JPH034077B2 - - Google Patents

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JPH034077B2
JPH034077B2 JP58126946A JP12694683A JPH034077B2 JP H034077 B2 JPH034077 B2 JP H034077B2 JP 58126946 A JP58126946 A JP 58126946A JP 12694683 A JP12694683 A JP 12694683A JP H034077 B2 JPH034077 B2 JP H034077B2
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Japan
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camptothecin
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Sada Myasaka
Seigo Sawada
Kenichiro Nogata
Eiichi Sugino
Masahiko Mutai
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Yakult Honsha Co Ltd
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Yakult Honsha Co Ltd
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Priority to EP84108257A priority patent/EP0137145B1/en
Priority to DE8484108257T priority patent/DE3470744D1/de
Priority to AT84108257T priority patent/ATE33839T1/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規なカンプトテシン誘導体に関す
る。更に詳しく言えば、本発明は、一般式 ［式中、R1は水素原子もしくは炭素原子１〜
４を有する低級アルキル基であり、Ｘは、塩素原
子もしくは式、−NR2R3で表わされる基であり、
R2およびR3は、それぞれ水素原子、アルキル基、
ジアルキルアミノアルキル基、アルコキシカルボ
ニルメチル基または、式、
【式】 で表わされる基であり、また、R2とR3とは一緒
になつてそれらが結合しているＮ原子とともに
式、
【式】で表わされる複素環基（式 中、Ｙは酸素原子、メチレン基、
【式】基またはNQ基であり、Ｑ は、水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル
基、ベンジル基、アルキルカルバモイルメチル
基、アルコキシフエニル基を示す）である］で表
わされる新規なカンプトテシン誘導体ならびにそ
のアンモニウム塩を提供するものである。 カンプトテシンは落葉喬木喜樹
（Camptotheca acuminata Nyssaceae）等から抽出・単離されるアルカロイ
ドで、強力な核酸合成阻害作用を有し、その作用
は迅速かつ可逆性を示すことが特徴で、既存の制
癌剤と交叉耐性を示さないという独特な作用機作
をもつ抗腫瘍性物質であり、マウス白血病
L1210、ラツトウオーカー256肉腫など実験移植
癌に対して、強力な制ガン効果を示すことが認め
られているが、毒性作用を有するために、医薬品
としての有用性がおのずから、制限されている現
状にある。 本発明者らは、これまでに、天然のカンプトテ
シンに化学的修飾を施すことにより、その薬理学
的活性及び毒性が改善された新しいカンプトテシ
ン誘導体を得ようとする多数の試みを行つてき
た。これまでに得られたカンプトテシン誘導体の
うち、特に、10位にヒドロキシル基を有する化合
物群については、より優れた抗腫瘍活性を保ちつ
つ毒性が軽減するという興味ある結果が得られて
いるが、これらは水に難溶なため、医薬として投
与する上に難点がある。 本発明者らは、この10位にヒドロキシル基を有
する誘導体をホスゲンで処理することにより、高
収率で10−クロロカルボニロキシ誘導体が得られ
ることを見出し、さらに、この10−クロロカルボ
ニロキシ誘導体を各種アミンと反応させることに
より、種々の10−アミノカルボニロキシ誘導体を
合成することに成功した。 特に、前掲の一般式において、R2および（又
は）R3が置換アルキル基である場合に、その置
換アルキル基がアミノ基を有するものは、そのア
ミノ基のＮ原子において、無機酸又は有機酸との
アンモニウム塩を形成させることができ、そのよ
うなアンモニウム塩は、水溶性であるので、医薬
として投与する場合に、著しく有用な利点を有す
る。 従来、カンプトテシン誘導体を水溶性化する方
法の一つとして、Ｅ環（ラクトン環）の開環によ
るカルボン酸のナトリウム塩とする方法が知られ
ているが、このものは、薬理活性の点で、それ
が、数分の一に減弱してしまうという欠点を有す
る。 本発明により、得られる前記の水溶性塩は、Ｅ
環の構造は、開環せずにそのまま維持しているも
のであるが、このものは、生体内において、カル
ボキシアミダーゼ等の酵素の作用により、容易に
10−ヒドロキシ（遊離形）体に変換され得るもの
と考えられる。 本発明に係る新規なカンプトテシン誘導体およ
びその製造法につき、以下に詳細に説明する。 本発明の新規なカンプトテシン誘導体は、10−
ヒドロキシカンプトテシン又は７−低級アルキル
−10−ヒドロキシカンプトテシンをホスゲンで処
理することにより、それらの10−クロロカルボニ
ロキシ誘導体（前記一般式のＸが塩素原子である
化合物）に変換し、その10−クロロカルボニロキ
シ誘導体を次に各種のアミンと反応させることに
より製造することができるが、出発物質の10−ヒ
ドロキシカンプトテシン又は７−低級アルキル−
10−ヒドロキシカンプトテシンは、カンプトテシ
ン又は７−低級アルキルカンプトテシンを酢酸中
で過酸化水素を作用させて、これらをＮ−オキシ
ド体に変換せしめ、そのＮ−オキシド体をジオキ
サン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチ
レン、グライム、ジグライム等の溶媒又はそれら
の任意混合溶媒に溶解し、硫酸、過塩素酸等の鉱
酸、有機スルホン酸等を用いて紫外線照射下で処
理することにより製造することができる（特開昭
58−39683号、特開昭58−39684号、特開昭58−
39685号各公報参照）。 この出発物質、10−ヒドロキシカンプトテシン
又は７−低級アルキル−10−ヒドロキシカンプト
テシンを用いて以下の如く、反応操作を行う。 まず、これらの10−ヒドロキシカンプトテシン
体を乾燥した溶媒（例えばジオキサン、アセトン
等）に懸濁し室温下撹拌しながらこれに小過剰の
ホスゲンガスを導入する。この時小過剰のトリエ
チルアミンを加えると反応は速かに進行する。
T.L.C.等を用いて原料の消失を確認した後、不溶
物を過により除いて、液を減圧下乾固すると
定量的に10−クロロカルボニロキシ体が淡黄白色
粉末として得られる（実施例１、２参照）。 次にこのクロロカルボニロキシ体を溶媒（例え
ばジオキサン、アセトン、クロロホルム、メタノ
ール）に懸濁し、これに一般式、HNR2R3（式中
R2、R3は前記の一般式における定義を有する）
で表わされる各種アミンを加え、非加熱下もしく
は加熱下に反応させ、反応混合物をクロマトグラ
フイー等で精製する。かくして10−アミノカルボ
ニロキシ体が得られる（実施例５〜18参照）。 こうして得られる10−アミノカルボニロキシ体
のうち10位側鎖R2、R3にアミノ基を有するもの
については、これを等量の酸（塩酸、酢酸など）
で処理することにより水溶性のアンモニウム塩と
することができる（実施例20参照）。 また、前記の合成法で得た10−アミノカルボニ
ロキシ体のうち例えば10−ピペラジノカルボニロ
キシ体などは更に適当なアルキル化剤で処理する
ことにより、10−（４−アルキル−１−ピペラジ
ノ）カルボニロキシ体に導びくことができる（実
施例19参照）。 本発明により提供される新規なカンプトテシン
誘導体は、抗腫瘍性物質として、医薬ならびにそ
の中間体の用途に、有用な化合物である。 以下に本発明の実施例を掲げる。 実施例 １ 10−クロロカルボニロキシ−７−エチルカンプ
トテシン ７−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン
（500mg、1.27mmol）、を乾燥ジオキサン（400ml）
に懸濁し、トリエチルアミン（２ml）を加え温時
溶解する。これにホスゲン二量化体（トリクロロ
メトキシクロロフオルメート）（400μ）を活性
炭触媒下で分解することにより、用時調製したホ
スゲンを導入しながら室温下に撹拌する。0.5時
間後、原料の消失を確認した後、不溶物を去
し、溶媒を減圧下で留去すると、標記化合物が白
色粉末（565mg、97.4％）として得られた。 IRνKBr naxcm-1；3430，2980，2940，1775，1744， 1656，1595，1514，1458，1222， 1161，1033，721. 実施例 ２ 10−クロロカルボニロキシカンプトテシン 10−ヒドロキシカンプトテシン（700mg、
1.92mmol）を乾燥ジオキサン（1000ml）に懸濁
し、トリエチルアミン（2.5ml）を加え、温時溶
解する。これに、ホスゲン二量体（トリクロロメ
トキシクロロフオルメート）（500μ）を活性炭
触媒下に分解することにより、用時、調製したホ
スゲンを導入しながら室温下撹拌する。0.5時間
後、原料の消失を確認した後、不溶物を去し、
溶媒を減圧下留去すると、標記化合物が白色粉末
（800mg、97.5％）として得られた。 IRνKBr naxcm-1；3450，2970，2930，1775，1740， 1665，1590，1502，1222，1186， 1045，828. 実施例 ３〜18 10−アミノカルボニロキシ−７−エチルカンプ
トテシン（一般合成法） 10−クロロカルボニロキシ−７−エチルカンプ
トテシン（300mg、0.66mmol）を乾燥ジオキサン
（50ml）に懸濁し、これに各実施例中に記載した
アミンを加え、非加温下もしくは加温下に原料が
消失するまで撹拌する。その後、溶媒を減圧下
に、留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーにより分離精製すると各実施例標題に
記載の10−アミノカルボニロキシ−７−エチルカ
ンプトテシンが得られる。 各実施例には、得られた個々の化合物の収率及
び物理データを記す。 実施例 ３ 10−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルアミノカ
ルボニロキシ）−７−エチルカンプトテシン アミンとしてグリシンエチルエステル（350mg、
3.40mmol）を用い、反応を行わせ、後処理を行
うと標記化合物（65mg、18.9％）が得られる。 MP 135−138℃（dec.） 1H−NMR（CDCl3中）δppm；0.93（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），1.19（6H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.81
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.00（2H，ｑ，Ｊ
＝７Hz），4.00−4.32（4H，ｍ），5.08（2H，
ｓ），5.41（2H，ABq.），7.50（1H，ｓ），
7.39−8.10（3H，ｍ）． 実施例 ４ 10−（２−ジエチルアミノ）エチルアミノカル
ボニロキシ−７−エチルカンプトテシン アミンとしてＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミ
ン（380mg、3.30mmol）を用い、反応を行わせ、
後処理すると標記化合物（229mg、65.0％）が得
られる。 MP 154−157℃（dec.） 実施例 ５ 10−ジエチルアミノカルボニロキシ−７−エチ
ルカンプトテシン アミンとして、ジエチルアミン（150mg、
2.05mmol）を用い、反応を行わせ、後処理を行
うと標記化合物（210mg、64.8％）が得られる。 MP 239−242℃（dec.） 1H−NMR（CDCl3中）δppm；1.03（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），1.25（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.39
（6H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.84（2H，ｑ，Ｊ
＝７Hz），3.11（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.44
（4H，ps.quint.），5.16（2H，ｓ），5.42
（2H，ABq.），7.45（1H，dxd，Ｊ＝２Hz，
８Hz），7.50（1H，ｓ），7.71（1H，ｄ，Ｊ
＝２Hz），8.06（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）． IRνKBr naxcm-1；3480，3040，3010，1763，1735， 1674，1615，1428，1285，1246，1205，
1172，1000，860. 実施例 ６ ７−エチル−10−（１−モルホリノ）カルボニ
ロキシカンプトテシン アミンとしてモルホリン（180mg、2.06mmol）
を用い、反応を行わせ、後処理を行うと標記化合
物（230mg、69.0％）が得られる。 MP 245−248℃（dec.） 1H−NMR（CDCl3中）δppm；1.03（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），1.41（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.90
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.16（2H，ｑ，Ｊ
＝７Hz），3.70−3.80（8H，ｍ），5.25（2H，
ｓ，），5.51（2H，ABq.），7.58（1H，dxd，
Ｊ＝２Hz，８Hz），7.65（1H，ｓ），7.84
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），8.23（1H，ｄ，Ｊ
＝８Hz）． IRνKBr naxcm-1；3440，2970，1715，1655，1603， 1412，1226，1185，1160，1116， 1054，940. 実施例 ７ ７−エチル−10−（1.ピペラジノ）カルボニロ
キシカンプトテシン アミンとして、ピペラジン（300mg、
3.48mmol）を用い反応を行わせ、後処理すると
標記化合物（85mg、25.5％）が得られる。 MP 228−230℃（dec.） 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm；0.90（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz），1.32（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），1.97（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.04−
3.65（10H，ｍ），5.32（2H，ｓ），5.44（2H，
ｓ），6.50（1H，ｓ），7.34（1H，ｓ），7.66
（1H，dxd，Ｊ＝２Hz，Ｊ＝８Hz），7.97
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），8.16（1H，ｄ，Ｊ
＝８Hz）． IRνKBr naxcm-1；3430，2960，2940，1745，1718， 1660，1590，1413，1230，1190， 1053，840. 実施例 ８ ７−エチル−10−（４−メチル−１−ピペラジ
ノ）カルボニロキシカンプトテシン アミンとしてＮ−メチルピペラジン（200mg、
2.02mmol）を用い反応を行わせ後処理すると標
記化合物（185mg、54.2％）が得られる。 MP 236−239℃（dec.） 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm；0.88（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz），1.29（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），1.87（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），2.25（3H，
ｓ），3.18（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.49−
3.64（8H，ｍ），5.31（2H，ｓ），5.43（2H，
ｓ），6.50（1H，ｓ），7.31（1H，ｓ），7.64
（1H，dxd，Ｊ＝２Hz，Ｊ＝９Hz），7.97
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），8.15（1H，ｄ，Ｊ
＝９Hz）． IRνKBr naxcm-1；3430，2970，2940，1743，1715， 1655，1598，1459，1412，1292，1228，
1190，1052，1001，841， 817. 実施例 ９ ７−エチル−10−（４−エチル−１−ピペラジ
ノ）カルボニロキシカンプトテシン アミンとしてＮ−エチルピペラジン（230mg、
2.03mmol）を用い反応を行わせ、後処理すると
標記化合物（264mg、75.3％）が得られる。 MP 200−203℃（dec.） 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm；0.90（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz），1.06（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），1.32（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.90（2H，
ｑ，Ｊ＝７Hz），2.42（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz），3.18−3.17（10H，ｍ），5.33（2H，
ｓ），5.44（2H，ｓ），6.48（1H，ｓ），7.35
（1H，ｓ），7.66（1H，dxd，Ｊ＝２Hz，Ｊ
＝８Hz），7.99（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），8.18
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）． IRνKBr naxcm-1；3430，2960，2930，1742，1720， 1655，1597，1412，1206，1185， 1162，817. 実施例 10 10−（４−ベンジル−１−ピペラジノ）カルボ
ニロキシ−７−エチルカンプトテシン アミンとしてＮ−ベンジルピペラジン（290mg、
1.65mmol）を用い反応を行わせ、後処理すると
標記化合物（320mg、81.8％）が得られる。 MP 160−162℃（dec.） 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm；0.89（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz），1.29（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），1.87（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.19（2H，
ｑ，Ｊ＝７Hz），3.56（2H，ｓ），3.50−
3.70（8H，ｍ），5.32（2H，ｓ），5.43（2H，
ｓ），6.50（1H，ｓ），7.32（1H，ｓ），7.34
（5H，ｓ），7.45（1H，dxd，Ｊ＝８Hz，Ｊ
＝２Hz），7.97（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），8.16
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）． IRνKBr naxcm-1；3440，2940，1720，1655，1600， 1415，1226，1183，1055，1000. 実施例 11 ７−エチル−10−〔４−（ｐ−メトキシフエニ
ル）−１−ピペラジノ〕カルボニロキシカンプ
トテシン アミンとしてＮ−ｐ−メトキシフエニルピペラ
ジン（380mg、1.98mmol）を用い、反応を行わせ
後処理すると標記化合物（255mg、63.3％）が得
られる。 MP 156−158℃（dec.） 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm；0.89（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz），1.30（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），1.88（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.14（6H，
br.s），3.71（3H，ｓ），3.72（4H，br.s），
5.32（2H，ｓ），5.44（2H，ｓ），6.50（1H，
ｓ），6.91（4H，ABq），7.32（1H，ｓ），
7.69（1H，dxd，Ｊ＝２Hz，Ｊ＝８Hz），
8.01（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），8.18（1H，ｄ，
Ｊ＝８Hz）． IRνKBr naxcm-1；3440，2970，2940，1745，1720， 1658，1600，1515，1415，1228， 1196，1160，1035，825. 実施例 12 ７−エチル−10.〔４−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−１−ピペラジノ〕カルボニロキシカンプ
トテシン アミンとして、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）
ピペラジン（300mg、2.08mmol）を用い反応を行
わせ、後処理すると標記化合物（180mg、48.5％）
が得られる。 MP 228−230℃（dec.） 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm；0.89（3H，
ｔ，Ｊ＝３Hz），1.30（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），1.63（2H，ｍ），1.88（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz），3.20−3.65（14H，ｍ），5.32（2H，
ｓ），5.43（2H，ｓ），6.51（1H，ｓ），7.32
（1H，ｓ），7.65（1H，dxd，Ｊ＝２Hz，Ｊ
＝８Hz），7.98（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），8.17
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）． IRνKBr naxcm-1；3300，2940，1709，1655，1592， 1412，1228，1185，1055，815. 実施例 13 ７−エチル−10−〔４−（イソプロピルカルバモ
イルメチル）−１−ピペラジノ〕カルボニロキ
シカンプトテシン アミンとして、Ｎ−（イソプロピルカルバモイ
ルメチル）ピペラジン（370mg、2.00mmol）を用
い反応を行わせ、後処理すると標記化合物（133
mg、33.4％）が得られる。 MP 237−240℃（dec.） 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm；0.89（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz），1.09（6H，ｄ，Ｊ＝６
Hz），1.30（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.88（2H，
ｑ，Ｊ＝Ｊ＝７Hz），2.60（4H，br.s），
3.23（2H，ｓ），3.40−3.70（4H，ｍ），3.70
−4.00（1H，ｍ），5.32（2H，ｓ），5.43
（2H，ｓ），6.50（1H，ｓ），7.32（1H，
ｓ），7.56（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.65（1H，
dxd，Ｊ＝２Hz，Ｊ＝８Hz），7.98（1H，
ｄ，Ｊ＝２Hz），8.16（1H，ｄ，Ｊ＝８
Hz）． IRνKBr naxcm-1；3420，3340，2960，1750，1720， 1655，1595，1225，1182，1052. 実施例 14 ７−エチル−10−［１−（４−（１−ピペリジノ）
ピペリジノ）］カルボニロキシカンプトテシン アミンとして、４−（１−ピペリジノ）ピペリ
ジン（330mg、1.96mmol）を用い反応を行わせ、
後処理を行うと、標記化合物（154mg、39.8％）
が得られる。 mp.215−218℃（dec.） 1H−NMR（CDCl3中）δppm；1.03（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），1.40（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.50
−2.20（16H，ｍ），2.50−2.60（4H，ｍ），
3.16（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.38（1H，br.
s），5.25（2H，ｓ），5.52（2H，ABq），
7.58（1H，dxd，Ｊ＝２Hz，Ｊ＝９Hz），
7.64（1H，ｓ），7.83（1H，ｄ，Ｊ＝Ｊ＝２
Hz），8.21（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz）． IRνKBr naxcm-1；3420，2930，1715，1655，1600， 1412，1224，1180，1160，1020， 80. 実施例 15 ７−エチル−10−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ジメチル
アミノエチル）〕アミノカルボニロキシカンプ
トテシン アミンとしてＮ，Ｎ，N′−トリメチルエチレ
ンジアミン（200mg、1.96mmol）を用いて反応を
行わせ、後処理すると標記化合物（168mg、48.9
％）が得られる。 1H−NMR（CDCl3中）δppm；1.03（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），1.40（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.90
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），2.33（9H，ｓ），
2.60（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），3.10（2H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），3.59（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），
5.24（2H，ｓ），5.52（2H，ABq），7.63
（1H，ｓ），7.50〜8.25（3H，ｍ）． 実施例 16 ７−エチル−10−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチ
ル−４−ピペリジノ）アミノカルボニロキシカ
ンプトテシン アミンとして１−メチル−４−メチルアミノピ
ペリジン（250mg、1.95mmol）を用いて反応を行
わせ、後処理すると標記化合物（221mg、60.8％）
が得られる。 mp 159−162℃（dec.） 1H−NMR（CDCl3中）δppm；1.03（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），1.41（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.80
−2.15（6H，ｍ），2.04（3H，ｓ），3.06
（3H，ｓ），3.00−3.20（6H，ｍ），4.12
（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz），5.25（2H，ｓ），
5.52（2H，ABq），7.59（1H，dxd，Ｊ＝２
Hz，Ｊ＝８Hz），7.65（1H，ｓ），7.85（1H，
ｄ，Ｊ＝２Hz），8.22（1H，ｄ，Ｊ＝８
Hz）． IRνKBr naxcm-1；3420，2940，2800，1745，1720， 1656，1600，1405，1365，1322， 1232，1188，1160，1112，992， 822. 実施例 17 10−（１−モルホリノ）カルボニロキシカンプ
トテシン 10−クロロカルボニロキシカンプトテシン
（200mg、0.469mmol）を乾燥ジオキサン（50ml）
に懸濁し、これに、モルモリン（180mg、
2.06mmol）を加え、室温下で３時間、撹拌する。
その後、溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーにより分離精製す
ると標記化合物（111mg、49.9％）が得られる。 MP 277−279℃ 1H−NMR（CDCl3中）δppm；1.01（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），1.87（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.40
−3.90（8H，ｍ），5.18（2H，ｓ），5.41
（2H，ABq），7.46（1H，dxd，Ｊ＝２Hz，
Ｊ＝９Hz），7.52（1H，ｓ），7.55（1H，ｄ，
Ｊ＝２Hz），8.07（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），
8.15（1H，ｓ）． IRνKBr naxcm-1；3400，2960，2920，2850，1750， 1718，1653，1598，1415，1360，1222，
1190，1146，1118，1055，853，746. 実施例 18 10−（４−メチル−１−ピペラジノ）カルボニ
ロキシカンプトテシン 実施例17におけるモルホリンの代りにＮ−メチ
ルピペラジン（200mg、2.02mmol）を用いて、実
施例17の場合と同様に処理し、反応、後処理を行
うと標記化合物（141mg、61.3％）が得られる。 mp 279−281℃（dec.） 1H−NMR（CDCl3中）δppm；1.02（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），1.87（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），2.32
（3H，ｓ），2.40（4H，ｔ，Ｊ＝５Hz），
3.50−3.90（4H，ｍ），5.18（2H，ｓ），5.41
（2H，ABq），7.45（1H，dxd，Ｊ＝２Hz，
Ｊ＝８Hz），7.54（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），
7.66（1H，ｓ），8.06（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），
8.14（1H，ｓ）． IRνKBr naxcm-1；3430，2940，2800，1740，1704， 1660，1608，1428，1290，1230， 1192，1154，1058，1000，838， 816. 実施例 19 ７−エチル−10−（４−プロピル−１−ピペラ
ジノ）カルボニロキシカンプトテシン ７−エチル−10−（１−ピペラジノ）カルボニ
ロキシカンプトテシン（80mg、0.156mmol）を、
塩化メチレン・エタノール混合溶媒中で炭酸カリ
ウム（50mg）の存在下に、臭化プロピル（200μ
）とともに、室温で、２時間撹拌する。その
後、不溶物を去し、溶媒を減圧下で留去した
後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーにて精製すると標記化合物（30mg、34.7％）が
得られる。 MP.210−213℃（dec.） 1H−NMR（CDCl3中）δppm；0.93（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），1.02（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.38
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.50−1.60（2H，
ｍ），1.87（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），2.51（2H，
ｔ，Ｊ＝７Hz），3.11（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz），3.50−3.90（8H，ｍ），5.16（2H，
ｓ），5.43（2H，ABq），7.45（1H，dxd，
Ｊ＝２Hz，Ｊ＝８Hz），7.50（1H，ｓ），
7.70（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），8.07（1H，ｄ，
Ｊ＝８Hz）． IRνKBr naxcm-1；3440，2960，2930，1750，1720， 1655，1598，1412，1230，1186， 1052，1000，818. 実施例 20 ７−エチル−10−（４−メチル−１−ピペラジ
ノ）カルボニロキシカンプトテシン塩酸塩 ７−エチル−10−（４−メチル−１−ピペラジ
ノ）カルボニロキシカンプトテシン（50mg、
0.097mmol）をエタノール（１ml）に溶解し、こ
れに0.1N HCl水溶液（0.12ml）を加えて処理し
た後、溶媒を蒸発させて乾固すると、標記化合物
が淡黄白色粉末として得られる。このものは水溶
性である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R1は水素原子もしくは炭素原子１〜
    ４を有する低級アルキル基であり、Ｘは、塩素原
    子もしくは式、−NR2R3で表わされる基であり、
    R2およびR3は、それぞれ水素原子、アルキル基、
    ジアルキルアミノアルキル基、アルコキシカルボ
    ニルメチル基、または、式、
    【式】で表わされる基であり、ま た、R2とR3とは一緒になつてそれらが結合して
    いるＮ原子とともに式、【式】で表わさ れる複素環基、（式中、Ｙは酸素原子、メチレン
    基、【式】基またはNQ基であり、 Ｑは、水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキ
    ル基、ベンジル基、アルキルカルバモイルメチル
    基、アルコキシフエニル基を示す）である］で表
    わされる新規なカンプトテシン誘導体ならびにそ
    のアンモニウム塩。 ２ ＸがＮ−エトキシカルボニルメチルアミノで
    ある特許請求の範囲第１項記載のカンプトテシン
    誘導体。 ３ Ｘが１−モルホリノである特許請求の範囲第
    １項記載のカンプトテシン誘導体。 ４ Ｘが１−ピペラジノである特許請求の範囲第
    １項記載のカンプトテシン誘導体ならびにそのア
    ンモニウム塩。 ５ Ｘが４−低級アルキル−１−ピペラジノであ
    る特許請求の範囲第１項記載のカンプトテシン誘
    導体ならびにそのアンモニウム塩。 ６ Ｘが４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピ
    ペラジノである特許請求の範囲第１項記載のカン
    プトテシン誘導体ならびにそのアンモニウム塩。 ７ Ｘが４−ベンジル−１−ピペラジノである特
    許請求の範囲第１項記載のカンプトテシン誘導体
    ならびにそのアンモニウム塩。 ８ Ｘが４−イソプロピルカルバモイルメチル−
    １−ピペラジノである特許請求の範囲第１項記載
    のカンプトテシン誘導体ならびにそのアンモニウ
    ム塩。 ９ Ｘが１−（４−（１−ピペリジノ））ピペリジ
    ノである特許請求の範囲第１項記載のカンプトテ
    シン誘導体ならびにそのアンモニウム塩。 １０ Ｘが［Ｎ−メチル−Ｎ−（ジメチルアミノ
    エチル）］アミノである特許請求の範囲第１項記
    載のカンプトテシン誘導体ならびにそのアンモニ
    ウム塩。
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