JP5190958B2

JP5190958B2 - ウイルス、フルオロピリミジンおよびカンプトテシンを使用した癌の処置

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Publication number: JP5190958B2
Application number: JP2008521556A
Authority: JP
Inventors: ロバートエム．ロレンス，; マイケルエス．ロバーツ，
Original assignee: ウェルスタットバイオロジクスコーポレイション
Priority date: 2005-07-14
Filing date: 2006-07-12
Publication date: 2013-04-24
Anticipated expiration: 2026-07-12
Also published as: WO2007011601A2; US20110117060A1; RU2008105603A; AU2006270297B2; RU2435586C2; NZ562951A; US7767200B2; AU2006270297A1; JP2009501230A; CN101400368B; EP1907015A2; ZA200708840B; ATE540698T1; IL186730A0; WO2007011601A3; KR20080039344A; MX2007015407A; CN101400368A; EP1907015A4; EP1907015B1

Description

（発明の背景）
癌を処置するための５−フルオロウラシルとある種とのウイルスとの同時投与は、特許文献１（１２ページ）において開示されている。

カンプトテシンと腫瘍崩壊性ウイルスの同時投与は、特許文献２（ＷｅｌｌｓｔａｔＢｉｏｌｏｇｉｃｓＣｏｒｐ．）において開示されている。イリノテカンおよびトポテカンを包含する多くの抗癌剤のいずれかとの併用における、ある種の変異型ヘルペスウイルスを使用する癌の処置は、特許文献３（Ｆｏｎｇ，ｅｔａｌ．）の７節および４０節において開示されている。イリノテカンあるいはトポテカンを包含する抗腫瘍性薬剤との併用における、標的細胞特異的アデノウイルスを使用する新形成を処置する方法は、特許文献４（Ｙｕ，ｅｔａｌ．）の１３ページにおいて開示されている。以下も参照：非特許文献１および非特許文献２。

イリノテカン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびロイコボリン（ＬＶ）の同時投与は、以下に開示されている：非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１。イリノテカンおよび５−ＦＵのさらなる併用は、非特許文献１２の表３および非特許文献１３に記載されている。
国際公開第９４／２５６２７号パンフレット国際公開第２００５／１１３０１８号パンフレット米国特許出願公開第２００２／００７１８３２号明細書米国特許出願公開第２００３／００６８３０７号明細書Ｎｅｍｕｎａｉｔｉｓ，ｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＧｅｎｅＴｈｅｒ．（２００３）１０（５）：３４１〜３５２Ｍｅｃｋ，ｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．（２００１）６１（１３）：５０８３〜５０８９Ｔｅｕｆｅｌｅｔａｌ．，２００４（ＢＭＣＣａｎｃｅｒ４：３８）Ｔｏｕｒｎｉｇａｎｄｅｔａｌ．，２００４（ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ２：２２９〜２３７）Ａｎｄｒｅｅｔａｌ．，１９９９（ＥｕｒＪＣａｎｃｅｒ３５：１３４３〜７）Ｃｏｌｕｃｃｉｅｔａｌ．，２００５（ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ２２）Ｂｏｕｃｈｅｅｔａｌ．，２００４（ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ２２：４３１９〜４３２８）Ｄｕｃｒｅｕｘｅｔａｌ，１９９９（ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ１７：２９０１〜８）Ｋｏｈｎｅｅｔａｌ．，２００５（ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ２３）Ｓａｌｔｚｅｔａｌ．，１９９６（ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ１４：２９５９〜６７）Ｇｏｔｏｅｔａｌ．，２００４（ＩｎｔＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ９：３５４〜８）Ｖａｎｈｏｅｆｅｒｅｔａｌ．，２００１（ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ１９：１５０１〜１８）Ｓａｓｔｒｅｅｔａｌ．，２００５（ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒＰｈａｒｍａｃｏｌ５５：４５３〜６０）

本発明は、新生物を有する哺乳動物被験体を処置する方法を提供する。この方法は、この被験体を処置するための効果的な併用量でウイルス、フルオロピリジン化合物およびカンプトテシン化合物を被験体に投与することを包含する。ここで、このウイルスは、ニューカッスル病ウイルス、麻疹ウイルス、水疱性口炎ウイルス、インフルエンザウイルス、シンドビスウイルス、ピコルナウイルス、および粘液腫症ウイルスよりなる群から選択される。

本発明は、新生物を有する被験体を、上記他の成分との併用で処置するための医薬の製造における、ウイルスおよび／またはフルオロピリミジンおよび／またはカンプトテシン化合物の使用を提供する。ここで、このウイルスは、ニューカッスル病ウイルス、麻疹ウイルス、水疱性口炎ウイルス、インフルエンザウイルス、シンドビスウイルス、ピコルナウイルス、および粘液腫症ウイルスよりなる群から選択される。上記医薬は、列挙された成分のうちの１種類、２種類あるいは３種類の全てを含み得る。

（発明の詳細な説明）
本明細書中で使用される場合、転換用語「包含する」は、制限の無いものである。本用語を利用する請求項は、その請求項の中に記載された要素に加えて、要素を含み得る。従って、例えば処置レジメンについて、その請求項は、記載された要素あるいはそれらの等価物が存在する限り、本明細書中で具体的には記載されていない他の治療薬剤あるいは他の治療ウイルスもまた含むと読むことができる。

本明細書中で使用される場合、「ＮＤＶ」は、ニューカッスル病ウイルスの略語である。本明細書中で使用される場合、「ＤＬＴ」は、投与量規制毒性の略語である。本明細書中で使用される場合、用語「プラーク形成単位（ＰＦＵ）」は、感染性ウイルス粒子を意味する。本明細書中で使用される場合、「ＢＰＦＵ」は、１０億ＰＦＵを意味する。本明細書中で使用される場合、「ＰＰ」は、精製された粒子を意味する。例えば、ＰＰＭＫ１０７は、ニューカッスル病ウイルスＭＫ１０７株の精製された粒子を意味する。本明細書中で使用される場合、投与量を表現するための標準的単位である「ＰＦＵ／ｍ^２」は、患者体表面積あたりのＰＦＵを意味する。本明細書中で使用される場合、用語「複製能力を有する」ウイルスとは、癌細胞中で感染性子孫を産生するウイルスをいう。

本発明の実施形態において、ウイルスは、複製能力を有するものである。

本発明に従って、ウイルスがニューカッスル病ウイルスである場合、そのウイルスは、低い毒性（弱毒）、中程度の毒性（中間毒）あるいは高い毒性（強毒）であり得る。毒性の程度は、卵試験での平均死亡時間（ＭＤＴ）に従い、測定される（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，”Ｃｈａｐｔｅｒ２７：ＮｅｗｃａｓｔｌｅＤｉｓｅａｓｅ”ｉｎＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌｆｏｒｔｈｅＩｓｏｌａｔｉｏｎａｎｄＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＡｖｉａｎＰａｔｈｏｇｅｎｓ，３^ｒｄｅｄ．，Ｐｕｒｃｈａｓｅ，ｅｔａｌ．ｅｄｓ．（Ｋｅｎｄａｌｌ／Ｈｕｎｔ，Ｉｏｗａ），ｐａｇｅ１１７）。ウイルスは、ＭＤＴ試験により、弱毒（ＭＤＴ＞９０時間）、中間毒（ＭＤＴ：６０時間から９０時間）および強毒（ＭＤＴ＜６０時間）として分類される。中間毒ＮＤＶが、一般的に好ましい。

本発明に従い、ウイルスを被験体に投与するための任意の慣習的な経路あるいは技術が利用され得る。投与経路の例としては、ＷＯ００／６２７３５を参照のこと。本発明の１つの実施形態において、上記ウイルスは、例えば静脈内に全身投与される。本発明に従う治療ウイルスの静脈内投与のためには、好ましくは、このウイルスは、ニューカッスル病ウイルスの中間毒株である。本発明の好ましい実施形態において、ニューカッスル病ウイルスの中間毒株の１投与量当たり１２×１０^９ＰＦＵ／ｍ^２〜１投与量当たり１２０×１０^９ＰＦＵ／ｍ^２が、ヒト被験体に静脈内投与される、さらに好ましくは、１投与量当たり１２×１０^９ＰＦＵ／ｍ^２〜１投与量当たり４８×１０^９ＰＦＵ／ｍ^２が投与される。本明細書中で使用される場合、「ｍｇ／ｍ^２」は、患者体表面積のｍ^２あたりのミリグラムを意味する。

本発明の実施形態において、上記ピコルナウイルスは、ポリオウイルス、ＥＣＨＯウイルスあるいはコクサッキーウイルスである。本発明に従う、適切なコクサッキーウイルスの例としては、以下の型：Ａ２１、Ａ１３、Ａ１５およびＡ１８、が挙げられる。適切なＥＣＨＯウイルスの例としては、ＥＣＨＯウイルス１型が挙げられる。

抗癌剤としてのフルオロピリミジンの使用は、Ｐｅｔｔｙ＆Ｃａｓｓｉｄｙ（２００４）Ｃｕｕｒ，ＣａｎｃｅｒＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｓ，４：１９１〜２０４；ならびにＬａｍｏｎｔおよびＳｃｈｉｌｓｋｙ（１９９９）Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．５：２２８９〜２２９６において総説されている。これら薬剤は、ＲＮＡ合成阻害およびＲＮＡ機能阻害、チミジル酸シンターゼ活性阻害およびＤＮＡへの取込み阻害を含むいくつかの機構による抗腫瘍活性を有する、フッ素化ピリミジンである。

本明細書中で使用される場合、用語「フルオロピリミジン」あるいは「フルオロピリミジン化合物」は、以下の１種類以上のものを意味する：５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；カペシタビン；５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（ＦｕｄＲ）；フトラフール；エミテフール（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）；エニルウラシル／５−ＦＵ；Ｓ−１（５−ＦＵプロドラッグフトラフールと５−ＦＵ調節因子と称される２種類（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシプリジンおよびオキソン酸（ｏｘｏｎｉｃａｃｉｄ）との、モル比１：０．４：１における併用）；ならびにＵＦＴ（フトラフールとウラシルとの、モル比１：４における併用）（ＬａｍｏｎｔおよびＳｃｈｉｌｓｋｙ、１９９９）。５−ＦＵは、５−ＦＵの細胞毒性効果を高めるために、しばしば薬物ロイコボリンとともに投与される（例えば、Ｊｏｌｉｖｅｔ，１９９５，ＥｕｒＪＣａｎｃｅｒ３１Ａ：１３１１−１３１５およびＲｕｓｔｕｍｅｔａｌ．，１９９８；ＣａｎｃｅｒＪＳｃｉＡｍ４：１２−１８を参照のこと）。フルオロピリジンおよびロイコボリンのための用量、投与技術および計画は、当該分野で周知であり（例えば、Ｖｉｎｃｅｎｔｅｔａｌ．，１９９９（ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＤｒｕｇｓ１０：３３７−５４）；Ｊｏｌｉｖｅｔ，１９９５を参照のこと）、そして、具体的な患者のためのこれらの最適化は、当該分野の臨床医の能力の範囲内にある。５−ＦＵを用いたボーラス投与は、通常４〜５週間ごとに５日間、１日に３７０ｍｇ／ｍ^２〜５００ｍｇ／ｍ^２の投薬量において、あるいはさらに好ましくは、毎週５００ｍｇ／ｍ^２で、ヒト患者に投与される。本発明の実施形態において、５−フルオロウラシルの１またはそれより多い投与量は、１投与量あたり少なくとも２２時間の期間にわたる連続注入により与えられる。５−ＦＵでの連続注入は、４００ｍｇ／ｍ^２の静脈内ボーラス投与と、ついで２２時間にわたる６００ｍｇ／ｍ^２とを含む。別の実施形態においては、４００ｍｇ／ｍ^２のボーラス投与の後に、４６時間にわたり投与される２４００ｍｇ／ｍ^２の投薬が続く。ロイコボリンは、５−ＦＵ投薬直前にあるいは５−ＦＵ投薬中に投与される、２００ｍｇ／ｍ^２〜５００ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、通常ヒト患者に投与される。

抗癌剤としてのカンプトテシンの使用は、Ｇａｒｃｉａ−Ｃａｒｂｏｎｅｒｏ，ｅｔａｌ．，Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．（Ｍａｒｃｈ２００２）８：６４１−６６１；ならびにＰｉｚｚｏｌａｔｏＪＦおよびＳａｌｔｚＬＢ，Ｔｈｅｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎｓ．Ｌａｎｃｅｔ２００３３６１：２２３５−４２において総説されている。カンプトテシンは、ＤＮＡ複製時のねじり応力を減少し、かつＤＮＡ複製において重要な役割を有する細胞核酵素であるトポイソメラーゼＩへの結合ならびに阻害に基づく抗腫瘍活性を有している。トポテカンおよびイリノテカンは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により臨床上の使用を承認されている。他のカンプトテシンは、癌治療剤として開発の途中にある（ＵｌｕｋａｎおよびＳｗａａｎ，（Ｃａｍｐｏｔｈｅｃｉｎｓ：ａｒｅｖｉｅｗｏｆｔｈｅｉｒｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｐｏｔｅｎｔｉａｌ．Ｄｒｕｇｓ，２００２，６２：２０３９−５７）；ならびにＧａｒｃｉａ−ＣａｒｂｏｎｅｒｏおよびＳｕｐｋｏ，２００２）。

本明細書中で使用される場合、用語「カンプトテシン化合物」は、カンプトテシン、カンプトテシンアナログ、カンプトテシン誘導体、あるいはカンプトテシン結合体であるとみなされる化合物のクラスを意味する。これら化合物は、カンプトテシンの特徴的な５員環骨格に基づいている。

本発明に従って、任意のカンプトテシン化合物が利用され得る。カンプトテシン化合物の例としては、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＥＲ；７−エチル−１０−［４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ］−カルボニルオキシカンプトテシン）／トポテカン（ＨＹＣＡＭＰＴＩＮ；（Ｓ）−９−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）、９−アミノカンプトテシン（９−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトテシン）／９−ニトロカンプトテシン（ルビテカンとも呼ばれる）／ルウトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）（７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシー２０（Ｓ）−カンプトテシン）、エキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）、カレニテシン（ｋａｒｅｎｉｔｅｃｉｎ）、およびホモカンプトテシンが挙げられる。いくつかのカンプトテシン化合物についての構造上および臨床上の情報は、Ｇａｒｃｉａ−Ｃａｒｂｏｎｅｒｏ，ｅｔａｌ．，Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．（Ｍａｒｃｈ２００２）８：６４１−６６１において見出され得る。カンプトテシン化合物の例はまた、米国特許第４，６０４，４６３号，同第６，４０３，５６９号，および同第５，００４，７５８号、ならびにＷＯ２００４／０１２６６１，ＷＯ２００３／１０１９９８，ＷＯ２００３／１０１９９６，ＷＯ２００３／１０１４０６，ＷＯ２００３／０９３２７４，ＷＯ２００３／０８６４７１，ＷＯ０１／７６５９７，ＷＯ０１／６４１９４，ＷＯ００／７０２７５，ＷＯ００／５３６０７，ＷＯ９９／１７８０５，ＷＯ９９／１７８０４，ＷＯ９９／０５１０３，ＷＯ９８／３５９６９，ＷＯ９７／２８１６４，ＷＯ９７／２５３３２，ＷＯ９７／１６４５４においても見出され得る。これらの全ての内容は、本明細書中で参考として援用される。

本発明の併用治療に従って、上記カンプトテシン化合物は、上記ウイルスの投与の１ヶ月前から、このウイルスの投与の１ヵ月後に投与され得る。さらに具体的な実施形態において、カンプトテシン化合物およびウイルスは、被験体に単一の２４時間の期間内に投与されるか；あるいはカンプトテシン化合物が、ウイルスの投与の２４時間前〜１ヵ月前に、好ましくは、２４時間前〜１週間前に投与されるか；あるいはカンプトテシン化合物が、ウイルスの投与の２４時間後〜１ヵ月後に、好ましくは２４時間後〜１週間後に投与される。

「化学療法は、サイクルと称される定期的な間隔で一般的に与えられる。サイクルは、１回の投薬と、ついで処置のない数日あるいは数週間を含み得る。これは、身体中の正常細胞に、薬物の副作用から回復するための時間を与えている。あるいは、投薬は、数日連続または数日間隔日に与えられ、ついで、休止期間が与えられ得る。サイクル数は、処置を開始する前に確定され得るか、．．．あるいはその処置がどのように癌に作用するかを考慮するために変更のきくものであり得る。」（「ＰｌａｎｎｉｎｇＤｒｕｇＤｏｓｅｓａｎｄＳｃｈｅｄｕｌｅｓ」から、２００５年５月２３日に訪れたＡｍｅｒｉｃａｎＣａｎｃｅｒＳｏｃｉｅｔｙのウェブサイトにおいて）。本発明の実施形態において、上記ウイルス、フルオロピリミジンおよびカンプトテシン化合物は、１またはそれより多いサイクルで、さらに好ましくは、２またはそれより多いサイクルで投与される。単一サイクルが、例えば８週間、６週間、３０日間あるいは３週間続き得る。

下記、表３〜表６は、実施例において示されるのと同じあるいは異なる投与量についての代表的な投与計画を示している。これら投与計画は、例示された以外のウイルス、フルオロピリミジンおよびカンプトテシンに関してもまた、適切である。よって、本発明のさらなる実施形態において、このウイルス、フルオロピリミジン、およびカンプトテシン化合物は、表３〜表６のいずれかにおいて示される計画と一致したサイクルで投与される。

カンプトテシンおよび抗癌ウイルスについての用量および投与技術および計画は、当該分野で公知であり（例えば、Ｇａｒｃｉａ−Ｃａｒｂｏｎｅｒｏ，ｅｔａｌ．；ＷＯ００／６２７３５；ＷＯ２００４／０００２０９；およびＰｅｃｏｒａ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（２００２）２０（９）：２２５１−２２６６を参照のこと）、そして具体的な患者のためのこれらの最適化は、当該分野の臨床医の能力の範囲内にある。イリノテカンは、週に４回、６２．５ｍｇ／ｍ^２〜１２５ｍｇ／ｍ^２の投薬量において、もしくはさらに好ましくは週に４回、８０ｍｇ／ｍ^２〜１２５ｍｇ／ｍ^２の投薬量で；あるいは３週間毎に１回、３００ｍｇ／ｍ^２〜３５０ｍｇ／ｍ^２の投薬量において、もしくはさらに好ましくは３週間毎に１回、３００ｍｇ／ｍ^２〜３５０ｍｇ／ｍ^２の投薬量で、通常、患者に投与される。

本発明に従って処置される被験体は、ヒト被験体あるいはヒト以外の哺乳動物被験体のいずれかであり得る。本発明に従って、任意の新生物が、処置され得る。この新生物としては、：直腸癌、骨盤の癌、結腸癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、グリア芽腫、腎臓癌、膵臓癌、頭頚部癌、子宮癌、神経芽腫、カルチノイド、メラノーマ、卵巣癌、肉腫、胃と食道の連結部の癌、胃癌、食道癌、肝臓癌および頸部癌が挙げられるが、これらに限定されない。

処置をモニタリングすることが、本発明の本質的な態様ではないが、処置の治療効果を測定するための技術が存在する。これら技術は、上記ウイルスの投与後、腫瘍の大きさを測定することを含み、そして腫瘍の大きさにおける減少が、ポジティブな結果となる。

本発明は、以下の実施例を参照することによってより良く理解される。これら実施例は、明細書中に記載された本発明を例示しているが制限するものではない。以下の実施例において、上記ＮＤＶは、３倍量のプラークを精製したＭＫ１０７である。これは、ニューカッスル病ウイルスの弱毒化させたバージョン（中間毒）であり、国際特許公開公報ＷＯ００／６２７３５（２０００年１０月２６日公開、ＰｒｏＶｉｒｕｓ，Ｉｎｃ．）においてより十分に記載されている。ＷＯ００／６２７３５および米国仮特許出願第６０／５６５,６３１号（２００４年４月２７日出願）の全ての内容は、この内容によって本明細書中で参考として援用する。

（実施例１．５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）との併用におけるＮＤＶ）
無胸腺マウスに、１千万のヒトＨＴ１０８０線維肉腫細胞を皮下注射した。腫瘍が、約１２０〜１５０ｍｍ^３の大きさになった７日後、動物を、無作為化し、１０個の異なる処置レジメン（詳細に関しては、表１参照）の一つで処置した。その処置レジメンは、静脈内のＮＤＶの最適以下の投与量（２×１０^７あるいは１０^８ＰＦＵ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）１００ｍｇ／ｋｇの腹腔内ボーラス投与、および５ｍｇの５−ＦＵ（カタログ＃Ｚ−１９０、ＩｎｎｏｖａｔｉｖｅＲｅｓｅｒｃｈｏｆＡｍｅｒｉｃａ；Ｓａｒａｓｏｔａ，Ｆｌｏｒｉｄａ）を含有するペレットあるいはプラシーボペレット（カタログ＃Ｃ−１１１，ＩｎｎｏｖａｔｉｖｅＲｅｓｅｒｃｈｏｆＡｍｅｒｉｃａ；Ｓａｒａｓｏｔａ，Ｆｌｏｒｉｄａ）、および他のビヒクルコントロールの皮下移植を含んだ。ペレットを移植する場合、これらは、皮下腫瘍と遠く離れた部位で行った。下記表１において、最初の処置の日を０日目として示す。５−ＦＵペレットを、ボーラス投与よりも５−ＦＵの緩やかな放出を提供するため使用した。これら５−ＦＵペレットを、５−ＦＵの連続注入あるいは５−ＦＵ類似物質（例えば、カペシタビン）の数日間にわたる経口投与の効果を概算するために使用した。

完全な腫瘍退縮の（ＣＲ、１００％腫瘍縮小）の発生数は、５−ＦＵ単独あるいはＮＤＶ単独のいずれかよりも、ＮＤＶおよび５−ＦＵの両方を受容するグループにおいて（ボーラス注入またはペレットのいずれによろうとも）、より大きな高い値を示した（表２ａ〜ｃ参照）。

（実施例２．イリノテカン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびロイコボリンとの併用におけるＮＤＶ）
癌患者を、ＮＤＶで処置し、ついでイリノテカン、ロイコボリンおよび５−フルオロウラシルで処置する。それぞれ６週間のサイクルにおいて、ＮＤＶ処置は、５週にわたり、ついで１週の休止期間により投与される総計９〜１２回の静脈内処置よりなる（下記表３参照）。それぞれのサイクルの最初の投与量は、１２０億〜２４０億ＰＦＵ／ｍ^２（コース１については３時間にわたって投与し、他の全てのコースについては１時間にわたって投与する）と、その後の２４０億ＰＦＵ／ｍ^２と４８０億ＰＦＵ／ｍ^２との間（それぞれの用量は１時間にわたって投与する）の追加投与量よりなる。イリノテカン（静脈内に１８０ｍｇ／ｍ^２を９０分間にわたって）を、サイクル１の週３の間から、隔週で与える。ロイコボリン（静脈内に、４００ｍｇ／ｍ^２を１２０分にわたって）を、イリノテカンの個々の投与と同時に与え、次いでその後直ちに５−ＦＵ（４００ｍｇ／ｍ^２）を、静脈内ボーラス投与により行い、それから静脈ポンプを利用して５−ＦＵ（２４００ｍｇ／ｍ^２）の連続静脈内注入を、４６時間にわたって行う。ＮＤＶ、イリノテカン、５ＦＵおよびロイコボリンのさらなる６週間コース（サイクルともまた称される）を、上記患者に投与する。

（実施例３．イリノテカン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびロイコボリンとの併用でのＮＤＶ）
結腸直腸癌患者を、下記表４〜６と同じ所定のスケジュールにより、ＮＤＶ、イリノテカン、ロイコボリン、および５−フルオロウラシルで、実施例２と同様に処置する。それぞれ６週間のサイクルにおいて、ＮＤＶ処置は、５週にわたり、ついで１週の休止期間により投与される、総計１０回の静脈内処置よりなる（下記表４〜６参照）。それぞれのサイクルの最初の投与量は、１２０億〜２４０億ＰＦＵ／ｍ^２（コース１については３時間にわたって投与し、他の全てのコースについては１時間にわたって投与する）と、その後の２４０億ＰＦＵ／ｍ^２と４８０億ＰＦＵ／ｍ^２との間（それぞれの用量は１時間にわたって投与する）の追加投与量よりなる。イリノテカン（静脈内に１８０ｍｇ／ｍ^２を９０分間にわたって）を、サイクル１の週３の間から、隔週で与える。ロイコボリン（静脈内に、４００ｍｇ／ｍ^２を１２０分にわたって）を、イリノテカンの個々の投与と同時に与え、次いでその後直ちに５−ＦＵ（４００ｍｇ／ｍ^２）を、静脈内ボーラス投与により行い、それから静脈ポンプを利用して５−ＦＵ（２４００ｍｇ／ｍ^２）の連続静脈内注入を、４６時間にわたって行う。ＮＤＶ、イリノテカン、５ＦＵおよびロイコボリンのさらなる６週間コース（サイクルともまた称される）を、上記患者に投与する。

（実施例４）
無胸腺マウスに、１千万のヒトＳＷ６２０結腸カルシノーマ細胞を皮下注射した（ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、から入手した。Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）。皮下腫瘍が約８５ｍｍ^３の大きさになった５日後（以下、０日目と称す）、１１〜１２匹の動物からなるグループを、８処置グループに無作為化した。
・ＮＤＶ＋イリノテカン
・ＮＤＶ＋５−ＦＵ
・ＮＤＶ＋イリノテカン＋５−ＦＵ
・イリノテカン
・５−ＦＵ
・イリノテカン＋５−ＦＵ
・ビヒクルのみ
０日目中に、全てのマウスに、上に提供された処置の項目（ｋｅｙ）に従い、静脈内経路によってＮＤＶ（１×１０^９ＰＦＵ）あるいはビヒクルのいずれかを与えた。２日後となる２日目、全てのマウスに、上に提供された処置の項目に従い、イリノテカン（２５ｍｇ／ｋｇ）あるいはビヒクルいずれかの最初の腹腔内注射をし、それから１時間後、５−ＦＵ（２５ｍｇ／ｋｇ）あるいはビヒクルいずれかの２回目の腹腔内注射をした。ＮＤＶの代わりのビヒクルは、５％マンニトール／１％リシンの水溶液だった。イリノテカンの代わりのビヒクルは、生理食塩水だった。５−ＦＵの代わりのビヒクルは、注射用水だった。腫瘍の大きさを、カリバスを用いて全てのマウスに対して定期的に測定した。

図１で示したように、ＮＤＶ＋イリノテカン＋５−ＦＵの併用は、薬剤単独あるいはコントロールビヒクルのいずれよりも、抗腫瘍活性に関して顕著に優れていた。図２で示したように、ＮＤＶ＋イリノテカン＋５−ＦＵの併用は、一対の処置（ＮＤＶ＋イリノテカン；イリノテカン＋５−ＦＵ；ＮＤＶ＋５−ＦＵ）のいずれよりも、抗腫瘍活性に関して優れていた。

（実施例５）
本実験は、以下を除いて、実施例４と同様に実施した：（１）処置を、上記ＳＷ６２０腫瘍細胞の皮下接種の７日後に開始した、（２）皮下腫瘍は、約１００ｍｍ^３の大きさだった、（３）１処置グループあたり１３匹のマウスだった、（４）イリノテカン投与量として２５ｍｇ／ｋｇの代わりに１５ｍｇ／ｋｇ；および（５）５−ＦＵの投与量として、２５ｍｇ／ｋｇの代わりに１００ｍｇ／ｋｇ。上述のとおり、動物は、８処置グループに無作為化した。
・ＮＤＶ
・ＮＤＶ＋イリノテカン
・ＮＤＶ＋５−ＦＵ
・ＮＤＶ＋イリノテカン＋５−ＦＵ
・イリノテカン
・５−ＦＵ
・イリノテカン＋５−ＦＵ
・ビヒクルのみ
上述のとおり、０日目中に、全てのマウスに、上に提供された処置の項目に従い、静脈内経路によってＮＤＶ（１×１０^９ＰＦＵ）あるいはビヒクルのいずれかを与えた。２日後となる２日目、全てのマウスに、上に提供された処置の項目に従い、イリノテカン（１５ｍｇ／ｋｇ）あるいはビヒクルいずれかの最初の腹腔内注射をし、それから１時間後、５−ＦＵ（１００ｍｇ／ｋｇ）あるいはビヒクルいずれかの２回目の腹腔内注射をした。腫瘍の大きさを、カリバスを用いて全てのマウスに対して定期的に測定した。

図３で示したように、ＮＤＶ＋イリノテカン＋５−ＦＵの併用は、薬剤単独あるいはコントロールビヒクルのいずれよりも、抗腫瘍活性に関して再び顕著に優れていた。図４で示したように、ＮＤＶ＋イリノテカン＋５−ＦＵの併用は、一対の処置（ＮＤＶ＋イリノテカン；イリノテカン＋５−ＦＵ；ＮＤＶ＋５−ＦＵ）のいずれよりも、抗腫瘍活性に関して再び優れていた。さらに、持続的腫瘍退縮を引き起こすことに関して、３種類の全ての薬剤を使用することによる、相乗作用的抗腫瘍効果についての証拠が存在した。表７で示したように、いずれの一対の処置（ＮＤＶ＋イリノテカン；イリノテカン＋５−ＦＵ；ＮＤＶ＋５−ＦＵ）およびそれぞれの薬剤単独を包含する、他のいずれの処置グループにおいてよりも、ＮＤＶ＋イリノテカン＋５−ＦＵの３種併用を使用するほうが、より持続的な（すなわち、９０日まで延長する）完全腫瘍退縮（ＣＲ）があった。

処置開始後の時間の関数としてのＳＷ６２０結腸カルシノーマ異種移植物の平均腫瘍体積のグラフである。このグラフは、薬剤単独あるいはビヒクル単独のいずれかの活性に対するＮＤＶ（１×１０^９ＰＦＵ）＋イリノテカン（２５ｍｇ／ｋｇ）＋５−ＦＵ（２５ｍｇ／ｋｇ）の３種併用の活性を比較する。処置開始後の時間の関数としてのＳＷ６２０結腸カルシノーマ異種移植物の平均腫瘍体積のグラフである。このグラフは、それぞれの一対（ＮＤＶ＋イリノテカン、イリノテカン＋５−ＦＵ、ＮＤＶ＋５−ＦＵ）の活性あるいはビヒクル単独の活性に対するＮＤＶ（１×１０^９ＰＦＵ）＋イリノテカン（２５ｍｇ／ｋｇ）＋５−ＦＵ（２５ｍｇ／ｋｇ）の３種併用の活性を比較する。処置開始後の時間の関数としてのＳＷ６２０結腸カルシノーマ異種移植物の平均腫瘍体積のグラフである。このグラフは、薬剤単独あるいはビヒクル単独いずれかの活性に対するＮＤＶ（１×１０^９ＰＦＵ）＋イリノテカン（１５ｍｇ／ｋｇ）＋５−ＦＵ（１００ｍｇ／ｋｇ）の３種併用の活性を比較する。処置開始後の時間の関数としてのＳＷ６２０結腸カルシノーマ異種移植物の平均腫瘍体積のグラフである。このグラフは、それぞれの一対（ＮＤＶ＋イリノテカン、イリノテカン＋５−ＦＵ、ＮＤＶ＋５−ＦＵ）の活性あるいはビヒクル単独の活性に対するＮＤＶ（１×１０^９ＰＦＵ）＋イリノテカン（１５ｍｇ／ｋｇ）＋５−ＦＵ（１００ｍｇ／ｋｇ）の３種併用の活性を比較する。

Claims

新生物を有する哺乳動物被験体を処置するための、ニューカッスル病ウイルス、フルオロピリミジン、およびカンプトテシン化合物を含む組み合わせ剤であって、該ニューカッスル病ウイルス、フルオロピリミジン、およびカンプトテシン化合物は、該被験体を処置するために効果的な併用量において、１またはそれより多いサイクル数で、同時または連続的に投与されることにより特徴付けられ；ここで、該カンプトテシン化合物が、イリノテカン、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、エキサテカン、カレニテシン、ルビテカン、ルウトテカンおよびホモカンプトテシンよりなる群から選択される、組み合わせ剤。
新生物を有する被験体を処置するための医薬の製造における、ニューカッスル病ウイルス、フルオロピリミジン、およびカンプトテシン化合物の組み合わせ剤の使用であって、該カンプトテシン化合物が、イリノテカン、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、エキサテカン、カレニテシン、ルビテカン、ルウトテカンおよびホモカンプトテシンよりなる群から選択される、使用。
請求項１に記載の組み合わせ剤であって、前記ウイルスが、複製能力を有するものである、組み合わせ剤。
請求項１に記載の組み合わせ剤であって、前記ウイルスが、ニューカッスル病ウイルスの中間毒株である、組み合わせ剤。
請求項１に記載の組み合わせ剤であって、前記ウイルスが、静脈内投与される、組み合わせ剤。
請求項１に記載の組み合わせ剤であって、前記フルオロピリミジン化合物が、５−フルオロウラシルである、組み合わせ剤。
請求項６に記載の組み合わせ剤であって、該組み合わせ剤がロイコボリンと組み合わせて前記被験体に投与されることにより特徴付けられる、組み合わせ剤。
請求項６に記載の組み合わせ剤であって、前記５−フルオロウラシルが、１投与量当たり、少なくとも２２時間の期間にわたる連続注入により投与される、組み合わせ剤。
請求項１に記載の組み合わせ剤であって、前記カンプトテシン化合物が、イリノテカンである、組み合わせ剤。
請求項１に記載の組み合わせ剤であって、前記ウイルスが、ニューカッスル病ウイルスの中間毒株であり、前記フルオロピリミジンが、５−フルオロウラシルであり、そして前記カンプトテシン化合物が、イリノテカンである、組み合わせ剤。
請求項１に記載の組み合わせ剤であって、前記ウイルス、前記フルオロピリミジン、および前記カンプトテシン化合物が、２またはそれより多いサイクルで投与される、組み合わせ剤。
請求項１に記載の組み合わせ剤であって、前記カンプトテシン化合物が、前記ウイルスの投与の２４時間前〜１ヶ月前に、前記被験体に投与される、組み合わせ剤。
請求項１２に記載の組み合わせ剤であって、前記カンプトテシン化合物が、前記ウイルスの投与の２４時間前〜１週間前に、前記被験体に投与される、組み合わせ剤。
請求項１に記載の組み合わせ剤であって、前記カンプトテシン化合物が、前記ウイルスの投与の２４時間後〜１ヶ月後に、前記被験体に投与される、組み合わせ剤。
請求項１４に記載の組み合わせ剤であって、前記カンプトテシン化合物が、前記ウイルスの投与の２４時間後〜１週間後に、前記被験体に投与される、組み合わせ剤。
請求項２に記載の使用であって、前記ウイルスが、複製能力を有するものである、使用。
請求項２に記載の使用であって、前記ウイルスが、ニューカッスル病ウイルスの中間毒株である、使用。
請求項２に記載の使用であって、前記ウイルスが、静脈内投与される、使用。
請求項２に記載の使用であって、前記フルオロピリミジン化合物が、５−フルオロウラシルである、使用。
請求項１９に記載の使用であって、前記医薬が、ロイコボリンと組み合わせて前記被験体に投与されることにより特徴付けられる、使用。
請求項１９に記載の使用であって、前記５−フルオロウラシルが、１投与量当たり、少なくとも２２時間の期間にわたる連続注入により投与される、使用。
請求項２に記載の使用であって、前記カンプトテシン化合物が、イリノテカンである、使用。
請求項２に記載の使用であって、前記ウイルスが、ニューカッスル病ウイルスの中間毒株であり、前記フルオロピリミジンが、５−フルオロウラシルであり、そして前記カンプトテシン化合物が、イリノテカンである、使用。
請求項２に記載の使用であって、前記ウイルス、前記フルオロピリミジン、および前記カンプトテシン化合物が、２またはそれより多いサイクルで投与される、使用。
請求項２に記載の使用であって、前記カンプトテシン化合物が、前記ウイルスの投与の２４時間前〜１ヶ月前に、前記被験体に投与される、使用。
請求項２５に記載の使用であって、前記カンプトテシン化合物が、前記ウイルスの投与の２４時間前〜１週間前に、前記被験体に投与される、使用。
請求項２に記載の使用であって、前記カンプトテシン化合物が、前記ウイルスの投与の２４時間後〜１ヶ月後に、前記被験体に投与される、使用。
請求項２７に記載の使用であって、前記カンプトテシン化合物が、前記ウイルスの投与の２４時間後〜１週間後に、前記被験体に投与される、使用。