JPS6019790A - 新規なカンプトテシン誘導体 - Google Patents

新規なカンプトテシン誘導体

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JPS6019790A
JPS6019790A JP58126946A JP12694683A JPS6019790A JP S6019790 A JPS6019790 A JP S6019790A JP 58126946 A JP58126946 A JP 58126946A JP 12694683 A JP12694683 A JP 12694683A JP S6019790 A JPS6019790 A JP S6019790A
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JP58126946A
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Sada Miyasaka
宮坂　貞
Seigo Sawada
誠吾 沢田
Kenichiro Nogata
野方　健一郎
Eiichi Sugino
杉野　栄一
Masahiko Mutai
務台　方彦
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Yakult Honsha Co Ltd
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Priority to NL980026C priority patent/NL980026I2/nl
Granted legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なカンプトテシン誘導体に関する。更に詳
しく言えば、本発明は、一般式（式中、Ｂ］は水素原子
もしくは炭素原−子１〜４を有する低級アルキル基であ
り、Ｘは、塩素原子もしくは式、−ＮＲ″Ｒ３で表わさ
れる非置換又は置換のアミン基であす、Ｒ２およびＲ３
は、それぞれ水素原子、置換又は非置換のアルキル基、
であり、捷だ、Ｒ２とＲ３とは一緒になってそれらが結
合しているＮ原子とともに複素環を形成していてもよく
、その複素環し１、該Ｎ原子の他に、異種原子を含んで
いてもよい）で表わされる新規なカンプトテシン誘導体
ならびにそのアンモニウム塩を提供するものである。
カンゾトテシンは落葉喬木喜樹（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃ
ａａｃｕｍｉｎａｔａ　Ｎｙｓｓａｃｅａｅ　）等から
抽出Φ単離されるアルカミコイドで、強力な核酸合成阻
害作用を有し、その作用は迅速かつ可逆性を示すことが
特徴で、既存のｆｌｊｌｌ癌剤と交叉耐性を示さないと
いう独特な作用機作をもつ抗腫瘍性物質であり、マウス
自白病’Ｌ　］　２］　Ｇ、ラットウォーカー２５６肉
腫など実験移植癌に対して、強力な制ガン効果を示すこ
とが認１Ｖ）られているが、毒性作用を有するために、
医薬品としての有用性がおのずから、：Ｉｔｌｌ限され
ている現状にある。
本発明者ら（４、これ寸でに、天然のカンブトテア）に
化学的修飾を施すことにより、その薬理学的活性及び毒
性が改善された新しいカンプトテシン誘導体を得」：つ
とする多数の試みを行ってきた。これ寸でに・得られた
カンプトテシン誘導体のうち、特に、１０位にヒドロキ
シル基を有する化合物群については、より優れた抗腫瘍
活性を保ちつつ毒性が軽減するという興味ある結果がイ
ＩＩられているが、これらは水に難溶なだめ、医薬とし
て投与する上に難点がある。
本発明者らは、との１０位にヒドロキシル基を　３− 有する誘導体をホスゲに７′マ・処理することにより、
高収率で１（）−クロロカルボニロキシ誘導体がイ（ｔ
られることヲ県出し、さらに、この１０−り（ｌ　ｌ’
：１力ルボニロキシ誘導体を各種アミンと反応させるこ
とに、１ニリ、１屯々の１０−アミノカルボニロギ／誘
導体を合成することに成功し／ζ。
特に、前隅の一般式に：１．．−いて、Ｒ２および（又
は）Ｒ３が置岸アルキル基である場合に、その置換アル
キル基がアミン基を有するもの幻、そのアミノ基のＮ原
子において、無機酸又は４１機酸とのアンモニウム塩を
形成させることができ、そのようなアンモニウム］傭は
、水溶性であるので、医薬と１．て投り、する場合に、
著しく有用な利点を有する１３ 従来、カンプトテシン誘導体を水溶性化する方法の一つ
として、Ｅ環（ラクトン環）の開環に上るツｌルボン酸
のすトリウノ・塩とする方法が知られているか、このも
のに１：、薬理活性の点で、それが、数分の−に減弱し
て１寸うという欠点を有する。
　４一 本発明に」：す、得られる前記の水溶性塩は、Ｅ環の構
造は、開環せずにそのま寸維持ｔ〜でいるものであるが
、このものは、生体内において、カル７１？キンアミグ
ーゼ等の酵素の作用に」：す、容易に１０−ヒドロキシ
（遊離形）体に変換され得るものと考えられる。
本発明に係る新規なカンプトテシン誘導体およびその製
造法につき、以下に詳細に説明する。
本発明の新規なカンプトテシン誘導体は、１〇−ヒドロ
キシカンプトテシン又は７−１ｆｊ；Ｒアルキル−１０
−ヒドロキシカンプトテシンをホスケゞンで処理するこ
とにより、それらの１０−クロロカルボニロキシ誘導体
（前記一般式のＸが塩素原子である化合物）に変換し、
その１０−クロロカルボニロキシ誘導体を次に各種のア
ミンと反応させることにより製造することができるが、
出発物質の１０−ヒドロキシカンプトテシン又は７−低
級アルキル−１０−ヒドロキシカンプ！・テンノは、カ
ンプトテシン又は７−低級アルキルカンゾトテシンを酢
酸中で過酸化水素を作用さ　５− せて、これらをＮ−オキシド体に変換せしめ、そのＮ−
オキ７１体をジオキサン、アセトニトリル、クロロホル
ム、迅（化メチレン、グライム、ノブライム等の溶媒又
ｒ、１、そＪｌらの任意混合溶媒に溶Ｗｌ＝　１〜、硫
酸、過１スπ素酸等の鉱酸、イイ機スルホン酸等を用い
て紫外線照射下で処理することにより製造することがで
きる（特開昭５８−３９６８３号、特開昭５８−３９６
８４−叶、特開昭５８−３９６８５号各公報参照）。
この出発！Ｉ勿哲、１０−ヒドロキシカンプトテシン又
は７−低級アルキル−１０−ヒドロキシカンプトテシン
を用いて以下の如く、反応操作を行う。
寸ず、これらの１０−ヒトロギシカンプトテンン体を乾
燥した溶媒（例えばジオキサン、アセトン等）に懸濁し
室温下攪拌ｌ〜ながらこれに小過剰のホスケ゛ンガスを
導入する。この時小過剰のトリエチルアミンを加えると
反応は速かに進行する。Ｔ、　Ｌ、　Ｃ，等を用いて原
料の消失を確認した後、不溶物をｊ″１過により除いて
、ｆ液を減圧　６− 下乾固すると定ハ；゛的に１０−クロロカルボニロキシ
Ｇ１・が淡黄白色粉末として得られる（実施例１．２参
照）。
次にこのクロロカルボニロキン体を溶媒（例えば、ノオ
キザン、アセトン、クロロホルム、メタノール）に懸濁
し、これに一般式、ＨＮＲ２Ｒ”（式中Ｒ２、Ｒ’は＾
１■記の一般式における定義を有する）で表わされる各
種アミンを加え、非加熱下もしくは加熱下に反応させ、
反応混合物をクロマトグラフィー等で１．、ｉ製する。
かくして１０−アミノカルボニロキシ体が得られる（実
施例５〜１８参照）。
こう（７てイ丑ら丸る１０−アミノカルボニロキシ体の
うち１０位側鎖Ｒ２、Ｒ３にアミノ基を有するものにつ
いては、これを等量の酸（塩酸、酢酸など）で処理する
ことにより水溶性のアンモニウム塩とすることができる
（実施例２０参照）。
寸だ、前記の合成法で得だ］Ｏ−アミノカルボニロキシ
体のうち例えば］（］１−ヒ被ラノノカルポニロギンな
どは更に適当なアルキル化剤で処理することにより、Ｉ
Ｃ＋　−（４−アルギル−１−ピー？ラノノ）カルボ二
ロギ／体に導びくことかできる（実施例１　＋、ｊ谷照
）、。
本発明に、ｈ　１ｌｌｌ提イ１１、される新規なカンプ
トテンン誘導体（弓１、抗呻傷件物質として、医薬外ら
げにその中間体の用途に、石川々化合物である。
以下に本発明の実施例を掲げる。
実施例１ １０−クロロカルボニーロＡ−ンー７−エチルプノンプ
トテシ／ ７−エチル−１０−ヒドロキシカンフトチシン（５（１
０ｍｇ、１，２７　ｍｍｏ／−）、を乾燥ジ、ｔ　キー
ＩＪ−７（４０（１ｍｅ　）に！腎１蜀し２、トリエチ
ルアミン（２ｍｌ）を加え温時溶解する。これにホスケ
゛ンニ量化体（トリクロロメトキンクロロフォルメート
（　４０（１／Ｌｔ）を活性炭触媒下で分解することに
より、用時調何したホスケ゛ノを導入しながら室温下に
攪拌する。０．５時間後、原料の消失を確認した後、不
溶例を１１去し、溶媒を減圧下で留去すると、標記化合
物が白色粉末（５６５ｍ’ｊ、９７．４チ）とｌ〜て得
られた。
ＫＢｒ−１．。
ＩＲνｍａＸｃｍ　、　：Ｒ３（１，　２９８０，　２
９４．（１，　１７７５，　１７４４。
１６５ｆｉ，　１５９５，　１５１４，　１４５８，　
１，２２２。
］１６１１１０３３１７２１。
実施例２ １０−クロロカルボニロギンカンフトテシン１０−ヒド
ロキシノｌンプトテシン（７００７ｎｆｌ、１、９２　
ｍｍｏ，５　）を乾燥ソオキザ７　（　］（’ｉｏｎ　
ｖｔｌ　）に懸ン蜀し２、トリエチルアミン（　２．５
　ｍ．ｌ！　）　ヲ加え、温時溶解する。これに、ホス
ケ゛ンニ量体（トリクロロメトキンクロロフォルメート
）（５００μ／−）を活性炭触媒下に分解することによ
り、用時、調製したホスケゞンを導入しながら室温下攪
拌する。０５時間後、原料の消失を確認した後、不溶物
をンｆＡ去し、溶媒を減圧下留去すると、標記化合物が
白色粉末（８００ｍ！ｉ’、９７．５％　）として得ら
れた。
ＫＢｒ　−コ　。
工Ｒνｍａｘｃｍ，　３４５０．　２９７０，　２９３
０，　１７７５．　１７４０。
１６６５、　１５９０，　１５０２，　１，２２２，　
１１８６。
１０４５、　８２８ 　９　一 実施例３〜１８ １０−アミノカルｙｙ　＝−ロキ／−７−ニチルカンプ
トテシン（一般合成法） Ｉｎ　−　／’ロロカｌし＋１？ニロキ／−７−ニチル
カンゾトテシ７ キサ／（　５（ｌ　ｍｅ　）に懸濁し、これに各実施例
中に記載したアミンを加え、非加温下もしく　Ｉｄ：　
７１ｎ　流下に原料が消失する寸で攪拌する。その後、
溶媒を減圧Ｆに、留去（２、残留物をノリカケ゛ルカラ
ムクロマＩ・グラフィーに．にり分画を半青製すると各
実施例標題に記載の１０−アミノカルボニロキンー７ー
エチルカ／プトテンンが得られる。
各実施例には、イＩＩらＪｌだ個々の化合物の収率及び
物理データを記す。
実施例３ ＋ｏ　−　（　Ｎ−エトキン力ルポニルメチルアミノ力
ルデニロキン）−７−ニチルカンフトテンンアミンとし
てグリシンエチルエステル（３５０ｍｇ、３．４．０　
ｍｍｏ，ｇ　）を用い、反応を行わせ、後処理を行うと
標記化合物（　６５　ｍｇ、１８．９係）が得ら−］０
− れる。
ＭＰ　１３５−１３８°Ｃ（ｄｅｃ、　）］Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤ（４３中）δｐｐｍ　；　Ｑ、９３　（３Ｈ，ｔ
、　Ｊ＝＝　７１１ｚ）。
１．１９　（６Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７１＋ｚ）＋　ｉ、８］
、　（２Ｈ，ｑ＋　Ｊ＝　７　Ｈ２）、　３．００　（
２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７１（ｚ）、　４．００−４．３２　
（４Ｈ，ｍ）、　５．０８　（２Ｈ，８）、　５．４１
　（２Ｈ。
ＡＢｑ、）、　７．５０　（１，Ｈ，Ｅｌ　）、　７．
３９−８．１．０　（３Ｈ。
ｍ）。
実施例４ ＋ｎ−（２−ジエチルアミノ）エチルアミノカルボニロ
キン−７−エチルカンプトテシンアミントシてＮ、Ｎ−
ノエチルエチレンジアミン（３８０ｍｇ、３．３（’ｌ
　ｍｍｏｔ）を用い、反応を行わせ、後処理すると標記
化合物（２２９ｍｇ、６５．０係）がイＵられる。
ＭＰ　１５４−１５７°Ｃ（ｄｅｃ、　）実施例５ １０−ノエチルアミノカルデニロキシ−７−エチルカン
プトテシン アミンとして、ジエチルアミン（１５０ｍｇ、２．０５
ｍｍｏ、４）を用い、反応を行；ｔっせ、後処理を行う
と標記化合物（２１０ｍｇ、６４．８係）が得られる。
ＭＰ　２３９−２／１２６Ｃ（ｄ、ｅＣ，）”　ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＺ３１１）δｐｐｍ　；　１．ｒ１３　（：
（Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７１１ｚ）。
１．２５　（３Ｈ，ｔ；、　Ｊ＝７１１ｚ）、　１．３
９　（６Ｈ，ｔ、　、Ｔ＝７１１ｚ’）＋　１．８４　
（２Ｈ，Ｑ、、　Ｊ＝７１１ｚ）、３−月（２Ｈ２ｑ＋
　Ｊ＝７１１ｚ　）、３．／Ｉ４　（４Ｈ，ｐｓ、　ｑ
ｕｉｎｔ、　）。
５．１６　（２Ｈ，ｓ　）、　５．／１．２（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ、、　）、　７．４５（］　Ｈ，ｄ、ｘｄ、　Ｊ＝
２ｔｌｚ、　８１１ｚ）、　７．５０（］、　Ｈ，８）
。
７．７１　（］　Ｈ，ｄ、Ｊ＝２１１ｚ）、８．０ｆｉ
　（］、Ｈ，ｄ、、、■＝８ｔｌｚ）。
■Ｒｖｍ８Ｘｃｍ　；　３４８０．３（１４０，３０１
０，１７６３，１７３５゜１６７４、　＋６１５．１４
２８．１２８５．１２４ｆｉ。
１２０５、１１７２．１．００帆８６ｏ。
実施例６ ツーエチル−ＴＯ−（］−モモルホリノカルボ二口キン
カンプトテシン アミンとしてモルホリ／（１８０ｍｇ、２．０５ｍｍｏ
／−）を用い、反応を行Ｊっせ、後処理を行うと標記化
合物（２３０ｍＬ！、６９（）％）カ？ｅＪ　ラｈ　ル
。
ＭＰ　２４５−２４８°Ｇ（ｃｌ、ｅｃ、　）”Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ｃＤｃｌ、、中）δｐｐｍ　；　１．０３　（３
Ｈ，ｔ、、ｙ＝７Ｈ２）。
１．４１　（３Ｈ，ｔ、、Ｔ＝７１１ｚ）、１．９０（
２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚｉ３．１６（２Ｈ，ｑ、、Ｊ＝７
Ｈｚ）、３．７０−３．８０（８Ｈ，ｍ）。
５．２５（２Ｈ，Ｓ、）、５．５１　（２Ｈ，ＡＢＣｔ
、）、７．５８（ＩＨ。
ｄ、ｘｄ、、　Ｊ＝２１１ｚ、　８［１ｚ）、　７．６
５　（１，Ｈ，Ｂ　）、　７．８４１１Ｈ。
ｄ、Ｊ”２１１７）、８．２３（ＩＨ，ｄ、Ｊ：８Ｈ７
，）ＩＲｖＫＢｒｃｎｒ’　；　３４４０．２９７０．
　１７］５．１６５５．　１６０３゜ａＸ １４］２．　１２２６．　１１８５．　１１６０．　１
１１６゜１０５４、　９４．Ｏ。
実施例７ ツーエチル−１０−（］−ピ被ラうノ）カルボニロキ／
カンプ）・テシン アミンとして、ピ波うジン（３００ｒｎｇ、３．４８ｍ
ｍｏＬ）を用い反応を行わせ、後処理すると標記化合物
（８５ｒｐｔ；ｔ、２５．５係）が得られる。
ＭＰ　２２８−２３０°Ｃ（ｄ、ｅｃ、　）］Ｈ−Ｎｖ
＋Ｒ（ＤＭｓｏ−ｄ６中）δｐｐｍ　；　（１，９０（
３Ｈ，ｔ、　：ｒ＝７Ｈｚ）、　１．．３２　（３Ｈ，
ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　］−，９７（２Ｈ。
ｑ、　Ｊ＝７１１ｚ）、　３．０４−３．６５　（ＩＯ
Ｈ，ｍ　）、　５．３２１３− １ｒｚ、ｓ）、５．、＜４（２Ｈ＋ｓ）、６．５ｏ（：
ｒｒ＋、ｓ）。
７．３４．　（］　Ｈ，８’）、　７．６６　（１，Ｈ
，ｄ、ｘｄ、、　Ｊ＝２１１ｚ＋８１１ｚ’）、　７．
９７　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝２１１ｚ）、　８．１６
　（ＩＨ。
ｄ、、Ｊ＝８１１ｚ）。
工Ｒｖ鼎’、ｃｍ　”　；　３／＋３（１，２！１６（
１，２９４（］、　１７４５．１７１８゜１６６（Ｌ　
１５９（１，１旧３．１２３０．１］！Ｒ１゜１０５３
、　８４０ 実施例８ ７−ニチルーｍ　−（／Ｉ−メチル−１−−Ｒラジノ）
カルボ二ロキンヵノプトテンン アミンと１７てＮ−メチルピー？ラノン（２ｏｏＴｎＬ
；／、２．０２　ｍｍｏ／−）を几１い反応を行わせ後
処理すると標記化合物（１８５ｍｇ、５４２係）がイｎ
られる。
ＭＰ　２３６−２３９°Ｃ（ｄ−ｅｃ、　）’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（：ｏＭｓｏ−ａ６ｒ−１１）δｐｐｍ　；　ｏ、８
８　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７１１ｚ）、　１．２９　（３
Ｈ，ｔ、　、Ｔ＝７１１ｚ）、　１．８７（２Ｈ。
Ｑ、　Ｊ＝７１１ｚ）、２．２５　（３Ｈ，ｓ　）、　
３．１８　（２Ｈ。
Ｑ　、Ｊ　＝　７１１ｚ　）　、３．４９−　コＬ　６
４　（８Ｈ，ｍ　）、５．３１（２ＨＩ　Ｆ＋）、　５
．／ｌ３（２１（１日）、６．５ｏ（］Ｈ，ｓ）。
７．３］　（］Ｔ−Ｔ、　Ｓ　）、　７．６７１（］　
Ｈ，ｄｘｄ、　Ｊ”２１１ｚ。
−１４，−− ９１１ｚ）、７．９７　（Ｉ　Ｈ，ｄ、、Ｊ＝２Ｈｚ）
、８．１５　（］、ＩＨａ、、　：ｒ　＝　９Ｈｚ　） ＴＲｖＫＢｒｔｙｎ−”　；　３４３０．２９７０．２
９４０．１７４３．１７］５゜ａＸ １６５５、　１５９８．　１４５９．　１４．１２．　
１２９２゜１２２８、　１．１９（１，１０５２，１，
００１，８４１，。
８］７゜ 実施例９ ７−ニチルーＴＯ−（４−エチル−１−ピペラジン）カ
ルボニロキシカンプトテシン アミン、！：　Ｌ、てＮ−エチルピ波うジン（２３０ｍ
ｇ、２．０３　ｍｍｏｔ）を用い反応を行わせ、後処理
すると標記化合物（２６４ｍｇ、７５．３０り）が得ら
れる。
ＭＰ　２００−２０３°Ｃ（ｄｅｃ、）］Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ６中）δｐｐｍ　；　０．９０　（３Ｈ，
ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　］、Ｑ６　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝
７Ｈｚ）、　１．３２（３Ｈ。
ｔ、　Ｊ　＝７Ｈｚ）、　］、、９０　（２Ｈ，ｑ、　
Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．４２（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）
、　３．１８−３．１．７　（ＩＯＨ，ｍ）。
５．３３　（２Ｈ，８）、　５．４．４　（２Ｈ，Ｂ　
）、　６．４．８（］、ＩＨＥｌ）、７．３５（ＩＨ，
Ｓ）、７．６６（１，Ｈ，ｄｘｄ、、Ｔ＝２１１ｚ、　
８１１ｚ）、　７．９９　（Ｌ　Ｈ，、（１，Ｊ＝２Ｈ
ｚ）、　８．１８（］　Ｈ，ｄ−、、Ｔ＝８１ｋ）。
ＩＲν鼎互Ｃｍ−１；　３４３ｆｌ、　２９６０．２９
３（１，１７４２，１７２０゜１６５５、．１５９７．
１旧２．１２１１６．１，１８５゜１１６２、　８：１
７゜ 実施例１０ １０−（４−−ベンツルー１−ピペラジン）カルボニロ
キシ−７−エチルカンプトテシン アミンとしてＮ−ベンジルビ波うノノ（２９０１ｎ’！
、　１．６５　ｍｍｏ、５　）を用い反応を行わせ、後
処理すると標記化合物（３ｚｎｍｑ、８１．８係）が得
られる。
ＭＰ　１６０−１．６２°Ｃ（ｃ３−ｅｃ　、）’Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＢＯ−６６中）δＴ）ｐｍ　ｉ　ｎ、８９
　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７１１ｚ）、　１．２９　（３Ｈ
，ｔ、　、Ｔ＝７１１ｚ）、　］、、８７（２Ｈ。
ｑ、　Ｊ＝７１１ｚ）、　３．１９　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ
＝７Ｈｚ）、　３．５６（２Ｈ，ｅ　）、　３．５０−
３．７０　（８Ｈ，ｍ　）、　５．３２（２Ｈ，［１）
１５．４３（２Ｈ，θ）　＋　６−５０　（Ｉ　Ｈ＋　
Ｓ）　＋７．３２　（Ｉ　Ｈ，Ｓ　）、　７．：Ｍ　（
５Ｈ，ｓ　）、　７．４５（１Ｈ。
ｄ、ｘｄ、　Ｊ＝８１１ｚ、　２１１Ｚ）、　７．９７
　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ−２１１ｚ）。
８、１６　（Ｌ　Ｈ，ｄ、、　Ｊ＝８１１ｚ）。
■Ｒｖ翫”、；ｃ７ｎ−１；　３４４０．２９／１０．
　１７２０．１６５５．１，６００゜１４．１５．　１
２２６．　１１８３．．１，０５５．　１．（’１００
゜実施例１１ ７−ニチルーｉ０−［４−（ｐ−メトキンフェニル）−
１−ピ波うジノ〕カルボ二ロキンカンプトテシン アミントシてＮ−ｐ−メトキシフェニルピペラジン（３
８０ｍｇ、１．９８　ｍｍｏｔ）を用い、反応を行わせ
後処理すると標記化合物（２５！ｌ、　６３．３係）が
得られる。
ＭＰ　１５６　１５８６Ｃ（ｄｅｃ、　）］Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭｓｏ−ａ６中）δｐｐｍ　；　０．８９　（３Ｈ
，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．３０　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ
＝７Ｈｚ）＋　１．８８　（２Ｈ。
ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．１４．　（６Ｈ，ｂｒ、　
ｓ　）、　３．７１．（３Ｈ。
８　）、　３．７２　（４Ｈ，ｂｒ、ｓ　）、　５．３
２（２Ｈ，Ｓ　）。
５．４４（２Ｈ，［１）、　６．５０（ＬＨ，Ｓ　）、
　６．９１（４Ｈ。
ＡＢｑ　）、　７．３２　（Ｉ　Ｈ，ｓ　）　、　７．
６９　（Ｌ　Ｈ，ｄｘｄ。
Ｊ　＝　２ｔ（ｚ、　８１１ｚ　）、　８．０１　（Ｉ
　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ）。
８．１８　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。
ＸＲｖＫＢｒｃｍ　”　；　３４．４０．２９７０．．
２９４０．１７４５．１７２０゜ａｘ １６５８、１６００．１５１５．１４１５．１２２８゜
−１＋７− １１．９６．　１１６０．　］０３５．　８２５゜実施
例１２ ７−ニチルーＩｎ　−Ｃ／ｌ　−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−１−ピ波うノノ〕カルボニロキシカンプトテシ
ン アミンとして、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラ
ジン（３００ｍｇ、２．０８　ｍｍｏ／　）を用い反応
を行わせ、後処ｆ４セすると標記化合物（１８０ｍｇ、
４８．５係）が得られる。
ＭＰ　２２８−２３０°Ｃ（ｄｅｃ、）１Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＢＯ−ｄ６中）８９１１ｍ　；　ｎ、８９　（３Ｈ
，ｔ、　Ｊ＝３Ｈｚ　）、　１．３０　（３Ｈ，ｔ、　
Ｊ＝７Ｈｚ）＋　］、、６３　（２Ｈ。
ｍ　）、　１．８８　（２Ｈ，ｑ、　７１１Ｚ）、　３
．２０−３．６５（１４Ｈ，ｍ）、　５．３２（２Ｈ，
Ｓ）、　５．４３（２Ｈ，Ｓ）。
６．５１　（ＩＨ，Ｓ）、７．３２（ＬＨ，８）、７．
６５（１，Ｈ。
ｄｘｄ、　Ｊ＝２１１ｚ＋　８ｔ＋７）、　７．９８　
（］　Ｈ，（！、　Ｊ＝２Ｈｚ）。
８．１７　（１，Ｈ，ｄ、　、Ｔ＝８Ｈｚ）。
工Ｒｖ’；；、”：互ｃｍ−’　；　３３Ｏｎ、　２９
４０．１７０９．１６５５．１５９２゜１Ｊ］２．１２
２８．１１８５．１０５５．８１５゜−１８−− 実施例１３ ７−ニチルー１０−　［４，−（イソプロピルカルバモ
イルメチル）−１−ピ被うノノ〕カル７１？ニロキ／カ
ンプトテシン アミンとして、Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル
）−被うノン（３７０ｍｇ、２．０（１ｍｍｏｆ−）を
用い反応を行わせ、後処理すると標記化合物（１３３ｔ
ｎｔ；１．３３．４係）が得られる。
ＭＰ　２３７−２４．０８Ｃ（ｄｅｃ、）”Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭｓｏ−Ｃ６中）δｐｐｍ　；　０．８９　（３Ｈ
，ｔ、　Ｊ　ｍ７ｌ１７、）、　１．（’１９　（６Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．．３ｎ（３Ｈ。
ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ　）、　１．８８　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ
＝７Ｈｚ）、　２．６（１（４，Ｈ，ｂｒ、　ｓ　）、
　３．２３　（２Ｈ，ｓ　）、　３．４．（１−３，７
０（４Ｈ，ｍ）、　３．７０−４．００（ＩＨ，ｍ）、
　５．３２（２Ｈ，Ｓ）、　５．４３　（２Ｈ，８）、
　６．５０（ＩＨ，８）。
７．３２（ＩＨ，ｓ）、　７．５６（ＬＨ，（１，Ｊ＝
８１１２）。
７．６５　（Ｉ　Ｈ，ｄｘｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　８Ｈｚ
）、　７．９８（ＩＨ。
（１−、Ｊ＝２１１ｚ）、　８．１６　（Ｌ　Ｈ，ｄ、
　、Ｔ＝８Ｈｚ）。
工Ｒに；、”：娶Ｃｍ−’　ｉ　３４２０．３３４０．
２９６０．１７５０．１７２０゜１６５５、１５９５．
１２２５．１，１８２．１，０５２゜実施例１１１ ７−ニチルー１（）−〔１−（４−ピペリツノ）ビ被す
ジン〕カルポニロギ／カンプトテンンアミ／として、・
１−ピ橡すジノー被リジン（３３ｏ　ｒ−ｎｇ、１．９
６　ｍｍｏｆ、）を用い反応を行ワセ、後処理を行うと
、（１、焚記化合物（１５１ηｚ７．３９．８係）が得
られる、。
ｍ１ｌ１１．２１５−２１８°Ｃ（ｄｅｃ、　’）１Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中）δｐｐｍ　；　Ｉ　、＋１３
　（＋（Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７１１７）。
１．４０　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７１１ｚ）、　Ｃ５０２
，２０（１（ｉＨ。
ｍ）、　２．５（１−２，６０（４Ｈ，ｍ　）、　３．
１６　（２Ｔ（、ｑ。
Ｊ＝７１１ｚ）、　４．：う８　（］　Ｈ，ｂｒ、ｓ　
）、　５．２５　（２Ｈ。
［１）、５．５２（２Ｈ，ＡＢＱ、）、７．５８（ＩＨ
，ｄｘｄ、。
Ｊ＝２１１ｚ、　９１１ｚ）、７．６４．　（ｉ　Ｈ，
ｅ　）、　７．８３　ＮＨ。
ｄ、　Ｊ＝２１１ｚｌ　８．２１．　（］　Ｔ（、ｄ、
、　、Ｔ＝９１１ｚ）。
工ＲｖＫＢｒｆｆｉ−１；　３４２０．２９３０．　１
７１５．１６５５．１６０１）。
ａＸ ］／Ｉ］２．１２２／Ｉ、　１１８０．　Ｎ６０．１０
２０゜８０（Ｌ 実施例１５ ７−ニチルーＩ（］−［］Ｎ−メチルーＮ−ツメチルア
ミンエチル）〕アミノカルポニロキンカンゾトテ／ン アミンとしてＮ、Ｎ、Ｎ’　−トリメチルエチレンジア
ミン（２００７ｎ９．１．９６　ｍｍｏｔ）を用いて反
応を行わせ、後処理すると標記化合物（１６８ｍｇ、４
８．９％）が得られる。
実施例１６ ツーエチル−１Ｏ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４
−ピペリツノ）アミノカルボニロキシカンプトテシン アミンとして１−メチル−４−メチルアミノビ硬リノン
（２５０ｍｇ、］、、９５　ｍｍｏｔ）を用いて反応を
行わせ、後処理すると標記化合物（２２１ｍ７．６０．
８係）が得られる。
ｍＴ＋　１５９−１６２°Ｃ（ｄｅｃ、）”Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣ７３中）δｐｐｍ　ｉ　１．０３　（３Ｈ，ｔ
、　Ｊ＝７１１ｚ）。
１．４．］、　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ２）、　１．８
０−２．１．５　（６Ｈ。
ｍ）、　２．０４　（３Ｈ，Ｓ）、　３．０６（３Ｈ，
Ｓ　）、　３．ｎ。
−３，２０（６Ｈ，ｍ）、４．１２（］、Ｈ，ｑ、Ｊ＝
７ｔＴｚ）。
５．２５　（２Ｈ，Ｂ　）、　５．５２　（２Ｈ，ＡＢ
ｑ　）、　７．５９２１− （］　Ｈ，ｄ、ｘｄ、、　Ｊ＝２１１ｚ、　８１１ｚ）
、　７．６５　（Ｉ　Ｈ，ｅ　）。
７．８５（ＩＨ，ｄ、、、Ｔ＝２１１ｚ）、８．２２（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）。
ＩＲ’￥、、”ｌ、妥Ｌ：ｎ１’　ｉ　３／１２０＋　
２９／１ｆｌｌ　２８ｏｏ、　１７４５．１７２０１１
（’１５ｒｉ、　＋６Ｃ）帆１４０５．１３（’＋５．
１３２２゜１２：（２，１１８８，１＋６０．１１１２
．９９２゜８２２゜ 実施例１７ １０−（１−モルホリノ）カルボニロキシカンプトテシ
ン １０−りロル力ルポニロキ７カンノ０トチシン（２００
７ｎｑ、０．４６９　ｍ　ｍｏｔ）を乾燥ノオキサン（
５０ｍ１　）に懸濁し、これに、モルポリン（１８０ｍ
７．２．０６　ｍｍｏｔ）を加オ、室温下で３時間、攪
拌する。その後、溶媒を減圧下に留去し、残留物をンリ
カケゝルカラムクロマトグラフィーにより分離精製する
と標記化合物（１１１■、４９，９％）が得られる。
ＭＰ　２７７−２７９°Ｏ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２中）δｐｐｍ；］、旧（３Ｈ
１ｔ、Ｊニアｌｌ７）。
２２− １．８７　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７ｔ（ｚ）、３．４０−３
．９＋１（８Ｈ。
ｍ　）、５．１８　（２Ｈ，ｓ　）、５．４］、（２Ｈ
，ＡＢｑ、）。
７．４６　（Ｉ　Ｈ，ｄｘｄ、Ｊ＝２Ｈｚ＋　９Ｈｚ）
、７．５２（］ＩＨ日）、　７．５５（Ｉ　Ｈ，ｄ、、
　Ｊ＝２１１ｚ）、　８．０７　（Ｉ　Ｈ。
ｄ、、、Ｔ＝９１１ｚ）、８．１５（Ｉ　Ｈ，Ｓ　）。
ＩＲｖ”ｒｃｎ＋−”　；　３４００．２９６０．２９
２０．２８５（１，１７５０゜１’ｌｌａ、Ｘ ＋７１８．　１６５３．　１５９８．　１４］、５．　
１３６０゜１２２２、　１１９０．　１１４６．　１１
１８．　１０５５゜８５３、　７４６゜ 実ノイ！ｉ例】８ Ｈ）−（４−メチル−１−ピ被うノノ）カルポニロギン
カンプトテンン 実施例１７におけるモルホリンの代りにＮ−メチルビベ
ラノン（２００ｍｇ、２．０２　ｍｍｏＬ）を用いて、
実施例１７の場合と同様に処理し、反応、後処Ｐ［、ｋ
　行つ、！：標記化合物（１４ｔ　ｍｙ、６１．３％　
）が４ｉｆられる。
ｍＴ）　２７９−２８１°Ｃ（ｄｅｃ、　）１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｔ３中）δｐｐｍ　：　１．０２　（３Ｈ，
ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。
１．８７　（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．３２　
（３Ｈ，ｓ　）。
２．４＋１　（４Ｈ，ｔ、　Ｊ＝５１１７）、　３．５
０−３．９０（４，Ｈ。
ｍ）、　５．１８　（２１（、ｓ　）、　５．４１　（
２Ｈ，ＡＢｑ）。
７．４５（Ｉ　Ｈ，ｄ、ｘｄ、　Ｊ＝２１１ｚ、　８Ｈ
ｚ）、　７．５４．（ＩＨ。
ｄ、、　Ｊ−＝２１１ｚ’）、　７．６６　（Ｊ　Ｈ，
Ｓ　）、　８．０６（］、Ｈ，ｄ、。
Ｊ＝ｌＨ１ｚ）、　８．１．４　（ＩＨ，ｓ）。
Ｔ、Ｒｖ：’；：”、ｃｙｎ’　；　３４３０．２９／
ＩＯ，２８０ｏ、　１７４ｏ、　１７０４゜１ｆｉｆｉ
（１，１６Ｆ１８．　］４２８．１２９（１，１２３（
１゜Ｎ９２．＋１！Ｍ、Ｈ）５８．Ｉｎｏｏ、Ｒ３８゜
８１（ｊ 実施例１９ ７−ニチルーｕ）−（４−プロピル−１−ピ被うジノ）
カルボ二ロキンカンプトテシン ７＝エチル−１ｒ）−（］−ピぜラソノ）カルボニロキ
ンカンプトテシン（８Ｈｍｇ、Ｌ］５６　ｍｍｏ／−）
を、塩化メチレン・エタノール混合溶媒中で炭ｆｆ２　
力’）　’）　ム（ＦＩＯｍｇ）の合作下に、臭化プロ
ピル（２００μｌ）とともに、室温で、２時間指押する
。
その後、不ｍ物をｆ「去し、溶媒を減圧下で留去した後
、残留物をノリカケ゛ルヵラムクロマトグラフィーにて
精ネＭすると標記化合物（３０ｍ’；ｌ、３４．７％）
が得られる。
ＭＰ、２１０−２１３°Ｃ（ｄ、ｅｃ、　）’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ／、、中）δｐｐｍ　；　０．９３　（３Ｈ
，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。
１０２　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、］、、３８　（３
Ｈ，ｔ、Ｊ＝７１１ｚ）、］、５（１−１，６０（２Ｈ
，ｍ　）、１．８７（２Ｈ。
Ｑ、　Ｊ＝７Ｈｙ、’）、　２．５１　（２Ｈ，ｔ、　
Ｊ＝７ｔＴｚ）、　３．１１（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ
）、　３．５０−３．９０　（８Ｈ，ｍ）。
５．１６　（２Ｈ，Ｓ　）、　５．４３　（２Ｈ，ＡＢ
ｑ）、　７．４５（Ｉ　Ｈ，ｄｘｄ、　Ｊ＝２１１ｚ、
　８Ｈｚ）、　７．５０　（ｌ　Ｈ，ｓ）。
７．７０（ＩＨ，ｄ−、Ｊ＝２ｔｌｚ）、８．０７（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）。
ＩＲｖ　節　ｉ　３４４（’ｌ、２９６０，２９３（１
，１７５（１，１７２（１゜ａＸ １６５５．１５９８，１４１２，１２３０，１１８６゜
］０５２．　１０００．　８１８゜ 実施例２０ ７−ニチルー１Ｏ−（４−メチル−１−ピペラジ／）ｈ
ル、ｙ二ロキンカンプトテシン塩酸塩７−ニチルー１０
−　（４−メチル−１−ビ波うノノ）カルボニロキシカ
ンプトテンン（５０ｍｇ、０、（１９７ｍｍｏＬ）をエ
タノ−ｆｉｖ　（１ｍ／＋　）に溶解し、２５− これに（１，］　Ｎ　Ｂ’ＣＩ水溶液（ｎ、　Ｊ２ｍｅ
　）　’ｃ　加エテ処理した後、溶媒を乾固すると、標
記化合物が淡黄白色粉末として得られる３、このものは
水溶性である３゜ 特許用１仝〔１人　株式会社　ヤクルト本社２６− 号 ０発　明　者　務台方彦 東京都港区東新橋１丁目１番１９ 号 手　続　補　正　書 昭和左ｇ年ｇ月７０日 特許庁長官　若　杉　和　夫　殿 ■、事件の表示 昭和Ｓｇ年特許願願出、２乙９’ｌ乙号２発明の名称 新規なカンプトテシン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　／Ｉ？許出願出 願人住所東京都港区東新橋／丁目／番／ｑ号名称　（１
，ｇｇ）株式会社ヤクルト本社４代　理　人 住所　東京都千代田区麹町３丁目コ番地相互第一ピル ６、補正の対象　明細書の発明の詳細な説明の項７、補
正の内容 明細書、２／＠＃行の「が得られる。」の記載の後に改
行して次のとおり加入する。
「’Ｉ（−ＮＭＩｌ、　（ＣＤＣｚ３中）δＴ３Ｔ）ｍ
　；　７．０３　（３Ｈ，ｔ。
Ｊ＝７１−Ｔｚ　）、／、’ｌＯ（３Ｔ七　ｔ、１丁＝
７１−ｆｚ　）、／、９０（，２Ｈ，ｑ、−■−７Ｈｚ
）、。２．．３３　（９Ｈ，ｓ　）、２．　６０（，２
Ｉ七　ｔ、ｔＴ＝７ｒＴｚ　）、３．／θ（，２Ｉ七　
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
３．３９　（、！Ｈ，ｑ、　、Ｔ＝７■Ｉｚ　）、　３
．２’ｌ　（，２ｉ（、Ｓ　）。
左、左、２　（’、！Ｈ，ＡＢｑ　）、　’７．４３　
（／Ｈ，ｓ　）、　７．左０〜ｇ、　、２．１ｔ　（３
１−１，ｍ　）、　Ｊ以　上

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 】、一般式 （式中、Ｒ１は水素片＝６もしくは炭素原子１〜４を有
    する低級アルキル基であゆ、Ｘは、塩素原子もしくは式
    、−ＮＲ２Ｒ３で表わされる非置換又は置換のアミン基
    であり　Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素片ぞ、置換又
    は非置換のアルキル基、であり、また、Ｒ２とＲ３とは
    一緒になってそれらが結合しでいるＮ原子とともに複素
    環を形成（７ていてもよく、その複素環は、該Ｎ原子の
    他に、異種原子を含んでいてもよい）で表わされる新規
    なカンプトテシン誘導体ならびにそのアンモニウム塩。
JP58126946A 1983-07-14 1983-07-14 新規なカンプトテシン誘導体 Granted JPS6019790A (ja)

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