RU2020115889A - Композиции и способы селективной деградации белка - Google Patents

Композиции и способы селективной деградации белка Download PDF

Info

Publication number
RU2020115889A
RU2020115889A RU2020115889A RU2020115889A RU2020115889A RU 2020115889 A RU2020115889 A RU 2020115889A RU 2020115889 A RU2020115889 A RU 2020115889A RU 2020115889 A RU2020115889 A RU 2020115889A RU 2020115889 A RU2020115889 A RU 2020115889A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino acid
seq
acid residues
cof1
polypeptide
Prior art date
Application number
RU2020115889A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2811700C2 (ru
Inventor
Андрей Голосов
Карлтон Проктор ГУЛД
Карле Патрисия Пинту ГИМАРАЙНШ
Марк Хорст Питер ХИЛЬД
Грегори МОТЦ
Нейтан Томас РОСС
Джонатан М. СОЛОМОН
Роан Эрик Джон БЕКВИТ
Сет КАРБОННО
Джеймс И. БРЭДНЕР
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2020115889A publication Critical patent/RU2020115889A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2811700C2 publication Critical patent/RU2811700C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
    • A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
    • A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
    • A61K39/4643—Vertebrate antigens
    • A61K39/4644—Cancer antigens
    • A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A61K39/464411—Immunoglobulin superfamily
    • A61K39/464412—CD19 or B4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
    • A61K39/4643—Vertebrate antigens
    • A61K39/4644—Cancer antigens
    • A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A61K39/464416—Receptors for cytokines
    • A61K39/464417—Receptors for tumor necrosis factors [TNF], e.g. lymphotoxin receptor [LTR], CD30
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4702—Regulators; Modulating activity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/70517—CD8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/70521—CD28, CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70575—NGF/TNF-superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70578—NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2815—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2875—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF/TNF superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/86—Viral vectors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/0004—Oxidoreductases (1.)
    • C12N9/0012—Oxidoreductases (1.) acting on nitrogen containing compounds as donors (1.4, 1.5, 1.6, 1.7)
    • C12N9/0026—Oxidoreductases (1.) acting on nitrogen containing compounds as donors (1.4, 1.5, 1.6, 1.7) acting on CH-NH groups of donors (1.5)
    • C12N9/0028—Oxidoreductases (1.) acting on nitrogen containing compounds as donors (1.4, 1.5, 1.6, 1.7) acting on CH-NH groups of donors (1.5) with NAD or NADP as acceptor (1.5.1)
    • C12N9/003—Dihydrofolate reductase [DHFR] (1.5.1.3)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y105/00—Oxidoreductases acting on the CH-NH group of donors (1.5)
    • C12Y105/01—Oxidoreductases acting on the CH-NH group of donors (1.5) with NAD+ or NADP+ as acceptor (1.5.1)
    • C12Y105/01003—Dihydrofolate reductase (1.5.1.3)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6803—General methods of protein analysis not limited to specific proteins or families of proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
    • A61K2239/31—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterized by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
    • A61K2239/38—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
    • A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
    • A61K2239/48—Blood cells, e.g. leukemia or lymphoma
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/02—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal sequence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/20—Fusion polypeptide containing a tag with affinity for a non-protein ligand
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/35—Fusion polypeptide containing a fusion for enhanced stability/folding during expression, e.g. fusions with chaperones or thioredoxin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/50—Fusion polypeptide containing protease site
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/80—Fusion polypeptide containing a DNA binding domain, e.g. Lacl or Tet-repressor
    • C07K2319/81—Fusion polypeptide containing a DNA binding domain, e.g. Lacl or Tet-repressor containing a Zn-finger domain for DNA binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/95—Fusion polypeptide containing a motif/fusion for degradation (ubiquitin fusions, PEST sequence)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
    • C12N2740/00011—Details
    • C12N2740/10011—Retroviridae
    • C12N2740/15011—Lentivirus, not HIV, e.g. FIV, SIV
    • C12N2740/15041—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2740/15043—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)

Claims (144)

1. Слитый полипептид, содержащий полипептид, связывающий соединение формулы (I) (COF1)/CRBN (цереблон), и гетерологичный полипептид, например, гетерологичный полипептид млекопитающего, бактериальный или вирусный полипептид, где соединение формулы (I) представляет собой:
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, гидрат, сольват или таутомер, где:
X представляет собой O или S;
R1 представляет собой C1-С6алкил, C2-С6алкенил, C2-С6алкинил, C1-С6гетероалкил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, каждый из которых независимо и необязательно замещен одним или несколькими R4;
каждый из R2a и R2b независимо представляет собой водород или C1-С6алкил; или R2a и R2b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу или тиокарбонильную группу;
каждый из R3 независимо представляет собой C1-С6алкил, C2-С6алкенил, C2-С6алкинил, C1-С6гетероалкил, галоген, циано, -C(O)RA, -C(O)ORB, -ORB, -N(RC)(RD), -C(O)N(RC)(RD), -N(RC)C(O)RA, -S(O)xRE, -S(O)xN(RC)(RD) или -N(RC)S(O)xRE, где каждый алкил, алкенил, алкинил и гетероалкил независимо и необязательно замещен одним или несколькими R6;
каждый R4 независимо представляет собой C1-С6алкил, C2-С6алкенил, C2-С6алкинил, C1-С6гетероалкил, галоген, циано, оксо, -C(O)RA, -C(O)ORB, -ORB, -N(RC)(RD), -C(O)N(RC)(RD), -N(RC)C(O)RA, -S(O)xRE, -S(O)xN(RC)(RD), -N (RC)S(O)xRE, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо и необязательно замещен одним или несколькими R7;
каждый из RA, RB, RC, RD и RE независимо представляет собой водород или C1-С6алкил;
каждый R6 независимо представляет собой C1-С6алкил, оксо, циано, -ORB, -N(RC)(RD), -C(O)N(RC)(RD), -N(RC)C(O)RA, арил или гетероарил, где каждый арил и гетероарил независимо и необязательно замещен одним или несколькими R8;
каждый R7 независимо представляет собой галоген, оксо, циано, -ORB, -N(RC)(RD), -C(O)N(RC)(RD) или -N(RC)C(O)RA;
каждый R8 независимо представляет собой C1-С6алкил, циано, -ORB, -N(RC)(RD), -C(O)N(RC)(RD) или -N(RC)C(O)RA;
n составляет 0, 1, 2, 3 или 4; и
x составляет 0, 1 или 2.
2. Слитый полипептид по п. 1, где:
(i) ассоциация слитого полипептида с CRBN в отсутствие COF1 составляет, например, не более 0,01%, 0,1%, 1%, 5%, 10%, 15% или 20% от ассоциации слитого полипептида с CRBN в присутствии COF1, например, избытка COF1, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, иммунопреципитации;
(ii) слитый полипептид не связывается с CRBN в отсутствие COF1;
(iii) убиквитинирование слитого полипептида в отсутствие COF1 составляет, например, не более 0,01%, 0,1%, 1%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70% от убиквитинирования слитого полипептида в присутствии COF1, например, избытка COF1, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе; или
(iv) деградация слитого полипептида в отсутствие COF1 составляет, например, не более 0,01%, 0,1%, 1%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70% от деградации слитого полипептида в присутствии COF1, например, избытка COF1, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, вестерн-блоттинг-анализа или анализа посредством проточной цитометрии.
3. Слитый полипептид по п. 1 или 2, где:
(i) COF1/CRBN-связывающий полипептид составляет от 10 до 95 аминокислотных остатков в длину, от 15 до 90 аминокислотных остатков в длину, от 20 до 85 аминокислотных остатков в длину, от 25 до 80 аминокислотных остатков в длину, от 30 до 75 аминокислотных остатков в длину, от 35 до 70 аминокислотных остатков в длину, от 40 до 65 аминокислотных остатков в длину, от 45 до 65 аминокислотных остатков в длину, от 50 до 65 аминокислотных остатков в длину или от 55 до 65 аминокислотных остатков в длину;
(ii) COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит в направлении от N-конца к C-концу: первую бета-нить, бета-шпильку, вторую бета-нить, первую альфа-спираль и вторую альфа спираль, необязательно, где бета-шпилька и вторая альфа-спираль разделены не более чем 60, 50, 40 или 30 аминокислотными остатками;
(iii) COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит COF1/CRBN-связывающую последовательность из встречающегося в природе полипептида или его COF1/CRBN-связывающего варианта, например, встречающегося в природе полипептида IKZF или его COF1/CRBN-связывающего варианта, например, встречающегося в природе IKZF1, IKZF2, IKZF3, IKZF4, IKZF5 или их COF1/CRBN-связывающего варианта;
(iv) COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит полипептид IKZF или его структурный мотив, необязательно, где полипептид IKZF представляет собой полипептид IKZF1, полипептид IKZF3, полипептид IKZF2 с заменой H141Q (пронумерованной в соответствии с SEQ ID NO: 21) или полипептид IKZF4 с заменой H188Q (пронумерованной в соответствии с SEQ ID NO: 22);
(v) COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит от приблизительно 10 до приблизительно 95 аминокислотных остатков, от приблизительно 15 до приблизительно 90 аминокислотных остатков, от приблизительно 20 до приблизительно 85 аминокислотных остатков, от приблизительно 25 до приблизительно 80 аминокислотных остатков, от приблизительно 30 до приблизительно 75 аминокислотных остатков, от приблизительно 35 до приблизительно 70 аминокислотных остатков, от приблизительно 40 до приблизительно 65 аминокислотных остатков, от приблизительно 45 до приблизительно 65 аминокислотных остатков, от приблизительно 50 до приблизительно 65 аминокислотных остатков или от приблизительно 55 до приблизительно 65 аминокислотных остатков из IKZF1 или IKZF3;
(vi) COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотные остатки 136-180 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19) (например, COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 5) или последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 136-180 из IKZF3 (пронумерованных в соответствии с SEQ ID NO: 19) не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 или 40 аминокислотными остатками (например, последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 136-180 из SEQ ID NO: 19 не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 или 40 аминокислотными остатками) (например, последовательность, имеющую не более 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 или 40 аминокислотных замен по сравнению с аминокислотными остатками 136-180 из SEQ ID NO: 19);
(vii) COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотные остатки 136-170 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19) (например, COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 6) или последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 136-170 из IKZF3 (пронумерованных в соответствии с SEQ ID NO: 19) не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25 или 30 аминокислотными остатками (например, последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 136-170 из SEQ ID NO: 19 не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25 или 30 аминокислотными остатками) (например, последовательность, имеющую не более 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25 или 30 аминокислотных замен по сравнению с аминокислотными остатками 136-170 из SEQ ID NO: 19);
(viii) COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% идентичностью с SEQ ID NO: 3, где один, два, три или все из следующих аминокислотных остатков COF1/CRBN-связывающего полипептида остаются неизмененными относительно соответствующих остатков в SEQ ID NO: 3: глутамин в положении 147, цистеин в положении 148, глутамин в положении 150, глицин в положении 152, лейцин в положении 161 или лейцин в положении 162, пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19;
(ix) COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотные остатки 136-139 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19), например, COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 40;
(x) COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотные остатки 136-180 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19), например, COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит или состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 5 или 77;
(xi) COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотные остатки 136-170 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19), например, COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит или состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 6 или 78;
(xii) COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотные остатки 236-249 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19) (например, COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11) или последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 236-249 из IKZF3 (пронумерованных в соответствии с SEQ ID NO: 19) не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 аминокислотными остатками (например, последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 236-249 из SEQ ID NO: 19 не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 аминокислотными остатками) (например, последовательность, имеющую не более 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 аминокислотных замен по сравнению с аминокислотными остатками 236-249 из SEQ ID NO: 19);
(xiii) COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотные остатки 236-249 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19), например, COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11;
(xiv) COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность MALEKMALEKMALE (SEQ ID NO: 91);
(xv) COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит первую последовательность, содержащую аминокислотные остатки 136-180 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19) (например, первую последовательность, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 5), или первую последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 136-180 из IKZF3 (пронумерованных в соответствии с SEQ ID NO: 19) не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 или 40 аминокислотными остатками (например, первую последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 136-180 из SEQ ID NO: 19 не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 или 40 аминокислотными остатками); и вторую последовательность, содержащую аминокислотные остатки 236-249 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19) (например, вторую последовательность, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11), или вторую последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 236-249 из IKZF3 (пронумерованных в соответствии с SEQ ID NO: 19) не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 аминокислотными остатками (например, вторую последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 236-249 из SEQ ID NO: 19 не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 аминокислотными остатками);
(xvi) COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотные остатки 136-180 и 236-249 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19), например, COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит или состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 1 или 3;
(xvii) COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит или состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 1 или 3;
(xviii) COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит первую последовательность, содержащую аминокислотные остатки 136-180 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19), и вторую последовательность, содержащую аминокислотную последовательность MALEKMALEKMALE (SEQ ID NO: 91), например, COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит или состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 14 или 85;
(xix) COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит первую последовательность, содержащую аминокислотные остатки 136-170 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19), и вторую последовательность, содержащую аминокислотную последовательность MALEKMALEKMALE (SEQ ID NO: 91), например, COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит или состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 15 или 86; или
(xx) COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит на по меньшей мере один лизин меньше, чем соответствующая нативная последовательность.
4. Слитый полипептид по любому из пп. 1-3, где:
(i) COF1 представляет собой иммуномодулирующее лекарственное средство на основе имида (IMiD) или его фармацевтически приемлемую соль;
(ii) COF1 представляет собой талидомид или его аналог или фармацевтически приемлемую соль;
(iii) COF1 выбрано из группы, состоящей из леналидомида, помалидомида, талидомида и 2-(4-(трет-бутил)фенил)-N-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)метил)ацетамида или их фармацевтически приемлемой соли;
(iv) COF1 выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000002
(v) COF1 представляет собой леналидомид или помалидомид или их фармацевтически приемлемую соль; или
(vi) COF1 представляет собой леналидомид или его аналог или фармацевтически приемлемую соль.
5. Слитый полипептид по любому из пп. 1-4, где слитый полипептид дополнительно содержит домен деградации, где домен деградации отделен от COF1/CRBN-связывающего полипептида и гетерологичного полипептида с помощью гетерологичного сайта расщепления протеазами, необязательно, где:
(i) слитый полипептид содержит в направлении от N-конца к C-концу:
(a) домен деградации, гетерологичный сайт расщепления протеазами, гетерологичный полипептид и COF1/CRBN-связывающий полипептид;
(b) домен деградации, гетерологичный сайт расщепления протеазами, COF1/CRBN-связывающий полипептид и гетерологичный полипептид;
(c) COF1/CRBN-связывающий полипептид, гетерологичный полипептид, гетерологичный сайт расщепления протеазами и домен деградации; или
(d) гетерологичный полипептид и COF1/CRBN-связывающий полипептид, гетерологичный сайт расщепления протеазами и домен деградации;
(ii) домен деградации имеет первое состояние, ассоциированное с первым уровнем экспрессии слитого полипептида, и второе состояние, ассоциированное со вторым уровнем экспрессии слитого полипептида, где второй уровень увеличивается, например, в по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 10, 20 или 30 раз, по сравнению с первым уровнем в присутствии стабилизирующего соединения;
(iii) домен деградации выбран из домена эстрогенового рецептора (ER), домена белка FKB (FKBP) или домена дигидрофолатредуктазы (DHFR);
(iv) домен деградации содержит аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере 90, 95, 97, 98, 99 или 100% идентична SEQ ID NO: 46 или 48;
(v) домен деградации содержит аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере 90, 95, 97, 98, 99 или 100% идентична SEQ ID NO: 50;
(vi) домен деградации содержит аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере 90, 95, 97, 98, 99 или 100% идентична SEQ ID NO: 51;
(vii) гетерологичный сайт расщепления протеазами расщепляется под действием внутриклеточной протеазы млекопитающего;
(viii) гетерологичный сайт расщепления протеазами расщепляется под действием протеазы, выбранной из группы, состоящей из фурина, PCSK1, PCSK5, PCSK6, PCSK7, катепсина B, гранзима B, фактора XA, энтерокиназы, гененазы, сортазы, протеазы precission, тромбина, протеазы TEV и эластазы-1;
(ix) гетерологичный сайт расщепления протеазами содержит последовательность, имеющую мотив расщепления, выбранный из группы, состоящей из консенсусного мотива RX(K/R)R (X может быть любой аминокислотой; SEQ ID NO: 52), консенсусного мотива RXXX[KR]R (X может быть любой аминокислотой; SEQ ID NO: 53), консенсусного мотива RRX (SEQ ID NO: 54), консенсусного мотива I-E-P-D-X (SEQ ID NO: 55), Ile-Glu/Asp-Gly-Arg (SEQ ID NO: 56), Asp-Asp-Asp-Asp-Lys (SEQ ID NO: 57), Pro-Gly-Ala-Ala-His-Tyr (SEQ ID NO: 58), консенсусного мотива LPXTG/A (SEQ ID NO: 59), Leu-Glu-Val-Phe-Gln-Gly-Pro (SEQ ID NO: 60), Leu-Val-Pro-Arg-Gly-Ser (SEQ ID NO: 61), E-N-L-Y-F-Q-G (SEQ ID NO: 62) и [AGSV]-X (X может быть любой аминокислотой; SEQ ID NO: 63);
(x) гетерологичный сайт расщепления протеазами содержит сайт расщепления фурином, выбранный из группы, состоящей из RTKR (SEQ ID NO: 123); GTGAEDPRPSRKRRSLGDVG (SEQ ID NO: 125); GTGAEDPRPSRKRR (SEQ ID NO: 127); LQWLEQQVAKRRTKR (SEQ ID NO: 129); GTGAEDPRPSRKRRSLGG (SEQ ID NO: 131); GTGAEDPRPSRKRRSLG (SEQ ID NO: 133); SLNLTESHNSRKKR (SEQ ID NO: 135); CKINGYPKRGRKRR (SEQ ID NO: 137) и SARNRQKR (SEQ ID NO: 34);
(xi) гетерологичный сайт расщепления протеазами расщепляется под действием внеклеточной протеазы млекопитающего;
(xii) внеклеточная протеаза млекопитающего выбрана из группы, состоящей из фактора XA, энтерокиназы, гененазы, сортазы, протеазы precission, тромбина, протеазы TEV и эластазы-1; или
(xiii) гетерологичный сайт расщепления протеазами содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из Ile-Glu/Asp-Gly-Arg (SEQ ID NO: 56), Asp-Asp-Asp-Asp-Lys (SEQ ID NO: 57), Pro-Gly-Ala-Ala-His-Tyr (SEQ ID NO: 58), консенсусного мотива LPXTG/A (SEQ ID NO: 59), Leu-Glu-Val-Phe-Gln-Gly-Pro (SEQ ID NO: 60), Leu-Val-Pro-Arg-Gly-Ser (SEQ ID NO: 61), E-N-L-Y-F-Q-G (SEQ ID NO: 62) и [AGSV]-X (X может быть любой аминокислотой; SEQ ID NO: 63).
6. Слитый полипептид, содержащий полипептид, связывающий соединение формулы (III) (COF3)/CRBN (цереблон), и гетерологичный полипептид, например, гетерологичный полипептид млекопитающего, бактериальный или вирусный полипептид, где соединение формулы (III) представляет собой:
Figure 00000003
или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, гидрат, сольват или таутомер, где:
X1 представляет собой CR3;
Figure 00000004
необязательно представляет собой двойную связь, если X1 представляет собой CR3 и R3 отсутствует;
каждый R1 независимо представляет собой C1-С6алкил, C1-С6галогеналкил, C1-С6гидроксиалкил или галоген, или
два R1 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклильное кольцо, или
два R1, когда они находятся при смежных атомах, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют C6-С10арил или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S;
R2 представляет собой водород, C1-С6алкил, -C(O)C1-С6алкил, -C(O)(CH2)0-3-C6-С10арил, -C(O)O(CH2)0-3-C6-С10арил, C6-С10арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C3-С8карбоциклил или 5-7-гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где алкил необязательно замещен одним или несколькими R4; и арил, гетероарил, карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены одним или несколькими R5, или
R1 и R2, когда они находятся при смежных атомах, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклильное кольцо;
R3 представляет собой водород, или R3 отсутствует, если
Figure 00000004
представляет собой двойную связь;
каждый R4 независимо выбран из -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', галогена, -OH, -NH2, циано, C6-С10арила, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из O, N и S, C3-С8карбоциклила и 5-7-членного гетероциклильного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где арил, гетероарил, карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены одним или несколькими R7;
каждый R5 независимо выбран из C1-С6алкила, C2-С6алкенила, C2-С6алкинила, C1-С6алкокси, C1-С6галогеналкила, C1-С6галогеналкокси, C1-С6гидроксиалкила, галогена, -OH, -NH2, циано, C3-С7карбоциклила, 5-7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C6-С10арила и 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, или
два R5, когда они находятся при смежных атомах, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют C6-С10арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, необязательно замещенные одним или несколькими R10, или
два R5, когда они находятся при смежных атомах, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют C5-С7карбоциклил или 5-7-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, необязательно замещенные одним или несколькими R10;
каждый R6 и R6' независимо представляет собой водород, C1-С6алкил или C6-С10арил;
каждый R7 независимо выбран из C1-С6алкила, C2-С6алкенила, C2-С6алкинила, C1-С6алкокси, C1-С6галогеналкила, C1-С6галогеналкокси, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1-C6)гидроксиалкила, галогена, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, циано, -O(CH2)0-3-C6-С10арила, адамантила, -O(CH2)0-3-5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C6-С10арила, моноциклического или бициклического 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C3-С7карбоциклила и 5-7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где алкил необязательно замещен одним или несколькими R11, и арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-С6алкила, C1-С6галогеналкила и C1-С6алкокси, или
два R7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют =(O), или
два R7, когда они находятся при смежных атомах, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют C6-С10арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, необязательно замещенные одним или несколькими R10, или
два R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют C5-С7карбоциклил или 5-7-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, необязательно замещенные одним или несколькими R10;
каждый R8 и R9 независимо представляет собой водород или C1-С6алкил;
каждый R10 независимо выбран из C1-С6алкила, C1-С6алкокси, C1-С6галогеналкила, C1-С6галогеналкокси, C1-С6гидроксиалкила, галогена, -OH, -NH2 и циано, или
два R10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют =(O);
каждый R11 независимо выбран из циано, C1-С6алкокси, C6-С10арила и 5-7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где каждый арил и гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-С6алкила, C1-С6алкокси, C1-С6галогеналкила, C1-С6галогеналкокси, C1-С6гидроксиалкила, галогена, -OH, -NH2 и циано;
R12 представляет собой C1-С6алкил, C1-С6галогеналкил, C6-С10арил или 5-7-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S;
Rx представляет собой водород или дейтерий;
p составляет 0, 1 или 2;
n составляет 0, 1 или 2;
y составляет 1 или 2, где n+y≤3; и
q составляет 0, 1, 2, 3 или 4.
7. Слитый полипептид по п. 6, где:
(i) соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (III-b):
Figure 00000005
или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер и таутомер, где X1, R1, R2, n, q и их подпеременные определены, как описано для формулы (III) в п. 6;
(ii) соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (III-d):
Figure 00000006
или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер и таутомер, где R1, R2, q и их подпеременные определены, как описано для формулы (III) в п. 6.
8. Слитый полипептид по п. 6 или 7, где:
(i) ассоциация слитого полипептида с CRBN в отсутствие COF3 составляет, например, не более 0,01%, 0,1%, 1%, 5%, 10%, 15% или 20% от ассоциации слитого полипептида с CRBN в присутствии COF3, например, избытка COF3, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, иммунопреципитации, необязательно, где слитый полипептид не связывается с CRBN в отсутствие COF3;
(ii) убиквитинирование слитого полипептида в отсутствие COF3 составляет, например, не более 0,01%, 0,1%, 1%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70% от убиквитинирования слитого полипептида в присутствии COF3, например, избытка COF3, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, необязательно, где слитый полипептид подвергается убиквитинированию по одному или нескольким остаткам лизина или метионина в присутствии COF3; или
(iii) деградация слитого полипептида в отсутствие COF3 составляет, например, не более 0,01%, 0,1%, 1%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70% от деградации слитого полипептида в присутствии COF3, например, избытка COF3, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, вестерн-блоттинг-анализа или анализа посредством проточной цитометрии, необязательно, где деградация слитого полипептида опосредована убиквитинированием в присутствии COF3;
необязательно, где ассоциация, убиквитинирование и/или деградация измеряются в клетке млекопитающего, например, клетке человека.
9. Слитый полипептид по любому из пп. 1-8, где:
(i) COF3/CRBN-связывающий полипептид составляет от 10 до 95 аминокислотных остатков в длину, от 15 до 90 аминокислотных остатков в длину, от 20 до 85 аминокислотных остатков в длину, от 25 до 80 аминокислотных остатков в длину, от 30 до 75 аминокислотных остатков в длину, от 35 до 70 аминокислотных остатков в длину, от 40 до 65 аминокислотных остатков в длину, от 45 до 65 аминокислотных остатков в длину, от 50 до 65 аминокислотных остатков в длину или от 55 до 65 аминокислотных остатков в длину;
(ii) COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит бета-изгиб, бета-шпильку, бета-нить или альфа-спираль, необязательно, где COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит в направлении от N-конца к C-концу: первую бета-нить, бета-шпильку, вторую бета-нить и первую альфа-спираль, необязательно, где COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит в направлении от N-конца к C-концу: первую бета-нить, бета-шпильку, вторую бета-нить, первую альфа-спираль и вторую альфа-спираль, необязательно, где бета-шпилька и вторая альфа-спираль разделены не более чем 60, 50, 40 или 30 аминокислотными остатками;
(iii) COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит COF3/CRBN-связывающую последовательность из встречающегося в природе полипептида или его COF3/CRBN-связывающего варианта, например, встречающегося в природе полипептида IKZF или его COF3/CRBN-связывающего варианта, например, встречающегося в природе IKZF2 или его COF3/CRBN-связывающего варианта, необязательно, где COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит две или более прерывистые последовательности из встречающегося в природе полипептида IKZF, например, встречающегося в природе IKZF2;
(iv) COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотные остатки 130-174 из IKZF2 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 21) (например, COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 113) или последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 130-174 из IKZF2 (пронумерованных в соответствии с SEQ ID NO: 21) не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 или 40 аминокислотными остатками (например, последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 130-174 из SEQ ID NO: 21 не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 или 40 аминокислотными остатками) (например, последовательность, имеющую не более 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 или 40 аминокислотных замен по сравнению с аминокислотными остатками 130-174 из SEQ ID NO: 21);
(v) COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотные остатки 230-243 из IKZF2 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 21) (например, COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 114) или последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 230-243 из IKZF2 (пронумерованных в соответствии с SEQ ID NO: 21) не более чем 1, 2, 3, 4, 5 или 10 аминокислотными остатками (например, последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 230-243 из SEQ ID NO: 21 не более чем 1, 2, 3, 4, 5 или 10 аминокислотными остатками) (например, последовательность, имеющую не более 1, 2, 3, 4, 5 или 10 аминокислотных замен по сравнению с аминокислотными остатками 230-243 из SEQ ID NO: 21);
(vi) COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотные остатки 130-174 из IKZF2 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 21), например, COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 113;
(vii) COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотные остатки 230-243 из IKZF2 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 21), например, COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 114; или
(viii) COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит или состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 109.
10. Слитый полипептид по любому из пп. 1-9, где гетерологичный полипептид выбран из цитоплазматического и/или ядерного полипептида или трансмембранного полипептида, например, гетерологичного полипептида из таблицы 2, необязательно, где:
(i) цитоплазматический и/или ядерный полипептид выбран из группы, состоящей из компонента пути апоптоза (например, каспазы 9), компонента системы CRISPR/Cas (например, Cas9), транскрипционного фактора (например, MITF, c-Myc, STAT3, STAT5, NF-каппа-B, бета-катенина, Notch, GLI или c-JUN), Tet-метилцитозиндиоксигеназы-2 (TET2), FKBP и тау-белка; или
(ii) трансмембранный полипептид выбран из группы, состоящей из CD62L, CCR1, CCR2, CCR5, CCR7, CCR10, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR6, CTLA4, PD1, BTLA, VISTA, CD137L, CD80, CD86, TIGIT, CD3, CD8, CD19, CD22, CD20, BCMA и химерного антигенного рецептора (CAR).
11. Слитый полипептид по любому из пп. 1-10, где гетерологичный полипептид представляет собой химерный антигенный рецептор (CAR), содержащий антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и один или несколько внутриклеточных сигнальных доменов, необязательно, где указанный внутриклеточный сигнальный домен содержит один или несколько первичных сигнальных доменов или один или несколько костимулирующих сигнальных доменов, необязательно, где:
(i) один из указанных одного или нескольких первичных сигнальных доменов содержит стимулирующий домен CD3-дзета;
(ii) один или несколько из указанных костимулирующих сигнальных доменов представляют собой внутриклеточный домен из костимулирующего белка, выбранного из группы, состоящей из CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, GITR, CD30, CD40, ICOS, BAFFR, HVEM, ICAM-1, лимфоцитарного функционально-ассоциированного антигена-1 (LFA-1), CD2, CDS, CD7, CD287, LIGHT, NKG2C, NKG2D, SLAMF7, NKp80, NKp30, NKp44, NKp46, CD160, B7-H3 и лиганда, который специфически связывается с CD83;
(iii) указанные один или несколько из указанных костимулирующих сигнальных доменов содержат костимулирующий домен 4-1BB;
(iv) указанные один или несколько из указанных костимулирующих сигнальных доменов содержат костимулирующий домен CD28;
(v) указанный антигенсвязывающий домен представляет собой scFv;
(vi) указанный антигенсвязывающий домен связывает антиген, выбранный из группы, состоящей из CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1; лектиноподобной молекулы-1 C-типа, CD33; варианта III рецептора эпидермального фактора роста (EGFRvIII); ганглиозида G2 (GD2); ганглиозида GD3; представителя семейства рецепторов TNF; антигена созревания B-клеток; Tn-антигена ((Tn Ag) или (GalNAcα-Ser/Thr)); простатического специфического мембранного антигена (PSMA); орфанного рецептора-1, подобного рецепторной тирозинкиназе (ROR1); Fms-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3); опухолеассоциированного гликопротеина-72 (TAG72); CD38; CD44v6; раково-эмбрионального антигена (CEA); молекулы адгезии эпителиальных клеток (EPCAM); B7H3 (CD276); KIT (CD117); субъединицы альфа-2 рецептора интерлейкина-13; мезотелина; альфа-субъединицы рецептора интерлейкина-11 (IL-11Ra); антигена стволовых клеток предстательной железы (PSCA); сериновой протеазы-21; рецептора-2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR2); антигена системы Льюис (Y); CD24; рецептора фактора роста тромбоцитов бета-типа (PDGFR-бета); стадиеспецифического эмбрионального антигена-4 (SSEA-4); CD20; рецептора фолиевой кислоты альфа-типа; рецепторной тирозинпротеинкиназы ERBB2 (Her2/neu); муцина-1, ассоциированного с клеточной поверхностью (MUC1); рецептора эпидермального фактора роста (EGFR); молекулы адгезии нейронов (NCAM); простазы; простатической кислой фосфатазы (PAP); мутантного фактора элонгации 2 (ELF2M); эфрина B2; белка активации фибробластов альфа (FAP); рецептора инсулиноподобного фактора роста-1 (рецептора IGF-I), карбоангидразы IX (CAIX); субъединицы-9 протеасомы (просомы, мультикаталитической протеазы) бета-типа (LMP2); гликопротеина 100 (gp100); онкогенного полипептида, состоящего из кластерного региона точечных разрывов (BCR) и гомолога-1 вирусного онкогена лейкоза мышей Абельсона (Abl) (bcr-abl); тирозиназы; эфринового рецептора-2 A-типа (EphA2); фукозил-GM1; молекулы адгезии, представляющей собой сиалилированный антиген системы Льюис (sLe); ганглиозида GM3; трансглютаминазы-5 (TGS5); высокомолекулярного меланома-ассоциированного антигена (HMWMAA); ганглиозида o-ацетил-GD2 (OAcGD2); рецептора фолиевой кислоты бета-типа; маркера-1 эндотелия опухоли (TEM1/CD248); белка, родственного маркеру-7 эндотелия опухоли (TEM7R); клаудина-6 (CLDN6); рецептора тиреотропного гормона (TSHR); представителя D группы 5 класса С рецепторов, сопряженных с G-белком (GPRC5D); белка, кодируемого открытой рамкой считывания 61 X-хромосомы (CXORF61); CD97; CD179a; киназы анапластической лимфомы (ALK); полисиаловой кислоты; плацентоспецифического белка-1 (PLAC1); гексасахаридной части гликоцерамида globoH (GloboH); дифференцировочного антигена молочной железы (NY-BR-1); уроплакина-2 (UPK2); клеточного рецептора-1 вируса гепатита A (HAVCR1); бета-3 адренорецептора (ADRB3); паннексина-3 (PANX3); рецептора-20, сопряженного с G-белком (GPR20); антигена локуса K9 комплекса лимфоцитарных антигенов 6 (LY6K); обонятельного рецептора 51E2 (OR51E2); белка, кодируемого альтернативной рамкой считывания гена TCR-гамма (TARP); белка опухоли Вильмса (WT1); раково-тестикулярного антигена-1 (NY-ESO-1); раково-тестикулярного антигена-2 (LAGE-1a); меланома-ассоциированного антигена-1 (MAGE-A1); белка, кодируемого транслокационным вариантом-6 гена ETS, локализованным в р-плече 12 хромосомы (ETV6-AML); белка-17 сперматозоидов (SPA17); представителя 1А семейства X-антигенов (XAGE1); ангиопоэтин-связывающего рецептора-2 клеточной поверхности 2 (Tie 2); раково-тестикулярного антигена-1 из клеток меланомы (MAD-CT-1); раково-тестикулярного антигена-2 из клеток меланомы (MAD-CT-2); Fos-родственного антигена-1; опухолевого белка p53 (p53); мутанта p53; простеина; сурвивина; теломеразы; опухолевого антигена-1 карциномы предстательной железы, антигена-1 меланомы, распознаваемого T-клетками; мутантного белка саркомы крыс (Ras); обратной транскриптазы теломеразы человека (hTERT); антигенов саркомы с точечными разрывами при транслокации; меланомного ингибитора апоптоза (ML-IAP); ERG (продукта слитого гена трансмембранной сериновой протеазы-2 (TMPRSS2) и ETS); N-ацетилглюкозаминилтрансферазы V (NA17); белка с парным box-доменом Рах-3 (PAX3); андрогенового рецептора; циклина-B1; нейробластомного гомолога вирусного онкогена миелоцитоматоза птиц v-myc (MYCN); представителя С семейства гомологов Ras (RhoC); белка-2, родственного тирозиназе (TRP-2); цитохрома P450 1B1 (CYP1B1); белка, подобного CCCTC-связывающему фактору (белку с "цинковыми пальцами"), антигена плоскоклеточной карциномы 3, распознаваемого Т-клетками (SART3); белка с парным box-доменом Рах-5 (PAX5); проакрозин-связывающего белка sp32 (OY-TES1); лимфоцит-специфической протеинтирозинкиназы (LCK); якорного белка-4 киназы A (AKAP-4); антигена 2 синовиальной саркомы с точечным разрывом в X-хромосоме (SSX2); рецептора конечных продуктов неферментативного гликозилирования (RAGE-1); почечного убиквитарного белка-1 (RU1); почечного убиквитарного белка-2 (RU2); легумаина; Е6 вируса папилломы человека (HPV E6); Е7 вируса папилломы человека (HPV E7); кишечной карбоксилэстеразы; мутантного белка теплового шока 70-2 (mut hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; иммуноглобулиноподобного рецептора-1, ассоциированного с лейкоцитами (LAIR1); рецептора Fc-фрагмента IgA (FCAR или CD89); представителя 2 подсемейства А иммуноглобулиноподобных рецепторов лейкоцитов (LILRA2); представителя f семейства белков, подобных молекулам CD300 (CD300LF); представителя А семейства 12 лектиновых доменов С-типа (CLEC12A); антигена-2 клеток стромы костного мозга (BST2); белка-2, подобного муциноподобному рецептору гормонов, содержащему EGF-подобный модуль (EMR2); лимфоцитарного антигена-75 (LY75); глипикана-3 (GPC3); белка-5, подобного Fc-рецептору (FCRL5); и полипептида-1, подобного лямбда-цепи иммуноглобулина (IGLL1); или
(vii) указанный антиген выбран из CD19, CD22, BCMA, CD20, CD123, EGFRvIII или мезотелина.
12. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая слитый полипептид по любому из пп. 1-11.
13. Вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по п. 12.
14. Клетка, например, клетка-хозяин, содержащая слитый полипептид по любому из пп. 1-11, молекулу нуклеиновой кислоты по п. 12 или вектор по п. 13, необязательно, где клетка представляет собой T-клетку или NK-клетку.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая слитый полипептид по любому из пп. 1-11 или клетку по п. 14 и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или стабилизатор.
16. Способ получения клетки по п. 14, причем указанный способ предусматривает обеспечение клетки, например, иммунной эффекторной клетки, с молекулой нуклеиновой кислоты по п. 12 или вектором по п. 13.
17. Способ деградации слитого полипептида, предусматривающий приведение слитого полипептида по любому из пп. 1-11 или клетки, содержащей указанный слитый полипептид, в контакт с COF1 или COF3, необязательно, где в присутствии COF1 или COF3 уровень экспрессии указанного слитого полипептида значительно уменьшается, например, на по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100 процентов, относительно уровня экспрессии указанного слитого полипептида в отсутствие COF1 или COF3, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, вестерн-блоттинг-анализа или анализа посредством проточной цитометрии.
18. Способ лечения субъекта, у которого имеется рак, предусматривающий введение субъекту эффективного количества слитого полипептида по любому из пп. 1-11, молекулы нуклеиновой кислоты по п. 12, вектора по п. 13, клетки по п. 14 или фармацевтической композиции по п. 15.
19. Способ лечения субъекта, у которого имеется рак, предусматривающий:
(i) введение эффективного количества COF1 или COF3 субъекту, где субъекту вводили слитый полипептид по любому из пп. 1-11, молекулу нуклеиновой кислоты по п. 12, вектор по п. 13, клетку по п. 14 или фармацевтическую композицию по п. 15, где:
(a) у субъекта развилась нежелательная реакция, она развивается или ожидается ее развитие,
(b) введение COF1 или COF3 осуществляют в ответ на возникновение нежелательной реакции у субъекта или в ответ на ожидание возникновения нежелательной реакции у субъекта, и/или
(c) введение COF1 или COF3 снижает или предупреждает нежелательный эффект.
20. Способ по п. 19, дополнительно предусматривающий после стадии (i):
(ii) прекращение введения COF1 или COF3, где:
(a) у субъекта произошел рецидив, происходит рецидив или ожидается рецидив,
(b) прекращение введения COF1 или COF3 осуществляют в ответ на рецидив опухоли у субъекта или в ответ на ожидание рецидива у субъекта, и/или
(c) прекращение введения COF1 или COF3 приводит к лечению или предупреждению рецидива опухоли.
RU2020115889A 2017-10-18 2018-10-18 Композиции и способы селективной деградации белка RU2811700C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762574188P 2017-10-18 2017-10-18
US62/574,188 2017-10-18
PCT/US2018/056472 WO2019079569A1 (en) 2017-10-18 2018-10-18 COMPOSITIONS AND METHODS FOR SELECTIVE DEGRADATION OF A PROTEIN

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2024100241A Division RU2024100241A (ru) 2017-10-18 2018-10-18 Композиции и способы селективной деградации белка

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2020115889A true RU2020115889A (ru) 2021-11-18
RU2811700C2 RU2811700C2 (ru) 2024-01-16

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
CN111629749A (zh) 2020-09-04
EP3697436A1 (en) 2020-08-26
AR123115A1 (es) 2022-11-02
US20200339704A1 (en) 2020-10-29
TWI829655B (zh) 2024-01-21
BR112020007576A2 (pt) 2020-09-24
TW201922799A (zh) 2019-06-16
WO2019079569A1 (en) 2019-04-25
AU2018351050A8 (en) 2020-05-28
CA3079407A1 (en) 2019-04-25
SG11202003415XA (en) 2020-05-28
JP2021501570A (ja) 2021-01-21
AU2018351050A1 (en) 2020-05-07
KR20200086278A (ko) 2020-07-16
US11999802B2 (en) 2024-06-04
IL273948A (en) 2020-05-31
MX2020004013A (es) 2021-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2021501570A5 (ru)
HRP20230457T1 (hr) Pripravci i postupci za selektivnu ekspresiju kimernih antigenskih receptora
JP2021500861A5 (ru)
JP2022109915A (ja) Ｃｄ８０バリアント免疫調節タンパク質およびその使用
JP7058609B2 (ja) Ｉｃｏｓリガンドバリアント免疫調節タンパク質およびその使用
JP2020500530A5 (ru)
JP7386083B2 (ja) Ｃｄ８０バリアント免疫調節タンパク質及びその使用
JP2019518424A5 (ru)
JP2019525956A5 (ru)
RU2021108572A (ru) Буферы для стабилизации лентивирусных препаратов
JP7282760B2 (ja) バリアントｉｃｏｓリガンド免疫調節タンパク質ならびに関連する組成物および方法
JP2017504601A5 (ru)
CA3060526A1 (en) Oligomeric particle reagents and methods of use thereof
RU2018134771A (ru) Клетки, экспрессирующие множество молекул химерных антигенных рецепторов (car), и их применение
WO2020060406A1 (en) Novel bispecific antibodies for use in the treatment of hematological malignancies
JP2019531328A5 (ru)
US20210095029A1 (en) Compositions and methods for treating cancer
CN113227379A (zh) 多功能多靶向嵌合抗原受体（car）系统及其使用方法
WO2021030153A2 (en) Engineered t cell receptors and uses thereof
CN114599674A (zh) T细胞调节嵌合分子及其使用方法
JP2020517263A5 (ru)
JP2022524906A (ja) 細胞免疫療法の組み合わせ
AU2021307614A1 (en) Engineered immune cell for allotransplantation
JPWO2021188599A5 (ru)
WO2022119958A1 (en) T-cell modulatory multimeric polypeptides and methods of use thereof