JP2006511450A - 治療用ウイルスの投与 - Google Patents

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Abstract

治療用ウイルスの脱感作投与量を2回以上投与し、その後、ウイルスの漸増投与量を1回以上投与する。さらに、治療用ウイルスを投与する速度を制御することができる。

Description

発明の背景
治療用ウイルス(腫瘍細胞崩壊性ウイルスまたは遺伝子治療のための複製能力のないウイルスのどちらも)は、癌およびその他の疾患の治療に用いられている(Kirnら、Trends Mol. Med.、8 (4) (増刊)：S68〜S73、2002 (レビュー))。しかしながら、治療用ウイルスの投与はある毒性の影響に関連しており、これが投与され得るウイルスの量を制限している(Pecoraら、J. Clin. Oncol. (May 2002) 20 (9)：2251〜2266)。
腫瘍細胞崩壊性ウイルスの脱感作投与量とその後のより多い投与量の投与が、WO 00/62735号(第35〜36頁)に開示されている。Pecoraら、J. Clin. Oncol. (May 2002) 20 (9)：2251〜2266およびBergslandら、J. Clin. Oncol. (May 2002) 20 (9)：2220〜2222も参照。
静脈内ポンプ、シリンジポンプ、静脈内点滴または4分〜24時間の経過、例えば20〜60分の経過にわたる緩徐注入を用いる腫瘍細胞崩壊性ウイルスの投与が、WO 00/62735号(第36頁、第16〜19行)に開示されている。
このような負の副作用をさらに最小にする手段を見出すことが望まれるであろう。副作用を最小にすることはもともと価値のあることであり、そしてそれは治療用ウイルスのより多い投与量の投与を可能にすることができ、かつそのようなより多い投与量を用いるとより向上された治療効果の可能性があるからである。
発明の要約
本発明は、少なくとも1回のサイクルが、ウイルスの脱感作投与量を連続して2回以上投与し、その後、ウイルスの漸増投与量を1回以上投与することを含み、ここで：ウイルスがマイナス鎖RNAウイルスであり；2回目およびその後の脱感作投与量中のウイルスの量が、先行する脱感作投与量中のウイルスの量以上であり；かつ1回以上の漸増投与量のそれぞれにおけるウイルスの量が、脱感作投与量のそれぞれにおけるウイルスの量より多い、1回以上のサイクルで対象に治療用ウイルスを投与する方法を提供する。
本発明は、ウイルスがマイナス鎖RNAウイルスであり；投与量が、ウイルスの1回以上の投与量を含むサイクルの1回目の投与量であり；投与量が、24時間までの投与期間を通して投与され；かつ投与量が、投与期間内のいずれの10分間のサンプリング期間において患者の表面積のm2当たり3.0×109 PFUまでの速度で投与される、対象に治療用ウイルスの投与量を投与する方法を提供する。
本発明は、ウイルスがマイナス鎖RNAウイルスであり；投与量が、ウイルスの2回以上の投与量を含むサイクルの2回目またはその後の投与量であり；投与量が、24時間までの投与期間を通して投与され；かつ投与量が、投与期間内のいずれの10分間のサンプリング期間において患者の表面積のm2当たり5.0×1010 PFUまでの速度で投与される、対象に治療用ウイルスの投与量を投与する方法を提供する。
本発明は、治療用ウイルス、例えばニューカッスル病ウイルスの亜病原性株の毒性を、ウイルスの少なくとも2回の予備(introductory)脱感作投与量により減少させることができるという発見に基づいている。また、このような毒性を、ウイルスを投与する速度を制限することにより減少し得るという発見にも基づいている。
発明の詳細な説明
本明細書において用いられているような、移行用語「を含む」は、制限がない(open-ended)。この用語を用いる請求項は、そのような請求項に列挙された要素の他にも要素を含み得る。よって、例えば、治療計画の請求項は、列挙された要素またはそれらの等価物が存在していれば、そこに特に列挙されていない他の治療用薬剤または治療用ウイルス投与量も含むと読むことができる。
本明細書において用いられる「NDV」は、ニューカッスル病ウイルスの省略形である。本明細書において用いられる「DLT」は、用量制限毒性(dose limiting toxicity)の省略形である。本明細書において用いられる「プラーク形成単位(PFU)」の用語は、1つの感染性ウイルス粒子を意味する。本明細書において用いられる「BPFU」は、10億PFUを意味する。本明細書において用いられる「PP」は、プラーク精製(plaque-purified)を意味する。したがって、例えばPPMK107は、プラーク精製ニューカッスル病ウイルスMK107株を意味する。本明細書において用いられる、投与量を表す標準単位である「PFU/m2」は、患者の表面積の平方メートル当たりのPFUを意味する。本明細書において用いられる「複製能力のある」ウイルスの用語は、癌細胞において感染性の子孫を産生するウイルスのことをいう。
本発明の方法によると、用いられる治療用ウイルスは、低(長潜伏期性)、中(亜病原性)または高(短潜伏期性)毒性であり得る。毒性のレベルは、卵の平均死亡時間(MDT)試験に従って測定される(Laboratory Manual for the Isolation and Identification of Avian Pathogens、第3版、Purchaseら編 (Kendall/Hunt, Iowa)、第117頁のAlexander、"Chapter 27: Newcastle Disease")。ウイルスは、MDT試験により長潜伏期性(MDT>90時間)；亜病原性(MDTが60〜90時間)；および短潜伏期性(MDT<60時間)に分類される。
本発明の多段脱感作方法によると、2回以上の脱感作投与量とその後の1回以上の漸増投与量を含む計画(regimen)は、1または1より多い処理サイクルで行われ得る。このような脱感作計画には、少なくとも1回目の処理サイクルについて従うのが好ましく、全ての処理サイクルについて従うのがより好ましい。
本発明の多段脱感作方法によると、該方法は、治療用ウイルスを用いるいずれの通常の療法と共に用いることができる。このような療法の例は、例えばWO 94/25627号、WO 00/62735号、およびKirnら、Trends Mol. Med.、8 (4) (増刊) : S68〜S73、2002 (レビュー)に記載されているような、癌の治療のための腫瘍細胞崩壊性ウイルスおよび遺伝子治療におけるウイルスの使用を含む。本方法のある実施形態において、ウイルスは複製能力のある腫瘍細胞崩壊性ウイルスである。より具体的な実施形態において、これはパラミクソウイルス、例えばニューカッスル病ウイルスである。複製能力のあるニューカッスル病ウイルスを用いる場合、亜病原性株が好ましい。別の実施形態において、腫瘍細胞崩壊性ウイルスは、ラブドウイルス、例えば水疱性口内炎ウイルスである。
本発明の多段脱感作方法のさらにより具体的な実施形態において、かつ特にウイルスが複製能力のあるNDVの亜病原性株である場合、1回目の脱感作投与量は、患者の表面積のm2当たり少なくとも1×108 PFU；患者の表面積のm2当たり少なくとも3×108 PFU；または患者の表面積のm2当たり少なくとも1×109 PFUである。本発明の多段脱感作方法のさらにより具体的な実施形態において、かつ特にウイルスが複製能力のあるNDVの亜病原性株である場合、2回目の脱感作投与量は、患者の表面積のm2当たり少なくとも3×109 PFU；患者の表面積のm2当たり少なくとも5.9×109 PFU；または患者の表面積のm2当たり少なくとも1.2×1010 PFUである。
本発明の多段脱感作方法のさらにより具体的な実施形態において、かつ特にウイルスが複製能力のあるNDVの亜病原性株である場合、漸増投与量は、患者の表面積のm2当たり少なくとも3×109 PFU；患者の表面積のm2当たり少なくとも5.9×109 PFU；患者の表面積のm2当たり少なくとも1.2×1010 PFU；患者の表面積のm2当たり少なくとも2.4×1010 PFU；患者の表面積のm2当たり少なくとも4.8×1010 PFU；患者の表面積のm2当たり少なくとも9.6×1010 PFU；患者の表面積のm2当たり少なくとも1.2×1011 PFU；患者の表面積のm2当たり少なくとも1.44×1011 PFU；または患者の表面積のm2当たり少なくとも1.96×1011 PFUである。
本発明の多段脱感作方法によると、投与し得る脱感作投与量の数に上限はない。本発明の具体的な実施形態によると、投与される脱感作投与量の数は2または3である。少なくとも3回の投与量が投与される本発明の多段脱感作方法のさらにより具体的な実施形態において、かつ特にウイルスが複製能力のあるNDVの亜病原性株である場合、3回目の脱感作投与量は、患者の表面積のm2当たり少なくとも3×109 PFU；患者の表面積のm2当たり少なくとも5.9×109 PFU；または患者の表面積のm2当たり少なくとも1.2×1010 PFUである。
本発明の多段脱感作方法の実施形態において、多段脱感作は治療用ウイルスの所定投与量の制御された速度の投与と組み合わせることができる。つまり、本発明の多段脱感作方法の実施形態によると、1回目の脱感作投与量は、24時間までの投与期間を通して投与され；かつ投与期間内のいずれの10分間のサンプリング期間において患者の表面積のm2当たり3.0×109 PFUまでの速度で投与される。さらにより具体的な実施形態において、1回目の脱感作投与量は、投与期間内のいずれの10分間のサンプリング期間において患者の表面積のm2当たり6.7×108 PFUまで；または投与期間内のいずれの10分間のサンプリング期間において患者の表面積のm2当たり3.3×108 PFUまでの速度で投与される。
本発明の多段脱感作方法の別の実施形態において、2回目の脱感作投与量、存在するならばその後の脱感作投与量、および漸増投与量から選択される1つ以上の投与量は：24時間未満の投与期間を通して投与され；かつ投与期間内のいずれの10分間のサンプリング期間において患者の表面積のm2当たり5.0×1010 PFUまでの速度で投与される。より具体的な実施形態において、2回目の脱感作投与量、その後の脱感作投与量、または漸増投与量は、投与期間内のいずれの10分間のサンプリング期間において患者の表面積のm2当たり2.0×1010 PFUまでの速度で投与される。
本発明の多段脱感作方法によると、2回目およびその後の脱感作投与量中のウイルスの量は、先行する脱感作投与量中のウイルスの量に等しいか、または好ましくはそれより多い。
本発明の多段脱感作方法によると、治療用ウイルスは、いずれの通常の経路、例えばWO 00/62735号に開示の経路により投与することができる。静脈内投与が好ましい。
本発明の多段脱感作方法によると、対象はヒトまたは非ヒト哺乳動物であり得る。
治療用ウイルス投与量の投与速度が制御される本発明の方法によると、該方法は、治療用ウイルスを用いるいずれの通常の療法と共に用いることができる。このような療法の例は、WO 94/25627号、WO 00/62735号、およびKirnら、Trends Mol. Med.、8 (4) (増刊) : S68〜S73、2002 (レビュー)に記載されているような、癌の治療のための腫瘍細胞崩壊性ウイルスおよび遺伝子治療におけるウイルスの使用を含む。本方法のある実施形態において、ウイルスは複製能力のある腫瘍細胞崩壊性ウイルスである。より具体的な実施形態において、これはパラミクソウイルス、例えばニューカッスル病ウイルスである。複製能力のあるニューカッスル病ウイルスを用いる場合、亜病原性株が好ましい。別の実施形態において、腫瘍細胞崩壊性ウイルスは、ラブドウイルス、例えば水疱性口内炎ウイルスである。
治療用ウイルス投与量の投与速度が制御される本発明の方法によると、治療用ウイルスは、いずれの通常の経路、例えばWO 00/62735号に開示の経路により投与することができる。静脈内投与が好ましい。
治療用ウイルス投与量の投与速度が制御される本発明の方法によると、対象はヒトまたは非ヒト哺乳動物であり得る。
治療用ウイルス投与量の投与速度が制御される本発明の方法によると、投与期間は1時間〜24時間である。より具体的な実施形態において、投与期間は3時間〜24時間である。
治療用ウイルスのサイクルにおける1回目の投与量の投与速度が制御される本発明の方法のさらにより具体的な更なる実施形態において、かつ特にウイルスが複製能力のあるニューカッスル病ウイルスの亜病原性株である場合、1回目の投与量の速度は、投与期間内のいずれの10分間のサンプリング期間において患者の表面積のm2当たり6.7×108 PFUまで；または投与期間内のいずれの10分間のサンプリング期間において患者の表面積のm2当たり3.3×108 PFUまでである。
治療用ウイルスの1回目の投与量の投与速度が制御される本発明の方法のさらにより具体的な更なる実施形態において、かつ特にウイルスが複製能力のあるニューカッスル病ウイルスの亜病原性株である場合、1回目の投与量中のウイルスの量は、患者の表面積のm2当たり少なくとも1×108 PFU；患者の表面積のm2当たり少なくとも3×108 PFU；または患者の表面積のm2当たり少なくとも1×109 PFUである。
治療用ウイルスのサイクルにおける2回目またはその後の投与量の投与速度が制御される本発明の方法のさらにより具体的な実施形態において、かつ特にウイルスが複製能力のあるニューカッスル病ウイルスの亜病原性株である場合、2回目またはその後の投与量の速度は、投与期間内のいずれの10分間のサンプリング期間において患者の表面積のm2当たり2.0×1010 PFUまでである。
治療用ウイルスの2回目またはその後の投与量の投与速度が制御される本発明の方法のさらにより具体的な更なる実施形態において、かつ特にウイルスが複製能力のあるニューカッスル病ウイルスの亜病原性株である場合、2回目またはその後の投与量中のウイルスの量は、患者の表面積のm2当たり少なくとも3×109 PFU；患者の表面積のm2当たり少なくとも5.9×109 PFU；患者の表面積のm2当たり少なくとも1.2×1010 PFU；患者の表面積のm2当たり少なくとも2.4×1010 PFU；患者の表面積のm2当たり少なくとも4.8×1010 PFU；患者の表面積のm2当たり少なくとも9.6×1010 PFU；患者の表面積のm2当たり少なくとも1.2×1011 PFU；患者の表面積のm2当たり少なくとも1.44×1011 PFU；または患者の表面積のm2当たり少なくとも1.96×1011 PFUである。
治療用ウイルスの投与量の容量、およびしたがって濃度は、通常、重要ではない。にもかかわらず、容量を選択するときに、投与の速度を考慮に入れるべきである。容量が少なすぎる場合、長期間を通して注入するのが困難であろう。投与を30分以上の期間を通して行う場合、25 ml〜100 mlまたはより多い容量の生理食塩水中に4.8×1010 PFU/m2未満のウイルス投与量を希釈するのが適切であることが見出された。4.8×1010 PFU/m2より多いウイルス投与量については、50 ml〜250 mlまたはより多い容量の生理食塩水中での希釈が適切である。
本発明は、本明細書に記載の本発明を説明するが限定しない次の実施例を参照することにより、よりよく理解される。次の実施例において用いられるNDVは、2000年10月26日に公開された国際特許出願WO 00/62735号(ProVirus, Inc.)にさらに充分に記載されるニューカッスル病ウイルスMK107株の3重プラーク精製弱毒化(亜病原性)バージョンであった。WO 00/62735号およびWO 94/25627号の全ての内容は、本明細書に参照として組み込まれる。
実施例1
進行した充実性腫瘍、良好な動作状態および充分な終末器管機能を有する成人を処理した。WO 00/62735号に開示されるような亜病原性のニューカッスル病ウイルス株であるPPMK107を、4週間ごとの周期で、1週間当たり3回で1週間、静脈内に与えた。患者に、1.2×1010 PFU/m2の最初の脱感作投与量、その後の2.4〜9.6×1010 PFU/m2の範囲のより多い投与量を与えた。したがって、このアプローチは、「単工程脱感作」を用いた。投与量2〜3は各患者において一定であったが、集団によって漸増させた(表1)。本実施例において、1.2×1010 PFU/m2の1回目の投与量を10分間を通して投与し、2.4〜4.8×1010 PFU/m2の投与量を10分間を通して与え、および9.6×1010 PFU/m2の投与量を10〜20分間を通して与えた。
表1：集団による投与量レベルおよび患者数
Figure 2006511450
実施例2
進行した充実性腫瘍、良好な動作状態および充分な終末器管機能を有する成人を処理した。WO 00/62735号に開示されるような亜病原性のニューカッスル病ウイルス株であるPPMK107を、21日ごとの周期で、2週間に6回、30分間を通して静脈内に与えた。4種の投与量レベルを研究した。各集団において、1回目および2回目の投与量は、それぞれ、1×109 PFU/m2および1.2×1010 PFU/m2であった。投与量3〜6は各患者において一定であったが、2.4×1010 PFU/m2のレベルから開始して集団により漸増させた(表2)。よって、このアプローチは「2工程脱感作」を用いた。用量制限毒性(DLT)は、サイクル1の間に見られたグレード3/4のいずれの薬剤関連毒性として定義された。
表2：集団による投与量レベルおよび患者数
Figure 2006511450
結果：13人の癌患者を登録した(7人の男性；平均年齢58歳；癌の種類：結腸癌5人；乳癌、肉腫、卵巣癌それぞれ2人；非小細胞肺癌、肛門癌それぞれ1人)。1回目の投与量の毒性は、72時間未満(<72時間)続く流感様の症状からなり、全てグレード2またはそれより低く、単工程脱感作および1.2×1010 PFU/m2の1回目の投与量を用いて(実施例1)見られるものより重症度が低かった。本実施例で記載される2工程脱感作の向上された安全性プロフィールは、これらの2つの異なるアプローチを用いて見られるグレード3の有害事象の発生率を比較する次の表3により最もよく説明される。DLTは観察されていない。もたらされたサイクル数の平均＝2 (<1〜8の範囲)。応答を評価することができた10人の患者のうち、5人が安定性の疾患を有し、5人が進行性の疾患を有していた。
表3：実施例2の2工程脱感作に対して、実施例1の単工程脱感作で投与された患者で見られるグレード3 (重症)の有害事象の発生率の比較
Figure 2006511450
実施例3
進行した不治の充実性腫瘍、良好な動作状態および充分な終末器管機能を有する成人を処理する。WO 00/62735号に開示されるような亜病原性のニューカッスル病ウイルス株であるPPMK107を、21日ごとのサイクルで、2週間に6回、静脈内に与えた。1回目の投与量を3時間を通して与え、その後の投与量を1時間を通して与えた。この実施例には、3つの異なる投与量レベルを含む。各投与量レベルにおいて、1回目の投与量は、より多い投与量について脱感作投与量である。投与量2〜6は、各患者において一定であった(表4)。よって、このアプローチは、「単工程脱感作」を用いている。
表4：投与量レベル
Figure 2006511450

Claims (71)

  1. 少なくとも1回のサイクルが、ウイルスの脱感作投与量を連続して2回以上投与し、その後、ウイルスの漸増投与量を1回以上投与することを含み、ここで：
    ウイルスがマイナス鎖RNAウイルスであり；
    2回目およびその後の脱感作投与量中のウイルスの量が、先行する脱感作投与量中のウイルスの量以上であり；かつ
    1回以上の漸増投与量のそれぞれにおけるウイルスの量が、脱感作投与量のそれぞれにおけるウイルスの量より多い、
    1回以上のサイクルで対象に治療用ウイルスを投与する方法。
  2. ウイルスが、複製能力のある腫瘍細胞崩壊性ウイルスである請求項1に記載の方法。
  3. 腫瘍細胞崩壊性ウイルスが、パラミクソウイルスである請求項2に記載の方法。
  4. パラミクソウイルスが、ニューカッスル病ウイルスである請求項3に記載の方法。
  5. ウイルスが、ニューカッスル病ウイルスの亜病原性株である請求項4に記載の方法。
  6. 1回目の脱感作投与量が、患者の表面積のm2当たり少なくとも1×108 PFUである、請求項5に記載の方法。
  7. 1回目の脱感作投与量が、患者の表面積のm2当たり少なくとも3×108 PFUである、請求項6に記載の方法。
  8. 1回目の脱感作投与量が、患者の表面積のm2当たり少なくとも1×109 PFUである、請求項7に記載の方法。
  9. 2回目の脱感作投与量が、患者の表面積のm2当たり少なくとも3×109 PFUである、請求項5に記載の方法。
  10. 2回目の脱感作投与量が、患者の表面積のm2当たり少なくとも5.9×109 PFUである、請求項9に記載の方法。
  11. 2回目の脱感作投与量が、患者の表面積のm2当たり少なくとも1.2×1010 PFUである、請求項10に記載の方法。
  12. 漸増投与量が、それぞれ、患者の表面積のm2当たり少なくとも3×109 PFUである、請求項5に記載の方法。
  13. 漸増投与量が、患者の表面積のm2当たり少なくとも5.9×109 PFUである、請求項12に記載の方法。
  14. 漸増投与量が、患者の表面積のm2当たり少なくとも1.2×1010 PFUである、請求項13に記載の方法。
  15. 漸増投与量が、患者の表面積のm2当たり少なくとも2.4×1010 PFUである、請求項14に記載の方法。
  16. 漸増投与量が、患者の表面積のm2当たり少なくとも4.8×1010 PFUである、請求項15に記載の方法。
  17. 漸増投与量が、患者の表面積のm2当たり少なくとも9.6×1010 PFUである、請求項16に記載の方法。
  18. 漸増投与量が、患者の表面積のm2当たり少なくとも1.2×1011 PFUである、請求項17に記載の方法。
  19. 漸増投与量が、患者の表面積のm2当たり少なくとも1.44×1011 PFUである、請求項18に記載の方法。
  20. 漸増投与量が、患者の表面積のm2当たり少なくとも1.96×1011 PFUである、請求項19に記載の方法。
  21. 投与される脱感作投与量の数が2である請求項5に記載の方法。
  22. 投与される脱感作投与量の数が少なくとも3である請求項5に記載の方法。
  23. 3回目の脱感作投与量が、患者の表面積のm2当たり少なくとも3×109 PFUである、請求項22に記載の方法。
  24. 3回目の脱感作投与量が、患者の表面積のm2当たり少なくとも5.9×109 PFUである、請求項23に記載の方法。
  25. 3回目の脱感作投与量が、患者の表面積のm2当たり少なくとも1.2×1010 PFUである、請求項24に記載の方法。
  26. 1回目の脱感作投与量が：
    24時間までの投与期間を通して投与され；かつ
    投与期間内のいずれの10分間のサンプリング期間において患者の表面積のm2当たり3.0×109 PFUまでの速度で投与される、
    請求項5に記載の方法。
  27. 速度が、投与期間内のいずれの10分間のサンプリング期間において患者の表面積のm2当たり6.7×108 PFUまでである、請求項26に記載の方法。
  28. 速度が、投与期間内のいずれの10分間のサンプリング期間において患者の表面積のm2当たり3.3×108 PFUまでである、請求項27に記載の方法。
  29. 2回目の脱感作投与量、その後の脱感作投与量および漸増投与量から選択される1つ以上の投与量が：
    24時間未満の投与期間を通して投与され；かつ
    投与期間内のいずれの10分間のサンプリング期間において患者の表面積のm2当たり5.0×1010 PFUまでの速度で投与される、
    請求項5に記載の方法。
  30. 速度が、投与期間内のいずれの10分間のサンプリング期間において患者の表面積のm2当たり2.0×1010 PFUまでである、請求項29に記載の方法。
  31. 腫瘍細胞崩壊性ウイルスがラブドウイルスである、請求項2に記載の方法。
  32. ラブドウイルスが水疱性口内炎ウイルスである、請求項31に記載の方法。
  33. 2回目およびその後の脱感作投与量中のウイルスの量が、先行する脱感作投与量中のウイルスの量より多い、請求項1に記載の方法。
  34. ウイルスが、対象の静脈内に投与される請求項1に記載の方法。
  35. 対象が、ヒト対象である請求項1に記載の方法。
  36. 対象が、非ヒト哺乳動物である請求項1に記載の方法。
  37. ウイルスがマイナス鎖RNAウイルスであり；
    投与量が、ウイルスの1回以上の投与量を含むサイクルの1回目の投与量であり；
    投与量が、24時間までの投与期間を通して投与され；かつ
    投与量が、投与期間内のいずれの10分間のサンプリング期間において患者の表面積のm2当たり3.0×109 PFUまでの速度で投与される、
    対象に治療用ウイルスの投与量を投与する方法。
  38. 速度が、投与期間内のいずれの10分間のサンプリング期間において患者の表面積のm2当たり6.7×108 PFUまでである、請求項37に記載の方法。
  39. 速度が、投与期間内のいずれの10分間のサンプリング期間において患者の表面積のm2当たり3.3×108 PFUまでである、請求項38に記載の方法。
  40. ウイルスが、複製能力のある腫瘍細胞崩壊性ウイルスである請求項37に記載の方法。
  41. 腫瘍細胞崩壊性ウイルスが、パラミクソウイルスである請求項40に記載の方法。
  42. パラミクソウイルスが、ニューカッスル病ウイルスである請求項41に記載の方法。
  43. ウイルスが、ニューカッスル病ウイルスの亜病原性株である請求項42に記載の方法。
  44. 1回目の投与量が、患者の表面積のm2当たり少なくとも1×108 PFUである、請求項43に記載の方法。
  45. 1回目の投与量が、患者の表面積のm2当たり少なくとも3×108 PFUである、請求項44に記載の方法。
  46. 1回目の投与量が、患者の表面積のm2当たり少なくとも1×109 PFUである、請求項45に記載の方法。
  47. ウイルスが、対象の静脈内に投与される請求項37に記載の方法。
  48. 対象が、ヒト対象である請求項37に記載の方法。
  49. 対象が、非ヒト哺乳動物である請求項37に記載の方法。
  50. 投与期間が少なくとも1時間である、請求項37に記載の方法。
  51. 投与期間が少なくとも3時間である、請求項50に記載の方法。
  52. ウイルスがマイナス鎖RNAウイルスであり；
    投与量が、ウイルスの2回以上の投与量を含むサイクルの2回目またはその後の投与量であり；
    投与量が、24時間までの投与期間を通して投与され；かつ
    投与量が、投与期間内のいずれの10分間のサンプリング期間において患者の表面積のm2当たり5.0×1010 PFUまでの速度で投与される、
    対象に治療用ウイルスの投与量を投与する方法。
  53. 速度が、投与期間内のいずれの10分間のサンプリング期間において患者の表面積のm2当たり2.0×1010 PFUまでである、請求項52に記載の方法。
  54. ウイルスが、複製能力のある腫瘍細胞崩壊性ウイルスである請求項52に記載の方法。
  55. 腫瘍細胞崩壊性ウイルスが、パラミクソウイルスである請求項54に記載の方法。
  56. パラミクソウイルスが、ニューカッスル病ウイルスである請求項55に記載の方法。
  57. ウイルスが、ニューカッスル病ウイルスの亜病原性株である請求項56に記載の方法。
  58. 2回目またはその後の投与量が、患者の表面積のm2当たり少なくとも3×109 PFUである、請求項57に記載の方法。
  59. 2回目またはその後の投与量が、患者の表面積のm2当たり少なくとも5.9×109 PFUである、請求項58に記載の方法。
  60. 2回目またはその後の投与量が、患者の表面積のm2当たり少なくとも1.2×1010 PFUである、請求項59に記載の方法。
  61. 2回目またはその後の投与量が、患者の表面積のm2当たり少なくとも2.4×1010 PFUである、請求項60に記載の方法。
  62. 2回目またはその後の投与量が、患者の表面積のm2当たり少なくとも4.8×1010 PFUである、請求項61に記載の方法。
  63. 2回目またはその後の投与量が、患者の表面積のm2当たり少なくとも9.6×1010 PFUである、請求項62に記載の方法。
  64. 2回目またはその後の投与量が、患者の表面積のm2当たり少なくとも1.2×1011 PFUである、請求項63に記載の方法。
  65. 2回目またはその後の投与量が、患者の表面積のm2当たり少なくとも1.44×1011 PFUである、請求項64に記載の方法。
  66. 2回目またはその後の投与量が、患者の表面積のm2当たり少なくとも1.96×1011 PFUである、請求項65に記載の方法。
  67. ウイルスが、対象の静脈内に投与される請求項52に記載の方法。
  68. 対象が、ヒト対象である請求項52に記載の方法。
  69. 対象が、非ヒト哺乳動物である請求項52に記載の方法。
  70. 投与期間が少なくとも1時間である、請求項52に記載の方法。
  71. 投与期間が少なくとも3時間である、請求項70に記載の方法。
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