은 면역 세포, 특히 면역억제적 M2형 종양 관련 대식세포가 CD123을 발현함을 발견했다. 본 연구그룹은 이전에 AML의 치료를 위한 항-CD123 CAR T 세포를 개발했으며(Gill S, Tasian SK, Ruella M, Shestova O, Li Y, Porter DL, et al. Preclinical targeting of human acute myeloid leukemia and myeloablation using chimeric antigen receptor-modified T cells. Blood. 2014;123:2343-54), 본 연구그룹은 이제 CART123 세포가 파종성 HL 종양 이종이식을 제거하여 영구적인 관해 및 면역 기억의 형성을 유도할 수 있음을 확인한다. 또한, 면역억제적 CD123 발현 종양 관련 대식세포의 공동 표적화를 통해, (CART19와 다른) CART123은 미세환경 면역억제에 저항성이 있다.
재료 및 방법
세포주 및 1차 샘플. 세포주는 원래 ATCC(Manassas, VA) (K-562) 또는 DSMZ(Braunschweig, Germany) (MOLM-14 및 NALM-6)로부터 얻었다. 모든 세포주에서 마이코플라스마 오염 여부를 검사하였다(MycoAlert™ Mycoplasma Detection Kit, LT07-318, Basel, Switzerland). 일부 실험의 경우, 세포주를 루시페라제(딱정벌레 그린) 또는 eGFP로 형질도입한 후 분류하여 99% 초과의 양성 집단을 얻었다. 관련 도면에 표시한 바와 같이 MOLM-14 및 K562를 대조군으로 사용하였다. 10%의 소태아 혈청(FBS, Gemini, 100-106, West Sacramento, CA), 및 50 UI/ml의 페니실린/스트렙토마이신(Gibco, LifeTechnologies,15070-063)이 보충된 RPMI 배지 1640(Gibco, 11875-085, LifeTechnologies, Grand Island, NY)으로 세포주를 배양하였다. 모든 기능 연구에 대해, 1차 세포를 실험하기 적어도 12시간 전에 해동시키고 37℃에 두었다. 검증되지 않은 포르말린 고정 1차 인간 HL 표본을 기간 감사 위원회(IRB) 프로토콜에 따른 펜실베니아 대학교/필라델피아 아동 병원의 임상 실습으로부터 얻었다.
면역조직화학 및 면역형광법. 포르말린으로 고정되고 파라핀이 포매된 조직에 대해, Bond Polymer Refine Detection System을 이용해 Leica Bond-III 기기(Leica Biosystems, Buffalo Grove, IL, USA)에서 면역조직화학(IHC) 염색을 수행하였다. CD30에 대한 항체, CD123은 희석 없이 사용했다. ER2 용액(Leica Microsystems, AR9640)으로 20분 동안 열유도 에피토프 복구를 행하였다. Aperio ScanScopeTM (Leica Biosystems)를 이용해 디지털 방식으로 이미지를 얻었다.
RT-PCR. CD123(AB, Hs0060814) mRNA 발현에 대한 RT-PCR 분석에 의해 HL 및 대조 세포주를 스크리닝하였다. RNAqueos-4PCR Kit(Ambion, LifeTechnologies, AM-1914)로 RNA를 추출하고, RT-qPCR을 위한 iScript Reverse Transcription Supermix(BioRad, 170-8841)로 cDNA를 합성하였다. ABI TaqMan 특이적 프라이머 및 프로브 세트를 이용한 상대적 qPCR(qPCR)에 의해 상대적 표적 cDNA 사본을 정량화하였다(TaqMan GUSB 프라이머(AB, Hs00939627) 및 프로브 세트는 정규화를 위해 사용되었다).
다중 파라미터 유세포 분석. 이전에 설명한 바와 같이 유세포 분석을 수행하였다. Kenderian SS, Ruella M, Shestova O, Klichinsky M, Aikawa V, Morrissette JJ, et al. CD33 Specific Chimeric Antigen Receptor T Cells Exhibit Potent Preclinical Activity against Human Acute Myeloid Leukemia. Leukemia. 2015. 항-인간 항체는 Biolegend, eBioscience 또는 Becton Dickinson에서 구입하였다. 세포수 정량화를 위해, 제조업체 지침에 따라 Countbright(Invitrogen) 비드를 사용하였다. 모든 분석에서, 관심 집단은 전방 대 측면 산란 특성에 기초하여 게이팅한 후 단일항 게이팅하였고, Live Dead Fixable Aqua(Invitrogen)를 이용해 살아있는 세포를 게이팅하였다. 품질 제어를 위해 시간 게이팅을 포함시켰다. 산양-항-마우스 항체(Jackson Laboratories) 또는 CD123-Fc/His(Sino Biologicals) 및 항-His-APC(R&D) 또는 PE(AbCam) 또는 직접 PE-접합 CD123 단백질을 이용해 CAR123을 검출하였다. 유세포 분석은 4-레이저 Fortessa-LSR II 세포측정기(Becton-Dickinson)에서 수행하였고 FlowJo X 10.0.7r2(Tree Star)로 분석하였다.
인간 대식세포 분화. 양성으로 선택된 CD14+ 정상 공여자 단구(인간 CD14 마이크로비드, Miltenyi Biotec)를 5%의 GemCell 인간 혈청 AB(Gemini BioProducts), 1x Glutamax(Gibco), 및 페니실린/스트렙토마이신(Lonza)이 보충된 X-VIVO 10(Lonza)에서 7일 동안 분화시켜 인간 대식세포(M0)를 생성하였다. 분화 배지에 20 ng/mL의 인간 IFNγ(Peprotech) 및 100 ng/mL의 LPS(LPS-EK, InvivoGen)를 추가 24시간 동안 첨가하여 대식세포를 M1로 분극화하였다. 분화 배지에 20 ng/mL의 인간 IL-4, IL-10, 또는 IL-13(Peprotech)을 추가 24시간 동안 첨가하여 대식세포를 M2로 분극화하였다. 10%의 소태아 혈청(FBS, Gemini, 100-106, West Sacramento, CA), 및 50 UI/ml의 페니실린/스트렙토마이신(Gibco, LifeTechnologies,15070-063)이 보충된 RPMI 배지 1640(Gibco, 11875-085, LifeTechnologies, Grand Island, NY)에서 5일 동안 1:1의 작동체 대 표적 비로 M0 인간 대식세포를 HDLM-2 세포와 공동 배양하여 대식세포 표현형에 미치는 호지킨 림프종의 영향을 평가하였다.
CAR 구성체 및 CAR T 세포의 생성. 2세대 항-CD123 키메라 항원 수용체(CAR123)는 항-CD123 scFv(클론 32716), CD8 힌지, 4-1BB 상호자극 도메인 및 CD3-ζ 신호전달 도메인을 특징으로 한다. Gill S, Tasian SK, Ruella M, Shestova O, Li Y, Porter DL, et al. Preclinical targeting of human acute myeloid leukemia and myeloablation using chimeric antigen receptor-modified T cells. Blood. 2014;123:2343-54. 이 구성체는 현재 펜실베니아 대학교에서 급성 골수성 백혈병에 대한 임상 시험에 사용된다(NCT02623582). 이전에 설명한 바와 같이 뮤린 항-CD19 키메라 항원 수용체(CD8 힌지, 4-1BB 상호자극 도메인 및 CD3 제타 신호전달 도메인)를 생성하였다. Milone MC, Fish JD, Carpenito C, Carroll RG, Binder GK, Teachey D, et al. Chimeric receptors containing CD137 signal transduction domains mediate enhanced survival of T cells and increased antileukemic efficacy in vivo. Molecular therapy: the journal of the American Society of Gene Therapy. 2009;17:1453-64; Imai C, Mihara K, Andreansky M, Nicholson IC, Pui CH, Geiger TL, et al. Chimeric receptors with 4-1BB signaling capacity provoke potent cytotoxicity against acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2004;18:676-84. 이는 현재 펜실베니아 대학교에서 CTL019 임상 시험에 사용되는 것과 동일한 구성체이다. 이전에 설명한 바와 같이 CAR 발현 T 세포를 생성하였다. Gill S, Tasian SK, Ruella M, Shestova O, Li Y, Porter DL, et al. Preclinical targeting of human acute myeloid leukemia and myeloablation using chimeric antigen receptor-modified T cells. Blood. 2014;123:2343-54. 정상 공여자 CD4 및 CD8 T 세포 또는 PB 단핵 세포(PBMC)는 펜실베니아 대학교의 인간 면역학 코어(Human Immunology Core)로부터 얻었다. 모든 실험 전에, T 세포를 해동시키고 밤새 37℃에 두었다.
시험관 내 T 세포 이펙터 기능 분석. 이전에 설명한 바와 같이 탈과립화, CFSE 증식, 세포독성 분석 및 사이토카인 측정을 수행하였다. Kalos M, Levine BL, Porter DL, Katz S, Grupp SA, Bagg A, et al. T cells with chimeric antigen receptors have potent antitumor effects and can establish memory in patients with advanced leukemia. Science translational medicine. 2011;3:95ra73; Gill S, Tasian SK, Ruella M, Shestova O, Li Y, Porter DL, et al. Preclinical targeting of human acute myeloid leukemia and myeloablation using chimeric antigen receptor-modified T cells. Blood. 2014;123:2343-54; Ruella M, Kenderian SS, Shestova O, Fraietta JA, Qayyum S, Zhang Q, et al. The Addition of the BTK inhibitor Ibrutinib to Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cells (CART19) Improves Responses against Mantle Cell Lymphoma. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2016. Nikon Eclipse Ti-S 현미경(Nikon Instruments, Inc.)에서 20배 렌즈를 이용해 인간 대식세포와 T 세포 공동 배양(24시간)의 위상차 이미지를 생성하였다.
동물 실험. 이전에 설명한 바와 같이 생체 내 실험을 수행하였다. Kenderian SS, Ruella M, Shestova O, Klichinsky M, Aikawa V, Morrissette JJ, et al. CD33 Specific Chimeric Antigen Receptor T Cells Exhibit Potent Preclinical Activity against Human Acute Myeloid Leukemia. Leukemia. 2015. 사용된 이종이식 모델의 개요는 관련 도면에서 상세히 논의된다. 원래 Jackson Laboratories에서 얻은 NOD-SCID 감마쇄 결핍(NSG) 마우스는 펜실베니아 대학교의 줄기 세포 및 이종이식 코어(Stem Cell and Xenograft Core)에서 구입하였다. 세포(HL 세포주 또는 T 세포)를 100~200 ul의 PBS에서 표시 농도로 마우스의 꼬리 정맥 내에 주사하였다. Xenogen IVIS-200 스펙트럼 카메라를 사용해 생물발광 이미징을 수행하고, LivingImage 소프트웨어 v. 4.3.1(Caliper LifeSciencies)로 분석하였다. 실험 종료시 또는 동물이 IACUC 프로토콜에 따라 사전 지정된 평가지표(endpoint)를 충족할 때 동물을 안락사시켰다.
연구 승인. 실험 동물의 관리 및 사용에 대한 NIH 가이드를 준수하는 실험동물운영위원회(Institutional Animal Care and Use Committee, IACUC)가 승인한 프로토콜(#803230)에 따라 동물 실험을 수행하였다.
통계 분석 모든 통계 분석은 윈도우용 GraphPad Prism 6(6.05 버전, La Jolla, CA)을 사용해 지시된 대로 수행하였다. 두 군을 비교하기 위해 스튜던트 t-검정을 이용하였다(여러 군을 비교한 분석에서, 다중 비교를 위한 Holm-Sidak 보정으로 일원 분산 분석(ANOVA)을 수행하였다). 여러 시점/비율에서 여러 군을 비교한 경우, 각각의 시점/비율에 대한 스튜던트 t-검정 또는 ANOVA를 이용하였다. 로그 순위 검정을 이용해 생존 곡선을 비교하였다. 도면에서 별표는 p 값(*=0.05 미만, **=0.01 미만, ***=0.001 미만, ****=0.0001 미만)을 나타내기 위해 사용되며, "ns"는 "유의하지 않음"(p>0.05)을 의미한다.
결과
IL-3 수용체 α인 CD123은 호지킨 림프종 세포 및 종양 관련 대식세포에서 발현된다.
본 연구그룹은 HRS에서 뿐만 아니라 미세환경에서 발현되는 종양 관련 항원을 정의하고자 하였다. 이를 위해, 본 연구그룹은 HL 환자로부터 얻은 조직 표본에서 IL-3 수용체 α인 CD123의 발현을 평가하였다. 예상대로, 10명 중 10명의 환자에서, HRS 세포는 HL의 특징, 즉 CD30에 대해 양성이었다(10명 중 5명의 환자에서, HRS 세포에서도 CD123을 발견했다). CD30이 침윤성 면역 세포에 희박하게 분포된 반면, CD123은 TME에서 고도로 발현되었고, 특히, 본 연구그룹은 이중 색상 면역형광에 의해 나타난 바와 같이(도 1a) TAM이 CD123을 발현했음을 확인하였다. 추가 연구를 위한 적절한 인간 종양 모델을 정의하기 위해, 본 연구그룹은 4개의 세포주(HDLM-2, KM-H2, SUP-HD1, 및 L-428)를 평가하였고 mRNA 및 단백질 수준에서 높은 수준의 발현을 확인하였다(도 1b 및 c).
HL 세포는 정상 대식세포를 M2 유사 표현형으로 분극화하고 IL-13을 통해 기능한다.
TAM은 HL 발병 및 예후에 관련된 역할을 하므로(Steidl C, Lee T, Shah SP, Farinha P, Han G, Nayar T, et al. Tumor-associated macrophages and survival in classic Hodgkin's lymphoma. The New England journal of medicine. 2010;362:875-85), 본 연구그룹은 HL 세포가 단핵구를 면역억제적 표현형으로 전환하는 것을 직접 매개할 수 있는지 여부를 알아내고자 하였다. 말초 혈액 단핵구에서 분화된 인간 정상 공여자 대식세포는 HDLM-2 세포 또는 IL-4(M2 양성 대조군) 또는 대조군 급성 림프모구 백혈병 세포주(NALM-6)와 공동 배양되었다. 24시간 공동 배양 후, 대식세포 표현형을 유세포 분석법에 의해 분석하였다. 도 2a에 도시된 바와 같이, HDLM-2 초회감작 대식세포는 M2 유사 표현형을 나타내었고, CD206 및 CD163의 발현은 IL4 초회감작 대식세포의 발현과 유사했다. Gordon S. Alternative activation of macrophages. Nat Rev Immunol. 2003;3:23-35; Murray PJ, Allen JE, Biswas SK, Fisher EA, Gilroy DW, Goerdt S, et al. Macrophage activation and polarization: nomenclature and experimental guidelines. Immunity. 2014;41:14-20; Qian BZ, Pollard JW. Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis. Cell. 2010;141:39-51; Roszer T. Understanding the Mysterious M2 Macrophage through Activation Markers and Effector Mechanisms. Mediators of inflammation. 2015;2015:816460; Georgoudaki AM, Prokopec KE, Boura VF, Hellqvist E, Sohn S, Ostling J, et al. Reprogramming Tumor-Associated Macrophages by Antibody Targeting Inhibits Cancer Progression and Metastasis. Cell reports. 2016;15:2000-11. 대조군으로서, 비-HL 세포주, NALM-6을 이용해 공동 배양된 대식세포는 M2와 유사하지 않은 표현형을 나타냈다. 중요한 것은, M2와 HL-분극화된 대식세포 모두에서 CD123 발현이 높았다는 것이다(도 2b).
표현형적으로 정의된 면역억제 대식세포의 기능을 시험하기 위해, 종양 관련 대식세포(TAM)의 모델로서 인간 CAR T 세포가 M0 (인간 혈청, GM- 또는 M-CSF), M1 (IFNγ/LPS) 또는 M2 (IL-4) 분극화 조건에서, 또는 HL-분극화된 대식세포를 사용해 공동 배양된 모델을 사용하였다. 이 실험에서, "반응자" 세포로서 골드-스탠다드 항-CD19 CAR T 세포를 사용하고, "자극제" 세포로서 CD19+ B 백혈병 세포주 NALM-6을 사용하였다. Milone MC, Fish JD, Carpenito C, Carroll RG, Binder GK, Teachey D, et al. Chimeric receptors containing CD137 signal transduction domains mediate enhanced survival of T cells and increased antileukemic efficacy in vivo. Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy. 2009;17:1453-64. 예상대로, CART19는 표적 세포주의 존재 하에서 강하게 증식하였지만, 이 증식은 M2 대식세포 또는 HL-분극화된 대식세포의 존재 하에서 억제되었다(도 2c 내지 2e). HL 세포에 의한 대식세포 분극화의 기전을 조사하기 위해, HDLM-2(또는 대조군 비-HL 세포주, K562)의 상등액을 모아, 인간 대식세포와 공동 배양하고, 루미넥스 분석에 의해 30가지 상이한 사이토카인의 존재 하에서 분석하였다. IL-13이 가장 과발현된 사이토카인이었다(도 2f). 특정 항체를 사용해 IL-13 신호전달을 차단함으로써, HL-초회감작 대식세포의 면역억제 기능의 부분적 역전(도 2g) 및 억제 수용체 리간드 PDL-1의 발현 감소를 확인하였다(도 2h).
항-CD123 키메라 항원 수용체 T 세포는 시험관 내 및 생체 내에서 HL 세포를 사멸시킨다.
HRS 세포 내 CD123의 존재를 입증한 후, 항원 의존성 CART 증식, 사이토카인 생성 및 특정 종양 용해에 의해 측정된 바와 같이, 항-CD123 CAR T 세포(CART123)가 HL 세포를 인식할 수 있는 정도를 입증하고자 하였다. 신뢰성 있는 1차 HL 이종이식 모델의 부재로 인해, 그리고 배양 중에 1차 HL을 번식시킬 수 없음을 고려해 HDLM2 세포주를 모델로서 사용하였다. 이전에 CART123에 대한 CD123 발현 AML의 민감성을 입증했으므로, 이 실험들에서 CD123 발현 AML을 양성 대조군으로 사용하였다. 시험관 내에서, CART123은 4~6시간 동안 HL 세포와 공동 배양되었을 때 특이적 CD107a 탈과립화 및 세포 내 사이토카인(IFNγ, IL-2, TNFα)의 생성을 나타냈다(도 3a). 24시간 후, CART123은 HL 세포에 대한 강력한 세포독성을 발휘하지만 대조 비형질도입 T 세포(UTD)는 그렇지 않으며(도 3b), 4일째 HL 세포의 완전 근절은 대량의 T 세포 증식(20일째)과 관련이 있다(도 3c). 5일 후 절대 T 세포 수(도 3d) 및 CFSE 희석(도 3e)에 의해 입증되는 바와 같이, CART123은 HL 세포(HDLM-2 또는 KM-H2)와 공동 배양시 증식한다. 중요한 것은, CART123 세포는 HL 세포의 존재 하에 GM-CSF, IFNg, MIP1b 및 TNFa와 같은 이펙터 사이토카인을 분비한다는 것이다(도 3f). 요약하면, HRS와 TAM 모두 PDL1을 발현하고 HRS에 의해 면역억제 사이토카인을 생성한다는 사실에도 불구하고, CART123 세포는 시험관 내에서 악성 HRS 세포에 민감하게 반응했다.
이어서, NSG 마우스에서 0일째 1x106개의 루시퍼라제+HDLM-2 세포를 정맥내 주사하여 체계적으로 발전된 HL 모델의 새로운 정확한 이종이식 모델을 개발하였다(도 4a). 연속 생물발광 이미징(BLI)은 7일째 종양 생착을 보여주었고, 이후 약 6주에 걸쳐 종양 크기가 점차 증가시켜 인간 질병의 지연형(indolent) 특성을 재현하였다. 종양 크기가 기준선보다 20배 더 커진 42일째, 1.5x106개의 CART123 세포 또는 대조 T 세포로 마우스를 처치했다. CART123은 14일 내에 파종성 종양의 완전하고 영구적인 근절을 유도하여 6개월째에 100% 무재발 100% 전체 생존으로 이어졌다(도 4b 및 4c). 마우스를 거의 1년 동안 추적 관찰하였고, 대조 T 세포로 처치된 마우스는 128일의 평균 생존 기간을 나타낸 반면(p=0.009), CART123 처치 마우스에서는 재발이 관찰되지 않았다. 항-CD19 CAR T 세포의 임상 연구에서 볼 수 있듯이, 종양 제거는 연속 말초 혈액 분석의 유세포 분석에 의해 검출되는 바와 같이 CD8+와 CD4+ 세포 모두를 포함한 말초 혈액에서의 대규모 CAR T 세포 증식과 연관되었다(도 4d).
CART123은 HL이 있는 마우스에서 장기적인 면역 기억을 확립한다.
장기 지속성 및 T 세포 기억은 면역감시 및 재발의 예방에 중요한 역할을 한다. 면역 기억의 형성을 입증하기 위해, 긴 추적 시간 후(250일째), CART123 처치 마우스에 HDLM-2 HL 세포를 재접종하였다(도 5a의 실험 개요 참조). 흥미롭게도, 이전에 CART123로 처치된 마우스에서 종양이 거부되었고(도 5b), 이는 말초 혈액에서 이전에 검출할 수 없었던 CART123 세포의 재증식(T 세포 주사 후 약 10개월)과 관련이 있다(도 5c). 대조적으로, 대조 마우스에서 생착된 HL 세포는 이들 마우스의 죽음을 초래하였다(도 5d).
CART123은 M2 대식세포의 억제에 저항성이 있다.
마지막으로, CAR T 세포가 M2 및 HL-분극화된 대식세포에 의해 억제될 수 있고 이들 대식세포가 CD123-양성임을 입증했으므로, CART123도 대식세포 억제에 민감한지, 또는 반대로 HL 대식세포에서의 CD123의 발현으로 인해 추가 자극을 받을지 이해하고자 하였다.
HDLM-2 세포에의 노출, 또는 IL-4를 사용해 면역억제 M2 대식세포를 생성하였다. B-급성 림프구성 백혈병에서의 CART19 모델의 미리 설정된 모델을 이용해, M2 TAM이 5일째 CAR 자극 후 CART19 증식을 강력하게 억제할 수 있지만, 정반대로 CART123은 영향을 받지 않았음을 보여주었다(도 6a). 중요한 것은, CART123은 M2 대식세포를 적극적으로 인식하여 이른 시점(24시간)에 그 주위에 응집체를 형성하고, 5일째 TAM에 대해 상당한 세포독성을 발휘함으로써, TAM 매개 억제를 극복한다는 점이다(도 6b). HL 대식세포는 CART19에 의한 사이토카인 생성을 억제할 수 있었지만 CART123에 의한 사이토카인 생성을 억제하지 못했다(도 6c).
고찰
본 연구그룹은 이전에 인간 급성 골수성 백혈병에서의 CART123의 활성을 설명하였다(Gill S, Tasian SK, Ruella M, Shestova O, Li Y, Porter DL, et al. Preclinical targeting of human acute myeloid leukemia and myeloablation using chimeric antigen receptor-modified T cells. Blood. 2014;123:2343-54). 여기서, 본 연구그룹은 HRS 세포 및 HL 세포주가 CD123을 발현한다는 이전의 발견(Fromm JR. Flow cytometric analysis of CD123 is useful for immunophenotyping classical Hodgkin lymphoma. Cytometry B Clin Cytom. 2011;80:91-9; Aldinucci D, Poletto D, Gloghini A, Nanni P, Degan M, Perin T, et al. Expression of functional interleukin-3 receptors on Hodgkin and Reed-Sternberg cells. The American journal of pathology. 2002;160:585-96)을 확인하며, CART123이 시험관 내에서 특이적으로 탈과립화하고, 증식하고, 사이토카인을 생성하여, HL 세포를 사멸시킴을 보여준다. 생체 내에서, 본 연구그룹은 인간 CD123-재지정 T 세포가 파종성 HL에 대해 강력한 치료 활성을 나타내고, 질병의 근절 후 장기간 지속되고, 종양 감염에 대한 강력한 기억 반응을 나타낼 수 있음을 보여준다. 본 연구그룹이 아는 한, 이는 파종성 호지킨 림프종의 최초 이종이식 모델이고, 노드 국부화 및 지연형 진행은 임상 질병의 일부 양태를 되풀이한다. 그러나, 뮤린 NSG 수용자는 림프구 부족하고 인간 면역 세포는 HL 세포주와 함께 전달되지 않으므로, 이종이식은 종양 미세환경의 역할을 평가할 수 없다. 따라서, CAR T 세포에 대한 저항에서 TME의 역할을 조사하기 위해, 시험관 내 시스템으로 방향을 돌렸다.
본 연구그룹은 HL 세포주가 여러 면역억제 사이토카인을 생성하고, 인터루킨-13이 가장 많이 발현됨을 보여주었다. IL-13은 HRS 세포의 자가분비 성장 자극 역할을 하는 것으로 이전에 보고되었으며(Trieu Y, Wen XY, Skinnider BF, Bray MR, Li Z, Claudio JO, et al. Soluble interleukin-13Ralpha2 decoy receptor inhibits Hodgkin's lymphoma growth in vitro and in vivo. Cancer research. 2004;64:3271-5; Skinnider BF, Kapp U, Mak TW. The role of interleukin 13 in classical Hodgkin lymphoma. Leukemia & lymphoma. 2002;43:1203-10), 면역 세포를 HL TME로 모으는 것을 매개하는 것을 가정되었다. 본 연구그룹은 대식세포가 HL에 노출되면 PD-L1의 상향조절과 함께 대안적으로 활성화된 "M2" 표현형으로 분극화되고, 결과적으로 T 세포, 특히 CAR T 세포에 면역억제 효과를 미침을 보여주었다. 이 효과는 T 세포 증식과 사이토카인 생성의 감소로 나타난다. 본 연구그룹은 "골드 스탠다드"로서 ALL 세포주 NALM-6에 의해 자극된 항-CD19 CAR T 세포(CART19)를 사용하였다. Milone MC, Fish JD, Carpenito C, Carroll RG, Binder GK, Teachey D, et al. Chimeric receptors containing CD137 signal transduction domains mediate enhanced survival of T cells and increased antileukemic efficacy in vivo. Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy. 2009;17:1453-64; Brentjens RJ, Latouche JB, Santos E, Marti F, Gong MC, Lyddane C, et al. Eradication of systemic B-cell tumors by genetically targeted human T lymphocytes co-stimulated by CD80 and interleukin-15. Nature medicine. 2003;9:279-86. 본 연구그룹은 종양 관련 대식세포(TAM)로서 HL-노출된 대식세포가 CART19를 억제할 수 있음을 확인하였다. CD19는 HL에서 발현되지 않고 CART19 요법은 HL에서 활성을 갖지 않을 것으로 예상되지만, HL에서 클론형 CD19+B 세포에 관한 문헌이 있고, 본 연구그룹을 포함한 일부 그룹은 HL에 대한 요법으로서 B 세포 특이적 작용제를 시도하였고(Younes A, Oki Y, McLaughlin P, Copeland AR, Goy A, Pro B, et al. Phase 2 study of rituximab plus ABVD in patients with newly diagnosed classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2012;119:4123-8; Kasamon YL, Jacene HA, Gocke CD, Swinnen LJ, Gladstone DE, Perkins B, et al. Phase 2 study of rituximab-ABVD in classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2012;119:4129-32), 본 기관에서는 HL의 CD19에 대한 CAR T 세포의 평가 시험을 수행하였다(NCT02277522). 더 중요한 것은, 본 연구그룹의 결과가 다른 악성 종양에서의 TAM에 일반화될 수 있다면, TAM은 진짜 CD19 발현 B 세포 악성 종양에서 CART19에 유사한 영향을 미칠 것이라는 것이다.
이러한 맥락에서, 본 연구그룹은 HL에 대한 적절한 CART 세포 양식을 개발하고자 하였다. 가장 광범위하게 발현되는 HL 항원, CD30은 TME에서 대부분의 다른 세포에서 발현되지 않으며, 특히 TAM에서 발현되지 않는다. CD123이 HRS 세포에서 발현된다는 보고에 따라, 본 연구그룹은 펜실베니아 대학교의 병리학부로부터 입수한 일련의 임상 표본을 분석하고, 약 50%의 환자에서 HRS 세포에 CD123이 존재함을 관찰하였다. 마찬가지로 중요한 것은, 본 연구그룹이 TAM에 CD123이 존재한다고 언급했다는 점이다. HL 환자의 진단 표본에서 증가된 수의 CD68+ 대식세포는 불리한 예후를 나타내므로, 본 연구그룹은 TAM과 HRS 세포 모두를 제거할 수 있는 양식이 HL에 대한 성장 설비에서 상당한 진보를 나타낼 것으로 가정했다. Steidl C, Lee T, Shah SP, Farinha P, Han G, Nayar T, et al. Tumor-associated macrophages and survival in classic Hodgkin's lymphoma. The New England journal of medicine. 2010;362:875-85. 특히, HL 요법의 최근의 발전은 PD1 길항제 니볼루맙을 포함하고, 예상되는 작용 기전은 HRS 세포에서 발현되는 PD-L1으로부터의 억제 신호전달의 역전이지만, 니볼루맙에 대한반응에서 TAM에서의 PD-L1 발현의 중요성은 본 연구그룹이 아는 한 아직 조사되지 않았다. TAM이 CD123을 발현하고 CART123에 의해 표적화될 수 있다는 발견에 따라, CSF1R에 대한 단클론 항체를 이용한 TAM의 고갈에 관한 문헌이 늘어나고 있다. Pyonteck SM, Akkari L, Schuhmacher AJ, Bowman RL, Sevenich L, Quail DF, et al. CSF-1R inhibition alters macrophage polarization and blocks glioma progression. Nature medicine. 2013;19:1264-72.
따라서, 본 연구에서는 항-CD123 CAR T 세포에 특히 취약할 수 있는 림프종-대식세포-T 세포 축츨 강조한다. 항-CD123 CAR T 세포(CART123)의 항-백혈병 효능에 관한 본 연구그룹의 이전 공개문헌에서는, 정상적인 조혈 전구체에서의 CD123 표적화로부터 생기는 골수절제술의 가능성이 또한 강조되었다. 따라서, 본 연구그룹의 임상 시험은 영구적으로 변형된 렌티바이러스 형질도입된 CAR T 세포보다는 단시간형 mRNA-전기천공된 CAR T 세포를 이용한다(NCT02623582). 특히, 현재 CAR T 세포, 이중특이적 항체, 단클론 항체 또는 항체-약물 접합체를 이용해 혈액암에 대한 표적으로서 CD123을 조사하는 13가지 시험이 있다. E.g., Liu K, Zhu M, Huang Y, Wei S, Xie J, Xiao Y. CD123 and its potential clinical application in leukemias. Life sciences. 2015;122:59-64; Gill S, Tasian SK, Ruella M, Shestova O, Li Y, Porter DL, et al. Preclinical targeting of human acute myeloid leukemia and myeloablation using chimeric antigen receptor-modified T cells. Blood. 2014;123:2343-54; Angelot-Delettre F, Roggy A, Frankel AE, Lamarthee B, Seilles E, Biichle S, et al. In vivo and in vitro sensitivity of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm to SL-401, an interleukin-3 receptor targeted biologic agent. Haematologica. 2015;100:223-30; Cohen KA, Liu TF, Cline JM, Wagner JD, Hall PD, Frankel AE. Safety evaluation of DT388IL3, a diphtheria toxin/interleukin 3 fusion protein, in the cynomolgus monkey. Cancer immunology, immunotherapy : CII. 2005;54:799-806; He SZ, Busfield S, Ritchie DS, Hertzberg MS, Durrant S, Lewis ID, et al. A Phase 1 study of the safety, pharmacokinetics and anti-leukemic activity of the anti-CD123 monoclonal antibody CSL360 in relapsed, refractory or high-risk acute myeloid leukemia. Leukemia & lymphoma. 2014:1-10; Zereshkian A, Leyton JV, Cai Z, Bergstrom D, Weinfeld M, Reilly RM. The human polynucleotide kinase/phosphatase (hPNKP) inhibitor A12B4C3 radiosensitizes human myeloid leukemia cells to Auger electron-emitting anti-CD123 (1)(1)(1)In-NLS-7G3 radioimmunoconjugates. Nuclear medicine and biology. 2014;41:377-83; Kuo SR, Wong L, Liu JS. Engineering a CD123xCD3 bispecific scFv immunofusion for the treatment of leukemia and elimination of leukemia stem cells. Protein engineering, design & selection : PEDS. 2012;25:561-9; Chichili GR, Huang L, Li H, Burke S, He L, Tang Q, et al. A CD3xCD123 bispecific DART for redirecting host T cells to myelogenous leukemia: Preclinical activity and safety in nonhuman primates. Science translational medicine. 2015;7:289ra82; Fan D, Li Z, Zhang X, Yang Y, Yuan X, Zhang X, et al. AntiCD3Fv fused to human interleukin-3 deletion variant redirected T cells against human acute myeloid leukemic stem cells. Journal of hematology & oncology. 2015;8:18; Mardiros A, Dos Santos C, McDonald T, Brown CE, Wang X, Budde LE, et al. T cells expressing CD123-specific chimeric antigen receptors exhibit specific cytolytic effector functions and antitumor effects against human acute myeloid leukemia. Blood. 2013;122:3138-48; Tettamanti S, Magnani CF, Biondi A, Biagi E. Acute myeloid leukemia and novel biological treatments: monoclonal antibodies and cell-based gene-modified immune effectors. Immunology letters. 2013;155:43-6. 최근의 사례 보고에서는 렌티바이러스 형질도입 CART123으로 치료된 한 명의 환자가 보고되었고, 이는 다른 CD123-표적 작용제로부터의 예비 결과에 의해 뒷받침되는 이러한 접근법의 가능성을 보여주었다. Luo Y, Chang L-J, Hu Y, Dong L, Wei G, Huang H. First-in-Man CD123-Specific Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells for the Treatment of Refractory Acute Myeloid Leukemia. Blood. 2015;126:3778-; Frankel AE, Woo JH, Ahn C, Pemmaraju N, Medeiros BC, Carraway HE, et al. Activity of SL-401, a targeted therapy directed to interleukin-3 receptor, in blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm patients. Blood. 2014;124:385-92; He SZ, Busfield S, Ritchie DS, Hertzberg MS, Durrant S, Lewis ID, et al. A Phase 1 study of the safety, pharmacokinetics and anti-leukemic activity of the anti-CD123 monoclonal antibody CSL360 in relapsed, refractory or high-risk acute myeloid leukemia. Leukemia & lymphoma. 2015;56:1406-15.
요약하면, 본 연구그룹은 인간 CD123-재지정 T 세포가 파종성 HL에 대해 강력한 치료 활성을 나타냄을 보여주었다. 중요한 것은, CART123이 HRS와 TAM 모두를 표적으로 할 수 있다는 것이다. CART123이 전임상 모델에서 골수억제를 유도한다는 관찰은 본 연구그룹의 발견이 병합 "단시간형" RNA-CAR123 또는 고갈 가능한 CART123 T 세포의 사용 후 자가 골수 이식 구제로 난치성 HL 환자를 치료할 수 있음을 시사한다. 또한, 본 실시예는 CART 세포 요법(예를 들어 고형 종양을 표적화하는 CART 세포)와 함께 IL-13 억제제의 병용 요법이 고형 종양의 치료를 위한 실행 가능한 전략이라는 것을 입증한다.
균등물
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 공개의 개시 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 특정 양태를 참조하여 본 발명을 개시하였지만, 본 발명의 진정한 사상 및 범위를 벗어나지 않고 당업자에 의해 본 발명의 다른 양태 및 변형이 고안될 수 있음은 자명하다. 첨부된 청구 범위는 이러한 모든 양태 및 균등한 변형을 포함하는 것으로 해석된다.
SEQUENCE LISTING <110> GILL, SAAR RUELLA, MARCO KLICHINSKY, MICHAEL <120> TREATMENT OF CANCER USING A CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR IN COMBINATION WITH AN INHIBITOR OF A PRO-M2 MACROPHAGE MOLECULE <130> N2067-7113WO <140> <141> <150> 62/369,589 <151> 2016-08-01 <160> 2589 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 1184 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 1 cgtgaggctc cggtgcccgt cagtgggcag agcgcacatc gcccacagtc cccgagaagt 60 tggggggagg ggtcggcaat tgaaccggtg cctagagaag gtggcgcggg gtaaactggg 120 aaagtgatgt cgtgtactgg ctccgccttt ttcccgaggg tgggggagaa ccgtatataa 180 gtgcagtagt cgccgtgaac gttctttttc gcaacgggtt tgccgccaga acacaggtaa 240 gtgccgtgtg tggttcccgc gggcctggcc tctttacggg ttatggccct tgcgtgcctt 300 gaattacttc cacctggctg cagtacgtga ttcttgatcc cgagcttcgg gttggaagtg 360 ggtgggagag ttcgaggcct tgcgcttaag gagccccttc gcctcgtgct tgagttgagg 420 cctggcctgg gcgctggggc cgccgcgtgc gaatctggtg gcaccttcgc 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 24 Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro Thr 1 5 10 15 Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn Ala Thr Phe 20 25 30 Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr 35 40 45 Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Pro Glu 50 55 60 Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg Val Thr Gln Leu 65 70 75 80 Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg Ala Arg Arg Asn 85 90 95 Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu Ala Pro Lys Ala 100 105 110 Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val Thr Glu Arg Arg 115 120 125 Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro Arg Pro Ala Gly 130 135 140 Gln Phe Gln Thr Leu Val 145 150 <210> 25 <211> 450 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 25 cccggatggt ttctggactc tccggatcgc ccgtggaatc ccccaacctt ctcaccggca 60 ctcttggttg 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tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 300 tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 360 tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 420 tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 480 tttttttttt tttttttttt 500 <210> 37 <211> 64 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 37 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 60 aaaa 64 <210> 38 <211> 400 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <220> <221> misc_feature <222> (1)..(400) <223> /note="This sequence may encompass 100-400 nucleotides" <400> 38 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 60 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 120 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 180 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(1)..(3) <223> /replace=" " <220> <221> misc_feature <222> (1)..(23) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <400> 108 Gly Ser Gly Gln Cys Thr Asn Tyr Ala Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp 1 5 10 15 Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro 20 <210> 109 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> VARIANT <222> (1)..(3) <223> /replace=" " <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <400> 109 Gly Ser Gly Val Lys Gln Thr Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala 1 5 10 15 Gly Asp Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro 20 25 <210> 110 <211> 1132 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 110 Met Pro Arg Ala Pro Arg Cys Arg Ala Val Arg Ser Leu Leu Arg Ser 1 5 10 15 His Tyr Arg Glu Val Leu Pro Leu Ala Thr Phe Val 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 341 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser 85 90 95 Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser 130 135 140 Val Thr Pro Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Leu Leu Arg Asn Asp Gly Lys Thr Pro Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys 165 170 175 Ala Gly Gln Pro Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Phe 180 185 190 Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly 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aaaaaaaaaa 240 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 300 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 360 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 420 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 480 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 540 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 660 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 720 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1020 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1080 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aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2820 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2880 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2940 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3000 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3060 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3120 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3180 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3240 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3300 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3360 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3420 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3480 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3540 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3600 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3660 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3720 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3780 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3840 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3900 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3960 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4020 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4080 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4140 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4200 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4260 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4320 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4380 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4440 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4500 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4560 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4620 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4680 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4740 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4800 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4860 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4920 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4980 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 5000

Claims (67)

  1. 종양 항원의 발현과 관련된 질병을 앓는 대상체의 치료에 있어서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제와 병용하기 위한, 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는, 예컨대, 발현하는 세포, 예컨대, 면역 작동세포의 집단을 포함하는 CAR 요법으로서, CAR은 종양 항원 결합 도메인, 막관통 도메인, 및 세포 내 신호전달 도메인을 포함하는 것인, CAR 요법.
  2. 다음을 종양 항원의 발현과 관련된 질병을 앓는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 대상체의 치료 방법:
    (i) 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는(예컨대, 발현하는) 세포, 예컨대, 면역 작동세포의 집단을 포함하는 CAR 요법으로, 이때, CAR은 종양 항원 결합 도메인, 막관통 도메인, 및 세포 내 신호전달 도메인을 포함하는 것인, CAR 요법; 및
    (ii) pro-M2 대식세포 분자의 억제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, CAR 요법 및 pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 순차적으로 투여되는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 CAR 요법 전에 투여되는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제 및 CAR 요법은 동시에 또는 함께 투여되는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, CAR 요법은 (a) 단일 주입 또는 (b) 복수 주입(예컨대, 복수 주입으로 분할된 단일 용량)으로 투여되고, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 (a) 단일 용량, 또는 (b) 복수 용량(예컨대, 제1 및 제2 용량, 및 선택적으로 1 이상의 후속 용량)으로 투여되는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, CAR 요법의 용량은 예컨대, pro-M2 대식세포 분자의 억제제의 제1 용량의 투여 후(예컨대, 적어도 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 1주일, 2주일, 3주일, 4주일, 5주일, 또는 그 이상 이후), 그러나 억제제의 제2 용량의 투여 전에 투여되는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  8. 제1항 또는 제5항에 있어서, CAR 요법의 용량은 pro-M2 대식세포 분자의 억제제의 제1 용량의 투여와 함께 (예컨대, 2일 이내(예컨대, 2일, 1일, 24시간, 12시간, 6시간, 4시간, 2시간 이내, 또는 그 이하 이내) 투여되는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제의 1 이상의 후속 용량은 pro-M2 대식세포 분자의 억제제의 제2 용량 후에 투여되는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 1을 초과하는 용량으로 투여되고, 이러한 용량은 1일 2회(BID), 1일 1회, 1주 1회, 14일마다 1회, 또는 1개월에 1회 투여되는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제의 투여는 적어도 7일의 지속기간, 예컨대, 적어도 7일, 8일, 9일, 10일, 1주일, 2주일, 3주일, 4주일, 5주일, 6주일, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 또는 그 이상을 포함하는 복수의 용량을 포함하는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, CAR 요법은 적어도 약 5 x 106, 1 x 107, 1.5 x 107, 2 x 107, 2.5 x 107, 3 x 107, 3.5 x 107, 4 x 107, 5 x 107, 1 x 108, 1.5 x 108, 2 x 108, 2.5 x 108, 3 x 108, 3.5 x 108, 4 x 108, 5 x 108, 1 x 109, 2 x 109, 또는 5 x 109개 세포, 예컨대, CAR 양성 세포를 포함하는 용량으로 투여되는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 IL-13 억제제, IL-4 억제제, IL-13Rα1 억제제, IL-4Rα 억제제, IL-10 억제제, CSF-1 억제제, TGF 베타 억제제, JAK2 억제제, 세포 표면 분자, 산화철, 소분자 억제제, PI3K 억제제, HDAC 억제제, 해당경로 억제제, 미토콘드리아 표적화 항산화제, 또는 이의 조합인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  14. 제13항에 있어서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 소분자, 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 단백질(예컨대, 융합 단백질), 핵산(예컨대, shRNA 또는 siRNA), 또는 유전자 편집 시스템인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  15. 제13항에 있어서, pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, CAR의 종양 항원 결합 도메인은 CD123과 결합하는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  17. 종양 항원의 발현과 관련된 질병을 앓는 대상체의 치료에 있어서, 종양 표적화 요법과 병용하기 위한, 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는, 예컨대, 발현하는 세포, 예컨대, 면역 작동세포의 집단을 포함하는 CAR 요법으로서,
    (i) CAR은 CD123과 결합하는 종양 항원 결합 도메인(CD123 CAR), 막관통 도메인 및 세포 내 신호전달 도메인을 포함하고;
    (ii) 종양 표적화 요법은 CD123 이외의 종양 항원에 결합하는 종양 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR(예컨대, 고형 종양 항원 또는 CD123 이외의 혈액 종양 항원에 결합하는 CAR)을 포함하는, 예컨대, 발현하는 세포, 예컨대, 면역 작동세포의 집단을 포함하는 제2 CAR 요법을 포함하고,
    CD123 CAR은 M2 대식세포 활성의 억제를 초래하기에 충분한 양 및/또는 시간으로 투여되는 것인, CAR 요법.
  18. 다음을 종양 항원의 발현과 관련된 질병을 앓는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 대상체의 치료 방법:
    (i) 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는, 예컨대, 발현하는 세포, 예컨대, 면역 작동세포의 집단을 포함하는 CAR 요법으로, 이때, CAR은 CD123과 결합하는 종양 항원 결합 도메인(CD123 CAR), 막관통 도메인, 및 세포 내 신호전달 도메인을 포함하는 CAR 요법; 및
    (ii) 종양 표적화 요법, 이때, 종양 표적화 요법은 CD123 이외의 종양 항원에 결합하는 종양 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR(예컨대, 고형 종양 항원 또는 CD123 이외의 혈액 종양 항원에 결합하는 CAR)을 포함하는, 예컨대, 발현하는 세포, 예컨대, 면역 작동세포의 집단을 포함하는 제2 CAR 요법을 포함하는 것인, 종양 표적화 요법으로,
    CD123 CAR은 M2 대식세포 활성의 억제를 초래하기에 충분한 양 및/또는 시간으로 투여되는 것인, 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, M2 대식세포 활성의 억제는 M2 표현형으로의 대식세포의 분극화의 억제 및/또는 M2 대식세포의 표현형의 역전을 포함하는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 CAR 요법의 종양 항원 결합 도메인은 CD19, 메소텔린, 또는 EGFRviii에 결합하는 것인, 용도를 위한 CAR 요법.
  21. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, CD123에 결합하는 CAR의 종양 항원 결합 도메인은 표 16, 표 18, 표 20, 표 22, 표 24, 표 25, 표 26, 표 27 또는 표 28에 열거된 임의의 CD123 중쇄 결합 도메인 아미노산 서열의 중쇄 상보성 결정 영역 1(HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2(HC CDR2), 및 중쇄 상보성 결정 영역 3(HC CDR3); 및
    표 17, 표 19, 표 21, 표 23, 표 24, 표 25, 표 26, 표 27 또는 표 28에 열거된 임의의 CD123 경쇄 결합 도메인 아미노산 서열의 경쇄 상보성 결정 영역 1(LC CDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2(LC CDR2), 및 경쇄 상보성 결정 영역 3(LC CDR3)을 포함하는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  22. 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, CD123 결합 도메인은 표 26, 표 27 또는 표 28에 열거된 CD123 결합 도메인(예컨대, scFv) 아미노산 서열을 포함하는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  23. 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, CAR은 표 26 또는 표 27에 열거된 CAR 아미노산 서열을 포함하는(예컨대, 이로 구성된) 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  24. 제1항 내지 제15항, 제17항, 또는 제18항 중 어느 한 항에 있어서, CAR의 종양 항원 결합 도메인은 메소텔린과 결합하는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  25. 제24항에 있어서, CAR의 종양 항원 결합 도메인은 표 2, 표 3 또는 표 11에 열거된 임의의 메소텔린 중쇄 결합 도메인 아미노산 서열의 중쇄 상보성 결정 영역 1(HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2(HC CDR2), 및 중쇄 상보성 결정 영역 3(HC CDR3); 및
    표 2, 표 4 또는 표 11에 열거된 임의의 메소텔린 경쇄 결합 도메인 아미노산 서열의 경쇄 상보성 결정 영역 1(LC CDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2(LC CDR2), 및 경쇄 상보성 결정 영역 3(LC CDR3)을 포함하는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 메소텔린 결합 도메인은 표 2 또는 표 11에 열거된 메소텔린 결합 도메인(예컨대, scFv) 아미노산 서열을 포함하는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, CAR은 표 11에 열거된 CAR 아미노산 서열을 포함하는(예컨대, 이로 구성된) 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  28. 제1항 내지 제15항, 제17항, 또는 제18항 중 어느 한 항에 있어서, CAR의 종양 항원 결합 도메인은 EGFRvIII과 결합하는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  29. 제28항에 있어서, CAR의 종양 항원 결합 도메인은 표 5에 열거된 임의의 EGFRvIII 중쇄 결합 도메인 아미노산 서열의 중쇄 상보성 결정 영역 1(HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2(HC CDR2), 및 중쇄 상보성 결정 영역 3(HC CDR3); 및
    표 5에 열거된 임의의 EGFRvIII 경쇄 결합 도메인 아미노산 서열의 경쇄 상보성 결정 영역 1(LC CDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2(LC CDR2), 및 경쇄 상보성 결정 영역 3(LC CDR3)을 포함하는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, EGFRvIII 결합 도메인은 표 5에 열거된 EGFRvIII 결합 도메인(예컨대, scFv) 아미노산 서열을 포함하는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, CAR은 표 30에 열거된 CAR 아미노산 서열을 포함하는(예컨대, 이로 구성된) 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  32. 제1항 내지 제15항, 제17항, 또는 제18항 중 어느 한 항에 있어서, CAR의 종양 항원 결합 도메인은 CD19와 결합하는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  33. 제32항에 있어서, CAR의 종양 항원 결합 도메인은 표 6, 표 7 또는 표 9에 열거된 임의의 CD19 중쇄 결합 도메인 아미노산 서열의 중쇄 상보성 결정 영역 1(HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2(HC CDR2), 및 중쇄 상보성 결정 영역 3(HC CDR3); 및
    표 6, 표 8 또는 표 9에 열거된 임의의 CD19 경쇄 결합 도메인 아미노산 서열의 경쇄 상보성 결정 영역 1(LC CDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2(LC CDR2), 및 경쇄 상보성 결정 영역 3(LC CDR3)을 포함하는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, CD19 결합 도메인은 표 6 또는 표 9에 열거된 CD19 결합 도메인(예컨대, scFv) 아미노산 서열을 포함하는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, CD19 결합 도메인은 서열번호 83; 서열번호 84, 서열번호 85; 서열번호 86; 서열번호 87; 서열번호 88; 서열번호 89, 서열번호 90, 서열번호 91, 서열번호 92, 서열번호 93, 서열번호 94, 서열번호 95, 및 서열번호 112로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, CAR의 종양 항원 결합 도메인은 고형 종양 항원과 결합하는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, CAR의 종양 항원 결합 도메인은 종양 관련 대식세포(TAM)와 관련이 있는 종양 및/또는 골수 유래 억제 세포(MDSC) 상에 발현된 항원과 결합하는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 고형 종양 항원 또는 종양 관련 대식세포(TAM)와 관련이 있는 종양 및/또는 골수 유래 억제 세포(MDSC) 상에 발현된 항원은 CD123, EGFRvIII, 메소텔린, GD2, Tn 항원, sTn 항원, Tn-O-글리코펩티드, sTn-O-글리코펩티드, PSMA, CD97, TAG72, CD44v6, CEA, EPCAM, KIT, IL-13Ra2, 레구만, GD3, CD171, IL-11Ra, PSCA, MAD-CT-1, MAD-CT-2, VEGFR2, LewisY, CD24, PDGFR-베타, SSEA-4, 엽산 수용체 알파, ERBB(예컨대, ERBB2), Her2/neu, MUC1, EGFR, NCAM, 에프린 B2, CAIX, LMP2, sLe, HMWMAA, o-아세틸-GD2, 엽산 수용체 베타, TEM1/CD248, TEM7R, FAP, 레구마인, HPV E6 또는 E7, ML-IAP, CLDN6, TSHR, GPRC5D, ALK, 폴리시알산, Fos 관련 항원, 호중구 엘라스타제, TRP-2, CYP1B1, 정자 단백질 17, 베타 인간 융모성 고나도트로핀, AFP, 티로글로불린, PLAC1, globoH, RAGE1, MN-CA IX, 인간 텔로머라제 역전사효소, 장 카르복실 에스테라제, mut hsp 70-2, NA-17, NY-BR-1, UPK2, HAVCR1, ADRB3, PANX3, NY-ESO-1, GPR20, Ly6k, OR51E2, TARP, GFRα4, 또는 MHC 상에 제시된 임의의 이들 항원의 펩티드인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 내 신호전달 도메인은 CD3-제타 자극 도메인을 포함하는 1차 신호전달 도메인을 포함하는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 내 신호전달 도메인은 CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, GITR, CD30, CD40, ICOS, BAFFR, HVEM, ICAM-1, 림프구 기능 관련 항원-1(LFA-1), CD2, CDS, CD7, CD287, LIGHT, NKG2C, NKG2D, SLAMF7, NKp80, NKp30, NKp44, NKp46, CD160, B7-H3, 및 CD83과 특이적으로 결합하는 리간드로 구성된 군으로부터 선택된 상호자극 단백질의 세포 내 도메인인 상호자극 도메인을 포함하는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상호자극 도메인은 4-1BB의 세포 내 도메인을 포함하는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  42. 제40항에 있어서, 상호자극 도메인은 CD28의 세포 내 도메인을 포함하는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  43. 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 내 신호전달 도메인은 2종의 상호자극 도메인, 예컨대, 4-1BB 상호자극 도메인 및 CD28 상호자극 도메인을 포함하는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 항원의 발현과 관련이 있는 질병은 암인 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 암은 호지킨 림프종인 것인, 방법.
  46. 제44항에 있어서, 암은 고형암인 것인, 방법.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, CAR을 포함하는 세포는 CAR을 암호화하는 핵산을 포함하는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  48. 제47항에 있어서, CAR을 암호화하는 핵산은 렌티바이러스 벡터인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서, CAR을 암호화하는 핵산은 렌티바이러스 형질도입에 의해 세포 내로 도입되는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  50. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, CAR을 암호화하는 핵산은 RNA, 예컨대, 시험관 내 전사된 RNA인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  51. 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, CAR을 암호화하는 핵산은 전기천공법에 의해 세포 내로 도입되는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 세포는 T 세포 또는 NK 세포인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  53. 제52항에 있어서, T 세포는 자기 또는 동종 T 세포인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 포유동물, 예컨대, 인간인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  55. 제17항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, CD123 CAR 요법 및 종양 표적화 요법은 순차적으로, 동시에, 또는 함께 투여되는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  56. 제17항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, CD123 CAR 요법은 종양 표적화 요법 전에 투여되는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  57. 제56항에 있어서, CD123 CAR 요법은 종양 표적화 요법의 투여 전 적어도 5일, 적어도 7일, 적어도 10일, 적어도 15일, 적어도 20일, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 또는 적어도 10개월에 투여되는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법. .
  58. 제17항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, CD123 CAR 요법은 (a) 단일 주입 또는 (b) 복수 주입(예컨대, 복수 주입으로 분할된 단일 용량)으로 투여되고, 종양 표적화 요법은 (a) 단일 용량, 또는 (b) 복수 용량(예컨대, 제1 및 제2 용량, 및 선택적으로 1 이상의 후속 용량)으로 투여되는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  59. 제17항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, CAR 요법 또는 종양 표적화 요법은 적어도 약 5 x 106, 1 x 107, 1.5 x 107, 2 x 107, 2.5 x 107, 3 x 107, 3.5 x 107, 4 x 107, 5 x 107, 1 x 108, 1.5 x 108, 2 x 108, 2.5 x 108, 3 x 108, 3.5 x 108, 4 x 108, 5 x 108, 1 x 109, 2 x 109, 또는 5 x 109개 세포, 예컨대, CAR 양성 세포를 포함하는 용량으로 투여되는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  60. 제17항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, CAR 요법 및 종양 표적화 요법은 약학적 조성물로 제형화되는 것인, 용도를 위한 CAR 요법 또는 방법.
  61. (i) 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는, 예컨대, 발현하는, 세포, 예컨대, 면역 작동세포의 집단으로, 이때, CAR은 종양 항원 결합 도메인, 막관통 도메인, 및 세포 내 신호전달 도메인을 포함하는 것인, 세포; 및 (ii) pro-M2 대식세포 분자의 억제제를 포함하는 약학적 조성물.
  62. 질병 또는 장애 치료에 사용하기 위한, (i) 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는, 예컨대, 발현하는, 세포, 예컨대, 면역 작동세포의 집단으로, 이때, CAR은 종양 항원 결합 도메인, 막관통 도메인, 및 세포 내 신호전달 도메인을 포함하는 것인, 세포; 및 (ii) pro-M2 대식세포 분자의 억제제를 포함하는 약학적 조성물.
  63. 포유동물에서 고형 종양 세포에 대한 T 세포 매개성 면역 반응을 자극하는 방법으로, 유효량의 제61항의 조성물을 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  64. 유효량의 제61항의 조성물을 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 항-고형 종양 면역성 제공 방법.
  65. 고형 종양 항원의 발현과 관련된 질병을 앓는 포유동물의 치료 방법으로, 상기 방법은 유효량의 제61항의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  66. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 세포, 예컨대, 면역 작동세포의 집단, 및 pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 별도의 투여를 위해 (예컨대, 두 개의 별도의 조성물로) 제공되는 것인, 방법.
  67. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 세포, 예컨대, 면역 작동세포의 집단, 및 pro-M2 대식세포 분자의 억제제는 동시 투여를 위해 (예컨대, 하나의 조성물로) 제공되는 것인, 방법.
KR1020197006125A 2016-08-01 2017-08-01 Pro-m2 대식세포 분자의 억제제를 병용하는, 키메라 항원 수용체를 이용한 암의 치료 KR20190036551A (ko)

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WO (1) WO2018026819A2 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022220390A1 (ko) * 2021-04-16 2022-10-20 경북대학교 산학협력단 젖산에 의한 종양 관련 대식세포의 m2형 분화 및 종양 성장의 억제를 위한 후각수용체의 용도

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2013222284A1 (en) * 2012-02-22 2014-08-07 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of the CD2 signaling domain in second-generation chimeric antigen receptors
KR102685501B1 (ko) 2013-02-20 2024-07-17 노파르티스 아게 인간화 항-EGFRvIII 키메라 항원 수용체를 사용한 암의 치료
EP2958942B1 (en) 2013-02-20 2020-06-03 Novartis AG Effective targeting of primary human leukemia using anti-cd123 chimeric antigen receptor engineered t cells
EP2970426B1 (en) 2013-03-15 2019-08-28 Michael C. Milone Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy
TWI654206B (zh) 2013-03-16 2019-03-21 諾華公司 使用人類化抗－ｃｄ１９嵌合抗原受體治療癌症
WO2015090229A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Novartis Ag Regulatable chimeric antigen receptor
EP4303229A3 (en) 2014-01-21 2024-04-17 Novartis AG Enhanced antigen presenting ability of car t cells by co-introduction of costimulatory molecules
WO2016014553A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
CN112481283A (zh) 2014-07-21 2021-03-12 诺华股份有限公司 使用cd33嵌合抗原受体治疗癌症
SG11201700418VA (en) 2014-07-21 2017-02-27 Novartis Ag Treatment of cancer using a cll-1 chimeric antigen receptor
JP7054622B2 (ja) 2014-07-21 2022-04-14 ノバルティス アーゲー ヒト化抗ｂｃｍａキメラ抗原受容体を使用した癌の処置
TW202140557A (zh) 2014-08-19 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用cd123嵌合抗原受體治療癌症
KR102590396B1 (ko) 2014-09-17 2023-10-19 노파르티스 아게 입양 면역요법을 위한 키메라 수용체에 의한 세포독성 세포의 표적화
CN114107424A (zh) 2014-10-08 2022-03-01 诺华股份有限公司 预测针对嵌合抗原受体疗法的治疗应答性的生物标志及其用途
US11459390B2 (en) 2015-01-16 2022-10-04 Novartis Ag Phosphoglycerate kinase 1 (PGK) promoters and methods of use for expressing chimeric antigen receptor
US11161907B2 (en) 2015-02-02 2021-11-02 Novartis Ag Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof
ES2923894T3 (es) 2015-04-08 2022-10-03 Novartis Ag Combinación de terapia con receptor de antígeno quimérico y derivados de amino pirimidina
AU2016249005B2 (en) 2015-04-17 2022-06-16 Novartis Ag Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells
TW201708538A (zh) 2015-07-21 2017-03-01 諾華公司 改良免疫細胞之功效及擴展之方法
US11667691B2 (en) 2015-08-07 2023-06-06 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric CD3 receptor proteins
EP3344996A2 (en) 2015-09-03 2018-07-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Biomarkers predictive of cytokine release syndrome
UA126373C2 (uk) 2015-12-04 2022-09-28 Новартіс Аг Композиція і спосіб для імуноонкології
JP7011600B2 (ja) 2016-01-12 2022-01-26 ジェイムズ リチャード ベレンソン， 被験体の免疫状態をモニタリングするための改善された方法
US11325948B2 (en) 2016-03-19 2022-05-10 Exuma Biotech Corp. Methods and compositions for genetically modifying lymphocytes to express polypeptides comprising the intracellular domain of MPL
WO2017165683A1 (en) 2016-03-23 2017-09-28 Novartis Ag Cell secreted minibodies and uses thereof
US10525083B2 (en) 2016-10-07 2020-01-07 Novartis Ag Nucleic acid molecules encoding chimeric antigen receptors comprising a CD20 binding domain
EP3574005B1 (en) 2017-01-26 2021-12-15 Novartis AG Cd28 compositions and methods for chimeric antigen receptor therapy
EP3601561A2 (en) 2017-03-22 2020-02-05 Novartis AG Compositions and methods for immunooncology
WO2018231944A1 (en) 2017-06-13 2018-12-20 Berenson James R Diagnostic, prognostic, and monitoring methods for solid tumor cancers
CA3079407A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Novartis Ag Compositions and methods for selective protein degradation
AU2019284911A1 (en) 2018-06-13 2020-12-17 Novartis Ag BCMA chimeric antigen receptors and uses thereof
JP2021532125A (ja) * 2018-07-23 2021-11-25 オスペダーレ・サン・ラッファエーレ・エッセエッレエッレ がんを処置するためのグリコシル化阻害剤と１つのｃａｒ細胞療法との組合せ
EP3873478A4 (en) * 2018-10-31 2022-08-10 Oncotracker, Inc. METHOD OF IMPROVING IMMUNE-BASED THERAPY
KR20210137085A (ko) 2019-03-05 2021-11-17 엔카르타, 인크. Cd19 유도된 키메라 항원 수용체 및 면역 요법에서 이의 용도
KR20220042128A (ko) * 2019-06-27 2022-04-04 베르조 테라퓨틱스, 아이엔씨. 골수성 세포 염증성 표현형을 조절하기 위한 항-cd53 조성물 및 방법, 그리고 이의 용도
AU2020336230A1 (en) * 2019-09-01 2022-03-31 Exuma Biotech Corp. Methods and compositions for the modification and delivery of lymphocytes
US11975026B2 (en) 2019-11-26 2024-05-07 Novartis Ag CD19 and CD22 chimeric antigen receptors and uses thereof
MX2022008485A (es) * 2020-01-08 2022-08-02 Univ Texas Un metodo para modificar celulas asesinas naturales para dirigirse a tumores positivos a cd70.
US20240043539A1 (en) * 2020-12-08 2024-02-08 Cornell University Methods of inducing an immunomodulatory tumor response
WO2023122727A2 (en) * 2021-12-23 2023-06-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Delivery of multi-cytokine signals by overexpression of wild-type or mutant signal transduction molecules

Family Cites Families (216)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR901228A (fr) 1943-01-16 1945-07-20 Deutsche Edelstahlwerke Ag Système d'aimant à entrefer annulaire
US4433059A (en) 1981-09-08 1984-02-21 Ortho Diagnostic Systems Inc. Double antibody conjugate
US4444878A (en) 1981-12-21 1984-04-24 Boston Biomedical Research Institute, Inc. Bispecific antibody determinants
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4851332A (en) 1985-04-01 1989-07-25 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Choriocarcinoma monoclonal antibodies and antibody panels
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5869620A (en) 1986-09-02 1999-02-09 Enzon, Inc. Multivalent antigen-binding proteins
JPH021556A (ja) 1988-06-09 1990-01-05 Snow Brand Milk Prod Co Ltd ハイブリッド抗体及びその作製方法
US5858358A (en) 1992-04-07 1999-01-12 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US6905680B2 (en) 1988-11-23 2005-06-14 Genetics Institute, Inc. Methods of treating HIV infected subjects
US6534055B1 (en) 1988-11-23 2003-03-18 Genetics Institute, Inc. Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US6352694B1 (en) 1994-06-03 2002-03-05 Genetics Institute, Inc. Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5703055A (en) 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
US5399346A (en) 1989-06-14 1995-03-21 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Gene therapy
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
US5585362A (en) 1989-08-22 1996-12-17 The Regents Of The University Of Michigan Adenovirus vectors for gene therapy
AU6290090A (en) 1989-08-29 1991-04-08 University Of Southampton Bi-or trispecific (fab)3 or (fab)4 conjugates
ATE135373T1 (de) 1989-09-08 1996-03-15 Univ Johns Hopkins Modifikationen der struktur des egf-rezeptor-gens in menschlichen glioma
US5981725A (en) 1989-09-08 1999-11-09 The Johns Hopkins Univiersity Structural alterations of the EGF receptor gene in human tumors
GB8928874D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
US5273743A (en) 1990-03-09 1993-12-28 Hybritech Incorporated Trifunctional antibody-like compounds as a combined diagnostic and therapeutic agent
GB9012995D0 (en) 1990-06-11 1990-08-01 Celltech Ltd Multivalent antigen-binding proteins
US5582996A (en) 1990-12-04 1996-12-10 The Wistar Institute Of Anatomy & Biology Bifunctional antibodies and method of preparing same
EP0519596B1 (en) 1991-05-17 2005-02-23 Merck & Co. Inc. A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains
DE4118120A1 (de) 1991-06-03 1992-12-10 Behringwerke Ag Tetravalente bispezifische rezeptoren, ihre herstellung und verwendung
US5199942A (en) 1991-06-07 1993-04-06 Immunex Corporation Method for improving autologous transplantation
US6511663B1 (en) 1991-06-11 2003-01-28 Celltech R&D Limited Tri- and tetra-valent monospecific antigen-binding proteins
ES2206447T3 (es) 1991-06-14 2004-05-16 Genentech, Inc. Anticuerpo humanizado para heregulina.
US5637481A (en) 1993-02-01 1997-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Expression vectors encoding bispecific fusion proteins and methods of producing biologically active bispecific fusion proteins in a mammalian cell
ES2136092T3 (es) 1991-09-23 1999-11-16 Medical Res Council Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados.
US5932448A (en) 1991-11-29 1999-08-03 Protein Design Labs., Inc. Bispecific antibody heterodimers
CA2507749C (en) 1991-12-13 2010-08-24 Xoma Corporation Methods and materials for preparation of modified antibody variable domains and therapeutic uses thereof
ES2102007T3 (es) 1992-01-23 1997-07-16 Merck Patent Gmbh Proteinas de fusion de fragmentos de anticuerpo monomeras y dimeras.
WO1993016185A2 (en) 1992-02-06 1993-08-19 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic binding protein for cancer marker
GB9203459D0 (en) 1992-02-19 1992-04-08 Scotgen Ltd Antibodies with germ-line variable regions
US5646253A (en) 1994-03-08 1997-07-08 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Recombinant human anti-LK26 antibodies
DE69318016D1 (de) 1992-05-08 1998-05-20 Creative Biomolecules Inc Mehrwertige Chimäre Proteine Anologe und Verfahren zu deren Anwendungen
US6005079A (en) 1992-08-21 1999-12-21 Vrije Universiteit Brussels Immunoglobulins devoid of light chains
PT656946E (pt) 1992-08-21 2001-12-28 Univ Bruxelles Imunoglobulinas desprovidas de cadeias leves
US5350674A (en) 1992-09-04 1994-09-27 Becton, Dickinson And Company Intrinsic factor - horse peroxidase conjugates and a method for increasing the stability thereof
US5639641A (en) 1992-09-09 1997-06-17 Immunogen Inc. Resurfacing of rodent antibodies
WO1994007921A1 (en) 1992-09-25 1994-04-14 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Target binding polypeptide
GB9221657D0 (en) 1992-10-15 1992-11-25 Scotgen Ltd Recombinant bispecific antibodies
WO1994009817A1 (en) 1992-11-04 1994-05-11 City Of Hope Novel antibody construct
GB9323648D0 (en) 1992-11-23 1994-01-05 Zeneca Ltd Proteins
DE69329974T2 (de) 1992-12-04 2001-07-19 Medical Research Council, London Multivalente und multispezifische bindungsproteine, deren herstellung und verwendung
US6476198B1 (en) 1993-07-13 2002-11-05 The Scripps Research Institute Multispecific and multivalent antigen-binding polypeptide molecules
US5635602A (en) 1993-08-13 1997-06-03 The Regents Of The University Of California Design and synthesis of bispecific DNA-antibody conjugates
WO1995009917A1 (en) 1993-10-07 1995-04-13 The Regents Of The University Of California Genetically engineered bispecific tetravalent antibodies
US7175843B2 (en) 1994-06-03 2007-02-13 Genetics Institute, Llc Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US5786464C1 (en) 1994-09-19 2012-04-24 Gen Hospital Corp Overexpression of mammalian and viral proteins
EP0787185A2 (en) 1994-10-20 1997-08-06 MorphoSys AG Targeted hetero-association of recombinant proteins to multi-functional complexes
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US7067318B2 (en) 1995-06-07 2006-06-27 The Regents Of The University Of Michigan Methods for transfecting T cells
US6692964B1 (en) 1995-05-04 2004-02-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for transfecting T cells
ATE274064T1 (de) 1995-05-23 2004-09-15 Morphosys Ag Multimere proteine
CN1173878A (zh) 1995-10-16 1998-02-18 尤尼利弗公司 双功能或双价抗体片段类似物
US6177078B1 (en) 1995-12-29 2001-01-23 Medvet Science Pty Limited Monoclonal antibody antagonists to IL-3
ATE254931T1 (de) 1996-01-05 2003-12-15 Us Gov Health & Human Serv Mesothelinantigen, verfahren und testsatz zur targetierung
JP2000508892A (ja) 1996-04-04 2000-07-18 ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシャープ 多価および多特異的抗原結合タンパク
US6114148C1 (en) 1996-09-20 2012-05-01 Gen Hospital Corp High level expression of proteins
ATE196314T1 (de) 1996-10-25 2000-09-15 Us Health Verfahren und zusammensetzungen zur verhinderung von entzündungen und angiogenese enthaltend säugetieren cd97 alpha untereinheit
JP4187277B2 (ja) 1997-04-30 2008-11-26 エンゾン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド グリコシル化し得る抗原結合単鎖タンパク質、それらの生成および使用
US20030207346A1 (en) 1997-05-02 2003-11-06 William R. Arathoon Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components
US20020062010A1 (en) 1997-05-02 2002-05-23 Genentech, Inc. Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components
CA2304254C (en) 1997-06-11 2012-05-22 Hans Christian Thogersen Trimerising module
WO1998056915A2 (en) 1997-06-12 1998-12-17 Research Corporation Technologies, Inc. Artificial antibody polypeptides
WO1999023221A2 (en) 1997-10-27 1999-05-14 Unilever Plc Multivalent antigen-binding proteins
EP1025230B1 (en) 1997-12-01 2006-02-08 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES ANTIBODIES, INCLUDING Fv MOLECULES, AND IMMUNOCONJUGATES HAVING HIGH BINDING AFFINITY FOR MESOTHELIN AND METHODS FOR THEIR USE
WO1999037791A1 (en) 1998-01-23 1999-07-29 Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Multipurpose antibody derivatives
CZ121599A3 (cs) 1998-04-09 1999-10-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Jednořetězcová molekula vázající několik antigenů, způsob její přípravy a léčivo obsahující tuto molekulu
DE19819846B4 (de) 1998-05-05 2016-11-24 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Multivalente Antikörper-Konstrukte
GB9812545D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Biological products
DE69911793T2 (de) 1998-07-28 2004-08-12 Micromet Ag Heterominikörper
US6333396B1 (en) 1998-10-20 2001-12-25 Enzon, Inc. Method for targeted delivery of nucleic acids
US7534866B2 (en) 2005-10-19 2009-05-19 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for generating bioactive assemblies of increased complexity and uses
US7527787B2 (en) 2005-10-19 2009-05-05 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Multivalent immunoglobulin-based bioactive assemblies
EP1235842A4 (en) 1999-10-15 2003-04-23 Univ Massachusetts GENESIS OF THE RNA INTERFERENCE PATH AS AID OF TARGETED GENTIAN INTERFERENCE
US6326193B1 (en) 1999-11-05 2001-12-04 Cambria Biosciences, Llc Insect control agent
US7572631B2 (en) 2000-02-24 2009-08-11 Invitrogen Corporation Activation and expansion of T cells
US6797514B2 (en) 2000-02-24 2004-09-28 Xcyte Therapies, Inc. Simultaneous stimulation and concentration of cells
DE60130435T2 (de) 2000-02-24 2009-07-23 Invitrogen Corp., Carlsbad Gleichzeitige stimulation und konzentration von zellen
US6867041B2 (en) 2000-02-24 2005-03-15 Xcyte Therapies, Inc. Simultaneous stimulation and concentration of cells
CA3036031C (en) 2000-03-06 2021-04-13 Craig T. Jordan A compound that selectively binds to cd123 and use thereof to kill hematologic cancer progenitor cells
WO2001077342A1 (en) 2000-04-11 2001-10-18 Genentech, Inc. Multivalent antibodies and uses therefor
JP2004511430A (ja) 2000-05-24 2004-04-15 イムクローン　システムズ　インコーポレイティド 二重特異性免疫グロブリン様抗原結合蛋白および製造方法
AU2001275474A1 (en) 2000-06-12 2001-12-24 Akkadix Corporation Materials and methods for the control of nematodes
WO2002002781A1 (en) 2000-06-30 2002-01-10 Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw Heterodimeric fusion proteins
CA2417185A1 (en) 2000-07-25 2002-01-31 Shui-On Leung Multivalent target binding protein
CN1308447C (zh) 2000-10-20 2007-04-04 中外制药株式会社 低分子化的激动剂抗体
US7829084B2 (en) 2001-01-17 2010-11-09 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding constructs and methods for use thereof
AU2002247826A1 (en) 2001-03-13 2002-09-24 University College London Specific binding members
CN1294148C (zh) 2001-04-11 2007-01-10 中国科学院遗传与发育生物学研究所 环状单链三特异抗体
JP4303105B2 (ja) 2001-06-28 2009-07-29 ドマンティス リミテッド 二重特異性リガンドとその利用
US6833441B2 (en) 2001-08-01 2004-12-21 Abmaxis, Inc. Compositions and methods for generating chimeric heteromultimers
CA2763913C (en) 2001-08-10 2014-10-28 Aberdeen University Antigen binding domains
DE60124912T2 (de) 2001-09-14 2007-06-14 Affimed Therapeutics Ag Multimerische, einzelkettige, Tandem-Fv-Antikörper
AU2002357072A1 (en) 2001-12-07 2003-06-23 Centocor, Inc. Pseudo-antibody constructs
US7745140B2 (en) 2002-01-03 2010-06-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Activation and expansion of T-cells using an engineered multivalent signaling platform as a research tool
CA2478011C (en) 2002-03-01 2013-05-21 Immunomedics, Inc. Bispecific antibody point mutations for enhancing rate of clearance
EP1500665B1 (en) 2002-04-15 2011-06-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha METHODS FOR CONSTRUCTING scDb LIBRARIES
US7446190B2 (en) 2002-05-28 2008-11-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors
GB0230203D0 (en) 2002-12-27 2003-02-05 Domantis Ltd Fc fusion
GB0305702D0 (en) 2003-03-12 2003-04-16 Univ Birmingham Bispecific antibodies
WO2004087758A2 (en) 2003-03-26 2004-10-14 Neopharm, Inc. Il 13 receptor alpha 2 antibody and methods of use
CA2522819A1 (en) 2003-04-22 2004-11-04 Immunomedics, Inc. Polyvalent protein complex
JP5068072B2 (ja) 2003-06-27 2012-11-07 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド 連結ペプチドを含む改変された結合分子
AU2004255216B2 (en) 2003-07-01 2010-08-19 Immunomedics, Inc. Multivalent carriers of bi-specific antibodies
US7696322B2 (en) 2003-07-28 2010-04-13 Catalent Pharma Solutions, Inc. Fusion antibodies
AU2004263514A1 (en) 2003-08-05 2005-02-17 Morphotek, Inc. A variant cell surface molecule associated with cancer
AU2004286198C1 (en) 2003-08-18 2011-02-24 Medimmune, Llc Humanization of antibodies
AU2004280333A1 (en) 2003-08-22 2005-04-21 Medimmune, Llc Humanization of antibodies
US20080241884A1 (en) 2003-10-08 2008-10-02 Kenya Shitara Fused Protein Composition
US7435596B2 (en) 2004-11-04 2008-10-14 St. Jude Children's Research Hospital, Inc. Modified cell line and method for expansion of NK cell
US20050136051A1 (en) 2003-12-22 2005-06-23 Bernard Scallon Methods for generating multimeric molecules
GB0329825D0 (en) 2003-12-23 2004-01-28 Celltech R&D Ltd Biological products
US20050266425A1 (en) 2003-12-31 2005-12-01 Vaccinex, Inc. Methods for producing and identifying multispecific antibodies
US8383575B2 (en) 2004-01-30 2013-02-26 Paul Scherrer Institut (DI)barnase-barstar complexes
ES2653570T3 (es) 2004-05-27 2018-02-07 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Células presentadoras de antígeno artificiales novedosas y usos de las mismas
EP1786918A4 (en) 2004-07-17 2009-02-11 Imclone Systems Inc NEW BISPECIFIC ANTIBODY TETRAVALENT
AU2005282700A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Genentech, Inc. Heteromultimeric molecules
US7592426B2 (en) 2005-03-10 2009-09-22 Morphotek, Inc. Anti-mesothelin antibodies
CA2603408C (en) 2005-03-31 2018-08-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods for producing polypeptides by regulating polypeptide association
JP5011277B2 (ja) 2005-04-06 2012-08-29 アイビーシー・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド ホモダイマー、ホモテトラマーまたはダイマーのダイマーのからなる安定に連結された複合体を発生させるための方法および使用
EP3479844B1 (en) 2005-04-15 2023-11-22 MacroGenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
US20060263367A1 (en) 2005-05-23 2006-11-23 Fey Georg H Bispecific antibody devoid of Fc region and method of treatment using same
EP1726650A1 (en) 2005-05-27 2006-11-29 Universitätsklinikum Freiburg Monoclonal antibodies and single chain antibody fragments against cell-surface prostate specific membrane antigen
CA2618482C (en) 2005-08-19 2014-10-07 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobin and uses thereof
US7612181B2 (en) 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
EP1757622B1 (en) 2005-08-26 2009-12-23 PLS Design GmbH Bivalent IgY antibody constructs for diagnostic and therapeutic applications
WO2007044887A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Transtarget, Inc. Method for producing a population of homogenous tetravalent bispecific antibodies
US8623356B2 (en) 2005-11-29 2014-01-07 The University Of Sydney Demibodies: dimerization-activated therapeutic agents
WO2007095338A2 (en) 2006-02-15 2007-08-23 Imclone Systems Incorporated Functional antibodies
EA015992B1 (ru) 2006-03-17 2012-01-30 Байоджен Айдек Эмэй Инк. Стабилизированное антитело и многовалентная антигенсвязывающая молекула на его основе, способы получения и использования вышеназванного стабилизированного антитела
JP2009531324A (ja) 2006-03-20 2009-09-03 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 癌標的化のための操作された抗前立腺幹細胞抗原（ｐｓｃａ）抗体
JP5474531B2 (ja) 2006-03-24 2014-04-16 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 操作されたヘテロ二量体タンパク質ドメイン
US8946391B2 (en) 2006-03-24 2015-02-03 The Regents Of The University Of California Construction of a multivalent scFv through alkyne-azide 1,3-dipolar cycloaddition
CN105177091A (zh) 2006-03-31 2015-12-23 中外制药株式会社 用于纯化双特异性抗体的抗体修饰方法
TWI395754B (zh) 2006-04-24 2013-05-11 Amgen Inc 人類化之ｃ-ｋｉｔ抗體
JP5189082B2 (ja) 2006-05-25 2013-04-24 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 二量体分子複合体
US20070274985A1 (en) 2006-05-26 2007-11-29 Stefan Dubel Antibody
SG172698A1 (en) 2006-06-12 2011-07-28 Trubion Pharmaceuticals Inc Single-chain multivalent binding proteins with effector function
EP2051734B1 (en) 2006-08-18 2016-10-05 Armagen Technologies, Inc. Agents for blood-brain barrier delivery
WO2008027236A2 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Genentech, Inc. Multispecific antibodies
CA2665356C (en) 2006-10-04 2017-10-31 Kobenhavns Universitet Generation of a cancer-specific immune response toward muc1 and cancer specific muc1 antibodies
FR2906808B1 (fr) 2006-10-10 2012-10-05 Univ Nantes Utilisation d'anticorps monoclonaux specifiques de la forme o-acetylee du ganglioside gd2 dans le traitement de certains cancers
ES2870017T3 (es) 2006-11-02 2021-10-26 Biomolecular Holdings Llc Métodos de producción de polipéptidos híbridos con partes móviles
WO2008103645A2 (en) 2007-02-19 2008-08-28 Wisconsin Alumni Research Foundation Prostate cancer and melanoma antigens
ES2593484T3 (es) 2007-03-29 2016-12-09 Genmab A/S Anticuerpos biespecíficos y métodos de producción de los mismos
US8163279B2 (en) 2007-04-13 2012-04-24 Stemline Therapeutics, Inc. IL3Rα antibody conjugates and uses thereof
WO2008131242A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Zymogenetics, Inc. Single chain fc, methods of making and methods of treatment
JP2010190572A (ja) 2007-06-01 2010-09-02 Sapporo Medical Univ ＩＬ１３Ｒａ２に対する抗体およびこれを含む診断・治療薬
JP2010535032A (ja) 2007-07-31 2010-11-18 メディミューン，エルエルシー 多重特異性エピトープ結合性タンパク質およびその用途
WO2009021754A2 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Monospecific and multispecific antibodies and method of use
WO2009045957A1 (en) 2007-10-01 2009-04-09 Medarex, Inc. Human antibodies that bind mesothelin, and uses thereof
JP5608091B2 (ja) 2007-11-26 2014-10-15 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 抗メソセリン抗体およびその使用
WO2009068628A1 (en) 2007-11-27 2009-06-04 Ablynx N.V. Constructs comprising single variable domains and an fc portion derived from lge.
EP2222709B1 (en) 2007-11-30 2016-11-23 Glaxo Group Limited Antigen-binding constructs
US8227577B2 (en) 2007-12-21 2012-07-24 Hoffman-La Roche Inc. Bivalent, bispecific antibodies
US8242247B2 (en) 2007-12-21 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. Bivalent, bispecific antibodies
US9266967B2 (en) 2007-12-21 2016-02-23 Hoffmann-La Roche, Inc. Bivalent, bispecific antibodies
US20090162359A1 (en) 2007-12-21 2009-06-25 Christian Klein Bivalent, bispecific antibodies
MX350962B (es) 2008-01-07 2017-09-27 Amgen Inc Metodo para fabricar moleculas heterodimericas de fragmentos cristalizables de anticuerpo, utilizando efectos electrostaticos de direccion.
AU2010245011B2 (en) 2009-04-27 2015-09-03 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Method for making heteromultimeric molecules
PT2426148E (pt) 2009-04-27 2015-10-26 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Anticorpo anti-rá-il-3 para se utilizar no tratamento de tumores do sangue
PL2496698T3 (pl) 2009-11-03 2019-07-31 City Of Hope Skrócony receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFRt) do selekcji transdukowanych komórek T
EP3511023A1 (en) 2009-12-02 2019-07-17 Imaginab, Inc. J591 minibodies and cys-diabodies for targeting human prostate specific membrane antigen (psma) and methods for their use
DK2538976T3 (en) 2010-02-24 2017-02-27 Immunogen Inc IMMUNCONJUGATES AGAINST FOLATRECEPTOR-1 AND APPLICATIONS THEREOF
BR112012026766B1 (pt) 2010-04-20 2021-11-03 Genmab A/S Métodos in vitro para gerar um anticorpo igg heterodimérico, para a seleção de um anticorpo biespecífico, vetor de expressão, anticorpo igg heterodimérico, composição farmacêutica, e, uso de um anticorpo igg heterodimérico
WO2011159847A2 (en) 2010-06-15 2011-12-22 The Regents Of The University Of California Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1 (ror1) single chain fv antibody fragment conjugates and methods of use thereof
AU2011268110B2 (en) 2010-06-19 2016-05-19 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Anti-GD2 antibodies
EP2614143B1 (en) 2010-09-08 2018-11-07 Baylor College Of Medicine Immunotherapy of non-small lung cancer using genetically engineered gd2-specific t cells
LT3214091T (lt) 2010-12-09 2018-12-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Modifikuotų t ląstelių, turinčių chimerinį antigeno receptorių, panaudojimas vėžio gydymui
US9266960B2 (en) 2011-04-08 2016-02-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Anti-epidermal growth factor receptor variant III chimeric antigen receptors and use of same for the treatment of cancer
AR086044A1 (es) 2011-05-12 2013-11-13 Imclone Llc Anticuerpos que se unen especificamente a un dominio extracelular de c-kit y usos de los mismos
CN106279418A (zh) 2011-05-27 2017-01-04 葛兰素集团有限公司 Bcma（cd269/tnfrsf17）结合蛋白
US10421960B2 (en) 2011-09-16 2019-09-24 The Trustees Of The University Of Pennsylvania RNA engineered T cells for the treatment of cancer
ES2716298T3 (es) 2011-09-16 2019-06-11 Baylor College Medicine El microentorno tumoral como diana mediante el uso de células NKT manipuladas
ITMO20110270A1 (it) 2011-10-25 2013-04-26 Sara Caldrer Una cellula effettrice modificata per il trattamento di neoplasie esprimenti il disialonganglioside gd2
ES2739808T3 (es) 2011-10-27 2020-02-04 Genmab As Producción de proteínas heterodiméricas
WO2013063419A2 (en) 2011-10-28 2013-05-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania A fully human, anti-mesothelin specific chimeric immune receptor for redirected mesothelin-expressing cell targeting
WO2013074916A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Car+ t cells genetically modified to eliminate expression of t- cell receptor and/or hla
US9439768B2 (en) 2011-12-08 2016-09-13 Imds Llc Glenoid vault fixation
WO2013123061A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Seattle Children's Hospital D/B/A Seattle Children's Research Institute Bispecific chimeric antigen receptors and therapeutic uses thereof
CN104159909A (zh) 2012-02-22 2014-11-19 宾夕法尼亚大学董事会 产生用于癌症治疗的t细胞持续性群体的组合物和方法
AU2013235726B2 (en) 2012-03-23 2017-04-20 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Anti-mesothelin chimeric antigen receptors
WO2013151649A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Sialix Inc Glycan-interacting compounds
ES2924722T3 (es) 2012-05-18 2022-10-10 Aptevo Res & Development Llc Unión de inmunofusión de scFv biespecífico (BIf) a CD123 y CD3
WO2013192294A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Boston 3T Biotechnologies, Inc. Cellular therapies for treating and preventing cancers and other immune system disorders
HUE048947T2 (hu) * 2012-07-13 2020-09-28 Univ Pennsylvania CAR-ok tumorellenes hatásának toxicitás-menedzsmentje
RS61345B1 (sr) 2012-08-20 2021-02-26 Hutchinson Fred Cancer Res Postupak i kompozicije za ćelijsku imunoterapiju
TW201414837A (zh) 2012-10-01 2014-04-16 Univ Pennsylvania 標定基質細胞以治療癌症之組合物和方法
WO2014055657A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of a trans-signaling approach in chimeric antigen receptors
TW201425336A (zh) 2012-12-07 2014-07-01 Amgen Inc Ｂｃｍａ抗原結合蛋白質
EP2953972B1 (en) 2013-02-05 2020-07-08 EngMab Sàrl Method for the selection of antibodies against bcma
KR102685501B1 (ko) * 2013-02-20 2024-07-17 노파르티스 아게 인간화 항-EGFRvIII 키메라 항원 수용체를 사용한 암의 치료
EP2958942B1 (en) 2013-02-20 2020-06-03 Novartis AG Effective targeting of primary human leukemia using anti-cd123 chimeric antigen receptor engineered t cells
WO2014138819A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Csl Limited Agents that neutralize il-3 signaling and uses thereof
WO2014138805A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Csl Limited Anti il-3r alpha agents and uses thereof
US9657105B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 City Of Hope CD123-specific chimeric antigen receptor redirected T cells and methods of their use
AR095374A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Amgen Res (Munich) Gmbh Moléculas de unión para bcma y cd3
EP2970426B1 (en) 2013-03-15 2019-08-28 Michael C. Milone Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy
US9446105B2 (en) * 2013-03-15 2016-09-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Chimeric antigen receptor specific for folate receptor β
TWI654206B (zh) 2013-03-16 2019-03-21 諾華公司 使用人類化抗－ｃｄ１９嵌合抗原受體治療癌症
KR20210115051A (ko) * 2013-06-10 2021-09-24 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 종양 세포에 의한 면역 억제를 감소시키기 위한 방법 및 조성물
RU2714902C2 (ru) 2013-12-19 2020-02-20 Новартис Аг Химерные рецепторы антигена против мезотелина человека и их применение
WO2015090229A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Novartis Ag Regulatable chimeric antigen receptor
ES2939760T3 (es) 2014-03-15 2023-04-26 Novartis Ag Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico para antígenos
JP7054622B2 (ja) 2014-07-21 2022-04-14 ノバルティス アーゲー ヒト化抗ｂｃｍａキメラ抗原受容体を使用した癌の処置
CN112481283A (zh) 2014-07-21 2021-03-12 诺华股份有限公司 使用cd33嵌合抗原受体治疗癌症
SG11201700418VA (en) 2014-07-21 2017-02-27 Novartis Ag Treatment of cancer using a cll-1 chimeric antigen receptor
SG11201700492SA (en) 2014-07-24 2017-02-27 Bluebird Bio Inc Bcma chimeric antigen receptors
TW202140557A (zh) * 2014-08-19 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用cd123嵌合抗原受體治療癌症

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022220390A1 (ko) * 2021-04-16 2022-10-20 경북대학교 산학협력단 젖산에 의한 종양 관련 대식세포의 m2형 분화 및 종양 성장의 억제를 위한 후각수용체의 용도
KR20220143324A (ko) * 2021-04-16 2022-10-25 경북대학교 산학협력단 젖산에 의한 종양 관련 대식세포의 m2형 분화 및 종양 성장의 억제를 위한 후각수용체의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
US20190161542A1 (en) 2019-05-30
SG11201900885VA (en) 2019-02-27
CA3032581A1 (en) 2018-02-08
WO2018026819A2 (en) 2018-02-08
AU2017306267A1 (en) 2019-02-14
MX2019001469A (es) 2019-10-02
BR112019002035A2 (pt) 2019-05-14
JP2019527696A (ja) 2019-10-03
JP2022062040A (ja) 2022-04-19
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