JP7386083B2 - Cd80バリアント免疫調節タンパク質及びその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年3月16日に出願された米国仮特許出願第62/472,558号、2017年3月16日に出願された米国仮特許出願第62/472,569号、2017年3月16日に出願された米国仮特許出願第62/472,554号、2017年3月16日に出願された米国仮特許出願第62/472,572号、2017年3月17日に出願された米国仮特許出願第62/472,573号、2017年3月22日に出願された米国仮特許出願第62/475,204号、2017年7月27日に出願された米国仮特許出願第62/537,939号、2017年10月18日に出願された米国仮特許出願第62/574,165号、及び2017年11月6日に出願された米国仮特許出願第62/582,266号からの優先権を主張するものであり、それらの各々の内容は、参照によりその全体が組み込まれる。
本出願は電子フォーマットの配列表と共に出願されている。配列表は、2018年3月12日に作成された761612001640SeqList.TXTという表題の4,888,576バイトサイズのファイルとして提供される。配列表の電子フォーマットの情報は、参照によりその全体が組み込まれる。
本開示は、がん及び免疫疾患の治療における免疫応答を調節するための治療用組成物に関する。いくつかの態様では、本開示は、コグネイト結合パートナーに対する結合親和性または選択性など、例えばCTLA-4及び/またはPD-L1への親和性の増加、及び/またはCD28への親和性の減少などの、変化した結合を示すCD80の特定のバリアントに関する。
抗原提示細胞(APC)または標的細胞とリンパ球との間で形成される免疫学的シナプス(IS)で起こるプロセスに介入することによる免疫応答の調節に関して医学的関心が高まっている。機械論的には、ISの細胞表面タンパク質は、複数のタンパク質標的と、それらが結合する単一タンパク質との、協調的でありかつ同時に起こることが多い相互作用を、伴うことができる。IS相互作用は、2つの細胞の接合部と密接に関連して起こり、この構造体中の単一タンパク質が、同じ細胞上のタンパク質(シス)及び関連細胞上のタンパク質(トランス)の両方と、恐らく同時に相互作用することができる。ISを調節できる治療薬は知られているが、改善された治療薬が必要である。そのようなニーズを満たす、細胞上で発現可能な可溶性タンパク質または膜貫通型免疫調節タンパク質を含む免疫調節タンパク質が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書では、IgVドメインもしくはその特異的結合断片、IgCドメインもしくはその特異的結合断片、またはその両方を含有するバリアントCD80ポリペプチドが提供され、バリアントCD80ポリペプチドは、SEQ ID NO:2の番号付けに基づいた7、23、26、30、34、35、46、51、55、57、58、65、71、73、78、79、82、及び/または84位に対応する、非改変CD80またはその特異的結合断片の1つまたは複数の位置に1つまたは複数のアミノ酸改変を含有する。いくつかの実施形態では、非改変CD80またはその特異的結合断片の1つまたは複数のアミノ酸改変は、SEQ ID NO:2の番号付けに基づいた26、35、46、57、及び/または71位に対応する。任意の実施形態において、アミノ酸改変は、アミノ酸の置換、挿入、または欠失である。
の中から選択される、1つまたは複数のアミノ酸置換を含有し、該アミノ酸置換の位置(複数可)は、SEQ ID NO:2に記載のCD80の位置の番号付けに対応する。
の中から選択される、CD80またはその特異的結合断片における1つまたは複数のアミノ酸置換が含まれ、該アミノ酸置換の位置(複数可)は、SEQ ID NO:2に記載のCD80の位置の番号付けに対応する。
の中から選択される、1つまたは複数のアミノ酸改変を含み、該アミノ酸置換の位置(複数可)は、SEQ ID NO:2に記載のCD80の位置に対応する。
[本発明1001]
IgVドメインもしくはその特異的結合断片、IgCドメインもしくはその特異的結合断片、またはその両方を含むバリアントCD80ポリペプチドであって、
SEQ ID NO:2に記載の位置の番号付けに基づいた35、46、71、7、23、26、30、34、51、55、57、58、65、73、78、79、82、または84に対応する、非改変CD80またはその特異的結合断片の1つまたは複数の位置に、1つまたは複数のアミノ酸改変を含み、
最大14個のアミノ酸改変を含む、
前記バリアントCD80ポリペプチド。
[本発明1002]
IgVドメインもしくはその特異的結合断片、IgCドメインもしくはその特異的結合断片、またはその両方を含むバリアントCD80ポリペプチドであって、
前記バリアントCD80ポリペプチドが、SEQ ID NO:2に記載の位置の番号付けに基づいた35、46、71、7、23、26、30、34、51、55、57、58、65、73、78、79、82、または84に対応する、非改変CD80またはその特異的結合断片の1つまたは複数の位置に、1つまたは複数のアミノ酸改変を含み、
前記IgVドメインまたはその特異的結合断片が、バリアントCD80ポリペプチドの唯一のCD80部分である、
前記バリアントCD80ポリペプチド。
[本発明1003]
SEQ ID NO:2の番号付けに基づいた1つまたは複数の位置26、35、46、57、または71位に対応する1つまたは複数のアミノ酸改変を含む、本発明1001または本発明1002のバリアントCD80ポリペプチド。
[本発明1004]
IgVドメインもしくはその特異的結合断片、IgCドメインもしくはその特異的結合断片、またはその両方を含むバリアントCD80ポリペプチドであって、
非改変CD80またはその特異的結合断片に、SEQ ID NO:2に記載の位置の番号付けに基づいた
に対応する1つまたは複数のアミノ酸改変を含み、
最大14個のアミノ酸改変を含む、
前記バリアントCD80ポリペプチド。
[本発明1005]
IgVドメインもしくはその特異的結合断片、IgCドメインもしくはその特異的結合断片、またはその両方を含むバリアントCD80ポリペプチドであって、
前記バリアントCD80ポリペプチドが、非改変CD80またはその特異的結合断片に、SEQ ID NO:2に記載の位置の番号付けに基づいた
に対応するアミノ酸改変を含み、
前記IgVドメインまたはその特異的結合断片が、バリアントCD80ポリペプチドの唯一のCD80部分である、
前記バリアントCD80ポリペプチド。
[本発明1006]
アミノ酸改変A26E、
アミノ酸改変E35D、
アミノ酸改変D46E、
アミノ酸改変D46V、または
アミノ酸改変A71G
を含む、本発明1001~1005のいずれかのバリアントCD80ポリペプチド、
[本発明1007]
アミノ酸改変M47Lを含む、本発明1004または本発明1005のバリアントCD80ポリペプチド。
[本発明1008]
IgVドメインもしくはその特異的結合断片、IgCドメインもしくはその特異的結合断片、またはその両方を含むバリアントCD80ポリペプチドであって、
SEQ ID NO:2に記載の位置の番号付けに基づいた
から選択されるアミノ酸改変を含む、
前記バリアントCD80ポリペプチド。
[本発明1009]
アミノ酸改変
を含む、本発明1001~1008のいずれかのバリアントCD80ポリペプチド。
[本発明1010]
アミノ酸改変E35D/M47I、E35D/M47L、E35D/M47V、またはE35D/V68Mを含む、本発明1004~1009のいずれかのバリアントCD80ポリペプチド。
[本発明1011]
アミノ酸改変E35D/M47L/V68MまたはE35D/M47V/V68Mを含む、本発明1004~1010のいずれかのバリアントCD80ポリペプチド。
[本発明1012]
ヒトPD-L1のエクトドメインへの非改変CD80の結合親和性と比較して、ヒトPD-L1のエクトドメインに対して増加した結合親和性を示す、本発明1001~1011のいずれかのバリアントCD80ポリペプチド。
[本発明1013]
前記親和性が、前記PD-L1のエクトドメインへの前記非改変CD80の結合親和性と比較して1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、80倍、100倍、150倍、200倍、250倍、300倍、400倍、または450倍より多く増加する、本発明1012のバリアントCD80ポリペプチド。
[本発明1014]
SEQ ID NO:2に記載の位置の番号付けに基づいたアミノ酸改変
を含む、本発明1004~1013のいずれかのバリアントCD80ポリペプチド。
[本発明1015]
前記アミノ酸改変が、E35D/M47I/L70Mを含む、本発明1004~1009及び1011~1013のいずれかのバリアントCD80ポリペプチド。
[本発明1016]
前記アミノ酸改変が、E35D/M47V/N48K/V68M/K89Nを含む、本発明1004~1013のいずれかのバリアントCD80ポリペプチド。
[本発明1017]
前記アミノ酸改変が、H18Y/A26E/E35D/M47L/V68M/A71G/D90Gを含む、本発明1004~1013のいずれかのバリアントCD80ポリペプチド。
[本発明1018]
前記アミノ酸改変が、E35D/D46E/M47V/V68M/D90G/K93Eを含む、本発明1004~1013のいずれかのバリアントCD80ポリペプチド。
[本発明1019]
前記アミノ酸改変が、E35D/D46V/M47L/V68M/L85Q/E88Dを含む、本発明1004~1013のいずれかのバリアントCD80ポリペプチド。
[本発明1020]
前記非改変CD80が、(i)SEQ ID NO:2に記載のアミノ酸の配列を含むか、(ii)SEQ ID NO:2に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含むか、または(iii)IgVドメインもしくはその特異的結合断片を含む(i)もしくは(ii)の一部分である、本発明1001~1019のいずれかのバリアントCD80ポリペプチド。
[本発明1021]
前記IgVドメインもしくはその特異的結合断片であるか、またはそれを含む、本発明1001~1019のいずれかのバリアントCD80ポリペプチド。
[本発明1022]
前記IgVドメインまたはその特異的結合断片が、前記バリアントCD80ポリペプチドの唯一のCD80部分である、本発明1001~1021のいずれかのバリアントCD80ポリペプチド。
[本発明1023]
最大1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、または13個のアミノ酸改変を含む、本発明1001~1022のいずれかのバリアントCD80ポリペプチド。
[本発明1024]
SEQ ID NO:3~75、2009~2104、2297~2507、または2930~2960のいずれかに記載のアミノ酸の配列もしくはその特異的結合断片、またはSEQ ID NO:3~75、2009~2104、2297~2507、または2930~2960のいずれかに対して少なくとも95%の配列同一性を示し、かつ1つまたは複数のそれらのアミノ酸改変を含有する、アミノ酸の配列もしくはその特異的結合断片、または
SEQ ID NO:77~149、151~223、2105~2296、2508~2929、もしくは2961~3022のいずれかに記載のアミノ酸の配列もしくはその特異的結合断片、SEQ ID NO:77~149、151~223、2105~2296、2508~2929、もしくは2961~3022のいずれかに対して少なくとも95%の配列同一性を示し、かつ1つまたは複数のそれらのアミノ酸改変を含有する、アミノ酸の配列もしくはその特異的結合断片
を含む、本発明1001~1023のいずれかのバリアントCD80ポリペプチド。
[本発明1025]
SEQ ID NO:199、208、2250、2276、2280、または2284のいずれかに記載のアミノ酸の配列を含む、本発明1001~1024のいずれかのバリアントCD80ポリペプチド。
[本発明1026]
CD80膜貫通ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを欠き、かつ/または
細胞表面に発現することができない、
実施形態1001~1025のいずれかのバリアントCD80ポリペプチド。
[本発明1027]
前記ポリペプチドの生物学的半減期を延長する部分に連結された、本発明1001~1026のいずれかのバリアントCD80ポリペプチド。
[本発明1028]
多量体化ドメインに連結された、本発明1001~1027のいずれかのバリアントCD80ポリペプチド。
[本発明1029]
前記多量体化ドメインが、Fcドメインであるか、または低下したエフェクター機能を有するバリアントFcドメインである、本発明1028のバリアントCD80ポリペプチド。
[本発明1030]
膜貫通ドメイン及び/または細胞質シグナル伝達ドメインをさらに含む、膜貫通型免疫調節タンパク質である本発明1001~1029のいずれかのバリアントCD80ポリペプチド。
[本発明1031]
第1の多量体化ドメインに連結された本発明1001~1029のいずれかの第1のバリアントCD80ポリペプチド及び第2の多量体化ドメインに連結された本発明1001~1029のいずれかの第2のバリアントCD80ポリペプチドを含む多量体であり、前記第1及び第2の多量体化ドメインが、相互作用して第1及び第2のバリアントCD80ポリペプチドを含む多量体を形成する、免疫調節タンパク質。
[本発明1032]
前記多量体が、二量体、任意でホモ二量体である、本発明1031の免疫調節タンパク質。
[本発明1033]
前記第1のバリアントCD80ポリペプチド及び第2のバリアントCD80ポリペプチドが同一である、本発明1031または本発明1032の免疫調節タンパク質。
[本発明1034]
前記多量体化ドメインが、免疫グロブリンのFc領域であるかまたはそれを含み、任意で、前記免疫グロブリンタンパク質がヒトである、及び/または前記Fc領域がヒトである、本発明1031~1033のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1035]
前記Fc領域が、免疫グロブリンG1(IgG1)または免疫グロブリンG2(IgG2)タンパク質のものである、本発明1034の免疫調節タンパク質。
[本発明1036]
前記Fc領域が、1つまたは複数のエフェクター機能を示す、本発明1034または本発明1035の免疫調節タンパク質。
[本発明1037]
Fc依存性CD28共刺激を示す、本発明1031~1036のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1038]
前記Fc領域が、野生型Fc領域に1つまたは複数のアミノ酸置換を含むバリアントFc領域であり、前記バリアントFc領域が、前記野生型Fc領域と比較して低下した1つまたは複数のエフェクター機能を示し、任意で、野生型ヒトFcがヒトIgG1のものである、本発明1031~1034のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1039]
前記Fc領域が、アミノ酸置換N297Gを含み、前記残基が、KabatのEUインデックスに従って番号付けされる、本発明1038の免疫調節タンパク質。
[本発明1040]
前記Fc領域が、アミノ酸置換R292C/N297G/V302Cを含み、前記残基が、KabatのEUインデックスに従って番号付けされる、本発明1038の免疫調節タンパク質。
[本発明1041]
前記Fc領域が、アミノ酸置換L234A/L235E/G237Aを含み、前記残基が、KabatのEUインデックスに従って番号付けされる、本発明1038の免疫調節タンパク質。
[本発明1042]
前記バリアントFc領域が、アミノ酸置換C220Sをさらに含み、前記残基が、KabatのEUインデックスに従って番号付けされる、本発明1039~1041のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1043]
前記Fc領域が、K447delを含み、前記残基が、KabatのEUインデックスに従って番号付けされる、本発明1038~1042のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1044]
本発明1012~1029のいずれかのバリアントCD80ポリペプチドを含む、本発明1038~1043のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1045]
PD-L1依存性CD28共刺激を示す、本発明1038~1044のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1046]
免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)メンバーのIgSFドメインを含む第2のポリペプチドに直接的またはリンカーを介して間接的に連結された本発明1001~1029のいずれかのバリアントCD80ポリペプチドを含む、免疫調節タンパク質。
[本発明1047]
前記IgSFドメインが、親和性改変IgSFドメインであり、前記親和性改変IgSFドメインが、前記IgSFファミリーメンバーの非改変または野生型IgSFドメインと比較して1つまたは複数のアミノ酸改変を含む、本発明1046の免疫調節タンパク質。
[本発明1048]
前記IgSFドメインが、前記IgSFファミリーメンバーの非改変または野生型IgSFドメインの同一の1つまたは複数のコグネイト結合パートナー(複数可)への結合と比較して、1つまたは複数のそのコグネイト結合パートナー(複数可)への増加した結合を示す親和性改変IgSFドメインである、本発明1047の免疫調節タンパク質。
[本発明1049]
細胞表面の分子に特異的に結合するターゲティング部分に連結された本発明1001~1029のいずれかのバリアントCD80ポリペプチドを含む、コンジュゲート。
[本発明1050]
前記細胞が、免疫細胞または腫瘍細胞である、本発明1049のコンジュゲート。
[本発明1051]
前記部分が、タンパク質、ペプチド、核酸、小分子またはナノ粒子である、本発明1049または本発明1050のコンジュゲート。
[本発明1052]
前記部分が、抗体または抗原結合断片である、本発明1049~1051のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1053]
融合タンパク質である、本発明1050~1052のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1054]
本発明1001~1030のいずれかのバリアントCD80ポリペプチド、本発明1031~1048のいずれかの免疫調節タンパク質、または本発明1049~1053のいずれかの融合タンパク質であるコンジュゲート、をコードする核酸分子。
[本発明1055]
本発明1054の核酸分子を含む、ベクター。
[本発明1056]
発現ベクターである、本発明1055のベクター。
[本発明1057]
本発明1055または本発明1056のベクターを含む、細胞。
[本発明1058]
バリアントCD80ポリペプチドまたは免疫調節タンパク質の産生方法であって、本発明1054の核酸分子または本発明1055もしくは本発明1056のベクターを宿主細胞に、前記細胞内で前記タンパク質を発現する条件下で導入することを含む、前記産生方法。
[本発明1059]
前記細胞からバリアントCD80ポリペプチドまたは免疫調節タンパク質を単離または精製することをさらに含む、本発明1058の方法。
[本発明1060]
バリアントCD80バリアントポリペプチドを発現する細胞を操作する方法であって、実施形態1001~1030のいずれかのバリアントCD80ポリペプチドをコードする核酸分子を宿主細胞に、前記ポリペプチドが前記細胞内で発現される条件下で導入することを含む、前記方法。
[本発明1061]
本発明1001~1030のいずれかのバリアントCD80ポリペプチド、本発明1031~1048のいずれかの免疫調節タンパク質、本発明1049~1053のいずれかの融合タンパク質であるコンジュゲート、本発明1054の核酸分子、または本発明1055もしくは1056のベクターを含む、操作された細胞。
[本発明1062]
前記バリアントCD80ポリペプチドが、膜貫通ドメインを含まない、及び/または前記細胞の表面に発現しない;及び/または
前記バリアントCD80ポリペプチドが、発現した際に前記操作された細胞から分泌されることができる、
本発明1061の操作された細胞。
[本発明1063]
前記バリアントCD80ポリペプチドが、膜貫通ドメインを含むか、本発明1029の膜貫通型免疫調節タンパク質であり;及び/または
前記バリアントCD80ポリペプチドが、前記細胞の表面に発現する、
本発明1061の操作された細胞。
[本発明1064]
前記細胞が免疫細胞であり、任意で抗原提示細胞(APC)またはリンパ球、任意でT細胞である、本発明1061~1063のいずれかの操作された細胞。
[本発明1065]
キメラ抗原受容体(CAR)または操作されたT細胞受容体(TCR)をさらに含む、本発明1061~1064のいずれかの操作された細胞。
[本発明1066]
実施形態1001~1030のいずれかのバリアントCD80ポリペプチド、実施形態1031~1047のいずれかの免疫調節タンパク質、または実施形態1048~1052のいずれかの融合タンパク質であるコンジュゲート、をコードする核酸分子を含む、感染性物質。
[本発明1067]
細菌またはウイルスである、本発明1066の感染性物質。
[本発明1068]
前記感染性物質がウイルスであり、前記ウイルスが腫瘍溶解性ウイルスである、本発明1067の感染性物質。
[本発明1069]
本発明1001~1030のいずれかのバリアントCD80ポリペプチド、本発明1031~1048のいずれかの免疫調節タンパク質、本発明1049~1053のいずれかのコンジュゲート、本発明1061~1065のいずれかの操作された細胞、または本発明1066~1068のいずれかの感染性物質を含む、薬学的組成物。
[本発明1070]
薬学的に許容し得る賦形剤を含む、本発明1069の薬学的組成物。
[本発明1071]
前記薬学的組成物が無菌である、本発明1069または本発明1070の薬学的組成物。
[本発明1072]
バイアル内に本発明1069~1071のいずれかの薬学的組成物を含む製造物品。
[本発明1073]
前記バイアルが密封された、本発明1072の製造物品。
[本発明1074]
本発明1069~1071のいずれかの薬学的組成物、または本発明1072もしくは本発明1073の製造物品、及び使用説明書を含む、キット。
[本発明1075]
本発明1069~1071のいずれかの薬学的組成物を投与することを含む、対象において免疫応答を調節する方法。
[本発明1076]
本発明1031~1048のいずれかの免疫調節タンパク質を投与することを含む、対象において免疫応答を調節する方法。
[本発明1077]
前記免疫調節タンパク質が、Fc依存性CD28共刺激を示す本発明1037の免疫調節タンパク質である、本発明1076の方法。
[本発明1078]
前記免疫調節タンパク質が、PD-L1依存性CD28共刺激を示す本発明1044の免疫調節タンパク質であり、任意で前記免疫調節タンパク質が、本発明1012~1029のいずれかのバリアントCD80ポリペプチドを含む、本発明1074の方法。
[本発明1079]
本発明1061~1065のいずれかの操作された細胞を投与することを含む、対象において免疫応答を調節する方法。
[本発明1080]
前記操作された細胞が、前記対象に対して自家である、本発明1079の方法。
[本発明1081]
前記免疫応答を調節することにより、前記対象の疾患または状態を治療する、本発明1075~1080のいずれかの方法。
[本発明1082]
前記免疫応答が増加される、本発明1075~1081のいずれかの方法。
[本発明1083]
バリアントCD80ポリペプチドを含む免疫調節タンパク質を投与することを含む、対象において免疫応答を増加させる方法であって、前記バリアントCD80ポリペプチドが、非改変CD80またはその特異的結合断片のIgVドメインまたはIgCドメインまたはその特異的結合断片の1つまたは複数の位置に1つまたは複数のアミノ酸改変を含み、前記免疫調節タンパク質が、PD-L1依存性CD28共刺激を示す、前記方法。
[本発明1084]
前記バリアントCD80ポリペプチドが、PD-L1のエクトドメインへの非改変CD80の結合親和性と比較して、PD-L1のエクトドメインに対して増加した結合親和性を示す、本発明1083の方法。
[本発明1085]
バリアントCD80ポリペプチドを含む免疫調節タンパク質を投与することを含む、対象においてPD-L1依存性CD28共刺激によりCD28作動作用を媒介する方法であって、前記バリアントCD80ポリペプチドが、非改変CD80またはその特異的結合断片のIgVドメインまたはIgCドメインまたはその特異的結合断片の1つまたは複数の位置に1つまたは複数のアミノ酸改変を含み、前記バリアントCD80ポリペプチドが、PD-L1のエクトドメインへの非改変CD80の結合親和性と比較して、
PD-L1のエクトドメインに対して増加した結合親和性を示す、前記方法。
[本発明1086]
疾患または状態の治療に使用するためのものである、本発明1083~1085のいずれかの方法。
[本発明1087]
前記投与の前に、表面PD-L1に陽性の細胞を含む腫瘍を有する治療対象を選択し、任意で、前記細胞が腫瘍細胞もしくは腫瘍浸潤免疫細胞である;または
前記対象がPD-L1に陽性の細胞表面を含む腫瘍を有するものとして選択され、任意で、前記細胞が腫瘍細胞または腫瘍浸潤免疫細胞である、
本発明1075~1086のいずれかの方法。
[本発明1088]
対象の選択が、
(a)対象由来の腫瘍組織試料を、PD-L1のエクトドメインに特異的に結合することができる結合試薬と接触させることと、
(b)前記腫瘍組織試料の細胞内または細胞上に結合した結合試薬の存在を検出することであって、任意で前記細胞が腫瘍細胞または腫瘍浸潤免疫細胞である、前記検出することと、
(c)前記腫瘍組織試料が検出可能レベルのPD-L1に陽性の細胞表面を含む場合に、治療のために前記対象を選択することと
を含む、本発明1087の方法。
[本発明1089]
前記投与の前に、CD28に陽性の細胞表面を含む腫瘍を有する治療対象を選択し、任意で前記細胞が腫瘍浸潤リンパ球であり、任意で前記リンパ球がT細胞、任意でCD8+T細胞である;または
前記対象が、CD28に陽性の細胞表面を含む腫瘍を有するものとして選択され、任意で前記細胞が腫瘍浸潤リンパ球であり、任意で前記リンパ球がT細胞、任意でCD8+T細胞である、
本発明1075~1088のいずれかの方法。
[本発明1090]
前記対象の選択が、
(a)対象由来の腫瘍組織試料を、CD28のエクトドメインに特異的に結合することができる結合試薬と接触させることと、
(b)前記腫瘍組織試料の細胞内または細胞上に結合した結合試薬の存在を検出することであって、任意で前記細胞が腫瘍浸潤リンパ球であり、任意で前記リンパ球がT細胞、任意でCD8+T細胞である、前記検出することと、
(c)前記腫瘍組織試料が検出可能レベルのCD28に陽性の細胞表面を含む場合に、治療のために前記対象を選択することと
を含む、本発明1089の方法。
[本発明1091]
(a)対象由来の腫瘍組織試料を、PD-L1に特異的に結合することができる結合試薬と接触させることと、
(b)前記腫瘍組織試料の細胞内または細胞上に結合した結合試薬の存在を検出することであって、任意で前記細胞が腫瘍細胞または腫瘍浸潤免疫細胞である、前記検出することと、
(c)前記腫瘍試料が検出可能レベルのPD-L1に陽性の細胞表面を含む場合、バリアントCD80ポリペプチドを含む免疫調節タンパク質による治療のための対象を選択することであって、前記バリアントCD80ポリペプチドが、非改変CD80またはその特異的結合断片のIgVドメインまたはIgCドメインまたはその特異的結合断片の1つまたは複数の位置に1つまたは複数のアミノ酸改変を含み、前記バリアントCD80ポリペプチドが、PD-L1のエクトドメインへの非改変CD80の結合親和性と比較して、PD-L1のエクトドメインに対して増加した結合親和性を示す、前記選択することと
を含む、治療対象を選択する方法。
[本発明1092]
前記腫瘍組織試料を、CD28に特異的に結合することができる結合試薬と接触させることを含み、前記腫瘍組織試料が、検出可能レベルのCD28に陽性の腫瘍浸潤リンパ球をさらに含む場合に、前記対象が選択され、任意で前記リンパ球がT細胞、任意でCD8+T細胞である、本発明1091の方法。
[本発明1093]
前記腫瘍組織試料が、腫瘍浸潤免疫細胞、腫瘍細胞、間質細胞、またはそれらの任意の組み合わせを含む、本発明1088及び1090~1092のいずれかの方法。
[本発明1094]
前記結合試薬が、抗体もしくは抗原結合断片、タンパク質リガンドもしくは結合パートナー、アプタマー、アフィマー、ペプチド、またはハプテンである、本発明1088及び1090~1093の方法。
[本発明1095]
前記結合試薬が、抗PD-L1抗体または抗原結合断片である、本発明1088、1091、1093または1094の方法。
[本発明1096]
前記結合試薬が、本発明1001~1030のいずれかのバリアントCD80ポリペプチドを含む、本発明1088~1094のいずれかの方法。
[本発明1097]
前記バリアントCD80ポリペプチドが、前記IgVドメインまたはその特異的結合断片を含む、本発明1096の方法。
[本発明1098]
前記IgVドメインまたはその特異的結合断片が、前記結合試薬の唯一のCD80部分である本発明1096または1097の方法。
[本発明1099]
前記バリアントCD80ポリペプチドが、前記野生型または非改変CD80ポリペプチドと比較してPD-L1への結合に対する増加した親和性を示す、本発明1096~1098のいずれかの方法。
[本発明1100]
前記結合試薬が、検出可能部分または検出することのできる部分である部分に直接または間接的に連結される、本発明1088及び1090~1099のいずれかの方法。
[本発明1101]
前記部分がFc領域である、本発明1100の方法。
[本発明1102]
前記Fc領域が非ヒト、任意でマウスまたはウサギである、本発明1101の方法。
[本発明1103]
結合した結合試薬の存在の検出が、免疫組織化学、偽免疫組織化学、免疫蛍光、フローサイトメトリー、ELISA、または免疫ブロッティングによる、本発明1088及び1090~1102のいずれかの方法。
[本発明1104]
前記免疫調節タンパク質を前記対象に投与することをさらに含む、本発明1091~1103のいずれかの方法。
[本発明1105]
前記免疫調節タンパク質が、第1の多量体化ドメインに連結された第1のバリアントCD80ポリペプチド及び第2の多量体化ドメインに連結された第2のバリアントCD80ポリペプチドを含む多量体であり、前記第1及び第2の多量体化ドメインが、相互作用して前記第1及び第2のバリアントCD80ポリペプチドを含む多量体を形成する、本発明1083~1104のいずれかの方法。
[本発明1106]
前記多量体が二量体である、本発明1105の方法。
[本発明1107]
前記第1のバリアントCD80ポリペプチド及び前記第2のバリアントCD80ポリペプチドが同一である、本発明1105または本発明1106の方法。
[本発明1108]
前記多量体化ドメインが、Fc領域であるか、またはそれを含む、本発明1105~1107のいずれかの方法。
[本発明1109]
前記Fc領域が、野生型Fc領域と比較して1つまたは複数のアミノ酸置換を含むバリアントFc領域であり、前記Fc領域が、前記野生型Fc領域と比較して低下した1つまたは複数のエフェクター機能を示し、任意で前記野生型Fcが、ヒトIgG1である、本発明1108の方法。
[本発明1110]
前記バリアントCD80ポリペプチドが、非改変CD80またはその特異的結合断片に、SEQ ID NO:2に記載の位置の番号付けに基づいた7、12、13、15、16、18、21、20、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、33、34、35、36、37、38、41、42、43、44、46、47、48、51、53、54、55、57、58、61、62、63、64、65、67、68、69、70、71、72、73、74、76、77、78、79、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、及び/または97に対応する1つまたは複数のアミノ酸改変を含む、本発明1083~1109のいずれかの方法。
[本発明1111]
前記バリアントCD80ポリペプチドが、非改変CD80またはその特異的結合断片に、SEQ ID NO:2に記載の位置の番号付けに基づいた
に対応する1つまたは複数のアミノ酸改変を含む、本発明1083~1110のいずれかの方法。
[本発明1112]
前記バリアントCD80ポリペプチドが、1つまたは複数の位置13、18、21、22、24、26、27、33、35、37、38、41、43、46、47、48、53、61、62、68、70、71、79、85、87、88、90、91、93、94、95または97位に対応する1つまたは複数のアミノ酸改変を含み、任意で前記1つまたは複数のアミノ酸改変が、SEQ ID NO:2の番号付けに基づいた
から選択される、本発明1083~1110のいずれかの方法。
[本発明1113]
前記1つまたは複数のアミノ酸改変が、SEQ ID NO:2に記載の位置の番号付けに基づいた
から選択される、本発明1083~1112のいずれかの方法。
[本発明1114]
前記バリアントCD80ポリペプチドが、
アミノ酸改変H18Y、
アミノ酸改変A26E、
アミノ酸改変E35D、
アミノ酸改変D46E、
アミノ酸改変D46V、
アミノ酸改変M47I、
アミノ酸改変M47L、
アミノ酸改変V68M、
アミノ酸改変A71G、
アミノ酸改変L85Q、または
アミノ酸改変D90G
を含む、本発明1083~1113のいずれかの方法。
[本発明1115]
前記バリアントCD80ポリペプチドが、アミノ酸改変
を含む、本発明1083~1114のいずれかの方法。
[本発明1116]
前記バリアントCD80ポリペプチドが、アミノ酸改変E35D/M47I、E35D/M47L、E35D/M47V、またはE35D/V68Mを含む、本発明1083~1115のいずれかの方法。
[本発明1117]
前記バリアントCD80ポリペプチドが、アミノ酸改変E35D/M47L/V68MまたはE35D/M47V/V68Mを含む、本発明1083~1116のいずれかの方法。
[本発明1118]
前記バリアントCD80ポリペプチドが、アミノ酸改変E35D/M47I/L70Mを含む、本発明1083~1116のいずれかの方法。
[本発明1119]
前記バリアントCD80ポリペプチドが、アミノ酸改変E35D/M47V/N48K/V68M/K89Nを含む、本発明1083~1117のいずれかの方法。
[本発明1120]
前記バリアントCD80ポリペプチドが、アミノ酸改変H18Y/A26E/E35D/M47L/V68M/A71G/D90Gを含む、本発明1083~1117のいずれかの方法。
[本発明1121]
前記バリアントCD80ポリペプチドが、アミノ酸改変E35D/D46E/M47V/V68M/D90G/K93Eを含む、本発明1083~1117のいずれかの方法。
[本発明1122]
前記バリアントCD80ポリペプチドが、アミノ酸改変E35D/D46V/M47L/V68M/L85Q/E88Dを含む、本発明1083~1117のいずれかの方法。
[本発明1123]
前記免疫調節タンパク質が可溶性であり、任意で、前記バリアントCD80ポリペプチドが、CD80膜貫通ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを欠く、本発明1083~1122のいずれかの方法。
[本発明1124]
前記非改変CD80が、(i)SEQ ID NO:2に記載のアミノ酸の配列を含むか、(ii)SEQ ID NO:2に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含むか、または(iii)IgVドメインもしくはその特異的結合断片を含む(i)もしくは(ii)の一部分である、本発明1083~1123のいずれかの方法。
[本発明1125]
前記バリアントCD80ポリペプチドが、IgVドメインもしくはその特異的結合断片であるか、またはそれを含む、本発明1083~1124のいずれかの方法。
[本発明1126]
前記IgVドメインまたはその特異的結合断片が、前記免疫調節タンパク質の唯一のCD80部分である、本発明1083~1125のいずれかの方法。
[本発明1127]
前記バリアントCD80ポリペプチドが、最大1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20個のアミノ酸改変を含む、本発明1083~1126のいずれかの方法。
[本発明1128]
前記免疫調節タンパク質がFc融合タンパク質である、本発明1083~1127のいずれかの方法。
[本発明1129]
前記疾患または状態が、腫瘍またはがんである、本発明1081、1082、及び1086~1128のいずれかの方法。
[本発明1130]
前記対象が、PD-1/PD-L1またはPD-1/PD-L2の拮抗物質による治療後、寛解後に再発したか、不応性になったか、またはノンレスポンダーである、本発明1075~1129のいずれかの方法。
[本発明1131]
前記拮抗物質が抗PD-1抗体、任意でニボルマブまたはペンブロリズマブである、本発明1130の方法。
[本発明1132]
前記免疫応答が減少される、本発明1075~1081のいずれかの方法。
[本発明1133]
前記疾患または状態が、炎症性または自己免疫性疾患または状態である、本発明1075~1081及び1132のいずれかの方法。
[本発明1134]
生体試料中のCD80結合パートナーを検出する方法であって、
(a)生体試料を、本発明1001~1030のいずれかのバリアントCD80ポリペプチドを含む結合試薬と接触させることと、
(b)前記生体試料の細胞内または細胞上に結合した前記結合試薬の存在を検出することと
を含む、前記方法。
[本発明1135]
前記結合パートナーが、PD-L1、CD28、CTLA-4またはこれらの組み合わせである、本発明1134の方法。
[本発明1136]
前記バリアントCD80ポリペプチドが、非改変CD80またはその特異的結合断片のIgVドメインまたはIgCドメインまたはその特異的結合断片の1つまたは複数の位置に1つまたは複数のアミノ酸改変を含み、前記バリアントCD80ポリペプチドが、PD-L1のエクトドメインへの非改変CD80の結合親和性と比較してPD-L1のエクトドメインに対して増加した結合親和性を示す、本発明1134または本発明1135の方法。
[本発明1137]
前記生体試料が、体液、細胞、もしくは組織試料であるか、またはそれを含む、本発明1134~1136のいずれかの方法。
[本発明1138]
前記体液が、血清、血漿、または尿である、本発明1137の方法。
[本発明1139]
前記組織試料が、腫瘍組織試料である、本発明1137の方法。
[本発明1140]
前記腫瘍組織試料が、腫瘍浸潤免疫細胞、腫瘍細胞、間質細胞、またはそれらの任意の組み合わせを含む、本発明1139の方法。
[本発明1141]
前記IgVドメインまたはその特異的結合断片を含む、本発明1134~1140のいずれかのバリアントCD80ポリペプチド。
[本発明1142]
前記IgVドメインまたはその特異的結合断片が、前記結合試薬の唯一のCD80部分である、本発明1141の方法。
[本発明1143]
前記結合試薬が、検出可能部分である標識にまたは検出することのできる部分に直接または間接的に連結される、本発明1134~1142のいずれかの方法。
[本発明1144]
前記部分がFc領域である、本発明1143の方法。
[本発明1145]
前記Fc領域が非ヒト、任意でマウスまたはウサギである、本発明1144の方法。
[本発明1146]
結合した結合試薬の存在の検出が、免疫組織化学、偽免疫組織化学、免疫蛍光、フローサイトメトリー、ELISA、または免疫ブロッティングによる、本発明1134~1145のいずれかの方法。
本明細書では、少なくとも1つの標的リガンドコグネイト結合パートナー(カウンター構造体リガンドタンパク質とも呼ばれる)に対する変化した結合活性または親和性を示すCD80及びその特異的結合断片のバリアントまたは変異体であるか、それらを含有する免疫調節タンパク質が提供される。いくつかの実施形態では、バリアントCD80ポリペプチドは、非改変または野生型CD80ポリペプチドと比較して1つまたは複数のアミノ酸改変(例えば、アミノ酸置換、欠失、または付加)を含有する。いくつかの実施形態では、バリアントCD80ポリペプチドは、非改変または野生型CD80ポリペプチドと比較して1つまたは複数のアミノ酸改変(例えば、置換)を含有する。いくつかの実施形態では、1つまたは複数のアミノ酸改変は、非改変または野生型CD80ポリペプチドのIgSFドメイン(例えば、IgV)においてである。
別段の定義のない限り、本明細書において使用される全ての専門用語、表記、ならびに他の技術及び科学用語または術語は、請求される主題が属する技術分野の当業者によって通常理解されているものと同じ意味を有することを意図する。場合によっては、通常理解されている意味を有する用語は、明確化のため及び/またはすぐに参照できるように本明細書において定義され、そして本明細書におけるこのような定義の包含は、必ずしも一般的に当技術分野において理解されているものと大きな差異をなすと解釈されるべきではない。
1つまたは複数のCD80結合パートナーに対して変化した(増加または減少した)結合活性または親和性を示すバリアントCD80ポリペプチドが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、CD80結合パートナーは、CD28、PD-L1、またはCTLA-4である。いくつかの実施形態では、バリアントCD80ポリペプチドは、免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)ドメイン(IgD)において、野生型もしくは非改変CD80ポリペプチド、またはIgDを含有する野生型もしくは非改変CD80の一部分、またはそれらの特異的結合断片と比べて、1つまたは複数のアミノ酸改変、例えば1つまたは複数の置換(あるいは、「変異」または「交換」)、欠失、または付加を含有する。したがって、提供されるバリアントCD80ポリペプチドは、1つまたは複数のアミノ酸改変(例えば、置換)がIgDにある、バリアントIgD(以下「vIgD」と呼ばれる)であるか、またはそれを含む。
野生型または非改変CD80ポリペプチドに含有されるIgSFドメインと比べて、少なくとも1つの親和性改変IgSFドメイン(例えば、IgVまたはIgC)またはその特異的結合断片を含有し、その結果、該バリアントCD80ポリペプチドが、野生型または非改変CD80ポリペプチドと比較して、1つまたは複数のコグネイト結合パートナーCTLA-4、PD-L1またはCD28に対して変化した(増加または減少した)結合活性または親和性を示すバリアントCD80ポリペプチドが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、バリアントCD80ポリペプチドは、例えば固相ELISAイムノアッセイ、フローサイトメトリーまたは表面プラズモン共鳴(Biacore)アッセイによって測定した場合に、野生型または非改変CD80ポリペプチド対照配列のものとは異なる、CTLA-4、PD-L1またはCD28に対する結合親和性を有する。いくつかの実施形態では、バリアントCD80ポリペプチドは、CTLA-4、PD-L1及び/またはCD28に対して増加した結合親和性を有する。いくつかの実施形態では、バリアントCD80ポリペプチドは、野生型または非改変CD80ポリペプチドと比べて、CD28、PD-L1、及び/またはCTLA-4に対して減少した結合親和性を有する。CD28、PD-L1及び/またはCTLA-4は、哺乳動物タンパク質、例えばヒトタンパク質またはネズミタンパク質であることができる。
の中から選択される1つまたは複数のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、バリアントCD80ポリペプチドは、E7D、E23D、E23G、A26E、A26P、A26S、A26T、I30F、I30T、I30V、K34E、E35D、E35G、D46E、D46V、P51A、N55D、N55I、T57A、T57I、I58V、L65P、A71D、A71G、R73S、G78A、T79A、T79I、T79L、T79P、C82R、V84A、V84I、L85Qから選択される1つまたは複数のアミノ酸置換、またはその保存的アミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、バリアントCD80ポリペプチドは、任意の2つ以上の前述のアミノ酸置換、例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または以上のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、バリアントCD80ポリペプチドは、1つのみの前述のアミノ酸置換を含む非改変または野生型CD80ポリペプチドと比較して、1つのみのアミノ酸差異を含む。
いくつかの実施形態では、バリアントCD80ポリペプチドは、SEQ ID NO:2、76、150、3030、または3031に記載の配列を含む、野生型または非改変CD80ポリペプチドなどの野生型または非改変CD80ポリペプチドと比較してCTLA-4のエクトドメインに対して増加した親和性を示す。いくつかの実施形態では、バリアントCD80ポリペプチドは、例えば、SEQ ID NO:2、76、150、3030、または3031に記載の配列を含む、野生型または非改変CD80ポリペプチドと比較して、CTLA-4のエクトドメインに対して増加した親和性、及びCD28のエクトドメインに対して減少した親和性を示す。いくつかの実施形態では、CTLA-4のエクトドメインに対する増加した親和性は、CTLA-4のエクトドメインへの非改変CD80の結合親和性と比較して1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、または60倍より大きく増加する。
からなる群から選択される1つまたは複数のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、バリアントCD80ポリペプチドは、
からなる群から選択される1つまたは複数のアミノ酸置換を有する。
である。
いくつかの実施形態では、バリアントCD80ポリペプチドは、野生型または非改変CD80ポリペプチドと比較して、CD28のエクトドメインに対して増加した親和性を示す。いくつかの実施形態では、バリアントCD80ポリペプチドは、例えば、SEQ ID NO:2、76、150、3030、または3031に記載の配列を含む、野生型または非改変CD80ポリペプチドと比較して、CD28のエクトドメインに対して増加した親和性を示す。いくつかの実施形態では、CD28のエクトドメインに対する増加した親和性は、CD28のエクトドメインへの非改変CD80の結合親和性と比較して1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、150倍、または200倍より大きく増加する。
いくつかの実施形態では、バリアントCD80ポリペプチドは、野生型または非改変CD80ポリペプチドと比較して、PD-L1に対して増加した親和性を示す。いくつかの実施形態では、バリアントCD80ポリペプチドは、例えば、SEQ ID NO:2、76、150、3030、または3031に記載の配列を含む、野生型または非改変CD80ポリペプチドと比較して、PD-L1のエクトドメイン及びCTLA-4のエクトドメインに対して増加した親和性を示す。いくつかの実施形態では、PD-L1のエクトドメインに対する増加した親和性は、PD-L1のエクトドメインへの非改変CD80の結合親和性と比較して、1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、150倍、200倍、250倍、300倍、350倍、400倍、または450倍より大きく増加する。
からなる群から選択される1つまたは複数のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、バリアントCD80ポリペプチドは、
からなる群から選択される1つまたは複数のアミノ酸置換を有する。
vIgDが含まれる本明細書で提供されるバリアントCD80を含む免疫調節ポリペプチドは、可溶性タンパク質、膜結合タンパク質または分泌タンパク質などを含む多種多様な方法でフォーマットをとることができる。いくつかの実施形態では、特定のフォーマットは、所望の治療用途に合わせて選択できる。場合によっては、バリアントCD80ポリペプチドを含む免疫調節ポリペプチドは、その結合パートナー、例えばCTLA-4、CD28、及び/またはPD-L1の活性に拮抗するかまたはそれを遮断するフォーマットで提供される。いくつかの実施形態では、CTLA-4またはPD-L1/PD-1の拮抗作用は、腫瘍学における免疫の促進において有用であり得る。場合によっては、バリアントCD80ポリペプチドを含む免疫調節ポリペプチドは、その結合パートナー、例えばCTLA-4及び/またはCD28の活性を作動させるまたは刺激するフォーマットで提供される。いくつかの実施形態では、CD28の作動作用は、腫瘍学における免疫の促進において有用であり得る。いくつかの実施形態では、CD28の作動作用は、PD-L1のCD80結合に依存し得るか、またはそれにより増強され得る。このようなCD28のPD-L1依存性作動作用は、腫瘍学における免疫の促進において有用であり得る。いくつかの実施形態では、CTLA-4の作動作用は、炎症または自己免疫の治療において有用であり得る。当業者は、例えば1つまたは複数の特異的コグネイト結合パートナーに拮抗するかまたはそれを作動させるための特定のフォーマットの活性を容易に決定することができる。そのような活性を評価するための例示的な方法は、実施例を含む、本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、バリアントCD80ポリペプチドを含有する免疫調節タンパク質は、可溶性タンパク質である。当業者であれば、細胞表面タンパク質が、典型的には、細胞内ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞外ドメイン(ECD)を有すること、ならびに、細胞外ドメインまたはその免疫学的に活性な配列を使用してそのようなタンパク質の可溶性形態を作製することができることを認識するだろう。したがって、いくつかの実施形態では、バリアントCD80ポリペプチドを含有する免疫調節タンパク質は、膜貫通ドメインまたは膜貫通ドメインの一部分を欠く。いくつかの実施形態では、バリアントCD80を含有する免疫調節タンパク質は、細胞内(細胞質)ドメインを欠いているか、または細胞内ドメインの一部分を欠く。いくつかの実施形態では、バリアントCD80ポリペプチドを含有する免疫調節タンパク質は、アミノ酸改変(複数可)を含有するIgVドメイン及び/またはIgC(例えば、IgC2)ドメイン(複数可)またはその特異的結合断片を含有するECDドメインまたはその一部分を含有するvIgD部分のみを含有する。
いくつかの実施形態では、免疫調節タンパク質は、1つまたは複数の他の免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)ドメインに直接的または間接的に連結された本明細書において提供されるバリアントCD80ポリペプチドのいずれかを含有することができる(「スタックされた」免疫調節タンパク質構築物、また「II型」免疫調節タンパク質とも呼ばれる)。いくつかの態様では、これは、2つ以上、例えば3つ以上のコグネイト結合パートナーと結合することによって免疫シナプスの多ターゲティング調節を提供する、固有のマルチドメイン免疫調節タンパク質を作製することができる。
であるバリアントCD80ポリペプチドが含まれたものである。いくつかの実施形態では、バリアントCD80ポリペプチドは、SEQ ID NO:3~75、77~149または151~223に記載のポリペプチドではない。
いくつかの実施形態では、IgSFファミリーのIgドメイン(vIgD)のバリアントを含む免疫調節タンパク質である本明細書において提供されるバリアントポリペプチドは、部分、例えばエフェクター部分、例えば別のタンパク質と、直接的または間接的に、コンジュゲートまたは融合して、コンジュゲートを形成することができる(「IgSFコンジュゲート」)。いくつかの実施形態では、結合は、共有結合または非共有結合(例えば、ビオチン-ストレプトアビジン非共有結合性相互作用を介したもの)であることができる。CD80-Fcバリアント融合体のいくつかの実施形態では、任意の2つ以上の前述のコンジュゲートのいずれか1つまたは組み合わせを、FcまたはバリアントCD80ポリペプチドまたは両方に結合させることができる。
免疫調節バリアントCD80ポリペプチドを発現する操作された細胞(あるいは、「操作された細胞」)が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、発現する免疫調節バリアントCD80ポリペプチドは、膜貫通型タンパク質であり、かつ表面に発現する。いくつかの実施形態では、発現する免疫調節バリアントCD80ポリペプチドは発現して、細胞から分泌される。
いくつかの実施形態では、バリアントCD80を含む免疫調節ポリペプチドは、膜結合タンパク質であることができる。以下でより詳細に記載のとおり、免疫調節ポリペプチドは、少なくとも1つの親和性改変IgSFドメイン(IgVまたはIgC)を含有するエクトドメイン、膜貫通ドメイン、及び任意で、細胞質ドメインを含有する、バリアントCD80を含む膜貫通型免疫調節ポリペプチドであることができる。いくつかの実施形態では、膜貫通型免疫調節タンパク質は、リンパ球(例えば、T細胞またはNK細胞)または抗原提示細胞の表面を含む、免疫細胞、例えば哺乳動物細胞の表面上に発現され得る。いくつかの実施形態では、膜貫通型免疫調節タンパク質は、ヘルパーT細胞、細胞傷害性T細胞(あるいは、細胞傷害性Tリンパ球またはCTL)、ナチュラルキラーT細胞、制御性T細胞、メモリーT細胞、またはγδT細胞のようなT細胞を含む、哺乳動物T細胞の表面上に発現する。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、抗原提示細胞(APC)である。典型的には、しかし限定するものではないが、エクトドメイン(あるいは、「細胞外ドメイン」)は、本発明のバリアントCD80の1つまたは複数のアミノ酸改変(例えば、アミノ酸置換)を含む。したがって、例えば、いくつかの実施形態では、膜貫通型タンパク質は、本発明のバリアントCD80の1つまたは複数のアミノ酸置換を含むエクトドメインを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるアミノ酸変異のいずれか1つまたは複数を含有するCD80バリアント免疫調節ポリペプチドは、例えば細胞に発現する際に分泌可能である。そのようなバリアントCD80免疫調節タンパク質は、膜貫通ドメインを含まない。いくつかの実施形態では、バリアントCD80免疫調節タンパク質は、半減期延長部分(例えば、Fcドメインまたは多量体化ドメイン)にコンジュゲートされない。いくつかの実施形態では、バリアントCD80免疫調節タンパク質は、ドメインを細胞外に出すシグナルペプチド、例えば抗体シグナルペプチドまたは他の有効なシグナル配列を含む。免疫調節タンパク質がシグナルペプチドを含み、操作された細胞によって発現される場合、該シグナルペプチドは、免疫調節タンパク質が操作された細胞によって分泌されるようにする。一般的に、シグナルペプチド、または該シグナルペプチドの一部分は、分泌と共に免疫調節タンパク質から切断される。免疫調節タンパク質は、核酸(発現ベクターの一部分であることができる)によってコードされることができる。いくつかの実施形態では、免疫調節タンパク質は、細胞(例えば免疫細胞、例えば初代免疫細胞)によって発現及び分泌される。
提供される免疫調節ポリペプチドのいずれかを発現する操作された細胞が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、操作された細胞は、それらの表面上に、提供される膜貫通型免疫調節ポリペプチドのいずれかを発現する。いくつかの実施形態では、操作された細胞は、免疫調節タンパク質を発現して、タンパク質の分泌に好適な条件下で細胞から分泌可能であるか、または分泌することができる。いくつかの実施形態では、免疫調節タンパク質は、リンパ球、例えば腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、T細胞もしくはNK細胞上、または骨髄系細胞上に発現する。いくつかの実施形態では、操作された細胞は、抗原提示細胞(APC)である。いくつかの実施形態では、操作された細胞は、改変された哺乳動物T細胞または改変された哺乳動物抗原提示細胞(APC)である。いくつかの実施形態では、操作されたT細胞またはAPCは、ヒトまたはネズミ細胞である。
また、本明細書に記載の分泌可能な免疫調節タンパク質または膜貫通型免疫調節タンパク質を含むバリアントポリペプチド、例えばCD80 vIgDポリペプチドのいずれかをコードする核酸を含有する感染性物質も提供される。いくつかの実施形態では、そのような感染性物質は、本明細書に記載のバリアント免疫調節ポリペプチド、例えばCD80 vIgDポリペプチドをコードする核酸を、対象の標的細胞、例えば対象の免疫細胞及び/または抗原提示細胞(APC)または腫瘍細胞に送達することができる。また、そのような感染性物質に含有される核酸、及び/または、そのような感染性物質の生成もしくは改変のための核酸、例えばベクター及び/またはプラスミド、ならびにそのような感染性物質を含有する組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、感染性物質は、ウイルスである。いくつかの実施形態では、感染性物質は、腫瘍溶解性ウイルス、または、特定の細胞、例えば免疫細胞を標的とするウイルスである。いくつかの実施形態では、感染性物質は、対象の腫瘍細胞及び/またはがん細胞を標的とする。いくつかの実施形態では、感染性物質は、免疫細胞または抗原提示細胞(APC)を標的とする。
いくつかの実施形態では、感染性物質は、細菌である。例えば、いくつかの実施形態では、細菌は、本明細書に記載のバリアント免疫調節ポリペプチドのいずれか、例えば、バリアントCD80ポリペプチドまたは免疫調節タンパク質をコードする核酸を、対象の標的細胞、例えば腫瘍細胞、免疫細胞、抗原提示細胞及び/またはド貪食細胞に送達することができる。いくつかの実施形態では、細菌は、バリアント免疫調節ポリペプチドの発現及び/または分泌のため、及び/または、バリアント免疫調節ポリペプチドの発現のための環境において特定の細胞を標的とするため、対象内の特定の環境、例えば腫瘍微小環境(TME)に優先的に標的とされることができる。
本明細書において提供されるバリアントCD80ポリペプチドまたは免疫調節ポリペプチドの種々の提供される態様のいずれかをコードする、単離された核酸または組換え核酸(まとめて「核酸」と称される)が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、後述の全てを含む本明細書において提供される核酸は、本明細書において提供されるバリアントCD80ポリペプチドまたは免疫調節ポリペプチドの組換え産生(例えば、発現)に有用である。いくつかの実施形態では、後述の全てを含む本明細書において提供される核酸は、細胞、例えば操作された細胞、例えば免疫細胞、または感染性物質細胞における、本明細書において提供されるバリアントCD80ポリペプチドまたは免疫調節ポリペプチドの発現に有用である。本明細書において提供される核酸は、RNAの形態またはDNAの形態であることができ、mRNA、cRNA、組換えまたは合成RNA及びDNA、ならびにcDNAを含むことができる。本明細書において提供される核酸は、典型的には、DNA分子、通常二本鎖のDNA分子である。しかしながら、本発明のヌクレオチド配列のうちのいずれかを含む、一本鎖DNA、一本鎖RNA、二本鎖RNA、及びハイブリッドDNA/RNA核酸またはその組み合わせも提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供されるバリアントCD80ポリペプチド(その完全長及び/または特異的結合断片またはコンジュゲート、スタック構築物または誘導体または操作された細胞)は、T細胞活性化を調節する免疫調節活性を示す。いくつかの実施形態では、CD80ポリペプチドは、T細胞アッセイにおいて、野生型または非改変CD80対照と比べてIFN-γ発現を調節する。場合によっては、IFN-γ発現の調節は、対照と比べて、IFN-γ発現を増加または減少させることができる。特異的結合及びIFN-γ発現を決定するアッセイは、当技術分野において周知であり、培養上清中のインターフェロン-γサイトカインレベルを測定するMLR(混合リンパ球反応)アッセイ(Wang et al.,Cancer Immunol Res.2014 Sep:2(9):846-56)、SEB(ブドウ球菌エンテロトキシンB(staphylococcal enterotoxin B))T細胞刺激アッセイ(Wang et al.,Cancer Immunol Res.2014 Sep:2(9):846-56)、及び抗CD3 T細胞刺激アッセイ(Li and Kurlander,J Transl Med.2010:8:104)を含む。
本明細書に記載のバリアントCD80ポリペプチド、免疫調節タンパク質、コンジュゲート、操作された細胞または感染性物質のいずれかを含有する組成物が本明細書において提供される。薬学的組成物は、薬学的に許容し得る賦形剤をさらに含むことができる。例えば、薬学的組成物は、例えば、組成物のpH、モル浸透圧濃度、粘性、透明性、色、等張性、臭気、無菌性、安定性、溶解もしくは放出の速度、吸着または浸透を、修正、維持、または保存するための1つまたは複数の賦形剤を含有することができる。いくつかの態様では、当業者は、細胞を含有する薬学的組成物がタンパク質を含有する薬学的組成物と異なってよいことを理解する。
また、本明細書に記載の薬学的組成物を好適な包装に含む製造物品が本明細書において提供される。本明細書に記載の組成物(例えば、眼科用組成物)用の好適な包装は、当技術分野において公知であり、例えば、バイアル(例えば、密封バイアル)、容器(vessels)、アンプル、ボトル、ジャー、フレキシブル包装(例えば、密封マイラーまたはプラスチック袋)などを含む。これらの製造物品は、さらに滅菌及び/または密封されてよい。
本明細書に記載のバリアントCD80ポリペプチド免疫調節タンパク質、操作された細胞または感染性物質を含有する提供される薬学的組成物を使用して、ヒト患者などの対象の疾患または状態の治療に関連することを含む免疫応答を調節する方法が本明細書において提供される。本明細書に記載の薬学的組成物(本明細書に記載のバリアントCD80ポリペプチド、免疫調節タンパク質、コンジュゲート、及び操作された細胞を含む薬学的組成物を含む)を、多種多様な治療用途、例えば疾患の治療に使用することができる。例えば、いくつかの実施形態では、薬学的組成物を使用して、哺乳動物において炎症性または自己免疫性障害、がん、臓器移植、ウイルス感染、及び/または細菌感染が治療される。薬学的組成物は、免疫応答を調節(例えば増加または減少)して、疾患を治療することができる。いくつかの実施形態では、この方法は、対象の免疫応答を増加させるフォーマットのバリアントCD80ポリペプチドを用いて実施される。いくつかのそのような態様では、免疫応答を増加させることにより、腫瘍またはがんなどの対象の疾患または状態を治療する。いくつかの実施形態では、この方法は、対象の免疫応答を減少させるフォーマットのバリアントCD80ポリペプチドを用いて実施される。いくつかのそのような態様では、免疫応答を低下することにより、炎症性疾患または状態、例えば自己免疫疾患などの対象の疾患または状態を治療する。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、治療用途が対象とする疾患または状態を有する、または有すると疑われる対象を治療するためのものである。場合によっては、治療対象は、提供される実施形態のいずれかに従って、提供されるバリアントCD80ポリペプチド、免疫調節タンパク質、コンジュゲート、操作された細胞、または感染性物質のいずれかによる治療を含む治療適合性の判断または治療対象の識別または選択などのため1つまたは複数の特徴またはパラメータに基づいて治療前に選択することができる。
提供される実施形態としては、以下の実施形態が挙げられる。
の中から選択され、該アミノ酸置換の位置(複数可)がSEQ ID NO:2に記載のCD80の位置に対応する、実施形態1~4のいずれかに記載のバリアントCD80ポリペプチド。
の中から選択される1つまたは複数のアミノ酸改変を含み、該アミノ酸置換の位置(複数可)がSEQ ID NO:2に記載のCD80の位置の番号付けに対応する、バリアントCD80ポリペプチド。
任意で1つまたは複数のアミノ酸改変が、V20I、V22L、A26E、Q27H、Q33L、Q33R、E35D、E35G、M47I、D46E、D46V、M47L、M47V、T57I、L70M、A71D、A71G、L72V、L85M、L85Q、及びL97Qの中から選択され、
任意で1つまたは複数のアミノ酸改変が、A26E、Q33L、E35D、M47I、M47L、M47V、T57I、L70M、A71D、A71G、及びL85Qの中から選択され、任意で1つまたは複数のアミノ酸改変が、A26E、E35D、D46V、M47L、M47V、L70M、A71G、及びL85Qの中から選択され、
該アミノ酸置換の位置(複数可)がSEQ ID NO:2に記載のCD80の位置に対応する、
実施形態6または実施形態7に記載のバリアントCD80ポリペプチド。
1つまたは複数のアミノ酸改変が、E35Dを含む、
1つまたは複数のアミノ酸改変が、D46Vを含む、
1つまたは複数のアミノ酸改変が、M47Lを含む、
1つまたは複数のアミノ酸改変が、M47Vを含む、及び/または
1つまたは複数のアミノ酸改変が、A71Gを含み、
該アミノ酸改変の位置(複数可)がSEQ ID NO:2に記載のCD80の位置の番号付けに対応する、
実施形態6~8のいずれかに記載のバリアントCD80ポリペプチド。
該アミノ酸改変の位置(複数可)がSEQ ID NO:2に記載のCD80の位置の番号付けに対応する、実施形態6~9のいずれかに記載のバリアントCD80ポリペプチド。
IgCドメインもしくはその特異的結合断片を含む、
実施形態1~14のいずれかに記載のバリアントCD80ポリペプチド。
IgVドメインの特異的結合断片がSEQ ID NO:1のアミノ酸35~135、35~138、37~138または35~141として記載されるIgVドメインの長さの少なくとも80%である長さを含むか、または、
IgCドメインの特異的結合断片がSEQ ID NO:1のアミノ酸145~230、154~232または142~232として記載されるIgCドメインの長さの少なくとも80%である長さを含む、
実施形態1~15のいずれかに記載のバリアントCD80ポリペプチド。
の中から選択される、1つまたは複数のアミノ酸改変を含み、該アミノ酸改変の位置(複数可)が、SEQ ID NO:2に記載のCD80の位置に対応する、実施形態1~31のいずれかに記載のバリアントCD80ポリペプチド。
の中から選択され、該アミノ酸置換の位置(複数可)がSEQ ID NO:2に記載のCD80の位置に対応する、実施形態1~33のいずれかに記載のバリアントCD80ポリペプチド。
の中から選択される、1つまたは複数のアミノ酸改変を含み、該アミノ酸置換の位置(複数可)がSEQ ID NO:2に記載のCD80の位置に対応する、実施形態1~31、39及び40のいずれかに記載のバリアントCD80ポリペプチド。
の中から選択され、該アミノ酸置換の位置(複数可)がSEQ ID NO:2に記載のCD80の位置に対応する、実施形態1~31及び39~41のいずれかに記載のバリアントCD80ポリペプチド。
の中から選択される、1つまたは複数のアミノ酸改変を含み、該アミノ酸置換の位置(複数可)がSEQ ID NO:2に記載のCD80の位置に対応する、実施形態1~31、及び44のいずれかに記載のバリアントCD80ポリペプチド。
の中から選択され、該アミノ酸置換の位置(複数可)がSEQ ID NO:2に記載のCD80の位置に対応する、実施形態1~31及び44~46のいずれかに記載のバリアントCD80ポリペプチド。
細胞表面に発現することができない、
実施形態1~54のいずれかに記載のバリアントCD80ポリペプチド。
またはバリアントFcドメインが、哺乳動物、任意でヒトである非改変Fcドメインと比較して1つまたは複数のアミノ酸改変を含む、
実施形態58に記載のバリアントCD80ポリペプチド。
該Fcドメインが、SEQ ID NO:3039もしくは3040に記載のアミノ酸配列、またはSEQ ID NO:3039もしくは3040に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%の配列同一性を示すアミノ酸配列を含む、
実施形態58または実施形態59に記載のバリアントCD80ポリペプチド。
(i)SEQ ID NO:269、734もしくは829のいずれかに記載のIgSFドメインを含む野生型CD112、またはSEQ ID NO:735~828、830~999、1430~1501のいずれかに記載のIgSFドメインを含むバリアントCD112ポリペプチド、
(ii)SEQ ID NO:268、378もしくは421のいずれかに記載のIgSFを含む野生型CD155、またはSEQ ID NO:379~420、422~733、1502~1711のいずれかに記載のIgSFドメインを含むバリアントCD155ポリペプチド、
(iii)SEQ ID NO:251、1000、1721もしくは1196のいずれかに記載のIgSFを含む野生型PD-L1、またはSEQ ID NO:1001~1195、1718~1720、1722~1996のいずれかに記載のIgSFを含むバリアントPD-L1ポリペプチド、
(iv)SEQ ID NO:252、1197もしくは1257のいずれかに記載のIgSFを含む野生型PD-L2、SEQ ID NO:1198~1248、1250~1256、1258~1325、1327~1401、1403~1426のいずれかに記載のIgSFドメインを含むバリアントPD-L2ポリペプチド、
(v)(i)~(iv)のSEQ ID NO:のいずれかに対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、95%、97%、98%、99%、またはそれ以上の配列同一性を示し、アミノ酸置換を含むアミノ酸配列、または
(vi)(i)~(v)のいずれかの特異的結合断片
から選択される、実施形態102~107及び111~113のいずれかに記載の免疫調節タンパク質。
第1及び/または第2のポリペプチドと同一である;または
第3のポリペプチドが第1及び/または第2のポリペプチドとは異なる、
実施形態115に記載の免疫調節タンパク質。
(i)SEQ ID NO:269、734もしくは829のいずれかに記載のIgSFドメインを含む野生型CD112、またはSEQ ID NO:735~828、830~999、1430~1501のいずれかに記載のIgSFドメインを含むバリアントCD112ポリペプチド、
(ii)SEQ ID NO:268、378もしくは421のいずれかに記載のIgSFを含む野生型CD155、またはSEQ ID NO:379~420、422~733、1502~1711のいずれかに記載のIgSFドメインを含むバリアントCD155ポリペプチド、
(iii)SEQ ID NO:251、1000、1721もしくは1196のいずれかに記載のIgSFを含む野生型PD-L1、またはSEQ ID NO:1001~1195、1718~1720、1722~1996のいずれかに記載のIgSFを含むバリアントPD-L1ポリペプチド、
(iv)SEQ ID NO:252、1197もしくは1257のいずれかに記載のIgSFを含む野生型PD-L2、SEQ ID NO:1198~1248、1250~1256、1258~1325、1327~1401、1403~1426のいずれかに記載のIgSFドメインを含むバリアントPD-L2ポリペプチド、
(v)(i)~(iv)のSEQ ID NO:のいずれかに対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、95%、97%、98%、99%、またはそれ以上の配列同一性を示し、アミノ酸置換を含むアミノ酸配列、または
(vi)(i)~(v)のいずれかの特異的結合断片
から選択される、実施形態115及び実施形態116に記載の免疫調節タンパク質。
PD-L1に陽性の細胞表面を含む腫瘍を有するものとして対象が選択されており、任意で該細胞が腫瘍細胞または腫瘍浸潤免疫細胞である、
実施形態187~220のいずれかに記載の方法。
(a)対象の腫瘍組織試料をPD-L1のエクトドメインに特異的に結合することができる結合試薬と接触させることと、
(b)該腫瘍組織試料の細胞内または細胞上に結合した結合試薬の存在を検出することであって、任意で該細胞が腫瘍細胞または腫瘍浸潤免疫細胞である、検出することと、
(c)腫瘍組織試料が検出可能レベルのPD-L1に陽性の細胞表面を含む場合に、治療のために対象を選択することと、
を含む、実施形態221に記載の方法。
CD28に陽性の細胞表面を含む腫瘍を有するものとして対象が選択されており、任意で該細胞が腫瘍浸潤リンパ球であり、任意で該リンパ球がT細胞、任意でCD8+T細胞である、
実施形態187~222のいずれかに記載の方法。
(a)対象の腫瘍組織試料をCD28のエクトドメインに特異的に結合することができる結合試薬と接触させることと、
(b)該腫瘍組織試料の細胞内または細胞上に結合した結合試薬の存在を検出することであって、任意で該細胞が腫瘍浸潤リンパ球であり、任意で該リンパ球がT細胞、任意でCD8+T細胞である、検出することと、
(c)腫瘍組織試料が検出可能レベルのCD28に陽性の細胞表面を含む場合に、治療のために対象を選択することと、
を含む、実施形態223に記載の方法。
(b)該腫瘍組織試料の細胞内または細胞上に結合した結合試薬の存在を検出することであって、任意で該細胞が腫瘍細胞または腫瘍浸潤免疫細胞である、検出することと、
(c)腫瘍試料が検出可能レベルのPD-L1に陽性の細胞表面を含む場合に、バリアントCD80ポリペプチドを含む免疫調節タンパク質による治療のために対象を選択することであって、該バリアントCD80ポリペプチドが、非改変CD80またはその特異的結合断片のIgVドメインまたはIgCドメインまたはその特異的結合断片の1つまたは複数の位置に1つまたは複数のアミノ酸改変を含み、該バリアントCD80ポリペプチドが、PD-L1のエクトドメインへの非改変CD80の結合親和性と比較して、PD-L1のエクトドメインに対して増加した結合親和性を示す、選択することと
を含む、治療対象を選択する方法。
の中から選択される、1つまたは複数のアミノ酸改変を含み、該アミノ酸置換の位置(複数可)がSEQ ID NO:2に記載のCD80の位置に対応する、実施形態215~245のいずれかに記載の方法。
(b)生体試料の細胞内または細胞上に結合した結合試薬の存在を検出することと、
を含む、生体試料中のCD80結合パートナーを検出する方法。
以下の実施例は、単に例示を目的に含まれるものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
IgSFドメインの変異体DNA構築物の生成
実施例1は、酵母ディスプレイライブラリーとしての酵母の表面上での翻訳及び発現のための、ヒトCD80 IgSFドメインの変異体DNA構築物の生成について記載する。
ランダムライブラリーもまた構築して、SEQ ID NO:3031(IgVドメインを含有する)に記載のCD80のIgVドメインのバリアントを特定した。野生型CD80 IgVドメインをコードするDNAを、酵母ディスプレイベクターpBYDS03のBamH1とKpn1部位との間にクローニングし、次いで、同じ制限酵素を使用して切り離した。次に、切り離したDNAをGenemorph II Kit(Agilent Genomics、USA)で変異誘発させて、ライブラリーバリアント当たり平均3~5個のアミノ酸変化を生成した。次いで、変異誘発させたDNAを2ステップPCRによって増幅し、ターゲティングライブラリーについて上記のとおりさらに処理した。
酵母へのDNAライブラリーの導入
縮重及びランダムCD80ライブラリーDNAを酵母に導入するために、酵母BJ5464株(ATCC.org;ATCC number 208288)のエレクトロポレーションコンピテント細胞を調製し、基本的に記載されるように上記ステップのエレクトロポレーション可能DNAを用いてGene Pulser II(Biorad,USA)でエレクトロポレーションした(Colby,D.W.et al.2004 Methods Enzymology 388,348-358)。唯一の例外は、改変プラスミドpBYDS03によって担持されるLEU2選択マーカーに対応するために形質転換細胞を非誘導最小選択SCD-Leu培地中で成長させたことであった。1リットルのSCD-Leu培地は、14.7グラムのクエン酸ナトリウム、4.29グラムのクエン酸一水和物、20グラムのデキストロース、6.7グラムの酵母窒素ベース、及び1.6グラムのロイシン不含酵母用合成ドロップアウト培地サプリメントからなる。0.22μMの真空濾過装置を使用して、使用前に培地を滅菌濾過した。
酵母の選択
実施例3は、CD80の親和性改変バリアントを発現する酵母細胞の選択を記載する。CD80へのCTLA4の結合がCD80へのCD28の結合に拮抗することは確立している(Schwartz J.C.et al.Nature 410,604-08,2001)。CD28よりもCTLA4に選択的に結合するCD80変異体を特定するため、CD80変異体ライブラリーの細胞に、反復回の正及び負のFACSソーティングならびに変異誘発を実施した。
Fc融合物として及び様々な免疫調節タンパク質タイプにおける選択アウトプットの再フォーマット化
実施例4は、Fc分子に融合したCD80の親和性改変(バリアント)免疫グロブリン様Vタイプ(IgV)ドメイン(バリアントIgVドメイン-Fc融合分子)を含有する免疫調節タンパク質として実施例3で同定された選択アウトプットの再フォーマット化を記載する。
Fc融合物の発現及び精製
実施例5は、上記実施例に記載されるようなバリアントIgV CD80を含有するFc融合タンパク質のハイスループット発現及び精製を記載する。
親和性成熟IgSFドメイン含有分子の結合の評価
この実施例は、細胞発現CTLA4、PD-L1、及びCD28カウンター構造体への上記の実施例の精製タンパク質のFc融合結合試験を記載し、CD80ドメインバリアント免疫調節タンパク質の特異性及び親和性を評価する。ヒトCTLA4、PD-L1、及びCD28のそれぞれの完全長哺乳動物表面発現構築物は、pcDNA3.1発現ベクター(Life Technologies)で設計され、これはGenscript,USAから供給された。結合試験は、Expi293F一過性トランスフェクションシステム(Life Technologies,USA)を使用して、完全長哺乳動物表面リガンドを発現するために生成されたトランスフェクトHEK293細胞で実施した。対照として、モック(非トランスフェクト)細胞への結合も評価した。実験に必要な細胞数を決定し、そして製造業者の推奨プロトコルを使用して、適切な30mlスケールのトランスフェクションを実施した。CTLA4、PD-L1、CD28またはモックの30mlトランスフェクション毎に、7500万個のExpi293F細胞を発現構築物DNA 30μg及び希釈したExpiFectamine 293試薬1.5mlと48時間インキュベートし、その時点で染色用に細胞を採取した。
追加のバリアントCD80 IgVドメインの選択と結合活性の評価
カウンター構造体CTLA4、CD28、及びPDL1とのCD80 IgVバリアント相互作用の親和性及び機能的効力を改善するため、第2及び第3世代(Gen)のランダム変異誘発及び選択を実施例1~3に実質的に記載された手順を使用して実行した。簡潔に述べると、酵母プラスミドDNAをFACS選択後の成長した酵母から単離し、変異誘発性PCRのテンプレートとして使用した。多様性を最大化するために、特性決定された個々のバリアント及びFACS選択されたバリアントのプールの両方をテンプレートとして使用した。得られたライブラリーは、反復回のFACS選択及び成長に供した。CD28親和性を維持しながらPDL1の親和性を増加させるため、複数のFASCソート進行経路を取った。アウトプットを生成するCD28-及びCTLA4+の選択を交互にする4つのFACS選択を行った第2世代の変異誘発性ライブラリーは、カウンター構造体に対して滴定すると、Fcベクターに再フォーマット化するように選択した。次のFACS選択経路を使用して酵母アウトプットをもたらした第3世代の変異誘発性ライブラリーは、カウンター構造体に対して滴定すると、Fcベクターに再フォーマット化するように選択した:1. 50nM PDL1+、2a. 1nM CTLA4+、2b. 20nM CTLA4-、2a3. 10nM PDL1+、2b3. 10nM PDL1+、2b34. 25nM CD28+。CD80の親和性改変バリアントを発現する酵母の選択後、選択したバリアントをIgV CD80バリアントを含有する追加のFc融合タンパク質を生成するためのFc融合として再フォーマット化した。配列分析後、タンパク質の産生、結合、及び機能的アッセイのために、個々のバリアントを選択した。第1世代の変異誘発のバリアントを表10に示し、第2世代を表11に示し、第3世代を表12及び13に示す。
上記のように、CD28への結合はCD28を発現するJurkat/IL2レポーター細胞を使用して評価し、CTLA-4及びPD-L1への結合はhuCTLA-4またはhuPD-L1を発現するように安定的にトランスフェクトされたCHO細胞を使用して評価した。明記したトランスフェクタントまたは細胞株がプレーティングされ、滴定量のCD80 vIgD-Fcまたは野生型CD80 IgV-Fcで染色した。結合タンパク質は、蛍光色素コンジュゲート抗huFc、及びフローサイトメトリーにより測定された平均蛍光強度(MFI)で検出した。図9Aにて示すように、いくつかの試験したCD80 vIgD-Fcは、野生型CD80よりも高い親和性でヒトPD-L1、ヒトCTLA-4、及びヒトCD28に結合した。
Jurkat/IL2レポーターアッセイを用いた親和性成熟CD80 IgSFドメイン含有分子の生理活性の評価
この実施例は、CD28共刺激の遮断に対するCD80ドメインバリアント免疫調節タンパク質の生理活性を評価するためのJurkat/IL2レポーターアッセイを記載する。
Jurkat/IL2レポーターアッセイを用いた、PD-L1の存在下及び非存在下での親和性成熟CD80 IgSFドメイン含有分子の生理活性の評価
この実施例は、不活性Fc分子(例えば、SEQ ID NO:1714)またはエフェクター活性を媒介することができるFc分子(SEQ ID NO:1429)のいずれかに融合し、PD-L1発現抗原提示細胞の存在下または非存在下でCD28共刺激シグナルを調節するCD80ドメインバリアント免疫調節タンパク質の能力を評価するJurkat/IL2レポーターアッセイを記載する。
IL-2-ルシフェラーゼレポーターを発現するJurkatエフェクター細胞(Promega Corp.,USAから購入)をJurkatアッセイ緩衝液(RPMI1640+5%FBS)に2x106細胞/mLで懸濁した。次にJurkat細胞を50μL/ウェルで、ウェル当たり合計100,000細胞をプレーティングした。
を含有した。図9Bにて示すように、例示的な試験したバリアントCD80 IgVドメイン含有分子は、用量依存的にPD-L1依存性CD28共刺激を誘導した。評価した濃度のいずれかにおいても、野生型CD80 IgV-FcによるPD-L1依存性CD28共刺激は観察されなかった。
上記のK562/OKT3/PDL1 aAPC細胞をマイトマイシンcで処置し、滴定した漸増濃度のCD80 IgV-Fc(不活性)または野生型CD80 IgV-Fc(不活性)の存在下で初代ヒトpan T細胞と共培養した。試験した例示的なバリアントCD80-Fcは、
を含有した。さらなる対照として、初代ヒトpan T細胞もまた、例示的な抗PD-L1デュルバルマブまたはFc(不活性)のみ対照とともに培養した。図9Cに記載の結果は、試験したバリアントCD80-IgV-Fc分子が、培養上清中にIL-2分泌をもたらしたことを示し、これは試験した例示的なバリアントCD80-IgV-Fc分子によってPD-L1依存性共刺激が誘導されたという観察と一致する。野生型CD80-IgV Fcまたは他の試験対照とインキュベートした場合、T細胞培養物ではIL-2産生は観察されなかった。
さらなる実験において、バリアントCD80-IgV-Fc融合タンパク質(そのFcはFc受容体(FcR)への結合を介してエフェクター活性を媒介できるIgG1 Fc(例えばSEQ ID NO:1429)であった)についてCD28共刺激を評価した。実験は上記のパートAで説明したように実施したが、ただしCHO/OKT3及びCHO/OKT3/PD-L1細胞の代わりにOKT3(K562/OKT3)またはOKT3及びPD-L1(K562/OKT3/PD-L1)で安定的に形質導入したCD32発現K562細胞を使用した。その結果を表18に示す。
T細胞刺激アッセイを用いた親和性成熟CD80 IgSFドメイン含有分子の生理活性の評価
不活性FcまたはエフェクターFcのいずれかを含有するCD80-IgV-Fc分子を、サイトカイン放出(IFN-γ及びIL-2)及びT細胞増殖により決定した、人工抗原提示細胞(aAPC)K562/OKT3+/-PD-L1の存在下でのT細胞を刺激するそれらの能力について、1nM、10nM及び100nMの3つの濃度で試験した。
PD-L1/PD-1相互作用またはPD-L1依存性共刺激を遮断するバリアントCD80ポリペプチドの評価
A.PD-L1/PD-1結合及び遮断
PD-L1発現細胞への選択された免疫調節融合タンパク質の結合を評価して、PD-L1/PD-1相互作用の遮断について試験した。CHO/PD-L1細胞をバリアントCD80 IgV-Fcドメイン含有分子の滴定によって染色し、洗浄し、次いで蛍光コンジュゲートPD-1-Fcとインキュベートした。試験した例示的なバリアントCD80 IgVドメイン含有分子は、
を含有した。対照として、抗PD-L1抗体及び野生型CD80 IgV-Fcもまた評価した。試料をフローサイトメーターで取り込み、蛍光標識PD-1のMFIをFlowjoソフトウェア分析によって決定した。図9Dにて示すように、試験した例示的なバリアントCD80 IgV-Fc分子は、PD-1のPD-L1への結合を拮抗またはこれを遮断することが示された。
例示的なバリアントCD80-Fcポリペプチドを、上記のPD-1を発現するJurkat/IL-2レポーター細胞を使用してそれらのPD-L1依存性共刺激を送達する能力について評価した。Jurkat/IL-2レポーター細胞を、上記のK562/OKT3/PD-L1人工抗原提示細胞(aAPC)と、滴定量(40pM~100nMの範囲)の例示的なバリアントCD80 IgV-Fcポリペプチドの存在下でインキュベートした。例示的なバリアントCD80 IgV-Fcポリペプチドには、例示的なFc(EU番号付けによるC220S/L234A/L235E/G237A;SEQ ID NO:1714)に融合した、
のいずれかのバリアントIgVを含有する分子がある。他の試験したバリアントCD80 IgV-Fcポリペプチドは、野生型IgG1(SEQ ID NO:1429)に融合したE35D/M47I/L70M,SEQ ID NO:199;またはE35D/M47L,SEQ ID NO:208)のいずれかのバリアントIgVを含有した。対照として、PD-L1発現細胞はまた、野生型CD80 IgV-Fc(SEQ ID NO:3031)または抗PDL1抗体(BioLegend USA)とインキュベートした。
バリアントCD80ポリペプチドのIn Vivo抗腫瘍活性
A.CD80バリアントの抗腫瘍活性
マウスMC38腫瘍細胞にヒトPD-L1(MC38 hPD-L1)を安定的にトランスフェクトし、C57BL/6マウスに皮下移植した。不活性Fc対照、または不活性Fc分子(例えばSEQ ID NO:1714)もしくはエフェクター活性を媒介できるFc分子(SEQ ID NO:1429)のいずれかを融合したバリアントIgV(E35D/M47I/L70M,SEQ ID NO:199;またはE35D/M47L,SEQ ID NO:208)を含有する例示的なバリアントCD80 IgV-Fc分子を、移植後8、10、13、15、及び17日目に100μg/マウスを腹腔内注射した。腫瘍体積を経時的に追跡した。
1.腫瘍体積(50ug、100ug、及び500ug)
MC38 hPD-L1腫瘍細胞の移植後、約50~51mm3の類似した腫瘍体積を含有する70匹の雌C57CL/6マウスを分類し、それぞれ14匹のマウスを含む5つの処置群に分けた。8、10、及び12日目に、群1(アイソタイプ対照)には、75μgのFc(SEQ ID NO:1714)のみを与え;群2、3、及び4には、GSG4Sリンカー(SEQ ID NO:1716)を介して、不活性なヒトFc(SEQ ID NO:1714)に融合したCD80バリアントE35D/M47L(SEQ ID NO:208)をそれぞれ50、100、及び500μg与え;群5には、100μgのヒト抗PD-L1 mAb(デュルバルマブ)を与えた。腫瘍体積は、7、10、及び12日目に測定した。13日目に、以下のセクションで説明するように、分析のために5匹の動物を屠殺した。17、20、及び27日目に各群の残りの9匹のマウスの腫瘍測定を再開した。26、28、及び31日目に、群1の動物(Fcアイソタイプ対照)に、100μgのE35D/M47L CD80-IgV-Fcの腫瘍内注射を与えた。
MC38腫瘍の酵素消化後、溶解液を遠心分離し、上清を収集し、アッセイの準備ができるまで-80℃で保存した。次に、各試料のマウスIFNγの濃度を、製造元の指示に従って市販のELISAキット(R&D Systems,Inc.)を使用して測定し、腫瘍重量または腫瘍から単離した総細胞数のいずれかに基づいて濃度を正規化した。図12に記載の結果は、最高用量(500μg)のE35D/M47L CD80-IgV-Fcが腫瘍溶解物中の最高濃度のIFNγをもたらしたことを示し、このことは、CD80-IgV-Fcがその処置の結果としてIFNγを産生していることを示唆しており、これは抗腫瘍免疫を促進することが知られている機序である。
95匹の雌C57BL/6マウスにMC38 hPD-L1腫瘍細胞を移植した。腫瘍を7日目に分類し、約60mm3の類似の腫瘍体積を持つ77匹のマウスを、それぞれ11匹のマウスを含む7つの処置群に分けた。7、9、及び11日目に、群1(アイソタイプ対照)には、75μgの不活性Fc(SEQ ID NO:1714)のみを与え;群2には、100μgのCD80バリアントE35D/M47V/N48K/V68M/K89N IgV(SEQ ID NO:2250)-Fc(不活性)を与え;群3には、100μgのCD80バリアントH18Y/A26E/E35D/M47L/V68M/A71G/D90G IgV(SEQ ID NO:2276)-Fc(不活性)を与え;群4には、100μgのCD80バリアントE35D/D46V/M47L/V68M/L85Q/E88D IgV(SEQ ID NO:2280)-Fc(不活性)を与え;群5には、100μgのCD80バリアントE35D/D46E/M47V/V68M/D90G/K93E IgV(SEQ ID NO:2284)-Fc(不活性)を与え;群6には、100μgのCD80バリアントE35D/M47L(SEQ ID NO:208)-Fc(不活性)を与え;群7には、100μgのヒト抗PD-L1 mAb(デュルバルマブ)を与えた。バリアントCD80-IgV-Fc分子の場合、CD80IgVドメインは、GSG4Sリンカー(SEQ ID NO:1716)を介して、SEQ ID NO:1714に記載の不活性なヒトFcに融合した。腫瘍体積を14、17、21、24、28、31、及び37日目に測定した。Fcアイソタイプ対照を投与した動物は、過剰な腫瘍量のために28日目までに死んだ。
hPD-L1 MC38腫瘍細胞を移植してから7日後に、75匹の動物を3つの処置群に分類した。群1には75μgの不活性Fc(SEQ ID NO:1714)を3回注射し、群2には100μgのCD80バリアントH18Y/A26E/E35D/M47L/V68M/A71G/D90G IgV(SEQ ID NO:2276)-Fc(不活性)を3回注射し、群3には100μgのヒト抗PD-L1 mAb(デュルバルマブ)を3回注射した(これらの注射は移植後8、10、及び12日目に行った)。11日目~35日目まで、3~4日毎に腫瘍体積を測定した。1回目、2回目、及び3回目の投与の3日後、各群から4匹のマウスを腫瘍及びLN分析のために屠殺し、13匹のマウスを研究期間を通して腫瘍体積を測定するために残した。
Fc対照、CD80バリアントIgV-Fc、及び抗PD-L1抗体(デュルバルマブ)の2回目の投与の3日後、腫瘍及び流入領域リンパ節(LN)を各処置群の3~4匹のマウスから採取した。組織は単一細胞懸濁液に処理され(腫瘍は処理の一部として酵素的に消化されたが、流入領域LNは酵素的に処理しなかった)、CD45+細胞サブセット(LNまたは腫瘍のいずれかの免疫細胞)でのCD8+T細胞のマルチカラーフローサイトメトリー分析、及び腫瘍細胞に結合した分子(CD80-IgV-Fcまたは抗PD-L1)を検出するためのCD45-細胞サブセット(腫瘍細胞)での%hIgG+染色に供した。結果は図17A~Cに提供する。
追加のバリアントCD80 IgVドメインの生成
A.追加のCD80 IgV結合ドメイン及び結合評価
追加のCD80バリアントを生成し、基本的に実施例2~5に記載されるようにFc融合タンパク質として発現させた。バリアントを、実質的に実施例7に記載されるように結合について試験し、実質的に実施例9に記載される生理活性について試験した。結合及び活性研究の結果を表20~23に提供する。
実施例7に記載した酵母アウトプットから300個のCD80 IgV-Fc構築物を生成した後、追加のCD80 IgVバリアントを選択した。次に、CD80 IgV-Fcタンパク質を含有する上清を、Octet(登録商標)システムを使用して、96ウェルプレートフォーマットでPD-L1結合についてスクリーニングした。上記の実施例7に記載されるように、高いPD-L1結合を示すバリアントを選択し、結合について再スクリーニングし、高いPD-L1結合を示したバリアントを選択した。例示的なバリアント及びFACS結合データを表24に提供する。選択したバリアントはまた、実質的に実施例9に記載される方法を使用して生理活性について評価し、その結果は表25に示されている。
CD80 IgVバリアントのコンセンサスバリアントは、上記の全ての酵母選択からのアウトプットのアラインメントに基づいて設計した。次いで、コンセンサス配列を使用してCD80 IgV-Fcタンパク質を生成し、次いで、上記のように結合及び生理活性について試験した。結合及び生理活性の結果を、それぞれ表26及び27に提供する。
CD80 IgVバリアントのパネルの結合活性の評価
SEQ ID NO:2250、2276、及び2280に記載の選択したバリアントのセットを参照して、結合及び活性に関与する残基を特定するため、復帰(逆)変異のパネルを設計し、実質的に実施例4及び5に記載されるようにFc融合タンパク質として発現させた。生成したバリアントは、表28に記載の様々な組み合わせでSEQ ID NO:2250、2276、及び2280に見いだされた1~6個の変異を含んだ。
NNKライブラリー選択によるバリアント最適化
SEQ ID NO:2250、2276、及び2280に記載の位置に基づいて18、26、35、47、48、68、71、85、88、90、及び93位に変異の組み合わせを有する追加のバリアントCD80 IgVドメイン含有分子を生成した。縮重コドンが全ての潜在的なアミノ酸をコードするが、2つの停止残基TAA及びTGAのコードを防止するように、バリアントを選択した位置でNNKライブラリー(N=A、G、CまたはT、K=TまたはG)から生成した。実質的に実施例2に記載されるようにDNAを含有するNNKを酵母に導入し、酵母ライブラリーを生成した。該ライブラリーを使用して、実質的に実施例3に記載されるようにCD80の親和性改変バリアントを発現する酵母を選択した。
CD80 IgV-Fcリンカーバリアント
CD80 IgV-Fcバリアントを、IgVとFcドメイン間の異なるリンク領域(リンカー)によって構築し、結合及び/または生理活性を評価した。CD80 E35D/M47V/N48K/V68M/K89N IgV-Fc及びE35D/D46V/M47L/V68M/L85Q/E88D IgV-Fcタンパク質を含有する融合タンパク質を、EAAAK(SEQ ID NO:3026)、(EAAAK)3(SEQ ID NO:3027)、GS(G4S)3(SEQ ID NO:3028)、GS(G4S)5(SEQ ID NO:3029)リンカーを含有して生成した。
追加の親和性改変IgSFドメイン
本実施例は、免疫活性化及び阻害の両方で実証された二重の役割を有する免疫シナプス(IS)の他の構成成分である追加の親和性改変CD155、CD112、PD-L1、PD-L2、及びCD86(B7-2)免疫調節タンパク質の設計、作成、及びスクリーニングについて記載する。親和性改変NKp30バリアントもまた生成及びスクリーニングした。これらの実施例は、IgSFドメインの親和性改変により、免疫学的活性の増加及び減少の両方に作用できるタンパク質が生成されることを証明する。これらのドメインの様々な組み合わせは、バリアント親和性改変CD80とペアで融合(すなわち、スタック状)し、II型免疫調節タンパク質を形成し、免疫調節活性を達成する。
抗PD-L1抗体と比較したHuPD-L1形質導入MC38腫瘍細胞に対する細胞傷害性
本実施例は、huPD-L1形質導入MC38腫瘍細胞のin vitro細胞傷害性の評価を記載している。非形質導入またはhuPD-L1によって形質導入したMC38腫瘍細胞をマイトマイシン-Cで処理し、1:5の比率でCFSEで標識したヒトpan T細胞でプレーティングした。WT IgG1 Fcまたは不活性Fcのいずれかとともに、E35D/M47I/L70M(SEQ ID NO:125)を含有するバリアントCD80 IgV-FcをMC38腫瘍細胞に100nMまたは10nMで添加し、細胞とともに72時間培養した。対照として、例示的な抗PD-1抗体ニボルマブまたはFc(不活性)のみの対照もまた評価した。次に、細胞を採取し、7-AAD生存性色素で染色した。フローサイトメーターで試料を取り込んだ後、死細胞の割合を、CFSE-ゲートにおいて7-AAD+細胞をゲーティングすることによってFlowjo分析を使用して計算した。図18にて示すように、huPD-L1形質導入MC38腫瘍細胞(ただし非形質導入MC38親細胞ではない)に対する細胞傷害性の増加を、例示的な評価したバリアントCD80 IgV-Fc分子により観察した。このアッセイでは、細胞傷害活性は、対照抗PD-1抗体の存在下では観察されず、バリアントCD80 IgV Fc分子が抗PD-1抗体対照と比較して改善された活性を示すことを示した。
初代ヒトT細胞及び単球へのCD80バリアント結合
例示的なバリアントCD80-IgV Fc分子の初代CD28+ヒトCD4 T細胞及びヒトPD-L1+単球への結合を評価した。評価した例示的なバリアントCD80 IgV-Fc分子は、
を含有した。
PD-L1媒介性PD-1 SHP2動員のバリアントCD80 IgV-Fc拮抗作用
本実施例では、PD-L1/PD-1相互作用を遮断することによりPD-1への細胞質タンパク質チロシンホスファターゼSHP-2の動員に拮抗するバリアントCD80 IgV-Fc分子の効果を評価するためのJurkat/PD-1/SHP2シグナル伝達アッセイについて説明する。例示的なアッセイでは、組換えβ-ガラクトシダーゼ(β-gal)断片酵素ドナー(ED)タグ付きPD-1受容体及び酵素アクセプター(EA)タグ付きSHP-2ドメインを含有するJurkat細胞株を使用した(例:DiscoverX,USA;cat.93-1106C19)。アッセイでは、PD-1へのSHP-2動員により、EA及びEDが極めて近接し、この2つの酵素断片の相補が基質を加水分解して化学発光シグナルを生成する機能的β-gal酵素の形成を可能にする。
を含有した。対照として、野生型CD80 IgV-Fc(不活性)、抗PD-L1抗体、及びFc(不活性)のみの対照も評価した。Jurkat/PD-1/SHP2細胞(DiscoverX Pathhunter酵素相補断片動員株)を加え、細胞を2時間インキュベートした。β-galの基質(DiscoverXバイオアッセイ検出試薬)をウェルに加え、暗所で室温で1時間インキュベートし、ルシフェラーゼをマイクロプレートリーダー(BioTek Cytation)で測定した。
B7/CTLA-4結合のCD80バリアント拮抗作用
CTLA-4及びB7結合の相互作用に拮抗するCD80 vIgD-Fcの能力を評価するため、表面ヒトCTLA-4を安定して発現するCHO細胞に
または野生型CD80 vIgD-Fc、または陽性対照としての抗CTLA-4抗体(イピリムマブ)を滴定してプレーティングした。洗浄後、細胞を25nMの蛍光色素コンジュゲート野生型CD80-Fcとインキュベートした。結合した蛍光競合タンパク質が検出され、フローサイトメトリーで測定した。図21にて示すように、全てのCD80 vIgD-Fcバリアント(ただし野生型CD80-Fcではない)がCTLA-4へのCD80の結合に拮抗した。
Claims (38)
- Fcドメインに連結した1つのポリペプチドを含む精製されたCD80-Fc融合タンパク質であって、該1つのポリペプチドがバリアントCD80ポリペプチドであり、
該バリアントCD80ポリペプチドが、
(1)7つのアミノ酸置換H18Y、A26E、E35D、M47L、V68M、A71GおよびD90Gを有する、SEQ ID NO:2に記載のアミノ酸配列を有するCD80の細胞外ドメイン(ECD)、
(2)SEQ ID NO:2に記載の位置の番号付けに基づいた、H18Y、A26E、E35D、M47L、V68M、A71GおよびD90Gに対応する7つのアミノ酸置換を有する、SEQ ID NO:1のアミノ酸35~141として記載のアミノ酸配列を有するIgVドメイン、を含む該CD80のECDの一部分、
(3)7つのアミノ酸置換H18Y、A26E、E35D、M47L、V68M、A71GおよびD90Gを有する、SEQ ID NO:2に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するCD80の細胞外ドメイン(ECD)、または
(4)SEQ ID NO:2に記載の位置の番号付けに基づいた、H18Y、A26E、E35D、M47L、V68M、A71GおよびD90Gに対応する7つのアミノ酸置換を有する、SEQ ID NO:1のアミノ酸35~135、35~138、37~138、または35~141、に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するIgVドメイン、を含む該CD80のECDの一部分、
を含み、かつ
該バリアントCD80ポリペプチドが、(1)PD-L1依存性CD28共刺激、および、(2)ヒトPD-L1のエクトドメインへの非改変CD80ポリペプチドの結合親和性と比較してヒトPD-L1のエクトドメインへの増加した結合親和性、を示し、
該非改変CD80ポリペプチドが、SEQ ID NO:1のアミノ酸35~141を含む、
前記CD80-Fc融合タンパク質。 - 前記ヒトPD-L1のエクトドメインへの前記バリアントCD80ポリペプチドの前記結合親和性が、前記ヒトPD-L1のエクトドメインへの前記非改変CD80の結合親和性と比較して1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、80倍、100倍、150倍、200倍、250倍、300倍、400倍、または450倍より多く増加する、請求項1に記載の精製されたCD80-Fc融合タンパク質。
- 前記非改変CD80ポリペプチドの前記IgVドメインが、SEQ ID NO:1の35~135、35~138、37~138、または35~141のアミノ酸の配列を有する、請求項1または2に記載の精製されたCD80-Fc融合タンパク質。
- 前記バリアントCD80ポリペプチドが、
SEQ ID NO:2276に記載されたアミノ酸の配列、またはSEQ ID NO:2276に対して少なくとも95%の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含み、
かつアミノ酸改変を含有する、請求項1~3のいずれか1項に記載の精製されたCD80-Fc融合タンパク質。 - 前記バリアントCD80ポリペプチドが、SEQ ID NO:2276に記載のアミノ酸の配列である、請求項1~4のいずれか1項に記載の精製されたCD80-Fc融合タンパク質。
- 前記Fcドメインが、低下したエフェクター機能を有するバリアントFcドメインである、請求項1~5のいずれか1項に記載の精製されたCD80-Fc融合タンパク質。
- 前記Fcドメインが、低下したエフェクター機能を有するバリアントヒトIgG1 Fcドメインである、請求項6に記載の精製されたCD80-Fc融合タンパク質。
- 前記Fcドメインが、それぞれEU番号付けによるE233P、L234A、L234V、L235A、L235E、G236del、G237A、S267K、およびN297Gの中から選択される1つまたは複数のアミノ酸改変を含む、請求項1~7のいずれか1項に記載の精製されたCD80-Fc融合タンパク質。
- 前記Fcドメインが、EU番号付けによるアミノ酸置換N297Gを含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の精製されたCD80-Fc融合タンパク質。
- 前記Fcドメインが、EU番号付けによるアミノ酸置換R292C/N297G/V302Cを含む、請求項1~9のいずれか1項に記載の精製されたCD80-Fc融合タンパク質。
- 前記Fcドメインが、EU番号付けによるアミノ酸置換L234A/L235E/G237Aを含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の精製されたCD80-Fc融合タンパク質。
- 前記Fcドメインが、EU番号付けによるアミノ酸置換C220Sを含む、および/または前記Fcドメインが、EU番号付けによるK447delを含む、請求項1~11のいずれか1項に記載の精製されたCD80-Fc融合タンパク質。
- 前記Fcドメインが、SEQ ID NO:356~358、376、及び1712~1715のいずれかに記載のアミノ酸の配列、またはSEQ ID NO:356~358、376、及び1712~1715のいずれかに対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を示し、かつ低下したエフェクター機能を示すアミノ酸配列を含む、請求項1~12のいずれか1項に記載の精製されたCD80-Fc融合タンパク質。
- 前記バリアントCD80ポリペプチドが、リンカーを介して間接的にFcドメインに連結される、請求項1~13のいずれか1項に記載の精製されたCD80-Fc融合タンパク質。
- 前記CD80-Fc融合タンパク質が、リンカーを介して前記Fcドメインに連結した前記バリアントCD80ポリペプチドからなる、請求項1~13のいずれか1項に記載の精製されたCD80-Fc融合タンパク質。
- 前記リンカーが1~20個のアミノ酸残基を有する、請求項14または15に記載の精製されたCD80-Fc融合タンパク質。
- 前記リンカーがGGGGS(SEQ ID NO:1717)またはGSGGGGS(SEQ ID NO:1716)である、請求項14~16のいずれか1項に記載の精製されたCD80-Fc融合タンパク質。
- 前記バリアントCD80ポリペプチドがSEQ ID NO:2276に記載され、前記リンカーがSEQ ID NO:1716に記載され、かつ前記FcがSEQ ID NO:1712に記載される、請求項14~17のいずれか1項に記載の精製されたCD80-Fc融合タンパク質。
- 前記バリアントCD80ポリペプチドがSEQ ID NO:2276に記載され、前記リンカーがSEQ ID NO:1716に記載され、かつ前記FcがSEQ ID NO:1713に記載される、請求項14~17のいずれか1項に記載の精製されたCD80-Fc融合タンパク質。
- 前記バリアントCD80ポリペプチドがSEQ ID NO:2276に記載され、前記リンカーがSEQ ID NO:1716に記載され、かつ前記FcがSEQ ID NO:1714に記載される、請求項14~17のいずれか1項に記載の精製されたCD80-Fc融合タンパク質。
- 前記バリアントCD80ポリペプチドがSEQ ID NO:2276に記載され、前記リンカーがSEQ ID NO:1716に記載され、かつ前記FcがSEQ ID NO:1715に記載される、請求項14~17のいずれか1項に記載の精製されたCD80-Fc融合タンパク質。
- 請求項1~21のいずれか1項に記載のCD80-Fc融合タンパク質2つを含む二量体である、精製された免疫調節タンパク質。
- 前記二量体がホモ二量体である、請求項22に記載の精製された免疫調節タンパク質。
- 請求項1~21のいずれか1項に記載の精製されたCD80-Fc融合タンパク質もしくは請求項22または23に記載の精製された免疫調節タンパク質の産生方法であって、CD80-Fc融合タンパク質をコードする核酸分子を宿主細胞に、前記宿主細胞内で前記タンパク質を発現する条件下で導入することを含む、方法。
- 前記宿主細胞から前記CD80-Fc融合タンパク質または前記免疫調節タンパク質を単離または精製することをさらに含む、請求項24に記載の方法。
- 請求項1~21のいずれか1項に記載の精製されたCD80-Fc融合タンパク質もしくは請求項22または23に記載の免疫調節タンパク質、および薬学的に許容し得る賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 対象において免疫応答の調節における使用のための、請求項26に記載の薬学的組成物。
- 前記免疫応答が増加する、請求項27に記載の薬学的組成物。
- 前記免疫応答を調節することにより、前記対象の疾患または状態を治療する、請求項27または28に記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または状態が腫瘍またはがんである、請求項29に記載の薬学的組成物。
- 前記使用が、表面PD-L1に陽性の細胞を含む腫瘍を有する治療のために選択された対象におけるものである、および/または
前記使用が、CD28に陽性の細胞表面を含む腫瘍を有する治療のために選択された対象におけるものである、
請求項27~30のいずれか一項に記載の薬学的組成物。 - 前記細胞が腫瘍細胞または腫瘍浸潤免疫細胞である、請求項31に記載の薬学的組成物。
- 前記細胞がT細胞である、請求項31または32に記載の薬学的組成物。
- 前記T細胞がCD8+T細胞である、請求項33に記載の薬学的組成物。
- 対象において免疫応答を調節するための薬剤の製造における、請求項26に記載の薬学的組成物の使用。
- 前記免疫応答が増加する、請求項35に記載の使用。
- 前記免疫応答を調節することにより、前記対象の疾患または状態を治療する、請求項35または36に記載の使用。
- 前記疾患または状態が腫瘍またはがんである、請求項37に記載の使用。
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